Sildenafil Teva Pharma 20 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Köp det nu

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

30-11-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

14-01-2021

Aktiva substanser:
sildenafilcitrat
Tillgänglig från:
Teva Pharma BV,
ATC-kod:
G04BE03
INN (International namn):
sildenafil citrate
Dos:
20 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
sildenafilcitrat 28,097 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 30 tabletter; Blister, 90 tabletter; Blister, 300 tabletter; Blister, 90 x 1 tabletter (endos)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
53706
Tillstånd datum:
2016-11-17

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till patienten

Sildenafil Teva Pharma 20 mg filmdragerade tabletter

sildenafil

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Sildenafil Teva Pharma är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Sildenafil Teva Pharma

Hur du tar Sildenafil Teva Pharma

Eventuella biverkningar

Hur Sildenafil Teva Pharma ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Sildenafil Teva Pharma är och vad det används för

Sildenafil Teva Pharma innehåller den aktiva substansen sildenafil som tillhör en grupp läkemedel

som kallas fosfodiesteras typ 5-hämmare (PDE5-hämmare).

Sildenafil Teva Pharma sänker blodtrycket i lungorna genom att vidga blodkärlen i lungorna.

Sildenafil Teva Pharma används för behandling av vuxna samt barn och ungdomar från 1 till 17 år

med högt blodtryck i blodkärlen i lungorna (pulmonell arteriell hypertoni).

Sildenafil som finns i Sildenafil Teva Pharma kan också vara godkänd för att behandla andra

sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Sildenafil Teva Pharma

Ta inte Sildenafil Teva Pharma:

om du är allergisk mot sildenafil eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

om du tar läkemedel som innehåller nitrater (så som nikorandil) eller kväveoxid-donatorer

såsom amylnitrit. Dessa läkemedel ges ofta för att lindra kärlkramp (eller angina pectoris).

Sildenafil Teva Pharma kan orsaka en allvarlig ökning av dessa läkemedel effekt. Tala om för

din läkare om du tar något av dessa läkemedel. Fråga din läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

om du tar riociguat. Detta läkemedel används för att behandla pulmonell arteriell hypertension

(dvs högt blodtryck i lungorna) och kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (dvs högt

blodtryck i lungorna till följd av blodproppar). PDE5-hämmare, så som sildenafil, har visats öka

den blodtryckssänkande effekten av detta läkemedel. Om du tar riociguat eller om du är osäker,

tala med din läkare.

om du nyligen haft en stroke, en hjärtinfarkt, har en allvarlig leversjukdom eller mycket lågt

blodtryck (<90/50 mmHg).

om du tar läkemedel innehållande ketokonazol eller itrakonazol för att behandla

svampinfektioner eller läkemedel innehållande ritonavir (mot HIV).

om du någonsin tidigare har förlorat synen på grund av ett problem med blodflödet till nerven i

ögat som kallas icke-arteritisk främre ischemisk optikusinfarkt/neuropati (NAION).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Sildenafil Teva Pharma om du:

har en sjukdom som beror på en blockerad eller förträngd ven i lungan, snarare än blockerad

eller förträngd artär.

har allvarliga hjärtproblem.

har problem med hjärtats kamrar.

har högt blodtryck i blodkärlen i lungorna.

har lågt blodtryck vid vila.

förlorar en stor mängd kroppsvätskor (dehydrering) vilket kan uppstå om du svettas mycket

eller inte dricker tillräckligt med vätska. Detta kan inträffa om du är sjuk med feber,

kräkningar eller diarré.

har en sällsynt ärftlig ögonsjukdom (retinitis pigmentosa).

har onormala röda blodkroppar (sickle-cellanemi), blodcellscancer (leukemi), cancer i

benmärgen (multipelt myelom), någon sjukdom i penis eller deformerad penis.

just nu har magsår eller en blödningssjukdom (såsom hemofili) eller problem med

näsblödningar.

använder läkemedel för erektil dysfunktion.

Vid användning för behandling av manlig erektil dysfunktion (ED), har följande biverkningar på

synen rapporterats med PDE5-hämmare, inklusive sildenafil, med en okänd frekvens: delvis, plötslig,

tillfällig eller permanent synförsämring eller synförlust på ett eller båda ögonen.

Om du upplever plötslig synförsämring eller synförlust,

sluta ta Sildenafil Teva Pharma och

kontakta din läkare omedelbart

(se även avsnitt 4).

Förlängda och ibland smärtsamma erektioner har rapporterats hos män efter att de använt sildenafil.

Om du får en erektion som varar längre än 4 timmar,

sluta ta Sildenafil Teva Pharma och kontakta

din läkare omedelbart

(se även avsnitt 4).

Speciellt att ta hänsyn till för patienter med njur- eller leverproblem:

Du bör tala om för din läkare om du har njur- eller leverproblem, eftersom din dos kan behöva

justeras.

Barn

Sildenafil Teva Pharma ska inte ges till barn under 1 år.

Andra läkemedel och Sildenafil Teva Pharma

Ta inte Sildenafil Teva Pharma tillsammans med

(se också ”Ta inte Sildenafil Teva Pharma” i

detta avsnitt)

läkemedel som innehåller nitrater (så som nikorandil), eller kväveoxid-donatorer såsom

amylnitrit.

läkemedel som innehåller riociguat.

läkemedel som innehåller ketokonazol, itrakonazol eller ritonavir.

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel:

Läkemedel som innehåller substanser såsom bosentan, ambrisentan och iloprost (används mot

pulmonell hypertoni).

Läkemedel som tillhör samma grupp som Sildenafil Teva Pharma (PDE5-hämmare).

Läkemedel som innehåller Johannesört (traditionellt växtbaserat läkemedel), rifampicin

(används för att behandla bakterieinfektioner), karbamazepin, fenytoin och fenobarbital

(används, bland annat, för att behandla epilepsi).

Läkemedel innehållande erytromycin, klaritromycin, telitromycin (antibiotika för behandling

av särskilda bakteriella infektioner), saquinavir (för behandling av HIV) eller nefazodon (mot

depression), eftersom din dos kan behöva justeras.

Läkemedel som innehåller beta-blockerare (en grupp av läkemedel som bland annat används

för att behandla högt blodtryck, hjärtsvikt, oregelbunden hjärtrytm, migrän).

Blodförtunnande läkemedel (så som warfarin), även om de inte visade några oönskade

effekter.

Läkemedel som innehåller alfa-receptorblockerare (t.ex. doxazosin) för behandling av högt

blodtryck eller prostataproblem, då kombinationen av de två läkemedlen kan orsaka symtom

som leder till en sänkning av ditt blodtryck (t.ex. yrsel och svindel).

Sildenafil Teva Pharma med mat och dryck

Du bör inte dricka grapefruktjuice under tiden som du behandlas med Sildenafil Teva Pharma.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel. Sildenafil Teva Pharma ska användas under

graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Sildenafil Teva Pharma ska inte ges till kvinnor i fertil ålder om inte lämpligt preventivmedel

används.

Sildenafil passerar över i bröstmjölken i mycket små mängder och förväntas inte skada barnet.

Körförmåga och användning av maskiner

Sildenafil Teva Pharma kan orsaka yrsel och påverka synen. Du ska vara medveten om hur du

reagerar på läkemedlet innan du kör bil eller använder maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Sildenafil Teva Pharma innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s är nästintill

”natriumfritt”.

3.

Hur du tar Sildenafil Teva Pharma

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

För vuxna är den rekommenderade dosen 20 mg tre gånger dagligen (tas med 6 till 8 timmars

mellanrum) med eller utan föda.

Användning för barn och ungdomar

För barn och ungdomar mellan 1 år och 17 år är den rekommenderade dosen antingen 10 mg tre

gånger dagligen för barn och ungdomar som väger 20 kg eller mindre eller 20 mg tre gånger dagligen

för barn och ungdomar som väger över 20 kg. Tas med eller utan mat. Högre doser bör inte användas

till barn.

Detta läkemedel ska enbart användas vid administrering av 20 mg 3 gånger dagligen. Det finns andra

läkemedelsformer som är lämpligare för behandling av patienter som väger 20 kg eller mindre, samt

för yngre patienter som inte kan svälja tabletter.

Om du har tagit för stor mängd av Sildenafil Teva Pharma

Ta inte mer läkemedel än vad din läkare säger åt dig att göra. Att ta mer Sildenafil Teva Pharma än du

bör kan öka risken för kända biverkningar.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du har glömt att ta Sildenafil Teva Pharma

Om du glömmer att ta Sildenafil Teva Pharma, ta en dos så snart du kommer på det. Fortsätt sedan att

ta ditt läkemedel vid den vanliga tiden. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Sildenafil Teva Pharma

Plötsligt avbruten behandling med Sildenafil Teva Pharma kan leda till att dina symtom förvärras.

Sluta inte ta Sildenafil Teva Pharma om inte din läkare säger att du ska det. Din läkare kan be dig att

minska dosen under några dagar innan du slutar helt.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Om du upplever någon av följande biverkningar ska du sluta ta Sildenafil Teva Pharma och kontakta

läkare omedelbart (se även avsnitt 2):

om du upplever en plötsligt försämrad eller förlorad syn (ingen känd frekvens).

om du har en erektion som varar längre än 4 timmar. Förlängd och ibland smärtsamma

erektioner har rapporterats hos män efter intag av sildenafil (ingen känd frekvens).

Vuxna

De biverkningar som rapporterades som mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10

användare) var: huvudvärk, ansiktsrodnad, matsmältningsproblem, diarré och smärta i armar och ben.

Biverkningar som rapporterades som vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare) var:

infektion under huden, influensaliknande symtom, bihåleinflammation, minskat antal röda

blodkroppar (blodbrist), vätskeansamling i kroppen, sömnsvårigheter, ångest, migrän, skakningar,

domningar och stickningar, brännande känsla, försämrad känslighet i huden, blödningar längst bak i

ögat, påverkan på synen, dimsyn och ljusskygghet, effekt på färgseendet, ögonirritation, blodsprängda

ögon/röda ögon, yrsel, luftrörskatarr, näsblod, rinnande näsa, hosta, nästäppa, mag-tarminflammation,

halsbränna, hemorrojder, utspänd buk, muntorrhet, håravfall, hudrodnad, nattliga svettningar,

muskelvärk, ryggvärk och ökad kroppstemperatur.

Biverkningar som rapporterades som mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

var: minskad synskärpa, dubbelseende, onormal känsla i ögonen, blödning i penis, närvaro av blod i

sädesvätska och/eller urin samt bröstförstoring hos män.

Hudutslag och plötslig nedsättning eller förlust av hörsel och sänkt blodtryck har också rapporterats

med en okänd frekvens (frekvens kan inte beräknas utifrån tillgänglig data).

Barn och ungdomar

Följande allvarliga biverkningar har rapporterats som vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10

användare): lunginflammation, hjärtsvikt, högerkammarsvikt, hjärtrelaterad chock, högt blodtryck i

lungorna, bröstsmärta, svimning, luftvägsinfektion, luftrörsinflammation, virusinfektion i mage och

tarmar, urinvägsinfektion och karies.

Följande allvarliga biverkningar ansågs vara behandlingsrelaterade och har rapporterats som mindre

vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare): allergiska reaktioner (som hudutslag,

svullnad av ansikte, läppar och tunga, väsande andning, andnings- och sväljsvårigheter), kramper,

oregelbundna hjärtslag, hörselnedsättning, andnöd, inflammation i mage och tarm, väsande andning på

grund av hindrat luftflöde.

Biverkningar som rapporterats som mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

var: huvudvärk, kräkning, halsinfektion, feber, diarré, influensa och näsblödning.

Biverkningar som rapporterats som vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare) var:

illamående, ökad erektion, lunginflammation och rinnande näsa.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 13 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Sildenafil Teva Pharma ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i

angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är sildenafil. Varje tablett innehåller 20 mg sildenafil (i form av citrat).

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna: mikrokristallin cellulosa, kalciumvätefosfat, kroskarmellosnatrium,

magnesiumstearat.

Filmdragering: hypromellos, makrogol 6000, talk, titandioxid (E171).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Sildenafil Teva Pharma filmdragerade tabletter är vita till benvita (cirka 6,5 mm), bikonvexa och

runda, präglade med ”20” på ena sidan och omärkta på den andra sidan.

Sildenafil Teva Pharma filmdragerade tabletter tillhandahålls i PVC/PVdC-aluminiumblister eller

perforerade endosblister med 30, 90, 90x1 eller 300 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

Haarlem

2031GA

Nederländerna

Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av

godkännandet för försäljning

Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

Denna bipacksedel ändrades senast:

2020-11-27

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Sildenafil Teva Pharma 20 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg sildenafil (som citrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Vita till benvita (cirka 6,5 mm), bikonvexa och runda, filmdragerade tabletter präglade med ”20” på

ena sidan och omärkta på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Vuxna

För att förbättra kapaciteten vid ansträngning hos vuxna patienter med pulmonell arteriell

hypertension i WHOs funktionsklass II och III. Effekt har visats vid primär pulmonell hypertension

och pulmonell hypertension associerad med bindvävssjukdom.

Pediatrisk population

Behandling av barn och ungdomar i åldern 1 till 17 år med pulmonell arteriell hypertension. Effekt

mätt som förbättrad kapacitet vid ansträngning eller förbättrad pulmonell hemodynamik har visats vid

primär pulmonell hypertension och pulmonell hypertension relaterad till medfödd hjärtsjukdom (se

avsnitt 5.1)

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen bör endast initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av behandling av

pulmonell arteriell hypertension. I händelse av klinisk försämring trots behandling med Sildenafil

Teva Pharma bör alternativa behandlingar övervägas.

Dosering

Vuxna

Den rekommenderade dosen är 20 mg tre gånger dagligen. Läkare ska råda sina patienter som

glömmer att ta Sildenafil Teva Pharma att ta en dos så snart som möjligt och sedan fortsätta med

normal dosering. Patienter ska inte ta dubbel dos för att kompensera för den missade dosen.

Pediatrisk population (1 år till 17 år)

För barn i åldrarna 1 år till 17 år är den rekommenderade dosen för patienter som väger ≤ 20 kg 10 mg

tre gånger om dagen och för patienter som väger > 20 kg 20 mg tre gånger om dagen. Högre doser än

de rekommenderade bör inte användas hos barn med pulmonell arteriell hypertension (se även avsnitt

4.4 och 5.1). 20 mg tabletter ska inte användas till yngre patienter i de fall 10 mg tre gånger dagligen

ska administreras. Andra beredningsformer är tillgängliga för administrering till patienter som väger ≤

20 kg samt till yngre patienter som inte kan svälja tabletter.

Patienter med annan medicinering

I allmänhet bör dosjusteringar endast administreras efter noggrann nytta/risk-utvärdering. En sänkning

av dosen till 20 mg två gånger dagligen bör övervägas när sildenafil ges till patienter som samtidigt

får CYP3A4-hämmare såsom erytromycin eller sakvinavir. Dosreduktion till 20 mg en gång dagligen

rekommenderas vid samtidig administrering med mer potenta CYP3A4-hämmare som klaritromycin,

telitromycin och nefazodon. För användning av sildenafil tillsammans med de mest potenta CYP3A4-

hämmarna, se avsnitt 4.3. Dosjusteringar för sildenafil kan behövas vid samtidig administrering med

CYP3A4-inducerare (se avsnitt 4.5).

Speciella patientgrupper

Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter. Klinisk effekt mätt vid 6 minuters gång kan vara mindre

hos äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Initial dosjustering krävs inte för patienter med nedsatt njurfunktion, inkluderande svårt nedsatt

njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min). En dosreduktion till 20 mg två gånger dagligen bör

efter en noggrann utvärdering av nytta-risk övervägas bara om behandlingen inte tolereras väl.

Nedsatt leverfunktion

Initial dosjustering krävs inte för patienter med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B). En

dosreduktion till 20 mg två gånger dagligen bör efter en noggrann utvärdering av nytta-risk övervägas

bara om behandlingen inte tolereras väl.

Sildenafil Teva Pharma är kontraindicerad hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh

klass C) (se avsnitt 4.3).

Pediatrisk population (barn under 1 år och nyfödda)

Utöver de godkända indikationerna ska sildenafil inte användas hos nyfödda med persisterande

pulmonell hypertension hos nyfödd eftersom riskerna överväger nyttan (se avsnitt 5.1). Säkerheten

och effekten av Sildenafil Teva Pharma vid andra tillstånd hos barn yngre än 1 år har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Avbrytande av behandling

Begränsade data antyder att ett plötsligt avbrytande av behandling med Sildenafil Teva Pharma inte är

associerat med reboundeffekt ledande till försämring av den pulmonella arteriella hypertensionen. För

att undvika möjligheten att plötslig klinisk försämring inträffar under utsättande, bör dock en gradvis

dosreducering övervägas. Ökad övervakning rekommenderas under utsättningsperioden.

Administreringssätt

Sildenafil Teva Pharma är avsedd för oral behandling. Tabletterna ska tas med ca 6 till 8 timmars

mellanrum, med eller utan mat.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Samtidig administrering med kväveoxid-donatorer (t ex amylnitrit) eller nitrater i någon form på

grund av den hypotensiva effekten av nitrater (se avsnitt 5.1).

Samtidig användning av PDE5-hämmare (inklusive sildenafil) och guanylatcyklas-stimulerare (så som

riociguat) är kontraindicerat eftersom det skulle kunna orsaka symtomatisk hypotension (se avsnitt

4.5).

Kombination med de mest potenta CYP3A4-hämmarna (t ex ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (se

avsnitt 4.5).

Patienter som har förlorat synen på ett öga på grund av icke-arteritisk främre ischemisk

optikusinfarkt/neuropati (NAION), oavsett om denna händelse var förenad med tidigare exponering

av PDE5 hämmare eller inte (se avsnitt 4.4).

Säkerheten för sildenafil har inte studerats i följande sub-grupper av patienter och dess användning är

därför kontraindicerad:

Svårt nedsatt leverfunktion

Nyligen genomgången stroke eller hjärtinfarkt

Svår hypotension (blodtryck <90/50 mmHg) vid behandlingsstart.

4.4

Varningar och försiktighet

Effekten av Sildenafil Teva Pharma har inte fastställts hos patienter med svår pulmonell arteriell

hypertension (funktionsklass IV). Om den kliniska situationen förvärras bör behandlingar som är

rekommenderade vid svårare sjukdomsgrad (t ex epoprostenol) övervägas (se avsnitt 4.2). Nytta/risk-

balansen för sildenafil har inte fastställts hos patienter som bedöms som WHO klass I av pulmonell

arteriell hypertension.

Studier med sildenafil har genomförts för relaterade former av pulmonell hypertension såsom primär

(ideopatisk) pulmonell arteriell hypertension, eller pulmonell arteriell hypertension associerad med

bindvävssjukdom eller medfött hjärtfel (se avsnitt 5.1). Användningen av sildenafil vid andra former

av PAH rekommenderas inte.

I en långtidsuppföljningsstudie med pediatriska patienter observerades ett ökat antal dödsfall hos

patienter som fått högre doser än de rekommenderade. På grund av detta bör högre doser än de

rekommenderade inte användas hos pediatriska patienter med PAH (se även avsnitt 4.2 och 5.1).

Retinitis pigmentosa

Säkerheten för sildenafil har inte studerats hos patienter med känd hereditär degenerativ

näthinnesjukdom såsom

retinitis pigmentosa

(en minoritet av dessa patienter har en genetiskt betingad

rubbning av näthinnans fosfodiesteraser) och dess användning är därför inte rekommenderad.

Vasodilaterande effekter

Vid förskrivning av sildenafil ska läkaren noggrant överväga om patienter med vissa bakomliggande

tillstånd kan påverkas negativt av sildenafils milda till måttliga vasodilaterande effekter, t ex patienter

med hypotension, patienter med vätskebrist, påtagligt avflödeshinder i vänster kammare eller autonom

dysfunktion (se avsnitt 4.4).

Kardiovaskulära riskfaktorer

Vid uppföljning efter godkännandet av sildenafil vid manlig erektil dysfunktion har allvarliga

kardiovaskulära händelser rapporterats, vilka haft ett tidssamband med användning av sildenafil.

Dessa har innefattat hjärtinfarkt, instabil angina, plötslig hjärtdöd, ventrikulär arytmi, cerebrovaskulär

blödning, övergående ischemiska attacker (TIA), hypertension och hypotension. De flesta, men inte

alla dessa patienter, hade sedan tidigare kardiovaskulära riskfaktorer. Många fall rapporterades ha

inträffat under eller kort tid efter sexuell aktivitet och några rapporterades ha inträffat kort tid efter

intag av sildenafil utan sexuell aktivitet. Det är inte möjligt att fastställa om dessa händelser är direkt

relaterade till dessa faktorer eller till andra faktorer.

Priapism

Sildenafil ska användas med försiktighet till patienter med anatomisk deformation av penis (såsom

vinkling, fibros i corpus cavernosum eller Peyronies sjukdom) eller till patienter med tillstånd som

kan predisponera för priapism (såsom sickle-cell anemi, multipelt myelom eller leukemi).

Förlängda erektioner och priapism har rapporterats för sildenafil sedan marknadsintroduktionen. Vid

erektion som varar i mer än 4 timmar bör patienten omedelbart söka vård. Om priapism inte behandlas

omedelbart kan vävnadsskador i penis och permanent impotens orsakas (se avsnitt 4.8).

Vaso-ocklusiva kriser hos patienter med sickle-cell anemi

Sildenafil bör inte användas till patienter med pulmonell hypertension sekundärt till sickle-cell anemi.

I en klinisk studie rapporterades händelser av vaso-ocklusiva kriser med sjukhusvistelse oftare hos

patienter som fick sildenafil än hos placebo, vilket ledde till att studien avslutades i förtid.

Synstörningar

Fall av synstörningar har rapporterats spontant i samband med användandet av sildenafil och andra

PDE5 hämmare. Fall av icke-arteritisk främre ischemisk optikusinfarkt/neuropati, ett ovanligt

tillstånd, har rapporterats spontant samt i en observationsstudie i samband med användandet av

sildenafil och andra PDE5-hämmare (se avsnitt 4.8). Vid händelse av plötslig synstörning ska

behandlingen med Sildenafil Teva Pharma avbrytas omedelbart och alternativ behandling övervägas

(se avsnitt 4.3).

Alfa-receptorblockerare

Försiktighet rekommenderas när sildenafil ges till patienter som behandlas med en

alfareceptorblockerare, eftersom samtidig behandling kan leda till symtomgivande blodtryckssänkning

hos känsliga patienter (se avsnitt 4.5). För att minimera risken för att utveckla postural hypotension

bör patienterna vara hemodynamiskt stabila med alfa-receptorblockerare före sildenafilbehandling

påbörjas. Läkaren bör informera patienterna om vad de ska göra om symptom på postural hypotension

uppstår.

Blödningsrubbningar

Studier med humana trombocyter tyder på att sildenafil potentierar den antiaggregerande effekten av

natriumnitroprussid

in vitro

. Det finns ingen information angående säkerhet vid administrering av

sildenafil till patienter med blödningsrubbningar eller aktivt peptiskt ulcus. Sildenafil ska därför ges

till dessa patienter först efter noggrann utvärdering av risk/nytta.

Vitamin K-antagonister

Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension kan det finnas en ökad risk för blödning vid

insättande av sildenafil till dem som redan använder Vitamin K-antagonister, särskilt hos patienter

med pulmonell arteriell hypertension orsakad av bindvävssjukdom.

Veno-ocklusiv sjukdom

Det finns inga tillgängliga data där sildenafil givits till patienter med pulmonell arteriell hypertension

associerad med pulmonell veno-ocklusiv sjukdom. Fall av livshotande lungödem har dock

rapporterats med vasodilatatorer (huvudsakligen prostacyklin) vid användning hos dessa patienter.

Skulle tecken på lungödem uppträda när sildenafil tas av patienter med pulmonell hypertension, bör

följaktligen risken för associerad veno-ocklusiv sjukdom tas i beaktande.

Användning av sildenafil tillsammans med bosentan

Sildenafils effekt har inte entydigt visats för patienter som sedan tidigare behandlas med bosentan (se

avsnitt 4.5 och 5.1).

Samtidig administrering med andra PDE5-hämmare

Säkerhet och effekt för sildenafil administrerat samtidigt med andra PDE5-hämmare, inklusive andra

sildenafilinnehållande läkemedel, har inte studerats hos patienter med PAH och sådan samtidig

administrering rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Hjälpämnen

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är nästintill

”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekter av andra läkemedel på sildenafil

In vitro

-studier

Metabolismen av sildenafil medieras huvudsakligen av cytokrom-P450 (CYP), isoformerna 3A4

(huvudsaklig väg) och 2C9 (i mindre omfattning). Inhibitorer av dessa isoenzymer kan därför reducera

clearance för sildenafil och inducerare av dessa isoenzym kan öka clearance för sildenafil. För

dosrekommendationer, se avsnitt 4.2 och 4.3.

In vivo

-studier

Samtidig administrering av oralt sildenafil och intravenöst epoprostenol har utvärderats (se avsnitt 4.8

och 5.1).

Effekt och säkerhet för sildenafil administrerat samtidigt med annan behandling av pulmonell arteriell

hypertension (t ex ambrisentan, iloprost) har inte studerats i kontrollerade kliniska studier.

Försiktighet rekommenderas därför i fall av samtidig behandling.

Säkerhet och effekt för sildenafil administrerat samtidigt med andra PDE5 hämmare har inte studerats

hos patienter med pulmonell arteriell hypertension (se avsnitt 4.4).

Populationsfarmakokinetiska analyser av data från kliniska prövningar vid pulmonell arteriell

hypertension tyder på en minskning av clearance för sildenafil och/eller en ökning av den orala

biotillgängligheten vid samtidig administrering av CYP3A4-substrat och kombinationen av CYP3A4-

substrat och beta-receptorblockerare. Dessa var de enda faktorerna med en statistiskt signifikant

påverkan på sildenafils farmakokinetik hos patienter med pulmonell arteriell hypertension.

Exponering för sildenafil hos patienter som fick CYP3A4-substrat eller CYP3A4-substrat och

betareceptorblockerare var 43 % respektive 66 % högre, jämfört med patienter som inte tog någon

medicin i denna läkemedelsgrupp. Exponeringen av sildenafil var femfaldigt högre vid en dos på 80

mg tre gånger dagligen jämfört med exponeringen vid en dos på 20 mg tre gånger dagligen. Denna

skillnad i koncentration täcker den ökning av sildenafilexponering som observerats i specifikt

designade interaktionsstudier med CYP3A4-hämmare (förutom med de mest potenta CYP3A4-

hämmarna tex ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).

CYP3A4-inducerare verkade ha en betydande inverkan på sildenafils farmakokinetik hos patienter

med pulmonell arteriell hypertension. Detta bekräftades i in vivo interaktionsstudien med CYP3A4-

induceraren bosentan.

Samtidig behandling av bosentan (som är en måttlig inducerare av CYP3A4, CYP2C9 och möjligen

CYP2C19) 125 mg två gånger dagligen med sildenafil 80 mg tre gånger dagligen (vid steady state) vid

åtföljande behandling under 6 dagar hos friska frivilliga, resulterade i en 63 %-ig minskning av

sildenafil AUC. En populationsfarmakokinetisk analys av data för sildenafil från vuxna patienter med

PAH i kliniska prövningar, bland annat en 12 veckor lång studie som utvärderade säkerheten och

effekten av 20 mg sildenafil som gavs oralt tre gånger dagligen i tillägg till en stabil dos bosentan

(62,5 mg–125 mg två gånger dagligen), indikerade en minskning av sildenafilexponeringen vid

samtidig administrering med bosentan, vilket liknar observationer som gjorts bland friska frivilliga (se

avsnitt 4.4 och 5.1).

Effekten av sildenafil bör kontrolleras noggrant hos patienter som samtidigt tar potenta CYP3A4-

inducerare, såsom karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesört och rifampicin.

HIV-proteashämmaren ritonavir är en mycket potent hämmare av P450. Samtidig administrering av

ritonavir vid steady state (500 mg två gånger dagligen) och sildenafil (100 mg, engångsdos)

resulterade för sildenafil i en fyrfaldig ökning av C

(300 %) och en elvafaldig ökning av plasma-

AUC (1000 %). Efter 24 timmar var plasmanivåerna av sildenafil fortfarande ca 200 ng/ml, jämfört

med ca 5 ng/ml när sildenafil administrerats ensamt. Dessa data överensstämmer med ritonavirs

påtagliga effekter på ett flertal P450 substrat. Baserat på dessa farmakokinetiska resultat är samtidig

administrering av sildenafil med ritonavir kontraindicerad hos patienter med pulmonell arteriell

hypertension (se avsnitt 4.3).

Sakvinavir är en HIV-proteashämmare som hämmar CYP3A4. Samtidig administrering av sakvinavir

vid steady state (1200 mg tre gånger dagligen) och sildenafil (100 mg, engångsdos) resulterade för

sildenafil i en ökning av både C

(140 %) och AUC (210 %). Sildenafil hade ingen effekt på

sakvinavirs farmakokinetik. För dosrekommendationer, se avsnitt 4.2.

När en engångsdos på 100 mg sildenafil gavs tillsammans med erytromycin (500 mg två gånger

dagligen i 5 dagar), som är en måttlig CYP3A4-hämmare, ökade AUC med 182 % för sildenafil vid

steady state. För dosrekommendationer, se avsnitt 4.2. Hos friska frivilliga män visades att

azitromycin (500 mg dagligen i 3 dagar) inte hade någon effekt på AUC, C

eliminationshastighet eller halveringstid för sildenafil eller dess huvudsakliga cirkulerande

metaboliter. Inga dosjusteringar krävs. Cimetidin (800 mg), en cytokrom P450-hämmare och en

ospecifik hämmare av CYP3A4, orsakade en 56 %-ig ökning i plasmakoncentrationen för sildenafil

när det gavs samtidigt med sildenafil (50 mg) till friska frivilliga. Inga dosjusteringar krävs.

De mest potenta CYP3A4-hämmarna såsom ketokonazol och itrakonazol förväntas ha liknande

effekter som ritonavir (se avsnitt 4.3). CYP3A4-hämmare såsom klaritromycin, telitromycin och

nefazodon förväntas ha en effekt mittemellan den för ritonavir och CYP3A4-hämmare såsom

sakvinavir eller erytromycin, en sjufaldig ökning är förväntad. Därför rekommenderas dosjustering

när man använder CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.2).

Den populationsfarmakokinetiska analysen av patienter med pulmonell arteriell hypertension antydde

att samtidig behandling av beta-blockerare i kombination med CYP3A4-substrat kan resultera i en

ytterligare ökning av sildenafil jämfört med behandling med enbart CYP3A4-substrat.

Grapefruktjuice är en svag hämmare av CYP3A4-metabolismen i tarmväggen och kan ge måttliga

ökningar i plasmanivåerna av sildenafil. Inga dosjusteringar krävs men samtidig användning av

sildenafil och grapefruktjuice rekommenderas inte.

Enstaka doser av antacida (magnesiumhydroxid/aluminiumhydroxid) påverkade inte

biotillgängligheten för sildenafil.

Samtidig administrering av orala antikonceptionsmedel (etinylestradiol 30 μg and levonorgesterel 150

μg) påverkade inte farmakokinetiken av sildenafil.

Nicorandil är en hybrid av en kaliumkanalöppnare och nitrat. På grund av nitratkomponenten har den

potential att allvarligt interagera med sildenafil (se avsnitt 4.3).

Effekter av sildenafil på andra läkemedel

In vitro

-studier

Sildenafil är en svag hämmare av cytokrom P450-isoformerna 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 samt 3A4

>150 μM).

Det finns inga data beträffande interaktion mellan sildenafil och icke-selektiva fosfodiesterashämmare

såsom teofyllin eller dipyridamol.

In vivo

-studier

Inga signifikanta interaktioner påvisades när sildenafil (50 mg) administrerades tillsammans med

tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg), vilka båda metaboliseras av CYP2C9.

Sildenafil hade ingen signifikant effekt på atorvastatinexponeringen (AUC ökade 11 %), vilket

antyder att sildenafil inte har någon kliniskt relevant effekt på CYP3A4.

Inga interaktioner observerades mellan sildenafil (100 mg, engångsdos) och acenokumarol.

Sildenafil (50 mg) potentierade inte den ökning i blödningstid som orsakades av acetylsalicylsyra

(150 mg).

Sildenafil (50 mg) potentierade inte den hypotensiva effekten av alkohol hos friska frivilliga med

maximal alkoholnivå i blod på, i medeltal, 80 mg/dl.

I en studie på friska frivilliga visade sildenafil vid steady state (80 mg tre gånger dagligen) en 50 %-ig

ökning av bosentan AUC (125 mg två gånger dagligen). En populationsfarmakokinetisk analys av data

från en studie på vuxna patienter med PAH som fick bakgrundsbehandling med bosentan (62,5 mg–

125 mg två gånger dagligen) indikerade en ökning av AUC (20% (95% CI: 9,8-30,8) för bosentan vid

samtidig administrering med sildenafil vid steady-state (20 mg tre gånger dagligen), vilket var lägre än

vad som uppvisats bland friska frivilliga vid samtidig administrering med 80 mg sildenafil tre gånger

dagligen (se avsnitt 4.4 och 5.1).

I en specifik interaktionsstudie där sildenafil (100 mg) administrerades tillsammans med amlodipin

till hypertensiva patienter, sågs en ytterligare sänkning av systoliskt blodtryck i liggande på 8 mmHg.

Motsvarande ytterligare sänkning av diastoliskt blodtryck i liggande var 7 mmHg. Dessa ytterligare

blodtryckssänkningar var i samma storleksordning som dem som sågs när enbart sildenafil gavs till

friska frivilliga försökspersoner.

I tre specifika interaktionsstudier gavs alfa-receptorblockeraren doxazosin (4 mg och 8 mg) och

sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) samtidigt till patienter med benign prostatahyperplasi (BPH)

stabila på doxazosinbehandling. I dessa studiepopulationer observerades ytterligare sänkning av

blodtrycket. I genomsnitt sjönk systoliskt och diastoliskt blodtryck i liggande ytterligare 7/7 mmHg,

9/5 mmHg respektive 8/4 mmHg och i stående sjönk blodtrycket ytterligare 6/6 mmHg, 11/4 mmHg

respektive 4/5 mmHg. När sildenafil och doxazosin administrerades samtidigt till patienter stabila på

doxazosinbehandling rapporterades att ett fåtal patienter upplevde symptomatisk postural

hypotension. Dessa rapporter inkluderade yrsel och svimningsskänsla, men inte synkopé. Samtidig

behandling med sildenafil till patienter som behandlas med en alfa-receptorblockerare kan leda till att

känsliga patienter får symtomgivande blodtryckssänkning (se avsnitt 4.4).

Sildenafil (100 mg, engångsdos) påverkade inte farmakokinetiken vid steady state för HIV

proteashämmaren sakvinavir, som är ett CYP 3A4-substrat/hämmare.

Sildenafil har visats förstärka den hypotensiva effekten av nitrater, vilket överensstämmer med dess

kända effekt på kväveoxid/cGMP (se avsnitt 5.1). Samtidig administrering av kväveoxid-donatorer

eller nitrater i någon form är därför kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Riociguat: Prekliniska studier visade en additiv systemisk blodtryckssänkande effekt när PDE5-

hämmare kombinerades med riociguat. I kliniska studier har riociguat visats förstärka den hypotensiva

effekten av PDE5-hämmare. Det fanns inga tecken på fördelaktig klinisk effekt av kombinationen i

den population som studerades. Samtidig användning av riociguat och PDE5-hämmare, inklusive

sildenafil, är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Sildenafil hade ingen kliniskt signifikant påverkan på plasmanivåerna av orala antikonceptionsmedel

(etinylestradiol 30 μg och levonorgestrel 150 μg).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor och födelsekontroll hos män och kvinnor

På grund av avsaknad av data för sildenafil till gravida kvinnor, rekommenderas inte Sildenafil Teva

Pharma till fertila kvinnor om inte lämpliga preventivmedel också används.

Graviditet

Det finns inga data från användning av sildenafil till gravida kvinnor. Djurstudier indikerar inga

direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet och embryonal/fosterutveckling. Studier på djur

har visat toxicitet avseende postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).

På grund av otillräckliga data skall Sildenafil Teva Pharma inte användas av gravida kvinnor, om det

inte är absolut nödvändigt.

Amning

Inga adekvata och väl kontrollerade studier på ammande kvinnor har utförts. Data från en ammande

kvinna visade att sildenafil och dess aktiva metabolit N-desmetylsildenafil utsöndras i bröstmjölk i

mycket låga halter. Det finns inga kliniska data om biverkningar hos spädbarn som ammas, men de

mängder som intas förväntas inte orsaka några biverkningar. Förskrivaren ska noga bedöma moderns

kliniska behov av sildenafil och eventuella biverkningar på det ammade barnet.

Fertilitet

Preklinisk data har inte påvisat någon speciell risk för människa baserat på konventionella studier av

fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Sildenafil Teva Pharma har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienterna ska vara medvetna om hur de reagerar på Sildenafil Teva Pharma innan de kör bil eller

använder maskiner, eftersom yrsel och synrubbning har rapporterats i kliniska prövningar med

sildenafil.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning gällande säkerhetsprofilen

I den placebo-kontrollerade studien av sildenafil vid pulmonell arteriell hypertension randomiserades

och behandlades totalt 207 patienter med sildenafil 20 mg, 40 mg eller 80 mg tre gånger dagligen och

70 patienter randomiserades till placebo. Behandlingstiden var 12 veckor. Den totala frekvensen av

patienter behandlade med sildenafil som avbröt behandlingen vid doser om 20 mg, 40 mg och 80 mg

tre gånger dagligen var 2,9 %, 3,0 % respektive 8,5 % jämfört med 2,9 % vid placebo. Av de 277

personer som behandlades i studien, övergick 259 i en långtidsuppföljningsstudie. Doser upp till 80

mg tre gånger dagligen (4 gånger den rekommenderade dosen på 20 mg tre gånger dagligen) gavs och

efter 3 år fick 87 % av de 183 patienterna på studieläkemedel sildenafil 80 mg tre gånger dagligen.

I en placebo-kontrollerad studie av sildenafil som ett komplement till intravenös epoprostenol vid

pulmonell arteriell hypertension, behandlades totalt 134 patienter med sildenafil (genom en fix

titrering med start från 20 mg till 40 mg och sedan 80 mg tre gånger dagligen om tolererat) och

epoprostenol och 131 patienter behandlades med placebo och epoprostenol. Behandlingstiden var 16

veckor. Den totala frekvensen av avbruten behandling hos sildenafil/epoprostenolbehandlade patienter

på grund av biverkningar var 5,2 % jämfört med 10,7 % hos placebo/epoprostenolbehandlade

patienter. Nyligen rapporterade biverkningar, som förekom mer frekvent i

sildenafil/epoprostenolgruppen, var okulär hyperemi, dimsyn, nästäppa, nattliga svettningar, ryggvärk

och muntorrhet. De kända biverkningarna huvudvärk, blodvallningar, smärta i extremiteter och ödem

noterades mer frekvent hos sildenalfil/epoprostenolbehandlade patienter jämfört med

placebo/epoprostenolbehandlade patienter. Av de personer som avslutade den initiala studien ingick

242 i en långtidsuppföljningsstudie. Doser upp till 80 mg tre gånger dagligen gavs och efter 3 år fick

68 % av de 133 patienterna på studieläkemedel sildenafil 80 mg tre gånger dagligen.

I de två placebo-kontrollerade studierna var biverkningarna generellt milda till måttliga i svårhetsgrad.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades (≥10 %) för sildenafil jämfört med placebo var

huvudvärk, blodvallningar, dyspepsi, diarré och värk i extremiteter.

Lista över biverkningar

I tabellen nedan listas biverkningar, som förekom hos >1 % av de patienter som behandlades med

sildenafil och som var mer frekventa (>1 % skillnad) för sildenafil i den pivotala studien eller i den

kombinerade datasammanställningen från de båda placebokontrollerade studierna vid pulmonell

arteriell hypertension vid doser på 20, 40 eller 80 mg tre gånger dagligen, efter klass- och

frekvensgruppering (mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, <1/10), mindre vanlig (≥1/1000,<1/100)

och ingen känd frekvens (kan inte uppskattas från tillgängliga data)). Inom varje frekvensgruppering

presenteras varje biverkning i fallande allvarlighetsgrad.

Rapporter från händelser efter godkännandet är inkluderade i

kursiv

stil.

MedDRA klassificering av

organsystem version 14.0

Frekvens

Biverkningar

Infektioner och infestationer

Vanliga

celluliter, influensa, bronkit, sinuit,

rinit, gastroenterit

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

anemi

Metabolism och nutrition

Vanliga

vätskeretention

Psykiska störningar

Vanliga

sömnsvårigheter, ångest

Mycket vanliga

huvudvärk

Centrala och perifera

nervsystemet

Vanliga

migrän, tremor, parestesi, brännande

känsla, hypestesi

Vanliga

retinalblödning, synnedsättning,

dimsyn, fotofobi, kromatopsi,

cyanopsi, ögonirritation, okulär

hyperemi

Mindre vanliga

minskad synskärpa, dubbelseende,

onormal känsla i ögonen

Ögon

Ingen känd frekvens

icke-arteritisk främre ischemisk

optikusinfarkt/neuropati (NAION)*,

retinalkärlsocklusion*,

synfältsstörningar*

Vanliga

vertigo

Öron och balansorgan

Ingen känd frekvens

plötsligt hörselbortfall

Blodkärl

Mycket vanliga

blodvallningar

MedDRA klassificering av

organsystem version 14.0

Frekvens

Biverkningar

Ingen känd frekvens

hypotension

Andningsvägar bröstkorg och

mediastinum

Vanliga

näsblod, hosta, nästäppa

Mycket vanliga

diarré, dyspepsi

Vanliga

gastrit, gastroesofageal reflux,

hemorrojder, utspändhet i buken,

muntorrhet

Magtarmkanalen

Vanliga

alopeci, erytem, nattliga svettningar

Hud och subkutan vävnad

Ingen känd frekvens

hudutslag

Mycket vanliga

värk i extremiteter

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

Vanliga

myalgi, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

hematuri

Mindre vanliga

blödning i penis, blod i sädesvätska,

gynekomasti

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel

Ingen känd frekvens

priapism, ökad erektion

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

Vanliga

feber

*Dessa biverkningar har rapporterats hos patienter som tar sildenafil för behandling av manlig erektil

dysfunktion (MED).

Pediatrisk population

I en placebo-kontrollerad studie av sildenafil med patienter i åldern 1 till 17 år med pulmonell arteriell

hypertension behandlades total 174 patienter med sildenafil tre gånger dagligen, antingen med

lågdosregim (10 mg till patienter > 20 kg, inga patienter ≤ 20 kg fick lågdos), medeldosregim (10 mg

till patienter ≥ 8-20 kg, 20 mg till patienter ≥ 20-45 kg, 40 mg till patienter > 45 kg) eller högdosregim

(20 mg till patienter ≥ 8-20 kg, 40 mg till patienter ≥ 20-45 kg, 80 mg till patienter > 45 kg). Sextio

patienter behandlades med placebo.

Biverkningsprofilen som sågs i denna pediatriska studie stämde i stort sett väl med den som setts hos

vuxna (se tabell ovan). De vanligaste biverkningarna som uppkom (med en frekvens ≥1 %) hos

sildenafilpatienter (kombinerade doser) och med en frekvens > 1 % över placebopatienter var feber,

övre luftvägsinfektion, (vardera 11,5 %), kräkning (10,9 %), ökad erektion (inkluderande spontana

peniserektioner hos manliga individer) (9,0 %), illamående, bronkit (vardera 4,6 %), faryngit (4,0 %),

rinnsnuva (3,4 %) och pneumoni, rinit (vardera 2,9 %).

Av de 234 pediatriska patienter som behandlades i den placebokontrollerade korttidsstudien ingick

220 patienter i den långtidsuppföljande studien. Patienter som fick aktiv behandling med sildenafil

fortsatte med samma behandlingsregim, medan patienterna i placebogruppen i korttidsstudien

randomiserades på nytt till behandling med sildenafil.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades under den tid som korttids- och långtidsstudierna

pågick liknade i allmänhet de som observerades i korttidsstudien. Biverkningar som rapporterades hos

>10 % av de 229 patienter som behandlades med sildenafil (kombinerad dosgrupp, inklusive 9

patienter som inte fortsatte i långtidsstudien) var övre luftvägsinfektion (31 %), huvudvärk (26 %),

kräkningar (22 %), bronkit (20 %), faryngit (18 %), feber (17 %), diarré (15 %), samt influensa och

näsblod (12 % vardera). De flesta av dessa biverkningar ansågs vara lindriga till måttliga i

svårighetsgrad.

Allvarliga biverkningar rapporterades hos 94 (41 %) av de 229 patienter som behandlades med

sildenafil. Av dessa 94 patienter som rapporterade allvarliga biverkningar var 14/55 (25,5 %) i

lågdosgruppen, 35/74 (47,3 %) i medeldosgruppen och 45/100 (45 %) i högdosgruppen. De vanligaste

allvarliga biverkningarna med en frekvens på ≥ 1 % hos sildenafilpatienter (kombinerad dos) var

pneumoni (7,4 %), hjärtsvikt, pulmonär hypertension (vardera 5,2 %), övre luftvägsinfektion (3,1 %),

högerkammarsvikt, gastroenterit (vardera 2,6 %), synkope, bronkit, bronkopneumoni, pulmonär

arteriell hypertension (vardera 2,2 %), bröstsmärta, karies (vardera 1,7 %) och kardiogen chock, viral

gastroenterit, urinvägsinfektion (vardera 1,3 %).

Följande allvarliga biverkningar ansågs vara behandlingsrelaterade; enterokolit, kramper,

hypersensitivitet, stridor, hypoxi, neurosensorisk dövhet och ventrikulär arytmi.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

I endosstudier på friska, frivilliga med doser upp till 800 mg, liknade biverkningarna dem som

observerades vid lägre doser, men incidens och svårighetsgrad ökade. Vid engångsdoser på 200 mg

ökade frekvensen av biverkningar (huvudvärk, blodvallningar, yrsel, dyspepsi, nästäppa och

synrubbning).

Vid överdosering ska sedvanliga understödjande åtgärder vidtagas efter behov. Njurdialys förväntas

inte påskynda clearance, eftersom sildenafil är plasmaproteinbundet i hög grad och inte utsöndras i

urinen.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska medel, Medel vid erektil dysfunktion, ATC-kod: G04BE03

Verkningsmekanism

Sildenafil är en potent och selektiv hämmare av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP)-specifikt

fosfodiesteras typ 5 (PDE5), det enzym som svarar för nedbrytningen av cGMP. Förutom att enzymet

finns i corpus cavernosum i penis, finns PDE5 också i lungkärlsväggarnas muskulatur. Sildenafil ökar

på så sätt cGMP i lungkärlens glatta muskelceller vilket resulterar i avslappning. Hos patienter med

pulmonell arteriell hypertension kan detta leda till vasodilatation av lungkärlen och, i mindre

utsträckning, generell vasodilatation.

Farmakodynamisk effekt

In vitro

-studier har visat att sildenafil är selektivt för PDE5. Dess effekt är mer potent på PDE5 än på

andra kända fosfodiesteraser. Selektiviteten är 10 gånger högre än för PDE6 som är involverad i

fototransduktionen i retina. Selektiviteten är 80 gånger högre än för PDE1, och mer än 700 gånger

högre än för PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 och 11. Framförallt har sildenafil mer än 4 000 gånger högre

selektivitet för PDE5 än för PDE3, som är den cAMP-specifika fosfodiesteras-isoformen som är

involverad i kontrollen av hjärtkontraktiliteten.

Sildenafil orsakar milda och övergående sänkningar av systemiska blodtrycket, vilket i de flesta fall

inte ger några kliniska effekter. Efter en upprepad dosering på 80 mg tre gånger dagligen till patienter

med systemisk hypertension var den genomsnittliga förändringen från basvärdet i systoliskt och

diastoliskt blodtryck sänkt 9,4 mmHg respektive 9,1 mmHg. Efter en upprepad dosering på 80 mg tre

gånger dagligen till patienter med pulmonell arteriell hypertension observerades mindre effekt på

blodtrycket (en minskning av både systoliskt och diastoliskt tryck på 2 mmHg). Vid den

rekommenderade dosen om 20 mg tre gånger dagligen sågs ingen reduktion av systoliskt eller

diastoliskt tryck. Orala engångsdoser av sildenafil upp till 100 mg hos friska frivilliga orsakade inga

kliniskt relevanta effekter på EKG. Inga kliniskt relevanta effekter på EKG rapporterades efter

upprepad dosering på 80 mg tre gånger dagligen till patienter med pulmonell arteriell hypertension.

I en studie av de hemodynamiska effekterna av en enstaka oral 100 mg dos av sildenafil hos 14

patienter med svår koronarartärsjukdom (CAD) (>70 % stenos av åtminstone ett koronarkärl)

minskade medelvärdet för systoliskt och diastoliskt viloblodtryck med 7 % respektive 6 % jämfört

med utgångsvärdet. Medelvärdet av det pulmonella systoliska blodtrycket minskade med 9 %.

Sildenafil hade ingen effekt på hjärtminutvolymen och försämrade inte blodflödet genom förträngda

koronarartärer.

Vid test med Farnsworth-Munsell 100 hue test sågs milda och övergående skillnader i

färgdiskriminering (blått/grönt) hos vissa individer en timme efter intag av en 100 mg dos. Inga

effekter påvisades två timmar efter dosintag. Mekanismen för denna ändring i färgdiskriminering är

sannolikt en inhibering av PDE6, som är inblandad i fototransduktionskaskaden i retina. Sildenafil har

ingen effekt på synskärpa eller kontrastkänslighet. I en mindre placebokontrollerad studie av patienter

som hade dokumenterad tidig åldersrelaterad makuladegeneration (n=9), visade sildenafil

(engångsdos, 100 mg) inga signifikanta förändringar i syntest som gjordes (synskärpa, Amslerkort,

färgdiskriminering med trafikljussimulator, Humphrey perimeter och fotostress).

Klinisk effekt och säkerhet

Effekt hos vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH)

En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad studie utfördes på 278 patienter med primär

pulmonell hypertension, PAH associerad med bindvävssjukdom och PAH som följd av operation av

medfött hjärtfel. Patienterna randomiserades till en av fyra behandlingsgrupper: placebo, sildenafil 20

mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg, tre gånger dagligen. Av de 278 randomiserade patienterna

fick 277 patienter minst en dos studieläkemedel. Studiepopulationen bestod av 68 (25 %) män och

209 (75 %) kvinnor med en medelålder på 49 år (intervall: 18-81 år) och ett ursprungsvärde vid 6-

minuters gångtest på en sträcka mellan 100 och 450 meter (medel: 344 m). 175 inkluderade patienter

(63 %) hade diagnosen primär pulmonell hypertension, 84 (30 %) diagnostiserades som PAH

associerad med bindvävssjukdom och 18 (7 %) av patienterna diagnostiserades som PAH till följd av

operation av medfött hjärtfel. De flesta patienterna var i WHOs funktionsklass II (107/277, 39 %)

eller III (160/277, 58 %) med medelutgångsvärde vid 6-minuters gångtest på 378 meter respektive 326

meter; färre patienter var klass I (1/277, 0,4 %) eller IV (9/277, 3 %) vid studiestarten. Patienter med

en vänsterkammar-ejektionsfraktion på <45 % eller vänsterkammarförkortningsfraktion på <0,2

studerades ej.

Sildenafil (eller placebo) adderades till patienternas grundbehandling, vilken kunde inkludera en

kombination av antikoagulantia, digoxin, kalciumkanalblockerare, diuretika eller syrgas.

Användningen av prostacyklin, prostacyklinanaloger och endotelinreceptorantagonister var inte

tillåten som tilläggsterapi, ej heller arginintillägg. Patienter som tidigare sviktat i bosentanbehandling

var exkluderade från studien.

Primär endpoint var förändringen från utgångsvärdet för 6-minuters gångsträcka (6MWD) vid vecka

12. En statistiskt signifikant ökning av 6MWD observerades i alla 3 dosgrupper av sildenafil jämfört

med dem som fick placebo. Placebokorrigerad ökning av 6MWD var 45 meter (p<0,0001), 46 meter

(p<0,0001) och 50 meter (p<0,0001) för sildenafil 20 mg, 40 mg respektive 80 mg tre gånger

dagligen. Det var ingen signifikant skillnad i effekt mellan sildenafildoserna. För patienter med ett

utgångsvärde om 6MWD < 325 meter observerades förbättrad effektivitet vid högre doser

(placebokorrigerad förbättring om 58 meter, 65 meter och 87 meter för 20 mg, 40 mg respektive 80

mg tre gånger dagligen).

Vid analys utifrån WHOs funktionsklass, sågs en statistisk signifikant ökning av 6MWD i

behandlingsgruppen sildenafil 20 mg. Den observerade, placebokorrigerade ökningen för klass II och

klass III var 49 meter (p=0,0007) respektive 45 meter (p=0,0031).

Förbättringen av 6MWD visade sig efter 4 veckors behandling och denna effekt kvarstod vid vecka 8

och 12. Resultaten överensstämde i huvudsak inom följande subgrupper: etiologi (primär PAH och

PAH associerad med bindvävssjukdom), WHOs funktionsklass, kön, ras, lokalisering, medel-PAP och

PVRI.

Patienter med alla sildenafildoser uppnådde en statistiskt signifikant reduktion av

medelpulmonalisartärtryck (mPAP) och pulmonell vaskulär resistens (PVR) jämfört med dem som

fick placebo. Placebokorrigerad behandlingseffekt av mPAP var -2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg

(p=0,01) och -5,1 mmHg (p<0,0001) för sildenafil 20 mg, 40 mg respektive 80 mg tre gånger

dagligen.

Placebokorrigerad behandlingseffekt av PVR var -178 dyne.sec/cm5(p=0,0051), -195 dyne.sec/cm5

(p=0,0017) och -320 dyne.sec/cm5 (p<0,0001) för sildenafil 20 mg, 40 mg respektive 80 mg tre

gånger dagligen. Den procentuella minskningen i PVR (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) var proportionellt

större än minskningen i systemisk vaskulär resistans (SVR) (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %) vid 12 veckor för

sildenafil 20 mg, 40 mg respektive 80 mg tre gånger dagligen. Sildenafils effekt på mortalitet är inte

känd.

Ett större procentantal patienter på varje styrka av sildenafil (dvs. 28 %, 36 % och 42 % av

patienterna som fick sildenafil 20 mg, 40 mg samt 80 mg tre gånger dagligen) visade en förbättring

med åtminstone en WHO funktionsklass vid vecka 12 jämfört med placebo (7 %). Respektive

oddsratio var 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) och 5,75 (p<0,0001).

Långtidsöverlevnadsdata i den naiva populationen

Patienter som deltog i den pivotala studien var kvalificerade att inkluderas i en långtidsuppföljande,

öppen studie. Efter 3 år fick 87 % av patienterna en dos om 80 mg tre gånger dagligen. Totalt 207

patienter behandlades med sildenafil i den pivotala studien och deras långtidsöverlevnadsstatus

analyserades i ett minimum av 3 år. I denna population var Kaplan-Meier beräkningen av 1, 2 och 3

års överlevnad 96 %, 91 % respektive 82 %. Överlevnad för patienter med WHO funktionsklass II vid

baseline vid 1, 2 och 3 år var 99 %, 91 % respektive 84 % och för patienter med WHO funktionsklass

III vid baseline 94 %, 90 % respektive 81 %.

Effekt hos vuxna patienter med PAH (vid användning i kombination med epoprostenol)

En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad studie utfördes på 267 patienter med PAH som

stabiliserats på intravenös epoprostenol. PAH patienterna inklusive de med primär pulmonell arteriell

hypertension (212/267, 79 %) och PAH associerad med bindvävssjukdom (55/267, 21 %). De flesta

patienter var WHO funktionsklass II (68/267, 26 %) eller III (175/267, 66 %); färre patienter var

Klass I (3/267, 1 %) eller IV (16/267, 6 %) vid studiestarten; några få patienter (5/267, 2 %) var

WHOs funktionsklass okänd. Patienter randomiserades till placebo eller sildenafil (genom en fix

titrering som startade från 20 mg till 40 mg och sedan 80 mg tre gånger dagligen om tolererat) vid

samtidig användning av intravenös epoprostenol.

Primär endpoint var förändringen från utgångsvärdet för 6-minuters gångsträcka vid vecka 16. En

statistiskt signifikant ökning av 6-minuters gångsträcka observerades av sildenafil jämfört med

placebo. Den genomsnittliga placebokorrigerade ökningen av gångsträckan var 26 meter till

sildenafils favör (95 % CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). För patienter med en gångsträcka på ≥325 meter

som utgångsvärde var behandlingseffekten 38,4 meter till sildenafils favör; för patienter med en

gångsträcka på <325 meter som utgångsvärde var behandlingseffekten 2,3 meter i placebos favör. Hos

patienter med primär PAH var behandlingseffekten 31,1 meter jämfört med 7,7 meter för patienter

med PAH associerad med bindvävssjukdom. Skillnaden i resultaten mellan de randomiserade

subgrupperna kan ha uppstått händelsevis med tanke på den begränsade patientpopulationen.

Patienter på sildenafil uppnådde en statistiskt signifikant reduktion av medelpulmonalis-artärtryck

(mPAP) jämfört med dem som fick placebo. Den genomsnittliga placebokorrigerade

behandlingseffekt på -3,9 mmHg observerades i sildenafils favör (95 % CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003).

Tid till klinisk försämring var en sekundär endpoint och definierades som tid från randomisering till

första händelse av klinisk försämring (död, lungtransplantation, påbörjad behandling med bosentan

eller klinisk försämring som krävde förändrad behandling med epoprostenol). Behandling med

sildenafil fördröjde signifikant tiden till klinisk försämring av PAH jämfört med placebo (p=0,0074). I

gruppen som erhöll placebo upplevde 23 patienter (17,6 %) en klinisk försämring jämfört med 8

patienter (6,0 %) i gruppen som erhöll sildenafil.

Långtidsöverlevnadsdata i studien med bakgrundsbehandling med epoprostenol

Patienter som deltog i studien med epoprostenol som tilläggsbehandling var kvalificerade till en

långtidsuppföljande, öppen studie. Efter 3 år erhöll 68 % av patienterna en dos om 80 mg tre gånger

dagligen. Totalt 134 patienter behandlades med sildenafil i den initiala studien och deras

långtidsöverlevnadsstatus analyserades i ett minimum av 3 år. I denna population var Kaplan-Meier-

beräkningen av 1, 2 och 3 års överlevnad 92 %, 81 % respektive 74 %.

Säkerhet och effekt hos vuxna patienter med PAH (vid kombination med bosentan)

En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad studie utfördes på 103 kliniskt stabila patienter

med PAH (WHO funktionsklass II och III) som hade behandlats med bosentan under minst tre

månader. Bland PAH-patienterna fanns både primär PAH och PAH associerad med bindvävssjukdom.

Patienterna randomiserades till placebo eller sildenafil (20 mg tre gånger dagligen) i kombination med

bosentan (62,5 mg–125 mg två gånger dagligen). Primär endpoint för effekt var förändringen från

baseline för 6 minuters gångsträcka vid vecka 12. Resultaten indikerar att det inte finns någon

signifikant skillnad i den genomsnittliga förändringen från baseline för 6 minuters gångsträcka vid en

jämförelse mellan 20 mg sildenafil och placebo (13,62 m (95 % CI: -3,89 till 31,12) respektive 14,08

m (95 % CI: -1,78 till 29,95)).

Skillnader för 6 minuters gångsträcka observerades mellan patienter med primär PAH och PAH

associerad med bindvävssjukdom. För patienter med primär PAH (67 patienter) var den

genomsnittliga förändringen från baseline 26,39 m (95 % CI: 10,70 till 42,08) och 11,84 m (95 % CI:

-8,83 till 32,52) för grupperna med sildenafil och placebo. För patienter med PAH associerad med

bindvävssjukdom (36 patienter) var de genomsnittliga förändringarna från baseline -18,32 m (95 %

CI:-65,66 till 29,02) respektive 17,50 m (95% CI: -9,41 till 44,41) för grupperna med sildenafil och

placebo.

Biverkningarna var i allmänhet liknande mellan de två behandlingsgrupperna (sildenafil plus bosentan

jämfört med enbart bosentan), och de stämde överens med den kända säkerhetsprofilen för

användning av sildenafil som monoterapi (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Pediatrisk population

Pulmonell arteriell hypertension

Totalt 234 patienter i åldern 1 till 17 år behandlades i en randomiserad, dubbelblind, multicenter och

placebokontrollerad parallellgruppsstudie med dosregimer. Patienterna (38 % manliga och 62 %

kvinnliga) hade en kroppsvikt ≥ 8 kg och en primär pulmonell hypertension (PPH) [33 %] eller

sekundär PAH på grund av medfött hjärtfel [systemisk-till-pulmonell shunt 37 %, kirurgiskt ingrepp

30 %]. I denna prövning var 63 av 234 patienter (27 %) < 7 år (sildenafil lågdosregim = 2,

medeldosregim = 17, högdosregim = 28, placebo = 16) och 171 av 234 patienter (73 %) var 7 år eller

äldre (sildenafil lågdosregim = 40, medeldosregim = 38 och högdosregim = 49, placebo = 44). De

flesta patienter var klassade som WHO funktionsklass I (75/234, 32 %) eller II (120/234, 51 %) vid

studiestart, färre patienter var klassade som klass III (35/234, 15 %) eller IV (1/234, 0,4 %). För ett

färre antal patienter (3/234, 1,3 %) var WHO funktionsklass okänd.

Patienterna hade tidigare inte behandlats specifikt för PAH och användningen av prostacyklin,

prostacyklinanaloger eller endotelinreceptorantagonister var inte tillåten i studien. Detsamma gällde

arginintillägg, nitrater, alfablockerare och potenta CYP450 3A4-hämmare.

Det primära målet med studien var att hos barn och ungdomar bedöma effekten på fysisk förmåga vid

ansträngning mätt med arbetsprovet Cardiopulmonary Exercise Test (CPET) efter 16 veckors

kontinuerlig oral behandling med sildenafil hos de patienter som utvecklingsmässigt kunde genomföra

testet (n=115). Sekundära mål inkluderade hemodynamisk mätning, bedömning av symtom och

WHO-funktionsklass, ändrad bakgrundsbehandling och mätning av livskvalitet.

Patienterna randomiserades till en av tre behandlingsgrupper med sildenafil, lågdosregim (10 mg),

medeldosregim (10-40 mg) eller högdosregim (20-80 mg) med sildenafil givet tre gånger dagligen,

alternativt placebo. Aktuell dos inom varje behandlingsgrupp var beroende på kroppsvikt (se avsnitt

4.8). Fördelningen av patienter som fick stödjande behandling (antikoagulantia, digoxin,

kalciumkanalblockerare, diuretika och/eller syrgas) vid studiestart var liknande i de i sammanslagna

grupperna med sildenafil (47,7 %) och gruppen som fick placebo (41,7 %).

Primär endpoint var den placebokorrelerade procentuella förändringen av maximalt syreupptag (VO

från studiestart till vecka 16 bedömt genom arbetsprov (CPET) i de sammanslagna

behandlingsgrupperna (tabell 2). Totalt 106 av 234 patienter (45 %) kunde utvärderas genom

arbetsprov (CPET), vilket omfattade de barn som var 7 år eller äldre och utvecklingsmässigt kunde

genomföra testet. Barn yngre än 7 år (sammanslagna behandlingsgrupper sildenafil = 47, placebo

=16) utvärderades enbart för sekundära endpoints. Det maximala syreupptaget (VO

) vid studiestart

var i medeltal jämförbar mellan de olika behandlingsgrupperna med sildenafil (17,37-18,03

ml/kg/min) och något högre i behandlingsgruppen med placebo (20,02 ml/kg/min). Resultatet av

huvudanalysen (de sammanslagna grupperna med sildenafil jämfört med placebo) var inte statistiskt

signifikanta (p=0,056) (se tabell 2). Den uppskattade skillnaden mellan den grupp som erhöll

medeldosregim med sildenafil och placebo var 11,33 % (95 % CI: 1,72 till 20,94) (se tabell 2).

Tabell 2: Placebokorrelerad % förändring från studiestart av maximalt syreupptag (VO

2

) i

grupperna med aktiv behandling

Behandlingsgrupp

Beräknad skillnad

95 % konfidensintervall

Lågdos

(n=24)

3,81

-6,11, 13,73

Medeldos

(n=26)

11,33

1,72, 20,94

Högdos

(n=27)

7,98

-1,64, 17,60

Sammanslagna

doseringsgrupper

(n=77)

7,71

(p=0,056)

-0,19, 15,60

n=29 för placebogrupp

Beräkning baserad på ANCOVA med justering för kovarianterna av maximalt syreupptag (VO

2

) vid

studiestart, etiologi och viktgrupp

Dosrelaterade förbättringar observerades för pulmonärt vaskulärt resistensindex (PVRI) och

genomsnittligt pulmonellt arteriellt tryck (mPAP). Grupperna med medeldosregim och högdosregim

med sildenafil visade båda en reduktion i PVRI jämfört med placebo, 18 % (95 % CI: 2 % till 32 %)

respektive 27 % (95 % CI: 14 % till 39 %), medan gruppen med lågdosregim inte uppvisade någon

signifikant skillnad jämfört med placebo (skillnad om 2 %). Grupperna med medeldosregim och

högdosregim med sildenafil visade förändringar i mPAP från studiestart jämfört med placebo om -3,5

mmHg (95 % CI: -8,9, 1,9) respektive -7,3 mmHg (95 % CI: -12,4, -2,1) medan gruppen med

lågdosregim endast uppvisade en liten skillnad jämfört med placebo (skillnad om 1,6 mmHg).

Förbättringar om 10 % (lågdosregim), 4 % (medeldosregim) respektive 15 % (högdosregim) sågs i

hjärtindex för alla tre behandlingsgrupperna med sildenafil över placebo.

Signifikant förbättring av funktionsklass visades endast hos patienterna som fick högdosregim av

sildenafil jämfört med placebo. Oddsratio för sildenafil i grupperna med lågdosregim, medeldosregim

och högdosregim jämfört med placebo var 0,6 (95 % CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95 % CI: 0,75, 6,69)

respektive 4,52 (95 % CI: 1,56, 13,10).

Långtidsuppföljningsdata

Av de 234 pediatriska patienter som behandlades i den placebokontrollerade korttidsstudien ingick

220 patienter i den långtidsuppföljande studien. De patienter som hade ingått i placebogruppen i

korttidsstudien randomiserades på nytt till behandling med sildenafil; patienter som vägde ≤20 kg

ingick i grupperna med medeldosregim eller högdosregim (1:1), medan patienter som vägde >20 kg

ingick i grupperna med lågdosregim, medeldosregim eller högdosregim (1:1:1). Av de totalt 229

patienter som fick sildenafil fanns det 55, 74 och 100 patienter i grupperna med lågdosregim,

medeldosregim respektive högdosregim. I korttids- och långtidsstudierna varierade den totala

behandlingstiden från start av dubbelblind behandling för enskilda patienter från 3 till 3129 dagar.

Mediantiden för sildenafilbehandling var 1696 dagar (exklusive de 5 patienter som fick placebo

dubbelblint och inte behandlades i den långtidsuppföljande studien) per grupp med

sildenafilbehandling.

Kaplan-Meier-beräkningar av 3 års överlevnad hos patienter med kroppsvikt > 20 kg vid baseline var

94 %, 93 % respektive 85 % i grupperna med lågdosregim, medeldosregim respektive högdosregim.

För patienter med kroppsvikt ≤ 20 kg vid baseline var beräkningen av överlevnaden 94 % respektive

93 % för patienter i gruppen med medeldosregim respektive högdosregim (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Under studiens genomförande rapporterades totalt 42 dödsfall, antingen under behandling eller

rapporterade som en del av överlevnadsuppföljningen. Det inträffade 37 dödsfall innan

datamonitoreringskommittén beslutade att titrera ned patienterna till en lägre dosering, baserat på en

observerad obalans i mortalitet vid ökade sildenafildoser. Av dessa 37 dödsfall var antalet (%)

dödsfall 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) och 22/100 (22 %) i grupperna med låg, medel respektive hög

sildenafildos. Ytterligare 5 dödsfall rapporterades senare. Dödsorsakerna var typiska för patienter med

PAH. Högre doser än de rekommenderade ska inte användas hos pediatriska patienter med PAH (se

avsnitt 4.2 och 4.4).

Maximal syreupptagningsförmåga VO

bedömdes 1 år efter studiestart i den placebokontrollerade

studien. Av de som fått sildenafil och utvecklingsmässigt kunde genomföra arbetsprov (CPET)

uppvisade 59 av 114 patienter (52 %) ingen försämring av maximal syreupptagningsförmåga (VO

från start av sildenafilbehandling. På liknande sätt uppvisade 191 (83 %) av 229 patienter som fått

sildenafil en bibehållen eller förbättrad WHO funktionsklass vid bedömning efter 1 år.

Persisterande pulmonell hypertension hos nyfödd

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med två armar och parallella grupper

utfördes på 59 nyfödda med persisterande pulmonell hypertension hos nyfödd (PPHN) eller hypoxisk

andningsinsufficiens (HRF) och med risk för PPHN med oxygeneringsindex (OI) > 15 och < 60. Det

primära syftet var att utvärdera effekten och säkerheten för IV sildenafil som tillsätts till inhalerad

kväveoxid (iNO) jämfört med enbart iNO.

De ko-primära effektmåtten var frekvensen av behandlingssvikt, vilken definierades som behovet av

ytterligare behandling riktad mot PPHN, behov av extrakorporeal membranoxygenering (ECMO) eller

dödsfall under studien, samt tiden med iNO-behandling efter påbörjad IV-behandling med

studieläkemedlet för patienter utan behandlingssvikt. Skillnaden i frekvensen av behandlingssvikt var

inte statistiskt signifikant mellan de två behandlingsgrupperna (27,6 % och 20,0 % i gruppen med iNO

+ IV sildenafil respektive i gruppen med iNO + placebo). För patienter utan behandlingssvikt var

mediantiden med iNO-behandling efter påbörjad IV-behandling med studieläkemedlet densamma,

ungefär 4,1 dagar, för båda behandlingsgrupperna.

Behandlingsframkallade biverkningar och allvarliga biverkningar rapporterades hos 22 (75,9 %)

respektive 7 (24,1 %) personer i behandlingsgruppen som fick iNO + IV sildenafil och hos 19 (63,3

%) respektive 2 (6,7 %) personer i gruppen som fick iNO + placebo. De vanligaste

behandlingsframkallade biverkningarna som rapporterades var hypotoni (8 [27,6 %] personer),

hypokalemi (7 [24,1 %] personer), anemi och läkemedelsutsättningssyndrom (4 [13,8 %] personer

var) och bradykardi (3 [10,3 %] personer) i behandlingsgruppen som fick iNO + IV sildenafil och

pneumotorax (4 [13,3 %] personer), anemi, ödem, hyperbilirubinemi, ökning av C-reaktivt protein

samt hypotoni (3 [10,0 %] personer var) i behandlingsgruppen med iNO + placebo (se avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Sildenafil absorberas snabbt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås mellan 30 till 120 minuter

(median 60 minuter) efter peroral dosering fastande. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten

är 41 % (intervall 25-63 %). Efter peroral dosering av sildenafil tre gånger dagligen ökar AUC och

proportionerligt med dosen inom dosintervallet 20-40 mg. Efter peroral dosering på 80 mg tre

gånger dagligen ökar sildenafils plasmanivåer mer än dosproportionellt. Hos patienter med pulmonell

arteriell hypertension var biotillgängligheten av sildenafil efter 80 mg tre gånger dagligen i

genomsnitt 43 % (90 % CI: 27 % - 60 %) högre jämfört med lägre doser.

När sildenafil tas tillsammans med måltid, minskas absorptionshastigheten med en genomsnittlig

fördröjning av t

på 60 minuter och en genomsnittlig minskning av C

på 29 %. Graden av

absorption var dock inte signifikant påverkad (AUC minskade med 11 %).

Distribution

Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state (Vss) för sildenafil är 105 l, vilket tyder på

distribution ut i vävnaderna. Efter peroral dosering på 20 mg tre gånger dagligen blir medelvärdet för

den maximala totala plasmakoncentrationen av sildenafil ungefär 113 ng/ml vid steady state.

Sildenafil och dess huvudsakliga cirkulerande N-desmetyl-metabolit är plasmaproteinbundna till

ungefär 96 %. Proteinbindningen är oberoende av totala läkemedelskoncentrationen.

Metabolism

Sildenafil elimineras till övervägande del av de hepatiska mikrosomala isoenzymerna CYP3A4

(huvudsaklig väg) samt CYP2C9 (i mindre omfattning). Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten

härrör från N-demetylering av sildenafil. Denna metabolit har en selektivitetsprofil för fosfodiesteras

liknande sildenafil och en

in vitro

-aktivitet för PDE5 på cirka 50 % av modersubstansen. N-

desmetylmetaboliten metaboliseras vidare, med en terminal halveringstid på cirka 4 timmar. Hos

patienter med pulmonell arteriell hypertension är plasmakoncentrationen av N-desmetylmetaboliten

ungefär 72 % jämfört med sildenafils efter 20 mg tre gånger dagligen (vilket innebär ett bidrag med

36 % till sildenafils farmakologiska effekt). Den påföljande betydelsen för effektiviteten är okänd.

Eliminering

Total clearance för sildenafil är 41 l/timme vilket medför en terminal halveringstid på 3-5 timmar.

Efter antingen peroral eller intravenös administrering, utsöndras sildenafil som metaboliter

huvudsakligen i feces (cirka 80 % av given peroral dos) och i mindre utsträckning i urinen (cirka 13 %

av given peroral dos).

Farmakokinetik hos speciella patientgrupper

Äldre

Äldre, friska, frivilliga (65 år eller äldre) hade ett minskat clearance av sildenafil vilket resulterade i

cirka 90 % högre plasmakoncentrationer av sildenafil och den aktiva N-desmetylmetaboliten jämfört

med koncentrationerna hos yngre friska frivilliga (18-45 år). Motsvarande ökning i fri

plasmakoncentration av sildenafil var cirka 40 % pga åldersrelaterad skillnad i

plasmaproteinbindning.

Njurinsufficiens

Hos frivilliga med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance = 30 – 80 ml/min),

var farmakokinetiken av sildenafil efter en peroral 50 mg engångsdos inte förändrad. Hos frivilliga

med kraftig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min), var clearance av sildenafil

minskad, vilket medförde höjningar i AUC och C

x med i medeltal 100 % respektive 88 % jämfört

med åldersmatchade frivilliga utan njurfunktionsnedsättning. Dessutom ökade AUC och C

signifikant för N-desmetylmetaboliten med 200 % respektive 79 % hos patienter med svårt nedsatt

njurfunktion jämfört med personer med normal njurfunktion.

Leverinsufficiens

Hos frivilliga med mild till måttlig levercirros (Child-Pugh klass A och B), var clearance för sildenafil

minskat, vilket medförde höjningar i AUC (85 %) och C

(47 %) jämfört med åldersmatchade

frivilliga utan leverfunktionsnedsättning. Därtill var AUC- och C

-värden för N-

desmetylmetaboliten signifikant ökade med 154 % respektive 87 % hos cirrotiska personer jämfört

med personer med normal leverfunktion. Sildenafils farmakokinetik har inte studerats hos patienter

med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Populationsfarmakokinetik

Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension var medelkoncentrationen vid steady state 20-50

% högre inom den undersökta dosvidden 20-80 mg tre gånger dagligen jämfört med friska frivilliga.

var dubbelt så hög som hos friska frivilliga. Båda observationerna tyder på en lägre clearance

och/eller en högre oral biotillgänglighet av sildenafil hos patienter med pulmonell arteriell

hypertension jämfört med friska frivilliga.

Pediatrisk population

Utifrån analyserna av farmakokinetikprofilen för sildenafil hos patienter i pediatriska kliniska studier,

tycks kroppsvikt vara en god variabel för att förutsäga läkemedelexponering hos barn. Värdena för

halveringstiden av plasmakoncentrationen beräknades sträcka sig från 4,2 till 4,4 timmar för

kroppsvikter mellan 10 till 70 kg och uppvisade inte några skillnader som tycks vara kliniskt

relevanta. Cmax efter en engångsdos om 20 mg sildenafil givet peroralt beräknades till 49, 104 och

165 ng/ml för patienter med vikt om 70, 20 respektive 10 kg. C

efter en engångsdos om 10 mg

sildenafil givet peroralt beräknades till 24, 53 och 85 ng/ml för patienter med vikt om 70, 20

respektive 10 kg. t

beräknades vid ungefär 1 timma och var nästan oberoende av kroppsvikt.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, genotoxicitet, karcinogenicitet och

reproduktionseffekter avseende fertilitet och utveckling visade inte några särskilda risker för

människa.

I studier i råtta sågs hos avkomman, som exponerats pre- och postnatalt då moderdjuren behandlats

med 60 mg/kg sildenafil, en minskad kullstorlek, en lägre vikt dag 1 och en minskad överlevnad dag

4. Effekter i icke-kliniska studier sågs endast vid exponeringar motsvarande ca 50 gånger dem som

förväntas för människa vid 20 mg tre gånger dagligen, vilket är avsevärt högre än klinisk exponering.

Dessa effekter bedöms därför ha en begränsad klinisk relevans. Det förekom inga oönskade händelser

hos djur vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer med möjlig relevans vid klinisk användning som inte

också observerats under kliniska prövningar.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Kalciumvätefosfat

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos

Makrogol 6000

Talk

Titandioxid (E171)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVdC-aluminiumblister eller perforerade endosblister med 30, 90, 90x1 eller 300 filmdragerade

tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

Haarlem

2031GA

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

53706

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2016-11-17

Datum för den senaste förnyelsen: 2021-06-24

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-01-14

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen