Tacforius

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

01-09-2021

Aktiva substanser:
tacrolimus monohydrate
Tillgänglig från:
Teva B.V.
ATC-kod:
L04AD02
INN (International namn):
tacrolimus
Terapeutisk grupp:
Immunosuppressants
Terapiområde:
Liver Transplantation; Kidney Transplantation
Terapeutiska indikationer:
Prophylaxis of transplant rejection in adult kidney or liver allograft recipients. Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products in adult patients.
Produktsammanfattning:
Revision: 4
Bemyndigande status:
Authorised
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/004435
Tillstånd datum:
2017-12-08
EMEA-kod:
EMEA/H/C/004435

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - danska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - franska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - polska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - finska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

26-01-2018

Bipacksedel Bipacksedel - norska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

01-09-2021

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

01-09-2021

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

01-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

01-09-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

26-01-2018

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

En hård depotkapsel innehåller 0,5 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjälpämne med känd effekt

En kapsel innehåller 53,725 mg laktos

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

En hård depotkapsel innehåller 1 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjälpämne med känd effekt

En kapsel innehåller 107,45 mg laktos

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

En hård depotkapsel innehåller 3 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjälpämne med känd effekt

En kapsel innehåller 322,35 mg laktos

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

En hård depotkapsel innehåller 5 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjälpämnen med känd effekt

En kapsel innehåller 537,25 mg laktos och 0,0154 mg nykockin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hård depotkapsel.

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

Gelatinkapslar märkta med ”TR” på det ljusgula kapsellocket och ”0,5 mg” på den ljust orangefärgade

underdelen av kapseln.

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Gelatinkapslar märkta med ”TR” på det vita kapsellocket och ”1 mg” på den ljust orangefärgade

underdelen av kapseln.

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

Gelatinkapslar märkta med ”TR” på det ljust orangefärgade kapsellocket och ”3 mg” på den ljust

orangefärgade underdelen av kapseln.

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

Gelatinkapslar märkta med ”TR” på det gråaktigt röda kapsellocket och ”5 mg” på den ljust

orangefärgade underdelen av kapseln.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Profylax mot transplantatavstötning hos vuxna njur- och levertransplantationspatienter.

Behandling av transplantatavstötning som är resistent mot behandling med andra immunsuppressiva

läkemedel hos vuxna patienter.

4.2

Dosering och administreringssätt

Tacforius är en oral beredning av takrolimus som tas en gång dagligen. Behandling med Tacforius

kräver noggranna kontroller av adekvat utbildad och utrustad personal. Endast läkare med erfarenhet

av immunsuppressiv terapi och vård av organtransplanterade patienter skall förskriva detta läkemedel

och initiera ändringar i den immunsuppressiva behandlingen.

Ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med omedelbar respektive

fördröjd frisättning är riskabelt. Detta kan leda till avstötning av det transplanterade organet eller ökad

biverkningsincidens, inklusive över- eller underimmunsuppression, på grund av kliniskt relevanta

skillnader i den systemiska exponeringen för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med

samma takrolimusberedningsform och den därtill hörande doseringsregimen. Byte av beredningsform

och ändringar i doseringsregimen bör bara ske under noggrann övervakning av

transplantationsspecialist (se avsnitt 4.4 och 4.8). Efter ett byte från en beredningsform till en annan,

måste terapeutisk övervakning ske och dosjustering göras, för att försäkra sig om att

systemexponeringen för takrolimus bibehålls.

Dosering

De nedan angivna initialdoserna är avsedda endast som en vägledning. Tacforius ges rutinmässigt

tillsammans med andra immunsuppressiva medel under den initiala postoperativa perioden. Dosen för

Tacforius kan variera beroende på vald immunsuppressiv regim. Dosen för Tacforius skall primärt

baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans hos varje enskild patient och med hjälp av

övervakning av blodkoncentrationer (se nedan under ”Terapiövervakning”). Vid tydliga kliniska

tecknen på avstötning bör man överväga en ändring i den immunsuppressiva regimen.

Hos patienter som njur- eller levertransplanterats för första gången var AUC

0-24

för depotkapslar med

takrolimus dag 1 30 % respektive 50 % lägre, jämfört med för kapslar med omedelbar frisättning vid

ekvivalenta doser. Vid dag 4 var systemexponeringen för de båda beredningarna, mätt som dalvärden,

jämförbar hos både njur- och levertransplantationspatienter. Noggrann och frekvent monitorering av

dalvärdena för takrolimus rekommenderas under de första två veckorna efter transplantation med

Tacforius för att säkerställa adekvat läkemedelsexponering under perioden direkt efter transplantation.

Eftersom takrolimus är en substans med lågt clearance kan det ta flera dagar innan steady state erhålls

efter dosjustering.

För att förhindra avstötning av transplantat måste immunsuppressionen upprätthållas och därför kan

ingen begränsning av behandlingstiden vid oral behandling ges.

Profylax mot njurtransplantatavstötning

Behandling med Tacforius bör påbörjas med 0,20-0,30 mg/kg/dygn, givet som en daglig dos på

morgonen. Administreringen bör påbörjas inom 24 timmar efter avslutad kirurgi.

Doserna för Tacforius minskas vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt

att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till Tacforius-behandling som

monoterapi. Förändringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken

hos takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.

Profylax mot levertransplantatavstötning

Behandling med Tacforius bör påbörjas med 0,10-0,20 mg/kg/dygn, givet som en daglig dos på

morgonen. Administreringen bör påbörjas ca 12-18 timmar efter avslutad kirurgi.

Doserna för Tacforius minskas vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt

att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till monoterapi med Tacforius.

Förbättring av patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos

takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.

Överföring av patienter behandlade med takrolimuskapslar med omedelbar frisättning till Tacforius

Transplantationspatienter som underhållsbehandlas med takrolimuskapslar med omedelbar frisättning

två gånger dagligen och som behöver överföras till Tacforius en gång dagligen ska föras över på en

1:1 (mg:mg) basis för den totala dygnsdosen. Tacforius ska ges på morgonen.

Hos stabila patienter som överförts från takrolimuskapslar med omedelbar frisättning (två gånger

dagligen) till takrolimus depotkapslar (en gång dagligen) på en 1:1 basis (mg:mg) för den totala

dygnsdosen, var systemexponeringen för takrolimus (AUC

0-24

) för takrolimus depotkapslar ungefär

10 % lägre än den var för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning. Sambandet mellan dalvärdena

för takrolimus (C

) och systemexponeringen (AUC

0-24

) för takrolimus depotkapslar är likvärdigt med

det för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning. Vid överföring från takrolimuskapslar med

omedelbar frisättning till Tacforius depotkapslar ska dalvärdena för takrolimus kontrolleras före

överföring och inom två veckor efter överföring. Efter överföring ska dalvärdena för takrolimus

övervakas och vid behov bör dosjustering göras för att upprätthålla liknande systemexponering.

Dosjusteringar ska göras för att säkerställa att liknande systemexponering upprätthålls.

Överföring från ciklosporin till takrolimus

Försiktighet ska iakttas när patienter överförs från ciklosporinbaserad till takrolimusbaserad terapi (se

avsnitt 4.4 och 4.5). Samtidig behandling med ciklosporin och takrolimus rekommenderas inte.

Tacforius insätts först efter bedömning av ciklosporinkoncentrationen i blod och patientens kliniska

tillstånd. Vid förhöjda blodkoncentrationer av ciklosporin bör man avvakta med insättande av

Tacforius. I kliniskt bruk har takrolimusbaserad behandling insatts 12-24 timmar efter den sista

ciklosporindosen. Ciklosporinkoncentrationerna i blod bör följas efter överföring eftersom clearance

för ciklosporin kan påverkas.

Behandling av avstötning

Ökade doser av takrolimus, tillägg av kortikosteroidbehandling och insättning av korta

behandlingsperioder med mono-/polyklonala antikroppar har alla använts för att hantera

avstötningsepisoder. Vid tecken på toxicitet, såsom allvarliga biverkningar (se avsnitt 4.8), kan

Tacforius-dosen behöva minskas.

Behandling av transplantatavstötning efter njur- eller levertransplantation

Vid överföring från andra immunsuppressiva till Tacforius en gång dagligen bör behandlingen

påbörjas med den initialdos som rekommenderas vid njur- respektive levertransplantation för profylax

mot transplantatavstötning.

Behandling av transplantatavstötning efter hjärttransplantation

Hos vuxna patienter som överförs till Tacforius bör en initialdos på 0,15 mg/kg/dygn ges en gång

dagligen på morgonen.

Behandling av transplantatavstötning efter andra organtransplantationer

Det finns ingen klinisk erfarenhet för takrolimus depotkapslar hos lung-, pankreas- eller

tarmtransplanterade patienter, men takrolimuskapslar med omedelbar frisättning har använts hos

lungtransplanterade patienter med en oral initialdos på 0,10-0,15 mg/kg/dygn, hos

pankreastransplanterade patienter med en oral initialdos på 0,2 mg/kg/dygn och vid

tarmtransplantation med en oral initialdos på 0,3 mg/kg/dygn.

Terapiövervakning

Dosen ska primärt baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans för varje enskild patient

med hjälp av monitorering av dalvärden för takrolimus i helblod.

Som hjälp för optimering av dosen finns flera immunologiska metoder för bestämning av

takrolimuskoncentrationer i helblod tillgängliga. Vid jämförelse av koncentrationer i publicerad

litteratur med individuella värden erhållna vid kliniskt bruk bör man vara försiktig och känna till de

använda analysmetoderna. I nuvarande klinisk praxis övervakas koncentrationerna i helblod med

immunologiska bestämningsmetoder. Sambandet mellan dalvärdena för takrolimus (C

) och

systemexponeringen (AUC

0-24

) är likvärdigt för takrolimus depotkapslar och takrolimuskapslar med

omedelbar frisättning.

Kontroll av dalvärden för takrolimuskoncentrationerna i blodet rekommenderas under den tidiga post-

operativa perioden. Dalvärdena för takrolimus bör bestämmas ca 24 timmar efter den senaste

Tacforius-dosen, alldeles före nästa dos. Frekvent monitorering av dalvärdena för takrolimus

rekommenderas under de första två veckorna efter transplantation, följt av periodvis uppföljning vid

underhållsbehandling. Dalvärdena för takrolimus i blod ska också monitoreras noggrant efter

överföring från takrolimus med omedelbar frisättning till Tacforius, dosjustering, ändringar i

immunsuppressiv regim, eller vid samtidig administrering av substanser som kan ändra

takrolimuskoncentrationerna i helblod (se avsnitt 4.5). Kontrollfrekvensen för

koncentrationsbestämning i blodet bestäms av det kliniska behovet. I och med att takrolimus är en

substans med lågt clearance kan det ta flera dagar innan önskat steady state erhålls efter dosjustering.

Data från kliniska studier tyder på att en majoritet av patienterna kan behandlas tillfredsställande om

dalvärden för takrolimus hålls vid under 20 ng/ml. Det är nödvändigt att ta hänsyn till patientens

kliniska tillstånd när nivåerna i helblod bedöms. Vid kliniskt bruk har dalvärdena i helblod varit inom

intervallen 5-20 ng/ml hos levertransplantationspatienter och 10-20 ng/ml hos njur- och

hjärttransplantationspatienter under perioden direkt efter transplantation. Därefter, vid

underhållsbehandling har koncentrationerna i blodet vanligen varit inom intervallet 5-15 ng/ml hos

lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Dosreduktion kan krävas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion för att bibehålla

rekommenderade dalvärden för takrolimus i blod.

Nedsatt njurfunktion

Eftersom farmakokinetiken hos takrolimus inte påverkas av njurfunktionen (se avsnitt 5.2), är

dosjustering inte nödvändig, men eftersom takrolimus är potentiellt nefrotoxiskt bör njurfunktionen

övervakas noggrant (inklusive fortlöpande bestämning av serumkreatininkoncentrationerna, beräkning

av kreatininclearance och övervakning av urinflöde).

Etnicitet

Jämfört med kaukasier, kan svarta patienter behöva högre doser av takrolimus för att erhålla likvärdiga

dalvärden.

Kön

Det finns inga bevis för att manliga och kvinnliga patienter skulle kräva olika doser för att erhålla

likvärdiga dalvärden.

Äldre

Tillgänglig erfarenhet tyder inte på att dosjustering krävs hos äldre.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tacforius för barn under 18 år har ännu inte fastställts.

Begränsade data finns tillgängliga men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Tacforius är en oral takrolimusberedning, som tas en gång dagligen. Den orala dygnsdosen av

Tacforius bör tas en gång dagligen på morgonen. Tacforius hårda depotkapslar ska intas direkt efter att

de tagits ut från blisterförpackningen. Patienten bör rådas att inte svälja torkmedlet. Kapslarna ska

sväljas hela tillsammans med vätska (helst vatten). Tacforius ska normalt ges på tom mage eller minst

1 timme före eller 2-3 timmar efter en måltid för att erhålla maximal absorption (se avsnitt 5.2). En

glömd morgondos ska tas så snart som möjligt samma dag. Dubbel dos ska inte tas nästa morgon.

Hos patienter som inte kan inta läkemedel oralt direkt efter transplantation kan takrolimusbehandling

påbörjas intravenöst (se produktresumé för takrolimus 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska,

lösning) med en dos på ungefär 1/5 av den rekommenderade orala dosen för motsvarande indikation.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot andra makrolider.

4.4

Varningar och försiktighet

Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar

med omedelbar respektive fördröjd frisättning, har setts. Detta har lett till allvarliga biverkningar,

inklusive avstötning av det transplanterade organet och andra biverkningar som kan vara en följd av

antingen under- eller överexponering för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med samma

takrolimusberedningsform och den därtill hörande doseringsregimen. Byte av beredningsform och

ändringar i doseringsregimen bör bara ske under noggrann övervakning av transplantationsspecialist

(se avsnitt 4.2 och 4.8).

Tacforius rekommenderas inte för behandling av barn under 18 år, på grund av att säkerhets- och

effektdata är begränsade.

För behandling av transplantatavstötning hos vuxna, som är resistent mot behandling med andra

immunsuppressiva läkemedel finns det ännu inte några kliniska data för depotberedningen av

takrolimus.

För profylax mot transplantatavstötning hos vuxna hjärttransplantationspatienter finns det ännu inte

några kliniska data för depotberedningen av takrolimus.

Regelbundna kontroller ska göras av följande variabler under den tidiga postoperativa perioden:

blodtryck, EKG, neurologisk status och synstatus, fasteblodsockernivåer, elektrolyter (speciellt

kalium), lever- och njurfunktionstester, hematologiska parametrar, koagulationsvärden samt

plasmaproteinbestämningar. Vid kliniskt relevanta avvikelser ska justering av den immunsuppressiva

terapin övervägas.

När läkemedelssubstanser med interaktionspotential (se avsnitt 4.5), särskilt kraftiga CYP3A4-

hämmare (såsom telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin

och klaritromycin) eller CYP3A4-inducerare (såsom rifampicin och rifabutin), kombineras med

takrolimus, bör takrolimushalten i blodet övervakas för att vid behov justera takrolimusdosen så att en

likvärdig takrolimusexponering bibehålls.

Växtbaserade produkter som innehåller johannesört (

Hypericum perforatum

) eller andra växtbaserade

produkter ska undvikas under behandling med takrolimus på grund av risken för interaktioner som kan

leda till antingen minskade blodkoncentrationer av takrolimus och minskad klinisk effekt av

takrolimus eller en ökning av blodkoncentrationer för takrolimus och risk för takrolimustoxicitet (se

avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med ciklosporin och takrolimus bör undvikas och försiktighet bör iakttas när

takrolimus ges till patienter som tidigare behandlats med ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Högt intag av kalium eller kaliumsparande diuretika bör undvikas (se avsnitt 4.5).

Vid vissa kombinationer av takrolimus med substanser som är kända för att vara nefrotoxiska eller

neurotoxiska, kan dessa effekter förstärkas (se avsnitt 4.5).

Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination, och vaccinationer under

takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör

undvikas.

Gastrointestinal sjukdom

Gastrointestinal perforation har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Då

gastrointestinal perforation är en medicinsk nödsituation som kan leda till allvarligt eller livshotande

tillstånd, bör lämpliga behandlingar övervägas omedelbart efter att misstänkta symtom eller tecken

uppstår.

Eftersom takrolimusnivåerna i blodet kan förändras signifikant vid diarré, rekommenderas extra

uppföljning av takrolimuskoncentrationerna under episoder av diarré.

Hjärtsjukdom

Kammarhypertrofi och/eller septumhypertrofi, vilket rapporterats som kardiomyopati, har rapporterats

i sällsynta fall hos patienter som behandlats med takrolimusberedningar med omedelbar frisättning och

kan även uppträda med takrolimus depotkapslar. I flertalet fall har tillståndet varit reversibelt och har

förekommit då dalvärdena för takrolimus i blodet varit långt över rekommenderade maximala värden.

Andra faktorer som observerats öka risken för dessa kliniska tillstånd inkluderar existerande

hjärtsjukdom, bruk av kortikosteroider, hypertoni, nedsatt njur- eller leverfunktion, infektioner,

vätskeretention och ödem. Således bör högriskpatienter, som får avsevärd immunsuppression

kontrolleras t.ex. med ekokardiografi eller EKG före och efter transplantation (t.ex. initialt vid

3 månader och sedan 9-12 månader efter transplantation). Om förändringar uppstår bör reduktion av

Tacforius-dosen eller byte av behandling till annat immunsuppressivt medel övervägas. Takrolimus

kan förlänga QT-intervallet och kan orsaka Torsades de pointes. Försiktighet bör iakttas hos patienter

med riskfaktorer för QT-förlängning, hos patienter med historik av eller misstänkt medfödd QT-

förlängning, kronisk hjärtinsufficiens, bradyarytmier och elektrolytrubbningar. Försiktighet ska också

iakttas hos patienter som diagnostiserats med eller misstänks ha medfödd långt QT-syndrom eller

förvärvad QT-förlängning eller hos patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel kända för

att orsaka förlängning av QT-intervallet, orsaka elektrolytrubbningar eller kända för att öka

takrolimusexponeringen (se avsnitt 4.5).

Lymfoproliferativa sjukdomar och maligniteter

Epstein–Barr-virus (EBV)-associerade lymfoproliferativa sjukdomar har rapporterats hos patienter i

samband med behandling med takrolimus (se avsnitt 4.8). Samtidig behandling med

immunsuppressiva läkemedel såsom antilymfocytantikroppar (t.ex. basiliximab, daclizumab) ökar

risken för EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar. EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-

negativa patienter har rapporterats ha ökad risk för utveckling av lymfoproliferativa sjukdomar. EBV-

VCA-serologin bör därför kontrolleras hos denna patientgrupp innan behandling med Tacforius

påbörjas. Under behandlingen rekommenderas noggrann kontroll med EBV-PCR. Positivt EBV-PCR

kan kvarstå under månader och är i sig inte indikativt för lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom.

Liksom för andra potenta immunsuppressiva substanser är risken för sekundär cancer okänd (se

avsnitt 4.8).

Liksom vid behandling med andra immunsuppressiva läkemedel bör exponeringen för solljus och UV-

ljus begränsas genom användning av täckande klädsel och solskyddsmedel med hög skyddsfaktor, på

grund av den möjliga risken för maligna hudförändringar.

Infektioner inklusive opportunistiska infektioner

Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, inklusive takrolimus, löper ökad risk för

infektioner inklusive opportunistiska infektioner (orsakade av bakterier, svampar, virus och protozoer)

t.ex. nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband

med JC-virusinfektion. Patienter har också ökad risk för infektioner med virushepatit (t.ex.

reaktivering av hepatit B och C och ny infektion samt hepatit E, som kan bli kronisk). Dessa

infektioner förekommer ofta i samband med stark immunsuppression och kan leda till allvarliga eller

fatala tillstånd som läkaren bör överväga i differentialdiagnostiken hos immunsupprimerade patienter

med progressiv försämring av lever- eller njurfunktionen eller neurologiska symtom. Förebyggande

och hantering bör ske i enlighet med lämplig klinisk vägledning.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

Patienter som behandlas med takrolimus har rapporterats utveckla posteriort reversibelt

encefalopatisyndrom (PRES). Om patienter som tar takrolimus får symtom som tyder på PRES, t.ex.

huvudvärk, ändrad mental status, krampanfall och synstörningar, bör en röntgenundersökning (t.ex.

MRI) göras. Om PRES diagnostiseras, rekommenderas adekvat blodtrycks- och anfallskontroll samt

omedelbar utsättning av systemisk takrolimusbehandling. De flesta patienterna tillfrisknar fullständigt

efter att lämpliga åtgärder har vidtagits.

Ögonsjukdom

Ögonsjukdom, i vissa fall progredierande till synförlust, har rapporterats hos patienter som behandlats

med takrolimus. I vissa fall har tillbakagång rapporterats efter byte till annan immunosuppression.

Patienten skall uppmanas att rapportera förändringar i synskärpa eller färgseende, vid dimsyn eller

synfältsdefekt, och i sådana fall rekommenderas en snabb utvärdering med remiss till en ögonläkare

vid behov.

Ren erytrocytaplasi

Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Hos

alla patienterna rapporterades riskfaktorer för PRCA såsom parvovirus B19-infektion, underliggande

sjukdom eller samtidiga läkemedel som associerats med PRCA.

Särskilda patientgrupper

Erfarenheterna från behandling av icke-kaukasiska patienter och patienter med förhöjd immunologisk

risk (t.ex. omtransplantation, påvisade panelreaktiva antikroppar, PRA) är begränsade.

Dosreduktion kan krävas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Hjälpämnen

Tacforius kapslar innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Tacforius 5 mg kapslar innehåller nykockin, vilket kan ge allergiska reaktioner.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Systemiskt tillgängligt takrolimus metaboliseras via CYP3A4 i levern. Det finns också bevis för

gastrointestinal metabolism via CYP3A4 i tarmväggen. Samtidig användning av substanser som är

kända för att hämma eller inducera CYP3A4 kan påverka metabolismen av takrolimus och därmed öka

eller minska blodkoncentrationerna av takrolimus.

Blodnivåerna av takrolimus, såväl som QT-förlängning (med EKG), njurfunktionen och andra

biverkningar, bör alltid övervakas noggrant när substanser som har en potential att påverka CYP3A4-

metabolismen, eller på annat sätt påverka blodnivåerna av takrolimus, används samtidigt, och

takrolimusdoseringen bör avbrytas eller justeras på lämpligt sätt för att upprätthålla likvärdig

takrolimusexponering (se avsnitt 4.2 och 4.4).

CYP3A4-hämmare som har potential att öka takrolimusnivåerna i blodet

Följande substanser har kliniskt visats öka blodkoncentrationerna av takrolimus:

Kliniskt relevanta interaktioner har observerats med antimykotika såsom ketokonazol, flukonazol,

itrakonazol, vorikonazol och isavukonazol, makrolidantibiotikumet erytromycin, hiv-proteashämmare

(t.ex. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), HCV-proteashämmare (t.ex. telaprevir, boceprevir, och

kombinationen av ombitasvir och paritaprevir med ritonavir, vid användning med och utan dasabuvir),

eller det CMV-antivirala letermovir, den farmakokinetiska förstärkaren kobicistat och

tyrosinkinashämmarna nilotinib och imatinib). Samtidig användning av dessa substanser kan kräva

dosreduktion för takrolimus hos nästan alla patienter. Farmakokinetiska studier har visat att ökningen i

blodnivåerna huvudsakligen är ett resultat av ökad biotillgänglighet av takrolimus på grund av

hämning av den gastrointestinala metabolismen. Effekten på hepatiskt clearance är mindre uttalad.

Mindre uttalade interaktioner har observerats med klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin,

nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinylöstradiol, omeprazol, nefazodon och

(kinesiska) naturläkemedel som innehåller extrakt av

Schisandra sphenanthera

In vitro

har följande substanser visat sig vara potentiella hämmare av metabolismen av takrolimus:

bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam,

nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoxifen och (triacetyl)oleandomycin. Grapefruktjuice har

rapporterats öka nivåerna av takrolimus i blodet och ska därför undvikas.

Lansoprazol och ciklosporin kan potentiellt hämma CYP3A4-medierad metabolism av takrolimus och

därigenom öka koncentrationerna av takrolimus i helblod.

Andra interaktioner som kan leda till ökade takrolimusnivåer i blodet

Takrolimus har en omfattande bindning till plasmaproteiner. Möjliga interaktioner med andra aktiva

substanser, som är kända för att ha en hög affinitet till plasmaproteiner, bör övervägas (t.ex. NSAID-

preparat, orala antikoagulantia eller orala antidiabetika).

Andra möjliga interaktioner som kan öka systemexponeringen för takrolimus är prokinetiska medel

(såsom metoklopramid och cisaprid), cimetidin och magnesium-aluminiumhydroxid.

CYP3A4-inducerare som kan leda till minskade takrolimusnivåer i blodet

Följande substanser har kliniskt visats minska blodkoncentrationerna av takrolimus:

Kliniskt relevanta interaktioner har observerats för rifampicin, fenytoin och johannesört (

Hypericum

perforatum

) som kan kräva ökade takrolimusdoser hos nästan alla patienter. Kliniskt signifikanta

interaktioner har även observerats för fenobarbital. Underhållsdoser av kortikosteroider har visats

minska blodnivåerna av takrolimus.

Högdoserat prednisolon eller metylprednisolon som administreras för behandling av akut avstötning

har en potential att öka eller minska blodnivåerna av takrolimus.

Karbamazepin, metamizol och isoniazid har en potential att minska takrolimuskoncentrationerna.

Takrolimus effekt på andra läkemedels metabolism

Takrolimus är en känd CYP3A4-hämmare och därför kan samtidig användning av takrolimus och

andra läkemedel som man vet metaboliseras via CYP3A4 påverka metabolismen av dessa läkemedel.

Halveringstiden för ciklosporin är förlängd när takrolimus ges samtidigt. Dessutom kan

synergistiska/additiva nefrotoxiska effekter uppträda. Av dessa skäl bör inte ciklosporin och

takrolimus ges samtidigt och försiktighet ska iakttas när takrolimus ges till patienter som tidigare fått

ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Takrolimus har visats öka blodkoncentrationerna av fenytoin.

Eftersom takrolimus kan minska clearance för steroidbaserade antikonceptionella medel, vilket leder

till ökad hormonexponering, ska särskild försiktighet iakttas vid beslut om preventivmetoder.

Begränsad information finns kring interaktioner mellan takrolimus och statiner. Kliniska data tyder på

att farmakokinetiken hos statinerna i huvudsak är oförändrad vid samtidig administrering av

takrolimus.

Djurdata har visat att takrolimus potentiellt skulle kunna minska clearance och öka halveringstiden för

pentobarbital och fenazon.

Mykofenolsyra. Försiktighet skall iakttas vid byte av kombinationsbehandling från ciklosporin, som

påverkar det

enterohepatiska kretsloppet av mykofenolsyra, till takrolimus, som saknar denna effekt,

eftersom detta kan leda till förändringar av mykofenolsyraexponering. Aktiv substans som påverkar

det enterohepatiska kretsloppet av mykofenolsyra kan potentiellt sänka plasmanivåerna och

även

effekten av mykofenolsyra. Terapeutisk läkemedelsövervakning av mykofenolsyra kan vara lämplig

vid byte från ciklosporin till takrolimus eller

vice versa

Andra interaktioner som leder till kliniskt skadliga effekter

Samtidig användning av takrolimus och läkemedel som är kända för att varanefrotoxiska eller

neurotoxiska kan förstärka dessa effekter (t.ex. aminoglykosider, gyrashämmare, vankomycin,

trimetoprim/sulfametoxazol, NSAID-läkemedel, ganciklovir eller aciklovir).

Förstärkt nefrotoxicitet har observerats efter administrering av amfotericin B och ibuprofen i

tillsammans med takrolimus.

Eftersom takrolimusbehandling kan vara förenad med hyperkalemi, eller kan förvärra befintlig

hyperkalemi, bör högt intag av kalium, eller kaliumsparande diuretika (t.ex. amilorid, triamteren eller

spironolakton) undvikas (se avsnitt 4.4).

Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination och vaccinationer under

takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör

undvikas (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från människor visar att takrolimus passerar placenta. Begränsade data från mottagare av

transplanterade organ visar inte på någon ökad risk för skadliga effekter på förloppet och utfallet av

graviditeten under takrolimusbehandling jämfört med andra immunsuppressiva läkemedel. Fall med

missfall har dock rapporterats. Hittills finns inga andra relevanta epidemiologiska data tillgängliga.

Takrolimusbehandling kan övervägas för gravida kvinnor när det inte finns något säkrare alternativ

och när de förväntade födelarna överväger den potentiella risken för fostret. I fall av exponering

in utero

rekommenderas övervakning av det nyfödda barnet avseende potentiella biverkningar av

takrolimus (särskilt effekter på njurarna). Det finns en risk för prematur förlossning (< 37 veckor)

(incidensen var 66 av 123 födslar, d.v.s. 53,7 %; data visar dock att majoriteten av de nyfödda hade

normal födelsevikt för sin gestationsålder) liksom för hyperkalemi hos det nyfödda barnet (incidensen

var 8 av 111 nyfödda, d.v.s. 7,2 %), vilket emellertid normaliseras spontant.

Hos råtta och kanin gav takrolimus embryofetal toxicitet vid doser som var toxiska för moderdjuren

(se avsnitt 5.3).

Amning

Data från människor visar att takrolimus utsöndras i bröstmjölk. Eftersom skadliga effekter på det

nyfödda barnet inte kan uteslutas bör kvinnor inte amma medan de får Tacforius.

Fertilitet

En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och minskad

motilitet sågs hos råtta (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Takrolimus kan ge upphov till visuella och neurologiska störningar. Denna effekt kan förstärkas om

takrolimus används tillsammans med alkohol.

Inga studier har utförts på effekten av takrolimus på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningsprofilen vid användning av immunsuppressiva medel är ofta svår att fastställa beroende på

den bakomliggande sjukdomen och samtidigt bruk av andra läkemedel.

De vanligaste rapporterade biverkningarna (förekommer hos >10 % av patienterna) är tremor, nedsatt

njurfunktion, hyperglykemiska tillstånd, diabetes mellitus, hyperkalemi, infektioner, hypertoni och

sömnsvårigheter.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningsfrekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10);

mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000),

ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje

frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Såsom välkänt vid behandling med andra potenta immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk

för infektioner (virala, bakteriella, svampinfektioner, infektioner orsakade av protozoer) hos patienter

som behandlas med takrolimus. Redan existerande infektioner kan förvärras. Både generaliserade och

lokala infektioner kan förekomma.

Nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband med JC-

virusinfektion, har rapporterats hos patienter som behandlats med immunsuppressiva läkemedel,

inklusive depotkapslar med takrolimus.

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Hos patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk för utveckling av

tumörer. Både benigna och maligna tumörer inklusive EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar

och hudtumörer har rapporterats i samband med takrolimusbehandling.

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

anemi,

trombocytopeni,

leukopeni,

onormala

analysvärden

röda

blodkroppar, leukocytos

Mindre vanliga:

koagulationsrubbningar,

pancytopeni,

neutropeni,

onormala

värden

koagulations- och blödningsanalyser

Sällsynta:

trombotisk

trombocytopen

purpura,

hypoprotrombinemi,

trombotisk

mikroangiopati

Ingen känd frekvens:

ren erytrocytaplasi, agranulocytos, hemolytisk anemi

Immunsystemet

Allergiska och anafylaktoida reaktioner har observerats hos patienter som behandlats med takrolimus

(se avsnitt 4.4).

Endokrina systemet

Sällsynta:

hirsutism

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

diabetes mellitus, hyperglykemiska tillstånd, hyperkalemi

Vanliga:

metabolisk acidos, andra elektrolytrubbningar, hyponatremi, vätskeretention,

hyperurikemi, hypomagnesemi, hypokalemi, hypokalcemi, minskad aptit,

hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyceridemi, hypofosfatemi

Mindre vanliga:

dehydrering, hypoglykemi, hypoproteinemi, hyperfosfatemi

Psykiska störningar

Mycket vanliga:

sömnsvårigheter

Vanliga:

förvirring och desorientering, depression, ångestsymtom, hallucinationer,

psykiska sjukdomar, nedstämdhet, humörpåverkan och humörstörningar,

mardrömmar

Mindre vanliga:

psykotiska sjukdomar

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

huvudvärk, tremor

Vanliga:

rubbningar i nervsystemet, kramper, medvetandestörningar, perifera

neuropatier, yrsel, parestesier och dysestesier, nedsatt skrivförmåga

Mindre vanliga:

encefalopati, CNS-blödningar och cerebrovaskulära incidenter, koma, tal- och

språkavvikelser, förlamning och pares, amnesi

Sällsynta:

hypertoni

Mycket sällsynta:

myasteni

Ögon

Vanliga:

ögonsjukdomar, dimsyn, fotofobi

Mindre vanliga:

katarakt

Sällsynta:

blindhet

Ingen känd frekvens:

optisk neuropati

Öron och balansorgan

Vanliga:

tinnitus

Mindre vanliga:

hypoakusi

Sällsynta:

neurosensorisk dövhet

Mycket sällsynta

nedsatt hörsel

Hjärtat

Vanliga:

ischemiska kransartärsjukdomar, takykardi

Mindre vanliga:

hjärtsvikt, ventrikulära arytmier och hjärtstillestånd, supraventrikulära

arytmier, kardiomyopatier, kammarhypertrofi, hjärtklappning

Sällsynta:

perikardiell effusion

Mycket sällsynta

Torsades de pointes

Blodkärl

Mycket vanliga:

hypertoni

Vanliga:

tromboemboliska och ischemiska tillstånd, vaskulär hypotoni, blödning,

perifera blodkärlsjukdomar

Mindre vanliga:

djupa ventromboser i ben eller armar, chock, infarkt

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

sjukdomar i lungparenkym, dyspné, pleuraexudat, hosta, faryngit, nästäppa

och inflammationer

Mindre vanliga:

andningssvikt, sjukdomar i andningsvägarna, astma

Sällsynta:

akut andnödssyndrom (ARDS)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

diarré, illamående

Vanliga:

gastrointestinala tecken och symtom, kräkningar, mag- och buksmärtor,

inflammatoriska sjukdomar i magtarmkanalen, gastrointestinala blödningar,

gastrointestinala sår och perforation, ascites, stomatit och sårbildning,

förstoppning, tecken och symtom på dyspepsi, flatulens, uppsvälldhet och

svullnad, lös avföring

Mindre vanliga:

akut och kronisk pankreatit, paralytisk ileus, gastroesofageal refluxsjukdom,

försämrad tömning av magsäcken

Sällsynta

pseudocystor i pankreas, subileus

Lever och gallvägar

Vanliga:

gallgångssjukdom, hepatocellulär skada och hepatit, kolestas och gulsot

Sällsynta:

venös ocklusiv leversjukdom, leverartärtrombos

Mycket sällsynta:

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

utslag, klåda, alopeci, akne, ökad svettning

Mindre vanliga:

dermatit, fotosensitivitet

Sällsynta:

toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom)

Mycket sällsynta:

Stevens–Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

artralgi, ryggsmärta, muskelspasmer, smärta i extremitet

Mindre vanliga:

ledsjukdomar

Sällsynta:

minskad rörelseförmåga

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga:

nedsatt njurfunktion

Vanliga:

njursvikt, akut njursvikt, toxisk nefropati, nekros i njurkanalerna, rubbningar i

urinvägarna, oliguri, symtom i urinblåsa eller urinrör

Mindre vanliga:

hemolytiskt uremiskt syndrom, anuri

Mycket sällsynta:

nefropati, hemorragisk cystit

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga:

dysmenorré och livmoderblödningar

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga:

febersjukdomar, smärta och obehag, tillstånd med asteni, ödem, störd

uppfattning om kroppstemperaturen

Mindre vanliga:

influensaliknande sjukdom, nervositet, onormal känsla, multiorgansvikt, tryck

över bröstet, temperaturintolerans

Sällsynta:

fall, sår, tryck över bröstet, törst

Mycket sällsynta

ökad fettvävnad

Ingen känd frekvens:

febril neutropeni

Undersökningar

Mycket vanliga:

onormala värden i leverfunktionstester

Vanliga:

ökade alkaliska fosfataser i blodet, viktökning

Mindre vanliga:

ökat blodamylas, onormalt EKG, onormal hjärtfrekvens och onormal puls,

viktnedgång, ökat laktatdehydrogenas i blodet

Mycket sällsynta:

onormalt ekokardiogram, QT förlängd elektrokardiogram

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga:

nedsatt funktion hos primärt transplantat

Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar

med omedelbar respektive fördröjd frisättning, har setts. Ett antal avstötningsfall, som kan härledas till

sådan felmedicinering, har rapporterats (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data).

Beskrivning av speciella biverkningar

Smärta i extremiteter har beskrivits i ett antal publicerade rapporter som en del av Calcineurin-

Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS). Detta visar sig vanligtvis som en bilateral och symmetrisk,

svår, uppåtstigande smärta i nedre extremiteterna. Tillståndet kan vara associerat med supra-

terapeutiska nivåer av takrolimus och kan förbättras av minskad takrolimusdos. I vissa publicerade fall

var det nödvändigt att byta till annan immunosuppression.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Erfarenheterna av överdosering är begränsade. Ett antal fall av oavsiktlig överdosering med takrolimus

har rapporterats och de symtom som setts har innefattat tremor, huvudvärk, illamående och kräkning,

infektioner, urtikaria, kraftlöshet, förhöjt blod-urea och serumkreatinin, och ökade ALAT-nivåer.

Det finns ingen särskild antidot mot takrolimus. I händelse av överdosering ska gängse understödjande

åtgärder vidtas och symtomatisk behandling sättas in.

Baserat på dess höga molekylvikt, dåliga vattenlöslighet och omfattande bindning till erytrocyter och

plasmaprotein, förväntas det att takrolimus inte kan dialyseras. Hos enstaka patienter med mycket

höga nivåer i plasma har hemofiltration eller hemodiafiltration varit effektivt för att sänka toxiska

koncentrationer. I fall av oral intoxikation kan magsköljning och/eller användningen av adsorbenter

(t.ex. aktivt kol) vara till hjälp om de används kort efter intaget.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, kalcineurinhämmare, ATC-kod: L04AD02

Verkningsmekanism

På molekylnivå förefaller effekterna av takrolimus förmedlas genom bindning till ett cytosoliskt

protein (FKBP12) vilket ansvarar för den intracellulära ansamlingen av substansen. FKBP12-

takrolimuskomplexet binds specifikt och kompetitivt till och hämmar kalcineurin, vilket leder till en

kalciumberoende hämning av kanalerna för överföring av T-cellssignalen, och förhindrar därigenom

transkription av en åtskild uppsättning av cytokingener.

Takrolimus är ett mycket potent immunsuppressivt medel och har beprövad aktivitet i både

in vitro

in vivo

-experiment.

Takrolimus hämmar i synnerhet bildandet av cytotoxiska T-lymfocyter, vilka främst är ansvariga för

transplantatavstötning. Takrolimus undertrycker T-cellsaktivering och proliferation av B-celler som är

beroende av T-hjälparceller, liksom bildandet av lymfokiner (t.ex. interleukin-2, -3 och γ-interferon)

och uttrycket av interleukin-2-receptorn.

Resultat från kliniska prövningar med takrolimus som depotkapslar en gång dagligen

Levertransplantation

Effekt och säkerhet för takrolimus depotkapslar och takrolimuskapslar med omedelbar frisättning,

båda i kombination med kortikosteroider, jämfördes hos 471 levertransplantationspatienter som

transplanterades för första gången. Incidensen av biopsiverifierad akut avstötning under de första

24 veckorna efter transplantation var 32,6 % i gruppen som fick takrolimus depotkapslar (N = 237)

och 29,3 % i gruppen som fick takrolimuskapslar med omedelbar frisättning, (N = 234). Skillnaden

mellan behandlingarna (takrolimus depotkapslar – takrolimuskapslar med omedelbar frisättning) var

3,3 % (95 % konfidensintervall [-5,7 %, 12,3 %]). Överlevnaden hos patienterna vid 12 månader var

89,2 % för takrolimus depotkapslar och 90,8 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning. I

gruppen som fick takrolimus depotkapslar dog 25 patienter (14 kvinnor, 11 män) och i gruppen som

fick takrolimuskapslar med omedelbar frisättning dog 24 patienter (5 kvinnor, 19 män).

Transplantatöverlevnaden vid 12 månader var 85,3 % för takrolimus depotkapslar och 85,6 % för

takrolimuskapslar med omedelbar frisättning.

Njurtransplantation

Effekt och säkerhet för takrolimus depotkapslar och takrolimuskapslar med omedelbar frisättning,

båda i kombination med mykofenolatmofetil (MMF) och kortikosteroider, jämfördes hos

667 njurtransplantationspatienter som transplanterades för första gången. Incidensen av

biopsiverifierad akut avstötning under de första 24 veckorna efter transplantation var 18,6 % i gruppen

som fick takrolimus depotkapslar (N = 331) och 14,9 % i gruppen som fick takrolimuskapslar med

omedelbar frisättning (N = 336). Skillnaden mellan behandlingarna (takrolimus depotkapslar –

takrolimuskapslar med omedelbar frisättning) var 3,8 % (95 % konfidensintervall [-2,1 %, 9,6 %]).

Överlevnaden hos patienterna vid 12 månader var 96,9 % för takrolimus depotkapslar och 97,5 % för

takrolimuskapslar med omedelbar frisättning. I gruppen som fick takrolimus depotkapslar dog

10 patienter (3 kvinnor, 7 män) och i gruppen som fick med takrolimuskapslar med omedelbar

frisättning dog 8 patienter (3 kvinnor, 5 män). Transplantatöverlevnaden vid 12 månader var 91,5 %

för takrolimus depotkapslar och 92,8 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning.

Effekt och säkerhet för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning, ciklosporin och takrolimus

depotkapslar, alla i kombination med antikroppsinduktion med basiliximab, MMF och

kortikosteroider, jämfördes hos 638 njurtransplantationspatienter som transplanterades för första

gången. Incidensen av behandlingssvikt vid 12 månader (definierad som dödsfall, förlust av

transplantat, biopsiverifierad akut avstötning, eller uppföljning saknas [lost to follow-up]) var 14,0 % i

gruppen som fick takrolimus depotkapslar (N = 214), 15,1 % i gruppen som fick takrolimuskapslar

med omedelbar frisättning (N = 212) och 17,0 % i gruppen som fick ciklosporin (N = 212).

Behandlingsskillnaderna var -3,0 % (takrolimus depotkapslar-ciklosporin) (95,2 % konfidensintervall

[-9,9 %, 4,0 %]) för takrolimus depotkapslar mot ciklosporin och -1,9 % (takrolimuskapslar med

omedelbar frisättning -ciklosporin) (95.2 % konfidensintervall [-8,9 %, 5,2 %]) för takrolimuskapslar

med omedelbar frisättning mot ciklosporin. Överlevnaden hos patienterna vid 12 månader var 98,6 %

för takrolimus depotkapslar, 95,7 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning och 97,6 % för

ciklosporin. I gruppen som fick takrolimus depotkapslar dog 3 patienter (alla män), i gruppen som fick

takrolimuskapslar med omedelbar frisättning dog 10 patienter (3 kvinnor, 7 män) och i gruppen som

fick ciklosporin dog 6 patienter (3 kvinnor, 3 män). Transplantatöverlevnaden vid 12 månader var

96,7 % för takrolimus depotkapslar och 92,9 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning och

95,7 % för ciklosporin.

Klinisk effekt och säkerhet för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning givet två gånger dagligen

vid primära organtransplantationer

I prospektiva studier har orala takrolimuskapslar med omedelbar frisättning studerats som primärt

immunsuppressivt medel hos ca 175 patienter efter lungtransplantation, 475 patienter efter

pankreastransplantation och 630 patienter efter tarmtransplantation. Den totala säkerhetsprofilen för

orala takrolimuskapslar med omedelbar frisättning i dessa publicerade studier förefaller vara likvärdig

med den som rapporterats i större studier där takrolimuskapslar med omedelbar frisättning använts

som primär behandling vid lever-, njur- och hjärttransplantation. Effektresultaten i de största studierna

vid varje indikation är sammanfattade nedan.

Lungtransplantation

En interimanalys av en nyligen genomförd multicenterstudie med orala takrolimuskapslar med

omedelbar frisättning redovisades 110 patienter som genomgick en 1:1-randomisering till antingen

takrolimus eller ciklosporin. Takrolimus påbörjades som kontinuerlig intravenös infusion med en dos

på 0,01 till 0,03 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos på 0,05 till 0,3 mg/kg/dygn. Under det

första året efter transplantationen rapporterades en lägre frekvens av akuta avstötningsepisoder för

takrolimus jämfört med ciklosporin (11,5 % jämfört med 22,6 %) och en lägre frekvens av kronisk

avstötning, broncholitis obliterans-syndrom (2,86 % jämfört med 8,57 %). Överlevnaden efter 1 år var

80,8 % i takrolimus- och 83 % i ciklosporingruppen.

En annan randomiserad studie omfattade 66 patienter på takrolimus och 67 patienter på ciklosporin.

Takrolimus påbörjades som kontinuerlig intravenös infusion med en dos på 0,025 mg/kg/dygn och

oralt takrolimus gavs i en dos på 0,15 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till rekommenderade

dalvärden på 10 till 20 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 83 % i takrolimus- och 71 % i

ciklosporingruppen, 2-årsöverlevnaden var 76 % respektive 66 %. Den akuta avstötningsfrekvensen

per 100 patientdagar var numeriskt lägre i takrolimus- (0,85 episoder) än i ciklosporingruppen

(1,09 episoder). Obliterativ bronkiolit utvecklades hos 21,7 % av patienterna i takrolimusgruppen

jämfört med 38,0 % av patienterna i ciklosporingruppen (p = 0,025). Signifikant fler

ciklosporinbehandlade patienter (n = 13) krävde överföring till takrolimus än takrolimusbehandlade

patienter som krävde överföring till ciklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg

1995;60:580).

I en ytterligare studie med två center randomiserades 26 patienter till takrolimus och 24 patienter till

en ciklosporingrupp. Takrolimus påbörjades som intravenös infusion med en dos på 0,05 mg/kg/dygn

och oralt takrolimus gavs i en dos på 0,1 till 0,3 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till

eftersträvade dalvärden på 12 till 15 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 73,1 % i takrolimus-

jämfört med 79,2 % i ciklosporingruppen. Frånvaron av akuta avstötningsreaktioner var högre i

takrolimusgruppen vid 6 månader (57,7 % jämfört med 45,8 %) och vid 1 år efter

lungtransplantationen (50 % jämfört med 33,3 %).

De tre studierna visar på likvärdiga överlevnadstal. Incidenserna för akut avstötning var numeriskt

lägre med takrolimus i alla de tre rapporterade studierna och i en av studierna rapporterades en

signifikant lägre incidens av bronchiolitis obliterans-syndrom med takrolimus.

Pankreastransplantation

I en multicenterstudie med orala takrolimuskapslar med omedelbar frisättning på 205 patienter som

genomgick samtidig pankreas- och njurtransplantation randomiserades till takrolimus (n = 103) eller

till ciklosporin (n = 102). Den initiala takrolimusdosen var 0,2 mg/kg/dygn med efterföljande

dosjustering till eftersträvade dalvärden på 8 till 15 ng/ml dag 5 och 5 till 10 ng/ml efter månad 6.

Överlevnaden hos pankreastransplantaten vid 1 år var signifikant överlägsen med takrolimus: 91,3 %

jämfört med 74,5 % med ciklosporin (p<0,0005), medan överlevnaden för njurtransplantaten var

likartad i de båda grupperna. Totalt 34 patienter bytte behandling från ciklosporin till takrolimus,

medan endast 6 takrolimuspatienter behövde alternativ behandling.

Tarmtransplantation

Publicerad klinisk erfarenhet från ett center vid användning av orala takrolimuskapslar med omedelbar

frisättning som primär behandling efter tarmtransplantation visar en statistisk överlevnadsfrekvens på

155 patienter (65 endast tarm, 75 lever och tarm, samt 25 multiorgan) som fick takrolimus och

prednisolon på 75 % vid 1 år, 54 % vid 5 år och 42 % vid 10 år. Under de första åren var initialdosen

för takrolimus 0,3 mg/kg/dygn. Resultaten förbättrades kontinuerligt med ökad erfarenhet under 11 år.

Ett antal nyheter, såsom tekniker för tidig upptäckt av Epstein–Barr-virus (EBV) och CMV-

infektioner, benmärgssupport, tillägg av användning av interleukin-2-antagonisten daklizumab, lägre

initiala doser av takrolimus med eftersträvade dalvärden på 10 till 15 ng/ml, och senast strålning av

allogent transplantat anses ha bidragit till förbättrade resultat över tiden på denna indikation.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos människa har takrolimus visats kunna absorberas genom hela magtarmkanalen.

Tillgängligt takrolimus absorberas i allmänhet snabbt. Tacforius är en depotberedning av takrolimus

som ger en utökad oral absorptionsprofil med en medeltid till maximal blodkoncentration (C

) på ca

2 timmar (t

Absorptionen varierar och den genomsnittliga orala biotillgängligheten för takrolimus (undersökt för

beredningen med kapslar med omedelbar frisättning) är 20-25 % (individuell spridning hos vuxna

6-43 %). Den orala biotillgängligheten för takrolimus depotkapslar är lägre när det ges efter en måltid.

Både hastighet och absorptionsgrad för takrolimus depotkapslar minskar när det ges tillsammans med

föda.

Absorption av takrolimus är inte beroende av gallflödet och därför kan behandling med Tacforius

depotkapslar påbörjas oralt.

Det finns en stark korrelation mellan AUC och dalvärden i helblod vid steady-state för takrolimus

depotkapslar. Övervakning av dalvärdena i helblod ger därför en god skattning av

systemexponeringen.

Distribution

Hos människa kan dispositionen av takrolimus efter intravenös infusion beskrivas som bifasisk.

I den systemiska cirkulationen binds takrolimus starkt till erytrocyter vilket leder till ett

distributionsförhållande på ungefär 20:1 för helblod-/plasmakoncentrationer. I plasma är takrolimus

starkt bundet (>98,8 %) till plasmaproteiner, främst till serumalbumin och α-1-syraglykoprotein.

Takrolimus distribueras omfattande i kroppen. Distributionsvolymen vid steady state baserad på

plasmakoncentrationer är cirka 1 300 liter (friska försökspersoner). Motsvarande data baserade på

helblod var i genomsnitt 47,6 liter.

Metabolism

Takrolimus metaboliseras i hög omfattning i levern, huvudsakligen av cytokrom P450 3A4.

Takrolimus metaboliseras också betydligt i tarmväggen. Ett flertal metaboliter har identifierats. Endast

en av dessa har

in vitro

visats ha immunsuppressiv aktivitet liknande den hos takrolimus. De övriga

metaboliterna har endast svag eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I systemcirkulationen återfinns

endast en av de inaktiva metaboliterna i låg koncentration. Därför bidrar inte metaboliterna till den

farmakologiska effekten hos takrolimus.

Eliminering

Takrolimus har lågt clearance. Hos friska frivilliga var genomsnittligt totalclearance 2,25 l/timme,

beräknad från koncentrationer i helblod. Hos vuxna lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter har

totalclearance på 4,1 l/timme, 6,7 l/timme respektive 3,9 l/timme observerats. Faktorer såsom låga

hematokrit- och proteinnivåer, som resulterar i en ökning av den obundna fraktionen av takrolimus,

eller kortikosteroidinducerad ökad metabolism, anses vara orsakerna till de högre clearance som

observerats efter transplantation.

Halveringstiden för takrolimus är lång och varierande. Hos friska frivilliga är medelhalveringstiden i

helblod ca 43 timmar.

Efter intravenös och oral administrering av

C-märkt takrolimus eliminerades radioaktiviteten

huvudsakligen i faeces. Ungefär 2 % av radioaktiviteten återfanns i urinen. Mindre än 1 % oförändrat

takrolimus återfanns i urin och faeces, vilket tyder på att takrolimus metaboliseras nästan fullständigt

före eliminering och att utsöndring via gallan är den huvudsakliga eliminationsvägen.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Njurarna och pankreas var de primära organen som påverkades i toxicitetsstudier på råtta och babian.

Hos råtta gav takrolimus toxiska effekter i nervsystemet och i ögonen. Reversibla kardiotoxiska

effekter sågs hos kanin efter intravenös administrering av takrolimus.

När takrolimus administreras intravenöst som en snabb infusion/bolus injektion med en dos på 0,1 till

1,0 mg/kg, har QTc-förlängning observeras i några djurarter. Högsta koncentrationerna i blod var över

150 ng/ml vilket är mer än 6 gånger mer än medelvärdet av koncentrationerna som observerats med

takrolimus depotkapslar i kliniska transplantationer.

Embryofetal toxicitet sågs hos råtta och kanin och var begränsade till doser som gav signifikant

toxicitet hos moderdjuren. Hos råtta sågs nedsatt reproduktion inklusive antalet födslar vid toxiska

doser och hos avkomman sågs minskad födelsevikt, viabilitet och tillväxt.

En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och minskad

motilitet sågs hos råtta.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Etylcellulosa

Hypromellos 2910

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Kapselhölje

Tacforius 0,5 mg/1 mg/3 mg hårda depotkapslar

Röd järnoxid (E 172)

Gul järnoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatin

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

Röd järnoxid (E 172)

Gul järnoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Svart järnoxid (E 172)

Nykockin (E 124)

Gelatin

Tryckbläck

Shellack

Propylgenglykol

Svart järnoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Inkompatibiliteter

Takrolimus är inte kompatibelt med PVC (polyvinylklorid). Slangar, sprutor och annan utrustning som

används för att bereda en suspension av innehållet i Tacforius kapslar får inte innehålla PVC.

6.3

Hållbarhet

Tacforius 0,5 mg/1 mg hårda depotkapslar

2 år

Tacforius 3 mg/5 mg hårda depotkapslar

30 månader

Efter öppnande av aluminiumpåsen: 1 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Genomskinlig PVC/PVDC-aluminiumblister eller perforerat endosblister i en aluminiumpåse med

torkmedel, innehållande 10 kapslar i varje blisterkarta.

Tacforius 0,5 mg/3 mg/5 mg hårda depotkapslar

Förpackningsstorlekar: 30, 50 och 100 hårda depotkapslar i blister eller 30x1, 50x1 och 100x1 hårda

depotkapslar i perforerade endosblister.

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Förpackningsstorlekar: 30, 50, 60 och 100 hårda depotkapslar i blister eller 30x1, 50x1, 60x1 och

100x1 hårda depotkapslar i perforerade endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V

Swensveg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

EU/1/17/1244/001

EU/1/17/1244/002

EU/1/17/1244/003

EU/1/17/1244/004

EU/1/17/1244/005

EU/1/17/1244/006

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

EU/1/17/1244/007

EU/1/17/1244/008

EU/1/17/1244/009

EU/1/17/1244/010

EU/1/17/1244/011

EU/1/17/1244/012

EU/1/17/1244/013

EU/1/17/1244/014

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

EU/1/17/1244/015

EU/1/17/1244/016

EU/1/17/1244/017

EU/1/17/1244/018

EU/1/17/1244/019

EU/1/17/1244/020

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

EU/1/17/1244/021

EU/1/17/1244/022

EU/1/17/1244/023

EU/1/17/1244/024

EU/1/17/1244/025

EU/1/17/1244/026

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 8 december 2017

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

BILAGA II

A.

TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE

AV TILLVERKNINGSSATS

B.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR

TILLHANDAHÅLLANDE OCH ANVÄNDNING

C.

ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET

FÖR FÖRSÄLJNING

D.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN

SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV

LÄKEMEDLET

A.

TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV

TILLVERKNINGSSATS

Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3

89143 Blaubeuren

Tyskland

PLIVA Hrvatska d.o.o.

Prilaz baruna Filipovica 25

10 000 Zagreb

Kroatien

TEVA Czech Industries s.r.o.

Ostravská 29, č.p. 305

Opava – Komárov

747 70

Tjeckien

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

ul. Mogilska 80

31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

ES-50016 Zaragoza

Spainien

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi Ut 13

4042 Debrecen

Ungern

I läkemedlets tryckta bipacksedel ska namn och adress till tillverkaren som ansvarar för frisläppandet

av den relevanta tillverkningssatsen anges.

B.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR TILLHANDAHÅLLANDE OCH

ANVÄNDNING

Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumén, avsnitt 4.2).

C.

ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

Periodiska säkerhetsrapporter

Kraven för att lämna in periodiska säkerhetsrapporter för detta läkemedel anges i den

förteckning över referensdatum för unionen (EURD-listan) som föreskrivs i artikel 107c.7 i

direktiv 2001/83/EG och eventuella uppdateringar och som offentliggjorts på webbportalen för

europeiska läkemedel.

D.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV

ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

Riskhanteringsplan

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska genomföra de erforderliga

farmakovigilansaktiviteter och -åtgärder som finns beskrivna i den överenskomna

riskhanteringsplanen (Risk Management Plan, RMP) som finns i modul 1.8.2 i godkännandet

för försäljning samt eventuella efterföljande överenskomna uppdateringar av

riskhanteringsplanen.

En uppdaterad riskhanteringsplan ska lämnas in

på begäran av Europeiska läkemedelsmyndigheten,

när riskhanteringssystemet ändras, särskilt efter att ny information framkommit som kan leda till

betydande ändringar i läkemedlets nytta-riskprofil eller efter att en viktig milstolpe (för

farmakovigilans eller riskminimering) har nåtts.

BILAGA III

MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL

A. MÄRKNING

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN

KARTONG

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

takrolimus

2.

DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)

En kapsel innehåller 0,5 mg takrolimus (som monohydrat).

En kapsel innehåller 1 mg takrolimus (som monohydrat).

En kapsel innehåller 3 mg takrolimus (som monohydrat).

En kapsel innehåller 5 mg takrolimus (som monohydrat).

3.

FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN

0,5 mg, 1 mg, 3 mg

Innehåller laktos. Se bipacksedeln för ytterligare information.

5 mg

Innehåller laktos och nykockin (E 124). Se bipacksedeln för ytterligare information.

4.

LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK

30 hårda depotkapslar

30x1 hårda depotkapslar

50 hårda depotkapslar

50x1 hårda depotkapslar

60 hårda depotkapslar

60x1 hårda depotkapslar

100 hårda depotkapslar

100x1 hårda depotkapslar

5.

ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG

En gång dagligen.

Läs bipacksedeln före användning.

Ska sväljas.

6.

SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN-

OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

7.

ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT

Svälj inte torkmedlet.

8.

UTGÅNGSDATUM

Använd alla kapslarna inom 1 år efter öppnande av aluminiumpåsen och före utgångsdatum.

9.

SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt. Inga särskilda temperaturanvisningar.

10.

SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL

11.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

12.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1244/001 30 kapslar

EU/1/17/1244/002 30x1 kapslar

EU/1/17/1244/003 50 kapslar

EU/1/17/1244/004 50x1 kapslar

EU/1/17/1244/005 100 kapslar

EU/1/17/1244/006 100x1 kapslar

EU/1/17/1244/007 30 kapslar

EU/1/17/1244/008 30x1 kapslar

EU/1/17/1244/009 50 kapslar

EU/1/17/1244/010 50x1 kapslar

EU/1/17/1244/011 60 kapslar

EU/1/17/1244/012 60x1 kapslar

EU/1/17/1244/013 100 kapslar

EU/1/17/1244/014 100x1 kapslar

EU/1/17/1244/015 30 kapslar

EU/1/17/1244/016 30x1 kapslar

EU/1/17/1244/017 50 kapslar

EU/1/17/1244/018 50x1 kapslar

EU/1/17/1244/019 100 kapslar

EU/1/17/1244/020 100x1 kapslar

EU/1/17/1244/021 30 kapslar

EU/1/17/1244/022 30x1 kapslar

EU/1/17/1244/023 50 kapslar

EU/1/17/1244/024 50x1 kapslar

EU/1/17/1244/025 100 kapslar

EU/1/17/1244/026 100x1 kapslar

13.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

14.

ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING

15.

BRUKSANVISNING

16.

INFORMATION I PUNKTSKRIFT

Tacforius 0,5 mg

Tacforius 1 mg

Tacforius 3 mg

Tacforius 5 mg

17.

UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD

Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.

18.

UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT

ÖGA

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS

BLISTER

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Tacforius 0,5 mg depotkapslar

Tacforius 1 mg depotkapslar

Tacforius 3 mg depotkapslar

Tacforius 5 mg depotkapslar

takrolimus

2.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V.

3.

UTGÅNGSDATUM

4.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

5.

ÖVRIGT

En gång dagligen.

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS BLISTER ELLER STRIPS

ALUMINIUMPÅSE

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Tacforius 0,5 mg depotkapslar

Tacforius 1 mg depotkapslar

Tacforius 3 mg depotkapslar

Tacforius 5 mg depotkapslar

takrolimus

2.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V.

3.

UTGÅNGSDATUM

Använd alla kapslarna inom 1 år efter öppnande av aluminiumpåsen och före utgångsdatum.

4.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

5.

ÖVRIGT

En gång dagligen.

B. BIPACKSEDEL

Bipacksedel: Information till patienten

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

takrolimus

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Tacforius är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Tacforius

Hur du tar Tacforius

Eventuella biverkningar

Hur Tacforius ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Tacforius är och vad det används för

Tacforius innehåller den aktiva substansen takrolimus. Det är ett immunsuppressivt läkemedel. Efter

en organtransplantation (lever, njure) försöker kroppens immunförsvar att stöta bort det nya organet.

Tacforius används för att kontrollera immunförsvaret i din kropp, för att den ska acceptera det

transplanterade organet.

Du kan också ges Tacforius mot en pågående avstötningsreaktion mot din transplanterade lever, njure,

ditt hjärta eller annat organ, när annan behandling som du fått inte kunnat kontrollera immunförsvaret

efter din transplantation.

Tacforius används till vuxna.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Tacforius

Ta inte Tacforius

om du är allergisk mot takrolimus eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6)

om du är allergisk mot sirolimus eller mot något makrolidantibiotikum (t.ex. erytromycin,

klaritromycin, josamycin).

Varningar och försiktighet

Takrolimus kapslar med omedelbar frisättning (t.ex. Tacni) och Tacforius depotkapslar innehåller båda

den aktiva substansen takrolimus. Tacforius depotkapslar tas dock en gång dagligen, medan

takrolimus kapslar med omedelbar frisättning tas två gånger dagligen. Detta beror på att Tacforius

depotkapslar har fördröjd frisättning (långsammare frisättning under längre tid) av takrolimus.

Tacforius depotkapslar och takrolimus kapslar med omedelbar frisättning är inte utbytbara.

Tala om för din läkare om något av följande gäller dig:

om du tar några läkemedel som omnämns nedan under rubriken ”Andra läkemedel och

Tacforius”.

om du har eller har haft leverproblem

om du har diarré som varar mer än en dag

om du får stark smärta i buken, eventuellt åtföljt av andra symptom, såsom frossa, feber,

illamående eller kräkning

om du har en förändring av hjärtrytmen, s.k ”QT-förlängning”.

Kontakta omedelbart din läkare om du under behandlingen drabbas av:

problem med din syn såsom dimsyn, förändringar i färgseende, svårighet att se detaljer eller om

ditt synfält blir begränsat.

Din läkare kan behöva justera dosen av Tacforius.

Du bör ha regelbunden kontakt med din läkare, som emellanåt kan behöva göra tester av blod, urin,

hjärtfunktion och ögon, för att bestämma rätt dos av Tacforius.

Du bör begränsa exponeringen för sol- och UV-ljus (ultraviolett ljus) medan du tar Tacforius. Detta

beror på att immunsuppressiva läkemedel kan öka risken för att få hudcancer. Använd lämplig

skyddande klädsel och solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor.

Barn och ungdomar

Tacforius rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år.

Andra läkemedel och Tacforius

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Samtidig behandling med Tacforius och ciklosporin (ett annat läkemedel som används för att

motverka avstötning av transplanterade organ) rekommenderas inte.

Blodkoncentrationerna av Tacforius kan påverkas av andra läkemedel som du tar och blodnivåer av

andra läkemedel kan påverkas av att du tar Tacforius, vilket gör att doseringen av Tacforius kan

behöva avbrytas, ökas eller minskas. Du bör speciellt tala om för din läkare om du tar eller nyligen har

tagit läkemedel såsom:

läkemedel mot svampinfektioner och antibiotika, speciellt så kallade makrolidantibiotika som

används för att behandla infektioner, t.ex. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol,

klotrimazol och isavukonazol, erytromycin, klaritromycin, josamycin och rifampicin

letermovir, som används för att förhindra sjukdomar orsakade av CMV (cytomegalovirus hos

människa)

hiv-proteashämmare (t.ex. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), boosterläkemedlet kobicistat och

kombinationstabletter, som används för att behandla hiv-infektion

HCV-proteashämmare (t.ex. telaprevir, boceprevir och kombinationen

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir), som används för att behandla

hepatit C-infektion

nilotinib och imatinib (som används för att behandla vissa cancerformer)

mykofenolsyra, som används för att dämpa immunförsvaret för att förhindra avstötning av det

transplanterade organet

läkemedel mot magsår och sura uppstötningar (t.ex. omeprazol, lansoprazol eller cimetidin)

läkemedel mot illamående och kräkningar (t.ex. metoklopramid)

cisaprid eller magnesium-aluminiumhydroxid, som används för att behandla halsbränna

p-piller eller andra hormonbehandlingar som innehåller etinylöstradiol, hormonbehandlingar

med danazol

läkemedel mot högt blodtryck eller hjärtproblem (t.ex. nifedipin, nikardipin, diltiazem och

verapamil)

antiarytmika (amiodaron), läkemedel som används för att behandla arytmier (ojämna hjärtslag)

läkemedel som kallas ”statiner”, som används för att behandla förhöjt kolesterol och

triglycerider (blodfetter)

fenytoin och fenobarbital som används för att behandla epilepsi

kortikosteroiderna prednisolon och metylprednisolon, som används för att behandla

inflammationer och dämpa immunförsvaret (t.ex. vid avstötning av det transplanterade organet)

nefazodon som används för att behandla depression

(traditionella) växtbaserade läkemedel och naturläkemedel som innehåller johannesört

Hypericum perforatum

) eller extrakt av

Schisandra sphenanthera

Tala om för din läkare om du tar eller behöver ta ibuprofen (medel mot feber, inflammation och

smärta), amfotericin B (medel mot bakterieinfektioner) eller medel mot virusinfektioner (t.ex.

aciklovir). Dessa kan förvärra njurproblem eller problem i nervsystemet när de tas tillsammans med

Tacforius.

Din läkare måste också veta om du tar kaliumtillskott eller vissa urindrivande medel, som används vid

hjärtsvikt, högt blodtryck och njursjukdomar (t.ex. amilorid, triamteren eller spironolakton), vissa

läkemedel som används mot feber, inflammation och smärta (så kallade NSAID-preparat, t.ex.

ibuprofen), blodförtunnande medel eller oral medicinering för behandling av diabetes medan du tar

Tacforius.

Om du behöver vaccineras så ska du tala om detta för din läkare i förväg.

Tacforius med mat och dryck

Undvik grapefrukt (även som grapefruktjuice) när du behandlas med Tacforius, eftersom det kan

påverka läkemedlets blodnivåer.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

innan du använder detta läkemedel.

Tacrolimus utsöndras i bröstmjölk. Därför ska du inte amma medan du tar Tacforius.

Körförmåga och användning av maskiner

Kör inte bil och använd inte verktyg eller maskiner om du känner dig yr eller sömnig, eller har

problem att se klart efter att du tagit Tacforius. Dessa effekter är vanligare om du även dricker alkohol.

Tacforius innehåller laktos

Tacforius innehåller laktos (mjölksocker). Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare

innan du tar detta läkemedel.

Tacforius 5 mg kapslar innehåller nykockin

Tacforius 5 mg kapslar innehåller nykockin. Detta kan orsaka allergiska reaktioner.

3.

Hur du tar Tacforius

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Detta läkemedel ska bara förskrivas till dig av läkare med erfarenhet av behandling av transplanterade

patienter.

Försäkra dig om att du får samma takrolimusläkemedel varje gång du hämtar ut ditt recept, såvida inte

din transplantationsläkare har beslutat att du ska byta till ett annat takrolimusläkemedel. Det här

läkemedlet ska tas en gång dagligen. Om utseendet på läkemedlet inte är detsamma som vanligt, eller

om doseringsanvisningen har ändrats, tala med läkare eller apotekspersonal så snart som möjligt för att

försäkra dig om att du har fått rätt läkemedel.

Startdosen för att förhindra avstötning av ditt transplanterade organ bestäms av din läkare och

beräknas efter din kroppsvikt. Startdoserna direkt efter transplantationen är normalt inom intervallet

0,10-0,30 mg per kg kroppsvikt per dygn

beroende på vilket organ som transplanterats. Vid behandling av avstötning kan samma dosering

användas.

Dosen är beroende av ditt allmäntillstånd och på vilket/vilka andra immunsuppressiva läkemedel som

du får.

Efter att du har påbörjat behandlingen med Tacforius kommer din läkare att ta blodprover ofta för att

komma fram till rätt dos. Sedan krävs det regelbundna blodprover som din läkare tar för att fastställa

den rätta dosen och för att från tid till annan justera dosen. Dosen för Tacforius minskas vanligen av

läkaren när ditt tillstånd har stabiliserats. Din läkare kommer att tala om för dig exakt hur många

kapslar som du ska ta.

Du kommer att behöva ta Tacforius varje dag så länge som du behöver immunsuppression för att

förhindra avstötning av ditt transplanterade organ. Du bör vara i regelbunden kontakt med din läkare.

Tacforius tas via munnen en gång dagligen på morgonen. Ta Tacforius på fastande mage eller 2 till

3 timmar efter en måltid. Vänta minst 1 timme till nästa måltid. Ta kapslarna omedelbart efter att du

tagit ut dem ur blistret. Kapslarna ska sväljas

hela

tillsammans med ett glas vatten. Svälj inte

torkmedlet som ligger i aluminiumpåsen.

Om du har tagit för stor mängd av Tacforius

Om du av misstag har tagit för många kapslar, kontakta din läkare eller närmaste akutmottagning

omedelbart

Om du har glömt att ta Tacforius

Om du har glömt att ta dina Tacforius-kapslar på morgonen, ta dem så snart som möjligt samma dag.

Ta inte dubbel dos nästa morgon.

Om du slutar att ta Tacforius

Att avsluta behandlingen med Tacforius kan öka risken för avstötning av ditt transplanterade organ.

Sluta inte med din behandling så länge din läkare inte säger till dig att göra det.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Tacforius försvagar kroppens försvarsmekanismer (immunförsvaret), vilket gör att kroppens förmåga

att bekämpa infektioner blir sämre. När du tar Tacforius kan du därför få fler infektioner än vanligt.

Allvarliga biverkningar har rapporterats, inklusive allergiska och anafylaktiska reaktioner. Godartade

och elakartade tumörer har rapporterats vid behandling med Tacforius.

Fall av ren erytrocytaplasi (mycket allvarlig minskning av antalet röda blodkroppar), agranulocytos

(allvarlig minskning av antalet vita blodkroppar), hemolytisk anemi (minskat antal röda blodkroppar

på grund av ökad nedbrytning) och febril neutropeni (en minskning av de vita blodcellerna som

bekämpar infektion, tillsammans med feber) har rapporterats. Det är inte exakt känt hur ofta dessa

biverkningar uppstår.

Mycket vanliga biverkningar

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

Ökat blodsocker, diabetes mellitus, ökat kalium i blodet

Sömnsvårigheter

Darrningar, huvudvärk

Ökat blodtryck

Onormala leverfunktionsprover

Diarré, illamående

Njurproblem

Vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Minskat antal blodkroppar (blodplättar, röda eller vita blodkroppar), ökat antal vita blodkroppar,

förändrat antal röda blodkroppar (sett i blodprover)

Minskat magnesium, fosfat, kalium, kalcium eller natrium i blodet, ökad mängd vätska i

kroppen, ökad mängd urinsyra eller fetter i blodet, minskad aptit, ökad syrahalt i blodet, andra

förändringar i blodsalter (sett i blodprover)

Oro, förvirring och svårigheter att orientera sig, depression, humörändringar, mardrömmar,

hallucinationer, mentala sjukdomar

Kramper, medvetandestörningar, myrkrypningar eller domningar (ibland smärtsamma) i händer

och fötter, yrsel, minskad skrivförmåga, rubbningar i nervsystemet

Dimsyn, ökad ljuskänslighet, ögonsjukdomar

Öronringningar

Minskat blodflöde i hjärtats kärl, snabbare hjärtslag

Blödning, delvis eller fullständig blockering av blodkärl, minskat blodtryck

Andfåddhet, förändringar i lungorna, vätskeansamling runt lungan, inflammation i svalget,

hosta, influensaliknande symtom

Magproblem, såsom inflammation eller sår som orsakar buksmärtor eller diarré, blödning i

magsäcken eller inflammation eller sår i munnen, vätskeansamling i buken, kräkningar,

buksmärtor, matsmältningsproblem, förstoppning, väderspänningar, gasbildning, lös avföring

Gallgångsbesvär, gulfärgning i huden på grund av leverproblem, skador i levervävnad och

leverinflammation

Klåda, utslag, håravfall, akne, ökad svettning

Smärta i leder, lemmar, rygg och fötter, muskelryckningar

Otillräcklig funktion hos njurarna, minskad urinproduktion, försämrad eller smärtsam urinering

Allmän svaghet, feber, vätskeansamling i kroppen, smärta och obehag, ökning av alkaliska

fosfataser i blodet, viktuppgång, känsla av störd temperaturuppfattning

Otillräcklig funktion hos det transplanterade organet

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

Förändringar i blodets levringsförmåga, minskat antal av alla sorters blodkroppar (sett i

blodprover)

Uttorkning, oförmåga att urinera

Onormala blodprovsresultat: minskat protein eller socker, ökat fosfat, ökning av enzymet

laktatdehydrogenas

Koma, hjärnblödning, stroke, förlamning, hjärnsjukdom, tal- och språksvårigheter,

minnesproblem

Grumling i ögats lins, försämrad hörsel

Oregelbundna hjärtslag, hjärtstillestånd, minskad kraft hos hjärtat, sjukdom i hjärtmuskeln,

förstoring av hjärtmuskeln, kraftigare hjärtslag, onormalt EKG, onormal hjärtfrekvens och puls

Blodpropp i en ven i ben eller arm, chock

Andningssvårigheter, luftvägssjukdom, astma

Hinder i tarmpassagen, ökad blodnivå av enzymet amylas, uppstötningar av innehåll från

magsäcken till halsen, förlångsammad tömning av magsäcken

Hudinflammation, brännande känsla i solen

Ledsjukdomar

Smärtsamma menstruationer och onormala menstruationsblödningar

Nedsatt funktion i flera organ, influensaliknande symtom, ökad känslighet för värme och kyla,

tryck över bröstet, nervositet eller onormal känsla, viktminskning

Sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

Små hudblödningar på grund av blodproppar

Ökad muskelstelhet

Blindhet, dövhet

Ansamling av vätska runt hjärtat

Akuta andningssvårigheter

Cystbildning i bukspottkörteln

Problem med blodflödet i levern

Allvarlig sjukdom med blåsbildning i huden, munnen, ögonen och könsorganen, ökad behåring

Törst, fall, känsla av tryck över bröstet, minskad rörelseförmåga, sår

Mycket sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare):

Muskelsvaghet

Onormalt ekokardiogram (EKG)

Leversvikt

Smärtsam urinering med blod i urinen

Ökad mängd fettvävnad

Ingen känd frekvens

(kan inte beräknas från tillgängliga data):

Synnervspåverkan (optisk neuropati).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det

nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till

att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Tacforius ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistret efter ”EXP”. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt. Inga särskilda temperaturanvisningar.

Använd alla depotkapslarna inom ett år efter att aluminiumomslaget öppnats.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är takrolimus

En kapsel Tacforius 0,5 mg innehåller 0,5 mg takrolimus (som monohydrat).

En kapsel Tacforius 1 mg innehåller 1 mg takrolimus (som monohydrat).

En kapsel Tacforius 3 mg innehåller 3 mg takrolimus (som monohydrat).

En kapsel Tacforius 5 mg innehåller 5 mg takrolimus (som monohydrat).

Övriga innehållsämnen är:

Kapselinnehåll

Hypromellos 2910, etylcellulosa, laktos, magnesiumstearat.

Kapselhölje

Tacforius 0,5 mg/1 mg/3 mg hårda depotkapslar: röd järnoxid (E 172), gul järnoxid (E 172)

,

titandioxid (E 171), gelatin

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar: röd järnoxid (E 172), gul järnoxid (E 172), titandioxid

(E 171), svart järnoxid (E 172), nykockin (E 124), gelatin

Tryckfärg

schellack

,

propylenglykol

,

svart järnoxid (E 172), kaliumhydroxid.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

Hårda gelatinkapslar märkta med ”TR” på det ljusgula kapsellocket och ”0,5 mg” på den ljust

orangefärgade underdelen av kapseln.

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Hårda gelatinkapslar märkta med ”TR” på det vita kapsellocket och ”1 mg” på den ljust orangefärgade

underdelen av kapseln.

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

Hårda gelatinkapslar märkta med ”TR” på det ljust oreangefärgade kapsellocket och ”3 mg” på den

ljust orangefärgade underdelen av kapseln.

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

Hårda gelatinkapslar märkta med ”TR” på det gråaktiga kapsellocket och ”5 mg” på den ljust

orangefärgade underdelen av kapseln.

Tacforius 0,5 mg/3 mg/5 mg hårda depotkapslar

Tillhandahålls i blister eller perforerade endosblister med 10 kapslar i en skyddande aluminiumpåse,

som innehåller torkmedel. Förpackningar med 30, 50 och 100 depotkapslar finns tillgängliga i blister

och förpackningar med 30x1, 50x1 och 100x1 depotkapslar finns tillgängliga i perforerade

endosblister.

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Tillhandahålls i blister eller perforerade endosblister med 10 kapslar i en skyddande aluminiumpåse,

som innehåller torkmedel. Förpackningar med 30, 50, 60 och 100 hårda depotkapslar finns tillgängliga

i blister och förpackningar med 30x1, 50x1, 60x1 och 100x1 hårda depotkapslar finns tillgängliga i

perforerade endosblister.

Innehavare av godkännande för försäljning

Teva B.V.

Swensveg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

Tillverkare

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Tyskland

PLIVA Hrvatska d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25

10000 Zagreb

Kroatien

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravská 29, c.p. 305

Opava-Komárov

74770

Tjeckien

Teva Operations Poland Sp. z.o.o.

ul. Mogilska 80

31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

ES-50016 Zaragoza

Spanien

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

4042 Debrecen

Ungern

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 38207373

Lietuva

UAB Teva Baltics

Tel: +370 52660203

България

Тева Фарма ЕАД

Тел: +359 24899585

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH

Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +49 73140202

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251007111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt

Tel: +36 12886400

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44985511

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +44 2075407117

Deutschland

TEVA GmbH

Tel: +49 73140208

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 8000228400

Eesti

UAB Teva Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 6610801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66775590

Ελλάδα

Specifar A.B.E.E.

Τηλ: +30 2118805000

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1970070

España

Nordic Pharma, S.A.U.

Tel.: +34 916404041

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 223459300

France

Teva Santé

Tél: +33 155917800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: +351 214767550

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: + 385 13720000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +40 212306524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +44 2075407117

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 15890390

Ísland

Teva Pharma Iceland ehf.

Sími: +354 5503300

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 257267911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028917981

Suomi/Finland

Teva Finland Oy

Puh/Tel: +358 201805900

Κύπρος

Specifar A.B.E.E.

Ελλάδα

Τηλ: +30 2118805000

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42121100

Latvija

UAB Teva Baltics filiāle Latvijā

Tel: +371 67323666

United Kingdom (Northern Ireland)

Teva Pharmaceuticals Ireland

Ireland

Tel: +44 2075407117

Denna bipacksedel ändrades senast

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

En hård depotkapsel innehåller 0,5 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjälpämne med känd effekt

En kapsel innehåller 53,725 mg laktos

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

En hård depotkapsel innehåller 1 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjälpämne med känd effekt

En kapsel innehåller 107,45 mg laktos

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

En hård depotkapsel innehåller 3 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjälpämne med känd effekt

En kapsel innehåller 322,35 mg laktos

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

En hård depotkapsel innehåller 5 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjälpämnen med känd effekt

En kapsel innehåller 537,25 mg laktos och 0,0154 mg nykockin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hård depotkapsel.

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

Gelatinkapslar märkta med ”TR” på det ljusgula kapsellocket och ”0,5 mg” på den ljust orangefärgade

underdelen av kapseln.

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Gelatinkapslar märkta med ”TR” på det vita kapsellocket och ”1 mg” på den ljust orangefärgade

underdelen av kapseln.

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

Gelatinkapslar märkta med ”TR” på det ljust orangefärgade kapsellocket och ”3 mg” på den ljust

orangefärgade underdelen av kapseln.

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

Gelatinkapslar märkta med ”TR” på det gråaktigt röda kapsellocket och ”5 mg” på den ljust

orangefärgade underdelen av kapseln.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Profylax mot transplantatavstötning hos vuxna njur- och levertransplantationspatienter.

Behandling av transplantatavstötning som är resistent mot behandling med andra immunsuppressiva

läkemedel hos vuxna patienter.

4.2

Dosering och administreringssätt

Tacforius är en oral beredning av takrolimus som tas en gång dagligen. Behandling med Tacforius

kräver noggranna kontroller av adekvat utbildad och utrustad personal. Endast läkare med erfarenhet

av immunsuppressiv terapi och vård av organtransplanterade patienter skall förskriva detta läkemedel

och initiera ändringar i den immunsuppressiva behandlingen.

Ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med omedelbar respektive

fördröjd frisättning är riskabelt. Detta kan leda till avstötning av det transplanterade organet eller ökad

biverkningsincidens, inklusive över- eller underimmunsuppression, på grund av kliniskt relevanta

skillnader i den systemiska exponeringen för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med

samma takrolimusberedningsform och den därtill hörande doseringsregimen. Byte av beredningsform

och ändringar i doseringsregimen bör bara ske under noggrann övervakning av

transplantationsspecialist (se avsnitt 4.4 och 4.8). Efter ett byte från en beredningsform till en annan,

måste terapeutisk övervakning ske och dosjustering göras, för att försäkra sig om att

systemexponeringen för takrolimus bibehålls.

Dosering

De nedan angivna initialdoserna är avsedda endast som en vägledning. Tacforius ges rutinmässigt

tillsammans med andra immunsuppressiva medel under den initiala postoperativa perioden. Dosen för

Tacforius kan variera beroende på vald immunsuppressiv regim. Dosen för Tacforius skall primärt

baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans hos varje enskild patient och med hjälp av

övervakning av blodkoncentrationer (se nedan under ”Terapiövervakning”). Vid tydliga kliniska

tecknen på avstötning bör man överväga en ändring i den immunsuppressiva regimen.

Hos patienter som njur- eller levertransplanterats för första gången var AUC

0-24

för depotkapslar med

takrolimus dag 1 30 % respektive 50 % lägre, jämfört med för kapslar med omedelbar frisättning vid

ekvivalenta doser. Vid dag 4 var systemexponeringen för de båda beredningarna, mätt som dalvärden,

jämförbar hos både njur- och levertransplantationspatienter. Noggrann och frekvent monitorering av

dalvärdena för takrolimus rekommenderas under de första två veckorna efter transplantation med

Tacforius för att säkerställa adekvat läkemedelsexponering under perioden direkt efter transplantation.

Eftersom takrolimus är en substans med lågt clearance kan det ta flera dagar innan steady state erhålls

efter dosjustering.

För att förhindra avstötning av transplantat måste immunsuppressionen upprätthållas och därför kan

ingen begränsning av behandlingstiden vid oral behandling ges.

Profylax mot njurtransplantatavstötning

Behandling med Tacforius bör påbörjas med 0,20-0,30 mg/kg/dygn, givet som en daglig dos på

morgonen. Administreringen bör påbörjas inom 24 timmar efter avslutad kirurgi.

Doserna för Tacforius minskas vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt

att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till Tacforius-behandling som

monoterapi. Förändringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken

hos takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.

Profylax mot levertransplantatavstötning

Behandling med Tacforius bör påbörjas med 0,10-0,20 mg/kg/dygn, givet som en daglig dos på

morgonen. Administreringen bör påbörjas ca 12-18 timmar efter avslutad kirurgi.

Doserna för Tacforius minskas vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt

att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till monoterapi med Tacforius.

Förbättring av patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos

takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.

Överföring av patienter behandlade med takrolimuskapslar med omedelbar frisättning till Tacforius

Transplantationspatienter som underhållsbehandlas med takrolimuskapslar med omedelbar frisättning

två gånger dagligen och som behöver överföras till Tacforius en gång dagligen ska föras över på en

1:1 (mg:mg) basis för den totala dygnsdosen. Tacforius ska ges på morgonen.

Hos stabila patienter som överförts från takrolimuskapslar med omedelbar frisättning (två gånger

dagligen) till takrolimus depotkapslar (en gång dagligen) på en 1:1 basis (mg:mg) för den totala

dygnsdosen, var systemexponeringen för takrolimus (AUC

0-24

) för takrolimus depotkapslar ungefär

10 % lägre än den var för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning. Sambandet mellan dalvärdena

för takrolimus (C

) och systemexponeringen (AUC

0-24

) för takrolimus depotkapslar är likvärdigt med

det för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning. Vid överföring från takrolimuskapslar med

omedelbar frisättning till Tacforius depotkapslar ska dalvärdena för takrolimus kontrolleras före

överföring och inom två veckor efter överföring. Efter överföring ska dalvärdena för takrolimus

övervakas och vid behov bör dosjustering göras för att upprätthålla liknande systemexponering.

Dosjusteringar ska göras för att säkerställa att liknande systemexponering upprätthålls.

Överföring från ciklosporin till takrolimus

Försiktighet ska iakttas när patienter överförs från ciklosporinbaserad till takrolimusbaserad terapi (se

avsnitt 4.4 och 4.5). Samtidig behandling med ciklosporin och takrolimus rekommenderas inte.

Tacforius insätts först efter bedömning av ciklosporinkoncentrationen i blod och patientens kliniska

tillstånd. Vid förhöjda blodkoncentrationer av ciklosporin bör man avvakta med insättande av

Tacforius. I kliniskt bruk har takrolimusbaserad behandling insatts 12-24 timmar efter den sista

ciklosporindosen. Ciklosporinkoncentrationerna i blod bör följas efter överföring eftersom clearance

för ciklosporin kan påverkas.

Behandling av avstötning

Ökade doser av takrolimus, tillägg av kortikosteroidbehandling och insättning av korta

behandlingsperioder med mono-/polyklonala antikroppar har alla använts för att hantera

avstötningsepisoder. Vid tecken på toxicitet, såsom allvarliga biverkningar (se avsnitt 4.8), kan

Tacforius-dosen behöva minskas.

Behandling av transplantatavstötning efter njur- eller levertransplantation

Vid överföring från andra immunsuppressiva till Tacforius en gång dagligen bör behandlingen

påbörjas med den initialdos som rekommenderas vid njur- respektive levertransplantation för profylax

mot transplantatavstötning.

Behandling av transplantatavstötning efter hjärttransplantation

Hos vuxna patienter som överförs till Tacforius bör en initialdos på 0,15 mg/kg/dygn ges en gång

dagligen på morgonen.

Behandling av transplantatavstötning efter andra organtransplantationer

Det finns ingen klinisk erfarenhet för takrolimus depotkapslar hos lung-, pankreas- eller

tarmtransplanterade patienter, men takrolimuskapslar med omedelbar frisättning har använts hos

lungtransplanterade patienter med en oral initialdos på 0,10-0,15 mg/kg/dygn, hos

pankreastransplanterade patienter med en oral initialdos på 0,2 mg/kg/dygn och vid

tarmtransplantation med en oral initialdos på 0,3 mg/kg/dygn.

Terapiövervakning

Dosen ska primärt baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans för varje enskild patient

med hjälp av monitorering av dalvärden för takrolimus i helblod.

Som hjälp för optimering av dosen finns flera immunologiska metoder för bestämning av

takrolimuskoncentrationer i helblod tillgängliga. Vid jämförelse av koncentrationer i publicerad

litteratur med individuella värden erhållna vid kliniskt bruk bör man vara försiktig och känna till de

använda analysmetoderna. I nuvarande klinisk praxis övervakas koncentrationerna i helblod med

immunologiska bestämningsmetoder. Sambandet mellan dalvärdena för takrolimus (C

) och

systemexponeringen (AUC

0-24

) är likvärdigt för takrolimus depotkapslar och takrolimuskapslar med

omedelbar frisättning.

Kontroll av dalvärden för takrolimuskoncentrationerna i blodet rekommenderas under den tidiga post-

operativa perioden. Dalvärdena för takrolimus bör bestämmas ca 24 timmar efter den senaste

Tacforius-dosen, alldeles före nästa dos. Frekvent monitorering av dalvärdena för takrolimus

rekommenderas under de första två veckorna efter transplantation, följt av periodvis uppföljning vid

underhållsbehandling. Dalvärdena för takrolimus i blod ska också monitoreras noggrant efter

överföring från takrolimus med omedelbar frisättning till Tacforius, dosjustering, ändringar i

immunsuppressiv regim, eller vid samtidig administrering av substanser som kan ändra

takrolimuskoncentrationerna i helblod (se avsnitt 4.5). Kontrollfrekvensen för

koncentrationsbestämning i blodet bestäms av det kliniska behovet. I och med att takrolimus är en

substans med lågt clearance kan det ta flera dagar innan önskat steady state erhålls efter dosjustering.

Data från kliniska studier tyder på att en majoritet av patienterna kan behandlas tillfredsställande om

dalvärden för takrolimus hålls vid under 20 ng/ml. Det är nödvändigt att ta hänsyn till patientens

kliniska tillstånd när nivåerna i helblod bedöms. Vid kliniskt bruk har dalvärdena i helblod varit inom

intervallen 5-20 ng/ml hos levertransplantationspatienter och 10-20 ng/ml hos njur- och

hjärttransplantationspatienter under perioden direkt efter transplantation. Därefter, vid

underhållsbehandling har koncentrationerna i blodet vanligen varit inom intervallet 5-15 ng/ml hos

lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Dosreduktion kan krävas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion för att bibehålla

rekommenderade dalvärden för takrolimus i blod.

Nedsatt njurfunktion

Eftersom farmakokinetiken hos takrolimus inte påverkas av njurfunktionen (se avsnitt 5.2), är

dosjustering inte nödvändig, men eftersom takrolimus är potentiellt nefrotoxiskt bör njurfunktionen

övervakas noggrant (inklusive fortlöpande bestämning av serumkreatininkoncentrationerna, beräkning

av kreatininclearance och övervakning av urinflöde).

Etnicitet

Jämfört med kaukasier, kan svarta patienter behöva högre doser av takrolimus för att erhålla likvärdiga

dalvärden.

Kön

Det finns inga bevis för att manliga och kvinnliga patienter skulle kräva olika doser för att erhålla

likvärdiga dalvärden.

Äldre

Tillgänglig erfarenhet tyder inte på att dosjustering krävs hos äldre.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tacforius för barn under 18 år har ännu inte fastställts.

Begränsade data finns tillgängliga men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Tacforius är en oral takrolimusberedning, som tas en gång dagligen. Den orala dygnsdosen av

Tacforius bör tas en gång dagligen på morgonen. Tacforius hårda depotkapslar ska intas direkt efter att

de tagits ut från blisterförpackningen. Patienten bör rådas att inte svälja torkmedlet. Kapslarna ska

sväljas hela tillsammans med vätska (helst vatten). Tacforius ska normalt ges på tom mage eller minst

1 timme före eller 2-3 timmar efter en måltid för att erhålla maximal absorption (se avsnitt 5.2). En

glömd morgondos ska tas så snart som möjligt samma dag. Dubbel dos ska inte tas nästa morgon.

Hos patienter som inte kan inta läkemedel oralt direkt efter transplantation kan takrolimusbehandling

påbörjas intravenöst (se produktresumé för takrolimus 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska,

lösning) med en dos på ungefär 1/5 av den rekommenderade orala dosen för motsvarande indikation.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot andra makrolider.

4.4

Varningar och försiktighet

Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar

med omedelbar respektive fördröjd frisättning, har setts. Detta har lett till allvarliga biverkningar,

inklusive avstötning av det transplanterade organet och andra biverkningar som kan vara en följd av

antingen under- eller överexponering för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med samma

takrolimusberedningsform och den därtill hörande doseringsregimen. Byte av beredningsform och

ändringar i doseringsregimen bör bara ske under noggrann övervakning av transplantationsspecialist

(se avsnitt 4.2 och 4.8).

Tacforius rekommenderas inte för behandling av barn under 18 år, på grund av att säkerhets- och

effektdata är begränsade.

För behandling av transplantatavstötning hos vuxna, som är resistent mot behandling med andra

immunsuppressiva läkemedel finns det ännu inte några kliniska data för depotberedningen av

takrolimus.

För profylax mot transplantatavstötning hos vuxna hjärttransplantationspatienter finns det ännu inte

några kliniska data för depotberedningen av takrolimus.

Regelbundna kontroller ska göras av följande variabler under den tidiga postoperativa perioden:

blodtryck, EKG, neurologisk status och synstatus, fasteblodsockernivåer, elektrolyter (speciellt

kalium), lever- och njurfunktionstester, hematologiska parametrar, koagulationsvärden samt

plasmaproteinbestämningar. Vid kliniskt relevanta avvikelser ska justering av den immunsuppressiva

terapin övervägas.

När läkemedelssubstanser med interaktionspotential (se avsnitt 4.5), särskilt kraftiga CYP3A4-

hämmare (såsom telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin

och klaritromycin) eller CYP3A4-inducerare (såsom rifampicin och rifabutin), kombineras med

takrolimus, bör takrolimushalten i blodet övervakas för att vid behov justera takrolimusdosen så att en

likvärdig takrolimusexponering bibehålls.

Växtbaserade produkter som innehåller johannesört (

Hypericum perforatum

) eller andra växtbaserade

produkter ska undvikas under behandling med takrolimus på grund av risken för interaktioner som kan

leda till antingen minskade blodkoncentrationer av takrolimus och minskad klinisk effekt av

takrolimus eller en ökning av blodkoncentrationer för takrolimus och risk för takrolimustoxicitet (se

avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med ciklosporin och takrolimus bör undvikas och försiktighet bör iakttas när

takrolimus ges till patienter som tidigare behandlats med ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Högt intag av kalium eller kaliumsparande diuretika bör undvikas (se avsnitt 4.5).

Vid vissa kombinationer av takrolimus med substanser som är kända för att vara nefrotoxiska eller

neurotoxiska, kan dessa effekter förstärkas (se avsnitt 4.5).

Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination, och vaccinationer under

takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör

undvikas.

Gastrointestinal sjukdom

Gastrointestinal perforation har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Då

gastrointestinal perforation är en medicinsk nödsituation som kan leda till allvarligt eller livshotande

tillstånd, bör lämpliga behandlingar övervägas omedelbart efter att misstänkta symtom eller tecken

uppstår.

Eftersom takrolimusnivåerna i blodet kan förändras signifikant vid diarré, rekommenderas extra

uppföljning av takrolimuskoncentrationerna under episoder av diarré.

Hjärtsjukdom

Kammarhypertrofi och/eller septumhypertrofi, vilket rapporterats som kardiomyopati, har rapporterats

i sällsynta fall hos patienter som behandlats med takrolimusberedningar med omedelbar frisättning och

kan även uppträda med takrolimus depotkapslar. I flertalet fall har tillståndet varit reversibelt och har

förekommit då dalvärdena för takrolimus i blodet varit långt över rekommenderade maximala värden.

Andra faktorer som observerats öka risken för dessa kliniska tillstånd inkluderar existerande

hjärtsjukdom, bruk av kortikosteroider, hypertoni, nedsatt njur- eller leverfunktion, infektioner,

vätskeretention och ödem. Således bör högriskpatienter, som får avsevärd immunsuppression

kontrolleras t.ex. med ekokardiografi eller EKG före och efter transplantation (t.ex. initialt vid

3 månader och sedan 9-12 månader efter transplantation). Om förändringar uppstår bör reduktion av

Tacforius-dosen eller byte av behandling till annat immunsuppressivt medel övervägas. Takrolimus

kan förlänga QT-intervallet och kan orsaka Torsades de pointes. Försiktighet bör iakttas hos patienter

med riskfaktorer för QT-förlängning, hos patienter med historik av eller misstänkt medfödd QT-

förlängning, kronisk hjärtinsufficiens, bradyarytmier och elektrolytrubbningar. Försiktighet ska också

iakttas hos patienter som diagnostiserats med eller misstänks ha medfödd långt QT-syndrom eller

förvärvad QT-förlängning eller hos patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel kända för

att orsaka förlängning av QT-intervallet, orsaka elektrolytrubbningar eller kända för att öka

takrolimusexponeringen (se avsnitt 4.5).

Lymfoproliferativa sjukdomar och maligniteter

Epstein–Barr-virus (EBV)-associerade lymfoproliferativa sjukdomar har rapporterats hos patienter i

samband med behandling med takrolimus (se avsnitt 4.8). Samtidig behandling med

immunsuppressiva läkemedel såsom antilymfocytantikroppar (t.ex. basiliximab, daclizumab) ökar

risken för EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar. EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-

negativa patienter har rapporterats ha ökad risk för utveckling av lymfoproliferativa sjukdomar. EBV-

VCA-serologin bör därför kontrolleras hos denna patientgrupp innan behandling med Tacforius

påbörjas. Under behandlingen rekommenderas noggrann kontroll med EBV-PCR. Positivt EBV-PCR

kan kvarstå under månader och är i sig inte indikativt för lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom.

Liksom för andra potenta immunsuppressiva substanser är risken för sekundär cancer okänd (se

avsnitt 4.8).

Liksom vid behandling med andra immunsuppressiva läkemedel bör exponeringen för solljus och UV-

ljus begränsas genom användning av täckande klädsel och solskyddsmedel med hög skyddsfaktor, på

grund av den möjliga risken för maligna hudförändringar.

Infektioner inklusive opportunistiska infektioner

Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, inklusive takrolimus, löper ökad risk för

infektioner inklusive opportunistiska infektioner (orsakade av bakterier, svampar, virus och protozoer)

t.ex. nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband

med JC-virusinfektion. Patienter har också ökad risk för infektioner med virushepatit (t.ex.

reaktivering av hepatit B och C och ny infektion samt hepatit E, som kan bli kronisk). Dessa

infektioner förekommer ofta i samband med stark immunsuppression och kan leda till allvarliga eller

fatala tillstånd som läkaren bör överväga i differentialdiagnostiken hos immunsupprimerade patienter

med progressiv försämring av lever- eller njurfunktionen eller neurologiska symtom. Förebyggande

och hantering bör ske i enlighet med lämplig klinisk vägledning.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

Patienter som behandlas med takrolimus har rapporterats utveckla posteriort reversibelt

encefalopatisyndrom (PRES). Om patienter som tar takrolimus får symtom som tyder på PRES, t.ex.

huvudvärk, ändrad mental status, krampanfall och synstörningar, bör en röntgenundersökning (t.ex.

MRI) göras. Om PRES diagnostiseras, rekommenderas adekvat blodtrycks- och anfallskontroll samt

omedelbar utsättning av systemisk takrolimusbehandling. De flesta patienterna tillfrisknar fullständigt

efter att lämpliga åtgärder har vidtagits.

Ögonsjukdom

Ögonsjukdom, i vissa fall progredierande till synförlust, har rapporterats hos patienter som behandlats

med takrolimus. I vissa fall har tillbakagång rapporterats efter byte till annan immunosuppression.

Patienten skall uppmanas att rapportera förändringar i synskärpa eller färgseende, vid dimsyn eller

synfältsdefekt, och i sådana fall rekommenderas en snabb utvärdering med remiss till en ögonläkare

vid behov.

Ren erytrocytaplasi

Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Hos

alla patienterna rapporterades riskfaktorer för PRCA såsom parvovirus B19-infektion, underliggande

sjukdom eller samtidiga läkemedel som associerats med PRCA.

Särskilda patientgrupper

Erfarenheterna från behandling av icke-kaukasiska patienter och patienter med förhöjd immunologisk

risk (t.ex. omtransplantation, påvisade panelreaktiva antikroppar, PRA) är begränsade.

Dosreduktion kan krävas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Hjälpämnen

Tacforius kapslar innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Tacforius 5 mg kapslar innehåller nykockin, vilket kan ge allergiska reaktioner.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Systemiskt tillgängligt takrolimus metaboliseras via CYP3A4 i levern. Det finns också bevis för

gastrointestinal metabolism via CYP3A4 i tarmväggen. Samtidig användning av substanser som är

kända för att hämma eller inducera CYP3A4 kan påverka metabolismen av takrolimus och därmed öka

eller minska blodkoncentrationerna av takrolimus.

Blodnivåerna av takrolimus, såväl som QT-förlängning (med EKG), njurfunktionen och andra

biverkningar, bör alltid övervakas noggrant när substanser som har en potential att påverka CYP3A4-

metabolismen, eller på annat sätt påverka blodnivåerna av takrolimus, används samtidigt, och

takrolimusdoseringen bör avbrytas eller justeras på lämpligt sätt för att upprätthålla likvärdig

takrolimusexponering (se avsnitt 4.2 och 4.4).

CYP3A4-hämmare som har potential att öka takrolimusnivåerna i blodet

Följande substanser har kliniskt visats öka blodkoncentrationerna av takrolimus:

Kliniskt relevanta interaktioner har observerats med antimykotika såsom ketokonazol, flukonazol,

itrakonazol, vorikonazol och isavukonazol, makrolidantibiotikumet erytromycin, hiv-proteashämmare

(t.ex. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), HCV-proteashämmare (t.ex. telaprevir, boceprevir, och

kombinationen av ombitasvir och paritaprevir med ritonavir, vid användning med och utan dasabuvir),

eller det CMV-antivirala letermovir, den farmakokinetiska förstärkaren kobicistat och

tyrosinkinashämmarna nilotinib och imatinib). Samtidig användning av dessa substanser kan kräva

dosreduktion för takrolimus hos nästan alla patienter. Farmakokinetiska studier har visat att ökningen i

blodnivåerna huvudsakligen är ett resultat av ökad biotillgänglighet av takrolimus på grund av

hämning av den gastrointestinala metabolismen. Effekten på hepatiskt clearance är mindre uttalad.

Mindre uttalade interaktioner har observerats med klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin,

nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinylöstradiol, omeprazol, nefazodon och

(kinesiska) naturläkemedel som innehåller extrakt av

Schisandra sphenanthera

In vitro

har följande substanser visat sig vara potentiella hämmare av metabolismen av takrolimus:

bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam,

nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoxifen och (triacetyl)oleandomycin. Grapefruktjuice har

rapporterats öka nivåerna av takrolimus i blodet och ska därför undvikas.

Lansoprazol och ciklosporin kan potentiellt hämma CYP3A4-medierad metabolism av takrolimus och

därigenom öka koncentrationerna av takrolimus i helblod.

Andra interaktioner som kan leda till ökade takrolimusnivåer i blodet

Takrolimus har en omfattande bindning till plasmaproteiner. Möjliga interaktioner med andra aktiva

substanser, som är kända för att ha en hög affinitet till plasmaproteiner, bör övervägas (t.ex. NSAID-

preparat, orala antikoagulantia eller orala antidiabetika).

Andra möjliga interaktioner som kan öka systemexponeringen för takrolimus är prokinetiska medel

(såsom metoklopramid och cisaprid), cimetidin och magnesium-aluminiumhydroxid.

CYP3A4-inducerare som kan leda till minskade takrolimusnivåer i blodet

Följande substanser har kliniskt visats minska blodkoncentrationerna av takrolimus:

Kliniskt relevanta interaktioner har observerats för rifampicin, fenytoin och johannesört (

Hypericum

perforatum

) som kan kräva ökade takrolimusdoser hos nästan alla patienter. Kliniskt signifikanta

interaktioner har även observerats för fenobarbital. Underhållsdoser av kortikosteroider har visats

minska blodnivåerna av takrolimus.

Högdoserat prednisolon eller metylprednisolon som administreras för behandling av akut avstötning

har en potential att öka eller minska blodnivåerna av takrolimus.

Karbamazepin, metamizol och isoniazid har en potential att minska takrolimuskoncentrationerna.

Takrolimus effekt på andra läkemedels metabolism

Takrolimus är en känd CYP3A4-hämmare och därför kan samtidig användning av takrolimus och

andra läkemedel som man vet metaboliseras via CYP3A4 påverka metabolismen av dessa läkemedel.

Halveringstiden för ciklosporin är förlängd när takrolimus ges samtidigt. Dessutom kan

synergistiska/additiva nefrotoxiska effekter uppträda. Av dessa skäl bör inte ciklosporin och

takrolimus ges samtidigt och försiktighet ska iakttas när takrolimus ges till patienter som tidigare fått

ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Takrolimus har visats öka blodkoncentrationerna av fenytoin.

Eftersom takrolimus kan minska clearance för steroidbaserade antikonceptionella medel, vilket leder

till ökad hormonexponering, ska särskild försiktighet iakttas vid beslut om preventivmetoder.

Begränsad information finns kring interaktioner mellan takrolimus och statiner. Kliniska data tyder på

att farmakokinetiken hos statinerna i huvudsak är oförändrad vid samtidig administrering av

takrolimus.

Djurdata har visat att takrolimus potentiellt skulle kunna minska clearance och öka halveringstiden för

pentobarbital och fenazon.

Mykofenolsyra. Försiktighet skall iakttas vid byte av kombinationsbehandling från ciklosporin, som

påverkar det

enterohepatiska kretsloppet av mykofenolsyra, till takrolimus, som saknar denna effekt,

eftersom detta kan leda till förändringar av mykofenolsyraexponering. Aktiv substans som påverkar

det enterohepatiska kretsloppet av mykofenolsyra kan potentiellt sänka plasmanivåerna och

även

effekten av mykofenolsyra. Terapeutisk läkemedelsövervakning av mykofenolsyra kan vara lämplig

vid byte från ciklosporin till takrolimus eller

vice versa

Andra interaktioner som leder till kliniskt skadliga effekter

Samtidig användning av takrolimus och läkemedel som är kända för att varanefrotoxiska eller

neurotoxiska kan förstärka dessa effekter (t.ex. aminoglykosider, gyrashämmare, vankomycin,

trimetoprim/sulfametoxazol, NSAID-läkemedel, ganciklovir eller aciklovir).

Förstärkt nefrotoxicitet har observerats efter administrering av amfotericin B och ibuprofen i

tillsammans med takrolimus.

Eftersom takrolimusbehandling kan vara förenad med hyperkalemi, eller kan förvärra befintlig

hyperkalemi, bör högt intag av kalium, eller kaliumsparande diuretika (t.ex. amilorid, triamteren eller

spironolakton) undvikas (se avsnitt 4.4).

Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination och vaccinationer under

takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör

undvikas (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från människor visar att takrolimus passerar placenta. Begränsade data från mottagare av

transplanterade organ visar inte på någon ökad risk för skadliga effekter på förloppet och utfallet av

graviditeten under takrolimusbehandling jämfört med andra immunsuppressiva läkemedel. Fall med

missfall har dock rapporterats. Hittills finns inga andra relevanta epidemiologiska data tillgängliga.

Takrolimusbehandling kan övervägas för gravida kvinnor när det inte finns något säkrare alternativ

och när de förväntade födelarna överväger den potentiella risken för fostret. I fall av exponering

in utero

rekommenderas övervakning av det nyfödda barnet avseende potentiella biverkningar av

takrolimus (särskilt effekter på njurarna). Det finns en risk för prematur förlossning (< 37 veckor)

(incidensen var 66 av 123 födslar, d.v.s. 53,7 %; data visar dock att majoriteten av de nyfödda hade

normal födelsevikt för sin gestationsålder) liksom för hyperkalemi hos det nyfödda barnet (incidensen

var 8 av 111 nyfödda, d.v.s. 7,2 %), vilket emellertid normaliseras spontant.

Hos råtta och kanin gav takrolimus embryofetal toxicitet vid doser som var toxiska för moderdjuren

(se avsnitt 5.3).

Amning

Data från människor visar att takrolimus utsöndras i bröstmjölk. Eftersom skadliga effekter på det

nyfödda barnet inte kan uteslutas bör kvinnor inte amma medan de får Tacforius.

Fertilitet

En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och minskad

motilitet sågs hos råtta (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Takrolimus kan ge upphov till visuella och neurologiska störningar. Denna effekt kan förstärkas om

takrolimus används tillsammans med alkohol.

Inga studier har utförts på effekten av takrolimus på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Biverkningsprofilen vid användning av immunsuppressiva medel är ofta svår att fastställa beroende på

den bakomliggande sjukdomen och samtidigt bruk av andra läkemedel.

De vanligaste rapporterade biverkningarna (förekommer hos >10 % av patienterna) är tremor, nedsatt

njurfunktion, hyperglykemiska tillstånd, diabetes mellitus, hyperkalemi, infektioner, hypertoni och

sömnsvårigheter.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningsfrekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10);

mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000),

ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje

frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Såsom välkänt vid behandling med andra potenta immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk

för infektioner (virala, bakteriella, svampinfektioner, infektioner orsakade av protozoer) hos patienter

som behandlas med takrolimus. Redan existerande infektioner kan förvärras. Både generaliserade och

lokala infektioner kan förekomma.

Nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband med JC-

virusinfektion, har rapporterats hos patienter som behandlats med immunsuppressiva läkemedel,

inklusive depotkapslar med takrolimus.

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Hos patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk för utveckling av

tumörer. Både benigna och maligna tumörer inklusive EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar

och hudtumörer har rapporterats i samband med takrolimusbehandling.

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

anemi,

trombocytopeni,

leukopeni,

onormala

analysvärden

röda

blodkroppar, leukocytos

Mindre vanliga:

koagulationsrubbningar,

pancytopeni,

neutropeni,

onormala

värden

koagulations- och blödningsanalyser

Sällsynta:

trombotisk

trombocytopen

purpura,

hypoprotrombinemi,

trombotisk

mikroangiopati

Ingen känd frekvens:

ren erytrocytaplasi, agranulocytos, hemolytisk anemi

Immunsystemet

Allergiska och anafylaktoida reaktioner har observerats hos patienter som behandlats med takrolimus

(se avsnitt 4.4).

Endokrina systemet

Sällsynta:

hirsutism

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

diabetes mellitus, hyperglykemiska tillstånd, hyperkalemi

Vanliga:

metabolisk acidos, andra elektrolytrubbningar, hyponatremi, vätskeretention,

hyperurikemi, hypomagnesemi, hypokalemi, hypokalcemi, minskad aptit,

hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyceridemi, hypofosfatemi

Mindre vanliga:

dehydrering, hypoglykemi, hypoproteinemi, hyperfosfatemi

Psykiska störningar

Mycket vanliga:

sömnsvårigheter

Vanliga:

förvirring och desorientering, depression, ångestsymtom, hallucinationer,

psykiska sjukdomar, nedstämdhet, humörpåverkan och humörstörningar,

mardrömmar

Mindre vanliga:

psykotiska sjukdomar

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

huvudvärk, tremor

Vanliga:

rubbningar i nervsystemet, kramper, medvetandestörningar, perifera

neuropatier, yrsel, parestesier och dysestesier, nedsatt skrivförmåga

Mindre vanliga:

encefalopati, CNS-blödningar och cerebrovaskulära incidenter, koma, tal- och

språkavvikelser, förlamning och pares, amnesi

Sällsynta:

hypertoni

Mycket sällsynta:

myasteni

Ögon

Vanliga:

ögonsjukdomar, dimsyn, fotofobi

Mindre vanliga:

katarakt

Sällsynta:

blindhet

Ingen känd frekvens:

optisk neuropati

Öron och balansorgan

Vanliga:

tinnitus

Mindre vanliga:

hypoakusi

Sällsynta:

neurosensorisk dövhet

Mycket sällsynta

nedsatt hörsel

Hjärtat

Vanliga:

ischemiska kransartärsjukdomar, takykardi

Mindre vanliga:

hjärtsvikt, ventrikulära arytmier och hjärtstillestånd, supraventrikulära

arytmier, kardiomyopatier, kammarhypertrofi, hjärtklappning

Sällsynta:

perikardiell effusion

Mycket sällsynta

Torsades de pointes

Blodkärl

Mycket vanliga:

hypertoni

Vanliga:

tromboemboliska och ischemiska tillstånd, vaskulär hypotoni, blödning,

perifera blodkärlsjukdomar

Mindre vanliga:

djupa ventromboser i ben eller armar, chock, infarkt

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

sjukdomar i lungparenkym, dyspné, pleuraexudat, hosta, faryngit, nästäppa

och inflammationer

Mindre vanliga:

andningssvikt, sjukdomar i andningsvägarna, astma

Sällsynta:

akut andnödssyndrom (ARDS)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

diarré, illamående

Vanliga:

gastrointestinala tecken och symtom, kräkningar, mag- och buksmärtor,

inflammatoriska sjukdomar i magtarmkanalen, gastrointestinala blödningar,

gastrointestinala sår och perforation, ascites, stomatit och sårbildning,

förstoppning, tecken och symtom på dyspepsi, flatulens, uppsvälldhet och

svullnad, lös avföring

Mindre vanliga:

akut och kronisk pankreatit, paralytisk ileus, gastroesofageal refluxsjukdom,

försämrad tömning av magsäcken

Sällsynta

pseudocystor i pankreas, subileus

Lever och gallvägar

Vanliga:

gallgångssjukdom, hepatocellulär skada och hepatit, kolestas och gulsot

Sällsynta:

venös ocklusiv leversjukdom, leverartärtrombos

Mycket sällsynta:

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

utslag, klåda, alopeci, akne, ökad svettning

Mindre vanliga:

dermatit, fotosensitivitet

Sällsynta:

toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom)

Mycket sällsynta:

Stevens–Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

artralgi, ryggsmärta, muskelspasmer, smärta i extremitet

Mindre vanliga:

ledsjukdomar

Sällsynta:

minskad rörelseförmåga

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga:

nedsatt njurfunktion

Vanliga:

njursvikt, akut njursvikt, toxisk nefropati, nekros i njurkanalerna, rubbningar i

urinvägarna, oliguri, symtom i urinblåsa eller urinrör

Mindre vanliga:

hemolytiskt uremiskt syndrom, anuri

Mycket sällsynta:

nefropati, hemorragisk cystit

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga:

dysmenorré och livmoderblödningar

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga:

febersjukdomar, smärta och obehag, tillstånd med asteni, ödem, störd

uppfattning om kroppstemperaturen

Mindre vanliga:

influensaliknande sjukdom, nervositet, onormal känsla, multiorgansvikt, tryck

över bröstet, temperaturintolerans

Sällsynta:

fall, sår, tryck över bröstet, törst

Mycket sällsynta

ökad fettvävnad

Ingen känd frekvens:

febril neutropeni

Undersökningar

Mycket vanliga:

onormala värden i leverfunktionstester

Vanliga:

ökade alkaliska fosfataser i blodet, viktökning

Mindre vanliga:

ökat blodamylas, onormalt EKG, onormal hjärtfrekvens och onormal puls,

viktnedgång, ökat laktatdehydrogenas i blodet

Mycket sällsynta:

onormalt ekokardiogram, QT förlängd elektrokardiogram

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga:

nedsatt funktion hos primärt transplantat

Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar

med omedelbar respektive fördröjd frisättning, har setts. Ett antal avstötningsfall, som kan härledas till

sådan felmedicinering, har rapporterats (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data).

Beskrivning av speciella biverkningar

Smärta i extremiteter har beskrivits i ett antal publicerade rapporter som en del av Calcineurin-

Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS). Detta visar sig vanligtvis som en bilateral och symmetrisk,

svår, uppåtstigande smärta i nedre extremiteterna. Tillståndet kan vara associerat med supra-

terapeutiska nivåer av takrolimus och kan förbättras av minskad takrolimusdos. I vissa publicerade fall

var det nödvändigt att byta till annan immunosuppression.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Erfarenheterna av överdosering är begränsade. Ett antal fall av oavsiktlig överdosering med takrolimus

har rapporterats och de symtom som setts har innefattat tremor, huvudvärk, illamående och kräkning,

infektioner, urtikaria, kraftlöshet, förhöjt blod-urea och serumkreatinin, och ökade ALAT-nivåer.

Det finns ingen särskild antidot mot takrolimus. I händelse av överdosering ska gängse understödjande

åtgärder vidtas och symtomatisk behandling sättas in.

Baserat på dess höga molekylvikt, dåliga vattenlöslighet och omfattande bindning till erytrocyter och

plasmaprotein, förväntas det att takrolimus inte kan dialyseras. Hos enstaka patienter med mycket

höga nivåer i plasma har hemofiltration eller hemodiafiltration varit effektivt för att sänka toxiska

koncentrationer. I fall av oral intoxikation kan magsköljning och/eller användningen av adsorbenter

(t.ex. aktivt kol) vara till hjälp om de används kort efter intaget.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, kalcineurinhämmare, ATC-kod: L04AD02

Verkningsmekanism

På molekylnivå förefaller effekterna av takrolimus förmedlas genom bindning till ett cytosoliskt

protein (FKBP12) vilket ansvarar för den intracellulära ansamlingen av substansen. FKBP12-

takrolimuskomplexet binds specifikt och kompetitivt till och hämmar kalcineurin, vilket leder till en

kalciumberoende hämning av kanalerna för överföring av T-cellssignalen, och förhindrar därigenom

transkription av en åtskild uppsättning av cytokingener.

Takrolimus är ett mycket potent immunsuppressivt medel och har beprövad aktivitet i både

in vitro

in vivo

-experiment.

Takrolimus hämmar i synnerhet bildandet av cytotoxiska T-lymfocyter, vilka främst är ansvariga för

transplantatavstötning. Takrolimus undertrycker T-cellsaktivering och proliferation av B-celler som är

beroende av T-hjälparceller, liksom bildandet av lymfokiner (t.ex. interleukin-2, -3 och γ-interferon)

och uttrycket av interleukin-2-receptorn.

Resultat från kliniska prövningar med takrolimus som depotkapslar en gång dagligen

Levertransplantation

Effekt och säkerhet för takrolimus depotkapslar och takrolimuskapslar med omedelbar frisättning,

båda i kombination med kortikosteroider, jämfördes hos 471 levertransplantationspatienter som

transplanterades för första gången. Incidensen av biopsiverifierad akut avstötning under de första

24 veckorna efter transplantation var 32,6 % i gruppen som fick takrolimus depotkapslar (N = 237)

och 29,3 % i gruppen som fick takrolimuskapslar med omedelbar frisättning, (N = 234). Skillnaden

mellan behandlingarna (takrolimus depotkapslar – takrolimuskapslar med omedelbar frisättning) var

3,3 % (95 % konfidensintervall [-5,7 %, 12,3 %]). Överlevnaden hos patienterna vid 12 månader var

89,2 % för takrolimus depotkapslar och 90,8 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning. I

gruppen som fick takrolimus depotkapslar dog 25 patienter (14 kvinnor, 11 män) och i gruppen som

fick takrolimuskapslar med omedelbar frisättning dog 24 patienter (5 kvinnor, 19 män).

Transplantatöverlevnaden vid 12 månader var 85,3 % för takrolimus depotkapslar och 85,6 % för

takrolimuskapslar med omedelbar frisättning.

Njurtransplantation

Effekt och säkerhet för takrolimus depotkapslar och takrolimuskapslar med omedelbar frisättning,

båda i kombination med mykofenolatmofetil (MMF) och kortikosteroider, jämfördes hos

667 njurtransplantationspatienter som transplanterades för första gången. Incidensen av

biopsiverifierad akut avstötning under de första 24 veckorna efter transplantation var 18,6 % i gruppen

som fick takrolimus depotkapslar (N = 331) och 14,9 % i gruppen som fick takrolimuskapslar med

omedelbar frisättning (N = 336). Skillnaden mellan behandlingarna (takrolimus depotkapslar –

takrolimuskapslar med omedelbar frisättning) var 3,8 % (95 % konfidensintervall [-2,1 %, 9,6 %]).

Överlevnaden hos patienterna vid 12 månader var 96,9 % för takrolimus depotkapslar och 97,5 % för

takrolimuskapslar med omedelbar frisättning. I gruppen som fick takrolimus depotkapslar dog

10 patienter (3 kvinnor, 7 män) och i gruppen som fick med takrolimuskapslar med omedelbar

frisättning dog 8 patienter (3 kvinnor, 5 män). Transplantatöverlevnaden vid 12 månader var 91,5 %

för takrolimus depotkapslar och 92,8 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning.

Effekt och säkerhet för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning, ciklosporin och takrolimus

depotkapslar, alla i kombination med antikroppsinduktion med basiliximab, MMF och

kortikosteroider, jämfördes hos 638 njurtransplantationspatienter som transplanterades för första

gången. Incidensen av behandlingssvikt vid 12 månader (definierad som dödsfall, förlust av

transplantat, biopsiverifierad akut avstötning, eller uppföljning saknas [lost to follow-up]) var 14,0 % i

gruppen som fick takrolimus depotkapslar (N = 214), 15,1 % i gruppen som fick takrolimuskapslar

med omedelbar frisättning (N = 212) och 17,0 % i gruppen som fick ciklosporin (N = 212).

Behandlingsskillnaderna var -3,0 % (takrolimus depotkapslar-ciklosporin) (95,2 % konfidensintervall

[-9,9 %, 4,0 %]) för takrolimus depotkapslar mot ciklosporin och -1,9 % (takrolimuskapslar med

omedelbar frisättning -ciklosporin) (95.2 % konfidensintervall [-8,9 %, 5,2 %]) för takrolimuskapslar

med omedelbar frisättning mot ciklosporin. Överlevnaden hos patienterna vid 12 månader var 98,6 %

för takrolimus depotkapslar, 95,7 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning och 97,6 % för

ciklosporin. I gruppen som fick takrolimus depotkapslar dog 3 patienter (alla män), i gruppen som fick

takrolimuskapslar med omedelbar frisättning dog 10 patienter (3 kvinnor, 7 män) och i gruppen som

fick ciklosporin dog 6 patienter (3 kvinnor, 3 män). Transplantatöverlevnaden vid 12 månader var

96,7 % för takrolimus depotkapslar och 92,9 % för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning och

95,7 % för ciklosporin.

Klinisk effekt och säkerhet för takrolimuskapslar med omedelbar frisättning givet två gånger dagligen

vid primära organtransplantationer

I prospektiva studier har orala takrolimuskapslar med omedelbar frisättning studerats som primärt

immunsuppressivt medel hos ca 175 patienter efter lungtransplantation, 475 patienter efter

pankreastransplantation och 630 patienter efter tarmtransplantation. Den totala säkerhetsprofilen för

orala takrolimuskapslar med omedelbar frisättning i dessa publicerade studier förefaller vara likvärdig

med den som rapporterats i större studier där takrolimuskapslar med omedelbar frisättning använts

som primär behandling vid lever-, njur- och hjärttransplantation. Effektresultaten i de största studierna

vid varje indikation är sammanfattade nedan.

Lungtransplantation

En interimanalys av en nyligen genomförd multicenterstudie med orala takrolimuskapslar med

omedelbar frisättning redovisades 110 patienter som genomgick en 1:1-randomisering till antingen

takrolimus eller ciklosporin. Takrolimus påbörjades som kontinuerlig intravenös infusion med en dos

på 0,01 till 0,03 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos på 0,05 till 0,3 mg/kg/dygn. Under det

första året efter transplantationen rapporterades en lägre frekvens av akuta avstötningsepisoder för

takrolimus jämfört med ciklosporin (11,5 % jämfört med 22,6 %) och en lägre frekvens av kronisk

avstötning, broncholitis obliterans-syndrom (2,86 % jämfört med 8,57 %). Överlevnaden efter 1 år var

80,8 % i takrolimus- och 83 % i ciklosporingruppen.

En annan randomiserad studie omfattade 66 patienter på takrolimus och 67 patienter på ciklosporin.

Takrolimus påbörjades som kontinuerlig intravenös infusion med en dos på 0,025 mg/kg/dygn och

oralt takrolimus gavs i en dos på 0,15 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till rekommenderade

dalvärden på 10 till 20 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 83 % i takrolimus- och 71 % i

ciklosporingruppen, 2-årsöverlevnaden var 76 % respektive 66 %. Den akuta avstötningsfrekvensen

per 100 patientdagar var numeriskt lägre i takrolimus- (0,85 episoder) än i ciklosporingruppen

(1,09 episoder). Obliterativ bronkiolit utvecklades hos 21,7 % av patienterna i takrolimusgruppen

jämfört med 38,0 % av patienterna i ciklosporingruppen (p = 0,025). Signifikant fler

ciklosporinbehandlade patienter (n = 13) krävde överföring till takrolimus än takrolimusbehandlade

patienter som krävde överföring till ciklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg

1995;60:580).

I en ytterligare studie med två center randomiserades 26 patienter till takrolimus och 24 patienter till

en ciklosporingrupp. Takrolimus påbörjades som intravenös infusion med en dos på 0,05 mg/kg/dygn

och oralt takrolimus gavs i en dos på 0,1 till 0,3 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till

eftersträvade dalvärden på 12 till 15 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 73,1 % i takrolimus-

jämfört med 79,2 % i ciklosporingruppen. Frånvaron av akuta avstötningsreaktioner var högre i

takrolimusgruppen vid 6 månader (57,7 % jämfört med 45,8 %) och vid 1 år efter

lungtransplantationen (50 % jämfört med 33,3 %).

De tre studierna visar på likvärdiga överlevnadstal. Incidenserna för akut avstötning var numeriskt

lägre med takrolimus i alla de tre rapporterade studierna och i en av studierna rapporterades en

signifikant lägre incidens av bronchiolitis obliterans-syndrom med takrolimus.

Pankreastransplantation

I en multicenterstudie med orala takrolimuskapslar med omedelbar frisättning på 205 patienter som

genomgick samtidig pankreas- och njurtransplantation randomiserades till takrolimus (n = 103) eller

till ciklosporin (n = 102). Den initiala takrolimusdosen var 0,2 mg/kg/dygn med efterföljande

dosjustering till eftersträvade dalvärden på 8 till 15 ng/ml dag 5 och 5 till 10 ng/ml efter månad 6.

Överlevnaden hos pankreastransplantaten vid 1 år var signifikant överlägsen med takrolimus: 91,3 %

jämfört med 74,5 % med ciklosporin (p<0,0005), medan överlevnaden för njurtransplantaten var

likartad i de båda grupperna. Totalt 34 patienter bytte behandling från ciklosporin till takrolimus,

medan endast 6 takrolimuspatienter behövde alternativ behandling.

Tarmtransplantation

Publicerad klinisk erfarenhet från ett center vid användning av orala takrolimuskapslar med omedelbar

frisättning som primär behandling efter tarmtransplantation visar en statistisk överlevnadsfrekvens på

155 patienter (65 endast tarm, 75 lever och tarm, samt 25 multiorgan) som fick takrolimus och

prednisolon på 75 % vid 1 år, 54 % vid 5 år och 42 % vid 10 år. Under de första åren var initialdosen

för takrolimus 0,3 mg/kg/dygn. Resultaten förbättrades kontinuerligt med ökad erfarenhet under 11 år.

Ett antal nyheter, såsom tekniker för tidig upptäckt av Epstein–Barr-virus (EBV) och CMV-

infektioner, benmärgssupport, tillägg av användning av interleukin-2-antagonisten daklizumab, lägre

initiala doser av takrolimus med eftersträvade dalvärden på 10 till 15 ng/ml, och senast strålning av

allogent transplantat anses ha bidragit till förbättrade resultat över tiden på denna indikation.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos människa har takrolimus visats kunna absorberas genom hela magtarmkanalen.

Tillgängligt takrolimus absorberas i allmänhet snabbt. Tacforius är en depotberedning av takrolimus

som ger en utökad oral absorptionsprofil med en medeltid till maximal blodkoncentration (C

) på ca

2 timmar (t

Absorptionen varierar och den genomsnittliga orala biotillgängligheten för takrolimus (undersökt för

beredningen med kapslar med omedelbar frisättning) är 20-25 % (individuell spridning hos vuxna

6-43 %). Den orala biotillgängligheten för takrolimus depotkapslar är lägre när det ges efter en måltid.

Både hastighet och absorptionsgrad för takrolimus depotkapslar minskar när det ges tillsammans med

föda.

Absorption av takrolimus är inte beroende av gallflödet och därför kan behandling med Tacforius

depotkapslar påbörjas oralt.

Det finns en stark korrelation mellan AUC och dalvärden i helblod vid steady-state för takrolimus

depotkapslar. Övervakning av dalvärdena i helblod ger därför en god skattning av

systemexponeringen.

Distribution

Hos människa kan dispositionen av takrolimus efter intravenös infusion beskrivas som bifasisk.

I den systemiska cirkulationen binds takrolimus starkt till erytrocyter vilket leder till ett

distributionsförhållande på ungefär 20:1 för helblod-/plasmakoncentrationer. I plasma är takrolimus

starkt bundet (>98,8 %) till plasmaproteiner, främst till serumalbumin och α-1-syraglykoprotein.

Takrolimus distribueras omfattande i kroppen. Distributionsvolymen vid steady state baserad på

plasmakoncentrationer är cirka 1 300 liter (friska försökspersoner). Motsvarande data baserade på

helblod var i genomsnitt 47,6 liter.

Metabolism

Takrolimus metaboliseras i hög omfattning i levern, huvudsakligen av cytokrom P450 3A4.

Takrolimus metaboliseras också betydligt i tarmväggen. Ett flertal metaboliter har identifierats. Endast

en av dessa har

in vitro

visats ha immunsuppressiv aktivitet liknande den hos takrolimus. De övriga

metaboliterna har endast svag eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I systemcirkulationen återfinns

endast en av de inaktiva metaboliterna i låg koncentration. Därför bidrar inte metaboliterna till den

farmakologiska effekten hos takrolimus.

Eliminering

Takrolimus har lågt clearance. Hos friska frivilliga var genomsnittligt totalclearance 2,25 l/timme,

beräknad från koncentrationer i helblod. Hos vuxna lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter har

totalclearance på 4,1 l/timme, 6,7 l/timme respektive 3,9 l/timme observerats. Faktorer såsom låga

hematokrit- och proteinnivåer, som resulterar i en ökning av den obundna fraktionen av takrolimus,

eller kortikosteroidinducerad ökad metabolism, anses vara orsakerna till de högre clearance som

observerats efter transplantation.

Halveringstiden för takrolimus är lång och varierande. Hos friska frivilliga är medelhalveringstiden i

helblod ca 43 timmar.

Efter intravenös och oral administrering av

C-märkt takrolimus eliminerades radioaktiviteten

huvudsakligen i faeces. Ungefär 2 % av radioaktiviteten återfanns i urinen. Mindre än 1 % oförändrat

takrolimus återfanns i urin och faeces, vilket tyder på att takrolimus metaboliseras nästan fullständigt

före eliminering och att utsöndring via gallan är den huvudsakliga eliminationsvägen.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Njurarna och pankreas var de primära organen som påverkades i toxicitetsstudier på råtta och babian.

Hos råtta gav takrolimus toxiska effekter i nervsystemet och i ögonen. Reversibla kardiotoxiska

effekter sågs hos kanin efter intravenös administrering av takrolimus.

När takrolimus administreras intravenöst som en snabb infusion/bolus injektion med en dos på 0,1 till

1,0 mg/kg, har QTc-förlängning observeras i några djurarter. Högsta koncentrationerna i blod var över

150 ng/ml vilket är mer än 6 gånger mer än medelvärdet av koncentrationerna som observerats med

takrolimus depotkapslar i kliniska transplantationer.

Embryofetal toxicitet sågs hos råtta och kanin och var begränsade till doser som gav signifikant

toxicitet hos moderdjuren. Hos råtta sågs nedsatt reproduktion inklusive antalet födslar vid toxiska

doser och hos avkomman sågs minskad födelsevikt, viabilitet och tillväxt.

En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och minskad

motilitet sågs hos råtta.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Etylcellulosa

Hypromellos 2910

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Kapselhölje

Tacforius 0,5 mg/1 mg/3 mg hårda depotkapslar

Röd järnoxid (E 172)

Gul järnoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Gelatin

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

Röd järnoxid (E 172)

Gul järnoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Svart järnoxid (E 172)

Nykockin (E 124)

Gelatin

Tryckbläck

Shellack

Propylgenglykol

Svart järnoxid (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2

Inkompatibiliteter

Takrolimus är inte kompatibelt med PVC (polyvinylklorid). Slangar, sprutor och annan utrustning som

används för att bereda en suspension av innehållet i Tacforius kapslar får inte innehålla PVC.

6.3

Hållbarhet

Tacforius 0,5 mg/1 mg hårda depotkapslar

2 år

Tacforius 3 mg/5 mg hårda depotkapslar

30 månader

Efter öppnande av aluminiumpåsen: 1 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Genomskinlig PVC/PVDC-aluminiumblister eller perforerat endosblister i en aluminiumpåse med

torkmedel, innehållande 10 kapslar i varje blisterkarta.

Tacforius 0,5 mg/3 mg/5 mg hårda depotkapslar

Förpackningsstorlekar: 30, 50 och 100 hårda depotkapslar i blister eller 30x1, 50x1 och 100x1 hårda

depotkapslar i perforerade endosblister.

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Förpackningsstorlekar: 30, 50, 60 och 100 hårda depotkapslar i blister eller 30x1, 50x1, 60x1 och

100x1 hårda depotkapslar i perforerade endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V

Swensveg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

EU/1/17/1244/001

EU/1/17/1244/002

EU/1/17/1244/003

EU/1/17/1244/004

EU/1/17/1244/005

EU/1/17/1244/006

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

EU/1/17/1244/007

EU/1/17/1244/008

EU/1/17/1244/009

EU/1/17/1244/010

EU/1/17/1244/011

EU/1/17/1244/012

EU/1/17/1244/013

EU/1/17/1244/014

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

EU/1/17/1244/015

EU/1/17/1244/016

EU/1/17/1244/017

EU/1/17/1244/018

EU/1/17/1244/019

EU/1/17/1244/020

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

EU/1/17/1244/021

EU/1/17/1244/022

EU/1/17/1244/023

EU/1/17/1244/024

EU/1/17/1244/025

EU/1/17/1244/026

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 8 december 2017

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

BILAGA II

A.

TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE

AV TILLVERKNINGSSATS

B.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR

TILLHANDAHÅLLANDE OCH ANVÄNDNING

C.

ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET

FÖR FÖRSÄLJNING

D.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN

SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV

LÄKEMEDLET

A.

TILLVERKARE SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV

TILLVERKNINGSSATS

Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3

89143 Blaubeuren

Tyskland

PLIVA Hrvatska d.o.o.

Prilaz baruna Filipovica 25

10 000 Zagreb

Kroatien

TEVA Czech Industries s.r.o.

Ostravská 29, č.p. 305

Opava – Komárov

747 70

Tjeckien

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

ul. Mogilska 80

31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

ES-50016 Zaragoza

Spainien

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi Ut 13

4042 Debrecen

Ungern

I läkemedlets tryckta bipacksedel ska namn och adress till tillverkaren som ansvarar för frisläppandet

av den relevanta tillverkningssatsen anges.

B.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR FÖR TILLHANDAHÅLLANDE OCH

ANVÄNDNING

Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumén, avsnitt 4.2).

C.

ÖVRIGA VILLKOR OCH KRAV FÖR GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING

Periodiska säkerhetsrapporter

Kraven för att lämna in periodiska säkerhetsrapporter för detta läkemedel anges i den

förteckning över referensdatum för unionen (EURD-listan) som föreskrivs i artikel 107c.7 i

direktiv 2001/83/EG och eventuella uppdateringar och som offentliggjorts på webbportalen för

europeiska läkemedel.

D.

VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV

ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET

Riskhanteringsplan

Innehavaren av godkännandet för försäljning ska genomföra de erforderliga

farmakovigilansaktiviteter och -åtgärder som finns beskrivna i den överenskomna

riskhanteringsplanen (Risk Management Plan, RMP) som finns i modul 1.8.2 i godkännandet

för försäljning samt eventuella efterföljande överenskomna uppdateringar av

riskhanteringsplanen.

En uppdaterad riskhanteringsplan ska lämnas in

på begäran av Europeiska läkemedelsmyndigheten,

när riskhanteringssystemet ändras, särskilt efter att ny information framkommit som kan leda till

betydande ändringar i läkemedlets nytta-riskprofil eller efter att en viktig milstolpe (för

farmakovigilans eller riskminimering) har nåtts.

BILAGA III

MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL

A. MÄRKNING

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN

KARTONG

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

takrolimus

2.

DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)

En kapsel innehåller 0,5 mg takrolimus (som monohydrat).

En kapsel innehåller 1 mg takrolimus (som monohydrat).

En kapsel innehåller 3 mg takrolimus (som monohydrat).

En kapsel innehåller 5 mg takrolimus (som monohydrat).

3.

FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN

0,5 mg, 1 mg, 3 mg

Innehåller laktos. Se bipacksedeln för ytterligare information.

5 mg

Innehåller laktos och nykockin (E 124). Se bipacksedeln för ytterligare information.

4.

LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK

30 hårda depotkapslar

30x1 hårda depotkapslar

50 hårda depotkapslar

50x1 hårda depotkapslar

60 hårda depotkapslar

60x1 hårda depotkapslar

100 hårda depotkapslar

100x1 hårda depotkapslar

5.

ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG

En gång dagligen.

Läs bipacksedeln före användning.

Ska sväljas.

6.

SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN-

OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

7.

ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT

Svälj inte torkmedlet.

8.

UTGÅNGSDATUM

Använd alla kapslarna inom 1 år efter öppnande av aluminiumpåsen och före utgångsdatum.

9.

SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt. Inga särskilda temperaturanvisningar.

10.

SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT

LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL

11.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

12.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1244/001 30 kapslar

EU/1/17/1244/002 30x1 kapslar

EU/1/17/1244/003 50 kapslar

EU/1/17/1244/004 50x1 kapslar

EU/1/17/1244/005 100 kapslar

EU/1/17/1244/006 100x1 kapslar

EU/1/17/1244/007 30 kapslar

EU/1/17/1244/008 30x1 kapslar

EU/1/17/1244/009 50 kapslar

EU/1/17/1244/010 50x1 kapslar

EU/1/17/1244/011 60 kapslar

EU/1/17/1244/012 60x1 kapslar

EU/1/17/1244/013 100 kapslar

EU/1/17/1244/014 100x1 kapslar

EU/1/17/1244/015 30 kapslar

EU/1/17/1244/016 30x1 kapslar

EU/1/17/1244/017 50 kapslar

EU/1/17/1244/018 50x1 kapslar

EU/1/17/1244/019 100 kapslar

EU/1/17/1244/020 100x1 kapslar

EU/1/17/1244/021 30 kapslar

EU/1/17/1244/022 30x1 kapslar

EU/1/17/1244/023 50 kapslar

EU/1/17/1244/024 50x1 kapslar

EU/1/17/1244/025 100 kapslar

EU/1/17/1244/026 100x1 kapslar

13.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

14.

ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING

15.

BRUKSANVISNING

16.

INFORMATION I PUNKTSKRIFT

Tacforius 0,5 mg

Tacforius 1 mg

Tacforius 3 mg

Tacforius 5 mg

17.

UNIK IDENTITETSBETECKNING – TVÅDIMENSIONELL STRECKKOD

Tvådimensionell streckkod som innehåller den unika identitetsbeteckningen.

18.

UNIK IDENTITETSBETECKNING – I ETT FORMAT LÄSBART FÖR MÄNSKLIGT

ÖGA

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS

BLISTER

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Tacforius 0,5 mg depotkapslar

Tacforius 1 mg depotkapslar

Tacforius 3 mg depotkapslar

Tacforius 5 mg depotkapslar

takrolimus

2.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V.

3.

UTGÅNGSDATUM

4.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

5.

ÖVRIGT

En gång dagligen.

UPPGIFTER SOM SKA FINNAS BLISTER ELLER STRIPS

ALUMINIUMPÅSE

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Tacforius 0,5 mg depotkapslar

Tacforius 1 mg depotkapslar

Tacforius 3 mg depotkapslar

Tacforius 5 mg depotkapslar

takrolimus

2.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V.

3.

UTGÅNGSDATUM

Använd alla kapslarna inom 1 år efter öppnande av aluminiumpåsen och före utgångsdatum.

4.

TILLVERKNINGSSATSNUMMER

5.

ÖVRIGT

En gång dagligen.

B. BIPACKSEDEL

Bipacksedel: Information till patienten

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

takrolimus

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Tacforius är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Tacforius

Hur du tar Tacforius

Eventuella biverkningar

Hur Tacforius ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Tacforius är och vad det används för

Tacforius innehåller den aktiva substansen takrolimus. Det är ett immunsuppressivt läkemedel. Efter

en organtransplantation (lever, njure) försöker kroppens immunförsvar att stöta bort det nya organet.

Tacforius används för att kontrollera immunförsvaret i din kropp, för att den ska acceptera det

transplanterade organet.

Du kan också ges Tacforius mot en pågående avstötningsreaktion mot din transplanterade lever, njure,

ditt hjärta eller annat organ, när annan behandling som du fått inte kunnat kontrollera immunförsvaret

efter din transplantation.

Tacforius används till vuxna.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Tacforius

Ta inte Tacforius

om du är allergisk mot takrolimus eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6)

om du är allergisk mot sirolimus eller mot något makrolidantibiotikum (t.ex. erytromycin,

klaritromycin, josamycin).

Varningar och försiktighet

Takrolimus kapslar med omedelbar frisättning (t.ex. Tacni) och Tacforius depotkapslar innehåller båda

den aktiva substansen takrolimus. Tacforius depotkapslar tas dock en gång dagligen, medan

takrolimus kapslar med omedelbar frisättning tas två gånger dagligen. Detta beror på att Tacforius

depotkapslar har fördröjd frisättning (långsammare frisättning under längre tid) av takrolimus.

Tacforius depotkapslar och takrolimus kapslar med omedelbar frisättning är inte utbytbara.

Tala om för din läkare om något av följande gäller dig:

om du tar några läkemedel som omnämns nedan under rubriken ”Andra läkemedel och

Tacforius”.

om du har eller har haft leverproblem

om du har diarré som varar mer än en dag

om du får stark smärta i buken, eventuellt åtföljt av andra symptom, såsom frossa, feber,

illamående eller kräkning

om du har en förändring av hjärtrytmen, s.k ”QT-förlängning”.

Kontakta omedelbart din läkare om du under behandlingen drabbas av:

problem med din syn såsom dimsyn, förändringar i färgseende, svårighet att se detaljer eller om

ditt synfält blir begränsat.

Din läkare kan behöva justera dosen av Tacforius.

Du bör ha regelbunden kontakt med din läkare, som emellanåt kan behöva göra tester av blod, urin,

hjärtfunktion och ögon, för att bestämma rätt dos av Tacforius.

Du bör begränsa exponeringen för sol- och UV-ljus (ultraviolett ljus) medan du tar Tacforius. Detta

beror på att immunsuppressiva läkemedel kan öka risken för att få hudcancer. Använd lämplig

skyddande klädsel och solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor.

Barn och ungdomar

Tacforius rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år.

Andra läkemedel och Tacforius

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Samtidig behandling med Tacforius och ciklosporin (ett annat läkemedel som används för att

motverka avstötning av transplanterade organ) rekommenderas inte.

Blodkoncentrationerna av Tacforius kan påverkas av andra läkemedel som du tar och blodnivåer av

andra läkemedel kan påverkas av att du tar Tacforius, vilket gör att doseringen av Tacforius kan

behöva avbrytas, ökas eller minskas. Du bör speciellt tala om för din läkare om du tar eller nyligen har

tagit läkemedel såsom:

läkemedel mot svampinfektioner och antibiotika, speciellt så kallade makrolidantibiotika som

används för att behandla infektioner, t.ex. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol,

klotrimazol och isavukonazol, erytromycin, klaritromycin, josamycin och rifampicin

letermovir, som används för att förhindra sjukdomar orsakade av CMV (cytomegalovirus hos

människa)

hiv-proteashämmare (t.ex. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), boosterläkemedlet kobicistat och

kombinationstabletter, som används för att behandla hiv-infektion

HCV-proteashämmare (t.ex. telaprevir, boceprevir och kombinationen

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir), som används för att behandla

hepatit C-infektion

nilotinib och imatinib (som används för att behandla vissa cancerformer)

mykofenolsyra, som används för att dämpa immunförsvaret för att förhindra avstötning av det

transplanterade organet

läkemedel mot magsår och sura uppstötningar (t.ex. omeprazol, lansoprazol eller cimetidin)

läkemedel mot illamående och kräkningar (t.ex. metoklopramid)

cisaprid eller magnesium-aluminiumhydroxid, som används för att behandla halsbränna

p-piller eller andra hormonbehandlingar som innehåller etinylöstradiol, hormonbehandlingar

med danazol

läkemedel mot högt blodtryck eller hjärtproblem (t.ex. nifedipin, nikardipin, diltiazem och

verapamil)

antiarytmika (amiodaron), läkemedel som används för att behandla arytmier (ojämna hjärtslag)

läkemedel som kallas ”statiner”, som används för att behandla förhöjt kolesterol och

triglycerider (blodfetter)

fenytoin och fenobarbital som används för att behandla epilepsi

kortikosteroiderna prednisolon och metylprednisolon, som används för att behandla

inflammationer och dämpa immunförsvaret (t.ex. vid avstötning av det transplanterade organet)

nefazodon som används för att behandla depression

(traditionella) växtbaserade läkemedel och naturläkemedel som innehåller johannesört

Hypericum perforatum

) eller extrakt av

Schisandra sphenanthera

Tala om för din läkare om du tar eller behöver ta ibuprofen (medel mot feber, inflammation och

smärta), amfotericin B (medel mot bakterieinfektioner) eller medel mot virusinfektioner (t.ex.

aciklovir). Dessa kan förvärra njurproblem eller problem i nervsystemet när de tas tillsammans med

Tacforius.

Din läkare måste också veta om du tar kaliumtillskott eller vissa urindrivande medel, som används vid

hjärtsvikt, högt blodtryck och njursjukdomar (t.ex. amilorid, triamteren eller spironolakton), vissa

läkemedel som används mot feber, inflammation och smärta (så kallade NSAID-preparat, t.ex.

ibuprofen), blodförtunnande medel eller oral medicinering för behandling av diabetes medan du tar

Tacforius.

Om du behöver vaccineras så ska du tala om detta för din läkare i förväg.

Tacforius med mat och dryck

Undvik grapefrukt (även som grapefruktjuice) när du behandlas med Tacforius, eftersom det kan

påverka läkemedlets blodnivåer.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

innan du använder detta läkemedel.

Tacrolimus utsöndras i bröstmjölk. Därför ska du inte amma medan du tar Tacforius.

Körförmåga och användning av maskiner

Kör inte bil och använd inte verktyg eller maskiner om du känner dig yr eller sömnig, eller har

problem att se klart efter att du tagit Tacforius. Dessa effekter är vanligare om du även dricker alkohol.

Tacforius innehåller laktos

Tacforius innehåller laktos (mjölksocker). Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare

innan du tar detta läkemedel.

Tacforius 5 mg kapslar innehåller nykockin

Tacforius 5 mg kapslar innehåller nykockin. Detta kan orsaka allergiska reaktioner.

3.

Hur du tar Tacforius

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Detta läkemedel ska bara förskrivas till dig av läkare med erfarenhet av behandling av transplanterade

patienter.

Försäkra dig om att du får samma takrolimusläkemedel varje gång du hämtar ut ditt recept, såvida inte

din transplantationsläkare har beslutat att du ska byta till ett annat takrolimusläkemedel. Det här

läkemedlet ska tas en gång dagligen. Om utseendet på läkemedlet inte är detsamma som vanligt, eller

om doseringsanvisningen har ändrats, tala med läkare eller apotekspersonal så snart som möjligt för att

försäkra dig om att du har fått rätt läkemedel.

Startdosen för att förhindra avstötning av ditt transplanterade organ bestäms av din läkare och

beräknas efter din kroppsvikt. Startdoserna direkt efter transplantationen är normalt inom intervallet

0,10-0,30 mg per kg kroppsvikt per dygn

beroende på vilket organ som transplanterats. Vid behandling av avstötning kan samma dosering

användas.

Dosen är beroende av ditt allmäntillstånd och på vilket/vilka andra immunsuppressiva läkemedel som

du får.

Efter att du har påbörjat behandlingen med Tacforius kommer din läkare att ta blodprover ofta för att

komma fram till rätt dos. Sedan krävs det regelbundna blodprover som din läkare tar för att fastställa

den rätta dosen och för att från tid till annan justera dosen. Dosen för Tacforius minskas vanligen av

läkaren när ditt tillstånd har stabiliserats. Din läkare kommer att tala om för dig exakt hur många

kapslar som du ska ta.

Du kommer att behöva ta Tacforius varje dag så länge som du behöver immunsuppression för att

förhindra avstötning av ditt transplanterade organ. Du bör vara i regelbunden kontakt med din läkare.

Tacforius tas via munnen en gång dagligen på morgonen. Ta Tacforius på fastande mage eller 2 till

3 timmar efter en måltid. Vänta minst 1 timme till nästa måltid. Ta kapslarna omedelbart efter att du

tagit ut dem ur blistret. Kapslarna ska sväljas

hela

tillsammans med ett glas vatten. Svälj inte

torkmedlet som ligger i aluminiumpåsen.

Om du har tagit för stor mängd av Tacforius

Om du av misstag har tagit för många kapslar, kontakta din läkare eller närmaste akutmottagning

omedelbart

Om du har glömt att ta Tacforius

Om du har glömt att ta dina Tacforius-kapslar på morgonen, ta dem så snart som möjligt samma dag.

Ta inte dubbel dos nästa morgon.

Om du slutar att ta Tacforius

Att avsluta behandlingen med Tacforius kan öka risken för avstötning av ditt transplanterade organ.

Sluta inte med din behandling så länge din läkare inte säger till dig att göra det.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Tacforius försvagar kroppens försvarsmekanismer (immunförsvaret), vilket gör att kroppens förmåga

att bekämpa infektioner blir sämre. När du tar Tacforius kan du därför få fler infektioner än vanligt.

Allvarliga biverkningar har rapporterats, inklusive allergiska och anafylaktiska reaktioner. Godartade

och elakartade tumörer har rapporterats vid behandling med Tacforius.

Fall av ren erytrocytaplasi (mycket allvarlig minskning av antalet röda blodkroppar), agranulocytos

(allvarlig minskning av antalet vita blodkroppar), hemolytisk anemi (minskat antal röda blodkroppar

på grund av ökad nedbrytning) och febril neutropeni (en minskning av de vita blodcellerna som

bekämpar infektion, tillsammans med feber) har rapporterats. Det är inte exakt känt hur ofta dessa

biverkningar uppstår.

Mycket vanliga biverkningar

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

Ökat blodsocker, diabetes mellitus, ökat kalium i blodet

Sömnsvårigheter

Darrningar, huvudvärk

Ökat blodtryck

Onormala leverfunktionsprover

Diarré, illamående

Njurproblem

Vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Minskat antal blodkroppar (blodplättar, röda eller vita blodkroppar), ökat antal vita blodkroppar,

förändrat antal röda blodkroppar (sett i blodprover)

Minskat magnesium, fosfat, kalium, kalcium eller natrium i blodet, ökad mängd vätska i

kroppen, ökad mängd urinsyra eller fetter i blodet, minskad aptit, ökad syrahalt i blodet, andra

förändringar i blodsalter (sett i blodprover)

Oro, förvirring och svårigheter att orientera sig, depression, humörändringar, mardrömmar,

hallucinationer, mentala sjukdomar

Kramper, medvetandestörningar, myrkrypningar eller domningar (ibland smärtsamma) i händer

och fötter, yrsel, minskad skrivförmåga, rubbningar i nervsystemet

Dimsyn, ökad ljuskänslighet, ögonsjukdomar

Öronringningar

Minskat blodflöde i hjärtats kärl, snabbare hjärtslag

Blödning, delvis eller fullständig blockering av blodkärl, minskat blodtryck

Andfåddhet, förändringar i lungorna, vätskeansamling runt lungan, inflammation i svalget,

hosta, influensaliknande symtom

Magproblem, såsom inflammation eller sår som orsakar buksmärtor eller diarré, blödning i

magsäcken eller inflammation eller sår i munnen, vätskeansamling i buken, kräkningar,

buksmärtor, matsmältningsproblem, förstoppning, väderspänningar, gasbildning, lös avföring

Gallgångsbesvär, gulfärgning i huden på grund av leverproblem, skador i levervävnad och

leverinflammation

Klåda, utslag, håravfall, akne, ökad svettning

Smärta i leder, lemmar, rygg och fötter, muskelryckningar

Otillräcklig funktion hos njurarna, minskad urinproduktion, försämrad eller smärtsam urinering

Allmän svaghet, feber, vätskeansamling i kroppen, smärta och obehag, ökning av alkaliska

fosfataser i blodet, viktuppgång, känsla av störd temperaturuppfattning

Otillräcklig funktion hos det transplanterade organet

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

Förändringar i blodets levringsförmåga, minskat antal av alla sorters blodkroppar (sett i

blodprover)

Uttorkning, oförmåga att urinera

Onormala blodprovsresultat: minskat protein eller socker, ökat fosfat, ökning av enzymet

laktatdehydrogenas

Koma, hjärnblödning, stroke, förlamning, hjärnsjukdom, tal- och språksvårigheter,

minnesproblem

Grumling i ögats lins, försämrad hörsel

Oregelbundna hjärtslag, hjärtstillestånd, minskad kraft hos hjärtat, sjukdom i hjärtmuskeln,

förstoring av hjärtmuskeln, kraftigare hjärtslag, onormalt EKG, onormal hjärtfrekvens och puls

Blodpropp i en ven i ben eller arm, chock

Andningssvårigheter, luftvägssjukdom, astma

Hinder i tarmpassagen, ökad blodnivå av enzymet amylas, uppstötningar av innehåll från

magsäcken till halsen, förlångsammad tömning av magsäcken

Hudinflammation, brännande känsla i solen

Ledsjukdomar

Smärtsamma menstruationer och onormala menstruationsblödningar

Nedsatt funktion i flera organ, influensaliknande symtom, ökad känslighet för värme och kyla,

tryck över bröstet, nervositet eller onormal känsla, viktminskning

Sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

Små hudblödningar på grund av blodproppar

Ökad muskelstelhet

Blindhet, dövhet

Ansamling av vätska runt hjärtat

Akuta andningssvårigheter

Cystbildning i bukspottkörteln

Problem med blodflödet i levern

Allvarlig sjukdom med blåsbildning i huden, munnen, ögonen och könsorganen, ökad behåring

Törst, fall, känsla av tryck över bröstet, minskad rörelseförmåga, sår

Mycket sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare):

Muskelsvaghet

Onormalt ekokardiogram (EKG)

Leversvikt

Smärtsam urinering med blod i urinen

Ökad mängd fettvävnad

Ingen känd frekvens

(kan inte beräknas från tillgängliga data):

Synnervspåverkan (optisk neuropati).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det

nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till

att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Tacforius ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistret efter ”EXP”. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt. Inga särskilda temperaturanvisningar.

Använd alla depotkapslarna inom ett år efter att aluminiumomslaget öppnats.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är takrolimus

En kapsel Tacforius 0,5 mg innehåller 0,5 mg takrolimus (som monohydrat).

En kapsel Tacforius 1 mg innehåller 1 mg takrolimus (som monohydrat).

En kapsel Tacforius 3 mg innehåller 3 mg takrolimus (som monohydrat).

En kapsel Tacforius 5 mg innehåller 5 mg takrolimus (som monohydrat).

Övriga innehållsämnen är:

Kapselinnehåll

Hypromellos 2910, etylcellulosa, laktos, magnesiumstearat.

Kapselhölje

Tacforius 0,5 mg/1 mg/3 mg hårda depotkapslar: röd järnoxid (E 172), gul järnoxid (E 172)

,

titandioxid (E 171), gelatin

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar: röd järnoxid (E 172), gul järnoxid (E 172), titandioxid

(E 171), svart järnoxid (E 172), nykockin (E 124), gelatin

Tryckfärg

schellack

,

propylenglykol

,

svart järnoxid (E 172), kaliumhydroxid.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Tacforius 0,5 mg hårda depotkapslar

Hårda gelatinkapslar märkta med ”TR” på det ljusgula kapsellocket och ”0,5 mg” på den ljust

orangefärgade underdelen av kapseln.

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Hårda gelatinkapslar märkta med ”TR” på det vita kapsellocket och ”1 mg” på den ljust orangefärgade

underdelen av kapseln.

Tacforius 3 mg hårda depotkapslar

Hårda gelatinkapslar märkta med ”TR” på det ljust oreangefärgade kapsellocket och ”3 mg” på den

ljust orangefärgade underdelen av kapseln.

Tacforius 5 mg hårda depotkapslar

Hårda gelatinkapslar märkta med ”TR” på det gråaktiga kapsellocket och ”5 mg” på den ljust

orangefärgade underdelen av kapseln.

Tacforius 0,5 mg/3 mg/5 mg hårda depotkapslar

Tillhandahålls i blister eller perforerade endosblister med 10 kapslar i en skyddande aluminiumpåse,

som innehåller torkmedel. Förpackningar med 30, 50 och 100 depotkapslar finns tillgängliga i blister

och förpackningar med 30x1, 50x1 och 100x1 depotkapslar finns tillgängliga i perforerade

endosblister.

Tacforius 1 mg hårda depotkapslar

Tillhandahålls i blister eller perforerade endosblister med 10 kapslar i en skyddande aluminiumpåse,

som innehåller torkmedel. Förpackningar med 30, 50, 60 och 100 hårda depotkapslar finns tillgängliga

i blister och förpackningar med 30x1, 50x1, 60x1 och 100x1 hårda depotkapslar finns tillgängliga i

perforerade endosblister.

Innehavare av godkännande för försäljning

Teva B.V.

Swensveg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

Tillverkare

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Tyskland

PLIVA Hrvatska d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25

10000 Zagreb

Kroatien

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravská 29, c.p. 305

Opava-Komárov

74770

Tjeckien

Teva Operations Poland Sp. z.o.o.

ul. Mogilska 80

31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

ES-50016 Zaragoza

Spanien

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

4042 Debrecen

Ungern

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 38207373

Lietuva

UAB Teva Baltics

Tel: +370 52660203

България

Тева Фарма ЕАД

Тел: +359 24899585

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH

Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +49 73140202

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251007111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt

Tel: +36 12886400

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44985511

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +44 2075407117

Deutschland

TEVA GmbH

Tel: +49 73140208

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 8000228400

Eesti

UAB Teva Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 6610801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66775590

Ελλάδα

Specifar A.B.E.E.

Τηλ: +30 2118805000

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1970070

España

Nordic Pharma, S.A.U.

Tel.: +34 916404041

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 223459300

France

Teva Santé

Tél: +33 155917800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: +351 214767550

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: + 385 13720000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +40 212306524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +44 2075407117

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 15890390

Ísland

Teva Pharma Iceland ehf.

Sími: +354 5503300

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 257267911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028917981

Suomi/Finland

Teva Finland Oy

Puh/Tel: +358 201805900

Κύπρος

Specifar A.B.E.E.

Ελλάδα

Τηλ: +30 2118805000

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42121100

Latvija

UAB Teva Baltics filiāle Latvijā

Tel: +371 67323666

United Kingdom (Northern Ireland)

Teva Pharmaceuticals Ireland

Ireland

Tel: +44 2075407117

Denna bipacksedel ändrades senast

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

Läs hela dokumentet

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/693389/2017

EMEA/H/C/004435

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Tacforius

takrolimus

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för Tacforius.

Det förklarar hur EMA bedömt läkemedlet för att rekommendera godkännande i EU och villkoren för att

använda det. Syftet är inte att ge några praktiska råd om hur Tacforius ska användas.

Praktisk information om hur Tacforius ska användas finns i bipacksedeln. Du kan också kontakta din

läkare eller apotekspersonal.

Vad är Tacforius och vad används det för?

Tacforius används för att förhindra avstötning (när immunsystemet angriper det transplanterade

organet) vid långsiktig behandling av njur- eller levertransplanterade vuxna patienter. Tacforius kan

också användas för att behandla organavstötning hos vuxna patienter när andra immunsuppressiva

läkemedel (läkemedel som sänker immunsystemets aktivitet) inte är effektiva.

Tacforius innehåller den aktiva substansen takrolimus och är ett generiskt läkemedel, vilket innebär att

Tacforius innehåller samma aktiva substans och verkar på samma sätt som ett referensläkemedel som

redan är godkänt i EU. Referensläkemedlet är Advagraf. Mer information om generiska läkemedel finns

i dokumentet med frågor och svar här.

Hur används Tacforius?

Tacforius finns som depotkapslar som innehåller takrolimus. Depotkapslarna gör att takrolimus kan

frisättas långsamt ur kapseln under flera timmar, så att den bara behöver ges en gång varje dag.

Doserna av Tacforius beräknas utifrån patientens vikt och vilken typ av transplantation som patienten

har genomgått. Startdoserna ligger på mellan 0,1 och 0,3 mg per kg kroppsvikt per dygn. Doserna

justeras sedan efter patientens svar och läkemedlets halter i blodet. Tacforius ska tas en gång dagligen

tillsammans med vatten, på fastande mage. Mer information finns i bipacksedeln.

Tacforius

EMA/693389/2017

Sida 2/2

Tacforius är receptbelagt. Endast läkare med erfarenhet av immunsuppressiva läkemedel och av

hantering av transplanterade patienter bör förskriva det och utföra ändringar av den

immunsuppressiva behandlingen.

Hur verkar Tacforius?

Takrolimus, den aktiva substansen i Tacforius, är ett immunsuppressivt läkemedel. Takrolimus minskar

aktiviteten hos celler i immunsystemet som kallas T-celler, som främst deltar i angreppen på det

transplanterade organet (organavstötning).

Hur har Tacforius effekt undersökts?

Studier av fördelarna och riskerna med den aktiva substansen vid de godkända användningarna har

redan utförts med referensläkemedlet Advagraf och behöver inte utföras på nytt med Tacforius.

Liksom för alla läkemedel lade företaget fram studier av kvaliteten hos Tacforius. Företaget

genomförde också studier som visade att det är bioekvivalent med referensläkemedlet. Två läkemedel

är bioekvivalenta när de bildar samma halter av den aktiva substansen i kroppen, och förväntas därför

ha samma effekt.

Vilka är fördelarna och riskerna med Tacforius?

Eftersom Tacforius är ett generiskt läkemedel och är bioekvivalent med referensläkemedlet anses dess

fördelar och risker vara desamma som för referensläkemedlet.

Varför godkänns Tacforius?

Europeiska läkemedelsmyndigheten fann att det styrkts att Tacforius i enlighet med EU:s krav har

likvärdig kvalitet och är bioekvivalent med Advagraf. Läkemedelsmyndigheten fann därför att nyttan är

större än de konstaterade riskerna, liksom för Advagraf. Läkemedelsmyndigheten rekommenderade att

Tacforius skulle godkännas för försäljning i EU.

Vad görs för att garantera säker och effektiv användning av Tacforius?

Rekommendationer och försiktighetsåtgärder som hälso- och sjukvårdpersonal och patienter ska iaktta

för säker och effektiv användning av Tacforius har tagits med i produktresumén och bipacksedeln.

Mer information om Tacforius

EPAR för Tacforius finns i sin helhet på EMA:s webbplats ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European public assessment reports. Mer information om behandling med Tacforius finns i

bipacksedeln (ingår också i EPAR). Du kan också kontakta din läkare eller apotekspersonal.

EPAR för referensläkemedlet finns också i sin helhet på EMA:s webbplats.

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen