Pemetrexed Norameda 100 mg Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

22-04-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

22-04-2018

Aktiva substanser:
pemetrexeddikaliumheptahydrat
Tillgänglig från:
UAB Norameda,
ATC-kod:
L01BA04
INN (International namn):
pemetrexeddikaliumheptahydrat
Dos:
100 mg
Läkemedelsform:
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Sammansättning:
mannitol Hjälpämne; pemetrexeddikaliumheptahydrat 147,19 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Injektionsflaska, 1 st
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
55192
Tillstånd datum:
2017-11-29

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Pemetrexed Norameda 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Pemetrexed Norameda 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

pemetrexed

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du får detta läkemedel. Den innehåller information

som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Pemetrexed Norameda är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Pemetrexed Norameda

Hur du använder Pemetrexed Norameda

Eventuella biverkningar

Hur Pemetrexed Norameda ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Pemetrexed Norameda är och vad det används för

Pemetrexed Norameda är ett läkemedel som används för behandling av cancer.

Pemetrexed Norameda ges tillsammans med cisplatin, ett annat läkemedel mot cancer, för behandling

av malignt pleuramesoteliom, en form av lungsäckscancer, till patienter som inte tidigare har fått

läkemedelsbehandling mot cancer.

Pemetrexed Norameda används även tillsammans med cisplatin vid den inledande behandlingen av

långt framskriden lungcancer.

Pemetrexed Norameda kan ordineras till dig om du har långt framskriden lungcancer och din sjukdom

har svarat på behandling eller om den är i stort sett oförändrad efter inledande läkemedelsbehandling.

Dessutom används Pemetrexed Norameda till behandling av långt framskriden lungcancer hos

patienter vars sjukdom har framskridit, efter det att annan tidigare läkemedelsbehandling har använts.

Pemetrexed som finns i Pemetrexed Norameda kan också vara godkänd för att behandla andra

sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Pemetrexed Norameda

Använd inte Pemetrexed Norameda

om du är allergisk mot pemetrexed eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

om du ammar. Du ska avbryta amningen under behandling med Pemetrexed Norameda.

om du nyligen vaccinerats eller just tänker vaccinera dig mot gula febern.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du får Pemetrexed Norameda.

Tala med läkare eller apotekspersonal, om du har eller har haft problem med njurarna, eftersom du

kanske inte kan få Pemetrexed Norameda.

Före varje infusion kommer blodprov att tas för att ta reda på om funktionen hos njurar och lever är

tillräcklig och för att kontrollera att mängden blodkroppar räcker till för att erhålla Pemetrexed

Norameda. Din läkare kan välja att förändra dosen eller skjuta upp din behandling beroende på ditt

allmäntillstånd och om blodvärdena är alltför låga. Om du också får cisplatin kommer din läkare att

försäkra sig om att du har fått tillräckligt mycket vätska och att du får lämplig behandling före och

efter cisplatinbehandlingen för att förhindra kräkning.

Om du har fått strålbehandling eller om sådan behandling planeras ska du tala om det för din läkare,

eftersom strålbehandling och Pemetrexed Norameda kan ge omedelbara eller sena biverkningar.

Om du nyligen vaccinerats bör du tala om det för din läkare, eftersom Pemetrexed Norameda i

anslutning till vaccination eventuellt kan ge upphov till icke-önskvärda reaktioner.

Berätta för din läkare om du har, eller tidigare haft, hjärtsjukdom.

Om du har vätskeansamling kring lungan kan läkaren bestämma att ta bort vätskan före behandling

med Pemetrexed Norameda.

Barn och ungdomar

Det finns ingen relevant användning av Pemetrexed Norameda i den pediatriska populationen.

Andra läkemedel och Pemetrexed Norameda

Tala om för läkaren om du tar något läkemedel mot smärta eller inflammation (svullnad), som t ex så

kallade icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID), även receptfria sådana (som ibuprofen).

Det finns många olika typer av dessa läkemedel med varierande verkningstid. Med kännedom om

datum för den planerade infusionen av Pemetrexed Norameda och/eller njurfunktionsstatus måste

läkaren ge dig råd angående vilka läkemedel du kan ta och när du kan ta dem. Om du är osäker, fråga

din läkare eller apotekspersonal om något av dina läkemedel är ett NSAID.

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även

receptfria sådana.

Graviditet, amning och fertilitet

Graviditet

Om du är gravid eller planerar att skaffa barn,

tala om det för din läkare

. Behandling med

Pemetrexed Norameda ska undvikas under graviditet. Din läkare kommer att diskutera eventuell risk

som föreligger då Pemetrexed Norameda ges under graviditet. Kvinnor ska använda effektiv

preventivmetod under behandling med Pemetrexed Norameda.

Amning

Tala om för din läkare om du ammar.

Amning ska avbrytas under behandling med Pemetrexed Norameda.

Fertilitet

Män uppmanas att inte skaffa barn under och upp till 6 månader efter Pemetrexed Norameda-

behandling och bör därför använda en effektiv preventivmetod under Pemetrexed Norameda-

behandling och upp till 6 månader efter att behandlingen har avslutats. Om du under behandlingen

eller de följande 6 månaderna efter behandlingen planerar att skaffa barn ska du rådfråga din läkare

eller apotekspersonal. Du kanske vill söka råd angående konservering av sperma före behandlingens

början.

Körförmåga och användning av maskiner

Behandling med Pemetrexed Norameda kan göra att du känner dig trött. Var försiktig då du kör bil

eller använder maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbete

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Pemetrexed Norameda innehåller kalium

Pemetrexed Norameda 100 mg innehåller mindre än 1 mmol (39 mg) kalium per injektionsflaska,

d.v.s. är näst intill “kaliumfritt”.

Pemetrexed Norameda 500 mg innehåller cirka 2 mmol kalium per injektionsflaska. Detta bör beaktas

av patienter med reducerad njurfunktion eller patienter som ordinerats kaliumfattig kost.

3.

Hur du använder Pemetrexed Norameda

Pemetrexed Norameda ges i en dos av 500 mg per kvadratmeter kroppsyta. Din längd och vikt

används för att räkna ut kroppsytan. Din läkare använder måttet på kroppsytan för att beräkna rätt dos

för dig. Denna dos kan justeras eller behandlingen kan uppskjutas beroende på blodvärden och ditt

allmäntillstånd. En sjukhusfarmaceut, sjuksköterska eller läkare kommer att ha blandat Pemetrexed

Norameda-pulvret i natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller glukoslösning 50 mg/ml (5 %) innan

det ges till dig.

Pemetrexed Norameda ges alltid som infusion i en ven. Infusionen pågår i cirka 10 minuter.

Då Pemetrexed Norameda ges i kombination med cisplatin:

Läkaren eller sjukhusfarmaceuten kommer att ha beräknat den dos som krävs med hjälp av din längd

och vikt. Cisplatin ges också som infusion i en ven och det ges cirka 30 minuter efter Pemetrexed

Norameda-infusionens slut. Infusionen av cisplatin pågår under cirka 2 timmar.

Vanligtvis får du infusionen en gång var tredje vecka.

Andra läkemedel:

Kortikosteroider: Din läkare kommer att förskriva steroidtabletter (motsvarande 4 milligram

dexametason två gånger dagligen). Dessa tabletter ska du ta dagen före, på själva behandlingsdagen

och dagen efter behandlingen med Pemetrexed Norameda. Tabletterna ges för att minska frekvens och

svårighetsgrad på de hudreaktioner som kan uppkomma under behandlingen mot cancer.

Vitamintillägg: Din läkare kommer att förskriva en beredning av folsyra (vitamin) att tas genom

munnen eller en multivitaminberedning innehållande folsyra (350 till 1000 mikrogram) som du ska ta

en gång om dagen under behandlingen med Pemetrexed Norameda. Du ska ta minst 5 doser under de

sju dagar som föregår den första dosen av Pemetrexed Norameda. Du ska fortsätta att ta folsyra i

21 dagar efter den sista Pemetrexed Norameda-dosen. Du kommer också att få en vitamin B

injektion (1 000 mikrogram) veckan före Pemetrexed Norameda-infusionen och sedan ungefär var 9:e

vecka (motsvarande 3 behandlingskurer med Pemetrexed Norameda). Vitamin B

och folsyra ges för

att reducera de eventuella skadliga effekterna av behandlingen mot cancer.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Du ska omedelbart kontakta din läkare om du observerar någon av följande biverkningar:

Feber eller infektion (vanlig): om du har en temperatur på 38˚ C eller mer, svettningar eller andra

tecken på en infektion (eftersom du kanske kan ha lägre antal vita blodkroppar än normalt, vilket

är mycket vanligt). Infektionen (blodförgiftning) kan vara allvarlig och leda till döden.

Om du börjar känna bröstsmärta (vanlig) eller har snabb hjärtfrekvens (mindre vanlig).

Om du känner smärta, rodnad, svullnad eller ömhet i munnen (mycket vanlig).

Allergisk reaktion: om du får hudutslag (mycket vanlig)/brännande eller stickande känsla (vanlig)

eller feber (vanlig). Hudreaktioner kan vara allvarliga och leda till döden (sällsynt).

Kontakta din läkare om du får mycket hudutslag, klåda eller blåsor (Stevens-Johnsons syndrom

eller toxisk epidermal nekrolys).

Om du blir trött, känner dig svag, lätt blir andfådd eller om du ser blek ut (eftersom du kan ha

mindre hemoglobin än normalt, vilket är mycket vanligt).

Om det blöder från tandköttet, näsan eller munnen eller du får någon blödning som inte vill

avstanna, rödaktig eller rosaaktig urin, oväntade blåmärken (eftersom du kan ha färre trombocyter

än normalt, vilket är mycket vanligt).

Om du får plötslig andnöd, intensiv bröstsmärta eller hosta med blodiga upphostningar (mindre

vanligt) (kan tyda på en propp i lungans blodkärl)

Frekvensen av eventuella biverkningar som anges nedan definieras enligt följande:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 patienter)

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 patienter)

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 patienter)

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 patienter)

Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 patienter)

Andra biverkningar av Pemetrexed Norameda som kan uppkomma:

Mycket vanliga

Minskat antal vita blodkroppar

Lågt hemoglobinvärde (blodbrist)

Minskat antal blodplättar

Diarré

Kräkningar

Smärta, rodnad, svullnad eller ömhet i munnen

Illamående

Aptitnedsättning

Utmattning (trötthet)

Hudutslag

Håravfall

Förstoppning

Känselbortfall

Njurar: onormala blodvärden

Vanliga

Allergisk reaktion: hudutslag/brännande eller stickande känsla

Infektion (inklusive blodförgiftning)

Feber

Uttorkning

Njursvikt

Hudirritation och klåda

Bröstsmärta

Muskelsvaghet

Konjunktivit (inflammerat öga)

Krånglande mage

Smärta i buken

Smakförändringar

Lever: onormala blodvärden

Tårfyllda ögon

Mindre vanliga

Akut njursvikt

Snabb hjärtfrekvens

Inflammation i matstrupens slemhinna (esofagus) har förekommit med Pemetrexed Norameda och

strålbehandling

Kolit (inflammation i tjocktarmens vägg, som kan åtföljas av blödning från tarmarna)

Interstitiell pneumonit (ärrbildning i lungans luftblåsor)

Ödem (vätskeansamling i någon kroppsvävnad som orsakar svullnad)

Några patienter har fått hjärtattack, stroke eller ”mini-stroke” under behandling med Pemetrexed

Norameda, vanligtvis i kombination med annan behandling mot cancer.

Pancytopeni – kombinerat lågt antal av vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar

Strålningspneumonit (ärrbildning i lungans luftblåsor i samband med strålbehandling) kan uppkomma

hos patienter som även fått strålbehandling antingen före, under eller efter behandlingen med

Pemetrexed Norameda.

Smärta och låg temperatur i armar eller ben med missfärgning har rapporterats.

Blodproppar i lungans blodkärl (lungemboli)

Sällsynta

Hudutslag, som ser ut som svår solskada, kan inträffa på hud som tidigare (flera dagar eller år tillbaka)

har utsatts för strålbehandling.

Bullösa tillstånd (hudsjukdomar med blåsbildning) inklusive Stevens-Johnsons syndrom och toxisk

epidermal nekrolys

Immunmedierad hemolytisk anemi (förstörelse av röda blodkroppar orsakad av antikroppar)

Hepatit (leverinflammation)

Anafylaktisk chock (allvarlig allergisk reaktion)

Du kan få något av dessa symtom och/eller åkommor. Om du börjar känna av någon av dessa

biverkningar ska du kontakta din läkare så snart som möjligt.

Om du känner oro över någon biverkning bör du tala med din läkare.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar

direkt (se detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen

om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Pemetrexed Norameda ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på förpackningen.

Oöppnad injektionsflaska

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Beredd lösning och infusionslösningar:

Läkemedlet ska användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk hållbarhet i 96 timmar i kylskåp och

rumstemperatur har visats för den beredda lösningen och infusionslösningen av pemetrexed, om

beredning skett enligt anvisningarna. Om den inte används omedelbart, är tider och förhållanden för

förvaring före användning användarens ansvar, och ska inte vara längre än 24 timmar vid 2–8 °C, om

inte beredning/spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Detta läkemedel är endast för engångsbruk. Ej använd lösning ska kasseras enligt lokala föreskrifter.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är pemetrexed.

Pemetrexed Norameda 100 mg: En injektionsflaska innehåller pemetrexeddikalium motsvarande

100 mg pemetrexed.

Pemetrexed Norameda 500 mg: En injektionsflaska innehåller pemetrexeddikalium motsvarande

500 mg pemetrexed.

Efter beredning innehåller lösningen 25 mg/ml pemetrexed. Ytterligare spädning av vårdpersonal

krävs före administrering.

Övriga innehållsämnen är mannitol, saltsyra och kaliumhydroxid.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Pemetrexed Norameda är ett pulver till koncentrat till infusionsvätska förpackat i en injektionsflaska.

Det är ett vitt till ljusgult eller gröngult, frystorkat pulver.

I förpackningen finns en injektionsflaska.

Innehavare av godkännande för försäljning

UAB Norameda

Meistrų 8A

02189 Vilnius

Litauen

Tillverkare

Wessling Hungary Kft.

Foti ut. 56

1047 Budapest

Ungern

UAB Norameda

Meistrų 8A

02189 Vilnius

Litauen

Denna bipacksedel ändrades senast 2017-11-29

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Använd aseptisk teknik under beredning och utspädning av pemetrexed för intravenös infusion.

Beräkna den dos och det antal injektionsflaskor av Pemetrexed Norameda som krävs. Varje

injektionsflaska innehåller ett överskott av pemetrexed för att underlätta uttag av den mängd som

angetts på etiketten.

Pemetrexed Norameda 100 mg:

Bered pulvret i varje injektionsflaska (100 mg) med 4 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %)

eller glukoslösning 50 mg/ml (5 %) utan konserveringsmedel. En lösning innehållande cirka

25 mg/ml pemetrexed erhålls.

Pemetrexed Norameda 500 mg:

Bered pulvret i varje injektionsflaska (500 mg) med 20,2 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml

(0,9 %) eller glukoslösning 50 mg/ml (5 %) utan konserveringsmedel. En lösning innehållande

cirka 25 mg/ml pemetrexed erhålls.

Sväng flaskan försiktigt tills pulvret är fullständigt upplöst. Erhållen lösning är klar och varierar i

färg från färglös till gul eller gröngul utan att det för den skull påverkar produktens kvalitet

negativt. Den beredda lösningens pH ligger mellan 6,6 och 7,8.

Ytterligare spädning krävs.

Den valda volymen beredd pemetrexedlösning ska spädas ytterligare till 100 ml med

natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller glukoslösning 50 mg/ml (5 %) utan

konserveringsmedel och administreras som en intravenös infusion under 10 minuter.

Infusionslösningar av pemetrexed, som beretts enligt ovan, är kompatibla med administreringsset

och infusionspåsar invändigt belagda med polyvinylklorid och polyolefin. Pemetrexed är

inkompatibelt med spädningsvätskor innehållande kalcium, inkluderande infusionsvätskorna

Ringer-laktat och Ringers lösning.

Läkemedel som ges parenteralt ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och

missfärgning före administrering. Om partiklar observeras ska lösningen ej administreras.

Pemetrexedlösningar är endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel eller avfall ska kasseras

enligt lokala föreskrifter.

Försiktighetsåtgärder vid beredning och administrering:

Liksom för andra potentiellt toxiska

läkemedel mot cancer ska försiktighet iakttas vid hantering och beredning av infusionslösningar

innehållande pemetrexed. Användning av handskar rekommenderas. Om pemetrexedlösning kommer i

kontakt med huden, tvätta huden omedelbart och grundligt med tvål och vatten. Om

pemetrexedlösning kommer i kontakt med slemhinnor spola grundligt med vatten. Pemetrexed ger inte

upphov till blåsor. Det finns ingen specifik antidot att använda vid extravasation av pemetrexed.

Några enstaka fall av pemetrexedextravasation har rapporterats men de bedömdes inte som allvarliga

av prövaren. Extravasation bör behandlas enligt lokal praxis som andra icke-blåsbildande medel.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Pemetrexed Norameda 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska innehåller 100 mg pemetrexed (som pemetrexeddikalium).

Efter beredning (se avsnitt 6.6) innehåller en injektionsflaska 25 mg/ml pemetrexed. Detta läkemedel

innehåller mindre än 1 mmol (39 mg) kalium per dos, d.v.s. är näst intill "kaliumfritt".

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Vitt till ljust gult eller gröngult, frystorkat pulver.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Malignt pleuramesoteliom:

Pemetrexed Norameda används i kombination med cisplatin för behandling av kemoterapinaiva

patienter med icke-resektabelt, malignt pleuramesoteliom.

Icke-småcellig lungcancer:

Pemetrexed Norameda används i kombination med cisplatin som initial behandling av

kemoterapinaiva patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer av

annan histologi än den dominerande skivepitelcellstypen (se avsnitt 5.1).

Pemetrexed Norameda används som monoterapi vid underhållsbehandling av lokalt avancerad eller

metastaserad icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelcellstyp hos

patienter vars sjukdom inte progredierat. Behandlingen ska påbörjas omedelbart efter platinabaserad

kemoterapi (se avsnitt 5.1).

Pemetrexed Norameda används som monoterapi efter tidigare kemoterapi för behandling av patienter

med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer av annan histologi än den

dominerande skivepitelcellstypen (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Administrering av Pemetrexed Norameda får endast ske under överinseende av läkare med erfarenhet

av cytostatikabehandling.

Pemetrexed Norameda i kombination med cisplatin

Den rekommenderade dosen av Pemetrexed Norameda är 500 mg/m2 kroppsyta administrerad som en

intravenös infusion under 10 minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel. Den rekommenderade

dosen av cisplatin är 75 mg/m

kroppsyta, som infunderas under två timmar cirka 30 minuter efter

pemetrexedinfusionens slut den första dagen i varje 21-dagarscykel. Patienterna skall behandlas med

antiemetika och ges adekvat hydrering före och/eller efter cisplatin-infusionen (för specifika

doseringsrekommendationer, se även cisplatins produktresumé).

Pemetrexed Norameda som monoterapi

För patienter som behandlas för icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi är den

rekommenderade dosen 500 mg/m

kroppsyta administrerad som en intravenös infusion under

10 minuter den första dagen i varje 21-dagarscykel.

Premedicinering

För att minska incidensen och allvarlighetsgraden av hudreaktioner skall en kortikosteroid ges dagen

före, samma dag och dagen efter pemetrexedadministreringen. Kortikosteroiden bör motsvara 4 mg

dexametason givet oralt två gånger dagligen (se avsnitt 4.4).

För att minska toxiciteten skall patienter som behandlas med pemetrexed även erhålla tillägg av

vitaminer (se avsnitt 4.4). Patienterna skall inta folsyra oralt eller någon multivitaminberedning

innehållande folsyra (350 till 1 000 mikrogram) varje dag. Minst fem doser folsyra skall intas under

de sju dagar som föregår den första pemetrexeddosen och intaget av folsyra skall sedan fortsätta under

hela behandlingsperioden och i 21 dagar efter den sista pemetrexeddosen. Patienterna skall också

erhålla en intramuskulär injektion av vitamin B

(1 000 mikrogram) under den vecka som föregår den

första pemetrexeddosen och därefter en gång var tredje cykel. Efterföljande vitamin B

-injektioner

kan ges på samma dag som pemetrexed.

Behandlingskontroll

Komplett blodkroppsräkning, inkluderande differential- och trombocyträkning, skall utföras före varje

dos på patienter som får pemetrexed. Före varje kemoterapibehandling skall blodkemiprov tas för att

utvärdera lever- och njurfunktionen. Vid initiering av en kemoterapicykel krävs att totalantalet

neutrofila granulocyter är ≥ 1 500/mm

och trombocyter ≥ 100 000/mm

Kreatininclearance skall vara ≥ 45 ml/min.

Totalbilirubin skall vara ≤ 1,5 gånger övre normalgräns. Alkalisk fosfatas, aspartataminotransferas

(ASAT) och alaninaminotransferas (ALAT) skall vara ≤ 3 gånger övre normalgräns. Värden på

alkalisk fosfatas, ASAT och ALAT som är ≤ 5 gånger övre normalgräns är acceptabla vid

tumörengagemang i levern.

Dosanpassning

Dosanpassningen skall vid start av efterföljande cykel grunda sig på de lägsta blodvärdena och

maximivärdet för icke-hematologisk toxicitet från föregående behandlingscykel. Behandlingen kan

uppskjutas för att ge tillräcklig tid för återhämtning. Efter återhämtningen skall behandlingen

återupptas enligt de riktlinjer som ges i tabell 1, 2 och 3. Tabellerna är tillämpbara både för

monoterapi av Pemetrexed Norameda och för kombinationsbehandling med cisplatin.

Tabell 1 – Dosanpassning för Pemetrexed Norameda (som monoterapi eller

kombinationsbehandling) och cisplatin – Hematologisk toxicitet

Lägsta värde på totalantalet neutrofila

granulocyter < 500/mm

och lägsta värde på

trombocyter ≥ 50 000/mm

75 % av tidigare dos (både Pemetrexed

Norameda och cisplatin)

Lägsta värde för trombocyter < 50 000/mm

oavsett minsta värde på totalantalet

neutrofila granulocyter

75 % av tidigare dos (både Pemetrexed

Norameda och cisplatin)

Lägsta värde för trombocyter < 50 000/mm

blödning

, oavsett minsta värde på totalantalet

neutrofila granulocyter

50 % av tidigare dos (både Pemetrexed

Norameda och cisplatin)

I överensstämmelse med definitionen på ≥CTC grad 2 med blödning enligt National Cancer

Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998).

Om patienten utvecklar icke-hematologisk toxicitet ≥ grad 3 (undantaget neurotoxicitet) skall

Pemetrexed Norameda inte ges förrän värdet blivit mindre eller lika med patientens värde före

behandling. Behandlingen skall återupptas enligt de riktlinjer som ges i tabell 2.

Tabell 2 – Dosanpassning för Pemetrexed Norameda (som monoterapi eller

kombinationsbehandling) och cisplatin – Icke-hematologisk toxicitet

a, b

Pemetrexed Norameda-dos

(mg/m

2

)

Cisplatin-dos (mg/m

2

)

Någon toxicitet av grad 3 eller

4 förutom mukosit

75 % av tidigare dos

75 % av tidigare dos

Diarré som kräver sjukhusvård

(oavsett grad) eller grad 3 eller

75 % av tidigare dos

75 % av tidigare dos

Mukosit, grad 3 eller 4

50 % av tidigare dos

100 % av tidigare dos

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998)

Exklusive neurotoxicitet

Vid neurotoxicitet rekommenderas att dosen för Pemetrexed Norameda och cisplatin anpassas

enligt tabell 3. Om neurotoxicitet av grad 3 eller 4 observeras skall patienten avbryta behandlingen.

Tabell 3 – Dosanpassning för Pemetrexed Norameda (monoterapi eller

kombinationsbehandling) och cisplatin– Neurotoxicitet

– Neurotoxicitet

CTC

a

grad

Pemetrexed Norameda-dos

(mg/m

2

)

Cisplatin-dos (mg/m

2

)

0–1

100 % av tidigare dos

100 % av tidigare dos

100 % av tidigare dos

50 % av tidigare dos

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998)

Behandling med Pemetrexed Norameda skall avbrytas om hematologisk eller icke-hematologisk

toxicitet grad 3 eller 4 uppkommit efter 2 dosreduceringar. Behandlingen skall avbrytas omedelbart

om neurotoxicitet grad 3 eller 4 observeras.

Äldre

I de kliniska studierna finns inget som tyder på att patienter som är äldre än 65 år löper större risk att

få biverkningar jämfört med patienter som är yngre än 65 år. Ingen dosreduktion, annat än den som

rekommenderas för övriga patienter, är nödvändig.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Pemetrexed Norameda för en pediatrisk population för

indikationerna malignt pleuramesoteliom och icke-småcellig lungcancer.

Patienter med försämrad njurfunktion

(Standard Cockcroft and Gault formula eller glomerulär

filtrationshastighet mätt med Tc99m-DPTA serumclearance-metod)

Pemetrexed utsöndras huvudsakligen oförändrad via njurarna. Patienter med kreatininclearance

≥ 45 ml/min behövde i de kliniska studierna ingen dosjustering, annat än den som rekommenderas för

alla patienter. Data för användning av pemetrexed till patienter med kreatininclearance under

45 ml/min är otillräckliga. Därför skall dessa patienter inte erhålla pemetrexed (se avsnitt 4.4).

Patienter med försämrad leverfunktion

Något samband mellan ASAT, ALAT eller totalbilirubin och farmakokinetiken av pemetrexed har

inte fastställts. Patienter med försämrad leverfunktion, t ex bilirubinvärde > 1,5 gånger övre

normalvärdet och/eller aminotransferasvärde > 3,0 gånger övre normalvärdet (i frånvaro av

levermetastaser) eller > 5,0 gånger övre normalvärdet (vid levermetastaser), har dock inte specifikt

studerats.

Administreringssätt

För försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av Pemetrexed Norameda, se avsnitt 6.6.

Pemetrexed Norameda bör administreras som en intravenös infusion under 10 minuter den första

dagen i varje 21-dagarscykel. För anvisningar om beredning och spädning av Pemetrexed Norameda

före administrering, se avsnitt 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Amning (se avsnitt 4.6).

Samtidig vaccination mot gula febern (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

Pemetrexed kan hämma benmärgens funktion, vilket visar sig i neutropeni, trombocytopeni och anemi

(eller pancytopeni) (se avsnitt 4.8). Den dosbegränsande toxiciteten utgörs vanligtvis av

myelosuppression. Patienterna skall kontrolleras med avseende på myelosuppression under

behandlingen, och pemetrexed skall inte ges till patienter förrän totalantalet neutrofila granulocyter

återgår till ≥ 1 500/mm

och antalet trombocyter återgår till ≥ 100 000/mm

. Dosreduktion för

efterföljande cykler baseras på lägsta värdet för totalantalet neutrofila leukocyter, trombocytvärdet

och maximal icke-hematologisk toxicitet som observerats vid föregående cykels slut (se avsnitt 4.2).

Lägre toxicitet och en reducerad hematologisk och icke-hematologisk toxicitet grad 3/4, som

neutropeni, neutropeni med feber och infektion med neutropeni grad 3/4 rapporterades då

förbehandling med folsyra och vitamin B

hade skett. Därför måste alla patienter som behandlas med

pemetrexed informeras om att ta folsyra och vitamin B

profylaktiskt för att reducera

behandlingsrelaterad toxicitet (se avsnitt 4.2).

Hudreaktioner har rapporterats hos patienter som inte förbehandlats med en kortikosteroid.

Förbehandling med dexametason (eller motsvarande) kan reducera incidensen och svårighetsgraden

av hudreaktioner (se avsnitt 4.2).

Tillräckligt antal patienter med kreatininclearance under 45 ml/min har inte studerats. Därför

rekommenderas inte användning av pemetrexed till patienter med kreatininclearance < 45 ml/min (se

avsnitt 4.2).

Patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance från 45 till 79 ml/min) skall undvika

att ta icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs), såsom ibuprofen och acetylsalicylsyra

(> 1,3 g per dag), från 2 dagar före till 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.5).

Patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens, för vilka behandling med pemetrexed planeras, bör

avbryta behandling med NSAIDs med lång halveringstid för eliminationen, från minst 5 dagar före till

minst 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.5).

Allvarliga njurbiverkningar, inkluderande akut njursvikt, har rapporterats för pemetrexed enbart eller i

kombination med andra kemoterapeutika. Många av de patienter hos vilka dessa biverkningar

rapporterades hade bakomliggande riskfaktorer för utveckling av renala effekter som t ex uttorkning

eller redan befintlig hypertoni eller diabetes.

Effekten på pemetrexed av vätskeansamling som pleurautgjutning eller ascites är inte helt utredd. En

fas 2-studie med pemetrexed på 31 patienter med solida tumörer och stabil vätskeansamling visade

ingen skillnad i normaliserade plasmakoncentrationer för pemetrexeddosen eller clearance jämfört

med patienter utan vätskeansamlingar. Dränering av vätskeansamling bör övervägas före

pemetrexedbehandlingen, men är inte nödvändig.

På grund av gastrointestinal toxicitet av pemetrexed i kombination med cisplatin har allvarlig

dehydrering observerats. Därför skall patienterna ges adekvat behandling med antiemetika och

hydrering före och/eller efter behandlingen.

Allvarliga kardiovaskulära händelser, inkluderande hjärtinfarkt, och cerebrovaskulära händelser har

rapporterats mindre vanligt i kliniska studier med pemetrexed, vanligtvis då det administrerats i

kombination med andra cytotoxiska läkemedel. De flesta patienter, hos vilka dessa händelser

observerats, hade sedan tidigare riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom (se avsnitt 4.8).

Det är vanligt att cancerpatienter är immunsupprimerade. Följaktligen rekommenderas inte

användning av levande, försvagade vacciner (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Pemetrexed kan ge genetiska skador. Könsmogna män avråds från att avla barn under behandlingen

och upp till 6 månader efter behandlingen. Preventiva åtgärder eller avhållsamhet rekommenderas. På

grund av risken för irreversibel sterilitet av pemetrexedbehandlingen rekommenderas män att söka råd

angående konservering av sperma före behandlingen.

Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiv preventivmetod under behandling med pemetrexed (se

avsnitt 4.6).

Fall av strålningspneumonit har rapporterats hos patienter som behandlats med strålning före, under

eller efter pemetrexedbehandlingen. Dessa patienter bör ges särskild uppmärksamhet och användning

av andra strålningssensibiliserande läkemedel bör ske med försiktighet.

Fall av strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall) har rapporterats hos patienter som fått

strålbehandling flera veckor eller år tillbaka.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (39 mg) kalium, d.v.s. är näst intill "kaliumfritt".

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pemetrexed elimineras huvudsakligen oförändrad via njurarna genom tubulär sekretion och i mindre

grad genom glomerulär filtration. Samtidig administrering av nefrotoxiska läkemedel (t ex

aminoglykosider, loop-diuretika, platinaföreningar, ciklosporin) kan potentiellt leda till fördröjd

clearance av pemetrexed. Sådana kombinationer skall användas med försiktighet. Om nödvändigt

skall kreatininclearance följas noggrant.

Samtidig administrering av substanser som också utsöndras tubulärt (t ex probenecid, penicillin) kan

potentiellt leda till fördröjd clearance av pemetrexed. Kombination av pemetrexed och dessa

läkemedel skall ske med försiktighet. Om nödvändigt skall kreatininclearance följas noggrant.

Hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance ≥ 80 ml/min) kan höga doser av icke-

steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs, som ibuprofen > 1600 mg per dag) och

acetylsalicylsyra (≥ 1,3 g per dag) reducera eliminationen av pemetrexed och som följd därav öka

förekomsten av biverkningar av pemetrexed. Därför skall försiktighet iakttas då högre doser av

NSAIDs eller acetylsalicylsyra ges samtidigt med pemetrexed till patienter med normal njurfunktion

(kreatininclearance ≥ 80 ml/min).

Hos patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance från 45 till 79 ml/min) skall

samtidig administrering av pemetrexed och NSAIDs (t ex ibuprofen) eller acetylsalicylsyra i högre

doser undvikas, från 2 dagar före till 2 dagar efter pemetrexedadministreringen (se avsnitt 4.4).

Då data saknas avseende potentiell interaktion med NSAIDs med längre halveringstider, såsom

piroxikam eller rofecoxib, skall samtidig administrering med pemetrexed till patienter med lätt till

måttlig njurinsufficiens avbrytas från minst 5 dagar före till minst 2 dagar efter pemetrexed-

administreringen (se avsnitt 4.4). Om samtidig administrering av NSAIDs bedöms vara nödvändig,

bör patienten noga övervakas med avseende på toxicitet, särskilt myelosuppression och

gastrointestinal toxicitet.

Pemetrexed metaboliseras i begränsad omfattning i levern. Resultat som erhållits i

in vitro

-studier

med humana levermikrosomer visar att pemetrexed inte kan förväntas ge en kliniskt betydelsefull

hämning av metabolisk clearance av läkemedel som metaboliseras via CYP3A, CYP2D6, CYP2C9

och CYP1A2.

Interaktioner som är gemensamma för alla cytostatika:

På grund av den ökade trombosrisken hos patienter med cancer är behandling med antikoagulantia

vanlig. Den höga intraindividuella variabiliteten av koagulationsstatus under sjukdom och en

eventuell interaktion mellan orala antikoagulantia och kemoterapeutika kräver frekventare bestämning

av INR (International Normalised Ratio), om beslut fattats att behandla patienten med orala

antikoagulantia.

Samtidig användning kontraindicerad: Vaccin mot gula febern: risk för fatal, generaliserad, vaccinal

sjukdom (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning rekommenderas ej: Levande, försvagade vacciner (utom mot gula febern, där

samtidig användning är kontraindicerad): risk för systemisk, potentiellt livshotande sjukdom. Risken

ökar hos personer som redan är immunsupprimerade av den bakomliggande sjukdomen. Användning

av inaktiverat vaccin (polio) rekommenderas då sådant finns (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Födelsekontroll hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiv preventivmetod under behandling med pemetrexed.

Pemetrexed kan ge genetiska skador. Könsmogna män avråds från att avla barn under behandlingen

och upp till 6 månader efter behandlingen. Preventiva åtgärder eller avhållsamhet rekommenderas.

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med pemetrexed saknas, men liksom andra antimetaboliter

misstänks pemetrexed orsaka allvarliga missbildningar om det ges under graviditet. Djurstudier har

visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Pemetrexed skall användas under graviditet

endast då det är absolut nödvändigt, efter ett noggrant övervägande av moderns behov i förhållande

till riskerna för fostret (se avsnitt 4.4).

Amning

Det är inte känt om pemetrexed utsöndras i modersmjölk, och biverkningar hos det ammade barnet

kan inte uteslutas. Amning skall avbrytas under behandling med pemetrexed (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

På grund av risken för irreversibel sterilitet av pemetrexedbehandlingen rekommenderas män att söka

råd angående konservering av sperma före behandlingen.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har inte studerats. Det har dock

rapporterats att pemetrexed kan orsaka trötthet. Patienterna skall därför varnas för att köra bil eller

använda maskiner om detta inträffar.

4.8

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna som rapporterats med pemetrexed, oavsett om det använts som

monoterapi eller i kombination, är benmärgssuppression manifesterad som anemi, neutropeni,

leukopeni, trombocytopeni, och gastrointestinala toxiciteter, manifesterade som anorexi, illamående,

kräkningar, diarré, förstoppning, faryngit, mukosit och stomatit. Andra biverkningar är njurtoxiciteter,

förhöjda aminotransferaser, alopeci, trötthet, dehydrering, hudutslag, infektion/sepsis och neuropati.

Sällsynta biverkningar är Stevens-Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys.

Lista över biverkningar i tabellformat

Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som rapporterats hos

> 5 % av 168 patienter med mesoteliom, som randomiserats att erhålla cisplatin och pemetrexed, och

163 patienter med mesoteliom som randomiserats till att erhålla enbart cisplatin. I båda

behandlingsarmarna intog de kemoterapinaiva patienterna full dos av folsyra och vitamin B

Biverkningar

Frekvensangivelser: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (

1/1 000,

<1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan

inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp ordnas biverkningarna i avtagande allvarlighetsgrad.

Pemetrexed/cisplatin

(n=168)

Cisplatin

(n=163)

Organsystem

Frekvens

Biverkning*

Toxicitet

alla grader

(%)

Toxicitet

grad 3

4

(%)

Toxicitet

alla grader

(%)

Toxicitet

grad 3

4

(%)

Nedgång i antal

neutrofiler/

granulocyter

56,0

23,2

13,5

Nedgång i antal

leukocyter

53,0

14,9

16,6

Minskning av

hemoglobin

26,2

10,4

Blodet och

lymfsystemet

Mycket

vanliga

Nedgång i antal

trombocyter

23,2

Metabolism och

nutrition

Vanliga

Dehydrering

Mycket

vanliga

Sensorisk

neuropati

10,1

Centrala och

perifera

nervsystemet

Vanliga

Smak-

förändring

0,0***

0,0***

Ögon

Vanliga

Konjunktivit

Diarré

16,7

Kräkningar

56,5

10,7

49,7

Stomatit/

Faryngit

23,2

Illamående

82,1

11,9

76,7

Anorexi

20,2

14,1

Mycket

vanliga

Förstoppning

11,9

Magtarmkanalen

Vanliga

Dyspepsi

Hudutslag

16,1

Hud och subkutan

vävnad

Mycket

vanliga

Alopeci

11,3

0,0***

0,0***

Njurar och

Mycket

Kreatinin-

förhöjning

10,7

Organsystem

Frekvens

Biverkning*

Pemetrexed/cisplatin

(n=168)

Cisplatin

(n=163)

Toxicitet

alla grader

(%)

Toxicitet

grad 3

4

(%)

Toxicitet

alla grader

(%)

Toxicitet

grad 3

4

(%)

urinvägar

vanliga

Minskat

kreatinin-

clearance**

16,1

17,8

Allmänna symtom

och/eller symtom

administrerings-

stället

Mycket

vanliga

Trötthet

47,6

10,1

42,3

*Toxicitetsgrader enligt National Cancer Institute CTC version 2 utom för termen ”minskat

kreatinin-clearance”

** Vilken ingår i CTC-termen ”renal/genitourinary other”.

*** Enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) skall smakförändring och alopeci endast

rapporteras som grad 1 eller 2.

I denna tabell inkluderas endast biverkningar som av rapportören bedömts ha ett möjligt samband

med pemetrexed och cisplatin och som har rapporterats hos > 5 %.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos ≥ 1 % och ≤ 5 % av patienterna som

randomiserats till cisplatin och pemetrexed inkluderar: njursvikt, infektion, pyrexi, neutropeni med

feber, förhöjt ASAT, ALAT och GT, urtikaria och bröstsmärta. Kliniskt relevant CTC-toxicitet som

rapporterats hos < 1 % av patienterna som randomiserats till cisplatin och pemetrexed inkluderar

arytmi och motorisk neuropati.

Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som rapporterats hos

> 5 % av 265 patienter som randomiserats till att erhålla pemetrexed enbart, med tillägg av folsyra

och vitamin B

och 276 patienter som randomiserats till att enbart erhålla docetaxel. Alla

patienterna hade diagnosen lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer och hade

tidigare erhållit kemoterapi.

Pemetrexe

d (n=265)

Docetaxel

(n=276)

Organsystem

Frekvens

Biverkning*

Toxicitet

alla grader

(%)

Toxicitet

grad 3

4

(%)

Toxicitet

alla grader

(%)

Toxicitet

grad 3

4

(%)

Nedgång i antal

neutrofiler/

granulocyter

10,9

45,3

40,2

Nedgång i antal

leukocyter

12,1

34,1

27,2

Mycket

vanliga

Minskning av

hemoglobin

19,2

22,1

Blodet och

lymfsystemet

Vanliga

Nedgång i antal

trombocyter

Diarré

12,8

24,3

Kräkningar

16,2

12,0

Stomatit

Faryngit

14,7

17,4

Illamående

30,9

16,7

Magtarmkanalen

Mycket

vanliga

Anorexi

21,9

23,9

Organsystem

Frekvens

Biverkning*

Pemetrexe

d (n=265)

Docetaxel

(n=276)

Toxicitet

alla grader

(%)

Toxicitet

grad 3

4

(%)

Toxicitet

alla grader

(%)

Toxicitet

grad 3

4

(%)

Vanliga

Förstoppning

ALAT-

förhöjning

Lever och

gallvägar

Vanliga

ASAT-

förhöjning

Mycket

vanliga

Utslag/

Deskvamation

14,0

Klåda

Hud och subkutan

vävnad

Vanliga

Alopeci

0,4**

37,7

2,2**

Mycket

vanliga

Trötthet

34,0

35,9

Allmänna symtom

och/eller symtom

administrerings-

stället

Vanliga

Feber

*Toxicitetsgrader enligt National Cancer Institute CTC version 2.

** Enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) skall alopeci endast rapporteras som

grad 1 eller 2.

I denna tabell inkluderas endast biverkningar som av rapportören bedömts ha ett möjligt samband

med pemetrexed och som har rapporterats hos > 5 %.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos ≥ 1 % och ≤ 5 % av patienterna som

randomiserats till pemetrexed inkluderar: infektion utan neutropeni, neutropeni med feber, allergisk

reaktion/överkänslighet, ökning av kreatinin, motorisk neuropati, sensorisk neuropati, erythema

multiforme och buksmärta.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos < 1 % av patienterna som randomiserats till

pemetrexed inkluderar supraventrikulär arytmi.

De kliniskt relevanta laboratorievärdena med toxicitetsgrad 3 och 4 var jämförliga för det

sammanslagna resultatet av de tre fas 2-studierna (n=164) med pemetrexed enbart och den ovan

beskrivna fas 3-studien med pemetrexed enbart, med undantag av neutropeni (12,8 % respektive

5,3 %) och alaninaminotransferasförhöjning (15,2 % respektive 1,9 %). Dessa skillnader berodde

sannolikt på olikheter i patientpopulationen, då fas 2-studierna omfattade både kemoterapinaiva

och kraftigt förbehandlade bröstcancerpatienter med förekomst av levermetastaser och/eller

onormala leverfunktionsvärden vid studiestart.

Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som bedömts ha ett

möjligt samband med studieläkemedlet och som har rapporterats hos > 5 % av 839 patienter med

icke-småcellig lungcancer som randomiserats till att erhålla cisplatin och pemetrexed och

830 patienter med icke-småcellig lungcancer som randomiserats till att erhålla cisplatin och

gemcitabin. Alla patienter fick studiebehandlingen som initial behandling för lokalt avancerad eller

metastaserad icke-småcellig lungcancer och båda grupperna fick komplett tillägg av folsyra och

vitamin B

Pemetrexed/

cisplatin (n=839)

Gemcitabin/

cisplatin (n=830)

Organsystem

Frekvens

Biverkning**

Toxicitet

alla grader

(%)

Toxicite

t grad

3

4

(%)

Toxicitet

alla grader

(%)

Toxicitet

grad 3

4

(%)

Minskning av

hemoglobin

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Nedgång i antal

neutrofiler/

granulocyter

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Nedgång i antal

leukocyter

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Blodet och

lymfsystemet

Mycket

vanliga

Nedgång i antal

trombocyter

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Sensorisk

neuropati

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Centrala och

perifera

nervsystemet

Vanliga

Smak-

förändring

0,0***

0,0***

Illamående

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Kräkningar

39,7

35,5

Anorexi

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Förstoppning

21,0

19,5

Stomatit

Faryngit

13,5

12,4

Mycket

vanliga

Diarré

utan

kolostomi

12,4

12,8

Magtarmkanalen

Vanliga

Dyspepsi/

Halsbränn

Mycket

vanliga

Alopeci

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Hud och subkutan

vävnad

Vanliga

Utslag/

Deskvamation

Njurar

urinvägar

Mycket

vanliga

Kreatinin-

förhöjnin

10,1*

6,9*

Allmänna symtom

och/eller symtom

administrerings-

stället

Mycket

vanliga

Trötthet

42,7

44,9

*P-värden

< 0,05

jämförelse

mellan

pemetrexed/cisplatin

gemcitabin/cisplatin

användning av Fisher´s Exact test.

**Toxicitetsgrader enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998).

***Enligt National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) skall smakförändring och alopeci endast

rapporteras som grad 1 eller 2.

I denna tabell inkluderas endast biverkningar som av rapportören bedömts ha ett möjligt samband

med pemetrexed och cisplatin och som har rapporterats hos > 5 %.

Kliniskt relevant toxicitet som rapporterats hos ≥ 1 % och ≤ 5 % av patienterna som randomiserats

till

cisplatin

pemetrexed

inkluderar:

ASAT-förhöjning,

ALAT-förhöjning,

infektion,

neutropeni med feber, njursvikt, pyrexi, dehydrering, konjunktivit och minskad kreatininclearance.

Kliniskt relevant toxicitet som rapporterats hos < 1 % av patienterna som randomiserats till cisplatin

och pemetrexed inkluderar: GT-förhöjning, bröstsmärta, arytmi och motorisk neuropati.

Kliniskt relevant toxicitet med avseende på kön var hos patienter som fick pemetrexed plus cisplatin

liknande den som sågs hos populationen som helhet.

Nedanstående tabell redovisar frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar som bedömts ha ett

möjligt samband med studieläkemedlet och som har rapporterats hos > 5 % av de 800 patienter som

randomiserats till att erhålla enbart pemetrexed och de 402 patienter som randomiserats till att erhålla

placebo i underhållsstudien med enbart pemetrexed (JMEN; N=663) och fortsättningsstudien av

pemetrexed underhållsbehandling (PARAMOUNT; N=539). Alla patienterna hade diagnosen icke-

småcellig lungcancer (Stage IIIb eller IV) och hade tidigare erhållit platinabaserad kemoterapi.

Patienterna i de båda grupperna fick komplett tillägg av folsyra och vitamin B

Pemetrexed***

(n=800)

Placebo***

(n=402)

Toxicitet

Toxicitet

Toxicitet

Toxicitet

alla grader

grad 3

4 alla grader

grad 3

4

Organsystem

Frekvens*

Biverkning*

(%)

(%)

(%)

(%)

Mycket

vanliga

Sänkt

hemoglobin

18,0

Minskat antal

leukocyter

Blodet och

lymfsystemet

Vanliga

Minskat antal

neutrofiler

Centrala och

perifera

nervsystemet

Vanliga

Sensorisk

neuropati

Illamående

17,3

Mycket

vanliga

Anorexi

12,8

Kräkningar

Magtarmkanalen

Vanliga

Mukosit/

stomatit

Förhöjt ALAT

(GPT)

Lever och

gallvägar

Vanliga

Förhöjt ASAT

(GOT)

Hud och subkutan

vävnad

Vanliga

Utslag/

Deskvama-

tion

Allmänna symtom

Mycket

och/eller symtom

vanliga

Trötthet

24,1

10,9

Smärta

administrerings-

stället

Vanliga

Ödem

Njurar

urinvägar

Vanliga

Njursjuk-

domar

****

Förkortningar: ALAT = alaninaminotransferas; ASAT = aspartataminotransferas; CTCAE =

Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; GOT =

glutaminsyra-oxalättiksyraaminotransferas; GPT = glutaminsyra-pyrodruvsyraaminotransferas.

Definition av frekvensangivelser: Mycket vanliga - ≥ 10 %; Vanliga - > 5 % och < 10 %. I denna

tabell inkluderas endast biverkningar som av rapportören bedömts ha ett möjligt samband med

pemetrexed och som har rapporterats hos > 5 %.

Toxicitetsgrader enligt National Cancer Institute CTCAE (version 3.0; NCI 2003).

Rapporteringsfrekvensen som anges är enligt CTCAE version 3.0.

*** Den integrerade biverkningstabellen kombinerar resultaten från JMEN-studien av pemetrexed

underhållsbehandling (N=663) och PARAMOUNT fortsättningsstudie av pemetrexed

underhållsbehandling (N=539).

**** Kombinerad term som inkluderar förhöjt serum-/blodkreatinin, reducerad glomerulär

filtrationshastighet, njursvikt och andra njur-/urogenitala symtom

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos ≥ 1 % och ≤ 5 % av patienterna som

randomiserats till pemetrexed inkluderar: neutropeni med feber, infektion, nedgång i antal

trombocyter, diarré, förstoppning, alopeci, klåda, feber (utan neutropeni), ytlig okulär sjukdom

(inkluderande konjunktivit), ökad lakrimation, yrsel och motorisk neuropati.

Kliniskt relevant CTC-toxicitet som rapporterats hos < 1 % av patienterna som randomiserats till

pemetrexed

inkluderar:

allergisk

reaktion/överkänslighet,

erythema

multiforme, supraventrikulär

arytmi och lungemboli.

Säkerheten utvärderades för patienter som randomiserades till att få pemetrexed (N=800). Incidens

biverkningar jämfördes för patienter som fått 6 eller färre cykler av pemetrexed underhållsbehandling

(N=519) och patienter som fått mer än 6 cykler av pemetrexed (N=281). En ökning av antal

biverkningar (alla grader) observerades vid längre tids exponering. En signifikant ökning av

incidensen av grad 3–4 neutropeni, med möjligt samband med läkemedlet, observerades vid längre

tids exponering för pemetrexed (≤6 cykler: 3,3 %, >6 cykler: 6,4 %: p=0,046). Ingen statistiskt

signifikant skillnad i andra biverkningar av grad 3–5 konstaterades för enskilda patienter, vid längre

tids exponering.

Allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser har rapporterats mindre vanligt i de

kliniska studierna med pemetrexed, vanligtvis då det administrerats tillsammans med andra

cytotoxiska läkemedel. Dessa händelser har inkluderat hjärtinfarkt, angina pectoris, plötsligt

uppträdande skadliga cerebrovaskulära händelser och transitorisk ischemisk attack. De flesta av dessa

patienter hade sedan tidigare riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom.

Sällsynta fall av hepatit, potentiellt allvarliga, har rapporterats i kliniska studier med pemetrexed.

Mindre vanliga fall av pancytopeni har rapporterats i de kliniska studierna med pemetrexed.

I kliniska studier har mindre vanliga fall av kolit (inkluderande intestinal och rektal blödning, ibland

med dödlig utgång, tarmperforation, intestinal nekros och tyflit) rapporterats hos patienter som

behandlats med pemetrexed.

Mindre vanliga fall av interstitiell pneumonit med respiratorisk insufficiens, ibland med dödlig

utgång, har rapporterats i de kliniska studierna hos patienter som behandlats med pemetrexed.

Mindre vanliga fall av ödem har rapporterats hos patienter som behandlats med pemetrexed.

Esofagit/strålningsesofagit har rapporterats som en mindre vanlig biverkning i kliniska studier med

pemetrexed.

Sepsis, i några fall fatal, har rapporterats som en vanlig biverkning i kliniska studier med pemetrexed.

Under säkerhetsövervakningen efter marknadsföringen har följande biverkningar rapporterats hos

patienter som behandlats med pemetrexed:

Mindre vanliga fall av akut njursvikt har rapporterats med pemetrexed enbart eller i kombination med

andra kemoterapeutika (se avsnitt 4.4).

Mindre vanliga fall av strålningspneumonit har rapporterats hos patienter som behandlats med

strålning före, under eller efter pemetrexedbehandlingen (se avsnitt 4.4).

Sällsynta fall av strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall) har rapporterats hos patienter som

tidigare fått strålbehandling (se avsnitt 4.4).

Mindre vanliga fall av perifer ischemi som ibland kan leda till extremitetsnekros har rapporterats.

Sällsynta fall av vesikulära tillstånd har rapporterats i form av Stevens-Johnson syndrom och toxisk

epidermal nekrolys, som var fatala i några fall.

Sällsynta fall av immunmedierad hemolytisk anemi har rapporterats hos patienter som

behandlats med pemetrexed.

Sällsynta fall av anafylaktisk chock har rapporterats.

Erytematösa ödem, huvudsakligen i de nedre extremiteterna, har rapporterats med okänd frekvens.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Symtom som rapporteras efter överdosering inkluderar neutropeni, anemi, trombocytopeni, mukosit,

sensorisk polyneuropati och hudutslag. De förväntade komplikationerna av överdosering innefattar

benmärgssuppression, yttrande sig som neutropeni, trombocytopeni och anemi. Dessutom kan

infektion med eller utan feber, diarré och/eller mukosit förekomma. I händelse av misstänkt överdos

skall patienten följas med blodkroppsräkning och vid behov erhålla understödjande behandling.

Användning av kalciumfolinat/folinsyra för behandling av överdosering med pemetrexed bör

övervägas.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Folsyraanaloger, ATC-kod L01BA04

Pemetrexed är en folsyreantagonist med flera angreppspunkter, som används mot cancer. Effekten

utövas genom att kritiska, folatberoende, metaboliska processer, nödvändiga för cellreplikationen,

avbryts.

In vitro

-studier har visat att pemetrexed fungerar som en folsyreantagonist med flera

angreppspunkter. Det hämmar tymidylatsyntas (TS), dihydrofolatreduktas (DHFR) och

glycinamidribonukleotidformyltransferas (GARFT), som är kritiska folatberoende enzymer

involverade i

de novo

biosyntes av tymidin och purinnukleotider. Pemetrexed transporteras in i

cellerna av både bäraren av reducerat folat och cellmembranets proteinbindningssystem för folat. I

cellen omvandlas pemetrexed snabbt och effektivt till polyglutamatformer av enzymet

folylglutamatsyntetas. Polyglutamatformerna kvarhålls i cellerna och är till och med mera potenta

hämmare av TS och GARFT. Polyglutamation är en tids- och koncentrationsberoende process som

försiggår i tumörceller och i mindre grad i normal vävnad. Polyglutamaterade metaboliter har en

ökad intracellulär halveringstid vilket ger en förlängd läkemedelseffekt i maligna celler.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

pemetrexed för alla grupper av den pediatriska populationen för godkända indikationer (se avsnitt

4.2).

Klinisk effekt

Mesoteliom

EMPHACIS, en enkelblind, randomiserad, fas 3-multicenterstudie i vilken pemetrexed plus cisplatin

jämfördes med cisplatin, på kemoterapinaiva patienter med malignt pleuramesoteliom, har visat att

patienter som behandlats med pemetrexed och cisplatin hade en kliniskt betydelsefull

överlevnadsfördel på 2,8 månader (median) jämfört med patienter som fick enbart cisplatin.

Tillägg av folsyra i låg dos och vitamin B

infördes under studien för att reducera de toxiska

effekterna av behandlingen. Den primära analysen av denna studie utfördes på en population som

omfattade alla patienter som randomiserats till en behandlingsarm som erhöll studieläkemedel

(randomiserade och behandlade). Analys av en undergrupp av patienter som fick tillägg av folsyra

och vitamin B

under hela behandlingstiden för studien (komplett vitaminsubstitution) utfördes

även. Resultatet av dessa analyser sammanfattas i tabellen nedan:

Effekt av pemetrexed plus cisplatin jämfört med cisplatin för malignt pleuramesoteliom

Randomiserade och

behandlade

patienter

Patienter med komplett

vitaminsubstitution

Effektparameter

Pemetrexed/

cisplatin

(n=226)

Cisplatin

(n=222)

Pemetrexed/

cisplatin

(n=168)

Cisplatin

(n=163)

Total överlevnad i månader (median)

(95 % KI)

12,1

(10,0

14,4)

(7,8

10,7)

13,3

(11,4

14,9)

10,0

(8,4

11,9)

Log Rank p-värde*

0,020

0,051

Tid till tumörprogression i månader

(median)

(95 % KI)

(4,9

6,5)

(2,8

4,4)

(5,3

7,0)

(2,8

4,5)

Log Rank p-värde*

0,001

0,008

Tid till behandlingssvikt i månader

(95 % KI)

(3,9

4,9)

(2,1

2,9)

(4,3

5,6)

(2,2

3,1)

Log Rank p-värde*

0,001

0,001

Total responsfrekvens** (95 % KI)

41,3 %

(34,8

48,1)

16,7 %

(12,0

22,2)

45,5 %

(37,8

53,4)

19,6 %

(13,8

26,6)

Fishers exakta p-värde*

< 0,001

< 0,001

Förkortning: KI = Konfidensintervall

*p-värde hänför sig till jämförelse mellan behandlingsarmar

**I pemetrexed/cisplatin-armen, randomiserade och behandlade (n=225) och patienter med

komplett tillägg (n=167)

Statistiskt signifikant förbättring av de kliniskt relevanta symtomen (smärta och dyspné) som sätts i

samband med malignt pleuramesoteliom visades för pemetrexed/cisplatin-armen (212 patienter) i

jämförelse med cisplatin-armen (218 patienter) mätt med Lung Cancer Symptom Scale. Statistiskt

signifikanta skillnader i lungfunktionsprov observerades även. Separationen mellan

behandlingsarmarna uppnåddes genom förbättring av lungfunktionen i pemetrexed/cisplatin-armen

och försämring av lungfunktionen med tiden i kontrollarmen.

Data för behandling av malignt pleuramesoteliom med enbart pemetrexed är begränsade.

Pemetrexed givet som monoterapi i en dos av 500 mg/m

har studerats på 64 kemoterapinaiva

patienter med malignt pleuramesoteliom. Total responsfrekvens var 14,1 %.

Icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi

En randomiserad, öppen fas 3-multicenterstudie där pemetrexed jämfördes med docetaxel på

patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer efter tidigare

kemoterapi har visat en överlevnadstid på 8,3 månader (median) för patienter som behandlats med

pemetrexed (Intent To Treat population n=283) och 7,9 månader för patienter som behandlats med

docetaxel (ITT n=288). Tidigare kemoterapi inkluderade inte pemetrexed. En analys av den

inverkan histologin av icke-småcellig lungcancer har på behandlingseffekten med avseende på total

överlevnad visade att pemetrexed var att föredra framför docetaxel vad beträffar annan histologi än

den dominerande av skivepitelcellstypen (n=399, 9,3 mot 8,0 månader, justerat HR (Hazard Ratio;

riskförhållande)=0,78; 95 % KI=0,61–1,00, p=0,047) och docetaxel var att föredra då histologin

var av skivepitelcellstyp (n=172, 6,2 mot 7,4 månader, justerat HR=1,56; 95 % KI=1,08–2,26,

p=0,018). Inga kliniskt relevanta skillnader beträffande säkerhetsprofilen av pemetrexed

observerades inom de histologiska undergrupperna.

Begränsade kliniska data från en enskild, randomiserad, kontrollerad fas 3-studie tyder på att

effektdata total överlevnadstid, progressionsfri överlevnadstid för pemetrexed är lika för patienter som

tidigare förbehandlats med docetaxel (n=41) och patienter som inte förbehandlats med docetaxel

(n=540).

Effekt av pemetrexed jämfört med docetaxel för icke-småcellig lungcancer – ITT population

Pemetrexed

Docetaxel

Överlevnadstid (månader

Median (m)

95 % KI f

r median

(n = 283)

(7,0

9,4)

(n = 288)

(6,3

9,2)

95 % KI f

r HR

Non-inferiority p-v

rde (HR)

0,99

(0,82

1.20)

0,226

Progressionsfri överlevnadstid (månader)

Median

(n = 283)

(n = 288)

HR (95 % KI)

0,97 (0,82–1,16)

Tid till behandlingssvikt (TTTF – månader)

Median

(n = 283)

(n = 288)

HR (95 % KI)

0,84 (0,71

0,997)

Respons

(n: kvalificerad för respons)

Responsfrekvens (%) (95 % KI)

Stabil sjukdom (%)

(n = 264)

9,1 (5,9

13,2)

45,8

(n = 274)

8,8 (5,7

12,8)

46,4

Förkortningar: KI = konfidensintervall; HR = riskförhållande; ITT = intent to treat; n = total

populationsstorlek.

Icke-småcellig lungcancer, initial behandling

En multicenter, randomiserad, öppen, fas 3-studie som jämförde pemetrexed plus cisplatin med

gemcitabin plus cisplatin på kemoterapinaiva patienter med lokalt avancerad eller metastaserad (Stage

IIIb eller IV) icke-småcellig lungcancer visade att ITT-populationen (Intent-To-Treat n=862) som fick

pemetrexed plus cisplatin uppnådde primär endpoint och visade liknande klinisk effekt som

gemcitabin plus cisplatin (ITT n=863) med avseende på total överlevnad (justerat riskförhållande

0,94; 95 % KI 0,84–1,05). Alla patienter som inkluderats i denna studie hade ECOG performance

status 0 eller 1.

Den primära effektanalysen baserades på ITT-populationen. Känslighetsanalyser av de viktigaste

effektparametrarna utfördes även på Protocol Qualified (PQ)-populationen. Effektanalyserna baserade

på PQ-populationen överensstämmer med analyserna av ITT-populationen och ger stöd för att

pemetrexed plus cisplatin (AC) inte är sämre än gemcitabin plus cisplatin (GC).

Progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total responsfrekvens var lika mellan behandlingsarmarna:

median PFS var 4,8 månader för pemetrexed plus cisplatin mot 5,1 månader för gemcitabin plus

cisplatin (justerat riskförhållande 1,04; 95 % KI 0,94–1,15) och total responsfrekvens var 30,6 %

(95 % KI 27,3–33,9) för pemetrexed plus cisplatin mot 28,2 % (95 % KI 25,0–31,4) för gemcitabin

plus cisplatin. PFS-data bekräftades delvis av en oberoende granskning (400/1725 patienter utvaldes

slumpvis till granskning).

Analysen av den inverkan histologin av icke-småcellig lungcancer har på total överlevnad visade

kliniskt relevanta skillnader beträffande överlevnad beroende på histologi, se tabellen nedan.

Jämförelse av effekt mellan pemetrexed + cisplatin och gemcitabin + cisplatin som initial

behandling vid icke-småcellig lungcancer – ITT-population och histologisk undergrupp

Total överlevnadstid i månader

Median

(95 % KI)

ITT-population

och histologisk

undergrupp

pemetrexed + cisplatin

gemcitabin + cisplatin

Justerat risk-

förhållande

(HR)

(95 % KI)

p-värde

(överlägsenhet)

ITT-

population (n

= 1725)

10,3

(9,8–11,2)

n=862

10,3

(9,6–10,9)

n=863

0,94

(0,84–1,05)

0,259

Adenokarcinom

12,6

10,9

0,84

(10,7–

(10,2–

(n=847)

13,6)

n=436

11,9)

n=411

(0,71–0,99)

0,033

Storcellig

10,4

0,67

cancer

(n=153)

(8,6–14,1)

n=76

(5,5–9,0)

n=77

(0,48–0,96)

0,027

Annan

1,08

(n=252)

(6,8–10,2)

n=106

(8,1–10,6)

n=146

(0,81–1,45)

0,586

Skivepitelcells-

10,8

1,23

cancer

(n=473)

(8,4–10,2)

n=244

(9,5–12,1)

n=229

(1,00–1,51)

0,050

Förkortningar: KI = konfidensintervall; ITT = intent-to-treat; n = total populationsstorlek

Statistiskt signifikant för non-inferiority, med hela konfidensintervallet för HR långt under

1,17645 non-inferiority marginal (p <0,001).

Kaplan Meier diagram av total överlevnadstid i förhållande till histologi

Adenokarcinom

Storcellig cancer

AC: Pemetrexed + Cisplatin

GC: Gemcitabin + Cisplatin

Det observerades inga kliniskt relevanta skillnader med avseende på säkerhetsprofilen för pemetrexed

plus cisplatin inom de histologiska undergrupperna.

Patienter som behandlades med pemetrexed och cisplatin behövde färre transfusioner (16,4 % mot

28,9 %, p<0,001), transfusioner av röda blodkroppar (16,1 % mot 27,3 %, p<0,001 och

trombocyttransfusioner (1,8 % mot 4,5 %, p=0,002). Patienterna krävde även mindre

erytropoietin/darbopoietin (10,4 % mot 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % mot 6,1 %,

p=0,004) och järnpreparat (4,3 % mot 7,0 %, p=0,021).

Icke-småcellig lungcancer, underhållsbehandling

JMEN

I en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie (JMEN) jämfördes

effekt och säkerhet av underhållsbehandling med pemetrexed i tillägg till bästa understödjande vård

(BSC) (n=441) med placebo plus BSC (n=222) hos patienter med lokalt avancerad (Stage IIIb) eller

metastaserad (Stage IV) icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som inte progredierat efter 4 cykler

initialt med en kombinationsbehandling av cisplatin eller karboplatin och endera gemcitabin,

paklitaxel eller docetaxel. Pemetrexed fanns inte som alternativ vid den initiala

kombinationsbehandlingen. Alla patienter som inkluderats i denna studie hade ECOG performance

status 0 eller 1. Patienterna erhöll underhållsbehandling tills sjukdomen progredierade. Effekt och

säkerhet mättes från randomiseringstidpunkten efter den initiala behandlingens

(induktionsbehandlingen) slut. Medianvärdet på antal cykler underhållsbehandling som patienterna

erhöll var 5 för pemetrexed och 3,5 för placebo. Totalt fullföljde 213 patienter (48,3 %) 6 eller fler

cykler och totalt 103 patienter (23,4 %) fullföljde 10 eller fler cykler med pemetrexed.

Studien uppfyllde primärt effektmått och visade en statistiskt signifikant förbättring i progressionsfri

överlevnadstid (PFS) i pemetrexed-armen jämfört med placebo-armen (n=581, oberoende granskning

av populationen, medianvärde 4 respektive 2 månader) (riskförhållande=0,60, 95 % KI: 0,49–0,73,

p < 0,00001). Den oberoende undersökningen av patientbilderna bekräftade resultatet av prövarens

bedömning av PFS. Medianvärdet för total överlevnadstid i hela populationen (n=663) var

13,4 månader med pemetrexed och 10,6 månader med placebo, riskförhållande = 0,79 (95 % KI:

0,65–0,95, p=0,01192).

I överensstämmelse med andra pemetrexed-studier observerades i JMEN en skillnad i effekt beroende

på histologin av den icke-småcelliga cancern. För patienter med icke-småcellig lungcancer av annan

histologi än dominerande skivepitelcellstyp (n=430, oberoende granskning av populationen) var

medianvärdet av PFS 4,4 månader i pemetrexed-armen och 1,8 månader i placebo-armen,

riskförhållande = 0,47 (95 % KI: 0,37–0,60, p=0,00001). Medianvärdet i total överlevnad för patienter

med icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelcellstyp (n=481) var

15,5 månader i pemetrexed-armen och 10,3 månader i placebo-armen, riskförhållande = 0,70 (95 %

KI: 0,56–0,88, p=0,002). Inkluderat induktionsfasen var medianvärdet för total överlevnad för

patienter med icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelcellstyp

18,6 månader i pemetrexed-armen och 13,6 månader i placebo-armen, riskförhållande = 0,71 (95 %

KI: 0,56–0,88, p=0,002).

Resultaten med avseende på progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total överlevnadstid (OS) hos

patienter med skivepitelcellshistologi visade ingen fördel för pemetrexed i jämförelse med placebo.

Inga kliniskt relevanta skillnader observerades i säkerhetsprofilen för pemetrexed inom de

histologiska undergrupperna.

JMEN: Kaplan Meier diagram av progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total överlevnadstid

(OS) av pemetrexed i jämförelse med placebo hos patienter med icke-småcellig lungcancer av

annan histologi än dominerande skivepitelstyp:

Progressionsfri överlevnad

Total överlevnad

PARAMOUNT

I en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie (PARAMOUNT),

jämfördes effekt och säkerhet av fortsatt underhållsbehandling med pemetrexed i tillägg till BSC

(n=359) med placebo plus BSC (n=180) hos patienter med lokalt avancerad (Stage IIIb) eller

metastaserad (Stage IV) NSCLC av annan histologi än den dominerande skivepitelcellstypen, som

inte progredierat efter 4 cykler initialt med en kombinationsbehandling av pemetrexed och cisplatin.

Av de 939 patienter som fick pemetrexed och cisplatin som induktionsbehandling randomiserades

539 patienter till underhållsbehandling med pemetrexed eller placebo. Av de randomiserade

patienterna svarade 44,9 % helt eller delvis på pemetrexed och cisplatin som induktionsbehandling

och för 51,9 % stabiliserades sjukdomen. De patienter som randomiserades till underhållsbehandling

måste ha ECOG performance status 0 eller 1. Mediantiden från start av pemetrexed och cisplatin

induktionsbehandling till start av underhållsbehandling var 2,96 månader för både pemetrexed-armen

och placeboarmen. Randomiserade patienter erhöll underhållsbehandling tills sjukdomen

progredierade. Effekt och säkerhet mättes från randomiseringstidpunkten efter den initiala

behandlingens (induktionsbehandlingen) slut. Medianvärdet på antal cykler underhållsbehandling som

patienterna erhöll var 4 för pemetrexed och 4 för placebo. Totalt fullföljde 169 patienter (47,1 %) 6

eller fler cykler av underhållsbehandling med pemetrexed, vilket motsvarar åtminstone 10 cykler

totalt med pemetrexed.

Studien uppfyllde primärt effektmått och visade en statistiskt signifikant förbättring i progressionsfri

överlevnadstid (PFS) i pemetrexed-armen jämfört med placebo-armen (n=472, oberoende granskning

av populationen, medianvärde 3,9 respektive 2,6 månader) (riskförhållande=0,64, 95 % KI: 0,51–

0,81, p = 0,0002). Den oberoende undersökningen av patientbilderna bekräftade resultatet av

prövarens bedömning av PFS. För randomiserade patienter var medianvärdet av prövarens bedömning

av PFS, mätt från starten av pemetrexed och cisplatin induktionsbehandling, 6,9 månader i

pemetrexed-armen och 5,6 månader i placebo-armen, riskförhållande = 0,59 (95 % KI: 0,47–0,74).

Efter induktion med pemetrexed och cisplatin (4 cykler), var behandling med pemetrexed statistiskt

överlägsen placebo när det gäller total överlevnadstid (median 13,9 månader mot 11,0 månader,

riskförhållande = 0,78, 95 % KI = 0,64–0,96, p=0,0195). När denna finala överlevnadsanalys gjordes

var 28,7 % av patienterna i pemetrexed-armen fortfarande i livet eller otillgängliga för uppföljning

mot 21,7 % av patienterna i placeboarmen. Den relativa behandlingseffekten av pemetrexed var

konsekvent tvärs över subgrupperna (inkluderande sjukdomsstadium, induktionssvar, ECOG

performance status, rökning, kön, histologi och ålder) och liknade den som setts i de ojusterade

analyserna av total överlevnadstid och progressionsfri överlevnadstid. Ett- och tvåårs överlevnadstid

för patienter med pemetrexed var 58 % respektive 32 %, jämfört med 45 % och 21 % för patienter

som fick placebo. Medianen för total överlevnad från start av pemetrexed och cisplatin initial

induktionsbehandling var 16,9 månader för pemetrexed-armen och 14,0 månader för placeboarmen

(riskförhållande = 0,78, 95 % KI = 0,64–0,96). Andelen patienter som fick poststudiebehandling var

64,3 % för pemetrexed och 71,7 % för placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier diagram av progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total

överlevnadstid (OS) för fortsatt pemetrexed underhållsbehandling i jämförelse med placebo hos

patienter med icke-småcellig lungcancer av annan histologi än dominerande skivepitelstyp

(mätt från randomisering)

Progressionsfri överlevnad

Total överlevnad

Säkerhetsprofilen för pemetrexed underhållsbehandling för de två studierna JMEN och

PARAMOUNT var lika.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Pemetrexeds farmakokinetiska egenskaper efter infusion som enda läkemedel, i doser från 0,2 till

838 mg/m

under 10 minuter, har utretts på 426 cancerpatienter med olika solida tumörer. Pemetrexed

har en distributionsvolym vid steady-state på 9 l/m

. Studier

in vitro

visar att pemetrexed binds till

cirka 81 % av plasmaproteiner. Bindningsgraden påverkades inte märkbart av nedsatt njurfunktion av

olika grad. Pemetrexed metaboliseras i begränsad grad i levern. Pemetrexed elimineras huvudsakligen

genom urinen där 70–90 % av den givna dosen återfinns oförändrad inom de första 24 timmarna efter

administrering.

In vitro

-studier indikerar att pemetrexed utsöndras aktivt av OAT3 (organic anion

transporter). Pemetrexeds totala systemiska clearance är 91,8 ml/min, och halveringstiden för

eliminationen från plasma är 3,5 timmar hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance på

90 ml/min). Variabiliteten på clearance mellan patienter är måttlig, 19,3 %. Pemetrexeds totala

systemiska exponering (AUC) och maximal plasmakoncentration ökar proportionellt med dosen.

Pemetrexeds farmakokinetik är densamma även efter flera behandlingscykler.

Pemetrexeds farmakokinetiska egenskaper påverkas ej av samtidigt administrerat cisplatin. Tillägg av

oralt administrerad folsyra och intramuskulärt administrerat vitamin B

påverkar inte pemetrexeds

farmakokinetik.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Administrering av pemetrexed till dräktiga möss resulterade i nedsatt fetal livsduglighet, minskad

fostervikt, ofullständig förbening av vissa skelettdelar och kluven gom.

Administrering av pemetrexed till hanmöss resulterade i reproduktionstoxiska effekter som reducerat

fertilitetstal och testikelatrofi. I en studie på beaglehund observerades efter intravenös bolusinjektion i

9 månader effekter på testiklarna (degeneration/nekros av sädesepitelet). Detta tyder på att

pemetrexed kan försämra fertiliteten hos män. Fertiliteten hos honor har inte undersökts.

Pemetrexed var inte mutagent, varken i

in vitro

kromosomavvikelsetest på ovarieceller från kinesisk

hamster eller i Ames test. Pemetrexed har visat sig vara klastogent i

in vivo

mikrokärntest på mus.

Studier för att bedöma den karcinogena potentialen av pemetrexed har inte utförts.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Saltsyra (för pH-justering)

Kaliumhydroxid (för pH-justering)

6.2

Inkompatibiliteter

Pemetrexed är fysikaliskt inkompatibelt med spädningsvätskor innehållande kalcium, inkluderande

infusionsvätskorna Ringer-laktat och Ringers lösning. Då andra blandbarhetsstudier saknas får detta

läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

2 år

Beredd lösning och infusionslösningar

Kemisk och fysikalisk hållbarhet i 96 timmar i kylskåp och rumstemperatur har visats för den beredda

lösningen och infusionslösningen av pemetrexed. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska läkemedlet

användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är tider och förhållanden för förvaring före

användning användarens ansvar, och ska inte vara längre än 24 timmar vid 2–8 °C, om inte

beredning/spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Oöppnad injektionsflaska

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av typ I-glas med gummipropp (klorbutyl) innehållande 100 mg pemetrexed.

Förpackning med 1 injektionsflaska.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Använd aseptisk teknik under beredning och utspädning av pemetrexed för intravenös infusion.

Beräkna den dos och det antal injektionsflaskor av Pemetrexed Norameda som krävs. Varje

injektionsflaska innehåller ett överskott av pemetrexed för att underlätta uttag av den mängd som

angetts på etiketten.

Bered pulvret i varje injektionsflaska (100 mg) med 4 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %)

eller glukoslösning 50 mg/ml (5 %) utan konserveringsmedel. En lösning innehållande cirka

25 mg/ml pemetrexed erhålls.

Sväng flaskan försiktigt tills pulvret är fullständigt upplöst. Erhållen lösning är klar och varierar i

färg från färglös till gul eller gröngul utan att det för den skull påverkar produktens kvalitet

negativt. Det upplösta koncentratets pH ligger mellan 6,6 och 7,8.

Ytterligare spädning krävs.

Den valda volymen beredd pemetrexedlösning skall spädas ytterligare till 100 ml med

natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller glukoslösning 50 mg/ml (5 %) utan

konserveringsmedel och administreras som en intravenös infusion under 10 minuter.

Infusionslösningar av pemetrexed, som beretts enligt ovan, är kompatibla med

administreringsset och infusionspåsar invändigt belagda med polyvinylklorid och polyolefin.

Läkemedel som ges parenteralt skall inspekteras visuellt med avseende på partiklar och

missfärgning före administrering. Om partiklar observeras skall lösningen ej administreras.

Pemetrexedlösningar är endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras

enligt gällande anvisningar.

Försiktighetsåtgärder vid beredning och administrering:

Liksom för andra potentiellt toxiska

läkemedel mot cancer skall försiktighet iakttas vid hantering och beredning av infusionslösningar

innehållande pemetrexed. Användning av handskar rekommenderas. Om pemetrexedlösning kommer i

kontakt med huden, tvätta huden omedelbart och grundligt med tvål och vatten. Om

pemetrexedlösning kommer i kontakt med slemhinnor, spola grundligt med vatten. Pemetrexed ger

inte upphov till blåsor. Det finns ingen specifik antidot att använda vid extravasation av pemetrexed.

Några enstaka fall av pemetrexedextravasation har rapporterats men de bedömdes inte som allvarliga

av prövaren. Extravasation bör behandlas enligt lokal praxis som andra icke-blåsbildande medel.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

UAB Norameda

Meistrų 8A

02189 Vilnius

Litauen

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

55192

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2017-11-29

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2017-11-29

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen