Pemetrexed Orion 100 mg Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

24-06-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

11-05-2021

Aktiva substanser:
pemetrexeddinatrium (vattenfri)
Tillgänglig från:
Orion Corporation
ATC-kod:
L01BA04
INN (International namn):
pemetrexeddinatrium (anhydrous)
Dos:
100 mg
Läkemedelsform:
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Sammansättning:
pemetrexeddinatrium (vattenfri) 110,28 mg Aktiv substans; mannitol Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Injektionsflaska, 1 st (100 mg)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
53315
Tillstånd datum:
2016-12-22

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

27-11-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

27-11-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

09-02-2017

Läs hela dokumentet

Package leaflet: Information for the user

Pemetrexed Orion 100 mg powder for concentrate for solution for infusion

Pemetrexed Orion 500 mg powder for concentrate for solution for infusion

pemetrexed

Read all of this leaflet carefully before you start receiving this medicine because it contains

important information for you.

Keep this leaflet. You may need to read it again.

If you have any further questions, please ask your doctor, pharmacist or nurse.

If you get any side effects, talk to your doctor, pharmacist or nurse. This includes any

possible side effects not listed in this leaflet. See section 4.

What is in this leaflet

What Pemetrexed Orion is and what it is used for

What you need to know before you use Pemetrexed Orion

How to use Pemetrexed Orion

Possible side effects

How to store Pemetrexed Orion

Contents of the pack and other information

1.

What Pemetrexed Orion is and what it is used for

Pemetrexed Orion is a medicine used in the treatment of cancer.

Pemetrexed Orion is given in combination with cisplatin, another anti-cancer medicine, as

treatment for malignant pleural mesothelioma, a form of cancer that affects the lining of the

lung, to patients who have not received prior chemotherapy

Pemetrexed Orion is also given in combination with cisplatin for the initial treatment of patients

with advanced stage of lung cancer

Pemetrexed Orion can be prescribed to you if you have lung cancer at an advanced stage if your

disease has responded to treatment or it remains largely unchanged after initial chemotherapy

Pemetrexed Orion is also a treatment for patients with advanced stage of lung cancer whose

disease has progressed after other initial chemotherapy has been used.

2.

What you need to know before you use Pemetrexed Orion

Do not use Pemetrexed Orion

if you are allergic to pemetrexed or any of the other ingredients of this medicine (listed in

section 6)

if you are breast-feeding; you must discontinue breast-feeding during treatment with

Pemetrexed Orion

if you have recently received or are about to receive a vaccine against yellow fever.

Warnings and precautions

Talk to your doctor, hospital pharmacist or nurse before receiving Pemetrexed Orion

If you currently have or have previously had problems with your kidneys, talk to your doctor,

hospital pharmacist or nurse as you may not be able to receive Pemetrexed Orion.

Before each infusion you will have samples of your blood taken to evaluate if you have

sufficient kidney and liver function and to check that you have enough blood cells to receive

Pemetrexed Orion. Your doctor may decide to change the dose or delay treating you depending

on your general condition and if your blood cell counts are too low. If you are also receiving

cisplatin, your doctor will make sure that you are properly hydrated and receive appropriate

treatment before and after receiving cisplatin to prevent vomiting.

If you have had or are going to have radiation therapy, please tell your doctor, as there may be

an early or late radiation reaction with Pemetrexed Orion

If you have been recently vaccinated, please tell your doctor, as this can possibly cause bad

effects with Pemetrexed Orion

If you have heart disease or a history of heart disease, please tell your doctor

If you have an accumulation of fluid around your lungs, your doctor may decide to remove the

fluid before giving you Pemetrexed Orion.

Children and adolescents

This medicine should not be used in children or adolescents, since there is no experience with this

medicine in children and adolescents under 18 years of age.

Other medicines and Pemetrexed Orion

Tell your doctor if you are taking any medicine for pain or inflammation (swelling), such as medicines

called “nonsteroidal anti-inflammatory drugs” (NSAIDs), including medicines purchased without a

doctor’s prescription (such as ibuprofen). There are many sorts of NSAIDs with different durations of

activity. Based on the planned date of your infusion of Pemetrexed Orion and/or on the status of your

kidney function, your doctor needs to advise you on which medicines you can take and when you can

take them. If you are unsure, ask your doctor or pharmacist if any of your medicines are NSAIDs.

Tell your doctor, hospital pharmacist or nurse if you are taking, have recently taken or might take any

other medicines, including medicines obtained without a prescription.

Pregnancy, breast-feeding and fertility

If you are pregnant or breast-feeding, think you may be pregnant or are planning to have a baby, ask

your doctor or pharmacist for advice before taking this medicine

Pregnancy

The use of Pemetrexed Orion should be avoided during pregnancy. Your doctor will discuss with you

the potential risk of taking Pemetrexed Orion during pregnancy. Women must use effective

contraception during treatment with Pemetrexed Orion.

Breast-feeding

Breast-feeding must be discontinued during treatment with Pemetrexed Orion.

Fertility

Men are advised not to father a child during and up to 6 months following treatment with Pemetrexed

Orion and should therefore use effective contraception during treatment with Pemetrexed Orion and

for up to 6 months afterwards. If you would like to father a child during the treatment or in the

6 months following receipt of treatment, seek advice from your doctor or pharmacist. You may want

to seek counselling on sperm storage before starting your therapy.

Driving and using machines

Pemetrexed Orion may make you feel tired. Be careful when driving a car or using machines.

Pemetrexed Orion contains sodium

Pemetrexed Orion 500 mg contains approximately 54 mg sodium (main component of cooking/table

salt) in each vial. This is equivalent to 2.7% of the recommended maximum daily dietary intake of

sodium for an adult.

Pemetrexed Orion 100 mg contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per vial, that is to sayessentially

“sodium-free”.

3.

How to use Pemetrexed Orion

The recommended dose of Pemetrexed Orion is 500 milligrams for every square metre of your body’s

surface area. Your height and weight are measured to work out the surface area of your body. Your

doctor will use this body surface area to work out the right dose for you. This dose may be adjusted, or

treatment may be delayed depending on your blood cell counts and on your general condition. A

hospital pharmacist, nurse or doctor will have mixed the Pemetrexed Orion powder with 9 mg/ml

(0.9 %) sodium chloride solution for injection before it is given to you.

You will always receive Pemetrexed Orion by infusion into one of your veins. The infusion will last

approximately 10 minutes.

When using Pemetrexed Orion in combination with cisplatin:

The doctor or hospital pharmacist will work out the dose you need based on your height and weight.

Cisplatin is also given by infusion into one of your veins, and is given approximately 30 minutes after

the infusion of Pemetrexed Orion has finished. The infusion of cisplatin will last approximately

2 hours.

You should usually receive your infusion once every 3 weeks.

Additional medicines

Corticosteriods

: Your doctor will prescribe you steroid tablets (equivalent to 4 milligram of

dexamethasone twice a day) that you will need to take on the day before, on the day of, and the day

after Pemetrexed Orion treatment. This medicine is given to you to reduce the frequency and severity

of skin reactions that you may experience during your anticancer treatment.

Vitamin supplementation

: Your doctor will prescribe you oral folic acid (vitamin) or a multivitamin

containing folic acid (350 to 1,000 micrograms) that you must take once a day while you are taking

Pemetrexed Orion. You must take at least 5 doses during the seven days before the first dose of

Pemetrexed Orion. You must continue taking the folic acid for 21 days after the last dose of

Pemetrexed Orion. You will also receive an injection of vitaminB

(1,000 micrograms) in the week

before administration of Pemetrexed Orion and then approximately every 9 weeks (corresponding to

3 courses of Pemetrexed Orion treatment). Vitamin B

and folic acid are given to you to reduce the

possible toxic effects of the anticancer treatment.

If you have any further questions on the use of this medicine, ask your doctor or pharmacist.

4.

Possible side effects

Like all medicines, this medicine can cause side effects, although not everybody gets them.

You must contact your doctor immediately if you notice any of the following

Fever or infection (common): if you have a temperature of 38ºC or greater, sweating or other

signs of infection(since you might have less white blood cells than normal which is very

common). Infection (sepsis) may be severe and could lead to death.

If you start feeling chest pain (common) or having a fast heart rate (uncommon)

If you have pain, redness, swelling or sores in your mouth (very common)

Allergic reaction: if you develop skin rash (very common) / burning or prickling sensation

(common), or fever (common). Rarely, skin reactions may be severe and could lead to death.

Contact your doctor if you get a severe rash, or itching, or blistering (Stevens-Johnson

Syndrome or toxic epidermal necrolysis).

If you experience tiredness, feeling faint, becoming easily breathless or if you look pale (since

you might have less haemoglobin than normal which is very common)

If you experience bleeding from the gums, nose or mouth or any bleeding that would not stop,

reddish or pinkish urine, unexpected bruising (since you might have less platelets than normal

which is very common)

If you experience sudden breathlessness, intense chest pain or cough with bloody sputum

(uncommon) (may indicate a blood clot in the blood vessels of the lungs).

Side effects with Pemetrexed Orion may include

Very common

(may affect more than 1 in 10 people)

Infection

Pharyngitis (a sore throat)

Low number of neutrophil granulocytes (a type of white blood cell)

Low white blood cells

Low haemoglobin level

Pain, redness, swelling or sores in your mouth

Loss of appetite

Vomiting

Diarrhoea

Nausea

Skin rash

Flaking skin

Abnormal blood tests showing reduced functionality of kidneys

Fatigue (tiredness)

Common

(may affect up to 1 in 10 people)

Blood infection

Fever with low number of neutrophil granulocytes (a type of white blood cell)

Low platelet count

Allergic reaction

Loss of body fluids

Taste change

Damage to the motor nerves which may cause muscle weakness and atrophy (wasting) primary

in the arms and legs)

Damage to the sensory nerves that may cause lost of sensation, burning pain and unsteady gait

Dizziness

Inflammation or swelling of the conjunctiva (the membrane that lines the eyelids and covers the

white of the eye

Dry eye

Watery eyes

Dryness of the conjunctiva (the membrane that lines the eyelids and covers the white of the eye)

and cornea (the clear layer in front of the iris and pupil)

Swelling of the eyelids

Eye disorder with dryness, tearing, irritation, and/or pain

Cardiac Failure (Condition that affects the pumping power of your heart muscles)

Irregular heart rhythm

Indigestion

Constipation

Abdominal pain

Liver: increases in the chemicals in the blood made by the liver

Increased skin pigmentation

Itchy skin

Rash on the body where each mark resembles a bullseye

Hair loss

Hives

Kidney stop working

Reduced functionality of kidney

Fever

Pain

Excess fluid in body tissue, causing swelling

Chest pain

Inflammation and ulceration of the mucous membranes lining the digestive tract.

Uncommon

(may affect up to 1 in 100 people)

Reduction in the number of red, white blood cells and platelets

Stroke

Type of stroke when an artery to the brain is blocked

Bleeding inside the skull

Angina (Chest pain caused by reduced blood flow to the heart)

Heart attack

Narrowing or blockage of the coronary arteries

Abnormal heart rythm

Deficient blood distribution to the limbs

Blockage in one of the pulmonary arteries in your lungs

Inflammation and scarring of the lining of the lungs with breathing problems

Passage of bright red blood from the anus

Bleeding in the gastrointestinal tract

Ruptured bowel

Inflammation of the lining of the oesophagus

Inflammation of the lining of the large bowel, which may be accompanied by intestinal or rectal

bleeding (seen only in combination with cisplatin)

Inflammation, edema, erythema, and erosion of the mucosal surface of the esophagus caused by

radiation therapy

Inflammation of the lung caused by radiation therapy

Rare

(may affect up to 1 in 1,000 people)

Destruction of red blood cells

Anaphylactic shock (severe allergic reaction)

Inflammatory condition of the liver)

Redness of the skin

Skin rash that develops throughout a previously irradiated area.

Very rare

(affect up to 1 of 10,000 people)

Infections of skin and soft tissues

Stevens-Johnson syndrome (a type of severe skin and mucous membranes reaction that may be

life-threatening)

Toxic epidermal necrolysis (a type of severe skin reaction that may be life threatening)

Autoimmune disorder that results in skin rashes and blistering on the legs, arms, and abdomen

Inflammation of the skin characterized by the presence of bullae which are filled with fluid

Skin fragility, blisters and erosions and skin scarring

Redness, pain and swelling mainly of the lower limbs

Inflammation of the skin and fat beneath the skin (pseudocellulitis)

Inflammation of the skin (dermatitis)

Skin to become inflamed, itchy, red, cracked, and rough

Intensely itchy spots.

Not known

(frequency cannot be estimated from the available data)

Form of diabetes primarily due to pathology of the kidney

Disorder of the kidneys involving the death of tubular epithelial cells that form the renal tubules.

You might have any of these symptoms and/or conditions. You must tell your doctor as soon as

possible when you start experiencing any of these side effects.

If you are concerned about any side effects, talk to your doctor.

Reporting of side effects

If you get any side effects, talk to your doctor, pharmacist or nurse. This includes any possible side

effects not listed in this leaflet. You can also report side effects directly via the national reporting

system listed in Appendix V. By reporting side effects you can help provide more information on the

safety of this medicine.

5.

How to store Pemetrexed Orion

This medicine does not require any special storage conditions.

Reconstituted and infusion solutions

: The product should be used immediately. When prepared as

directed, chemical and physical in-use stability of reconstituted and infusion solutions of pemetrexed

were demonstrated for 24 hours at refrigerated temperature and at 25°C.

Keep this medicine out of the sight and reach of children.

Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the vial label or carton after EXP. The

expiry date refers to the last day of that month.

This medicine is for single use only; any unused solution must be disposed of in accordance with local

requirement.

6.

Contents of the pack and other information

What Pemetrexed Orion contains

The active substance is pemetrexed. Each vial contains pemetrexed disodium corresponding to

100 or 500 milligrams of pemetrexed. After reconstitution, the solution contains 25 mg/ml of

pemetrexed. Further dilution by a healthcare provider is required prior to administration.

The other ingredients are mannitol, and hydrochloric acid and sodium hydroxide for pH-

adjustment.

What Pemetrexed Orion looks like and contents of the pack

Pemetrexed Orion is a powder for concentrate for solution for infusion in a vial. It is a white to either

light yellow or green-yellow lyophilised powder.

Pack size: 1 vial.

Marketing Authorisation Holder

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Manufacturer

Orion Corporation

Orion Pharma

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

This leaflet was last revised 10/2020.

The following information is intended for medical or healthcare professionals only:

Instructions for use, handling and disposal

Use aseptic techniques during the reconstitution and further dilution of pemetrexed for

intravenous infusion administration.

Calculate the dose and the number of Pemetrexed Orion vials needed. Each vial contains an

excess of pemetrexed to facilitate delivery of the label amount.

Pemetrexed Orion 100 mg

Reconstitute each 100 mg vial with 4.2 ml of 9 mg/ml (0.9 %) sodium chloride solution for

injection, without preservative, resulting in a solution containing 25 mg/ml pemetrexed.

Pemetrexed Orion 500 mg

Reconstitute each 500 mg vial with 20 ml of 9 mg/ml (0.9 %) sodium chloride solution for

injection, without preservative, resulting in a solution containing 25 mg/ml pemetrexed.

Gently swirl each vial until the powder is completely dissolved. The resulting solution is clear

and ranges in colour from colourless to yellow or green-yellow without adversely affecting

product quality. The pH of the reconstituted solution is between 6.6 and 7.8.

Further dilution is

required.

The appropriate volume of reconstituted pemetrexed solution must be further diluted to 100 ml

with 9 mg/ml (0.9 %) sodium chloride solution for injection, without preservative, and

administered as an intravenous infusion over 10 minutes.

Pemetrexed infusion solutions prepared as directed above are compatible with polyvinyl

chloride and polyolefin lined administration sets and infusion bags. Pemetrexed is incompatible

with diluents containing calcium, including lactated Ringer’s Injection and Ringer’s Injection.

Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and

discolouration prior to administration. If particulate matter is observed, do not administer.

Pemetrexed solutions are for single use only. Any unused product or waste material should be

disposed of in accordance with local requirements.

Preparation and administration precautions

As with other potentially toxic anticancer agents, care should be exercised in the handling and

preparation of pemetrexed infusion solutions. The use of gloves is recommended. If a pemetrexed

solution contacts the skin, wash the skin immediately and thoroughly with soap and water. If

pemetrexed solutions contact the mucous membranes, flush thoroughly with water. Pemetrexed is not

a vesicant. There is not a specific antidote for extravasation of pemetrexed. There have been a few

reported cases of pemetrexed extravasation, which were not assessed as serious by the investigator.

Extravasation should be managed by local standard practice as with other non-vesicants.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Pemetrexed Orion 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Pemetrexed Orion 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska innehåller pemetrexeddinatrium motsvarande 100 mg eller 500 mg pemetrexed.

Efter upplösning (se avsnitt 6.6), innehåller en injektionsflaska 25 mg/ml pemetrexed.

Hjälpämne(n) med känd effekt

En injektionsflaska innehåller cirka 11 mg (100 mg injektionsflaska) eller 54 mg (500 mg

injektionsflaska) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vitt till ljust gult eller gröngult, frystorkat pulver.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Malignt pleuramesoteliom:

Pemetrexed Orion används i kombination med cisplatin för behandling av kemoterapinaiva patienter

med icke- resektabelt, malignt pleuramesoteliom.

Icke-småcellig lungcancer:

Pemetrexed Orion används i kombination med cisplatin som initial behandling av kemoterapinaiva

patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer av annan histologi än den

dominerande skivepitelcellstypen (se avsnitt 5.1).

Pemetrexed Orion används som monoterapi vid underhållsbehandling av lokalt avancerad eller

metastaserad icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelcellstyp hos

patienter vars sjukdom inte progredierat. Behandlingen ska påbörjas omedelbart efter platinabaserad

kemoterapi (se avsnitt 5.1).

Pemetrexed Orion används som monoterapi efter tidigare kemoterapi för behandling av patienter med

lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer av annan histologi än den dominerande

skivepitelcellstypen (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Administrering av Pemetrexed Orion får endast ske under överinseende av läkare med erfarenhet av

cytostatikabehandling.

Pemetrexed Orion i kombination med cisplatin

Den rekommenderade dosen av Pemetrexed Orion är 500 mg/m

kroppsyta administrerad som en

intravenös infusion under 10 minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel. Den rekommenderade

dosen av cisplatin är 75 mg/m

kroppsyta, som infunderas under två timmar cirka 30 minuter efter

pemetrexedinfusionens slut den första dagen i varje 21-dagarscykel. Patienterna skall behandlas med

antiemetika och ges adekvat hydrering före och/eller efter cisplatin-infusionen. (För specifika

doseringsrekommendationer, se även cisplatins produktresumé).

Pemetrexed Orion som monoterapi

För patienter som behandlas för icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi är den

rekommenderade dosen 500 mg/m

kroppsyta administrerad som en intravenös infusion under

10 minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel.

Premedicinering

För att minska incidensen och allvarlighetsgraden av hudreaktioner skall en kortikosteroid ges dagen

före, samma dag och dagen efter pemetrexedadministreringen. Kortikosteroiden bör motsvara 4 mg

dexametason givet oralt två gånger dagligen (se avsnitt 4.4).

För att minska toxiciteten skall patienter som behandlas med pemetrexed även erhålla tillägg av

vitaminer (se avsnitt 4.4). Patienterna skall inta folsyra oralt eller någon multivitaminberedning

innehållande folsyra (350 till 1 000 mikrogram) varje dag. Minst fem doser folsyra skall intas under

de sju dagar som föregår den första pemetrexeddosen och intaget av folsyra skall sedan fortsätta under

hela behandlingsperioden och i 21 dagar efter den sista pemetrexeddosen. Patienterna skall också

erhålla en intramuskulär injektion av vitamin B

(1 000 mikrogram) under den vecka som föregår den

första pemetrexeddosen och därefter en gång var tredje cykel. Efterföljande vitamin B

-injektioner

kan ges på samma dag som pemetrexed.

Behandlingskontroll

Komplett blodkroppsräkning, inkluderande differential- och trombocyträkning, skall utföras före varje

dos på patienter som får pemetrexed. Före varje kemoterapibehandling skall blodkemiprov tas för att

utvärdera lever- och njurfunktionen. Vid initiering av en kemoterapicykel krävs att totalantalet

neutrofila granulocyter är ≥ 1 500/mm

och trombocyter ≥ 100 000/mm

Kreatininclearance skall vara ≥ 45 ml/min.

Totalbilirubin skall vara ≤ 1,5 gånger övre normalgräns. Alkalisk fosfatas, aspartataminotransferas

(ASAT) och alaninaminotransferas (ALAT) skall vara ≤ 3 gånger övre normalgräns. Värden på

alkalisk fosfatas, ASAT och ALAT som är ≤ 5 gånger övre normalgräns är acceptabla vid

tumörengagemang i levern.

Dosanpassning

Dosanpassningen skall vid start av efterföljande cykel, grunda sig på de lägsta blodvärdena och

maximivärdet för icke-hematologisk toxicitet från föregående behandlingscykel. Behandlingen kan

uppskjutas för att ge tillräcklig tid för återhämtning. Efter återhämtningen skall behandlingen

återupptas enligt de riktlinjer som ges i tabell 1, 2 och 3. Tabellerna är tillämpbara både för

monoterapi av Pemetrexed Orion och för kombinationsbehandling med cisplatin.

Tabell 1 – Dosanpassning för Pemetrexed Orion (som monoterapi eller

kombinationsbehandling) och cisplatin – Hematologisk toxicitet

Lägsta värde på totalantalet neutrofila

granulocyter <

500/mm

och lägsta värde på

trombocyter ≥

000/mm

% av tidigare dos (både Pemetrexed

Orion och cisplatin)

Lägsta värde för trombocyter <

000/mm

oavsett minsta värde på totalantalet

neutrofila granulocyter

% av tidigare dos (både Pemetrexed

Orion och cisplatin)

Lägsta värde för trombocyter <

000/mm

med blödning

, oavsett minsta värde på

totalantalet neutrofila granulocyter

50 % av tidigare dos (både Pemetrexed

Orion och cisplatin)

I överensstämmelse med definitionen på ≥ CTC grad 2 med blödning enligt National CancerInstitute

Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998).

Om patienten utvecklar icke-hematologisk toxicitet ≥ grad 3 (undantaget neurotoxicitet) skall

Pemetrexed Orion inte ges förrän värdet blivit mindre eller lika med patientens värde före behandling.

Behandlingen skall återupptas enligt de riktlinjer som ges i tabell 2.

Tabell

2 – Dosanpassning för Pemetrexed Orion (som monoterapi eller kombinationsbehandling)

och cisplatin – Icke-hematologisk toxicitet

a, b

Pemetrexed Orion- dos

(mg/m

2

)

Cisplatin-dos (mg/m

2

)

Någon toxicitet av grad

3 eller 4

förutom mukosit

% av tidigare dos

% av tidigare dos

Diarré som kräver sjukhusvård

(oavsett grad) eller grad

3 eller 4

% av tidigare dos

% av tidigare dos

Mukosit, grad

3 eller

% av tidigare dos

% av tidigare dos

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998)

Exklusive neurotoxicitet

Vid neurotoxicitet rekommenderas att dosen för Pemetrexed Orion och cisplatin anpassas enligt

tabell 3. Om neurotoxicitet av grad 3 eller 4 observeras skall patienten avbryta behandlingen.

Tabell

3 – Dosanpassning för Pemetrexed Orion (monoterapi eller kombinationsbehandling) och

cisplatin

– Neurotoxicitet

CTC

a

grad

Pemetrexed Orion-dos

(mg/m

2

)

Cisplatin-dos (mg/m

2

)

% av tidigare dos

% av tidigare dos

% av tidigare dos

% av tidigare dos

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 998)

Behandling med Pemetrexed Orion skall avbrytas om hematologisk eller icke-hematologisk

toxicitet grad 3 eller 4 uppkommit efter 2 dosreduceringar. Behandlingen skall avbrytas omedelbart

om neurotoxicitet grad 3 eller 4 observeras.

Behandling med Pemetrexed Orion skall avbrytas om hematologisk eller icke-hematologisk toxicitet

grad 3 eller 4 uppkommit efter 2 dosreduceringar. Behandlingen skall avbrytas omedelbart om

neurotoxicitet grad 3 eller 4 observeras.

Särskilda populationer

Äldre

I de kliniska studierna finns inget som tyder på att patienter som är äldre än 65 år löper större risk att

få biverkningar jämfört med patienter som är yngre än 65 år. Ingen dosreduktion, annat än den som

rekommenderas för övriga patienter, är nödvändig.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Pemetrexed Orion för en pediatrisk population för

indikationerna malignt pleuramesoteliom och icke-småcellig lungcancer.

Patienter med försämrad njurfunktion (standard Cockcroft and Gault formula eller glomerulär

filtrationshastighet mätt med Tc99m-DPTA serumclearance-metod)

Pemetrexed utsöndras huvudsakligen oförändrad via njurarna. Patienter med kreatininclearance

≥ 45 ml/min behövde i de kliniska studierna ingen dosjustering, annat än den som rekommenderas för

alla patienter. Data för användning av pemetrexed till patienter med kreatininclearance under

45 ml/min är otillräckliga. Därför skall dessa patienter inte erhålla pemetrexed (se avsnitt 4.4).

Patienter med försämrad leverfunktion

Något samband mellan ASAT, ALAT eller totalbilirubin och farmakokinetiken av pemetrexed har

inte fastställts. Patienter med försämrad leverfunktion, t.ex. bilirubinvärde > 1,5 gånger övre

normalvärdet och/eller aminotransferasvärde > 3,0 gånger övre normalvärdet (i frånvaro av

levermetastaser) eller > 5,0 gånger övre normalvärdet (vid levermetastaser), har dock inte specifikt

studerats.

Administreringssätt

Pemetrexed Orion är avsett för intravenöst bruk. Pemetrexed Orion bör administreras som en

intravenös infusion under 10 minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel.

För försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av Pemetrexed Orion och för anvisningar

om beredning och spädning av Pemetrexed Orion före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Amning (se avsnitt 4.6).

Samtidig vaccination mot gula febern (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

Pemetrexed kan hämma benmärgens funktion, vilket visar sig i neutropeni, trombocytopeni och anemi

(eller pancytopeni) (se avsnitt 4.8). Den dosbegränsande toxiciteten utgörs vanligtvis av

myelosuppression. Patienterna skall kontrolleras med avseende på myelosuppression under

behandlingen, och pemetrexed skall inte ges till patienter förrän totalantalet neutrofila granulocyter

återgår till ≥ 1 500/mm

och antalet trombocyter återgår till ≥ 100 000/mm

. Dosreduktion för

efterföljande cykler baseras på lägsta värdet för totalantalet neutrofila leukocyter, trombocytvärdet

och maximal icke-hematologisk toxicitet som observerats vid föregående cykels slut (se avsnitt 4.2).

Lägre toxicitet och en reducerad hematologisk och icke-hematologisk toxicitet grad 3/4, som

neutropeni, neutropeni med feber och infektion med neutropeni grad 3/4 rapporterades då

förbehandling med folsyra och vitamin B

hade skett. Därför måste alla patienter som behandlas med

pemetrexed informeras om att ta folsyra och vitamin B

profylaktiskt för att reducera

behandlingsrelaterad toxicitet (se avsnitt 4.2).

Hudreaktioner har rapporterats hos patienter som inte förbehandlats med en kortikosteroid.

Förbehandling med dexametason (eller motsvarande) kan reducera incidensen och svårighetsgraden

av hudreaktioner (se avsnitt 4.2).

Tillräckligt antal patienter med kreatininclearance under 45 ml/min har inte studerats. Därför

rekommenderas inte användning av pemetrexed till patienter med kreatininclearance < 45 ml/min (se

avsnitt 4.2).

Patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance från 45 till 79 ml/min) skall undvika

att ta icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs), såsom ibuprofen och acetylsalicylsyra

(> 1,3 g per dag), från 2 dagar före till 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.5).

Patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens, för vilka behandling med pemetrexed planeras, bör

avbryta behandling med NSAIDs med lång halveringstid för eliminationen, från minst 5 dagar före till

minst 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.5).

Allvarliga njurbiverkningar, inkluderande akut njursvikt, har rapporterats för pemetrexed enbart eller i

kombination med andra kemoterapeutika. Många av de patienter hos vilka dessa biverkningar

rapporterades hade bakomliggande riskfaktorer för utveckling av renala effekter som t.ex. uttorkning

eller redan befintlig hypertoni eller diabetes. Nefrogen diabetes insipidus och renal tubulär nekros

rapporterades också efter försäljningsgodkännandet för pemetrexed, i monoterapi eller tillsammans

med andra kemoterapeutika. De flesta av dessa biverkningar försvann efter att pemetrexed satts ut.

Patienter bör regelbundet övervakas för akut tubulär nekros, nedsatt njurfunktion samt tecken och

symtom på nefrogen diabetes insipidus (t.ex. hypernatremi).

Effekten på pemetrexed av vätskeansamling som pleurautgjutning eller ascites är inte helt utredd. En

fas 2-studie med pemetrexed på 31 patienter med solida tumörer och stabil vätskeansamling visade

ingen skillnad i normaliserade plasmakoncentrationer för pemetrexeddosen eller clearance jämfört

med patienter utan vätskeansamlingar. Dränering av vätskeansamling bör övervägas före

pemetrexedbehandlingen, men är inte nödvändig.

På grund av gastrointestinal toxicitet av pemetrexed i kombination med cisplatin har allvarlig

dehydrering observerats. Därför skall patienterna ges adekvat behandling med antiemetika och

hydrering före och/eller efter behandlingen.

Allvarliga kardiovaskulära händelser, inkluderande hjärtinfarkt, och cerebrovaskulära händelser har

rapporterats mindre vanligt i kliniska studier med pemetrexed, vanligtvis då det administrerats i

kombination med andra cytotoxiska läkemedel. De flesta patienter, hos vilka dessa händelser

observerats, hade sedan tidigare riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom (se avsnitt 4.8).

Det är vanligt att cancerpatienter är immunsupprimerade. Följaktligen rekommenderas inte

användning av levande, försvagade vacciner (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Pemetrexed kan ge genetiska skador. Könsmogna män avråds från att avla barn under behandlingen

och upp till 6 månader efter behandlingen. Preventiva åtgärder eller avhållsamhet rekommenderas. På

grund av risken för irreversibel sterilitet av pemetrexedbehandlingen rekommenderas män att söka råd

angående konservering av sperma före behandlingen.

Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiv preventivmetod under behandling med pemetrexed (se

avsnitt 4.6).

Fall av strålningspneumonit har rapporterats hos patienter som behandlats med strålning före, under

eller efter pemetrexedbehandlingen. Dessa patienter bör ges särskild uppmärksamhet och användning

av andra strålningssensibiliserande läkemedel bör ske med försiktighet.

Fall av strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall) har rapporterats hos patienter som fått

strålbehandling flera veckor eller år tillbaka.

Hjälpämnen

Pemetrexed Orion 100

mg

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska, d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

Pemetrexed Orion 500

mg

Detta läkemedel innehåller 54 mg natrium per injektionsflaska, motsvarande 2,7 % av WHOs högsta

rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pemetrexed elimineras huvudsakligen oförändrad via njurarna genom tubulär sekretion och i mindre

grad genom glomerulär filtration. Samtidig administrering av nefrotoxiska läkemedel (t.ex.

aminoglykosider, loop-diuretika, platinaföreningar, ciklosporin) kan potentiellt leda till fördröjd

clearance av pemetrexed. Sådana kombinationer skall användas med försiktighet. Om nödvändigt

skall kreatininclearance följas noggrant.

Samtidig administrering av substanser som också utsöndras tubulärt (t.ex. probenecid, penicillin) kan

potentiellt leda till fördröjd clearance av pemetrexed. Kombination av pemetrexed och dessa

läkemedel skall ske med försiktighet. Om nödvändigt skall kreatininclearance följas noggrant.

Hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance ≥ 80 ml/min) kan höga doser av icke-

steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs, som ibuprofen > 1 600 mg per dag) och

acetylsalicylsyra (≥ 1,3 g per dag) reducera eliminationen av pemetrexed och som följd därav öka

förekomsten av biverkningar av pemetrexed. Därför skall försiktighet iakttas då högre doser av

NSAIDs eller acetylsalicylsyra ges samtidigt med pemetrexed till patienter med normal njurfunktion

(kreatininclearance ≥ 80 ml/min).

Hos patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance från 45 till 79 ml/min) skall

samtidig administrering av pemetrexed och NSAIDs (t.ex. ibuprofen) eller acetylsalicylsyra i högre

doser undvikas, från 2 dagar före till 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.4).

Då data saknas avseende potentiell interaktion med NSAIDs med längre halveringstider, såsom

piroxikam eller rofecoxib, skall samtidig administrering med pemetrexed till patienter med lätt till

måttlig njurinsufficiens avbrytas från minst 5 dagar före till minst 2 dagar efter pemetrexed-

administreringen (se avsnitt 4.4). Om samtidig administrering av NSAIDs bedöms vara nödvändig,

bör patienten noga övervakas med avseende på toxicitet, särskilt myelosuppression och

gastrointestinal toxicitet.

Pemetrexed metaboliseras i begränsad omfattning i levern. Resultat som erhållits i in vitro studier med

humana levermikrosomer visar att pemetrexed inte kan förväntas ge en kliniskt betydelsefull hämning

av metabolisk clearance av läkemedel som metaboliseras via CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 och

CYP1A2.

Interaktioner som är gemensamma för alla cytostatika:

På grund av den ökade trombosrisken hos patienter med cancer är behandling med antikoagulantia

vanlig. Den höga intraindividuella variabiliteten av koagulationsstatus under sjukdom och en

eventuell interaktion mellan orala antikoagulantia och kemoterapeutika kräver frekventare bestämning

av INR (International Normalised Ratio), om beslut fattats att behandla patienten med orala

antikoagulantia.

Samtidig användning kontraindicerad: Vaccin mot gula febern: risk för fatal, generaliserad, vaccinal

sjukdom (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning rekommenderas ej: Levande, försvagade vacciner (utom mot gula febern, där

samtidig användning är kontraindicerad): risk för systemisk, potentiellt livshotande sjukdom. Risken

ökar hos personer som redan är immunsupprimerade av den bakomliggande sjukdomen. Användning

av inaktiverat vaccin (polio) rekommenderas då sådant finns (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor / Födelsekontroll hos män och kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandling med pemetrexed. Pemetrexed

kan ge genetiska skador. Könsmogna män avråds från att avla barn under behandlingen och upp till

6 månader efter behandlingen. Preventiva åtgärder eller avhållsamhet rekommenderas.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med pemetrexed saknas, men liksom andra antimetaboliter

misstänks pemetrexed orsaka allvarliga missbildningar om det ges under graviditet. Djurstudier har

visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Pemetrexed skall användas under graviditet

endast då det är absolut nödvändigt, efter ett noggrant övervägande av moderns behov i förhållande

till riskerna för fostret (se avsnitt 4.4).

Amning

Det är okänt om pemetrexed utsöndras i bröstmjölk, och biverkningar hos det ammade barnet kan inte

uteslutas. Amning skall avbrytas under behandling med pemetrexed (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

På grund av risken för irreversibel sterilitet av pemetrexedbehandlingen rekommenderas män att söka

råd angående konservering av sperma före behandlingen.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har inte studerats. Det har dock

rapporterats att pemetrexed kan orsaka trötthet. Patienterna skall därför varnas för att köra bil eller

använda maskiner om detta inträffar.

4.8

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

De mycket vanliga biverkningar som rapporterats med pemetrexed, oavsett om det använts som

monoterapi eller i kombination, är benmärgssuppression manifesterad som anemi, neutropeni,

leukopeni, trombocytopeni, och gastrointestinala toxiciteter, manifesterade som anorexi, illamående,

kräkningar, diarré, förstoppning, faryngit, mukosit och stomatit. Andra biverkningar är njurtoxiciteter,

förhöjda aminotransferaser, alopeci, trötthet, dehydrering, hudutslag, infektion/sepsis och neuropati.

Sällsynta biverkningar är Stevens-Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys.

Lista över biverkningar i tabellformat

I tabell 4 redovisas biverkningar oavsett orsakssamband med pemetrexed, antingen som monoterapi

eller i kombination med cisplatin i pivotala registreringsstudier (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN och från

PARAMOUNT) och efter godkännandet för försäljning.

Biverkningarna är listade enligt MedDRA-klassificering av organsystem. Följande konvention har

använts för klassificering av frekvens: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre

vanliga (

1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen

känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 4. Frekvenser av alla grader av biverkningar oavsett orsakssamband från de pivotala

registreringsstudierna JMEI (pemetrexed vs docetaxel), JMDB (pemetrexed och cisplatin vs

gemcitabin och cisplatin, JMCH (pemetrexed plus cisplatin vs cisplatin), JMEN och

PARAMOUNT (pemetrexed plus bästa understödjande behandling vs placebo plus bästa

understödjande behandling) samt efter godkännandet för försäljning.

Organsystem

(MedDRA)

Mycket

vanliga

Vanliga

Mindre

vanliga

Sällsynta

Mycket

sällsynta

Ingen känd

frekvens

Infektioner

och

infestationer

Infektion

faryngit

Sepsis

Dermo-

hypodermit

Blodet och

lymfsystemet

Neutropeni,

leukopeni,

sänkt

hemoglobin

Febril

neutropeni,

sänkt antal

trombocyter

Pancytopeni

Autoimmun

hemolytisk

anemi

Organsystem

(MedDRA)

Mycket

vanliga

Vanliga

Mindre

vanliga

Sällsynta

Mycket

sällsynta

Ingen känd

frekvens

Immun-

systemet

Hypersensi-

tivitet

Anafylaktisk

chock

Metabolism

och nutrition

Dehydre-

ring

Centrala och

perifera

nervsystemet

Smak-

förändring,

perifer

motorisk

neuropati,

perifer

sensorisk

neuropati,

yrsel

Cerebro-

vaskulär

händelse,

ischemisk

stroke,

intrakraniell

blödning

Ögon

Konjunkti-

vit, torra

ögon, ökad

lakrimation,

keratcon-

junctivitis

sicca,

ögonlocks-

ödem,

corneal

dystrofi

Hjärtat

Hjärtsvikt,

arytmi

Angina,

myokard-

infarkt,

kranskärls-

sjukdom,

supraventri-

kulär arytmi

Blodkärl

Perifer

ischemi

Andnings-

vägar,

bröstkorg

och

mediastinum

Lungemboli,

interstitiell

pneumonit

Magtarm-

kanalen

Stomatit,

anorexi,

kräkningar,

diarré,

illamående

Dyspepsi,

förstopp-

ning, buk-

smärta

Rektal

blödning,

gastro-

intestinal

blödning,

intestinal

perforation,

esofagit,

kolit

Lever och

gallvägar

Förhöjt

ALAT,

förhöjt

ASAT

Hepatit

Organsystem

(MedDRA)

Mycket

vanliga

Vanliga

Mindre

vanliga

Sällsynta

Mycket

sällsynta

Ingen känd

frekvens

Hud och

subkutan

vävnad

Hudutslag,

hudexfolia-

tion

Hyperpig-

mentering,

pruritus,

erythema

multiforme,

alopeci,

urtikaria

Erytem

Stevens-

Johnsons

syndrom

toxisk

epidermal

nekrolys

pemfigoid,

bullös

dermatit,

förvärvad

epidermo-

lysis bullosa,

erytematöst

ödem

pseudo-

cellulit,

dermatit,

eksem,

prurigo

Njurar och

urinvägar

Minskat

kreatinin-

clearance,

förhöjt

blod-

kreatinin

Njursvikt,

minskad

glomerulär

filtrations-

hastighet

Nefrogen

diabetes

insipidus,

renal tubulär

nekros

Allmänna

symtom

och/eller

symtom vid

administre-

ringsstället

Fatigue

Pyrexi,

smärta,

ödem,

bröstsmärta,

inflamma-

tion i

mukosa

Undersök-

ningar

Förhöjt

gamma-

glutamyl-

transferas

Skador och

förgiftningar

och

behandlings-

komplika-

tioner

strålnings-

esofagit ,

strålnings-

pneumonit

Lokala

reaktioner i

strålnings-

området

(Recall-

fenomen)

med och utan neutropeni

i vissa fall fatal

leder ibland till nekros i extremiteterna

med respiratorisk insufficiens

endast observerad i kombination med cisplatin

huvudsakligen i de nedre kroppsdelarna

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Symtom som rapporteras efter överdosering inkluderar neutropeni, anemi, trombocytopeni, mukosit,

sensorisk polyneuropati och hudutslag. De förväntade komplikationerna av överdosering innefattar

benmärgssuppression, yttrande sig som neutropeni, trombocytopeni och anemi. Dessutom kan

infektion med eller utan feber, diarré och/eller mukosit förekomma. I händelse av misstänkt överdos

skall patienten följas med blodkroppsräkning och vid behov erhålla understödjande behandling.

Användning av kalciumfolinat/folinsyra för behandling av överdosering med pemetrexed bör

övervägas.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, folsyraanaloger, ATC-kod L01BA04

Pemetrexed Orion är en folsyreantagonist med flera angreppspunkter, som används mot cancer.

Effekten utövas genom att kritiska, folatberoende, metaboliska processer, nödvändiga för

cellreplikationen, avbryts.

In vitro studier har visat att pemetrexed fungerar som en folsyreantagonist med flera

angreppspunkter. Det hämmar tymidylatsyntas (TS), dihydrofolatreduktas (DHFR) och

glycinamidribonukleotidformyltransferas (GARFT), som är kritiska folatberoende enzymer

involverade i de novo biosyntes av tymidin och purinnukleotider. Pemetrexed transporteras in i

cellerna av både bäraren av reducerat folat och cellmembranets proteinbindningssystem för folat. I

cellen omvandlas pemetrexed snabbt och effektivt till polyglutamatformer av enzymet

folylglutamatsyntetas. Polyglutamatformerna kvarhålls i cellerna och är till och med mera potenta

hämmare av TS och GARFT. Polyglutamation är en tids- och koncentrationsberoende process som

försiggår i tumörceller och i mindre grad i normal vävnad. Polyglutamaterade metaboliter har en

ökad intracellulär halveringstid vilket ger en förlängd läkemedelseffekt i maligna celler.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

referensläkemedlet som innehåller pemetrexed för alla grupper av den pediatriska populationen för

godkända indikationer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Klinisk effekt och säkerhet

Mesoteliom

EMPHACIS, en enkelblind, randomiserad, fas 3-multicenterstudie i vilken pemetrexed plus cisplatin

jämfördes med cisplatin, på kemoterapinaiva patienter med malignt pleuramesoteliom, har visat att

patienter som behandlats med pemetrexed och cisplatin hade en kliniskt betydelsefull

överlevnadsfördel på 2,8 månader (median) jämfört med patienter som fick enbart cisplatin.

Tillägg av folsyra i låg dos och vitamin B

infördes under studien för att reducera de toxiska

effekterna av behandlingen. Den primära analysen av denna studie utfördes på en population som

omfattade alla patienter som randomiserats till en behandlingsarm som erhöll studieläkemedel

(randomiserade och behandlade). Analys av en undergrupp av patienter som fick tillägg av folsyra

och vitamin B

under hela behandlingstiden för studien (komplett vitaminsubstitution) utfördes

även. Resultatet av dessa analyser sammanfattas i tabellen nedan:

Tabell

5. Effekt av pemetrexed plus cisplatin jämfört med cisplatin för malignt

pleuramesoteliom

Randomiserade och

behandlade patienter

Patienter med komplett

vitaminsubstitution

Effektparameter

Pemetrexed/

cisplatin

(n=226)

Cisplatin

(n=222)

Pemetrexed/

cisplatin

(n=168)

Cisplatin

(n=163)

Total överlevnad i månader (median)

% KI)

12,1

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

13,3

(11,4-14,9)

10,0

(8,4-11,9)

Log Rank p-värde*

0,020

0,051

Tid till tumörprogression i månader

(median)

% KI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log Rank p-värde*

0,001

0,008

Tid till behandlingssvikt i månader

% KI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Log Rank p-värde*

0,001

0,001

Total responsfrekvens** (95

% KI)

41,3

(34,8-48,1)

16,7

(12,0-22,2)

45,5

(37,8-53,4)

19,6

(13,8-26,6)

Fishers exakta p-värde*

<

0,001

<

0,001

Förkortning: KI = Konfidensintervall.

* p-värde hänför sig till jämförelse mellan behandlingsarmar.

** I pemetrexed/cisplatin-armen, randomiserade och behandlade (n=225) och patienter med

komplett tillägg (n=167).

Statistiskt signifikant förbättring av de kliniskt relevanta symtomen (smärta och dyspné) som sätts i

samband med malignt pleuramesoteliom visades för pemetrexed/cisplatin-armen (212 patienter) i

jämförelse med cisplatin-armen (218 patienter) mätt med Lung Cancer Symptom Scale. Statistiskt

signifikanta skillnader i lungfunktionsprov observerades även. Separationen mellan

behandlingsarmarna uppnåddes genom förbättring av lungfunktionen i pemetrexed/cisplatin-armen

och försämring av lungfunktionen med tiden i kontrollarmen.

Data för behandling av malignt pleuramesoteliom med enbart pemetrexed är begränsade.

Pemetrexed givet som monoterapi i en dos av 500 mg/m

har studerats på 64 kemoterapinaiva

patienter med malignt pleuramesoteliom. Total responsfrekvens var 14,1 %.

Icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi

En randomiserad, öppen fas 3-multicenterstudie där pemetrexed jämfördes med docetaxel på

patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer efter tidigare

kemoterapi har visat en överlevnadstid på 8,3 månader (median) för patienter som behandlats med

pemetrexed (Intent To Treat population ITT n=283) och 7,9 månader för patienter som behandlats

med docetaxel (ITT n=288). Tidigare kemoterapi inkluderade inte pemetrexed. En analys av den

inverkan histologin av icke-småcellig lungcancer har på behandlingseffekten med avseende på total

överlevnad visade att pemetrexed var att föredra framför docetaxel vad beträffar annan histologi än

den dominerande av skivepitelcellstypen (n=399, 9,3 mot 8,0 månader, justerat HR (Hazard Ratio;

riskförhållande) = 0,78; 95 % KI=0,61-1,00, p=0,047) och docetaxel var att föredra då histologin

var av skivepitelcellstyp (n=172, 6,2 mot 7,4 månader, justerat HR=1,56; 95 % KI=1,08-2,26,

p=0,018). Inga kliniskt relevanta skillnader beträffande säkerhetsprofilen av pemetrexed

observerades inom de histologiska undergrupperna.

Begränsade kliniska data från en enskild, randomiserad, kontrollerad fas 3-studie tyder på att

effektdata total överlevnadstid, progressionsfri överlevnadstid för pemetrexed är lika för patienter som

tidigare förbehandlats med docetaxel (n=41) och patienter som inte förbehandlats med docetaxel

(n=540).

Tabell 6. Effekt av pemetrexed jämfört med docetaxel för icke-småcellig lungcancer – ITT

population

Pemetrexed

Docetaxel

Överlevnadstid (månader)

(n=283)

(n=288)

Median (m)

% KI för median

(7,0-9,4)

(6,3-9,2)

0,99

% KI för HR

(0,82-1,20)

Non-inferiority p-värde (HR)

0,226

Progressionsfri överlevnadstid (månader)

(n=283)

(n=288)

Median

HR (95

% KI)

0,97 (0,82-1,16)

Tid till behandlingssvikt (TTTF – månader)

(n=283)

(n=288)

Median

HR (95

% KI)

0,84 (0,71-0,997)

Respons

(n: kvalificerad för respons)

(n=264)

(n=274)

Responsfrekvens (%) (95

% KI)

9,1 (5,9-13,2)

8,8 (5,7-12,8)

Stabil sjukdom (%)

45,8

46,4

Förkortningar: KI = konfidensintervall; HR = riskförhållande; ITT = intent to treat; n = total

populationsstorlek.

Icke-småcellig lungcancer, initial behandling

En multicenter, randomiserad, öppen, fas 3-studie som jämförde pemetrexed plus cisplatin med

gemcitabin plus cisplatin på kemoterapinaiva patienter med lokalt avancerad eller metastaserad (Stage

IIIb eller IV) icke-småcellig lungcancer visade att ITT-populationen (Intent-To-Treat n=862) som fick

pemetrexed plus cisplatin uppnådde primär endpoint och visade liknande klinisk effekt som

gemcitabin plus cisplatin (ITT n=863) med avseende på total överlevnad (justerat

riskförhållande 0,94; 95 % KI 0,84-1,05). Alla patienter som inkluderats i denna studie hade ECOG

performance status 0 eller 1.

Den primära effektanalysen baserades på ITT-populationen. Känslighetsanalyser av de viktigaste

effektparametrarna utfördes även på Protocol Qualified (PQ)-populationen. Effektanalyserna baserade

på PQ-populationen överensstämmer med analyserna av ITT-populationen och ger stöd för att

pemetrexed plus cisplatin (AC) inte är sämre än gemcitabin plus cisplatin (GC).

Progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total responsfrekvens var lika mellan behandlingsarmarna:

median PFS var 4,8 månader för pemetrexed plus cisplatin mot 5,1 månader för gemcitabin plus

cisplatin (justerat riskförhållande 1,04; 95 % KI 0,94-1,15) och total responsfrekvens var 30,6 %

(95 % KI 27,3-33,9) för pemetrexed plus cisplatin mot 28,2 % (95 % KI 25,0-31,4) för gemcitabin

plus cisplatin. PFS-data bekräftades delvis av en oberoende granskning (400/1 725 patienter utvaldes

slumpvis till granskning).

Analysen av den inverkan histologin av icke-småcellig lungcancer har på total överlevnad visade

kliniskt relevanta skillnader beträffande överlevnad beroende på histologi, se tabellen nedan.

Tabell 7. Jämförelse av effekt mellan pemetrexed + cisplatin och gemcitabin + cisplatin som

initial behandling vid icke-småcellig lungcancer – ITT-population och histologisk undergrupp

Total överlevnadstid i månader

Median

% KI)

ITT-population

och histologisk

undergrupp

pemetrexed + cisplatin

gemcitabin + cisplatin

Justerat risk-

förhållande

(HR)

% KI)

p-värde

(överlägsenhet)

ITT-population

(n=1725)

10,3

(9,8 – 11,2)

n=862

10,3

(9,6 – 10,9)

n=863

0,94

(0,84 –

1,05)

0,259

Total överlevnadstid i månader

Median

% KI)

ITT-population

och histologisk

undergrupp

pemetrexed + cisplatin

gemcitabin + cisplatin

Justerat risk-

förhållande

(HR)

% KI)

p-värde

(överlägsenhet)

Adenokarcinom

12,6

10,9

0,84

(10,7 –

(10,2 –

(n=847)

13,6)

n=436

11,9)

n=411

(0,71–0,99)

0,033

Storcellig

10,4

0,67

cancer

(n=153)

(8,6 – 14,1)

n=76

(5,5 – 9,0)

n=77

(0,48–0,96)

0,027

Annan

1,08

(n=252)

(6,8 – 10,2)

n=106

(8,1 – 10,6)

n=146

(0,81–1,45)

0,586

Skivepitelcells-

10,8

1,23

cancer

(n=473)

(8,4 – 10,2)

n=244

(9,5 – 12,1)

n=229

(1,00–1,51)

0,050

Förkortningar: KI = konfidensintervall; ITT = intent-to-treat; n = total populationsstorlek

Statistiskt signifikant för non-inferiority, med hela konfidensintervallet för HR långt under

1.17645 non-inferiority marginal (p<0,001).

Kaplan Meier diagram av total överlevnadstid i förhållande till histologi

Adenokarcinom

Storcellig cancer

AC: Pemetrexed + Cisplatin

GC: Gemcitabin + Cisplatin

Det observerades inga kliniskt relevanta skillnader med avseende på säkerhetsprofilen för pemetrexed

plus cisplatin inom de histologiska undergrupperna.

Patienter som behandlades med pemetrexed och cisplatin behövde färre transfusioner (16,4 % mot

28,9 %, p<0,001), transfusioner av röda blodkroppar (16,1 % mot 27,3 %, p<0,001 och

trombocyttransfusioner (1,8 % mot 4,5 %, p=0,002). Patienterna krävde även mindre

erytropoietin/darbopoietin (10,4 % mot 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % mot 6,1 %,

p=0,004) och järnpreparat (4,3 % mot 7,0 %, p=0,021).

Icke-småcellig lungcancer, underhållsbehandling

JMEN

I en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie (JMEN) jämfördes

effekt och säkerhet av underhållsbehandling med pemetrexed i tillägg till bästa understödjande vård

(BSC) (n=441) med placebo plus BSC (n=222) hos patienter med lokalt avancerad (Stage IIIb) eller

metastaserad (Stage IV) icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som inte progredierat efter 4 cykler

initialt med en kombinationsbehandling av cisplatin eller karboplatin och endera gemcitabin,

paklitaxel eller docetaxel. Pemetrexed fanns inte som alternativ vid den initiala

kombinationsbehandlingen. Alla patienter som inkluderats i denna studie hade ECOG performance

status 0 eller 1. Patienterna erhöll underhållsbehandling tills sjukdomen progredierade. Effekt och

säkerhet mättes från randomiseringstidpunkten efter den initiala behandlingens

(induktionsbehandlingen) slut. Medianvärdet på antal cykler underhållsbehandling som patienterna

erhöll var 5 för pemetrexed och 3,5 för placebo. Totalt fullföljde 213 patienter (48,3 %) 6 eller fler

cykler och totalt 103 patienter (23,4 %) fullföljde 10 eller fler cykler med pemetrexed.

Studien uppfyllde primärt effektmått och visade en statistiskt signifikant förbättring i progressionsfri

överlevnadstid (PFS) i pemetrexed- armen jämfört med placebo-armen (n=581, oberoende granskning

av populationen, medianvärde 4 respektive 2 månader) (riskförhållande = 0,60, 95 % KI: 0,49-0,73,

p<0,00001). Den oberoende undersökningen av patientbilderna bekräftade resultatet av prövarens

bedömning av PFS. Medianvärdet för total överlevnadstid i hela populationen (n=663) var

13,4 månader med pemetrexed och 10,6 månader med placebo, riskförhållande = 0,79 (95 % KI: 0,65-

0,95, p=0,01192).

I överensstämmelse med andra pemetrexed-studier observerades i JMEN en skillnad i effekt beroende

på histologin av den icke-småcelliga cancern. För patienter med icke-småcellig lungcancer av annan

histologi än dominerande skivepitelcellstyp (n=430, oberoende granskning av populationen) var

medianvärdet av PFS 4,4 månader i pemetrexed- armen och 1,8 månader i placebo-armen,

riskförhållande = 0,47 (95 % KI: 0,37-0,60, p=0,00001). Medianvärdet i total överlevnad för patienter

med icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelcellstyp (n=481) var

15,5 månader i pemetrexed- armen och 10,3 månader i placebo-armen, riskförhållande = 0,70

(95 % KI: 0,56-0,88, p=0,002). Inkluderat induktionsfasen var medianvärdet för total överlevnad för

patienter med icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelcellstyp

18,6 månader i pemetrexed- armen och 13,6 månader i placebo-armen, riskförhållande = 0,71

(95 % KI: 0,56-0,88, p=0,002).

Resultaten med avseende på progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total överlevnadstid (OS) hos

patienter med skivepitelcellshistologi visade ingen fördel för pemetrexed i jämförelse med placebo.

Inga kliniskt relevanta skillnader observerades i säkerhetsprofilen för pemetrexed inom de

histologiska undergrupperna.

JMEN: Kaplan Meier diagram av progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total överlevnadstid

(OS) av pemetrexed i jämförelse med placebo hos patienter med icke-småcellig lungcancer av

annan histologi än dominerande skivepitelstyp

Progressionsfri överlevnad

Total överlevnad

PARAMOUNT

I en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie (PARAMOUNT),

jämfördes effekt och säkerhet av fortsatt underhållsbehandling med pemetrexed i tillägg till BSC

(n=359) med placebo plus BSC (n=180) hos patienter med lokalt avancerad (Stage IIIb) eller

metastaserad (Stage IV) NSCLC av annan histologi än den dominerande skivepitelcellstypen, som

inte progredierat efter 4 cykler initialt med en kombinationsbehandling av pemetrexed och cisplatin.

Av de 939 patienter som fick pemetrexed och cisplatin som induktionsbehandling randomiserades

539 patienter till underhållsbehandling med pemetrexed eller placebo. Av de randomiserade

patienterna svarade 44,9 % helt eller delvis på pemetrexed och cisplatin som induktionsbehandling

och för 51,9 % stabiliserades sjukdomen. De patienter som randomiserades till underhållsbehandling

måste ha ECOG performance status 0 eller 1. Mediantiden från start av pemetrexed och cisplatin

induktionsbehandling till start av underhållsbehandling var 2,96 månader för både pemetrexed-armen

och placebo-armen. Randomiserade patienter erhöll underhållsbehandling tills sjukdomen

progredierade. Effekt och säkerhet mättes från randomiseringstidpunkten efter den initiala

behandlingens (induktionsbehandlingen) slut. Medianvärdet på antal cykler underhållsbehandling som

patienterna erhöll var 4 för pemetrexed och 4 för placebo. Totalt fullföljde 169 patienter (47,1 %)

6 eller fler cykler av underhållsbehandling med pemetrexed, vilket motsvarar åtminstone 10 cykler

totalt med pemetrexed.

Studien uppfyllde primärt effektmått och visade en statistiskt signifikant förbättring i progressionsfri

överlevnadstid (PFS) i pemetrexed- armen jämfört med placebo-armen (n=472, oberoende granskning

av populationen, medianvärde 3,9 respektive 2,6 månader) (riskförhållande = 0,64, 95 % KI: 0,51-

0,81, p=0,0002). Den oberoende undersökningen av patientbilderna bekräftade resultatet av prövarens

bedömning av PFS. För randomiserade patienter, var medianvärdet av prövarens bedömning av PFS,

mätt från starten av pemetrexed och cisplatin induktionsbehandling, 6,9 månader i pemetrexed-armen

och 5,6 månader i placebo-armen, riskförhållande = 0,59 (95 % KI: 0,47-0,74).

Efter induktion med pemetrexed och cisplatin (4 cykler), var behandling med pemetrexed statistiskt

överlägsen placebo när det gäller total överlevnadstid (median 13,9 månader mot 11,0 månader,

riskförhållande = 0,78, 95 % KI = 0,64-0,96, p=0,0195). När denna finala överlevnadsanalys gjordes

var 28,7 % av patienterna i pemetrexed-armen fortfarande i livet eller otillgängliga för uppföljning

mot 21,7 % av patienterna i placeboarmen. Den relativa behandlingseffekten av pemetrexed var

konsekvent tvärs över subgrupperna (inkluderande sjukdomsstadium, induktionssvar, ECOG

performance status, rökning, kön, histologi och ålder) och liknade den som setts i de ojusterade

analyserna av total överlevnadstid och progressionsfri överlevnadstid. Ett- och tvåårs överlevnadstid

för patienter med pemetrexed var 58 % respektive 32 %, jämfört med 45 % och 21 % för patienter

som fick placebo. Medianen för total överlevnad från start av pemetrexed och cisplatin initial

induktionsbehandling var 16,9 månader för pemetrexed- armen och 14,0 månader för placeboarmen

(riskförhållande = 0,78, 95 % KI = 0,64-0,96). Andelen patienter som fick poststudiebehandling var

64,3 % för pemetrexed och 71,7 % för placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier diagram av progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total

överlevnadstid (OS) för fortsatt pemetrexed underhållsbehandling i jämförelse med placebo hos

patienter med icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelstyp

(mätt från randomisering)

Progressionsfri överlevnad

Total överlevnad

Säkerhetsprofilen för pemetrexed underhållsbehandling för de två studierna JMEN och

PARAMOUNT var lika.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Pemetrexeds farmakokinetiska egenskaper efter infusion som enda läkemedel, i doser från 0,2 till 838

mg/m

under 10 minuter, har utretts på 426 cancerpatienter med olika solida tumörer. Pemetrexed har

en distributionsvolym vid steady-state på 9 l/m

. Studier in vitro visar att pemetrexed binds till cirka

81 % av plasmaproteiner. Bindningsgraden påverkades inte märkbart av nedsatt njurfunktion av olika

grad. Pemetrexed metaboliseras i begränsad grad i levern. Pemetrexed elimineras huvudsakligen

genom urinen där 70-90 % av den givna dosen återfinns oförändrad inom de första 24 timmarna efter

administrering.

In vitro

-studier indikerar att pemetrexed utsöndras aktivt av OAT3 (organic anion

transporter). Pemetrexeds totala systemiska clearance är 91,8 ml/min, och halveringstiden för

eliminationen från plasma är 3,5 timmar hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance på

90 ml/min). Variabiliteten på clearance mellan patienter är måttlig, 19,3 %. Pemetrexeds totala

systemiska exponering (AUC) och maximal plasmakoncentration ökar proportionellt med dosen.

Pemetrexeds farmakokinetik är densamma även efter flera behandlingscykler.

Pemetrexeds farmakokinetiska egenskaper påverkas ej av samtidigt administrerat cisplatin. Tillägg av

oralt administrerad folsyra och intramuskulärt administrerat vitamin B

påverkar inte pemetrexeds

farmakokinetik.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Administrering av pemetrexed till dräktiga möss resulterade i nedsatt fetal livsduglighet, minskad

fostervikt, ofullständig förbening av vissa skelettdelar och kluven gom.

Administrering av pemetrexed till hanmöss resulterade i reproduktionstoxiska effekter som reducerat

fertilitetstal och testikelatrofi. I en studie på beaglehund observerades efter intravenös bolusinjektion i

9 månader effekter på testiklarna (degeneration/nekros av sädesepitelet). Detta tyder på att

pemetrexed kan försämra fertiliteten hos män. Fertiliteten hos honor har inte undersökts.

Pemetrexed var inte mutagent, varken i in vitro kromosomavvikelsetest på ovarieceller från kinesisk

hamster eller i Ames test. Pemetrexed har visat sig vara klastogent i

in vivo

mikrokärntest på mus.

Studier för att bedöma den karcinogena potentialen av pemetrexed har inte utförts.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Saltsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

6.2

Inkompatibiliteter

Pemetrexed är fysikaliskt inkompatibelt med spädningsvätskor innehållande kalcium, inkluderande

infusionsvätskorna Ringer-laktat och Ringers lösning. Då andra blandbarhetsstudier saknas får detta

läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Upplöst koncentrat och färdiga infusionslösningar

Om beredningsföreskrifterna följts har den kemisk och fysikalisk hållbarheten i 24 timmar i kylskåp

och 25 ºC visats för upplöst koncentrat och färdiga infusionslösningar av pemetrexed. Ur ett

mikrobiologiskt perspektiv, skall produkten användas direkt efter öppnandet. Om den inte används

omedelbart ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på

användaren. Denna förvaring skall inte vara längre än 24 timmar vid 2 ºC – 8 ºC.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av typ I-glas med gummipropp innehållande 100 mg eller 500 mg pemetrexed.

Förpackning med 1 injektionsflaska.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Använd aseptisk teknik under upplösning och utspädning av pemetrexed för intravenös

infusion.

Beräkna den dos och det antal injektionsflaskor av Pemetrexed Orion som krävs. Varje

injektionsflaska innehåller ett överskott av pemetrexed för att underlätta uttag av den mängd

som angetts på etiketten.

Pemetrexed Orion 100 mg

Lös upp pulvret i 100 mg injektionsflaskan i 4,2 ml steril natriumkloridlösning 9 mg/ml

(0,9 %) utan konserveringsmedel. En lösning innehållande 25 mg/ml pemetrexed erhålls.

Pemetrexed Orion 500 mg

Lös upp pulvret i 500 mg injektionsflaskan i 20 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) utan

konserveringsmedel. En lösning innehållande 25 mg/ml pemetrexed erhålls.

Sväng flaskan försiktigt tills pulvret är fullständigt upplöst. Erhållen lösning är klar och

varierar i färg från färglös till gul eller gröngul utan att det för den skull påverkar produktens

kvalitet negativt. Det upplösta koncentratets pH ligger mellan 6,6 och 7,8.

Ytterligare

spädning krävs.

Den valda volymen upplöst pemetrexedkoncentrat skall spädas ytterligare till 100 ml med

steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) utan konserveringsmedel och administreras som

en intravenös infusion under 10 minuter.

Infusionslösningar av pemetrexed, som beretts enligt ovan, är kompatibla med

administreringsset och infusionspåsar invändigt belagda med polyvinylklorid och polyolefin.

Läkemedel som ges parenteralt skall inspekteras visuellt med avseende på partiklar och

missfärgning före administrering. Om partiklar observeras skall lösningen ej administreras.

Pemetrexedlösningar är endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras

enligt gällande anvisningar.

Försiktighetsåtgärder vid beredning och administrering:

Liksom för andra potentiellt toxiska

läkemedel mot cancer skall försiktighet iakttas vid hantering och beredning av infusionslösningar

innehållande pemetrexed. Användning av handskar rekommenderas. Om pemetrexedlösning kommer i

kontakt med huden, tvätta huden omedelbart och grundligt med tvål och vatten. Om

pemetrexedlösning kommer i kontakt med slemhinnor, spola grundligt med vatten. Pemetrexed ger

inte upphov till blåsor. Det finns ingen specifik antidot att använda vid extravasation av pemetrexed.

Några enstaka fall av pemetrexedextravasation har rapporterats men de bedömdes inte som allvarliga

av prövaren. Extravasation bör behandlas enligt lokal praxis som andra icke-blåsbildande medel.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Orion Corporation

Orionintie 1

02200 Espoo

Finland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

100 mg: 53315

500 mg: 53316

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2016-12-22

Datum för den senaste förnyelsen: 2021-12-08

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-05-10

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen