Potactasol

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

29-01-2021

Aktiva substanser:
topotecan
Tillgänglig från:
Actavis Group PTC ehf
ATC-kod:
L01XX17
INN (International namn):
topotecan
Terapeutisk grupp:
Antineoplastic agents,
Terapiområde:
Uterine Cervical Neoplasms; Small Cell Lung Carcinoma
Terapeutiska indikationer:
Topotecan monotherapy is indicated for the treatment of:patients with metastatic carcinoma of the ovary after failure of first-line or subsequent therapypatients with relapsed small cell lung cancer (SCLC) for whom re-treatment with thefirst-line regimen is not considered appropriate. Topotecan in combination with cisplatin is indicated for patients with carcinoma of the cervix recurrent after radiotherapy and for patients with Stage IVB disease. Patients with prior exposure to cisplatin require a sustained treatment free interval to justify treatment with the combination.
Produktsammanfattning:
Revision: 8
Bemyndigande status:
Authorised
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/002282
Tillstånd datum:
2011-01-06
EMEA-kod:
EMEA/H/C/002282

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - danska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - franska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - polska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - finska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

10-11-2015

Bipacksedel Bipacksedel - norska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

29-01-2021

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

29-01-2021

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

29-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

29-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

10-11-2015

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Potactasol 1 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Potactasol 4 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Potactasol 1 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 1 mg topotekan (som hydroklorid).

Efter beredning innehåller 1 ml koncentrat 1 mg topotekan.

Hjälpämne med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 0,52 mg (0,0225 mmol) natrium.

Potactasol 4 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 4 mg topotekan (som hydroklorid).

Efter beredning innehåller 1 ml koncentrat 1 mg topotekan.

Hjälpämne med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 2,07 mg (0,09 mmol) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Gult frystorkat pulver.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Topotekan som monoterapi är indicerat för behandling av:

patienter med metastaserande ovarialcancer efter terapisvikt med förstahandsterapi eller annan

efterföljande terapi.

patienter med recidiverande småcellig lungcancer (SCLC) för vilka ytterligare behandling med

förstahandsterapi inte anses lämpligt (se avsnitt 5.1).

Topotekan i kombination med cisplatin är indicerat för behandling av patienter med cervixcancer som

recidiverat efter strålbehandling och för patienter i sjukdomsstadium IVB. Patienter som tidigare

exponerats för cisplatin behöver en behandlingsfri period för att kombinationsbehandlingen ska vara

berättigad (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Användningen av topotekan ska begränsas till avdelningar som är specialiserade på administrering av

cytostatika. Topotekan ska endast ges under ledning av läkare, som har erfarenhet av

kemoterapibehandling (se avsnitt 6.6).

Dosering

När topotekan används tillsammans med cisplatin ska fullständig förskrivarinformation för cisplatin

beaktas.

Före den första behandlingskuren med topotekan ska patienten ha ett neutrofilantal på ≥ 1,5 x 10

/l och

ett trombocytantal på ≥ 100 x 10

/l och ett hemoglobinvärde på ≥ 90 g/l (efter blodtransfusion om så

erfordras).

Ovarial- och småcellig lungcancer

Initial dosering

Den rekommenderade topotekandosen är 1,5 mg/m

kroppsyta per dygn, given som intravenös

infusion under 30 minuter en gång dagligen under fem på varandra följande dagar, med tre veckors

intervall från starten av varje behandlingskur. Om behandlingen tolereras väl kan den fortgå tills

sjukdomen progredierar (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Fortsatt dosering

Topotekan ska inte ges igen förrän neutrofilantalet är ≥1 x 10

/l, trombocytantalet ≥ 100 x 10

/l och

hemoglobinnivån ≥ 90 g/l (efter blodtransfusion om så erfordras).

Hantering av neutropeni enligt standardiserad onkologisk praxis innebär antingen administrering av

topotekan med andra läkemedel (t ex G-CSF) eller dosminskning för att upprätthålla neutrofilantalet.

Om dosminskning väljs för patienter

som utvecklar allvarlig neutropeni (neutrofilantal < 0,5 x 10

under sju dagar eller mer, eller som får allvarlig neutropeni i kombination med feber eller infektion,

eller som har fått behandlingen uppskjuten p.g.a. neutropeni ska dosen reduceras med

0,25 mg/m

/dygn till 1,25 mg/m

/dygn (eller därefter om så krävs ned till 1,0 mg/m

/dygn).

Doserna ska reduceras på liknande sätt om trombocytantalet faller under 25 x 10

/l. I kliniska studier

avbröts topotekanbehandlingen om dosen reducerats till 1,0 mg/m

/dygn och ytterligare dosreducering

var nödvändig för att hantera biverkningarna.

Cervixcancer

Initial dosering

Den rekommenderade dosen av topotekan är 0,75 mg/m

/dygn givet som en 30-minuters intravenös

infusion på dag 1, 2 och 3. Cisplatin ges som en intravenös infusion på dag 1 med dosen

50 mg/m

/dygn, efter topotekandosen. Detta behandlingsschema upprepas var 21:a dag i 6 omgångar

eller till progredierande sjukdom.

Fortsatt dosering

Topotekan ska inte ges igen förrän neutrofilantalet är ≥1,5 x 10

/l, trombocytantalet är ≥100 x 10

och hemoglobinnivån är ≥90 g/l (efter transfusion om så erfordras).

Hantering av neutropeni enligt standardiserad onkologisk praxis innebär antingen administrering av

topotekan med andra läkemedel (t ex G-CSF) eller dosminskning för att upprätthålla neutrofilantalet.

Om dosminskning väljs för patienter som utvecklar allvarlig neutropeni (neutrofilantal <0,5 x 10

under sju dagar eller mer, eller får allvarlig neutropeni i kombination med feber eller infektion eller

som har fått behandlingen uppskjuten på grund av neutropeni, ska dosen reduceras med 20 % till

0,60 mg/m

/dygn för de följande behandlingsomgångarna (eller därefter om så krävs ned till

0,45 mg/m

/dygn).

Doserna ska reduceras på liknande sätt om trombocytantalet faller under 25 x 10

Särskilda patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion

Monoterapi (ovarial- och småcellig lungcancer)

Det finns inte tillräcklig erfarenhet av användning av topotekan hos patienter med kraftigt nedsatt

njurfunktion (kreatininclearance <20 ml/min). Användning av topotekan rekommenderas inte till

denna patientgrupp (se avsnitt 4.4).

Begränsade data tyder på att dosen ska reduceras till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Den

rekommenderade monoterapidosen av topotekan till patienter med ovarial- eller småcellig lungcancer

och ett kreatininclearance mellan 20 och 39 ml/min är 0,75 mg/m

/dygn under fem dagar i följd.

Kombinationsterapi (cervixcancer)

I kliniska studier har behandling med topotekan i kombination med cisplatin för behandling av

cervixcancer bara inletts hos patienter med serumkreatinin mindre eller lika med 1,5 mg/dl

serumkreatinin överstiger 1,5 mg/dl under kombinationsterapi med topotekan/cisplatin,

rekommenderas att anvisningar om dosreduktion eller utsättning av cisplatin följs enligt

förskrivarinformationen för cisplatin. Om cisplatin sätts ut, så finns det otillräckliga data för fortsatt

monoterapi med topotekan till patienter med cervixcancer.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ett begränsat antal patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) gavs

topotekan 1,5 mg/m

/dygn intravenöst under fem dagar var tredje vecka. En minskning av clearance

för topotekan observerades. Det finns dock inte tillräckligt med data för att ge en dosrekommendation

till denna patientgrupp (se avsnitt 4.4).

Det finns inte tillräckligt med erfarenhet beträffande användning av topotekan till patienter med

kraftigt nedsatt leverfunktion (serumbilirubin

10 mg/dl) på grund av cirros. Topotekan

rekommenderas inte för användning till denna patientgrupp (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Potactasol är avsett för intravenös infusion efter beredning och spädning. Läkemedlet måste lösas upp

och spädas ytterligare före användning (se avsnitt 6.6).

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Beredning och spädning av läkemedlet måste utföras av utbildad personal. Beredningen ska utföras på

därför avsedd plats under aseptiska förhållanden.

Lämpliga skyddshandskar för engångsbruk, skyddsglasögon, skyddskläder och skyddsmask ska bäras.

Försiktighetsåtgärder ska vidtas för att undvika att läkemedlet oavsiktligt kommer i kontakt med

ögonen. Vid kontakt med ögonen, skölj med stora mängder vatten. Kontakta därefter läkare för

medicinsk bedömning. Vid hudkontakt, tvätta det utsatta området noggrant med stora mängder vatten.

Tvätta alltid händerna efter avlägsnande av skyddshandskar. Se avsnitt 6.6.

Gravid personal ska inte arbeta med detta läkemedel.

4.3

Kontraindikationer

Allvarlig överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i

avsnitt 6.1

Amning (se avsnitt 4.6)

Allvarlig benmärgsdepression innan första kuren påbörjas med neutrofilantal <1,5 x 10

/l vid

baseline och/eller trombocytantal ≤100 x 10

4.4

Varningar och försiktighet

Den hematologiska toxiciteten är dosrelaterad och fullständig räkning av blodkroppar inklusive

trombocyter ska bestämmas regelbundet (se avsnitt 4.2).

Liksom andra cytostatika kan topotekan orsaka allvarlig myelosuppression. Myelosuppression

utmynnande i sepsis och dödsfall på grund av sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med

topotekan (se avsnitt 4.8).

Topotekaninducerad neutropeni kan orsaka neutropen kolit. Dödsfall på grund av neutropen kolit har

rapporterats i kliniska studier med topotekan. Hos patienter med feber, neutropeni och symtom

överensstämmande med buksmärta ska eventualiteten för neutropen kolit beaktas.

Topotekan har förknippats med rapporter om interstitiell lungsjukdom (ILD), i vissa fall med dödlig

utgång (se avsnitt 4.8). Underliggande riskfaktorer inkluderar tidigare interstitiell lungsjukdom,

lungfibros, lungcancer, exponering av thorax för strålning och användning av lungtoxiska substanser

och/eller kolonistimulerande faktorer. Patienter bör övervakas med avseende på pulmonära symtom

som tyder på ILD (t ex hosta, feber, dyspné, och/eller syrebrist) och behandlingen med topotekan ska

avbrytas om ny diagnos av interstitiell lungsjukdom bekräftas.

Topotekan som monoterapi och topotekan i kombination med cisplatin är vanligen associerat med

kliniskt relevant trombocytopeni. Detta bör beaktas vid förskrivning av topotekan t ex om patienter

som har en ökad risk för tumörblödning är aktuella för behandling.

Som förväntat har patienter med dålig allmänstatus (PS > 1) en lägre response rate och en ökad

frekvens av komplikationer såsom feber, infektion och sepsis (se avsnitt 4.8). Noggrann bedömning av

allmänstatus när behandling ges är viktigt för att säkerställa att patienten inte har försämrat sin

allmänstatus till klass 3.

Det finns inte tillräckligt med erfarenhet beträffande användning av topotekan till patienter med

kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <20 ml/min) eller kraftigt nedsatt leverfunktion

(serumbilirubin

10 mg/dl) på grund av cirros. Användning av topotekan rekommenderas inte till

dessa patientgrupper (se avsnitt 4.2).

Ett begränsat antal patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) gavs

topotekan 1,5 mg/m

/ dygn intravenöst under fem dagar var tredje vecka. En minskning av clearance

för topotekan observerades. Det finns dock inte tillräckligt med data för att ge en dosrekommendation

till denna patientgrupp (se avsnitt 4.2).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska, det vill säga är

näst intill ”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga humanfarmakokinetiska interaktionsstudier

in vivo

har utförts.

Topotekan hämmar inte humana P450-enzymer (se avsnitt 5.2). I en populationsstudie med intravenös

administrering föreföll inte samtidig administrering av granisetron, ondansetron, morfin eller

kortikosteroider ha någon signifikant effekt på farmakokinetiken för totalt topotekan (aktiv och inaktiv

form).

När topotekan kombineras med annan kemoterapi kan en dosreduktion av vardera läkemedel krävas

för att förbättra tolerabiliteten.

Vid kombination med platinaföreningar ses dock en klart

sekvensberoende interaktion beroende på om platinaföreningen ges på dag 1 eller 5 av

topotekanbehandlingen. Om antingen cisplatin eller karboplatin ges på dag 1 av

topotekanbehandlingen, måste en lägre dos ges av vardera läkemedel för att förbättra tolerabiliteten,

jämfört med de doser som kan ges om platinaföreningen ges på dag 5 av topotekanbehandlingen.

När topotekan (0,75 mg/m

/dygn 5 dagar i följd) och cisplatin (60 mg/m

/dygn dag 1) gavs till

13 patienter med ovarialcancer noterades en lätt ökning av AUC (12 %, n = 9) och C

(23 %, n = 11)

dag 5

Att denna ökning skulle ha någon klinisk relevans anses osannolikt.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Preventivmedel hos män och kvinnor

Topotekan har visats orsaka embryofetal mortalitet och missbildningar i prekliniska studier

(se avsnitt 5.3). Liksom med andra cytotostatika kan topotekan orsaka skada på fostret och därför ska

fertila kvinnor rådas att undvika att bli gravida under behandling med topotekan.

Liksom med all cytostatika måste patienter som behandlas med topotekan rådas att de eller deras

partner använder ett effektivt preventivmedel.

Graviditet

Om topotekan används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandling med topotekan

måste patienten varnas för de möjliga riskerna för fostret.

Amning

Topotekan är kontraindicerat vid amning (se avsnitt 4.3). Även om det inte är känt om topotekan

utsöndras i modersmjölk hos människa ska amning avslutas när behandling med topotekan påbörjas.

Fertilitet

Inga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet har iakttagits i reproduktionstoxicitetsstudier på råttor

(se avsnitt 5.3). Liksom andra cytostatika är topotekan emellertid genotoxiskt och effekter på fertilitet,

även manlig fertilitet, kan inte uteslutas.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på effekterna och förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Försiktighet bör dock iakttas vid framförande av fordon och användning av maskiner om trötthet och

svaghet kvarstår.

4.8

Biverkningar

I studier av doser omfattande 523 patienter med recidiverande ovarialcancer och 631 patienter med

recidiverande småcellig lungcancer, fann man att den dosbegränsande toxiciteten för topotekan i

monoterapi var hematologisk.

Toxiciteten var förutsägbar och reversibel. Det fanns inga tecken på

kumulativ hematologisk eller icke-hematologisk toxicitet.

Säkerhetsprofilen för topotekan givet i kombination med cisplatin i kliniska studier för cervixcancer

överensstämmer med den som setts för topotekan i monoterapi.

Den generella hematologiska

toxiciteten är lägre hos patienter som behandlas med topotekan i kombination med cisplatin jämfört

med topotekan i monoterapi, men högre än för enbart cisplatin.

Ytterligare biverkningar sågs när topotekan gavs i kombination med cisplatin. Dessa händelser sågs

dock för cisplatin i monoterapi och kunde inte tillskrivas topotekan. För en fullständig lista över

biverkningar associerade med användning av cisplatin, se förskrivarinformationen för cisplatin.

Integrerade säkerhetsdata för topotekan i monoterapi presenteras nedan.

Biverkningar är listade nedan i organklass och absolut frekvens (alla inrapporterade fall).

Frekvenserna är definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga

(≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) samt ingen känd

frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna anges inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Infektion

Vanliga

Sepsis

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Febril neutropeni, neutropeni (se “Magtarmkanalen”), trombocytopeni, anemi,

leukopeni

Vanliga

Pancytopeni

Ingen känd frekvens

Svår blödning (i samband med trombocytopeni)

Immunsystemet

Vanliga

Överkänslighetsreaktion inkluderande hudutslag

Sällsynta

Anafylaktisk reaktion, angioödem, urtikaria

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Anorexi (vilken kan vara allvarlig)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Sällsynta

Interstitiell lungsjukdom (några fall har haft dödlig utgång)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående, kräkningar och diarré (vilka alla kan vara allvarliga), förstoppning,

buksmärta

, mukosit

Ingen känd frekvens

Gastrointestinal perforation

Lever och gallvägar

Vanliga

Hyperbilirubinemi

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Alopeci

Vanliga

Klåda

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Feber, asteni, trötthet

Vanliga

Sjukdomskänsla

Mycket sällsynta

Extravasation

Ingen känd frekvens

Inflammation i slemhinnor

Dödsfall på grund av sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med topotekan (se

avsnitt 4.4)

Neutropen kolit, inklusive neutropen kolit med dödlig utgång, har rapporterats som en komplikation

till topotekaninducerad neutropeni (se avsnitt 4.4).

Reaktionerna har varit lindriga och har i allmänhet inte krävt speciell behandling.

De biverkningar som anges ovan kan förekomma med en högre frekvens hos patienter som har dålig

allmänstatus (se avsnitt 4.4).

De frekvenser som härrör till hematologiska och icke-hematologiska biverkningar som anges nedan

representerar de biverkningsrapporter som anses vara relaterade/möjligen relaterade till

topotekanbehandling.

Hematologiska

Neutropeni

Allvarlig, (neutrofilantal <0,5 x 10

/l) hos 55 % av patienter, under behandlingskur 1,

varade ≥sju dagar hos 20 % av patienterna och sågs totalt hos 77 % av patienterna (39 % av

behandlingarna).

I samband med allvarlig neutropeni inträffade feber eller infektion hos 16 % av

patienterna under behandlingskur 1, och totalt hos 23 % av patienterna (6 % av behandlingarna).

Mediantiden till utveckling av allvarlig neutropeni var nio dagar och mediandurationen var sju dagar

Allvarlig neutropeni varade i mer än sju dagar vid 11 % av behandlingarna. Bland de patienter som

behandlades i kliniska studier (inkluderande både de med allvarlig neutropeni och de som inte

utvecklade allvarlig neutropeni) fick 11 % (4 % av behandlingarna) feber och 26 % (9 % av

behandlingarna) infektion. Dessutom utvecklade 5 % av alla patienter som behandlades (1 % av

behandlingarna) sepsis (se avsnitt 4.4).

Trombocytopeni

Allvarlig (trombocyter <25 x 10

/l) hos 25 % av patienterna (8 % av behandlingarna); måttlig

(trombocyter mellan 25,0 och 50,0 x 10

/l) hos 25 % av patienterna (15 % av behandlingarna).

Mediantiden till utveckling av allvarlig trombocytopeni var dag 15 och mediandurationen var

fem dagar. Transfusion av trombocyter gavs vid 4 % av behandlingarna. Rapporter om betydande

följdtillstånd i samband med trombocytopeni, inklusive dödsfall beroende på tumörblödning, har varit

sällsynta.

Anemi

Måttlig till allvarlig (Hb ≤80 g/l) hos 37 % av patienterna (14 % av behandlingarna). Transfusion av

röda blodkroppar gavs till 52 % av patienterna (21 % av behandlingarna).

Icke-hematologiska

Ofta förekommande

icke-hematologiska biverkningar var av gastrointestinal typ såsom illamående

(52 %), kräkningar (32 %), diarré (18 %), förstoppning (9 %) och mukosit (14 %). Incidensen av

allvarligt (grad 3 eller 4) illamående, kräkning, diarré och mukosit var 4, 3, 2 respektive 1 %.

Lätta buksmärtor rapporterades hos 4 % av patienterna.

Trötthet sågs hos ungefär 25 % och asteni hos 16 % av patienterna vid topotekanbehandling.

Incidensen av allvarlig (grad 3 eller 4) trötthet och asteni var i båda fallen 3 %.

Total eller uttalad alopeci sågs hos 30 % av patienterna och partiell alopeci hos 15 %.

Andra allvarliga händelser som som rapporterades som relaterade eller möjligen relaterade till

topotekanbehandling var anorexi (12 %), sjukdomskänsla (3 %) och hyperbilirubinemi (1 %).

Överkänslighetsreaktioner inklusive hudutslag, urtikaria, angioödem och anafylaktiska reaktioner har

rapporterats i sällsynta fall. I kliniska studier har hudutslag rapporterats hos 4 % av patienterna och

klåda hos 1,5 % av patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V

4.9

Överdosering

Överdoseringar har rapporterats hos patienter som behandlats med topotekan intravenöst (upp till 10

gånger av den rekommenderade dosen) och med topotekankapslar (upp till 5 gånger av den

rekommenderade dosen). De tecken och symtom som observerats vid överdosering stämde överens

med de kända biverkningar som associeras med topotekan (se avsnitt 4.8). De primära

komplikationerna vid överdosering är benmärgssuppression och mukosit. Dessutom har förhöjda

nivåer av leverenzymer rapporterats vid överdosering med topotekan intravenöst.

Det finns ingen känd antidot vid överdos av topotekan. Ytterligare vård ska ges efter kliniskt behov

eller enligt rekommendationer från giftinformationscentral, om sådan finns.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, andra antineoplastiska medel, ATC-

kod: L01XX17.

Verkningsmekanism

Den antineoplastiska aktiviteten hos topotekan innefattar hämning av topoisomeras-I, ett enzym direkt

inblandat i DNA-replikationen eftersom det eliminerar den vridningsspänning som bildas framför den

rörliga replikationsgaffeln. Topotekan hämmar topoisomeras-I genom att stabilisera det kovalenta

komplexet av enzym och spjälkad DNA-kedja som är en intermediär produkt i den katalytiska

mekanismen. Det cellulära resultatet av topotekans hämning av topoisomeras-I är induktion av

proteinassocierade enkelsträngsbrott i DNA.

Klinisk effekt och säkerhet

Recidiverande ovarialcancer

I en jämförande studie mellan topotekan och paklitaxel på patienter som tidigare behandlats för

ovarialcancer med platinumbaserad kemoterapi (n = 112 respektive 114) erhölls response rate (95 %

CI) 20,5 % (13 %, 28 %) jämfört med 14 % (8 %, 20 %) och mediantiden till progression var

19 veckor jämfört med 15 veckor (“hazard ratio” 0,7 [0,6; 1,0]) för topotekan respektive paklitaxel.

Mediantiden för överlevnad var 62 veckor för topotekan mot 53 veckor för paklitaxel (“hazard ratio”

0,9 [0,6; 1,3]).

Response rate i hela ovarialcancerprogrammet (n = 392, alla tidigare behandlade med cisplatin eller

cisplatin och paklitaxel) var 16 %. Mediantiden till respons i kliniska studier var 7,6-11,6 veckor. Hos

patienter refraktära mot cisplatinbehandling eller som fick återfall inom 3 månader (n = 186) var

response rate 10 %.

Dessa data ska bedömas i relation till läkemedlets totala säkerhetsprofil, i synnerhet den signifikanta

hematologiska toxiciteten (se avsnitt 4.8).

En kompletterande retrospektiv analys utfördes på data från 523 patienter med recidiv av

ovarialcancer. Totalt observerades 87 fall av fullständig och partiell respons, varav 13 av dessa

uppträdde under behandlingskur 5 och 6 och 3 uppträdde därefter. För patienter som fått mer än

6 behandlingskurer avslutade 91 % studien som planerat eller behandlades tills sjukdomen

progredierade medan endast 3 % slutade på grund av biverkningar.

Recidiverande SCLC

I en fas III-studie (studie 478) jämfördes oralt topotekan plus bästa stödjande vård (BSC) (n = 71) med

enbart BSC (n = 70) till patienter som fått recidiv efter förstahandsterapi (mediantid till progression

[TTP] från förstahandsterapi: 84 dagar för oralt topotekan plus BSC, 90 dagar för BSC enbart) och för

vilka ytterligare behandling med kemoterapi intravenöst inte ansågs vara lämpligt.

Gruppen som erhöll

oralt topotekan plus BSC hade en statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad jämfört med

gruppen som erhöll enbart BSC (log rank p = 0,0104). Ojusterad riskkvot (hazard ratio) för gruppen

som erhöll oralt topotekan plus BSC relativt gruppen som erhöll enbart BSC var

0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90).

Medianöverlevnadstiden för patienter behandlade med oralt topotekan plus

BSC var 25,9 veckor (95 % CI: 18,3; 31,6) jämfört med 13,9 veckor (95 % CI: 11,1; 18,6) för

patienter som fått enbart BSC (p = 0,0104).

Patienternas egna symtomrapporter med användning av en oblindad bedömning visade en bestående

trend för symtomfördel för oralt topotekan plus BSC.

En fas II-studie (studie 065) och en fas III-studie (studie 396) genomfördes för utvärdering av

effektiviteten hos oralt topotekan jämfört med intravenöst topotekan till patienter som recidiverat

≥90 dagar efter att en tidigare behandlingsregim med kemoterapi slutförts (se tabell 1). Oralt och

intravenöst topotekan ledde till en liknande symtomlindring hos patienter med recidiverande känslig

SCLC när patienternas egen rapportering på en oblindad symtombedömningsskala jämfördes i var och

en av dessa två studier.

Tabell 1.

Sammanfattning av överlevnad, behandlingssvar och tid till progression hos

SCLC-patienter behandlade med oralt eller intravenöst topotekan

Studie 065

Studie 396

Oralt

topotekan

Intravenöst

topotekan

Oralt

topotekan

Intravenöst

topotekan

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Medianöverlevnad

(veckor)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95 % CI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Riskkvot (95 % CI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Behandlingssvar

23,1

14,8

18,3

21,9

(95 % CI)

(11,6, 34,5)

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

(15,3, 28,5)

Skillnad i behandlingssvar

(95 % CI)

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

Mediantid till progression

(veckor)

14,9

13,1

11,9

14,6

(95 % CI)

(8,3, 21,3)

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

(13,3, 18,9)

Riskkvot (95 % CI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = totalt antal behandlade patienter.

CI = konfidensintervall.

I en annan randomiserad fas III-studie som jämförde intravenöst (i.v.) topotekan med cyklofosfamid,

doxorubicin och vinkristin (CAV) till patienter med recidiverande SCLC med känslighet för

behandling, var

overall response rate

24,3 % för topotekan jämfört med 18,3 % för CAV-gruppen.

Mediantid till progression var jämförbar mellan de två grupperna (13,3 veckor respektive 12,3 veckor).

Medianöverlevnad för de två grupperna var 25,0 respektive 24,7 veckor. Riskkvoten för överlevnad

för i.v. topotekan relativt CAV var 1,04 (95 % CI: 0,78-1,40).

Response rate för topotekan i det kombinerade programmet för småcellig lungcancer (n=480) för

patienter med recidiverande sjukdom med känslighet för förstahandsterapi var 20,2 %.

Medianöverlevnaden var 30,3 veckor (95 % CI: 27,6; 33,4).

I en patientpopulation med refraktär SCLC (de som inte svarat på förstahandsterapi) var response rate

för topotekan 4,0 %.

Cervixcancer

I en randomiserad, jämförande fas III-studie utförd av Gynecologic Oncology Group (GOG 0179)

jämfördes topotekan plus cisplatin (n = 147) med enbart cisplatin (n = 146) som behandling av

histologiskt bekräftat persistent, recidiverande eller stadium IVB cervixcancer, där botande behandling

med kirurgi och/eller strålning inte ansågs lämplig. Topotekan plus cisplatin visade en statistiskt

signifikant vinst i totalöverlevnad jämfört med cisplatin som monoterapi efter korrigering för

interimsanalyser (Log-rank p = 0,033).

Tabell 2. Studieresultat för studie GOG-0179

ITT population

cisplatin 50 mg/m

2

dag 1 var

21:e dag

cisplatin 50 mg/m

2

dag 1 +

topotekan 0,75 mg/m

2

dag 1-3

var 21:e dag

Överlevnad (månader)

(n = 146)

(n = 147)

Median (95 % CI)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Riskkvot (95 % CI)

0,76 (0,59-0,98)

Log-rank p-värde

0,033

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Potactasol 1 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Potactasol 4 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Potactasol 1 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 1 mg topotekan (som hydroklorid).

Efter beredning innehåller 1 ml koncentrat 1 mg topotekan.

Hjälpämne med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 0,52 mg (0,0225 mmol) natrium.

Potactasol 4 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 4 mg topotekan (som hydroklorid).

Efter beredning innehåller 1 ml koncentrat 1 mg topotekan.

Hjälpämne med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 2,07 mg (0,09 mmol) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Gult frystorkat pulver.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Topotekan som monoterapi är indicerat för behandling av:

patienter med metastaserande ovarialcancer efter terapisvikt med förstahandsterapi eller annan

efterföljande terapi.

patienter med recidiverande småcellig lungcancer (SCLC) för vilka ytterligare behandling med

förstahandsterapi inte anses lämpligt (se avsnitt 5.1).

Topotekan i kombination med cisplatin är indicerat för behandling av patienter med cervixcancer som

recidiverat efter strålbehandling och för patienter i sjukdomsstadium IVB. Patienter som tidigare

exponerats för cisplatin behöver en behandlingsfri period för att kombinationsbehandlingen ska vara

berättigad (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Användningen av topotekan ska begränsas till avdelningar som är specialiserade på administrering av

cytostatika. Topotekan ska endast ges under ledning av läkare, som har erfarenhet av

kemoterapibehandling (se avsnitt 6.6).

Dosering

När topotekan används tillsammans med cisplatin ska fullständig förskrivarinformation för cisplatin

beaktas.

Före den första behandlingskuren med topotekan ska patienten ha ett neutrofilantal på ≥ 1,5 x 10

/l och

ett trombocytantal på ≥ 100 x 10

/l och ett hemoglobinvärde på ≥ 90 g/l (efter blodtransfusion om så

erfordras).

Ovarial- och småcellig lungcancer

Initial dosering

Den rekommenderade topotekandosen är 1,5 mg/m

kroppsyta per dygn, given som intravenös

infusion under 30 minuter en gång dagligen under fem på varandra följande dagar, med tre veckors

intervall från starten av varje behandlingskur. Om behandlingen tolereras väl kan den fortgå tills

sjukdomen progredierar (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Fortsatt dosering

Topotekan ska inte ges igen förrän neutrofilantalet är ≥1 x 10

/l, trombocytantalet ≥ 100 x 10

/l och

hemoglobinnivån ≥ 90 g/l (efter blodtransfusion om så erfordras).

Hantering av neutropeni enligt standardiserad onkologisk praxis innebär antingen administrering av

topotekan med andra läkemedel (t ex G-CSF) eller dosminskning för att upprätthålla neutrofilantalet.

Om dosminskning väljs för patienter

som utvecklar allvarlig neutropeni (neutrofilantal < 0,5 x 10

under sju dagar eller mer, eller som får allvarlig neutropeni i kombination med feber eller infektion,

eller som har fått behandlingen uppskjuten p.g.a. neutropeni ska dosen reduceras med

0,25 mg/m

/dygn till 1,25 mg/m

/dygn (eller därefter om så krävs ned till 1,0 mg/m

/dygn).

Doserna ska reduceras på liknande sätt om trombocytantalet faller under 25 x 10

/l. I kliniska studier

avbröts topotekanbehandlingen om dosen reducerats till 1,0 mg/m

/dygn och ytterligare dosreducering

var nödvändig för att hantera biverkningarna.

Cervixcancer

Initial dosering

Den rekommenderade dosen av topotekan är 0,75 mg/m

/dygn givet som en 30-minuters intravenös

infusion på dag 1, 2 och 3. Cisplatin ges som en intravenös infusion på dag 1 med dosen

50 mg/m

/dygn, efter topotekandosen. Detta behandlingsschema upprepas var 21:a dag i 6 omgångar

eller till progredierande sjukdom.

Fortsatt dosering

Topotekan ska inte ges igen förrän neutrofilantalet är ≥1,5 x 10

/l, trombocytantalet är ≥100 x 10

och hemoglobinnivån är ≥90 g/l (efter transfusion om så erfordras).

Hantering av neutropeni enligt standardiserad onkologisk praxis innebär antingen administrering av

topotekan med andra läkemedel (t ex G-CSF) eller dosminskning för att upprätthålla neutrofilantalet.

Om dosminskning väljs för patienter som utvecklar allvarlig neutropeni (neutrofilantal <0,5 x 10

under sju dagar eller mer, eller får allvarlig neutropeni i kombination med feber eller infektion eller

som har fått behandlingen uppskjuten på grund av neutropeni, ska dosen reduceras med 20 % till

0,60 mg/m

/dygn för de följande behandlingsomgångarna (eller därefter om så krävs ned till

0,45 mg/m

/dygn).

Doserna ska reduceras på liknande sätt om trombocytantalet faller under 25 x 10

Särskilda patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion

Monoterapi (ovarial- och småcellig lungcancer)

Det finns inte tillräcklig erfarenhet av användning av topotekan hos patienter med kraftigt nedsatt

njurfunktion (kreatininclearance <20 ml/min). Användning av topotekan rekommenderas inte till

denna patientgrupp (se avsnitt 4.4).

Begränsade data tyder på att dosen ska reduceras till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Den

rekommenderade monoterapidosen av topotekan till patienter med ovarial- eller småcellig lungcancer

och ett kreatininclearance mellan 20 och 39 ml/min är 0,75 mg/m

/dygn under fem dagar i följd.

Kombinationsterapi (cervixcancer)

I kliniska studier har behandling med topotekan i kombination med cisplatin för behandling av

cervixcancer bara inletts hos patienter med serumkreatinin mindre eller lika med 1,5 mg/dl

serumkreatinin överstiger 1,5 mg/dl under kombinationsterapi med topotekan/cisplatin,

rekommenderas att anvisningar om dosreduktion eller utsättning av cisplatin följs enligt

förskrivarinformationen för cisplatin. Om cisplatin sätts ut, så finns det otillräckliga data för fortsatt

monoterapi med topotekan till patienter med cervixcancer.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ett begränsat antal patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) gavs

topotekan 1,5 mg/m

/dygn intravenöst under fem dagar var tredje vecka. En minskning av clearance

för topotekan observerades. Det finns dock inte tillräckligt med data för att ge en dosrekommendation

till denna patientgrupp (se avsnitt 4.4).

Det finns inte tillräckligt med erfarenhet beträffande användning av topotekan till patienter med

kraftigt nedsatt leverfunktion (serumbilirubin

10 mg/dl) på grund av cirros. Topotekan

rekommenderas inte för användning till denna patientgrupp (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Potactasol är avsett för intravenös infusion efter beredning och spädning. Läkemedlet måste lösas upp

och spädas ytterligare före användning (se avsnitt 6.6).

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Beredning och spädning av läkemedlet måste utföras av utbildad personal. Beredningen ska utföras på

därför avsedd plats under aseptiska förhållanden.

Lämpliga skyddshandskar för engångsbruk, skyddsglasögon, skyddskläder och skyddsmask ska bäras.

Försiktighetsåtgärder ska vidtas för att undvika att läkemedlet oavsiktligt kommer i kontakt med

ögonen. Vid kontakt med ögonen, skölj med stora mängder vatten. Kontakta därefter läkare för

medicinsk bedömning. Vid hudkontakt, tvätta det utsatta området noggrant med stora mängder vatten.

Tvätta alltid händerna efter avlägsnande av skyddshandskar. Se avsnitt 6.6.

Gravid personal ska inte arbeta med detta läkemedel.

4.3

Kontraindikationer

Allvarlig överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i

avsnitt 6.1

Amning (se avsnitt 4.6)

Allvarlig benmärgsdepression innan första kuren påbörjas med neutrofilantal <1,5 x 10

/l vid

baseline och/eller trombocytantal ≤100 x 10

4.4

Varningar och försiktighet

Den hematologiska toxiciteten är dosrelaterad och fullständig räkning av blodkroppar inklusive

trombocyter ska bestämmas regelbundet (se avsnitt 4.2).

Liksom andra cytostatika kan topotekan orsaka allvarlig myelosuppression. Myelosuppression

utmynnande i sepsis och dödsfall på grund av sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med

topotekan (se avsnitt 4.8).

Topotekaninducerad neutropeni kan orsaka neutropen kolit. Dödsfall på grund av neutropen kolit har

rapporterats i kliniska studier med topotekan. Hos patienter med feber, neutropeni och symtom

överensstämmande med buksmärta ska eventualiteten för neutropen kolit beaktas.

Topotekan har förknippats med rapporter om interstitiell lungsjukdom (ILD), i vissa fall med dödlig

utgång (se avsnitt 4.8). Underliggande riskfaktorer inkluderar tidigare interstitiell lungsjukdom,

lungfibros, lungcancer, exponering av thorax för strålning och användning av lungtoxiska substanser

och/eller kolonistimulerande faktorer. Patienter bör övervakas med avseende på pulmonära symtom

som tyder på ILD (t ex hosta, feber, dyspné, och/eller syrebrist) och behandlingen med topotekan ska

avbrytas om ny diagnos av interstitiell lungsjukdom bekräftas.

Topotekan som monoterapi och topotekan i kombination med cisplatin är vanligen associerat med

kliniskt relevant trombocytopeni. Detta bör beaktas vid förskrivning av topotekan t ex om patienter

som har en ökad risk för tumörblödning är aktuella för behandling.

Som förväntat har patienter med dålig allmänstatus (PS > 1) en lägre response rate och en ökad

frekvens av komplikationer såsom feber, infektion och sepsis (se avsnitt 4.8). Noggrann bedömning av

allmänstatus när behandling ges är viktigt för att säkerställa att patienten inte har försämrat sin

allmänstatus till klass 3.

Det finns inte tillräckligt med erfarenhet beträffande användning av topotekan till patienter med

kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <20 ml/min) eller kraftigt nedsatt leverfunktion

(serumbilirubin

10 mg/dl) på grund av cirros. Användning av topotekan rekommenderas inte till

dessa patientgrupper (se avsnitt 4.2).

Ett begränsat antal patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin mellan 1,5 och 10 mg/dl) gavs

topotekan 1,5 mg/m

/ dygn intravenöst under fem dagar var tredje vecka. En minskning av clearance

för topotekan observerades. Det finns dock inte tillräckligt med data för att ge en dosrekommendation

till denna patientgrupp (se avsnitt 4.2).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska, det vill säga är

näst intill ”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga humanfarmakokinetiska interaktionsstudier

in vivo

har utförts.

Topotekan hämmar inte humana P450-enzymer (se avsnitt 5.2). I en populationsstudie med intravenös

administrering föreföll inte samtidig administrering av granisetron, ondansetron, morfin eller

kortikosteroider ha någon signifikant effekt på farmakokinetiken för totalt topotekan (aktiv och inaktiv

form).

När topotekan kombineras med annan kemoterapi kan en dosreduktion av vardera läkemedel krävas

för att förbättra tolerabiliteten.

Vid kombination med platinaföreningar ses dock en klart

sekvensberoende interaktion beroende på om platinaföreningen ges på dag 1 eller 5 av

topotekanbehandlingen. Om antingen cisplatin eller karboplatin ges på dag 1 av

topotekanbehandlingen, måste en lägre dos ges av vardera läkemedel för att förbättra tolerabiliteten,

jämfört med de doser som kan ges om platinaföreningen ges på dag 5 av topotekanbehandlingen.

När topotekan (0,75 mg/m

/dygn 5 dagar i följd) och cisplatin (60 mg/m

/dygn dag 1) gavs till

13 patienter med ovarialcancer noterades en lätt ökning av AUC (12 %, n = 9) och C

(23 %, n = 11)

dag 5

Att denna ökning skulle ha någon klinisk relevans anses osannolikt.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Preventivmedel hos män och kvinnor

Topotekan har visats orsaka embryofetal mortalitet och missbildningar i prekliniska studier

(se avsnitt 5.3). Liksom med andra cytotostatika kan topotekan orsaka skada på fostret och därför ska

fertila kvinnor rådas att undvika att bli gravida under behandling med topotekan.

Liksom med all cytostatika måste patienter som behandlas med topotekan rådas att de eller deras

partner använder ett effektivt preventivmedel.

Graviditet

Om topotekan används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandling med topotekan

måste patienten varnas för de möjliga riskerna för fostret.

Amning

Topotekan är kontraindicerat vid amning (se avsnitt 4.3). Även om det inte är känt om topotekan

utsöndras i modersmjölk hos människa ska amning avslutas när behandling med topotekan påbörjas.

Fertilitet

Inga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet har iakttagits i reproduktionstoxicitetsstudier på råttor

(se avsnitt 5.3). Liksom andra cytostatika är topotekan emellertid genotoxiskt och effekter på fertilitet,

även manlig fertilitet, kan inte uteslutas.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på effekterna och förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Försiktighet bör dock iakttas vid framförande av fordon och användning av maskiner om trötthet och

svaghet kvarstår.

4.8

Biverkningar

I studier av doser omfattande 523 patienter med recidiverande ovarialcancer och 631 patienter med

recidiverande småcellig lungcancer, fann man att den dosbegränsande toxiciteten för topotekan i

monoterapi var hematologisk.

Toxiciteten var förutsägbar och reversibel. Det fanns inga tecken på

kumulativ hematologisk eller icke-hematologisk toxicitet.

Säkerhetsprofilen för topotekan givet i kombination med cisplatin i kliniska studier för cervixcancer

överensstämmer med den som setts för topotekan i monoterapi.

Den generella hematologiska

toxiciteten är lägre hos patienter som behandlas med topotekan i kombination med cisplatin jämfört

med topotekan i monoterapi, men högre än för enbart cisplatin.

Ytterligare biverkningar sågs när topotekan gavs i kombination med cisplatin. Dessa händelser sågs

dock för cisplatin i monoterapi och kunde inte tillskrivas topotekan. För en fullständig lista över

biverkningar associerade med användning av cisplatin, se förskrivarinformationen för cisplatin.

Integrerade säkerhetsdata för topotekan i monoterapi presenteras nedan.

Biverkningar är listade nedan i organklass och absolut frekvens (alla inrapporterade fall).

Frekvenserna är definierade som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga

(≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) samt ingen känd

frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna anges inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Infektion

Vanliga

Sepsis

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Febril neutropeni, neutropeni (se “Magtarmkanalen”), trombocytopeni, anemi,

leukopeni

Vanliga

Pancytopeni

Ingen känd frekvens

Svår blödning (i samband med trombocytopeni)

Immunsystemet

Vanliga

Överkänslighetsreaktion inkluderande hudutslag

Sällsynta

Anafylaktisk reaktion, angioödem, urtikaria

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Anorexi (vilken kan vara allvarlig)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Sällsynta

Interstitiell lungsjukdom (några fall har haft dödlig utgång)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående, kräkningar och diarré (vilka alla kan vara allvarliga), förstoppning,

buksmärta

, mukosit

Ingen känd frekvens

Gastrointestinal perforation

Lever och gallvägar

Vanliga

Hyperbilirubinemi

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Alopeci

Vanliga

Klåda

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Feber, asteni, trötthet

Vanliga

Sjukdomskänsla

Mycket sällsynta

Extravasation

Ingen känd frekvens

Inflammation i slemhinnor

Dödsfall på grund av sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med topotekan (se

avsnitt 4.4)

Neutropen kolit, inklusive neutropen kolit med dödlig utgång, har rapporterats som en komplikation

till topotekaninducerad neutropeni (se avsnitt 4.4).

Reaktionerna har varit lindriga och har i allmänhet inte krävt speciell behandling.

De biverkningar som anges ovan kan förekomma med en högre frekvens hos patienter som har dålig

allmänstatus (se avsnitt 4.4).

De frekvenser som härrör till hematologiska och icke-hematologiska biverkningar som anges nedan

representerar de biverkningsrapporter som anses vara relaterade/möjligen relaterade till

topotekanbehandling.

Hematologiska

Neutropeni

Allvarlig, (neutrofilantal <0,5 x 10

/l) hos 55 % av patienter, under behandlingskur 1,

varade ≥sju dagar hos 20 % av patienterna och sågs totalt hos 77 % av patienterna (39 % av

behandlingarna).

I samband med allvarlig neutropeni inträffade feber eller infektion hos 16 % av

patienterna under behandlingskur 1, och totalt hos 23 % av patienterna (6 % av behandlingarna).

Mediantiden till utveckling av allvarlig neutropeni var nio dagar och mediandurationen var sju dagar

Allvarlig neutropeni varade i mer än sju dagar vid 11 % av behandlingarna. Bland de patienter som

behandlades i kliniska studier (inkluderande både de med allvarlig neutropeni och de som inte

utvecklade allvarlig neutropeni) fick 11 % (4 % av behandlingarna) feber och 26 % (9 % av

behandlingarna) infektion. Dessutom utvecklade 5 % av alla patienter som behandlades (1 % av

behandlingarna) sepsis (se avsnitt 4.4).

Trombocytopeni

Allvarlig (trombocyter <25 x 10

/l) hos 25 % av patienterna (8 % av behandlingarna); måttlig

(trombocyter mellan 25,0 och 50,0 x 10

/l) hos 25 % av patienterna (15 % av behandlingarna).

Mediantiden till utveckling av allvarlig trombocytopeni var dag 15 och mediandurationen var

fem dagar. Transfusion av trombocyter gavs vid 4 % av behandlingarna. Rapporter om betydande

följdtillstånd i samband med trombocytopeni, inklusive dödsfall beroende på tumörblödning, har varit

sällsynta.

Anemi

Måttlig till allvarlig (Hb ≤80 g/l) hos 37 % av patienterna (14 % av behandlingarna). Transfusion av

röda blodkroppar gavs till 52 % av patienterna (21 % av behandlingarna).

Icke-hematologiska

Ofta förekommande

icke-hematologiska biverkningar var av gastrointestinal typ såsom illamående

(52 %), kräkningar (32 %), diarré (18 %), förstoppning (9 %) och mukosit (14 %). Incidensen av

allvarligt (grad 3 eller 4) illamående, kräkning, diarré och mukosit var 4, 3, 2 respektive 1 %.

Lätta buksmärtor rapporterades hos 4 % av patienterna.

Trötthet sågs hos ungefär 25 % och asteni hos 16 % av patienterna vid topotekanbehandling.

Incidensen av allvarlig (grad 3 eller 4) trötthet och asteni var i båda fallen 3 %.

Total eller uttalad alopeci sågs hos 30 % av patienterna och partiell alopeci hos 15 %.

Andra allvarliga händelser som som rapporterades som relaterade eller möjligen relaterade till

topotekanbehandling var anorexi (12 %), sjukdomskänsla (3 %) och hyperbilirubinemi (1 %).

Överkänslighetsreaktioner inklusive hudutslag, urtikaria, angioödem och anafylaktiska reaktioner har

rapporterats i sällsynta fall. I kliniska studier har hudutslag rapporterats hos 4 % av patienterna och

klåda hos 1,5 % av patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V

4.9

Överdosering

Överdoseringar har rapporterats hos patienter som behandlats med topotekan intravenöst (upp till 10

gånger av den rekommenderade dosen) och med topotekankapslar (upp till 5 gånger av den

rekommenderade dosen). De tecken och symtom som observerats vid överdosering stämde överens

med de kända biverkningar som associeras med topotekan (se avsnitt 4.8). De primära

komplikationerna vid överdosering är benmärgssuppression och mukosit. Dessutom har förhöjda

nivåer av leverenzymer rapporterats vid överdosering med topotekan intravenöst.

Det finns ingen känd antidot vid överdos av topotekan. Ytterligare vård ska ges efter kliniskt behov

eller enligt rekommendationer från giftinformationscentral, om sådan finns.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, andra antineoplastiska medel, ATC-

kod: L01XX17.

Verkningsmekanism

Den antineoplastiska aktiviteten hos topotekan innefattar hämning av topoisomeras-I, ett enzym direkt

inblandat i DNA-replikationen eftersom det eliminerar den vridningsspänning som bildas framför den

rörliga replikationsgaffeln. Topotekan hämmar topoisomeras-I genom att stabilisera det kovalenta

komplexet av enzym och spjälkad DNA-kedja som är en intermediär produkt i den katalytiska

mekanismen. Det cellulära resultatet av topotekans hämning av topoisomeras-I är induktion av

proteinassocierade enkelsträngsbrott i DNA.

Klinisk effekt och säkerhet

Recidiverande ovarialcancer

I en jämförande studie mellan topotekan och paklitaxel på patienter som tidigare behandlats för

ovarialcancer med platinumbaserad kemoterapi (n = 112 respektive 114) erhölls response rate (95 %

CI) 20,5 % (13 %, 28 %) jämfört med 14 % (8 %, 20 %) och mediantiden till progression var

19 veckor jämfört med 15 veckor (“hazard ratio” 0,7 [0,6; 1,0]) för topotekan respektive paklitaxel.

Mediantiden för överlevnad var 62 veckor för topotekan mot 53 veckor för paklitaxel (“hazard ratio”

0,9 [0,6; 1,3]).

Response rate i hela ovarialcancerprogrammet (n = 392, alla tidigare behandlade med cisplatin eller

cisplatin och paklitaxel) var 16 %. Mediantiden till respons i kliniska studier var 7,6-11,6 veckor. Hos

patienter refraktära mot cisplatinbehandling eller som fick återfall inom 3 månader (n = 186) var

response rate 10 %.

Dessa data ska bedömas i relation till läkemedlets totala säkerhetsprofil, i synnerhet den signifikanta

hematologiska toxiciteten (se avsnitt 4.8).

En kompletterande retrospektiv analys utfördes på data från 523 patienter med recidiv av

ovarialcancer. Totalt observerades 87 fall av fullständig och partiell respons, varav 13 av dessa

uppträdde under behandlingskur 5 och 6 och 3 uppträdde därefter. För patienter som fått mer än

6 behandlingskurer avslutade 91 % studien som planerat eller behandlades tills sjukdomen

progredierade medan endast 3 % slutade på grund av biverkningar.

Recidiverande SCLC

I en fas III-studie (studie 478) jämfördes oralt topotekan plus bästa stödjande vård (BSC) (n = 71) med

enbart BSC (n = 70) till patienter som fått recidiv efter förstahandsterapi (mediantid till progression

[TTP] från förstahandsterapi: 84 dagar för oralt topotekan plus BSC, 90 dagar för BSC enbart) och för

vilka ytterligare behandling med kemoterapi intravenöst inte ansågs vara lämpligt.

Gruppen som erhöll

oralt topotekan plus BSC hade en statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad jämfört med

gruppen som erhöll enbart BSC (log rank p = 0,0104). Ojusterad riskkvot (hazard ratio) för gruppen

som erhöll oralt topotekan plus BSC relativt gruppen som erhöll enbart BSC var

0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90).

Medianöverlevnadstiden för patienter behandlade med oralt topotekan plus

BSC var 25,9 veckor (95 % CI: 18,3; 31,6) jämfört med 13,9 veckor (95 % CI: 11,1; 18,6) för

patienter som fått enbart BSC (p = 0,0104).

Patienternas egna symtomrapporter med användning av en oblindad bedömning visade en bestående

trend för symtomfördel för oralt topotekan plus BSC.

En fas II-studie (studie 065) och en fas III-studie (studie 396) genomfördes för utvärdering av

effektiviteten hos oralt topotekan jämfört med intravenöst topotekan till patienter som recidiverat

≥90 dagar efter att en tidigare behandlingsregim med kemoterapi slutförts (se tabell 1). Oralt och

intravenöst topotekan ledde till en liknande symtomlindring hos patienter med recidiverande känslig

SCLC när patienternas egen rapportering på en oblindad symtombedömningsskala jämfördes i var och

en av dessa två studier.

Tabell 1.

Sammanfattning av överlevnad, behandlingssvar och tid till progression hos

SCLC-patienter behandlade med oralt eller intravenöst topotekan

Studie 065

Studie 396

Oralt

topotekan

Intravenöst

topotekan

Oralt

topotekan

Intravenöst

topotekan

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Medianöverlevnad

(veckor)

32,3

25,1

33,0

35,0

(95 % CI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Riskkvot (95 % CI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Behandlingssvar

23,1

14,8

18,3

21,9

(95 % CI)

(11,6, 34,5)

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

(15,3, 28,5)

Skillnad i behandlingssvar

(95 % CI)

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

Mediantid till progression

(veckor)

14,9

13,1

11,9

14,6

(95 % CI)

(8,3, 21,3)

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

(13,3, 18,9)

Riskkvot (95 % CI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = totalt antal behandlade patienter.

CI = konfidensintervall.

I en annan randomiserad fas III-studie som jämförde intravenöst (i.v.) topotekan med cyklofosfamid,

doxorubicin och vinkristin (CAV) till patienter med recidiverande SCLC med känslighet för

behandling, var

overall response rate

24,3 % för topotekan jämfört med 18,3 % för CAV-gruppen.

Mediantid till progression var jämförbar mellan de två grupperna (13,3 veckor respektive 12,3 veckor).

Medianöverlevnad för de två grupperna var 25,0 respektive 24,7 veckor. Riskkvoten för överlevnad

för i.v. topotekan relativt CAV var 1,04 (95 % CI: 0,78-1,40).

Response rate för topotekan i det kombinerade programmet för småcellig lungcancer (n=480) för

patienter med recidiverande sjukdom med känslighet för förstahandsterapi var 20,2 %.

Medianöverlevnaden var 30,3 veckor (95 % CI: 27,6; 33,4).

I en patientpopulation med refraktär SCLC (de som inte svarat på förstahandsterapi) var response rate

för topotekan 4,0 %.

Cervixcancer

I en randomiserad, jämförande fas III-studie utförd av Gynecologic Oncology Group (GOG 0179)

jämfördes topotekan plus cisplatin (n = 147) med enbart cisplatin (n = 146) som behandling av

histologiskt bekräftat persistent, recidiverande eller stadium IVB cervixcancer, där botande behandling

med kirurgi och/eller strålning inte ansågs lämplig. Topotekan plus cisplatin visade en statistiskt

signifikant vinst i totalöverlevnad jämfört med cisplatin som monoterapi efter korrigering för

interimsanalyser (Log-rank p = 0,033).

Tabell 2. Studieresultat för studie GOG-0179

ITT population

cisplatin 50 mg/m

2

dag 1 var

21:e dag

cisplatin 50 mg/m

2

dag 1 +

topotekan 0,75 mg/m

2

dag 1-3

var 21:e dag

Överlevnad (månader)

(n = 146)

(n = 147)

Median (95 % CI)

6,5 (5,8; 8,8)

9,4 (7,9; 11,9)

Riskkvot (95 % CI)

0,76 (0,59-0,98)

Log-rank p-värde

0,033

Läs hela dokumentet

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/607222/2015

EMEA/H/C/002282

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Potactasol

topotekan

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för Potactasol.

Det förklarar hur kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt läkemedlet och hur den kommit

fram till sitt ställningstagande om att bevilja godkännande för försäljning och sina rekommendationer

om hur Potactasol ska användas.

Vad är Potactasol?

Potactasol är ett läkemedel som innehåller den aktiva substansen topotekan. Det finns som ett pulver

som bereds till en infusionsvätska, lösning (ges som dropp i en ven).

Potactasol är ett generiskt läkemedel, vilket innebär att det liknar ett referensläkemedel som redan är

godkänt i EU. Referensläkemedlet är Hycamtin. Mer information om generiska läkemedel finns i

dokumentet med frågor och svar här

Vad används Potactasol för?

Potactasol är ett generiskt läkemedel. Det används som enda läkemedel för att behandla patienter

metastaserande äggstockscancer (då cancern har spridit sig till andra delar av kroppen) när minst

en annan behandling misslyckats,

småcellig lungcancer, när cancern har recidiverat (återkommit). Det används i patientfall där det är

olämpligt att ge den ursprungliga behandlingen en gång till.

Det används också i kombination med cisplatin (ett annat cancerläkemedel) för att behandla kvinnor

med livmoderhalscancer när cancern kommit tillbaka efter strålbehandling eller när sjukdomen är i

framskridet stadium (cancern har spridit sig utanför livmoderhalsen).

Läkemedlet är receptbelagt.

Potactasol

EMA/607222/2015

Sida 2/3

Hur används Potactasol?

Behandling med Potactasol ska endast ges under överinseende av en läkare med erfarenhet av

behandling med kemoterapi. Infusionerna ska ges på en specialiserad canceravdelning.

Den dos av Potactasol som ska ges beror på vilken typ av cancer som ska behandlas och på patientens

vikt och längd. Som enda läkemedel vid äggstockscancer ges Potactasol som intravenös infusion under

30 minuter. Vid både äggstocks- och lungcancer ges Potactasol varje dag i fem dagar med tre veckors

mellanrum mellan starten för varje behandlingsomgång. Behandlingen kan fortsätta tills sjukdomen

förvärras.

När det ges i kombination med cisplatin vid livmoderhalscancer ges Potactasol genom infusion dag 1, 2

och 3 (cisplatin ges dag 1). Detta upprepas var 21:a dag i sex omgångar eller tills sjukdomen

förvärras.

Potactasoldoserna kan behöva justeras eller behandlingen senareläggas till följd av biverkningar.

Fullständig information finns i produktresumén (ingår också i EPAR).

Hur verkar Potactasol?

Den aktiva substansen i Potactasol, topotekan, är ett cancerläkemedel som tillhör gruppen

topoisomerashämmare. Det blockerar ett enzym som kallas topoisomeras I, som medverkar vid DNA-

replikationen. När enzymet blockeras bryts DNA-strängarna. Detta hindrar cancercellerna från att dela

sig, vilket gör att de till slut dör. Potactasol påverkar även andra celler än cancerceller, vilket ger

upphov till biverkningar.

Hur har Potactasols effekt undersökts?

Företaget som tillverkar Potactasol har lagt fram data om topotekan från publicerad litteratur. Inga

ytterligare studier behövdes eftersom Potactasol är ett generiskt läkemedel som ges genom infusion

och innehåller samma aktiva ämne som referensläkemedlet Hycamtin.

Vilka är fördelarna och riskerna med Potactasol?

Eftersom Potactasol är ett generiskt läkemedel som är bioekvivalent med referensläkemedlet anses

dess nytta och risker vara desamma som för referensläkemedlet.

Varför har Potactasol godkänts?

CHMP fann att det styrkts att Potactasol i enlighet med EU:s krav är likvärdigt med Hycamtin.

Kommittén fann därför att nyttan är större än de konstaterade riskerna, liksom för Hycamtin.

Kommittén rekommenderade att Potactasol skulle godkännas för försäljning.

Mer information om Potactasol

Den 6 januari 2011 beviljade Europeiska kommissionen ett godkännande för försäljning av Potactasol

som gäller i hela EU.

EPAR finns i sin helhet på EMA:s webbplats

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European

Public Assessment Reports. Mer information om behandling med Potactasol finns i bipacksedeln (ingår

också i EPAR). Du kan också kontakta din läkare eller apotekspersonal.

Potactasol

EMA/607222/2015

Sida 3/3

EPAR för referensläkemedlet finns också i sin helhet på EMA:s webbplats.

Denna sammanfattning uppdaterades senast 10-2015.

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen