Rivadia 15 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

11-06-2021

Aktiva substanser:
rivaroxaban
Tillgänglig från:
HWI pharma services GmbH
ATC-kod:
B01AF01
INN (International namn):
rivaroxaban
Dos:
15 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
natriumlaurilsulfat Hjälpämne; rivaroxaban 15 mg Aktiv substans; laktosmonohydrat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 14 tabletter; Blister, 28 tabletter; Blister, 42 tabletter; Blister, 98 tabletter; Blister, 100 tabletter; Burk, 42 tabletter; Burk, 98 tabletter; Burk, 100 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
55475
Tillstånd datum:
2018-03-06

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Rivadia 15 mg filmdragerade tabletter

Rivadia 20 mg filmdragerade tabletter

Rivaroxaban

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Rivadia är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Rivadia

Hur du använder Rivadia

Eventuella biverkningar

Hur Rivadia ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Rivadiaär och vad det används för

Rivadia innehåller den aktiva substansen rivaroxaban och används till vuxna för att:

förhindra blodproppar i hjärnan (stroke) och andra blodkärl i kroppen om du har en form av

oregelbunden hjärtrytm som kallas icke-valvulärt förmaksflimmer.

behandla blodproppar i venerna i benen (djup ventrombos) och i blodkärlen i lungorna

(lungemboli), och förhindra att blodproppar återkommer i blodkärlen i benen och/eller

lungorna.

Rivadia tillhör en grupp läkemedel som kallas antikoagulantia. Den fungerar genom att blockera en

blodkoagulationsfaktor (faktor Xa) och minskar därmed blodets benägenhet att levra sig.

Rivaroxaban som finns i Rivadia kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som inte

nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal

om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Rivadia

Använd inte Rivadia:

om du är allergisk mot rivaroxaban eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

om du blöder mycket

om du har en sjukdom eller tillstånd i något av kroppens organ som ökar risken för allvarlig

blödning (t.ex. magsår, skada eller blödning i hjärnan, nyligen genomgången kirurgi i hjärnan eller

ögonen)

om du tar läkemedel för att hindra blodet att levra sig (t.ex. warfarin, dabigatran, apixaban eller

heparin), förutom vid byte av blodproppshämmande behandling eller om du har en ven- eller

artärkateter som spolas med heparin för att hålla katetern öppen

om du har en leversjukdom som leder till ökad blödningsrisk

du är gravid eller ammar.

Ta inte Rivadia och tala om för läkaren

om något av detta gäller dig.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Rivadia.

Var särskilt försiktig med Rivadia

om du har ökad blödningsrisk som kan vara fallet om du har:

svår njursjukdom eftersom njurfunktionen kan påverka den mängd läkemedel

som har effekt i kroppen

om du tar andra läkemedel för att förhindra blodproppar (t.ex. warfarin, dabigatran,

apixaban eller heparin), vid byte av blodproppshämmande behandling eller om du har en

ven-eller artärkateter som spolas med heparin för att hålla katetern öppen (se avsnitt ”Andra

läkemedel och Rivadia”)

blödningsrubbningar

mycket högt blodtryck som inte kontrolleras med läkemedelsbehandling

mag- eller tarmsjukdom som kan leda till blödning, t.ex. inflammation i mage eller tarm

eller inflammation i matstrupe t.ex. på grund av refluxsjukdom (tillstånd då magsyra

kommer upp i matstrupen)

problem med blodkärlen i ögonbotten (retinopati)

en lungsjukdom där luftrören vidgas och fylls av var (bronkiektasi), eller tidigare blödning

från lungorna.

om du har en hjärtklaffsprotes

om din läkare konstaterar att ditt blodtryck är instabilt eller om annan behandling eller kirurgiskt

ingrepp för att ta bort blodproppen från dina lungor planeras.

om du vet att du har en sjukdom som kallas antifosfolipidsyndrom (en störning i immunsystemet

som ökar risken för att få blodproppar). Informera i sådana fall din läkare, som kommer att besluta

om behandlingen kan behöva ändras.

Om något av ovanstående gäller dig, tala om det för läkaren

innan du tar Rivadia. Läkaren

kommer då att bestämma om du ska behandlas med detta läkemedel och om du behöver övervakas

noggrannare.

Om du behöver genomgå en operation

Är det mycket viktigt att ta Rivadia före och efter operationen vid exakt de tidpunkter

som läkaren säger.

Om din operation medför en kateter eller injektion i ryggraden (t.ex. för epidural- eller

spinalanestesi eller smärtlindring):

är det mycket viktigt att ta Rivadia före och efter injektionen eller borttagandet av

katetern exakt vid de tider som läkaren talat om för dig

tala omedelbart om för läkaren om du får domningar eller känner svaghet i benen eller får

problem med tarmen eller blåsan efter avslutad bedövning eftersom det är nödvändigt med

snabb vård.

Barn och ungdomar

Rivadia

rekommenderas inte till barn eller ungdomar under 18 års ålder.

Det finns inte tillräcklig

information om användning hos barn och ungdomar.

Andra läkemedel och Rivadia

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du använder, nyligen har använt eller kan tänkas använda

andra läkemedel.

Om du tar:

vissa läkemedel för svampinfektioner (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,

posakonazol) såvida de inte endast appliceras på huden

vissa antivirusläkemedel för hiv/aids (t.ex. ritonavir)

andra läkemedel som minskar blodkoagulationen (t.ex. enoxaparin, klopidogrel eller vitamin

K-antagonister som warfarin och acenokumarol)

antiinflammatoriska och smärtlindrande läkemedel (t.ex. naproxen eller acetylsalicylsyra)

dronedaron, ett läkemedel för att behandla onormala hjärtslag

Om något av ovanstående gäller dig, tala om det för läkaren

innan du tar Rivadia, eftersom

effekten av Rivadia kan öka. Läkaren kommer då att bestämma om du ska behandlas med detta

läkemedel och om du behöver övervakas noggrannare.

Om din läkare anser att du löper ökad risk att utveckla mag- eller tarmsår, kan du få förebyggande

behandling mot detta.

Om du tar:

▪ vissa läkemedel för behandling av epilepsi (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital)

▪ johannesört (

Hypericum perforatum

), ett naturläkemedel som används mot depression

▪ rifampicin, ett antibiotikum.

Om något av ovanstående gäller dig, tala om det för läkaren

innan du tar Rivadia, eftersom

effekten av Rivadia kan minska. Läkaren kommer då att bestämma om du ska behandlas med Rivadia

och om du behöver övervakas noggrannare.

Graviditet och amning

Ta inte Rivadia om du är gravid eller ammar. Om det finns en möjlighet att du kan bli gravid ska du

använda tillförlitligt preventivmedel under tiden du tar Rivadia. Om du blir gravid under tiden du tar

detta läkemedel ska du omedelbart tala om det för läkaren som bestämmer hur du ska behandlas.

Körförmåga och användning av maskiner

Rivadia kan ge upphov till yrsel (vanlig biverkan) och svimning (mindre vanlig biverkan) (se avsnitt 4,

”Eventuella biverkningar”). Du ska inte köra bil eller använda maskiner om du har dessa symtom.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i

dessa avseenden är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar.

Beskrivning av dessa effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna

bipacksedel för vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Rivadia innehåller laktos

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

3.

Hur du använder Rivadia

Använd alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om

du är osäker.

Hur mycket du ska ta

För att förhindra blodproppar i hjärnan (stroke) och andra blodkärl i kroppen: Rekommenderad

dos är en tablett Rivadia 20 mg en gång dagligen. Om du har problem med njurarna, kan din dos

behöva minskas till en tablett Rivadia 15 mg en gång dagligen.

För att behandla blodproppar i venerna i benen och blodproppar i blodkärlen i lungorna, och

förhindra att blodproppar återkommer: Rekommenderad dos är en tablett Rivadia15 mg två gånger

dagligen under de första 3 veckorna. För behandling efter 3 veckor är rekommenderad dos en

tablett Rivadia 20 mg en gång dagligen. Om du har problem med njurarna, kan din läkare besluta

att minska dosen för behandling efter 3 veckor till en tablett Rivadia15 mg en gång dagligen om

risken för blödning är större än risken för att få en ny blodpropp.

Svälj helst tabletten med vatten. Ta Rivadia tillsammans med måltid.

Om du har svårt att svälja tabletten hel, prata med läkaren om andra sätt att ta Rivadia.

Rivadia ska inte krossas före intag. Rivadia är inte lämplig att användas efter krossning, t.ex. i

magsonder och av patienter som inte kan svälja hela tabletter.

När du tar Rivadia

Ta tabletten/tabletterna varje dag tills läkaren talar om för dig att du ska sluta.

Försök ta tabletten/tabletterna vid samma tidpunkt varje dag så blir det lättare att komma ihåg.

Läkaren kommer att bestämma hur länge du ska fortsätta behandlingen.

För att förebygga blodproppar i hjärnan (stroke) och i andra blodkärl i din kropp:

Om din hjärtrytm behöver återställas till det normala genom en procedur som kallas konvertering ska

Rivadia tas vid de tider som läkaren talat om för dig.

Om du har använt för stor mängd av Rivadia

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta omedelbart läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken

samt rådgivning. Risken för blödning ökar om du tar för mycket Rivadia.

Om du har glömt att använda Rivadia

Om du tar en 20 mg tablett eller en 15 mg tablett en gång dagligen och har glömt en dos, ta den så

snart du kommer ihåg det. Ta inte mer än en tablett under en dag för att kompensera för glömd

tablett. Ta nästa tablett följande dag och fortsätt sedan att ta en tablett en gång dagligen som

vanligt.

Om du tar en 15 mg tablett två gånger dagligen och har glömt en dos, ta den så snart du kommer

ihåg det. Ta inte mer än två 15 mg tabletter under en dag. Om du glömmer att ta en dos kan du ta

två 15 mg tabletter samtidigt för att få sammanlagt två tabletter (30 mg) på en dag. Fortsätt nästa

dag med att ta en 15 mg tablett två gånger dagligen som vanligt.

Om du slutar att använda Rivadia

Sluta inte att ta Rivadia utan att först tala med din läkare, eftersom Rivadia förhindrar att ett allvarligt

tillstånd utvecklas. Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller

apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Liksom andra liknande läkemedel (antikoagulantia) kan Rivadia orsaka blödning som ibland kan vara

livshotande. Kraftig blödning kan leda till ett plötsligt blodtrycksfall (chock). I vissa fall är blödningen

kanske inte uppenbar.

Eventuella biverkningar som kan vara tecken på blödning:

Tala omedelbart om för din läkare

om du upplever någon av följande biverkningar:

långvarig eller kraftig blödning

ovanlig svaghet, trötthet, blekhet, yrsel, huvudvärk, oförklarlig svullnad, andfåddhet,

bröstsmärta eller kärlkramp, som kan vara tecken på blödning.

Läkaren kan bestämma att du ska övervakas noggrannare eller ändra din behandling.

Fullständig lista över eventuella biverkningar:

Vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

blödning i mage eller tarm, blödning i urinvägar eller könsorgan (inklusive blod i urinen och

riklig menstruationsblödning), näsblödning, blödning från tandköttet

blödning i ögat (inklusive blödning från ögonvitorna)

blödning i vävnad eller hålrum i din kropp (blodutgjutning, blåmärke)

blodig hosta

blödning i huden eller under huden

blödning efter en operation

sipprande av blod eller vätska från ett kirurgiskt sår

svullnad i armar eller ben

smärta i armar eller ben

feber

minskning av antalet röda blodkroppar, vilket kan göra huden blek och orsaka svaghet eller

andfåddhet

ont i magen, magbesvär, illamående eller kräkning, förstoppning, diarré

lågt blodtryck (symtom kan vara att du känner dig yr eller svimmar när du reser dig upp)

minskad allmän kraft och energi (svaghet, trötthet), huvudvärk, yrsel

utslag, klåda i huden

försämrad njurfunktion (kan ses i prover som tas av läkaren)

blodtester kan visa en ökning av vissa leverenzymer.

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

blödning i hjärnan eller inuti huvudet

blödning i en led vilket kan ge smärta och svullnad

svimning

sjukdomskänsla

muntorrhet

snabbare puls

allergiska reaktioner, inklusive allergiska hudreaktioner

nässelfeber

försämrad leverfunktion (kan ses i prover som tas av läkaren)

blodtester kan visa en ökning av bilirubin, vissa pankreas- eller leverenzymer eller av antalet

blodplättar.

Sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)

blödning i en muskel

lokal svullnad

gulfärgning av huden och ögonen (gulsot)

blodutgjutning (hematom) i ljumsken; en komplikation efter ett ingrepp i hjärtat, där en kateter

sätts in för att behandla trånga kransartärer i hjärtat (pseudoaneurysm).

Biverkningar där frekvensen inte är känd

(frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data)

ökat tryck i muskler i ben eller armar efter en blödning, vilket kan leda till smärta, svullnad,

ändrad sinnesförnimmelse, domning eller förlamning (kompartmentsyndrom efter en

blödning)

njursvikt efter en allvarlig blödning.

Följande biverkningar har rapporterats efter att läkemedlet godkänts för försäljning:

Angioödem och allergiskt ödem (svullnad av ansikte, läppar, mun, tunga eller svalg)

Gallstas (minskat gallflöde), hepatit inkl. hepatocellulär skada (inflammerad lever inkl.

leverskada)

Trombocytopeni (lågt antal blodplättar, vilka är celler som hjälper blodet att levra sig).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Rivadia ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter Utg.dat och på blister och burketikett efter

EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Detta läkemedel har inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är rivarobaxan. En tablett innehåller 15 mg eller 20 mg rivaroxaban.

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna: mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, laktosmonohydrat,

natriumlaurilsulfat, magnesiumstearat och hypromellos.

Filmdragering 15 mg: makrogol, hypromellos, titandioxid (E-171), röd järnoxid (E-172)

Filmdragering 20 mg: makrogol, polyvinylalkohol partiellt hydrolyserad, titandioxid (E-171),

röd järnoxid (E-172) och talk

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Rivadia15 mg är brunröda, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med ”E3” på

den ena sidan och släta på den andra sidan.

Rivadia 20 mg är mörkröda, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med ”E4” på

den ena sidan och släta på den andra sidan.

Rivadia15 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar:

PVC-PVdC/Aluminiumblister:

14, 28, 42, 98 eller 100 filmdragerade tabletter

Plastburk (HDPE) med barnsäker förslutning:

42, 98 eller 100 filmdragerade tabletter

Rivadia 20 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar:

PVC-PVdC/Aluminiumblister:

14, 28, 98 eller 100 filmdragerade tabletter

Plastburk (HDPE) med barnsäker förslutning:

98 eller 100 filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

HWI pharma services GmbH

Rheinzaberner Strasse 8

76761 Rülzheim

Tyskland

Tillverkare

Laboratorios Dr. Esteve, S.A.

c/ Sant Marti, s/n, Poligono Industrial,

Martorelles, Barcelona

08107, Spanien

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park

Paola – PLA3000 – Malta

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen:

Land

Namn

Danmark, Italien, Nederländerna, Norge, Sverige,

Tyskland

Rivadia

Denna bipacksedel ändrades senast 2019-10-31

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Rivadia 15 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 15 mg rivaroxaban.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje filmdragerad tablett innehåller 16,50 mg laktos (som monohydrat), se avsnitt 4.4.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Brunröda, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter ca 6 mm diameter, märkta med E3 på ena sidan

och släta på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt

förmaksflimmer med en eller flera riskfaktorer, såsom hjärtsvikt, hypertoni, ålder ≥ 75 år, diabetes

mellitus, tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack.

Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE), och förebyggande av återkommande

DVT och LE hos vuxna. (Se avsnitt 4.4 avseende hemodynamiskt instabila patienter med

lungemboli.)

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Förebyggande av stroke och systemisk embolism

Rekommenderad dos är 20 mg en gång dagligen, vilket också är den rekommenderade maxdosen.

Rivadia är avsett för långtidsbehandling under förutsättning att nyttan av att förebygga stroke och

systemisk embolism överväger risken för blödning (se avsnitt 4.4).

Om en dos glöms ska patienten ta Rivadia omedelbart och fortsätta följande dag som tidigare med en

tablett dagligen. Dosen ska inte fördubblas under en och samma dag för att kompensera för en glömd

dos.

Behandling av DVT, behandling av LE och förebyggande av återkommande DVT och LE

Rekommenderad dos för initial behandling av akut DVT eller LE är 15 mg två gånger dagligen under

de första tre veckorna, följt av 20 mg en gång dagligen för fortsatt behandling och förebyggande av

återkommande DVT och LE, som indikerat i tabellen nedan.

Tidsperiod

Doseringsschema

Maximal dygnsdos

Dag 1-21

15 mg två gånger dagligen

30 mg

Dag 22 och framåt

20 mg en gång dagligen

20 mg

Behandlingslängden och dosvalet ska anpassas individuellt efter noggrann bedömning av nyttan av

behandling jämfört med risken för blödning (se avsnitt 4.4).

Kort behandlingstid (minst 3 månader) ska övervägas för övergående riskfaktorer (dvs. nyligen

genomgången operation, trauma, immobilisering) och längre behandlingstid ska övervägas hos

patienter med permanenta riskfaktorer eller idiopatisk DVT eller LE.

Om en dos glöms under behandlingsfasen med 15 mg två gånger dagligen (dag 1-21) ska patienten ta

Rivadia omedelbart för att säkerställa intag av 30 mg Rivadia dagligen. I detta fall kan två 15 mg

tabletter tas samtidigt. Följande dag ska patienten fortsätta med det vanliga intaget av 15 mg två

gånger dagligen som rekommenderat.

Om en dos glöms under behandlingsfasen med en tablett dagligen (dag 22 och framåt), ska patienten

ta Rivadia omedelbart och fortsätta följande dag som tidigare med en tablett dagligen. Dosen ska inte

fördubblas under en och samma dag för att kompensera för en glömd dos.

Byte från vitamin K-antagonister (VKA) till Rivadia

För patienter som behandlas för förebyggande av stroke och systemisk embolism ska VKA-

behandling avslutas och behandling med Rivadia påbörjas när International Normalized Ratio (INR) <

3,0.

För patienter som behandlas för DVT, LE och förebyggande av återkommande händelser ska VKA-

behandling avslutas och behandling med Rivadia påbörjas när INR < 2,5.

Då patienter byter från VKA till Rivadia kommer INR-värdet att vara falskt förhöjt efter intag av

Rivadia. INR är inte en valid metod för att bestämma den antikoagulativa effekten av Rivadia och ska

därför inte användas (se avsnitt 4.5).

Byte från Rivadia till vitamin K-antagonister (VKA)

Det finns en risk för otillräcklig antikoagulation vid byte från Rivadia till VKA. Kontinuerlig adekvat

antikoagulation måste säkerställas vid varje byte till ett alternativt antikoagulantium. Det bör noteras

att Rivadia kan bidra till ett förhöjt INR-värde.

Hos patienter som byter från Rivadia till VKA ska VKA ges samtidigt tills INR > 2,0. Under de två

första dagarna av övergångsperioden ska vanlig startdosering av VKA ges, följd av VKA-dosering

baserat på INR-bestämning. Så länge patienten står på både Rivadia och VKA bör INR inte testas

tidigare än 24 timmar efter den föregående dosen av Rivadia, men före nästa dos. När behandling med

Rivadia har avslutats kan INR bestämmas med tillförlitlighet minst 24 timmar efter den sista dosen (se

avsnitt 4.5 och 5.2).

Byte från parenterala antikoagulantia till Rivadia

För patienter som står på parenterala antikoagulantia, upphör med parenterala antikoagulantia och

börja med Rivadia 0-2 timmar före nästa planerade dos av det parenterala läkemedlet (t.ex.

lågmolekylärt heparin), eller samtidigt som en kontinuerlig administrering av parenteralt läkemedel

sätts ut (t.ex. intravenöst ofraktionerat heparin).

Byte från Rivadia till parenterala antikoagulantia

Den första dosen av parenteralt antikoagulantium ges vid den tidpunkt då nästa dos Rivadia skulle ha

tagits.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Begränsade kliniska data från patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-29

ml/min) tyder på att plasmakoncentrationen av rivaroxaban är signifikant förhöjd. Rivadia ska således

användas med försiktighet hos dessa patienter. Användning hos patienter med kreatininclearance < 15

ml/min rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och 5.2).

För patienter med måttligt (kreatininclearance 30–49 ml/min) eller svårt (kreatininclearance 15–29

ml/min) nedsatt njurfunktion gäller följande doseringsrekommendationer:

- Vid förebyggande av stroke och systemisk embolism hos patienter med icke-valvulärt

förmaksflimmer är

den rekommenderade dosen 15 mg en gång dagligen (se avsnitt 5.2).

- Vid behandling av DVT, behandling av LE och förebyggande av återkommande DVT och LE:

patienterna

ska behandlas med 15 mg två gånger dagligen under de första tre veckorna. Därefter, när den

rekommenderade dosen är 20 mg en gång dagligen, bör en sänkning av dosen från 20 mg en gång

dagligen

till 15 mg en gång dagligen övervägas om patientens risk för blödning bedöms överstiga risken för

återkommande DVT och LE. Rekommendationen att använda 15 mg är baserad på

farmakokinetisk

modellering och har inte studerats kliniskt (se avsnitt 4.4, 5.1 och 5.2).

Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50–80

ml/min) (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Rivadia är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt

relevant blödningsrisk, inkluderande cirrotiska patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt 4.3 och

5.2).

Äldre

Ingen dosjustering (se avsnitt

5.2)

Kroppsvikt

Ingen dosjustering (se avsnitt 5.2).

Kön

Ingen dosjustering (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Rivadia för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns

tillgängliga. Rivadia rekommenderas därför inte till barn under 18 års ålder.

Patienter som genomgår konvertering

Behandling med Rivadia kan initieras eller fortskrida hos patienter som kan behöva konvertering. Vid

transesofagal ekokardiografi-ledd (TEE) konvertering hos patienter som inte tidigare behandlats med

antikoagulantia ska behandling med Rivadia initieras minst 4 timmar innan konvertering för att

säkerställa tillräcklig antikoagulation (se avsnitt 5.1 och 5.2).

För alla patienter

som ska genomgå

konvertering ska det bekräftas att patienten har tagit Rivadia enligt förskrivningen. Beslutet att initiera

behandlingen, och hur länge den skall pågå bör baseras på etablerade riktlinjer för

antikoagulationsbehandling hos patienter som ska genomgå konvertering.

Administreringssätt

För oralt bruk.

Rivadia 15 mg tabletter ska tas tillsammans med mat (se avsnitt 5.2).

Rivadia får inte krossas innan administrering. Rivadia är inte lämpligt att efter krossning

administreras i magsonder eller till patienter som inte kan svälja hela tabletter.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Aktiv, kliniskt signifikant blödning.

Organskada eller tillstånd, som anses utgöra en ökad risk för större blödning. Detta kan omfatta

pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen, förekomst av maligna tumörer med hög

blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller

ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer,

arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysm eller större intraspinala eller intracerebrala

vaskulära missbildningar.

Samtidig behandling med andra antikoagulantia, t.ex. ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt

heparin (enoxaparin, dalteparin etc), heparinderivat (fondaparinux etc), orala antikoagulantia

(warfarin, dabigatranetexilat, apixaban etc), förutom vid byte av antikoagulationsbehandling under

speciella omständigheter (se avsnitt 4.2) eller när UFH ges i doser som krävs för att hålla en central

ven- eller artärkateter öppen (se avsnitt 4.5).

Leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk inklusive cirrotiska

patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt 5.2).

Graviditet och amning (se avsnitt 4.6).

4.4

Varningar och försiktighet

Klinisk uppföljning i enlighet med praxis för antikoagulantiabehandling rekommenderas under hela

behandlingsperioden.

Blödningsrisk

Liksom för andra antikoagulantia bör patienter som tar Rivadia observeras noggrant med avseende på

tecken på blödning. Vid tillstånd med ökad blödningsrisk bör Rivadia användas med försiktighet.

Administrering av Rivadia bör avbrytas om svår blödning uppstår.

I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (d.v.s. epistaxis, gingival-, gastrointestinal- och

urogenitalblödningar) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med rivaroxaban jämfört med

VKA-behandling. Som tillägg till adekvat klinisk uppföljning kan sålunda laboratorietestning av

hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka ockult blödning, då detta bedöms vara lämpligt.

Hos flera undergrupper av patienter, som anges nedan, föreligger en ökad blödningsrisk. Dessa

patienter ska övervakas noga för tecken och symtom på blödningskomplikationer och anemi efter att

behandlingen inletts (se avsnitt 4.8).

En oförklarlig sänkning av hemoglobinvärdet eller blodtrycket bör föranleda sökning efter ett

blödningsställe.

Även om behandling med rivaroxaban inte kräver rutinmässig kontroll av exponeringen, kan

bestämning av rivaroxaban-nivåer med ett kalibrerat kvantitativt test för faktor Xa vara användbart i

exceptionella situationer då kännedom om exponeringen för rivaroxaban kan vara till hjälp för att

fatta kliniska beslut, t.ex. vid överdosering och akut kirurgi (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) kan plasmanivåerna av

rivaroxaban öka signifikant (i genomsnitt 1,6-faldigt) vilket kan leda till en ökad blödningsrisk.

Rivadia ska användas med försiktighet hos patienter med kreatininclearance 15 - 29 ml/min.

Användning av Rivadia hos patienter med kreatininclearance < 15 ml/min rekommenderas inte (se

avsnitt 4.2 och 5.2).

Rivadia bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion som samtidigt får andra

läkemedel som ökar plasmakoncentrationen av rivaroxaban (se avsnitt 4.5).

Interaktion med andra läkemedel

Användning av Rivadia hos patienter som erhåller samtidig systemisk behandling med azol-

antimykotika (såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol) eller HIV-

proteashämmare (t.ex. ritonavir) rekommenderas inte. Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av

såväl CYP3A4 som P-gp, och kan därför öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i kliniskt relevant

grad (i genomsnitt 2,6-faldig ökning) vilket kan medföra en ökad risk för blödning (se avsnitt 4.5).

Försiktighet bör iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som påverkar

hemostasen, till exempel icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), acetylsalicylsyra

eller trombocytaggregationshämmare. För patienter i riskzonen för ulcerös gastrointestinal sjukdom

kan en lämplig profylaktisk behandling övervägas (se avsnitt 4.5).

Andra riskfaktorer för blödning

Liksom andra antikoagulantia rekommenderas rivaroxaban inte till patienter som har en ökad

blödningsrisk, exempelvis:

medfödda eller förvärvade blödningsrubbningar

okontrollerad svår arteriell hypertoni

andra gastrointestinala sjukdomar utan aktiv ulceration som kan leda till

blödningskomplikationer (t.ex.

inflammatorisk tarmsjukdom, esofagit, gastrit och gastroesofageal refluxsjukdom)

vaskulär retinopati

bronkiektasi eller anamnes på pulmonell blödning

Patienter med hjärtklaffsprotes

Rivaroxaban ska inte ges som trombosprofylax till patienter som nyligen genomgått kateterburen

aortaklaffsimplantation (TAVI).

Säkerhet och effekt hos Rivadia har inte studerats hos patienter med hjärtklaffsprotes. Det finns därför

inga data som stöder att Rivadia ger tillräcklig antikoagulation hos denna patientgrupp. Användning

av Rivadia rekommenderas inte hos dessa patienter.

Patienter med antifosfolipidsyndrom

Direktverkande orala antikoagulantia (DOAK) inräknat rivaroxaban rekommenderas inte till patienter

med befintlig eller tidigare trombos som har fått diagnosen antifosfolipidsyndrom. Särskilt hos

patienter som är trippelpositiva (för lupus antikoagulans, antikardiolipin-antikroppar och anti–beta 2-

glykoprotein I-antikroppar) kan behandling med DOAK vara förknippad med ökad förekomst av nya

trombotiska händelser jämfört med behandling med vitamin K-antagonister.

Hemodynamiskt instabila LE-patienter eller patienter i behov av trombolys eller pulmonell

embolektomi

Rivadia rekommenderas inte som ett alternativ till ofraktionerat heparin hos patienter med lungemboli

som är hemodynamiskt instabila eller kan få trombolys eller pulmonell embolektomi, eftersom

säkerhet och effekt av Rivadia inte har studerats i dessa kliniska situationer.

Spinal/epiduralanestesi eller punktion

När neuroaxial anestesi (spinal/epiduralanestesi) eller spinal/epiduralpunktion används löper patienter

som behandlas med antikoagulantia för förebyggande av tromboemboliska komplikationer en ökad

risk att utveckla ett epidural- eller spinalhematom som kan resultera i långvarig eller permanent

förlamning. Risken för dessa händelser kan öka genom postoperativ användning av kvarliggande

epiduralkatetrar eller samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen. Risken kan också

öka till följd av traumatisk eller upprepade epidural- eller spinalpunktioner. Patienten bör frekvent

kontrolleras avseende tecken och symtom på neurologisk försämring (t.ex. domningar eller svaghet i

benen, tarm- eller blåsdysfunktion). Om neurologisk försämring noteras är det nödvändigt med snabb

diagnos och behandling. Innan en neuroaxial intervention påbörjas ska läkaren överväga fördelen

kontra risken hos de patienter som har en pågående behandling med antikoagulantia liksom hos de

patienter som kommer att ges antikoagulantia som trombosprofylax. Det finns ingen klinisk erfarenhet

av användning av rivaroxaban15 mg i dessa situationer.

För att minska potentiella risker för blödning i samband med användning av rivaroxaban under

neuroaxial spinal/epiduralanestesi eller punktion, bör den farmakokinetiska profilen för rivaroxaban

beaktas. Placering eller borttagning av en epiduralkateter eller lumbalpunktion lämpar sig bäst när den

antikoagulerande effekten av rivaroxaban är beräknad som låg. Den exakta tidpunkten för att nå

tillräckligt låg antikoagulerande effekt för enskild patient är inte känd.

För borttagning av en epiduralkateter ska, baserat på de generella farmakokinetiska egenskaperna,

minst 2 halveringstider förlöpa efter den sista administreringen av rivaroxaban d.v.s. minst 18 timmar

för yngre patienter och 26 timmar för äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Efter att katetern avlägsnats ska det gå minst 6 timmar innan nästa dos rivaroxaban administreras.

Om traumatisk punktion förekommer ska tillförseln av rivaroxaban skjutas upp i 24 timmar.

Doseringsrekommendationer före och efter invasiva procedurer och kirurgiska ingrepp

Om en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp blir nödvändigt ska Rivadia 15 mg sättas ut minst

24 timmar innan ingreppet, om så är möjligt och baserat på läkarens kliniska bedömning. Om

ingreppet inte kan senareläggas bör den ökade risken för blödning vägas mot behovet av att

genomföra ett akut ingrepp.

Rivadia bör sättas in så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp under

förutsättning att den kliniska situationen så tillåter och adekvat hemostas har uppnåtts enligt beslut av

behandlande läkare (se avsnitt 5.2).

Äldre

Blödningsrisken kan öka med stigande ålder (se avsnitt 5.2).

Information om hjälpämnen

Rivadia innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte ta detta

läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

CYP3A4 och P-gp-hämmare

Samtidig administrering av rivaroxaban och ketokonazol (400 mg en gång dagligen) eller ritonavir

(600 mg två gånger dagligen) ledde till en 2,6-faldig/2,5-faldig genomsnittlig ökning av AUC för

rivaroxaban och en 1,7-faldig/1,6-faldig genomsnittlig ökning av C

för rivaroxaban med

signifikanta ökningar av farmakodynamiska effekter, vilket kan leda till en ökad risk för blödning.

Användning av Rivadia rekommenderas därför inte hos patienter som erhåller samtidig systemisk

behandling med azol-antimykotika såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol eller

HIV-proteashämmare. Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av såväl CYP3A4 som P-gp (se

avsnitt 4.4).

Aktiva substanser som kraftigt hämmar endast en av elimineringsvägarna för rivaroxaban, antingen

CYP3A4 eller P-gp, förväntas kunna öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i mindre

utsträckning. Exempelvis gav klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), ansedd som en kraftig

hämmare av CYP3A4 och måttlig hämmare av P-gp, en 1,5-faldig ökning av genomsnittligt AUC för

rivaroxaban och en 1,4-faldig ökning av C

. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant. (För

patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt 4.4).

Erytromycin (500 mg 3 gånger dagligen), som måttligt hämmar CYP3A4 och P-gp, ledde till en 1,3-

faldig ökning av genomsnittligt AUC och C

för rivaroxaban. Denna ökning anses inte vara kliniskt

relevant.

Hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion ledde erytromycin (500 mg 3 gånger dagligen) till en 1,8-

faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,6-faldig ökning av C

jämfört med

patienter med normal njurfunktion. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ledde erytromycin

till en 2,0-faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,6-faldig ökning av C

jämfört med patienter med normal njurfunktion. Effekten av erytromycin är additativ till nedsatt

njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Flukonazol (400 mg en gång dagligen), som anses vara en måttlig hämmare av CYP3A4, gav en 1,4-

faldig ökning av genomsnittligt AUC och en 1,3-faldig ökning av C

för rivaroxaban. Denna ökning

anses inte vara kliniskt relevant. (För patienter med nedsatt njurfunktion, se avsnitt 4.4).

Baserat på de begränsade kliniska data som finns tillgängliga för dronedaron bör samtidig

administrering med rivaroxaban undvikas.

Antikoagulantia

Efter kombinerad administrering av enoxaparin (40 mg enkeldos) och rivaroxaban (10 mg enkeldos)

observerades en tilläggseffekt på anti-faktor Xa-aktiviteten utan några ytterligare effekter på

koagulationstester (PT, aPTT). Enoxaparin påverkade inte farmakokinetiken för rivaroxaban.

På grund av den ökade blödningsrisken ska försiktighet iakttas om patienter samtidigt behandlas med

andra antikoagulantia (se avsnitt 4.3 och 4.4).

NSAID/trombocytaggregationshämmare

Ingen kliniskt relevant förlängning av blödningstiden iakttogs efter samtidig administrering av

rivaroxaban (15 mg) och 500 mg naproxen. Trots detta kan det finnas personer med ett mera uttalat

farmakodynamiskt svar.

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när

rivaroxaban administrerades samtidigt med 500 mg acetylsalicylsyra.

Klopidogrel (300 mg bolusdos följt av 75 mg underhållsdos) visade inte någon farmakokinetisk

interaktion med rivaroxaban (15 mg) men en relevant ökning av blödningstiden observerades hos en

subpopulation av patienterna, utan att samtidigt påverka trombocytaggregationen, eller nivåerna av P-

selektin- eller GPIIb-/IIIa-receptorer.

Försiktighet ska iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med NSAID (inklusive

acetylsalicylsyra) och trombocytaggregationshämmare eftersom dessa läkemedel vanligtvis ökar

blödningsrisken (se avsnitt 4.4).

Warfarin

Vid byte av medicinering av patienter från vitamin K-antagonisten warfarin (INR 2,0 – 3,0) till

rivaroxaban (20 mg) eller från rivaroxaban (20 mg) till warfarin (INR 2,0 – 3,0) ökade

protrombintiden/INR (Neoplastin) mer än additivt (INR-värden upp till 12 kan ses hos enskilda

individer), medan effekten på aPTT, hämning av faktor Xa-aktivitet och endogen trombinpotential var

additiva.

Om det är önskvärt att bestämma de farmakodynamiska effekterna av rivaroxaban under pågående

byte av medicinering kan anti-faktor Xa-aktivitet, PiCT och Heptest användas eftersom dessa tester

inte påverkas av warfarin. På den fjärde dagen efter den sista warfarindosen visade alla tester

(inklusive PT, aPTT, hämning av faktor Xa-aktivitet och ETP) enbart effekten av rivaroxaban.

Om det är önskvärt att bestämma de farmakodynamiska effekterna av warfarin under pågående byte

av medicinering kan bestämning av INR göras vid dalnivå (C

trough

) av rivaroxaban (24 timmar efter

föregående intag av rivaroxaban), eftersom detta test vid denna tidpunkt påverkas minimalt av

rivaroxaban. Ingen farmakokinetisk interaktion mellan warfarin och rivaroxaban har observerats.

CYP3A4-inducerare

Samtidig administrering av rivaroxaban och den kraftiga CYP3A4-induceraren rifampicin ledde till en

genomsnittlig minskning av AUC på cirka 50 % för rivaroxaban och parallellt en minskning av den

farmakodynamiska effekten. Samtidig användning av rivaroxaban och andra kraftiga CYP3A4-

inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesört [

Hypericum perforatum]

) kan

också leda till reducerade plasmakoncentrationer av rivaroxaban. Därför ska samtidig administrering

av kraftiga CYP3A4-inducerare undvikas om inte patienten kontrolleras noggrant för tecken och

symtom på trombos.

Andra samtidigt pågående behandlingar

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när

rivaroxaban administrerades samtidigt med midazolam (substrat av CYP3A4), digoxin (substrat av P-

gp), atorvastatin (substrat av CYP3A4 och P-gp) eller omeprazol (protonpumpshämmare).

Rivaroxaban vare sig hämmar eller inducerar några viktiga CYP-isoformer såsom CYP3A4.

Laboratorieparametrar

Koagulationsparametrar (t.ex. PT, aPTT, HepTest) påverkas som förväntat av rivaroxabans

verkningsmekanism (se avsnitt 5.1).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Säkerhet och effekt av Rivadia hos gravida kvinnor har inte fastställts. Djurstudier har visat

reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). På grund av den potentiella reproduktionstoxiciteten, risken för

blödning och evidens för att rivaroxaban passerar placenta, är Rivadia kontraindicerat under graviditet

(se avsnitt 4.3). Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under pågående behandling med

rivaroxaban.

Amning

Säkerhet och effekt av Rivadia hos ammande kvinnor har inte fastställts. Uppgifter från djur indikerar

att rivaroxaban utsöndras i modersmjölk. Rivadia är därför kontraindicerat under amning (se avsnitt

4.3). Beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller sätta ut/avstå från behandling.

Fertilitet

Inga specifika studier med rivaroxaban har genomförts på människa för att utvärdera effekter på

fertilitet. I en studie på manlig och kvinnlig fertilitet hos råtta sågs inga effekter (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Rivadia har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar

såsom synkope (frekvens: mindre vanlig) och yrsel (frekvens: vanlig) har rapporterats (se avsnitt 4.8).

Patienter som upplever dessa biverkningar ska inte framföra fordon eller använda maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för rivaroxaban har utvärderats i elva fas III-studier med 32 625 rivaroxaban-exponerade

patienter (se tabell 1).

Tabell 1: Antal patienter, maximal dygnsdos och behandlingstid i fas III-studier

Indikation

Antal

patienter*

Maximal dygnsdos

Behandlings-

tid

Förebyggande av venös

tromboembolism (VTE) hos vuxna

patienter som genomgår kirurgisk

elektiv höft- eller knäledsplastik

6 097

10 mg

39 dagar

Förebyggande av venös

tromboembolism (VTE) hos medicinskt

sjuka patienter

3 997

10 mg

39 dagar

Behandling av DVT, LE och

förebyggande av återkommande

händelser

4 556

Dag 1-21: 30 mg

Dag 22 och framåt:

20 mg

21 månader

Förebyggande av stroke och systemisk

embolism hos vuxna patienter med icke-

valvulärt förmaksflimmer

7 750

20 mg

41 månader

Förebyggande av aterotrombotiska

händelser hos patienter efter AKS

10 225

5 mg respektive

10 mg vid samtidig

administrering med

acetylsalicylsyra eller

acetylsalicylsyra och

klopidogrel eller

tiklopidin

31 månader

*Patienter som fått minst en dos rivaroxaban

De vanligast rapporterade biverkningarna hos patienter som fick rivaroxaban var blödning (se avsnitt

och ”Beskrivning av utvalda biverkningar” nedan) (tabell 2). De vanligast rapporterade blödningarna

(> 4 %) var näsblod (5,9 %) och blödning i mag-tarmkanalen (4,2 %).

Sammanlagt fick ungefär 67 % av de patienter som fått minst en dos rivaroxaban oönskade

händelser som uppstod under behandling. Ungefär 22 % av patienterna fick biverkningar som av

prövaren bedömdes ha samband med behandlingen.

Patienter som behandlats med 10 mg rivaroxaban och som genomgått kirurgisk elektiv höft- eller

knäplastik och hos sjukhusbehandlade medicinskt sjuka patienter, förekom blödningar hos ca 6,8 %

och 12,6 % i respektive patientgrupp, och anemi förekom hos ca 5,9 % respektive 2,1 %.

Hos patienter med DVT eller LE som behandlats med antingen 15 mg rivaroxaban två gånger

dagligen följt av 20 mg en gång dagligen, eller som har behandlats med 20 mg en gång dagligen för

att förebygga återkommande DVT och LE, förekom blödningar hos ca 27,8 % av patienterna och

anemi förekom hos ca 2,2 % av patienterna. Patienter som fått preventiv behandling av stroke och

systemisk embolism, rapporterades blödningar av alla allvarlighetsgrader med en frekvens om 28 per

100 patientår, och anemi med en frekvens om 2,5 per 100 patientår.

Patienter som fått förebyggande behandling av aterotrombotiska händelser efter ett akut

koronarsyndrom (AKS), rapporterades blödningar av alla allvarlighetsgrader med incidensen 22 per

100 patientår. Anemi rapporterades med incidensen 1,4 per 100 patientår.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Frekvenserna av biverkningar rapporterade med rivaroxaban sammanfattas i tabell 2 nedan enligt

klassificering av organsystem (i MedDRA) och frekvens.

Frekvenser definieras som:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100 till <1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Tabell 2: Biverkningar som rapporterats i samband med behandling i fas III-studier

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd

frekvens

Blodet och lymfsystemet

Anemi (inkl.

respektive

laboratorieparameter)

Trombocytos (inkl. förhöjt

trombocytvärde)

Immunsystemet

Allergisk reaktion, allergisk dermatit

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel, huvudvärk

Cerebral och intrakraniell blödning,

synkope

Ögon

Blödning från ögat

(inkl.

konjunktivalblödning)

Hjärtat

Takykardi

Blodkärl

Hypotoni, hematom

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis, hemoptys

Magtarmkanalen

Gingivalblödning,

blödning i

magtarmkanalen (inkl.

rektalblödning),

gastrointestinal- och

buksmärta, dyspepsi,

illamående,

konstipation

, diarré,

kräkning

Muntorrhet

Lever och gallvägar

Nedsatt leverfunktion

Gulsot

Hud och subkutan vävnad

Klåda (inkl. sällsynta

fall av generaliserad

klåda), hudutslag,

ekkymos, kutan och

subkutan blödning

Urtikaria

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Smärta i extremitet

Hemartros

Muskelblödning

Kompartment-

syndrom sekundärt

till blödning

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd

frekvens

Njurar och urinvägar

Urogenitala

blödningar (inkl.

hematuri och

menorragi

försämrad

njurfunktion (inkl.

förhöjning av

blodkreatinin,

förhöjning av

blodurea)

Njursvikt/akut

njursvikt sekundärt

till blödning

tillräcklig för att

orsaka

hypoperfusion

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Feber

, perifert ödem,

minskad allmän kraft

och energi (inkl.

trötthet, asteni)

Sjukdomskänsla (inkl. malaise)

Lokalt ödem

Undersökningar

Förhöjning av

transaminaser

Förhöjt bilirubin, förhöjt alkaliskt

fosfatas i blod

, förhöjt LDH

, förhöjt

lipas

, förhöjt amylas

, förhöjt GGT

Förhöjning av

konjugerat

bilirubin (med

eller utan

samtidig ALAT-

förhöjning)

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Blödning efter ingrepp

(inkl. postoperativ

anemi och

sårblödning),

kontusion, sårsekret

Vaskulärt

pseudoaneurysm

A: observerad vid förebyggande av venös tromboembolism (VTE) hos vuxna patienter som genomgår

kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik

B: observerad vid behandling av DVT, LE och förebyggande av återkommande händelser som

mycket vanlig hos kvinnor < 55 år

C: observerad som mindre vanlig vid förebyggande av aterotrombotiska händelser efter akut

koronarsyndrom (efter perkutan koronarintervention)

Beskrivning av utvalda biverkningar

På grund av den farmakologiska verkningsmekanismen kan användningen av rivaroxaban medföra en

ökad risk för ockult eller overt blödning från vilken vävnad eller vilket organ som helst, vilket kan

resultera i posthemorragisk anemi. Tecken, symtom och svårighetsgrad (inkluderande dödlig utgång)

varierar beroende på både lokalisering och graden eller omfattningen av blödningen och/eller anemin

(se avsnitt 4.9 Åtgärder vid blödning). I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (d.v.s.

epistaxis, gingival-, gastrointestinal- och urogenitalblödningar) och anemi mer frekvent under

långtidsbehandling med rivaroxaban jämfört med VKA-behandling. I tillägg till adekvat klinisk

uppföljning kan sålunda laboratorietestning av hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka

ockult blödning, om detta bedöms vara lämpligt. Risken för blödningar kan vara förhöjd hos vissa

patientgrupper, t.ex. patienter med okontrollerad, allvarlig arteriell hypertoni och/eller med samtidig

behandling som påverkar hemostasen (se Blödningsrisk i avsnitt 4.4). Menstruationsblödningar kan

intensifieras och/eller förlängas. Hemorragiska komplikationer kan yttra sig som svaghet, blekhet,

yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad, dyspné och oförklarlig chock. I vissa fall, som konsekvens

av anemi, har symtom på kardiell ischemi som bröstsmärta eller angina pectoris förekommit. Kända

sekundärkomplikationer till svår blödning, som kompartmentsyndrom och njursvikt på grund av

hypoperfusion har rapporterats för rivaroxaban. Risken för en blödning ska därför övervägas vid

utvärdering av tillståndet för alla antikoagulerade patienter.

Observationer efter godkännandet för försäljning

Följande biverkningar som tidsmässigt sammanföll med användningen av rivaroxaban har

rapporterats efter godkännandet för försäljning. Frekvensen av de biverkningar som rapporterats

efter godkännande för försäljning kan inte beräknas.

Immunsystemet:

Angioödem och allergiskt ödem (i de poolade fas III-studierna var dessa

biverkningar mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)).

Lever och gallvägar:

Gallstas, hepatit (inkl. hepatocellulär skada) (i de poolade fas III-studierna,

var dessa biverkningar sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000)).

Blodet och lymfsystemet:

Trombocytopeni (i de poolade fas III-studierna, var dessa biverkningar

mindre

vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Sällsynta fall av överdosering upp till 600 mg har rapporterats utan några blödningskomplikationer

eller andra biverkningar. På grund av begränsad absorption förväntas en maximal effekt utan

ytterligare ökning av den genomsnittliga exponeringen i plasma uppnås vid supraterapeutiska

doser om 50 mg rivaroxaban eller mer.

Det finns inte någon specifik antidot som reverserar den farmakodynamiska effekten av rivaroxaban.

Administrering av aktivt kol för att minska absorption kan övervägas vid fall av överdosering av

rivaroxaban.

Åtgärder vid blödning

Om blödning inträffar hos en patient som får rivaroxaban bör nästa dos senareläggas eller

behandlingen sättas ut efter behov. Rivaroxaban har en halveringstid på ca. 5-13 timmar (se avsnitt

5.2). Åtgärderna ska anpassas efter blödningens svårighetsgrad och lokalisering. Lämplig

symtomatisk behandling kan ges efter behov, såsom mekanisk kompression (t.ex. för svår epistaxis),

kirurgisk hemostas med procedurer för blödningskontroll, vätskeersättning och hemodynamiskt stöd,

blodprodukter (packade röda blodkroppar eller färskfrusen plasma, beroende på den associerade

anemin eller koagulopatin) eller trombocyter.

Om blödning inte kan kontrolleras med ovanstående åtgärder kan tillförsel av ett specifikt

prokoagulativt medel övervägas, såsom protrombinkomplexkoncentrat (PCC), aktiverat

protrombinkomplexkoncentrat (APCC) eller rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa)

Det finns dock för närvarande mycket begränsad erfarenhet av användning av dessa medel hos

personer som erhåller rivaroxaban. Rekommendationen är också baserad på begränsade icke-kliniska

data. På grundval av det kliniska förloppet får avgöras om upprepade doser av faktor VIIa bör ges.

Beroende på lokal tillgänglighet, bör konsultation av koagulationsexpert övervägas vid större

blödningar (se avsnitt 5.1).

Protaminsulfat och K-vitamin förväntas inte påverka antikoagulationsaktiviteten hos rivaroxaban.

Det finns begränsad erfarenhet av tranexamsyra och ingen erfarenhet av aminokapronsyra och

aprotinin hos personer som erhåller rivaroxaban. Det finns varken någon vetenskaplig grund för

fördelar eller någon erfarenhet av användning av systemisk hemostatika desmopressin hos personer

som erhåller rivaroxaban. På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas rivaroxaban inte

vara dialyserbart.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Direkta faktor Xa-hämmare, ATC-kod: B01AF01

Verkningsmekanism

Rivaroxaban är en ytterst selektiv direkt faktor Xa-hämmare med oral biotillgänglighet. Hämning av

faktor Xa avbryter den inre och yttre vägen för blodkoagulationskaskaden, vilket hämmar både

bildning av trombin och bildandet av trombi. Rivaroxaban hämmar inte trombin (aktiverad faktor II)

och ingen effekt på trombocyterna har påvisats.

Farmakodynamiska effekter

Dosberoende hämning av faktor Xa-aktivitet har iakttagits hos människa. Protrombintiden (PT)

påverkas av rivaroxaban på ett dosberoende sätt och har nära samband med plasmakoncentrationer (r-

värde lika med 0,98) om Neoplastin används för analysen. Andra reagens ger andra resultat. PT-

avläsningen ska göras i sekunder eftersom INR (internationellt normaliserat ratio) endast är kalibrerat

och validerat för kumariner och inte kan användas för någon annan antikoagulant.

Hos patienter som erhöll rivaroxaban som förebyggande behandling av återkommande händelser av

DVT och LE varierade 5/95-percentilerna för PT (Neoplastin) 2–4 timmar efter tablettintag (dvs. vid

tidpunkten för maximal effekt) av 15 mg rivaroxaban två gånger dagligen från 17 till 32 sekunder och

för 20 mg rivaroxaban en gång dagligen från 15 till 30 sekunder.

Vid dalnivån (8-16 timmar efter tablettintag) var 5/95-percentilerna för 15 mg två gånger dagligen

mellan 14 till 24 sekunder och för 20 mg en gång dagligen (18 – 30 timmar efter tablettintag) från 13

till 20 sekunder.

Hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer som erhöll rivaroxaban för att förebygga stroke och

systemisk embolism var 5/95-percentilerna för PT (Neoplastin) 1 - 4 timmar efter tablettintag (d.v.s.

vid tiden för maximal effekt) hos patienter behandlade med 20 mg en gång dagligen mellan 14 till 40

sekunder och hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som behandlats med 15 mg en gång

dagligen från 10 till 50 sekunder.

Vid dalnivån (16 – 36 timmar efter tablettintag) var 5/95-percentilerna för patienter behandlade med

20 mg dagligen mellan 12 till 26 sekunder och hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som

behandlats med 15 mg en gång dagligen från 12 till 26 sekunder.

I en klinisk farmakologistudie av farmakodynamiken för rivaroxaban på friska, vuxna försökspersoner

(n=22), utvärderades effekten av en dos (50 IU/kg) av två olika typer av PCC, en PCC med tre

faktorer (faktor II, IX och X) och en PCC med fyra faktorer (faktor II, VII, IX och X). PCC med tre

faktorer minskade medelvärdet av Neoplastin PT-värdet med cirka 1,0 sekund inom 30 minuter,

jämfört med en minskning på cirka 3,5 sekunder hos PCC med fyra faktorer. I jämförelse hade PCC

med tre faktorer totalt en kraftigare och snabbare effekt på förändringarna i den endogena

trombingeneraationen än PCC med fyra faktorer (se avsnitt 4.9).

Den aktiverade partiella tromboplastintiden (aPTT) och HepTest förlängs också dosberoende. De

rekommenderas dock inte för bedömning av den farmakodynamiska effekten av rivaroxaban. I klinisk

praxis finns det inget behov av att monitorera koagulationsparametrar under behandling med

rivaroxaban. Mätning kan dock ske med för rivaroxaban kalibrerade kvantitativa anti-faktor-Xa-tester

om detta är kliniskt indicerat (se avsnitt 5.2).

Klinisk effekt och säkerhet

Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos patienter med ick-valvulärt förmaksflimmer

Det kliniska programmet för rivaxoraban utformades för att påvisa rivarobaxans effekt vid

förebyggandet av stroke och systemisk embolism hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer.

I den pivotala dubbel-blind-studien ROCKET AF, utsågs 14 264 patienter att antingen få 20 mg

rivaroxaban

en gång dagligen (15 mg en gång dagligen till patienter med kreatininclearence 30 - 49 ml/min) eller

warfarin titrerat till INR på 2,5 (terapeutiskt intervall 2,0 till 3,0). Mediantid för behandling var 19

månader och den totala behandlingen pågick upp till 41 månader.

34,9 % av patienterna behandlades med acetylsalicylsyra och 11,4 % behandlades med klass III

antiarrytmika inklusive amiodaron.

Rivaroxaban var likvärdig (non-inferior) med warfarin beträffande kombinerad primära endpoint för

stroke och icke-CNS systemisk embolism. I den behandlade ”per-protocol”- populationen förekom

stroke eller systemisk embolism hos 188 patienter som tog rivaroxaban (1,71 % per år) och 241 som

tog warfarin (2,16 % per år) (HR 0,79; 95 % konfidensintervall, 0,66-0,96; P < 0,001 test för non-

inferiority).

Bland samtliga randomiserade patienter analyserade enligt ITT, förekom primära händelser hos 269

som tog rivaroxaban (2,12 % per år) och 306 som tog warfarin (2,42 % per år) (HR 0,88; 95 %

konfidensintervall, 0,74-1,03; P < 0,001 test för non-inferiority; P=0,117 test för superiority).

Resultaten för sekundära endpoints för effekt, testade i hierarkisk ordning i ITT analysen visas i tabell

Bland patienterna i warfaringruppen var INR-värdena inom de terapeutiska intervallen (2,0 – 3,0) med

ett medelvärde av 55 % av tiden (median, 58 %; interkvartilt intervall, 43 till 71). Effekten av

rivaroxaban visade ingen skillnad i nivåerna av TTR (Time in Target INR intervall 2,0-3,0) på

centernivå i jämnstora kvartilerna (P=0,74 for interaktion). Inom den högsta kvartilen baserat på

center, var riskkvoten för rivaroxaban 0,74 (95 % konfidensintervall, 0,49 – 1,12) jämfört med

warfarin.

Den huvudsakliga effektvariabeln för säkerhet (större och mindre kliniskt relevanta blödningar)

visade jämförbara frekvenser för båda behandlingsgrupperna (se tabell 4).

Tabell 3: Effektresultat från fas III ROCKET AF

Studiepopulation

ITT-analyser av effekt hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer

Behandlingsdos

Rivaroxaban

20 mg en gång dagligen

(15 mg en gång dagligen

hos patienter med

måttligt nedsatt

njurfunktion)

Incidens (100 patient-år)

Warfarin

titrerat till ett målvärde

för INR på 2,5

(terapeutiskt intervall

2,0-3,0)

Incidens (100 patient-år)

Riskkvot

(95 % konfidens-

intervall)

p-värde, test för

’superiority’

Stroke och systemisk

embolism utanför centrala

nervsystemet

(2,12)

(2,42)

0,88

(0,74 – 1,03)

0,117

Stroke, systemisk embolism

utanför centrala

nervsystemet och vaskulär

död

(4,51)

(4,81)

0,94

(0,84 – 1,05)

0,265

Stroke, systemisk embolism

utanför centrala

nervsystemet, vaskulär död

och hjärtinfarkt

(5,24)

(5,65)

0,93

(0,83 – 1,03)

0,158

Stroke

(1,99)

(2,22)

0,90

(0,76 – 1,07)

0,221

Systemisk

embolism utanför

centrala

nervsystemet

(0,16)

(0,21)

0,74

(0,42 – 1,32)

0,308

Hjärtinfarkt

(1,02)

(1,11)

0,91

(0,72 – 1,16)

0,464

Tabell 4: Säkerhetsresultat från fas III ROCKET AF

Studiepopulation

Patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer

Behandlingsdos

Rivaroxaban

20 mg en gång dagligen

(15 mg en gång dagligen

hos patienter med

måttligt nedsatt

njurfunktion)

Incidens (100 patient-år)

Warfarin

titrerat till ett målvärde

för INR på 2,5

(terapeutiskt intervall

2,0-3,0)

Incidens (100 patient-år)

Riskkvot

(95 % konfidens-

intervall)

p-värde

Allvarlig och icke-allvarlig

1 475

1 449

1,03 (0,96–1,11)

kliniskt relevant blödning

(14,91)

(14,52)

0,442

Allvarlig blödning

(3,60)

(3,45)

1,04 (0,90–1,20)

0,576

Död på grund av

0,50 (0,31-0,79)

blödning*

(0,24)

(0,48)

0,003

Blödning i kritiskt

0,69 (0,53–0,91)

organ*

(0,82)

(1,18)

0,007

Intrakraniell blödning*

(0,49)

(0,74)

0,67 (0,47–0,93)

0,019

Sänkning av

1,22 (1,03–1,44)

hemoglobin*

(2,77)

(2,26)

0,019

Transfusion av 2 eller

1,25 (1,01-1,55)

flera enheter av packade

röda blodkroppar eller

helblod*

(1,65)

(1,32)

0,044

Icke-allvarlig kliniskt

1 185

1 151

1,04 (0,96-1,13)

relevant blödning

(11,80)

(11,37)

0,345

Död oavsett orsak

(1,87)

(2,21)

0,85 (0,70- 1,02)

0,073

Säkerhetspopulation, under behandling

Nominellt significant

Utöver fas III-studien ROCKET AF har en efter godkännandet-studie genomförts, XANTUS; en

prospektiv, singelarm, icke-interventions, öppen kohortstudie med central adjudicering av händelser

såsom allvarlig blödning och tromboemboliska händelser. 6 785 patienter med icke-valvulärt

förmaksflimmer inkluderades i studien för prevention av stroke och icke-centrala nervsystemet (CNS)

systemisk embolism i klinisk praxis. Medelvärdet för CHADS2 och HAS-BLED poäng var båda 2,0 i

XANTUS, jämfört med 3,5 respektive 2,8 i ROCKET AF. Allvarliga blödningar förekom med en

incidens av 2,1 per 100 patientår. Incidensen av blödning med dödlig utgång var 0,2 per 100 patientår

och intrakraniell blödning 0,4 per 100 patientår. Incidensen av stroke eller icke-CNS systemisk

embolism var 0,8 per 100 patientår. Dessa observationer i klinisk praxis överensstämmer med

säkerhetsprofilen för denna indikation.

Patienter som genomgår konvertering

I en prospektiv, randomiserad, öppen, multicenter, explorativ studie med blindad

effektmåttsutvärdering (X-VERT) utvärderades 1504 patienter (icke behandlade och tidigare

behandlade med orala antikoagulatia) med icke-valvulärt förmaksflimmer planerade för konvertering

för att jämföra rivaroxaban med dosjusterad VKA (randomisering 2:1), vid förebyggande av

kardiovaskulära händelser. TEE-ledd (1-5 dagars förbehandling) eller konventionell konvertering

(minst 3 veckors förbehandling) användes. Det primära effektmåttet (alla typer av stroke, transistorisk

ischemisk attack, systemisk embolism utanför det centrala nervsystemet, hjärtinfarkt och

kardiovaskulär död) förekom hos 5 (0,5 %) patienter i rivaroxaban-gruppen (n=978) och hos 5 (1,0 %)

patienter i VKA-gruppen (n=492; riskkvot 0,50; 95 % konfidensintervall 0,15-1,73; modifierad

intention-to-treat population). Det primära säkerhetsmåttet (allvarlig blödning) förekom hos 6 (0,6 %)

och 4 (0,8 %) av patienterna i rixaroxaban- (n=988) respektive VKA-gruppen (n=499) (riskkvot 0,76;

95 % konfidensintervall 0,21-2,67; säkerhetspopulation). Denna explorativa studie visade att effekten

och säkerheten är jämförbar mellan rivaroxaban och VKA-behandlade grupper vid konvertering.

Behandling av DVT, LE och förebyggande av återkommande DVT och LE

Det kliniska programmet för rivaroxaban utformades för att påvisa rivaroxabans effekt vid initial och

fortsatt behandling av akut DVT och LE och förebyggande av återkommande händelser.

Över 9 400 patienter studerades i tre randomiserade kontrollerade fas III-studier (Einstein DVT,

Einstein PE och Einstein Extension). Dessutom gjordes en på förhand specificerad poolad analys av

Einstein DVT- och Einstein PE-studierna. Den sammanlagda kombinerade behandlingstiden i alla

studierna var upp till 21 månader.

I Einstein DVT studerades 3 449 patienter med akut DVT vid behandling av DVT och förebyggande

av återkommande DVT och LE (patienter med symtomatisk LE exkluderades från studien).

Behandlingens längd var 3, 6 eller 12 månader och avgjordes av prövaren.

Under de första tre veckornas behandling av akut DVT gavs 15 mg rivaroxaban två gånger dagligen.

Detta följdes av 20 mg rivaroxaban en gång dagligen.

I Einstein PE studerades 4 832 patienter med akut LE vid behandling av LE och förebyggande av

återkommande DVT och LE. Behandlingens längd var 3, 6 eller 12 månader och avgjordes av

prövaren.

Under de första tre veckornas behandling av akut LE gavs 15 mg rivaroxaban två gånger dagligen.

Detta följdes av 20 mg rivaroxaban en gång dagligen.

I både Einstein DVT- och Einstein PE-studien, bestod jämförelsebehandlingen av enoxaparin givet i

minst 5 dagar i kombination med behandling med vitamin K-antagonist tills PT/INR nådde

terapeutiskt intervall (> 2,0). Behandlingen fortsattes med vitamin K-antagonist som dosjusterades för

att bibehålla PT/INR-värdet inom det terapeutiska intervallet 2,0-3,0.

I Einstein Extension studerades 1 197 patienter med DVT eller LE för förebyggande av

återkommande DVT och LE. Behandlingstidens längd var ytterligare 6 eller 12 månader hos patienter

som hade genomgått 6 till 12 månaders behandling för venös tromboembolism och avgjordes av

prövaren. Rivaroxaban 20 mg en gång dagligen jämfördes med placebo.

Samtliga Fas III studier använde sig av samma på förhand definierade primära och sekundära

effektmått. Det primära effektmåttet var symtomatisk återkommande VTE, vilket definierades som

kombinationen av återkommande DVT, dödlig eller icke-dödlig LE. Det sekundära effektmåttet

definerades som kombinationen av återkommande DVT, icke-dödlig DVT och död av alla orsaker.

Einstein DVT-studien (se tabell 5) visade att rivaroxaban var likvärdig (non-inferior) med

enoxaparin/VKA avseende det primära effektmåttet (p < 0,0001 (test för non-inferiority); riskkvot:

0,680 (0,443- 1,042), p=0,076 (test för superiority)). Den på förhand specificerade sammantagna

kliniska nyttan (primärt effektmått plus större blödning) rapporterades med en riskkvot på 0,67 ((95 %

konfidensintervall: 0,47 – 0,95), nominellt p-värde p=0,027) till förmån för rivaroxaban. INR-värdena

var inom terapeutiskt intervall i genomsnitt 60,3 % av tiden för studiens genomsnittliga

behandlingstid på 189 dagar, och 55,4 %, 60,1 % och 62,8 % av tiden i grupperna med en planerad

behandlingstid på 3, 6 respektive 12 månader. I gruppen som fick enoxaparin/VKA sågs inget tydligt

samband mellan genomsnittlig TTR (Time in Target INR Range, tid inom terapeutiskt intervall på 2,0

- 3,0) på centernivå i jämnstora tertiler och incidensen av återkommande VTE (p-värde =0,932 för

interaktion). I den högsta tertilen baserat på center var riskkvoten för rivaroxaban jämfört med

warfarin 0,69 (95 % konfidensintervall: 0,35 - 1,35).

Incidensen för det primära säkerhetsmåttet (allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning)

såväl som det sekundära säkerhetsmåttet (allvarlig blödning) var likartad i bägge

behandlingsgrupperna.

Tabell 5: Effekt- och säkerhetsresultat från fas III Einstein DVT

Studiepopulation

3 449 patienter med symtomatisk akut djup ventrombos

Behandlingsdos och -längd

Rivaroxaban

3, 6 eller 12 månader

N=1 731

Enoxaparin/VKA

3, 6 eller 12 månader

N=1 718

Symtomatisk återkommande VTE*

(2,1 %)

(3,0 %)

Symtomatisk återkommande

(1,2 %)

(1,0 %)

Symtomatisk återkommande

(0,8 %)

(1,6 %)

Symtomatisk LE och DVT

(0,1 %)

Dödlig LE/Död där LE inte kan

uteslutas

(0,2 %)

(0,3 %)

Allvarlig eller icke-allvarlig

kliniskt relevant blödning

(8,1 %)

(8,1 %)

Allvarlig blödning

(0,8 %)

(1,2 %)

Rivaroxaban 15 mg två gånger dagligen i tre veckor följt av 20 mg en gång dagligen

Enoxaparin i minst 5 dagar överlappat med och följt av VKA

p < 0,0001 (non-inferiority visavi en på förhand definierad riskkvot på 2,0); riskkvot: 0,680

(0,443 – 1,042), p=0,076 (superiority)

Einstein PE-studien (se tabell 6) visade att rivaroxaban var likvärdig (non-inferior) med

enoxaparin/VKA avseende det primära effektmåttet (p=0,0026 (test för non-inferiority); riskkvot:

1,123 (0,749-1,684)). Den på förhand specificerade sammantagna kliniska nyttan (primärt effektmått

plus större blödning) rapporterades med en riskkvot på 0,849 ((95 % konfidensintervall: 0,633 –

1,139), nominellt p-värde p=0,275). INR-värdena var inom terapeutiskt intervall i genomsnitt 63 % av

tiden för studiens genomsnittliga behandlingstid på 215 dagar, och 57 %, 62 % och 65 % av tiden i

grupperna med en planerad behandlingstid på 3, 6 respektive 12 månader. I gruppen som fick

enoxaparin/VKA sågs inget tydligt samband mellan genomsnittlig TTR (Time in Target INR Range,

tid inom terapeutiskt intervall på 2,0 - 3,0) på centernivå i jämnstora tertiler och incidensen av

återkommande VTE (p-värde =0,082 för interaktion). I den högsta tertilen baserat på center var

riskkvoten för rivaroxaban jämfört med warfarin 0,642 (95 % konfidensintervall: 0,277 - 1,484).

Incidensen för det primära säkerhetsmåttet (allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant blödning) var

något lägre i rivaroxabangruppen (10,3 % (249/2412)) än i enoxaparin/VKA-gruppen (11,4 %

(274/2405)). Incidensen av det sekundära säkerhetsmåttet (allvarlig blödning) var lägre i

rivaroxabangruppen (1,1 % (26/2412)) än i enoxaparin/VKA-gruppen (2,2 % (52/2405)) med en

riskkvot på 0,493 (95 % konfidensintervall: 0,308 – 0,789).

Tabell 6: Effekt- och säkerhetsresultat från fas III Einstein PE

Studiepopulation

4 832 patienter med symtomatisk akut lungemboli

Behandlingsdos och -längd

Rivaroxaban

3, 6 eller 12 månader

N=2 419

Enoxaparin/VKA

3, 6 eller 12 månader

N=2 413

Symtomatisk återkommande VTE*

(2,1 %)

(1,8%)

Symtomatisk återkommande

(1,0 %)

(0,8 %)

Symtomatisk återkommande

(0,7 %)

(0,7 %)

Symtomatisk LE och DVT

(< 0,1 %)

Dödlig LE/Död där LE inte kan

uteslutas

(0,5 %)

(0,3 %)

Allvarlig eller icke-allvarlig

kliniskt relevant blödning

(10,3 %)

(11,4 %)

Allvarlig blödning

(1,1 %)

(2,2 %)

Rivaroxaban 15 mg två gånger dagligen i tre veckor följt av 20 mg en gång dagligen

Enoxaparin i minst 5 dagar, överlappat med och följt av VKA

p < 0,0026 (non-inferiority visavi en på förhand definierad riskkvot på 2,0); riskkvot: 1,123

(0,749 – 1,684)

En på förhand specificerad poolad analys av utfallet av Einstein DVT- och Einstein PE-studierna

gjordes (se tabell 7).

Tabell 7: Effekt- och säkerhetsresultat från poolad analys av fas III Einstein DVT och

Einstein PE

Studiepopulation

8 281 patienter med symtomatisk akut djup ventrombos eller

lungemboli

Behandlingsdos och -längd

Rivaroxaban

3, 6 eller 12 månader

N=4 150

Enoxaparin/VKA

3, 6 eller 12 månader

N=4 131

Symtomatisk återkommande VTE*

(2,1 %)

(2,3 %)

Symtomatisk återkommande

(1,0 %)

(0,9 %)

Symtomatisk återkommande

(0,8 %)

(1,1 %)

Symtomatisk LE och DVT

(< 0,1 %)

(< 0,1 %)

Dödlig LE/Död där LE inte kan

uteslutas

(0,4 %)

(0,3 %)

Allvarlig eller icke-allvarlig

kliniskt relevant blödning

(9,4 %)

(10,0 %)

Allvarlig blödning

(1,0 %)

(1,7 %)

Rivaroxaban 15 mg två gånger dagligen i tre veckor följt av 20 mg en gång dagligen

Enoxaparin i minst 5 dagar, överlappat med och följt av VKA

p < 0,0001(non-inferiority visavi en på förhand definierad riskkvot på 1,75); riskkvot: 0,886

(0,661 – 1,186)

Den på förhand specificerade sammantagna kliniska nyttan (primärt effektmått plus allvarlig

blödning) för den poolade analysen rapporterades med en riskkvot på 0,771 ((95 %

konfidensintervall: 0,614 – 0,967), nominellt p-värde p=0,0244).

I Einstein Extension-studien (se tabell 8) var rivaroxaban överlägsen placebo avseende primära och

sekundära effektmått. För det primära säkerhetsmåttet (allvarlig blödning) sågs en icke-signifikant

numeriskt högre incidens för patienter som behandlades med rivaroxaban 20 mg en gång dagligen

jämfört med placebo. För det sekundära säkerhetsmåttet (allvarlig eller icke-allvarlig kliniskt relevant

blödning) sågs högre incidens för patienter som behandlades med rivaroxaban 20 mg en gång dagligen

jämfört med placebo.

Tabell 8: Effekt- och säkerhetsresultat från fas III Einstein Extension

Studiepopulation

1 197 patienter, fortsatt behandling och förebyggande av

återkommande venös tromboembolism

Behandlingsdos och -längd

Rivaroxaban

6 eller 12 månader

N=602

Placebo

6 eller 12 månader

N=594

Symtomatisk återkommade VTE*

(1,3 %)

(7,1 %)

Symtomatisk återkommande

(0,3 %)

(2,2 %)

Symtomatisk återkommande

(0,8 %)

(5,2 %)

Dödlig LE/Död där LE inte kan

uteslutas

(0,2 %)

(0,2 %)

Allvarlig blödning

(0,7 %)

(0,0 %)

Kliniskt relevant icke-allvarlig

blödning

(5,4 %)

(1,2 %)

Rivaroxaban 20 mg en gång dagligen

*

p < 0,0001 (superiority), riskkvot: 0,185 (0,087 – 0,393)

Utöver fas III-programmet EINSTEIN har en prospektiv, icke-interventions, öppen kohortstudie

(XALIA) genomförts med central adjudicering av händelser såsom återkommande VTE, allvarliga

blödningar och död. 5 142 patienter med akut DVT inkluderades i studien för att undersöka den

långsiktiga säkerheten för rivaroxaban jämfört med standard-antikoagulationsbehandling i klinisk

praxis. Andelen allvarliga blödningar, återkommande VTE samt alla dödsorsaker för rivaroxaban var

0,7 %, 1,4 % respektive 0,5 %. Det fanns skillnader i patienters baslinjedata som inkluderade ålder,

cancer och njurfunktion. En fördefinierad så kallad stratifierad propensity score analys användes för

att justera för uppmätta skillnader i baslinjedata. Kvarvarande störfaktorer kan dock, trots detta,

påverka resultatet. Justerade riskkvoter användes för att jämföra rivaroxaban och standardbehandling

avseende allvarliga blödningar, återkommande VTE samt alla dödsorsaker. Riskkvoterna var 0,77 (95

% KI 0,40-1,50), 0,91 (95% KI 0,54-1,54) respektive 0,51 (95 % KI 0,24-1,07).

Dessa resultat hos patienter som observerades i klinisk praxis överensstämmer med den fastställda

säkerhetsprofilen för denna indikation.

Patienter med trippelpositivt antifosfolipidsyndrom av högrisktyp

I en randomiserad, av prövaren sponsrad, öppen multicenterstudie med blindad bedömning av

effektmått jämfördes rivaroxaban med warfarin hos patienter med befintlig eller tidigare trombos, som

har fått diagnosen antifosfolipidsyndrom och löper hög risk för tromboemboliska händelser (positiva

för alla tre antifosfolipidtester: lupus antikoagulans, antikardiolipin-antikroppar och anti–beta 2-

glykoprotein I-antikroppar). Prövningen avbröts i förtid efter registrering av 120 patienter, till följd av

ett överskott av händelser bland patienterna i rivaroxaban-armen. Genomsnittlig uppföljning var 569

dagar. 59 patienter randomiserades till rivaroxaban 20 mg (15 mg för patienter med kreatininclearance

(CrCl) < 50 ml/min) och 61 till warfarin (INR 2,0–3,0). Tromboemboliska händelser uppträdde hos 12

procent av patienterna som randomiserades till rivaroxaban (4 ischemiska stroke och 3 hjärtinfarkter).

Inga händelser rapporterades hos patienterna som randomiserades till warfarin. Större blödningar

uppträdde hos 4 patienter (7 procent) i rivaroxaban-gruppen och 2 patienter (3 procent) i warfarin-

gruppen.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Rivaroxaban absorberas snabbt, varvid maximala koncentrationer (C

) uppnås 2–4 timmar efter

tablettintag.

Den orala absorptionen av rivaroxaban är nästan fullständig och den orala biotillgängligheten är hög

(80 – 100 %) för en dos på en tablett á 2,5 mg och 10 mg, oavsett om dosen intas på fastande mage

eller i samband med föda. Intag tillsammans med föda påverkar inte AUC eller C

för rivaroxaban

vid dosen 2,5 mg och 10 mg.

På grund av minskad absorptionsgrad är den orala biotillgängligheten för 20 mg-tabletten 66 % på

fastande mage. När rivaroxaban 20 mg tabletter tas tillsammans med föda ökar genomsnittligt AUC

med 39 % jämfört med tablettintag på fastande mage, vilket indikerar så gott som fullständig

absorption och hög oral biotillgänglighet. Rivaroxaban 15 mg och 20 mg ska tas tillsammans med

föda (se avsnitt 4.2).

Rivaroxabans farmakokinetik är på fastande mage i det närmaste linjär upp till 15 mg en gång

dagligen. Vid intag tillsammans med föda uppvisar rivaroxaban 10 mg, 15 mg och 20 mg

dosproportionalitet. Vid högre doser av rivaroxaban ses en upplösningsbegränsad absorption med

minskad biotillgänglighet och minskad absorptionshastighet vid ökad dos. Variabiliteten i

farmakokinetiken för rivaroxaban är måttlig med en interindividuell variabilitet (CV %) som sträcker

sig från 30 % till 40 %.

Absorptionen av rivaroxaban är beroende av platsen för dess frisättning i mag-tarmkanalen. En

minskning på 29 % och 56 % av AUC och C

jämfört med tablett rapporterades när

rivaroxabangranulat frisattes i den proximala tunntarmen. Exponeringen minskar ytterligare när

rivaroxaban frisätts i den distala tunntarmen eller colon ascendens. Administrering av rivaroxaban

distalt om magsäcken bör således undvikas eftersom det kan leda till nesatt absorption och tillhörande

rivaroxabanexponering.

Biotillgängligheten (AUC och C

) var jämförbar för 20 mg rivaroxaban administrerat oralt som en

krossad tablett blandad med äppelmos, eller upplöst i vatten, och administrering via en magsond följt

av en flytande måltid, jämfört med en hel tablett. Med tanke på den förutsägbara dosproportionerliga

farmakokinetiska profilen för rivaroxaban kan resultaten för biotillgänglighet från den här studien

troligtvis appliceras på lägre doser av rivaroxaban.

Distribution

Plasmaproteinbindningen hos människa är hög, cirka 92 % till 95 % med huvudsaklig bindning till

serumalbumin. Distributionsvolymen är måttlig, varvid V

är cirka 50 liter.

Metabolism och eliminering

Av tillförd dos rivaroxaban undergår ca två tredjedelar metabolisk nedbrytning, varav hälften därefter

elimineras renalt och hälften via faeces. Den sista tredjedelen av tillförd dos utsöndras direkt via

njurarna som oförändrad aktiv substans i urinen, huvudsakligen genom aktiv renal sekretion.

Rivaroxaban metaboliseras via CYP3A4, CYP2J2 och CYP-oberoende mekanismer. Oxidativ

nedbrytning av morfolinondelen och hydrolys av amidbindningarna är de huvudsakliga ställena för

biotransformation. Baserat på

in vitro

-undersökningar är rivaroxaban ett substrat för

transportproteinerna P-gp (P-glycoprotein) och Bcrp (breast cancer resistance protein).

Oförändrat rivaroxaban är den viktigaste föreningen i human plasma utan att några viktigare eller

aktiva cirkulerande metaboliter förekommer. Med ett systemiskt clearance på omkring 10 l/h kan

rivaroxaban klassificeras som en substans med lågt clearance. Efter intravenös administrering av 1 mg

är eliminationshalveringstiden ungefär 4,5 timmar. Efter oral administrering begränsas eliminationen

av absorptionshastigheten. Rivaroxaban elimineras från plasma med genomsnittliga halveringstider på

5 till 9 timmar hos unga individer, och med terminala halveringstider på 11 till 13 timmar hos äldre.

Särskilda populationer

Kön

Det fanns inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik och farmakodynamik mellan manliga och

kvinnliga patienter.

Äldre

Äldre patienter visade högre plasmakoncentrationer än yngre patienter med genomsnittliga AUC-

värden omkring 1,5-faldigt högre, huvudsakligen på grund av reducerad total clearance och

njurclearance. Ingen dosjustering är nödvändig.

Olika viktkategorier

Extrema kroppsvikter (< 50 kg eller > 120 kg) hade endast en liten inverkan på plasmakoncentrationer

av rivaroxaban (mindre än 25 %). Ingen dosjustering är nödvändig.

Interetniska skillnader

Inga kliniskt relevanta interetniska skillnader bland kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska,

japanska eller kinesiska patienter iakttogs beträffande farmakokinetiken och farmakodynamiken för

rivaroxaban.

Nedsatt leverfunktion

Cirrotiska patienter med lätt nedsatt leverfunktion (klassificerade som Child Pugh A) uppvisade

endast mindre förändringar i farmakokinetiken för rivaroxaban (1,2-faldig ökning av rivaroxaban

AUC i genomsnitt), nästan jämförbara med deras matchade friska kontrollgrupp. Hos cirrotiska

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child Pugh B) ökade genomsnittligt

AUC för rivaroxaban signifikant 2,3-faldigt i jämförelse med friska frivilliga. Obundet AUC ökade

2,6-faldigt. Dessa patienter hade även en minskad renal elimination av rivaroxaban, i likhet med

patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data på patienter med svårt nedsatt

leverfunktion.

Hämningen av faktor Xa-aktivitet ökade med en faktor på 2,6 hos patienter med måttligt nedsatt

leverfunktion i jämförelse med friska frivilliga. Förlängning av PT ökade på samma sätt med en faktor

på 2,1. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion var känsligare för rivaroxaban vilket resulterade i

ett brantare PK/PD-förhållande mellan koncentration och PT.

Rivaroxaban är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och en

kliniskt relevant blödningsrisk, inkluderande cirrotiska patienter med Child Pugh B och C (se avsnitt

4.3).

Nedsatt njurfunktion

Det fanns en ökning av rivaroxabanexponeringen som motsvaras av minskningen i njurfunktion vid

bedömning genom mätningar av kreatininclearance. Hos personer med lätt (kreatininclearance 50–80

ml/min), måttligt (kreatininclearance 30–49 ml/min) och svårt (kreatininclearance 15-29 ml/min)

nedsatt njurfunktion var plasmakoncentrationerna för rivaroxaban (AUC) 1,4-, 1,5- respektive 1,6-

faldigt förhöjda. Motsvarande ökningar av de farmakodynamiska effekterna var mera uttalade. Hos

personer med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion var den totala inhibitionen av faktor Xa-

aktiviteten förhöjd med en faktor 1,5, 1,9 respektive 2,0 jämfört med friska frivilliga. Förlängningen

av PT ökade på liknande sätt med en faktor 1,3, 2,2 respektive 2,4. Det finns inga tillgängliga data

från patienter med kreatininclearance <15 ml/min.

På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas rivaroxaban inte vara dialyserbart.

Användning hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte. Rivaroxaban bör

användas med försiktighet hos patienter med kreatininclearance 15–29 ml/min (se avsnitt 4.4).

Farmakokinetiska data hos patienter

Hos patienter som fick 20 mg rivaroxaban en gång dagligen för behandling av akut DVT var det

geometriska medelvärdet av koncentrationen (90 % prediktionsintervall) 2-4 timmar respektive ca. 24

timmar efter dosintag (vilket ungefärligen motsvarar maximala och minimala koncentrationer under

doseringsintervallet) 215 (22 – 535) respektive 32 (6 – 239) μg/l.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Det farmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) förhållandet mellan plasmakoncentrationen för

rivaroxaban och flera farmakodynamiska parametrar (hämning av faktor Xa, PT, aPTT, Heptest) har

utvärderats efter administrering av varierande doser (5-30 mg två gånger dagligen). Förhållandet

mellan rivaroxabankoncentrationen och faktor Xa-aktiviteten beskrevs bäst av en E

–modell. För

PT beskrevs data generellt bättre av den linjära intercept-modellen. Beroende på de olika PT-reagens

som använts varierade lutningen avsevärt. När Neoplastin PT användes var baslinjen för PT ungefär

13 s och lutningen var omkring 3 till 4 s/(100 μg/l). Resultaten från PK/PD-analyserna från fas II och

III överensstämde med de data som fastställts hos friska frivilliga.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt har inte fastställts för barn och ungdomar upp till 18 år.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet (enstaka dosering) fototoxicitet,

genotoxicitet, karcinogenicitet och juvenil toxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Effekten som observerats vid allmäntoxicitetsstudier (upprepad dosering) förklaras huvudsakligen av

den uttalade farmakodynamiska aktiviteten hos rivaroxaban. Hos råtta har man vid kliniskt relevanta

exponeringsnivåer sett en ökning av plasmanivåerna IgG och IgA.

Hos råtta sågs inte några effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier har visat

reproduktionstoxicitet relaterad till den farmakologiska verkningsmekanismen hos rivaroxaban (t.ex.

blödningskomplikationer). Embryo-fetal toxicitet (post-implantal förlust, fördröjd/progressiv

benbildning, multipla svagt färgade hepatiska fläckar) och en ökad förekomst av vanliga

missbildningar och placentala förändringar har observerats vid kliniskt relevanta

plasmakoncentrationer. I pre- och postnatala studier på råtta sågs minskad livsduglighet hos

avkomman vid doser som var toxiska för mödrarna.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat

Hypromellos

Filmdragering:

Makrogol

Hypromellos

Titandioxid (E 171)

Röd järnoxid (E 172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Rivadia 15 mg filmdragerade tabletter finns tillgängliga i:

PVC-PVdC/Aluminium blister:

14, 28, 42, 98 eller 100 filmdragerade tabletter.

HDPE burk med barnsäker förslutning:

42, 98 eller 100 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

HWI pharma services GmbH

Rheinzaberner Strasse 8

76761 Rülzheim

Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

55475

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2018-03-06

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-06-10

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen