Pemetrexed Reig Jofre 100 mg Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

13-03-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

27-05-2020

Aktiva substanser:
pemetrexeddinatrium-2,5-hydrat
Tillgänglig från:
Laboratorio Reig Jofre S.A.
ATC-kod:
L01BA04
INN (International namn):
pemetrexeddinatrium-2,5-hydrat
Dos:
100 mg
Läkemedelsform:
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Sammansättning:
mannitol Hjälpämne; pemetrexeddinatrium-2,5-hydrat 131,09 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Injektionsflaska, 1 st (100 mg)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
51897
Tillstånd datum:
2015-12-04

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

06-03-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

06-03-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

04-12-2015

Läs hela dokumentet

Package leaflet: Information for the user

Pemetrexed Reig Jofre 100 mg powder for concentrate for solution for infusion

Pemetrexed Reig Jofre 500 mg powder for concentrate for solution for infusion

pemetrexed

Read all of this leaflet carefully before you start receiving this medicine because it contains

important information for you.

-

Keep this leaflet. You may need to read it again.

If you have further questions, please ask your doctor or pharmacist.

If you get any side effects, talk to your doctor or pharmacist. This includes any possible side

effects not listed in this leaflet. See section 4.

What is in this leaflet

What Pemetrexed Reig Jofre is and what it is used for

What you need to know before you use Pemetrexed Reig Jofre

How to use Pemetrexed Reig Jofre

Possible side effects

How to store Pemetrexed Reig Jofre

Contents of the pack and other information

1.

What Pemetrexed Reig Jofre is and what it is used for

Pemetrexed Reig Jofre is a medicine used in the treatment of cancer.

Pemetrexed Reig Jofre is given in combination with cisplatin, another anti-cancer medicine, as treatment

for malignant pleural mesothelioma, a form of cancer that affects the lining of the lung, to patients

have not received prior chemotherapy.

Pemetrexed Reig Jofre is also given in combination with cisplatin for the initial treatment of patients

with

advanced stage of lung cancer.

Pemetrexed Reig Jofre can be prescribed to you if you have lung cancer at an advanced stage if your

disease has

responded to treatment or it remains largely unchanged after initial chemotherapy.

Pemetrexed Reig Jofre is also a treatment for patients with advanced stage of lung cancer whose

disease has

progressed after other initial chemotherapy has been used.

2.

What you need to know before you are given Pemetrexed Reig Jofre

Do not use Pemetrexed Reig Jofre

if you

allergic

(hypersensitive)

pemetrexed

other

ingredients

Pemetrexed Reig Jofre (listed in section 6).

breast-feeding;

must

discontinue

breast-feeding

during

treatment

with

Pemetrexed Reig Jofre.

if you have recently received or are about to receive a vaccine against yellow fever.

Warnings and Precautions

Talk to your doctor or hospital pharmacist before receiving Pemetrexed Reig Jofre.

If you currently have or have previously had problems with your kidneys, talk to your doctor or

hospital pharmacist as you may not be able to receive Pemetrexed Reig Jofre.

Before each infusion you will have samples of your blood taken to evaluate if you have sufficient

kidney and liver function and to check that you have enough blood cells to receive Pemetrexed Reig

Jofre. Your

doctor may decide to change the dose or delay treating you depending on your general

condition and if

your blood cell counts are too low. If you are also receiving cisplatin, your doctor

will make sure that

you are properly hydrated and receive appropriate treatment before and after

receiving cisplatin to

prevent vomiting.

If you have had or are going to have radiation therapy, please tell your doctor, as there may be an

early

or late radiation reaction with Pemetrexed Reig Jofre.

If you have been recently vaccinated, please tell your doctor, as this can possibly cause bad effects

ith Pemetrexed Reig Jofre.

If you have heart disease or a history of heart disease, please tell your doctor.

If you have an accumulation of fluid around your lungs, your doctor may decide to remove the fluid

before giving you Pemetrexed Reig Jofre.

Children and adolescents

There is no relevant use of Pemetrexed Reig Jofre in the paediatric population.

Other medicines and Pemetrexed Reig Jofre

Please tell your doctor if you are taking any medicine for pain or inflammation (swelling), such as

medicines called “nonsteroidal anti-inflammatory drugs” (NSAIDs), including medicines purchased

without a doctor’s prescription (such as ibuprofen). There are many sorts of NSAIDs with different

durations of activity. Based on the planned date of your infusion of Pemetrexed Reig Jofre and/or on

the status of

your kidney function, your doctor needs to advise you on which medicines you can take

and when you

can take them. If you are unsure, ask your doctor or pharmacist if any of your

medicines are NSAIDs.

Please tell your doctor or hospital pharmacist if you are taking or have recently taken any other

medicines, including medicines obtained without a prescription.

Pregnancy, breast-feeding and fertility

Pregnancy

If you are pregnant, or thinking about becoming pregnant,

tell your doctor

. The use of Pemetrexed

Reig Jofre should be avoided during pregnancy. Your doctor will discuss with you the potential risk

of taking

Pemetrexed Reig Jofre during pregnancy. Women must use effective contraception during

treatment with Pemetrexed Reig Jofre.

Breast-feeding

If you are breast-feeding, tell your doctor.

Breast-feeding must be discontinued during Pemetrexed Reig Jofre treatment.

Fertility

Men are advised not to father a child during and up to 6 months following treatment with Pemetrexed

Reig Jofre and should therefore use effective contraception during treatment with Pemetrexed Reig

Jofre and for up to 6 months afterwards. If you would like to father a child during the treatment or in

the 6 months

following receipt of treatment, seek advice from your doctor or pharmacist. You may

want to seek

counseling on sperm storage before starting your therapy.

Driving and using machines

Pemetrexed Reig Jofre may make you feel tired. Be careful when driving a car or using machines.

Pemetrexed Reig Jofre contains sodium

Pemetrexed Reig Jofre 500 mg contains approximately 54 mg sodium per vial. To be taken into

consideration by

patients on a controlled sodium diet.

Pemetrexed Reig Jofre 100 mg contains approximately 11 mg sodium per vial.

3.

How to use Pemetrexed Reig Jofre

The dose of Pemetrexed Reig Jofre is 500 milligrams for every square metre of your body’s surface

area. Your

height and weight are measured to work out the surface area of your body. Your doctor

will use this

body surface area to work out the right dose for you. This dose may be adjusted, or

treatment may be

delayed depending on your blood cell counts and on your general condition. A

hospital pharmacist,

nurse or doctor will have mixed the Pemetrexed Reig Jofre powder with 9 mg/ml

(0.9 %) sodium chloride solution

for injection before it is given to you.

You will always receive Pemetrexed Reig Jofre by infusion into one of your veins. The infusion will

last

approximately 10 minutes.

When using Pemetrexed Reig Jofre in combination with cisplatin:

The doctor or hospital pharmacist will work out the dose you need based on your height and weight.

Cisplatin is also given by infusion into one of your veins, and is given approximately 30 minutes

after

the infusion of Pemetrexed Reig Jofre has finished. The infusion of cisplatin will last

approximately 2 hours.

You should usually receive your infusion once every 3 weeks.

Additional medicines:

Corticosteriods: your doctor will prescribe you steroid tablets (equivalent to 4 milligram of

dexamethasone twice a day) that you will need to take on the day before, on the day of, and the day

after Pemetrexed Reig Jofre treatment. This medicine is given to you to reduce the frequency and

severity of skin

reactions that you may experience during your anticancer treatment.

Vitamin supplementation: your doctor will prescribe you oral folic acid (vitamin) or a multivitamin

containing folic acid (350 to 1000 micrograms) that you must take once a day while you are taking

Pemetrexed Reig Jofre . You must take at least 5 doses during the seven days before the first dose of

Pemetrexed Reig Jofre. You

must continue taking the folic acid for 21 days after the last dose of

Pemetrexed Reig Jofre. You will also receive

an injection of vitamin B

(1000 micrograms) in the

week before administration of Pemetrexed Reig Jofre and then

approximately every 9 weeks

(corresponding to 3 courses of Pemetrexed Reig Jofre treatment). Vitamin B

folic acid are

given to you to reduce the possible toxic effects of the anticancer treatment.

If you have any further questions on the use of this medicine, ask your doctor or pharmacist.

4.

Possible side effects

Like all medicines, this medicine can cause side effects, although not everybody gets them.

ou must contact your doctor immediately if you notice any of the following:

Fever or infection (common): if you have a temperature of 38ºC or greater, sweating or other

signs of infection (since you might have less white blood cells than normal which is very

common). Infection (sepsis) may be severe and could lead to death.

If you start feeling chest pain (common) or having a fast heart rate (uncommon).

If you have pain, redness, swelling or sores in your mouth (very common).

Allergic reaction: if you develop skin rash (very common) / burning or prickling sensation

(common), or fever (common). Rarely, skin reactions may be severe and could lead to death.

Contact your doctor if you get a severe rash, or itching, or blistering (Stevens-Johnson

Syndrome or Toxic epidermal necrolysis).

If you experience tiredness, feeling faint, becoming easily breathless or if you look pale (since

you might have less haemoglobin than normal which is very common).

If you experience bleeding from the gums, nose or mouth or any bleeding that would not stop,

reddish or pinkish urine, unexpected bruising (since you might have less platelets than normal

which is very common).

If you experience sudden breathlessness, intense chest pain or cough with bloody sputum

(uncommon)(may indicate a blood clot in the blood vessels of the lungs)

The frequency of possible side effects listed below is defined as follows:

Very common (may affect more than 1 patient in 10)

Common (may affect 1 to 10 patients in 100)

Uncommon (may affect 1 to 10 patients in 1,000)

Rare (may affect 1 to 10 patients in 10,000)

Very rare (may affect less than 1 patient in 10,000)

Side effects with Pemetrexed Reig Jofre may include:

Very common

Low white blood cells

Low haemoglobin level (anaemia)

Low platelet count

Diarrhoea

Vomiting

Pain, redness, swelling or sores in your mouth

Nausea

Loss of appetite

Fatigue (tiredness)

Skin rash

Hair loss

Constipation

Loss of sensation

Kidney: abnormal blood tests

Common

Allergic reaction: skin rash / burning or prickling sensation

Infection including sepsis

Fever

Dehydration

Kidney failure

Irritation of the skin and itching

Chest pain

Muscle weakness

Conjunctivitis (inflamed eye)

Upset stomach

Pain in the abdomen

Taste change

Liver: abnormal blood tests

Watery eyes

Increased skin pigmentation

Uncommon

Acute renal failure

Fast heart rate

Inflammation of the lining of the oesophagus (gullet) has been experienced with Pemetrexed Reig

Jofre / radiation therapy.

Colitis (inflammation of the lining of the large bowel, which may be accompanied by intestinal or

rectal bleeding)

Interstitial pneumonitis (scarring of the air sacs of the lung)

Oedema (excess fluid in body tissue, causing swelling)

Some patients have experienced a heart

attack, stroke or “mini-stroke” while receiving Pemetrexed

Reig Jofre usually in combination with another

anticancer therapy.

Pancytopenia- combined low counts of white cells, red cells and platelets.

Radiation pneumonitis (scarring of the air sacs of the lung associated with radiation therapy) may

occur in patients who are also treated with radiation either before, during or after their Pemetrexed

Reig Jofre therapy.

Extremity pain, low temperature and discolouration have been reported.

Blood clots in the lung blood vessels (pulmonary embolism)

Rare

Radiation recall (a skin rash like severe sunburn) which can occur on skin that has previously been

exposed to radiotherapy, from days to years after the radiation.

Bullous

conditions

(blistering

skin

diseases)-including

Stevens-Johnson

syndrome

Toxic

epidermal necrolysis.

Haemolytic anaemia (anaemia due to destruction of red blood cells)

Hepatitis (inflammation of the liver)

Anaphylactic shock (severe allergic reaction)

Not known: frequency cannot be estimated from the available data

Increased urine output

Thirst and increased water consumption

Hypernatraemia – increased sodium in blood

Inflammation of the skin, mainly of the lower limb with swelling, pain and redness

You might have any of these symptoms and/or conditions. You must tell your doctor as soon as

possible when you start experiencing any of these side effects.

If you are concerned about any side effects, talk to your doctor.

Reporting of side effects

If you get any side effects, talk to your doctor, pharmacist or nurse. This includes any possible side

effects not listed in this leaflet. You can also report side effects directly via the national reporting

system (see details below)

[to be completed nationally]

By reporting side effects you can help provide more information on the safety of this medicine.

5.

How to store Pemetrexed Reig Jofre

Keep this medicine out of the sight and reach of children.

Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the pack.

This medicine does not require any special storage conditions.

Reconstituted and Infusion Solutions: The product should be used immediately. When prepared as

directed

,

chemical and physical in-use stability of reconstituted and infusion solutions of pemetrexed

were demonstrated for 24 hours at refrigerated temperature or 25ºC.

This medicine is for single use only; any unused solution must be disposed of in accordance with

local

requirement.

6.

Contents of the pack and other information

What Pemetrexed Reig Jofre contains

The active substance is pemetrexed.

Pemetrexed Reig Jofre 100 mg:

Each vial contains 100 milligrams of pemetrexed (as pemetrexed

disodium 2.5 H

Pemetrexed Reig Jofre 500 mg:

Each vial contains 500 milligrams of pemetrexed (as pemetrexed

disodium

2.5 H

After reconstitution, the solution contains 25 mg/ml of pemetrexed. Further dilution by a healthcare

provider is required prior to administration.

The other ingredients are mannitol, hydrochloric acid (for pH adjustment) and sodium hydroxide

(for pH adjustment).

What Pemetrexed Reig Jofre looks like and contents of the pack

Pemetrexed Reig Jofre is a powder for concentrate for solution for infusion in a vial. It is a white to

faint

yellow lyophilised powder.

Each pack of Pemetrexed Reig Jofre consists of one Pemetrexed Reig Jofre vial.

Not all pack sizes

may be marketed.

Marketing Authorisation Holder and Manufacturer

Marketing Authorisation Holder

[To be completed nationally]

Manufacturer

Laboratorio Reig Jofre S.A.

c/ Jarama 111 Pol. Ind.

45007 Toledo

Spain

This medicinal product is authorised in the Member States of the EEA under the following

names:

Denmark:

Pemetrexed Reig Jofre

Iceland:

Pemetrexed Reig Jofre 100 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

Pemetrexed Reig Jofre 500 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

Norway:

Pemetrexed Reig Jofre

Spain:

Pemetrexed Sala 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG

Pemetrexed Sala 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG

Sweden:

Pemetrexed Reig Jofre

United Kingdom:

Pemetrexed 100 mg powder for concentrate for solution for infusion

Pemetrexed 500 mg powder for concentrate for solution for infusion

This leaflet was last approved in: 03/2019

Detailed information on this medicine is available on the website of [MS/Agency]

The following information is intended for medical or healthcare professionals only:

Instructions for use, handling and disposal.

Use aseptic techniques during the reconstitution and further dilution of pemetrexed for

intravenous infusion administration.

Calculate the dose and the number of Pemetrexed Reig Jofre vials needed. Each vial contains an

excess of

pemetrexed to facilitate delivery of the label amount.

Pemetrexed Reig Jofre 100 mg:

Reconstitute each 100 mg vial with 4.2 ml of 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride solution for

injection, without preservative, resulting in a solution containing 25 mg/ml pemetrexed.

Pemetrexed Reig Jofre 500 mg:

Reconstitute each 500 mg vial with 20 ml of 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride solution for

injection, without preservative, resulting in a solution containing 25 mg/ml pemetrexed.

Gently swirl each vial until the powder is completely dissolved. The resulting solution is clear

and ranges in colour from colourless to yellow or green-yellow without adversely affecting

product quality. The pH of the reconstituted solution is between 6.6 and 7.8.

Further dilution

is required.

The appropriate volume of reconstituted pemetrexed solution must be further diluted to 100 ml

with 9 mg/ml (0.9 %) sodium chloride solution for injection, without preservative, and

administered as an intravenous infusion over 10 minutes.

Pemetrexed infusion solutions prepared as directed above are compatible with polyvinyl

chloride and polyolefin lined administration sets and infusion bags. Pemetrexed is incompatible

with diluents containing calcium, including lactated Ringer’s Injection and Ringer’s Injection.

Parenteral

medicinal

products

should

inspected

visually

particulate

matter

discolouration prior to administration. If particulate matter is observed, do not administer.

Pemetrexed solutions are for single use only. Any unused product or waste material should be

disposed of in accordance with local requirements.

Preparation and administration precautions:

As with other potentially toxic anticancer agents,

care should be exercised in the handling and preparation of pemetrexed infusion solutions. The use of

gloves is recommended. If a pemetrexed solution contacts the skin, wash the skin immediately and

thoroughly with soap and water. If pemetrexed solutions contact the mucous membranes, flush

thoroughly with water. Pemetrexed is not a vesicant. There is not a specific antidote for extravasation

of pemetrexed. There have been a few reported cases of pemetrexed extravasation, which were not

assessed as serious by the investigator. Extravasation should be managed by local standard practice as

with other non-vesicants.

Läs hela dokumentet

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Pemetrexed Reig Jofre 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska innehåller 100 mg pemetrexed (som dinatriumpemetrexed 2.5 H

Efter upplösning (se avsnitt 6.6), innehåller en injektionsflaska pemetrexed 25 mg/ml.

Hjälpämnen med känd effekt:

En injektionsflaska innehåller cirka 11 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vitt till ljust gult eller gröngult, frystorkat pulver.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Malignt pleuramesoteliom

Pemetrexed Reig Jofre används i kombination med cisplatin för behandling av kemoterapinaiva

patienter med icke resektabelt, malignt pleuramesoteliom.

Icke-småcellig lungcancer

Pemetrexed Reig Jofre används i kombination med cisplatin som initial behandling av

kemoterapinaiva patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer av annan

histologi än den dominerande skivepitelcellstypen (se avsnitt 5.1).

Pemetrexed Reig Jofre används som monoterapi vid underhållsbehandling av lokalt avancerad eller

metastaserad icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelcellstyp hos

patienter vars sjukdom inte progredierat. Behandlingen ska påbörjas omedelbart efter platinabaserad

kemoterapi (se avsnitt 5.1).

Pemetrexed Reig Jofre används som monoterapi efter tidigare kemoterapi för behandling av patienter

med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer av annan histologi än den

dominerande skivepitelcellstypen (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering:

Administrering av Pemetrexed Reig Jofre får endast ske under överinseende av läkare med erfarenhet

av cytostatikabehandling.

Pemetrexed Reig Jofre i kombination med cisplatin

Den rekommenderade dosen av Pemetrexed Reig Jofre är 500 mg/m

kroppsyta administrerad som en

intravenös infusion under 10 minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel. Den rekommenderade

dosen av cisplatin är 75 mg/m

kroppsyta, som infunderas under två timmar cirka 30 minuter efter

pemetrexedinfusionens slut den första dagen i varje 21-dagarscykel. Patienterna skall behandlas med

antiemetika och ges adekvat hydrering före och/eller efter cisplatin-infusionen. (För specifika

doseringsrekommendationer, se även cisplatins produktresumé).

Pemetrexed Reig Jofre som monoterapi

För patienter som behandlas för icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi är den

rekommenderade dosen 500 mg/m

kroppsyta administrerad som en intravenös infusion under 10

minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel.

Premedicinering

För att minska incidensen och allvarlighetsgraden av hudreaktioner skall en kortikosteroid ges dagen

före, samma dag och dagen efter pemetrexedadministreringen. Kortikosteroiden bör motsvara 4 mg

dexametason givet oralt två gånger dagligen (se avsnitt 4.4).

För att minska toxiciteten skall patienter som behandlas med pemetrexed även erhålla tillägg av

vitaminer (se avsnitt 4.4). Patienterna skall inta folsyra oralt eller någon multivitaminberedning

innehållande folsyra (350 till 1000 mikrogram) varje dag. Minst fem doser folsyra skall intas under de

sju dagar som föregår den första pemetrexeddosen och intaget av folsyra skall sedan fortsätta under

hela behandlingsperioden och i 21 dagar efter den sista pemetrexeddosen. Patienterna skall också

erhålla en intramuskulär injektion av vitamin B

(1000 mikrogram) under den vecka som föregår den

första pemetrexeddosen och därefter en gång var tredje cykel. Efterföljande vitamin B

-injektioner

kan ges på samma dag som pemetrexed.

Behandlingskontroll

Komplett blodkroppsräkning, inkluderande differential-och trombocyträkning, skall utföras före varje

dos på patienter som får pemetrexed. Före varje kemoterapibehandling skall blodkemiprov tas för att

utvärdera lever-och njurfunktionen. Vid initiering av en kemoterapicykel krävs att totalantalet

neutrofila granulocyter är ≥ 1 500/mm

och trombocyter ≥ 100 000/mm

Kreatininclearance skall vara ≥ 45 ml/min.

Totalbilirubin skall vara ≤ 1,5 gånger övre normalgräns. Alkalisk fosfatas, aspartataminotransferas

(ASAT) och alaninaminotransferas (ALAT) skall vara ≤ 3 gånger övre normalgräns. Värden på

alkalisk fosfatas, ASAT och ALAT som är ≤ 5 gånger övre normalgräns är acceptabla vid

tumörengagemang i levern.

Dosanpassning

Dosanpassningen skall vid start av efterföljande cykel, grunda sig på de lägsta blodvärdena och

maximivärdet för icke-hematologisk toxicitet från föregående behandlingscykel. Behandlingen kan

uppskjutas för att ge tillräcklig tid för återhämtning. Efter återhämtningen skall behandlingen

återupptas enligt de riktlinjer som ges i tabell 1, 2 och 3. Tabellerna är tillämpbara både för monoterapi

av Pemetrexed Reig Jofre och för kombinationsbehandling med cisplatin.

Tabell 1 – Dosanpassning för Pemetrexed (som monoterapi eller kombinationsbehandling)

och cisplatin – Hematologisk toxicitet

Lägsta värde på totalantalet neutrofila

granulocyter < 500/mm

och lägsta värde på

trombocyter ≥ 50 000/mm

75 % av tidigare dos (både pemetrexed och

cisplatin)

Lägsta värde för trombocyter < 50 000/mm

oavsett minsta värde på totalantalet neutrofila

granulocyter

75 % av tidigare dos (både pemetrexed och

cisplatin)

Lägsta värde för trombocyter < 50 000/mm

blödning

, oavsett minsta värde på totalantalet

50 % av tidigare dos (både pemetrexed och

cisplatin)

neutrofila granulocyter

I överensstämmelse med definitionen på ≥CTC grad 2 med blödning enligt National Cancer

Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998).

patienten

utvecklar

icke-hematologisk

toxicitet

grad

(undantaget

neurotoxicitet)

skall

Pemetrexed Reig Jofre inte ges förrän värdet blivit mindre eller lika med patientens värde före

behandling. Behandlingen skall återupptas enligt de riktlinjer som ges i tabell 2.

Tabell 2 – Dosanpassning för Pemetrexed (som monoterapi eller kombinationsbehandling)

och cisplatin – Icke-hematologisk toxicitet

a,b

Pemetrexed-dos

(mg/m

2

)

Cisplatin-dos

(mg/m

2

)

Någon toxicitet av grad 3 eller

4 förutom mukosit

75 % av tidigare dos

75 % av tidigare dos

Diarré som kräver sjukhusvård

(oavsett grad) eller grad 3 eller

75 % av tidigare dos

75 % av tidigare dos

Mukosit, grad 3 eller 4

50 % av tidigare dos

100 % av tidigare dos

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998)

Exklusive neurotoxicitet

Vid neurotoxicitet rekommenderas att dosen för Pemetrexed Reig Jofre och cisplatin anpassas enligt

tabell 3. Om neurotoxicitet av grad 3 eller 4 observeras skall patienten avbryta behandlingen.

Tabell 3 – Dosanpassning för Pemetrexed (monoterapi eller kombinationsbehandling) och

cisplatin – Neurotoxicitet

CTC

a

-grad

Dosis af pemetrexed (mg/m

2

)

Dosis af cisplatin (mg/m

2

)

100 % av tidigare dos

100 % av tidigare dos

100 % av tidigare dos

50 % av tidigare dos

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998)

Behandling med Pemetrexed Reig Jofre skall avbrytas om hematologisk eller icke-hematologisk

toxicitet grad 3 eller 4 uppkommit efter 2 dosreduceringar. Behandlingen skall avbrytas omedelbart

om neurotoxicitet grad 3 eller 4 observeras.

Äldre:

I de kliniska studierna finns inget som tyder på att patienter som är äldre än 65 år löper större

risk att få biverkningar jämfört med patienter som är yngre än 65 år. Ingen dosreduktion, annat än den

som rekommenderas för övriga patienter, är nödvändig.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Pemetrexed Reig Jofre för en pediatrisk population för

indikationerna malignt pleuramesoteliom och icke-småcellig lungcancer.

Patienter med försämrad njurfunktion:

(Standard Cockcroft and Gault formula eller glomerulär

filtrationshastighet mätt med Tc99m-DPTA serumclearance-metod): Pemetrexed utsöndras

huvudsakligen oförändrad via njurarna. Patienter med kreatininclearance ≥ 45 ml/min behövde i de

kliniska studierna ingen dosjustering, annat än den som rekommenderas för alla patienter. Data för

användning av pemetrexed till patienter med kreatininclearance under 45 ml/min är otillräckliga.

Därför skall dessa patienter inte erhålla pemetrexed (se avsnitt 4.4).

Patienter med försämrad leverfunktion:

Något samband mellan ASAT, ALAT eller totalbilirubin och

farmakokinetiken av pemetrexed har inte fastställts. Patienter med försämrad leverfunktion, t ex

bilirubinvärde > 1,5 gånger övre normalvärdet och/eller aminotransferasvärde > 3,0 gånger övre

normalvärdet (i frånvaro av levermetastaser) eller > 5,0 gånger övre normalvärdet (vid

levermetastaser), har dock inte specifikt studerats.

Administreringssätt

För försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av Pemetrexed Reig Jofre, se avsnitt 6.6.

Pemetrexed Reig Jofre bör administreras som en intravenös infusion under 10 minuter den första

dagen i varje 21dagarscykel. För anvisningar om beredning och spädning av Pemetrexed Reig Jofre

före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Amning (se avsnitt 4.6).

Samtidig vaccination mot gula febern (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

Pemetrexed kan hämma benmärgens funktion, vilket visar sig i neutropeni, trombocytopeni och anemi

(eller pancytopeni) (se avsnitt 4.8). Den dosbegränsande toxiciteten utgörs vanligtvis av

myelosuppression. Patienterna skall kontrolleras med avseende på myelosuppression under

behandlingen, och pemetrexed skall inte ges till patienter förrän totalantalet neutrofila granulocyter

återgår till ≥ 1 500/mm

och antalet trombocyter återgår till ≥ 100 000/mm

. Dosreduktion för

efterföljande cykler baseras på lägsta värdet för totalantalet neutrofila leukocyter, trombocytvärdet och

maximal icke-hematologisk toxicitet som observerats vid föregående cykels slut (se avsnitt 4.2).

Lägre toxicitet och en reducerad hematologisk och icke-hematologisk toxicitet grad 3/4, som

neutropeni, neutropeni med feber och infektion med neutropeni grad 3/4 rapporterades då

förbehandling med folsyra och vitamin B

hade skett. Därför måste alla patienter som behandlas med

pemetrexed informeras om att ta folsyra och vitamin B

profylaktiskt för att reducera

behandlingsrelaterad toxicitet (se avsnitt 4.2).

Hudreaktioner har rapporterats hos patienter som inte förbehandlats med en kortikosteroid.

Förbehandling med dexametason (eller motsvarande) kan reducera incidensen och svårighetsgraden av

hudreaktioner (se avsnitt 4.2).

Tillräckligt antal patienter med kreatininclearance under 45 ml/min har inte studerats. Därför

rekommenderas inte användning av pemetrexed till patienter med kreatininclearance < 45 ml/min (se

avsnitt 4.2).

Patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance från 45 till 79 ml/min) skall undvika

att ta icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs), såsom ibuprofen och acetylsalicylsyra

(> 1,3 g per dag), från 2 dagar före till 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.5).

Patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens, för vilka behandling med pemetrexed planeras, bör

avbryta behandling med NSAIDs med lång halveringstid för eliminationen, från minst 5 dagar före till

minst 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.5).

Allvarliga njurbiverkningar, inkluderande akut njursvikt, har rapporterats för pemetrexed enbart eller i

kombination

andra

kemoterapeutika.

Många

patienter

vilka

dessa

biverkningar

rapporterades hade bakomliggande riskfaktorer för utveckling av renala effekter som t ex uttorkning

eller redan befintlig hypertoni eller diabetes. Nefrogen diabetes insipidus och renal tubulär nekros

rapporterades också efter försäljningsgodkännandet för pemetrexed, i monoterapi eller tillsammans

med andra kemoterapeutika. De flesta av dessa biverkningar försvann efter att pemetrexed satts ut.

Patienter bör regelbundet övervakas för akut tubulär nekros, nedsatt njurfunktion samt tecken och

symtom på nefrogen diabetes insipidus (t.ex. hypernatremi).

Effekten på pemetrexed av vätskeansamling som pleurautgjutning eller ascites är inte helt utredd. En

fas 2-studie med pemetrexed på 31 patienter med solida tumörer och stabil vätskeansamling visade

ingen skillnad i normaliserade plasmakoncentrationer för pemetrexeddosen eller clearance jämfört

med patienter utan vätskeansamlingar. Dränering av vätskeansamling bör övervägas före

pemetrexedbehandlingen, men är inte nödvändig.

På grund av gastrointestinal toxicitet av pemetrexed i kombination med cisplatin har allvarlig

dehydrering observerats. Därför skall patienterna ges adekvat behandling med antiemetika och

hydrering före och/eller efter behandlingen.

Allvarliga kardiovaskulära händelser, inkluderande hjärtinfarkt, och cerebrovaskulära händelser har

rapporterats mindre vanligt i kliniska studier med pemetrexed, vanligtvis då det administrerats i

kombination med andra cytotoxiska läkemedel. De flesta patienter, hos vilka dessa händelser

observerats, hade sedan tidigare riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom (se avsnitt 4.8).

Det är vanligt att cancerpatienter är immunsupprimerade. Följaktligen rekommenderas inte

användning av levande, försvagade vacciner (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Pemetrexed kan ge genetiska skador. Könsmogna män avråds från att avla barn under behandlingen

och upp till 6 månader efter behandlingen. Preventiva åtgärder eller avhållsamhet rekommenderas. På

grund av risken för irreversibel sterilitet av pemetrexedbehandlingen rekommenderas män att söka råd

angående konservering av sperma före behandlingen.

Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiv preventivmetod under behandling med pemetrexed (se

avsnitt 4.6).

Fall av strålningspneumonit har rapporterats hos patienter som behandlats med strålning före, under

eller efter pemetrexedbehandlingen. Dessa patienter bör ges särskild uppmärksamhet och användning

av andra strålningssensibiliserande läkemedel bör ske med försiktighet.

Fall av strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall) har rapporterats hos patienter som fått

strålbehandling flera veckor eller år tillbaka.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pemetrexed elimineras huvudsakligen oförändrad via njurarna genom tubulär sekretion och i mindre

grad genom glomerulär filtration. Samtidig administrering av nefrotoxiska läkemedel (t ex

aminoglykosider, loop-diuretika, platinaföreningar, ciklosporin) kan potentiellt leda till fördröjd

clearance av pemetrexed. Sådana kombinationer skall användas med försiktighet. Om nödvändigt skall

kreatininclearance följas noggrant.

Samtidig administrering av substanser som också utsöndras tubulärt (t ex probenecid, penicillin) kan

potentiellt leda till fördröjd clearance av pemetrexed. Kombination av pemetrexed och dessa

läkemedel skall ske med försiktighet. Om nödvändigt skall kreatininclearance följas noggrant.

Hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance ≥ 80 ml/min) kan höga doser av icke-

steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs, som ibuprofen > 1600 mg per dag) och

acetylsalicylsyra (≥ 1,3 g per dag) reducera eliminationen av pemetrexed och som följd därav öka

förekomsten av biverkningar av pemetrexed. Därför skall försiktighet iakttas då högre doser av

NSAIDs eller acetylsalicylsyra ges samtidigt med pemetrexed till patienter med normal njurfunktion

(kreatininclearance ≥ 80 ml/min).

Hos patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance från 45 till 79 ml/min) skall

samtidig administrering av pemetrexed och NSAIDs (t ex ibuprofen) eller acetylsalicylsyra i högre

doser undvikas, från 2 dagar före till 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.4).

Då data saknas avseende potentiell interaktion med NSAIDs med längre halveringstider, såsom

piroxikam eller rofecoxib, skall samtidig administrering med pemetrexed till patienter med lätt till

måttlig njurinsufficiens avbrytas från minst 5 dagar före till minst 2 dagar efter pemetrexed-

administreringen (se avsnitt 4.4). Om samtidig administrering av NSAIDs bedöms vara nödvändig,

bör patienten noga övervakas med avseende på toxicitet, särskilt myelosuppression och

gastrointestinal toxicitet.

Pemetrexed metaboliseras i begränsad omfattning i levern. Resultat som erhållits i

in vitro

studier med

humana levermikrosomer visar att pemetrexed inte kan förväntas ge en kliniskt betydelsefull hämning

av metabolisk clearance av läkemedel som metaboliseras via CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 och

CYP1A2.

Interaktioner som är gemensamma för alla cytostatika:

På grund av den ökade trombosrisken hos patienter med cancer är behandling med antikoagulantia

vanlig. Den höga intraindividuella variabiliteten av koagulationsstatus under sjukdom och en eventuell

interaktion mellan orala antikoagulantia och kemoterapeutika kräver frekventare bestämning av INR

(International Normalised Ratio), om beslut fattats att behandla patienten med orala antikoagulantia.

Samtidig användning kontraindicerad: Vaccin mot gula febern: risk för fatal, generaliserad, vaccinal

sjukdom (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning rekommenderas ej: Levande, försvagade vacciner (utom mot gula febern, där

samtidig användning är kontraindicerad): risk för systemisk, potentiellt livshotande sjukdom. Risken

ökar hos personer som redan är immunsupprimerade av den bakomliggande sjukdomen. Användning

av inaktiverat vaccin (polio) rekommenderas då sådant finns (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Födelsekontroll hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiv preventivmetod under behandling med pemetrexed.

Pemetrexed kan ge genetiska skador. Könsmogna män avråds från att avla barn under behandlingen

och upp till 6 månader efter behandlingen. Preventiva åtgärder eller avhållsamhet rekommenderas.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med pemetrexed saknas, men liksom andra antimetaboliter

misstänks pemetrexed orsaka allvarliga missbildningar om det ges under graviditet. Djurstudier har

visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Pemetrexed skall användas under graviditet

endast då det är absolut nödvändigt, efter ett noggrant övervägande av moderns behov i förhållande till

riskerna för fostret (se avsnitt 4.4).

Amning

Det är inte känt om pemetrexed utsöndras i modersmjölk, och biverkningar hos det ammade barnet

kan inte uteslutas. Amning skall avbrytas under behandling med pemetrexed (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

På grund av risken för irreversibel sterilitet av pemetrexedbehandlingen rekommenderas män att söka

råd angående konservering av sperma före behandlingen.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har inte studerats. Det har dock

rapporterats att pemetrexed kan orsaka trötthet. Patienterna skall därför varnas för att köra bil eller

använda maskiner om detta inträffar.

4.8

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De mycket vanliga biverkningar som rapporterats med pemetrexed, oavsett om det använts som

monoterapi eller i kombination, är benmärgssuppression manifesterad som anemi, neutropeni,

leukopeni, trombocytopeni; och gastrointestinala toxiciteter, manifesterade som anorexi, illamående,

kräkningar, diarré, förstoppning, faryngit, mukosit och stomatit. Andra biverkningar är njurtoxiciteter,

förhöjda aminotransferaser, alopeci, trötthet, dehydrering, hudutslag, infektion/sepsis och neuropati.

Sällsynta biverkningar är Stevens-Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys.

Lista över biverkningar i tabellformat

Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som rapporterats hos

> 5 % av 168 patienter med mesoteliom, som randomiserats att erhålla cisplatin och pemetrexed, och

163 patienter med mesoteliom som randomiserats till att erhålla enbart cisplatin. I båda

behandlingsarmarna intog de kemoterapinaiva patienterna full dos av folsyra och vitamin B

Biverkningar

Frekvensangivelser: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100 och <1/10), Mindre vanliga (≥1/1000

och <1/100), Sällsynta (≥1/10000 och <1/1000), Mycket sällsynta (<1/10000) och ingen känd frekvens

(kan inte beräknas från tillgängliga spontanrapporterade biverkningsdata)

Inom varje frekvensgrupp ordnas biverkningarna i avtagande allvarlighetsgrad.

Pemetrexed/cisplatin

Cisplatin

(n = 168)

(n = 163)

Organsystem

Frekvens

Biverkning*

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Nedgång i

antal

neutrofiler/

granulocyter

56,0

23,2

13,5

Nedgång i

antal

leukocyter

53,0

14,9

16,6

Minskning av

Hemoglobin

26,2

10,4

Blodet och

lymfsystemet

Mycket

vanliga

Nedgång i

antal

trombocyter

23,2

Metabolism och

nutrition

Vanliga

Dehydrering

Mycket

vanliga

Sensorisk

neuropati

10,1

Centrala och

perifera

nervsystemet

Vanliga

Smak-

förändring

0,0***

0,0***

Ögon

Vanliga

Konjunktivit

Diarré

16,7

Kräkningar

56,5

10,7

49,7

Stomatit/

Faryngit

23,2

Illamående

82,1

11,9

76,7

Anorexi

20,2

14,1

Mycket

vanliga

Förstoppning

11,9

Magtarmkanalen

Vanliga

Dyspepsi

Utslag

16,1

Hud och subkutan

vävnad

Mycket

vanliga

Alopeci

11,3

0,0***

0,0***

Kreatinin-

förhöjning

10,7

Njurar och

urinvägar

Mycket

vanliga

Minskat

kreatinin-

clearance**

16,1

17,8

Allmänna

symtom

och/eller symtom

administreringsst

ället

Mycket

vanliga

Trötthet

47,6

10,1

42,3

*Toxicitetsgrader

enligt

National

Cancer

Institute

version

utom

för

termen

”minskat

kreatininclearance”

** vilken ingår i CTC-termen ”renal/genitourinary other”.

*** Enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) skall smakförändring och alopeci endast

rapporteras som grad 1 eller 2.

I denna tabell inkluderas endast biverkningar som av rapportören bedömts ha ett möjligt samband med

pemetrexed och cisplatin och som har rapporterats hos > 5 %.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos ≥ 1 % och ≤ 5 % av patienterna som

randomiserats till cisplatin och pemetrexed inkluderar: njursvikt, infektion, pyrexi, neutropeni med

feber, förhöjt ASAT, ALAT och GT, urtikaria och bröstsmärta.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos < 1 % av patienterna som randomiserats till

cisplatin och pemetrexed inkluderar arytmi och motorisk neuropati.

Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som rapporterats hos

> 5 % av 265 patienter som randomiserats till att erhålla pemetrexed enbart, med tillägg av folsyra och

vitamin B

och 276 patienter som randomiserats till att enbart erhålla docetaxel. Alla patienterna hade

diagnosen lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer och hade tidigare erhållit

kemoterapi.

Pemetrexed

(n = 265)

Docetaxel

(n = 276)

Organsystem

Frekvens

Biverkning*

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Nedgång i

antal

neutrofiler/

granulocyter

10,9

45,3

40,2

Nedgång i

antal

leukocyter

12,1

34,1

27,2

Mycket

vanliga

Minskning av

hemoglobin

19,2

22,1

Blodet och

lymfsystemet

Vanliga

Nedgång i

antal

trombocyter

Diarré

12,8

24,3

Kräkningar

16,2

12,0

Stomatit/

Faryngit

14,7

17,4

Illamående

30,9

16,7

Mycket

vanliga

Anorexi

21,9

23,9

Magtarmkanalen

Vanliga

Förstoppning

ALAT

förhöjning

Lever och

gallvägar

Vanliga

ASAT

förhöjning

Mycket

vanliga

Utslag/

Deskvamation

14,0

Klåda

Hud och subkutan

vävnad

Vanliga

Alopeci

0,4**

37,7

2,2**

Mycket

vanliga

Trötthet

34,0

35,9

Allmänna

symtom

och/eller symtom

administreringsst

ället

Vanliga

Feber

*Toxicitetsgrader enligt National Cancer Institute CTC version 2.

** Enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) skall alopeci endast rapporteras som grad

1 eller 2.

I denna tabell inkluderas endast biverkningar som av rapportören bedömts ha ett möjligt samband med

pemetrexed och som har rapporterats hos > 5 %.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos ≥ 1 % och ≤ 5 % av patienterna som

randomiserats till pemetrexed inkluderar: infektion utan neutropeni, neutropeni med feber, allergisk

reaktion/överkänslighet, ökning av kreatinin, motorisk neuropati, sensorisk neuropati, erythema

multiforme och buksmärta.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos < 1 % av patienterna som randomiserats till

pemetrexed inkluderar supraventrikulär arytmi.

De kliniskt relevanta laboratorievärdena med toxicitetsgrad 3 och 4 var jämförliga för det

sammanslagna resultatet av de tre fas 2-studierna (n=164) med pemetrexed enbart och den ovan

beskrivna fas 3-studien med pemetrexed enbart, med undantag av neutropeni (12,8 % respektive 5,3

%) och alaninaminotransferasförhöjning (15,2 % respektive 1,9 %). Dessa skillnader berodde

sannolikt på olikheter i patientpopulationen, då fas 2-studierna omfattade både kemoterapinaiva och

kraftigt förbehandlade bröstcancerpatienter med förekomst av levermetastaser och/eller onormala

leverfunktionsvärden vid studiestart.

Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som bedömts ha ett

möjligt samband med studieläkemedlet och som har rapporterats hos > 5 % av 839 patienter med icke-

småcellig lungcancer som randomiserats till att erhålla cisplatin och pemetrexed och 830 patienter med

icke-småcellig lungcancer som randomiserats till att erhålla cisplatin och gemcitabin. Alla patienter

fick studiebehandlingen som initial behandling för lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig

lungcancer och båda grupperna fick komplett tillägg av folsyra och vitamin B

*P-värden < 0,05 vid jämförelse mellan pemetrexed/cisplatin och gemcitabin/cisplatin vid

användning av Fisher´s Exact test.

**Toxicitetsgrader enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998).

***Enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) skall smakförändring och alopeci endast

rapporteras som grad 1 eller 2.

Pemetrexed/cisplatin

(N=839)

Gemcitabin/cisplatin

(N=830)

Organsystem

Frekvens

Biverkning**

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Minskning av

hemoglobin

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Nedgång i

antal

neutrofiler/

granulocyter

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Nedgång i

antal

leukocyter

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Blodet och

lymfsystemet

Mycket

vanliga

Nedgång i

antal

trombocyter

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Sensorisk

neuropati

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Centrala och

perifera

nervsystemet

Vanliga

Smak-

förändring

0,0***

0,0***

Illamående

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Kräkningar

39,7

35,5

Anorexi

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Förstoppning

21,0

19,5

Stomatit/

Faryngit

13,5

12,4

Mycket

vanliga

Diarré utan

kolostomi

12,4

12,8

Magtarmkanal

Vanliga

Dyspepsi/

Halsbränna

Mycket

vanliga

Alopeci

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Hud och

subkutan

vävnad

Vanliga

Utslag/

Deskvamation

Njurar och

urinvägar

Mycket

vanliga

Kreatinin-

förhöjning

10,1*

6,9*

Allmänna

symtom

och/eller

symtom

administrering

sstället

Mycket

vanliga

Trötthet

42,7

44,9

I denna tabell inkluderas endast biverkningar som av rapportören bedömts ha ett möjligt samband med

pemetrexed och cisplatin och som har rapporterats hos > 5 %.

Kliniskt relevant toxicitet som rapporterats hos ≥ 1 % och ≤ 5 % av patienterna som randomiserats till

cisplatin och pemetrexed inkluderar: ASAT-förhöjning, ALAT-förhöjning, infektion, neutropeni med

feber, njursvikt, pyrexi, dehydrering, konjunktivit och minskad kreatinin clearance. Kliniskt relevant

toxicitet som rapporterats hos < 1 % av patienterna som randomiserats till cisplatin och pemetrexed

inkluderar: GT-förhöjning, bröstsmärta, arytmi och motorisk neuropati.

Kliniskt relevant toxicitet med avseende på kön var hos patienter som fick pemetrexed plus cisplatin

liknande den som sågs hos populationen som helhet.

Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som bedömts ha ett

möjligt samband med studieläkemedlet och som har rapporterats hos > 5 % av de 800 patienter som

randomiserats till att erhålla enbart pemetrexed och de 402 patienter som randomiserats till att erhålla

placebo i underhållsstudien med enbart pemetrexed (JMEN; N=663) och fortsättningsstudien av

pemetrexed underhållsbehandling (PARAMOUNT; N=539). Alla patienterna hade diagnosen icke-

småcellig lungcancer (Stage IIIb eller IV) och hade tidigare erhållit platinabaserad kemoterapi.

Patienterna i de båda grupperna fick komplett tillägg av folsyra och vitamin B

Förkortningar: ALAT = alaninaminotransferas; ASAT = aspartataminotransferas; CTCAE =

Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; GOT =

glutaminsyraoxalättiksyraaminotransferas; GPT = glutaminsyra-pyrodruvsyraaminotransferas.

* Definition av frekvensangivelser: Mycket vanliga -≥ 10 %; Vanliga -> 5 % och < 10 %. I denna

tabell inkluderas endast biverkningar som av rapportören bedömts ha ett möjligt samband med

pemetrexed och som har rapporterats hos > 5 %.

**Toxicitetsgrader enligt National Cancer Institute CTCAE (version 3.0; NCI 2003).

Rapporteringsfrekvensen som anges är enligt CTCAE version 3.0.

***Den integrerade biverkningstabellen kombinerar resultaten från JMEN-studien av pemetrexed

underhållsbehandling (N=663) och PARAMOUNT fortsättningsstudie av pemetrexed

underhållsbehandling (N=539).

****

Kombinerad term som inkluderar förhöjt serum-/blodkreatinin, reducerad glomerulär

filtrationshastighet, njursvikt och andra njur-/urogenitala symtom

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos ≥ 1 % och ≤ 5 % av patienterna som

randomiserats till pemetrexed inkluderar: neutropeni med feber, infektion, nedgång i antal

trombocyter, diarré, förstoppning, alopeci, klåda, feber (utan neutropeni), ytlig okulär sjukdom

(inkluderande konjunktivit), ökad lakrimation, yrsel och motorisk neuropati.

Pemetrexed***

(N = 800)

Placebo***

(N = 402)

Organsystem

Frekvens*

Biverkning**

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Toxicitet

alla

grader

(%)

Toxicitet

grad 3-4

(%)

Mycket

vanliga

Sänkt

hemoglobin

18,0

Minskat

antal

leukocyter

Blodet och

lymfsystemet

Vanliga

Minskat

antal

neutrofiler

Centrala och

perifera

nervsystemet

Vanliga

Sensorisk

neuropati

Illamående

17,3

Mycket

vanliga

Anorexi

12,8

Kräkningar

Magtarmkanalen

Vanliga

Mukosit/

stomatit

Förhöjt ALAT

(GPT)

Lever och

gallvägar

Vanliga

Förhöjt ASAT

(GOT)

Hud och subkutan

vävnad

Vanliga

Utslag/

Deskvamation

Mycket

vanliga

Trötthet

24,1

10,9

Smärta

Allmänna

symtom

och/eller symtom

administrerings-

stället

Vanliga

Ödem

Njurar och

urinvägar

Vanliga

Njur-

sjukdomar****

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos < 1 % av patienterna som randomiserats till

pemetrexed inkluderar: allergisk reaktion/överkänslighet, erythema multiforme, supraventrikulär

arytmi och lungemboli.

Säkerheten utvärderades för patienter som randomiserades till att få pemetrexed (N=800). Incidens

biverkningar jämfördes för patienter som fått 6 eller färre cykler av pemetrexed underhållsbehandling

(N=519) och patienter som fått mer än 6 cykler av pemetrexed (N=281). En ökning av antal

biverkningar (alla grader) observerades vid längre tids exponering. En signifikant ökning av

incidensen av grad 3-4 neutropeni, med möjligt samband med läkemedlet, observerades vid längre tids

exponering för pemetrexed (≤6 cykler: 3,3%, >6 cykler: 6,4%: p=0,046). Ingen statistiskt signifikant

skillnad i andra biverkningar av grad 3-5 konstaterades för enskilda patienter, vid längre tids

exponering.

Allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser har rapporterats mindre vanligt i de

kliniska studierna med pemetrexed, vanligtvis då det administrerats tillsammans med andra

cytotoxiska läkemedel. Dessa händelser har inkluderat hjärtinfarkt, angina pectoris, plötsligt

uppträdande skadliga cerebrovaskulära händelser och transitorisk ischemisk attack. De flesta av dessa

patienter hade sedan tidigare riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom.

Sällsynta fall av leverskada, potentiellt allvarliga, har rapporterats i kliniska studier med pemetrexed.

Mindre vanliga fall av pancytopeni har rapporterats i de kliniska studierna med pemetrexed.

I kliniska studier har mindre vanliga fall av kolit (inkluderande intestinal och rektal blödning, ibland

med dödlig utgång, tarmperforation, intestinal nekros och tyflit) rapporterats hos patienter som

behandlats med pemetrexed.

Mindre vanliga fall av interstitiell pneumonit med respiratorisk insufficiens, ibland med dödlig utgång,

har rapporterats i de kliniska studierna hos patienter som behandlats med pemetrexed.

Mindre vanliga fall av ödem har rapporterats hos patienter som behandlats med pemetrexed.

Esofagit/strålningsesofagit har rapporterats som en mindre vanlig biverkning i kliniska studier med

pemetrexed.

Sepsis, i några fall fatal, har rapporterats som en vanlig biverkning i kliniska studier med pemetrexed.

Under säkerhetsövervakningen efter marknadsföringen har följande biverkningar rapporterats hos

patienter som behandlats med pemetrexed:

Mindre vanliga fall av akut njursvikt har rapporterats med pemetrexed enbart eller i kombination med

andra kemoterapeutika (se avsnitt 4.4). Nefrogen diabetes insipidus och renal tubulär nekros har

rapporterats efter godkännandet för försäljning med okänd frekvens.

Mindre vanliga fall av strålningspneumonit har rapporterats hos patienter som behandlats med

strålning före, under eller efter pemetrexedbehandlingen (se avsnitt 4.4).

Sällsynta fall av strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall) har rapporterats hos patienter som

tidigare fått strålbehandling (se avsnitt 4.4).

Mindre vanliga fall av perifer ischemi som ibland kan leda till extremitetsnekros har rapporterats.

Sällsynta fall av vesikulära tillstånd har rapporterats i form av Stevens-Johnson syndrom och toxisk

epidermal nekrolys, som var fatala i några fall.

Hemolytisk anemi har rapporterats sällsynt hos patienter som behandlats med pemetrexed.

Sällsynta fall av anafylaktisk shock har rapporterats.

Hyperpigmentering har rapporterats vanligt förekommande.

Infektiösa

icke-infektiösa

sjukdomar

dermis,

hypodermis

och/eller

subkutan

vävnad

rapporterats med okänd frekvens (t ex akut bakteriell dermo-hypodermit, pseudocellulit, dermatit).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Symtom som rapporteras efter överdosering inkluderar neutropeni, anemi, trombocytopeni, mukosit,

sensorisk polyneuropati och hudutslag. De förväntade komplikationerna av överdosering innefattar

benmärgssuppression, yttrande sig som neutropeni, trombocytopeni och anemi. Dessutom kan

infektion med eller utan feber, diarré och/eller mukosit förekomma. I händelse av misstänkt överdos

skall patienten följas med blodkroppsräkning och vid behov erhålla understödjande behandling.

Användning av kalciumfolinat/folinsyra för behandling av överdosering med pemetrexed bör

övervägas.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Folsyraanaloger, ATC-kod L01BA04

Pemetrexed Reig Jofre (pemetrexed) är en folsyreantagonist med flera angreppspunkter, som används

mot cancer. Effekten utövas genom att kritiska, folatberoende, metaboliska processer, nödvändiga för

cellreplikationen, avbryts.

In vitro

studier har visat att pemetrexed fungerar som en folsyreantagonist med flera angreppspunkter.

Det hämmar tymidylatsyntas (TS), dihydrofolatreduktas (DHFR) och

glycinamidribonukleotidformyltransferas (GARFT), som är kritiska folatberoende enzymer

involverade i

de novo

biosyntes av tymidin och purinnukleotider. Pemetrexed transporteras in i

cellerna av både bäraren av reducerat folat och cellmembranets proteinbindningssystem för folat. I

cellen omvandlas pemetrexed snabbt och effektivt till polyglutamatformer av enzymet

folylglutamatsyntetas. Polyglutamatformerna kvarhålls i cellerna och är till och med mera potenta

hämmare av TS och GARFT. Polyglutamation är en tids-och koncentrationsberoende process som

försiggår i tumörceller och i mindre grad i normal vävnad. Polyglutamaterade metaboliter har en ökad

intracellulär halveringstid vilket ger en förlängd läkemedelseffekt i maligna celler.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för pemetrexed för

alla grupper av den pediatriska populationen för godkända indikationer (se avsnitt 4.2).

Klinisk effekt:

Mesoteliom:

EMPHACIS, en enkelblind, randomiserad, fas 3-multicenterstudie i vilken pemetrexed plus cisplatin

jämfördes med cisplatin, på kemoterapinaiva patienter med malignt pleuramesoteliom, har visat att

patienter som behandlats med pemetrexed och cisplatin hade en kliniskt betydelsefull

överlevnadsfördel på 2,8 månader (median) jämfört med patienter som fick enbart cisplatin.

Tillägg av folsyra i låg dos och vitamin B

infördes under studien för att reducera de toxiska

effekterna av behandlingen. Den primära analysen av denna studie utfördes på en population som

omfattade alla patienter som randomiserats till en behandlingsarm som erhöll studieläkemedel

(randomiserade och behandlade). Analys av en undergrupp av patienter som fick tillägg av folsyra och

vitamin B

under hela behandlingstiden för studien (komplett vitaminsubstitution) utfördes även.

Resultatet av dessa analyser sammanfattas i tabellen nedan:

Effekt av pemetrexed plus cisplatin jämfört med cisplatin för malignt pleuramesoteliom

Förkortning: KI = Konfidensintervall

*p-värde hänför sig till jämförelse mellan behandlingsarmar

**I pemetrexed/cisplatin-armen, randomiserade och behandlade (n=225) och patienter med komplett

tillägg (n=167)

Statistiskt signifikant förbättring av de kliniskt relevanta symtomen (smärta och dyspné) som sätts i

samband med malignt pleuramesoteliom visades för pemetrexed/cisplatin-armen (212 patienter) i

jämförelse med cisplatin-armen (218 patienter) mätt med Lung Cancer Symptom Scale. Statistiskt

signifikanta skillnader i lungfunktionsprov observerades även. Separationen mellan

behandlingsarmarna uppnåddes genom förbättring av lungfunktionen i pemetrexed/cisplatin-armen

och försämring av lungfunktionen med tiden i kontrollarmen.

Data för behandling av malignt pleuramesoteliom med enbart pemetrexed är begränsade. Pemetrexed

givet som monoterapi i en dos av 500 mg/m

har studerats på 64 kemoterapinaiva patienter med

malignt pleuramesoteliom. Total responsfrekvens var 14,1 %.

Icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi:

En randomiserad, öppen fas 3-multicenterstudie där pemetrexed jämfördes med docetaxel på patienter

med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi har visat

en överlevnadstid på 8,3 månader (median) för patienter som behandlats med pemetrexed (Intent To

Randomiserade och

behandlade patienter

Patienter med komplett

vitaminsubstitution

Effektparameter

Pemetrexed /

cisplatin

(n = 226)

Cisplatin

(n = 222)

Pemetrexed /

cisplatin

(n = 168)

Cisplatin

(n = 163)

Total överlevnad i månader

(median) (95 % KI)

12,1

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

13,3

(11,4-14,9)

10,0

(8,4-11,9)

Log Rank p-värde*

0,020

0,051

Tid till tumörprogression i

månader (median) (95 % KI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log Rank p-värde*

0,001

0,008

Tid till behandlingssvikt i

månader (95 % KI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Log Rank p-värde*

0,001

0,001

Total responsfrekvens**

(95 % KI)

41,3 %

(34,8-48,1)

16,7 %

(12,0-22,2)

45,5 %

(37,8-53,4)

19,6 %

(13,8-26,6)

Fishers exakta p-värde*

< 0,001

< 0,001

Treat population n=283) och 7,9 månader för patienter som behandlats med docetaxel (ITT n=288).

Tidigare kemoterapi inkluderade inte pemetrexed. En analys av den inverkan histologin av icke-

småcellig lungcancer har på behandlingseffekten med avseende på total överlevnad visade att

pemetrexed var att föredra framför docetaxel vad beträffar annan histologi än den dominerande av

skivepitelcellstypen (n=399, 9,3 mot 8,0 månader, justerat HR (Hazard Ratio; riskförhållande)=0,78;

95 % KI=0,61-1,00, p=0,047) och docetaxel var att föredra då histologin var av skivepitelcellstyp

(n=172, 6,2 mot 7,4 månader, justerat HR=1,56; 95 % KI=1,082,26, p=0,018). Inga kliniskt relevanta

skillnader beträffande säkerhetsprofilen av pemetrexed observerades inom de histologiska

undergrupperna.

Begränsade kliniska data från en enskild, randomiserad, kontrollerad fas 3-studie tyder på att

effektdata total överlevnadstid, progressionsfri överlevnadstid för pemetrexed är lika för patienter som

tidigare förbehandlats med docetaxel (n=41) och patienter som inte förbehandlats med docetaxel

(n=540).

Effekt av pemetrexed jämfört med docetaxel för icke-småcellig lungcancer – ITT population

Förkortningar: KI = konfidensintervall; HR = riskförhållande; ITT = intent to treat; n = total

populationsstorlek

Icke-småcellig lungcancer, initial behandling:

En multicenter, randomiserad, öppen, fas 3-studie som jämförde pemetrexed plus cisplatin med

gemcitabin plus cisplatin på kemoterapinaiva patienter med lokalt avancerad eller metastaserad (Stage

IIIb eller IV) icke-småcellig lungcancer visade att ITT-populationen (Intent-To-Treat n=862) som fick

pemetrexed plus cisplatin uppnådde primär endpoint och visade liknande klinisk effekt som

gemcitabin plus cisplatin (ITT n=863) med avseende på total överlevnad (justerat riskförhållande 0,94;

95 % KI 0,84-1,05). Alla patienter som inkluderats i denna studie hade ECOG performance status 0

eller 1.

Den primära effektanalysen baserades på ITT-populationen. Känslighetsanalyser av de viktigaste

effektparametrarna utfördes även på Protocol Qualified (PQ)-populationen. Effektanalyserna baserade

på PQ-populationen överensstämmer med analyserna av ITT-populationen och ger stöd för att

pemetrexed plus cisplatin (AC) inte är sämre än gemcitabin plus cisplatin (GC).

Progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total responsfrekvens var lika mellan behandlingsarmarna:

median PFS var 4,8 månader för pemetrexed plus cisplatin mot 5,1 månader för gemcitabin plus

cisplatin (justerat riskförhållande 1,04; 95 % KI 0,94-1,15) och total responsfrekvens var 30,6 % (95

% KI 27,3-33,9) för pemetrexed plus cisplatin mot 28,2 % (95 % KI 25,0-31,4) för gemcitabin plus

Pemetrexed

Docetaxel

(n = 283)

(7,0-9,4)

(n = 288)

(6,3-9,2)

Överlevnadstid (månader)

Median (m)

95 % KI för median

95 % KI för HR

Non-inferiority p-värde (HR)

0,99

(0,82-1,20)

0,226

(n = 283)

(n = 288)

Progressionsfri överlevnadstid (månader)

Median

HR (95 % KI)

0,97 (0,82-1,16)

(n = 283)

(n = 288)

Tid till behandlingssvikt (TTTF – månader)

Median

HR (95 % KI)

0,84 (0,71-0,997)

Respons

(n: kvalificerad för respons)

Responsfrekvens (%) (95 % KI)

Stabil sjukdom (%)

(n = 264)

9,1 (5,9-13,2)

45,8

(n = 274)

8,8 (5,7-12,8)

46,4

cisplatin. PFS-data bekräftades delvis av en oberoende granskning (400/1725 patienter utvaldes

slumpvis till granskning).

Analysen av den inverkan histologin av icke-småcellig lungcancer har på total överlevnad visade

kliniskt relevanta skillnader beträffande överlevnad beroende på histologi, se tabellen nedan.

Överlevnadstid (månader)

Överlevnadstid (månader)

Jämförelse av effekt mellan pemetrexed + cisplatin och gemcitabin + cisplatin som initial

behandling vid icke-småcellig lungcancer – ITT-population och histologisk undergrupp

Total överlevnadstid i månader

Median

(95 % KI)

ITT-population

och histologisk

undergrupp

Pemetrexed + Cisplatin

Gemcitabin +

Cisplatin

Justerat risk-

förhållande

(HR)

(95 % KI)

p-värde

(överlägsen-

het)

ITT population

(n=1725)

10.3

(9,8 –11.2)

n=862

10,3

(9,6 –10,9)

n=863

0,94

(0,84 – 1,05)

0,259

Adenocarcinom

(n=847)

12,6

(10,7 -13,6)

n=436

10,9

(10,2 -11,9)

n=411

0,84

(0,71-0,99)

0,033

Storcellig cancer

(n=153)

10,4

(8,6 – 14,1)

n=76

(5,5 – 9,0)

n=77

0,67

(0,48-0,96)

0,027

Annan

(n=252)

(6,8 – 10,2)

n=106

(8,1 –10,6)

n=146

1,08

(0,81-1,45)

0,586

Skivepitelcells-

cancer

(n=473)

(8,4 – 10,2)

n=244

10,8

(9,5 –12,1)

n=229

1,23

(1,00-1,51)

0,050

Förkortningar: KI = konfidensintervall; ITT = intent-to-treat; n = total populationsstorlek

Statistiskt signifikant för non-inferiority, med hela konfidensintervallet för HR långt under 1.17645

non-inferiority marginal (p <0,001).

Kaplan Meier diagram av total överlevnadstid i förhållande till histologi

Det observerades inga kliniskt relevanta skillnader med avseende på säkerhetsprofilen för pemetrexed

plus cisplatin inom de histologiska undergrupperna.

Patienter som behandlades med pemetrexed och cisplatin behövde färre transfusioner (16,4 % mot

28,9 %, p<0,001), transfusioner av röda blodkroppar (16,1 % mot 27,3 %, p<0,001 och

trombocyttransfusioner (1,8 % mot 4,5 %, p=0,002). Patienterna krävde även mindre

erytropoietin/darbopoietin (10,4 % mot 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % mot 6,1 %,

p=0,004) och järnpreparat (4,3 % mot 7,0 %, p=0,021).

Icke-småcellig lungcancer, underhållsbehandling:

JMEN

I en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie (JMEN) jämfördes

effekt och säkerhet av underhållsbehandling med pemetrexed i tillägg till bästa understödjande vård

0 6 12 18 24 30

0 6 12 18 24 30

Överlevnadstid (månader)

(BSC) (n=441) med placebo plus BSC (n=222) hos patienter med lokalt avancerad (Stage IIIb) eller

metastaserad (Stage IV) icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som inte progredierat efter 4 cykler

initialt med en kombinationsbehandling av cisplatin eller karboplatin och endera gemcitabin,

paklitaxel eller docetaxel. Pemetrexed fanns inte som alternativ vid den initiala

kombinationsbehandlingen. Alla patienter som inkluderats i denna studie hade ECOG performance

status 0 eller 1. Patienterna erhöll underhållsbehandling tills sjukdomen progredierade. Effekt och

säkerhet mättes från randomiseringstidpunkten efter den initiala behandlingens

(induktionsbehandlingen) slut. Medianvärdet på antal cykler underhållsbehandling som patienterna

erhöll var 5 för pemetrexed och 3,5 för placebo. Totalt fullföljde 213 patienter (48,3 %) 6 eller fler

cykler och totalt 103 patienter (23,4 %) fullföljde 10 eller fler cykler med pemetrexed.

Studien uppfyllde primärt effektmått och visade en statistiskt signifikant förbättring i progressionsfri

överlevnadstid (PFS) i pemetrexed-armen jämfört med placebo-armen (n=581, oberoende granskning

av populationen, medianvärde 4 respektive 2 månader) (riskförhållande=0,60, 95 % KI: 0,49-0,73, p <

0,00001). Den oberoende undersökningen av patientbilderna bekräftade resultatet av prövarens

bedömning av PFS. Medianvärdet för total överlevnadstid i hela populationen (n=663) var 13,4

månader med pemetrexed och 10,6 månader med placebo, riskförhållande = 0,79 (95 % KI: 0,650,95,

p=0,01192).

I överensstämmelse med andra pemetrexed-studier observerades i JMEN en skillnad i effekt beroende

på histologin av den icke-småcelliga cancern. För patienter med icke-småcellig lungcancer av annan

histologi än dominerande skivepitelcellstyp (n=430, oberoende granskning av populationen) var

medianvärdet av PFS 4,4 månader i pemetrexed-armen och 1,8 månader i placebo-armen,

riskförhållande = 0,47 (95 % KI: 0,37-0,60, p=0,00001). Medianvärdet i total överlevnad för patienter

med icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelcellstyp (n=481) var 15,5

månader i pemetrexed-armen och 10,3 månader i placebo-armen, riskförhållande = 0,70 (95 % KI:

0,56-0,88, p=0,002). Inkluderat induktionsfasen var medianvärdet för total överlevnad för patienter

med icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelcellstyp 18,6 månader i

pemetrexed-armen och 13,6 månader i placebo-armen, riskförhållande = 0,71 (95 % KI: 0,56-0,88,

p=0,002).

Resultaten med avseende på progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total överlevnadstid (OS) hos

patienter med skivepitelcellshistologi visade ingen fördel för pemetrexed i jämförelse med placebo.

Inga kliniskt relevanta skillnader observerades i säkerhetsprofilen för Pemetrexed Reig Jofre inom de

histologiska undergrupperna.

JMEN: Kaplan Meier diagram av progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total överlevnadstid

(OS) av pemetrexed i jämförelse med placebo hos patienter med icke-småcellig lungcancer av

annan histologi än dominerande skivepitelstyp:

Progressionsfri överlevnadstid

Total överlevnadstid

Progressionsfri överlevnadstid (månader)

Överlevnadstid (månader)

PARAMOUNT

I en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie (PARAMOUNT),

jämfördes effekt och säkerhet av fortsatt underhållsbehandling med pemetrexed i tillägg till BSC

(n=359) med placebo plus BSC (n=180) hos patienter med lokalt avancerad (Stage IIIb) eller

metastaserad (Stage IV) NSCLC av annan histologi än den dominerande skivepitelcellstypen, som inte

progredierat efter 4 cykler initialt med en kombinationsbehandling av pemetrexed och cisplatin. Av de

939 patienter som fick pemetrexed och cisplatin som induktionsbehandling randomiserades 539

patienter till underhållsbehandling med pemetrexed eller placebo. Av de randomiserade patienterna

svarade 44,9% helt eller delvis på pemetrexed och cisplatin som induktionsbehandling och för 51,9%

stabiliserades sjukdomen. De patienter som randomiserades till underhållsbehandling måste ha ECOG

performance status 0 eller 1. Mediantiden från start av pemetrexed och cisplatin induktionsbehandling

till start av underhållsbehandling var 2,96 månader för både pemetrexed-armen och placebo-armen.

Randomiserade patienter erhöll underhållsbehandling tills sjukdomen progredierade. Effekt och

säkerhet mättes från randomiseringstidpunkten efter den initiala behandlingens

(induktionsbehandlingen) slut. Medianvärdet på antal cykler underhållsbehandling som patienterna

erhöll var 4 för pemetrexed och 4 för placebo. Totalt fullföljde 169 patienter (47,1%) 6 eller fler cykler

av underhållsbehandling med pemetrexed, vilket motsvarar åtminstone 10 cykler totalt med

pemetrexed.

Studien uppfyllde primärt effektmått och visade en statistiskt signifikant förbättring i progressionsfri

överlevnadstid (PFS) i pemetrexed-armen jämfört med placebo-armen (n=472, oberoende granskning

av populationen, medianvärde 3,9 respektive 2,6 månader) (riskförhållande=0,64, 95 % KI: 0,51-0,81,

p = 0,0002). Den oberoende undersökningen av patientbilderna bekräftade resultatet av prövarens

bedömning av PFS. För randomiserade patienter, var medianvärdet av prövarens bedömning av PFS,

mätt från starten av pemetrexed och cisplatin induktionsbehandling, 6,9 månader i pemetrexed-armen

och 5,6 månader i placebo-armen, riskförhållande = 0,59 (95 % KI: 0,47-0,74).

Efter induktion med pemetrexed och cisplatin (4 cykler), var behandling med pemetrexed statistiskt

överlägsen placebo när det gäller total överlevnadstid (median 13,9 månader mot 11,0 månader,

riskförhållande = 0,78, 95% KI = 0,64-0,96, p=0,0195). När denna finala överlevnadsanalys gjordes

var 28,7% av patienterna i pemetrexed-armen fortfarande i livet eller otillgängliga för uppföljning mot

21,7% av patienterna i placeboarmen. Den relativa behandlingseffekten av pemetrexed var konsekvent

tvärs över subgrupperna (inkluderande sjukdomsstadium, induktionssvar, ECOG performance status,

rökning, kön, histologi och ålder) och liknade den som setts i de ojusterade analyserna av total

överlevnadstid och progressionsfri överlevnadstid. Ett-och tvåårs överlevnadstid för patienter med

pemetrexed var 58% respektive 32%, jämfört med 45% och 21% för patienter som fick placebo.

Sannolikhet för progressionsfriöverlevnad

Progressionsfri överlevnad

Total överlevnad

Medianen för total överlevnad från start av pemetrexed och cisplatin initial induktionsbehandling var

16,9 månader för pemetrexed-armen och 14,0 månader för placeboarmen (riskförhållande = 0,78, 95%

KI = 0,64-0,96). Andelen patienter som fick poststudiebehandling var 64,3% för pemetrexed och

71,7% för placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier diagram av progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total

överlevnadstid (OS) för fortsatt pemetrexed underhållsbehandling i jämförelse med placebo hos

patienter med icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelstyp (mätt

från randomisering)

Säkerhetsprofilen för pemetrexed underhållsbehandling för de två studierna JMEN och

PARAMOUNT var lika.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Pemetrexeds farmakokinetiska egenskaper efter infusion som enda läkemedel, i doser från 0,2 till 838

mg/m

under 10 minuter, har utretts på 426 cancerpatienter med olika solida tumörer. Pemetrexed har

en distributionsvolym vid steady-state på 9 l/m

. Studier

in vitro

visar att pemetrexed binds till cirka

81 % av plasmaproteiner. Bindningsgraden påverkades inte märkbart av nedsatt njurfunktion av olika

grad. Pemetrexed metaboliseras i begränsad grad i levern. Pemetrexed elimineras huvudsakligen

genom urinen där 70-90 % av den givna dosen återfinns oförändrad inom de första 24 timmarna efter

administrering.

In vitro

-studier indikerar att pemetrexed utsöndras aktivt av OAT3 (organic anion

transporter 3). Pemetrexeds totala systemiska clearance är 91,8 ml/min, och halveringstiden för

eliminationen från plasma är 3,5 timmar hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance på

90 ml/min). Variabiliteten på clearance mellan patienter är måttlig, 19,3 %. Pemetrexeds totala

systemiska exponering (AUC) och maximal plasmakoncentration ökar proportionellt med dosen.

Pemetrexeds farmakokinetik är densamma även efter flera behandlingscykler.

Pemetrexeds farmakokinetiska egenskaper påverkas ej av samtidigt administrerat cisplatin. Tillägg av

oralt administrerad folsyra och intramuskulärt administrerat vitamin B

påverkar inte pemetrexeds

farmakokinetik.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Administrering av pemetrexed till dräktiga möss resulterade i nedsatt fetal livsduglighet, minskad

fostervikt, ofullständig förbening av vissa skelettdelar och kluven gom.

Administrering av pemetrexed till hanmöss resulterade i reproduktionstoxiska effekter som reducerat

fertilitetstal och testikelatrofi. I en studie på beaglehund observerades efter intravenös bolusinjektion i

9 månader effekter på testiklarna (degeneration/nekros av sädesepitelet). Detta tyder på att pemetrexed

kan försämra fertiliteten hos män. Fertiliteten hos honor har inte undersökts.

Pemetrexed var inte mutagent, varken i

in vitro

kromosomavvikelsetest på ovarieceller från kinesisk

hamster eller i Ames test. Pemetrexed har visat sig vara klastogent i

in vivo

mikrokärntest på mus.

Studier för att bedöma den karcinogena potentialen av pemetrexed har inte utförts.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Saltsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

6.2

Inkompatibiliteter

Pemetrexed är fysikaliskt inkompatibelt med spädningsvätskor innehållande kalcium, inkluderande

infusionsvätskorna Ringer-laktat och Ringers lösning. Då andra blandbarhetsstudier saknas får detta

läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska 3 år

Upplöst koncentrat och färdiga infusionslösningar

Om beredningsföreskrifterna följts innehåller det upplösta koncentratet och de färdiga

infusionslösningarna inga antimikrobiella konserveringsmedel. Kemisk och fysikalisk hållbarhet i 24

timmar i kylskåp eller 25ºC har visats för upplöst koncentrat och färdiga infusionslösningar av

pemetrexed. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, skall produkten användas direkt efter öppnandet. Om

den inte används omedelbart ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under

användning, på användaren. Denna förvaring skall inte vara längre än 24 timmar vid 2 ºC – 8 ºC.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Oöppnad injektionsflaska

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av typ I-glas med gummipropp innehållande 100 mg pemetrexed.

Förpackning med 1 injektionsflaska.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Använd aseptisk teknik under upplösning och utspädning av pemetrexed för intravenös infusion.

Beräkna den dos och det antal injektionsflaskor av Pemetrexed Reig Jofre som krävs. Varje

injektionsflaska innehåller ett överskott av pemetrexed för att underlätta uttag av den mängd

som angetts på etiketten.

Upplös pulvret i varje injektionsflaska (100 mg) i 4,2 ml steril natriumkloridlösning 9 mg/ml

(0,9 %) utan konserveringsmedel. En lösning innehållande 25 mg/ml pemetrexed erhålls. Sväng

flaskan försiktigt tills pulvret är fullständigt upplöst. Erhållen lösning är klar och varierar i färg

från färglös till gul eller gröngul utan att det för den skull påverkar produktens kvalitet negativt.

Det upplösta koncentratets pH ligger mellan 6,6 och 7,8.

Ytterligare spädning krävs.

Den valda volymen upplöst pemetrexedkoncentrat skall spädas ytterligare till 100 ml med steril

natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) utan konserveringsmedel och administreras som en

intravenös infusion under 10 minuter.

Infusionslösningar av pemetrexed, som beretts enligt ovan, är kompatibla med

administreringsset och infusionspåsar invändigt belagda med polyvinylklorid och polyolefin.

Läkemedel som ges parenteralt skall inspekteras visuellt med avseende på partiklar och

missfärgning före administrering. Om partiklar observeras skall lösningen ej administreras.

Pemetrexedlösningar är endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras

enligt gällande anvisningar.

Försiktighetsåtgärder vid beredning och administrering:

Liksom för andra potentiellt toxiska

läkemedel mot cancer skall försiktighet iakttas vid hantering och beredning av infusionslösningar

innehållande pemetrexed. Användning av handskar rekommenderas. Om pemetrexedlösning kommer i

kontakt med huden, tvätta huden omedelbart och grundligt med tvål och vatten. Om

pemetrexedlösning kommer i kontakt med slemhinnor, spola grundligt med vatten. Pemetrexed ger

inte upphov till blåsor. Det finns ingen specifik antidot att använda vid extravasation av pemetrexed.

Några enstaka fall av pemetrexedextravasation har rapporterats men de bedömdes inte som allvarliga

av prövaren. Extravasation bör behandlas enligt lokal praxis som andra icke-blåsbildande medel.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Laboratorio Reig Jofre S.A.

Gran Capitán, 10

08970 Sant Joan Despí (Barcelona)

Spanien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

51897

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-12-04/2020-10-05

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-05-25

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats

www.lakemedelsverket.se

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen