Sprimeo HCT

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

28-08-2012

Aktiva substanser:
aliskiren, hydroklortiazid
Tillgänglig från:
Novartis Europharm Ltd.
ATC-kod:
C09XA52
INN (International namn):
aliskiren, hydrochlorothiazide
Terapeutisk grupp:
Agenter som verkar på renin-angiotensinsystemet
Terapiområde:
hypertension
Terapeutiska indikationer:
Behandling av essentiell hypertoni hos vuxna. Sprimeo HCT är indicerat för patienter vars blodtryck inte är tillräckligt kontrollerat på aliskiren eller hydroklortiazid används ensam. Sprimeo HCT är indicerat som substitutions-behandling av patienter tillräckligt kontrollerat med aliskiren och hydroklortiazid, som ges parallellt på samma dos som i kombination.
Bemyndigande status:
kallas
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/002421
Tillstånd datum:
2011-06-23
EMEA-kod:
EMEA/H/C/002421

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - danska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - franska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - polska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - finska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

28-08-2012

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - norska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

28-08-2012

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

28-08-2012

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

28-08-2012

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Sprimeo HCT 150 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Sprimeo HCT 300 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

Sprimeo HCT 300 mg/25 mg filmdragerade tabletter

Aliskiren/hydroklortiazid

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i

denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal.

I denna bipacksedel finner du information om:

Vad Sprimeo HCT är och vad det används för

Innan du tar Sprimeo HCT

Hur du tar Sprimeo HCT

Eventuella biverkningar

Hur Sprimeo HCT ska förvaras

Övriga upplysningar

1.

VAD SPRIMEO HCT ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR

Sprimeo HCT tabletter innehåller två aktiva substanser, aliskiren och hydroklortiazid. Båda dessa

substanser hjälper till att sänka högt blodtryck (hypertoni).

Aliskiren tillhör en ny läkemedelsklass som kallas reninhämmare. De minskar mängden angiotensin II

som kroppen kan producera. Angiotensin II drar ihop blodkärlen, vilket ökar blodtrycket. Genom att

minska mängden angiotensin II kan blodkärlen slappna av, och blodtrycket sänks.

Hydroklortiazid tillhör en grupp läkemedel som kallas tiaziddiuretika. Hydroklortiazid ökar

urinproduktionen, vilket också sänker blodtrycket.

Högt blodtryck ökar belastningen på hjärtat och kärlen. Om detta fortsätter under en längre tid kan det

skada blodkärlen i hjärnan, hjärtat och njurarna och leda till stroke, hjärtsvikt, hjärtattack eller

njursvikt. Genom att sänka blodtrycket till normal nivå minskar risken för dessa sjukdomar.

Sprimeo HCT används vid behandling av högt blodtryck.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

2.

INNAN DU TAR SPRIMEO HCT

Ta inte Sprimeo HCT

om du är allergisk (överkänslig) mot aliskiren eller hydroklortiazid, mot läkemedel som

kommer från sulfonamid (läkemedel som används för att behandla luftvägsinfektioner eller

urinvägsinfektioner) eller mot något av övriga innehållsämnen i Sprimeo HCT. Om du tror att

du kan vara allergisk, ta inte Sprimeo HCT utan fråga läkare om råd

om du har haft följande former av angioödem (svårigheter att andas eller svälja, eller svullnad

av ansikte, händer och fötter, ögon, läppar och/eller tunga):

angioödem när du tar aliskiren

ärftligt angioödem

angioödem utan känd orsak

om du är mer än tre månader gången i graviditeten (Även tidigare under graviditeten är det bra

att undvika Sprimeo HCT – se avsnitt Graviditet och amning.)

gravida kvinnor ska inte använda Sprimeo HCT under de sista 6 månaderna av graviditeten

om du har allvarliga lever- eller njurproblem

om du inte kan producera urin (anuri)

om ditt kalium- eller natriumvärde i blodet är för lågt trots behandling

om ditt kalciumvärde i blodet är för högt trots behandling

om du har gikt (urinsyrakristaller i lederna)

om du tar ciklosporin (ett läkemedel som används efter organtransplantation för att förhindra

avstötning eller för andra åkommor, t ex reumatoid artrit eller atopisk dermatit), itrakonazol (ett

läkemedel som används för att behandla svampinfektioner) eller kinidin (ett läkemedel för att

korrigera hjärtrytmen)

om du har diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion och om du behandlas med någon av

följande klasser av läkemedel som används för att behandla högt blodtryck:

en ”angiotensinkonvertashämmare” såsom enalapril, lisinopril, ramipril, osv.

eller

en ”angiotensin-II-receptorblockerare” såsom valsartan, telmisartan, irbesartan, osv.

Om något av ovanstående stämmer in på dig, ta inte Sprimeo HCT utan fråga läkare om råd.

Var särskilt försiktig med Sprimeo HCT

om du har nedsatt njurfunktion, kommer din läkare att noggrant beakta om Sprimeo HCT är

lämplig för dig och kan vilja monitorera dig noggrant

om du har genomgått njurtransplantation

om du har leverproblem

om du har hjärtproblem

om du upplever angioödem (svårigheter att andas eller svälja, eller svullnad av ansikte, händer

och fötter, ögon, läppar och/eller tunga). Sluta ta Sprimeo HCT om detta händer och kontakta

din läkare

om du har diabetes (hög nivå av socker i blodet)

om du har för mycket kolesterol eller triglycerider i blodet

om du har en sjukdom som heter lupus erythematosus (också kallad ”lupus” eller ”SLE”)

om du har allergi eller astma

om du tar någon av följande klasser av läkemedel som används för att behandla högt blodtryck:

en ”angiotensinkonvertashämmare” såsom enalapril, lisinopril, ramipril osv.

eller

en ”angiotensin-II-receptorblockerare” såsom valsartan, telmisartan, irbesartan osv.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

om du står på saltreducerad kost

om du har symtom som t.ex. onormal törst, muntorrhet, allmän svaghet, dåsighet, muskelvärk

eller kramper, illamående, kräkningar eller onormalt snabba hjärtslag, vilket kan tyda på alltför

kraftig effekt av hydroklortiazid (som ingår i Sprimeo HCT)

om du får hudreaktioner såsom utslag efter solexponering

om du upplever en nedsatt synförmåga eller ögonsmärta. Dessa kan vara symtom på en ökning

av trycket i ögat och kan ske inom några timmar till veckor efter behandling med Sprimeo HCT.

Detta kan leda till permanent synnedsättning, om det inte behandlas

Tala om för läkaren om något av ovanstående stämmer in på dig.

Om du tror att du är gravid (eller blir gravid) under behandlingen, kontakta din läkare. Sprimeo HCT

rekommenderas inte under graviditet och ska inte användas under de 6 sista månaderna av

graviditeten, eftersom det då kan orsaka fosterskador (se avsnitt Graviditet och amning).

Användning av Sprimeo HCT till barn och ungdomar under 18 år rekommenderas inte.

Användning av andra läkemedel

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel,

även receptfria sådana.

Det är särskilt viktigt att du talar om för läkaren om du använder följande läkemedel:

litium (ett läkemedel som används för att behandla vissa typer av depression)

läkemedel eller ämnen som ökar mängden kalium i blodet. Dessa inkluderar kaliumtillägg eller

saltersättningar som innehåller kalium, kaliumsparande läkemedel och heparin

läkemedel som kan minska mängden kalium i blodet, såsom diuretika (vätskedrivande medel),

kortikosteroider, laxermedel, karbenoxolon, amfotericin eller penicillin G

läkemedel som kan framkalla ”torsade de pointes” (oregelbundna hjärtslag), t ex antiarytmika

(läkemedel som används för behandling av hjärtproblem) och vissa antispykotiska läkemedel

läkemedel som kan minska mängden natrium i blodet, såsom antidepressiva, antipsykotika,

antiepileptika (karbamazepin)

smärtstillande såsom icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID), inklusive selektiva

cyklooxygenas 2-hämmare (Cox 2-hämmare)

läkemedel för att sänka blodtrycket, inklusive metyldopa

läkemedel för att höja blodtrycket, såsom noradrenalin eller adrenalin

digoxin eller andra digitalisglykosider (läkemedel som används för behandling av hjärtproblem)

vitamin D och kalciumsalter

läkemedel för behandling av diabetes (perorala läkemedel såsom metformin och insuliner)

läkemedel som kan öka blodsockernivån (betablockerare, diazoxid)

läkemedel för behandling av gikt, såsom allopurinol

antikolinerga medel (mediciner som används för att behandla en rad sjukdomar såsom

gastrointestinala kramper, spasm i urinblåsan, astma, åksjuka, muskelspasmer, Parkinsons

sjukdom och som ett stöd till narkos)

amantadin (behandling mot Parkinsons sjukdom, som också används för att behandla eller

förebygga vissa sjukdomar orsakade av virus)

kolestyramin, kolestipol eller andra hartser (ämnen som används främst för att behandla höga

nivåer av lipider i blodet)

cytotoxiska läkemedel (används för att behandla cancer), såsom metotrexat eller cyklofosfamid

muskelavslappnande medel (läkemedel för att slappna av musklerna som används under

operation)

alkohol, sömntabletter och bedövningsmedel (läkemedel som gör det möjligt för patienter att

genomgå operation och andra åtgärder)

jodkontrastmedel (medel som används för undersökningar med bildåtergivning)

läkemedel som används för att behandla ledinflammation.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Din läkare kan behöva ändra din dos och/eller vidta andra försiktighetsåtgärder om du tar

något av följande läkemedel:

furosemid, ett läkemedel som tillhör gruppen diuretika, eller ”vattendrivande” tabletter, som

används för att öka mängden urin du producerar

vissa läkemedel som används för att behandla infektioner, t.ex. ketokonazol

verapamil, ett läkemedel för behandling av högt blodtryck, för att korrigera hjärtrytmen eller för

behandling av angina pectoris.

Intag av Sprimeo HCT med mat och dryck

Du bör ta Sprimeo HCT tillsammans med en lätt måltid en gång om dagen, helst vid samma tidpunkt

varje dag. Du ska inte ta Sprimeo HCT tillsammans med grapefruktjuice.

Graviditet

Om du tror att du är gravid eller blir gravid under behandlingen, kontakta din läkare. Vanligtvis

föreslår din läkare att du ska sluta ta Sprimeo HCT före graviditet eller så snart du vet att du är gravid

och istället rekommendera ett annat läkemedel till dig istället för Sprimeo HCT. Sprimeo HCT är inte

rekommenderat under graviditet, och ska inte användas under de 6 sista månaderna av graviditeten

eftersom det då kan orsaka fosterskador.

Amning

Berätta för din läkare om du ammar eller tänker börja amma. Sprimeo HCT rekommenderas inte vid

amning och din läkare kan välja en annan behandling till dig om du vill amma ditt barn, särskilt om

ditt barn är nyfött eller föddes för tidigt.

Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Som med många andra läkemedel som används för att behandla högt blodtryck kan du känna dig yr

när du tar detta läkemedel. Om du känner detta symtom, ska du inte köra bil eller använda verktyg

eller maskiner.

Viktig information om några innehållsämnen i Sprimeo HCT

Sprimeo HCT innehåller laktos (mjölksocker). Om du inte tål vissa sockerarter bör du kontakta din

läkare innan du tar denna medicin.

Sprimeo HCT innehåller vetestärkelse. Kan användas av personer med glutenintolerans (celiaki). Om

du är allergisk mot vete (annan sjukdom än glutenintolerans) ska du inte använda detta läkemedel.

3.

HUR DU TAR SPRIMEO HCT

Ta alltid Sprimeo HCT enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Vanlig dos av Sprimeo HCT är en tablett om dagen. Svälj tabletten hel tillsammans med lite vatten.

Du bör ta Sprimeo HCT tillsammans med en lätt måltid en gång om dagen, helst vid samma tidpunkt

varje dag. Du ska inte ta Sprimeo HCT tillsammans med grapefruktjuice. Under behandlingens gång

kan läkaren behöva justera dosen, beroende på hur ditt blodtryck svarar på behandlingen.

Sprimeo HCT kan ha ordinerats till dig på grund av att ditt blodtryck inte sänktes tillräckligt av

tidigare behandling. Om så är fallet för dig, kommer läkaren att tala om hur du byter ut tidigare

läkemedel mot Sprimeo HCT.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Om du har tagit för stor mängd av Sprimeo HCT

Om du av misstag har tagit för många tabletter av Sprimeo HCT, rådfråga läkare omedelbart. Du kan

behöva läkartillsyn.

Om du har glömt att ta Sprimeo HCT

Om du glömmer att ta en dos av detta läkemedel, ta tabletten så snart du kommer ihåg och ta sedan

nästa dos i vanlig tid. Om det snart är dags att ta nästa dos, ta bara nästa dos i vanlig tid. Ta inte

dubbel dos (två tabletter på samma gång) för att kompensera för glömd tablett.

Sluta inte att ta din medicin, även om du känner dig bra (såvida inte din läkare säger till dig att göra

det).

Personer med högt blodtryck känner ofta inte av några symtom på detta. Många kan känna sig helt

som vanligt. Det är mycket viktigt att du tar detta läkemedel exakt som läkaren sagt, för att få bästa

resultat och minska risken för biverkningar. Kom till dina avtalade läkarbesök, även om du känner dig

bra.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

EVENTUELLA BIVERKNINGAR

Liksom alla läkemedel kan Sprimeo HCT orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotekspersonal. Du kan behöva sluta ta Sprimeo HCT.

Följande biverkningar har rapporterats av patienter som behandlats med Sprimeo HCT i kliniska

studier:

Vanliga (förekommer hos färre än 1 av 10 patienter):

diarré.

Liksom alla kombinationer med två aktiva substanser kan biverkningarna bero på de ingående

komponenterna var för sig.

Aliskiren:

Vanliga (förekommer hos färre än 1 av 10 patienter):

diarré

ledsmärta (artralgi)

höga halter av kalium i blodet

yrsel.

Mindre vanliga (förekommer hos färre än 1 av 100 patienter):

hudutslag (detta kan också vara ett tecken på allergiska reaktioner eller angioödem – se

”Mycket sällsynta” biverkningar nedan)

njurproblem inklusive akut njursvikt (kraftig urinminskning)

svullnad av händer, vrister eller fötter (perifera ödem)

allvarliga hudreaktioner (toxisk epidermal nekrolys och/eller slemhinnereaktioner i munnen –

rodnad, blåsor på läppar, ögon eller mun, flagning av huden, feber)

lågt blodtryck.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Sällsynta (förekommer hos färre än 1 av 1 000 patienter):

allergiska reaktioner (överkänslighet) och angioödem (symtom som kan inkludera svårigheter

att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, händer och fötter,

ögon, läppar och/eller tunga, yrsel)

förhöjd nivå av kreatinin i blodet.

Hydroklortiazid:

Mycket vanliga (förekommer hos fler än 1 av 10 patienter):

låg nivå av kalium i blodet

ökning av blodfetter.

Vanliga (förekommer hos färre än 1 av 10 patienter):

hög nivå av urinsyra i blodet

låg nivå av magnesium i blodet

låg nivå av natrium i blodet

yrsel, svimning när du står upp

nedsatt aptit

illamående och kräkningar

kliande utslag och andra typer av hudutslag

oförmåga att få eller bibehålla erektion.

Sällsynta (förekommer hos färre än 1 av 1 000 patienter):

låg nivå av blodplättar (ibland med blödning eller blåmärken under huden)

hög nivå av kalcium i blodet

hög nivå av socker i blodet

försämring av metabola diabetestillstånd

ledset humör (depression)

sömnbesvär

yrsel

huvudvärk

stickningar eller domningar

synstörningar

oregelbunden hjärtrytm

magbesvär

förstoppning

diarré

leversjukdomar som kan förekomma tillsammans med gulfärgning av hud och ögon

ökad känslighet i huden för solen

socker i urinen.

Mycket sällsynta (förekommer hos färre än 1 av 10 000 patienter):

feber, halsont eller munsår, mer frekventa infektioner (brist på eller låga nivåer av vita

blodkroppar)

blek hud, trötthet, andfåddhet, mörkfärgad urin (hemolytisk anemi)

hudutslag, klåda, nässelfeber, svårigheter att andas eller svälja, yrsel

(överkänslighetsreaktioner)

förvirring, trötthet, muskelryckningar och kramper, snabb andning (hypokloremisk alkalos)

andningssvårigheter med feber, hosta, väsande andning, andfåddhet (andnöd inkluderande

pneumonit och lungödem)

svår smärta i övre delen av magen (inflammation i bukspottkörteln)

rodnad i ansiktet, ledvärk, muskelsjukdom, feber (lupus erythematosus)

inflammation i blodkärl med symtom såsom utslag, lila-röda fläckar, feber (vaskulit)

allvarlig hudsjukdom som ger utslag, rödaktig hud, blåsor på läpparna, ögonen eller munnen,

hudfjällning, feber (toxisk epidermal nekrolys).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data):

svaghet

blåmärken och frekventa infektioner (aplastisk anemi)

minskning av syn eller smärta i ögonen på grund av högt tryck (möjliga tecken på akut

trångvinkelglaukom)

svår hudsjukdom som orsakar hudutslag, rodnad, blåsor på läppar, ögon eller mun, flagning av

huden, feber (erythema multiforme)

muskelkramper

kraftig urinminskning (möjliga tecken på njursjukdom eller njursvikt), svaghet (asteni)

febertillstånd.

5.

HUR SPRIMEO HCT SKA FÖRVARAS

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven

månad.

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.

ÖVRIGA UPPLYSNINGAR

Innehållsdeklaration

Varje Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg filmdragerad tablett innehåller 150 mg aliskiren (som

hemifumarat) och 12,5 mg hydroklortiazid. Övriga innehållsämnen är mikrokristallin cellulosa,

krospovidon, laktosmonohydrat, vetestärkelse, povidon, magnesiumstearat, kolloidal vattenfri

kiseldioxid, talk, hypromellos, makrogol, titandioxid (E171).

Varje Sprimeo HCT 150 mg/25 mg filmdragerad tablett innehåller 150 mg aliskiren (som

hemifumarat) och 25 mg hydroklortiazid. Övriga innehållsämnen är mikrokristallin cellulosa,

krospovidon, laktosmonohydrat, vetestärkelse, povidon, magnesiumstearat, kolloidal vattenfri

kiseldioxid, talk, hypromellos, makrogol, titandioxid (E171), röd järnoxid (E172), gul järnoxid

(E172).

Varje Sprimeo HCT 300 mg/12,5 mg filmdragerad tablett innehåller 300 mg aliskiren (som

hemifumarat) och 12,5 mg hydroklortiazid. Övriga innehållsämnen är mikrokristallin cellulosa,

krospovidon, laktosmonohydrat, vetestärkelse, povidon, magnesiumstearat, kolloidal vattenfri

kiseldioxid, talk, hypromellos, makrogol, titandioxid (E171), röd järnoxid (E172), svart

järnoxid (E172).

Varje Sprimeo HCT 300 mg/25 mg filmdragerad tablett innehåller 300 mg aliskiren (som

hemifumarat) och 25 mg hydroklortiazid. Övriga innehållsämnen är mikrokristallin cellulosa,

krospovidon, laktosmonohydrat, vetestärkelse, povidon, magnesiumstearat, kolloidal vattenfri

kiseldioxid, talk, hypromellos, makrogol, titandioxid (E171), röd järnoxid (E172), gul järnoxid

(E172).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter är vita, ovala, filmdragerade tabletter, präglade

med ”LCI” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan.

Sprimeo HCT 150 mg/25 mg filmdragerade tabletter är svagt gula, ovala, filmdragerade tabletter,

präglade med ”CLL” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan.

Sprimeo HCT 300 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter är svagt violetta, ovala, filmdragerade tabletter,

präglade med ”CVI” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan.

Sprimeo HCT 300 mg/25 mg filmdragerade tabletter är ljust gula, ovala, filmdragerade tabletter,

präglade med ”CVV” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan.

Sprimeo HCT finns i förpackningar om 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.

Förpackningar om 90 (3×30), 98 (2×49) eller 280 (20×14) tabletter är multipack.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

Tillverkare

Novartis Farma S.p.A

Via Provinciale Schito 131

I-80058 Torre Annunziata/NA

Italien

För ytterligare upplysningar om detta läkemedel, kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet

för försäljning:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma GmbH

Tél/Tel: +49 911 273 0

България

Novartis Pharma Services Inc.

Тел.: +359 2 489 98 28

Magyarország

Novartis Hungária Kft. Pharma

Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2298 3217

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Eesti

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +372 66 30 810

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Lietuva

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +370 5 269 16 50

Denna bipacksedel godkändes senast

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg aliskiren (som hemifumarat) och 12,5 mg

hydroklortiazid.

Hjälpämnen: Varje tablett innehåller 25 mg laktosmonohydrat och 24,5 mg vetestärkelse.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Vit, bikonvex, oval, filmdragerad tablett, präglad med ”LCI” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni hos vuxna.

Sprimeo HCT är avsett för patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll av blodtrycket med enbart

aliskiren eller hydroklortiazid.

Sprimeo HCT är avsett som ersättningsbehandling till patienter som uppnått adekvat kontroll med

aliskiren och hydroklortiazid, givna tillsammans och i samma doser som kombinationen.

4.2

Dosering och administreringssätt

Rekommenderad dos av Sprimeo HCT är en tablett dagligen. Sprimeo HCT ska tas en gång dagligen

tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Grapefruktjuice ska inte tas

tillsammans med Sprimeo HCT.

Den antihypertensiva effekten inträffar huvudsakligen inom 1 vecka och maximal effekt ses vanligen

inom 4 veckor.

Dosering hos patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll med aliskiren eller hydroklortiazid i

monoterapi

Individuell dostitrering för var och en av de två komponenterna kan rekommenderas före byte till fast

kombination. När det är kliniskt lämpligt, kan direkt byte från monoterapi till fast kombination

övervägas.

Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg kan ges till patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll av

blodtrycket med endast aliskiren 150 mg eller hydroklortiazid 12,5 mg.

Om blodtrycket fortfarande inte är under kontroll efter 2-4 veckors behandling kan dosen titreras upp

till en maximal dos om Sprimeo HCT 300 mg/25 mg dagligen. Dosen bör anpassas individuellt och

justeras i enlighet med patientens svar på behandlingen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Dosering vid ersättningsbehandling

För större bekvämlighet kan patienter som får aliskiren och hydroklortiazid med separata tabletter

byta till Sprimeo HCT tabletter med fast kombination av samma doser av komponenterna.

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se

avsnitt 4.4 och 5.2). På grund av hydroklortiazidkomponenten, är Sprimeo HCT kontraindicerat för

användning hos patienter med anuri och hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär

filtrationshastighet (GFR) <30 ml/minut/1,73 m

). Samtidig användning av Sprimeo HCT med

angiotensin-II-receptorblockerare (ARB) eller angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) är

kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.3,

4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se

avsnitt 5.2). Sprimeo HCT är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se

avsnitten 4.3 och 4.4).

Äldre patienter (över 65 år)

Den rekommenderade startdosen för aliskiren hos äldre patienter är 150 mg. Ingen kliniskt

betydelsefull, ytterligare blodtryckssänkning observeras genom att öka dosen till 300 mg hos

majoriteten av äldre patienter.

Barn

Sprimeo HCT rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data

avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1) eller mot

andra sulfonamidderivat.

Angioödem med aliskiren i anamnes.

Ärftligt eller idiopatiskt angioödem.

Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.6).

Anuri.

Gravt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/minut/1,73 m

Refraktär hypokalemi, hyponatremi, hyperkalcemi och symtomatisk hyperurikemi.

Gravt nedsatt leverfunktion.

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin och itrakonazol, två mycket kraftiga

hämmare av P-glykoprotein (P-gp) och andra kraftiga hämmare av P-gp (t.ex. kinidin), är

kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av aliskiren med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitt

4.2, 4.4, 4.5 och 5.1).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.4

Varningar och försiktighet

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Hypotension, synkope, stroke, hyperkalemi och förändringar i njurfunktion (inklusive akut njursvikt)

har rapporterats bland känsliga individer, speciellt vid kombinationer med olika läkemedel som

påverkar detta systemet (se avsnitt 5.1). Dubbel renin-angiotensin-aldosteronsystem-blockad genom

att kombinera aliskiren med en angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller en angiotensin-

II-receptorblockerare (ARB) är därför inte rekommenderat.

Användning av aliskiren i kombination med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter

med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitt 4.3).

Hjärtsvikt

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med allvarlig, kronisk hjärtsvikt (New York

Heart Association- (NYHA-) grad III-IV). Sprimeo HCT ska användas med försiktighet hos patienter

med hjärtsvikt beroende på begränsade data avseende klinisk effekt och säkerhet.

Angioödem

Liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, har angioödem eller symtom

som tyder på angioödem (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) rapporterats hos patienter

som behandlats aliskiren.

Ett antal av dessa patienter hade angioödem eller symtom på angioödem i anamnesen, i några fall efter

behandling med andra läkemedel som kan orsaka angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(angiotensinkonvertashämmare eller angiotensinreceptorblockerare) (se avsnitt 4.8).

Patienter med angioödem i anamnesen kan löpa ökad risk för att drabbas av angioödem under

behandling med aliskiren (se avsnitten 4.3 och 4.8). Försiktighet ska därför iakttas vid förskrivning av

aliskiren till patienter med angioödem i anamnesen och dessa patienter ska övervakas noggrant under

behandlingen (se avsnitt 4.8), särskilt i början av behandlingen.

Om angioödem inträffar, ska behandling med Sprimeo HCT upphöra omgående och lämplig

behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom försvunnit helt och hållet. Om

tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkas ska adrenalin ges. Dessutom ska nödvändiga åtgärder

vidtas för att upprätthålla öppna luftvägar.

Patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter

Hos patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter, t ex de som får höga doser

diuretika, kan symtomatisk hypotoni uppträda efter påbörjad behandling med Sprimeo HCT. Sprimeo

HCT bör endast användas efter korrigering för eventuell, redan befintlig natrium-och/eller vätskebrist.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Elektrolytobalans

Behandling med Sprimeo HCT bör endast påbörjas efter korrigering för hyopkalemi och eventuell

samtidig hypomagnesemi. Tiaziddiuretika kan påskynda nydebuterande hypokalemi eller förvärra

redan existerande hypokalemi. Tiaziddiuretika ska ges med försiktighet till patienter med tillstånd

som innebär ökad kaliumförlust, till exempel saltförlorande nefropati och prerenalt (kardiogent)

nedsatt njurfunktion. Om hypokalemi utvecklas under hydroklortiazidbehandling bör behandling med

Sprimeo HCT avbrytas tills en stabil korrigering av kaliumbalansen uppnåtts. Även om hypokalemi

kan utvecklas vid användning av tiaziddiuretika kan samtidig behandling med aliskiren minska

diuretikainducerad hypokalemi. Risken för hypokalemi är större hos patienter med levercirros,

patienter med påskyndad diures, patienter med otillräckligt oralt intag av elektrolyter och patienter

som får samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) (se

avsnitten 4.5 och 4.8).

Omvänt, ökningar av kaliumhalten i serum har observerats efter marknadsföringsgodkännandet av

aliskiren och dessa ökningar kan förvärras vid samtidig användning av andra läkemedel som verkar på

RAAS eller av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID). I enlighet med god medicinsk

praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive serumelektrolytnivåer om

samtidig administrering bedöms nödvändig. Samtidig användning av aliskiren med ACE-hämmare

eller ARB är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR

<60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.3, 4.5 och 4.8).

Tiaziddiuretika kan påskynda nydebuterande hyponatremi och hypokloremisk alkalos eller förvärra

redan existerande hyponatremi. Hyponatremi, åtföljt av neurologiska symtom (illamående, progressiv

förvirring, apati) har observerats. Behandling med hydroklortiazid bör endast påbörjas efter

korrigering av tidigare hyponatremi. Vid allvarlig eller snabb utveckling av hyponatremi under

behandling med Sprimeo HCT, bör behandlingen avbrytas tills normalisering av natremin.

Det finns inga belägg för att Sprimeo HCT skulle reducera eller förhindra diuretikainducerad

hyponatremi. Eventuell kloridbrist är oftast lätt och kräver i allmänhet ingen behandling.

Alla patienter som får tiaziddiuretika bör regelbundet övervakas med avseende på rubbningar i

elektrolytbalansen, särskilt kalium, natrium och magnesium.

Tiazider minskar kalciumutsöndringen i urinen och kan orsaka en intermittent och lätt förhöjning av

serumkalcium om det inte finns några kända störningar i kalciummetabolismen. Sprimeo HCT är

kontraindicerat hos patienter med hyperkalcemi och bör endast användas efter korrigering av en på

förhand existerande hyperkalcemi. Sprimeo HCT bör utsättas om hyperkalcemi utvecklas under

behandlingen. Serumnivåerna av kacium bör regelbundet kontrolleras under behandling med tiazider.

Markant hyperkalcemi kan vara tecken på latent hyperparatyreos. Tiazider bör sättas ut innan

paratyroidfunktionen testas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation

Tiaziddiuretika kan framkalla azotemi hos patienter med kronisk njursjukdom. När Sprimeo HCT

används hos patienter med nedsatt njurfunktion, rekommenderas periodisk övervakning av

serumelektrolytnivåer inklusive kalium-, kreatinin- och urinsyrenivåerna i serum. Sprimeo HCT är

kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller anuri (se avsnitt 4.3).

Ingen justering av dosen är nödvändig hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR

≥30 ml/minut/1,73 m

Det finns ingen erfarenhet av administrering av Sprimeo HCT hos patienter som nyligen har

genomgått njurtransplantation.

Liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, bör man vara försiktig när

aliskiren ges under betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom hypovolemi (t.ex. på

grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar, osv.), hjärtsjukdom,

leversjukdom, diabetes mellitus eller njursjukdom. Samtidig användning av aliskiren och ACE-

hämmare eller ARB är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion (GFR

<60 ml/min/1,73 m

). Akut njursvikt, reversibel vid avbrytande av behandling, har rapporterats vid

uppföljning efter godkännande hos patienter i riskzonen som fått aliskiren. Om tecken på njursvikt

förekommer, bör behandling med aliskiren omedelbart avbrytas.

Nedsatt leverfunktion

Tiazider ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv

leversjukdom, eftersom leverkoma kan framkallas på grund av smärre förändringar av vätske- och

elektrolytbalansen. Ingen justering av den initiala dosen krävs hos patienter med mild till måttligt

nedsatt leverfunktion. Det finns inga data från användning av Sprimeo HCT hos patienter med gravt

nedsatt leverfunktion. På grund av hydroklortiazidkomponenten, är Sprimeo HCT kontraindicerat hos

patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Klinisk erfarenhet saknas från behandling av patienter med nedsatt leverfunktion med Sprimeo HCT.

Måttliga hämmare av P-gp

Samtidig behandling med aliskiren 300 mg och ketokonazol 200 mg eller verapamil 240 mg

resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av AUC för aliskiren. Försiktighet ska därför iakttas vid

samtidig behandling med aliskiren och måttliga hämmare av P-gp t ex ketokonazol eller verapamil (se

avsnitt 4.5).

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid andra kärlvidgande medel ska särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta-

eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Njurartärstenos och renovaskulär hypertoni

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Sprimeo HCT på patienter med

unilateral eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid,

liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, en ökad risk för njurinsufficiens,

inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren. Därför bör

försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar ska behandlingen avbrytas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Systemisk lupus erythematosus

Tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, har rapporterats förvärra eller aktivera systemisk lupus

erythematosus.

Metabola och endokrina effekter

Tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, kan förändra glukostoleransen och höja serumnivån av

kolesterol, triglycerider och urinsyra. Hos patienter med diabetes kan dosjustering av insulin eller

orala blodglukossänkande medel krävas. Samtidig användning av Sprimeo HCT och ARB eller ACE-

hämmare är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus (se avsnitt 4.3).

På grund av innehållet av hydroklortiazid är Sprimeo HCT kontraindicerat vid symtomatisk

hyperurikemi. Hydroklortiazid kan höja serumnivån av urinsyra på grund av reducerad clearance av

urinsyra och kan orsaka eller förvärra hyperurikemi samt orsaka urinsyregikt hos känsliga patienter.

Tiazider minskar kalciumutsöndringen i urinen och kan ge en intermittent och lätt förhöjning av

kalcium i serum utan några kända störningar i kalciummetabolismen. Sprimeo HCT är kontraindicerat

hos patienter med hyperkalcemi och bör endast användas efter korrigering av en på förhand

existerande hyperkalcemi. Sprimeo HCT bör utsättas om hyperkalcemi utveckas under behandling.

Serumnivåerna av kalcium bör regelbundet kontrolleras under behandling med tiazider. Påtaglig

hyperkalcemi kan vara belägg för dold hyperparatyreos. Tiazider ska utsättas innan test på

parathyreoideafunktionen utföres.

Fotosensitivitet

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats för tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om

fotosensitivetsreaktioner inträffar rekommenderas att avbryta behandlingen med Sprimeo HCT. Om

det anses nödvändigt att återinsätta det diuretiska läkemedlet bör de exponerade ytorna skyddas för

sol och artificiellt UVA.

Akut trångvinkelglaukom

Hydroklortiazid, som är en sulfonamid, har associerats med en idiosynkratisk reaktion som leder till

akut övergående myopi (närsynthet) och akut trångvinkelglaukom. Symtomen innefattar akut

insättande försämring av synskärpan eller okulär smärta och inträffar vanligen inom löpet av timmar

till veckor från behandlingsstart. Obehandlad akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent

synförlust. Den primära behandlingen är att sätta ut hydroklortiazid så snabbt som möjligt. Omedelbar

medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir

okontrollerat. Patienter med tidigare sulfonamid- eller penicillinallergi kan ha högre risk för att

utveckla akut trångvinkelglaukom.

Allmänt

Om svår och ihållande diarré uppstår ska behandlingen med Sprimeo HCT avbrytas.

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel kan kraftigt sjunkande blodtryck hos patienter med

ischemisk kardiopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan inträffa hos patienter, men är mer troliga hos

patienter med allergi och astma.

Hjälpämnen

Sprimeo HCT innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Sprimeo HCT innehåller vetestärkelse. Det kan användas av personer med glutenintolerans (celiaki).

Patienter som är allergiska mot vete (annan sjukdom än glutenintolerans) ska inte använda detta

läkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Information om interaktioner med Sprimeo HCT

Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna i serum: Hydroklortiazids kaliumuttömmande effekt dämpas

av aliskirens kaliumsparande effekt. Denna effekt hos hydroklortiazid på serumkalium kan emellertid

förstärkas av andra läkemedel som förknippas med kaliumförlust och hypokalemi (t.ex. andra

kaliuretiska diuretika, kortikosteroider, laxermedel, adrenokortikotropt hormon (ACTH), amfotericin,

karbenoxolon, penicillin G och salicylsyraderivat). Omvänt kan, samtidig användning av andra

substanser, som påverkar RAAS, av NSAID eller av substanser som ökar kaliumnivåerna i serum (t ex

kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som innehåller kalium, heparin) leda till

ökning i kaliumnivåer i serum. Om samtidig behandling med dessa läkemedel, som påverkar

serumkaliumnivåer, är nödvändig ska försiktighet iakttas. Kombinationen av aliskiren med ARB eller

ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR

<60 ml/min/1,73 m

) och rekommenderas inte hos övriga patienter (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Läkemedel som påverkas av serumkaliumstörningar: Periodisk monitorering av serumkalium

rekommenderas när Sprimeo HCT ges tillsammans med läkemedel som påverkas av

serumkaliumstörningar (t.ex. digitalisglykosider, antiarytmika).

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID), inklusive selektiva cyklooxygenas 2-hämmare

(COX-2-hämmare), acetylsalicylsyra och icke-selektiva NSAID-medel: Liksom andra substanser som

påverkar renin-angiotensinsystemet, kan NSAID minska den antihypertensiva effekten av aliskiren.

NSAID kan även minska den diuretiska och antihypertensiva effekten av hydroklortiazid.

Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (dehydrerade patienter eller äldre patienter) kan samtidig

behandling av aliskiren och hydroklortiazid med NSAID resultera i ytterligare försämrad

njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel. Därför kräver

kombinationen av Sprimeo HCT med NSAID försiktighet, särskilt hos äldre patienter.

Andra antihypertensiva läkemedel: Den antihypertensiva effekten hos Sprimeo HCT kan öka vid

samtidig användning av andra antihypertensiva läkemedel.

Ytterligare information om interaktioner med aliskiren

Kombinationen av aliskiren med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter med

diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) och rekommenderas inte hos

övriga patienter (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier av aliskiren inkluderar acenokumarol,

atenolol, celecoxib, fenofibrat, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat, digoxin, metformin,

amlodipin, atorvastatin, cimetidin och hydroklortiazid. Inga kliniskt relevanta interaktioner har

identifierats. Därför behöver inte dosen justeras för aliskiren eller för dessa samtidigt administrerade

läkemedel.

Interaktioner med P-glykoprotein: MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara

det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan

av aliskiren. Rifampicin, som är en inducerare av P-gp, minskade biotillgängligheten av aliskiren med

cirka 50 % i en klinisk studie. Andra inducerare av P-gp (Johannesört) skulle kunna minska

biotillgängligheten av aliskiren. Även om detta inte har undersökts för aliskiren, är det känt att P-gp

också kontrollerar vävnadsupptag för en mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka

koncentrationsförhållandena vävnad-till-plasma. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna

mer än plasmanivåerna. Potentialen för läkemedelsinteraktioner relaterade till P-gp kommer troligen

att bero på graden av hämning av denna transportör.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Kraftiga hämmare av P-gp: I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att

enkeldoser av ciklosporin (200 och 600 mg) ökar C

för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5

och AUC med ungefär en faktor 5. Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Hos friska

personer ökar itrakonazol (100 mg) AUC och C

för aliskiren (150 mg) med en faktor 6,5 respektive

en faktor 5,8. Därför är samtidig behandling med aliskiren och kraftiga hämmare av P-gp

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Måttliga hämmare av P-gp: Samtidig administrering med ketokonazol (200 mg) eller verapamil

(240 mg) och aliskiren (300 mg) resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av plasmanivåerna för

aliskiren AUC. Förändringen i plasmanivåer för aliskiren i närvaro av ketokonazol eller verapamil

förväntas vara inom det intervall, som skulle uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av

aliskiren upp till 600 mg, eller två gånger den högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har

tolererats väl i kontrollerade kliniska studier. Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering

av aliskiren och ketokonazol förbättrar gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär

utsöndring. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol,

verapamil eller andra måttliga hämmare av P-gp (klaritromycin, telitromycin, erytromycin,

amiodaron).

Substrat för eller svaga hämmare av P-gp: Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol,

digoxin, amlodipin eller cimetidin. Givet tillsammans med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och C

för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %.

Hämmare av organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare): Prekliniska studier

indikerar att aliskiren kan vara ett substrat för organiska, anjontransporterande polypeptider. Därför

finns det en möjlighet för interaktioner mellan OATP-hämmare och aliskiren vid samtidig

administrering (se interaktion med Grapefruktjuice).

Grapefruktjuice: Intag av grapefruktjuice med aliskiren resulterade i en minskning av AUC och C

för aliskiren. Samtidig behandling med aliskiren 150 mg resulterade i en 61 % minskning av AUC för

aliskiren och samtidigt intag av aliskiren 300 mg resulterade i en 38 % minskning av AUC för

aliskiren. Denna minskning beror sannolikt på en hämning av organiskt, anjontransporterat,

polypeptid-medierat upptag av aliskiren med grapefruktjuice i mag-tarmkanalen. Därför, på grund av

risken för terapisvikt, ska grapefruktjuice inte tas tillsammans med Sprimeo HCT.

Furosemid: När aliskiren gavs tillsammans med furosemid minskade AUC- och C

-värdena för

furosemid med 28 % respektive 49 %. Övervakning av effekterna rekommenderas därför vid

behandlingsstart och vid justering av dosen av furosemid, för att undvika eventuellt underutnyttjande i

kliniska situationer med övermängd av vätska.

Warfarin: Aliskirens effekter på farmakokinetiken hos warfarin har inte utvärderats.

Interaktioner med mat: Måltider med ett högt fettinnehåll har visat sig minska absorptionen av

aliskiren avsevärt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ytterligare information om interaktioner med hydroklortiazid

Vid samtidig administrering kan följande läkemedel interagera med tiaziddiuretika:

Litium: Njurclearance av litium reduceras av tiazider och därför kan risken för litiumtoxicitet vara

förhöjd vid behandling med hydroklortiazid. Samtidig administrering av litium och hydroklortiazid

rekommenderas inte. Om denna kombination visar sig vara nödvändig rekommenderas noggrann

övervakning av litiumnivån i serum vid samtidig användning.

Läkemedel som kan framkalla torsades de pointes: På grund av risken för hypokalemi, bör

hydroklortiazid ges med försiktighet tillsammans med läkemedel som kan framkalla torsade de

pointes, i synnerhet antiarytmika klass Ia och klass III och vissa antipsykotika.

Läkemedel som påverkar nivån av serumnatrium: Den hyponatremiska effekten av diuretika kan

förstärkas genom samtidig behandling med läkemedel såsom antidepressiva, antipsykotika,

antiepileptika, etc. Försiktighet bör iakttas vid långtidsbehandling med dessa läkemedel.

Pressoraminer (t ex noradrenalin, adrenalin): Hydroklortiazid kan minska svaret på pressoraminer

såsom noradrenalin. Den kliniska betydelsen av denna effekt är oviss och inte tillräcklig för att

förhindra deras användning.

Digoxin och andra digitalisglykosider: Tiazidinducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan

uppträda som biverkningar och öka risken för digitalisincuderade hjärtarytmier.

Vitamin D och kalciumsalter: Administrering av tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, med

vitamin D eller med kalciumsalter kan potentiera ökningen av kalciumnivån i serum. Samtidig

användning av diuretika av tiazidtyp hos patienter, predisponerade för hyperkalcemi (t ex vid

hyperparatyreoidism, malignitet eller vitamin-D-medierade betingelser) kan leda till hyperkalcemi

genom ökad tubulär reabsorption av kalcium.

Diabetesmedel (t ex insulin och perorala antidiabetika): Tiazider kan förändra glukostoleransen.

Dosjustering av diabetesmedlet kan vara nödvändig (se avsnitt 4.4). Metformin ska användas med

försiktighet på grund av risken för laktatacidos, möjligen framkallad av hydroklortiazidinducerad

funktionell njursvikt.

Betareceptorblockerare och diazoxid: Samtidig användning av tiaziddiuretika, däribland

hydroklortiazid, med betareceptorblockerare kan öka risken för hyperglykemi. Tiaziddiuretika,

däribland hydroklortiazid, kan förstärka den hyperglykemiska effekten av diazoxid.

Läkemedel för behandling av gikt: Dosjustering av läkemedel som ökar utsöndringen av urinsyra kan

vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja urinsyranivån i serum. Dosökning av probenecid

eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig. Samtidig administrering av tiaziddiuretika, däribland

hydroklortiazid, kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

Antikolinerga medel och andra läkemedel som påverkar gastrisk motilitet: Biotillgängligheten för

diuretika av tiazidtyp kan ökas av antikolinerga medel (t ex atropin, biperiden), förmodligen beroende

på minskad gastrointestinal motilitet och förlångsammad magtömningshastighet. Omvänt kan man

förmoda att peristaltikfrämjande läkemedel såsom cisaprid kan minska biotillgängligheten av

tiaziddiuretika.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Amantadin: Tiazider, däribland hydroklortiazid, kan öka risken för biverkningar orsakade av

amantadin.

Jonbytarresiner: Absorptionen av tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid, minskar i närvaro av

kolestyramin eller kolestipol. Detta kan resultera i subterapeutiska effekter av tiaziddiuretika.

Emellertid, att ge dosen av hydroklortiazid och resiner åtskilt, så att hydroklortiazid ges minst

4 timmar före eller 4-6 timmar efter administrering av resiner, kan eventuellt minimera interaktionen.

Cytotoxiska medel: Tiazider, däribland hydroklortiazid, kan minska den renala utsöndringen av

cytotoxiska medel (t ex cyklofosfamid, metotrexat) och potentiera deras myelosuppressiva effekt.

Icke-depolariserande muskelavslappande medel: Tiazider, däribland hydroklortiazid, potentierar

effekten av muskelavslappnande medel såsom kurarederivat.

Alkohol, barbiturater eller narkotika: Samtidig administrering av tiaziddiuretika med ämnen som

också har en blodtryckssänkande effekt (t ex genom att minska sympatiska centrala nervsystemet eller

direkt vasodilatation) kan potentiera ortostatisk hypotoni.

Metyldopa: Enstaka fall av hemolytisk anemi har rapporterats vid samtidig behandling med

hydroklortiazid och metyldopa.

Jodkontrastmedel: Vid diuretikainducerad dehydrering finns en ökad risk för akut njursvikt särskilt

med höga doser av jodprodukter. Rehydrering av dessa patienter bör ske före administrering.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Aliskiren har inte visat teratogen effekt

hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAAS har orsakat

allvarliga fostermissbildningar och neonatal död vid användning under andra och tredje trimestern av

graviditet. Det finns begränsad erfarenhet från användning av hydroklortiazid under graviditet, särskilt

under första trimestern. Djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placenta. Baserat på den farmakologiska verkningsmekanismen för

hydroklortiazid kan användning under den andra och tredje trimestern nedsätta fetoplacentär-

perfusion och ge effekter hos foster och nyfödda som ikterus, störningar i elektrolytbalansen och

trombocytopeni.

Hydroklortiazid bör inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller

havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och placenta hypoperfusion,

utan en gynnsam effekt på sjukdomsförloppet.

Hydroklortiazid bör inte användas för essentiel hypertoni hos gravida kvinnor, utom i sällsynta fall

där ingen annan behandlig kan användas.

Inga specifika kliniska studier har utförts med denna kombination och därför ska Sprimeo HCT inte

användas under första trimestern av graviditet eller av kvinnor som planerar graviditet och är

kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3). Byte till lämplig alternativ

behandling ska ske före planerad graviditet. Om graviditet upptäcks under behandlingens gång bör

Sprimeo HCT utsättas så snart som möjligt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Amning

SprimeoDet är inte känt om aliskiren utsöndras i human bröstmjölk. Aliskiren har återfunnits i

mjölken hos digivande råttor.

Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Tiazider i höga doser orsakar intensiv diures

och kan hämma mjölkproduktionen.

Användning av Sprimeo HCT under amning rekommenderas inte. Om Sprimeo HCT används under

amning ska dosen hållas så låg som möjligt.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Sprimeo HCT påverkar troligen inte förmågan att köra bil och använda

maskiner. Vid framförande av fordon eller användande av maskiner måste dock hänsyn tas till att

yrsel eller dåsighet emellanåt kan uppträda när man tar läkemedel mot hypertoni.

4.8

Biverkningar

Aliskiren/hydroklortiazid i kombination

Säkerheten hos Sprimeo HCT har studerats i 9 kliniska prövningar på mer än 3 900 patienter, varav

fler än 700 har behandlats i över 6 månader och 190 i över 1 år. Förekomsten av biverkningar visade

inte något samband med kön, ålder, BMI, ras eller etnisk tillhörighet. Behandling med Sprimeo HCT

resulterade i en total förekomst av biverkningar som liknade den som sågs vid placebo i doser upp till

300 mg/25 mg. Biverkningarna var vanligen lätta och övergående till sin natur och krävde endast

sällan utsättande av behandlingen. Den vanligaste biverkningen som observerats med Sprimeo HCT är

diarré. Biverkningarna som tidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna i Sprimeo

HCT (aliskiren och hydroklortiazid) och anges i respektive avsnitt för de enskilda komponenterna kan

uppträda med Sprimeo HCT.

Biverkningarna nedan är indelade enligt följande konvention om frekvens: mycket vanliga (≥1/10),

vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket

sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Magtarmkanalen

Vanliga:

Diarré

Diarré: Diarré är en dosrelaterad biverkning av aliskiren. I kontrollerade kliniska prövningar var

förekomsten av diarré under behandling med Sprimeo HCT 1,3 % jämfört med 1,4 % hos de patienter

som fick aliskiren eller 1,9 % hos de som fick hydroklortiazid.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Serumkalium: I en stor placebokontrollerad klinisk prövning balanserade de motsatta effekterna av

aliskiren (150 mg eller 300 mg) och hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) på serumkalium i stort sett

varandra hos många patienter. Hos andra patienter kan den ena eller den andra effekten vara

dominerande. Periodisk bestämning av serumkalium bör ske med lämpliga intervall hos riskpatienter,

för att upptäcka eventuell elektrolytobalans (se avsnitten 4.4 och 4.5).

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Andra biverkningar som tidigare rapporterats med en av de individuella komponenterna kan inträffa

med Sprimeo HCT, även om de inte observerats i kliniska prövningar.

Aliskiren

Behandling med upp till 300 mg aliskiren resulterade i en total förekomst av biverkningar som

liknande placebo. Biverkningarna var vanligen lätta och övergående till sin natur och krävde endast

sällan utsättande av behandlingen. Den vanligaste biverkningen är diarré.

De kända biverkningarna av aliskiren presenteras i tabellen nedan enligt samma konvention som

tidigare angivet för den fasta kombinationen.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

Yrsel

Blodkärl

Mindre vanliga:

Hypotension

Magtarmkanalen

Vanliga:

Diarré

Immunsystemet

Sällsynta:

Överkänslighetsreaktioner

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga:

Utslag, allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious

cutaneous adverse reaction) inklusive toxisk epidermal

nekrolys (TEN) och orala slemhinnereaktioner

Sällsynta:

Angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Artralgi

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga:

Akut njursvikt, nedsatt njurfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga:

Perifert ödem

Undersökningar

Vanliga:

Hyperkalemi

Sällsynta:

Sänkt hemoglobin, sänkt hematokrit

Sällsynta:

Förhöjt kreatinin

Angioödem och överkänslighetsreaktioner har förekommit vid behandling med aliskiren. I

kontrollerade kliniska studier har angioödem och överkänslighetsreaktioner förekommit i sällsynta fall

under behandling med aliskiren, i en omfattning som är jämförbar med behandling med placebo eller

jämförelseläkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Fall av angioödem eller symtom som tyder på angioödem (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller

tunga) har också rapporterats vid uppföljning efter godkännande. Ett antal av dessa patienter hade

tidigare haft angioödem eller symtom på angioödem, som i vissa fall haft samband med intag av andra

läkemedel som orsakar angioödem, inklusive RAAS-blockerare (ACE-hämmare eller ARB).

Överkänslighetsreaktioner har också rapporterats efter godkännandet för försäljning.

Om några tecken uppstår som tyder på en överkänslighetsreaktion/angioödem (framförallt svårigheter

att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, extremiteter, ögon, läppar

och/eller tunga, yrsel) ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se avsnitt 4.4).

Artralgi har rapporterats efter godkännandet för försäljning. I vissa fall inträffade det som en del av en

överkänslighetsreaktion.

Hemoglobin och hematokrit: Små minskningar i haemoglobin- och hematokritvärdena (med i

genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter avbröt

behandlingen på grund av anemi. Denna effekt ses också med andra läkemedel som verkar på renin-

angiotensinsystemet, såsom ACE-hämmare och ARB.

Serumkalium: Serumkaliumökningar har observerats med aliskiren och dessa kan förvärras vid

samtidig användning av andra substanser som verkar på RAAS eller av NSAID. I enlighet med god

medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive

serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig. Kombinationen av aliskiren

med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt

njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) och rekommenderas inte hos övriga patienter (se avsnitt 4.3,

4.4 och 5.1).

Vid uppföljning efter godkännande har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt rapporterats hos

patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4). Det har också förekommit rapporter om perifera ödem, förhöjt

kreatinin och allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious cutaneous adverse reaction) inklusive toxisk

epidermal nekrolys (TEN) och orala slemhinnereaktioner.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid har i stor utsträckning förskrivits under många år, ofta i högre doser än de som ingår i

Sprimeo HCT. Följande biverkningar har rapporterats hos patienter som enbaart behandlats med

tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid:

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta:

Trombocytopeni ibland med purpura

Mycket sällsynta:

Agranulocytos, benmärgshämning, hemolytisk anemi, leukopeni

Ingen känd frekvens:

Aplastisk anemi

Immunsystemet

Mycket sällsynta:

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Hypokalemi

Vanliga:

Hyperurikemi, hypomagnesemi, hyponatremi

Sällsynta:

Hyperkalcemi, hyperglykemi, försämring av metabolt diabetestillstånd

Mycket sällsynta:

Hypokloremisk alkalos

Psykiska störningar

Sällsynta:

Depression, sömnstörningar

Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta:

Yrsel, huvudvärk, parestesier

Ögon

Sällsynta:

Synnedsättning

Ingen känd frekvens:

Akut trångvinkelglaukom

Hjärtat

Sällsynta:

Hjärtarytmier

Blodkärl

Vanliga:

Ortostatisk hypotoni

Andningsvägar, bröstkorg, och mediastinum

Mycket sällsynta:

Andnöd (inklusive pneumonit och lungödem)

Magtarmkanalen

Vanliga:

Minskad aptit, lätt illamående och kräkningar

Sällsynta:

Magbesvär, förstoppning, diarré

Mycket sällsynta:

Pankreatit

Lever och gallvägar

Sällsynta:

Intrahepatisk kolestat, gulsot

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

Urtikaria och andra former av hudutslag

Sällsynta:

Fotosensitivitetsreaktioner

Mycket sällsynta:

Kutana lupus erythematosus-liknande reaktioner, reaktivering av kutan

lupus erythematosus, nekrotiserande vaskulit och toxisk epidermal

nekrolys

Ingen känd frekvens:

Erythema multiforme

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ingen känd frekvens:

Muskelkramper

Njurar och urinvägar

Ingen känd frekvens:

Renal dysfunktion, njursvikt akut

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga:

Impotens

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ingen känd frekvens:

Asteni, pyrexi

Undersökningar

Mycket vanliga:

Ökningar av kolesterol- och triglyceridnivåerna

Sällsynta:

Glykosuri

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.9

Överdosering

Det finns ingen information om behandling av överdosering med Sprimeo HCT. Det troligaste tecknet

på överdosering torde vara hypotoni, beroende på aliskirens antihypertensiva effekt.

Överdosering med hydroklortiazid associeras med elektrolytförluster (hypokalemi, hypokloremi,

hyponatremi) och dehydrering orsakad av för kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen på

överdosering är illamående och somnolens. Hypokalemi kan leda till muskelspasmer och/eller

accentuera hjärtarytmier orsakade av samtidig användning av digitalisglykosider eller vissa

antiarytmika. Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa bör stödjande behandling insättas.

I en studie utförd på patienter med terminal njursvikt (ESRD) som får hemodialys, var dialysclearance

av aliskiren lågt (<2 % av oral clearance). Därför är dialys inte tillräckligt för att behandla

överexponering av aliskiren.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, aliskiren och

hydroklortiazid i kombination, ATC-kod C09XA52

Sprimeo HCT är en kombination av två antihypertensiva komponenter, som används för att

kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni. Aliskiren tillhör klassen direkta

reninhämmare och hydroklortiazid klassen tiaziddiuretika. En kombination av dessa substanser, med

kompletterande verkningsmekanismer, ger en additiv antihypertensiv effekt och minskar blodtrycket i

högre grad än behandling med endast en av komponenterna.

Aliskiren

Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant renin.

Genom hämning av enzymet renin hämmar aliskiren RAAS vid aktiveringspunkten, varvid

omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedel som hämmar RAAS (angiotensinomvandlande

enzymhämmare (ACE-hämmare) och angiotensin II-receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i

plasmareninaktiviteten (PRA) som kompensation, minskar PRA med cirka 50-80 % vid behandling av

hypertensiva patienter med aliskiren. Liknande minskningar sågs när aliskiren kombinerades med

andra antihypertensiva medel. Den kliniska betydelsen av effekterna på PRA är för närvarande inte

känd.

Hos hypertensiva patienter som fick 150 mg och 300 mg aliskiren en gång om dagen sågs

dosberoende minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela

dosintervallet om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på morgonen), med ett genomsnittligt maximal-

dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor observerades

85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande effekten förblev

oförminskad under långtidsbehandling (12 månader) och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk

tillhörighet.

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga, där aliskiren kombinerats med diuretikumet

hydroklortiazid, kalciumflödeshämmaren amlodipin och betablockeraren atenolol. Dessa

kombinationer var effektiva och tolererades väl.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Effekten och säkerheten av aliskirenbaserad behandling jämfördes med ramiprilbaserad behandling i

en 9-månaders non-inferioritystudie på 901 äldre patienter (≥65 år) med essentiell systolisk hypertoni.

Aliskiren 150 mg eller 300 mg per dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg per dag gavs under 36 veckor

med valfri tilläggsbehandling av hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) vid vecka 12 och amlodipin

(5 mg eller 10 mg) vid vecka 22. Under 12 veckor sänkte aliskiren i monoterapi, systoliskt/diastoliskt

blodtryck med 14,0/5,1 mmHg, jämfört med 11,6/3,6 mmHg för ramipril, vilket är förenligt med att

aliskiren inte är sämre än ramipril vid vald dosering och skillnaderna i systoliskt och diastoliskt

blodtryck var statistiskt signifikanta. Tolerabilitet var jämförbar i båda behandlingsarmarna, dock

rapporterades hosta oftare med ramiprilbehandling än aliskirenbehandling (14,2 % jämfört med

4,4 %), medan diarré var vanligare med aliskirenbehandlingen än för ramiprilbehandlingen (6,6 %

jämfört med 5,0 %).

I en 8-veckors studie på 754 hypertensiva äldre (≥65 år) och gamla patienter (30 % ≥75 år) gav

aliskiren vid doser på 75 mg, 150 mg och 300 mg statistiskt signifikant större sänkning av blodtrycket

(både systoliskt och diastoliskt) jämfört med placebo. Inga ytterligare blodtryckssänkande effekter

upptäcktes med 300 mg aliskiren jämfört med 150 mg aliskiren. Alla tre doserna tolererades väl av

både äldre och mycket gamla patienter.

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvensen har setts hos patienter som behandlats

i kontrollerade kliniska studier. Vid avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till

utgångsnivåerna under de närmaste veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket

eller PRA.

I en 36-veckors studie med 820 patienter med ischemisk vänsterkammardysfunktion, gav inte tillägg

av aliskiren till en standardbehandling någon fördel jämfört med placebo, med avseende på

ventrikulär remodellering, bedömd främst av slutlig, systolisk vänsterkammarvolym.

Den kombinerade frekvensen av kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för hjärtsvikt, återkommande

hjärtinfarkt, stroke och återupplivande vid plötslig död var likartad i aliskirengruppen och

placebogruppen. Emellertid, hos patienter som får aliskiren förelåg en signifikant högre frekvens av

hyperkalemi, hypotension och njursvikt jämfört med placebogruppen.

Aliskiren utvärderades med avseende på nytta för det kardiovaskulära och/eller renala systemet i en

dubbelblind, placebo-kontrollerad, randomiserad studie hos 8 606 patienter med typ 2-diabetes och

kronisk njursjukdom (baserat på proteinuri och/eller GFR <60 ml/min/1,73 m

) med eller utan

kardiovaskulärt sjukdomstillstånd. Vid studiestart var det arteriella blodtrycket välkontrollerat bland

majoriteten av patienterna. Primärt effektmått var en kombination av kardiovaskulära och renala

komplikationer.

I denna studie, jämfördes aliskiren 300 mg med placebo som tillägg till standardbehandling, vilken

inkluderade antingen en angiotensinkonvertashämmare eller en angiotensinreceptorblockerare.

Studien avbröts i förtid då deltagarna inte bedömdes dra nytta av aliskiren. Preliminära studieresultat

indikerade en riskkvot för det primära effektmåttet på 1,09 till förmån för placebo (95 % -igt

konfidensintervall: 0,97, 1,22, 2-sidigt p= 0,17). Dessutom, observerades en ökad förekomst av

allvarliga biverkningar med aliskiren jämfört med placebo vid renala komplikationer (4,7 % mot

3,3 %), hyperkalemi (36,9 % mot 27,1 %), hypotension (18,4 % mot 14,6 %) och stroke (2,7 % mot

2,0 %). Den ökande förekomsten av icke-dödlig stroke var större bland patienter med nedsatt

njurfunktion.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hydroklortiazid

Tiaziddiuretika verkar primärt i renala distala spiralformiga tubulus. Det har visats att det finns en

receptor med hög affinitet i renala cortex, som är det primära bindningsstället för tiazids diuretiska

verkan och hämning av NaCl-transport i distala spiralformiga tubulus. Tiazider verkar genom

hämning av Na

-transport, genom konkurrens om Cl

-stället, och påverkar därigenom mekanismen

för elektrolytreabsorption: direkt genom ökning av natrium- och kloridutsöndringen i ungefär samma

utsträckning, och indirekt genom minskning av plasmavolymen på grund av denna diuretiska verkan,

med åtföljande ökningar av plasmareninaktiviteten, aldosteronsekretionen och kaliumförlusten i

urinen samt minskning av serumkalium.

Aliskiren/hydroklortiazid

Över 3 900 hypertensiva patienter har fått Sprimeo HCT en gång dagligen i kliniska prövningar.

Hos hypertensiva patienter gav Sprimeo HCT en gång dagligen en dosberoende sänkning av både

systoliskt och diastoliskt blodtryck, som kvarstod under hela dosintervallet om 24 timmar. Den

antihypertensiva effekten inträffar huvudsakligen inom 1 vecka och maximal effekt uppnås vanligen

inom 4 veckor. Den blodtryckssänkande effekten förblev oförminskad under långtidsbehandling och

var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk tillhörighet. Den blodtryckssänkande effekten efter en

engångsdos av kombinationen kvarstod i 24 timmar. Vid utsättande av aliskiren (med eller utan tillägg

av hydroklortiazid) återgick blodtrycket successivt (3-4 veckor) till utgångsläget utan tecken på

bakslagseffekt.

Sprimeo HCT har studerats i en placebokontrollerad prövning på 2 762 hypertensiva patienter med ett

diastoliskt blodtryck om ≥95 mmHg och <110 mmHg (genomsnittligt blodtryck vid utgångsläget

153,6/99,2 mmHg). I denna studie gav Sprimeo HCT i doser från 150 mg/12,5 mg till 300 mg/25 mg

dosberoende blodtryckssänkningar (systoliskt/diastoliskt) från 17,6/11,9 mmHg respektive

21,2/14,3 mmHg, jämfört med 7,5/6,9 mmHg med placebo. De större blodtryckssänkningarna med

dessa kombinationsdoser var också signifikant större än de respektive doserna av aliskiren eller

hydroklortiazid ensamt. Kombinationen av aliskiren och hydroklortiazid neutraliserade den reaktiva

PRA-ökningen orsakad av hydroklortiazid.

Vid administrering hos hypertensiva patienter med markant förhöjt blodtryck (systoliskt blodtryck

≥160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg), visade Sprimeo HCT i doser från

150 mg/12,5 mg till 300 mg/25 mg, givna utan upptitrering från monoterapi, signifikant större kontroll

av systoliskt/diastoliskt blodtryck (<140/90 mmHg), jämfört med respektive monoterapi. I denna

patientpopulation gav Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg till 300 mg/25 mg en dosberoende sänkning av

systoliskt/diastoliskt blodtryck från 20,6/12,4 mmHg till 24,8/14,5 mmHg, vilket var signifikant högre

än respektive monoterapi. Säkerheten hos kombinationsbehandlingen var likartad respektive

monoterapier, oavsett hypertonins svårighetsgrad eller närvaro/frånvaro av ytterligare kardiovaskulär

risk. Hypotoni och relaterade biverkningar var mindre vanliga med kombinationsbehandlingen, dock

utan ökad förekomst hos äldre patienter.

I en studie på 880 randomiserade patienter som inte svarade tillräckligt på aliskiren 300 mg, gav

kombinationen aliskiren/hydroklortiazid 300 mg/25 mg sänkningar av det systoliska/diastoliska

blodtrycket om 15,8/11,0 mmHg, vilket var signifikant större än monoterapi med aliskiren 300 mg. I

en studie på 722 randomiserade patienter som inte svarade tillräckligt på hydroklortiazid 25 mg, gav

kombinationen aliskiren/hydroklortiazid 300 mg/25 mg sänkningar av det systoliska/diastoliska

blodtrycket om 16,78/10,7 mmHg, vilket var signifikant större än monoterapi med hydroklortiazid

25 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I en annan klinisk prövning bedömdes också effekt och säkerhet hos Sprimeo HCT hos

489 överviktiga hypertensiva patienter, som inte svarade på hydroklortiazid 25 mg

(systoliskt/diastoliskt blodtryck vid utgångsläget 149,4/96,8 mmHg). Hos denna patientpopulation,

som är svår att behandla, gav Sprimeo HCT en blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) om

15,8/11,9 mmHg, jämfört med 15,4/11,3 mmHg för irbesartan/hydroklortiazid, 13,6/10,3 mmHg för

amlodipin/hydroklortiazid och 8,6/7,9 mmHg för hydroklortiazid i monoterapi, med likartad säkerhet

för hydroklortiazid i monoterapi.

I en studie på 183 randomiserade patienter med svår hypertoni (genomsnittligt sittande diastoliskt

blodtryck om ≥105 och <120 mmHg), visades aliskirenbehandling med optimalt tillägg av

hydroklortiazid 25 mg vara säkert och effektivt vad avser att sänka blodtrycket.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar.

Aliskirens absoluta biotillgänglighet är cirka 2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar C

med 85 % och AUC med 70 %. Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom 5-7 dagar efter

administrering en gång dagligen, och steady state-nivåerna är ungefär dubbelt så höga som vid den

initiala dosen.

Distribution

Efter intravenös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka

135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens

plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och elimination

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren

elimineras huvudsakligen som oförändrad substans i feces (oral radioaktiv dosåtervinning = 91 %).

Cirka 1,4 % av den totala orala dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna

metabolism. Efter oral administrering återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös

administrering är genomsnittligt plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade lite mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter

administrering av en enkeldos i intervallet 75 mg till 600 mg resulterade en dubblering av dosen i en

cirka 2,3- och 2,6-faldig ökning av AUC respektive C

. De mekanismer som orsakar avvikelserna

från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är mättnad av transportörer vid

absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Hydroklortiazid

Absorption

Efter en oral dos av hydroklortiazid är absorptionen snabb (T

cirka 2 timmar). Den genomsnittliga

AUC-ökningen är linjär och proportionell mot dosen i det terapeutiska området.

Effekten av föda på hydroklortiazids absorption, om någon, har ringa klinisk betydelse. Absolut

biotillgänglighet av hydroklortiazid är 70 % efter oral administrering.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Distribution

Apparent distributionsvolym är 4-8 l/kg. Cirkulerande hydroklortiazid binds till serumproteiner

(40-70 %), huvudsakligen serumalbumin. Hydroklortiazid ackumuleras också i erytrocyter i ungefär

3 gånger högre nivå än i plasma.

Metabolism och elimination

Hydroklortiazid elimineras främst i oförändrad form. Hydroklortiazid elimineras från plasma med en

halveringstid på cirka 6 till 15 timmar i den terminala eliminationsfasen. Det är ingen förändring i

kinetiken hos hydroklortiazid vid upprepad dosering och ackumuleringen är minimal vid dosering en

gång dagligen. Mer än 95 % av den absorberade dosen utsöndras oförändrad i urinen. Renal clearance

utgörs av passiv filtrering och aktiv sekretion till renala tubuli.

Aliskiren/hydroklortiazid

Efter oral administrering av Sprimeo HCT tabletter uppnås maximala, genomsnittliga

plasmakoncentrationer inom 1 timme för aliskiren och inom 2,5 timmar för hydroklortiazid.

Hastigheten och omfattningen av absorptionen av Sprimeo HCT motsvarar aliskirens och

hydroklortiazids biotillgänglighet vid administrering i form av enskilda monoterapier. Liknande effekt

av föda sågs för Sprimeo HCT som för de individuella monoterapierna.

Egenskaper hos patienterna

Sprimeo HCT har visat sig vara effektivt som antihypertensiv behandling en gång dagligen till vuxna

patienter, oavsett kön, ålder, BMI och etnisk tillhörighet.

Aliskirens farmakokinetik påverkas inte signifikant hos patienter med lätt till måttlig leversjukdom.

Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av Sprimeo HCT hos patienter med lätt till

måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns inga data om patienter med gravt nedsatt leverfunktion som

behandlas med Sprimeo HCT. Sprimeo HCT är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt

leverfunktion (se avsnitt 4.3).

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se

avsnitten 4.2 och 4.4). Vid nedsatt njurfunktion ökar genomsnittliga, maximala plasmanivåer och

AUC-värden för hydroklortiazid och urinutsöndringen sänks. Hos patienter med mild till måttligt

nedsatt njurfunktion, har en 3-faldig ökning av AUC för hydroklortiazid observerats. Hos patienter

med gravt nedsatt njurfunktion har en 8-faldig ökning av AUC observerats.

Sprimeo HCT är

kontraindicerat hos patienter med anuri eller gravt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/minut/1,73 m

och samtidig användning av Sprimeo HCT med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos

patienter med nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitt 4.3).

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos patienter med terminal njursvikt som behandlas med

hemodialys. Administreringen av en enstaka oral dos på 300 mg aliskiren associerades med mycket

små förändringar i farmakokinetiken för aliskiren (ändring i C

på mindre än 1,2 gånger; ökning i

AUC upp till 1,6 gånger) jämfört med matchande friska försökspersoner. Tidpunkten för hemodialys

hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren hos ESRD patienter. Därför, om

administrering av aliskiren hos ESRD patienter, som får hemodialys anses nödvändig, är dosjustering

inte motiverad hos dessa patienter. Däremot, är användning av aliskiren inte rekommenderad hos

patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Ingen justering av den initiala dosen av Sprimeo HCT krävs för äldre patienter. Begränsade data tyder

på att systemisk clearance av hydroklortiazid är lägre hos såväl friska som hypertensiva äldre personer

jämfört med yngre friska försökspersoner.

Det finns inga farmakokinetiska data från behandling av barn.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Studier avseende säkerhetsfarmakologi med aliskiren avslöjade inga biverkningar på centrala

nervsystemet, andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur

med upprepad dosering var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade

farmakologiska effekten av aliskiren. Ingen karcinogenicitet har upptäckts hos aliskiren i en 2-

årsstudie på råtta och i en 6-månaders studie på transgen mus. Ett fall av kolonadenom och ett fall av

cekal adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos om 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt

signifikanta. Aliskiren visade ingen mutagen potential, embryonal-/foster toxicitet eller

teratogenicitet. Fertilitet och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta.

Prekliniska utvärderingar som stöd för administrering av hydroklortiazid hos människa inkluderade in

vitro analyser av gentoxicitet och reproduktiv toxicitet samt karcinogenicitetsstudier av gnagare. Det

finns omfattande kliniska data avseende hydroklortiazid och dessa återspeglas i de relevanta avsnitten.

De fynd som observerats i 2-veckors och 13-veckors toxicitetsstudier överensstämmer med de som

observerats tidigare vid monoterapi med aliskiren och hydroklortiazid. Inga nya eller oväntade fynd av

relevans för användning hos människa sågs. Ökad cellulär vakuolisering av binjurarnas zona

glomerulosa observerades under 13-veckorsstudien på råtta. Fyndet gjordes på djur som behandlats

med hydroklortiazid, men inte på de djur som fått enbart aliskiren eller vehikel. Det finns inga bevis

för att detta fynd var förstärkt med kombinationen av aliskiren/hydroklortiazid, eftersom det endast

förekom med minimal svårighetsgrad hos alla djur.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Laktosmonohydrat

Vetestärkelse

Povidon

Magnesiumstearat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Talk

Dragering:

Talk

Hypromellos

Makrogol

Titandioxid (E171)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

24 månader

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningar i PA/Aluminium/PVC– Aluminium

Endosförpackningar innehållande 7, 14, 28, 30, 50 eller 56 tabletter.

Multiförpackningar innehållande 90, 98 eller 280 tabletter.

Blisterförpackningar i PVC/polyklortrifluoroetylen (PCTFE) – Aluminium:

Endosförpackningar innehållande 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.

Endosförpackningar (perforerade endosblister) innehållande 56×1 tabletter.

Multiförpackningar innehållande 280 tabletter.

Multiförpackningar (perforerade endosblister) innehållande 98×1 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/683/001-020

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

23.06.2011

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Sprimeo HCT 150 mg/25 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg aliskiren (som hemifumarat) och 25 mg hydroklortiazid.

Hjälpämnen: Varje tablett innehåller 50 mg laktosmonohydrat och 49 mg vetestärkelse.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Svagt gul, bikonvex, oval, filmdragerad tablett, präglad med ”CLL” på ena sidan och ”NVR” på andra

sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni hos vuxna.

Sprimeo HCT är avsett för patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll av blodtrycket med enbart

aliskiren eller hydroklortiazid.

Sprimeo HCT är avsett som ersättningsbehandling till patienter som uppnått adekvat kontroll med

aliskiren och hydroklortiazid, givna tillsammans och i samma doser som kombinationen.

4.2

Dosering och administreringssätt

Rekommenderad dos av Sprimeo HCT är en tablett dagligen. Sprimeo HCT ska tas en gång dagligen

tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Grapefruktjuice ska inte tas

tillsammans med Sprimeo HCT.

Den antihypertensiva effekten inträffar huvudsakligen inom 1 vecka och maximal effekt ses vanligen

inom 4 veckor.

Dosering hos patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll med aliskiren eller hydroklortiazid i

monoterapi

Individuell dostitrering för var och en av de två komponenterna kan rekommenderas före byte till fast

kombination. När det är kliniskt lämpligt, kan direkt byte från monoterapi till fast kombination

övervägas.

Sprimeo HCT 150 mg/25 mg kan ges till patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll av blodtrycket

med endast aliskiren 150 mg eller hydroklortiazid 25 mg eller med Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Om blodtrycket fortfarande inte är under kontroll efter 2-4 veckors behandling kan dosen titreras upp

till en maximal dos om Sprimeo HCT 300 mg/25 mg dagligen. Dosen bör anpassas individuellt och

justeras i enlighet med patientens svar på behandlingen.

Dosering vid ersättningsbehandling

För större bekvämlighet kan patienter som får aliskiren och hydroklortiazid med separata tabletter

byta till Sprimeo HCT tabletter med fast kombination av samma doser av komponenterna.

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se

avsnitt 4.4 och 5.2). På grund av hydroklortiazidkomponenten, är Sprimeo HCT kontraindicerat för

användning hos patienter med anuri och hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär

filtrationshastighet (GFR) <30 ml/minut/1,73 m

). Samtidig användning av Sprimeo HCT med

angiotensin-II-receptorblockerare (ARB) eller angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) är

kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.3

och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se

avsnitt 5.2).Sprimeo HCT är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se

avsnitten 4.3 och 4.4).

Äldre patienter (över 65 år)

Den rekommenderade startdosen för aliskiren hos äldre patienter är 150 mg. Ingen kliniskt

betydelsefull, ytterligare blodtryckssänkning observeras genom att öka dosen till 300 mg hos

majoriteten av äldre patienter.

Barn

Sprimeo HCT rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data

avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1) eller mot

andra sulfonamidderivat.

Angioödem med aliskiren i anamnes.

Ärftligt eller idiopatiskt angioödem.

Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.6).

Anuri.

Gravt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/minut/1,73 m

Refraktär hypokalemi, hyponatremi, hyperkalcemi och symtomatisk hyperurikemi.

Gravt nedsatt leverfunktion.

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin och itrakonazol, två mycket kraftiga

hämmare av P-glykoprotein (P-gp) och andra kraftiga hämmare av P-gp (t.ex. kinidin), är

kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av aliskiren med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitt

4.2, 4.4, 4.5 och 5.1).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.4

Varningar och försiktighet

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Hypotension, synkope, stroke, hyperkalemi och förändringar i njurfunktion (inklusive akut njursvikt)

har rapporterats bland känsliga individer, speciellt vid kombinationer med olika läkemedel som

påverkar detta systemet (se avsnitt 5.1). Dubbel renin-angiotensin-aldosteronsystem-blockad genom

att kombinera aliskiren med en angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller en angiotensin-

II-receptorblockerare (ARB) är därför inte rekommenderat.

Användning av aliskiren i kombination med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter

med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitt 4.3).

Hjärtsvikt

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med allvarlig, kronisk hjärtsvikt (New York

Heart Association- (NYHA-) grad III-IV). Sprimeo HCT ska användas med försiktighet hos patienter

med hjärtsvikt beroende på begränsade data avseende klinisk effekt och säkerhet.

Angioödem

Liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, har angioödem eller symtom

som tyder på angioödem (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) rapporterats hos patienter

som behandlats aliskiren.

Ett antal av dessa patienter hade angioödem eller symtom på angioödem i anamnesen, i några fall efter

behandling med andra läkemedel som kan orsaka angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(angiotensinkonvertashämmare eller angiotensinreceptorblockerare) (se avsnitt 4.8).

Patienter med angioödem i anamnesen kan löpa ökad risk för att drabbas av angioödem under

behandling med aliskiren (se avsnitten 4.3 och 4.8). Försiktighet ska därför iakttas vid förskrivning av

aliskiren till patienter med angioödem i anamnesen och dessa patienter ska övervakas noggrant under

behandlingen (se avsnitt 4.8), särskilt i början av behandlingen.

Om angioödem inträffar, ska behandling med Sprimeo HCT upphöra omgående och lämplig

behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom försvunnit helt och hållet. Om

tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkas ska adrenalin ges. Dessutom ska nödvändiga åtgärder

vidtas för att upprätthålla öppna luftvägar.

Patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter

Hos patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter, t ex de som får höga doser

diuretika, kan symtomatisk hypotoni uppträda efter påbörjad behandling med Sprimeo HCT. Sprimeo

HCT bör endast användas efter korrigering för eventuell, redan befintlig natrium-och/eller vätskebrist.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Elektrolytobalans

Behandling med Sprimeo HCT bör endast påbörjas efter korrigering för hyopkalemi och eventuell

samtidig hypomagnesemi. Tiaziddiuretika kan påskynda nydebuterande hypokalemi eller förvärra

redan existerande hypokalemi. Tiaziddiuretika ska ges med försiktighet till patienter med tillstånd

som innebär ökad kaliumförlust, till exempel saltförlorande nefropati och prerenalt (kardiogent)

nedsatt njurfunktion. Om hypokalemi utvecklas under hydroklortiazidbehandling bör behandling med

Sprimeo HCT avbrytas tills en stabil korrigering av kaliumbalansen uppnåtts. Även om hypokalemi

kan utvecklas vid användning av tiaziddiuretika kan samtidig behandling med aliskiren minska

diuretikainducerad hypokalemi. Risken för hypokalemi är större hos patienter med levercirros,

patienter med påskyndad diures, patienter med otillräckligt oralt intag av elektrolyter och patienter

som får samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) (se

avsnitten 4.5 och 4.8).

Omvänt, ökningar av kaliumhalten i serum har observerats efter marknadsföringsgodkännandet av

aliskiren och dessa ökningar kan förvärras vid samtidig användning av andra läkemedel som verkar på

RAAS eller av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID). I enlighet med god medicinsk

praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive serumelektrolytnivåer om

samtidig administrering bedöms nödvändig. Samtidig användning av aliskiren med ACE-hämmare

eller ARB är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR

<60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.3, 4.5 och 4.8).

Tiaziddiuretika kan påskynda nydebuterande hyponatremi och hypokloremisk alkalos eller förvärra

redan existerande hyponatremi. Hyponatremi, åtföljt av neurologiska symtom (illamående, progressiv

förvirring, apati) har observerats. Behandling med hydroklortiazid bör endast påbörjas efter

korrigering av tidigare hyponatremi. Vid allvarlig eller snabb utveckling av hyponatremi under

behandling med Sprimeo HCT, bör behandlingen avbrytas tills normalisering av natremin.

Det finns inga belägg för att Sprimeo HCT skulle reducera eller förhindra diuretikainducerad

hyponatremi. Eventuell kloridbrist är oftast lätt och kräver i allmänhet ingen behandling.

Alla patienter som får tiaziddiuretika bör regelbundet övervakas med avseende på rubbningar i

elektrolytbalansen, särskilt kalium, natrium och magnesium.

Tiazider minskar kalciumutsöndringen i urinen och kan orsaka en intermittent och lätt förhöjning av

serumkalcium om det inte finns några kända störningar i kalciummetabolismen. Sprimeo HCT är

kontraindicerat hos patienter med hyperkalcemi och bör endast användas efter korrigering av en på

förhand existerande hyperkalcemi. Sprimeo HCT bör utsättas om hyperkalcemi utvecklas under

behandlingen. Serumnivåerna av kacium bör regelbundet kontrolleras under behandling med tiazider.

Markant hyperkalcemi kan vara tecken på latent hyperparatyreos. Tiazider bör sättas ut innan

paratyroidfunktionen testas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation

Tiaziddiuretika kan framkalla azotemi hos patienter med kronisk njursjukdom. När Sprimeo HCT

används hos patienter med nedsatt njurfunktion, rekommenderas periodisk övervakning av

serumelektrolytnivåer inklusive kalium-, kreatinin- och urinsyrenivåerna i serum. Sprimeo HCT är

kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller anuri (se avsnitt 4.3).

Ingen justering av dosen är nödvändig hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR

≥30 ml/minut/1,73 m

Det finns ingen erfarenhet av administrering av Sprimeo HCT hos patienter som nyligen har

genomgått njurtransplantation.

Liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, bör man vara försiktig när

aliskiren ges under betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom hypovolemi (t.ex. på

grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar, osv.), hjärtsjukdom,

leversjukdom, diabetes mellitus eller njursjukdom. Samtidig användning av aliskiren och ACE-

hämmare eller ARB är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion (GFR

<60 ml/min/1,73 m

). Akut njursvikt, reversibel vid avbrytande av behandling, har rapporterats vid

uppföljning efter godkännande hos patienter i riskzonen som fått aliskiren. Om tecken på njursvikt

förekommer, bör behandling med aliskiren omedelbart avbrytas.

Nedsatt leverfunktion

Tiazider ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv

leversjukdom, eftersom leverkoma kan framkallas på grund av smärre förändringar av vätske- och

elektrolytbalansen. Ingen justering av den initiala dosen krävs hos patienter med mild till måttligt

nedsatt leverfunktion. Det finns inga data från användning av Sprimeo HCT hos patienter med gravt

nedsatt leverfunktion. På grund av hydroklortiazidkomponenten, är Sprimeo HCT kontraindicerat hos

patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Klinisk erfarenhet saknas från behandling av patienter med nedsatt leverfunktion med Sprimeo HCT.

Måttliga hämmare av P-gp

Samtidig behandling med aliskiren 300 mg och ketokonazol 200 mg eller verapamil 240 mg

resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av AUC för aliskiren. Försiktighet ska därför iakttas vid

samtidig behandling med aliskiren och måttliga hämmare av P-gp t ex ketokonazol eller verapamil (se

avsnitt 4.5).

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid andra kärlvidgande medel ska särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta-

eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Njurartärstenos och renovaskulär hypertoni

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Sprimeo HCT på patienter med

unilateral eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid,

liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, en ökad risk för njurinsufficiens,

inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren. Därför bör

försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar ska behandlingen avbrytas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Systemisk lupus erythematosus

Tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, har rapporterats förvärra eller aktivera systemisk lupus

erythematosus.

Metabola och endokrina effekter

Tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, kan förändra glukostoleransen och höja serumnivån av

kolesterol, triglycerider och urinsyra. Hos patienter med diabetes kan dosjustering av insulin eller

orala blodglukossänkande medel krävas. Samtidig användning av Sprimeo HCT och ARB eller ACE-

hämmare är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus (se avsnitt 4.3).

På grund av innehållet av hydroklortiazid är Sprimeo HCT kontraindicerat vid symtomatisk

hyperurikemi. Hydroklortiazid kan höja serumnivån av urinsyra på grund av reducerad clearance av

urinsyra och kan orsaka eller förvärra hyperurikemi samt orsaka urinsyregikt hos känsliga patienter.

Tiazider minskar kalciumutsöndringen i urinen och kan ge en intermittent och lätt förhöjning av

kalcium i serum utan några kända störningar i kalciummetabolismen. Sprimeo HCT är kontraindicerat

hos patienter med hyperkalcemi och bör endast användas efter korrigering av en på förhand

existerande hyperkalcemi. Sprimeo HCT bör utsättas om hyperkalcemi utveckas under behandling.

Serumnivåerna av kalcium bör regelbundet kontrolleras under behandling med tiazider. Påtaglig

hyperkalcemi kan vara belägg för dold hyperparatyreos. Tiazider ska utsättas innan test på

parathyreoideafunktionen utföres.

Fotosensitivitet

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats för tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om

fotosensitivetsreaktioner inträffar rekommenderas att avbryta behandlingen med Sprimeo HCT. Om

det anses nödvändigt att återinsätta det diuretiska läkemedlet bör de exponerade ytorna skyddas för

sol och artificiellt UVA.

Akut trångvinkelglaukom

Hydroklortiazid, som är en sulfonamid, har associerats med en idiosynkratisk reaktion som leder till

akut övergående myopi (närsynthet) och akut trångvinkelglaukom. Symtomen innefattar akut

insättande försämring av synskärpan eller okulär smärta och inträffar vanligen inom löpet av timmar

till veckor från behandlingsstart. Obehandlad akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent

synförlust. Den primära behandlingen är att sätta ut hydroklortiazid så snabbt som möjligt. Omedelbar

medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir

okontrollerat. Patienter med tidigare sulfonamid- eller penicillinallergi kan ha högre risk för att

utveckla akut trångvinkelglaukom.

Allmänt

Om svår och ihållande diarré uppstår ska behandlingen med Sprimeo HCT avbrytas.

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel kan kraftigt sjunkande blodtryck hos patienter med

ischemisk kardiopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan inträffa hos patienter, men är mer troliga hos

patienter med allergi och astma.

Hjälpämnen

Sprimeo HCT innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Sprimeo HCT innehåller vetestärkelse. Det kan användas av personer med glutenintolerans (celiaki).

Patienter som är allergiska mot vete (annan sjukdom än glutenintolerans) ska inte använda detta

läkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Information om interaktioner med Sprimeo HCT

Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna i serum: Hydroklortiazids kaliumuttömmande effekt dämpas

av aliskirens kaliumsparande effekt. Denna effekt hos hydroklortiazid på serumkalium kan emellertid

förstärkas av andra läkemedel som förknippas med kaliumförlust och hypokalemi (t.ex. andra

kaliuretiska diuretika, kortikosteroider, laxermedel, adrenokortikotropt hormon (ACTH), amfotericin,

karbenoxolon, penicillin G och salicylsyraderivat). Omvänt kan, samtidig användning av andra

substanser, som påverkar RAAS, av NSAID eller av substanser som ökar kaliumnivåerna i serum (t ex

kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som innehåller kalium, heparin) leda till

ökning i kaliumnivåer i serum. Om samtidig behandling med dessa läkemedel, som påverkar

serumkaliumnivåer, är nödvändig ska försiktighet iakttas. Kombinationen av aliskiren med ARB eller

ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR

<60 ml/min/1,73 m

) och rekommenderas inte hos övriga patienter (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Läkemedel som påverkas av serumkaliumstörningar: Periodisk monitorering av serumkalium

rekommenderas när Sprimeo HCT ges tillsammans med läkemedel som påverkas av

serumkaliumstörningar (t.ex. digitalisglykosider, antiarytmika).

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID), inklusive selektiva cyklooxygenas 2-hämmare

(COX-2-hämmare), acetylsalicylsyra och icke-selektiva NSAID-medel: Liksom andra substanser som

påverkar renin-angiotensinsystemet, kan NSAID minska den antihypertensiva effekten av aliskiren.

NSAID kan även minska den diuretiska och antihypertensiva effekten av hydroklortiazid.

Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (dehydrerade patienter eller äldre patienter) kan samtidig

behandling av aliskiren och hydroklortiazid med NSAID resultera i ytterligare försämrad

njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel. Därför kräver

kombinationen av Sprimeo HCT med NSAID försiktighet, särskilt hos äldre patienter.

Andra antihypertensiva läkemedel: Den antihypertensiva effekten hos Sprimeo HCT kan öka vid

samtidig användning av andra antihypertensiva läkemedel.

Ytterligare information om interaktioner med aliskiren

Kombinationen av aliskiren med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter med

diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) och rekommenderas inte hos

övriga patienter (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier av aliskiren inkluderar acenokumarol,

atenolol, celecoxib, fenofibrat, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat, digoxin, metformin,

amlodipin, atorvastatin, cimetidin och hydroklortiazid. Inga kliniskt relevanta interaktioner har

identifierats. Därför behöver inte dosen justeras för aliskiren eller för dessa samtidigt administrerade

läkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Interaktioner med P-glykoprotein: MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara

det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan

av aliskiren. Rifampicin, som är en inducerare av P-gp, minskade biotillgängligheten av aliskiren med

cirka 50 % i en klinisk studie. Andra inducerare av P-gp (Johannesört) skulle kunna minska

biotillgängligheten av aliskiren. Även om detta inte har undersökts för aliskiren, är det känt att P-gp

också kontrollerar vävnadsupptag för en mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka

koncentrationsförhållandena vävnad-till-plasma. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna

mer än plasmanivåerna. Potentialen för läkemedelsinteraktioner relaterade till P-gp kommer troligen

att bero på graden av hämning av denna transportör.

Kraftiga hämmare av P-gp: I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att

enkeldoser av ciklosporin (200 och 600 mg) ökar C

för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5

och AUC med ungefär en faktor 5. Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Hos friska

personer ökar itrakonazol (100 mg) AUC och C

för aliskiren (150 mg) med en faktor 6,5 respektive

en faktor 5,8. Därför är samtidig behandling med aliskiren och kraftiga hämmare av P-gp

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Måttliga hämmare av P-gp: Samtidig administrering med ketokonazol (200 mg) eller verapamil

(240 mg) och aliskiren (300 mg) resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av plasmanivåerna för

aliskiren AUC. Förändringen i plasmanivåer för aliskiren i närvaro av ketokonazol eller verapamil

förväntas vara inom det intervall, som skulle uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av

aliskiren upp till 600 mg, eller två gånger den högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har

tolererats väl i kontrollerade kliniska studier. Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering

av aliskiren och ketokonazol förbättrar gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär

utsöndring. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol,

verapamil eller andra måttliga hämmare av P-gp (klaritromycin, telitromycin, erytromycin,

amiodaron).

Substrat för eller svaga hämmare av P-gp: Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol,

digoxin, amlodipin eller cimetidin. Givet tillsammans med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och C

för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %.

Hämmare av organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare): Prekliniska studier

indikerar att aliskiren kan vara ett substrat för organiska, anjontransporterande polypeptider. Därför

finns det en möjlighet för interaktioner mellan OATP-hämmare och aliskiren vid samtidig

administrering (se interaktion med Grapefruktjuice).

Grapefruktjuice: Intag av grapefruktjuice med aliskiren resulterade i en minskning av AUC och C

för aliskiren. Samtidig behandling med aliskiren 150 mg resulterade i en 61 % minskning av AUC för

aliskiren och samtidigt intag av aliskiren 300 mg resulterade i en 38 % minskning av AUC för

aliskiren. Denna minskning beror sannolikt på en hämning av organiskt, anjontransporterat,

polypeptid-medierat upptag av aliskiren med grapefruktjuice i mag-tarmkanalen. Därför, på grund av

risken för terapisvikt, ska grapefruktjuice inte tas tillsammans med Sprimeo HCT.

Furosemid: När aliskiren gavs tillsammans med furosemid minskade AUC- och C

-värdena för

furosemid med 28 % respektive 49 %. Övervakning av effekterna rekommenderas därför vid

behandlingsstart och vid justering av dosen av furosemid, för att undvika eventuellt underutnyttjande i

kliniska situationer med övermängd av vätska.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Warfarin: Aliskirens effekter på farmakokinetiken hos warfarin har inte utvärderats.

Interaktioner med mat: Måltider med ett högt fettinnehåll har visat sig minska absorptionen av

aliskiren avsevärt.

Ytterligare information om interaktioner med hydroklortiazid

Vid samtidig administrering kan följande läkemedel interagera med tiaziddiuretika:

Litium: Njurclearance av litium reduceras av tiazider och därför kan risken för litiumtoxicitet vara

förhöjd vid behandling med hydroklortiazid. Samtidig administrering av litium och hydroklortiazid

rekommenderas inte. Om denna kombination visar sig vara nödvändig rekommenderas noggrann

övervakning av litiumnivån i serum vid samtidig användning.

Läkemedel som kan framkalla torsades de pointes: På grund av risken för hypokalemi, bör

hydroklortiazid ges med försiktighet tillsammans med läkemedel som kan framkalla torsade de

pointes, i synnerhet antiarytmika klass Ia och klass III och vissa antipsykotika.

Läkemedel som påverkar nivån av serumnatrium: Den hyponatremiska effekten av diuretika kan

förstärkas genom samtidig behandling med läkemedel såsom antidepressiva, antipsykotika,

antiepileptika, etc. Försiktighet bör iakttas vid långtidsbehandling med dessa läkemedel.

Pressoraminer (t ex noradrenalin, adrenalin): Hydroklortiazid kan minska svaret på pressoraminer

såsom noradrenalin. Den kliniska betydelsen av denna effekt är oviss och inte tillräcklig för att

förhindra deras användning.

Digoxin och andra digitalisglykosider: Tiazidinducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan

uppträda som biverkningar och öka risken för digitalisincuderade hjärtarytmier.

Vitamin D och kalciumsalter: Administrering av tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, med

vitamin D eller med kalciumsalter kan potentiera ökningen av kalciumnivån i serum. Samtidig

användning av diuretika av tiazidtyp hos patienter, predisponerade för hyperkalcemi (t ex vid

hyperparatyreoidism, malignitet eller vitamin-D-medierade betingelser) kan leda till hyperkalcemi

genom ökad tubulär reabsorption av kalcium.

Diabetesmedel (t ex insulin och perorala antidiabetika): Tiazider kan förändra glukostoleransen.

Dosjustering av diabetesmedlet kan vara nödvändig (se avsnitt 4.4). Metformin ska användas med

försiktighet på grund av risken för laktatacidos, möjligen framkallad av hydroklortiazidinducerad

funktionell njursvikt.

Betareceptorblockerare och diazoxid: Samtidig användning av tiaziddiuretika, däribland

hydroklortiazid, med betareceptorblockerare kan öka risken för hyperglykemi. Tiaziddiuretika,

däribland hydroklortiazid, kan förstärka den hyperglykemiska effekten av diazoxid.

Läkemedel för behandling av gikt: Dosjustering av läkemedel som ökar utsöndringen av urinsyra kan

vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja urinsyranivån i serum. Dosökning av probenecid

eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig. Samtidig administrering av tiaziddiuretika, däribland

hydroklortiazid, kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Antikolinerga medel och andra läkemedel som påverkar gastrisk motilitet: Biotillgängligheten för

diuretika av tiazidtyp kan ökas av antikolinerga medel (t ex atropin, biperiden), förmodligen beroende

på minskad gastrointestinal motilitet och förlångsammad magtömningshastighet. Omvänt kan man

förmoda att peristaltikfrämjande läkemedel såsom cisaprid kan minska biotillgängligheten av

tiaziddiuretika.

Amantadin: Tiazider, däribland hydroklortiazid, kan öka risken för biverkningar orsakade av

amantadin.

Jonbytarresiner: Absorptionen av tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid, minskar i närvaro av

kolestyramin eller kolestipol. Detta kan resultera i subterapeutiska effekter av tiaziddiuretika.

Emellertid, att ge dosen av hydroklortiazid och resiner åtskilt, så att hydroklortiazid ges minst

4 timmar före eller 4-6 timmar efter administrering av resiner, kan eventuellt minimera interaktionen.

Cytotoxiska medel: Tiazider, däribland hydroklortiazid, kan minska den renala utsöndringen av

cytotoxiska medel (t ex cyklofosfamid, metotrexat) och potentiera deras myelosuppressiva effekt.

Icke-depolariserande muskelavslappande medel: Tiazider, däribland hydroklortiazid, potentierar

effekten av muskelavslappnande medel såsom kurarederivat.

Alkohol, barbiturater eller narkotika: Samtidig administrering av tiaziddiuretika med ämnen som

också har en blodtryckssänkande effekt (t ex genom att minska sympatiska centrala nervsystemet eller

direkt vasodilatation) kan potentiera ortostatisk hypotoni.

Metyldopa: Enstaka fall av hemolytisk anemi har rapporterats vid samtidig behandling med

hydroklortiazid och metyldopa.

Jodkontrastmedel: Vid diuretikainducerad dehydrering finns en ökad risk för akut njursvikt särskilt

med höga doser av jodprodukter. Rehydrering av dessa patienter bör ske före administrering.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Aliskiren har inte visat teratogen effekt

hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAAS har orsakat

allvarliga fostermissbildningar och neonatal död vid användning under andra och tredje trimestern av

graviditet. Det finns begränsad erfarenhet från användning av hydroklortiazid under graviditet, särskilt

under första trimestern. Djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placenta. Baserat på den farmakologiska verkningsmekanismen för

hydroklortiazid kan användning under den andra och tredje trimestern nedsätta fetoplacentär-

perfusion och ge effekter hos foster och nyfödda som ikterus, störningar i elektrolytbalansen och

trombocytopeni.

Hydroklortiazid bör inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller

havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och placenta hypoperfusion,

utan en gynnsam effekt på sjukdomsförloppet.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hydroklortiazid bör inte användas för essentiel hypertoni hos gravida kvinnor, utom i sällsynta fall

där ingen annan behandlig kan användas.

Inga specifika kliniska studier har utförts med denna kombination och därför ska Sprimeo HCT inte

användas under första trimestern av graviditet eller av kvinnor som planerar graviditet och är

kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3). Byte till lämplig alternativ

behandling ska ske före planerad graviditet. Om graviditet upptäcks under behandlingens gång bör

Sprimeo HCT utsättas så snart som möjligt.

Amning

Det är inte känt om aliskiren utsöndras i human bröstmjölk. Aliskiren har återfunnits i mjölken hos

digivande råttor.

Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Tiazider i höga doser orsakar intensiv diures

och kan hämma mjölkproduktionen.

Användning av Sprimeo HCT under amning rekommenderas inte. Om Sprimeo HCT används under

amning ska dosen hållas så låg som möjligt.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Sprimeo HCT påverkar troligen inte förmågan att köra bil och använda

maskiner. Vid framförande av fordon eller användande av maskiner måste dock hänsyn tas till att

yrsel eller dåsighet emellanåt kan uppträda när man tar läkemedel mot hypertoni.

4.8

Biverkningar

Aliskiren/hydroklortiazid i kombination

Säkerheten hos Sprimeo HCT har studerats i 9 kliniska prövningar på mer än 3 900 patienter, varav

fler än 700 har behandlats i över 6 månader och 190 i över 1 år. Förekomsten av biverkningar visade

inte något samband med kön, ålder, BMI, ras eller etnisk tillhörighet. Behandling med Sprimeo HCT

resulterade i en total förekomst av biverkningar som liknade den som sågs vid placebo i doser upp till

300 mg/25 mg. Biverkningarna var vanligen lätta och övergående till sin natur och krävde endast

sällan utsättande av behandlingen. Den vanligaste biverkningen som observerats med Sprimeo HCT är

diarré. Biverkningarna som tidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna i Sprimeo

HCT (aliskiren och hydroklortiazid) och anges i respektive avsnitt för de enskilda komponenterna kan

uppträda med Sprimeo HCT.

Biverkningarna nedan är indelade enligt följande konvention om frekvens: mycket vanliga (≥1/10),

vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket

sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Magtarmkanalen

Vanliga:

Diarré

Diarré: Diarré är en dosrelaterad biverkning av aliskiren. I kontrollerade kliniska prövningar var

förekomsten av diarré under behandling med Sprimeo HCT 1,3 % jämfört med 1,4 % hos de patienter

som fick aliskiren eller 1,9 % hos de som fick hydroklortiazid.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Serumkalium: I en stor placebokontrollerad klinisk prövning balanserade de motsatta effekterna av

aliskiren (150 mg eller 300 mg) och hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) på serumkalium i stort sett

varandra hos många patienter. Hos andra patienter kan den ena eller den andra effekten vara

dominerande. Periodisk bestämning av serumkalium bör ske med lämpliga intervall hos riskpatienter,

för att upptäcka eventuell elektrolytobalans (se avsnitten 4.4 och 4.5).

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Andra biverkningar som tidigare rapporterats med en av de individuella komponenterna kan inträffa

med Sprimeo HCT, även om de inte observerats i kliniska prövningar.

Aliskiren

Behandling med upp till 300 mg aliskiren resulterade i en total förekomst av biverkningar som

liknande placebo. Biverkningarna var vanligen lätta och övergående till sin natur och krävde endast

sällan utsättande av behandlingen. Den vanligaste biverkningen är diarré.

De kända biverkningarna av aliskiren presenteras i tabellen nedan enligt samma konvention som

tidigare angivet för den fasta kombinationen.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

Yrsel

Blodkärl

Mindre vanliga:

Hypotension

Magtarmkanalen

Vanliga:

Diarré

Immunsystemet

Sällsynta:

Överkänslighetsreaktioner

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga:

Utslag, allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious

cutaneous adverse reaction) inklusive toxisk epidermal

nekrolys (TEN) och orala slemhinnereaktioner

Sällsynta:

Angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Artralgi

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga:

Akut njursvikt, nedsatt njurfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga:

Perifert ödem

Undersökningar

Vanliga:

Hyperkalemi

Sällsynta:

Sänkt hemoglobin, sänkt hematokrit

Sällsynta:

Förhöjt kreatinin

Angioödem och överkänslighetsreaktioner har förekommit vid behandling med aliskiren. I

kontrollerade kliniska studier har angioödem och överkänslighetsreaktioner förekommit i sällsynta fall

under behandling med aliskiren, i en omfattning som är jämförbar med behandling med placebo eller

jämförelseläkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Fall av angioödem eller symtom som tyder på angioödem (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller

tunga) har också rapporterats vid uppföljning efter godkännande. Ett antal av dessa patienter hade

tidigare haft angioödem eller symtom på angioödem, som i vissa fall haft samband med intag av andra

läkemedel som orsakar angioödem, inklusive RAAS-blockerare (ACE-hämmare eller ARB).

Överkänslighetsreaktioner har också rapporterats efter godkännandet för försäljning.

Om några tecken uppstår som tyder på en överkänslighetsreaktion/angioödem (framförallt svårigheter

att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, extremiteter, ögon, läppar

och/eller tunga, yrsel) ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se avsnitt 4.4).

Artralgi har rapporterats efter godkännandet för försäljning. I vissa fall inträffade det som en del av en

överkänslighetsreaktion.

Hemoglobin och hematokrit: Små minskningar i haemoglobin- och hematokritvärdena (med i

genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter avbröt

behandlingen på grund av anemi. Denna effekt ses också med andra läkemedel som verkar på renin-

angiotensinsystemet, såsom ACE-hämmare och ARB.

Serumkalium: Serumkaliumökningar har observerats med aliskiren och dessa kan förvärras vid

samtidig användning av andra substanser som verkar på RAAS eller av NSAID. I enlighet med god

medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive

serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig. Kombinationen av aliskiren

med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt

njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) och rekommenderas inte hos övriga patienter (se avsnitt 4.3,

4.4 och 5.1).

Vid uppföljning efter godkännande har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt rapporterats hos

patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4). Det har också förekommit rapporter om perifera ödem, förhöjt

kreatinin och allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious cutaneous adverse reaction) inklusive toxisk

epidermal nekrolys (TEN) och orala slemhinnereaktioner.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid har i stor utsträckning förskrivits under många år, ofta i högre doser än de som ingår i

Sprimeo HCT. Följande biverkningar har rapporterats hos patienter som enbaart behandlats med

tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid:

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta:

Trombocytopeni ibland med purpura

Mycket sällsynta:

Agranulocytos, benmärgshämning, hemolytisk anemi, leukopeni

Ingen känd frekvens:

Aplastisk anemi

Immunsystemet

Mycket sällsynta:

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Hypokalemi

Vanliga:

Hyperurikemi, hypomagnesemi, hyponatremi

Sällsynta:

Hyperkalcemi, hyperglykemi, försämring av metabolt diabetestillstånd

Mycket sällsynta:

Hypokloremisk alkalos

Psykiska störningar

Sällsynta:

Depression, sömnstörningar

Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta:

Yrsel, huvudvärk, parestesier

Ögon

Sällsynta:

Synnedsättning

Ingen känd frekvens:

Akut trångvinkelglaukom

Hjärtat

Sällsynta:

Hjärtarytmier

Blodkärl

Vanliga:

Ortostatisk hypotoni

Andningsvägar, bröstkorg, och mediastinum

Mycket sällsynta:

Andnöd (inklusive pneumonit och lungödem)

Magtarmkanalen

Vanliga:

Minskad aptit, lätt illamående och kräkningar

Sällsynta:

Magbesvär, förstoppning, diarré

Mycket sällsynta:

Pankreatit

Lever och gallvägar

Sällsynta:

Intrahepatisk kolestat, gulsot

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

Urtikaria och andra former av hudutslag

Sällsynta:

Fotosensitivitetsreaktioner

Mycket sällsynta:

Kutana lupus erythematosus-liknande reaktioner, reaktivering av kutan

lupus erythematosus, nekrotiserande vaskulit och toxisk epidermal

nekrolys

Ingen känd frekvens:

Erythema multiforme

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ingen känd frekvens:

Muskelkramper

Njurar och urinvägar

Ingen känd frekvens:

Renal dysfunktion, njursvikt akut

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga:

Impotens

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ingen känd frekvens:

Asteni, pyrexi

Undersökningar

Mycket vanliga:

Ökningar av kolesterol- och triglyceridnivåerna

Sällsynta:

Glykosuri

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.9

Överdosering

Det finns ingen information om behandling av överdosering med Sprimeo HCT. Det troligaste tecknet

på överdosering torde vara hypotoni, beroende på aliskirens antihypertensiva effekt.

Överdosering med hydroklortiazid associeras med elektrolytförluster (hypokalemi, hypokloremi,

hyponatremi) och dehydrering orsakad av för kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen på

överdosering är illamående och somnolens. Hypokalemi kan leda till muskelspasmer och/eller

accentuera hjärtarytmier orsakade av samtidig användning av digitalisglykosider eller vissa

antiarytmika. Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa bör stödjande behandling insättas.

I en studie utförd på patienter med terminal njursvikt (ESRD) som får hemodialys, var dialysclearance

av aliskiren lågt (<2 % av oral clearance). Därför är dialys inte tillräckligt för att behandla

överexponering av aliskiren.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, aliskiren och

hydroklortiazid i kombination, ATC-kod C09XA52

Sprimeo HCT är en kombination av två antihypertensiva komponenter, som används för att

kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni. Aliskiren tillhör klassen direkta

reninhämmare och hydroklortiazid klassen tiaziddiuretika. En kombination av dessa substanser, med

kompletterande verkningsmekanismer, ger en additiv antihypertensiv effekt och minskar blodtrycket i

högre grad än behandling med endast en av komponenterna.

Aliskiren

Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant renin.

Genom hämning av enzymet renin hämmar aliskiren RAAS vid aktiveringspunkten, varvid

omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedel som hämmar RAAS (angiotensinomvandlande

enzymhämmare (ACE-hämmare) och angiotensin II-receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i

plasmareninaktiviteten (PRA) som kompensation, minskar PRA med cirka 50-80 % vid behandling av

hypertensiva patienter med aliskiren. Liknande minskningar sågs när aliskiren kombinerades med

andra antihypertensiva medel. Den kliniska betydelsen av effekterna på PRA är för närvarande inte

känd.

Hos hypertensiva patienter som fick 150 mg och 300 mg aliskiren en gång om dagen sågs

dosberoende minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela

dosintervallet om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på morgonen), med ett genomsnittligt maximal-

dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor observerades

85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande effekten förblev

oförminskad under långtidsbehandling (12 månader) och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk

tillhörighet.

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga, där aliskiren kombinerats med diuretikumet

hydroklortiazid, kalciumflödeshämmaren amlodipin och betablockeraren atenolol. Dessa

kombinationer var effektiva och tolererades väl.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Effekten och säkerheten av aliskirenbaserad behandling jämfördes med ramiprilbaserad behandling i

en 9-månaders non-inferioritystudie på 901 äldre patienter (≥65 år) med essentiell systolisk hypertoni.

Aliskiren 150 mg eller 300 mg per dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg per dag gavs under 36 veckor

med valfri tilläggsbehandling av hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) vid vecka 12 och amlodipin

(5 mg eller 10 mg) vid vecka 22. Under 12 veckor sänkte aliskiren i monoterapi, systoliskt/diastoliskt

blodtryck med 14,0/5,1 mmHg, jämfört med 11,6/3,6 mmHg för ramipril, vilket är förenligt med att

aliskiren inte är sämre än ramipril vid vald dosering och skillnaderna i systoliskt och diastoliskt

blodtryck var statistiskt signifikanta. Tolerabilitet var jämförbar i båda behandlingsarmarna, dock

rapporterades hosta oftare med ramiprilbehandling än aliskirenbehandling (14,2 % jämfört med

4,4 %), medan diarré var vanligare med aliskirenbehandlingen än för ramiprilbehandlingen (6,6 %

jämfört med 5,0 %).

I en 8-veckors studie på 754 hypertensiva äldre (≥65 år) och gamla patienter (30 % ≥75 år) gav

aliskiren vid doser på 75 mg, 150 mg och 300 mg statistiskt signifikant större sänkning av blodtrycket

(både systoliskt och diastoliskt) jämfört med placebo. Inga ytterligare blodtryckssänkande effekter

upptäcktes med 300 mg aliskiren jämfört med 150 mg aliskiren. Alla tre doserna tolererades väl av

både äldre och mycket gamla patienter.

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvensen har setts hos patienter som behandlats

i kontrollerade kliniska studier. Vid avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till

utgångsnivåerna under de närmaste veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket

eller PRA.

I en 36-veckors studie med 820 patienter med ischemisk vänsterkammardysfunktion, gav inte tillägg

av aliskiren till en standardbehandling någon fördel jämfört med placebo, med avseende på

ventrikulär remodellering, bedömd främst av slutlig, systolisk vänsterkammarvolym.

Den kombinerade frekvensen av kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för hjärtsvikt, återkommande

hjärtinfarkt, stroke och återupplivande vid plötslig död var likartad i aliskirengruppen och

placebogruppen. Emellertid, hos patienter som får aliskiren förelåg en signifikant högre frekvens av

hyperkalemi, hypotension och njursvikt jämfört med placebogruppen.

Aliskiren utvärderades med avseende på nytta för det kardiovaskulära och/eller renala systemet i en

dubbelblind, placebo-kontrollerad, randomiserad studie hos 8 606 patienter med typ 2-diabetes och

kronisk njursjukdom (baserat på proteinuri och/eller GFR <60 ml/min/1,73 m

) med eller utan

kardiovaskulärt sjukdomstillstånd. Vid studiestart var det arteriella blodtrycket välkontrollerat bland

majoriteten av patienterna. Primärt effektmått var en kombination av kardiovaskulära och renala

komplikationer.

I denna studie, jämfördes aliskiren 300 mg med placebo som tillägg till standardbehandling, vilken

inkluderade antingen en angiotensinkonvertashämmare eller en angiotensinreceptorblockerare.

Studien avbröts i förtid då deltagarna inte bedömdes dra nytta av aliskiren. Preliminära studieresultat

indikerade en riskkvot för det primära effektmåttet på 1,09 till förmån för placebo (95 % -igt

konfidensintervall: 0,97, 1,22, 2-sidigt p= 0,17). Dessutom, observerades en ökad förekomst av

allvarliga biverkningar med aliskiren jämfört med placebo vid renala komplikationer (4,7 % mot

3,3 %), hyperkalemi (36,9 % mot 27,1 %), hypotension (18,4 % mot 14,6 %) och stroke (2,7 % mot

2,0 %). Den ökande förekomsten av icke-dödlig stroke var större bland patienter med nedsatt

njurfunktion.

Hydroklortiazid

Tiaziddiuretika verkar primärt i renala distala spiralformiga tubulus. Det har visats att det finns en

receptor med hög affinitet i renala cortex, som är det primära bindningsstället för tiazids diuretiska

verkan och hämning av NaCl-transport i distala spiralformiga tubulus. Tiazider verkar genom

hämning av Na

-transport, genom konkurrens om Cl

-stället, och påverkar därigenom mekanismen

för elektrolytreabsorption: direkt genom ökning av natrium- och kloridutsöndringen i ungefär samma

utsträckning, och indirekt genom minskning av plasmavolymen på grund av denna diuretiska verkan,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

med åtföljande ökningar av plasmareninaktiviteten, aldosteronsekretionen och kaliumförlusten i

urinen samt minskning av serumkalium.

Aliskiren/hydroklortiazid

Över 3 900 hypertensiva patienter har fått Sprimeo HCT en gång dagligen i kliniska prövningar.

Hos hypertensiva patienter gav Sprimeo HCT en gång dagligen en dosberoende sänkning av både

systoliskt och diastoliskt blodtryck, som kvarstod under hela dosintervallet om 24 timmar. Den

antihypertensiva effekten inträffar huvudsakligen inom 1 vecka och maximal effekt uppnås vanligen

inom 4 veckor. Den blodtryckssänkande effekten förblev oförminskad under långtidsbehandling och

var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk tillhörighet. Den blodtryckssänkande effekten efter en

engångsdos av kombinationen kvarstod i 24 timmar. Vid utsättande av aliskiren (med eller utan tillägg

av hydroklortiazid) återgick blodtrycket successivt (3-4 veckor) till utgångsläget utan tecken på

bakslagseffekt.

Sprimeo HCT har studerats i en placebokontrollerad prövning på 2 762 hypertensiva patienter med ett

diastoliskt blodtryck om ≥95 mmHg och <110 mmHg (genomsnittligt blodtryck vid utgångsläget

153,6/99,2 mmHg). I denna studie gav Sprimeo HCT i doser från 150 mg/12,5 mg till 300 mg/25 mg

dosberoende blodtryckssänkningar (systoliskt/diastoliskt) från 17,6/11,9 mmHg respektive

21,2/14,3 mmHg, jämfört med 7,5/6,9 mmHg med placebo. De större blodtryckssänkningarna med

dessa kombinationsdoser var också signifikant större än de respektive doserna av aliskiren eller

hydroklortiazid ensamt. Kombinationen av aliskiren och hydroklortiazid neutraliserade den reaktiva

PRA-ökningen orsakad av hydroklortiazid.

Vid administrering hos hypertensiva patienter med markant förhöjt blodtryck (systoliskt blodtryck

≥160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg), visade Sprimeo HCT i doser från

150 mg/12,5 mg till 300 mg/25 mg, givna utan upptitrering från monoterapi, signifikant större kontroll

av systoliskt/diastoliskt blodtryck (<140/90 mmHg), jämfört med respektive monoterapi. I denna

patientpopulation gav Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg till 300 mg/25 mg en dosberoende sänkning av

systoliskt/diastoliskt blodtryck från 20,6/12,4 mmHg till 24,8/14,5 mmHg, vilket var signifikant högre

än respektive monoterapi. Säkerheten hos kombinationsbehandlingen var likartad respektive

monoterapier, oavsett hypertonins svårighetsgrad eller närvaro/frånvaro av ytterligare kardiovaskulär

risk. Hypotoni och relaterade biverkningar var mindre vanliga med kombinationsbehandlingen, dock

utan ökad förekomst hos äldre patienter.

I en studie på 880 randomiserade patienter som inte svarade tillräckligt på aliskiren 300 mg, gav

kombinationen aliskiren/hydroklortiazid 300 mg/25 mg sänkningar av det systoliska/diastoliska

blodtrycket om 15,8/11,0 mmHg, vilket var signifikant större än monoterapi med aliskiren 300 mg. I

en studie på 722 randomiserade patienter som inte svarade tillräckligt på hydroklortiazid 25 mg, gav

kombinationen aliskiren/hydroklortiazid 300 mg/25 mg sänkningar av det systoliska/diastoliska

blodtrycket om 16,78/10,7 mmHg, vilket var signifikant större än monoterapi med hydroklortiazid

25 mg.

I en annan klinisk prövning bedömdes också effekt och säkerhet hos Sprimeo HCT hos

489 överviktiga hypertensiva patienter, som inte svarade på hydroklortiazid 25 mg

(systoliskt/diastoliskt blodtryck vid utgångsläget 149,4/96,8 mmHg). Hos denna patientpopulation,

som är svår att behandla, gav Sprimeo HCT en blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) om

15,8/11,9 mmHg, jämfört med 15,4/11,3 mmHg för irbesartan/hydroklortiazid, 13,6/10,3 mmHg för

amlodipin/hydroklortiazid och 8,6/7,9 mmHg för hydroklortiazid i monoterapi, med likartad säkerhet

för hydroklortiazid i monoterapi.

I en studie på 183 randomiserade patienter med svår hypertoni (genomsnittligt sittande diastoliskt

blodtryck om ≥105 och <120 mmHg), visades aliskirenbehandling med optimalt tillägg av

hydroklortiazid 25 mg vara säkert och effektivt vad avser att sänka blodtrycket.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar.

Aliskirens absoluta biotillgänglighet är cirka 2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar C

med 85 % och AUC med 70 %. Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom 5-7 dagar efter

administrering en gång dagligen, och steady state-nivåerna är ungefär dubbelt så höga som vid den

initiala dosen.

Distribution

Efter intravenös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka

135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens

plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och elimination

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren

elimineras huvudsakligen som oförändrad substans i feces (oral radioaktiv dosåtervinning = 91 %).

Cirka 1,4 % av den totala orala dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna

metabolism. Efter oral administrering återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös

administrering är genomsnittligt plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade lite mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter

administrering av en enkeldos i intervallet 75 mg till 600 mg resulterade en dubblering av dosen i en

cirka 2,3- och 2,6-faldig ökning av AUC respektive C

. De mekanismer som orsakar avvikelserna

från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är mättnad av transportörer vid

absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Hydroklortiazid

Absorption

Efter en oral dos av hydroklortiazid är absorptionen snabb (T

cirka 2 timmar). Den genomsnittliga

AUC-ökningen är linjär och proportionell mot dosen i det terapeutiska området.

Effekten av föda på hydroklortiazids absorption, om någon, har ringa klinisk betydelse. Absolut

biotillgänglighet av hydroklortiazid är 70 % efter oral administrering.

Distribution

Apparent distributionsvolym är 4-8 l/kg. Cirkulerande hydroklortiazid binds till serumproteiner

(40-70 %), huvudsakligen serumalbumin. Hydroklortiazid ackumuleras också i erytrocyter i ungefär

3 gånger högre nivå än i plasma.

Metabolism och elimination

Hydroklortiazid elimineras främst i oförändrad form. Hydroklortiazid elimineras från plasma med en

halveringstid på cirka 6 till 15 timmar i den terminala eliminationsfasen. Det är ingen förändring i

kinetiken hos hydroklortiazid vid upprepad dosering och ackumuleringen är minimal vid dosering en

gång dagligen. Mer än 95 % av den absorberade dosen utsöndras oförändrad i urinen. Renal clearance

utgörs av passiv filtrering och aktiv sekretion till renala tubuli.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Aliskiren/hydroklortiazid

Efter oral administrering av Sprimeo HCT tabletter uppnås maximala, genomsnittliga

plasmakoncentrationer inom 1 timme för aliskiren och inom 2,5 timmar för hydroklortiazid.

Hastigheten och omfattningen av absorptionen av Sprimeo HCT motsvarar aliskirens och

hydroklortiazids biotillgänglighet vid administrering i form av enskilda monoterapier. Liknande effekt

av föda sågs för Sprimeo HCT som för de individuella monoterapierna.

Egenskaper hos patienterna

Sprimeo HCT har visat sig vara effektivt som antihypertensiv behandling en gång dagligen till vuxna

patienter, oavsett kön, ålder, BMI och etnisk tillhörighet.

Aliskirens farmakokinetik påverkas inte signifikant hos patienter med lätt till måttlig leversjukdom.

Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av Sprimeo HCT hos patienter med lätt till

måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns inga data om patienter med gravt nedsatt leverfunktion som

behandlas med Sprimeo HCT. Sprimeo HCT är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt

leverfunktion (se avsnitt 4.3).

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se

avsnitten 4.2 och 4.4). Vid nedsatt njurfunktion ökar genomsnittliga, maximala plasmanivåer och

AUC-värden för hydroklortiazid och urinutsöndringen sänks. Hos patienter med mild till måttligt

nedsatt njurfunktion, har en 3-faldig ökning av AUC för hydroklortiazid observerats. Hos patienter

med gravt nedsatt njurfunktion har en 8-faldig ökning av AUC observerats.

Sprimeo HCT är

kontraindicerat hos patienter med anuri eller gravt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/minut/1,73 m

och samtidig användning av Sprimeo HCT med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos

patienter med nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitt 4.3).

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos patienter med terminal njursvikt som behandlas med

hemodialys. Administreringen av en enstaka oral dos på 300 mg aliskiren associerades med mycket

små förändringar i farmakokinetiken för aliskiren (ändring i C

på mindre än 1,2 gånger; ökning i

AUC upp till 1,6 gånger) jämfört med matchande friska försökspersoner. Tidpunkten för hemodialys

hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren hos ESRD patienter. Därför, om

administrering av aliskiren hos ESRD patienter, som får hemodialys anses nödvändig, är dosjustering

inte motiverad hos dessa patienter. Däremot, är användning av aliskiren inte rekommenderad hos

patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Ingen justering av den initiala dosen av Sprimeo HCT krävs för äldre patienter. Begränsade data tyder

på att systemisk clearance av hydroklortiazid är lägre hos såväl friska som hypertensiva äldre personer

jämfört med yngre friska försökspersoner.

Det finns inga farmakokinetiska data från behandling av barn.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Studier avseende säkerhetsfarmakologi med aliskiren avslöjade inga biverkningar på centrala

nervsystemet, andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur

med upprepad dosering var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade

farmakologiska effekten av aliskiren. Ingen karcinogenicitet har upptäckts hos aliskiren i en 2-

årsstudie på råtta och i en 6-månaders studie på transgen mus. Ett fall av kolonadenom och ett fall av

cekal adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos om 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt

signifikanta. Aliskiren visade ingen mutagen potential, embryonal-/foster toxicitet eller

teratogenicitet. Fertilitet och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta.

Prekliniska utvärderingar som stöd för administrering av hydroklortiazid hos människa inkluderade in

vitro analyser av gentoxicitet och reproduktiv toxicitet samt karcinogenicitetsstudier av gnagare. Det

finns omfattande kliniska data avseende hydroklortiazid och dessa återspeglas i de relevanta avsnitten.

De fynd som observerats i 2-veckors och 13-veckors toxicitetsstudier överensstämmer med de som

observerats tidigare vid monoterapi med aliskiren och hydroklortiazid. Inga nya eller oväntade fynd av

relevans för användning hos människa sågs. Ökad cellulär vakuolisering av binjurarnas zona

glomerulosa observerades under 13-veckorsstudien på råtta. Fyndet gjordes på djur som behandlats

med hydroklortiazid, men inte på de djur som fått enbart aliskiren eller vehikel. Det finns inga bevis

för att detta fynd var förstärkt med kombinationen av aliskiren/hydroklortiazid, eftersom det endast

förekom med minimal svårighetsgrad hos alla djur.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Laktosmonohydrat

Vetestärkelse

Povidon

Magnesiumstearat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Talk

Dragering:

Talk

Hypromellos

Makrogol

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

24 månader

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningar i PA/Aluminium/PVC– Aluminium

Endosförpackningar innehållande 7, 14, 28, 30, 50 eller 56 tabletter.

Multiförpackningar innehållande 90, 98 eller 280 tabletter.

Blisterförpackningar i PVC/polyklortrifluoroetylen (PCTFE) – Aluminium:

Endosförpackningar innehållande 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.

Endosförpackningar (perforerade endosblister) innehållande 56×1 tabletter.

Multiförpackningar innehållande 280 tabletter.

Multiförpackningar (perforerade endosblister) innehållande 98×1 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/683/021-040

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

23.06.2011

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Sprimeo HCT 300 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg aliskiren (som hemifumarat) och 12,5 mg

hydroklortiazid.

Hjälpämnen: Varje tablett innehåller 25 mg laktosmonohydrat och 24,5 mg vetestärkelse.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Svagt violett, bikonvex, oval, filmdragerad tablett, präglad med ”CVI” på ena sidan och ”NVR” på

andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni hos vuxna.

Sprimeo HCT är avsett för patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll av blodtrycket med enbart

aliskiren eller hydroklortiazid.

Sprimeo HCT är avsett som ersättningsbehandling till patienter som uppnått adekvat kontroll med

aliskiren och hydroklortiazid, givna tillsammans och i samma doser som kombinationen.

4.2

Dosering och administreringssätt

Rekommenderad dos av Sprimeo HCT är en tablett dagligen. Sprimeo HCT ska tas en gång dagligen

tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Grapefruktjuice ska inte tas

tillsammans med Sprimeo HCT.

Den antihypertensiva effekten inträffar huvudsakligen inom 1 vecka och maximal effekt ses vanligen

inom 4 veckor.

Dosering hos patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll med aliskiren eller hydroklortiazid i

monoterapi

Individuell dostitrering för var och en av de två komponenterna kan rekommenderas före byte till fast

kombination. När det är kliniskt lämpligt, kan direkt byte från monoterapi till fast kombination

övervägas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Sprimeo HCT 300 mg/12,5 mg kan ges till patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll av

blodtrycket med endast aliskiren 300 mg eller hydroklortiazid 12,5 mg eller med Sprimeo HCT

150 mg/12,5 mg.

Om blodtrycket fortfarande inte är under kontroll efter 2-4 veckors behandling kan dosen titreras upp

till en maximal dos om Sprimeo HCT 300 mg/25 mg dagligen. Dosen bör anpassas individuellt och

justeras i enlighet med patientens svar på behandlingen.

Dosering vid ersättningsbehandling

För större bekvämlighet kan patienter som får aliskiren och hydroklortiazid med separata tabletter

byta till Sprimeo HCT tabletter med fast kombination av samma doser av komponenterna.

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se

avsnitt 4.4 och 5.2). På grund av hydroklortiazidkomponenten, är Sprimeo HCT kontraindicerat för

användning hos patienter med anuri och hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär

filtrationshastighet (GFR) <30 ml/minut/1,73 m

). Samtidig användning av Sprimeo HCT med

angiotensin-II-receptorblockerare (ARB) eller angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) är

kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.3,

4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se

avsnitt 5.2). Sprimeo HCT är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se

avsnitten 4.3 och 4.4).

Äldre patienter (över 65 år)

Den rekommenderade startdosen för aliskiren hos äldre patienter är 150 mg. Ingen kliniskt

betydelsefull, ytterligare blodtryckssänkning observeras genom att öka dosen till 300 mg hos

majoriteten av äldre patienter.

Barn

Sprimeo HCT rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data

avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1) eller mot

andra sulfonamidderivat.

Angioödem med aliskiren i anamnes.

Ärftligt eller idiopatiskt angioödem.

Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.6).

Anuri.

Gravt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/minut/1,73 m

Refraktär hypokalemi, hyponatremi, hyperkalcemi och symtomatisk hyperurikemi.

Gravt nedsatt leverfunktion.

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin och itrakonazol, två mycket kraftiga

hämmare av P-glykoprotein (P-gp) och andra kraftiga hämmare av P-gp (t.ex. kinidin), är

kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av aliskiren med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitt

4.2, 4.4, 4.5 och 5.1).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.4

Varningar och försiktighet

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Hypotension, synkope, stroke, hyperkalemi och förändringar i njurfunktion (inklusive akut njursvikt)

har rapporterats bland känsliga individer, speciellt vid kombinationer med olika läkemedel som

påverkar detta systemet (se avsnitt 5.1). Dubbel renin-angiotensin-aldosteronsystem-blockad genom

att kombinera aliskiren med en angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller en angiotensin-

II-receptorblockerare (ARB) är därför inte rekommenderat.

Användning av aliskiren i kombination med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter

med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitt 4.3).

Hjärtsvikt

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med allvarlig, kronisk hjärtsvikt (New York

Heart Association- (NYHA-) grad III-IV). Sprimeo HCT ska användas med försiktighet hos patienter

med hjärtsvikt beroende på begränsade data avseende klinisk effekt och säkerhet.

Angioödem

Liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, har angioödem eller symtom

som tyder på angioödem (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) rapporterats hos patienter

som behandlats aliskiren.

Ett antal av dessa patienter hade angioödem eller symtom på angioödem i anamnesen, i några fall efter

behandling med andra läkemedel som kan orsaka angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(angiotensinkonvertashämmare eller angiotensinreceptorblockerare) (se avsnitt 4.8).

Patienter med angioödem i anamnesen kan löpa ökad risk för att drabbas av angioödem under

behandling med aliskiren (se avsnitten 4.3 och 4.8). Försiktighet ska därför iakttas vid förskrivning av

aliskiren till patienter med angioödem i anamnesen och dessa patienter ska övervakas noggrant under

behandlingen (se avsnitt 4.8), särskilt i början av behandlingen.

Om angioödem inträffar, ska behandling med Sprimeo HCT upphöra omgående och lämplig

behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom försvunnit helt och hållet. Om

tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkas ska adrenalin ges. Dessutom ska nödvändiga åtgärder

vidtas för att upprätthålla öppna luftvägar.

Patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter

Hos patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter, t ex de som får höga doser

diuretika, kan symtomatisk hypotoni uppträda efter påbörjad behandling med Sprimeo HCT. Sprimeo

HCT bör endast användas efter korrigering för eventuell, redan befintlig natrium-och/eller vätskebrist.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Elektrolytobalans

Behandling med Sprimeo HCT bör endast påbörjas efter korrigering för hyopkalemi och eventuell

samtidig hypomagnesemi. Tiaziddiuretika kan påskynda nydebuterande hypokalemi eller förvärra

redan existerande hypokalemi. Tiaziddiuretika ska ges med försiktighet till patienter med tillstånd

som innebär ökad kaliumförlust, till exempel saltförlorande nefropati och prerenalt (kardiogent)

nedsatt njurfunktion. Om hypokalemi utvecklas under hydroklortiazidbehandling bör behandling med

Sprimeo HCT avbrytas tills en stabil korrigering av kaliumbalansen uppnåtts. Även om hypokalemi

kan utvecklas vid användning av tiaziddiuretika kan samtidig behandling med aliskiren minska

diuretikainducerad hypokalemi. Risken för hypokalemi är större hos patienter med levercirros,

patienter med påskyndad diures, patienter med otillräckligt oralt intag av elektrolyter och patienter

som får samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) (se

avsnitten 4.5 och 4.8).

Omvänt, ökningar av kaliumhalten i serum har observerats efter marknadsföringsgodkännandet av

aliskiren och dessa ökningar kan förvärras vid samtidig användning av andra läkemedel som verkar på

RAAS eller av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID). I enlighet med god medicinsk

praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive serumelektrolytnivåer om

samtidig administrering bedöms nödvändig. Samtidig användning av aliskiren med ACE-hämmare

eller ARB är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR

<60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.3, 4.5 och 4.8).

Tiaziddiuretika kan påskynda nydebuterande hyponatremi och hypokloremisk alkalos eller förvärra

redan existerande hyponatremi. Hyponatremi, åtföljt av neurologiska symtom (illamående, progressiv

förvirring, apati) har observerats. Behandling med hydroklortiazid bör endast påbörjas efter

korrigering av tidigare hyponatremi. Vid allvarlig eller snabb utveckling av hyponatremi under

behandling med Sprimeo HCT, bör behandlingen avbrytas tills normalisering av natremin.

Det finns inga belägg för att Sprimeo HCT skulle reducera eller förhindra diuretikainducerad

hyponatremi. Eventuell kloridbrist är oftast lätt och kräver i allmänhet ingen behandling.

Alla patienter som får tiaziddiuretika bör regelbundet övervakas med avseende på rubbningar i

elektrolytbalansen, särskilt kalium, natrium och magnesium.

Tiazider minskar kalciumutsöndringen i urinen och kan orsaka en intermittent och lätt förhöjning av

serumkalcium om det inte finns några kända störningar i kalciummetabolismen. Sprimeo HCT är

kontraindicerat hos patienter med hyperkalcemi och bör endast användas efter korrigering av en på

förhand existerande hyperkalcemi. Sprimeo HCT bör utsättas om hyperkalcemi utvecklas under

behandlingen. Serumnivåerna av kacium bör regelbundet kontrolleras under behandling med tiazider.

Markant hyperkalcemi kan vara tecken på latent hyperparatyreos. Tiazider bör sättas ut innan

paratyroidfunktionen testas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation

Tiaziddiuretika kan framkalla azotemi hos patienter med kronisk njursjukdom. När Sprimeo HCT

används hos patienter med nedsatt njurfunktion, rekommenderas periodisk övervakning av

serumelektrolytnivåer inklusive kalium-, kreatinin- och urinsyrenivåerna i serum. Sprimeo HCT är

kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller anuri (se avsnitt 4.3).

Ingen justering av dosen är nödvändig hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR

≥30 ml/minut/1,73 m

Det finns ingen erfarenhet av administrering av Sprimeo HCT hos patienter som nyligen har

genomgått njurtransplantation.

Liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, bör man vara försiktig när

aliskiren ges under betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom hypovolemi (t.ex. på

grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar, osv.), hjärtsjukdom,

leversjukdom, diabetes mellitus eller njursjukdom. Samtidig användning av aliskiren och ACE-

hämmare eller ARB är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion (GFR

<60 ml/min/1,73 m

). Akut njursvikt, reversibel vid avbrytande av behandling, har rapporterats vid

uppföljning efter godkännande hos patienter i riskzonen som fått aliskiren. Om tecken på njursvikt

förekommer, bör behandling med aliskiren omedelbart avbrytas.

Nedsatt leverfunktion

Tiazider ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv

leversjukdom, eftersom leverkoma kan framkallas på grund av smärre förändringar av vätske- och

elektrolytbalansen. Ingen justering av den initiala dosen krävs hos patienter med mild till måttligt

nedsatt leverfunktion. Det finns inga data från användning av Sprimeo HCT hos patienter med gravt

nedsatt leverfunktion. På grund av hydroklortiazidkomponenten, är Sprimeo HCT kontraindicerat hos

patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Klinisk erfarenhet saknas från behandling av patienter med nedsatt leverfunktion med Sprimeo HCT.

Måttliga hämmare av P-gp

Samtidig behandling med aliskiren 300 mg och ketokonazol 200 mg eller verapamil 240 mg

resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av AUC för aliskiren. Försiktighet ska därför iakttas vid

samtidig behandling med aliskiren och måttliga hämmare av P-gp t ex ketokonazol eller verapamil (se

avsnitt 4.5).

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid andra kärlvidgande medel ska särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta-

eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Njurartärstenos och renovaskulär hypertoni

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Sprimeo HCT på patienter med

unilateral eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid,

liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, en ökad risk för njurinsufficiens,

inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren. Därför bör

försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar ska behandlingen avbrytas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Systemisk lupus erythematosus

Tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, har rapporterats förvärra eller aktivera systemisk lupus

erythematosus.

Metabola och endokrina effekter

Tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, kan förändra glukostoleransen och höja serumnivån av

kolesterol, triglycerider och urinsyra. Hos patienter med diabetes kan dosjustering av insulin eller

orala blodglukossänkande medel krävas. Samtidig användning av Sprimeo HCT och ARB eller ACE-

hämmare är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus (se avsnitt 4.3).

På grund av innehållet av hydroklortiazid är Sprimeo HCT kontraindicerat vid symtomatisk

hyperurikemi. Hydroklortiazid kan höja serumnivån av urinsyra på grund av reducerad clearance av

urinsyra och kan orsaka eller förvärra hyperurikemi samt orsaka urinsyregikt hos känsliga patienter.

Tiazider minskar kalciumutsöndringen i urinen och kan ge en intermittent och lätt förhöjning av

kalcium i serum utan några kända störningar i kalciummetabolismen. Sprimeo HCT är kontraindicerat

hos patienter med hyperkalcemi och bör endast användas efter korrigering av en på förhand

existerande hyperkalcemi. Sprimeo HCT bör utsättas om hyperkalcemi utveckas under behandling.

Serumnivåerna av kalcium bör regelbundet kontrolleras under behandling med tiazider. Påtaglig

hyperkalcemi kan vara belägg för dold hyperparatyreos. Tiazider ska utsättas innan test på

parathyreoideafunktionen utföres.

Fotosensitivitet

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats för tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om

fotosensitivetsreaktioner inträffar rekommenderas att avbryta behandlingen med Sprimeo HCT. Om

det anses nödvändigt att återinsätta det diuretiska läkemedlet bör de exponerade ytorna skyddas för

sol och artificiellt UVA.

Akut trångvinkelglaukom

Hydroklortiazid, som är en sulfonamid, har associerats med en idiosynkratisk reaktion som leder till

akut övergående myopi (närsynthet) och akut trångvinkelglaukom. Symtomen innefattar akut

insättande försämring av synskärpan eller okulär smärta och inträffar vanligen inom löpet av timmar

till veckor från behandlingsstart. Obehandlad akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent

synförlust. Den primära behandlingen är att sätta ut hydroklortiazid så snabbt som möjligt. Omedelbar

medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir

okontrollerat. Patienter med tidigare sulfonamid- eller penicillinallergi kan ha högre risk för att

utveckla akut trångvinkelglaukom.

Allmänt

Om svår och ihållande diarré uppstår ska behandlingen med Sprimeo HCT avbrytas.

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel kan kraftigt sjunkande blodtryck hos patienter med

ischemisk kardiopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan inträffa hos patienter, men är mer troliga hos

patienter med allergi och astma.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hjälpämnen

Sprimeo HCT innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Sprimeo HCT innehåller vetestärkelse. Det kan användas av personer med glutenintolerans (celiaki).

Patienter som är allergiska mot vete (annan sjukdom än glutenintolerans) ska inte använda detta

läkemedel.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Information om interaktioner med Sprimeo HCT

Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna i serum: Hydroklortiazids kaliumuttömmande effekt dämpas

av aliskirens kaliumsparande effekt. Denna effekt hos hydroklortiazid på serumkalium kan emellertid

förstärkas av andra läkemedel som förknippas med kaliumförlust och hypokalemi (t.ex. andra

kaliuretiska diuretika, kortikosteroider, laxermedel, adrenokortikotropt hormon (ACTH), amfotericin,

karbenoxolon, penicillin G och salicylsyraderivat). Omvänt kan, samtidig användning av andra

substanser, som påverkar RAAS, av NSAID eller av substanser som ökar kaliumnivåerna i serum (t ex

kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som innehåller kalium, heparin) leda till

ökning i kaliumnivåer i serum. Om samtidig behandling med dessa läkemedel, som påverkar

serumkaliumnivåer, är nödvändig ska försiktighet iakttas. Kombinationen av aliskiren med ARB eller

ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR

<60 ml/min/1,73 m

) och rekommenderas inte hos övriga patienter (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Läkemedel som påverkas av serumkaliumstörningar: Periodisk monitorering av serumkalium

rekommenderas när Sprimeo HCT ges tillsammans med läkemedel som påverkas av

serumkaliumstörningar (t.ex. digitalisglykosider, antiarytmika).

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID), inklusive selektiva cyklooxygenas 2-hämmare

(COX-2-hämmare), acetylsalicylsyra och icke-selektiva NSAID-medel: Liksom andra substanser som

påverkar renin-angiotensinsystemet, kan NSAID minska den antihypertensiva effekten av aliskiren.

NSAID kan även minska den diuretiska och antihypertensiva effekten av hydroklortiazid.

Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (dehydrerade patienter eller äldre patienter) kan samtidig

behandling av aliskiren och hydroklortiazid med NSAID resultera i ytterligare försämrad

njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel. Därför kräver

kombinationen av Sprimeo HCT med NSAID försiktighet, särskilt hos äldre patienter.

Andra antihypertensiva läkemedel: Den antihypertensiva effekten hos Sprimeo HCT kan öka vid

samtidig användning av andra antihypertensiva läkemedel.

Ytterligare information om interaktioner med aliskiren

Kombinationen av aliskiren med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter med

diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) och rekommenderas inte hos

övriga patienter (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier av aliskiren inkluderar acenokumarol,

atenolol, celecoxib, fenofibrat, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat, digoxin, metformin,

amlodipin, atorvastatin, cimetidin och hydroklortiazid. Inga kliniskt relevanta interaktioner har

identifierats. Därför behöver inte dosen justeras för aliskiren eller för dessa samtidigt administrerade

läkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Interaktioner med P-glykoprotein: MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara

det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan

av aliskiren. Rifampicin, som är en inducerare av P-gp, minskade biotillgängligheten av aliskiren med

cirka 50 % i en klinisk studie. Andra inducerare av P-gp (Johannesört) skulle kunna minska

biotillgängligheten av aliskiren. Även om detta inte har undersökts för aliskiren, är det känt att P-gp

också kontrollerar vävnadsupptag för en mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka

koncentrationsförhållandena vävnad-till-plasma. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna

mer än plasmanivåerna. Potentialen för läkemedelsinteraktioner relaterade till P-gp kommer troligen

att bero på graden av hämning av denna transportör.

Kraftiga hämmare av P-gp: I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att

enkeldoser av ciklosporin (200 och 600 mg) ökar C

för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5

och AUC med ungefär en faktor 5. Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Hos friska

personer ökar itrakonazol (100 mg) AUC och C

för aliskiren (150 mg) med en faktor 6,5 respektive

en faktor 5,8. Därför är samtidig behandling med aliskiren och kraftiga hämmare av P-gp

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Måttliga hämmare av P-gp: Samtidig administrering med ketokonazol (200 mg) eller verapamil

(240 mg) och aliskiren (300 mg) resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av plasmanivåerna för

aliskiren AUC. Förändringen i plasmanivåer för aliskiren i närvaro av ketokonazol eller verapamil

förväntas vara inom det intervall, som skulle uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av

aliskiren upp till 600 mg, eller två gånger den högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har

tolererats väl i kontrollerade kliniska studier. Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering

av aliskiren och ketokonazol förbättrar gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär

utsöndring. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol,

verapamil eller andra måttliga hämmare av P-gp (klaritromycin, telitromycin, erytromycin,

amiodaron).

Substrat för eller svaga hämmare av P-gp: Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol,

digoxin, amlodipin eller cimetidin. Givet tillsammans med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och C

för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %.

Hämmare av organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare): Prekliniska studier

indikerar att aliskiren kan vara ett substrat för organiska, anjontransporterande polypeptider. Därför

finns det en möjlighet för interaktioner mellan OATP-hämmare och aliskiren vid samtidig

administrering (se interaktion med Grapefruktjuice).

Grapefruktjuice: Intag av grapefruktjuice med aliskiren resulterade i en minskning av AUC och C

för aliskiren. Samtidig behandling med aliskiren 150 mg resulterade i en 61 % minskning av AUC för

aliskiren och samtidigt intag av aliskiren 300 mg resulterade i en 38 % minskning av AUC för

aliskiren. Denna minskning beror sannolikt på en hämning av organiskt, anjontransporterat,

polypeptid-medierat upptag av aliskiren med grapefruktjuice i mag-tarmkanalen. Därför, på grund av

risken för terapisvikt, ska grapefruktjuice inte tas tillsammans med Sprimeo HCT.

Furosemid: När aliskiren gavs tillsammans med furosemid minskade AUC- och C

-värdena för

furosemid med 28 % respektive 49 %. Övervakning av effekterna rekommenderas därför vid

behandlingsstart och vid justering av dosen av furosemid, för att undvika eventuellt underutnyttjande i

kliniska situationer med övermängd av vätska.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Warfarin: Aliskirens effekter på farmakokinetiken hos warfarin har inte utvärderats.

Interaktioner med mat: Måltider med ett högt fettinnehåll har visat sig minska absorptionen av

aliskiren avsevärt.

Ytterligare information om interaktioner med hydroklortiazid

Vid samtidig administrering kan följande läkemedel interagera med tiaziddiuretika:

Litium: Njurclearance av litium reduceras av tiazider och därför kan risken för litiumtoxicitet vara

förhöjd vid behandling med hydroklortiazid. Samtidig administrering av litium och hydroklortiazid

rekommenderas inte. Om denna kombination visar sig vara nödvändig rekommenderas noggrann

övervakning av litiumnivån i serum vid samtidig användning.

Läkemedel som kan framkalla torsades de pointes: På grund av risken för hypokalemi, bör

hydroklortiazid ges med försiktighet tillsammans med läkemedel som kan framkalla torsade de

pointes, i synnerhet antiarytmika klass Ia och klass III och vissa antipsykotika.

Läkemedel som påverkar nivån av serumnatrium: Den hyponatremiska effekten av diuretika kan

förstärkas genom samtidig behandling med läkemedel såsom antidepressiva, antipsykotika,

antiepileptika, etc. Försiktighet bör iakttas vid långtidsbehandling med dessa läkemedel.

Pressoraminer (t ex noradrenalin, adrenalin): Hydroklortiazid kan minska svaret på pressoraminer

såsom noradrenalin. Den kliniska betydelsen av denna effekt är oviss och inte tillräcklig för att

förhindra deras användning.

Digoxin och andra digitalisglykosider: Tiazidinducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan

uppträda som biverkningar och öka risken för digitalisincuderade hjärtarytmier.

Vitamin D och kalciumsalter: Administrering av tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, med

vitamin D eller med kalciumsalter kan potentiera ökningen av kalciumnivån i serum. Samtidig

användning av diuretika av tiazidtyp hos patienter, predisponerade för hyperkalcemi (t ex vid

hyperparatyreoidism, malignitet eller vitamin-D-medierade betingelser) kan leda till hyperkalcemi

genom ökad tubulär reabsorption av kalcium.

Diabetesmedel (t ex insulin och perorala antidiabetika): Tiazider kan förändra glukostoleransen.

Dosjustering av diabetesmedlet kan vara nödvändig (se avsnitt 4.4). Metformin ska användas med

försiktighet på grund av risken för laktatacidos, möjligen framkallad av hydroklortiazidinducerad

funktionell njursvikt.

Betareceptorblockerare och diazoxid: Samtidig användning av tiaziddiuretika, däribland

hydroklortiazid, med betareceptorblockerare kan öka risken för hyperglykemi. Tiaziddiuretika,

däribland hydroklortiazid, kan förstärka den hyperglykemiska effekten av diazoxid.

Läkemedel för behandling av gikt: Dosjustering av läkemedel som ökar utsöndringen av urinsyra kan

vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja urinsyranivån i serum. Dosökning av probenecid

eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig. Samtidig administrering av tiaziddiuretika, däribland

hydroklortiazid, kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Antikolinerga medel och andra läkemedel som påverkar gastrisk motilitet: Biotillgängligheten för

diuretika av tiazidtyp kan ökas av antikolinerga medel (t ex atropin, biperiden), förmodligen beroende

på minskad gastrointestinal motilitet och förlångsammad magtömningshastighet. Omvänt kan man

förmoda att peristaltikfrämjande läkemedel såsom cisaprid kan minska biotillgängligheten av

tiaziddiuretika.

Amantadin: Tiazider, däribland hydroklortiazid, kan öka risken för biverkningar orsakade av

amantadin.

Jonbytarresiner: Absorptionen av tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid, minskar i närvaro av

kolestyramin eller kolestipol. Detta kan resultera i subterapeutiska effekter av tiaziddiuretika.

Emellertid, att ge dosen av hydroklortiazid och resiner åtskilt, så att hydroklortiazid ges minst

4 timmar före eller 4-6 timmar efter administrering av resiner, kan eventuellt minimera interaktionen.

Cytotoxiska medel: Tiazider, däribland hydroklortiazid, kan minska den renala utsöndringen av

cytotoxiska medel (t ex cyklofosfamid, metotrexat) och potentiera deras myelosuppressiva effekt.

Icke-depolariserande muskelavslappande medel: Tiazider, däribland hydroklortiazid, potentierar

effekten av muskelavslappnande medel såsom kurarederivat.

Alkohol, barbiturater eller narkotika: Samtidig administrering av tiaziddiuretika med ämnen som

också har en blodtryckssänkande effekt (t ex genom att minska sympatiska centrala nervsystemet eller

direkt vasodilatation) kan potentiera ortostatisk hypotoni.

Metyldopa: Enstaka fall av hemolytisk anemi har rapporterats vid samtidig behandling med

hydroklortiazid och metyldopa.

Jodkontrastmedel: Vid diuretikainducerad dehydrering finns en ökad risk för akut njursvikt särskilt

med höga doser av jodprodukter. Rehydrering av dessa patienter bör ske före administrering.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Aliskiren har inte visat teratogen effekt

hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAAS har orsakat

allvarliga fostermissbildningar och neonatal död vid användning under andra och tredje trimestern av

graviditet. Det finns begränsad erfarenhet från användning av hydroklortiazid under graviditet, särskilt

under första trimestern. Djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placenta. Baserat på den farmakologiska verkningsmekanismen för

hydroklortiazid kan användning under den andra och tredje trimestern nedsätta fetoplacentär-

perfusion och ge effekter hos foster och nyfödda som ikterus, störningar i elektrolytbalansen och

trombocytopeni.

Hydroklortiazid bör inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller

havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och placenta hypoperfusion,

utan en gynnsam effekt på sjukdomsförloppet.

Hydroklortiazid bör inte användas för essentiel hypertoni hos gravida kvinnor, utom i sällsynta fall

där ingen annan behandlig kan användas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Inga specifika kliniska studier har utförts med denna kombination och därför ska Sprimeo HCT inte

användas under första trimestern av graviditet eller av kvinnor som planerar graviditet och är

kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3). Byte till lämplig alternativ

behandling ska ske före planerad graviditet. Om graviditet upptäcks under behandlingens gång bör

Sprimeo HCT utsättas så snart som möjligt.

Amning

SprimeoDet är inte känt om aliskiren utsöndras i human bröstmjölk. Aliskiren har återfunnits i

mjölken hos digivande råttor.

Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Tiazider i höga doser orsakar intensiv diures

och kan hämma mjölkproduktionen.

Användning av Sprimeo HCT under amning rekommenderas inte. Om Sprimeo HCT används under

amning ska dosen hållas så låg som möjligt.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Sprimeo HCT påverkar troligen inte förmågan att köra bil och använda

maskiner. Vid framförande av fordon eller användande av maskiner måste dock hänsyn tas till att

yrsel eller dåsighet emellanåt kan uppträda när man tar läkemedel mot hypertoni.

4.8

Biverkningar

Aliskiren/hydroklortiazid i kombination

Säkerheten hos Sprimeo HCT har studerats i 9 kliniska prövningar på mer än 3 900 patienter, varav

fler än 700 har behandlats i över 6 månader och 190 i över 1 år. Förekomsten av biverkningar visade

inte något samband med kön, ålder, BMI, ras eller etnisk tillhörighet. Behandling med Sprimeo HCT

resulterade i en total förekomst av biverkningar som liknade den som sågs vid placebo i doser upp till

300 mg/25 mg. Biverkningarna var vanligen lätta och övergående till sin natur och krävde endast

sällan utsättande av behandlingen. Den vanligaste biverkningen som observerats med Sprimeo HCT är

diarré. Biverkningarna som tidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna i Sprimeo

HCT (aliskiren och hydroklortiazid) och anges i respektive avsnitt för de enskilda komponenterna kan

uppträda med Sprimeo HCT.

Biverkningarna nedan är indelade enligt följande konvention om frekvens: mycket vanliga (≥1/10),

vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket

sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Magtarmkanalen

Vanliga:

Diarré

Diarré: Diarré är en dosrelaterad biverkning av aliskiren. I kontrollerade kliniska prövningar var

förekomsten av diarré under behandling med Sprimeo HCT 1,3 % jämfört med 1,4 % hos de patienter

som fick aliskiren eller 1,9 % hos de som fick hydroklortiazid.

Serumkalium: I en stor placebokontrollerad klinisk prövning balanserade de motsatta effekterna av

aliskiren (150 mg eller 300 mg) och hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) på serumkalium i stort sett

varandra hos många patienter. Hos andra patienter kan den ena eller den andra effekten vara

dominerande. Periodisk bestämning av serumkalium bör ske med lämpliga intervall hos riskpatienter,

för att upptäcka eventuell elektrolytobalans (se avsnitten 4.4 och 4.5).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Andra biverkningar som tidigare rapporterats med en av de individuella komponenterna kan inträffa

med Sprimeo HCT, även om de inte observerats i kliniska prövningar.

Aliskiren

Behandling med upp till 300 mg aliskiren resulterade i en total förekomst av biverkningar som

liknande placebo. Biverkningarna var vanligen lätta och övergående till sin natur och krävde endast

sällan utsättande av behandlingen. Den vanligaste biverkningen är diarré.

De kända biverkningarna av aliskiren presenteras i tabellen nedan enligt samma konvention som

tidigare angivet för den fasta kombinationen.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

Yrsel

Blodkärl

Mindre vanliga:

Hypotension

Magtarmkanalen

Vanliga:

Diarré

Immunsystemet

Sällsynta:

Överkänslighetsreaktioner

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga:

Utslag, allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious

cutaneous adverse reaction) inklusive toxisk epidermal

nekrolys (TEN) och orala slemhinnereaktioner

Sällsynta:

Angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Artralgi

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga:

Akut njursvikt, nedsatt njurfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga:

Perifert ödem

Undersökningar

Vanliga:

Hyperkalemi

Sällsynta:

Sänkt hemoglobin, sänkt hematokrit

Sällsynta:

Förhöjt kreatinin

Angioödem och överkänslighetsreaktioner har förekommit vid behandling med aliskiren. I

kontrollerade kliniska studier har angioödem och överkänslighetsreaktioner förekommit i sällsynta fall

under behandling med aliskiren, i en omfattning som är jämförbar med behandling med placebo eller

jämförelseläkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Fall av angioödem eller symtom som tyder på angioödem (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller

tunga) har också rapporterats vid uppföljning efter godkännande. Ett antal av dessa patienter hade

tidigare haft angioödem eller symtom på angioödem, som i vissa fall haft samband med intag av andra

läkemedel som orsakar angioödem, inklusive RAAS-blockerare (ACE-hämmare eller ARB).

Överkänslighetsreaktioner har också rapporterats efter godkännandet för försäljning.

Om några tecken uppstår som tyder på en överkänslighetsreaktion/angioödem (framförallt svårigheter

att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, extremiteter, ögon, läppar

och/eller tunga, yrsel) ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se avsnitt 4.4).

Artralgi har rapporterats efter godkännandet för försäljning. I vissa fall inträffade det som en del av en

överkänslighetsreaktion.

Hemoglobin och hematokrit: Små minskningar i haemoglobin- och hematokritvärdena (med i

genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter avbröt

behandlingen på grund av anemi. Denna effekt ses också med andra läkemedel som verkar på renin-

angiotensinsystemet, såsom ACE-hämmare och ARB.

Serumkalium: Serumkaliumökningar har observerats med aliskiren och dessa kan förvärras vid

samtidig användning av andra substanser som verkar på RAAS eller av NSAID. I enlighet med god

medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive

serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig. Kombinationen av aliskiren

med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt

njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) och rekommenderas inte hos övriga patienter (se avsnitt 4.3,

4.4 och 5.1).

Vid uppföljning efter godkännande har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt rapporterats hos

patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4). Det har också förekommit rapporter om perifera ödem, förhöjt

kreatinin och allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious cutaneous adverse reaction) inklusive toxisk

epidermal nekrolys (TEN) och orala slemhinnereaktioner.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid har i stor utsträckning förskrivits under många år, ofta i högre doser än de som ingår i

Sprimeo HCT. Följande biverkningar har rapporterats hos patienter som enbaart behandlats med

tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid:

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta:

Trombocytopeni ibland med purpura

Mycket sällsynta:

Agranulocytos, benmärgshämning, hemolytisk anemi, leukopeni

Ingen känd frekvens:

Aplastisk anemi

Immunsystemet

Mycket sällsynta:

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Hypokalemi

Vanliga:

Hyperurikemi, hypomagnesemi, hyponatremi

Sällsynta:

Hyperkalcemi, hyperglykemi, försämring av metabolt diabetestillstånd

Mycket sällsynta:

Hypokloremisk alkalos

Psykiska störningar

Sällsynta:

Depression, sömnstörningar

Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta:

Yrsel, huvudvärk, parestesier

Ögon

Sällsynta:

Synnedsättning

Ingen känd frekvens:

Akut trångvinkelglaukom

Hjärtat

Sällsynta:

Hjärtarytmier

Blodkärl

Vanliga:

Ortostatisk hypotoni

Andningsvägar, bröstkorg, och mediastinum

Mycket sällsynta:

Andnöd (inklusive pneumonit och lungödem)

Magtarmkanalen

Vanliga:

Minskad aptit, lätt illamående och kräkningar

Sällsynta:

Magbesvär, förstoppning, diarré

Mycket sällsynta:

Pankreatit

Lever och gallvägar

Sällsynta:

Intrahepatisk kolestat, gulsot

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

Urtikaria och andra former av hudutslag

Sällsynta:

Fotosensitivitetsreaktioner

Mycket sällsynta:

Kutana lupus erythematosus-liknande reaktioner, reaktivering av kutan

lupus erythematosus, nekrotiserande vaskulit och toxisk epidermal

nekrolys

Ingen känd frekvens:

Erythema multiforme

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ingen känd frekvens:

Muskelkramper

Njurar och urinvägar

Ingen känd frekvens:

Renal dysfunktion, njursvikt akut

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga:

Impotens

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ingen känd frekvens:

Asteni, pyrexi

Undersökningar

Mycket vanliga:

Ökningar av kolesterol- och triglyceridnivåerna

Sällsynta:

Glykosuri

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.9

Överdosering

Det finns ingen information om behandling av överdosering med Sprimeo HCT. Det troligaste tecknet

på överdosering torde vara hypotoni, beroende på aliskirens antihypertensiva effekt.

Överdosering med hydroklortiazid associeras med elektrolytförluster (hypokalemi, hypokloremi,

hyponatremi) och dehydrering orsakad av för kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen på

överdosering är illamående och somnolens. Hypokalemi kan leda till muskelspasmer och/eller

accentuera hjärtarytmier orsakade av samtidig användning av digitalisglykosider eller vissa

antiarytmika. Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa bör stödjande behandling insättas.

I en studie utförd på patienter med terminal njursvikt (ESRD) som får hemodialys, var dialysclearance

av aliskiren lågt (<2 % av oral clearance). Därför är dialys inte tillräckligt för att behandla

överexponering av aliskiren.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, aliskiren och

hydroklortiazid i kombination, ATC-kod C09XA52

Sprimeo HCT är en kombination av två antihypertensiva komponenter, som används för att

kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni. Aliskiren tillhör klassen direkta

reninhämmare och hydroklortiazid klassen tiaziddiuretika. En kombination av dessa substanser, med

kompletterande verkningsmekanismer, ger en additiv antihypertensiv effekt och minskar blodtrycket i

högre grad än behandling med endast en av komponenterna.

Aliskiren

Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant renin.

Genom hämning av enzymet renin hämmar aliskiren RAAS vid aktiveringspunkten, varvid

omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedel som hämmar RAAS (angiotensinomvandlande

enzymhämmare (ACE-hämmare) och angiotensin II-receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i

plasmareninaktiviteten (PRA) som kompensation, minskar PRA med cirka 50-80 % vid behandling av

hypertensiva patienter med aliskiren. Liknande minskningar sågs när aliskiren kombinerades med

andra antihypertensiva medel. Den kliniska betydelsen av effekterna på PRA är för närvarande inte

känd.

Hos hypertensiva patienter som fick 150 mg och 300 mg aliskiren en gång om dagen sågs

dosberoende minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela

dosintervallet om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på morgonen), med ett genomsnittligt maximal-

dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor observerades

85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande effekten förblev

oförminskad under långtidsbehandling (12 månader) och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk

tillhörighet.

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga, där aliskiren kombinerats med diuretikumet

hydroklortiazid, kalciumflödeshämmaren amlodipin och betablockeraren atenolol. Dessa

kombinationer var effektiva och tolererades väl.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Effekten och säkerheten av aliskirenbaserad behandling jämfördes med ramiprilbaserad behandling i

en 9-månaders non-inferioritystudie på 901 äldre patienter (≥65 år) med essentiell systolisk hypertoni.

Aliskiren 150 mg eller 300 mg per dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg per dag gavs under 36 veckor

med valfri tilläggsbehandling av hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) vid vecka 12 och amlodipin

(5 mg eller 10 mg) vid vecka 22. Under 12 veckor sänkte aliskiren i monoterapi, systoliskt/diastoliskt

blodtryck med 14,0/5,1 mmHg, jämfört med 11,6/3,6 mmHg för ramipril, vilket är förenligt med att

aliskiren inte är sämre än ramipril vid vald dosering och skillnaderna i systoliskt och diastoliskt

blodtryck var statistiskt signifikanta. Tolerabilitet var jämförbar i båda behandlingsarmarna, dock

rapporterades hosta oftare med ramiprilbehandling än aliskirenbehandling (14,2 % jämfört med

4,4 %), medan diarré var vanligare med aliskirenbehandlingen än för ramiprilbehandlingen (6,6 %

jämfört med 5,0 %).

I en 8-veckors studie på 754 hypertensiva äldre (≥65 år) och gamla patienter (30 % ≥75 år) gav

aliskiren vid doser på 75 mg, 150 mg och 300 mg statistiskt signifikant större sänkning av blodtrycket

(både systoliskt och diastoliskt) jämfört med placebo. Inga ytterligare blodtryckssänkande effekter

upptäcktes med 300 mg aliskiren jämfört med 150 mg aliskiren. Alla tre doserna tolererades väl av

både äldre och mycket gamla patienter.

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvensen har setts hos patienter som behandlats

i kontrollerade kliniska studier. Vid avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till

utgångsnivåerna under de närmaste veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket

eller PRA.

I en 36-veckors studie med 820 patienter med ischemisk vänsterkammardysfunktion, gav inte tillägg

av aliskiren till en standardbehandling någon fördel jämfört med placebo, med avseende på

ventrikulär remodellering, bedömd främst av slutlig, systolisk vänsterkammarvolym.

Den kombinerade frekvensen av kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för hjärtsvikt, återkommande

hjärtinfarkt, stroke och återupplivande vid plötslig död var likartad i aliskirengruppen och

placebogruppen. Emellertid, hos patienter som får aliskiren förelåg en signifikant högre frekvens av

hyperkalemi, hypotension och njursvikt jämfört med placebogruppen.

Aliskiren utvärderades med avseende på nytta för det kardiovaskulära och/eller renala systemet i en

dubbelblind, placebo-kontrollerad, randomiserad studie hos 8 606 patienter med typ 2-diabetes och

kronisk njursjukdom (baserat på proteinuri och/eller GFR <60 ml/min/1,73 m

) med eller utan

kardiovaskulärt sjukdomstillstånd. Vid studiestart var det arteriella blodtrycket välkontrollerat bland

majoriteten av patienterna. Primärt effektmått var en kombination av kardiovaskulära och renala

komplikationer.

I denna studie, jämfördes aliskiren 300 mg med placebo som tillägg till standardbehandling, vilken

inkluderade antingen en angiotensinkonvertashämmare eller en angiotensinreceptorblockerare.

Studien avbröts i förtid då deltagarna inte bedömdes dra nytta av aliskiren. Preliminära studieresultat

indikerade en riskkvot för det primära effektmåttet på 1,09 till förmån för placebo (95 % -igt

konfidensintervall: 0,97, 1,22, 2-sidigt p= 0,17). Dessutom, observerades en ökad förekomst av

allvarliga biverkningar med aliskiren jämfört med placebo vid renala komplikationer (4,7 % mot

3,3 %), hyperkalemi (36,9 % mot 27,1 %), hypotension (18,4 % mot 14,6 %) och stroke (2,7 % mot

2,0 %). Den ökande förekomsten av icke-dödlig stroke var större bland patienter med nedsatt

njurfunktion.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hydroklortiazid

Tiaziddiuretika verkar primärt i renala distala spiralformiga tubulus. Det har visats att det finns en

receptor med hög affinitet i renala cortex, som är det primära bindningsstället för tiazids diuretiska

verkan och hämning av NaCl-transport i distala spiralformiga tubulus. Tiazider verkar genom

hämning av Na

-transport, genom konkurrens om Cl

-stället, och påverkar därigenom mekanismen

för elektrolytreabsorption: direkt genom ökning av natrium- och kloridutsöndringen i ungefär samma

utsträckning, och indirekt genom minskning av plasmavolymen på grund av denna diuretiska verkan,

med åtföljande ökningar av plasmareninaktiviteten, aldosteronsekretionen och kaliumförlusten i

urinen samt minskning av serumkalium.

Aliskiren/hydroklortiazid

Över 3 900 hypertensiva patienter har fått Sprimeo HCT en gång dagligen i kliniska prövningar.

Hos hypertensiva patienter gav Sprimeo HCT en gång dagligen en dosberoende sänkning av både

systoliskt och diastoliskt blodtryck, som kvarstod under hela dosintervallet om 24 timmar. Den

antihypertensiva effekten inträffar huvudsakligen inom 1 vecka och maximal effekt uppnås vanligen

inom 4 veckor. Den blodtryckssänkande effekten förblev oförminskad under långtidsbehandling och

var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk tillhörighet. Den blodtryckssänkande effekten efter en

engångsdos av kombinationen kvarstod i 24 timmar. Vid utsättande av aliskiren (med eller utan tillägg

av hydroklortiazid) återgick blodtrycket successivt (3-4 veckor) till utgångsläget utan tecken på

bakslagseffekt.

Sprimeo HCT har studerats i en placebokontrollerad prövning på 2 762 hypertensiva patienter med ett

diastoliskt blodtryck om ≥95 mmHg och <110 mmHg (genomsnittligt blodtryck vid utgångsläget

153,6/99,2 mmHg). I denna studie gav Sprimeo HCT i doser från 150 mg/12,5 mg till 300 mg/25 mg

dosberoende blodtryckssänkningar (systoliskt/diastoliskt) från 17,6/11,9 mmHg respektive

21,2/14,3 mmHg, jämfört med 7,5/6,9 mmHg med placebo. De större blodtryckssänkningarna med

dessa kombinationsdoser var också signifikant större än de respektive doserna av aliskiren eller

hydroklortiazid ensamt. Kombinationen av aliskiren och hydroklortiazid neutraliserade den reaktiva

PRA-ökningen orsakad av hydroklortiazid.

Vid administrering hos hypertensiva patienter med markant förhöjt blodtryck (systoliskt blodtryck

≥160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg), visade Sprimeo HCT i doser från

150 mg/12,5 mg till 300 mg/25 mg, givna utan upptitrering från monoterapi, signifikant större kontroll

av systoliskt/diastoliskt blodtryck (<140/90 mmHg), jämfört med respektive monoterapi. I denna

patientpopulation gav Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg till 300 mg/25 mg en dosberoende sänkning av

systoliskt/diastoliskt blodtryck från 20,6/12,4 mmHg till 24,8/14,5 mmHg, vilket var signifikant högre

än respektive monoterapi. Säkerheten hos kombinationsbehandlingen var likartad respektive

monoterapier, oavsett hypertonins svårighetsgrad eller närvaro/frånvaro av ytterligare kardiovaskulär

risk. Hypotoni och relaterade biverkningar var mindre vanliga med kombinationsbehandlingen, dock

utan ökad förekomst hos äldre patienter.

I en studie på 880 randomiserade patienter som inte svarade tillräckligt på aliskiren 300 mg, gav

kombinationen aliskiren/hydroklortiazid 300 mg/25 mg sänkningar av det systoliska/diastoliska

blodtrycket om 15,8/11,0 mmHg, vilket var signifikant större än monoterapi med aliskiren 300 mg. I

en studie på 722 randomiserade patienter som inte svarade tillräckligt på hydroklortiazid 25 mg, gav

kombinationen aliskiren/hydroklortiazid 300 mg/25 mg sänkningar av det systoliska/diastoliska

blodtrycket om 16,78/10,7 mmHg, vilket var signifikant större än monoterapi med hydroklortiazid

25 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I en annan klinisk prövning bedömdes också effekt och säkerhet hos Sprimeo HCT hos

489 överviktiga hypertensiva patienter, som inte svarade på hydroklortiazid 25 mg

(systoliskt/diastoliskt blodtryck vid utgångsläget 149,4/96,8 mmHg). Hos denna patientpopulation,

som är svår att behandla, gav Sprimeo HCT en blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) om

15,8/11,9 mmHg, jämfört med 15,4/11,3 mmHg för irbesartan/hydroklortiazid, 13,6/10,3 mmHg för

amlodipin/hydroklortiazid och 8,6/7,9 mmHg för hydroklortiazid i monoterapi, med likartad säkerhet

för hydroklortiazid i monoterapi.

I en studie på 183 randomiserade patienter med svår hypertoni (genomsnittligt sittande diastoliskt

blodtryck om ≥105 och <120 mmHg), visades aliskirenbehandling med optimalt tillägg av

hydroklortiazid 25 mg vara säkert och effektivt vad avser att sänka blodtrycket.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar.

Aliskirens absoluta biotillgänglighet är cirka 2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar C

med 85 % och AUC med 70 %. Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom 5-7 dagar efter

administrering en gång dagligen, och steady state-nivåerna är ungefär dubbelt så höga som vid den

initiala dosen.

Distribution

Efter intravenös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka

135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens

plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och elimination

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren

elimineras huvudsakligen som oförändrad substans i feces (oral radioaktiv dosåtervinning = 91 %).

Cirka 1,4 % av den totala orala dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna

metabolism. Efter oral administrering återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös

administrering är genomsnittligt plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade lite mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter

administrering av en enkeldos i intervallet 75 mg till 600 mg resulterade en dubblering av dosen i en

cirka 2,3- och 2,6-faldig ökning av AUC respektive C

. De mekanismer som orsakar avvikelserna

från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är mättnad av transportörer vid

absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Hydroklortiazid

Absorption

Efter en oral dos av hydroklortiazid är absorptionen snabb (T

cirka 2 timmar). Den genomsnittliga

AUC-ökningen är linjär och proportionell mot dosen i det terapeutiska området.

Effekten av föda på hydroklortiazids absorption, om någon, har ringa klinisk betydelse. Absolut

biotillgänglighet av hydroklortiazid är 70 % efter oral administrering.

Distribution

Apparent distributionsvolym är 4-8 l/kg. Cirkulerande hydroklortiazid binds till serumproteiner

(40-70 %), huvudsakligen serumalbumin. Hydroklortiazid ackumuleras också i erytrocyter i ungefär

3 gånger högre nivå än i plasma.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism och elimination

Hydroklortiazid elimineras främst i oförändrad form. Hydroklortiazid elimineras från plasma med en

halveringstid på cirka 6 till 15 timmar i den terminala eliminationsfasen. Det är ingen förändring i

kinetiken hos hydroklortiazid vid upprepad dosering och ackumuleringen är minimal vid dosering en

gång dagligen. Mer än 95 % av den absorberade dosen utsöndras oförändrad i urinen. Renal clearance

utgörs av passiv filtrering och aktiv sekretion till renala tubuli.

Aliskiren/hydroklortiazid

Efter oral administrering av Sprimeo HCT tabletter uppnås maximala, genomsnittliga

plasmakoncentrationer inom 1 timme för aliskiren och inom 2,5 timmar för hydroklortiazid.

Hastigheten och omfattningen av absorptionen av Sprimeo HCT motsvarar aliskirens och

hydroklortiazids biotillgänglighet vid administrering i form av enskilda monoterapier. Liknande effekt

av föda sågs för Sprimeo HCT som för de individuella monoterapierna.

Egenskaper hos patienterna

Sprimeo HCT har visat sig vara effektivt som antihypertensiv behandling en gång dagligen till vuxna

patienter, oavsett kön, ålder, BMI och etnisk tillhörighet.

Aliskirens farmakokinetik påverkas inte signifikant hos patienter med lätt till måttlig leversjukdom.

Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av Sprimeo HCT hos patienter med lätt till

måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns inga data om patienter med gravt nedsatt leverfunktion som

behandlas med Sprimeo HCT. Sprimeo HCT är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt

leverfunktion (se avsnitt 4.3).

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se

avsnitten 4.2 och 4.4). Vid nedsatt njurfunktion ökar genomsnittliga, maximala plasmanivåer och

AUC-värden för hydroklortiazid och urinutsöndringen sänks. Hos patienter med mild till måttligt

nedsatt njurfunktion, har en 3-faldig ökning av AUC för hydroklortiazid observerats. Hos patienter

med gravt nedsatt njurfunktion har en 8-faldig ökning av AUC observerats.

Sprimeo HCT är

kontraindicerat hos patienter med anuri eller gravt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/minut/1,73 m

och samtidig användning av Sprimeo HCT med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos

patienter med nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitt 4.3).

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos patienter med terminal njursvikt som behandlas med

hemodialys. Administreringen av en enstaka oral dos på 300 mg aliskiren associerades med mycket

små förändringar i farmakokinetiken för aliskiren (ändring i C

på mindre än 1,2 gånger; ökning i

AUC upp till 1,6 gånger) jämfört med matchande friska försökspersoner. Tidpunkten för hemodialys

hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren hos ESRD patienter. Därför, om

administrering av aliskiren hos ESRD patienter, som får hemodialys anses nödvändig, är dosjustering

inte motiverad hos dessa patienter. Däremot, är användning av aliskiren inte rekommenderad hos

patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Ingen justering av den initiala dosen av Sprimeo HCT krävs för äldre patienter. Begränsade data tyder

på att systemisk clearance av hydroklortiazid är lägre hos såväl friska som hypertensiva äldre personer

jämfört med yngre friska försökspersoner.

Det finns inga farmakokinetiska data från behandling av barn.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Studier avseende säkerhetsfarmakologi med aliskiren avslöjade inga biverkningar på centrala

nervsystemet, andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur

med upprepad dosering var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade

farmakologiska effekten av aliskiren. Ingen karcinogenicitet har upptäckts hos aliskiren i en 2-

årsstudie på råtta och i en 6-månaders studie på transgen mus. Ett fall av kolonadenom och ett fall av

cekal adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos om 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt

signifikanta. Aliskiren visade ingen mutagen potential, embryonal-/foster toxicitet eller

teratogenicitet. Fertilitet och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta.

Prekliniska utvärderingar som stöd för administrering av hydroklortiazid hos människa inkluderade in

vitro analyser av gentoxicitet och reproduktiv toxicitet samt karcinogenicitetsstudier av gnagare. Det

finns omfattande kliniska data avseende hydroklortiazid och dessa återspeglas i de relevanta avsnitten.

De fynd som observerats i 2-veckors och 13-veckors toxicitetsstudier överensstämmer med de som

observerats tidigare vid monoterapi med aliskiren och hydroklortiazid. Inga nya eller oväntade fynd av

relevans för användning hos människa sågs. Ökad cellulär vakuolisering av binjurarnas zona

glomerulosa observerades under 13-veckorsstudien på råtta. Fyndet gjordes på djur som behandlats

med hydroklortiazid, men inte på de djur som fått enbart aliskiren eller vehikel. Det finns inga bevis

för att detta fynd var förstärkt med kombinationen av aliskiren/hydroklortiazid, eftersom det endast

förekom med minimal svårighetsgrad hos alla djur.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Laktosmonohydrat

Vetestärkelse

Povidon

Magnesiumstearat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Talk

Dragering:

Talk

Hypromellos

Makrogol

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

24 månader

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningar i PA/Aluminium/PVC– Aluminium

Endosförpackningar innehållande 7, 14, 28, 30, 50 eller 56 tabletter.

Multiförpackningar innehållande 90, 98 eller 280 tabletter.

Blisterförpackningar i PVC/polyklortrifluoroetylen (PCTFE) – Aluminium:

Endosförpackningar innehållande 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.

Endosförpackningar (perforerade endosblister) innehållande 56×1 tabletter.

Multiförpackningar innehållande 280 tabletter.

Multiförpackningar (perforerade endosblister) innehållande 98×1 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/683/041-060

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

23.06.2011

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Sprimeo HCT 300 mg/25 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg aliskiren (som hemifumarat) och 25 mg hydroklortiazid.

Hjälpämnen: Varje tablett innehåller 50 mg laktosmonohydrat och 49 mg vetestärkelse.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Ljust gul, bikonvex, oval, filmdragerad tablett, präglad med ”CVV” på ena sidan och ”NVR” på andra

sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni hos vuxna.

Sprimeo HCT är avsett för patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll av blodtrycket med enbart

aliskiren eller hydroklortiazid.

Sprimeo HCT är avsett som ersättningsbehandling till patienter som uppnått adekvat kontroll med

aliskiren och hydroklortiazid, givna tillsammans och i samma doser som kombinationen.

4.2

Dosering och administreringssätt

Rekommenderad dos av Sprimeo HCT är en tablett dagligen. Sprimeo HCT ska tas en gång dagligen

tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Grapefruktjuice ska inte tas

tillsammans med Sprimeo HCT.

Den antihypertensiva effekten inträffar huvudsakligen inom 1 vecka och maximal effekt ses vanligen

inom 4 veckor.

Dosering hos patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll med aliskiren eller hydroklortiazid i

monoterapi

Individuell dostitrering för var och en av de två komponenterna kan rekommenderas före byte till fast

kombination. När det är kliniskt lämpligt, kan direkt byte från monoterapi till fast kombination

övervägas.

Sprimeo HCT 300 mg/25 mg kan ges till patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll av blodtrycket

med endast aliskiren 300 mg eller hydroklortiazid 25 mg eller med Sprimeo HCT 300 mg/12,5 mg

eller Sprimeo HCT 150 mg/25 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Om blodtrycket fortfarande inte är under kontroll efter 2-4 veckors behandling kan dosen titreras upp

till en maximal dos om Sprimeo HCT 300 mg/25 mg dagligen. Dosen bör anpassas individuellt och

justeras i enlighet med patientens svar på behandlingen.

Dosering vid ersättningsbehandling

För större bekvämlighet kan patienter som får aliskiren och hydroklortiazid med separata tabletter

byta till Sprimeo HCT tabletter med fast kombination av samma doser av komponenterna.

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se

avsnitt 4.4 och 5.2). På grund av hydroklortiazidkomponenten, är Sprimeo HCT kontraindicerat för

användning hos patienter med anuri och hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär

filtrationshastighet (GFR) <30 ml/minut/1,73 m

). Samtidig användning av Sprimeo HCT med

angiotensin-II-receptorblockerare (ARB) eller angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) är

kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.3,

4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se

avsnitt 5.2). Sprimeo HCT är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se

avsnitten 4.3 och 4.4).

Äldre patienter (över 65 år)

Den rekommenderade startdosen för aliskiren hos äldre patienter är 150 mg. Ingen kliniskt

betydelsefull, ytterligare blodtryckssänkning observeras genom att öka dosen till 300 mg hos

majoriteten av äldre patienter.

Barn

Sprimeo HCT rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data

avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1) eller mot

andra sulfonamidderivat.

Angioödem med aliskiren i anamnes.

Ärftligt eller idiopatiskt angioödem.

Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.6).

Anuri.

Gravt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/minut/1,73 m

Refraktär hypokalemi, hyponatremi, hyperkalcemi och symtomatisk hyperurikemi.

Gravt nedsatt leverfunktion.

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin och itrakonazol, två mycket kraftiga

hämmare av P-glykoprotein (P-gp) och andra kraftiga hämmare av P-gp (t.ex. kinidin), är

kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av aliskiren med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitt

4.2, 4.4, 4.5 och 5.1).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.4

Varningar och försiktighet

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Hypotension, synkope, stroke, hyperkalemi och förändringar i njurfunktion (inklusive akut njursvikt)

har rapporterats bland känsliga individer, speciellt vid kombinationer med olika läkemedel som

påverkar detta systemet (se avsnitt 5.1). Dubbel renin-angiotensin-aldosteronsystem-blockad genom

att kombinera aliskiren med en angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller en angiotensin-

II-receptorblockerare (ARB) är därför inte rekommenderat.

Användning av aliskiren i kombination med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter

med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitt 4.3).

Hjärtsvikt

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med allvarlig, kronisk hjärtsvikt (New York

Heart Association- (NYHA-) grad III-IV). Sprimeo HCT ska användas med försiktighet hos patienter

med hjärtsvikt beroende på begränsade data avseende klinisk effekt och säkerhet.

Angioödem

Liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, har angioödem eller symtom

som tyder på angioödem (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) rapporterats hos patienter

som behandlats aliskiren.

Ett antal av dessa patienter hade angioödem eller symtom på angioödem i anamnesen, i några fall efter

behandling med andra läkemedel som kan orsaka angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(angiotensinkonvertashämmare eller angiotensinreceptorblockerare) (se avsnitt 4.8).

Patienter med angioödem i anamnesen kan löpa ökad risk för att drabbas av angioödem under

behandling med aliskiren (se avsnitten 4.3 och 4.8). Försiktighet ska därför iakttas vid förskrivning av

aliskiren till patienter med angioödem i anamnesen och dessa patienter ska övervakas noggrant under

behandlingen (se avsnitt 4.8), särskilt i början av behandlingen.

Om angioödem inträffar, ska behandling med Sprimeo HCT upphöra omgående och lämplig

behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom försvunnit helt och hållet. Om

tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkas ska adrenalin ges. Dessutom ska nödvändiga åtgärder

vidtas för att upprätthålla öppna luftvägar.

Patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter

Hos patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter, t ex de som får höga doser

diuretika, kan symtomatisk hypotoni uppträda efter påbörjad behandling med Sprimeo HCT. Sprimeo

HCT bör endast användas efter korrigering för eventuell, redan befintlig natrium-och/eller vätskebrist.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Elektrolytobalans

Behandling med Sprimeo HCT bör endast påbörjas efter korrigering för hyopkalemi och eventuell

samtidig hypomagnesemi. Tiaziddiuretika kan påskynda nydebuterande hypokalemi eller förvärra

redan existerande hypokalemi. Tiaziddiuretika ska ges med försiktighet till patienter med tillstånd

som innebär ökad kaliumförlust, till exempel saltförlorande nefropati och prerenalt (kardiogent)

nedsatt njurfunktion. Om hypokalemi utvecklas under hydroklortiazidbehandling bör behandling med

Sprimeo HCT avbrytas tills en stabil korrigering av kaliumbalansen uppnåtts. Även om hypokalemi

kan utvecklas vid användning av tiaziddiuretika kan samtidig behandling med aliskiren minska

diuretikainducerad hypokalemi. Risken för hypokalemi är större hos patienter med levercirros,

patienter med påskyndad diures, patienter med otillräckligt oralt intag av elektrolyter och patienter

som får samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH) (se

avsnitten 4.5 och 4.8).

Omvänt, ökningar av kaliumhalten i serum har observerats efter marknadsföringsgodkännandet av

aliskiren och dessa ökningar kan förvärras vid samtidig användning av andra läkemedel som verkar på

RAAS eller av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID). I enlighet med god medicinsk

praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive serumelektrolytnivåer om

samtidig administrering bedöms nödvändig. Samtidig användning av aliskiren med ACE-hämmare

eller ARB är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR

<60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.3, 4.5 och 4.8).

Tiaziddiuretika kan påskynda nydebuterande hyponatremi och hypokloremisk alkalos eller förvärra

redan existerande hyponatremi. Hyponatremi, åtföljt av neurologiska symtom (illamående, progressiv

förvirring, apati) har observerats. Behandling med hydroklortiazid bör endast påbörjas efter

korrigering av tidigare hyponatremi. Vid allvarlig eller snabb utveckling av hyponatremi under

behandling med Sprimeo HCT, bör behandlingen avbrytas tills normalisering av natremin.

Det finns inga belägg för att Sprimeo HCT skulle reducera eller förhindra diuretikainducerad

hyponatremi. Eventuell kloridbrist är oftast lätt och kräver i allmänhet ingen behandling.

Alla patienter som får tiaziddiuretika bör regelbundet övervakas med avseende på rubbningar i

elektrolytbalansen, särskilt kalium, natrium och magnesium.

Tiazider minskar kalciumutsöndringen i urinen och kan orsaka en intermittent och lätt förhöjning av

serumkalcium om det inte finns några kända störningar i kalciummetabolismen. Sprimeo HCT är

kontraindicerat hos patienter med hyperkalcemi och bör endast användas efter korrigering av en på

förhand existerande hyperkalcemi. Sprimeo HCT bör utsättas om hyperkalcemi utvecklas under

behandlingen. Serumnivåerna av kacium bör regelbundet kontrolleras under behandling med tiazider.

Markant hyperkalcemi kan vara tecken på latent hyperparatyreos. Tiazider bör sättas ut innan

paratyroidfunktionen testas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation

Tiaziddiuretika kan framkalla azotemi hos patienter med kronisk njursjukdom. När Sprimeo HCT

används hos patienter med nedsatt njurfunktion, rekommenderas periodisk övervakning av

serumelektrolytnivåer inklusive kalium-, kreatinin- och urinsyrenivåerna i serum. Sprimeo HCT är

kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion eller anuri (se avsnitt 4.3).

Ingen justering av dosen är nödvändig hos patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR

≥30 ml/minut/1,73 m

Det finns ingen erfarenhet av administrering av Sprimeo HCT hos patienter som nyligen har

genomgått njurtransplantation.

Liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, bör man vara försiktig när

aliskiren ges under betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom hypovolemi (t.ex. på

grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar, osv.), hjärtsjukdom,

leversjukdom, diabetes mellitus eller njursjukdom. Samtidig användning av aliskiren och ACE-

hämmare eller ARB är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion (GFR

<60 ml/min/1,73 m

). Akut njursvikt, reversibel vid avbrytande av behandling, har rapporterats vid

uppföljning efter godkännande hos patienter i riskzonen som fått aliskiren. Om tecken på njursvikt

förekommer, bör behandling med aliskiren omedelbart avbrytas.

Nedsatt leverfunktion

Tiazider ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv

leversjukdom, eftersom leverkoma kan framkallas på grund av smärre förändringar av vätske- och

elektrolytbalansen. Ingen justering av den initiala dosen krävs hos patienter med mild till måttligt

nedsatt leverfunktion. Det finns inga data från användning av Sprimeo HCT hos patienter med gravt

nedsatt leverfunktion. På grund av hydroklortiazidkomponenten, är Sprimeo HCT kontraindicerat hos

patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).

Klinisk erfarenhet saknas från behandling av patienter med nedsatt leverfunktion med Sprimeo HCT.

Måttliga hämmare av P-gp

Samtidig behandling med aliskiren 300 mg och ketokonazol 200 mg eller verapamil 240 mg

resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av AUC för aliskiren. Försiktighet ska därför iakttas vid

samtidig behandling med aliskiren och måttliga hämmare av P-gp t ex ketokonazol eller verapamil (se

avsnitt 4.5).

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid andra kärlvidgande medel ska särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta-

eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Njurartärstenos och renovaskulär hypertoni

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Sprimeo HCT på patienter med

unilateral eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid,

liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, en ökad risk för njurinsufficiens,

inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren. Därför bör

försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar ska behandlingen avbrytas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Systemisk lupus erythematosus

Tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, har rapporterats förvärra eller aktivera systemisk lupus

erythematosus.

Metabola och endokrina effekter

Tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, kan förändra glukostoleransen och höja serumnivån av

kolesterol, triglycerider och urinsyra. Hos patienter med diabetes kan dosjustering av insulin eller

orala blodglukossänkande medel krävas. Samtidig användning av Sprimeo HCT och ARB eller ACE-

hämmare är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus (se avsnitt 4.3).

På grund av innehållet av hydroklortiazid är Sprimeo HCT kontraindicerat vid symtomatisk

hyperurikemi. Hydroklortiazid kan höja serumnivån av urinsyra på grund av reducerad clearance av

urinsyra och kan orsaka eller förvärra hyperurikemi samt orsaka urinsyregikt hos känsliga patienter.

Tiazider minskar kalciumutsöndringen i urinen och kan ge en intermittent och lätt förhöjning av

kalcium i serum utan några kända störningar i kalciummetabolismen. Sprimeo HCT är kontraindicerat

hos patienter med hyperkalcemi och bör endast användas efter korrigering av en på förhand

existerande hyperkalcemi. Sprimeo HCT bör utsättas om hyperkalcemi utveckas under behandling.

Serumnivåerna av kalcium bör regelbundet kontrolleras under behandling med tiazider. Påtaglig

hyperkalcemi kan vara belägg för dold hyperparatyreos. Tiazider ska utsättas innan test på

parathyreoideafunktionen utföres.

Fotosensitivitet

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats för tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om

fotosensitivetsreaktioner inträffar rekommenderas att avbryta behandlingen med Sprimeo HCT. Om

det anses nödvändigt att återinsätta det diuretiska läkemedlet bör de exponerade ytorna skyddas för

sol och artificiellt UVA.

Akut trångvinkelglaukom

Hydroklortiazid, som är en sulfonamid, har associerats med en idiosynkratisk reaktion som leder till

akut övergående myopi (närsynthet) och akut trångvinkelglaukom. Symtomen innefattar akut

insättande försämring av synskärpan eller okulär smärta och inträffar vanligen inom löpet av timmar

till veckor från behandlingsstart. Obehandlad akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent

synförlust. Den primära behandlingen är att sätta ut hydroklortiazid så snabbt som möjligt. Omedelbar

medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir

okontrollerat. Patienter med tidigare sulfonamid- eller penicillinallergi kan ha högre risk för att

utveckla akut trångvinkelglaukom.

Allmänt

Om svår och ihållande diarré uppstår ska behandlingen med Sprimeo HCT avbrytas.

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel kan kraftigt sjunkande blodtryck hos patienter med

ischemisk kardiopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan inträffa hos patienter, men är mer troliga hos

patienter med allergi och astma.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hjälpämnen

Sprimeo HCT innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Sprimeo HCT innehåller vetestärkelse. Det kan användas av personer med glutenintolerans (celiaki).

Patienter som är allergiska mot vete (annan sjukdom än glutenintolerans) ska inte använda detta

läkemedel.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Information om interaktioner med Sprimeo HCT

Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna i serum: Hydroklortiazids kaliumuttömmande effekt dämpas

av aliskirens kaliumsparande effekt. Denna effekt hos hydroklortiazid på serumkalium kan emellertid

förstärkas av andra läkemedel som förknippas med kaliumförlust och hypokalemi (t.ex. andra

kaliuretiska diuretika, kortikosteroider, laxermedel, adrenokortikotropt hormon (ACTH), amfotericin,

karbenoxolon, penicillin G och salicylsyraderivat). Omvänt kan, samtidig användning av andra

substanser, som påverkar RAAS, av NSAID eller av substanser som ökar kaliumnivåerna i serum (t ex

kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som innehåller kalium, heparin) leda till

ökning i kaliumnivåer i serum. Om samtidig behandling med dessa läkemedel, som påverkar

serumkaliumnivåer, är nödvändig ska försiktighet iakttas. Kombinationen av aliskiren med ARB eller

ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR

<60 ml/min/1,73 m

) och rekommenderas inte hos övriga patienter (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Läkemedel som påverkas av serumkaliumstörningar: Periodisk monitorering av serumkalium

rekommenderas när Sprimeo HCT ges tillsammans med läkemedel som påverkas av

serumkaliumstörningar (t.ex. digitalisglykosider, antiarytmika).

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID), inklusive selektiva cyklooxygenas 2-hämmare

(COX-2-hämmare), acetylsalicylsyra och icke-selektiva NSAID-medel: Liksom andra substanser som

påverkar renin-angiotensinsystemet, kan NSAID minska den antihypertensiva effekten av aliskiren.

NSAID kan även minska den diuretiska och antihypertensiva effekten av hydroklortiazid.

Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (dehydrerade patienter eller äldre patienter) kan samtidig

behandling av aliskiren och hydroklortiazid med NSAID resultera i ytterligare försämrad

njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel. Därför kräver

kombinationen av Sprimeo HCT med NSAID försiktighet, särskilt hos äldre patienter.

Andra antihypertensiva läkemedel: Den antihypertensiva effekten hos Sprimeo HCT kan öka vid

samtidig användning av andra antihypertensiva läkemedel.

Ytterligare information om interaktioner med aliskiren

Kombinationen av aliskiren med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter med

diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) och rekommenderas inte hos

övriga patienter (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier av aliskiren inkluderar acenokumarol,

atenolol, celecoxib, fenofibrat, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat, digoxin, metformin,

amlodipin, atorvastatin, cimetidin och hydroklortiazid. Inga kliniskt relevanta interaktioner har

identifierats. Därför behöver inte dosen justeras för aliskiren eller för dessa samtidigt administrerade

läkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Interaktioner med P-glykoprotein: MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara

det huvudsakliga aktiva transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan

av aliskiren. Rifampicin, som är en inducerare av P-gp, minskade biotillgängligheten av aliskiren med

cirka 50 % i en klinisk studie. Andra inducerare av P-gp (Johannesört) skulle kunna minska

biotillgängligheten av aliskiren. Även om detta inte har undersökts för aliskiren, är det känt att P-gp

också kontrollerar vävnadsupptag för en mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka

koncentrationsförhållandena vävnad-till-plasma. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna

mer än plasmanivåerna. Potentialen för läkemedelsinteraktioner relaterade till P-gp kommer troligen

att bero på graden av hämning av denna transportör.

Kraftiga hämmare av P-gp: I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att

enkeldoser av ciklosporin (200 och 600 mg) ökar C

för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5

och AUC med ungefär en faktor 5. Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Hos friska

personer ökar itrakonazol (100 mg) AUC och C

för aliskiren (150 mg) med en faktor 6,5 respektive

en faktor 5,8. Därför är samtidig behandling med aliskiren och kraftiga hämmare av P-gp

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Måttliga hämmare av P-gp: Samtidig administrering med ketokonazol (200 mg) eller verapamil

(240 mg) och aliskiren (300 mg) resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av plasmanivåerna för

aliskiren AUC. Förändringen i plasmanivåer för aliskiren i närvaro av ketokonazol eller verapamil

förväntas vara inom det intervall, som skulle uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av

aliskiren upp till 600 mg, eller två gånger den högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har

tolererats väl i kontrollerade kliniska studier. Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering

av aliskiren och ketokonazol förbättrar gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär

utsöndring. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol,

verapamil eller andra måttliga hämmare av P-gp (klaritromycin, telitromycin, erytromycin,

amiodaron).

Substrat för eller svaga hämmare av P-gp: Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol,

digoxin, amlodipin eller cimetidin. Givet tillsammans med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och C

för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %.

Hämmare av organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare): Prekliniska studier

indikerar att aliskiren kan vara ett substrat för organiska, anjontransporterande polypeptider. Därför

finns det en möjlighet för interaktioner mellan OATP-hämmare och aliskiren vid samtidig

administrering (se interaktion med Grapefruktjuice).

Grapefruktjuice: Intag av grapefruktjuice med aliskiren resulterade i en minskning av AUC och C

för aliskiren. Samtidig behandling med aliskiren 150 mg resulterade i en 61 % minskning av AUC för

aliskiren och samtidigt intag av aliskiren 300 mg resulterade i en 38 % minskning av AUC för

aliskiren. Denna minskning beror sannolikt på en hämning av organiskt, anjontransporterat,

polypeptid-medierat upptag av aliskiren med grapefruktjuice i mag-tarmkanalen. Därför, på grund av

risken för terapisvikt, ska grapefruktjuice inte tas tillsammans med Sprimeo HCT.

Furosemid: När aliskiren gavs tillsammans med furosemid minskade AUC- och C

-värdena för

furosemid med 28 % respektive 49 %. Övervakning av effekterna rekommenderas därför vid

behandlingsstart och vid justering av dosen av furosemid, för att undvika eventuellt underutnyttjande i

kliniska situationer med övermängd av vätska.

Warfarin: Aliskirens effekter på farmakokinetiken hos warfarin har inte utvärderats.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Interaktioner med mat: Måltider med ett högt fettinnehåll har visat sig minska absorptionen av

aliskiren avsevärt.

Ytterligare information om interaktioner med hydroklortiazid

Vid samtidig administrering kan följande läkemedel interagera med tiaziddiuretika:

Litium: Njurclearance av litium reduceras av tiazider och därför kan risken för litiumtoxicitet vara

förhöjd vid behandling med hydroklortiazid. Samtidig administrering av litium och hydroklortiazid

rekommenderas inte. Om denna kombination visar sig vara nödvändig rekommenderas noggrann

övervakning av litiumnivån i serum vid samtidig användning.

Läkemedel som kan framkalla torsades de pointes: På grund av risken för hypokalemi, bör

hydroklortiazid ges med försiktighet tillsammans med läkemedel som kan framkalla torsade de

pointes, i synnerhet antiarytmika klass Ia och klass III och vissa antipsykotika.

Läkemedel som påverkar nivån av serumnatrium: Den hyponatremiska effekten av diuretika kan

förstärkas genom samtidig behandling med läkemedel såsom antidepressiva, antipsykotika,

antiepileptika, etc. Försiktighet bör iakttas vid långtidsbehandling med dessa läkemedel.

Pressoraminer (t ex noradrenalin, adrenalin): Hydroklortiazid kan minska svaret på pressoraminer

såsom noradrenalin. Den kliniska betydelsen av denna effekt är oviss och inte tillräcklig för att

förhindra deras användning.

Digoxin och andra digitalisglykosider: Tiazidinducerad hypokalemi eller hypomagnesemi kan

uppträda som biverkningar och öka risken för digitalisincuderade hjärtarytmier.

Vitamin D och kalciumsalter: Administrering av tiaziddiuretika, däribland hydroklortiazid, med

vitamin D eller med kalciumsalter kan potentiera ökningen av kalciumnivån i serum. Samtidig

användning av diuretika av tiazidtyp hos patienter, predisponerade för hyperkalcemi (t ex vid

hyperparatyreoidism, malignitet eller vitamin-D-medierade betingelser) kan leda till hyperkalcemi

genom ökad tubulär reabsorption av kalcium.

Diabetesmedel (t ex insulin och perorala antidiabetika): Tiazider kan förändra glukostoleransen.

Dosjustering av diabetesmedlet kan vara nödvändig (se avsnitt 4.4). Metformin ska användas med

försiktighet på grund av risken för laktatacidos, möjligen framkallad av hydroklortiazidinducerad

funktionell njursvikt.

Betareceptorblockerare och diazoxid: Samtidig användning av tiaziddiuretika, däribland

hydroklortiazid, med betareceptorblockerare kan öka risken för hyperglykemi. Tiaziddiuretika,

däribland hydroklortiazid, kan förstärka den hyperglykemiska effekten av diazoxid.

Läkemedel för behandling av gikt: Dosjustering av läkemedel som ökar utsöndringen av urinsyra kan

vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja urinsyranivån i serum. Dosökning av probenecid

eller sulfinpyrazon kan vara nödvändig. Samtidig administrering av tiaziddiuretika, däribland

hydroklortiazid, kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Antikolinerga medel och andra läkemedel som påverkar gastrisk motilitet: Biotillgängligheten för

diuretika av tiazidtyp kan ökas av antikolinerga medel (t ex atropin, biperiden), förmodligen beroende

på minskad gastrointestinal motilitet och förlångsammad magtömningshastighet. Omvänt kan man

förmoda att peristaltikfrämjande läkemedel såsom cisaprid kan minska biotillgängligheten av

tiaziddiuretika.

Amantadin: Tiazider, däribland hydroklortiazid, kan öka risken för biverkningar orsakade av

amantadin.

Jonbytarresiner: Absorptionen av tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid, minskar i närvaro av

kolestyramin eller kolestipol. Detta kan resultera i subterapeutiska effekter av tiaziddiuretika.

Emellertid, att ge dosen av hydroklortiazid och resiner åtskilt, så att hydroklortiazid ges minst

4 timmar före eller 4-6 timmar efter administrering av resiner, kan eventuellt minimera interaktionen.

Cytotoxiska medel: Tiazider, däribland hydroklortiazid, kan minska den renala utsöndringen av

cytotoxiska medel (t ex cyklofosfamid, metotrexat) och potentiera deras myelosuppressiva effekt.

Icke-depolariserande muskelavslappande medel: Tiazider, däribland hydroklortiazid, potentierar

effekten av muskelavslappnande medel såsom kurarederivat.

Alkohol, barbiturater eller narkotika: Samtidig administrering av tiaziddiuretika med ämnen som

också har en blodtryckssänkande effekt (t ex genom att minska sympatiska centrala nervsystemet eller

direkt vasodilatation) kan potentiera ortostatisk hypotoni.

Metyldopa: Enstaka fall av hemolytisk anemi har rapporterats vid samtidig behandling med

hydroklortiazid och metyldopa.

Jodkontrastmedel: Vid diuretikainducerad dehydrering finns en ökad risk för akut njursvikt särskilt

med höga doser av jodprodukter. Rehydrering av dessa patienter bör ske före administrering.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Aliskiren har inte visat teratogen effekt

hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAAS har orsakat

allvarliga fostermissbildningar och neonatal död vid användning under andra och tredje trimestern av

graviditet. Det finns begränsad erfarenhet från användning av hydroklortiazid under graviditet, särskilt

under första trimestern. Djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placenta. Baserat på den farmakologiska verkningsmekanismen för

hydroklortiazid kan användning under den andra och tredje trimestern nedsätta fetoplacentär-

perfusion och ge effekter hos foster och nyfödda som ikterus, störningar i elektrolytbalansen och

trombocytopeni.

Hydroklortiazid bör inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller

havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och placenta hypoperfusion,

utan en gynnsam effekt på sjukdomsförloppet.

Hydroklortiazid bör inte användas för essentiel hypertoni hos gravida kvinnor, utom i sällsynta fall

där ingen annan behandlig kan användas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Inga specifika kliniska studier har utförts med denna kombination och därför ska Sprimeo HCT inte

användas under första trimestern av graviditet eller av kvinnor som planerar graviditet och är

kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3). Byte till lämplig alternativ

behandling ska ske före planerad graviditet. Om graviditet upptäcks under behandlingens gång bör

Sprimeo HCT utsättas så snart som möjligt.

Amning

SprimeoDet är inte känt om aliskiren utsöndras i human bröstmjölk. Aliskiren har återfunnits i

mjölken hos digivande råttor.

Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Tiazider i höga doser orsakar intensiv diures

och kan hämma mjölkproduktionen.

Användning av Sprimeo HCT under amning rekommenderas inte. Om Sprimeo HCT används under

amning ska dosen hållas så låg som möjligt.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Sprimeo HCT påverkar troligen inte förmågan att köra bil och använda

maskiner. Vid framförande av fordon eller användande av maskiner måste dock hänsyn tas till att

yrsel eller dåsighet emellanåt kan uppträda när man tar läkemedel mot hypertoni.

4.8

Biverkningar

Aliskiren/hydroklortiazid i kombination

Säkerheten hos Sprimeo HCT har studerats i 9 kliniska prövningar på mer än 3 900 patienter, varav

fler än 700 har behandlats i över 6 månader och 190 i över 1 år. Förekomsten av biverkningar visade

inte något samband med kön, ålder, BMI, ras eller etnisk tillhörighet. Behandling med Sprimeo HCT

resulterade i en total förekomst av biverkningar som liknade den som sågs vid placebo i doser upp till

300 mg/25 mg. Biverkningarna var vanligen lätta och övergående till sin natur och krävde endast

sällan utsättande av behandlingen. Den vanligaste biverkningen som observerats med Sprimeo HCT är

diarré. Biverkningarna som tidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna i Sprimeo

HCT (aliskiren och hydroklortiazid) och anges i respektive avsnitt för de enskilda komponenterna kan

uppträda med Sprimeo HCT.

Biverkningarna nedan är indelade enligt följande konvention om frekvens: mycket vanliga (≥1/10),

vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket

sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Magtarmkanalen

Vanliga:

Diarré

Diarré: Diarré är en dosrelaterad biverkning av aliskiren. I kontrollerade kliniska prövningar var

förekomsten av diarré under behandling med Sprimeo HCT 1,3 % jämfört med 1,4 % hos de patienter

som fick aliskiren eller 1,9 % hos de som fick hydroklortiazid.

Serumkalium: I en stor placebokontrollerad klinisk prövning balanserade de motsatta effekterna av

aliskiren (150 mg eller 300 mg) och hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) på serumkalium i stort sett

varandra hos många patienter. Hos andra patienter kan den ena eller den andra effekten vara

dominerande. Periodisk bestämning av serumkalium bör ske med lämpliga intervall hos riskpatienter,

för att upptäcka eventuell elektrolytobalans (se avsnitten 4.4 och 4.5).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Andra biverkningar som tidigare rapporterats med en av de individuella komponenterna kan inträffa

med Sprimeo HCT, även om de inte observerats i kliniska prövningar.

Aliskiren

Behandling med upp till 300 mg aliskiren resulterade i en total förekomst av biverkningar som

liknande placebo. Biverkningarna var vanligen lätta och övergående till sin natur och krävde endast

sällan utsättande av behandlingen. Den vanligaste biverkningen är diarré.

De kända biverkningarna av aliskiren presenteras i tabellen nedan enligt samma konvention som

tidigare angivet för den fasta kombinationen.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

Yrsel

Blodkärl

Mindre vanliga:

Hypotension

Magtarmkanalen

Vanliga:

Diarré

Immunsystemet

Sällsynta:

Överkänslighetsreaktioner

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga:

Utslag, allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious

cutaneous adverse reaction) inklusive toxisk epidermal

nekrolys (TEN) och orala slemhinnereaktioner

Sällsynta:

Angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Artralgi

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga:

Akut njursvikt, nedsatt njurfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga:

Perifert ödem

Undersökningar

Vanliga:

Hyperkalemi

Sällsynta:

Sänkt hemoglobin, sänkt hematokrit

Sällsynta:

Förhöjt kreatinin

Angioödem och överkänslighetsreaktioner har förekommit vid behandling med aliskiren. I

kontrollerade kliniska studier har angioödem och överkänslighetsreaktioner förekommit i sällsynta fall

under behandling med aliskiren, i en omfattning som är jämförbar med behandling med placebo eller

jämförelseläkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Fall av angioödem eller symtom som tyder på angioödem (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller

tunga) har också rapporterats vid uppföljning efter godkännande. Ett antal av dessa patienter hade

tidigare haft angioödem eller symtom på angioödem, som i vissa fall haft samband med intag av andra

läkemedel som orsakar angioödem, inklusive RAAS-blockerare (ACE-hämmare eller ARB).

Överkänslighetsreaktioner har också rapporterats efter godkännandet för försäljning.

Om några tecken uppstår som tyder på en överkänslighetsreaktion/angioödem (framförallt svårigheter

att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, extremiteter, ögon, läppar

och/eller tunga, yrsel) ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se avsnitt 4.4).

Artralgi har rapporterats efter godkännandet för försäljning. I vissa fall inträffade det som en del av en

överkänslighetsreaktion.

Hemoglobin och hematokrit: Små minskningar i haemoglobin- och hematokritvärdena (med i

genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter avbröt

behandlingen på grund av anemi. Denna effekt ses också med andra läkemedel som verkar på renin-

angiotensinsystemet, såsom ACE-hämmare och ARB.

Serumkalium: Serumkaliumökningar har observerats med aliskiren och dessa kan förvärras vid

samtidig användning av andra substanser som verkar på RAAS eller av NSAID. I enlighet med god

medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive

serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig. Kombinationen av aliskiren

med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt

njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) och rekommenderas inte hos övriga patienter (se avsnitt 4.3,

4.4 och 5.1).

Vid uppföljning efter godkännande har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt rapporterats hos

patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4). Det har också förekommit rapporter om perifera ödem, förhöjt

kreatinin och allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious cutaneous adverse reaction) inklusive toxisk

epidermal nekrolys (TEN) och orala slemhinnereaktioner.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid har i stor utsträckning förskrivits under många år, ofta i högre doser än de som ingår i

Sprimeo HCT. Följande biverkningar har rapporterats hos patienter som enbaart behandlats med

tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid:

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta:

Trombocytopeni ibland med purpura

Mycket sällsynta:

Agranulocytos, benmärgshämning, hemolytisk anemi, leukopeni

Ingen känd frekvens:

Aplastisk anemi

Immunsystemet

Mycket sällsynta:

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Hypokalemi

Vanliga:

Hyperurikemi, hypomagnesemi, hyponatremi

Sällsynta:

Hyperkalcemi, hyperglykemi, försämring av metabolt diabetestillstånd

Mycket sällsynta:

Hypokloremisk alkalos

Psykiska störningar

Sällsynta:

Depression, sömnstörningar

Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta:

Yrsel, huvudvärk, parestesier

Ögon

Sällsynta:

Synnedsättning

Ingen känd frekvens:

Akut trångvinkelglaukom

Hjärtat

Sällsynta:

Hjärtarytmier

Blodkärl

Vanliga:

Ortostatisk hypotoni

Andningsvägar, bröstkorg, och mediastinum

Mycket sällsynta:

Andnöd (inklusive pneumonit och lungödem)

Magtarmkanalen

Vanliga:

Minskad aptit, lätt illamående och kräkningar

Sällsynta:

Magbesvär, förstoppning, diarré

Mycket sällsynta:

Pankreatit

Lever och gallvägar

Sällsynta:

Intrahepatisk kolestat, gulsot

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

Urtikaria och andra former av hudutslag

Sällsynta:

Fotosensitivitetsreaktioner

Mycket sällsynta:

Kutana lupus erythematosus-liknande reaktioner, reaktivering av kutan

lupus erythematosus, nekrotiserande vaskulit och toxisk epidermal

nekrolys

Ingen känd frekvens:

Erythema multiforme

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ingen känd frekvens:

Muskelkramper

Njurar och urinvägar

Ingen känd frekvens:

Renal dysfunktion, njursvikt akut

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga:

Impotens

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ingen känd frekvens:

Asteni, pyrexi

Undersökningar

Mycket vanliga:

Ökningar av kolesterol- och triglyceridnivåerna

Sällsynta:

Glykosuri

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.9

Överdosering

Det finns ingen information om behandling av överdosering med Sprimeo HCT. Det troligaste tecknet

på överdosering torde vara hypotoni, beroende på aliskirens antihypertensiva effekt.

Överdosering med hydroklortiazid associeras med elektrolytförluster (hypokalemi, hypokloremi,

hyponatremi) och dehydrering orsakad av för kraftig diures. De vanligaste tecknen och symtomen på

överdosering är illamående och somnolens. Hypokalemi kan leda till muskelspasmer och/eller

accentuera hjärtarytmier orsakade av samtidig användning av digitalisglykosider eller vissa

antiarytmika. Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa bör stödjande behandling insättas.

I en studie utförd på patienter med terminal njursvikt (ESRD) som får hemodialys, var dialysclearance

av aliskiren lågt (<2 % av oral clearance). Därför är dialys inte tillräckligt för att behandla

överexponering av aliskiren.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, aliskiren och

hydroklortiazid i kombination, ATC-kod C09XA52

Sprimeo HCT är en kombination av två antihypertensiva komponenter, som används för att

kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni. Aliskiren tillhör klassen direkta

reninhämmare och hydroklortiazid klassen tiaziddiuretika. En kombination av dessa substanser, med

kompletterande verkningsmekanismer, ger en additiv antihypertensiv effekt och minskar blodtrycket i

högre grad än behandling med endast en av komponenterna.

Aliskiren

Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant renin.

Genom hämning av enzymet renin hämmar aliskiren RAAS vid aktiveringspunkten, varvid

omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedel som hämmar RAAS (angiotensinomvandlande

enzymhämmare (ACE-hämmare) och angiotensin II-receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i

plasmareninaktiviteten (PRA) som kompensation, minskar PRA med cirka 50-80 % vid behandling av

hypertensiva patienter med aliskiren. Liknande minskningar sågs när aliskiren kombinerades med

andra antihypertensiva medel. Den kliniska betydelsen av effekterna på PRA är för närvarande inte

känd.

Hos hypertensiva patienter som fick 150 mg och 300 mg aliskiren en gång om dagen sågs

dosberoende minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela

dosintervallet om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på morgonen), med ett genomsnittligt maximal-

dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor observerades

85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande effekten förblev

oförminskad under långtidsbehandling (12 månader) och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk

tillhörighet.

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga, där aliskiren kombinerats med diuretikumet

hydroklortiazid, kalciumflödeshämmaren amlodipin och betablockeraren atenolol. Dessa

kombinationer var effektiva och tolererades väl.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Effekten och säkerheten av aliskirenbaserad behandling jämfördes med ramiprilbaserad behandling i

en 9-månaders non-inferioritystudie på 901 äldre patienter (≥65 år) med essentiell systolisk hypertoni.

Aliskiren 150 mg eller 300 mg per dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg per dag gavs under 36 veckor

med valfri tilläggsbehandling av hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) vid vecka 12 och amlodipin

(5 mg eller 10 mg) vid vecka 22. Under 12 veckor sänkte aliskiren i monoterapi, systoliskt/diastoliskt

blodtryck med 14,0/5,1 mmHg, jämfört med 11,6/3,6 mmHg för ramipril, vilket är förenligt med att

aliskiren inte är sämre än ramipril vid vald dosering och skillnaderna i systoliskt och diastoliskt

blodtryck var statistiskt signifikanta. Tolerabilitet var jämförbar i båda behandlingsarmarna, dock

rapporterades hosta oftare med ramiprilbehandling än aliskirenbehandling (14,2 % jämfört med

4,4 %), medan diarré var vanligare med aliskirenbehandlingen än för ramiprilbehandlingen (6,6 %

jämfört med 5,0 %).

I en 8-veckors studie på 754 hypertensiva äldre (≥65 år) och gamla patienter (30 % ≥75 år) gav

aliskiren vid doser på 75 mg, 150 mg och 300 mg statistiskt signifikant större sänkning av blodtrycket

(både systoliskt och diastoliskt) jämfört med placebo. Inga ytterligare blodtryckssänkande effekter

upptäcktes med 300 mg aliskiren jämfört med 150 mg aliskiren. Alla tre doserna tolererades väl av

både äldre och mycket gamla patienter.

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvensen har setts hos patienter som behandlats

i kontrollerade kliniska studier. Vid avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till

utgångsnivåerna under de närmaste veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket

eller PRA.

I en 36-veckors studie med 820 patienter med ischemisk vänsterkammardysfunktion, gav inte tillägg

av aliskiren till en standardbehandling någon fördel jämfört med placebo, med avseende på

ventrikulär remodellering, bedömd främst av slutlig, systolisk vänsterkammarvolym.

Den kombinerade frekvensen av kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för hjärtsvikt, återkommande

hjärtinfarkt, stroke och återupplivande vid plötslig död var likartad i aliskirengruppen och

placebogruppen. Emellertid, hos patienter som får aliskiren förelåg en signifikant högre frekvens av

hyperkalemi, hypotension och njursvikt jämfört med placebogruppen.

Aliskiren utvärderades med avseende på nytta för det kardiovaskulära och/eller renala systemet i en

dubbelblind, placebo-kontrollerad, randomiserad studie hos 8 606 patienter med typ 2-diabetes och

kronisk njursjukdom (baserat på proteinuri och/eller GFR <60 ml/min/1,73 m

) med eller utan

kardiovaskulärt sjukdomstillstånd. Vid studiestart var det arteriella blodtrycket välkontrollerat bland

majoriteten av patienterna. Primärt effektmått var en kombination av kardiovaskulära och renala

komplikationer.

I denna studie, jämfördes aliskiren 300 mg med placebo som tillägg till standardbehandling, vilken

inkluderade antingen en angiotensinkonvertashämmare eller en angiotensinreceptorblockerare.

Studien avbröts i förtid då deltagarna inte bedömdes dra nytta av aliskiren. Preliminära studieresultat

indikerade en riskkvot för det primära effektmåttet på 1,09 till förmån för placebo (95 % -igt

konfidensintervall: 0,97, 1,22, 2-sidigt p= 0,17). Dessutom, observerades en ökad förekomst av

allvarliga biverkningar med aliskiren jämfört med placebo vid renala komplikationer (4,7 % mot

3,3 %), hyperkalemi (36,9 % mot 27,1 %), hypotension (18,4 % mot 14,6 %) och stroke (2,7 % mot

2,0 %). Den ökande förekomsten av icke-dödlig stroke var större bland patienter med nedsatt

njurfunktion.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hydroklortiazid

Tiaziddiuretika verkar primärt i renala distala spiralformiga tubulus. Det har visats att det finns en

receptor med hög affinitet i renala cortex, som är det primära bindningsstället för tiazids diuretiska

verkan och hämning av NaCl-transport i distala spiralformiga tubulus. Tiazider verkar genom

hämning av Na

-transport, genom konkurrens om Cl

-stället, och påverkar därigenom mekanismen

för elektrolytreabsorption: direkt genom ökning av natrium- och kloridutsöndringen i ungefär samma

utsträckning, och indirekt genom minskning av plasmavolymen på grund av denna diuretiska verkan,

med åtföljande ökningar av plasmareninaktiviteten, aldosteronsekretionen och kaliumförlusten i

urinen samt minskning av serumkalium.

Aliskiren/hydroklortiazid

Över 3 900 hypertensiva patienter har fått Sprimeo HCT en gång dagligen i kliniska prövningar.

Hos hypertensiva patienter gav Sprimeo HCT en gång dagligen en dosberoende sänkning av både

systoliskt och diastoliskt blodtryck, som kvarstod under hela dosintervallet om 24 timmar. Den

antihypertensiva effekten inträffar huvudsakligen inom 1 vecka och maximal effekt uppnås vanligen

inom 4 veckor. Den blodtryckssänkande effekten förblev oförminskad under långtidsbehandling och

var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk tillhörighet. Den blodtryckssänkande effekten efter en

engångsdos av kombinationen kvarstod i 24 timmar. Vid utsättande av aliskiren (med eller utan tillägg

av hydroklortiazid) återgick blodtrycket successivt (3-4 veckor) till utgångsläget utan tecken på

bakslagseffekt.

Sprimeo HCT har studerats i en placebokontrollerad prövning på 2 762 hypertensiva patienter med ett

diastoliskt blodtryck om ≥95 mmHg och <110 mmHg (genomsnittligt blodtryck vid utgångsläget

153,6/99,2 mmHg). I denna studie gav Sprimeo HCT i doser från 150 mg/12,5 mg till 300 mg/25 mg

dosberoende blodtryckssänkningar (systoliskt/diastoliskt) från 17,6/11,9 mmHg respektive

21,2/14,3 mmHg, jämfört med 7,5/6,9 mmHg med placebo. De större blodtryckssänkningarna med

dessa kombinationsdoser var också signifikant större än de respektive doserna av aliskiren eller

hydroklortiazid ensamt. Kombinationen av aliskiren och hydroklortiazid neutraliserade den reaktiva

PRA-ökningen orsakad av hydroklortiazid.

Vid administrering hos hypertensiva patienter med markant förhöjt blodtryck (systoliskt blodtryck

≥160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg), visade Sprimeo HCT i doser från

150 mg/12,5 mg till 300 mg/25 mg, givna utan upptitrering från monoterapi, signifikant större kontroll

av systoliskt/diastoliskt blodtryck (<140/90 mmHg), jämfört med respektive monoterapi. I denna

patientpopulation gav Sprimeo HCT 150 mg/12,5 mg till 300 mg/25 mg en dosberoende sänkning av

systoliskt/diastoliskt blodtryck från 20,6/12,4 mmHg till 24,8/14,5 mmHg, vilket var signifikant högre

än respektive monoterapi. Säkerheten hos kombinationsbehandlingen var likartad respektive

monoterapier, oavsett hypertonins svårighetsgrad eller närvaro/frånvaro av ytterligare kardiovaskulär

risk. Hypotoni och relaterade biverkningar var mindre vanliga med kombinationsbehandlingen, dock

utan ökad förekomst hos äldre patienter.

I en studie på 880 randomiserade patienter som inte svarade tillräckligt på aliskiren 300 mg, gav

kombinationen aliskiren/hydroklortiazid 300 mg/25 mg sänkningar av det systoliska/diastoliska

blodtrycket om 15,8/11,0 mmHg, vilket var signifikant större än monoterapi med aliskiren 300 mg. I

en studie på 722 randomiserade patienter som inte svarade tillräckligt på hydroklortiazid 25 mg, gav

kombinationen aliskiren/hydroklortiazid 300 mg/25 mg sänkningar av det systoliska/diastoliska

blodtrycket om 16,78/10,7 mmHg, vilket var signifikant större än monoterapi med hydroklortiazid

25 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I en annan klinisk prövning bedömdes också effekt och säkerhet hos Sprimeo HCT hos

489 överviktiga hypertensiva patienter, som inte svarade på hydroklortiazid 25 mg

(systoliskt/diastoliskt blodtryck vid utgångsläget 149,4/96,8 mmHg). Hos denna patientpopulation,

som är svår att behandla, gav Sprimeo HCT en blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) om

15,8/11,9 mmHg, jämfört med 15,4/11,3 mmHg för irbesartan/hydroklortiazid, 13,6/10,3 mmHg för

amlodipin/hydroklortiazid och 8,6/7,9 mmHg för hydroklortiazid i monoterapi, med likartad säkerhet

för hydroklortiazid i monoterapi.

I en studie på 183 randomiserade patienter med svår hypertoni (genomsnittligt sittande diastoliskt

blodtryck om ≥105 och <120 mmHg), visades aliskirenbehandling med optimalt tillägg av

hydroklortiazid 25 mg vara säkert och effektivt vad avser att sänka blodtrycket.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar.

Aliskirens absoluta biotillgänglighet är cirka 2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar C

med 85 % och AUC med 70 %. Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom 5-7 dagar efter

administrering en gång dagligen, och steady state-nivåerna är ungefär dubbelt så höga som vid den

initiala dosen.

Distribution

Efter intravenös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka

135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens

plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och elimination

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren

elimineras huvudsakligen som oförändrad substans i feces (oral radioaktiv dosåtervinning = 91 %).

Cirka 1,4 % av den totala orala dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna

metabolism. Efter oral administrering återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös

administrering är genomsnittligt plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade lite mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter

administrering av en enkeldos i intervallet 75 mg till 600 mg resulterade en dubblering av dosen i en

cirka 2,3- och 2,6-faldig ökning av AUC respektive C

. De mekanismer som orsakar avvikelserna

från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är mättnad av transportörer vid

absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Hydroklortiazid

Absorption

Efter en oral dos av hydroklortiazid är absorptionen snabb (T

cirka 2 timmar). Den genomsnittliga

AUC-ökningen är linjär och proportionell mot dosen i det terapeutiska området.

Effekten av föda på hydroklortiazids absorption, om någon, har ringa klinisk betydelse. Absolut

biotillgänglighet av hydroklortiazid är 70 % efter oral administrering.

Distribution

Apparent distributionsvolym är 4-8 l/kg. Cirkulerande hydroklortiazid binds till serumproteiner

(40-70 %), huvudsakligen serumalbumin. Hydroklortiazid ackumuleras också i erytrocyter i ungefär

3 gånger högre nivå än i plasma.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism och elimination

Hydroklortiazid elimineras främst i oförändrad form. Hydroklortiazid elimineras från plasma med en

halveringstid på cirka 6 till 15 timmar i den terminala eliminationsfasen. Det är ingen förändring i

kinetiken hos hydroklortiazid vid upprepad dosering och ackumuleringen är minimal vid dosering en

gång dagligen. Mer än 95 % av den absorberade dosen utsöndras oförändrad i urinen. Renal clearance

utgörs av passiv filtrering och aktiv sekretion till renala tubuli.

Aliskiren/hydroklortiazid

Efter oral administrering av Sprimeo HCT tabletter uppnås maximala, genomsnittliga

plasmakoncentrationer inom 1 timme för aliskiren och inom 2,5 timmar för hydroklortiazid.

Hastigheten och omfattningen av absorptionen av Sprimeo HCT motsvarar aliskirens och

hydroklortiazids biotillgänglighet vid administrering i form av enskilda monoterapier. Liknande effekt

av föda sågs för Sprimeo HCT som för de individuella monoterapierna.

Egenskaper hos patienterna

Sprimeo HCT har visat sig vara effektivt som antihypertensiv behandling en gång dagligen till vuxna

patienter, oavsett kön, ålder, BMI och etnisk tillhörighet.

Aliskirens farmakokinetik påverkas inte signifikant hos patienter med lätt till måttlig leversjukdom.

Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av Sprimeo HCT hos patienter med lätt till

måttligt nedsatt leverfunktion. Det finns inga data om patienter med gravt nedsatt leverfunktion som

behandlas med Sprimeo HCT. Sprimeo HCT är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt

leverfunktion (se avsnitt 4.3).

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se

avsnitten 4.2 och 4.4). Vid nedsatt njurfunktion ökar genomsnittliga, maximala plasmanivåer och

AUC-värden för hydroklortiazid och urinutsöndringen sänks. Hos patienter med mild till måttligt

nedsatt njurfunktion, har en 3-faldig ökning av AUC för hydroklortiazid observerats. Hos patienter

med gravt nedsatt njurfunktion har en 8-faldig ökning av AUC observerats.

Sprimeo HCT är

kontraindicerat hos patienter med anuri eller gravt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/minut/1,73 m

och samtidig användning av Sprimeo HCT med ARB eller ACE-hämmare är kontraindicerat hos

patienter med nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitt 4.3).

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos patienter med terminal njursvikt som behandlas med

hemodialys. Administreringen av en enstaka oral dos på 300 mg aliskiren associerades med mycket

små förändringar i farmakokinetiken för aliskiren (ändring i C

på mindre än 1,2 gånger; ökning i

AUC upp till 1,6 gånger) jämfört med matchande friska försökspersoner. Tidpunkten för hemodialys

hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren hos ESRD patienter. Därför, om

administrering av aliskiren hos ESRD patienter, som får hemodialys anses nödvändig, är dosjustering

inte motiverad hos dessa patienter. Däremot, är användning av aliskiren inte rekommenderad hos

patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Ingen justering av den initiala dosen av Sprimeo HCT krävs för äldre patienter. Begränsade data tyder

på att systemisk clearance av hydroklortiazid är lägre hos såväl friska som hypertensiva äldre personer

jämfört med yngre friska försökspersoner.

Det finns inga farmakokinetiska data från behandling av barn.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Studier avseende säkerhetsfarmakologi med aliskiren avslöjade inga biverkningar på centrala

nervsystemet, andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur

med upprepad dosering var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade

farmakologiska effekten av aliskiren. Ingen karcinogenicitet har upptäckts hos aliskiren i en 2-

årsstudie på råtta och i en 6-månaders studie på transgen mus. Ett fall av kolonadenom och ett fall av

cekal adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos om 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt

signifikanta. Aliskiren visade ingen mutagen potential, embryonal-/foster toxicitet eller

teratogenicitet. Fertilitet och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta.

Prekliniska utvärderingar som stöd för administrering av hydroklortiazid hos människa inkluderade in

vitro analyser av gentoxicitet och reproduktiv toxicitet samt karcinogenicitetsstudier av gnagare. Det

finns omfattande kliniska data avseende hydroklortiazid och dessa återspeglas i de relevanta avsnitten.

De fynd som observerats i 2-veckors och 13-veckors toxicitetsstudier överensstämmer med de som

observerats tidigare vid monoterapi med aliskiren och hydroklortiazid. Inga nya eller oväntade fynd av

relevans för användning hos människa sågs. Ökad cellulär vakuolisering av binjurarnas zona

glomerulosa observerades under 13-veckorsstudien på råtta. Fyndet gjordes på djur som behandlats

med hydroklortiazid, men inte på de djur som fått enbart aliskiren eller vehikel. Det finns inga bevis

för att detta fynd var förstärkt med kombinationen av aliskiren/hydroklortiazid, eftersom det endast

förekom med minimal svårighetsgrad hos alla djur.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Laktosmonohydrat

Vetestärkelse

Povidon

Magnesiumstearat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Talk

Dragering:

Talk

Hypromellos

Makrogol

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

24 månader

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningar i PA/Aluminium/PVC– Aluminium

Endosförpackningar innehållande 7, 14, 28, 30, 50 eller 56 tabletter.

Multiförpackningar innehållande 90, 98 eller 280 tabletter.

Blisterförpackningar i PVC/polyklortrifluoroetylen (PCTFE) – Aluminium:

Endosförpackningar innehållande 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.

Endosförpackningar (perforerade endosblister) innehållande 56×1 tabletter.

Multiförpackningar innehållande 280 tabletter.

Multiförpackningar (perforerade endosblister) innehållande 98×1 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/683/061-080

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

23.06.2011

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/189916/2012

EMEA/H/C/002421

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Sprimeo HCT

aliskiren/hydroklortiazid

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för

Sprimeo HCT. Det förklarar hur Kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt läkemedlet och hur

den kommit fram till sitt ställningstagande om att bevilja godkännande för försäljning och sina

rekommendationer om hur läkemedlet ska användas

Vad är Sprimeo HCT?

Sprimeo HCT är ett läkemedel som innehåller de aktiva substanserna aliskiren och hydroklortiazid. Det

finns som tabletter (150 mg aliskiren och 12,5 mg hydroklortiazid; 150 mg aliskiren och 25 mg

hydroklortiazid; 300 mg aliskiren och 12,5 mg hydroklortiazid; 300 mg aliskiren och 25 mg

hydroklortiazid).

Vad används Sprimeo HCT för?

Sprimeo HCT används för att behandla essentiell hypertoni (högt blodtryck) hos vuxna. ”Essentiell”

innebär att hypertonin inte har någon tydlig orsak.

Sprimeo HCT ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras tillräckligt väl med aliskiren eller

hydroklortiazid som enda läkemedel. Det kan också ges till patienter vars blodtryck kontrolleras

tillräckligt väl med aliskiren och hydroklortiazid som separata tabletter för att ersätta samma doser av

de två aktiva substanserna.

Läkemedlet är receptbelagt.

Hur används Sprimeo HCT?

Den rekommenderade dosen Sprimeo HCT är en tablett en gång per dag. Läkemedlet ska tas med en

lätt måltid helst vid samma tidpunkt varje dag, men det ska inte tas tillsammans med grapefruktjuice.

Dosen beror på vilka doser av aliskiren och/eller hydroklortiazid som patienten fick tidigare.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Patienter som tidigare fick endast aliskiren eller hydroklortiazid kan behöva ta de två substanserna

som separata tabletter och justera doserna innan de byter till Sprimeo HCT. Efter två till fyra veckors

behandling med Sprimeo HCT kan dosen höjas hos de patienter vars blodtryck fortfarande inte

kontrolleras tillräckligt väl.

Hos patienter vars blodtryck redan kontrolleras tillräckligt väl med de två aktiva substanserna måste

dosen Sprimeo HCT innehålla samma doser av aliskiren och hydroklortiazid som patienten fick tidigare.

Hur verkar Sprimeo HCT?

Sprimeo HCT innehåller två aktiva substanser, aliskiren och hydroklortiazid.

Aliskiren är en reninhämmare. Den blockerar aktiviteten hos ett mänskligt enzym, renin, som är

inblandat i produktionen av ett ämne, angiotensin I, i kroppen. Angiotensin I omvandlas till hormonet

angiotensin II, en kraftfull vasokonstriktor (ett ämne som får blodkärlen att dras samman). Genom att

produktionen av angiotensin I blockeras minskar nivåerna av både angiotensin I och angiotensin II.

Detta medför vasodilation (blodkärlen vidgas) så att blodtrycket sjunker.

Hydroklortiazid är ett diuretikum, som är ett annat slags behandling mot högt blodtryck. Det verkar

genom att öka urinutsöndringen, vilket minskar mängden vätska i blodet så att blodtrycket sjunker.

De två aktiva substanserna samverkar så att blodtrycket sänks mer än när de enskilda läkemedlen

används var för sig. Genom att blodtrycket sänks minskar de risker som förknippas med högt

blodtryck, till exempel risken att drabbas av stroke (slaganfall).

Hur har Sprimeo HCT:s effekt undersökts?

Aliskiren som enda läkemedel är godkänt i EU sedan augusti 2007 under namnen Rasilez, Sprimeo och

Riprazo. Företaget lade fram den information som användes för att utvärdera aliskiren och uppgifter

från den publicerade litteraturen till stöd för sin ansökan om godkännande för Sprimeo HCT,

tillsammans med data från ytterligare studier.

Sammantaget lade företaget fram resultat från nio huvudstudier med sammanlagt nästan

9 000 patienter med essentiell hypertoni. I de flesta av studierna undersöktes patienter med lätt till

måttlig hypertoni och i en undersöktes patienter med allvarlig hypertoni. I studierna jämfördes

kombinationen av aliskiren och hydroklortiazid med placebo (overksam behandling), med aliskiren eller

hydroklortiazid som enda läkemedel, och med andra läkemedel mot hypertoni (valsartan, irbesartan,

lisinopril eller amlodipin). Studierna varade i mellan åtta veckor och ett år och det primära effektmåttet

var blodtryckets förändring under antingen hjärtkamrarnas avslappningsfas (diastoliskt tryck) eller

under deras sammandragningsfas (systoliskt tryck).

Ytterligare tre studier genomfördes för att visa att de aktiva substanserna togs upp i kroppen på

samma sätt när de togs som separata tabletter och som Sprimeo HCT.

Vilken nytta har Sprimeo HCT visat vid studierna?

Sprimeo HCT var effektivare än placebo när det gällde att minska blodtrycket. Hos patienter vars

blodtryck inte kontrollerades tillräckligt väl med antingen aliskiren eller hydroklortiazid som enda

läkemedel ledde ett byte till denna kombination till att blodtrycket sänktes mer än om patienterna

fortsatte behandlingen med endast en av de aktiva substanserna.

Sprimeo HCT

Sida 2/3

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Sprimeo HCT

Sida 3/3

Vilka är riskerna med Sprimeo HCT?

Den vanligaste biverkningen som orsakas av Sprimeo HCT (uppträder hos 1–10 patienter av 100) är

diarré. En fullständig förteckning över biverkningar som rapporterats för Sprimeo HCT finns i

bipacksedeln.

Sprimeo HCT får inte ges till personer som är överkänsliga (allergiska) mot aliskiren, hydroklortiazid,

något annat innehållsämne eller sulfonamider. Det får inte ges till patienter som fått angioödem

(svullnad under huden) efter behandling med aliskiren, patienter med ärftligt angioödem eller

angioödem som inte har någon tydlig orsak, patienter med svårt nedsatt njur- eller leverfunktion, eller

patienter med för låga nivåer av kalium eller för höga nivåer av kalcium i blodet. Sprimeo HCT får inte

tas tillsammans med ciklosporin, itrakonazol eller andra läkemedel som är kända för att vara s.k.

starka P-glykoproteinhämmare (som t.ex. quinidin). Läkemedlet får inte ges till gravida efter tredje

graviditetsmånaden eller till kvinnor som ammar. Det rekommenderas inte heller under de tre första

graviditetsmånaderna. Sprimeo HCT i kombination med en angiotensinkonverterande enzymhämmare

(ACE-hämmare) eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) får inte ges till patienter med diabetes eller

patienter med måttlig eller svår njursvikt.

Varför har Sprimeo HCT godkänts?

CHMP fann att nyttan med Sprimeo HCT är större än riskerna och rekommenderade att Sprimeo HCT

skulle godkännas för försäljning.

Mer information om Sprimeo HCT

Den 23 juni 2011 beviljade Europeiska kommissionen ett godkännande för försäljning av Sprimeo HCT

som gäller i hela EU. Godkännandet baserades på det godkännande som beviljades för Rasilez HCT

2009 (informerat samtycke).

Det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) finns i sin helhet på EMA:s webbplats

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

. Mer information

om behandling med Sprimeo HCT finns i bipacksedeln (ingår också i EPAR). Du kan också kontakta din

läkare eller apotekspersonal.

Denna sammanfattning aktualiserades senast 04-2012.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen