Rasilamlo

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

21-03-2017

Aktiva substanser:
aliskiren, amlodipin
Tillgänglig från:
Novartis Europharm Ltd
ATC-kod:
C09XA53
INN (International namn):
aliskiren hemifumarate, amlodipine besilate
Terapeutisk grupp:
Agenter som verkar på renin-angiotensinsystemet
Terapiområde:
hypertension
Terapeutiska indikationer:
Rasilamlo är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos vuxna patienter vars blodtryck inte är adekvat kontrollerad med aliskiren eller amlodipin används ensam.
Produktsammanfattning:
Revision: 7
Bemyndigande status:
kallas
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/002073
Tillstånd datum:
2011-04-14
EMEA-kod:
EMEA/H/C/002073

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - danska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - franska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - polska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - finska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

28-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - norska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

21-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

21-03-2017

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

21-03-2017

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

21-03-2017

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

28-03-2017

Läs hela dokumentet

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

B. BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Bipacksedel: Information till användaren

Rasilamlo 150 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Rasilamlo 150 mg/10 mg filmdragerade tabletter

Rasilamlo 300 mg/5 mg filmdragerade tabletter

Rasilamlo 300 mg/10 mg filmdragerade tabletter

Aliskiren/amlodipin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även

om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Rasilamlo är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Rasilamlo

Hur du tar Rasilamlo

Eventuella biverkningar

Hur Rasilamlo ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Rasilamlo är och vad det används för

Vad Rasilamlo är

Rasilamlo innehåller två aktiva ämnen, aliskiren och amlodipin. Båda dessa bidrar till att sänka ett

högt blodtryck (hypertoni).

Aliskiren är en reninhämmare. Den minskar mängden angiotensin II som kroppen kan producera.

Angiotensin II drar ihop blodkärlen, vilket ökar blodtrycket. Genom att minska mängden

angiotensin II kan blodkärlen slappna av och blodtrycket sänks.

Amlodipin tillhör läkemedelsklassen kalciumkanalblockerare, som bidrar till att sänka ett högt

blodtryck. Amlodipin gör att blodkärlen vidgas och slappnar av och därmed sänks blodtrycket.

Högt blodtryck ökar belastningen på hjärtat och blodkärlen. Om detta fortsätter under en längre tid

kan blodkärlen i hjärnan, hjärtat och njurarna skadas och leda till stroke, hjärtsvikt, hjärtattack eller

njursvikt. Genom att sänka blodtrycket till normal nivå minskar risken för att få dessa sjukdomar.

Vad Rasilamlo används för

Rasilamlo används för att behandla högt blodtryck hos vuxna patienter vars blodtryck inte kan

kontrolleras tillräckligt med enbart aliskiren eller amlodipin.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

2.

Vad du behöver veta innan du tar Rasilamlo

Ta inte Rasilamlo:

om du är allergisk mot aliskiren eller amlodipin, mot något annat innehållsämne i detta

läkemedel (anges i avsnitt 6) eller mot andra läkemedel av dihydropyridintyp (s.k.

kalciumkanalblockerare). om du har haft följande former av angioödem (svårigheter att andas

eller svälja, eller svullnad av ansikte, händer och fötter, ögon, läppar och/eller tunga):

angioödem när du tar aliskiren

ärftligt angioödem

angioödem utan känd orsak

under de sista sex månaderna av graviditeten

om du tar något av följande läkemedel

ciklosporin (ett läkemedel som används efter organtransplantation för att förhindra

avstötning, eller för andra åkommor t.ex. reumatoid artrit eller atopisk dermatit)

itrakonazol (ett läkemedel för behandling av svampinfektioner)

kinidin (ett läkemedel för att korrigera hjärtrytmen)

om du har diabetes eller nedsatt njurfunktion och behandlas med någon av följande

läkemedelsgrupper som används för att behandla högt blodtryck:

en ”angiotensinkonvertashämmare” t.ex. enalapril, lisinopril, ramipril.

eller

en ”angiotensin II-receptorblockerare” t.ex. valsartan, telmisartan, irbesartan.

om patienten är yngre än 2 år

om du har mycket lågt blodtryck

om du lider av chock, inklusive kardiogen chock

om du har en förträngning i aortahjärtklaffen (aortastenos)

om du har hjärtsvikt efter en akut hjärtinfarkt.

Om något av ovanstående stämmer in på dig, ta inte Rasilamlo utan fråga läkare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Rasilamlo:

om du har diarré eller kräkningar, eller om du tar ett diuretikum (vattendrivande läkemedel

som ökar mängden urin som produceras i kroppen)

om du redan har upplevt angioödem (svårigheter att andas eller svälja, eller svullnad av

ansikte, händer och fötter, ögon, läppar och/eller tunga). Sluta ta Rasilamlo om detta händer

och kontakta din läkare.

om du tar något av följande läkemedel som används för att behandla högt blodtryck:

en ”angiotensinkonvertashämmare” t.ex. enalapril, lisinopril, ramipril.

eller

en ”angiotensin II-receptorblockerare” t.ex. valsartan, telmisartan, irbesartan.

om du har diabetes (högt blodsocker)

om du har problem med hjärtat

om du står på saltreducerad kost

om urinflödet har minskat markant under 24 timmar eller mer och/eller om du har allvarliga

njurproblem (som t.ex. kräver dialys) eller om du har en förträngning eller stopp i de blodkärl

som förser dina njurar med blod

om du har nedsatt njurfunktion, kommer din läkare att noggrant beakta om Rasilamlo är

lämplig för dig och kan vilja monitorera dig noggrant

om du har leverproblem (nedsatt leverfunktion)

om du har njurartärstenos (förträngning av blodkärlen som leder blod till en eller båda njurarna)

om du har allvarlig hjärtsvikt (en typ av hjärtsjukdom där hjärtat inte kan pumpa runt

tillräckligt med blod i kroppen).

Din läkare kan behöva kontrollera njurfunktion, blodtryck och mängden elektrolyter (t.ex. kalium) i

blodet med jämna mellanrum.

Se även informationen under rubriken ”Ta inte Rasilamlo”.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Barn och ungdomar

Rasilamlo är avsett för användning hos vuxna.

Rasilamlo ska inte användas hos barn från födseln upp till 2 år. Det bör inte användas hos barn från

2 år upp till 6 år och är inte rekommenderat för användning hos barn och ungdomar från 6 år upp till

18 år.

Äldre personer

Hos majoriteten av patienter som är 65 år eller äldre, visade en dos på 300 mg aliskiren inte på

ytterligare fördel för att minska blodtrycket jämfört med en dos på 150 mg.

Andra läkemedel och Rasilamlo

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Tala om för läkaren om du använder något av följande läkemedel:

en ”angiotensin II-receptorblockerare” eller en ACE-hämmare (se även information under

rubrikerna ”Ta inte Rasilamlo” och ”Varningar och försiktighet”).

läkemedel för att sänka blodtrycket, diuretika (läkemedel som ökar urinmängden), särskilt

kaliumsparade läkemedel, kaliumtillskott, saltersättningar som innehåller kalium, eller heparin

ketokonazol, ett läkemedel för behandling av svampinfektioner

verapamil, ett läkemedel för behandling av högt blodtryck, för att korrigera hjärtrytmen eller

för behandling av angina pectoris

klaritromycin, telitromycin eller erytromycin, som är antibiotika som används vid infektioner

amiodaron, ett läkemedel för behandling av onormal hjärtrytm

atorvastatin, ett läkemedel för behandling av högt kolesterolvärde

furosemid eller torasemid, läkemedel som tillhör gruppen diuretika, som används för att öka

mängden urin du producerar och även för att behandla vissa hjärtproblem (hjärtsvikt) och ödem

(svullnader).

antiepileptika (t.ex. karbamazepin, fenofarbital, fenytoin, fosfenytoin eller primidon)

rifampicin, ett läkemedel för att förhindra eller behandla infektioner

johannesört (hypericum perforatum), ett växtpreparat som används för att höja

sinnesstämningen

vissa typer av smärtstillande medel som kallas icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

(NSAID) (används speciellt till patienter över 65 år)

diltiazem, ett läkemedel för behandling av hjärtproblem

ritonavir, ett läkemedel för behandling av virusinfektioner.

Din läkare kan behöva ändra doseringen och/eller vidta andra försiktighetsåtgärder om du tar

något av följande läkemedel:

furosemid eller torasemid, läkemedel som till hör gruppen diuretika, eller ”vattendrivande”

läkemedel, som används för att öka mängden urin du producerar och även för att behandla

vissa hjärtproblem (hjärtsvikt) och ödem (svullnader)

vissa läkemedel mot infektioner, till exempel ketokonazol.

Rasilamlo med mat och dryck

Du ska undvika att ta detta läkemedel tillsammans med fruktjuice och/eller drycker som innehåller

växtextrakt (inklusive örtteer).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Graviditet

Ta inte detta läkemedel om du är gravid (se avsnitt Ta inte Rasilamlo). Om du blir gravid under tiden

du tar detta läkemedel, sluta omedelbart och tala med din läkare. Om du tror att du kan vara gravid

eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du använder detta

läkemedel. Vanligtvis föreslår din läkare att du ska sluta ta Rasilamlo före graviditet och istället

rekommendera ett annat läkemedel till dig istället för Rasilamlo. Rasilamlo är inte rekommenderat i

början av graviditeten, och ska inte användas under de sista 6 månaderna av graviditeten eftersom det

då kan orsaka fosterskador.

Amning

Berätta för din läkare om du ammar eller tänker börja amma. Rasilamlo rekommenderas inte vid

amning och din läkare kan välja en annan behandling till dig om du vill amma ditt barn, särskilt om

ditt barn är nyfött eller föddes för tidigt.

Körförmåga och användning av maskiner

Amlodipin, en av de aktiva substanserna i Rasilamlo kan få dig att känna dig yr och dåsig. Om du

känner sådana symtom ska du inte köra bil eller använda verktyg eller maskiner.

3.

Hur du tar Rasilamlo

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar och ta inte mer än den rekommenderade dosen.

Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Den normala dosen av Rasilamlo är en tablett om dagen.

Effekt på blodtrycket märks inom 1 vecka och maximal effekt nås efter cirka 4 veckor. Om ditt

blodtryck inte är under kontroll efter 4 till 6 veckor kan läkaren behöva justera dosen.

Administreringssätt

Svälj tabletten hel med lite vatten. Du ska ta detta läkemedel tillsammans med en lätt måltid en gång

om dagen, helst vid samma tidpunkt varje dag. Du ska undvika att ta detta läkemedel tillsammans

med fruktjuice och/eller drycker som innehåller växtextrakt (inklusive örtteer). Under din behandling

kan läkaren justera din dos beroende på ditt blodtryckssvar.

Om du har tagit för stor mängd av Rasilamlo

Om du av misstag har tagit för många tabletter av Rasilamlo, rådfråga läkare omedelbart. Du kan

behöva läkartillsyn.

Om du har glömt att ta Rasilamlo

Om du glömmer att ta en dos av detta läkemedel, ta tabletten så snart du kommer ihåg och ta sedan

nästa dos i vanlig tid. Om du dagen efter kommer på att du glömt dosen ska du bara ta nästa dos i

vanlig tid. Ta inte dubbel dos (två tabletter samtidigt) för att kompensera för glömd tablett.

Sluta inte ta din medicin, även om du känner dig bra, såvida inte din läkare säger till dig att göra

det.

Personer med högt blodtryck känner ofta inte av några symtom på detta. Många kan känna sig helt

som vanligt. Det är mycket viktigt att du tar detta läkemedel exakt som läkaren sagt, för att få bästa

resultat och minska risken för biverkningar. Kom till dina avtalade läkarbesök, även om du känner

dig bra.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Svimning eller yrsel på grund av lågt blodtryck kan inträffa i början av behandlingen med Rasilamlo.

Berätta omedelbart för din läkare om du får dessa symtom.

Liksom alla kombinationer med två aktiva substanser kan biverkningarna bero på de ingående

komponenterna var för sig. De biverkningar som tidigare rapporterats med en av de två aktiva

substanserna (aliskiren och amlodipin) i Rasilamlo och som anges nedan kan förekomma med

Rasilamlo.

Vissa biverkningar kan vara allvarliga:

Ett fåtal patienter har upplevt dessa biverkningar. Om något av följande inträffar, tala omedelbart

med din läkare:

Allvarliga hudreaktioner (toxisk epidermal nekrolys och/eller slemhinnereaktioner i munnen –

rodnad, blåsor på läppar, ögon eller mun, flagning av huden, feber) (mindre vanliga: kan

förekomma hos upp till 1 av 100 personer).

Allvarliga allergiska reaktioner med symtom som utslag, klåda, svullnad av ansikte och läppar

eller tunga, svårigheter att andas, yrsel (sällsynta: kan förekomma hos upp till 1 av

1 000 personer).

Illamående, minskad aptit, mörkfärgad urin eller gulfärgad hud och ögon (kan vara tecken på

leverpåverkan) (ingen känd frekvens).

Andra biverkningar kan vara:

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):

lågt blodtryck

svullna händer, vrister eller fötter (perifert ödem)

diarré

ledsmärta (artralgi)

höga halter av kalium i blodet

yrsel

sömnighet

huvudvärk

rodnad med värmekänsla

magsmärtor

illamående

trötthet

hjärtklappning (du känner av hjärtslagen)

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer):

hudutslag (detta kan också vara ett tecken på allergiska reaktioner eller angioödem – se

"Sällsynta" biverkningar nedan)

njurproblem inklusive akut njursvikt (kraftig urinminskning)

allvarliga hudreaktioner (toxisk epidermal nekrolys och/eller slemhinnereaktioner i munnen –

rodnad, blåsor på läppar, ögon eller mun, flagning av huden, feber)

hosta

klåda

utslag (inkluderande kliande utslag och urtikaria)

ökning av leverenzymer

sömnlöshet

humörsvängningar (inklusive ångest)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

depression

darrningar

förändrad smakupplevelse

plötsliga och tillfälliga medvetandeförluster

minskad känslighet i huden

stickningar och domningar

synrubbningar (inklusive dubbelseende)

öronsusningar

andnöd

snuva

kräkningar

magbesvär efter måltid

förändrade tarmvanor (inklusive diarré och förstoppning)

muntorrhet

håravfall

lila fläckar på huden

hudmissfärgning

ökad svettproduktion

generellt hudutslag

muskelsmärtor

muskelkramper

ryggvärk

urineringsbesvär

vattenkastning (kissa) nattetid

behov att kissa ofta

impotens

tillväxt av brösten hos män

bröstsmärtor

svaghetskänsla

smärtor

sjukdomskänsla

viktökning

viktminskning

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 personer):

allvarliga allergiska reaktioner (anafylaktisk reaktion)

allergiska reaktioner (överkänslighet) och angioödem (symtom som kan inkludera svårigheter

att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, händer och fötter,

ögon, läppar och/eller tunga, yrsel)

förhöjd nivå av kreatinin i blodet

röda utslag (erytem)

förvirring

Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer):

lågt antal vita blodkroppar och blodplättar

högt blodsockervärde

stela muskler och oförmåga att sträcka ut musklerna

domningar eller stickningar med en brännande känsla i fingrar och tår

hjärtinfarkt

oregelbunden hjärtrytm

inflammation i blodkärlen

svåra smärtor i övre magtrakten

inflammation i magslemhinnan

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

blödningar, ömmande eller svullet tandkött

inflammation i levern

onormala leverfunktionsprover

hudreaktion med rodnad och avflagning, blåsor på läpparna, runt ögonen eller i munnen

torr hud, hudutslag, kliande hudutslag

hudutslag med fjällning eller avflagning

utslag, rodnad, blåsor på läppar, ögon eller mun, flagning av huden, feber

svullnad främst i ansikte och svalg

ökad känslighet i huden för sol

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data):

yrsel med snurrande känsla

låg nivå av natrium i blodet

Om några av biverkningarna påverkar dig allvarligt, tala med din läkare. Du kan behöva sluta ta

Rasilamlo.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som

inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka

informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Rasilamlo ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistret efter Utg.dat/EXP. Utgångsdatumet

är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Varje Rasilamlo 150 mg/5 mg filmdragerad tablett innehåller 150 mg aliskiren (som

hemifumarat) och 5 mg amlodipin (som besylat). Övriga innehållsämnen är mikrokristallin

cellulosa, krospovidon, povidon, magnesiumstearat, kolloidal vattenfri kiseldioxid,

hypromellos, titandioxid (E171), makrogol, talk, gul järnoxid (E172) och röd järnoxid (E172).

Varje Rasilamlo 150 mg/10 mg filmdragerad tablett innehåller 150 mg aliskiren (som

hemifumarat) och 10 mg amlodipin (som besylat). Övriga innehållsämnen är mikrokristallin

cellulosa, krospovidon, povidon, magnesiumstearat, kolloidal vattenfri kiseldioxid,

hypromellos, titandioxid (E171), makrogol, talk och gul järnoxid (E172).

Varje Rasilamlo 300 mg/5 mg filmdragerad tablett innehåller 300 mg aliskiren (som

hemifumarat) och 5 mg amlodipin (som besylat). Övriga innehållsämnen är mikrokristallin

cellulosa, krospovidon, povidon, magnesiumstearat, kolloidal vattenfri kiseldioxid,

hypromellos, titandioxid (E171), makrogol, talk och gul järnoxid (E172).

Varje Rasilamlo 300 mg/10 mg filmdragerad tablett innehåller 300 mg aliskiren (som

hemifumarat) och 10 mg amlodipin (som besylat). Övriga innehållsämnen är mikrokristallin

cellulosa, krospovidon, povidon, magnesiumstearat, kolloidal vattenfri kiseldioxid,

hypromellos, makrogol, talk och gul järnoxid (E172).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Rasilamlo 150 mg/5 mg filmdragerade tabletter är ljusgula, konvexa, ovala filmdragerade tabletter,

präglade med ”T2” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan.

Rasilamlo 150 mg/10 mg filmdragerade tabletter är gula, konvexa, ovala, filmdragerade tabletter,

präglade med ”T7” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan.

Rasilamlo 300 mg/5 mg filmdragerade tabletter är mörkgula, konvexa, ovala filmdragerade tabletter,

präglade med ”T11” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan.

Rasilamlo 300 mg/10 mg filmdragerade tabletter är brungula, konvexa, ovala filmdragerade tabletter,

präglade med ”T12” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan.

Rasilamlo finns i förpackningar med 14, 28, 56 eller 98 tabletter (som kalenderblister), 30 eller

90 tabletter (i vanliga blister) och 56x1 tabletter (som perforerad endosblister).

Det finns också som multipack med 98 tabletter (2 förpackningar med 49 tabletter i vardera) och

280 tabletter (20 förpackningar med 14 tabletter i vardera) i kalenderblister och 98x1 tabletter

(2 förpackningar med 49x1 i vardera) som perforerad endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

Tillverkare

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131

I-80058 Torre Annunziata/NA

Italien

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Pharma Services Inc.

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft. Pharma

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 111

Eesti

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denna bipacksedel ändrades senast

Övriga informationskällor

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BILAGA IV

VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL FÖR REKOMMENDATION TILL

ÄNDRING AV VILLKOREN FÖR GODKÄNNANDENA FÖR FÖRSÄLJNING

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Vetenskapliga slutsatser

Med hänsyn till PRAC:s utredningsprotokoll om de periodiska säkerhetsrapporterna för aliskiren /

aliskiren, amlodipin / aliskiren, hydroklortiazid är CHMP:s slutsatser följande:

Efter marknadsintroduktion har rapportering av en rad allvarliga och icke-allvarliga biverkningar

avseende "hyponatremi” inneburit att innehavaren av godkännande för försäljning lämnat in en

kumulativ översyn. Den kumulativa översynen innehöll 187 fall varav 57 av fallen var tillräckligt

dokumenterade. I 8 av fallen kunde ett orsakssamband inte uteslutas. I ytterligare 3 fall var svår

hyponatremi förknippad med neurologiska symtom som hjärnödem eller kraftig förvirring och

cerebralt ödem och inte heller i dessa fall kunde ett orsakssamband uteslutas.

Innehavaren av godkännande för försäljning lämnade in en analys med 1407 fall av "dyspné". I 13 av

fallen fanns det positiva utsättningar av läkemedlet och i 3 av fallen positiva återinsättningar av

läkemedlet. PRAC ansåg att fallen med utsättning och återinsättning gav viktig information om

orsakssamband, vilket bidrar till att bekräfta läkemedlets säkerhetssignal.

PRAC ansåg med hänsyn till tillgängliga uppgifter om aliskiren / aliskiren, amlodipin / aliskiren,

hydroklortiazid, att ändringarna i produktinformationen var berättigade. CHMP instämmer i de

vetenskapliga slutsatser som gjorts av PRAC.

Skäl att rekommendera att villkoren för godkännandet för försäljning ändras

Baserat på de vetenskapliga slutsatserna för aliskiren / aliskiren, amlodipin / aliskiren,

hydroklortiazid anser CHMP att nytta-riskförhållandet för läkemedlet (läkemedlen) som innehåller

aliskiren / aliskiren, amlodipin / aliskiren, hydroklortiazid är fördelaktigt under förutsättning att de

föreslagna ändringarna görs i produktinformationen.

CHMP rekommenderar att villkoren för godkännandena för försäljning ändras.

Läs hela dokumentet

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Rasilamlo 150 mg/5 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg aliskiren (som hemifumarat) och 5 mg amlodipin (som

besylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Ljusgul, konvex, oval tablett med fasad kant, präglad med ”T2” på ena sidan och ”NVR” på andra

sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Rasilamlo är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos vuxna patienter vars blodtryck inte

kontrolleras adekvat med enbart aliskiren eller amlodipin.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos av Rasilamlo är en tablett dagligen.

Den antihypertensiva effekten inträder inom 1 vecka och ligger nära maximum efter ungefär

4 veckor. Om blodtrycket fortfarande inte är under kontroll efter 4 till 6 veckors behandling kan

dosen titreras upp till maximalt 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Dosen bör anpassas individuellt

och justeras efter hur patienten svarar på behandlingen.

Rasilamlo kan ges tillsammans med andra blodtryckssänkande läkemedel med undantag för

användning i kombination med angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller angiotensin-II-

receptorblockerare (ARB) hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (glomerulär

filtreringshastighet (GFR) < 60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.3, 4.4 och 5.1).

Dosering till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med aliskiren eller amlodipin som

monoterapi

Rasilamlo 150 mg/5 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med enbart

aliskiren 150 mg eller amlodipin 5 mg.

Om biverkningar relaterade till någon av de enskilda komponenterna skulle uppstå vilka kräver

dossänkning, kan patienten övergå till Rasilamlo innehållande en lägre dos av denna komponent för

att uppnå samma blodtryckssänkande effekt.

Individuell dostitrering för var och en av de båda komponenterna kan rekommenderas före övergång

till den fasta kombinationen. När det är kliniskt lämpligt och i linje med ovan beskrivna dosering kan

en direkt övergång från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion

(GFR 89-60 ml/min/1,73 m

respektive 59-30 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.4 och 5.2). Rasilamlo

rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Nedsatt leverfunktion

Någon dosregim med amlodipin för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion har inte

fastställts. Farmakokinetiken för amlodipin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt

leverfunktion, därför ska försiktighet iakttas då Rasilamlo ges till patienter med nedsatt

leverfunktion.

Äldre personer (över 65 år)

Det finns endast begränsad erfarenhet av användning av Rasilamlo hos äldre, särskilt till patienter

75 år eller äldre. Särskild försiktighet ska därför iakttas med dessa patienter. Den rekommenderade

startdosen för aliskiren hos äldre patienter är 150 mg. Ingen kliniskt betydelsefull, ytterligare

blodtryckssänkning observeras genom att öka dosen till 300 mg hos majoriteten av äldre patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Rasilamlo för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Rasilamlo är kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från

2 år upp till 6 år på grund av säkerhetsrisker till följd av överexponering av aliskiren (se avsnitt 4.3,

4.4, 5.2 och 5.3).

Administreringssätt

För oral användning. Tabletterna bör sväljas hela med vatten. Rasilamlo ska tas en gång dagligen

tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Samtidigt intag av fruktjuice

och/eller drycker som innehåller växtextrakt (inklusive örtteer) ska undvikas (se avsnitt 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

eller mot andra dihydropyridinderivat.

Angioödem i samband med tidigare behandling med aliskiren.

Hereditärt eller idiopatiskt angioödem.

Under andra och tredje trimestern vid graviditet (se avsnitt 4.6).

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin och itrakonazol, två mycket kraftiga

hämmare av P-glykoprotein (P-gp), och andra kraftiga hämmare av P-gp (t.ex. kinidin), är

kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av Rasilamlo och en ACE-hämmare eller en ARB är kontraindicerad hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se

avsnitt 4.5 och 5.1).

Svår hypotension.

Chock (inklusive kardiogen chock).

Obstruktion av utflöde från vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos).

Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.

Barn från födseln upp till 2 år (se avsnitt 4.2 och 5.3).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.4

Varningar och försiktighet

Allmänt

Om kraftig och ihållande diarré uppstår, bör behandlingen med Rasilamlo avbrytas (se avsnitt 4.8).

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel kan en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med

ischemisk kardiopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Hypotoni, synkope, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) har

rapporterats hos mottagliga individer, särskilt vid kombination av läkemedel som påverkar detta

system (se avsnitt 5.1). Dubbel blockad av RAAS genom att kombinera aliskiren med en ACE-

hämmare eller en ARB rekommenderas därför inte. Om det anses vara absolut nödvändigt med

dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå

under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

Hjärtsvikt

Kalciumkanalblockerare, däribland amlodipin, bör användas med försiktighet till patienter med

kronisk hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Det finns inga uppgifter om kardiovaskulär mortalitet och morbiditet för aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt (se avsnitt 5.1).

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med hjärtsvikt som behandlats med furosemid

eller torasemid (se avsnitt 4.5).

Risk för symtomatisk hypotension

Symtomatisk hypotension kan inträffa efter start av behandling med Rasilamlo i följande fall:

Patienter med markant dehydrering eller patienter med natriumförluster (t.ex. dem som får

höga doser av diuretika) eller

Samtidig användning av aliskiren och andra läkemedel som verkar på RAAS.

Dehydrering

eller natriumförlust ska åtgärdas före administrering av Rasilamlo eller också ska

behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning.

I kontrollerade korttidsstudier av

patienter med okomplicerad hypertoni som behandlades med Rasilamlo var incidensen av hypotoni

låg (0,2 %).

Nedsatt njurfunktion

Kliniska studier av aliskiren har inte utförts på hypertoniker med gravt nedsatt njurfunktion

(serumkreatininvärde ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinnor och ≥ 177 μmol/l eller 2,00 mg/dl

hos män och/eller uppskattad GFR < 30 ml/min/1,73 m

), patienter som tidigare genomgått

dialysbehandling eller visat tecken på njursyndrom eller renovaskulär hypertoni. Rasilamlo

rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, bör man vara

försiktig när Rasilamlo ges under betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom

hypovolemi (t.ex. på grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar osv.),

hjärtsjukdom, leversjukdom, diabetes mellitus eller njursjukdom. Akut njursvikt, reversibel vid

avbrytande av behandling, har rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning hos

patienter i riskzonen som fått aliskiren. Om tecken på njursvikt förekommer bör behandling med

aliskiren omedelbart avbrytas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ökningar av kaliumnivån i serum har observerats efter marknadsföringsgodkännandet av aliskiren

och dessa ökningar kan förvärras vid samtidig användning av andra läkemedel som verkar på RAAS

eller av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID). I enlighet med god medicinsk praxis,

rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive serumelektrolytnivåer om samtidig

administrering bedöms nödvändig.

Nedsatt leverfunktion

Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC-värdena är högre hos patienter med nedsatt

leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Försiktighet ska iakttas då Rasilamlo ges till

patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid andra kärlvidgande medel ska särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta-

eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Njurartärstenos

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Rasilamlo på patienter med unilateral

eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid, liksom för

andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, en ökad risk för

njurinsufficiens, inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren.

Därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar ska behandlingen avbrytas.

Anafylatiska reaktioner och angioödem

Anafylaktiska reaktioner har observerats under behandling med aliskiren efter

marknadsföringsgodkännandet (se avsnitt 4.8). Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-

angiotensin-aldosteronsystemet, har angioödem eller symtom som tyder på angioödem (svullnad av

ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) rapporterats hos patienter som behandlats med aliskiren.

Ett antal av dessa patienter hade angioödem eller symtom på angioödem i anamnesen, i några fall

efter behandling med andra läkemedel som kan orsaka angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(angiotensinkonvertashämmare eller angiotensinreceptorblockerare) (se avsnitt 4.8).

Vid uppföljning efter marknadsintroduktion, har angioödem och angioödem-liknande reaktioner

observerats när aliskiren administrerades tillsammans med ACE-hämmare eller ARB (se avsnitt 4.8).

Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter med anlag för överkänslighet.

Patienter med angioödem i anamnesen kan löpa ökad risk för att drabbas av angioödem under

behandling med aliskiren (se avsnitten 4.3 och 4.8). Försiktighet ska därför iakttas vid förskrivning

av aliskiren till patienter med angioödem i anamnesen och dessa patienter ska övervakas noggrant

under behandlingen (se avsnitt 4.8), särskilt i början av behandlingen.

Om anafylaktiska reaktioner eller angioödem inträffar, ska behandling med Rasilamlo upphöra

omgående och lämplig behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom försvunnit

helt och hållet. Patienterna bör informeras om att rapportera till läkare alla tecken som kan tyda på

en allergisk reaktion, speciellt svårigheter i att andas eller svälja, svullnad av ansikte, extremiteter,

ögon, läppar eller tunga. Om tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkas ska adrenalin ges.

Dessutom ska nödvändiga åtgärder vidtas för att upprätthålla öppna luftvägar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Pediatrisk population

Aliskiren är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och det finns en risk för överexponering av

aliskiren hos barn med outvecklat P-gp läkemedelstransportsystem. Den ålder vid vilken

transportsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas (se avsnitt 5.2 och 5.3). Därför är Rasilamlo

kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från 2 år upp till

6 år.

Begränsad säkerhetsdata finns tillgänglig från en farmakokinetikstudie vid behandling med aliskiren

hos 39 hypertensiva barn från 6 år upp till 18 år (se avsnitt 4.8 och 5.2).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Information om interaktioner för Rasilamlo

Inga studier av interaktioner med andra läkemedel har utförts på Rasilamlo. I detta avsnitt beskrivs

därför de enskilda aktiva substansernas kända interaktioner med andra läkemedel.

Samtidig administrering av aliskiren och amlodipin medförde inga betydelsefulla skillnader i

farmakokinetisk exponering (AUC) vid steady state och maximal koncentration (C

) för någondera

komponenten hos friska frivilliga försökspersoner.

Information om interaktioner för aliskiren

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Kraftiga hämmare av P-gp

I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att enkeldoser av ciklosporin (200 och

600 mg) ökar C

för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5 och AUC med ungefär en faktor 5.

Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Hos friska personer ökar itrakonazol

(100 mg) AUC och C

för aliskiren (150 mg) med en faktor 6,5 respektiver en faktor 5,8. Därför är

samtidig behandling med aliskiren och kraftiga hämmare av P-gp kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Inte rekommenderat (se avsnitt 4.2)

Fruktjuice och drycker som innehåller växtextrakt

Intag av fruktjuice med aliskiren resulterade i en minskning av AUC och C

för aliskiren. Samtidigt

intag av grapefruktjuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 61 % minskning av AUC för aliskiren

och samtidigt intag av aliskiren 300 mg resulterade i en 38 % minskning av AUC för aliskiren.

Samtidigt intag av apelsin- eller äppeljuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 62 % respektive

63 % minskning av AUC för aliskiren. Denna minskning beror sannolikt på en hämning av organiskt,

anjontransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren med innehållsämnen i fruktjuice i mag-

tarmkanalen. Därför ska fruktjuice inte tas tillsammans med Rasilamlo, på grund av risken för

terapisvikt. Effekten på absorptionen av aliskiren hos drycker som innehåller växtextrakt (inklusive

örtteer) har inte undersökts. Däremot är föreningar som potentiellt hämmar organiskt

anjonstransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren vanligt förekommande i frukt, grönsaker

och många andra vegetabiliska produkter. Därför bör drycker som innehåller växtextrakt, inklusive

örtteer, inte tas tillsammans med Rasilamlo.

Dubbel blockad av RAAS med aliskiren, ARB eller ACE-hämmare

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, stroke,

hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av

RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, ARB eller aliskiren jämfört med

användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Vid samtidig användning krävs försiktighet

Interaktioner med P-gp

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva

transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren (se avsnitt

5.2). Rifampicin, som är en inducerare av P-gp, minskade aliskirens biotillgänglighet med omkring

50 % i en klinisk studie. Andra inducerare av P-gp (Johannesört) skulle kunna minska

biotillgängligheten av aliskiren. Även om detta inte har undersökts för aliskiren, är det känt att P-gp

också kontrollerar vävnadsupptag för en mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka vävnad-

till-plasmakoncentrationsförhållandena. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna mer än

plasmanivåerna. Potentialen för läkemedelsinteraktioner relaterade till P-gp kommer troligen att bero

på graden av hämning av denna transportör.

Måttliga hämmare av P-gp

Samtidig behandling med ketokonazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) och aliskiren (300 mg)

resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av AUC för aliskiren. Förändringen i plasmanivåer för

aliskiren i närvaro av ketokonazol eller verapamil förväntas vara inom det intervall, som skulle

uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av aliskiren upp till 600 mg, eller två gånger den

högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har tolererats väl i kontrollerade kliniska studier.

Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering av aliskiren och ketokonazol förbättrar

gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär utsöndring. Försiktighet ska därför iakttas

vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol, verapamil eller andra måttliga hämmare av

P-gp (klaritromycin, telitromycin, erytromycin, amiodaron).

Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna i serum

Samtidig användning av andra substanser, som påverkar RAAS, av NSAID eller av substanser som

ökar kaliumnivåerna i serum (t ex kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som

innehåller kalium, heparin) kan leda till ökning av kaliumnivåer i serum. Om samtidig behandling

med dessa läkemedel, som påverkar serumkaliumnivåer, är nödvändig ska försiktighet iakttas.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)

Liksom andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan NSAID minska den

antihypertensiva effekten av aliskiren. Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (dehydrerade

patienter eller äldre patienter) kan samtidig behandling med aliskiren och NSAID resultera i

ytterligare försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel.

Därför kräver kombinationen av aliskiren med NSAID försiktighet, särskilt hos äldre patienter.

Furosemid

och torasemid

Oral administrering av aliskiren samtidigt med furosemid hade ingen effekt på aliskirens

farmakokinetik men minskade exponeringen för furosemid med 20-30 % (aliskirens effekt på

intramuskulärt eller intravenöst administrerat furosemid har inte studerats). Efter upprepade doser

furosemid (60 mg/dag) givet tillsammans med aliskiren (300 mg/dag) till patienter med hjärtsvikt

minskade natriumutsöndringen i urinen och urinvolymen under de första 4 timmarna med 31 %

respektive 24 % jämfört med enbart furosemidbehandling.Medelvikten hos patienter som

behandlades med furosemid och samtidigt 300 mg aliskiren (84,6 kg) var högre än vikten hos

patienter som behandlades enbart med furosimid (83,4 kg). När furosemid administrerades samtidigt

med aliskiren 150 mg/dag noterades mindre förändringar i furosemids farmakokinetik och effekt.

Den kliniska data som finns tillgänglig tyder inte på att högre doser av torasemid användes efter

samtidig administrering med aliskiren. Renal utsöndring av torasemid är känd för att medieras av

organiska anjontransportörer (AOTs). Aliskiren elimineras till en liten del renalt och endast 0,6% av

dosen aliskiren kan återfinnas i unrinen efter oral administrering (se avsnitt 5.2). Eftersom aliskiren

har visat sig vara ett substrat för den organiska, anjontransporterande polypeptiden 1A2 (OATP1A2)

(se interaktion med organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare) kan aliskiren

potentiellt sett minska exponeringen av toresemid i plasma genom att störa absorptionsprocessen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Övervakning av furosemids eller torasemids effekter vid behandlingsstart och vid justering av

furosemid-, torasemid- eller aliskirenterapin rekommenderas därför hos patienter som behandlas med

både aliskiren och oralt furosemid eller torasemid för att undvika förändringar i extracellulär

vätskevolym och eventuellt situationer med övermängd av vätska (se avsnitt 4.4).

Warfarin

Aliskirens effekter på farmakokinetiken för warfarin har inte utvärderats.

Födointag

Måltider (med ett lågt eller högt fettinnehåll) har visat sig minska absorptionen av aliskiren avsevärt

(se avsnitt 4.2). Tillgängliga kliniska data tyder inte på en additiv effekt av olika typer av livsmedel

och/eller drycker. Däremot har inte risken för minskad biotillgänglighet av aliskiren på grund av

additiv effekt studerats och kan därför inte uteslutas. Samtidigt intag av aliskiren med fruktjuice eller

drycker som innehåller växtextrakt, inlusive örtteer, ska undvikas.

Inga interaktioner

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier av aliskiren inkluderar

acenokumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat och

hydroklortiazid. Inga interaktioner identifierats.

Samtidig administrering av aliskiren och antingen metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

cimetidin (↑19 %) ledde till förändrade Cmax- eller AUC-värden för aliskiren om 20-30 %.

Vid administrering tillsammans med atorvastatin ökade AUC- och Cmax-värdena för aliskiren

vid steady state med 50 %. Samtidig administrering av aliskiren hade ingen signifikant

påverkan på farmakokinetiken hos atorvastatin, metformin eller amlodipin. Därför behöver inte

dosen justeras för aliskiren eller dessa samtidigt administrerade läkemedel.

Aliskiren kan minska biotillgängligheten något för digoxin och verapamil.

CYP450-interaktioner

Aliskiren hämmar inte CYP450-isoenzymerna CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A.

Aliskiren inducerar inte CYP3A4. Därför förväntas inte aliskiren påverka den systemiska

tillgängligheten av substanser som hämmar, inducerar eller metaboliseras av dessa enzymer. Aliskiren

metaboliseras minimalt av cytokrom P450-enzymerna. Därför förväntas inga interaktioner på grund

av hämning eller inducering av CYP450-isoenzymer. CYP3A4-hämmare påverkar emellertid även

ofta P-gp. En ökad exponering för aliskiren kan därför förväntas vid samtidig behandling med

CYP3A4-hämmare, som även hämmare P-gp (se andra P-gp referenser i avsnitt 4.5).

Substrat för eller svaga hämmare av P-gp

Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol, digoxin eller cimetidin. Givet tillsammans

med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och C

för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %.

Hos försöksdjur har det visat sig att P-gp är av avgörande betydelse för aliskiren biotillgänglighet. P-

gp-inducerare (johannesört, rifampicin) kan därför minska biotillgängligheten för aliskiren.

Hämmare av organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare)

Prekliniska studier indikerar att aliskiren kan vara ett substrat för organiska, anjontransporterande

polypeptider. Därför finns det en möjlighet för interaktioner mellan OATP-hämmare och aliskiren

vid samtidig administrering (se interaktion med fruktjuice).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Information om interaktioner för amlodipin

Effekter av andra läkemedel på amlodipin

Nödvändiga försiktighetsåtgärder vid samtidig användning

CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av amlodipin med starka eller måttliga CYP34-hämmare (proteashämmare,

azolantimykolytika, makrolider så som erytromycin eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem)

kan ge upphov till signifikanta ökningar i exponering av amlodipin. De kliniska effekterna av dessa

farmakokinetiska variationer kan vara mer uttalad hos äldre. Klinisk övervakning och dosjusteringar

kan därför vara nödvändigt.

CYP3A4-inducerare

Inga data finns tillgängliga om angående effekten av CYP3A4-inducerare på amlodipin. Samtidig

användning av CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, hypericum perforatum) kan ge lägre

plasmakoncentration av amlodipin. Amlodipin ska användas med försiktighet tillsammans med

CYP3A4-inducerare.

Grapefruktjuice

Administrering av amlodipin med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom

biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter, vilket resulterar i ökade blodtryckssänkande effekter.

Dantrolen (infusion)

Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i samband med

hyperkalemi efter intravenös administrering av verapamil och dantrolen. På grund av risken för

hyperkalemi rekommenderas att undvika samtidig administrering av kalciumantagonister och

amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign

hypertermi.

Effekter av amlodipin på andra läkemedel

De blodtryckssänkande effekterna av amlodipin ökar den blodtryckssänkande effekten av

andra blodtryckssänkande läkemedel.

Samtidig administrering av multipla doser av 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin

resulterade i en 77 % ökning i exponeringen av simvastatin jämfört med simvastatin ensamt.

Det rekommenderas att begränsa dosen av simvastatin till 20 mg dagligen hos patienter som

behandlas med amlodipin.

Inga interaktioner

I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin de farmakokinetiska egenskaperna för

atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciklosporin.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Läkare som förskriver Rasilamlo ska informera fertila kvinnor om de potentiella riskerna vid

graviditet. Övergång till lämplig alternativ hypertonibehandling bör göras innan en planerad

graviditet eftersom Rasilamlo inte ska användas av kvinnor som planerar att bli gravida.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Aliskiren har inte visat teratogen

effekt hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAAS har orsakat

grava fostermissbildningar och neonatal död. Liksom andra läkemedel som verkar direkt på RAAS,

ska aliskiren inte användas under första trimestern av graviditeten och är kontraindicerat under den

andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Säkerheten av amlodipin under graviditet har inte fastställts. Reproduktionsstudier på råtta har inte

visat någon toxicitet med undantag för försenad förlossningsdag och utdragen förlossning vid doser

50 gånger större än den maximala rekommenderade dosen för människa (se avsnitt 5.3). Användning

under graviditet rekommenderas endast när det inte finns något säkrare alternativ och när sjukdomen

i sig medför större risk för mamman och fostret.

Rasilamlo ska inte användas under den första graviditetstrimestern. Rasilamlo är kontraindicerat

under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Om graviditet konstateras under behandlingen ska Rasilamlo sättas ut så snart som möjligt.

Amning

Det är okänt om aliskiren och/eller amlodipin utsöndras i bröstmjölk. Aliskiren har återfunnits i

mjölken hos digivande råttor.

Eftersom information om utsöndring av aliskiren och amlodipin i mjölken hos människa och djur är

otillräcklig eller begränsad kan en risk för nyfödda/spädbarn inte uteslutas. Kvinnor som ammar

rekommenderas därför inte använda Rasilamlo.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med

Rasilamlo efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med

behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data på fertilitet vid användning av Rasilamlo.

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som

behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är

otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

Fertiliteten hos råtta var opåverkad vid aliskirendoser på upp till 250 mg/kg/dag (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid framförande av fordon eller användande av maskiner måste hänsyn tas till att yrsel eller dåsighet

emellanåt kan uppträda när man tar Rasilamlo.

Amlodipin kan ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Om patienter som tar amlodipin lider av yrsel, huvudvärk, trötthet eller illamående kan

reaktionsförmågan vara nedsatt.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för Rasilamlo, som presenteras nedan, baseras på kliniska studier som utförts på

Rasilamlo samt den kända säkerhetsprofilen för de enskilda komponenterna aliskiren och amlodipin.

Säkerhetsinformationen för Rasilamlo till patienter 75 år och äldre är begränsad.

De vanligaste biverkningarna för Rasilamlo är hypotoni och perifera ödem. Biverkningarna som

tidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna i Rasilamlo (aliskiren och amlodipin)

och som är inkluderade i sammanfattningen av biverkningar i tabellform kan uppträda med

Rasilamlo.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Sammanfattning av biverkningar i tabellform:

Biverkningarna redovisas efter frekvens med de vanligaste först. Följande indelning tillämpas:

mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från

tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande

allvarlighetsgrad. De biverkningar som observerats med Rasilamlo eller med monoterapi med en eller

båda substanserna är inkluderade i tabellen nedan.

För biverkningar som observerats för mer än en

substans i en fast doskombination är den högsta frekvensen angiven i tabellen nedan.

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta

Leukopeni

, trombocytopeni

Immunsystemet

Sällsynta

Anafylaktisk reaktion

överkänslighetsreaktioner

Mycket sällsynta

Allergiska reaktioner

Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta

Hyperglykemi

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Insomnia

, humörsvängningar (inklusive

ångest)

, depression

Sällsynta

Förvirring

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Dåsighet

, huvudvärk (särskilt i början av

behandlingen)

Mindre vanliga

Tremor

, smakstörningar

, svimning

hypoestesi

, parestesi

Mycket sällsynta

Hypertoni

, perifer neuropati

Ögon

Mindre vanliga

Synrubbningar (inklusive dubbelseende)

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Tinnitus

Ingen känd frekvens

Vertigo

Hjärtat

Vanliga

Yrsel

a,am

, hjärtklappning

a,am

, perifert ödem

c,a,am

Mycket sällsynta

Hjärtinfarkt

, arytmi (inklusive bradykardi,

ventrikulär takykardi och förmaksflimmer)

Blodkärl

Vanliga

Rodnad

, hypotoni

c,a,am

Mycket sällsynta

Vaskulit

Andningsvägar, bröstkorg ochmediastinum

Mindre vanliga

Dyspné

a, am

, rinit

, hosta

a,am

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarré

, magsmärtor

, illamående

a,am

Mindre vanliga

Kräkningar

a,am

, dyspepsi

, förändrade tarmvanor

(inklusive diarré och förstoppning)

muntorrhet

Mycket sällsynta

Pankreatit

, gastrit

, gingival hyperplasi

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta

Hepatit

a,am

, gulsot

a,am

förhöjda leverenzymer (för

det mesta förenat med kolestas)

Ingen känd frekvens

Leverpåverkan

**, leversvikt

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious

cutaneous adverse reaction) inklusive Steven-

Johnsons syndrom

, toxisk epidermal nekrolys

(TEN)

, orala slemhinnereaktioner

, utslag

a,am

pruritus

a,am

, urtikaria

a,am

, håravfall

, purpura

pigmentförluster

, svettning

, exantem

Sällsynta

Angioödem

, erytem

Mycket sällsynta

Erythema multiforme

, exfoliativ dermatit

Stevens-Johnson syndrom

, Quinckes ödem

ljuskänslighet

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Artralgi

a,am

, ankelsvullnad

Mindre vanliga

Myalgi

, muskelkramper

, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Akut njursvikt

, nedsatt njurfunktion

urineringsbesvär

, nokturi

, ökad

urineringsfrekvens

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Impotens

, gynekomasti

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Vanliga

Trötthet

Mindre vanliga

Bröstsmärta

, svaghet

, smärta

sjukdomskänsla

Undersökningar

Vanliga

Hyperkalemi

Mindre vanliga

Förhöjt leverenzym

, viktökning

viktminskning

Sällsynta

Sänkt hemoglobin

sänkt hematokrit

förhöjt

kreatinin

Ingen känd frekvens:

Hyponatremi

Biverkningar observerade med Rasilamlo.

Biverkningar observerade med monoterapi med aliskiren.

Biverkningar observerade med monoterapi med amlodipin.

* Perifert ödem är en känd och dosberoende biverkning av amlodipin och har även rapporterats för

aliskiren efter försäljningsstarten. Den vanligaste biverkningen av Rasilamlo i kliniska prövningar var

perifert ödem, som uppträdde mera sällan eller lika ofta som vid motsvarande amlodipindoser men

oftare än med aliskiren.

**Enstaka fall av leverpåverkan med kliniska symtom och labprover som visar på en markant

leverfunktionsnedsättning.

***Inklusive ett fall av ”fulminant leversvikt” rapporterad efter marknadsföring, för vilket ett

orsakssamband med aliskiren inte kan uteslutas.

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Biverkningar som tidigare rapporterats för en av de ingående komponenterna kan uppträda med

Rasilamlo, även om de inte observerats vid kliniska prövningar.

Aliskiren

Beskrivning av utvalda biverkningar:

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner och angioödem har förekommit vid

behandling med aliskiren.

I kontrollerade kliniska studier har angioödem och överkänslighetsreaktioner förekommit i sällsynta

fall under behandling med aliskiren i en omfattning som är jämförbar med behandling med placebo

eller jämförelseläkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Fall av angioödem eller angioödemliknande symtom (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller

tunga) har också rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning. Av dessa patienter

hade flera tidigare haft angioödem eller angioödemliknande symtom, i vissa fall i samband med

administrering av andra läkemedel som man vet orsakar angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(ACE-hämmare eller ARB).

Efter marknadsföringsgodkännandet, har fall av angioödem och angioödem-liknande reaktioner

rapporterats när aliskiren administrerats tillsammans med ACE-hämmare eller ARB.

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner har också rapporterats efter

godkännandet för försäljning (se avsnitt 4.4).

Om några tecken som tyder på en överkänslighetsreaktion eller angioödem (framförallt svårigheter

att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, extremiteter, ögon,

läppar och/eller tunga, yrsel) inträffar, ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se

avsnitt 4.4).

Artralgi har rapporterats efter godkännandet för försäljning. I vissa fall inträffade det som en del av

en överkänslighetsreaktion.

Vid uppföljning efter godkännandet för försäljning har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt

rapporterats hos patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4).

Laboratoriefynd

I kontrollerade kliniska prövningar med aliskiren var kliniskt relevanta förändringar i de vanliga

laboratorieparametrarna mindre vanliga. I kliniska studier på hypertoniker hade aliskiren inga

kliniskt viktiga effekter på totalkolesterol, HDL-C, fastetriglycerider, fasteglukos eller urinsyra.

Hemoglobin och hematokrit: Små minskningar i hemoglobin- och hematokritvärdena (med i

genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter avbröt

behandlingen på grund av anemi. Denna effekt ses också med andra läkemedelsprodukter som

påverkar RAAS, såsom ACE-hämmare och ARB.

Serumkalium: Seriumkaliumökningar har observerats med aliskiren och dessa kan förvärras vid

samtidig användning av andra substanser som verkar på RAAS eller av NSAID. I enlighet med god

medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive

serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig.

Pediatrisk population

Baserat på den begränsade mängden säkerhetsdata erhållen från en farmakokinetisk studie av

aliskirenbehandling hos 39 hepertensiva barn 6-17 år gamla förväntas frekvensen, typen och

allvarlighetsgraden av biverkningar hos barn vara jämförbar med den man sett hos vuxna. Liksom för

andra RAAS blockerare är huvudverkt en vanlig biverkan hos barn behandlade med aliskiren.

Amlodipin

Exceptionella fall av extrapyramidalt syndrom har rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det

möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal

uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i

bilaga V.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.9

Överdosering

Symtom

Erfarenhet från överdosering av Rasilamlo saknas. Det troligaste tecknet på överdosering av

Rasilamlo torde vara hypotoni, beroende på aliskirens och amlodipins hypertensiva effekt.

När det gäller aliskiren, torde det vanligaste tecknet på överdosering vara hypotoni, beroende på

aliskirens antihypertensiva effekt.

När det gäller amlodipin, tyder tillgängliga uppgifter på att grov överdosering kan leda till

omfattande, svår perifer kärlvidgning och eventuellt reflextakykardi. Markant och förlängd,

förmodligen systemisk hypotoni upp till och inkluderande chock med dödlig utgång har rapporterats

med amlodipin.

Behandling

Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa med Rasilamlo bör stödjande behandling insättas.

Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av amlodipin kräver aktivt kardiovaskulärt

stöd inkluderat frekvent övervakning av hjärt- och andningsfunktionen, upphöjande av extremiteterna

samt uppmärksamhet avseende volym av cirkulationsvätska och urinproduktion.

En vasokonstriktor kan vara till hjälp vid återställande av vaskulär kondition och blodtryck, förutsatt

att det inte finns någon kontraindikation för dess användning. Intravenöst kalciumglukonat kan vara

till nytta för att reversera effekterna av kalciumkanalblockad.

Magsköljning kan ge resultat i vissa fall. Hos friska frivilliga har användningen av kol upp till

2 timmar efter administrering av amlodipin 10 mg visat sig minska absorptionshastigheten av

amlodipin.

Eftersom amlodipin är kraftigt proteinbundet är dialys förmodligen inte till nytta.

I en studie utförd på patienter med terminal njursvikt (ESRD) som får hemodialys, var

dialysclearance av aliskiren lågt (< 2 % av oral clearance). Därför är dialys inte tillräckligt för att

behandla överexponering av aliskiren.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, reninhämmare, ATC-kod:

C09XA53.

I Rasilamlo kombineras två antihypertensiva föreningar vars verkningsmekanismer kompletterar

varandra för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni. Aliskiren hör till

klassen direkta reninhämmare medan amlodipin hör till klassen kalciumantagonister.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Rasilamlo

Användningen av en kombinerad behandling med aliskiren och amlodipin grundas på de två

läkemedelsprodukternas verkan på olika men kompletterande system som styr blodtrycket.

Kalciumkanalblockerare verkar genom att förhindra inflödet av kalcium till kärlväggarnas glatta

muskelceller och förhindrar därmed muskelcellskontraktion och vasokonstriktion. Reninhämmare

undertrycker reninets enzymatiska aktivitet och blockerar därmed bildandet av angiotensin II, den

viktigaste effektormolekylen för renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Angiotensin II

orsakar vasokonstriktion och återupptag av natrium och vatten. Amlodipin hämmar därmed direkt

vasokonstriktion och minskar kärlmotståndet, medan aliskiren genom att kontrollera produktionen av

angiotensin II också kan hämma vasokonstriktion men dessutom förändrar vatten/natrium-balansen i

riktning mot de nivåer som krävs för ett normalt blodtryck. Den kombinerade verkan av aliskiren och

amlodipin på dessa viktiga blodtrycksreglerande faktorer (vasokonstriktion och RAAS-medierade

hypertensiva effekter) ger bättre blodtryckssänkande effekt än monoterapi.

Rasilamlo studerades i flera aktiva och placebokontrollerade prövningar som omfattade

5 570 hypertoniker med lätt till måttlig hypertoni (diastoliskt blodtryck mellan 90 mmHg och

109 mmHg).

Hos hypertoniker som inte kontrolleras av de ingående komponenterna var för sig, gav administrering

av Rasilamlo en gång dagligen dosberoende, kliniskt betydelsefull sänkning av såväl systoliskt som

diastoliskt blodtryck.

När det ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av antingen aliskiren eller

amlodipin, ger Rasilamlo större blodtryckssänkning efter en veckas behandling än de ingående

komponenterna var för sig och en nära maximal effekt uppnås efter fyra veckors behandling.

I en studie av 820 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med aliskiren

300 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg en sänkning av genomsnittligt

systoliskt/diastoliskt blodtryck med 18,0/13,1 mmHg, vilket var signifikant mer än aliskiren 300 mg

som monoterapi. Doskombinationen 300 mg/5 mg gav också statistiskt signifikant större

blodtryckssänkning än aliskiren 300 mg som monoterapi. I en subgrupp av 584 patienter, gav

kombinationen av aliskiren/amlodipin ytterligare systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

7,9/4,8 mmHg och 11,7/7,7 mmHg för styrkorna 300 mg/5 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med

aliskiren 300 mg (undergruppen består av patienter utan avvikande värden, som definieras som

skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

I en studie av 847 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med amlodipin

10 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg och 300 mg/10 mg en sänkning av

genomsnittligt systoliskt/diastoliskt blodtryck med 11,0/9,0 mmHg respektive 14,4/11,0 mmHg,

vilket var statistiskt mer än amlodipin 10 mg som monoterapi. en subgrupp på 549 patienter, gav

kombinationen av aliskiren/amlodipin skapat systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

4,0/2,2 mmHg och 7,6/4,7 mmHg för styrkorna 150 mg/10 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med

amlodipin 10 mg (undergruppen består av patienter utan avvikande värden, som definieras som

skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

I en annan studie av 545 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med 5 mg

amlodipin, gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg större blodtryckssänkning än för de

patienter som stod kvar på amlodipin 5 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I en 8-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, faktoriell studie med parallella

grupper med 1 688 randomiserade patienter med mild till måttlig hypertoni, gav behandling med

Rasilamlo i doser från 150 mg/5 mg till 300 mg/10 mg dosberoende, kliniskt betydelsefull

genomsnittlig blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/14,0 mmHg respektive

23,9/16,5 mmHg, jämfört med 15,4/10,2 mmHg för aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg för

amlodipin 10 mg och 6,8/5,4 mmHg för placebo i en population av patienter med ett genomsnittligt

utgångsvärde blodtryck 157,3/99,7 mmHg. Dessa var statistiskt signifikanta jämfört med placebo och

aliskiren för alla doser. Dessa blodtryckssänkningar med kombinationen bibehölls under hela 24-

timmars dosintervallet. I en subgrupp av 1 069 patienter, gav Rasilamlo en genomsnittlig

blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/13,6 mmHg och 24,2/17,3 mmHg

(undergrupp av patienter utan avvikande värden, som definieras som systoliskt blodtryck (SBP)

≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

Säkerheten för Rasilamlo har utvärderats i studier på upp till ett års duration.

Rasilamlos effekt på mortalitet av alla orsaker samt kardiovaskulär mortalitet och på kardiovaskulär

morbiditet och skador på målorganen är ännu okänd.

Rasilamlo har getts till över 2 800 patienter i avslutade kliniska prövningar, varav 372 patienter

behandlades under ett år eller längre. Behandling med Rasilamlo i doser på upp till 300 mg/10 mg

hade en total biverkningsincidens som var jämförbar med de ingående komponenterna administrerade

som monoterapi. Biverkningsincidensen visade inget samband med kön, ålder, BMI eller etnisk

tillhörighet. Inga nya biverkningar uppträdde specifikt vid behandling med Rasilamlo, som låg

utanför de kända biverkningarna av de ingående komponenterna administrerade som monoterapi. I en

dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad studie av 1 688 patienter med lätt eller måttlig

hypertoni, avbröts behandlingen på grund av en klinisk biverkning hos 1,7 % av patienterna som fick

Rasilamlo och 1,5 % av patienterna som fick placebo.

Aliskiren

Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant.

Genom hämning av enzymet renin, hämmar aliskiren RAAS vid aktiveringspunkten, varvid

omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedelsprodukter som hämmar RAAS (ACE-hämmare och

angiotensin II-receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i plasmareninaktiviteten (PRA) som

kompensation, minskar PRA med 50-80 % vid behandling av hypertoniker med aliskiren. Liknande

minskningar sågs när aliskiren kombinerades med andra antihypertensiva läkemedelsprodukter. Den

kliniska betydelsen av skillnaderna i PRA-effekt är för närvarande inte känd.

Hypertoni

Hos hypertoniker som fick 150 mg och 300 mg aliskiren en gång om dagen sågs dosberoende

minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela

dosintervallet om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på morgonen), med genomsnittligt maximal-

dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor

observerades 85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande

effekten styrktes under långtidsbehandling och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk

tillhörighet. Aliskiren har studerats hos 1 864 patienter 65 år eller äldre samt hos 426 patienter 75 år

eller äldre.

Studier av aliskiren i monoterapi har visat blodtryckssänkande effekter jämförbara med andra klasser

av antihypertensiva läkemedelsprodukter, inklusive ACE-hämmare och ARB. Jämfört med ett

diuretikum (hydroklortiazid) sänkte aliskiren 300 mg det systoliska/diastoliska blodtrycket med

17,0/12,3 mmHg, jämfört med 14,4/10,5 mmHg för hydroklortiazid 25 mg efter 12 veckors

behandling.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga där aliskiren har kombinerats med diuretikumet

hydroklortiazid och betablockeraren atenolol. Dessa kombinationer tolererades väl. Aliskiren

inducerade en additiv blodtryckssänkande effekt när det kombinerades med hydroklortiazid

Effekten och säkerheten av aliskirenbaserad behandling jämfördes med ramiprilbaserad behandling i

en 9-månaders non-inferioritystudie på 901 äldre patienter (≥ 65 år) med essentiell systolisk

hypertoni. Aliskiren 150 mg eller 300 mg per dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg per dag gavs under

36 veckor med valfri tilläggsbehandling av hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) vid vecka 12 och

amlodipin (5 mg eller 10 mg) vid vecka 22. Under 12 veckor sänkte aliskiren i monoterapi,

systoliskt/diastoliskt blodtryck med 14,0/5,1 mmHg, jämfört med 11,6/3,6 mmHg för ramipril, vilket

är förenligt med att aliskiren inte är sämre än ramipril vid vald dosering och skillnaderna i systoliskt

och diastoliskt blodtryck var statistiskt signifikanta. Tolerabilitet var jämförbar i båda

behandlingsarmarna, dock rapporterades hosta oftare med ramiprilbehandling än aliskirenbehandling

(14,2 % jämfört med 4,4 %), medan diarré var vanligare med aliskirenbehandlingen än för

ramiprilbehandlingen (6,6 % jämfört med 5,0 %).

I en 8-veckors studie på 754 hypertensiva äldre (≥ 65 år) och gamla patienter (30 % ≥ 75 år) gav

aliskiren vid doser på 75 mg, 150 mg och 300 mg statistiskt signifikant större sänkning av

blodtrycket (både systoliskt och diastoliskt) jämfört med placebo. Inga ytterligare

blodtryckssänkande effekter upptäcktes med 300 mg aliskiren jämfört med 150 mg aliskiren. Alla tre

doserna tolererades väl av både äldre och mycket gamla patienter.

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvens har setts hos patienter som behandlats i

kontrollerade kliniska studier. Kraftig hypotoni var mindre vanligt (0,1 %) hos patienter med

okomplicerad hypertoni, som fick behandling med aliskiren ensamt. Hypotoni var också mindre

vanligt (< 1 %) vid kombinationsbehandling med andra hypertensiva läkemedelsprodukter. Vid

avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till utgångsnivåerna under de närmaste

veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket eller PRA.

I en 36-veckors studie med 820 patienter med ischemisk vänsterkammardysfunktion, gav inte tillägg

av aliskiren till en standardbehandling någon fördel jämfört med placebo, med avseende på

ventrikulär remodellering, bedömd främst av slutlig, systolisk vänsterkammarvolym.

Den kombinerade graden av kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för hjärtsvikt, återkommande

hjärtinfarkt, stroke och återupplivning vid plötslig död var likartad i aliskirengruppen och

placebogruppen. Emellertid hos patienter som får aliskiren förelåg en signifikant högre frekvens av

hyperkalemi, hypotension och njursvikt jämfört med placebogruppen.

Aliskiren utvärderades med avseende på nytta för det kardiovaskulära och/eller renala systemet i en

dubbelblind, placebo-kontrollerad, randomiserad studie hos 8 606 patienter med typ 2-diabetes och

kronisk njursjukdom (baserat på proteinuri och/eller GFR < 60 ml/min/1,73 m

) med eller utan

kardiovaskulärt sjukdomstillstånd. Vid studiestart var det arteriella blodtrycket välkontrollerat bland

majoriteten av patienterna. Primärt effektmått var en kombination av kardiovaskulära och renala

komplikationer.

I denna studie, jämfördes aliskiren 300 mg med placebo som tillägg till standardbehandling, vilken

inkluderade antingen en angiotensinkonvertashämmare eller en angiotensinreceptorblockerare.

Studien avbröts i förtid då deltagarna inte bedömdes dra nytta av aliskiren. De finala studieresultaten

indikerade en riskkvot för det primära effektmåttet på 1,097 till förmån för placebo (95,4 % -igt

konfidensintervall:

0,987, 1,218, 2-sidigt p=0,0787

). Dessutom, observerades en ökad förekomst av

biverkningar med aliskiren jämfört med placebo (

38,2 % mot 30,3 %

). Mer specifikt sågs en ökad

förekomst av nedsatt njurfunktion (

14,5 % mot 12,4 %

), hyperkalemi (

39,1 % mot 29,0 %

händelser relaterade till hypotension (

19,9 % mot 16,3 %

) och stroke (adjudikerat effektmått)

(3,4 % mot 2,7 %). Den ökande förekomsten av stroke var större bland patienter med nedsatt

njurfunktion.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Aliskiren 150 mg (ökat till 300 mg om tolererat) tillagt till standardbehandling utvärderades i en

dubbelblind placebokontrollerad randomiserad studie på 1 639 patienter med nedsatt

vänsterkammarfraktion som var inlagda på sjukhus för en episod av akut hjärtsvikt (NYHA klass III-

IV) och som var hemodynamiskt stabila vid studiestart. Den primära effektvariabeln var

kardiovaskulär död eller återinläggning på sjukhus pga hjärtsvikt inom 6 månader. Sekundära

effektvariabler utvärderades inom 12 månader.

Studien visade inte någon nytta för aliskiren i tillägg till standardbehandling vid akut hjärtsvikt med

en ökad risk för kardiovaskulära händelser hos patienter med diabetes mellitus. Studieresultat visade

en icke-signifikant effekt för aliskiren med en riskkvot på 0,92 (95 %-igt konfidensintervall:

0,76-1,12, p=0,41, aliskiren jämfört med placebo). Skillnader i behandlingseffekt på totalmortalitet

inom 12 månader rapporterades för aliskiren beroende på förekomst av diabetes mellitus. I

subgruppen med patienter med diabetes mellitus var riskkvoten 1,64 till fördel för placebo (95 %-igt

konfidensintervall: 1,15-2,33) medan riskkvoten i subgruppen med patienter med diabetes var 0,69

till fördel för aliskiren (95 %-igt konfidensintervall: 0,50-0,94); p-värde för interaktion = 0,0003. En

ökad incidens av hyperkalemi (20,9 % jämfört med 17,5 %), nedsatt njurfunktion/njursvikt (16,6 %

jämfört med 12,1 %) och hypotension (17,1 % jämfört med 12,6 %) observerades i aliskirengruppen

jämfört med placebo och var högre hos patienter med diabetes.

Effekterna av aliskiren på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande okända.

Det finns för närvarande inga data tillgängliga på långtidseffekter av aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt.

Kardiell elektrofysiologi

I en randomiserad, dubbelblind, placebojämförande och kontrollerad studie som använde standard-

och Holter-EKG rapporterades ingen effekt på QT-intervallet.

Amlodipin

Amlodipinkomponenten i Rasilamlo hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner in i hjärta

och glatt muskulatur. Amlodipins blodtryckssänkande verkningsmekanism beror på en direkt

relaxerande effekt på den glatta muskulaturen, vilket minskar det perifera motståndet i blodkärlen

och blodtrycket. Experimentella data tyder på att amlodipin binds till både dihydropyridina och icke-

dihydropyridina bindningsställen.

De sammandragande processerna i hjärtmuskeln och kärlens glatta muskelceller är beroende av

extracellulära kalciumjoners rörelser in i dessa celler genom speciella jonkanaler.

Efter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni vidgar amlodipin kärlen, vilket

leder till en sänkning av blodtrycket i ryggläge och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte

av någon väsentlig förändring av hjärtfrekvensen eller av katekolaminnivåerna i plasma efter kronisk

dosering.

Plasmakoncentrationerna står i relation till effekten hos både unga och äldre patienter.

Hos hypertoniker med normal njurfunktion ledde terapeutiska doser av amlodipin till minskat renalt

kärlmotstånd samt ökad glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde, utan

förändring i filtrationsfraktion eller proteinuri.

Liksom vid andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen vid vila

och träning (eller gång) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin i

allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex, utan väsentlig påverkan på dP/dt eller på

vänsterkammarens slutdiastoliska tryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte visat

någon negativ inotrop effekt vid administrering inom det terapeutiska dosområdet till intakta djur och

människor, inte heller vid samtidig administrering med betablockerare till människa.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Amlodipin förändrar inte sinusknutans funktion eller atrioventrikuläröverledning hos intakta djur

eller människa. I kliniska studier där amlodipin gavs i kombination med betablockerare till patienter

med antingen hypertoni eller angina observerades inga negativa effekter på de elektrokardiografiska

parametrarna.

Användning hos patienter med hjärtsvikt

Kalciumkanalblockerare, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet hos patienter med

hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Användning hos patienter med hypertoni

En randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ALLHAT (Antihypertensive and

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) utfördes för att jämföra några nyare

behandlingar, amlodipin 2,5-10 mg/dag (kalciumkanalblockerare) eller lisinopril 10-40 mg/dag

(ACE-hämmare) som första linjens behandling med behandling med tiaziddiuretikumet klortalidon

12,5-25 mg/dag vid lätt till måttlig hypertoni.

Totalt randomiserades 33 357 hypertoniker, 55 år eller äldre, och dessa följdes under i genomsnitt

4,9 år. Patienterna hade minst en riskfaktor för kranskärlssjukdom, dvs. tidigare hjärtinfarkt eller

stroke (> 6 månader före rekryteringen till studien) eller dokumenterad annan aterosklerotisk

kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C på < 35 mg/dl eller

< 0,906 mmol/l (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad genom EKG eller ekokardiogram

(20,9 %) samt aktiv cigarettrökning (21,9 %).

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man

såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och

klortalidonbaserad behandling, riskkvot (RR) 0,98, 95 % KI (0,90-1,07), p=0,65. Bland de

sekundära effektmåtten var incidensen för hjärtsvikt (en del i ett kombinerat effektmått för

kardiovaskulär sjukdom) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 %

respektive 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI (1,25-1,52) p<0,001). Det fanns dock ingen signifikant skillnad

mellan mortalitet av alla orsaker för amlodipinbaserad behandling jämfört med klortalidonbaserad

behandling, RR 0,96, 95 % KI (0,89-1,02), p=0,20.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Rasilamlo, för alla grupper av den pediatriska populationen för essentiell hypertoni (information om

pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar.

Aliskirens absoluta biotillgänglighet är 2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar C

85 % och AUC med 70 %. Vid steady-state minskar måltider med lågt fettinnehåll C

med 76 %

och AUC

0-tau

med 67 % bland hypertonipatienter.

Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom

5-7 dagar efter administrering en gång om dagen, och steady state-nivåerna är ungefär dubbelt så

höga som vid den initiala dosen.

Transportörer

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva

transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Distribution

Efter intravenös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka

135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens

plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren

elimineras huvudsakligen som oförändrat läkemedel i feces (78 %). Cirka 1,4 % av den totala orala

dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna metabolism. Efter oral administrering

återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös administrering är genomsnittlig

plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter administrering

av en enkeldos i intervallet 75 till 600 mg, resulterade en dubblering av dosen i en ~2,3 och 2,6-

faldig ökning av AUC respektive C

. Vid steady-state kan icke-linjäriteten vara mer uttalad. De

mekanismer som orsakat avvikelserna från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är

mättnad av transportörer vid absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Pediatrisk population

I en farmakokinetisk studie av aliskirenbehandling hos 39 hypertensiva pediatriska patienter i

åldrarna 6 till 17 år som gavs dagliga doser aliskiren 2 mg/kg eller 6 mg/kg administrerade som

granulat (3,125 mg/tablett), var de farmakokinetiska parametrarna likvärdiga de som sågs hos vuxna.

Resultatet av denna studie tyder inte på att ålder, kroppsvikt eller kön har någon signifikant effekt på

systemisk exponering av aliskiren (se avsnitt 4.2).

Resultat från en in vitro MDR1 studie på human vävnad visade på ett ålders- och vävnadsberoende

mönster vid utvecklingen av MDR1 (P-gp) transportören. En stor interindividuell variabilitet i nivån

av mRNA-uttryck observerades (upp till 600 gånger). Uttrycket av MDR1 mRNA i levern var

statistiskt signifikant lägre i prover från foster, nyfödda barn och spädbarn upp till 23 månader.

Den ålder vid vilken transportörsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas. Det finns en risk för

överexponering av aliskiren hos barn med outvecklat MDR1 (P-gp)-system (se ”Transportörer” ovan

och avsnitt 4.2, 4.4 och 5.3).

Amlodipin

Absorption

Efter peroral administrering av terapeutiska doser av endast amlodipin, uppnås maximala

plasmakoncentrationer av amlodipin inom 6-12 timmar. Absolut biotillgänglighet har beräknats till

mellan 64 % och 80 %. Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av intag av föda.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 21 l/kg. In vitro-studier av amlodipin har visat att cirka 97,5 % av

cirkulerande amlodipin binds till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Amlodipin metaboliseras i stor utsträckning (cirka 90 %) i levern till inaktiva metaboliter. 10 % av

ursprungligt amlodipin och 60 % av metaboliterna utsöndras i urin.

Amlodipins eliminering från plasma är bifasisk, med en terminal halveringstid på 30-50 timmar.

Plasmanivåerna vid steady state uppnås efter kontinuerlig administrering i 7-8 dagar.

Linjäritet

Amlodipin uppvisar linjär farmakokinetik i det terapeutiska dosintervallet mellan 5 mg och 10 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Aliskiren/amlodipin

Efter oral administrering av Rasilamlo är mediantiden till maximal plasmakoncentration 3 timmar för

aliskiren och 8 timmar för amlodipin. Hastighet och omfattning av absorptionen av Rasilamlo är i

fastande likvärdig den för aliskiren och amlodipin när dessa ger som enskild monoterapi. En

bioekvivalensstudie under förhållanden som motsvarar en lätt måltid har inte gjorts för Rasilamlo.

Resultaten från en studie över födans påverkan där man använde en normal måltid med hög fetthalt

tillsammans med kombinationstabletten 300 mg/10 mg, visade att födointag minskade hastigheten

och omfattningen av upptaget av aliskiren i kombinationstabletten i samma grad som då aliskiren

gavs som monoterapi. Liksom för monoterapin hade föda ingen påverkan på amlodipins

farmakokinetik i den fasta kombinationstabletten.

Egenskaper hos patienterna

Aliskiren

Aliskiren är effektivt vid behandling en gång om dagen av vuxna hypertoniker, oavsett kön, ålder,

BMI och etnisk tillhörighet.

AUC är 50 % högre hos äldre patienter (> 65 år) än hos yngre försökspersoner. Kön, vikt och etniskt

ursprung har ingen klinisk relevant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren.

Aliskirens farmakokinetik har studerats hos patienter med varierande grad av njurinsufficiens. De

relativa AUC- och C

-värdena för aliskiren hos studiepatienter med nedsatt njurfunktion låg på

mellan 0,8 gånger och dubbelt så höga nivåer som hos friska studiepatienter efter en

engångsbehandling och vid steady state. Dessa förändringar som iakttagits stod dock inte i relation

till allvarlighetsgraden av nedsatt njurfunktion. Ingen justering av den initiala dosen av aliskiren

krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Aliskiren

rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet

(GFR) < 30 ml/min/1,73 m

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos patienter med terminal njursvikt som behandlas med

hemodialys. Administreringen av en enstaka oral dos på 300 mg aliskiren associerades med mycket

små förändringar i farmakokinetiken för aliskiren (ändring i C

på mindre än 1,2 gånger; ökning i

AUC upp till 1,6 gånger) jämfört med matchande friska försökspersoner. Tidpunkten för hemodialys

hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren hos ESRD patienter. Därför, om

administrering av aliskiren hos ESRD patienter, som får hemodialys anses nödvändig, är dosjustering

inte motiverad hos dessa patienter. Däremot, är användning av aliskiren inte rekommenderad hos

patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Aliskirens farmakokinetik påverkades inte signifikant hos patienter med lätt till svår leversjukdom.

Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av aliskiren hos patienter med lätt till gravt

nedsatt leverfunktion.

Amlodipin

Tiden för att nå maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likartad hos äldre och yngre

patienter. Clearance av amlodipin tenderar att sänkas, vilket leder till ökning av AUC och

halveringstid hos äldre patienter. Ökning av AUC och halveringstid hos patienter med hjärtsvikt var

som väntat för dessa patienters åldersgrupp i denna studie (se avsnitt 4.4).

En populationsfarmakokinetisk studie har utförts på 74 barn med hypertoni i åldrarna 1 till 17 år

(med 34 patienter i åldern 6 till 12 år och 28 patienter i åldern 13 till 17 år) som fick en

amlodipindos på mellan 1,25 och 20 mg antingen en eller två gånger dagligen. Hos barn från 6 till

12 år och hos ungdomar mellan 13-17 års ålder var den typiska orala clearencen (CL/F) 22,5

respektive 27,4 l/hr hos män och 16,4 respektive 21,3 l/hr hos kvinnor. En stor variation observerades

i exponeringen mellan individer. Uppgifter som har rapporterats hos barn under 6 års ålder är

begränsade.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Amlodipins farmakokinetik påverkas inte väsentligt av nedsatt njurfunktion.

Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlodipin hos patienter med

nedsatt leverfunktion. Patienter med leverinsufficiens har minskad clearance av amlodipin med

åtföljande ökning av AUC med cirka 40-60 %. Försiktighet ska därför iakttas för patienter med

nedsatt leverfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Aliskiren

Eventuell karcinogenicitet har bedömts i en 2-årsstudie på råtta och i en 6-månaders studie på

transgena möss. Ingen karcinogenicitet har upptäckts. Ett fall av kolonadenom och ett fall av cekalt

adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos på 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt

signifikanta. Även om aliskiren har en känd retningsförmåga betraktades de säkerhetsmarginaler som

erhållits hos människa vid dosen 300 mg i en studie på friska frivilliga som tillräckliga vid 9–11-

faldighet, baserat på koncentrationerna i feces, eller vid 6-faldighet, baserat på koncentrationerna i

slemhinnorna, i jämförelse med 250 mg/kg/dag i karcinogenicitetsstudien på råtta.

Aliskiren saknade mutagen potential i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo. Prövningarna

inkluderade in vitro-tester på bakterie- och däggdjursceller samt in vivo-bedömningar på råtta.

Reproduktionstoxikologiska studier med aliskiren visade inte några tecken på toxicitet eller

teratogenicitet hos embryo/foster vid doser upp till 600 mg/kg/dag till råtta eller 100 mg/kg/dag till

kanin. Fertiliteten och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta vid doser upp till

250 mg/kg/dag. Doserna till råtta och kanin gav 1-4 respektive 5 gånger högre systemisk exponering

än maximalt rekommenderad dos till människa (300 mg).

Farmakologiska säkerhetsstudier avslöjade inga biverkningar på centrala nervsystemet,

andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur med

upprepad dosering var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade

farmakologiska effekten av aliskiren.

Juvenila djurstudier

En toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 8 dagar efter födseln under

4 veckor med en dosering av aliskiren på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Hög akut mortalitet (inom

några timmar) och svår morbiditet observerades vid 100 och 300 mg/kg/dag (2,3 och 6,8 gånger den

maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) på basis av mg/m

vid antagande en vuxen

patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak och som inträffade utan tecken eller prodromalsymtom.

Kvoten mellan dödlig dos 100 mg/kg/dag och nivån utan observerade biverkningar (NOAEL) vid

30 mg/kg/dag var oväntat låg.

En annan toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 14 dagar efter födseln

under 8 veckor med dosering av aliskiren 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Fördröjd mortalitet

observerades vid 300 mg/kg/dag (8,5 gånger MRHD på basis av mg/m

vid antagande en vuxen

patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak.

Hos de överlevande juvenila råttorna observerades inga effekter på beteende eller reproduktiv

förmåga.

Exponering av aliskiren i plasma (AUC) hos råttor som var 8 dagar gamla var nästan 4 gånger högre

än hos råttor som var 14 dagar gamla vid 100 mg/kg/dag. Exponering av aliskiren i plasma hos råttor

som var 14 dagar gamla var mellan 85 och 387 gånger högre än hos råttor som var 64 dagar gamla.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

En singeldosstudie utfördes hos juvenila råttor 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dagar efter födseln. Ingen

mortalitet eller signifikant toxicitet observerades. Exponeringen i plasma var ungefär 100 gånger

högre hos råttor som var 14 dagar gamla och 3 gånger högre hos råttor som var 21 dagar gamla

jämfört med vuxna råttor.

En mekanistisk studie utfördes för att undersöka sambandet mellan ålder, exponering av aliskiren och

utveckling av MDR1 och OATP2 uttryck hos råttor. Resultatet visade att förändringar i utveckling

vid exponering av aliskiren korrelerade med utvecklingen av transportörer i tunntarm, lever, njurar

och hjärna under ontogenesen.

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos råttor i åldrarna 8 till 28 dagar efter intravenös

administrering av aliskiren 3 mg/kg. Ökningen av clearence för aliskiren var åldersberoende.

Clearence hos råttor som var 8 eller 14 dagar gamla var samma, men vid dessa åldrar var clearence

endast cirka 23 % av clearence hos råttor som var 21 dagar gamla och 16 % av clearence hos råttor

som var 28 dagar gamla.

Dessa studier visar att en överdriven exponering (>400 gånger högre hos 8 dagar gamla råttor jämfört

med vuxna råttor) och hög akut toxicitet hos juvenila råttor orsakas av outvecklat MDR1, vilket tyder

på att hos pediatriska patienter med outvecklat MDR1 finns en risk för överexponering av aliskiren

(se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Amlodipin

Säkerhetsdata för amlodipin är väl etablerade såväl kliniskt som icke-kliniskt.

Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre

överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för

människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet

Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under

64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den

maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m

). I en annan studie på

råttor, där hanråttor behandlades med amlopidinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en

human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och

testosteron, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.

Carcinogenes, mutagenes

Inga tecken på carcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret

under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den

högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade

kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m

) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för

råtta.

Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.

* Beräknat på en patientvikt på 50 kg

Rasilamlo

I prekliniska säkerhetsstudier på råtta visades att kombinationen av aliskiren och amlodipin tolereras

väl. Resultaten från orala toxicitetsstudier under 2 och 13 veckor hos råtta överensstämde med

resultaten för aliskiren och amlodipin när båda de aktiva substanserna ges var för sig. Man fann ingen

ny toxicitet eller förvärrade toxiska verkningar som sätts i samband med de båda komponenterna.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk

Järnoxid, gul (E172)

Järnoxid, röd (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

Blister i PVC/PCTFE – Alu:

18 månader

Blister i PA/Alu/PVC – Alu:

18 månader

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kalenderblister i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium:

Styckeförpackning om 14, 28, 56 eller 98 tabletter

Multiförpackning om 280 tabletter (20 förpackningar x 14)

Blisterförpackningar i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium:

Styckeförpackning om 30 eller 90 tabletter

Endosförpackning (perforerad endosblister) innehållande 56x1 tabletter

Multiförpackningar med perforerade endosblister innehållande 98x1 tabletter (2 förpackningar

innehållande 49x1 tabletter)

Kalenderblister i PA/Aluminium/PVC – Aluminium:

Styckeförpackning innehållande 14, 28 eller 56 tabletter

Multiförpackningar innehållande 98 tabletter (2 förpackningar x 49) och 280 tabletter

(20 förpackningar x 14)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/686/001-014

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 14 april 2011

Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Rasilamlo 150 mg/10 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg aliskiren (som hemifumarat) och 10 mg amlodipin (som

besylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Gul, konvex, oval tablett med fasad kant, präglad med ”T7” på ena sidan och ”NVR” på andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Rasilamlo är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos vuxna patienter vars blodtryck inte

kontrolleras adekvat med enbart aliskiren eller amlodipin.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos av Rasilamlo är en tablett dagligen.

Den antihypertensiva effekten inträder inom 1 vecka och ligger nära maximum efter ungefär

4 veckor. Om blodtrycket fortfarande inte är under kontroll efter 4 till 6 veckors behandling kan

dosen titreras upp till maximalt 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Dosen bör anpassas individuellt

och justeras efter hur patienten svarar på behandlingen.

Rasilamlo kan ges tillsammans med andra blodtryckssänkande läkemedel med undantag för

användning i kombination med angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller angiotensin-II-

receptorblockerare (ARB) hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (glomerulär

filtreringshastighet (GFR) < 60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.3, 4.4 och 5.1).

Dosering till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med aliskiren eller amlodipin som

monoterapi

Rasilamlo 150 mg/10 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med enbart

amlodipin 10 mg eller med Rasilamlo 150 mg/5 mg.

Om biverkningar relaterade till någon av de enskilda komponenterna skulle uppstå vilka kräver

dossänkning, kan patienten övergå till Rasilamlo innehållande en lägre dos av denna komponent för

att uppnå samma blodtryckssänkande effekt.

Individuell dostitrering för var och en av de båda komponenterna kan rekommenderas före övergång

till den fasta kombinationen. När det är kliniskt lämpligt och i linje med ovan beskrivna dosering kan

en direkt övergång från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion

(GFR 89-60 ml/min/1,73 m

respektive 59-30 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.4 och 5.2). Rasilamlo

rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Nedsatt leverfunktion

Någon dosregim med amlodipin för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion har inte

fastställts. Farmakokinetiken för amlodipin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt

leverfunktion, därför ska försiktighet iakttas då Rasilamlo ges till patienter med nedsatt

leverfunktion.

Äldre personer (över 65 år)

Det finns endast begränsad erfarenhet av användning av Rasilamlo hos äldre, särskilt till patienter

75 år eller äldre. Särskild försiktighet ska därför iakttas med dessa patienter. Den rekommenderade

startdosen för aliskiren hos äldre patienter är 150 mg. Ingen kliniskt betydelsefull, ytterligare

blodtryckssänkning observeras genom att öka dosen till 300 mg hos majoriteten av äldre patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Rasilamlo för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Rasilamlo är kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från

2 år upp till 6 år på grund av säkerhetsrisker till följd av överexponering av aliskiren (se avsnitt 4.3,

4.4, 5.2 och 5.3).

Administreringssätt

För oral användning. Tabletterna bör sväljas hela med vatten. Rasilamlo ska tas en gång dagligen

tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Samtidigt intag av fruktjuice

och/eller drycker som innehåller växtextrakt (inklusive örtteer) ska undvikas (se avsnitt 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

eller mot andra dihydropyridinderivat.

Angioödem i samband med tidigare behandling med aliskiren.

Hereditärt eller idiopatiskt angioödem.

Under andra och tredje trimestern vid graviditet (se avsnitt 4.6).

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin och itrakonazol, två mycket kraftiga

hämmare av P-glykoprotein (P-gp), och andra kraftiga hämmare av P-gp (t.ex. kinidin), är

kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av Rasilamlo och en ACE-hämmare eller en ARB är kontraindicerad hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se

avsnitt 4.5 och 5.1).

Svår hypotension.

Chock (inklusive kardiogen chock).

Obstruktion av utflöde från vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos).

Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.

Barn från födseln upp till 2 år (se avsnitt 4.2 och 5.3).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.4

Varningar och försiktighet

Allmänt

Om kraftig och ihållande diarré uppstår, bör behandlingen med Rasilamlo avbrytas (se avsnitt 4.8).

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel kan en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med

ischemisk kardiopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Hypotoni, synkope, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) har

rapporterats hos mottagliga individer, särskilt vid kombination av läkemedel som påverkar detta

system (se avsnitt 5.1). Dubbel blockad av RAAS genom att kombinera aliskiren med en ACE-

hämmare eller en ARB rekommenderas därför inte. Om det anses vara absolut nödvändigt med

dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå

under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

Hjärtsvikt

Kalciumkanalblockerare, däribland amlodipin, bör användas med försiktighet till patienter med

kronisk hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Det finns inga uppgifter om kardiovaskulär mortalitet och morbiditet för aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt (se avsnitt 5.1).

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med hjärtsvikt som behandlats med furosemid

eller torasemid (se avsnitt 4.5).

Risk för symtomatisk hypotension

Symtomatisk hypotension kan inträffa efter start av behandling med Rasilamlo i följande fall:

Patienter med markant dehydrering eller patienter med natriumförluster (t.ex. dem som får

höga doser av diuretika) eller

Samtidig användning av aliskiren och andra läkemedel som verkar på RAAS.

Dehydrering

eller natriumförlust ska åtgärdas före administrering av Rasilamlo eller också ska

behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning.

I kontrollerade korttidsstudier av

patienter med okomplicerad hypertoni som behandlades med Rasilamlo var incidensen av hypotoni

låg (0,2 %).

Nedsatt njurfunktion

Kliniska studier av aliskiren har inte utförts på hypertoniker med gravt nedsatt njurfunktion

(serumkreatininvärde ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinnor och ≥ 177 μmol/l eller 2,00 mg/dl

hos män och/eller uppskattad GFR < 30 ml/min/1,73 m

), patienter som tidigare genomgått

dialysbehandling eller visat tecken på njursyndrom eller renovaskulär hypertoni. Rasilamlo

rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, bör man vara

försiktig när Rasilamlo ges under betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom

hypovolemi (t.ex. på grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar osv.),

hjärtsjukdom, leversjukdom, diabetes mellitus eller njursjukdom. Akut njursvikt, reversibel vid

avbrytande av behandling, har rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning hos

patienter i riskzonen som fått aliskiren. Om tecken på njursvikt förekommer bör behandling med

aliskiren omedelbart avbrytas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ökningar av kaliumnivån i serum har observerats efter marknadsföringsgodkännandet av aliskiren

och dessa ökningar kan förvärras vid samtidig användning av andra läkemedel som verkar på RAAS

eller av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID). I enlighet med god medicinsk praxis,

rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive serumelektrolytnivåer om samtidig

administrering bedöms nödvändig.

Nedsatt leverfunktion

Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC-värdena är högre hos patienter med nedsatt

leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Försiktighet ska iakttas då Rasilamlo ges till

patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid andra kärlvidgande medel ska särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta-

eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Njurartärstenos

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Rasilamlo på patienter med unilateral

eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid, liksom för

andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, en ökad risk för

njurinsufficiens, inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren.

Därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar ska behandlingen avbrytas.

Anafylatiska reaktioner och angioödem

Anafylaktiska reaktioner har observerats under behandling med aliskiren efter

marknadsföringsgodkännandet (se avsnitt 4.8). Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-

angiotensin-aldosteronsystemet, har angioödem eller symtom som tyder på angioödem (svullnad av

ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) rapporterats hos patienter som behandlats med aliskiren.

Ett antal av dessa patienter hade angioödem eller symtom på angioödem i anamnesen, i några fall

efter behandling med andra läkemedel som kan orsaka angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(angiotensinkonvertashämmare eller angiotensinreceptorblockerare) (se avsnitt 4.8).

Vid uppföljning efter marknadsintroduktion, har angioödem och angioödem-liknande reaktioner

observerats när aliskiren administrerades tillsammans med ACE-hämmare eller ARB (se avsnitt 4.8).

Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter med anlag för överkänslighet.

Patienter med angioödem i anamnesen kan löpa ökad risk för att drabbas av angioödem under

behandling med aliskiren (se avsnitten 4.3 och 4.8). Försiktighet ska därför iakttas vid förskrivning

av aliskiren till patienter med angioödem i anamnesen och dessa patienter ska övervakas noggrant

under behandlingen (se avsnitt 4.8), särskilt i början av behandlingen.

Om anafylaktiska reaktioner eller angioödem inträffar, ska behandling med Rasilamlo upphöra

omgående och lämplig behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom försvunnit

helt och hållet. Patienterna bör informeras om att rapportera till läkare alla tecken som kan tyda på

en allergisk reaktion, speciellt svårigheter i att andas eller svälja, svullnad av ansikte, extremiteter,

ögon, läppar eller tunga. Om tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkas ska adrenalin ges.

Dessutom ska nödvändiga åtgärder vidtas för att upprätthålla öppna luftvägar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Pediatrisk population

Aliskiren är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och det finns en risk för överexponering av

aliskiren hos barn med outvecklat P-gp läkemedelstransportsystem. Den ålder vid vilken

transportsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas (se avsnitt 5.2 och 5.3). Därför är Rasilamlo

kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från 2 år upp till

6 år.

Begränsad säkerhetsdata finns tillgänglig från en farmakokinetikstudie vid behandling med aliskiren

hos 39 hypertensiva barn från 6 år upp till 18 år (se avsnitt 4.8 och 5.2).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Information om interaktioner för Rasilamlo

Inga studier av interaktioner med andra läkemedel har utförts på Rasilamlo. I detta avsnitt beskrivs

därför de enskilda aktiva substansernas kända interaktioner med andra läkemedel.

Samtidig administrering av aliskiren och amlodipin medförde inga betydelsefulla skillnader i

farmakokinetisk exponering (AUC) vid steady state och maximal koncentration (C

) för någondera

komponenten hos friska frivilliga försökspersoner.

Information om interaktioner för aliskiren

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Kraftiga hämmare av P-gp

I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att enkeldoser av ciklosporin (200 och

600 mg) ökar C

för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5 och AUC med ungefär en faktor 5.

Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Hos friska personer ökar itrakonazol

(100 mg) AUC och C

för aliskiren (150 mg) med en faktor 6,5 respektiver en faktor 5,8. Därför är

samtidig behandling med aliskiren och kraftiga hämmare av P-gp kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Inte rekommenderat (se avsnitt 4.2)

Fruktjuice och drycker som innehåller växtextrakt

Intag av fruktjuice med aliskiren resulterade i en minskning av AUC och C

för aliskiren. Samtidigt

intag av grapefruktjuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 61 % minskning av AUC för aliskiren

och samtidigt intag av aliskiren 300 mg resulterade i en 38 % minskning av AUC för aliskiren.

Samtidigt intag av apelsin- eller äppeljuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 62 % respektive

63 % minskning av AUC för aliskiren. Denna minskning beror sannolikt på en hämning av organiskt,

anjontransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren med innehållsämnen i fruktjuice i mag-

tarmkanalen. Därför ska fruktjuice inte tas tillsammans med Rasilamlo, på grund av risken för

terapisvikt. Effekten på absorptionen av aliskiren hos drycker som innehåller växtextrakt (inklusive

örtteer) har inte undersökts. Däremot är föreningar som potentiellt hämmar organiskt

anjonstransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren vanligt förekommande i frukt, grönsaker

och många andra vegetabiliska produkter. Därför bör drycker som innehåller växtextrakt, inklusive

örtteer, inte tas tillsammans med Rasilamlo.

Dubbel blockad av RAAS med aliskiren, ARB eller ACE-hämmare

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, stroke,

hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av

RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, ARB eller aliskiren jämfört med

användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Vid samtidig användning krävs försiktighet

Interaktioner med P-gp

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva

transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren (se avsnitt

5.2). Rifampicin, som är en inducerare av P-gp, minskade aliskirens biotillgänglighet med omkring

50 % i en klinisk studie. Andra inducerare av P-gp (Johannesört) skulle kunna minska

biotillgängligheten av aliskiren. Även om detta inte har undersökts för aliskiren, är det känt att P-gp

också kontrollerar vävnadsupptag för en mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka vävnad-

till-plasmakoncentrationsförhållandena. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna mer än

plasmanivåerna. Potentialen för läkemedelsinteraktioner relaterade till P-gp kommer troligen att bero

på graden av hämning av denna transportör.

Måttliga hämmare av P-gp

Samtidig behandling med ketokonazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) och aliskiren (300 mg)

resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av AUC för aliskiren. Förändringen i plasmanivåer för

aliskiren i närvaro av ketokonazol eller verapamil förväntas vara inom det intervall, som skulle

uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av aliskiren upp till 600 mg, eller två gånger den

högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har tolererats väl i kontrollerade kliniska studier.

Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering av aliskiren och ketokonazol förbättrar

gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär utsöndring. Försiktighet ska därför iakttas

vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol, verapamil eller andra måttliga hämmare av

P-gp (klaritromycin, telitromycin, erytromycin, amiodaron).

Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna i serum

Samtidig användning av andra substanser, som påverkar RAAS, av NSAID eller av substanser som

ökar kaliumnivåerna i serum (t ex kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som

innehåller kalium, heparin) kan leda till ökning av kaliumnivåer i serum. Om samtidig behandling

med dessa läkemedel, som påverkar serumkaliumnivåer, är nödvändig ska försiktighet iakttas.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)

Liksom andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan NSAID minska den

antihypertensiva effekten av aliskiren. Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (dehydrerade

patienter eller äldre patienter) kan samtidig behandling med aliskiren och NSAID resultera i

ytterligare försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel.

Därför kräver kombinationen av aliskiren med NSAID försiktighet, särskilt hos äldre patienter.

Furosemid

och torasemid

Oral administrering av aliskiren samtidigt med furosemid hade ingen effekt på aliskirens

farmakokinetik men minskade exponeringen för furosemid med 20-30 % (aliskirens effekt på

intramuskulärt eller intravenöst administrerat furosemid har inte studerats). Efter upprepade doser

furosemid (60 mg/dag) givet tillsammans med aliskiren (300 mg/dag) till patienter med hjärtsvikt

minskade natriumutsöndringen i urinen och urinvolymen under de första 4 timmarna med 31 %

respektive 24 % jämfört med enbart furosemidbehandling.Medelvikten hos patienter som

behandlades med furosemid och samtidigt 300 mg aliskiren (84,6 kg) var högre än vikten hos

patienter som behandlades enbart med furosimid (83,4 kg). När furosemid administrerades samtidigt

med aliskiren 150 mg/dag noterades mindre förändringar i furosemids farmakokinetik och effekt.

Den kliniska data som finns tillgänglig tyder inte på att högre doser av torasemid användes efter

samtidig administrering med aliskiren. Renal utsöndring av torasemid är känd för att medieras av

organiska anjontransportörer (AOTs). Aliskiren elimineras till en liten del renalt och endast 0,6% av

dosen aliskiren kan återfinnas i unrinen efter oral administrering (se avsnitt 5.2). Eftersom aliskiren

har visat sig vara ett substrat för den organiska, anjontransporterande polypeptiden 1A2 (OATP1A2)

(se interaktion med organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare) kan aliskiren

potentiellt sett minska exponeringen av toresemid i plasma genom att störa absorptionsprocessen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Övervakning av furosemids eller torasemids effekter vid behandlingsstart och vid justering av

furosemid-, torasemid- eller aliskirenterapin rekommenderas därför hos patienter som behandlas med

både aliskiren och oralt furosemid eller torasemid för att undvika förändringar i extracellulär

vätskevolym och eventuellt situationer med övermängd av vätska (se avsnitt 4.4).

Warfarin

Aliskirens effekter på farmakokinetiken för warfarin har inte utvärderats.

Födointag

Måltider (med ett lågt eller högt fettinnehåll) har visat sig minska absorptionen av aliskiren avsevärt

(se avsnitt 4.2). Tillgängliga kliniska data tyder inte på en additiv effekt av olika typer av livsmedel

och/eller drycker. Däremot har inte risken för minskad biotillgänglighet av aliskiren på grund av

additiv effekt studerats och kan därför inte uteslutas. Samtidigt intag av aliskiren med fruktjuice eller

drycker som innehåller växtextrakt, inlusive örtteer, ska undvikas.

Inga interaktioner

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier av aliskiren inkluderar

acenokumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat och

hydroklortiazid. Inga interaktioner identifierats.

Samtidig administrering av aliskiren och antingen metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

cimetidin (↑19 %) ledde till förändrade Cmax- eller AUC-värden för aliskiren om 20-30 %.

Vid administrering tillsammans med atorvastatin ökade AUC- och Cmax-värdena för aliskiren

vid steady state med 50 %. Samtidig administrering av aliskiren hade ingen signifikant

påverkan på farmakokinetiken hos atorvastatin, metformin eller amlodipin. Därför behöver inte

dosen justeras för aliskiren eller dessa samtidigt administrerade läkemedel.

Aliskiren kan minska biotillgängligheten något för digoxin och verapamil.

CYP450-interaktioner

Aliskiren hämmar inte CYP450-isoenzymerna CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A.

Aliskiren inducerar inte CYP3A4. Därför förväntas inte aliskiren påverka den systemiska

tillgängligheten av substanser som hämmar, inducerar eller metaboliseras av dessa enzymer. Aliskiren

metaboliseras minimalt av cytokrom P450-enzymerna. Därför förväntas inga interaktioner på grund

av hämning eller inducering av CYP450-isoenzymer. CYP3A4-hämmare påverkar emellertid även

ofta P-gp. En ökad exponering för aliskiren kan därför förväntas vid samtidig behandling med

CYP3A4-hämmare, som även hämmare P-gp (se andra P-gp referenser i avsnitt 4.5).

Substrat för eller svaga hämmare av P-gp

Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol, digoxin eller cimetidin. Givet tillsammans

med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och C

för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %.

Hos försöksdjur har det visat sig att P-gp är av avgörande betydelse för aliskiren biotillgänglighet. P-

gp-inducerare (johannesört, rifampicin) kan därför minska biotillgängligheten för aliskiren.

Hämmare av organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare)

Prekliniska studier indikerar att aliskiren kan vara ett substrat för organiska, anjontransporterande

polypeptider. Därför finns det en möjlighet för interaktioner mellan OATP-hämmare och aliskiren

vid samtidig administrering (se interaktion med fruktjuice).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Information om interaktioner för amlodipin

Effekter av andra läkemedel på amlodipin

Nödvändiga försiktighetsåtgärder vid samtidig användning

CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av amlodipin med starka eller måttliga CYP34-hämmare (proteashämmare,

azolantimykolytika, makrolider så som erytromycin eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem)

kan ge upphov till signifikanta ökningar i exponering av amlodipin. De kliniska effekterna av dessa

farmakokinetiska variationer kan vara mer uttalad hos äldre. Klinisk övervakning och dosjusteringar

kan därför vara nödvändigt.

CYP3A4-inducerare

Inga data finns tillgängliga om angående effekten av CYP3A4-inducerare på amlodipin. Samtidig

användning av CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, hypericum perforatum) kan ge lägre

plasmakoncentration av amlodipin. Amlodipin ska användas med försiktighet tillsammans med

CYP3A4-inducerare.

Grapefruktjuice

Administrering av amlodipin med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom

biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter, vilket resulterar i ökade blodtryckssänkande effekter.

Dantrolen (infusion)

Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i samband med

hyperkalemi efter intravenös administrering av verapamil och dantrolen. På grund av risken för

hyperkalemi rekommenderas att undvika samtidig administrering av kalciumantagonister och

amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign

hypertermi.

Effekter av amlodipin på andra läkemedel

De blodtryckssänkande effekterna av amlodipin ökar den blodtryckssänkande effekten av

andra blodtryckssänkande läkemedel.

Samtidig administrering av multipla doser av 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin

resulterade i en 77 % ökning i exponeringen av simvastatin jämfört med simvastatin ensamt.

Det rekommenderas att begränsa dosen av simvastatin till 20 mg dagligen hos patienter som

behandlas med amlodipin.

Inga interaktioner

I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin de farmakokinetiska egenskaperna för

atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciklosporin.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Läkare som förskriver Rasilamlo ska informera fertila kvinnor om de potentiella riskerna vid

graviditet. Övergång till lämplig alternativ hypertonibehandling bör göras innan en planerad

graviditet eftersom Rasilamlo inte ska användas av kvinnor som planerar att bli gravida.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Aliskiren har inte visat teratogen

effekt hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAAS har orsakat

grava fostermissbildningar och neonatal död. Liksom andra läkemedel som verkar direkt på RAAS,

ska aliskiren inte användas under första trimestern av graviditeten och är kontraindicerat under den

andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Säkerheten av amlodipin under graviditet har inte fastställts. Reproduktionsstudier på råtta har inte

visat någon toxicitet med undantag för försenad förlossningsdag och utdragen förlossning vid doser

50 gånger större än den maximala rekommenderade dosen för människa (se avsnitt 5.3). Användning

under graviditet rekommenderas endast när det inte finns något säkrare alternativ och när sjukdomen

i sig medför större risk för mamman och fostret.

Rasilamlo ska inte användas under den första graviditetstrimestern. Rasilamlo är kontraindicerat

under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Om graviditet konstateras under behandlingen ska Rasilamlo sättas ut så snart som möjligt.

Amning

Det är okänt om aliskiren och/eller amlodipin utsöndras i bröstmjölk. Aliskiren har återfunnits i

mjölken hos digivande råttor.

Eftersom information om utsöndring av aliskiren och amlodipin i mjölken hos människa och djur är

otillräcklig eller begränsad kan en risk för nyfödda/spädbarn inte uteslutas. Kvinnor som ammar

rekommenderas därför inte använda Rasilamlo.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med

Rasilamlo efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med

behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data på fertilitet vid användning av Rasilamlo.

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som

behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är

otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

Fertiliteten hos råtta var opåverkad vid aliskirendoser på upp till 250 mg/kg/dag (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid framförande av fordon eller användande av maskiner måste hänsyn tas till att yrsel eller dåsighet

emellanåt kan uppträda när man tar Rasilamlo.

Amlodipin kan ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Om patienter som tar amlodipin lider av yrsel, huvudvärk, trötthet eller illamående kan

reaktionsförmågan vara nedsatt.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för Rasilamlo, som presenteras nedan, baseras på kliniska studier som utförts på

Rasilamlo samt den kända säkerhetsprofilen för de enskilda komponenterna aliskiren och amlodipin.

Säkerhetsinformationen för Rasilamlo till patienter 75 år och äldre är begränsad.

De vanligaste biverkningarna för Rasilamlo är hypotoni och perifera ödem. Biverkningarna som

tidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna i Rasilamlo (aliskiren och amlodipin)

och som är inkluderade i sammanfattningen av biverkningar i tabellform kan uppträda med

Rasilamlo.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Sammanfattning av biverkningar i tabellform:

Biverkningarna redovisas efter frekvens med de vanligaste först. Följande indelning tillämpas:

mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från

tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande

allvarlighetsgrad. De biverkningar som observerats med Rasilamlo eller med monoterapi med en eller

båda substanserna är inkluderade i tabellen nedan.

För biverkningar som observerats för mer än en

substans i en fast doskombination är den högsta frekvensen angiven i tabellen nedan.

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta

Leukopeni

, trombocytopeni

Immunsystemet

Sällsynta

Anafylaktisk reaktion

överkänslighetsreaktioner

Mycket sällsynta

Allergiska reaktioner

Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta

Hyperglykemi

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Insomnia

, humörsvängningar (inklusive

ångest)

, depression

Sällsynta

Förvirring

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Dåsighet

, huvudvärk (särskilt i början av

behandlingen)

Mindre vanliga

Tremor

, smakstörningar

, svimning

hypoestesi

, parestesi

Mycket sällsynta

Hypertoni

, perifer neuropati

Ögon

Mindre vanliga

Synrubbningar (inklusive dubbelseende)

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Tinnitus

Ingen känd frekvens

Vertigo

Hjärtat

Vanliga

Yrsel

a,am

, hjärtklappning

a,am

, perifert ödem

c,a,am

Mycket sällsynta

Hjärtinfarkt

, arytmi (inklusive bradykardi,

ventrikulär takykardi och förmaksflimmer)

Blodkärl

Vanliga

Rodnad

, hypotoni

c,a,am

Mycket sällsynta

Vaskulit

Andningsvägar, bröstkorg ochmediastinum

Mindre vanliga

Dyspné

a, am

, rinit

, hosta

a,am

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarré

, magsmärtor

, illamående

a,am

Mindre vanliga

Kräkningar

a,am

, dyspepsi

, förändrade tarmvanor

(inklusive diarré och förstoppning)

muntorrhet

Mycket sällsynta

Pankreatit

, gastrit

, gingival hyperplasi

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta

Hepatit

a,am

, gulsot

a,am

förhöjda leverenzymer (för

det mesta förenat med kolestas)

Ingen känd frekvens

Leverpåverkan

**, leversvikt

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious

cutaneous adverse reaction) inklusive Steven-

Johnsons syndrom

, toxisk epidermal nekrolys

(TEN)

, orala slemhinnereaktioner

, utslag

a,am

pruritus

a,am

, urtikaria

a,am

, håravfall

, purpura

pigmentförluster

, svettning

, exantem

Sällsynta

Angioödem

, erytem

Mycket sällsynta

Erythema multiforme

, exfoliativ dermatit

Stevens-Johnson syndrom

, Quinckes ödem

ljuskänslighet

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Artralgi

a,am

, ankelsvullnad

Mindre vanliga

Myalgi

, muskelkramper

, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Akut njursvikt

, nedsatt njurfunktion

urineringsbesvär

, nokturi

, ökad

urineringsfrekvens

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Impotens

, gynekomasti

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Vanliga

Trötthet

Mindre vanliga

Bröstsmärta

, svaghet

, smärta

sjukdomskänsla

Undersökningar

Vanliga

Hyperkalemi

Mindre vanliga

Förhöjt leverenzym

, viktökning

viktminskning

Sällsynta

Sänkt hemoglobin

sänkt hematokrit

förhöjt

kreatinin

Ingen känd frekvens:

Hyponatremi

Biverkningar observerade med Rasilamlo.

Biverkningar observerade med monoterapi med aliskiren.

Biverkningar observerade med monoterapi med amlodipin.

* Perifert ödem är en känd och dosberoende biverkning av amlodipin och har även rapporterats för

aliskiren efter försäljningsstarten. Den vanligaste biverkningen av Rasilamlo i kliniska prövningar var

perifert ödem, som uppträdde mera sällan eller lika ofta som vid motsvarande amlodipindoser men

oftare än med aliskiren.

**Enstaka fall av leverpåverkan med kliniska symtom och labprover som visar på en markant

leverfunktionsnedsättning.

***Inklusive ett fall av ”fulminant leversvikt” rapporterad efter marknadsföring, för vilket ett

orsakssamband med aliskiren inte kan uteslutas.

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Biverkningar som tidigare rapporterats för en av de ingående komponenterna kan uppträda med

Rasilamlo, även om de inte observerats vid kliniska prövningar.

Aliskiren

Beskrivning av utvalda biverkningar:

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner och angioödem har förekommit vid

behandling med aliskiren.

I kontrollerade kliniska studier har angioödem och överkänslighetsreaktioner förekommit i sällsynta

fall under behandling med aliskiren i en omfattning som är jämförbar med behandling med placebo

eller jämförelseläkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Fall av angioödem eller angioödemliknande symtom (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller

tunga) har också rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning. Av dessa patienter

hade flera tidigare haft angioödem eller angioödemliknande symtom, i vissa fall i samband med

administrering av andra läkemedel som man vet orsakar angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(ACE-hämmare eller ARB).

Efter marknadsföringsgodkännandet, har fall av angioödem och angioödem-liknande reaktioner

rapporterats när aliskiren administrerats tillsammans med ACE-hämmare eller ARB.

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner har också rapporterats efter

godkännandet för försäljning (se avsnitt 4.4).

Om några tecken som tyder på en överkänslighetsreaktion eller angioödem (framförallt svårigheter

att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, extremiteter, ögon,

läppar och/eller tunga, yrsel) inträffar, ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se

avsnitt 4.4).

Artralgi har rapporterats efter godkännandet för försäljning. I vissa fall inträffade det som en del av

en överkänslighetsreaktion.

Vid uppföljning efter godkännandet för försäljning har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt

rapporterats hos patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4).

Laboratoriefynd

I kontrollerade kliniska prövningar med aliskiren var kliniskt relevanta förändringar i de vanliga

laboratorieparametrarna mindre vanliga. I kliniska studier på hypertoniker hade aliskiren inga

kliniskt viktiga effekter på totalkolesterol, HDL-C, fastetriglycerider, fasteglukos eller urinsyra.

Hemoglobin och hematokrit: Små minskningar i hemoglobin- och hematokritvärdena (med i

genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter avbröt

behandlingen på grund av anemi. Denna effekt ses också med andra läkemedelsprodukter som

påverkar RAAS, såsom ACE-hämmare och ARB.

Serumkalium: Seriumkaliumökningar har observerats med aliskiren och dessa kan förvärras vid

samtidig användning av andra substanser som verkar på RAAS eller av NSAID. I enlighet med god

medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive

serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig.

Pediatrisk population

Baserat på den begränsade mängden säkerhetsdata erhållen från en farmakokinetisk studie av

aliskirenbehandling hos 39 hepertensiva barn 6-17 år gamla förväntas frekvensen, typen och

allvarlighetsgraden av biverkningar hos barn vara jämförbar med den man sett hos vuxna. Liksom för

andra RAAS blockerare är huvudverkt en vanlig biverkan hos barn behandlade med aliskiren.

Amlodipin

Exceptionella fall av extrapyramidalt syndrom har rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det

möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal

uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i

bilaga V.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.9

Överdosering

Symtom

Erfarenhet från överdosering av Rasilamlo saknas. Det troligaste tecknet på överdosering av

Rasilamlo torde vara hypotoni, beroende på aliskirens och amlodipins hypertensiva effekt.

När det gäller aliskiren, torde det vanligaste tecknet på överdosering vara hypotoni, beroende på

aliskirens antihypertensiva effekt.

När det gäller amlodipin, tyder tillgängliga uppgifter på att grov överdosering kan leda till

omfattande, svår perifer kärlvidgning och eventuellt reflextakykardi. Markant och förlängd,

förmodligen systemisk hypotoni upp till och inkluderande chock med dödlig utgång har rapporterats

med amlodipin.

Behandling

Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa med Rasilamlo bör stödjande behandling insättas.

Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av amlodipin kräver aktivt kardiovaskulärt

stöd inkluderat frekvent övervakning av hjärt- och andningsfunktionen, upphöjande av extremiteterna

samt uppmärksamhet avseende volym av cirkulationsvätska och urinproduktion.

En vasokonstriktor kan vara till hjälp vid återställande av vaskulär kondition och blodtryck, förutsatt

att det inte finns någon kontraindikation för dess användning. Intravenöst kalciumglukonat kan vara

till nytta för att reversera effekterna av kalciumkanalblockad.

Magsköljning kan ge resultat i vissa fall. Hos friska frivilliga har användningen av kol upp till

2 timmar efter administrering av amlodipin 10 mg visat sig minska absorptionshastigheten av

amlodipin.

Eftersom amlodipin är kraftigt proteinbundet är dialys förmodligen inte till nytta.

I en studie utförd på patienter med terminal njursvikt (ESRD) som får hemodialys, var

dialysclearance av aliskiren lågt (< 2 % av oral clearance). Därför är dialys inte tillräckligt för att

behandla överexponering av aliskiren.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, reninhämmare, ATC-kod:

C09XA53.

I Rasilamlo kombineras två antihypertensiva föreningar vars verkningsmekanismer kompletterar

varandra för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni. Aliskiren hör till

klassen direkta reninhämmare medan amlodipin hör till klassen kalciumantagonister.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Rasilamlo

Användningen av en kombinerad behandling med aliskiren och amlodipin grundas på de två

läkemedelsprodukternas verkan på olika men kompletterande system som styr blodtrycket.

Kalciumkanalblockerare verkar genom att förhindra inflödet av kalcium till kärlväggarnas glatta

muskelceller och förhindrar därmed muskelcellskontraktion och vasokonstriktion. Reninhämmare

undertrycker reninets enzymatiska aktivitet och blockerar därmed bildandet av angiotensin II, den

viktigaste effektormolekylen för renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Angiotensin II

orsakar vasokonstriktion och återupptag av natrium och vatten. Amlodipin hämmar därmed direkt

vasokonstriktion och minskar kärlmotståndet, medan aliskiren genom att kontrollera produktionen av

angiotensin II också kan hämma vasokonstriktion men dessutom förändrar vatten/natrium-balansen i

riktning mot de nivåer som krävs för ett normalt blodtryck. Den kombinerade verkan av aliskiren och

amlodipin på dessa viktiga blodtrycksreglerande faktorer (vasokonstriktion och RAAS-medierade

hypertensiva effekter) ger bättre blodtryckssänkande effekt än monoterapi.

Rasilamlo studerades i flera aktiva och placebokontrollerade prövningar som omfattade

5 570 hypertoniker med lätt till måttlig hypertoni (diastoliskt blodtryck mellan 90 mmHg och

109 mmHg).

Hos hypertoniker som inte kontrolleras av de ingående komponenterna var för sig, gav administrering

av Rasilamlo en gång dagligen dosberoende, kliniskt betydelsefull sänkning av såväl systoliskt som

diastoliskt blodtryck.

När det ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av antingen aliskiren eller

amlodipin, ger Rasilamlo större blodtryckssänkning efter en veckas behandling än de ingående

komponenterna var för sig och en nära maximal effekt uppnås efter fyra veckors behandling.

I en studie av 820 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med aliskiren

300 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg en sänkning av genomsnittligt

systoliskt/diastoliskt blodtryck med 18,0/13,1 mmHg, vilket var signifikant mer än aliskiren 300 mg

som monoterapi. Doskombinationen 300 mg/5 mg gav också statistiskt signifikant större

blodtryckssänkning än aliskiren 300 mg som monoterapi. I en subgrupp av 584 patienter, gav

kombinationen av aliskiren/amlodipin ytterligare systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

7,9/4,8 mmHg och 11,7/7,7 mmHg för styrkorna 300 mg/5 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med

aliskiren 300 mg (undergruppen består av patienter utan avvikande värden, som definieras som

skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

I en studie av 847 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med amlodipin

10 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg och 300 mg/10 mg en sänkning av

genomsnittligt systoliskt/diastoliskt blodtryck med 11,0/9,0 mmHg respektive 14,4/11,0 mmHg,

vilket var statistiskt mer än amlodipin 10 mg som monoterapi. en subgrupp på 549 patienter, gav

kombinationen av aliskiren/amlodipin skapat systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

4,0/2,2 mmHg och 7,6/4,7 mmHg för styrkorna 150 mg/10 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med

amlodipin 10 mg (undergruppen består av patienter utan avvikande värden, som definieras som

skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

I en annan studie av 545 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med 5 mg

amlodipin, gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg större blodtryckssänkning än för de

patienter som stod kvar på amlodipin 5 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I en 8-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, faktoriell studie med parallella

grupper med 1 688 randomiserade patienter med mild till måttlig hypertoni, gav behandling med

Rasilamlo i doser från 150 mg/5 mg till 300 mg/10 mg dosberoende, kliniskt betydelsefull

genomsnittlig blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/14,0 mmHg respektive

23,9/16,5 mmHg, jämfört med 15,4/10,2 mmHg för aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg för

amlodipin 10 mg och 6,8/5,4 mmHg för placebo i en population av patienter med ett genomsnittligt

utgångsvärde blodtryck 157,3/99,7 mmHg. Dessa var statistiskt signifikanta jämfört med placebo och

aliskiren för alla doser. Dessa blodtryckssänkningar med kombinationen bibehölls under hela 24-

timmars dosintervallet. I en subgrupp av 1 069 patienter, gav Rasilamlo en genomsnittlig

blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/13,6 mmHg och 24,2/17,3 mmHg

(undergrupp av patienter utan avvikande värden, som definieras som systoliskt blodtryck (SBP)

≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

Säkerheten för Rasilamlo har utvärderats i studier på upp till ett års duration.

Rasilamlos effekt på mortalitet av alla orsaker samt kardiovaskulär mortalitet och på kardiovaskulär

morbiditet och skador på målorganen är ännu okänd.

Rasilamlo har getts till över 2 800 patienter i avslutade kliniska prövningar, varav 372 patienter

behandlades under ett år eller längre. Behandling med Rasilamlo i doser på upp till 300 mg/10 mg

hade en total biverkningsincidens som var jämförbar med de ingående komponenterna administrerade

som monoterapi. Biverkningsincidensen visade inget samband med kön, ålder, BMI eller etnisk

tillhörighet. Inga nya biverkningar uppträdde specifikt vid behandling med Rasilamlo, som låg

utanför de kända biverkningarna av de ingående komponenterna administrerade som monoterapi. I en

dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad studie av 1 688 patienter med lätt eller måttlig

hypertoni, avbröts behandlingen på grund av en klinisk biverkning hos 1,7 % av patienterna som fick

Rasilamlo och 1,5 % av patienterna som fick placebo.

Aliskiren

Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant.

Genom hämning av enzymet renin, hämmar aliskiren RAAS vid aktiveringspunkten, varvid

omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedelsprodukter som hämmar RAAS (ACE-hämmare och

angiotensin II-receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i plasmareninaktiviteten (PRA) som

kompensation, minskar PRA med 50-80 % vid behandling av hypertoniker med aliskiren. Liknande

minskningar sågs när aliskiren kombinerades med andra antihypertensiva läkemedelsprodukter. Den

kliniska betydelsen av skillnaderna i PRA-effekt är för närvarande inte känd.

Hypertoni

Hos hypertoniker som fick 150 mg och 300 mg aliskiren en gång om dagen sågs dosberoende

minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela

dosintervallet om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på morgonen), med genomsnittligt maximal-

dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor

observerades 85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande

effekten styrktes under långtidsbehandling och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk

tillhörighet. Aliskiren har studerats hos 1 864 patienter 65 år eller äldre samt hos 426 patienter 75 år

eller äldre.

Studier av aliskiren i monoterapi har visat blodtryckssänkande effekter jämförbara med andra klasser

av antihypertensiva läkemedelsprodukter, inklusive ACE-hämmare och ARB. Jämfört med ett

diuretikum (hydroklortiazid) sänkte aliskiren 300 mg det systoliska/diastoliska blodtrycket med

17,0/12,3 mmHg, jämfört med 14,4/10,5 mmHg för hydroklortiazid 25 mg efter 12 veckors

behandling.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga där aliskiren har kombinerats med diuretikumet

hydroklortiazid och betablockeraren atenolol. Dessa kombinationer tolererades väl. Aliskiren

inducerade en additiv blodtryckssänkande effekt när det kombinerades med hydroklortiazid

Effekten och säkerheten av aliskirenbaserad behandling jämfördes med ramiprilbaserad behandling i

en 9-månaders non-inferioritystudie på 901 äldre patienter (≥ 65 år) med essentiell systolisk

hypertoni. Aliskiren 150 mg eller 300 mg per dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg per dag gavs under

36 veckor med valfri tilläggsbehandling av hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) vid vecka 12 och

amlodipin (5 mg eller 10 mg) vid vecka 22. Under 12 veckor sänkte aliskiren i monoterapi,

systoliskt/diastoliskt blodtryck med 14,0/5,1 mmHg, jämfört med 11,6/3,6 mmHg för ramipril, vilket

är förenligt med att aliskiren inte är sämre än ramipril vid vald dosering och skillnaderna i systoliskt

och diastoliskt blodtryck var statistiskt signifikanta. Tolerabilitet var jämförbar i båda

behandlingsarmarna, dock rapporterades hosta oftare med ramiprilbehandling än aliskirenbehandling

(14,2 % jämfört med 4,4 %), medan diarré var vanligare med aliskirenbehandlingen än för

ramiprilbehandlingen (6,6 % jämfört med 5,0 %).

I en 8-veckors studie på 754 hypertensiva äldre (≥ 65 år) och gamla patienter (30 % ≥ 75 år) gav

aliskiren vid doser på 75 mg, 150 mg och 300 mg statistiskt signifikant större sänkning av

blodtrycket (både systoliskt och diastoliskt) jämfört med placebo. Inga ytterligare

blodtryckssänkande effekter upptäcktes med 300 mg aliskiren jämfört med 150 mg aliskiren. Alla tre

doserna tolererades väl av både äldre och mycket gamla patienter.

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvens har setts hos patienter som behandlats i

kontrollerade kliniska studier. Kraftig hypotoni var mindre vanligt (0,1 %) hos patienter med

okomplicerad hypertoni, som fick behandling med aliskiren ensamt. Hypotoni var också mindre

vanligt (< 1 %) vid kombinationsbehandling med andra hypertensiva läkemedelsprodukter. Vid

avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till utgångsnivåerna under de närmaste

veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket eller PRA.

I en 36-veckors studie med 820 patienter med ischemisk vänsterkammardysfunktion, gav inte tillägg

av aliskiren till en standardbehandling någon fördel jämfört med placebo, med avseende på

ventrikulär remodellering, bedömd främst av slutlig, systolisk vänsterkammarvolym.

Den kombinerade graden av kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för hjärtsvikt, återkommande

hjärtinfarkt, stroke och återupplivning vid plötslig död var likartad i aliskirengruppen och

placebogruppen. Emellertid hos patienter som får aliskiren förelåg en signifikant högre frekvens av

hyperkalemi, hypotension och njursvikt jämfört med placebogruppen.

Aliskiren utvärderades med avseende på nytta för det kardiovaskulära och/eller renala systemet i en

dubbelblind, placebo-kontrollerad, randomiserad studie hos 8 606 patienter med typ 2-diabetes och

kronisk njursjukdom (baserat på proteinuri och/eller GFR < 60 ml/min/1,73 m

) med eller utan

kardiovaskulärt sjukdomstillstånd. Vid studiestart var det arteriella blodtrycket välkontrollerat bland

majoriteten av patienterna. Primärt effektmått var en kombination av kardiovaskulära och renala

komplikationer.

I denna studie, jämfördes aliskiren 300 mg med placebo som tillägg till standardbehandling, vilken

inkluderade antingen en angiotensinkonvertashämmare eller en angiotensinreceptorblockerare.

Studien avbröts i förtid då deltagarna inte bedömdes dra nytta av aliskiren. De finala studieresultaten

indikerade en riskkvot för det primära effektmåttet på 1,097 till förmån för placebo (95,4 % -igt

konfidensintervall:

0,987, 1,218, 2-sidigt p=0,0787

). Dessutom, observerades en ökad förekomst av

biverkningar med aliskiren jämfört med placebo (

38,2 % mot 30,3 %

). Mer specifikt sågs en ökad

förekomst av nedsatt njurfunktion (

14,5 % mot 12,4 %

), hyperkalemi (

39,1 % mot 29,0 %

händelser relaterade till hypotension (

19,9 % mot 16,3 %

) och stroke (adjudikerat effektmått)

(3,4 % mot 2,7 %). Den ökande förekomsten av stroke var större bland patienter med nedsatt

njurfunktion.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Aliskiren 150 mg (ökat till 300 mg om tolererat) tillagt till standardbehandling utvärderades i en

dubbelblind placebokontrollerad randomiserad studie på 1 639 patienter med nedsatt

vänsterkammarfraktion som var inlagda på sjukhus för en episod av akut hjärtsvikt (NYHA klass III-

IV) och som var hemodynamiskt stabila vid studiestart. Den primära effektvariabeln var

kardiovaskulär död eller återinläggning på sjukhus pga hjärtsvikt inom 6 månader. Sekundära

effektvariabler utvärderades inom 12 månader.

Studien visade inte någon nytta för aliskiren i tillägg till standardbehandling vid akut hjärtsvikt med

en ökad risk för kardiovaskulära händelser hos patienter med diabetes mellitus. Studieresultat visade

en icke-signifikant effekt för aliskiren med en riskkvot på 0,92 (95 %-igt konfidensintervall:

0,76-1,12, p=0,41, aliskiren jämfört med placebo). Skillnader i behandlingseffekt på totalmortalitet

inom 12 månader rapporterades för aliskiren beroende på förekomst av diabetes mellitus. I

subgruppen med patienter med diabetes mellitus var riskkvoten 1,64 till fördel för placebo (95 %-igt

konfidensintervall: 1,15-2,33) medan riskkvoten i subgruppen med patienter med diabetes var 0,69

till fördel för aliskiren (95 %-igt konfidensintervall: 0,50-0,94); p-värde för interaktion = 0,0003. En

ökad incidens av hyperkalemi (20,9 % jämfört med 17,5 %), nedsatt njurfunktion/njursvikt (16,6 %

jämfört med 12,1 %) och hypotension (17,1 % jämfört med 12,6 %) observerades i aliskirengruppen

jämfört med placebo och var högre hos patienter med diabetes.

Effekterna av aliskiren på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande okända.

Det finns för närvarande inga data tillgängliga på långtidseffekter av aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt.

Kardiell elektrofysiologi

I en randomiserad, dubbelblind, placebojämförande och kontrollerad studie som använde standard-

och Holter-EKG rapporterades ingen effekt på QT-intervallet.

Amlodipin

Amlodipinkomponenten i Rasilamlo hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner in i hjärta

och glatt muskulatur. Amlodipins blodtryckssänkande verkningsmekanism beror på en direkt

relaxerande effekt på den glatta muskulaturen, vilket minskar det perifera motståndet i blodkärlen

och blodtrycket. Experimentella data tyder på att amlodipin binds till både dihydropyridina och icke-

dihydropyridina bindningsställen.

De sammandragande processerna i hjärtmuskeln och kärlens glatta muskelceller är beroende av

extracellulära kalciumjoners rörelser in i dessa celler genom speciella jonkanaler.

Efter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni vidgar amlodipin kärlen, vilket

leder till en sänkning av blodtrycket i ryggläge och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte

av någon väsentlig förändring av hjärtfrekvensen eller av katekolaminnivåerna i plasma efter kronisk

dosering.

Plasmakoncentrationerna står i relation till effekten hos både unga och äldre patienter.

Hos hypertoniker med normal njurfunktion ledde terapeutiska doser av amlodipin till minskat renalt

kärlmotstånd samt ökad glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde, utan

förändring i filtrationsfraktion eller proteinuri.

Liksom vid andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen vid vila

och träning (eller gång) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin i

allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex, utan väsentlig påverkan på dP/dt eller på

vänsterkammarens slutdiastoliska tryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte visat

någon negativ inotrop effekt vid administrering inom det terapeutiska dosområdet till intakta djur och

människor, inte heller vid samtidig administrering med betablockerare till människa.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Amlodipin förändrar inte sinusknutans funktion eller atrioventrikuläröverledning hos intakta djur

eller människa. I kliniska studier där amlodipin gavs i kombination med betablockerare till patienter

med antingen hypertoni eller angina observerades inga negativa effekter på de elektrokardiografiska

parametrarna.

Användning hos patienter med hjärtsvikt

Kalciumkanalblockerare, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet hos patienter med

hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Användning hos patienter med hypertoni

En randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ALLHAT (Antihypertensive and

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) utfördes för att jämföra några nyare

behandlingar, amlodipin 2,5-10 mg/dag (kalciumkanalblockerare) eller lisinopril 10-40 mg/dag

(ACE-hämmare) som första linjens behandling med behandling med tiaziddiuretikumet klortalidon

12,5-25 mg/dag vid lätt till måttlig hypertoni.

Totalt randomiserades 33 357 hypertoniker, 55 år eller äldre, och dessa följdes under i genomsnitt

4,9 år. Patienterna hade minst en riskfaktor för kranskärlssjukdom, dvs. tidigare hjärtinfarkt eller

stroke (> 6 månader före rekryteringen till studien) eller dokumenterad annan aterosklerotisk

kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C på < 35 mg/dl eller

< 0,906 mmol/l (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad genom EKG eller ekokardiogram

(20,9 %) samt aktiv cigarettrökning (21,9 %).

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man

såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och

klortalidonbaserad behandling, riskkvot (RR) 0,98, 95 % KI (0,90-1,07), p=0,65. Bland de

sekundära effektmåtten var incidensen för hjärtsvikt (en del i ett kombinerat effektmått för

kardiovaskulär sjukdom) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 %

respektive 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI (1,25-1,52) p<0,001). Det fanns dock ingen signifikant skillnad

mellan mortalitet av alla orsaker för amlodipinbaserad behandling jämfört med klortalidonbaserad

behandling, RR 0,96, 95 % KI (0,89-1,02), p=0,20.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Rasilamlo, för alla grupper av den pediatriska populationen för essentiell hypertoni (information om

pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar.

Aliskirens absoluta biotillgänglighet är 2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar C

85 % och AUC med 70 %. Vid steady-state minskar måltider med lågt fettinnehåll C

med 76 %

och AUC

0-tau

med 67 % bland hypertonipatienter.

Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom

5-7 dagar efter administrering en gång om dagen, och steady state-nivåerna är ungefär dubbelt så

höga som vid den initiala dosen.

Transportörer

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva

transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Distribution

Efter intravenös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka

135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens

plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren

elimineras huvudsakligen som oförändrat läkemedel i feces (78 %). Cirka 1,4 % av den totala orala

dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna metabolism. Efter oral administrering

återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös administrering är genomsnittlig

plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter administrering

av en enkeldos i intervallet 75 till 600 mg, resulterade en dubblering av dosen i en ~2,3 och 2,6-

faldig ökning av AUC respektive C

. Vid steady-state kan icke-linjäriteten vara mer uttalad. De

mekanismer som orsakat avvikelserna från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är

mättnad av transportörer vid absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Pediatrisk population

I en farmakokinetisk studie av aliskirenbehandling hos 39 hypertensiva pediatriska patienter i

åldrarna 6 till 17 år som gavs dagliga doser aliskiren 2 mg/kg eller 6 mg/kg administrerade som

granulat (3,125 mg/tablett), var de farmakokinetiska parametrarna likvärdiga de som sågs hos vuxna.

Resultatet av denna studie tyder inte på att ålder, kroppsvikt eller kön har någon signifikant effekt på

systemisk exponering av aliskiren (se avsnitt 4.2).

Resultat från en in vitro MDR1 studie på human vävnad visade på ett ålders- och vävnadsberoende

mönster vid utvecklingen av MDR1 (P-gp) transportören. En stor interindividuell variabilitet i nivån

av mRNA-uttryck observerades (upp till 600 gånger). Uttrycket av MDR1 mRNA i levern var

statistiskt signifikant lägre i prover från foster, nyfödda barn och spädbarn upp till 23 månader.

Den ålder vid vilken transportörsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas. Det finns en risk för

överexponering av aliskiren hos barn med outvecklat MDR1 (P-gp)-system (se ”Transportörer” ovan

och avsnitt 4.2, 4.4 och 5.3).

Amlodipin

Absorption

Efter peroral administrering av terapeutiska doser av endast amlodipin, uppnås maximala

plasmakoncentrationer av amlodipin inom 6-12 timmar. Absolut biotillgänglighet har beräknats till

mellan 64 % och 80 %. Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av intag av föda.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 21 l/kg. In vitro-studier av amlodipin har visat att cirka 97,5 % av

cirkulerande amlodipin binds till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Amlodipin metaboliseras i stor utsträckning (cirka 90 %) i levern till inaktiva metaboliter. 10 % av

ursprungligt amlodipin och 60 % av metaboliterna utsöndras i urin.

Amlodipins eliminering från plasma är bifasisk, med en terminal halveringstid på 30-50 timmar.

Plasmanivåerna vid steady state uppnås efter kontinuerlig administrering i 7-8 dagar.

Linjäritet

Amlodipin uppvisar linjär farmakokinetik i det terapeutiska dosintervallet mellan 5 mg och 10 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Aliskiren/amlodipin

Efter oral administrering av Rasilamlo är mediantiden till maximal plasmakoncentration 3 timmar för

aliskiren och 8 timmar för amlodipin. Hastighet och omfattning av absorptionen av Rasilamlo är i

fastande likvärdig den för aliskiren och amlodipin när dessa ger som enskild monoterapi. En

bioekvivalensstudie under förhållanden som motsvarar en lätt måltid har inte gjorts för Rasilamlo.

Resultaten från en studie över födans påverkan där man använde en normal måltid med hög fetthalt

tillsammans med kombinationstabletten 300 mg/10 mg, visade att födointag minskade hastigheten

och omfattningen av upptaget av aliskiren i kombinationstabletten i samma grad som då aliskiren

gavs som monoterapi. Liksom för monoterapin hade föda ingen påverkan på amlodipins

farmakokinetik i den fasta kombinationstabletten.

Egenskaper hos patienterna

Aliskiren

Aliskiren är effektivt vid behandling en gång om dagen av vuxna hypertoniker, oavsett kön, ålder,

BMI och etnisk tillhörighet.

AUC är 50 % högre hos äldre patienter (> 65 år) än hos yngre försökspersoner. Kön, vikt och etniskt

ursprung har ingen klinisk relevant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren.

Aliskirens farmakokinetik har studerats hos patienter med varierande grad av njurinsufficiens. De

relativa AUC- och C

-värdena för aliskiren hos studiepatienter med nedsatt njurfunktion låg på

mellan 0,8 gånger och dubbelt så höga nivåer som hos friska studiepatienter efter en

engångsbehandling och vid steady state. Dessa förändringar som iakttagits stod dock inte i relation

till allvarlighetsgraden av nedsatt njurfunktion. Ingen justering av den initiala dosen av aliskiren

krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Aliskiren

rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet

(GFR) < 30 ml/min/1,73 m

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos patienter med terminal njursvikt som behandlas med

hemodialys. Administreringen av en enstaka oral dos på 300 mg aliskiren associerades med mycket

små förändringar i farmakokinetiken för aliskiren (ändring i C

på mindre än 1,2 gånger; ökning i

AUC upp till 1,6 gånger) jämfört med matchande friska försökspersoner. Tidpunkten för hemodialys

hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren hos ESRD patienter. Därför, om

administrering av aliskiren hos ESRD patienter, som får hemodialys anses nödvändig, är dosjustering

inte motiverad hos dessa patienter. Däremot, är användning av aliskiren inte rekommenderad hos

patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Aliskirens farmakokinetik påverkades inte signifikant hos patienter med lätt till svår leversjukdom.

Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av aliskiren hos patienter med lätt till gravt

nedsatt leverfunktion.

Amlodipin

Tiden för att nå maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likartad hos äldre och yngre

patienter. Clearance av amlodipin tenderar att sänkas, vilket leder till ökning av AUC och

halveringstid hos äldre patienter. Ökning av AUC och halveringstid hos patienter med hjärtsvikt var

som väntat för dessa patienters åldersgrupp i denna studie (se avsnitt 4.4).

En populationsfarmakokinetisk studie har utförts på 74 barn med hypertoni i åldrarna 1 till 17 år

(med 34 patienter i åldern 6 till 12 år och 28 patienter i åldern 13 till 17 år) som fick en

amlodipindos på mellan 1,25 och 20 mg antingen en eller två gånger dagligen. Hos barn från 6 till

12 år och hos ungdomar mellan 13-17 års ålder var den typiska orala clearencen (CL/F) 22,5

respektive 27,4 l/hr hos män och 16,4 respektive 21,3 l/hr hos kvinnor. En stor variation observerades

i exponeringen mellan individer. Uppgifter som har rapporterats hos barn under 6 års ålder är

begränsade.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Amlodipins farmakokinetik påverkas inte väsentligt av nedsatt njurfunktion.

Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlodipin hos patienter med

nedsatt leverfunktion. Patienter med leverinsufficiens har minskad clearance av amlodipin med

åtföljande ökning av AUC med cirka 40-60 %. Försiktighet ska därför iakttas för patienter med

nedsatt leverfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Aliskiren

Eventuell karcinogenicitet har bedömts i en 2-årsstudie på råtta och i en 6-månaders studie på

transgena möss. Ingen karcinogenicitet har upptäckts. Ett fall av kolonadenom och ett fall av cekalt

adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos på 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt

signifikanta. Även om aliskiren har en känd retningsförmåga betraktades de säkerhetsmarginaler som

erhållits hos människa vid dosen 300 mg i en studie på friska frivilliga som tillräckliga vid 9–11-

faldighet, baserat på koncentrationerna i feces, eller vid 6-faldighet, baserat på koncentrationerna i

slemhinnorna, i jämförelse med 250 mg/kg/dag i karcinogenicitetsstudien på råtta.

Aliskiren saknade mutagen potential i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo. Prövningarna

inkluderade in vitro-tester på bakterie- och däggdjursceller samt in vivo-bedömningar på råtta.

Reproduktionstoxikologiska studier med aliskiren visade inte några tecken på toxicitet eller

teratogenicitet hos embryo/foster vid doser upp till 600 mg/kg/dag till råtta eller 100 mg/kg/dag till

kanin. Fertiliteten och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta vid doser upp till

250 mg/kg/dag. Doserna till råtta och kanin gav 1-4 respektive 5 gånger högre systemisk exponering

än maximalt rekommenderad dos till människa (300 mg).

Farmakologiska säkerhetsstudier avslöjade inga biverkningar på centrala nervsystemet,

andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur med

upprepad dosering var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade

farmakologiska effekten av aliskiren.

Juvenila djurstudier

En toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 8 dagar efter födseln under

4 veckor med en dosering av aliskiren på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Hög akut mortalitet (inom

några timmar) och svår morbiditet observerades vid 100 och 300 mg/kg/dag (2,3 och 6,8 gånger den

maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) på basis av mg/m

vid antagande en vuxen

patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak och som inträffade utan tecken eller prodromalsymtom.

Kvoten mellan dödlig dos 100 mg/kg/dag och nivån utan observerade biverkningar (NOAEL) vid

30 mg/kg/dag var oväntat låg.

En annan toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 14 dagar efter födseln

under 8 veckor med dosering av aliskiren 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Fördröjd mortalitet

observerades vid 300 mg/kg/dag (8,5 gånger MRHD på basis av mg/m

vid antagande en vuxen

patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak.

Hos de överlevande juvenila råttorna observerades inga effekter på beteende eller reproduktiv

förmåga.

Exponering av aliskiren i plasma (AUC) hos råttor som var 8 dagar gamla var nästan 4 gånger högre

än hos råttor som var 14 dagar gamla vid 100 mg/kg/dag. Exponering av aliskiren i plasma hos råttor

som var 14 dagar gamla var mellan 85 och 387 gånger högre än hos råttor som var 64 dagar gamla.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

En singeldosstudie utfördes hos juvenila råttor 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dagar efter födseln. Ingen

mortalitet eller signifikant toxicitet observerades. Exponeringen i plasma var ungefär 100 gånger

högre hos råttor som var 14 dagar gamla och 3 gånger högre hos råttor som var 21 dagar gamla

jämfört med vuxna råttor.

En mekanistisk studie utfördes för att undersöka sambandet mellan ålder, exponering av aliskiren och

utveckling av MDR1 och OATP2 uttryck hos råttor. Resultatet visade att förändringar i utveckling

vid exponering av aliskiren korrelerade med utvecklingen av transportörer i tunntarm, lever, njurar

och hjärna under ontogenesen.

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos råttor i åldrarna 8 till 28 dagar efter intravenös

administrering av aliskiren 3 mg/kg. Ökningen av clearence för aliskiren var åldersberoende.

Clearence hos råttor som var 8 eller 14 dagar gamla var samma, men vid dessa åldrar var clearence

endast cirka 23 % av clearence hos råttor som var 21 dagar gamla och 16 % av clearence hos råttor

som var 28 dagar gamla.

Dessa studier visar att en överdriven exponering (>400 gånger högre hos 8 dagar gamla råttor jämfört

med vuxna råttor) och hög akut toxicitet hos juvenila råttor orsakas av outvecklat MDR1, vilket tyder

på att hos pediatriska patienter med outvecklat MDR1 finns en risk för överexponering av aliskiren

(se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Amlodipin

Säkerhetsdata för amlodipin är väl etablerade såväl kliniskt som icke-kliniskt.

Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre

överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för

människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet

Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under

64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den

maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m

). I en annan studie på

råttor, där hanråttor behandlades med amlopidinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en

human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och

testosteron, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.

Carcinogenes, mutagenes

Inga tecken på carcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret

under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den

högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade

kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m

) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för

råtta.

Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.

* Beräknat på en patientvikt på 50 kg

Rasilamlo

I prekliniska säkerhetsstudier på råtta visades att kombinationen av aliskiren och amlodipin tolereras

väl. Resultaten från orala toxicitetsstudier under 2 och 13 veckor hos råtta överensstämde med

resultaten för aliskiren och amlodipin när båda de aktiva substanserna ges var för sig. Man fann ingen

ny toxicitet eller förvärrade toxiska verkningar som sätts i samband med de båda komponenterna.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk

Järnoxid, gul (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

Blister i PVC/PCTFE – Alu:

18 månader

Blister i PA/Alu/PVC – Alu:

18 månader

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kalenderblister i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium:

Styckeförpackning om 14, 28, 56 eller 98 tabletter

Multiförpackning om 280 tabletter (20 förpackningar x 14)

Blisterförpackningar i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium:

Styckeförpackning om 30 eller 90 tabletter

Endosförpackning (perforerad endosblister) innehållande 56x1 tabletter

Multiförpackningar med perforerade endosblister innehållande 98x1 tabletter (2 förpackningar

innehållande 49x1 tabletter)

Kalenderblister i PA/Aluminium/PVC – Aluminium:

Styckeförpackning innehållande 14, 28 eller 56 tabletter

Multiförpackningar innehållande 98 tabletter (2 förpackningar x 49) och 280 tabletter

(20 förpackningar x 14)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/686/015-028

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 14 april 2011

Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Rasilamlo 300 mg/5 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg aliskiren (som hemifumarat) och 5 mg amlodipin (som

besylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Mörkgul, konvex, oval tablett med fasad kant, präglad med ”T11” på ena sidan och ”NVR” på andra

sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Rasilamlo är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos vuxna patienter vars blodtryck inte

kontrolleras adekvat med enbart aliskiren eller amlodipin.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos av Rasilamlo är en tablett dagligen.

Den antihypertensiva effekten inträder inom 1 vecka och ligger nära maximum efter ungefär

4 veckor. Om blodtrycket fortfarande inte är under kontroll efter 4 till 6 veckors behandling kan

dosen titreras upp till maximalt 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Dosen bör anpassas individuellt

och justeras efter hur patienten svarar på behandlingen.

Rasilamlo kan ges tillsammans med andra blodtryckssänkande läkemedel med undantag för

användning i kombination med angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller angiotensin-II-

receptorblockerare (ARB) hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (glomerulär

filtreringshastighet (GFR) < 60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.3, 4.4 och 5.1).

Dosering till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med aliskiren eller amlodipin som

monoterapi

Rasilamlo 300 mg/5 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med enbart

aliskiren 300 mg eller med Rasilamlo 150 mg/5 mg.

Om biverkningar relaterade till någon av de enskilda komponenterna skulle uppstå vilka kräver

dossänkning, kan patienten övergå till Rasilamlo innehållande en lägre dos av denna komponent för

att uppnå samma blodtryckssänkande effekt.

Individuell dostitrering för var och en av de båda komponenterna kan rekommenderas före övergång

till den fasta kombinationen. När det är kliniskt lämpligt och i linje med ovan beskrivna dosering kan

en direkt övergång från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion

(GFR 89-60 ml/min/1,73 m

respektive 59-30 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.4 och 5.2). Rasilamlo

rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Nedsatt leverfunktion

Någon dosregim med amlodipin för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion har inte

fastställts. Farmakokinetiken för amlodipin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt

leverfunktion, därför ska försiktighet iakttas då Rasilamlo ges till patienter med nedsatt

leverfunktion.

Äldre personer (över 65 år)

Det finns endast begränsad erfarenhet av användning av Rasilamlo hos äldre, särskilt till patienter

75 år eller äldre. Särskild försiktighet ska därför iakttas med dessa patienter. Den rekommenderade

startdosen för aliskiren hos äldre patienter är 150 mg. Ingen kliniskt betydelsefull, ytterligare

blodtryckssänkning observeras genom att öka dosen till 300 mg hos majoriteten av äldre patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Rasilamlo för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Rasilamlo är kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från

2 år upp till 6 år på grund av säkerhetsrisker till följd av överexponering av aliskiren (se avsnitt 4.3,

4.4, 5.2 och 5.3).

Administreringssätt

För oral användning. Tabletterna bör sväljas hela med vatten. Rasilamlo ska tas en gång dagligen

tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Samtidigt intag av fruktjuice

och/eller drycker som innehåller växtextrakt (inklusive örtteer) ska undvikas (se avsnitt 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

eller mot andra dihydropyridinderivat.

Angioödem i samband med tidigare behandling med aliskiren.

Hereditärt eller idiopatiskt angioödem.

Under andra och tredje trimestern vid graviditet (se avsnitt 4.6).

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin och itrakonazol, två mycket kraftiga

hämmare av P-glykoprotein (P-gp), och andra kraftiga hämmare av P-gp (t.ex. kinidin), är

kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av Rasilamlo och en ACE-hämmare eller en ARB är kontraindicerad hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se

avsnitt 4.5 och 5.1).

Svår hypotension.

Chock (inklusive kardiogen chock).

Obstruktion av utflöde från vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos).

Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.

Barn från födseln upp till 2 år (se avsnitt 4.2 och 5.3).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.4

Varningar och försiktighet

Allmänt

Om kraftig och ihållande diarré uppstår, bör behandlingen med Rasilamlo avbrytas (se avsnitt 4.8).

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel kan en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med

ischemisk kardiopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Hypotoni, synkope, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) har

rapporterats hos mottagliga individer, särskilt vid kombination av läkemedel som påverkar detta

system (se avsnitt 5.1). Dubbel blockad av RAAS genom att kombinera aliskiren med en ACE-

hämmare eller en ARB rekommenderas därför inte. Om det anses vara absolut nödvändigt med

dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå

under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

Hjärtsvikt

Kalciumkanalblockerare, däribland amlodipin, bör användas med försiktighet till patienter med

kronisk hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Det finns inga uppgifter om kardiovaskulär mortalitet och morbiditet för aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt (se avsnitt 5.1).

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med hjärtsvikt som behandlats med furosemid

eller torasemid (se avsnitt 4.5).

Risk för symtomatisk hypotension

Symtomatisk hypotension kan inträffa efter start av behandling med Rasilamlo i följande fall:

Patienter med markant dehydrering eller patienter med natriumförluster (t.ex. dem som får

höga doser av diuretika) eller

Samtidig användning av aliskiren och andra läkemedel som verkar på RAAS.

Dehydrering

eller natriumförlust ska åtgärdas före administrering av Rasilamlo eller också ska

behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning.

I kontrollerade korttidsstudier av

patienter med okomplicerad hypertoni som behandlades med Rasilamlo var incidensen av hypotoni

låg (0,2 %).

Nedsatt njurfunktion

Kliniska studier av aliskiren har inte utförts på hypertoniker med gravt nedsatt njurfunktion

(serumkreatininvärde ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinnor och ≥ 177 μmol/l eller 2,00 mg/dl

hos män och/eller uppskattad GFR < 30 ml/min/1,73 m

), patienter som tidigare genomgått

dialysbehandling eller visat tecken på njursyndrom eller renovaskulär hypertoni. Rasilamlo

rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, bör man vara

försiktig när Rasilamlo ges under betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom

hypovolemi (t.ex. på grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar osv.),

hjärtsjukdom, leversjukdom, diabetes mellitus eller njursjukdom. Akut njursvikt, reversibel vid

avbrytande av behandling, har rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning hos

patienter i riskzonen som fått aliskiren. Om tecken på njursvikt förekommer bör behandling med

aliskiren omedelbart avbrytas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ökningar av kaliumnivån i serum har observerats efter marknadsföringsgodkännandet av aliskiren

och dessa ökningar kan förvärras vid samtidig användning av andra läkemedel som verkar på RAAS

eller av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID). I enlighet med god medicinsk praxis,

rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive serumelektrolytnivåer om samtidig

administrering bedöms nödvändig.

Nedsatt leverfunktion

Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC-värdena är högre hos patienter med nedsatt

leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Försiktighet ska iakttas då Rasilamlo ges till

patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid andra kärlvidgande medel ska särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta-

eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Njurartärstenos

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Rasilamlo på patienter med unilateral

eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid, liksom för

andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, en ökad risk för

njurinsufficiens, inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren.

Därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar ska behandlingen avbrytas.

Anafylatiska reaktioner och angioödem

Anafylaktiska reaktioner har observerats under behandling med aliskiren efter

marknadsföringsgodkännandet (se avsnitt 4.8). Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-

angiotensin-aldosteronsystemet, har angioödem eller symtom som tyder på angioödem (svullnad av

ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) rapporterats hos patienter som behandlats med aliskiren.

Ett antal av dessa patienter hade angioödem eller symtom på angioödem i anamnesen, i några fall

efter behandling med andra läkemedel som kan orsaka angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(angiotensinkonvertashämmare eller angiotensinreceptorblockerare) (se avsnitt 4.8).

Vid uppföljning efter marknadsintroduktion, har angioödem och angioödem-liknande reaktioner

observerats när aliskiren administrerades tillsammans med ACE-hämmare eller ARB (se avsnitt 4.8).

Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter med anlag för överkänslighet.

Patienter med angioödem i anamnesen kan löpa ökad risk för att drabbas av angioödem under

behandling med aliskiren (se avsnitten 4.3 och 4.8). Försiktighet ska därför iakttas vid förskrivning

av aliskiren till patienter med angioödem i anamnesen och dessa patienter ska övervakas noggrant

under behandlingen (se avsnitt 4.8), särskilt i början av behandlingen.

Om anafylaktiska reaktioner eller angioödem inträffar, ska behandling med Rasilamlo upphöra

omgående och lämplig behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom försvunnit

helt och hållet. Patienterna bör informeras om att rapportera till läkare alla tecken som kan tyda på

en allergisk reaktion, speciellt svårigheter i att andas eller svälja, svullnad av ansikte, extremiteter,

ögon, läppar eller tunga. Om tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkas ska adrenalin ges.

Dessutom ska nödvändiga åtgärder vidtas för att upprätthålla öppna luftvägar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Pediatrisk population

Aliskiren är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och det finns en risk för överexponering av

aliskiren hos barn med outvecklat P-gp läkemedelstransportsystem. Den ålder vid vilken

transportsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas (se avsnitt 5.2 och 5.3). Därför är Rasilamlo

kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från 2 år upp till

6 år.

Begränsad säkerhetsdata finns tillgänglig från en farmakokinetikstudie vid behandling med aliskiren

hos 39 hypertensiva barn från 6 år upp till 18 år (se avsnitt 4.8 och 5.2).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Information om interaktioner för Rasilamlo

Inga studier av interaktioner med andra läkemedel har utförts på Rasilamlo. I detta avsnitt beskrivs

därför de enskilda aktiva substansernas kända interaktioner med andra läkemedel.

Samtidig administrering av aliskiren och amlodipin medförde inga betydelsefulla skillnader i

farmakokinetisk exponering (AUC) vid steady state och maximal koncentration (C

) för någondera

komponenten hos friska frivilliga försökspersoner.

Information om interaktioner för aliskiren

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Kraftiga hämmare av P-gp

I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att enkeldoser av ciklosporin (200 och

600 mg) ökar C

för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5 och AUC med ungefär en faktor 5.

Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Hos friska personer ökar itrakonazol

(100 mg) AUC och C

för aliskiren (150 mg) med en faktor 6,5 respektiver en faktor 5,8. Därför är

samtidig behandling med aliskiren och kraftiga hämmare av P-gp kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Inte rekommenderat (se avsnitt 4.2)

Fruktjuice och drycker som innehåller växtextrakt

Intag av fruktjuice med aliskiren resulterade i en minskning av AUC och C

för aliskiren. Samtidigt

intag av grapefruktjuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 61 % minskning av AUC för aliskiren

och samtidigt intag av aliskiren 300 mg resulterade i en 38 % minskning av AUC för aliskiren.

Samtidigt intag av apelsin- eller äppeljuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 62 % respektive

63 % minskning av AUC för aliskiren. Denna minskning beror sannolikt på en hämning av organiskt,

anjontransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren med innehållsämnen i fruktjuice i mag-

tarmkanalen. Därför ska fruktjuice inte tas tillsammans med Rasilamlo, på grund av risken för

terapisvikt. Effekten på absorptionen av aliskiren hos drycker som innehåller växtextrakt (inklusive

örtteer) har inte undersökts. Däremot är föreningar som potentiellt hämmar organiskt

anjonstransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren vanligt förekommande i frukt, grönsaker

och många andra vegetabiliska produkter. Därför bör drycker som innehåller växtextrakt, inklusive

örtteer, inte tas tillsammans med Rasilamlo.

Dubbel blockad av RAAS med aliskiren, ARB eller ACE-hämmare

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, stroke,

hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av

RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, ARB eller aliskiren jämfört med

användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Vid samtidig användning krävs försiktighet

Interaktioner med P-gp

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva

transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren (se avsnitt

5.2). Rifampicin, som är en inducerare av P-gp, minskade aliskirens biotillgänglighet med omkring

50 % i en klinisk studie. Andra inducerare av P-gp (Johannesört) skulle kunna minska

biotillgängligheten av aliskiren. Även om detta inte har undersökts för aliskiren, är det känt att P-gp

också kontrollerar vävnadsupptag för en mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka vävnad-

till-plasmakoncentrationsförhållandena. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna mer än

plasmanivåerna. Potentialen för läkemedelsinteraktioner relaterade till P-gp kommer troligen att bero

på graden av hämning av denna transportör.

Måttliga hämmare av P-gp

Samtidig behandling med ketokonazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) och aliskiren (300 mg)

resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av AUC för aliskiren. Förändringen i plasmanivåer för

aliskiren i närvaro av ketokonazol eller verapamil förväntas vara inom det intervall, som skulle

uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av aliskiren upp till 600 mg, eller två gånger den

högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har tolererats väl i kontrollerade kliniska studier.

Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering av aliskiren och ketokonazol förbättrar

gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär utsöndring. Försiktighet ska därför iakttas

vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol, verapamil eller andra måttliga hämmare av

P-gp (klaritromycin, telitromycin, erytromycin, amiodaron).

Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna i serum

Samtidig användning av andra substanser, som påverkar RAAS, av NSAID eller av substanser som

ökar kaliumnivåerna i serum (t ex kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som

innehåller kalium, heparin) kan leda till ökning av kaliumnivåer i serum. Om samtidig behandling

med dessa läkemedel, som påverkar serumkaliumnivåer, är nödvändig ska försiktighet iakttas.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)

Liksom andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan NSAID minska den

antihypertensiva effekten av aliskiren. Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (dehydrerade

patienter eller äldre patienter) kan samtidig behandling med aliskiren och NSAID resultera i

ytterligare försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel.

Därför kräver kombinationen av aliskiren med NSAID försiktighet, särskilt hos äldre patienter.

Furosemid

och torasemid

Oral administrering av aliskiren samtidigt med furosemid hade ingen effekt på aliskirens

farmakokinetik men minskade exponeringen för furosemid med 20-30 % (aliskirens effekt på

intramuskulärt eller intravenöst administrerat furosemid har inte studerats). Efter upprepade doser

furosemid (60 mg/dag) givet tillsammans med aliskiren (300 mg/dag) till patienter med hjärtsvikt

minskade natriumutsöndringen i urinen och urinvolymen under de första 4 timmarna med 31 %

respektive 24 % jämfört med enbart furosemidbehandling.Medelvikten hos patienter som

behandlades med furosemid och samtidigt 300 mg aliskiren (84,6 kg) var högre än vikten hos

patienter som behandlades enbart med furosimid (83,4 kg). När furosemid administrerades samtidigt

med aliskiren 150 mg/dag noterades mindre förändringar i furosemids farmakokinetik och effekt.

Den kliniska data som finns tillgänglig tyder inte på att högre doser av torasemid användes efter

samtidig administrering med aliskiren. Renal utsöndring av torasemid är känd för att medieras av

organiska anjontransportörer (AOTs). Aliskiren elimineras till en liten del renalt och endast 0,6% av

dosen aliskiren kan återfinnas i unrinen efter oral administrering (se avsnitt 5.2). Eftersom aliskiren

har visat sig vara ett substrat för den organiska, anjontransporterande polypeptiden 1A2 (OATP1A2)

(se interaktion med organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare) kan aliskiren

potentiellt sett minska exponeringen av toresemid i plasma genom att störa absorptionsprocessen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Övervakning av furosemids eller torasemids effekter vid behandlingsstart och vid justering av

furosemid-, torasemid- eller aliskirenterapin rekommenderas därför hos patienter som behandlas med

både aliskiren och oralt furosemid eller torasemid för att undvika förändringar i extracellulär

vätskevolym och eventuellt situationer med övermängd av vätska (se avsnitt 4.4).

Warfarin

Aliskirens effekter på farmakokinetiken för warfarin har inte utvärderats.

Födointag

Måltider (med ett lågt eller högt fettinnehåll) har visat sig minska absorptionen av aliskiren avsevärt

(se avsnitt 4.2). Tillgängliga kliniska data tyder inte på en additiv effekt av olika typer av livsmedel

och/eller drycker. Däremot har inte risken för minskad biotillgänglighet av aliskiren på grund av

additiv effekt studerats och kan därför inte uteslutas. Samtidigt intag av aliskiren med fruktjuice eller

drycker som innehåller växtextrakt, inlusive örtteer, ska undvikas.

Inga interaktioner

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier av aliskiren inkluderar

acenokumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat och

hydroklortiazid. Inga interaktioner identifierats.

Samtidig administrering av aliskiren och antingen metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

cimetidin (↑19 %) ledde till förändrade Cmax- eller AUC-värden för aliskiren om 20-30 %.

Vid administrering tillsammans med atorvastatin ökade AUC- och Cmax-värdena för aliskiren

vid steady state med 50 %. Samtidig administrering av aliskiren hade ingen signifikant

påverkan på farmakokinetiken hos atorvastatin, metformin eller amlodipin. Därför behöver inte

dosen justeras för aliskiren eller dessa samtidigt administrerade läkemedel.

Aliskiren kan minska biotillgängligheten något för digoxin och verapamil.

CYP450-interaktioner

Aliskiren hämmar inte CYP450-isoenzymerna CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A.

Aliskiren inducerar inte CYP3A4. Därför förväntas inte aliskiren påverka den systemiska

tillgängligheten av substanser som hämmar, inducerar eller metaboliseras av dessa enzymer. Aliskiren

metaboliseras minimalt av cytokrom P450-enzymerna. Därför förväntas inga interaktioner på grund

av hämning eller inducering av CYP450-isoenzymer. CYP3A4-hämmare påverkar emellertid även

ofta P-gp. En ökad exponering för aliskiren kan därför förväntas vid samtidig behandling med

CYP3A4-hämmare, som även hämmare P-gp (se andra P-gp referenser i avsnitt 4.5).

Substrat för eller svaga hämmare av P-gp

Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol, digoxin eller cimetidin. Givet tillsammans

med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och C

för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %.

Hos försöksdjur har det visat sig att P-gp är av avgörande betydelse för aliskiren biotillgänglighet. P-

gp-inducerare (johannesört, rifampicin) kan därför minska biotillgängligheten för aliskiren.

Hämmare av organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare)

Prekliniska studier indikerar att aliskiren kan vara ett substrat för organiska, anjontransporterande

polypeptider. Därför finns det en möjlighet för interaktioner mellan OATP-hämmare och aliskiren

vid samtidig administrering (se interaktion med fruktjuice).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Information om interaktioner för amlodipin

Effekter av andra läkemedel på amlodipin

Nödvändiga försiktighetsåtgärder vid samtidig användning

CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av amlodipin med starka eller måttliga CYP34-hämmare (proteashämmare,

azolantimykolytika, makrolider så som erytromycin eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem)

kan ge upphov till signifikanta ökningar i exponering av amlodipin. De kliniska effekterna av dessa

farmakokinetiska variationer kan vara mer uttalad hos äldre. Klinisk övervakning och dosjusteringar

kan därför vara nödvändigt.

CYP3A4-inducerare

Inga data finns tillgängliga om angående effekten av CYP3A4-inducerare på amlodipin. Samtidig

användning av CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, hypericum perforatum) kan ge lägre

plasmakoncentration av amlodipin. Amlodipin ska användas med försiktighet tillsammans med

CYP3A4-inducerare.

Grapefruktjuice

Administrering av amlodipin med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom

biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter, vilket resulterar i ökade blodtryckssänkande effekter.

Dantrolen (infusion)

Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i samband med

hyperkalemi efter intravenös administrering av verapamil och dantrolen. På grund av risken för

hyperkalemi rekommenderas att undvika samtidig administrering av kalciumantagonister och

amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign

hypertermi.

Effekter av amlodipin på andra läkemedel

De blodtryckssänkande effekterna av amlodipin ökar den blodtryckssänkande effekten av

andra blodtryckssänkande läkemedel.

Samtidig administrering av multipla doser av 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin

resulterade i en 77 % ökning i exponeringen av simvastatin jämfört med simvastatin ensamt.

Det rekommenderas att begränsa dosen av simvastatin till 20 mg dagligen hos patienter som

behandlas med amlodipin.

Inga interaktioner

I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin de farmakokinetiska egenskaperna för

atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciklosporin.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Läkare som förskriver Rasilamlo ska informera fertila kvinnor om de potentiella riskerna vid

graviditet. Övergång till lämplig alternativ hypertonibehandling bör göras innan en planerad

graviditet eftersom Rasilamlo inte ska användas av kvinnor som planerar att bli gravida.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Aliskiren har inte visat teratogen

effekt hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAAS har orsakat

grava fostermissbildningar och neonatal död. Liksom andra läkemedel som verkar direkt på RAAS,

ska aliskiren inte användas under första trimestern av graviditeten och är kontraindicerat under den

andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Säkerheten av amlodipin under graviditet har inte fastställts. Reproduktionsstudier på råtta har inte

visat någon toxicitet med undantag för försenad förlossningsdag och utdragen förlossning vid doser

50 gånger större än den maximala rekommenderade dosen för människa (se avsnitt 5.3). Användning

under graviditet rekommenderas endast när det inte finns något säkrare alternativ och när sjukdomen

i sig medför större risk för mamman och fostret.

Rasilamlo ska inte användas under den första graviditetstrimestern. Rasilamlo är kontraindicerat

under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Om graviditet konstateras under behandlingen ska Rasilamlo sättas ut så snart som möjligt.

Amning

Det är okänt om aliskiren och/eller amlodipin utsöndras i bröstmjölk. Aliskiren har återfunnits i

mjölken hos digivande råttor.

Eftersom information om utsöndring av aliskiren och amlodipin i mjölken hos människa och djur är

otillräcklig eller begränsad kan en risk för nyfödda/spädbarn inte uteslutas. Kvinnor som ammar

rekommenderas därför inte använda Rasilamlo.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med

Rasilamlo efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med

behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data på fertilitet vid användning av Rasilamlo.

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som

behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är

otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

Fertiliteten hos råtta var opåverkad vid aliskirendoser på upp till 250 mg/kg/dag (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid framförande av fordon eller användande av maskiner måste hänsyn tas till att yrsel eller dåsighet

emellanåt kan uppträda när man tar Rasilamlo.

Amlodipin kan ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Om patienter som tar amlodipin lider av yrsel, huvudvärk, trötthet eller illamående kan

reaktionsförmågan vara nedsatt.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för Rasilamlo, som presenteras nedan, baseras på kliniska studier som utförts på

Rasilamlo samt den kända säkerhetsprofilen för de enskilda komponenterna aliskiren och amlodipin.

Säkerhetsinformationen för Rasilamlo till patienter 75 år och äldre är begränsad.

De vanligaste biverkningarna för Rasilamlo är hypotoni och perifera ödem. Biverkningarna som

tidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna i Rasilamlo (aliskiren och amlodipin)

och som är inkluderade i sammanfattningen av biverkningar i tabellform kan uppträda med

Rasilamlo.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Sammanfattning av biverkningar i tabellform:

Biverkningarna redovisas efter frekvens med de vanligaste först. Följande indelning tillämpas:

mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från

tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande

allvarlighetsgrad. De biverkningar som observerats med Rasilamlo eller med monoterapi med en eller

båda substanserna är inkluderade i tabellen nedan.

För biverkningar som observerats för mer än en

substans i en fast doskombination är den högsta frekvensen angiven i tabellen nedan.

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta

Leukopeni

, trombocytopeni

Immunsystemet

Sällsynta

Anafylaktisk reaktion

överkänslighetsreaktioner

Mycket sällsynta

Allergiska reaktioner

Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta

Hyperglykemi

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Insomnia

, humörsvängningar (inklusive

ångest)

, depression

Sällsynta

Förvirring

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Dåsighet

, huvudvärk (särskilt i början av

behandlingen)

Mindre vanliga

Tremor

, smakstörningar

, svimning

hypoestesi

, parestesi

Mycket sällsynta

Hypertoni

, perifer neuropati

Ögon

Mindre vanliga

Synrubbningar (inklusive dubbelseende)

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Tinnitus

Ingen känd frekvens

Vertigo

Hjärtat

Vanliga

Yrsel

a,am

, hjärtklappning

a,am

, perifert ödem

c,a,am

Mycket sällsynta

Hjärtinfarkt

, arytmi (inklusive bradykardi,

ventrikulär takykardi och förmaksflimmer)

Blodkärl

Vanliga

Rodnad

, hypotoni

c,a,am

Mycket sällsynta

Vaskulit

Andningsvägar, bröstkorg ochmediastinum

Mindre vanliga

Dyspné

a, am

, rinit

, hosta

a,am

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarré

, magsmärtor

, illamående

a,am

Mindre vanliga

Kräkningar

a,am

, dyspepsi

, förändrade tarmvanor

(inklusive diarré och förstoppning)

muntorrhet

Mycket sällsynta

Pankreatit

, gastrit

, gingival hyperplasi

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta

Hepatit

a,am

, gulsot

a,am

förhöjda leverenzymer (för

det mesta förenat med kolestas)

Ingen känd frekvens

Leverpåverkan

**, leversvikt

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious

cutaneous adverse reaction) inklusive Steven-

Johnsons syndrom

, toxisk epidermal nekrolys

(TEN)

, orala slemhinnereaktioner

, utslag

a,am

pruritus

a,am

, urtikaria

a,am

, håravfall

, purpura

pigmentförluster

, svettning

, exantem

Sällsynta

Angioödem

, erytem

Mycket sällsynta

Erythema multiforme

, exfoliativ dermatit

Stevens-Johnson syndrom

, Quinckes ödem

ljuskänslighet

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Artralgi

a,am

, ankelsvullnad

Mindre vanliga

Myalgi

, muskelkramper

, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Akut njursvikt

, nedsatt njurfunktion

urineringsbesvär

, nokturi

, ökad

urineringsfrekvens

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Impotens

, gynekomasti

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Vanliga

Trötthet

Mindre vanliga

Bröstsmärta

, svaghet

, smärta

sjukdomskänsla

Undersökningar

Vanliga

Hyperkalemi

Mindre vanliga

Förhöjt leverenzym

, viktökning

viktminskning

Sällsynta

Sänkt hemoglobin

sänkt hematokrit

förhöjt

kreatinin

Ingen känd frekvens:

Hyponatremi

Biverkningar observerade med Rasilamlo.

Biverkningar observerade med monoterapi med aliskiren.

Biverkningar observerade med monoterapi med amlodipin.

* Perifert ödem är en känd och dosberoende biverkning av amlodipin och har även rapporterats för

aliskiren efter försäljningsstarten. Den vanligaste biverkningen av Rasilamlo i kliniska prövningar var

perifert ödem, som uppträdde mera sällan eller lika ofta som vid motsvarande amlodipindoser men

oftare än med aliskiren.

**Enstaka fall av leverpåverkan med kliniska symtom och labprover som visar på en markant

leverfunktionsnedsättning.

***Inklusive ett fall av ”fulminant leversvikt” rapporterad efter marknadsföring, för vilket ett

orsakssamband med aliskiren inte kan uteslutas.

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Biverkningar som tidigare rapporterats för en av de ingående komponenterna kan uppträda med

Rasilamlo, även om de inte observerats vid kliniska prövningar.

Aliskiren

Beskrivning av utvalda biverkningar:

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner och angioödem har förekommit vid

behandling med aliskiren.

I kontrollerade kliniska studier har angioödem och överkänslighetsreaktioner förekommit i sällsynta

fall under behandling med aliskiren i en omfattning som är jämförbar med behandling med placebo

eller jämförelseläkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Fall av angioödem eller angioödemliknande symtom (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller

tunga) har också rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning. Av dessa patienter

hade flera tidigare haft angioödem eller angioödemliknande symtom, i vissa fall i samband med

administrering av andra läkemedel som man vet orsakar angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(ACE-hämmare eller ARB).

Efter marknadsföringsgodkännandet, har fall av angioödem och angioödem-liknande reaktioner

rapporterats när aliskiren administrerats tillsammans med ACE-hämmare eller ARB.

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner har också rapporterats efter

godkännandet för försäljning (se avsnitt 4.4).

Om några tecken som tyder på en överkänslighetsreaktion eller angioödem (framförallt svårigheter

att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, extremiteter, ögon,

läppar och/eller tunga, yrsel) inträffar, ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se

avsnitt 4.4).

Artralgi har rapporterats efter godkännandet för försäljning. I vissa fall inträffade det som en del av

en överkänslighetsreaktion.

Vid uppföljning efter godkännandet för försäljning har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt

rapporterats hos patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4).

Laboratoriefynd

I kontrollerade kliniska prövningar med aliskiren var kliniskt relevanta förändringar i de vanliga

laboratorieparametrarna mindre vanliga. I kliniska studier på hypertoniker hade aliskiren inga

kliniskt viktiga effekter på totalkolesterol, HDL-C, fastetriglycerider, fasteglukos eller urinsyra.

Hemoglobin och hematokrit: Små minskningar i hemoglobin- och hematokritvärdena (med i

genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter avbröt

behandlingen på grund av anemi. Denna effekt ses också med andra läkemedelsprodukter som

påverkar RAAS, såsom ACE-hämmare och ARB.

Serumkalium: Seriumkaliumökningar har observerats med aliskiren och dessa kan förvärras vid

samtidig användning av andra substanser som verkar på RAAS eller av NSAID. I enlighet med god

medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive

serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig.

Pediatrisk population

Baserat på den begränsade mängden säkerhetsdata erhållen från en farmakokinetisk studie av

aliskirenbehandling hos 39 hepertensiva barn 6-17 år gamla förväntas frekvensen, typen och

allvarlighetsgraden av biverkningar hos barn vara jämförbar med den man sett hos vuxna. Liksom för

andra RAAS blockerare är huvudverkt en vanlig biverkan hos barn behandlade med aliskiren.

Amlodipin

Exceptionella fall av extrapyramidalt syndrom har rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det

möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal

uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i

bilaga V.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.9

Överdosering

Symtom

Erfarenhet från överdosering av Rasilamlo saknas. Det troligaste tecknet på överdosering av

Rasilamlo torde vara hypotoni, beroende på aliskirens och amlodipins hypertensiva effekt.

När det gäller aliskiren, torde det vanligaste tecknet på överdosering vara hypotoni, beroende på

aliskirens antihypertensiva effekt.

När det gäller amlodipin, tyder tillgängliga uppgifter på att grov överdosering kan leda till

omfattande, svår perifer kärlvidgning och eventuellt reflextakykardi. Markant och förlängd,

förmodligen systemisk hypotoni upp till och inkluderande chock med dödlig utgång har rapporterats

med amlodipin.

Behandling

Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa med Rasilamlo bör stödjande behandling insättas.

Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av amlodipin kräver aktivt kardiovaskulärt

stöd inkluderat frekvent övervakning av hjärt- och andningsfunktionen, upphöjande av extremiteterna

samt uppmärksamhet avseende volym av cirkulationsvätska och urinproduktion.

En vasokonstriktor kan vara till hjälp vid återställande av vaskulär kondition och blodtryck, förutsatt

att det inte finns någon kontraindikation för dess användning. Intravenöst kalciumglukonat kan vara

till nytta för att reversera effekterna av kalciumkanalblockad.

Magsköljning kan ge resultat i vissa fall. Hos friska frivilliga har användningen av kol upp till

2 timmar efter administrering av amlodipin 10 mg visat sig minska absorptionshastigheten av

amlodipin.

Eftersom amlodipin är kraftigt proteinbundet är dialys förmodligen inte till nytta.

I en studie utförd på patienter med terminal njursvikt (ESRD) som får hemodialys, var

dialysclearance av aliskiren lågt (< 2 % av oral clearance). Därför är dialys inte tillräckligt för att

behandla överexponering av aliskiren.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, reninhämmare, ATC-kod:

C09XA53.

I Rasilamlo kombineras två antihypertensiva föreningar vars verkningsmekanismer kompletterar

varandra för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni. Aliskiren hör till

klassen direkta reninhämmare medan amlodipin hör till klassen kalciumantagonister.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Rasilamlo

Användningen av en kombinerad behandling med aliskiren och amlodipin grundas på de två

läkemedelsprodukternas verkan på olika men kompletterande system som styr blodtrycket.

Kalciumkanalblockerare verkar genom att förhindra inflödet av kalcium till kärlväggarnas glatta

muskelceller och förhindrar därmed muskelcellskontraktion och vasokonstriktion. Reninhämmare

undertrycker reninets enzymatiska aktivitet och blockerar därmed bildandet av angiotensin II, den

viktigaste effektormolekylen för renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Angiotensin II

orsakar vasokonstriktion och återupptag av natrium och vatten. Amlodipin hämmar därmed direkt

vasokonstriktion och minskar kärlmotståndet, medan aliskiren genom att kontrollera produktionen av

angiotensin II också kan hämma vasokonstriktion men dessutom förändrar vatten/natrium-balansen i

riktning mot de nivåer som krävs för ett normalt blodtryck. Den kombinerade verkan av aliskiren och

amlodipin på dessa viktiga blodtrycksreglerande faktorer (vasokonstriktion och RAAS-medierade

hypertensiva effekter) ger bättre blodtryckssänkande effekt än monoterapi.

Rasilamlo studerades i flera aktiva och placebokontrollerade prövningar som omfattade

5 570 hypertoniker med lätt till måttlig hypertoni (diastoliskt blodtryck mellan 90 mmHg och

109 mmHg).

Hos hypertoniker som inte kontrolleras av de ingående komponenterna var för sig, gav administrering

av Rasilamlo en gång dagligen dosberoende, kliniskt betydelsefull sänkning av såväl systoliskt som

diastoliskt blodtryck.

När det ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av antingen aliskiren eller

amlodipin, ger Rasilamlo större blodtryckssänkning efter en veckas behandling än de ingående

komponenterna var för sig och en nära maximal effekt uppnås efter fyra veckors behandling.

I en studie av 820 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med aliskiren

300 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg en sänkning av genomsnittligt

systoliskt/diastoliskt blodtryck med 18,0/13,1 mmHg, vilket var signifikant mer än aliskiren 300 mg

som monoterapi. Doskombinationen 300 mg/5 mg gav också statistiskt signifikant större

blodtryckssänkning än aliskiren 300 mg som monoterapi. I en subgrupp av 584 patienter, gav

kombinationen av aliskiren/amlodipin ytterligare systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

7,9/4,8 mmHg och 11,7/7,7 mmHg för styrkorna 300 mg/5 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med

aliskiren 300 mg (undergruppen består av patienter utan avvikande värden, som definieras som

skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

I en studie av 847 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med amlodipin

10 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg och 300 mg/10 mg en sänkning av

genomsnittligt systoliskt/diastoliskt blodtryck med 11,0/9,0 mmHg respektive 14,4/11,0 mmHg,

vilket var statistiskt mer än amlodipin 10 mg som monoterapi. en subgrupp på 549 patienter, gav

kombinationen av aliskiren/amlodipin skapat systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

4,0/2,2 mmHg och 7,6/4,7 mmHg för styrkorna 150 mg/10 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med

amlodipin 10 mg (undergruppen består av patienter utan avvikande värden, som definieras som

skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

I en annan studie av 545 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med 5 mg

amlodipin, gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg större blodtryckssänkning än för de

patienter som stod kvar på amlodipin 5 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I en 8-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, faktoriell studie med parallella

grupper med 1 688 randomiserade patienter med mild till måttlig hypertoni, gav behandling med

Rasilamlo i doser från 150 mg/5 mg till 300 mg/10 mg dosberoende, kliniskt betydelsefull

genomsnittlig blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/14,0 mmHg respektive

23,9/16,5 mmHg, jämfört med 15,4/10,2 mmHg för aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg för

amlodipin 10 mg och 6,8/5,4 mmHg för placebo i en population av patienter med ett genomsnittligt

utgångsvärde blodtryck 157,3/99,7 mmHg. Dessa var statistiskt signifikanta jämfört med placebo och

aliskiren för alla doser. Dessa blodtryckssänkningar med kombinationen bibehölls under hela 24-

timmars dosintervallet. I en subgrupp av 1 069 patienter, gav Rasilamlo en genomsnittlig

blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/13,6 mmHg och 24,2/17,3 mmHg

(undergrupp av patienter utan avvikande värden, som definieras som systoliskt blodtryck (SBP)

≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

Säkerheten för Rasilamlo har utvärderats i studier på upp till ett års duration.

Rasilamlos effekt på mortalitet av alla orsaker samt kardiovaskulär mortalitet och på kardiovaskulär

morbiditet och skador på målorganen är ännu okänd.

Rasilamlo har getts till över 2 800 patienter i avslutade kliniska prövningar, varav 372 patienter

behandlades under ett år eller längre. Behandling med Rasilamlo i doser på upp till 300 mg/10 mg

hade en total biverkningsincidens som var jämförbar med de ingående komponenterna administrerade

som monoterapi. Biverkningsincidensen visade inget samband med kön, ålder, BMI eller etnisk

tillhörighet. Inga nya biverkningar uppträdde specifikt vid behandling med Rasilamlo, som låg

utanför de kända biverkningarna av de ingående komponenterna administrerade som monoterapi. I en

dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad studie av 1 688 patienter med lätt eller måttlig

hypertoni, avbröts behandlingen på grund av en klinisk biverkning hos 1,7 % av patienterna som fick

Rasilamlo och 1,5 % av patienterna som fick placebo.

Aliskiren

Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant.

Genom hämning av enzymet renin, hämmar aliskiren RAAS vid aktiveringspunkten, varvid

omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedelsprodukter som hämmar RAAS (ACE-hämmare och

angiotensin II-receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i plasmareninaktiviteten (PRA) som

kompensation, minskar PRA med 50-80 % vid behandling av hypertoniker med aliskiren. Liknande

minskningar sågs när aliskiren kombinerades med andra antihypertensiva läkemedelsprodukter. Den

kliniska betydelsen av skillnaderna i PRA-effekt är för närvarande inte känd.

Hypertoni

Hos hypertoniker som fick 150 mg och 300 mg aliskiren en gång om dagen sågs dosberoende

minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela

dosintervallet om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på morgonen), med genomsnittligt maximal-

dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor

observerades 85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande

effekten styrktes under långtidsbehandling och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk

tillhörighet. Aliskiren har studerats hos 1 864 patienter 65 år eller äldre samt hos 426 patienter 75 år

eller äldre.

Studier av aliskiren i monoterapi har visat blodtryckssänkande effekter jämförbara med andra klasser

av antihypertensiva läkemedelsprodukter, inklusive ACE-hämmare och ARB. Jämfört med ett

diuretikum (hydroklortiazid) sänkte aliskiren 300 mg det systoliska/diastoliska blodtrycket med

17,0/12,3 mmHg, jämfört med 14,4/10,5 mmHg för hydroklortiazid 25 mg efter 12 veckors

behandling.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga där aliskiren har kombinerats med diuretikumet

hydroklortiazid och betablockeraren atenolol. Dessa kombinationer tolererades väl. Aliskiren

inducerade en additiv blodtryckssänkande effekt när det kombinerades med hydroklortiazid

Effekten och säkerheten av aliskirenbaserad behandling jämfördes med ramiprilbaserad behandling i

en 9-månaders non-inferioritystudie på 901 äldre patienter (≥ 65 år) med essentiell systolisk

hypertoni. Aliskiren 150 mg eller 300 mg per dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg per dag gavs under

36 veckor med valfri tilläggsbehandling av hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) vid vecka 12 och

amlodipin (5 mg eller 10 mg) vid vecka 22. Under 12 veckor sänkte aliskiren i monoterapi,

systoliskt/diastoliskt blodtryck med 14,0/5,1 mmHg, jämfört med 11,6/3,6 mmHg för ramipril, vilket

är förenligt med att aliskiren inte är sämre än ramipril vid vald dosering och skillnaderna i systoliskt

och diastoliskt blodtryck var statistiskt signifikanta. Tolerabilitet var jämförbar i båda

behandlingsarmarna, dock rapporterades hosta oftare med ramiprilbehandling än aliskirenbehandling

(14,2 % jämfört med 4,4 %), medan diarré var vanligare med aliskirenbehandlingen än för

ramiprilbehandlingen (6,6 % jämfört med 5,0 %).

I en 8-veckors studie på 754 hypertensiva äldre (≥ 65 år) och gamla patienter (30 % ≥ 75 år) gav

aliskiren vid doser på 75 mg, 150 mg och 300 mg statistiskt signifikant större sänkning av

blodtrycket (både systoliskt och diastoliskt) jämfört med placebo. Inga ytterligare

blodtryckssänkande effekter upptäcktes med 300 mg aliskiren jämfört med 150 mg aliskiren. Alla tre

doserna tolererades väl av både äldre och mycket gamla patienter.

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvens har setts hos patienter som behandlats i

kontrollerade kliniska studier. Kraftig hypotoni var mindre vanligt (0,1 %) hos patienter med

okomplicerad hypertoni, som fick behandling med aliskiren ensamt. Hypotoni var också mindre

vanligt (< 1 %) vid kombinationsbehandling med andra hypertensiva läkemedelsprodukter. Vid

avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till utgångsnivåerna under de närmaste

veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket eller PRA.

I en 36-veckors studie med 820 patienter med ischemisk vänsterkammardysfunktion, gav inte tillägg

av aliskiren till en standardbehandling någon fördel jämfört med placebo, med avseende på

ventrikulär remodellering, bedömd främst av slutlig, systolisk vänsterkammarvolym.

Den kombinerade graden av kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för hjärtsvikt, återkommande

hjärtinfarkt, stroke och återupplivning vid plötslig död var likartad i aliskirengruppen och

placebogruppen. Emellertid hos patienter som får aliskiren förelåg en signifikant högre frekvens av

hyperkalemi, hypotension och njursvikt jämfört med placebogruppen.

Aliskiren utvärderades med avseende på nytta för det kardiovaskulära och/eller renala systemet i en

dubbelblind, placebo-kontrollerad, randomiserad studie hos 8 606 patienter med typ 2-diabetes och

kronisk njursjukdom (baserat på proteinuri och/eller GFR < 60 ml/min/1,73 m

) med eller utan

kardiovaskulärt sjukdomstillstånd. Vid studiestart var det arteriella blodtrycket välkontrollerat bland

majoriteten av patienterna. Primärt effektmått var en kombination av kardiovaskulära och renala

komplikationer.

I denna studie, jämfördes aliskiren 300 mg med placebo som tillägg till standardbehandling, vilken

inkluderade antingen en angiotensinkonvertashämmare eller en angiotensinreceptorblockerare.

Studien avbröts i förtid då deltagarna inte bedömdes dra nytta av aliskiren. De finala studieresultaten

indikerade en riskkvot för det primära effektmåttet på 1,097 till förmån för placebo (95,4 % -igt

konfidensintervall:

0,987, 1,218, 2-sidigt p=0,0787

). Dessutom, observerades en ökad förekomst av

biverkningar med aliskiren jämfört med placebo (

38,2 % mot 30,3 %

). Mer specifikt sågs en ökad

förekomst av nedsatt njurfunktion (

14,5 % mot 12,4 %

), hyperkalemi (

39,1 % mot 29,0 %

händelser relaterade till hypotension (

19,9 % mot 16,3 %

) och stroke (adjudikerat effektmått)

(3,4 % mot 2,7 %). Den ökande förekomsten av stroke var större bland patienter med nedsatt

njurfunktion.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Aliskiren 150 mg (ökat till 300 mg om tolererat) tillagt till standardbehandling utvärderades i en

dubbelblind placebokontrollerad randomiserad studie på 1 639 patienter med nedsatt

vänsterkammarfraktion som var inlagda på sjukhus för en episod av akut hjärtsvikt (NYHA klass III-

IV) och som var hemodynamiskt stabila vid studiestart. Den primära effektvariabeln var

kardiovaskulär död eller återinläggning på sjukhus pga hjärtsvikt inom 6 månader. Sekundära

effektvariabler utvärderades inom 12 månader.

Studien visade inte någon nytta för aliskiren i tillägg till standardbehandling vid akut hjärtsvikt med

en ökad risk för kardiovaskulära händelser hos patienter med diabetes mellitus. Studieresultat visade

en icke-signifikant effekt för aliskiren med en riskkvot på 0,92 (95 %-igt konfidensintervall:

0,76-1,12, p=0,41, aliskiren jämfört med placebo). Skillnader i behandlingseffekt på totalmortalitet

inom 12 månader rapporterades för aliskiren beroende på förekomst av diabetes mellitus. I

subgruppen med patienter med diabetes mellitus var riskkvoten 1,64 till fördel för placebo (95 %-igt

konfidensintervall: 1,15-2,33) medan riskkvoten i subgruppen med patienter med diabetes var 0,69

till fördel för aliskiren (95 %-igt konfidensintervall: 0,50-0,94); p-värde för interaktion = 0,0003. En

ökad incidens av hyperkalemi (20,9 % jämfört med 17,5 %), nedsatt njurfunktion/njursvikt (16,6 %

jämfört med 12,1 %) och hypotension (17,1 % jämfört med 12,6 %) observerades i aliskirengruppen

jämfört med placebo och var högre hos patienter med diabetes.

Effekterna av aliskiren på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande okända.

Det finns för närvarande inga data tillgängliga på långtidseffekter av aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt.

Kardiell elektrofysiologi

I en randomiserad, dubbelblind, placebojämförande och kontrollerad studie som använde standard-

och Holter-EKG rapporterades ingen effekt på QT-intervallet.

Amlodipin

Amlodipinkomponenten i Rasilamlo hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner in i hjärta

och glatt muskulatur. Amlodipins blodtryckssänkande verkningsmekanism beror på en direkt

relaxerande effekt på den glatta muskulaturen, vilket minskar det perifera motståndet i blodkärlen

och blodtrycket. Experimentella data tyder på att amlodipin binds till både dihydropyridina och icke-

dihydropyridina bindningsställen.

De sammandragande processerna i hjärtmuskeln och kärlens glatta muskelceller är beroende av

extracellulära kalciumjoners rörelser in i dessa celler genom speciella jonkanaler.

Efter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni vidgar amlodipin kärlen, vilket

leder till en sänkning av blodtrycket i ryggläge och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte

av någon väsentlig förändring av hjärtfrekvensen eller av katekolaminnivåerna i plasma efter kronisk

dosering.

Plasmakoncentrationerna står i relation till effekten hos både unga och äldre patienter.

Hos hypertoniker med normal njurfunktion ledde terapeutiska doser av amlodipin till minskat renalt

kärlmotstånd samt ökad glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde, utan

förändring i filtrationsfraktion eller proteinuri.

Liksom vid andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen vid vila

och träning (eller gång) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin i

allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex, utan väsentlig påverkan på dP/dt eller på

vänsterkammarens slutdiastoliska tryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte visat

någon negativ inotrop effekt vid administrering inom det terapeutiska dosområdet till intakta djur och

människor, inte heller vid samtidig administrering med betablockerare till människa.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Amlodipin förändrar inte sinusknutans funktion eller atrioventrikuläröverledning hos intakta djur

eller människa. I kliniska studier där amlodipin gavs i kombination med betablockerare till patienter

med antingen hypertoni eller angina observerades inga negativa effekter på de elektrokardiografiska

parametrarna.

Användning hos patienter med hjärtsvikt

Kalciumkanalblockerare, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet hos patienter med

hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Användning hos patienter med hypertoni

En randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ALLHAT (Antihypertensive and

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) utfördes för att jämföra några nyare

behandlingar, amlodipin 2,5-10 mg/dag (kalciumkanalblockerare) eller lisinopril 10-40 mg/dag

(ACE-hämmare) som första linjens behandling med behandling med tiaziddiuretikumet klortalidon

12,5-25 mg/dag vid lätt till måttlig hypertoni.

Totalt randomiserades 33 357 hypertoniker, 55 år eller äldre, och dessa följdes under i genomsnitt

4,9 år. Patienterna hade minst en riskfaktor för kranskärlssjukdom, dvs. tidigare hjärtinfarkt eller

stroke (> 6 månader före rekryteringen till studien) eller dokumenterad annan aterosklerotisk

kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C på < 35 mg/dl eller

< 0,906 mmol/l (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad genom EKG eller ekokardiogram

(20,9 %) samt aktiv cigarettrökning (21,9 %).

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man

såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och

klortalidonbaserad behandling, riskkvot (RR) 0,98, 95 % KI (0,90-1,07), p=0,65. Bland de

sekundära effektmåtten var incidensen för hjärtsvikt (en del i ett kombinerat effektmått för

kardiovaskulär sjukdom) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 %

respektive 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI (1,25-1,52) p<0,001). Det fanns dock ingen signifikant skillnad

mellan mortalitet av alla orsaker för amlodipinbaserad behandling jämfört med klortalidonbaserad

behandling, RR 0,96, 95 % KI (0,89-1,02), p=0,20.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Rasilamlo, för alla grupper av den pediatriska populationen för essentiell hypertoni (information om

pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar.

Aliskirens absoluta biotillgänglighet är 2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar C

85 % och AUC med 70 %. Vid steady-state minskar måltider med lågt fettinnehåll C

med 76 %

och AUC

0-tau

med 67 % bland hypertonipatienter.

Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom

5-7 dagar efter administrering en gång om dagen, och steady state-nivåerna är ungefär dubbelt så

höga som vid den initiala dosen.

Transportörer

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva

transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Distribution

Efter intravenös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka

135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens

plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren

elimineras huvudsakligen som oförändrat läkemedel i feces (78 %). Cirka 1,4 % av den totala orala

dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna metabolism. Efter oral administrering

återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös administrering är genomsnittlig

plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter administrering

av en enkeldos i intervallet 75 till 600 mg, resulterade en dubblering av dosen i en ~2,3 och 2,6-

faldig ökning av AUC respektive C

. Vid steady-state kan icke-linjäriteten vara mer uttalad. De

mekanismer som orsakat avvikelserna från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är

mättnad av transportörer vid absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Pediatrisk population

I en farmakokinetisk studie av aliskirenbehandling hos 39 hypertensiva pediatriska patienter i

åldrarna 6 till 17 år som gavs dagliga doser aliskiren 2 mg/kg eller 6 mg/kg administrerade som

granulat (3,125 mg/tablett), var de farmakokinetiska parametrarna likvärdiga de som sågs hos vuxna.

Resultatet av denna studie tyder inte på att ålder, kroppsvikt eller kön har någon signifikant effekt på

systemisk exponering av aliskiren (se avsnitt 4.2).

Resultat från en in vitro MDR1 studie på human vävnad visade på ett ålders- och vävnadsberoende

mönster vid utvecklingen av MDR1 (P-gp) transportören. En stor interindividuell variabilitet i nivån

av mRNA-uttryck observerades (upp till 600 gånger). Uttrycket av MDR1 mRNA i levern var

statistiskt signifikant lägre i prover från foster, nyfödda barn och spädbarn upp till 23 månader.

Den ålder vid vilken transportörsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas. Det finns en risk för

överexponering av aliskiren hos barn med outvecklat MDR1 (P-gp)-system (se ”Transportörer” ovan

och avsnitt 4.2, 4.4 och 5.3).

Amlodipin

Absorption

Efter peroral administrering av terapeutiska doser av endast amlodipin, uppnås maximala

plasmakoncentrationer av amlodipin inom 6-12 timmar. Absolut biotillgänglighet har beräknats till

mellan 64 % och 80 %. Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av intag av föda.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 21 l/kg. In vitro-studier av amlodipin har visat att cirka 97,5 % av

cirkulerande amlodipin binds till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Amlodipin metaboliseras i stor utsträckning (cirka 90 %) i levern till inaktiva metaboliter. 10 % av

ursprungligt amlodipin och 60 % av metaboliterna utsöndras i urin.

Amlodipins eliminering från plasma är bifasisk, med en terminal halveringstid på 30-50 timmar.

Plasmanivåerna vid steady state uppnås efter kontinuerlig administrering i 7-8 dagar.

Linjäritet

Amlodipin uppvisar linjär farmakokinetik i det terapeutiska dosintervallet mellan 5 mg och 10 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Aliskiren/amlodipin

Efter oral administrering av Rasilamlo är mediantiden till maximal plasmakoncentration 3 timmar för

aliskiren och 8 timmar för amlodipin. Hastighet och omfattning av absorptionen av Rasilamlo är i

fastande likvärdig den för aliskiren och amlodipin när dessa ger som enskild monoterapi. En

bioekvivalensstudie under förhållanden som motsvarar en lätt måltid har inte gjorts för Rasilamlo.

Resultaten från en studie över födans påverkan där man använde en normal måltid med hög fetthalt

tillsammans med kombinationstabletten 300 mg/10 mg, visade att födointag minskade hastigheten

och omfattningen av upptaget av aliskiren i kombinationstabletten i samma grad som då aliskiren

gavs som monoterapi. Liksom för monoterapin hade föda ingen påverkan på amlodipins

farmakokinetik i den fasta kombinationstabletten.

Egenskaper hos patienterna

Aliskiren

Aliskiren är effektivt vid behandling en gång om dagen av vuxna hypertoniker, oavsett kön, ålder,

BMI och etnisk tillhörighet.

AUC är 50 % högre hos äldre patienter (> 65 år) än hos yngre försökspersoner. Kön, vikt och etniskt

ursprung har ingen klinisk relevant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren.

Aliskirens farmakokinetik har studerats hos patienter med varierande grad av njurinsufficiens. De

relativa AUC- och C

-värdena för aliskiren hos studiepatienter med nedsatt njurfunktion låg på

mellan 0,8 gånger och dubbelt så höga nivåer som hos friska studiepatienter efter en

engångsbehandling och vid steady state. Dessa förändringar som iakttagits stod dock inte i relation

till allvarlighetsgraden av nedsatt njurfunktion. Ingen justering av den initiala dosen av aliskiren

krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Aliskiren

rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet

(GFR) < 30 ml/min/1,73 m

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos patienter med terminal njursvikt som behandlas med

hemodialys. Administreringen av en enstaka oral dos på 300 mg aliskiren associerades med mycket

små förändringar i farmakokinetiken för aliskiren (ändring i C

på mindre än 1,2 gånger; ökning i

AUC upp till 1,6 gånger) jämfört med matchande friska försökspersoner. Tidpunkten för hemodialys

hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren hos ESRD patienter. Därför, om

administrering av aliskiren hos ESRD patienter, som får hemodialys anses nödvändig, är dosjustering

inte motiverad hos dessa patienter. Däremot, är användning av aliskiren inte rekommenderad hos

patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Aliskirens farmakokinetik påverkades inte signifikant hos patienter med lätt till svår leversjukdom.

Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av aliskiren hos patienter med lätt till gravt

nedsatt leverfunktion.

Amlodipin

Tiden för att nå maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likartad hos äldre och yngre

patienter. Clearance av amlodipin tenderar att sänkas, vilket leder till ökning av AUC och

halveringstid hos äldre patienter. Ökning av AUC och halveringstid hos patienter med hjärtsvikt var

som väntat för dessa patienters åldersgrupp i denna studie (se avsnitt 4.4).

En populationsfarmakokinetisk studie har utförts på 74 barn med hypertoni i åldrarna 1 till 17 år

(med 34 patienter i åldern 6 till 12 år och 28 patienter i åldern 13 till 17 år) som fick en

amlodipindos på mellan 1,25 och 20 mg antingen en eller två gånger dagligen. Hos barn från 6 till

12 år och hos ungdomar mellan 13-17 års ålder var den typiska orala clearencen (CL/F) 22,5

respektive 27,4 l/hr hos män och 16,4 respektive 21,3 l/hr hos kvinnor. En stor variation observerades

i exponeringen mellan individer. Uppgifter som har rapporterats hos barn under 6 års ålder är

begränsade.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Amlodipins farmakokinetik påverkas inte väsentligt av nedsatt njurfunktion.

Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlodipin hos patienter med

nedsatt leverfunktion. Patienter med leverinsufficiens har minskad clearance av amlodipin med

åtföljande ökning av AUC med cirka 40-60 %. Försiktighet ska därför iakttas för patienter med

nedsatt leverfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Aliskiren

Eventuell karcinogenicitet har bedömts i en 2-årsstudie på råtta och i en 6-månaders studie på

transgena möss. Ingen karcinogenicitet har upptäckts. Ett fall av kolonadenom och ett fall av cekalt

adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos på 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt

signifikanta. Även om aliskiren har en känd retningsförmåga betraktades de säkerhetsmarginaler som

erhållits hos människa vid dosen 300 mg i en studie på friska frivilliga som tillräckliga vid 9–11-

faldighet, baserat på koncentrationerna i feces, eller vid 6-faldighet, baserat på koncentrationerna i

slemhinnorna, i jämförelse med 250 mg/kg/dag i karcinogenicitetsstudien på råtta.

Aliskiren saknade mutagen potential i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo. Prövningarna

inkluderade in vitro-tester på bakterie- och däggdjursceller samt in vivo-bedömningar på råtta.

Reproduktionstoxikologiska studier med aliskiren visade inte några tecken på toxicitet eller

teratogenicitet hos embryo/foster vid doser upp till 600 mg/kg/dag till råtta eller 100 mg/kg/dag till

kanin. Fertiliteten och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta vid doser upp till

250 mg/kg/dag. Doserna till råtta och kanin gav 1-4 respektive 5 gånger högre systemisk exponering

än maximalt rekommenderad dos till människa (300 mg).

Farmakologiska säkerhetsstudier avslöjade inga biverkningar på centrala nervsystemet,

andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur med

upprepad dosering var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade

farmakologiska effekten av aliskiren.

Juvenila djurstudier

En toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 8 dagar efter födseln under

4 veckor med en dosering av aliskiren på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Hög akut mortalitet (inom

några timmar) och svår morbiditet observerades vid 100 och 300 mg/kg/dag (2,3 och 6,8 gånger den

maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) på basis av mg/m

vid antagande en vuxen

patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak och som inträffade utan tecken eller prodromalsymtom.

Kvoten mellan dödlig dos 100 mg/kg/dag och nivån utan observerade biverkningar (NOAEL) vid

30 mg/kg/dag var oväntat låg.

En annan toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 14 dagar efter födseln

under 8 veckor med dosering av aliskiren 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Fördröjd mortalitet

observerades vid 300 mg/kg/dag (8,5 gånger MRHD på basis av mg/m

vid antagande en vuxen

patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak.

Hos de överlevande juvenila råttorna observerades inga effekter på beteende eller reproduktiv

förmåga.

Exponering av aliskiren i plasma (AUC) hos råttor som var 8 dagar gamla var nästan 4 gånger högre

än hos råttor som var 14 dagar gamla vid 100 mg/kg/dag. Exponering av aliskiren i plasma hos råttor

som var 14 dagar gamla var mellan 85 och 387 gånger högre än hos råttor som var 64 dagar gamla.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

En singeldosstudie utfördes hos juvenila råttor 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dagar efter födseln. Ingen

mortalitet eller signifikant toxicitet observerades. Exponeringen i plasma var ungefär 100 gånger

högre hos råttor som var 14 dagar gamla och 3 gånger högre hos råttor som var 21 dagar gamla

jämfört med vuxna råttor.

En mekanistisk studie utfördes för att undersöka sambandet mellan ålder, exponering av aliskiren och

utveckling av MDR1 och OATP2 uttryck hos råttor. Resultatet visade att förändringar i utveckling

vid exponering av aliskiren korrelerade med utvecklingen av transportörer i tunntarm, lever, njurar

och hjärna under ontogenesen.

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos råttor i åldrarna 8 till 28 dagar efter intravenös

administrering av aliskiren 3 mg/kg. Ökningen av clearence för aliskiren var åldersberoende.

Clearence hos råttor som var 8 eller 14 dagar gamla var samma, men vid dessa åldrar var clearence

endast cirka 23 % av clearence hos råttor som var 21 dagar gamla och 16 % av clearence hos råttor

som var 28 dagar gamla.

Dessa studier visar att en överdriven exponering (>400 gånger högre hos 8 dagar gamla råttor jämfört

med vuxna råttor) och hög akut toxicitet hos juvenila råttor orsakas av outvecklat MDR1, vilket tyder

på att hos pediatriska patienter med outvecklat MDR1 finns en risk för överexponering av aliskiren

(se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Amlodipin

Säkerhetsdata för amlodipin är väl etablerade såväl kliniskt som icke-kliniskt.

Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre

överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för

människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet

Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under

64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den

maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m

). I en annan studie på

råttor, där hanråttor behandlades med amlopidinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en

human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och

testosteron, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.

Carcinogenes, mutagenes

Inga tecken på carcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret

under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den

högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade

kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m

) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för

råtta.

Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.

* Beräknat på en patientvikt på 50 kg

Rasilamlo

I prekliniska säkerhetsstudier på råtta visades att kombinationen av aliskiren och amlodipin tolereras

väl. Resultaten från orala toxicitetsstudier under 2 och 13 veckor hos råtta överensstämde med

resultaten för aliskiren och amlodipin när båda de aktiva substanserna ges var för sig. Man fann ingen

ny toxicitet eller förvärrade toxiska verkningar som sätts i samband med de båda komponenterna.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk

Järnoxid, gul (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

Blister i PVC/PCTFE – Alu:

18 månader

Blister i PA/Alu/PVC – Alu:

18 månader

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kalenderblister i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium:

Styckeförpackning om 14, 28, 56 eller 98 tabletter

Multiförpackning om 280 tabletter (20 förpackningar x 14)

Blisterförpackningar i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium:

Styckeförpackning om 30 eller 90 tabletter

Endosförpackning (perforerad endosblister) innehållande 56x1 tabletter

Multiförpackningar med perforerade endosblister innehållande 98x1 tabletter (2 förpackningar

innehållande 49x1 tabletter)

Kalenderblister i PA/Aluminium/PVC – Aluminium:

Styckeförpackning innehållande 14, 28 eller 56 tabletter

Multiförpackningar innehållande 98 tabletter (2 förpackningar x 49) och 280 tabletter

(20 förpackningar x 14)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/686/029-042

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 14 april 2011

Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Rasilamlo 300 mg/10 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg aliskiren (som hemifumarat) och 10 mg amlodipin (som

besylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Brungul, konvex, oval tablett med fasad kant, präglad med ”T12” på ena sidan och ”NVR” på andra

sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Rasilamlo är indicerat för behandling av essentiell hypertoni hos vuxna patienter vars blodtryck inte

kontrolleras adekvat med enbart aliskiren eller amlodipin.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos av Rasilamlo är en tablett dagligen.

Den antihypertensiva effekten inträder inom 1 vecka och ligger nära maximum efter ungefär

4 veckor. Om blodtrycket fortfarande inte är under kontroll efter 4 till 6 veckors behandling kan

dosen titreras upp till maximalt 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Dosen bör anpassas individuellt

och justeras efter hur patienten svarar på behandlingen.

Rasilamlo kan ges tillsammans med andra blodtryckssänkande läkemedel med undantag för

användning i kombination med angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) eller angiotensin-II-

receptorblockerare (ARB) hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (glomerulär

filtreringshastighet (GFR) < 60 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.4 och 5.1).

Dosering till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med aliskiren eller amlodipin som

monoterapi

Rasilamlo 300 mg/10 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat med enbart

aliskiren 300 mg eller amlodipin 10 mg, eller med Rasilamlo 150 mg/10 mg eller Rasilamlo

300 mg/5 mg.

Om biverkningar relaterade till någon av de enskilda komponenterna skulle uppstå vilka kräver

dossänkning, kan patienten övergå till Rasilamlo innehållande en lägre dos av denna komponent för

att uppnå samma blodtryckssänkande effekt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Individuell dostitrering för var och en av de båda komponenterna kan rekommenderas före övergång

till den fasta kombinationen. När det är kliniskt lämpligt och i linje med ovan beskrivna dosering kan

en direkt övergång från monoterapi till den fasta kombinationen övervägas.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion

(GFR 89-60 ml/min/1,73 m

respektive 59-30 ml/min/1,73 m

) (se avsnitten 4.4 och 5.2). Rasilamlo

rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Nedsatt leverfunktion

Någon dosregim med amlodipin för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion har inte

fastställts. Farmakokinetiken för amlodipin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt

leverfunktion, därför ska försiktighet iakttas då Rasilamlo ges till patienter med nedsatt

leverfunktion.

Äldre personer (över 65 år)

Det finns endast begränsad erfarenhet av användning av Rasilamlo hos äldre, särskilt till patienter

75 år eller äldre. Särskild försiktighet ska därför iakttas med dessa patienter. Den rekommenderade

startdosen för aliskiren hos äldre patienter är 150 mg. Ingen kliniskt betydelsefull, ytterligare

blodtryckssänkning observeras genom att öka dosen till 300 mg hos majoriteten av äldre patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Rasilamlo för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Rasilamlo är kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från

2 år upp till 6 år på grund av säkerhetsrisker till följd av överexponering av aliskiren (se avsnitt 4.3,

4.4, 5.2 och 5.3).

Administreringssätt

För oral användning. Tabletterna bör sväljas hela med vatten. Rasilamlo ska tas en gång dagligen

tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Samtidigt intag av fruktjuice

och/eller drycker som innehåller växtextrakt (inklusive örtteer) ska undvikas (se avsnitt 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

eller mot andra dihydropyridinderivat.

Angioödem i samband med tidigare behandling med aliskiren.

Hereditärt eller idiopatiskt angioödem.

Under andra och tredje trimestern vid graviditet (se avsnitt 4.6).

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin och itrakonazol, två mycket kraftiga

hämmare av P-glykoprotein (P-gp), och andra kraftiga hämmare av P-gp (t.ex. kinidin), är

kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av Rasilamlo och en ACE-hämmare eller en ARB är kontraindicerad hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se

avsnitt 4.5 och 5.1).

Svår hypotension.

Chock (inklusive kardiogen chock).

Obstruktion av utflöde från vänster kammare (t.ex. höggradig aortastenos).

Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.

Barn från födseln upp till 2 år (se avsnitt 4.2 och 5.3).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.4

Varningar och försiktighet

Allmänt

Om kraftig och ihållande diarré uppstår, bör behandlingen med Rasilamlo avbrytas (se avsnitt 4.8).

Liksom med alla antihypertensiva läkemedel kan en kraftig blodtryckssänkning hos patienter med

ischemisk kardiopati eller ischemisk kardiovaskulär sjukdom leda till hjärtinfarkt eller stroke.

Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Hypotoni, synkope, stroke, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) har

rapporterats hos mottagliga individer, särskilt vid kombination av läkemedel som påverkar detta

system (se avsnitt 5.1). Dubbel blockad av RAAS genom att kombinera aliskiren med en ACE-

hämmare eller en ARB rekommenderas därför inte. Om det anses vara absolut nödvändigt med

dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå

under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

Hjärtsvikt

Kalciumkanalblockerare, däribland amlodipin, bör användas med försiktighet till patienter med

kronisk hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Det finns inga uppgifter om kardiovaskulär mortalitet och morbiditet för aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt (se avsnitt 5.1).

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med hjärtsvikt som behandlats med furosemid

eller torasemid (se avsnitt 4.5).

Risk för symtomatisk hypotension

Symtomatisk hypotension kan inträffa efter start av behandling med Rasilamlo i följande fall:

Patienter med markant dehydrering eller patienter med natriumförluster (t.ex. dem som får

höga doser av diuretika) eller

Samtidig användning av aliskiren och andra läkemedel som verkar på RAAS.

Dehydrering

eller natriumförlust ska åtgärdas före administrering av Rasilamlo eller också ska

behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning.

I kontrollerade korttidsstudier av

patienter med okomplicerad hypertoni som behandlades med Rasilamlo var incidensen av hypotoni

låg (0,2 %).

Nedsatt njurfunktion

Kliniska studier av aliskiren har inte utförts på hypertoniker med gravt nedsatt njurfunktion

(serumkreatininvärde ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinnor och ≥ 177 μmol/l eller 2,00 mg/dl

hos män och/eller uppskattad GFR < 30 ml/min/1,73 m

), patienter som tidigare genomgått

dialysbehandling eller visat tecken på njursyndrom eller renovaskulär hypertoni. Rasilamlo

rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, bör man vara

försiktig när Rasilamlo ges under betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom

hypovolemi (t.ex. på grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar osv.),

hjärtsjukdom, leversjukdom, diabetes mellitus eller njursjukdom. Akut njursvikt, reversibel vid

avbrytande av behandling, har rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning hos

patienter i riskzonen som fått aliskiren. Om tecken på njursvikt förekommer bör behandling med

aliskiren omedelbart avbrytas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ökningar av kaliumnivån i serum har observerats efter marknadsföringsgodkännandet av aliskiren

och dessa ökningar kan förvärras vid samtidig användning av andra läkemedel som verkar på RAAS

eller av icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID). I enlighet med god medicinsk praxis,

rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive serumelektrolytnivåer om samtidig

administrering bedöms nödvändig.

Nedsatt leverfunktion

Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC-värdena är högre hos patienter med nedsatt

leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Försiktighet ska iakttas då Rasilamlo ges till

patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid andra kärlvidgande medel ska särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta-

eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Njurartärstenos

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Rasilamlo på patienter med unilateral

eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid, liksom för

andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, en ökad risk för

njurinsufficiens, inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren.

Därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar ska behandlingen avbrytas.

Anafylatiska reaktioner och angioödem

Anafylaktiska reaktioner har observerats under behandling med aliskiren efter

marknadsföringsgodkännandet (se avsnitt 4.8). Liksom för andra läkemedel som påverkar renin-

angiotensin-aldosteronsystemet, har angioödem eller symtom som tyder på angioödem (svullnad av

ansikte, läppar, svalg och/eller tunga) rapporterats hos patienter som behandlats med aliskiren.

Ett antal av dessa patienter hade angioödem eller symtom på angioödem i anamnesen, i några fall

efter behandling med andra läkemedel som kan orsaka angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(angiotensinkonvertashämmare eller angiotensinreceptorblockerare) (se avsnitt 4.8).

Vid uppföljning efter marknadsintroduktion, har angioödem och angioödem-liknande reaktioner

observerats när aliskiren administrerades tillsammans med ACE-hämmare eller ARB (se avsnitt 4.8).

Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter med anlag för överkänslighet.

Patienter med angioödem i anamnesen kan löpa ökad risk för att drabbas av angioödem under

behandling med aliskiren (se avsnitten 4.3 och 4.8). Försiktighet ska därför iakttas vid förskrivning

av aliskiren till patienter med angioödem i anamnesen och dessa patienter ska övervakas noggrant

under behandlingen (se avsnitt 4.8), särskilt i början av behandlingen.

Om anafylaktiska reaktioner eller angioödem inträffar, ska behandling med Rasilamlo upphöra

omgående och lämplig behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom försvunnit

helt och hållet. Patienterna bör informeras om att rapportera till läkare alla tecken som kan tyda på

en allergisk reaktion, speciellt svårigheter i att andas eller svälja, svullnad av ansikte, extremiteter,

ögon, läppar eller tunga. Om tungan, stämbanden eller struphuvudet påverkas ska adrenalin ges.

Dessutom ska nödvändiga åtgärder vidtas för att upprätthålla öppna luftvägar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Pediatrisk population

Aliskiren är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och det finns en risk för överexponering av

aliskiren hos barn med outvecklat P-gp läkemedelstransportsystem. Den ålder vid vilken

transportsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas (se avsnitt 5.2 och 5.3). Därför är Rasilamlo

kontraindicerat hos barn från födseln upp till 2 år och bör inte användas hos barn från 2 år upp till

6 år.

Begränsad säkerhetsdata finns tillgänglig från en farmakokinetikstudie vid behandling med aliskiren

hos 39 hypertensiva barn från 6 år upp till 18 år (se avsnitt 4.8 och 5.2).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Information om interaktioner för Rasilamlo

Inga studier av interaktioner med andra läkemedel har utförts på Rasilamlo. I detta avsnitt beskrivs

därför de enskilda aktiva substansernas kända interaktioner med andra läkemedel.

Samtidig administrering av aliskiren och amlodipin medförde inga betydelsefulla skillnader i

farmakokinetisk exponering (AUC) vid steady state och maximal koncentration (C

) för någondera

komponenten hos friska frivilliga försökspersoner.

Information om interaktioner för aliskiren

Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Kraftiga hämmare av P-gp

I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att enkeldoser av ciklosporin (200 och

600 mg) ökar C

för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5 och AUC med ungefär en faktor 5.

Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Hos friska personer ökar itrakonazol

(100 mg) AUC och C

för aliskiren (150 mg) med en faktor 6,5 respektiver en faktor 5,8. Därför är

samtidig behandling med aliskiren och kraftiga hämmare av P-gp kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Inte rekommenderat (se avsnitt 4.2)

Fruktjuice och drycker som innehåller växtextrakt

Intag av fruktjuice med aliskiren resulterade i en minskning av AUC och C

för aliskiren. Samtidigt

intag av grapefruktjuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 61 % minskning av AUC för aliskiren

och samtidigt intag av aliskiren 300 mg resulterade i en 38 % minskning av AUC för aliskiren.

Samtidigt intag av apelsin- eller äppeljuice med aliskiren 150 mg resulterade i en 62 % respektive

63 % minskning av AUC för aliskiren. Denna minskning beror sannolikt på en hämning av organiskt,

anjontransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren med innehållsämnen i fruktjuice i mag-

tarmkanalen. Därför ska fruktjuice inte tas tillsammans med Rasilamlo, på grund av risken för

terapisvikt. Effekten på absorptionen av aliskiren hos drycker som innehåller växtextrakt (inklusive

örtteer) har inte undersökts. Däremot är föreningar som potentiellt hämmar organiskt

anjonstransporterat, polypeptid-medierat upptag av aliskiren vanligt förekommande i frukt, grönsaker

och många andra vegetabiliska produkter. Därför bör drycker som innehåller växtextrakt, inklusive

örtteer, inte tas tillsammans med Rasilamlo.

Dubbel blockad av RAAS med aliskiren, ARB eller ACE-hämmare

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, stroke,

hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av

RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, ARB eller aliskiren jämfört med

användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Vid samtidig användning krävs försiktighet

Interaktioner med P-gp

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva

transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren (se avsnitt

5.2). Rifampicin, som är en inducerare av P-gp, minskade aliskirens biotillgänglighet med omkring

50 % i en klinisk studie. Andra inducerare av P-gp (Johannesört) skulle kunna minska

biotillgängligheten av aliskiren. Även om detta inte har undersökts för aliskiren, är det känt att P-gp

också kontrollerar vävnadsupptag för en mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka vävnad-

till-plasmakoncentrationsförhållandena. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna mer än

plasmanivåerna. Potentialen för läkemedelsinteraktioner relaterade till P-gp kommer troligen att bero

på graden av hämning av denna transportör.

Måttliga hämmare av P-gp

Samtidig behandling med ketokonazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) och aliskiren (300 mg)

resulterade i en 76 % respektive 97 % ökning av AUC för aliskiren. Förändringen i plasmanivåer för

aliskiren i närvaro av ketokonazol eller verapamil förväntas vara inom det intervall, som skulle

uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av aliskiren upp till 600 mg, eller två gånger den

högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har tolererats väl i kontrollerade kliniska studier.

Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering av aliskiren och ketokonazol förbättrar

gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär utsöndring. Försiktighet ska därför iakttas

vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol, verapamil eller andra måttliga hämmare av

P-gp (klaritromycin, telitromycin, erytromycin, amiodaron).

Läkemedel som påverkar kaliumnivåerna i serum

Samtidig användning av andra substanser, som påverkar RAAS, av NSAID eller av substanser som

ökar kaliumnivåerna i serum (t ex kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som

innehåller kalium, heparin) kan leda till ökning av kaliumnivåer i serum. Om samtidig behandling

med dessa läkemedel, som påverkar serumkaliumnivåer, är nödvändig ska försiktighet iakttas.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)

Liksom andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan NSAID minska den

antihypertensiva effekten av aliskiren. Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion (dehydrerade

patienter eller äldre patienter) kan samtidig behandling med aliskiren och NSAID resultera i

ytterligare försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, som vanligtvis är reversibel.

Därför kräver kombinationen av aliskiren med NSAID försiktighet, särskilt hos äldre patienter.

Furosemid

och torasemid

Oral administrering av aliskiren samtidigt med furosemid hade ingen effekt på aliskirens

farmakokinetik men minskade exponeringen för furosemid med 20-30 % (aliskirens effekt på

intramuskulärt eller intravenöst administrerat furosemid har inte studerats). Efter upprepade doser

furosemid (60 mg/dag) givet tillsammans med aliskiren (300 mg/dag) till patienter med hjärtsvikt

minskade natriumutsöndringen i urinen och urinvolymen under de första 4 timmarna med 31 %

respektive 24 % jämfört med enbart furosemidbehandling.Medelvikten hos patienter som

behandlades med furosemid och samtidigt 300 mg aliskiren (84,6 kg) var högre än vikten hos

patienter som behandlades enbart med furosimid (83,4 kg). När furosemid administrerades samtidigt

med aliskiren 150 mg/dag noterades mindre förändringar i furosemids farmakokinetik och effekt.

Den kliniska data som finns tillgänglig tyder inte på att högre doser av torasemid användes efter

samtidig administrering med aliskiren. Renal utsöndring av torasemid är känd för att medieras av

organiska anjontransportörer (AOTs). Aliskiren elimineras till en liten del renalt och endast 0,6% av

dosen aliskiren kan återfinnas i unrinen efter oral administrering (se avsnitt 5.2). Eftersom aliskiren

har visat sig vara ett substrat för den organiska, anjontransporterande polypeptiden 1A2 (OATP1A2)

(se interaktion med organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare) kan aliskiren

potentiellt sett minska exponeringen av toresemid i plasma genom att störa absorptionsprocessen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Övervakning av furosemids eller torasemids effekter vid behandlingsstart och vid justering av

furosemid-, torasemid- eller aliskirenterapin rekommenderas därför hos patienter som behandlas med

både aliskiren och oralt furosemid eller torasemid för att undvika förändringar i extracellulär

vätskevolym och eventuellt situationer med övermängd av vätska (se avsnitt 4.4).

Warfarin

Aliskirens effekter på farmakokinetiken för warfarin har inte utvärderats.

Födointag

Måltider (med ett lågt eller högt fettinnehåll) har visat sig minska absorptionen av aliskiren avsevärt

(se avsnitt 4.2). Tillgängliga kliniska data tyder inte på en additiv effekt av olika typer av livsmedel

och/eller drycker. Däremot har inte risken för minskad biotillgänglighet av aliskiren på grund av

additiv effekt studerats och kan därför inte uteslutas. Samtidigt intag av aliskiren med fruktjuice eller

drycker som innehåller växtextrakt, inlusive örtteer, ska undvikas.

Inga interaktioner

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier av aliskiren inkluderar

acenokumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat och

hydroklortiazid. Inga interaktioner identifierats.

Samtidig administrering av aliskiren och antingen metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

cimetidin (↑19 %) ledde till förändrade Cmax- eller AUC-värden för aliskiren om 20-30 %.

Vid administrering tillsammans med atorvastatin ökade AUC- och Cmax-värdena för aliskiren

vid steady state med 50 %. Samtidig administrering av aliskiren hade ingen signifikant

påverkan på farmakokinetiken hos atorvastatin, metformin eller amlodipin. Därför behöver inte

dosen justeras för aliskiren eller dessa samtidigt administrerade läkemedel.

Aliskiren kan minska biotillgängligheten något för digoxin och verapamil.

CYP450-interaktioner

Aliskiren hämmar inte CYP450-isoenzymerna CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A.

Aliskiren inducerar inte CYP3A4. Därför förväntas inte aliskiren påverka den systemiska

tillgängligheten av substanser som hämmar, inducerar eller metaboliseras av dessa enzymer. Aliskiren

metaboliseras minimalt av cytokrom P450-enzymerna. Därför förväntas inga interaktioner på grund

av hämning eller inducering av CYP450-isoenzymer. CYP3A4-hämmare påverkar emellertid även

ofta P-gp. En ökad exponering för aliskiren kan därför förväntas vid samtidig behandling med

CYP3A4-hämmare, som även hämmare P-gp (se andra P-gp referenser i avsnitt 4.5).

Substrat för eller svaga hämmare av P-gp

Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol, digoxin eller cimetidin. Givet tillsammans

med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och C

för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %.

Hos försöksdjur har det visat sig att P-gp är av avgörande betydelse för aliskiren biotillgänglighet. P-

gp-inducerare (johannesört, rifampicin) kan därför minska biotillgängligheten för aliskiren.

Hämmare av organisk, anjontransporterad polypeptid (OATP-hämmare)

Prekliniska studier indikerar att aliskiren kan vara ett substrat för organiska, anjontransporterande

polypeptider. Därför finns det en möjlighet för interaktioner mellan OATP-hämmare och aliskiren

vid samtidig administrering (se interaktion med fruktjuice).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Information om interaktioner för amlodipin

Effekter av andra läkemedel på amlodipin

Nödvändiga försiktighetsåtgärder vid samtidig användning

CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av amlodipin med starka eller måttliga CYP34-hämmare (proteashämmare,

azolantimykolytika, makrolider så som erytromycin eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem)

kan ge upphov till signifikanta ökningar i exponering av amlodipin. De kliniska effekterna av dessa

farmakokinetiska variationer kan vara mer uttalad hos äldre. Klinisk övervakning och dosjusteringar

kan därför vara nödvändigt.

CYP3A4-inducerare

Inga data finns tillgängliga om angående effekten av CYP3A4-inducerare på amlodipin. Samtidig

användning av CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, hypericum perforatum) kan ge lägre

plasmakoncentration av amlodipin. Amlodipin ska användas med försiktighet tillsammans med

CYP3A4-inducerare.

Grapefruktjuice

Administrering av amlodipin med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom

biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter, vilket resulterar i ökade blodtryckssänkande effekter.

Dantrolen (infusion)

Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i samband med

hyperkalemi efter intravenös administrering av verapamil och dantrolen. På grund av risken för

hyperkalemi rekommenderas att undvika samtidig administrering av kalciumantagonister och

amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign

hypertermi.

Effekter av amlodipin på andra läkemedel

De blodtryckssänkande effekterna av amlodipin ökar den blodtryckssänkande effekten av

andra blodtryckssänkande läkemedel.

Samtidig administrering av multipla doser av 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin

resulterade i en 77 % ökning i exponeringen av simvastatin jämfört med simvastatin ensamt.

Det rekommenderas att begränsa dosen av simvastatin till 20 mg dagligen hos patienter som

behandlas med amlodipin.

Inga interaktioner

I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin de farmakokinetiska egenskaperna för

atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciklosporin.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Läkare som förskriver Rasilamlo ska informera fertila kvinnor om de potentiella riskerna vid

graviditet. Övergång till lämplig alternativ hypertonibehandling bör göras innan en planerad

graviditet eftersom Rasilamlo inte ska användas av kvinnor som planerar att bli gravida.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Aliskiren har inte visat teratogen

effekt hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAAS har orsakat

grava fostermissbildningar och neonatal död. Liksom andra läkemedel som verkar direkt på RAAS,

ska aliskiren inte användas under första trimestern av graviditeten och är kontraindicerat under den

andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Säkerheten av amlodipin under graviditet har inte fastställts. Reproduktionsstudier på råtta har inte

visat någon toxicitet med undantag för försenad förlossningsdag och utdragen förlossning vid doser

50 gånger större än den maximala rekommenderade dosen för människa (se avsnitt 5.3). Användning

under graviditet rekommenderas endast när det inte finns något säkrare alternativ och när sjukdomen

i sig medför större risk för mamman och fostret.

Rasilamlo ska inte användas under den första graviditetstrimestern. Rasilamlo är kontraindicerat

under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3).

Om graviditet konstateras under behandlingen ska Rasilamlo sättas ut så snart som möjligt.

Amning

Det är okänt om aliskiren och/eller amlodipin utsöndras i bröstmjölk. Aliskiren har återfunnits i

mjölken hos digivande råttor.

Eftersom information om utsöndring av aliskiren och amlodipin i mjölken hos människa och djur är

otillräcklig eller begränsad kan en risk för nyfödda/spädbarn inte uteslutas. Kvinnor som ammar

rekommenderas därför inte använda Rasilamlo.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med

Rasilamlo efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med

behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data på fertilitet vid användning av Rasilamlo.

Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som

behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är

otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

Fertiliteten hos råtta var opåverkad vid aliskirendoser på upp till 250 mg/kg/dag (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid framförande av fordon eller användande av maskiner måste hänsyn tas till att yrsel eller dåsighet

emellanåt kan uppträda när man tar Rasilamlo.

Amlodipin kan ha mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Om patienter som tar amlodipin lider av yrsel, huvudvärk, trötthet eller illamående kan

reaktionsförmågan vara nedsatt.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för Rasilamlo, som presenteras nedan, baseras på kliniska studier som utförts på

Rasilamlo samt den kända säkerhetsprofilen för de enskilda komponenterna aliskiren och amlodipin.

Säkerhetsinformationen för Rasilamlo till patienter 75 år och äldre är begränsad.

De vanligaste biverkningarna för Rasilamlo är hypotoni och perifera ödem. Biverkningarna som

tidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna i Rasilamlo (aliskiren och amlodipin)

och som är inkluderade i sammanfattningen av biverkningar i tabellform kan uppträda med

Rasilamlo.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Sammanfattning av biverkningar i tabellform:

Biverkningarna redovisas efter frekvens med de vanligaste först. Följande indelning tillämpas:

mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från

tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande

allvarlighetsgrad. De biverkningar som observerats med Rasilamlo eller med monoterapi med en eller

båda substanserna är inkluderade i tabellen nedan.

För biverkningar som observerats för mer än en

substans i en fast doskombination är den högsta frekvensen angiven i tabellen nedan.

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta

Leukopeni

, trombocytopeni

Immunsystemet

Sällsynta

Anafylaktisk reaktion

överkänslighetsreaktioner

Mycket sällsynta

Allergiska reaktioner

Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta

Hyperglykemi

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Insomnia

, humörsvängningar (inklusive

ångest)

, depression

Sällsynta

Förvirring

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Dåsighet

, huvudvärk (särskilt i början av

behandlingen)

Mindre vanliga

Tremor

, smakstörningar

, svimning

hypoestesi

, parestesi

Mycket sällsynta

Hypertoni

, perifer neuropati

Ögon

Mindre vanliga

Synrubbningar (inklusive dubbelseende)

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Tinnitus

Ingen känd frekvens

Vertigo

Hjärtat

Vanliga

Yrsel

a,am

, hjärtklappning

a,am

, perifert ödem

c,a,am

Mycket sällsynta

Hjärtinfarkt

, arytmi (inklusive bradykardi,

ventrikulär takykardi och förmaksflimmer)

Blodkärl

Vanliga

Rodnad

, hypotoni

c,a,am

Mycket sällsynta

Vaskulit

Andningsvägar, bröstkorg ochmediastinum

Mindre vanliga

Dyspné

a, am

, rinit

, hosta

a,am

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarré

, magsmärtor

, illamående

a,am

Mindre vanliga

Kräkningar

a,am

, dyspepsi

, förändrade tarmvanor

(inklusive diarré och förstoppning)

muntorrhet

Mycket sällsynta

Pankreatit

, gastrit

, gingival hyperplasi

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta

Hepatit

a,am

, gulsot

a,am

förhöjda leverenzymer (för

det mesta förenat med kolestas)

Ingen känd frekvens

Leverpåverkan

**, leversvikt

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR, serious

cutaneous adverse reaction) inklusive Steven-

Johnsons syndrom

, toxisk epidermal nekrolys

(TEN)

, orala slemhinnereaktioner

, utslag

a,am

pruritus

a,am

, urtikaria

a,am

, håravfall

, purpura

pigmentförluster

, svettning

, exantem

Sällsynta

Angioödem

, erytem

Mycket sällsynta

Erythema multiforme

, exfoliativ dermatit

Stevens-Johnson syndrom

, Quinckes ödem

ljuskänslighet

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Artralgi

a,am

, ankelsvullnad

Mindre vanliga

Myalgi

, muskelkramper

, ryggvärk

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Akut njursvikt

, nedsatt njurfunktion

urineringsbesvär

, nokturi

, ökad

urineringsfrekvens

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Impotens

, gynekomasti

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Vanliga

Trötthet

Mindre vanliga

Bröstsmärta

, svaghet

, smärta

sjukdomskänsla

Undersökningar

Vanliga

Hyperkalemi

Mindre vanliga

Förhöjt leverenzym

, viktökning

viktminskning

Sällsynta

Sänkt hemoglobin

sänkt hematokrit

förhöjt

kreatinin

Ingen känd frekvens:

Hyponatremi

Biverkningar observerade med Rasilamlo.

Biverkningar observerade med monoterapi med aliskiren.

Biverkningar observerade med monoterapi med amlodipin.

* Perifert ödem är en känd och dosberoende biverkning av amlodipin och har även rapporterats för

aliskiren efter försäljningsstarten. Den vanligaste biverkningen av Rasilamlo i kliniska prövningar var

perifert ödem, som uppträdde mera sällan eller lika ofta som vid motsvarande amlodipindoser men

oftare än med aliskiren.

**Enstaka fall av leverpåverkan med kliniska symtom och labprover som visar på en markant

leverfunktionsnedsättning.

***Inklusive ett fall av ”fulminant leversvikt” rapporterad efter marknadsföring, för vilket ett

orsakssamband med aliskiren inte kan uteslutas.

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Biverkningar som tidigare rapporterats för en av de ingående komponenterna kan uppträda med

Rasilamlo, även om de inte observerats vid kliniska prövningar.

Aliskiren

Beskrivning av utvalda biverkningar:

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner och angioödem har förekommit vid

behandling med aliskiren.

I kontrollerade kliniska studier har angioödem och överkänslighetsreaktioner förekommit i sällsynta

fall under behandling med aliskiren i en omfattning som är jämförbar med behandling med placebo

eller jämförelseläkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Fall av angioödem eller angioödemliknande symtom (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller

tunga) har också rapporterats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning. Av dessa patienter

hade flera tidigare haft angioödem eller angioödemliknande symtom, i vissa fall i samband med

administrering av andra läkemedel som man vet orsakar angioödem, inklusive RAAS-blockerare

(ACE-hämmare eller ARB).

Efter marknadsföringsgodkännandet, har fall av angioödem och angioödem-liknande reaktioner

rapporterats när aliskiren administrerats tillsammans med ACE-hämmare eller ARB.

Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner har också rapporterats efter

godkännandet för försäljning (se avsnitt 4.4).

Om några tecken som tyder på en överkänslighetsreaktion eller angioödem (framförallt svårigheter

att andas eller svälja, hudutslag, klåda, nässelfeber eller svullnad av ansikte, extremiteter, ögon,

läppar och/eller tunga, yrsel) inträffar, ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se

avsnitt 4.4).

Artralgi har rapporterats efter godkännandet för försäljning. I vissa fall inträffade det som en del av

en överkänslighetsreaktion.

Vid uppföljning efter godkännandet för försäljning har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt

rapporterats hos patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4).

Laboratoriefynd

I kontrollerade kliniska prövningar med aliskiren var kliniskt relevanta förändringar i de vanliga

laboratorieparametrarna mindre vanliga. I kliniska studier på hypertoniker hade aliskiren inga

kliniskt viktiga effekter på totalkolesterol, HDL-C, fastetriglycerider, fasteglukos eller urinsyra.

Hemoglobin och hematokrit: Små minskningar i hemoglobin- och hematokritvärdena (med i

genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter avbröt

behandlingen på grund av anemi. Denna effekt ses också med andra läkemedelsprodukter som

påverkar RAAS, såsom ACE-hämmare och ARB.

Serumkalium: Seriumkaliumökningar har observerats med aliskiren och dessa kan förvärras vid

samtidig användning av andra substanser som verkar på RAAS eller av NSAID. I enlighet med god

medicinsk praxis, rekommenderas periodisk uppföljning av njurfunktionen inklusive

serumelektrolytnivåer om samtidig administrering bedöms nödvändig.

Pediatrisk population

Baserat på den begränsade mängden säkerhetsdata erhållen från en farmakokinetisk studie av

aliskirenbehandling hos 39 hepertensiva barn 6-17 år gamla förväntas frekvensen, typen och

allvarlighetsgraden av biverkningar hos barn vara jämförbar med den man sett hos vuxna. Liksom för

andra RAAS blockerare är huvudverkt en vanlig biverkan hos barn behandlade med aliskiren.

Amlodipin

Exceptionella fall av extrapyramidalt syndrom har rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det

möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal

uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i

bilaga V.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.9

Överdosering

Symtom

Erfarenhet från överdosering av Rasilamlo saknas. Det troligaste tecknet på överdosering av

Rasilamlo torde vara hypotoni, beroende på aliskirens och amlodipins hypertensiva effekt.

När det gäller aliskiren, torde det vanligaste tecknet på överdosering vara hypotoni, beroende på

aliskirens antihypertensiva effekt.

När det gäller amlodipin, tyder tillgängliga uppgifter på att grov överdosering kan leda till

omfattande, svår perifer kärlvidgning och eventuellt reflextakykardi. Markant och förlängd,

förmodligen systemisk hypotoni upp till och inkluderande chock med dödlig utgång har rapporterats

med amlodipin.

Behandling

Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa med Rasilamlo bör stödjande behandling insättas.

Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av amlodipin kräver aktivt kardiovaskulärt

stöd inkluderat frekvent övervakning av hjärt- och andningsfunktionen, upphöjande av extremiteterna

samt uppmärksamhet avseende volym av cirkulationsvätska och urinproduktion.

En vasokonstriktor kan vara till hjälp vid återställande av vaskulär kondition och blodtryck, förutsatt

att det inte finns någon kontraindikation för dess användning. Intravenöst kalciumglukonat kan vara

till nytta för att reversera effekterna av kalciumkanalblockad.

Magsköljning kan ge resultat i vissa fall. Hos friska frivilliga har användningen av kol upp till

2 timmar efter administrering av amlodipin 10 mg visat sig minska absorptionshastigheten av

amlodipin.

Eftersom amlodipin är kraftigt proteinbundet är dialys förmodligen inte till nytta.

I en studie utförd på patienter med terminal njursvikt (ESRD) som får hemodialys, var

dialysclearance av aliskiren lågt (< 2 % av oral clearance). Därför är dialys inte tillräckligt för att

behandla överexponering av aliskiren.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, reninhämmare, ATC-kod:

C09XA53.

I Rasilamlo kombineras två antihypertensiva föreningar vars verkningsmekanismer kompletterar

varandra för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni. Aliskiren hör till

klassen direkta reninhämmare medan amlodipin hör till klassen kalciumantagonister.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Rasilamlo

Användningen av en kombinerad behandling med aliskiren och amlodipin grundas på de två

läkemedelsprodukternas verkan på olika men kompletterande system som styr blodtrycket.

Kalciumkanalblockerare verkar genom att förhindra inflödet av kalcium till kärlväggarnas glatta

muskelceller och förhindrar därmed muskelcellskontraktion och vasokonstriktion. Reninhämmare

undertrycker reninets enzymatiska aktivitet och blockerar därmed bildandet av angiotensin II, den

viktigaste effektormolekylen för renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Angiotensin II

orsakar vasokonstriktion och återupptag av natrium och vatten. Amlodipin hämmar därmed direkt

vasokonstriktion och minskar kärlmotståndet, medan aliskiren genom att kontrollera produktionen av

angiotensin II också kan hämma vasokonstriktion men dessutom förändrar vatten/natrium-balansen i

riktning mot de nivåer som krävs för ett normalt blodtryck. Den kombinerade verkan av aliskiren och

amlodipin på dessa viktiga blodtrycksreglerande faktorer (vasokonstriktion och RAAS-medierade

hypertensiva effekter) ger bättre blodtryckssänkande effekt än monoterapi.

Rasilamlo studerades i flera aktiva och placebokontrollerade prövningar som omfattade

5 570 hypertoniker med lätt till måttlig hypertoni (diastoliskt blodtryck mellan 90 mmHg och

109 mmHg).

Hos hypertoniker som inte kontrolleras av de ingående komponenterna var för sig, gav administrering

av Rasilamlo en gång dagligen dosberoende, kliniskt betydelsefull sänkning av såväl systoliskt som

diastoliskt blodtryck.

När det ges till patienter vars blodtryck inte kontrolleras adekvat av antingen aliskiren eller

amlodipin, ger Rasilamlo större blodtryckssänkning efter en veckas behandling än de ingående

komponenterna var för sig och en nära maximal effekt uppnås efter fyra veckors behandling.

I en studie av 820 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med aliskiren

300 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg en sänkning av genomsnittligt

systoliskt/diastoliskt blodtryck med 18,0/13,1 mmHg, vilket var signifikant mer än aliskiren 300 mg

som monoterapi. Doskombinationen 300 mg/5 mg gav också statistiskt signifikant större

blodtryckssänkning än aliskiren 300 mg som monoterapi. I en subgrupp av 584 patienter, gav

kombinationen av aliskiren/amlodipin ytterligare systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

7,9/4,8 mmHg och 11,7/7,7 mmHg för styrkorna 300 mg/5 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med

aliskiren 300 mg (undergruppen består av patienter utan avvikande värden, som definieras som

skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

I en studie av 847 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med amlodipin

10 mg gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg och 300 mg/10 mg en sänkning av

genomsnittligt systoliskt/diastoliskt blodtryck med 11,0/9,0 mmHg respektive 14,4/11,0 mmHg,

vilket var statistiskt mer än amlodipin 10 mg som monoterapi. en subgrupp på 549 patienter, gav

kombinationen av aliskiren/amlodipin skapat systolisk/diastolisk blodtryckssänkning på

4,0/2,2 mmHg och 7,6/4,7 mmHg för styrkorna 150 mg/10 mg respektive 300 mg/10 mg jämfört med

amlodipin 10 mg (undergruppen består av patienter utan avvikande värden, som definieras som

skillnad i systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

I en annan studie av 545 randomiserade patienter som inte svarat adekvat på behandling med 5 mg

amlodipin, gav kombinationen aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg större blodtryckssänkning än för de

patienter som stod kvar på amlodipin 5 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I en 8-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, faktoriell studie med parallella

grupper med 1 688 randomiserade patienter med mild till måttlig hypertoni, gav behandling med

Rasilamlo i doser från 150 mg/5 mg till 300 mg/10 mg dosberoende, kliniskt betydelsefull

genomsnittlig blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/14,0 mmHg respektive

23,9/16,5 mmHg, jämfört med 15,4/10,2 mmHg för aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg för

amlodipin 10 mg och 6,8/5,4 mmHg för placebo i en population av patienter med ett genomsnittligt

utgångsvärde blodtryck 157,3/99,7 mmHg. Dessa var statistiskt signifikanta jämfört med placebo och

aliskiren för alla doser. Dessa blodtryckssänkningar med kombinationen bibehölls under hela 24-

timmars dosintervallet. I en subgrupp av 1 069 patienter, gav Rasilamlo en genomsnittlig

blodtryckssänkning (systoliskt/diastoliskt) på mellan 20,6/13,6 mmHg och 24,2/17,3 mmHg

(undergrupp av patienter utan avvikande värden, som definieras som systoliskt blodtryck (SBP)

≥ 10 mmHg som utgångs- eller slutvärde).

Säkerheten för Rasilamlo har utvärderats i studier på upp till ett års duration.

Rasilamlos effekt på mortalitet av alla orsaker samt kardiovaskulär mortalitet och på kardiovaskulär

morbiditet och skador på målorganen är ännu okänd.

Rasilamlo har getts till över 2 800 patienter i avslutade kliniska prövningar, varav 372 patienter

behandlades under ett år eller längre. Behandling med Rasilamlo i doser på upp till 300 mg/10 mg

hade en total biverkningsincidens som var jämförbar med de ingående komponenterna administrerade

som monoterapi. Biverkningsincidensen visade inget samband med kön, ålder, BMI eller etnisk

tillhörighet. Inga nya biverkningar uppträdde specifikt vid behandling med Rasilamlo, som låg

utanför de kända biverkningarna av de ingående komponenterna administrerade som monoterapi. I en

dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad studie av 1 688 patienter med lätt eller måttlig

hypertoni, avbröts behandlingen på grund av en klinisk biverkning hos 1,7 % av patienterna som fick

Rasilamlo och 1,5 % av patienterna som fick placebo.

Aliskiren

Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant.

Genom hämning av enzymet renin, hämmar aliskiren RAAS vid aktiveringspunkten, varvid

omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedelsprodukter som hämmar RAAS (ACE-hämmare och

angiotensin II-receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i plasmareninaktiviteten (PRA) som

kompensation, minskar PRA med 50-80 % vid behandling av hypertoniker med aliskiren. Liknande

minskningar sågs när aliskiren kombinerades med andra antihypertensiva läkemedelsprodukter. Den

kliniska betydelsen av skillnaderna i PRA-effekt är för närvarande inte känd.

Hypertoni

Hos hypertoniker som fick 150 mg och 300 mg aliskiren en gång om dagen sågs dosberoende

minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela

dosintervallet om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på morgonen), med genomsnittligt maximal-

dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor

observerades 85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande

effekten styrktes under långtidsbehandling och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk

tillhörighet. Aliskiren har studerats hos 1 864 patienter 65 år eller äldre samt hos 426 patienter 75 år

eller äldre.

Studier av aliskiren i monoterapi har visat blodtryckssänkande effekter jämförbara med andra klasser

av antihypertensiva läkemedelsprodukter, inklusive ACE-hämmare och ARB. Jämfört med ett

diuretikum (hydroklortiazid) sänkte aliskiren 300 mg det systoliska/diastoliska blodtrycket med

17,0/12,3 mmHg, jämfört med 14,4/10,5 mmHg för hydroklortiazid 25 mg efter 12 veckors

behandling.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga där aliskiren har kombinerats med diuretikumet

hydroklortiazid och betablockeraren atenolol. Dessa kombinationer tolererades väl. Aliskiren

inducerade en additiv blodtryckssänkande effekt när det kombinerades med hydroklortiazid

Effekten och säkerheten av aliskirenbaserad behandling jämfördes med ramiprilbaserad behandling i

en 9-månaders non-inferioritystudie på 901 äldre patienter (≥ 65 år) med essentiell systolisk

hypertoni. Aliskiren 150 mg eller 300 mg per dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg per dag gavs under

36 veckor med valfri tilläggsbehandling av hydroklortiazid (12,5 mg eller 25 mg) vid vecka 12 och

amlodipin (5 mg eller 10 mg) vid vecka 22. Under 12 veckor sänkte aliskiren i monoterapi,

systoliskt/diastoliskt blodtryck med 14,0/5,1 mmHg, jämfört med 11,6/3,6 mmHg för ramipril, vilket

är förenligt med att aliskiren inte är sämre än ramipril vid vald dosering och skillnaderna i systoliskt

och diastoliskt blodtryck var statistiskt signifikanta. Tolerabilitet var jämförbar i båda

behandlingsarmarna, dock rapporterades hosta oftare med ramiprilbehandling än aliskirenbehandling

(14,2 % jämfört med 4,4 %), medan diarré var vanligare med aliskirenbehandlingen än för

ramiprilbehandlingen (6,6 % jämfört med 5,0 %).

I en 8-veckors studie på 754 hypertensiva äldre (≥ 65 år) och gamla patienter (30 % ≥ 75 år) gav

aliskiren vid doser på 75 mg, 150 mg och 300 mg statistiskt signifikant större sänkning av

blodtrycket (både systoliskt och diastoliskt) jämfört med placebo. Inga ytterligare

blodtryckssänkande effekter upptäcktes med 300 mg aliskiren jämfört med 150 mg aliskiren. Alla tre

doserna tolererades väl av både äldre och mycket gamla patienter.

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvens har setts hos patienter som behandlats i

kontrollerade kliniska studier. Kraftig hypotoni var mindre vanligt (0,1 %) hos patienter med

okomplicerad hypertoni, som fick behandling med aliskiren ensamt. Hypotoni var också mindre

vanligt (< 1 %) vid kombinationsbehandling med andra hypertensiva läkemedelsprodukter. Vid

avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till utgångsnivåerna under de närmaste

veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket eller PRA.

I en 36-veckors studie med 820 patienter med ischemisk vänsterkammardysfunktion, gav inte tillägg

av aliskiren till en standardbehandling någon fördel jämfört med placebo, med avseende på

ventrikulär remodellering, bedömd främst av slutlig, systolisk vänsterkammarvolym.

Den kombinerade graden av kardiovaskulär död, sjukhusinläggning för hjärtsvikt, återkommande

hjärtinfarkt, stroke och återupplivning vid plötslig död var likartad i aliskirengruppen och

placebogruppen. Emellertid hos patienter som får aliskiren förelåg en signifikant högre frekvens av

hyperkalemi, hypotension och njursvikt jämfört med placebogruppen.

Aliskiren utvärderades med avseende på nytta för det kardiovaskulära och/eller renala systemet i en

dubbelblind, placebo-kontrollerad, randomiserad studie hos 8 606 patienter med typ 2-diabetes och

kronisk njursjukdom (baserat på proteinuri och/eller GFR < 60 ml/min/1,73 m

) med eller utan

kardiovaskulärt sjukdomstillstånd. Vid studiestart var det arteriella blodtrycket välkontrollerat bland

majoriteten av patienterna. Primärt effektmått var en kombination av kardiovaskulära och renala

komplikationer.

I denna studie, jämfördes aliskiren 300 mg med placebo som tillägg till standardbehandling, vilken

inkluderade antingen en angiotensinkonvertashämmare eller en angiotensinreceptorblockerare.

Studien avbröts i förtid då deltagarna inte bedömdes dra nytta av aliskiren. De finala studieresultaten

indikerade en riskkvot för det primära effektmåttet på 1,097 till förmån för placebo (95,4 % -igt

konfidensintervall:

0,987, 1,218, 2-sidigt p=0,0787

). Dessutom, observerades en ökad förekomst av

biverkningar med aliskiren jämfört med placebo (

38,2 % mot 30,3 %

). Mer specifikt sågs en ökad

förekomst av nedsatt njurfunktion (

14,5 % mot 12,4 %

), hyperkalemi (

39,1 % mot 29,0 %

händelser relaterade till hypotension (

19,9 % mot 16,3 %

) och stroke (adjudikerat effektmått)

(3,4 % mot 2,7 %). Den ökande förekomsten av stroke var större bland patienter med nedsatt

njurfunktion.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Aliskiren 150 mg (ökat till 300 mg om tolererat) tillagt till standardbehandling utvärderades i en

dubbelblind placebokontrollerad randomiserad studie på 1 639 patienter med nedsatt

vänsterkammarfraktion som var inlagda på sjukhus för en episod av akut hjärtsvikt (NYHA klass III-

IV) och som var hemodynamiskt stabila vid studiestart. Den primära effektvariabeln var

kardiovaskulär död eller återinläggning på sjukhus pga hjärtsvikt inom 6 månader. Sekundära

effektvariabler utvärderades inom 12 månader.

Studien visade inte någon nytta för aliskiren i tillägg till standardbehandling vid akut hjärtsvikt med

en ökad risk för kardiovaskulära händelser hos patienter med diabetes mellitus. Studieresultat visade

en icke-signifikant effekt för aliskiren med en riskkvot på 0,92 (95 %-igt konfidensintervall:

0,76-1,12, p=0,41, aliskiren jämfört med placebo). Skillnader i behandlingseffekt på totalmortalitet

inom 12 månader rapporterades för aliskiren beroende på förekomst av diabetes mellitus. I

subgruppen med patienter med diabetes mellitus var riskkvoten 1,64 till fördel för placebo (95 %-igt

konfidensintervall: 1,15-2,33) medan riskkvoten i subgruppen med patienter med diabetes var 0,69

till fördel för aliskiren (95 %-igt konfidensintervall: 0,50-0,94); p-värde för interaktion = 0,0003. En

ökad incidens av hyperkalemi (20,9 % jämfört med 17,5 %), nedsatt njurfunktion/njursvikt (16,6 %

jämfört med 12,1 %) och hypotension (17,1 % jämfört med 12,6 %) observerades i aliskirengruppen

jämfört med placebo och var högre hos patienter med diabetes.

Effekterna av aliskiren på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet är för närvarande okända.

Det finns för närvarande inga data tillgängliga på långtidseffekter av aliskiren hos patienter med

hjärtsvikt.

Kardiell elektrofysiologi

I en randomiserad, dubbelblind, placebojämförande och kontrollerad studie som använde standard-

och Holter-EKG rapporterades ingen effekt på QT-intervallet.

Amlodipin

Amlodipinkomponenten i Rasilamlo hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner in i hjärta

och glatt muskulatur. Amlodipins blodtryckssänkande verkningsmekanism beror på en direkt

relaxerande effekt på den glatta muskulaturen, vilket minskar det perifera motståndet i blodkärlen

och blodtrycket. Experimentella data tyder på att amlodipin binds till både dihydropyridina och icke-

dihydropyridina bindningsställen.

De sammandragande processerna i hjärtmuskeln och kärlens glatta muskelceller är beroende av

extracellulära kalciumjoners rörelser in i dessa celler genom speciella jonkanaler.

Efter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni vidgar amlodipin kärlen, vilket

leder till en sänkning av blodtrycket i ryggläge och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte

av någon väsentlig förändring av hjärtfrekvensen eller av katekolaminnivåerna i plasma efter kronisk

dosering.

Plasmakoncentrationerna står i relation till effekten hos både unga och äldre patienter.

Hos hypertoniker med normal njurfunktion ledde terapeutiska doser av amlodipin till minskat renalt

kärlmotstånd samt ökad glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde, utan

förändring i filtrationsfraktion eller proteinuri.

Liksom vid andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen vid vila

och träning (eller gång) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin i

allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex, utan väsentlig påverkan på dP/dt eller på

vänsterkammarens slutdiastoliska tryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte visat

någon negativ inotrop effekt vid administrering inom det terapeutiska dosområdet till intakta djur och

människor, inte heller vid samtidig administrering med betablockerare till människa.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Amlodipin förändrar inte sinusknutans funktion eller atrioventrikuläröverledning hos intakta djur

eller människa. I kliniska studier där amlodipin gavs i kombination med betablockerare till patienter

med antingen hypertoni eller angina observerades inga negativa effekter på de elektrokardiografiska

parametrarna.

Användning hos patienter med hjärtsvikt

Kalciumkanalblockerare, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet hos patienter med

hjärtsvikt, eftersom de kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.

Användning hos patienter med hypertoni

En randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad ALLHAT (Antihypertensive and

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) utfördes för att jämföra några nyare

behandlingar, amlodipin 2,5-10 mg/dag (kalciumkanalblockerare) eller lisinopril 10-40 mg/dag

(ACE-hämmare) som första linjens behandling med behandling med tiaziddiuretikumet klortalidon

12,5-25 mg/dag vid lätt till måttlig hypertoni.

Totalt randomiserades 33 357 hypertoniker, 55 år eller äldre, och dessa följdes under i genomsnitt

4,9 år. Patienterna hade minst en riskfaktor för kranskärlssjukdom, dvs. tidigare hjärtinfarkt eller

stroke (> 6 månader före rekryteringen till studien) eller dokumenterad annan aterosklerotisk

kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C på < 35 mg/dl eller

< 0,906 mmol/l (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad genom EKG eller ekokardiogram

(20,9 %) samt aktiv cigarettrökning (21,9 %).

Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man

såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och

klortalidonbaserad behandling, riskkvot (RR) 0,98, 95 % KI (0,90-1,07), p=0,65. Bland de

sekundära effektmåtten var incidensen för hjärtsvikt (en del i ett kombinerat effektmått för

kardiovaskulär sjukdom) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 %

respektive 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI (1,25-1,52) p<0,001). Det fanns dock ingen signifikant skillnad

mellan mortalitet av alla orsaker för amlodipinbaserad behandling jämfört med klortalidonbaserad

behandling, RR 0,96, 95 % KI (0,89-1,02), p=0,20.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Rasilamlo, för alla grupper av den pediatriska populationen för essentiell hypertoni (information om

pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar.

Aliskirens absoluta biotillgänglighet är 2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar C

85 % och AUC med 70 %. Vid steady-state minskar måltider med lågt fettinnehåll C

med 76 %

och AUC

0-tau

med 67 % bland hypertonipatienter.

Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom

5-7 dagar efter administrering en gång om dagen, och steady state-nivåerna är ungefär dubbelt så

höga som vid den initiala dosen.

Transportörer

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) har i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva

transportsystemet involverat i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Distribution

Efter intravenös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka

135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens

plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren

elimineras huvudsakligen som oförändrat läkemedel i feces (78 %). Cirka 1,4 % av den totala orala

dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna metabolism. Efter oral administrering

återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös administrering är genomsnittlig

plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter administrering

av en enkeldos i intervallet 75 till 600 mg, resulterade en dubblering av dosen i en ~2,3 och 2,6-

faldig ökning av AUC respektive C

. Vid steady-state kan icke-linjäriteten vara mer uttalad. De

mekanismer som orsakat avvikelserna från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är

mättnad av transportörer vid absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Pediatrisk population

I en farmakokinetisk studie av aliskirenbehandling hos 39 hypertensiva pediatriska patienter i

åldrarna 6 till 17 år som gavs dagliga doser aliskiren 2 mg/kg eller 6 mg/kg administrerade som

granulat (3,125 mg/tablett), var de farmakokinetiska parametrarna likvärdiga de som sågs hos vuxna.

Resultatet av denna studie tyder inte på att ålder, kroppsvikt eller kön har någon signifikant effekt på

systemisk exponering av aliskiren (se avsnitt 4.2).

Resultat från en in vitro MDR1 studie på human vävnad visade på ett ålders- och vävnadsberoende

mönster vid utvecklingen av MDR1 (P-gp) transportören. En stor interindividuell variabilitet i nivån

av mRNA-uttryck observerades (upp till 600 gånger). Uttrycket av MDR1 mRNA i levern var

statistiskt signifikant lägre i prover från foster, nyfödda barn och spädbarn upp till 23 månader.

Den ålder vid vilken transportörsystemet är färdigutvecklat kan inte fastställas. Det finns en risk för

överexponering av aliskiren hos barn med outvecklat MDR1 (P-gp)-system (se ”Transportörer” ovan

och avsnitt 4.2, 4.4 och 5.3).

Amlodipin

Absorption

Efter peroral administrering av terapeutiska doser av endast amlodipin, uppnås maximala

plasmakoncentrationer av amlodipin inom 6-12 timmar. Absolut biotillgänglighet har beräknats till

mellan 64 % och 80 %. Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av intag av föda.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 21 l/kg. In vitro-studier av amlodipin har visat att cirka 97,5 % av

cirkulerande amlodipin binds till plasmaproteiner.

Metabolism och eliminering

Amlodipin metaboliseras i stor utsträckning (cirka 90 %) i levern till inaktiva metaboliter. 10 % av

ursprungligt amlodipin och 60 % av metaboliterna utsöndras i urin.

Amlodipins eliminering från plasma är bifasisk, med en terminal halveringstid på 30-50 timmar.

Plasmanivåerna vid steady state uppnås efter kontinuerlig administrering i 7-8 dagar.

Linjäritet

Amlodipin uppvisar linjär farmakokinetik i det terapeutiska dosintervallet mellan 5 mg och 10 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Aliskiren/amlodipin

Efter oral administrering av Rasilamlo är mediantiden till maximal plasmakoncentration 3 timmar för

aliskiren och 8 timmar för amlodipin. Hastighet och omfattning av absorptionen av Rasilamlo är i

fastande likvärdig den för aliskiren och amlodipin när dessa ger som enskild monoterapi. En

bioekvivalensstudie under förhållanden som motsvarar en lätt måltid har inte gjorts för Rasilamlo.

Resultaten från en studie över födans påverkan där man använde en normal måltid med hög fetthalt

tillsammans med kombinationstabletten 300 mg/10 mg, visade att födointag minskade hastigheten

och omfattningen av upptaget av aliskiren i kombinationstabletten i samma grad som då aliskiren

gavs som monoterapi. Liksom för monoterapin hade föda ingen påverkan på amlodipins

farmakokinetik i den fasta kombinationstabletten.

Egenskaper hos patienterna

Aliskiren

Aliskiren är effektivt vid behandling en gång om dagen av vuxna hypertoniker, oavsett kön, ålder,

BMI och etnisk tillhörighet.

AUC är 50 % högre hos äldre patienter (> 65 år) än hos yngre försökspersoner. Kön, vikt och etniskt

ursprung har ingen klinisk relevant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren.

Aliskirens farmakokinetik har studerats hos patienter med varierande grad av njurinsufficiens. De

relativa AUC- och C

-värdena för aliskiren hos studiepatienter med nedsatt njurfunktion låg på

mellan 0,8 gånger och dubbelt så höga nivåer som hos friska studiepatienter efter en

engångsbehandling och vid steady state. Dessa förändringar som iakttagits stod dock inte i relation

till allvarlighetsgraden av nedsatt njurfunktion. Ingen justering av den initiala dosen av aliskiren

krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Aliskiren

rekommenderas inte hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet

(GFR) < 30 ml/min/1,73 m

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos patienter med terminal njursvikt som behandlas med

hemodialys. Administreringen av en enstaka oral dos på 300 mg aliskiren associerades med mycket

små förändringar i farmakokinetiken för aliskiren (ändring i C

på mindre än 1,2 gånger; ökning i

AUC upp till 1,6 gånger) jämfört med matchande friska försökspersoner. Tidpunkten för hemodialys

hade ingen signifikant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren hos ESRD patienter. Därför, om

administrering av aliskiren hos ESRD patienter, som får hemodialys anses nödvändig, är dosjustering

inte motiverad hos dessa patienter. Däremot, är användning av aliskiren inte rekommenderad hos

patienter med gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Aliskirens farmakokinetik påverkades inte signifikant hos patienter med lätt till svår leversjukdom.

Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av aliskiren hos patienter med lätt till gravt

nedsatt leverfunktion.

Amlodipin

Tiden för att nå maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likartad hos äldre och yngre

patienter. Clearance av amlodipin tenderar att sänkas, vilket leder till ökning av AUC och

halveringstid hos äldre patienter. Ökning av AUC och halveringstid hos patienter med hjärtsvikt var

som väntat för dessa patienters åldersgrupp i denna studie (se avsnitt 4.4).

En populationsfarmakokinetisk studie har utförts på 74 barn med hypertoni i åldrarna 1 till 17 år

(med 34 patienter i åldern 6 till 12 år och 28 patienter i åldern 13 till 17 år) som fick en

amlodipindos på mellan 1,25 och 20 mg antingen en eller två gånger dagligen. Hos barn från 6 till

12 år och hos ungdomar mellan 13-17 års ålder var den typiska orala clearencen (CL/F) 22,5

respektive 27,4 l/hr hos män och 16,4 respektive 21,3 l/hr hos kvinnor. En stor variation observerades

i exponeringen mellan individer. Uppgifter som har rapporterats hos barn under 6 års ålder är

begränsade.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Amlodipins farmakokinetik påverkas inte väsentligt av nedsatt njurfunktion.

Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlodipin hos patienter med

nedsatt leverfunktion. Patienter med leverinsufficiens har minskad clearance av amlodipin med

åtföljande ökning av AUC med cirka 40-60 %. Försiktighet ska därför iakttas för patienter med

nedsatt leverfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Aliskiren

Eventuell karcinogenicitet har bedömts i en 2-årsstudie på råtta och i en 6-månaders studie på

transgena möss. Ingen karcinogenicitet har upptäckts. Ett fall av kolonadenom och ett fall av cekalt

adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos på 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt

signifikanta. Även om aliskiren har en känd retningsförmåga betraktades de säkerhetsmarginaler som

erhållits hos människa vid dosen 300 mg i en studie på friska frivilliga som tillräckliga vid 9–11-

faldighet, baserat på koncentrationerna i feces, eller vid 6-faldighet, baserat på koncentrationerna i

slemhinnorna, i jämförelse med 250 mg/kg/dag i karcinogenicitetsstudien på råtta.

Aliskiren saknade mutagen potential i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo. Prövningarna

inkluderade in vitro-tester på bakterie- och däggdjursceller samt in vivo-bedömningar på råtta.

Reproduktionstoxikologiska studier med aliskiren visade inte några tecken på toxicitet eller

teratogenicitet hos embryo/foster vid doser upp till 600 mg/kg/dag till råtta eller 100 mg/kg/dag till

kanin. Fertiliteten och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta vid doser upp till

250 mg/kg/dag. Doserna till råtta och kanin gav 1-4 respektive 5 gånger högre systemisk exponering

än maximalt rekommenderad dos till människa (300 mg).

Farmakologiska säkerhetsstudier avslöjade inga biverkningar på centrala nervsystemet,

andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur med

upprepad dosering var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade

farmakologiska effekten av aliskiren.

Juvenila djurstudier

En toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 8 dagar efter födseln under

4 veckor med en dosering av aliskiren på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Hög akut mortalitet (inom

några timmar) och svår morbiditet observerades vid 100 och 300 mg/kg/dag (2,3 och 6,8 gånger den

maximala rekommenderade humana dosen (MRHD) på basis av mg/m

vid antagande en vuxen

patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak och som inträffade utan tecken eller prodromalsymtom.

Kvoten mellan dödlig dos 100 mg/kg/dag och nivån utan observerade biverkningar (NOAEL) vid

30 mg/kg/dag var oväntat låg.

En annan toxicitetsstudie med upprepad dosering utfördes på juvenila råttor 14 dagar efter födseln

under 8 veckor med dosering av aliskiren 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Fördröjd mortalitet

observerades vid 300 mg/kg/dag (8,5 gånger MRHD på basis av mg/m

vid antagande en vuxen

patient på 60 kg) utan fastställd dödsorsak.

Hos de överlevande juvenila råttorna observerades inga effekter på beteende eller reproduktiv

förmåga.

Exponering av aliskiren i plasma (AUC) hos råttor som var 8 dagar gamla var nästan 4 gånger högre

än hos råttor som var 14 dagar gamla vid 100 mg/kg/dag. Exponering av aliskiren i plasma hos råttor

som var 14 dagar gamla var mellan 85 och 387 gånger högre än hos råttor som var 64 dagar gamla.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

En singeldosstudie utfördes hos juvenila råttor 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dagar efter födseln. Ingen

mortalitet eller signifikant toxicitet observerades. Exponeringen i plasma var ungefär 100 gånger

högre hos råttor som var 14 dagar gamla och 3 gånger högre hos råttor som var 21 dagar gamla

jämfört med vuxna råttor.

En mekanistisk studie utfördes för att undersöka sambandet mellan ålder, exponering av aliskiren och

utveckling av MDR1 och OATP2 uttryck hos råttor. Resultatet visade att förändringar i utveckling

vid exponering av aliskiren korrelerade med utvecklingen av transportörer i tunntarm, lever, njurar

och hjärna under ontogenesen.

Aliskirens farmakokinetik utvärderades hos råttor i åldrarna 8 till 28 dagar efter intravenös

administrering av aliskiren 3 mg/kg. Ökningen av clearence för aliskiren var åldersberoende.

Clearence hos råttor som var 8 eller 14 dagar gamla var samma, men vid dessa åldrar var clearence

endast cirka 23 % av clearence hos råttor som var 21 dagar gamla och 16 % av clearence hos råttor

som var 28 dagar gamla.

Dessa studier visar att en överdriven exponering (>400 gånger högre hos 8 dagar gamla råttor jämfört

med vuxna råttor) och hög akut toxicitet hos juvenila råttor orsakas av outvecklat MDR1, vilket tyder

på att hos pediatriska patienter med outvecklat MDR1 finns en risk för överexponering av aliskiren

(se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Amlodipin

Säkerhetsdata för amlodipin är väl etablerade såväl kliniskt som icke-kliniskt.

Reproduktionstoxikologi

Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre

överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för

människa räknat i mg/kg.

Nedsatt fertilitet

Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under

64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den

maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m

). I en annan studie på

råttor, där hanråttor behandlades med amlopidinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en

human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och

testosteron, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.

Carcinogenes, mutagenes

Inga tecken på carcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret

under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den

högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade

kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m

) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för

råtta.

Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.

* Beräknat på en patientvikt på 50 kg

Rasilamlo

I prekliniska säkerhetsstudier på råtta visades att kombinationen av aliskiren och amlodipin tolereras

väl. Resultaten från orala toxicitetsstudier under 2 och 13 veckor hos råtta överensstämde med

resultaten för aliskiren och amlodipin när båda de aktiva substanserna ges var för sig. Man fann ingen

ny toxicitet eller förvärrade toxiska verkningar som sätts i samband med de båda komponenterna.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Filmdragering

Hypromellos

Makrogol

Talk

Järnoxid, gul (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

Blister i PVC/PCTFE – Alu:

18 månader

Blister i PA/Alu/PVC – Alu:

18 månader

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kalenderblister i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium:

Styckeförpackning om 14, 28, 56 eller 98 tabletter

Multiförpackning om 280 tabletter (20 förpackningar x 14)

Blisterförpackningar i PVC/polyklortrifluoreten (PCTFE) - Aluminium:

Styckeförpackning om 30 eller 90 tabletter

Endosförpackning (perforerad endosblister) innehållande 56x1 tabletter

Multiförpackningar med perforerade endosblister innehållande 98x1 tabletter (2 förpackningar

innehållande 49x1 tabletter)

Kalenderblister i PA/Aluminium/PVC – Aluminium:

Styckeförpackning innehållande 14, 28 eller 56 tabletter

Multiförpackningar innehållande 98 tabletter (2 förpackningar x 49) och 280 tabletter

(20 förpackningar x 14)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/686/043-056

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 14 april 2011

Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

Läs hela dokumentet

EMA/101161/2015

EMEA/H/C/002073

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Rasilamlo

aliskiren/amlodipin

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för Rasilamlo.

Det förklarar hur kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt läkemedlet och hur den kommit

fram till sitt ställningstagande om att bevilja godkännande för försäljning och sina rekommendationer

om hur läkemedlet ska användas.

Vad är Rasilamlo?

Rasilamlo är ett läkemedel som innehåller de aktiva substanserna aliskiren och amlodipin. Det finns

som tabletter (150 mg aliskiren och 5 mg amlodipin, 150 mg aliskiren och 10 mg amlodipin, 300 mg

aliskiren och 5 mg amlodipin, 300 mg aliskiren och 10 mg amlodipin).

Vad används Rasilamlo för?

Rasilamlo används för att behandla essentiell hypertoni (högt blodtryck) hos vuxna vars blodtryck inte

kontrolleras tillräckligt väl med enbart aliskiren eller amlodipin. ”Essentiell” innebär att hypertonin inte

har någon uppenbar orsak.

Läkemedlet är receptbelagt.

Hur används Rasilamlo?

Patienten ska ta en tablett dagligen tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje

dag. Tabletten ska sväljas hel med vatten. Den ska inte tas tillsammans med fruktjuice eller drycker

som innehåller växtextrakt, till exempel örtteer.

Styrkan på den tablett som patienten tar beror på de doser aliskiren eller amlodipin som patienten

tagit tidigare. Dosen kan justeras efter de biverkningar som patienten har upplevt i samband med

tidigare behandling med aliskiren eller amlodipin samt efter hur patienten svarar på behandlingen med

Rasilamlo.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Rasilamlo kan ges tillsammans med andra blodtryckssänkande läkemedel, med undantag för

angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACE-hämmare) eller angiotensinreceptorblockerare (ARB)

till patienter med diabetes eller patienter med måttlig eller svår njursvikt.

Hur verkar Rasilamlo?

Rasilamlo innehåller två aktiva substanser, aliskiren och amlodipin.

Aliskiren är en reninhämmare. Den blockerar aktiviteten hos ett mänskligt enzym, renin, som är

inblandat i produktionen av ett ämne i kroppen som kallas angiotensin I. Angiotensin I omvandlas till

hormonet angiotensin II, en kraftfull vasokonstriktor (ett ämne som får blodkärlen att dras samman).

Genom att produktionen av angiotensin I blockeras minskar nivåerna av både angiotensin I och

angiotensin II. Detta medför vasodilation (blodkärlen vidgas) så att blodtrycket sjunker.

Amlodipin är en kalciumkanalblockerare. Den blockerar särskilda kanaler på cellernas yta, så kallade

kalciumkanaler, genom vilka kalciumjoner normalt kommer in i cellerna. När kalciumjoner kommer in i

kärlväggarnas muskelceller drar kärlen ihop sig. Genom att minska flödet av kalcium in i cellerna

förhindrar amlodipin att blodkärlens väggar drar ihop sig, och därmed sjunker blodtrycket.

Hur har Rasilamlos effekt undersökts?

I tre huvudstudier som omfattade 2 212 patienter jämfördes Rasilamlo med aliskiren eller amlodipin

som administrerades var för sig i åtta eller sex veckor. Det viktigaste effektmåttet var förändringen i

det genomsnittliga diastoliska blodtrycket (det blodtryck som mäts mellan två hjärtslag) mätt med

patienterna i sittande ställning.

Vilken nytta har Rasilamlo visat vid studierna?

Rasilamlo var effektivare för att kontrollera essentiell hypertoni än placebo, aliskiren eller amlodipin

som administrerades var för sig.

I den första studien uppvisade patienter som fick Rasilamlo 300/10 mg och 300/5 mg en sänkning av

det diastoliska blodtrycket när de satt med 13,1 mmHg respektive 10,5 mmHg, jämfört med en

sänkning med 5,8 mmHg hos patienter som fick aliskiren 300 mg.

I den andra studien var blodtryckssänkningen 11,0 mmHg och 9,0 mmHg med Rasilamlo 300/10 mg

respektive 150/10 mg, jämfört med 7,2mmHg med amlodipin 10 mg.

Den tredje studien visade en blodtryckssänkning om 8,5 mmHg med Rasilamlo 150/5 mg jämfört med

8,0 mmHg och 4,8 mmHg med amlodipin 10 mg respektive 5 mg.

Vilka är riskerna med Rasilamlo?

De vanligaste biverkningarna som orsakas av Rasilamlo är hypotoni (lågt blodtryck) och perifert ödem

(svullnad, framför allt i vristerna och fötterna). En fullständig förteckning över biverkningar som

rapporterats för Rasilamlo finns i bipacksedeln.

Rasilamlo får inte ges till personer som är överkänsliga (allergiska) mot aliskiren, amlodipin, något

annat innehållsämne eller något annat dihydropyridinderivat (en grupp som omfattar amlodipin). Det

får inte ges till patienter som har en sjukdomshistoria med angioödem (svullnad under huden) i

samband med tidigare behandling med aliskiren, ärftligt angioödem eller angioödem utan tydlig orsak,

svår hypotoni, chock eller förträngning i aortaklaffen, eller till patienter med hjärtsvikt efter

Rasilamlo

EMA/101161/2015

Sida 2/3

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

hjärtinfarkt. Läkemedlet får inte heller ges till gravida kvinnor efter tredje graviditetsmånaden eller till

patienter som använder läkemedel som innehåller ciklosporin, itrakonazol eller andra läkemedel som är

kända för att vara s.k. starka P-glykoproteinhämmare (som t.ex. quinidin). Rasilamlo i kombination

med en ACE-hämmare eller ett ARB-läkemedel får inte ges till patienter med diabetes eller patienter

med måttlig eller svår njursvikt. Rasilamlo är endast avsett för vuxna. Det får inte ges till barn under

två år och rekommenderas inte till äldre barn.

Varför har Rasilamlo godkänts?

CHMP fann att nyttan med Rasilamlo är större än riskerna och rekommenderade att Rasilamlo skulle

godkännas för försäljning.

Vad görs för att garantera säker och effektiv användning av Rasilamlo?

En riskhanteringsplan har tagits fram för att se till att Rasilamlo används så säkert som möjligt. I

enlighet med denna plan har säkerhetsinformation tagits med i produktresumén och bipacksedeln för

Rasilamlo. Där anges också lämpliga försiktighetsåtgärder som vårdpersonal och patienter ska vidta.

Mer information om Rasilamlo

Den 14 april 2011 beviljade Europeiska kommissionen ett godkännande för försäljning av Rasilamlo

som gäller i hela EU.

EPAR finns i sin helhet på EMA:s webbplats

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European

Public Assessment Reports. Mer information om behandling med Rasilamlo finns i bipacksedeln (ingår

också i EPAR). Du kan också kontakta din läkare eller apotekspersonal.

Denna sammanfattning uppdaterades senast 02-2015.

Rasilamlo

EMA/101161/2015

Sida 3/3

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen