Prograf 1 mg Kapsel, hård

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

04-02-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

24-01-2020

Aktiva substanser:
takrolimusmonohydrat
Tillgänglig från:
Abacus Medicine A/S
ATC-kod:
L04AD02
INN (International namn):
tacrolimus monohydrate
Dos:
1 mg
Läkemedelsform:
Kapsel, hård
Sammansättning:
laktosmonohydrat Hjälpämne; takrolimusmonohydrat 1,022 mg Aktiv substans; sojalecitin Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister i aluminiumpåse, 50 kapslar
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
53073
Tillstånd datum:
2016-08-31

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Prograf 1 mg hårda kapslar

takrolimus

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den

igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Prograf är och vad det används

för

Vad du behöver veta innan du tar Prograf

Hur du tar Prograf

Eventuella biverkningar

Hur Prograf ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Prograf är och vad det används för

Prograf tillhör en grupp läkemedel som kallas immunsuppressiva medel. Efter en organtransplantation

(av t.ex. lever, njure, hjärta) försöker din kropp att stöta bort det nya organet. Prograf används för att

kontrollera immunförsvaret i din kropp för att den ska acceptera det transplanterade organet.

Prograf används ofta i kombination med andra läkemedel som också trycker ner immunförsvaret.

Du kan också ges Prograf mot en pågående avstötningsreaktion hos din transplanterade lever, njure,

ditt hjärta eller annat organ, eller om annan behandling som du fått inte kunnat kontrollera

immunförsvaret efter din transplantation.

Tacrolimus som finns i Prograf kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som inte

nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal

om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Prograf

Ta inte Prograf

Om du är allergisk (överkänslig) mot takrolimus eller något annat innehållsämne i

Prograf (anges i avsnitt

Om du är allergisk (överkänslig) mot något antibiotikum som tillhör undergruppen

makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin, klaritromycin, josamycin).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Prograf.

Du kommer att behöva ta Prograf varje dag så länge du behöver immunsuppression

för att förhindra avstötning av det transplanterade organet.

Du ska hålla regelbunden

kontakt med din läkare.

Medan du tar Prograf kan din läkare komma att emellanåt vilja göra ett antal tester (av t.ex.

blod, urin, hjärtfunktion, syn- och nervfunktion). Detta är fullt normalt och hjälper din läkare att

bestämma lämplig dos av Prograf för dig.

Undvik att ta växtbaserade läkemedel, t.ex. johannesört

(Hypericum perforatum)

eller någon

annan växtbaserad produkt eftersom dessa kan påverka effekten och dosen av Prograf som du

behöver ta. Om du är osäker, rådgör med din läkare innan du tar någon växtbaserad produkt

eller något sådant läkemedel.

Om du har leverproblem eller har haft en sjukdom som kan ha påverkat din lever, tala om det

för din läkare eftersom detta kan påverka den dos av Prograf som du får.

Om du får kraftig buksmärta med eller utan andra symtom, såsom frossa, feber, illamående eller

kräkningar.

Om du får diarré under mer än en dag, tala om det för din läkare eftersom det kan bli

nödvändigt att anpassa din dosering av Prograf.

Om du har en förändring av hjärtrytmen s.k. "QT-förlängning" som visas i EKG.

När du tar Prograf bör du begränsa din exponering för solljus och UV-ljus genom att bära

lämpliga skyddande kläder och solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor. Detta beror på att det

finns en möjlig risk för elakartade hudförändringar vid immunsuppressiv läkemedelsbehandling.

Om du behöver vaccineras, tala om det för din läkare i förväg. Din läkare kommer att ge dig råd

angående bästa handlingsplan.

Patienter som behandlas med Prograf har rapporterats ha en ökad risk att utveckla lymfom (se

avsnitt 4). Kontakta din läkare för specifika råd om dessa störningar.

Kontakta omedelbart din läkare om du under behandlingen drabbas av:

problem med din syn såsom dimsyn, förändringar i färgseende, svårighet att se detaljer eller om ditt

synfält blir begränsat.

Andra läkemedel och Prograf

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria sådana och växtbaserade läkemedel.

Prograf får inte tas tillsammans med ciklosporin.

Blodkoncentrationerna av Prograf kan påverkas av andra läkemedel som du tar och blodnivåer av

andra läkemedel kan påverkas av att du tar Prograf, vilket gör att dosen för Prograf kan behöva

avbrytas, ökas eller minskas. Du bör speciellt tala om för din läkare om du tar eller nyligen har tagit

läkemedel som innehåller substanser såsom:

Läkemedel mot svampinfektioner och antibiotika, speciellt så kallade

makrolidantibiotika som används för att behandla infektioner, t.ex. ketokonazol,

flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol och isavukonazol, erytromycin,

klaritromycin, josamycin och

rifampicin

Letermovir, som används för att förhindra sjukdomar orsakade av CMV (cytomegalovirus hos

människa)

HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), boosterläkemedlet kobicistat och

kombinationstabletter, som används för att behandla HIV- infektion

HCV-proteashämmare (t.ex. telaprevir, boceprevir och kombinationen

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir), som används för att behandla hepatit

C-infektion

Nilotinib och imatinib (som används för att behandla vissa cancerformer)

Mykofenolsyra, som används för att dämpa immunförsvaret för att förhindra avstötning av det

transplanterade organet

Läkemedel mot magsår och sura uppstötningar (t.ex, omeprazol, lansoprazol eller cimetidin)

Läkemedel som används för att behandla illamående och kräkningar (t.ex. metoklopramid)

Magnesium-aluminiumhydroxid (antacida) som används för att behandla halsbränna

Hormonbehandlingar med etinylöstradiol (t.ex. p-piller) eller danazol

Läkemedel mot högt blodtryck eller hjärtproblem såsom nifedipin, nikardipin, diltiazem eller

verapamil

Antiarytmika (amiodaron), som används för att behandla arytmi (ojämna hjärtslag)

Läkemedel som är kända som ”statiner” som används för att behandla förhöjt kolesterol och

triglycerider

De antiepileptiska läkemedlen fenytoin och fenobarbital

Kortikosteroiderna prednisolon och metylprednisolon

Det antidepressiva läkemedlet nefazodon

Naturläkemedel som innehåller johannesört

(Hypericum perforatum)

eller extrakt av

Schisandra

sphenanthera

Tala om för din läkare om du tar eller behöver ta ibuprofen, amfotericin B eller läkemedel mot

virusinfektioner (t.ex. aciklovir). De kan förvärra njurproblem eller problem med nervsystemet om de

tas tillsammans med Prograf.

Din läkare måste också veta om du tar kaliumtillägg eller kaliumsparande urindrivande medel (t.ex.

amilorid, triamteren eller spironolakton), vissa smärtstillande medel (s.k. NSAID, t.ex. ibuprofen),

blodförtunnande medel eller oral medicinering för behandling av diabetes medan du tar Prograf.

Om du behöver vaccineras, tala om det för din läkare i förväg.

Prograf med mat och dryck

Du ska normalt ta Prograf på fastande mage eller minst 1 timme före eller 2 till 3 timmar efter en

måltid. Grapefrukt och grapefruktjuice ska undvikas när du tar Prograf.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Prograf utsöndras i bröstmjölk. Därför ska du inte amma medan du tar Prograf.

Körförmåga och användning av maskiner

Kör inte bil och använd inte verktyg eller maskiner om du känner dig yr eller sömnig, eller har

problem att se klart efter att du tagit Prograf. Dessa effekter är vanligare när Prograf tas i samband med

bruk av alkohol.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Prograf innehåller laktos, natrium och lecitin (soja)

Prograf innehåller laktos. Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar

detta läkemedel.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per kapsel, d.v.s. är näst intill

”natriumfritt”.

Tryckbläcket som används på Prograf 1 mg kapslar innehåller sojalecitin. Om du är allergisk mot

jordnötter eller soja, kontakta din läkare för att avgöra om du ska använda detta läkemedel.

3.

Hur du tar Prograf

Ta alltid Prograf enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Försäkra dig om att du får samma takrolimusläkemedel varje gång du hämtar ut ditt recept, såvida inte

din transplantationsläkare har beslutat att du ska byta till ett annat takrolimusläkemedel.

Det här läkemedlet ska tas två gånger dagligen. Om utseendet på läkemedlet inte är detsamma som

vanligt, eller om doseringsanvisningen har ändrats, tala med läkare eller apotekspersonal så snart som

möjligt för att försäkra dig om att du har fått rätt läkemedel.

Startdosen för att förhindra avstötning av ditt transplanterade organ bestäms av din läkare och

beräknas efter din kroppsvikt. Startdoserna direkt efter transplantationen är normalt inom intervallet

0,075–0,30 mg per kg kroppsvikt per dygn

beroende på vilket organ som transplanterats.

Dosen är beroende av ditt allmäntillstånd och på vilket/vilka andra immunsuppressiva läkemedel som

du får. Det krävs regelbundna blodprover som din läkare tar för att fastställa den rätta dosen och för att

från tid till annan justera dosen. Dosen minskas vanligen av läkaren när ditt tillstånd har stabiliserats.

Din läkare kommer att tala om för dig exakt hur många kapslar som du ska ta och hur ofta.

Prograf tas två gånger dagligen, vanligen på morgonen och på kvällen. Du bör ta Prograf på fastande

mage eller åtminstone 1 timme före eller 2 till 3 timmar efter måltid. Kapslarna ska sväljas hela

tillsammans med ett glas vatten. Undvik grapefrukt och grapefruktjuice när du tar Prograf.

Om du har tagit för stor mängd av Prograf

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag,

kontakta omedelbart läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken

samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Prograf

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du glömt att ta din dos av Prograf kapslar, vänta tills det är dags för nästa dos och fortsätt sedan

som vanligt.

Om du slutar att ta Prograf

Att avsluta behandlingen med Prograf kan öka risken för avstötning av ditt transplanterade organ.

Sluta inte med din behandling så länge din läkare inte säger till dig att göra det.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal

.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan Prograf orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.

Prograf försvagar din kropps egna försvarsmekanismer för att motverka att du stöter bort det

transplanterade organet. Som en följd av detta kommer din kropp inte att vara lika bra som vanligt på

att bekämpa infektioner. Om du använder Prograf, kan du således få fler infektioner än normalt, såsom

infektioner i huden, munnen, mag-tarmkanalen, lungorna och urinvägarna.

Allvarliga biverkningar, inklusive de som anges nedan, kan förekomma. Kontakta omedelbart din

läkare ifall du har eller misstänker att du kan ha någon av följande allvarliga biverkningar:

Opportunistiska infektioner (orsakade av bakterier, svamp, virus och protozoer):

långvarig diarré, feber och

halsont.

Godartade och elakartade tumörer (lymfom) har rapporterats efter behandling, som ett resultat av

immunsuppressionen.

Trombotisk trombocytopen purpura (eller TTP) ett tillstånd som kännetecknas av feber och

blåmärken under huden som kan se ut som röda knappnålsstora prickar, med eller utan

oförklarad extrem trötthet, förvirring, gulfärgning av hud eller ögon (gulsot), med symptom på

akut njursvikt (låg eller ingen urinproduktion).

Fall av ren erytrocytaplasi (en mycket allvarlig minskning av antalet röda blodkroppar)

hemolytisk anemi (minskat antal röda blodkroppar på grund av ökad nedbrytning, tillsammans

med trötthet) och febril neutropeni (en minskning av de vita blodcellerna som bekämpar

infektion, tillsammans med feber) har rapporterats. Det är inte exakt känt hur ofta dessa

biverkningar uppstår. Du kan vara symtomfri eller uppleva symtom som trötthet, apati, onormal

blekhet, andfåddhet, yrsel, huvudvärk, bröstsmärtor och kyla i händer och fötter, beroende på

hur allvarligt tillståndet är.

Fall av agranulocytos (allvarlig minskning av antalet vita blodkroppar tillsammans med sår i

munnen, feber och infektion (er)). Du kan vara symtomfri eller uppleva symptom som plötslig

feber, stelhet och ont i halsen.

Allergiska och anafylaktiska reaktioner med följande symtom: plötsligt kliande utslag

(nässelutslag), svullnad i händer, fötter, vrister, ansikte, läppar, mun eller hals (som kan orsaka

svårigheter att svälja eller andas) och du kan uppleva att du är på väg att svimma.

Posterior Reversibel Encefalopati Syndrom (PRES): huvudvärk, förändrad mental status,

krampanfall och synstörningar.

Torsades de Pointes:

förändring i hjärtfrekvensen som kan, men inte behöver åtföljas av

symtom såsom bröstsmärtor (kärlkramp), svaghet, yrsel eller illamående, hjärtklappning och

andningssvårigheter.

Gastrointestinal perforation: kraftiga buksmärtor eventuellt tillsammans med andra symtom,

som frossa, feber, illamående eller kräkningar.

Stevens-Johnsons syndrom: oförklarlig utbredd smärta i huden, ansiktssvullnad, allvarlig

sjukdom med blåsbildning i huden, munnen, ögonen och könsorganen, nässelutslag, svullen

tunga, röda eller lila hudutslag som sprider sig, flagande hud.

Toxisk epidermal nekrolys: skador och blåsor på huden eller slemhinnor, röd svullen hud som

kan lossna ifrån stora delar av kroppen.

Hemolytiskt uremiskt syndrom, ett tillstånd med följande symtom: låg eller ingen

urinproduktion (akut njursvikt), extrem trötthet, gulfärgning av hud eller ögon (gulsot) och

onormala blåmärken eller blödning och tecken på infektion.

Otillräcklig funktion hos det transplanterade organet.

Biverkningarna som listas nedan kan också förekomma efter att du har fått Prograf:

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

Ökat blodsocker, diabetes mellitus, ökad halt kalium i

blodet

Sömnsvårigheter

Skakningar, huvudvärk

Ökat blodtryck

Diarré, illamående

Njurproblem

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Minskat magnesium, fosfat, kalium, kalcium eller natrium i blodet, ökad mängd

vätska i kroppen, ökad mängd urinsyra eller fetter i blodet, minskad aptit, ökad

syrahalt i blodet,

andra förändringar i blodsalterna.

Oro, förvirring och svårigheter att orientera sig, depression, humörändringar, mardrömmar,

hallucinationer, mentala sjukdomar.

Kramper, medvetandestörningar, myrkrypningar eller domningar (ibland smärtsamma) i händer

och fötter, yrsel, nedsatt skrivförmåga, rubbningar i nervsystemet.

Dimsyn, ökad ljuskänslighet, ögonsjukdomar.

Öronringningar.

Minskat blodflöde i hjärtats kärl, snabbare hjärtslag.

Blödning, delvis eller fullständig blockering av blodkärl, minskat blodtryck.

Andfåddhet, förändringar i lungorna, vätskeansamling runt lungan, inflammation i svalget,

hosta, influensaliknande symtom.

Inflammation eller sår som orsakar buksmärtor eller diarré, blödningar i magsäcken,

inflammation eller sår i munnen, vätskeansamling i buken, kräkningar, buksmärtor,

matsmältningsproblem, förstoppning, väderspänningar, gasbildning, lös avföring, magproblem.

Förändringar i leverenzymvärden och -funktion, gulfärgning av huden på grund av

leverproblem, skador i levervävnad och leverinflammation.

Klåda, utslag, håravfall, akne, ökad svettning.

Smärta i leder, lemmar, rygg och fötter, muskelryckningar.

Otillräcklig njurfunktion, minskad urinproduktion, försämrad eller smärtsam urinering.

Allmän svaghet, feber, vätskeansamling i kroppen, smärta och obehag, ökning av alkaliska

fosfataser i blodet, viktuppgång, känsla av störd temperaturuppfattning.

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

Ändringar i blodets levringsförmåga, minskning i antalet av alla sorters

blodkroppar.

Uttorkning, minskat protein eller socker i blodet, ökat fosfat i blodet.

Koma, hjärnblödning, stroke, förlamning, hjärnsjukdom, tal- och språksvårigheter,

minnesproblem.

Grumling i ögats lins.

Försämrad hörsel.

Oregelbundna hjärtslag, hjärtstillestånd, minskad kraft hos hjärtat, sjukdom i hjärtmuskeln,

förstoring av hjärtmuskeln, kraftigare hjärtslag, onormalt EKG, onormal hjärtfrekvens och puls.

Blodpropp i en ven i ben eller arm, chock.

Andningssvårigheter, luftvägssjukdom, astma.

Hinder i tarmpassagen, ökad blodnivå av enzymet amylas, sura uppstötningar, förlångsammad

tömning av magsäcken.

Eksem, brännande känsla i solen.

Ledsjukdomar.

Oförmåga att urinera, smärtsamma menstruationer och onormala menstruationsblödningar.

Svikt hos vissa organ, influensaliknande symtom, ökad känslighet för värme och kyla, tryck

över bröstet, nervositet eller onormal känsla, ökning av enzymet laktatdehydrogenas i blodet,

viktminskning.

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare):

Små hudblödningar på grund av levrat

blod.

Ökad muskelstelhet.

Blindhet.

Dövhet.

Ansamling av vätska runt hjärtat.

Akuta andningssvårigheter.

Cystbildning i bukspottkörteln.

Problem med blodflödet i levern.

Ökad behåring.

Törst, fall, känsla av tryck över bröstet, minskad rörelseförmåga, sår.

Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare):

Muskelsvaghet.

Onormalt ekokardiogram.

Leversvikt, förträngning i

gallgången.

Smärtsam urinering med blod i urinen.

Ökad mängd fettvävnad.

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data):

Synnervspåverkan (optisk

neuropati)

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan).

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Prograf ska förvaras

Förvara Prograf utom syn- och räckhåll för barn.

Ta de hårda kapslarna omedelbart efter att de tryckts ut ur blistret.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistret efter EXP. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Prograf 1 mg hårda kapslar:

Den aktiva substansen är takrolimus. Varje kapsel innehåller 1 mg

takrolimus

som takrolimusmonohydrat.

Hjälpämnen:

Kapselinnehåll: hypromellos, kroskarmellosnatrium, laktosmonohydrat, magnesiumstearat.

Kapselhölje: titandioxid (E171), gelatin.

Tryckbläck: shellak, lecitin (soja), hydroxipropylcellulosa, simetikon, röd järnoxid (E 172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Prograf 1 mg hårda kapslar:

Ogenomskinliga, vita gelatinkapslar, märkta med ”1 mg” och ”[f] 617”, i rött, som innehåller vitt

pulver.

Prograf 1 mg hårda kapslar levereras i tryckförpackningar med 10 kapslar i varje i en skyddande

foliepåse. Varje foliepåse innehåller 50 kapslar.

Parallellimportör, Ompackare och Tillverkare

Parallellimportör:

Abacus Medicine A/S, Köpenhamn, Danmark

Tel: +45 70 22 02 12

e-mail: kundeservice@abacusmedicine.com

Ompackare:

Abacus Medicine B.V., Alkmaar, Nederländerna

Tillverkare:

Astellas Ireland Co. Ltd.

Killorglin

County Kerry

Irland

Denna bipacksedel ändrades senast

2021-02-04

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Prograf 0,5 mg hårda kapslar

Prograf 1 mg hårda kapslar

Prograf 5 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Prograf 0,5 mg hårda kapslar

En kapsel innehåller 0,5 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjälpämne med känd effekt: 62,85 mg laktosmonohydrat.

Varje kapsel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg).

Tryckbläcket som används för att märka kapseln innehåller spårmängder av sojalecitin (0,48 % av den

totala tryckbläckskompositionen).

Prograf 1 mg hårda kapslar

En kapsel innehåller 1 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjälpämne med känd effekt: 61,35 mg laktosmonohydrat.

Varje kapsel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg).

Tryckbläcket som används för att märka kapseln innehåller spårmängder av sojalecitin (0,48 % av den

totala tryckbläckskompositionen).

Prograf 5 mg hårda kapslar

En kapsel innehåller 5 mg takrolimus (som monohydrat).

Hjälpämne med känd effekt: 123,60 mg laktosmonohydrat.

Varje kapsel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Prograf 0,5 mg hårda kapslar

Kapsel, hård

Ogenomskinliga, ljusgula gelatinkapslar, märkta med ”0.5 mg” och ”[f] 607” i rött, innehållande vitt

pulver.

Prograf 1 mg hårda kapslar

Kapsel, hård

Ogenomskinliga, vita gelatinkapslar, märkta med ”1 mg” och ”[f] 617” i rött, innehållande vitt pulver.

Prograf 5 mg hårda kapslar

Kapsel, hård

Ogenomskinliga, gråröda gelatinkapslar, märkta med ”5 mg” och ”[f] 657” i vitt, innehållande vitt

pulver.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Profylax mot transplantatavstötning hos lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter.

Behandling av transplantatavstötning som är resistent mot behandling med andra immunsuppressiva

läkemedel.

4.2

Dosering och administreringssätt

Prografbehandling kräver noggranna kontroller av adekvat utbildad och utrustad personal. Endast

läkare med erfarenhet av immunsuppressiv terapi och vård av organtransplanterade patienter ska

förskriva läkemedlet och initiera ändringar i den immunsuppressiva behandlingen.

Ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med direkt respektive

fördröjd frisättning är riskabelt. Detta kan leda till avstötning av det transplanterade organet eller ökad

biverkningsincidens, inklusive över- eller underimmunsuppression, på grund av kliniskt relevanta

skillnader i den systemiska exponeringen för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med

samma takrolimusberedningsform och den därtill hörande doseringsregimen. Byte av beredningsform

och ändringar i doseringsregimen bör bara ske under noggrann övervakning av

transplantationsspecialist (se avsnitt 4.4 och 4.8). Efter ett byte från en beredningsform till en annan,

måste terapeutisk övervakning ske och dosjustering göras, för att försäkra sig om att

systemexponeringen för takrolimus bibehålls.

Allmänna synpunkter

De nedan angivna initialdoserna är avsedda endast som en vägledning. Prograf-doseringen ska primärt

baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans hos varje enskild patient och med hjälp av

övervakning av blodkoncentrationer (se nedan för rekommenderade målkoncentationer i form av

dalvärden i helblod). Vid tydliga kliniska tecknen på avstötning bör man överväga en ändring i den

immunsuppressiva regimen.

Prograf kan ges intravenöst eller oralt. Behandlingen kan vanligen inledas oralt; vid behov kan kapseln

slammas upp i vatten och ges via nasal sond.

Prograf ges normalt tillsammans med andra immunsuppressiva medel i den initiala postoperativa

fasen. Dosen av Prograf varierar beroende på den valda immunsuppressiva regimen.

Dosering

Doseringsrekommendationer – levertransplantation

Profylax mot transplantatavstötning - vuxna

Oral behandling med Prograf bör påbörjas med 0,10-0,20 mg/kg/dygn, givet som två dagliga doser

(t.ex. morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas ca 12 timmar efter avslutad kirurgi.

Om dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, ska behandlingen påbörjas med

intravenös tillförsel av 0,01–0,05 mg/kg/dygn som kontinuerlig intravenös infusion.

Profylax mot transplantatavstötning - barn

En oral initialdos på 0,30 mg/kg/dygn ska ges som två dagliga doser (t.ex. morgon och kväll). Om

dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, ska en initial intravenös dos på

0,05 mg/kg/dygn ges om kontinuerlig intravenös infusion.

Dosjustering under perioden efter transplantation hos vuxna och barn

Doserna av Prograf reduceras vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt

att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till monoterapi med Prograf.

Förbättringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos

takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.

Behandling av avstötning – vuxna och barn

Ökning av Prograf dosen, tilläggsterapi med kortikosteroid och tillägg av en korttidsbehandling med

mono-/polyklonala antikroppar har använts för att hantera hotande avstötning. Om tecken på toxicitet

ses (t.ex. uttalade biverkningar, se avsnitt 4.8), kan dosen Prograf behöva reduceras.

Vid överföring till Prograf bör behandlingen påbörjas med den orala dos som rekommenderas för

primär immunsuppression.

För information om överföring från ciklosporin till Prograf, se nedan under ”Dosjustering hos

särskilda patientgrupper”.

Doseringsrekommendationer – njurtransplantation

Profylax mot transplantatavstötning - vuxna

Oral behandling med Prograf bör påbörjas med 0,20–0,30 mg/kg/dygn, givet som två dagliga doser

(t.ex. morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas inom 24 timmar efter avslutad kirurgi.

Om dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, ska behandlingen påbörjas med

intravenös tillförsel av 0,05–0,10 mg/kg/dygn som kontinuerlig intravenös infusion.

Profylax mot transplantatavstötning - barn

En oral initialdos på 0,30 mg/kg/dygn ska ges som två dagliga doser (t.ex. morgon och kväll). Om

dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, ska en initial intravenös dos på 0,075–

0,100 mg/kg/dygn ges som kontinuerlig intravenös infusion.

Dosjustering under perioden efter transplantation hos vuxna och barn

Doserna för Prograf reduceras vanligen under perioden efter transplantation. I vissa fall är det möjligt

att sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till Prografbehandling

tillsammans med ett annat läkemedel. Förbättringar i patientens tillstånd efter transplantationen kan

förändra farmakokinetiken hos takrolimus och kan kräva ytterligare dosjusteringar.

Behandling av avstötning – vuxna och barn

Ökning av Prograf dosen, tilläggsterapi med kortikosteroid och tillägg av en korttidsbehandling med

mono-/polyklonala antikroppar har använts för att hantera hotande avstötning. Om tecken på toxicitet

ses (t.ex. uttalade biverkningar, se avsnitt 4.8), kan dosen Prograf behöva reduceras.

Vid överföring till Prograf bör behandlingen påbörjas med den orala dos som rekommenderas för

primär immunsuppression.

För information om överföring från ciklosporin till Prograf, se nedan under ”Dosjustering hos

särskilda patientgrupper”.

Doseringsrekommendationer – hjärttransplantation

Profylax mot transplantatavstötning - vuxna

Prograf kan användas tillsammans med antikroppsinduktion (som medger senare start av behandlingen

med Prograf) eller alternativt utan antikroppsinduktion hos kliniskt stabila patienter.

Efter antikroppsinduktion bör oral behandling med Prograf påbörjas med en dos på 0,075 mg/kg/dygn,

givet som två dagliga doser (t.ex. morgon och kväll). Administreringen bör påbörjas inom 5 dygn efter

avslutad kirurgi när patientens kliniska tillstånd har stabiliserats. Om dosen inte kan ges oralt på grund

av patientens kliniska tillstånd bör intravenös behandling med 0,01 till 0,02 mg/kg/dygn inledas som

kontinuerlig infusion.

En alternativ strategi där oralt takrolimus givits inom 12 timmar efter transplantation har publicerats.

Detta tillvägagångssätt användes endast hos patienter utan nedsatt organfunktion (t.ex. nedsatt

njurfunktion). I dessa fall användes en initial oral dos av takrolimus på 2 till 4 mg per dygn i

kombination med mykofenylatmofetil och kortikosteroider eller i kombination med sirolimus och

kortikosteroider.

Profylax mot transplantatavstötning - barn

Prograf har använts med eller utan antikroppsinduktion vid hjärttransplantation hos barn.

Till patienter utan antikroppsinduktion och när Prografbehandlingen påbörjas intravenöst,

rekommenderas en initialdos på 0,03–0,05 mg/kg/dygn som kontinuerlig intravenös infusion för att

erhålla en önskad koncentration på 15–25 ng/ml takrolimus i helblod. Patienter ska överföras till oral

behandling så snart detta är kliniskt möjligt. Den första orala dosen bör vara 0,30 mg/kg/dygn från 8

till 12 timmar efter utsättning av den intravenösa behandlingen.

Efter antikroppsinduktion, om Prografbehandlingen påbörjas oralt, är den rekommenderade

initialdosen 0,10–0,30 mg/kg/dygn som två dagliga doser (t.ex. morgon och kväll).

Dosjustering under perioden efter transplantation hos vuxna och barn

Doserna av Prograf reduceras vanligen under perioden efter transplantation. Förbättringar i patientens

tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken hos takrolimus och kan kräva

ytterligare dosjusteringar.

Behandling av avstötning – vuxna och barn

Ökning av Prograf dosen, tilläggsterapi med kortikosteroid och tillägg av en korttidsbehandling med

mono-/polyklonala antikroppar har använts för att hantera hotande avstötning.

Hos vuxna som överförs till Prograf ska en initial dos på 0,15 mg/kg/dygn ges som två dagliga doser

(t.ex. morgon och kväll).

Vid överföring till Prograf hos barn bör behandlingen påbörjas med 0,20–0,30 mg/kg/dygn, givet som

två dagliga doser (t.ex. morgon och kväll).

För information om överföring från ciklosporin till Prograf, se nedan under ”Dosjustering hos

särskilda patientgrupper”.

Doseringsrekommendationer – avstötning, annat allogent transplantat

Doseringrekommendationerna för lung-, pankreas- och tarmtransplantation är baserade på en

begränsad mängd data från prospektiva kliniska prövningar.

Hos lungtransplanterade patienter har Prograf använts med en oral initialdos på 0,10–

0,15 mg/kg/dygn, hos pankreastransplanterade patienter med en oral initialdos på 0,2 mg/kg/dygn och

vid tarmtransplantation med en oral initialdos på 0,3 mg/kg/dygn.

Dosjustering hos särskilda patientgrupper

Patienter med nedsatt leverfunktion

Dosreduktion kan krävas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion för att bibehålla

rekommenderade dalvärden i blod.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Eftersom farmakokinetiken hos takrolimus inte påverkas av njurfunktionen bör dosjustering inte vara

nödvändig, men eftersom Prograf är potentiellt nefrotoxiskt bör njurfunktionen övervakas noggrant

(inklusive fortlöpande bestämning av serumkreatininkoncentrationerna, beräkning av

kreatininclearance och övervakning av urinflöde).

Pediatrisk population

Vid behandling av barn krävs vanligen en dosering som är 1,5-2 gånger doseringen till vuxna för att

erhålla likvärdiga blodkoncentrationer.

Äldre patienter

Tillgänglig erfarenhet tyder inte på att dosjustering krävs hos äldre människor..

Överföring från ciklosporin

Försiktighet ska iakttas när patienter överförs från ciklosporin till Prografbaserad terapi (se avsnitt 4.4

och 4.5). Prograf insättes först efter bedömning av ciklosporinkoncentrationen i blod och patientens

kliniska tillstånd. Vid förhöjda blodkoncentrationer av ciklosporin bör man avvakta med insättande av

Prograf. I kliniskt bruk har Prograf insatts 12-24 timmar efter den sista ciklosporindosen.

Ciklosporinkoncentrationerna i blod bör följas efter överföring till Prograf eftersom utsöndringen av

ciklosporin kan påverkas.

Rekommenderade dalvärden för koncentrationer i helblod

Doseringen ska primärt baseras på klinisk bedömning av avstötning och tolerans för varje enskild

patient.

Som hjälp för optimering av doseringen finns flera immunologiska metoder för bestämning av

takrolimuskoncentrationer i helblod tillgängliga, inklusive semiautomatisk

mikropartikelenzymimmunoassay (MEIA). Vid jämförelse av koncentrationer i publicerad litteratur

med individuella värden erhållna vid kliniskt bruk bör man vara försiktig och känna till de använda

analysmetoderna. I nuvarande klinisk praxis övervakas blodkoncentrationerna med immunologiska

bestämningsmetoder.

Kontroll av dalvärden för takrolimuskoncentrationerna i blodet rekommenderas under den post-

operativa perioden. Vid oral dosering bör dalvärdena mätas ca 12 timmar efter senaste dos, alldeles

före nästa dos. Kontrollfrekvensen för koncentrationsbestämning i blodet bestäms av det kliniska

behovet. Eftersom Prograf är ett läkemedel med lågt clearance kan det ta flera dagar innan

förändringar i blodnivåer är märkbara. Dalvärdena för blodkoncentrationerna bör kontrolleras ungefär

två gånger per vecka direkt efter transplantationen och därefter regelbundet vid underhållsbehandling,

Dalvärdena i blod för takrolimus bör också övervakas efter förändring av dosnivån, vid ändring av

immunsuppressiv behandling och vid samtidigt bruk av andra substanser som kan tänkas påverka

takrolimuskoncentrationerna i helblod (se avsnitt 4.5).

Resultat från kliniska studier tyder på att en majoritiet av patienterna kan behandlas tillfredsställande

om dalvärden för takrolimus hålls vid under 20 ng/ml. Det är nödvändigt att ta hänsyn till patientens

kliniska tillstånd när nivåerna i helblod bedöms.

Vid kliniskt bruk har dalvärdena i helblod varit inom intervallen 5-20 ng/ml hos

levertransplantationspatienter och 10-20 ng/ml hos njur- och hjärttransplantationspatienter under

perioden direkt efter transplantation. Därefter, vid underhållsbehandling har koncentrationerna

vanligen varit inom intervallet 5-15 ng/ml hos lever-, njur- och hjärttransplantationspatienter.

Administreringssätt

Den orala dygnsdosen bör delas upp på två doseringstillfällen (t.ex. morgon och kväll). Kapslarna bör

intas genast efter att de tagits ut ur blisterförpackningen. Patienter bör instrueras att inte svälja

torkmedlet. Kapslarna ska sväljas hela med vätska (helst vatten). Kapslarna bör i allmänhet intagas på

fastande mage eller minst en timme före eller 2 till 3 timmar efter måltid för att uppnå maximal

absorption (se avsnitt 5.2).

Behandlingstid

För att förhindra avstötning av transplantat måste immunsuppressionen upprätthållas och därför kan

ingen begränsning av behandlingstiden vid oral behandling ges.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot takrolimus eller andra makrolider.

Överkänslighet mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar

med direkt respektive fördröjd frisättning, har setts. Detta har lett till allvarliga biverkningar, inklusive

avstötning av det transplanterade organet eller andra biverkningar som kan vara en följd av antingen

under- eller överexponering för takrolimus. Patienter bör bibehålla behandling med samma

takrolimusberedningsform och den därtill hörande doseringsregimen: byte av beredningsform och

ändringar i doseringsregimen bör endast ske under noggrann övervakning av transplantationsspecialist

(se avsnitt 4.2 och 4.8).

Regelbundna kontroller ska göras av följande variabler under den tidiga post-operativa perioden:

blodtryck, EKG, neurologisk status och synstatus, fasteblodsockernivåer, elektrolyter (speciellt

kalium), lever- och njurfunktionstester, hematologiska parametrar, koagulationsvärden samt

plasmaproteinbestämningar. Vid kliniskt relevanta avvikelser ska justering av den immunsuppressiva

terapin övervägas.

Substanser med potential för interaktion

När substanser som har en potential att interagera (se avsnitt 4.5) - särskilt starka hämmare av

CYP3A4 (t.ex. telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin

eller klaritromycin) eller inducerare av CYP3A4 (t.ex. rifampicin, rifabutin) - kombineras med

takrolimus, bör blodnivåerna av takrolimus övervakas för att justera takrolimusdosen på lämpligt sätt

för att upprätthålla likvärdig takrolimusexponering

Växtbaserade produkter som innehåller johannesört (

Hypericum perforatum

) eller andra växtbaserade

produkter ska undvikas under behandling med Prograf på grund av risken för interaktioner som kan

leda till antingen minskade blodkoncentrationer för takrolimus och minskad effekt av takrolimus eller

en ökning av blodkoncentrationer för takrolimus och risk för takrolimus toxicitet (se avsnitt 4.5 ).

Samtidig behandling med ciklosporin och takrolimus bör undvikas och försiktighet bör iakttagas när

takrolimus ges till patienter som tidigare behandlats med ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Högt intag av kalium eller kaliumsparande diuretika bör undvikas (se avsnitt 4.5).

Vid vissa kombinationer av takrolimus med läkemedel som är kända för att vara nefrotoxiska eller

neurotoxiska, kan dessa effekter förstärkas (se avsnitt 4.5).

Vaccination

Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination och vaccinationer under

takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör

undvikas.

Gastrointestinal sjukdom

Gastrointestinal perforation har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Då

gastrointestinal perforation är en medicinsk nödsituation som kan leda till ett livshotande eller

allvarligt tillstånd, bör lämpliga behandlingar övervägas omedelbart efter att misstänkta symtom eller

tecken uppstår.

Eftersom blodnivåerna av takrolimus kan förändras signifikant vid diarré, rekommenderas extra

uppföljning av takrolimuskoncentrationerna under episoder av diarré.

Hjärtsjukdom

Kammarhypertrofi eller septumhypertrofi, vilket rapporterats som kardiomyopati, har observerats i

sällsynta fall. I flertalet fall har tillståndet varit reversibelt och har förekommit företrädesvis hos barn

som haft dalvärden för takrolimus i blodet långt över rekommenderade maximala värden. Andra

faktorer som observerats öka risken för dessa kliniska tillstånd inkluderar existerande hjärtsjukdom,

bruk av kortikosteroider, hypertoni, nedsatt njur- eller leverfunktion, infektioner, vätskeretention och

ödem. Således bör högriskpatienter, speciellt små barn och patienter som får avsevärd

immunsuppression kontrolleras t.ex. med ekokardiografi eller EKG före och efter transplantation (t.ex.

initialt vid 3 månader och sedan 9-12 månader efter transplantation). Om förändringar uppstår bör

dosreduktion för Prografbehandlingen eller byte av behandling till annat immunsuppressivt medel

övervägas. Takrolimus kan förlänga QT-intervallet och kan orsaka

Torsades de Pointes.

Försiktighet

bör iakttas hos patienter med riskfaktorer för QT-förlängning, med historik av eller misstänkt medfödd

QT-förlängning, kronisk hjärtinsufficiens, bradyarytmier och elektrolytrubbningar. Försiktighet ska

också iakttas hos patienter som diagnostiserats med eller misstänks ha medfött långt QT-syndrom eller

förvärvad QT-förlängning eller hos patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel kända för

att orsaka förlängning av QT-intervallet, orsaka elektrolytrubbningar eller kända för att öka

takrolimusexponeringen (se avsnitt 4.5).

Lymfoproliferativa sjukdomar och maligniteter

Utveckling av Epstein-Barr-virus (EBV)-associerade lymfoproliferativa sjukdomar har rapporterats

hos patienter som behandlats med Prograf (se avsnitt 4.8). Patienter som överförs till Prograf ska ej

ges samtidig antilymfocytbehandling. Hos EBV-VCA-negativa barn (< 2 år) har en ökad risk för

utveckling av lymfoproliferativa sjukdomar setts. Därför ska EBV-VCA-serologi bestämmas hos

denna patientgrupp innan behandling med Prograf påbörjas. Under behandlingen rekommenderas

noggrann uppföljning med EBV-PCR. Positivt EBV-PCR kan kvarstå under månader och är i sig inte

någon indikation på lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom.

Liksom vid behandling med andra immunsuppressiva läkemedel bör exponering för solljus och UV-

ljus begränsas genom användning av täckande klädsel och solskyddsmedel med hög skyddsfaktor, på

grund av den möjliga risken för maligna hudförändringar.

Liksom för andra potenta immunsuppressiva substanser är risken för sekundär cancer okänd (se

avsnitt 4.8).

Posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES)

Patienter som behandlas med takrolimus har rapporterats utveckla posteriort reversibelt

encefalopatisyndrom (PRES). Om patienter som tar takrolimus får symtom som tyder på PRES, t.ex.

huvudvärk, ändrad mental status, krampanfall och synstörningar, bör en röntgenundersökning (t.ex.

MR) göras. Om PRES diagnostiseras, rekommenderas adekvat blodtryckskontroll samt omedelbar

utsättning av systemisk takrolimusbehandling. De flesta patienterna tillfrisknar fullständigt efter att

lämpliga åtgärder har vidtagits.

Ögonsjukdom

Ögonsjukdom, i vissa fall progredierande till synförlust, har rapporterats hos patienter som behandlats

med takrolimus. I vissa fall har tillbakagång rapporterats efter byte till annan immunosuppression.

Patienten skall uppmanas att rapportera förändringar i synskärpa eller färgseende, vid dimsyn eller

synfältsdefekt, och i sådana fall rekommenderas en snabb utvärdering med remiss till en ögonläkare

vid behov.

Infektioner inklusive opportunistiska infektioner

Patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel, inklusive Prograf, löper ökad risk för

infektioner inklusive opportunistiska infektioner (orsakade av bakterier, svampar, virus och protozoer)

t.ex. nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband

med JC-virusinfektion. Patienter har också ökad risk för infektioner med virushepatit (t.ex.

reaktivering av hepatit B och C och ny infektion samt hepatit E, som kan bli kronisk). Dessa

infektioner förekommer ofta i samband med stark immunsuppression och kan leda till allvarliga eller

fatala tillstånd som läkaren bör överväga i differentialdiagnostiken hos immunsupprimerade patienter

med progressiv försämring av lever- eller njurfunktionen eller neurologiska symtom.

Förebyggande och hantering bör ske i enlighet med lämplig klinisk vägledning.

Ren erytrocytaplasi

Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Hos

alla patienterna rapporterades riskfaktorer för PRCA såsom parvovirus B19-infektion, underliggande

sjukdom eller samtidiga läkemedel som associerats med PRCA.

Hjälpämnen

Eftersom Prograf innehåller laktos bör särskild försiktighet iakttas hos patienter med något av följande

sällsynta ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Tryckbläcket som används för att märka Prograf kapslarna 0.5 mg och 1 mg, innehåller sojalecitin. För

patienter som är överkänsliga mot jordnötter eller soja, bör risken för och graden av överkänslighet

vägas mot fördelen av att använda Prograf.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Metaboliska interaktioner

Systemiskt tillgängligt takrolimus metaboliseras via CYP3A4 i levern. Det finns också bevis för

gastrointestinal metabolism via CYP3A4 i tarmväggen. Samtidig användning av läkemedel eller

växtbaserade läkemedel som är kända för att hämma eller inducera CYP3A4 kan påverka

metabolismen av takrolimus och därmed öka eller minska blodkoncentrationerna av takrolimus.

Därför rekommenderas det starkt att blodnivåerna av takrolimus alltid övervakas noggrant, liksom

QT-förlängning (med EKG), njurfunktionen och andra biverkningar när substanser som har en

potential att påverka CYP3A4-metabolismen används samtidigt och takrolimusdosen bör avbrytas

eller justeras på lämpligt sätt för att upprätthålla likvärdig takrolimusexponering (se avsnitt 4.2 och

4.4).

Hämmare av metabolism

Följande substanser har kliniskt visats öka blodkoncentrationerna av takrolimus:

Kliniskt relevanta interaktioner har observerats med antimykotika såsom ketokonazol, flukonazol,

itrakonazol, vorikonazol och isavukonazol, makrolidantibiotikumet erytromycin, HIV-

proteashämmare (t.ex. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), HCV-proteashämmare (t.ex. telaprevir,

boceprevir, och kombinationen av ombitasvir och paritaprevir med ritonavir, vid användning med och

utan dasabuvir), eller det CMV-antivirala letermovir, den farmakokinetiska förstärkaren kobicistat och

tyrosinkinashämmarna nilotinib och imatinib. Samtidig användning av dessa substanser kan kräva

dosreduktion för takrolimus hos nästan alla patienter.

Mindre uttalade interaktioner har observerats med klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin,

nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinylöstradiol, omeprazol, nefazodon och

(kinesiska) naturläkemedel som innehåller extrakt av

Schisandra sphenanthera

Baserat på

in vitro-

studier kan följande substanser tänkas påverka metabolismen av takrolimus:

bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenetoin, mikonazol, midazolam,

nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoxifen, troleandomycin.

Grapefruktjuice har rapporterats öka blodnivån för takrolimus och bör därför undvikas.

Lansoprazol och ciklosporin kan möjligen hämma CYP3A4-metabolismen av takrolimus och

därigenom öka koncentrationerna av takrolimus i helblod.

Andra interaktioner som kan leda till ökade takrolimusnivåer i blodet

Takrolimus har en omfattande bindning till plasmaproteiner. Möjliga interaktioner med andra aktiva

substanser som är kända för att ha en hög affinitet till plasmaproteiner, bör övervägas (t.ex. NSAID,

orala antikoagulantia eller orala antidiabetika).

Andra möjliga interaktioner som kan öka systemexponeringen för takrolimus är prokinetiska medel

(såsom metoklopramid och cisaprid), cimetidin och magnesium-aluminiumhydroxid.

Inducerare av metabolism

Följande substanser har kliniskt visats minska blodkoncentrationerna av takrolimus:

Kliniskt relevanta interaktioner har observerats för rifampicin, fenytoin och johannesört (

Hypericum

perforatum

) som kan kräva ökade takrolimusdoser hos nästan alla patienter. Kliniskt signifikanta

interaktioner har även observerats för fenobarbital.

Underhållsdoser av kortikosteroider har visats minska blodnivåerna av takrolimus.

Högdoserat prednisolon eller metylprednisolon som administreras för behandling av akut avstötning

har en potential att öka eller minska blodnivåerna av takrolimus.

Karbamazepin, metamizol och isoniazid har en potential att minska takrolimuskoncentrationerna.

Takrolimus effekt på andra läkemedels metabolism

Takrolimus är en känd CYP3A4-hämmare och därför kan samtidig användning av takrolimus

tillsammans med andra läkemedel som man vet metaboliseras via CYP3A4 påverka metabolismen av

dessa läkemedel. Halveringstiden för ciklosporin är förlängd när takrolimus ges samtidig. Dessutom

kan synergistiska/additiva nefrotoxiska effekter uppträda. Av dessa skäl bör inte ciklosporin och

takrolimus ges samtidigt och försiktighet ska iakttas när takrolimus ges till patienter som tidigare fått

ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Takrolimus har visats öka blodkoncentrationerna av fenytoin.

Eftersom takrolimus kan minska clearance för steroidbaserade antikonceptionella medel, vilket leder

till ökad hormonexponering, ska särskild försiktighet iakttas vid beslut om preventivmetoder.

Begränsad information finns kring interaktioner mellan takrolimus och statiner. Tillgängliga data tyder

på att farmakokinetiken hos statinerna i huvudsak är oförändrad vid samtidig administrering av

takrolimus.

Djurexperimentella data har visat att takrolimus kan tänkas minska clearance och öka

halveringstiderna för pentobarbital och fenazon.

Mykofenolsyra. Försiktighet skall iakttas vid byte av kombinationsbehandling från ciklosporin, som

påverkar det enterohepatiska kretsloppet av mykofenolsyra, till takrolimus, som saknar denna effekt,

eftersom detta kan leda till förändringar av mykofenolsyraexponeringen. Läkemedel som påverkar det

enterohepatiska kretsloppet av mykofenolsyra kan potentiellt sänka plasmanivåerna och även effekten

av mykofenolsyra. Terapeutisk läkemedelsövervakning av mykofenolsyra kan vara lämplig vid byte

från ciklosporin till takrolimus eller

vice versa

Andra interaktioner som leder till kliniskt skadliga effekter

Samtidig användning av takrolimus och läkemedel som är kända för att vara nefrotoxiska eller

neurotoxiska kan förstärka dessa effekter (t.ex. aminoglykosider, gyrashämmare, vankomycin,

trimetoprim/sulfametoxazol, NSAID läkemedel, ganciklovir eller aciklovir).

Förstärkt nefrotoxicitet har observerats efter administrering av amfotericin B och ibuprofen i

tillsammans med takrolimus.

Eftersom takrolimusbehandling kan ge hyperkalemi eller förstärka redan förekommande hyperkalemi

bör högt intag av kalium, kaliumsparande diuretika (t.ex. amilorid, triamteren och spironolakton)

undvikas (se avsnitt 4.4).

Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination och vaccinationer under

takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör

undvikas (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data på människa visar att takrolimus passerar placentan. Begränsad information från mottagare av

transplantat visar inte på någon ökad risk för skadliga effekter på utvecklingen eller utfallet av

graviditeter under takrolimusbehandling jämfört med andra immunsuppressiva läkemedel. Fall med

spontana aborter har dock rapporterats. Till dags dato finns inga andra relevanta epidemiologiska data

tillgängliga. På grund av behovet av behandling kan takrolimus övervägas vid behandling av gravida

kvinnor när det inte finns något säkrare alternativ och när de förväntade fördelarna överväger risken

för fostret.

Vid exponering

in utero

rekommenderas uppföljning av det nyfödda barnet med avseende på möjliga

biverkningar av takrolimus (speciellt effekterna på njurarna). Det finns risk för prematur födsel (< 37

veckor) och för hyperkalemi hos det nyfödda barnet, som emellertid normaliseras spontant.

Hos råtta och kanin gav takrolimus embryofetal toxicitet vid doser som var toxiska för moderdjuren

(se avsnitt 5.3).

Amning

Data på människa visar att takrolimus utsöndras i bröstmjölk. Eftersom skadliga effekter på den

nyfödda inte kan uteslutas bör kvinnor inte amma när de får Prograf.

Fertilitet

En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och motilitet sågs

hos råtta (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Takrolimus kan ge synstörningar och neurologiska störningar. Denna effekt kan förstärkas

tillsammans med alkohol.

4.8

Biverkningar

Biverkningsprofilen under bruk av immunsuppressiva medel är ofta svår att fastställa beroende på den

bakomliggande sjukdomen och samtidigt bruk av andra läkemedel.

Många av biverkningarna nedan är reversibla och/eller svarar på dosminskning. Oral administrering

förfaller ge en mindre incidens av biverkningar jämfört med intravenös användning. Biverkningarna

redovisas nedan i sjunkande frekvensordning: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10);

mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000),

ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).

Infektioner och infestationer

Såsom välkänt vid behandling med andra potenta immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk

för infektioner (virala, bakteriella, svampinfektioner, infektioner orsakade av protozoer) hos patienter

som behandlas med takrolimus. Redan existerande infektioner kan förvärras. Både generaliserade och

lokala infektioner kan förekomma.

Nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband med JC-

virusinfektion, har rapporterats hos patienter som behandlats med immunsuppressiva läkemedel,

inklusive Prograf.

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inkulsive cystor och polyper)

Hos patienter som behandlas med immunsuppressiva läkemedel föreligger ökad risk för utveckling av

tumörer. Både benigna och maligna tumörer inklusive EBV-associerade lymfoproliferativa sjukdomar

och hudtumörer har rapporterats i samband med takrolimusbehandling.

Blodet och lymfsystemet

vanliga:

anemi, leukopeni, trombocytopeni, leukocytos, onormala analyser av röda

blodkroppar

mindre vanliga:

koagulationsrubbningar, onormala koagulations- och blödningsanalyser,

pancytopeni, neutropeni

sällsynta:

trombotisk trombocytopen purpura, hypoprotrombinemi, trombotisk

mikroangiopati

ingen känd frekvens:

sällsynt erytrocytaplasi, agranulocytos, hemolytisk anemi

Immunsystemet

Allergiska och anafylaktoida reaktioner har observerats hos patienter som behandlats med takrolimus

(se avsnitt 4.4).

Endokrina systemet

sällsynta:

hirsutism

Metabolism och nutrition

mycket vanliga:

hyperglykemiska tillstånd, diabetes mellitus, hyperkalemi

vanliga:

hypomagnesemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalcemi, hyponatremi,

vätskeretention, hyperurikemi, minskad aptit, metabolisk acidos,

hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, andra

elektrolytrubbningar

mindre vanliga:

dehydrering, hypoproteinemi, hyperfosfatemi, hypoglykemi

Psykiska störningar

mycket vanliga:

sömnsvårigheter

vanliga:

ångestsymtom, förvirring och desorientering, depression, nedstämdhet,

humörpåverkan och humörstörningar, mardrömmar, hallucinationer, psykiska

sjukdomar

mindre vanliga:

psykotiska sjukdomar

Centrala och perifera nervsystemet

mycket vanliga:

tremor, huvudvärk

vanliga:

kramper, medvetandestörningar, parestesier och dysestesier, perifera

neuropatier, yrsel, nedsatt skrivförmåga, rubbningar i nervsystemet

mindre vanliga:

koma, CNS-blödningar och cerebrovaskulära incidenter, förlamning och

pares, encefalopati, tal- och språkavvikelser, amnesi

sällsynta:

hypertoni

mycket sällsynta:

myasteni

Ögon

vanliga:

dimsyn, fotofobi, ögonsjukdomar

mindre vanliga:

katarakt

sällsynta:

blindhet

ingen känd frekvens:

optisk neuropati

Öron och balansorgan

vanliga:

tinnitus

mindre vanliga:

hypoacusis

sällsynta:

neurosensorisk dövhet

mycket sällsynta:

nedsatt hörsel

Hjärtat

vanliga:

ischemiska kransartärsjukdomar, takykardi

mindre vanliga:

ventrikulära arytmier och hjärtstillestånd, hjärtsvikt, kardiomyopatier,

ventrikulär hypertrofi, supraventrikulära arytmier, hjärtklappning

sällsynta:

perikardiell effusion

mycket sällsynta:

Torsades de Pointes

Blodkärl

mycket vanliga:

hypertoni

vanliga:

blödning, tromboemboliska och ischemiska tillstånd, perifera

blodkärlssjukdomar, vaskulär hypotoni

mindre vanliga:

infarkt, djupa ventromboser i ben och armar, chock

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

vanliga:

dyspné, sjukdomar i lungparenkym, pleuraexudat, faryngit, hosta, nästäppa

och inflammationer

mindre vanliga:

andningssvikt, sjukdomar i andningsvägarna, astma

sällsynta:

andnödssyndrom (ARDS)

Magtarmkanalen

mycket vanliga:

diarré, illamående

vanliga:

inflammatoriska sjukdomar i magtarmkanalen, gastrointestinala sår och

perforation, gastrointestinala blödningar, stomatit och sårbildning, ascites,

kräkningar, mag- och buksmärtor, tecken och symtom på dyspepsi,

förstoppning, flatulens, uppsvälldhet och svullnad, lös avföring,

gastrointestinala tecken och symtom

mindre vanliga:

paralytisk ileus, akut och kronisk pankreatit, gastroesofagal refluxsjukdom,

försämrad tömning av magsäcken

sällsynta:

subileus, pseudocystor i pankreas

Lever och gallvägar

vanliga:

kolestas och gulsot, hepatocellulär skada och hepatit, kolangit

sällsynta:

leverartärtrombos, venös ocklusiv leversjukdom

mycket sällsynta:

leversvikt, gallgångsstenos

Hud och subkutan vävnad

vanliga:

utslag, klåda, alopeci, akne, ökad svettning

mindre vanliga:

dermatit, fotosensitivitet

sällsynta:

toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom)

mycket sällsynta:

Stevens-Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

vanliga:

artralgi, muskelspasmer, smärta i extremitet, ryggsmärta

mindre vanliga:

ledsjukdomar

sällsynta:

minskad rörelseförmåga

Njurar och urinvägar

mycket vanliga:

nedsatt njurfunktion

vanliga:

njursvikt, akut njursvikt, oliguri, nekros i njurkanalerna, toxisk nefropati,

rubbningar i urinvägarna, symtom i urinblåsa eller urinrör

mindre vanliga:

anuri, hemolytiskt uremiskt syndrom

mycket sällsynta:

nefropati, hemorragisk cystit

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

mindre vanliga:

dysmenorré och livmoderblödningar

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

vanliga:

tillstånd med asteni, febersjukdomar, ödem, smärta och obehag, störd

uppfattning om kroppstemperaturen

mindre vanliga:

multiorgansvikt, influensaliknande sjukdom, temperaturintolerans, tryck över

bröstet, nervositet, onormal känsla

sällsynta:

törst, fall, tryck över bröstet, sår

mycket sällsynta:

ökad fettvävnad

ingen känd frekvens:

febril neutropeni

Undersökningar

vanliga:

onormala leverenzymvärden och funktionsstörningar, ökade alkaliska

fosfataser i blodet, viktökning

mindre vanliga:

ökat blodamylas, onormalt EKG, onormal hjärtfrekvens och onormal puls,

viktnedgång, ökat laktatdehydrogenas i blodet

mycket sällsynta:

onormalt ekokardiogram, QT förlängd elektrokardiogram

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

vanliga:

nedsatt funktion hos primärt transplantat

Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar

med direkt, respektive fördröjd frisättning har setts. Ett antal avstötningsfall, som kan härledas till

sådan felmedicinering, har rapporterats (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data).

Beskrivning av speciella biverkningar

Smärta i extremiteter har beskrivits i ett antal publicerade rapporter som en del av Calcineurin-

Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS). Detta visar sig vanligtvis som en bilateral och symmetrisk,

svår, uppåtstigande smärta i nedre extremiteterna. Tillståndet kan vara associerat med supra-

terapeutiska nivåer av takrolimus och kan förbättras av minskad takrolimus dos. I vissa publicerade

fall var det nödvändigt att byta till annan immunosuppression.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenheterna av överdosering är begränsade. Ett antal fall av oavsiktlig överdosering med takrolimus

har rapporterats och de symtom som setts har innefattat tremor, huvudvärk, illamående och kräkning,

infektioner, urtikaria, kraftlöshet, förhöjt blodurea och serumkreatinin, och ökade ALAT-nivåer.

Det finns ingen särskild antidot mot Prograf. I händelse av överdosering ska gängse understödjande

åtgärder vidtas och symtomatisk behandling sättas in.

Den höga molekylvikten, dålig löslighet i vatten och den starka bindningen till röda blodkroppar och

plasmaproteiner tyder på att takrolimus inte är dialyserbart. I några fall där patienter haft mycket höga

plasmakoncentrationer har hemofiltrering eller diafiltrering minskat toxiska koncentrationer. Vid

förgiftning efter oralt intag kan magsköljning och/eller intag av adsorptionsmedel (t.ex. medicinskt

kol) vara av värde, om det genomförs kort tid efter intag.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, kalcineurinhämmare, ATC-kod: L04AD02

Verkningsmekanism och farmakodynamiska egenskaper

På molekylär nivå tycks effekten av takrolimus medieras genom bindning till ett protein (FKBP12) i

cytoplasman, vilket också svarar för den intracellulära ackumuleringen av substansen. Komplexet

mellan FKBP12 och takrolimus binds specifikt och kompetitivt till och hämmar kalcineurin, vilket

leder till en kalciumberoende hämning av T-cellsmedierade reaktioner och hindrar därmed

transkriptionen av ett antal lymfokingener.

Takrolimus är ett högpotent immunsuppressivum och har visats vara effektivt både

in vitro

in

vivo

Takrolimus hämmar speciellt bildningen av de cytotoxiska lymfocyter, som huvudsakligen orsakar

avstötning av transplantat. Takrolimus undertrycker aktiveringen av T-lymfocyter och T-hjälparcell-

beroende proliferation av B-celler liksom bildningen av lymfokiner såsom interleukin -2, -3 och

gamma-interferon samt uttrycket av interleukin 2-receptorn.

Resultat från publicerade studier vid andra primära organtransplantationer

Prograf har utvecklats till att bli en accepterad behandling som primärt immunsuppressivt medel efter

pankreas-, lung- och tarmtransplantation. I prospektiva publicerade studier har takrolimus studerats

som primärt immunsuppressivt medel hos ca 175 patienter efter lungtransplantation, 475 patienter

efter pankreastransplantation och 630 patienter efter tarmtransplantation. Den totala säkerhetsprofilen

hos takrolimus i dessa publicerade studier förefaller vara likvärdig med den som rapporterats i större

studier där takrolimus använts som primär behandling vid lever-, njur- och hjärttransplantation.

Effektresultaten i de största studierna vid varje indikation är sammanfattade nedan.

Lungtransplantation

En interimanalys av en nyligen genomförd multicenterstudie redovisades 110 patienter som

genomgick en 1:1-randomisering till antingen takrolimus eller ciklosporin. Takrolimus påbörjades

som intravenös infusion med en dos på 0,01 till 0,03 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos på

0,05 till 0,3 mg/kg/dygn. Under det första året efter transplantationen rapporterades en lägre frekvens

av akuta avstötningsepisoder för takrolimus jämfört med ciklosporin (11,5 % mot 22,6 %) och en lägre

frekvens av kronisk avstötning, broncholitis obliterans-syndrom (2,86 % mot 8,57 %). Överlevnaden

efter 1 år var 80,8 % i takrolimus- och 83 % i ciklosporingruppen (Treede et al., 3

ICI San Diego,

US, 2004;Abstract 22).

En annan randomiserad studie omfattade 66 patienter på takrolimus och 67 patienter på ciklosporin.

Takrolimus påbörjades som kontinuerlig intravenös infusion med en dos på 0,025 mg/kg/dygn och

oralt takrolimus gavs i en dos på 0,15 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till rekommenderade

dalvärden på 10 till 20 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 83 % i takrolimus och 71 % i

ciklosporingruppen, 2-årsöverlevnaden var 76 % respektive 66 %. Den akuta avstötningsfrekvensen

per 100 patientdagar var numeriskt lägre i takrolimus- (0,85 episoder) än i ciklosporingruppen (1,09

episoder). Obliterativ bronkiolit utvecklades hos 21,7 % av patienterna i takrolimusgruppen jämfört

med 38,0 % av patienterna i ciklosporingruppen (p = 0,025). Signifikant fler ciklosporinbehandlade

patienter (n = 13) krävde överföring till takrolimus än takrolimusbehandlade patienter som krävde

överföring till ciklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

I en ytterligare studie med 2 center randomiserades 26 patienter till takrolimus och 24 patienter till en

ciklosporingrupp. Takrolimus påbörjades som intravenös infusion med en dos på 0,05 mg/kg/dygn och

oralt takrolimus gavs i en dos på 0,1 till 0,3 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till

eftersträvade dalvärden på 12 till 15 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 73,1 % i takrolimus- mot

79,2 % i ciklosporingruppen, Frånvaron av akuta avstötningsreaktioner var högre i takrolimusgruppen

vid 6 månader (57,7 % mot 45,8 %) och vid 1 år efter lungtransplantationen (50 % mot 33,3 %)

(Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

De tre studierna visar på likvärdiga överlevnadstal. Incidenserna för akut avstötning var numeriskt

lägre med takrolimus i alla de tre rapporterade studierna och i en av studierna rapporterades en

signifikant lägre incidens av bronchiolitis obliterans-syndrom med takrolimus.

Pankreastransplantation

I en multicenterstudie på 205 patienter som genomgick samtidig pankreas- och njurtransplantation

randomiserades till takrolimus (n=103) eller till ciklosporin (n=102). Den initiala takrolimusdosen var

0,2 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till eftersträvade dalvärden på 8 till 15 ng/ml vid dag 5

och 5 till 10 ng/ml efter månad 6. Överlevnaden hos pankreastransplantaten vid 1 år var signifikant

överlägsen med takrolimus: 91,3 % mot 74,5 % med ciklosporin (p<0,0005), medan överlevnaden för

njurtransplantaten var likartad i de båda grupperna. Totalt 34 patienter bytte behandling från

ciklosporin till takrolimus, medan endast 6 takrolimuspatienter behövde alternativ behandling

(Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Tarmtransplantation

Publicerad klinisk erfarenhet från ett center vid användning av takrolimus som primär behandling efter

tarmtransplantation visar en statistisk överlevnadsfrekvens på 155 patienter (65 endast tarm, 75 lever

och tarm, samt 25 multiorgan) som fick takrolimus och prednisolon på 75 % vid 1 år, 54 % vid 5 år

och 42 % vid 10 år. Under de första åren var initialdosen för takrolimus 0,3 mg/kg/dygn. Resultaten

förbättrades kontinuerligt med ökad erfarenhet under 11 år. Ett antal nyheter, såsom tekniker för tidig

upptäckt av Epstein-Barr-virus (EBV) och CMV-infektioner, benmärgssupport, tillägg av användning

av interleukin-2-antagonisten daklizumab, lägre initiala doser av takrolimus med eftersträvade

dalvärden på 10 till 15 ng/ml, och senast strålning av allogent transplantat anses ha bidragit till

förbättrade resultat över tiden på denna indikation (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos människa har takrolimus visats kunna absorberas över hela magtarmkanalen.

Efter oral administrering av Prograf kapslar erhålls maximal koncentration av takrolimus i blod (C

inom ca 1-3 timmar. Hos vissa patienter förfaller absorptionen av takrolimus vara kontinuerlig över en

längre tidsperiod, vilket ger en ganska flack absorptionskurva. Den genomsnittliga orala

biotillgängligheten för takrolimus är 20-25 %.

Vid oral administrering (0,30 mg/kg/dygn) till vuxna levertransplantationspatienter erhölls steady-

state-koncentrationer inom 3 dygn hos majoriteten av patienterna.

Hos friska frivilliga har Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg och Prograf 5 mg hårda kapslar visats vara

bioekvivalenta när de administreras i ekvivalent dos.

Hastigheten och absorptionsgraden för takrolimus är störst under fastande förhållanden. Närvaro av

föda minskar både hastigheten och omfattningen av absorptionen av takrolimus och effekten är mest

uttalad efter en fettrik måltid. Effekten av en kolhydratrik måltid är mindre uttalad.

Hos stabila levertransplantationspatienter minskade den orala biotillgängligheten när Prograf gavs

tillsammans med en måltid med måttligt fettinnehåll (34 % av kalorierna). Minskningar i AUC (27 %)

och C

(50 %), och en ökning i t

(173 %) var tydlig i helblod.

I en studie på stabila njurtransplantationspatienter som gavs Prograf direkt efter en kontinental

standardfrukost var effekten på den orala biotillgängligheten mindre uttalad. Minskningarna i AUC (2

till 12 %) och C

(15 till 38 %), och en ökning i t

(38 till 80 %) i helblod var uppenbara.

Absorption av takrolimus är inte beroende av gallflödet.

Det finns en stark korrelation mellan AUC och dalvärden i helblod vid steady-state. Övervakning av

dalvärdena i helblod ger därför en god skattning av systemexponeringen.

Distribution och elimination

Blodkoncentrationen av takrolimus har ett bifasiskt förlopp efter intravenös infusion hos människa.

Takrolimus är starkt bundet till erytrocyter i systemcirkulationen. Förhållandet helblod/plasma är ca

20:1. Takrolimus har hög plasmaproteinbindningsgrad (>98,8 %) och binds huvudsakligen till

serumalbumin och alfa-1-syraglykoprotein.

Takrolimus har hög distributionsvolym. Distributionsvolymen vid steady-state baserat på

plasmakoncentrationer är ca 1300 l (friska frivilliga). Motsvarande data baserat på helblod var i

genomsnitt 47,6 l.

Takrolimus har lågt clearance. Hos friska frivilliga var genomsnittligt totalclearance (TBC)

2,25 l/timme, beräknad från koncentrationer i helblod. Hos vuxna lever-, njur- och

hjärttransplantationspatienter har totalclearance på 4,1 l/timme, 6,7l/timme respektive 3,9 l/timme

observerats. Hos barn som genomgått levertransplantation är clearance ungefär fördubblat jämfört med

hos vuxna levertransplantationspatienter. Faktorer såsom låga hematokrit- och proteinnivåer, som

resulterar i en ökning av den obundna fraktionen av takrolimus, eller kortikosteroidinducerad ökad

metabolism anses vara orsakerna till de högre clearance som observerats efter transplantation.

Halveringstiden för takrolimus är lång och varierande. Hos friska frivilliga är medel-halveringstiden i

helblod ca 43 timmar. Hos vuxna och barn som genomgått levertransplantation är den i genomsnitt

11,7 respektive 12,4 timmar, jämfört med 15,6 timmar hos vuxna njurtransplantationspatienter. Ökat

clearance bidrar till kortare halveringstider som observerats hos transplantationspatienter.

Metabolism och biotransformering

Takrolimus metaboliseras i hög omfattning i levern, huvudsakligen av cytokrom P450-3A4.

Takrolimus metaboliseras också betydligt i tarmväggen. Ett flertal metaboliter har identifierats. Endast

en av dessa har

in vitro

visats ha immunsuppressiv aktivitet liknande den hos takrolimus. De övriga

metaboliterna har endast svag eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I systemcirkulationen återfinns

endast en av de inaktiva metaboliterna i låg koncentration. Därför bidrar inte metaboliterna till den

farmakologiska effekten hos takrolimus.

Utsöndring

Efter intravenös och oral administrering av

C-märkt takrolimus eliminerades radioaktiviteten

huvudsakligen i faeces. Ungefär 2 % av dosen återfanns i urinen. Mindre än 1 % oförändrat takrolimus

återfanns i urin och faeces, vilket tyder på att takrolimus metaboliseras nästan fullständigt före

utsöndring och att utsöndring via gallan är den huvudsakliga eliminationsvägen.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Njurarna och pankreas var de primära organen som påverkades i toxicitetsstudier på råtta och babian.

Hos råtta gav takrolimus toxiska effekter i nervsystemet och i ögonen. Reversibla kardiotoxiska

effekter sågs hos kanin efter intravenös administrering av takrolimus. När takrolimus administreras

intrevenöst som en snabb infusion/bolus injektion med en dos på 0.1 till 1.0 mg/kg, har QTc-

förlängning observeras i några djurarter. Högsta koncentrationerna i blod var över 150 ng/ml vilket är

mer än 6 gånger högre än genomsnittliga toppkoncentrationer som observerats med Prograf i kliniska

transplantationer.

Embryofetal toxicitet sågs hos råtta och kanin och var begränsade till doser som gav signifikant

toxicitet hos moderdjuren. Hos råtta sågs nedsatt reproduktion inklusive antalet födslar vid toxiska

doser och hos avkomman sågs minskad födelsevikt, viabilitet och tillväxt.

En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och minskad

motilitet sågs hos råtta.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Prograf 0,5 mg hårda kapslar

Kapselinnehåll

Hypromellos

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Kapselhölje:

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Gelatin

Tryckbläck på kapselhöljet: Shellak, lecitin (soja), hydroxipropylcellulosa, simetikon, röd järnoxid

(E172).

Prograf 1 mg hårda kapslar

Kapselinnehåll:

Hypromellos

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Kapselhölje:

Titandioxid (E171)

Gelatin

Tryckbläck på kapselhöljet: Shellak, lecitin (soja), hydroxipropylcellulosa, simetikon, röd järnoxid

(E172).

Prograf 5 mg hårda kapslar

Kapselinnehåll:

Hypromellos

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Kapselhölje:

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E 172)

Gelatin

Tryckbläck på kapselhöljet: Shellak, titandioxid (E171) och propylenglykol.

6.2

Inkompatibiliteter

Takrolimus är inte kompatibelt med PVC. Slangar, sprutor och annan utrustning som används för att

ge en suspension av kapselinnehållet i Prograf får ej innehålla PVC.

6.3

Hållbarhet

3 år

Bruten aluminiumförpackning: 1 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Läkemedlet kräver inte särskilda temperaturförhållanden.

Förvaras i originalförpackningen för att skydda mot fukt.

De hårda kapslarna ska intas omedelbart efter att ha tagits ut ur tryckförpackningen.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVDC/Aluminiumblister eller PVC/PVDC/Aluminium perforerat endosblister med 10 kapslar i

varje.

Två, tre, fem, sex, nio eller tio tryckförpackningar i en ytterförpackning av aluminium tillsammans

med torkmedel.

Prograf 0,5 mg hårda kapslar

Förpackningar med 20, 30, 50, 60 och 100 hårda kapslar i blister.

Förpackningar med 20x1, 30x1, 50x1, 60x1 och 100x1 hårda kapslar i perforerat endosblister.

Prograf 1 mg hårda kapslar

Förpackningar med 20, 30, 50, 60, 90 och 100 hårda kapslar i blister.

Förpackningar med 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1 och 100x1 hårda kapslar i perforerat endosblister.

Prograf 5 mg hårda kapslar

Förpackningar med 30, 50, 60 och 100 hårda kapslar i blister.

Förpackningar med 30x1, 50x1, 60x1 och 100x1 hårda kapslar i perforerat endosblister

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Astellas Pharma a/s

Kajakvej 2

2770 Kastrup

Danmark

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Prograf 0,5 mg hårda kapslar

13903

Prograf 1 mg hårda kapslar

12233

Prograf 5 mg hårda kapslar

12234

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Prograf 0,5 mg hårda kapslar

Datum för det första godkännandet: 29 maj 1998

Datum för den senaste förnyelsen: 27 november 2007

Prograf 1 mg hårda kapslar

Datum för det första godkännandet: 20 december 1995

Datum för den senaste förnyelsen: 27 november 2007

Prograf 5 mg hårda kapslar

Datum för det första godkännandet: 20 december 1995

Datum för den senaste förnyelsen: 27 november 2007

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2019-12-12

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen