Olanzapine Cipla (previously Olanzapine Neopharma)

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

24-07-2014

Aktiva substanser:
olanzapin
Tillgänglig från:
Cipla (EU) Limited
ATC-kod:
N05AH03
INN (International namn):
olanzapine
Terapeutisk grupp:
Psycholeptics,
Terapiområde:
Schizophrenia; Bipolar Disorder
Terapeutiska indikationer:
AdultsOlanzapine är indicerat för behandling av schizofreni. Olanzapin är en effektiv upprätthålla klinisk förbättring under fortsatt behandling av patienter som har visat en första behandling svar. Olanzapin är indicerat för behandling av måttlig till svår manisk episod. Hos patienter vars manisk episod har svarat på olanzapin behandling, olanzapin är indicerat för prevention av återfall hos patienter med bipolär sjukdom.
Produktsammanfattning:
Revision: 12
Bemyndigande status:
kallas
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/000793
Tillstånd datum:
2007-11-14
EMEA-kod:
EMEA/H/C/000793

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - danska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - franska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - polska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - finska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - norska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

24-07-2014

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

24-07-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

24-07-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

24-07-2014

Läs hela dokumentet

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

B. BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

OLANZAPIN CIPLA 2,5 mg dragerade tabletter

OLANZAPIN CIPLA 5 mg dragerade tabletter

OLANZAPIN CIPLA 7,5 mg dragerade tabletter

OLANZAPIN CIPLA 10 mg dragerade tabletter

OLANZAPIN CIPLA 15 mg dragerade tabletter

olanzapin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad OLANZAPIN CIPLA är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar OLANZAPIN CIPLA

Hur du tar OLANZAPIN CIPLA

Eventuella biverkningar

Hur OLANZAPIN CIPLA ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad OLANZAPIN CIPLA är och vad det används för

OLANZAPIN CIPLA tillhör läkemedelsgruppen neuroleptika. och används för att behandla följande

tillstånd:

Schizofreni, en sjukdom med symtom som att höra, se eller förnimma något som inte finns,

vanföreställningar, ovanlig misstänksamhet och tillbakadragenhet. Personer med dessa tillstånd

kan också känna sig deprimerade, ängsliga eller spända.

Måttliga till svåra maniska episoder, ett tillstånd med symtom som upphetsning och eufori

OLANZAPIN CIPLA förhindrar återfall av dessa symtom hos patienter med bipolär sjukdom och som

har svarat på olanzapinbehandling i den maniska fasen.

2.

Vad du behöver veta innan du tar OLANZAPIN CIPLA

Ta inte OLANZAPIN CIPLA

om du är allergisk (överkänslig) mot olanzapin eller något annat innehållsämne i detta

läkemedel (anges i avsnitt 6). En allergisk reaktion kan yttra sig som hudutslag, klåda,

uppsvullet ansikte, svullna läppar eller svårighet att andas. Om detta skulle inträffa, kontakta

din läkare.

om du tidigare har haft ögonproblem som t ex vissa typer av glaukom (ökat tryck i ögat).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar OLANZAPIN CIPLA.

Användning av OLANZAPIN CIPLA på äldre patienter med demens rekommenderas inte

eftersom det kan ge allvarliga biverkningar.

Läkemedel av denna typ kan orsaka onormala rörelser i ansikte eller tunga. Kontakta din läkare

om detta inträffar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Denna typ av läkemedel kan också orsaka en kombination av feber, andfåddhet, svettningar,

muskelstelhet och dåsighet. Dessa biverkningar förekommer ytterst sällan men om de inträffar

kontakta din läkare omedelbart.

Viktuppgång har förekommit hos patienter som tar OLANZAPIN CIPLA. Du och din läkare

bör kontrollera din vikt regelbundet.

Högt blodsocker och höga blodfettvärden (triglycerider och kolesterol) har förekommit hos

patienter som tar OLANZAPIN CIPLA. Din läkare bör göra blodtester för blodsocker och

fettvärden innan du börjar ta OLANZAPIN CIPLA och därefter med regelbundna mellanrum

under behandlingen.

Berätta för din läkare om du eller någon i din familj tidigare har haft blodpropp, eftersom

läkemedel som dessa har förknippats med blodproppsbildning.

Det är viktigt att du talar om för din läkare om du lider av någon av följande sjukdomar:

stroke eller lindrig form av stroke (tillfälliga symtom på stroke)

Parkinsons sjukdom

prostataproblem

tarmvred (paralytisk ileus)

lever- eller njursjukdom

blodsjukdom

hjärtsjukdom

diabetes

krampanfall

För dementa patienter ska läkaren informeras om patienten haft stroke eller lindrigare form av stroke.

Är du över 65 år bör blodtrycket kontrolleras regelbundet av din doktor.

Barn och ungdomar

OLANZAPIN CIPLA är inte avsett för patienter som är under 18 år.

Andra läkemedel och OLANZAPIN CIPLA

Ta endast andra läkemedel under OLANZAPIN CIPLA-behandlingen om din läkare tillråder detta.

Tillsammans med följande läkemedel kan dåsighet uppkomma: medel mot depression och ångest samt

sömnmedel (lugnande medel).

Tala om för din läkare om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Det är särskilt viktigt att du talar om för din läkare om du tar:

läkemedel mot Parkinsons sjukdom

karbamazepin (mot epilepsi och humörstabiliserande), fluvoxamin (mot depression) eller

ciprofloxacin (antibiotika) – det kan vara nödvändigt att justera din OLANZAPIN CIPLA dos.

OLANZAPIN CIPLA med alkohol

Drick ej alkohol under behandling med OLANZAPIN CIPLA, eftersom det tillsammans med alkohol

kan orsaka dåsighet.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel. Du ska inte ta detta läkemedel om du

ammar, eftersom små mängder OLANZAPIN CIPLA kan gå över i modersmjölken.

Hos nyfödda barn vars mammor har tagit OLANZAPIN CIPLA under den sista trimestern (de sista tre

månaderna av graviditeten), kan följande symtom förekomma: skakningar, stela och/eller svaga

muskler, sömnighet, upprördhet, andningsproblem och svårigheter att äta. Om ditt barn får några av

dessa symtom kan du behöva kontakta din läkare.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Körförmåga och användning av maskiner

Det finns risk för att du känner dig dåsig när du använder OLANZAPIN CIPLA. Om detta inträffar,

kör ej bil eller arbeta med verktyg eller maskiner och rådgör med din läkare om detta.

OLANZAPIN CIPLA innehåller laktos

OLANZAPIN CIPLA innehåller laktos. Om du inte tål vissa sockerarter ska du kontakta din läkare

innan du tar detta läkemedel.

3.

Hur du tar OLANZAPIN CIPLA

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Dosen och behandlingstiden bestäms av din läkare. Dosen av OLANZAPIN CIPLA är 5-20 mg per

dag. Kontakta din läkare om symtomen återkommer men sluta inte att ta läkemedlet om inte din

läkare sagt till dig att göra det.

Du ska ta OLANZAPIN CIPLA en gång om dagen. Försök ta OLANZAPIN CIPLA vid samma

tidpunkt varje dag antingen vid måltid eller mellan måltider. Tabletterna ska tas genom munnen och

sväljas hela med vatten.

Om du har tagit för stor mängd av OLANZAPIN CIPLA

Patienter som har tagit för stor mängd OLANZAPIN CIPLA har fått följande symtom: snabb

hjärtfrekvens, agitation/aggressivitet, talsvårigheter, ofrivilliga rörelsestörningar (särskilt i ansikte

eller tunga) och medvetandesänkning. Andra symtom kan vara: skut förvirring, kramper (epilepsi),

koma, en kombination av feber, andfåddhet, svettning, muskelstelhet och dåsighet eller sömnighet,

långsam andning, andningssvårighet, högt eller lågt blodtryck, onormal hjärtrytm. Kontakta

omedelbart din läkare eller sjukhus om du får något av de uppräknade symtomen. Ta med dig

återstående tabletter.

Om du har glömt att ta OLANZAPIN CIPLA

Ta dina tabletter så snart du kommer ihåg. Ta inte två doser samma dag.

Om du slutar att ta OLANZAPIN CIPLA

Det är viktigt att du följer din läkares anvisningar och ej slutar att ta läkemedlet för att du känner dig

bättre.

Om du plötsligt slutar att ta OLANZAPIN CIPLA kan du uppleva symtom som svettning,

sömnsvårigheter, darrningar, ångest, illamående och kräkningar. Din läkare kan rekommendera dig att

minska dosen gradvis innan behandlingen avslutas.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få

dem.

Kontakta din läkare omedelbar om du får:

ofrivilliga rörelsestörningar (en vanlig biverkan som kan påverka upp till 1 av 10 användare)

särskilt i ansikte eller tunga

blodproppar i venerna (en mindre vanlig biverkning som kan påverka upp till 1 av 100

användare) särskilt i benen (symtomen är svullnad, smärta och rodnad på benen).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Blodpropparna kan transporteras till lungorna och orsaka bröstsmärta och andningssvårigheter.

Om du upplever några av dessa symtom ska du omedelbart söka vård.

en kombination av feber, snabbare andning, svettningar, muskelstelhet och dåsighet eller

sömnighet (frekvensen av denna biverkning kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mycket vanliga biverkningar (kan påverka mer än 1 av 10 användare)

inkluderar viktökning;

sömnighet och ökade nivåer av prolaktin i blodet. I början av behandlingen kan vissa personer känna

yrsel eller svimma (med långsam hjärtfrekvens) särskilt när de reser sig från liggande eller sittande

ställning. Detta försvinner ofta av sig själv. Om så ej är fallet, kontakta din läkare.

Vanliga biverkningar (kan påverka upp till 1 av 10 användare) inkluderar förändringar i nivåer av

blodkroppar blodfetter och i början av behandlingen, tillfälligt ökat antal leverenzymer; ökade

sockernivåer i blodet och urinen; förhöjd nivå av urinsyra och kreatinin fosfokinas i blodet; ökad aptit;

yrsel; rastlöshet; darrningar; rörelsesvårigheter (dyskinei); förstoppning; muntorrhet; utslag;

kraftlöshet; extrem trötthet; vätskeansamling som leder till svullnader i händer, vrister eller fötter;

feber, ledsmärta och sexuella problem såsom minskad sexualdrift hos män och kvinnor eller

erektionsproblem hos män.

Mindre vanliga biverkningar (kan påverka upp till 1 av100 användare)inkluderar överkänslighet (t ex

svullnad i munnen och halsen, klåda, utslag); diabetes eller försämring av diabetessjukdomen, ibland

förenat med ketoacidos (ketoner i blodet och urinen) eller koma; kramper, i allmänhet vid känd

benägenhet för kramper (epilepsi); muskelstelhet eller spasmer (inklusive ögonrörelser);

talsvårigheter; långsamma hjärtslag; solkänslighet; urininkontinens; svårigheter att kissa; håravfall;

utebliven eller förkortad menstruation; och bröstförändringar hos män och kvinnor såsom onormal

produktion av bröstmjölk eller onormal förstoring.

Sällsynta biverkningar (kan påverka upp till 1 av 1 000 användare) inkluderar sänkning av den

normala kroppstemperaturen; onormal hjärtrytm; plötsligt, oförklarat dödsfall; inflammation i

bukspottkörteln som medfört svår magvärk, feber och sjukdomskänsla; leversjukdom som yttrar sig i

gulfärgning av hud och ögonvitor; muskelsjukdom som yttrar sig i oförklarad värk och smärta; och

förlängd och/eller smärtsam erektion.

Vid medicinering med olanzapin kan äldre patienter med demens få stroke, lunginflammation,

urininkontinens, ökad falltendens, extrem trötthet, synhallucinationer, ökad kroppstemperatur,

hudrodnad och gångsvårigheter. Några dödsfall har rapporterats hos denna specifika patientgrupp.

För patienter med Parkinsons sjukdom kan OLANZAPIN CIPLA förvärra symtomen.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information.

5.

Hur OLANZAPIN CIPLA ska förvaras

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen vid Utg Dat.

Förvaras i originalförpackningen. Förvaras vid högst 30°C.

Läkemedlet ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är olanzapin. Varje tablett innehåller 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, eller

15 mg av den aktiva substansen.

Övriga innehållsämnen är;

Tablettkärna: laktosmonohydrat (se även slutet av avsnitt 2 – Viktig information om ett

innehållsämne i OLANZAPIN CIPLA), majsstärkelse, hydroxipropylcellulosa,

magnesiumstearat.

Tablettdragering:

2,5; 5; 7,5 och 10 mg tabletter: Opadry II Vit innehållande hypromellos (E464), titandioxid

(E171), laktosmonohydrat, polyetylenglykol 3000 och glyceroltriacetat

15 mg tabletter: Opadry Blå innehållande hypromellos (E464), titandioxid (E171),

polyetylenglykol 6000, indigokarmin aluminiumlackfärg (E132), briljantblått FCF

aluminiumlackfärg (E133), järnoxidsvart (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

OLANZAPIN CIPLA 2,5 mg dragerade tabletter är vita, runda, bikonvexa, dragerade tabletter märkta

med "2.5" på ena sidan och ”OLZ” på den andra.

OLANZAPIN CIPLA 5 mg dragerade tabletter är vita, runda, bikonvexa, dragerade tabletter märkta

med "OLZ 5" på ena sidan och ”NEO” på den andra.

OLANZAPIN CIPLA 7,5 mg dragerade tabletter är vita, runda, bikonvexa, dragerade tabletter märkta

med "OLZ 7.5" på ena sidan och ”NEO” på den andra.

OLANZAPIN CIPLA 10 mg dragerade tabletter är vita, runda, bikonvexa, dragerade tabletter märkta

med "OLZ 10" på ena sidan och ”NEO” på den andra.

OLANZAPIN CIPLA 15 mg dragerade tabletter är blå, elliptiska, konvexa, dragerade tabletter märkta

med "NEO" på ena sidan och blanka på den andra.

OLANZAPIN CIPLA 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg och 15 mg dragerade tabletter tillhandahålls i

blisterförpackning med 28 eller 56 tabletter.

OLANZAPIN CIPLA 10 mg dragerade tabletter tillhandahålls i blisterförpackning med 7, 28 eller 56

tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning: Cipla (EU) Limited, Hillbrow House, Hillbrow Road,

Esher, Surrey, KT10 9NW, Storbritannien.

Tel: +44 (0)1372 461407

Fax: +44 (0)1372 461401

Tillverkare:

Pharmadox Healthcare Limited, KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

Tel: +356 21 808662

Fax: +356 21 808663

Denna bipacksedel ändrades senast månad ÅÅÅÅ.

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

Läs hela dokumentet

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Olanzapin Cipla 2,5 mg dragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje dragerad tablett innehåller 2,5 mg olanzapin.

Hjälpämne med känd effekt: Varje dragerad tablett innehåller 80.7 mg laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Dragerad tablett

Vita, runda, bikonvexa, dragerade tabletter märkta med "2.5" på ena sidan och ”OLZ” på den andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Vuxna

Behandling av schizofreni.

OLANZAPIN CIPLA är effektivt vid underhållsbehandling till patienter som visat initial klinisk

respons.

Behandling av måttlig till svår manisk episod.

Profylaktisk behandling av återfall i bipolär sjukdom hos patienter som svarat på

olanzapinbehandling vid manisk episod (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Vuxna

Schizofreni: Rekommenderad startdos är 10 mg en gång om dagen.

Manisk episod: Startdosen är 15 mg som daglig engångsdos vid monoterapi eller 10 mg dagligen vid

kombinationsbehandling (se avsnitt 5.1).

Profylax av återfall i bipolär sjukdom: Rekommenderad startdos är 10 mg/dag. Patienter som fått

olanzapin för behandling av manisk episod kan fortsätta med samma dos för den profylaktiska

behandlingen. Om en ny manisk, blandad eller depressiv episod inträffar ska olanzapinbehandlingen

fortsätta (med dosoptimering då så erfordras), med kompletterande behandling av

förstämningssymtom, beroende på den kliniska situationen.

Dosen kan därefter, vid behandling av schizofreni, manisk episod och profylax av återfall i bipolär

sjukdom, anpassas individuellt inom dosområdet 5-20 mg dagligen beroende på patientens kliniska

respons. Ökning till högre dos än rekommenderad startdos bör göras först efter en klinisk utvärdering

och bör då ske med minst 24 timmars intervall. Olanzapin kan ges oberoende av måltider, eftersom

absorptionen inte påverkas av föda. Gradvis nedtrappning av dosen bör övervägas då

olanzapinbehandlingen avslutas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Pediatrisk population

Olanzapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data

avseende säkerhet och effekt. I korttidsstudier på ungdomar har viktuppgång samt förändringar av

lipid- och prolaktinnivåerna rapporterats i större omfattning än i studier på vuxna (se avsnitt 4.4, 4.8,

5.1 och 5.2).

Äldre patienter

En lägre startdos (5 mg/dag) erfordras i allmänhet ej men bör övervägas för patienter över 65 år när

kliniska faktorer motiverar detta (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion

En lägre startdos (5 mg) ska övervägas för dessa patienter. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros,

Child-Pugh klass A eller B) ska startdosen vara 5 mg och dosökning endast ske med försiktighet.

Kön

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för kvinnor än för män.

Rökare

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för rökare än för icke-rökare.

Finns flera faktorer samtidigt som kan förlångsamma metabolismen (kvinnligt kön, äldre, icke-

rökare) bör man överväga en reducerad startdos. Dosökning hos dessa patienter bör ske med

försiktighet.

(Se avsnitt 4.5 och 5.2.)

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med känd risk för glaukom med trång kammarvinkel.

4.4

Varningar och försiktighet

Vid antipsykotisk behandling kan det dröja från flera dagar upp till några veckor innan patientens

kliniska tillstånd förbättras. Patienten ska noggrant följas upp under denna period.

Demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar

Olanzapin är inte godkänt för behandling av demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar och

rekommenderas inte till denna specifika patientgrupp på grund av ökad mortalitet och risk för

cerebrovaskulära biverkningar. Mortalitetsincidensen fördubblades hos olanzapinbehandlade patienter

i jämförelse med placebobehandlade (3,5 % respektive 1,5 %) i placebokontrollerade kliniska studier

(6-12 veckors behandlingstid) på äldre patienter (genomsnittsålder 78 år) med demensrelaterad psykos

och/eller beteendestörningar. Den högre mortalitetsincidensen var inte relaterad till olanzapindosen

(genomsnittlig dagsdos 4,4 mg) eller behandlingstidens längd. Predisponerande riskfaktorer för ökad

mortalitet innefattar ålder >65 år, dysfagi, behandling med lugnande medel, malnutrition och

dehydrering, pulmonella tillstånd (pneumoni och aspirationspneumoni) eller samtidig medicinering

med bensodiazepiner. Mortalitetsincidensen var dock högre hos olanzapinbehandlade patienter än hos

placebobehandlade oberoende av dessa riskfaktorer.

I dessa kliniska studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t ex stroke, transitorisk

ischemisk attack) vilka även inkluderade dödsfall. De cerebrovaskulära biverkningarna var tre gånger

vanligare hos olanzapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade (1,3 % respektive

0,4 %). Alla olanzapin- respektive placebobehandlade patienter, som fick cerebrovaskulära

biverkningar, hade riskfaktorer för detta. Hög ålder (>75 år) och vaskulär demens/demens av blandad

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

typ identifierades som riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar i samband med

olanzapinbehandling. Behandlingseffekten av olanzapin fastställdes inte i dessa studier.

Parkinsons sjukdom

Olanzapin rekommenderas inte vid behandling av psykos inducerad av dopaminagonister hos

patienter med Parkinsons sjukdom. I kliniska studier har försämring av symtomen vid Parkinsons

sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo (se

även avsnitt 4.8), och vid behandling av psykotiska symtom var olanzapin inte effektivare än placebo.

I dessa studier krävdes att patienterna vid starten var stabila på den lägsta effektiva dosen av sitt

läkemedel (dopaminagonist) mot Parkinsons sjukdom och att de skulle stå kvar på samma läkemedel

och dosering mot denna sjukdom genom hela studien. Olanzapin gavs initialt i dosen 2,5 mg/dag och

titrerades till maximalt 15 mg/dag baserat på studieläkarens bedömning.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS är ett tillstånd som sammankopplas med antipsykotisk medicinering och som kan vara

livshotande. Sällsynta fall beskrivna som NMS har även rapporterats i samband med olanzapin.

Kliniska symtom på NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrad mental status och tecken på

autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och oregelbunden

hjärtrytm). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuri (rabdomyolys)

och akut njurinsufficiens. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller

uppvisar hög feber av okänd orsak utan ytterligare kliniska manifestationer av NMS, ska all

behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, avbrytas.

Hyperglykemi och diabetes

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, i enstaka fall med ketoacidos eller

koma, har rapporterats som en mindre vanlig biverkning och inkluderar några dödsfall (se avsnitt 4.8).

I vissa fall har en föregående viktökning rapporterats, vilket kan vara en predisponerande faktor.

Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex.

mätning av blodglukos vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter årligen. Patienter som

behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, ska observeras med

avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (som t ex polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet)

och hos patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus, bör

regelbunden glukoskontroll göras. Vikten bör kontrolleras regelbundet, t.ex. vid behandlingsstart,

efter 4, 8 och 12 veckor och därefter kvartalsvis.

Lipidförändringar

Icke önskvärda lipidförändringar har observerats hos patienter i placebokontrollerade kliniska

prövningar (se avsnitt 4.8). Lipidförändringarna bör handhas på sätt som anses kliniskt lämpligt,

särskilt hos patienter som lider av dyslipidemi och hos patienter med riskfaktorer att utveckla

störningar i lipidomsättningen. Hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel,

inkluderande OLANZAPIN CIPLA, bör lipidkontroll göras regelbundet enligt de antipsykotiska

riktlinjer som används, t.ex. vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter vart femte år.

Antikolinerg aktivitet

Olanzapin uppvisade in vitro antikolinerg aktivitet men i de kliniska försöken konstaterades endast en

låg frekvens av sådana effekter. Eftersom klinisk erfarenhet är begränsad för patienter med samtidig

annan sjukdom tillråds försiktighet vid förskrivning av OLANZAPIN CIPLA till patienter med

prostatahypertrofi eller paralytisk ileus och liknande sjukdomar.

Leverfunktion

Övergående, asymtomatisk förhöjning av leveraminotransferaser, ALAT, ASAT, är vanligt, särskilt

i början av behandlingen, varför försiktighet och uppföljning tillråds vid behandling av patienter

med förhöjda ALAT- och/eller ASAT-värden samt för patienter med tecken på försämrad

leverfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter som behandlas med potentiellt

hepatotoxiska läkemedel. I fall när hepatit (inkluderande hepatocellulär eller kolestatisk leverskada

eller blandleverskada) diagnostiserats bör behandling med olanzapin avslutas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Neutropeni

Försiktighet ska iakttas hos patienter med låga leukocyt- och/eller neutrofilvärden, hos patienter

som får läkemedel som orsakar neutropeni, hos patienter som tidigare har haft läkemedelsinducerad

benmärgssuppression/toxicitet eller benmärgssuppression förorsakad av samtidig sjukdom,

strålterapi eller kemoterapi och hos patienter med hypereosinofil sjukdom eller myeloproliferativ

sjukdom. Neutropeni har rapporterats som vanlig biverkan då olanzapin intagits samtidigt med

valproat (se avsnitt 4.8).

Utsättande av behandlingen

I sällsynta fall (≥0,01% och <0,1%) har akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest,

illamående eller kräkningar rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

QT-intervall

Kliniskt betydelsefull QTc-förlängning (Fridericia QT-korrigering [QTcF] ≥500 millisekunder

[msek] vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet hos patienter med utgångsvärde QTcF <500 msek)

har förekommit i mindre vanliga fall (0,1 % till 1 %) i kliniska studier hos patienter som behandlats

med olanzapin men inga signifikanta skillnader i relaterade kardiella händelser jämfört med

placebo observerades. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör man dock vara försiktig då

olanzapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QTc-tiden, särskilt hos äldre, hos

patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller

hypomagnesemi.

Tromboemboli

Ventromboemboli, som tidsmässigt sammanföll med olanzapinbehandling, har rapporterats mindre

vanligt (≥0,1%, <1%). Orsakssamband mellan förekomst av ventromboemboli och

olanzapinbehandling har inte fastställts. Eftersom patienter med schizofreni dock ofta uppvisar

förvärvade riskfaktorer för ventromboemboli, bör alla tänkbara riskfaktorer för ventromboemboli,

t ex immobilisering, identifieras och preventiva åtgärder insättas.

Generell CNS-aktivitet

På grund av olanzapins primära CNS-effekt bör försiktighet iakttas då det kombineras med andra

centralt verkande läkemedel och alkohol. Eftersom olanzapin in vitro uppvisar

dopaminantagonistiska effekter kan det motverka effekten av direkta och indirekta

dopaminagonister.

Kramper

Försiktighet bör iakttas då olanzapin ges till patienter med känd benägenhet för kramper, eller som

utsätts för faktorer som kan sänka kramptröskeln. Kramper har rapporterats som en mindre vanlig

biverkning i samband med olanzapinbehandling. I de flesta av dessa fall har en känd benägenhet för

kramper eller riskfaktorer för kramper rapporterats.

Tardiv dyskinesi

I jämförande kliniska studier, som pågick i upp till ett år, gav olanzapin upphov till statistiskt

signifikant lägre incidens behandlingsrelaterad dyskinesi. Risken för tardiv dyskinesi ökar vid

längre tids behandling. Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att reducera

dosen eller utsätta olanzapin helt. Dessa symtom kan kortvarigt försämras och även uppträda efter

behandlingens slut.

Postural hypotoni

Postural hypotoni observerades i låg frekvens hos äldre patienter i de kliniska försöken. I likhet

med andra antipsykotiska läkemedel rekommenderas att blodtrycket mäts regelbundet hos patienter

över 65 år.

Plötslig hjärtdöd

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Efter godkännandet för försäljning, har det inkommit biverkningsrapporter om plötslig hjärtdöd hos

patienter som behandlas med olanzapin. I en retrospektiv observations kohort-studie, fann man att

risken för förmodad plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlades med olanzapin var ungefär

dubbelt så stor, som för patienter som inte behandlades med antipsykotiska läkemedel. I studien var

risken för olanzapin jämförbar med risken för atypiska antipsykotiska läkemedel i en poolad analys.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar. I studier på patienter i åldrarna

13-17 år har olika biverkningar iakttagits, inklusive viktuppgång, förändrade metaboliska

parametrar och ökade prolaktinnivåer. Långtidsutfallet för dessa effekter har inte studerats och är

fortfarande okänt (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Laktos

OLANZAPIN CIPLA-tabletter innehåller laktos. OLANZAPIN CIPLA ska inte ges till patienter

med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans, Lapps laktasbrist eller glukos-

galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Potentiella interaktioner som kan påverka olanzapin

Eftersom olanzapin metaboliseras av CYP1A2 kan substanser som specifikt inducerar eller hämmar

detta isoenzym påverka farmakokinetiken av olanzapin.

Induktion av CYP1A2

Olanzapins metabolism kan induceras vid rökning och behandling med karbamazepin, vilket kan ge

lägre olanzapinkoncentrationer. Endast en liten till måttlig ökning av olanzapins clearance har

observerats. Den kliniska betydelsen är sannolikt begränsad, dock rekommenderas klinisk

övervakning, och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om så erfordras (se avsnitt 4.2).

Hämning av CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2-hämmare, har visat sig hämma metabolismen av olanzapin

signifikant. C

för olanzapin ökade med i genomsnitt 54 % hos kvinnliga icke-rökare och 77 % hos

manliga rökare, som erhållit fluvoxamin. AUC för olanzapin ökade med i genomsnitt 52 % respektive

108 %. En lägre startdos av olanzapin bör övervägas till patienter som använder fluvoxamin eller

någon annan CYP1A2-hämmare, som t ex ciprofloxacin. En sänkning av olanzapindosen bör

övervägas om behandling med en CYP1A2-hämmare påbörjas.

Sänkt biotillgänglighet

Aktivt kol reducerar biotillgängligheten av oralt givet olanzapin med 50-60 % och därför bör detta tas

minst 2 timmar före eller efter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hämmare), engångsdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin

påverkar inte farmakokinetiken av olanzapin signifikant.

Potentiell påverkan av olanzapin på andra läkemedel

Olanzapin kan motverka de direkta eller indirekta effekterna av dopaminagonister.

Olanzapin hämmar inte de viktigaste CYP450-isoenzymerna in vitro (t ex 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,

3A4). Inga särskilda interaktioner förväntas därför, vilket verifierats genom in vivo-studier. Ingen

hämning av metabolismen av följande aktiva substanser kunde konstateras: tricykliska antidepressiva

(representanter huvudsakligen för CYP2D6-steget), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller

diazepam (CYP3A4 och 2C19).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Inga interaktioner uppkom då olanzapin gavs samtidigt med litium eller biperiden.

Vid behandlingskontroll av valproat tydde inte plasmanivåerna på att någon justering av

valproatdosen fordras vid insättning av samtidig olanzapinterapi.

CNS-påverkan

Försiktighet ska iakttas hos patienter som förbrukar alkohol eller får läkemedel som kan ge CNS-

depression.

Samtidig användning av olanzapin och läkemedel mot Parkinsons sjukdom på patienter med

Parkinsons sjukdom och demens rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

QTc-intervall

Försiktighet bör iakttas om olanzapin ges samtidigt med läkemedel som är kända för att förlänga QTc-

intervallet (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Kliniska studier av gravida kvinnor saknas. Patienterna ska uppmanas att kontakta läkaren om

graviditet inträffar eller om graviditet planeras under behandling med olanzapin. Eftersom

erfarenheten är begränsad ska olanzapin endast användas under graviditet då moderns behov noga

vägts mot riskerna för fostret.

Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklusive olanzapin) under graviditetens tredje

trimester, löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller

utsättningssymtom efter födseln vilka varierar i allvarlighetsgrad och varaktighet. Det finns rapporter

på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolence, andnöd eller ätproblem. Därför ska

nyfödda följas noggrant.

Amning

Utsöndring av olanzapin i modersmjölk har visats i en studie på ammande, friska kvinnor. Barnets

exponering (mg/kg) vid steady state uppskattades till i genomsnitt 1,8 % av moderns olanzapindos

(mg/kg). Amning under behandling med olanzapin tillråds ej.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Eftersom olanzapin kan ge dåsighet och yrsel ska patienterna varnas för att

handha maskiner inklusive framföra motorfordon.

4.8

Biverkningar

Vuxna

De oftast rapporterade biverkningarna (sågs hos ≥1 % av patienterna) i samband med användning av

olanzapin i kliniska studier var somnolens, viktuppgång, eosinofili, förhöjda nivåer av prolaktin,

kolesterol, glukos och triglycerider (se avsnitt 4.4), glukosuri, ökad aptit, yrsel, akatisi, parkinsonism,

leukopeni, neutropeni (se avsnitt 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotoni, antikolinerga effekter,

övergående asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (se avsnitt 4.4), utslag, asteni,

trötthet, feber, ledsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas, hög gammaglutamyltransferasnivå, hög

urinsyranivå, hög kreatinfosfokinasnivå och ödem.

Summering av biverkningar i tabellform

I nedanstående biverkningstabell upptas de biverkningar och laboratorieundersökningar som

observerats vid spontanrapportering och vid kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras inom

varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000

till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

Blodet och lymfsystemet

Trombocytopeni

Immunsystemet

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Viktuppgång

Förhöjd

kolesterolnivå

2, 3

Förhöjd

glukosnivå

Förhöjd

triglyceridnivå

2, 5

Glykosuri

Ökad aptit

Utveckling eller försämring

av diabetessjukdomen,

ibland associerat med

ketoacidos eller koma,

inklusive några fall med

dödlig utgång (se avsnitt

4.4)

Hypotermi

Centrala och perifera nervsystemet

Somnolens

Yrsel

Akatisi

Parkinsonism

Dyskinesi

Kramper, där det i de flesta

fall finns kramper eller

riskfaktorer för kramper i

anamnesen

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Malignt

neuroleptikasyndrom

(se avsnitt 4.4)

Utsättningssymtom

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis

Hjärtat

Bradykardi

QTc-förlängning (se avsnitt

4.4)

Ventrikulär

takykardi/flimmer,

plötsligt dödsfall (se

avsnitt 4.4)

Blodkärl

Ortostatisk

hypotoni

Tromboemboli (inklusive

lungemboli och djup

ventrombos) (se avsnitt 4.4)

Magtarmkanalen

Milda, övergående

antikolinerga

effekter, inklusive

förstoppning och

muntorrhet

Utspänd buk

Pankreatit

Lever och gallvägar

Övergående,

asymtomatiska

förhöjningar av

leveramino-

transferaser

(ALAT, ASAT),

Hepatit (inklusive

hepatocellulär,

kolestatisk eller

blandad leverskada)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

särskilt i början av

behandlingen (se

avsnitt 4.4)

Hud och subkutan vävnad

Utslag

Fotosensitivitetsreaktioner

Alopeci

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Rabdomyolys

Njurar och urinvägar

Urininkontinens,

urinretention,

urinträngningar

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Erektil dysfunktion

hos män

Minskad libido hos

båda könen

Amenorré

Bröstförstoring

Galaktorré hos kvinnor

Gynekomasti/bröstförstorin

g hos män

Priapism

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni

Trötthet

Ödem

Feber

Undersökningar

Förhöjd plasma-

prolaktinnivå

8

Förhöjt alkaliskt

fosfatas

Hög

kreatinfosfokinas-

nivå

Hög gamma-

glutamyltransferas

nivå

Hög urinsyranivå

Ökad total bilirubinnivå

Frekvens okänd

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

Neonatalt

utsättningssyndrom

(se avsnitt 4.6)

Kliniskt signifikant viktuppgång observerades för alla grupper jämfört med Body Mass Index (BMI)

vid studiens start. Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 47 dagar) var viktuppgång med

≥7% jämfört med kroppsvikten vid studiens början mycket vanligt (22,2%), viktuppgång med ≥15%

var vanligt (4,2%) och ≥25% var mindre vanligt (0,8%). Under långtidsbehandling (minst 48 veckor)

var det mycket vanligt (64,4%, 31,7% respektive 12,3%) att patienterna fick en viktuppgång på ≥7%,

≥15% och ≥25% jämfört med kroppsvikten vid studiens början.

De största ökningarna i fastande lipidvärden (totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider)

inträffade för patienter som inte visade några störningar i lipidomsättningen vid studiens början.

Normala värden (<5,17 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥6,2 mmol/l).

Förändringar i totalkolesterolvärden vid fasta från gränsfall (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) vid

studiens början till höga (≥6,2 mmol/l) var mycket vanligt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Normala nivåer fasteglukos (<5,56 mmol/l) vid studiens början ökade till höga (≥7 mmol/l).

Förändringar i fasteglukos från gränsfall (≥5,56 - <7 mmol/l) vid studiens början till höga

(≥7 mmol/l) var mycket vanligt.

Normala värden (<1,69 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥2,26 mmol/l).

Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) vid studiens

början till höga (≥2,26 mmol/l) var mycket vanligt.

I kliniska prövningar var incidensen parkinsonism och dystoni hos olanzapinbehandlade patienter

numeriskt högre, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med placebobehandlade

patienter. Olanzapinbehandlade patienter hade lägre incidens parkinsonism, akatisi och dystoni i

jämförelse med titrerade doser av haloperidol. Eftersom det saknas detaljerad information om

tidigare individuella akuta och tardiva extrapyramidala rörelsestörningar, kan man för närvarande

inte dra slutsatsen att olanzapin orsakar mindre tardiv dyskinesi och/eller andra tardiva

extrapyramidala syndrom.

Akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående och kräkningar har

rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

I kliniska prövningar som pågick upp till 12 veckor, överskred prolaktinkoncentrationerna i plasma

den övre normalgränsen för ungefär 30% av de olanzapinbehandlade patienterna, som hade normala

prolaktinvärden vid studiens början. För majoriteten av dessa patienter var förhöjningarna generellt

låga, och kvarstod på en nivå under det dubbla värdet för den övre normalgränsen.

Biverkningar identifierade från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Bedömt från mätvärden från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd med

hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd vid

övre gränsen av 95% konfidensintervall med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

Långtidsbehandling (minst 48 veckor)

Andelen patienter som hade ogynnsamma, kliniskt signifikanta förändringar gällande viktuppgång,

glukos, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider, ökade med tiden. Hos vuxna patienter som fick

9-12 månaders behandling, minskade ökningen av medelblodglukosvärdet efter ungefär 6 månader.

Ytterligare information om speciella patientgrupper

I kliniska studier på äldre patienter med demens, har olanzapinbehandling resulterat i en högre

mortalitetsincidens och en högre frekvens av cerebrovaskulära biverkningar jämfört med placebo (se

även avsnitt 4.4). Gångrubbningar och fall är mycket vanliga biverkningar vid användning av

olanzapin till denna patientgrupp. Pneumoni, förhöjd kroppstemperatur, letargi, erytem,

synhallucinationer och urininkontinens rapporterades som vanliga biverkningar.

I kliniska studier på patienter med läkemedelsinducerad (dopaminagonist) psykos i samband med

Parkinsons sjukdom har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer

rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo.

I en klinisk studie av patienter med bipolär mani gav kombinationsbehandling med valproat och

olanzapin upphov till neutropeni med en frekvens av 4,1 %; en möjlig bidragande faktor kan vara

höga plasmanivåer av valproat. Olanzapin som administrerats tillsammans med litium eller valproat

gav ökad frekvens (≥10 %) av tremor, muntorrhet, ökad aptit och viktökning. Talsvårigheter

rapporterades också som vanliga. Vid kombinationsbehandling av olanzapin och litium eller

seminatriumvalproat förekom en ökning i kroppsvikt om

7 % hos 17,4 % av patienterna under den

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

akuta behandlingen (upp till 6 veckor), jämfört med kroppsvikten före studiens början.

Långtidsbehandling (upp till 12 månader) med olanzapin vid profylax av återfall i bipolär sjukdom

gav en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 39,9 % av patienterna, jämfört med kroppsvikten före

studiens början.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar under 18 år. Även om inga

jämförande kliniska studier mellan ungdomar och vuxna har utförts jämfördes data från studier på

ungdomar med data från studier på vuxna.

I följande tabell upptas de biverkningar som rapporterats i högre frekvens hos ungdomar (i åldrarna

13-17 år) än hos vuxna eller biverkningar som endast identifierats vid kliniska korttidsstudier på

ungdomar. Kliniskt signifikant viktuppgång (≥7 %) tycks uppträda oftare hos den unga

patientgruppen, jämfört med vuxna med jämförbar exponering. Omfattningen av viktuppgången och

andelen ungdomar som hade kliniskt signifikant viktuppgång var större hos de som fick

långtidsbehandling (minst 24 veckor) jämfört med de som fick korttidsbehandling.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande

frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10).

Metabolism och nutrition

Mycket vanlig: viktuppgång

, förhöjd triglyceridnivå

, ökad aptit.

Vanlig: förhöjd kolesterolnivå

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanlig: sedering (inklusive hypersomni, letargi, somnolens).

Magtarmkanalen

Vanlig: muntorrhet.

Lever och gallvägar

Mycket vanlig: förhöjda nivåer av leveraminotransferaser

(ALAT/ASAT, se avsnitt 4.4).

Undersökningar

Mycket vanlig: minskat totalbilirubin, ökat GGT, förhöjd plasmaprolaktinnivå

Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 22 dagar) var viktuppgång om ≥7% av

kroppsvikten (kg) från studiens början mycket vanlig (40,6%), viktuppgång om ≥15% av

kroppsvikten från studiens början var vanlig (7,1%) och ≥25% var vanlig (2,5%). Under

långtidsbehandling (minst 24 veckor), fick 89,4% en viktuppgång om ≥7%, 55,3% en viktuppgång

om ≥15% och 29,1% en viktuppgång om ≥25% av kroppsvikten från studiens början.

Normala värden (<1,016 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥1,467 mmol/l).

Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) vid

studiens början till höga (≥1,467 mmol/l).

Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från normalt vid studiens början (<4,39 mmol/l) till

högt (≥5,17 mmol/l) var vanligt. Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från gränsfall vid

studiens början (≥4,39 - <5,17 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var mycket vanligt.

Förhöjda plasmaprolaktinnivåer rapporterades hos 47,4 % av de unga patienterna.

4.9

Överdosering

Symtom

Mycket vanliga symtom vid överdosering (

10 % incidens) är takykardi, agitation/aggressivitet,

dysartri, olika extrapyramidala symtom och sänkt medvetandegrad alltifrån sedering till koma.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Andra medicinskt viktiga sequela är delirium, krampanfall, koma, eventuellt malignt

neuroleptikasyndrom, respiratorisk depression, aspiration, hypertoni eller hypotoni, hjärtarrytmier

2 % av överdoseringsfallen) och hjärt- och andningsstillestånd. Dödsfall har rapporterats vid akut

överdosering om endast 450 mg men överlevnad har även rapporterats efter akut överdosering med

cirka 2 g oralt olanzapin.

Behandling

Det finns ingen antidot till olanzapin. Framkallande av kräkning rekommenderas ej.

Standardbehandling vid överdosering kan vara indicerad (t ex ventrikelsköljning, tillförsel av aktivt

kol). Tillförsel av aktivt kol har visats reducera den orala biotillgängligheten av olanzapin med 50-

60 %.

Symtomatisk behandling och klinisk uppföljning av vitalfunktioner, inkluderande behandling av

hypotoni och cirkulatorisk kollaps samt understödjande av andningsfunktionen, bör ges i förhållande

till klinisk status. Adrenalin, dopamin eller annan sympatomimetika med betaagonisteffekt ska inte

användas eftersom betastimulering kan förvärra hypotoni. Kardiovaskulär uppföljning är nödvändig

för att upptäcka eventuella arrytmier. Medicinsk övervakning och uppföljning bör fortsätta tills

patienten återhämtat sig.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Dibensodiazepiner, diazepin, oxazepin och tiazepin ATC kod: N05A

H03.

Farmakodynamisk effekt

Olanzapin är ett neuroleptikum, ett medel mot mani och en stämningsstabiliserare som uppvisar en

bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer.

I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki <100 nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C,

5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer M

adrenoreceptorer och histamin-H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och

kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro

affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin-D2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2.

Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska

(A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är

involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på

antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från

vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett "anxiolytiskt" test.

Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits

en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-D2-receptorn. I

ytterligare en studie (Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging study)

på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre

bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en

effekt jämförbar med klozapins.

Klinisk effekt

I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll, inkluderande över 2 900

schizofrena patienter med både positiva och negativa symtom, visade olanzapin en statistiskt

signifikant förbättring av både negativa och positiva symtom.

En internationell, dubbelblind, jämförande studie inkluderande 1 481 patienter med schizofreni,

schizoaffektivt syndrom och andra schizofreniliknande tillstånd med varierande grad av åtföljande

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

depressiva symtom (basmedelvärde 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) har

genomförts. Den visade att olanzapin, vid en prospektiv sekundäranalys, gav en förändring av

sinnesstämningsgraden, mätt från studiens början till dess slut. Denna var statistiskt signifikant

(p=0,001) och gav en förbättring med -6,0 i jämförelse med haloperidol (-3,1).

Olanzapin uppvisade bättre effekt än placebo och seminatriumvalproat i att reducera de maniska

symtomen under 3 veckor hos patienter med maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom.

Olanzapin visade också jämförbar effekt med haloperidol vad beträffar andelen patienter med

förbättring av maniska och depressiva symtom vid 6 och 12 veckor. I en studie där olanzapin gavs i

kombination med litium eller valproat i minst 2 veckor gav tillägget av 10 mg olanzapin större

reduktion av de maniska symtomen än enbart litium eller valproat efter 6 veckor.

Olanzapin visade sig statistiskt signifikant överlägset placebo vad beträffar återfall i bipolär

sjukdom, som var primär endpoint, i en 12-månaders studie av återfall hos patienter med maniska

episoder, som förbättrats med olanzapin och sedan randomiserats till antingen olanzapin eller

placebo. Olanzapin visade sig också statistiskt signifikant bättre än placebo i att förhindra både

återfall i mani och återfall i depression.

I en annan 12-månadersstudie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med en

kombination av olanzapin och litium och sedan randomiserats till enbart olanzapin eller enbart

litium, var olanzapin inte sämre än litium vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär

endpoint: skillnaden var dock inte statistiskt signifikant (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %;

p = 0,055).

I en 18-månadersstudie på patienter med maniska eller blandade episoder, där patienterna

stabiliserats med olanzapin och litium eller valproat, var långtidsbehandling med olanzapin i

kombination med litium eller valproat inte statistiskt signifikant bättre än antingen litium eller

valproat enbart i att förhindra återfall i bipolär sjukdom, definierad enligt nuvarande diagnostiska

kriteria.

Pediatrisk population

Erfarenheten från ungdomar (i åldrarna 13-17 år) är begränsad till kottidsdata avseende effekt vid

schizofreni (6 veckor) och mani i samband med bipolär I-störning (3 veckor) på färre än

200 ungdomar. Olanzapin gavs i flexibel dos, med start på 2,5 mg och därefter upp till 20 mg

dagligen. Under behandlingen med olanzapin ökade ungdomarna väsentligt mer i vikt, jämfört med

vuxna. Förändringarna i fastevärden av totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och prolaktin

(se avsnitt 4.4 och 4.8) var större hos ungdomar än hos vuxna. Data saknas om bibehållen effekt och

data om långtidssäkerheten är begränsade (se avsnitt 4.4 och 4.8).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Olanzapin absorberas väl efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration nås efter 5-

8 timmar. Absorptionen påverkas ej av föda. Absolut oral biotillgänglighet i förhållande till

intravenös administrering har ej undersökts.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är ca 93 % i koncentrationsintervallet 7 - ca 1 000 ng/ml. Olanzapin

är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glykoproteinsyra.

Metabolism

Olanzapin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande

huvudmetaboliten är 10-N-glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N-

desmetyl- och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450-

CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre in vivo farmakologisk effekt än olanzapin i

djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzapin.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Eliminering

Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende

på ålder och kön.

Friska, äldre (65 år och äldre) försökspersoner har en förlängd halveringstid jämfört med yngre

försökspersoner (medelvärde 51,8 mot 33,8 timmar) och clearance är reducerat (17,5 mot

18,2 l/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma

intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter >65 år med schizofreni, som erhållit

olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil.

Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män är något förlängd (medelvärde 36,7 mot

32,3 timmar) och clearance är reducerat (18,9 mot 27,3 l/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg

olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869).

Nedsatt njurfunktion

Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion

(kreatininclearance <10 ml/minut) i jämförelse med friska försökspersoner (medelvärde 37,7 mot

32,4 timmar), ej heller i clearance (21,2 mot 25,0 l/timme). Massbalansstudier har visat att cirka

57 % av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen.

Rökare

Hos rökande försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion förlängs halveringstiden

(39,3 timmar), och clearance (18,0 l/timme) är reducerat i jämförelse med icke-rökande, friska

försökspersoner (48,8 respektive 14,1 l/timme).

Halveringstiden är längre hos icke-rökare i jämförelse med rökare (män och kvinnor) (38,6

respektive 30,4) och clearance är reducerat (18,6 respektive 27,7 l/timme).

Plasmaclearance av olanzapin är lägre hos äldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört

med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska egenskaperna

för olanzapin är dock större mellan individer än den inverkan som ålder, kön eller rökning har på

clearance och halveringstid.

Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska

försökspersoner har konstaterats.

Pediatrisk populationUngdomar (i åldrarna 13-17 år): Olanzapins farmakokinetik är likartad hos

ungdomar och vuxna. I kliniska studier utsattes ungdomar för i genomsnitt 27 % mer olanzapin.

Demografiska skillnader mellan ungdomar och vuxna inkluderar en lägre genomsnittlig kroppsvikt,

och färre ungdomar var rökare. Sådana faktorer bidrar möjligen till den högre genomsnittliga

exponering som observerats hos ungdomar.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut toxicitet (vid engångsdos)

Symtomen på oral toxicitet hos gnagare är desamma som för andra potenta neuroleptiska substanser:

hypoaktivitet, koma, tremor, kloniska kramper, salivavsöndring och minskad viktökning. I medeltal

är den letala dosen ca 210 mg/kg (mus) och 175 mg/kg (råtta). Hund tolererar en singel oral dos upp

till 100 mg/kg utan dödsfall. Kliniska tecken inkluderar sedering, ataxi, tremor, ökad hjärtfrekvens,

ansträngd andning, mios och anorexi. Hos apa har engångsdoser upp till 100 mg/kg resulterat i

utmattning och vid högre doser, sänkt medvetandegrad.

Kronisk toxicitet

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I 3-månadersstudier på mus och 1-årsstudier på råtta och hund är de dominerande effekterna CNS-

depression, antikolinerga effekter och perifera hematologiska störningar. Tolerans utvecklas mot

CNS-depression. Tillväxtparametrarna minskar vid höga doser. Reversibla effekter av förhöjda

prolaktinvärden hos råtta inkluderar minskad ovarie- och livmodervikt och morfologiska

förändringar i det vaginala epitelet och i bröstkörtlarna.

Hematologisk toxicitet

Effekter på de hematologiska parametrarna ses hos samtliga djurarter. De omfattar dosrelaterad

minskning av cirkulerande leukocyter hos mus och icke-specifik minskning av cirkulerande

leukocyter hos råtta; dock ses inga tecken på benmärgscytotoxicitet. Reversibel neutropeni,

trombocytopeni eller anemi kan ses hos några hundar som behandlats med 8 eller 10 mg/kg/dag

(AUC 12-15 gånger större än hos människa efter en dos av 12 mg). Hos hundar med cytopeni ses

inga negativa effekter på stamceller och prolifererande celler i benmärgen.

Reproduktionstoxikologi

Olanzapin har inga teratogena effekter. Sedering påverkar parningsförmågan hos hanråttor.

Östrogencykeln påverkas vid doser på 1,1 mg/kg (3 gånger den maximala dosen för människa) och

reproduktionsparametrar påverkas hos råttor som får 3 mg/kg (9 gånger maximal humandos). Hos

avkomman till råttor som erhållit olanzapin ses försening i fetal utveckling och övergående minskad

aktivitet.

Mutagenicitet

Olanzapin visar inga mutagena eller klastogena effekter i något av standardtesten, som omfattar

mutagenicitetstest på bakterier samt in vitro och in vivo däggdjurstest.

Karcinogenicitet

Baserat på resultat från studier på mus och råtta dras slutsatsen att olanzapin inte har någon

karcinogen effekt.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat,

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Opadry II Vit innehållande:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Polyetylenglykol 3000

Glyceroltriacetat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

Förvaras vid högst 30°C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kallpressad aluminiumtryckpack med 28 eller 56 tabletter per förpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Cipla (EU) Limited

Hillbrow House

Hillbrow Road

Esher

Surrey

KT10 9NW

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/426/001 - Olanzapine Cipla - 2.5 mg - filmdragerade tabletter - 28 tabletter per ask

EU/1/07/426/002 - Olanzapine Cipla - 2.5 mg - filmdragerade tabletter - 56 tabletter per ask

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 14 november 2007

Datum för senast förnyat godkännande: 01 oktober 2012

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Olanzapin Cipla 5 mg dragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje dragerad tablett innehåller 5 mg olanzapin.

Hjälpämne med känd effekt: Varje dragerad tablett innehåller 161.3 mg laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Dragerad tablett

Vita, runda, bikonvexa, dragerade tabletter märkta med "OLZ 5" på ena sidan och ”NEO” på den

andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Vuxna

Behandling av schizofreni.

OLANZAPIN CIPLA är effektivt vid underhållsbehandling till patienter som visat initial klinisk

respons.

Behandling av måttlig till svår manisk episod.

Profylaktisk behandling av återfall i bipolär sjukdom hos patienter som svarat på

olanzapinbehandling vid manisk episod (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Vuxna

Schizofreni: Rekommenderad startdos är 10 mg en gång om dagen.

Manisk episod: Startdosen är 15 mg som daglig engångsdos vid monoterapi eller 10 mg dagligen vid

kombinationsbehandling (se avsnitt 5.1).

Profylax av återfall i bipolär sjukdom: Rekommenderad startdos är 10 mg/dag. Patienter som fått

olanzapin för behandling av manisk episod kan fortsätta med samma dos för den profylaktiska

behandlingen. Om en ny manisk, blandad eller depressiv episod inträffar ska olanzapinbehandlingen

fortsätta (med dosoptimering då så erfordras), med kompletterande behandling av

förstämningssymtom, beroende på den kliniska situationen.

Dosen kan därefter, vid behandling av schizofreni, manisk episod och profylax av återfall i bipolär

sjukdom, anpassas individuellt inom dosområdet 5-20 mg dagligen beroende på patientens kliniska

respons. Ökning till högre dos än rekommenderad startdos bör göras först efter en klinisk utvärdering

och bör då ske med minst 24 timmars intervall. Olanzapin kan ges oberoende av måltider, eftersom

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

absorptionen inte påverkas av föda. Gradvis nedtrappning av dosen bör övervägas då

olanzapinbehandlingen avslutas.

Pediatrisk population

Olanzapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data

avseende säkerhet och effekt. I korttidsstudier på ungdomar har viktuppgång samt förändringar av

lipid- och prolaktinnivåerna rapporterats i större omfattning än i studier på vuxna (se avsnitt 4.4, 4.8,

5.1 och 5.2).

Äldre patienter

En lägre startdos (5 mg/dag) erfordras i allmänhet ej men bör övervägas för patienter över 65 år när

kliniska faktorer motiverar detta (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion

En lägre startdos (5 mg) ska övervägas för dessa patienter. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros,

Child-Pugh klass A eller B) ska startdosen vara 5 mg och dosökning endast ske med försiktighet.

Kön

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för kvinnor än för män.

Rökare

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för rökare än för icke-rökare.

Finns flera faktorer samtidigt som kan förlångsamma metabolismen (kvinnligt kön, äldre, icke-

rökare) bör man överväga en reducerad startdos. Dosökning hos dessa patienter bör ske med

försiktighet.

(Se avsnitt 4.5 och 5.2.)

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med känd risk för glaukom med trång kammarvinkel.

4.4

Varningar och försiktighet

Vid antipsykotisk behandling kan det dröja från flera dagar upp till några veckor innan patientens

kliniska tillstånd förbättras. Patienten ska noggrant följas upp under denna period.

Demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar

Olanzapin är inte godkänt för behandling av demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar och

rekommenderas inte till denna specifika patientgrupp på grund av ökad mortalitet och risk för

cerebrovaskulära biverkningar. Mortalitetsincidensen fördubblades hos olanzapinbehandlade patienter

i jämförelse med placebobehandlade (3,5 % respektive 1,5 %) i placebokontrollerade kliniska studier

(6-12 veckors behandlingstid) på äldre patienter (genomsnittsålder 78 år) med demensrelaterad psykos

och/eller beteendestörningar. Den högre mortalitetsincidensen var inte relaterad till olanzapindosen

(genomsnittlig dagsdos 4,4 mg) eller behandlingstidens längd. Predisponerande riskfaktorer för ökad

mortalitet innefattar ålder >65 år, dysfagi, behandling med lugnande medel, malnutrition och

dehydrering, pulmonella tillstånd (pneumoni och aspirationspneumoni) eller samtidig medicinering

med bensodiazepiner. Mortalitetsincidensen var dock högre hos olanzapinbehandlade patienter än hos

placebobehandlade oberoende av dessa riskfaktorer.

I dessa kliniska studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t ex stroke, transitorisk

ischemisk attack) vilka även inkluderade dödsfall. De cerebrovaskulära biverkningarna var tre gånger

vanligare hos olanzapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade (1,3 % respektive

0,4 %). Alla olanzapin- respektive placebobehandlade patienter, som fick cerebrovaskulära

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

biverkningar, hade riskfaktorer för detta. Hög ålder (>75 år) och vaskulär demens/demens av blandad

typ identifierades som riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar i samband med

olanzapinbehandling. Behandlingseffekten av olanzapin fastställdes inte i dessa studier.

Parkinsons sjukdom

Olanzapin rekommenderas inte vid behandling av psykos inducerad av dopaminagonister hos

patienter med Parkinsons sjukdom. I kliniska studier har försämring av symtomen vid Parkinsons

sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo (se

även avsnitt 4.8), och vid behandling av psykotiska symtom var olanzapin inte effektivare än placebo.

I dessa studier krävdes att patienterna vid starten var stabila på den lägsta effektiva dosen av sitt

läkemedel (dopaminagonist) mot Parkinsons sjukdom och att de skulle stå kvar på samma läkemedel

och dosering mot denna sjukdom genom hela studien. Olanzapin gavs initialt i dosen 2,5 mg/dag och

titrerades till maximalt 15 mg/dag baserat på studieläkarens bedömning.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS är ett tillstånd som sammankopplas med antipsykotisk medicinering och som kan vara

livshotande. Sällsynta fall beskrivna som NMS har även rapporterats i samband med olanzapin.

Kliniska symtom på NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrad mental status och tecken på

autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och oregelbunden

hjärtrytm). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuri (rabdomyolys)

och akut njurinsufficiens. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller

uppvisar hög feber av okänd orsak utan ytterligare kliniska manifestationer av NMS, ska all

behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, avbrytas.

Hyperglykemi och diabetes

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, i enstaka fall med ketoacidos eller

koma, har rapporterats som en mindre vanlig biverkning och inkluderar några dödsfall (se avsnitt 4.8).

I vissa fall har en föregående viktökning rapporterats, vilket kan vara en predisponerande faktor.

Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex.

mätning av blodglukos vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter årligen. Patienter som

behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, ska observeras med

avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (som t ex polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet)

och hos patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus, bör

regelbunden glukoskontroll göras. Vikten bör kontrolleras regelbundet, t.ex. vid behandlingsstart,

efter 4, 8 och 12 veckor och därefter kvartalsvis.

Lipidförändringar

Icke önskvärda lipidförändringar har observerats hos patienter i placebokontrollerade kliniska

prövningar (se avsnitt 4.8). Lipidförändringarna bör handhas på sätt som anses kliniskt lämpligt,

särskilt hos patienter som lider av dyslipidemi och hos patienter med riskfaktorer att utveckla

störningar i lipidomsättningen. Hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel,

inkluderande OLANZAPIN CIPLA, bör lipidkontroll göras regelbundet enligt de antipsykotiska

riktlinjer som används, t.ex. vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter vart femte år.

Antikolinerg aktivitet

Olanzapin uppvisade in vitro antikolinerg aktivitet men i de kliniska försöken konstaterades endast en

låg frekvens av sådana effekter. Eftersom klinisk erfarenhet är begränsad för patienter med samtidig

annan sjukdom tillråds försiktighet vid förskrivning av OLANZAPIN CIPLA till patienter med

prostatahypertrofi eller paralytisk ileus och liknande sjukdomar.

Leverfunktion

Övergående, asymtomatisk förhöjning av leveraminotransferaser, ALAT, ASAT, är vanligt, särskilt

i början av behandlingen, varför försiktighet och uppföljning tillråds vid behandling av patienter

med förhöjda ALAT- och/eller ASAT-värden samt för patienter med tecken på försämrad

leverfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter som behandlas med potentiellt

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

hepatotoxiska läkemedel. I fall när hepatit (inkluderande hepatocellulär eller kolestatisk leverskada

eller blandleverskada) diagnostiserats bör behandling med olanzapin avslutas.

Neutropeni

Försiktighet ska iakttas hos patienter med låga leukocyt- och/eller neutrofilvärden, hos patienter

som får läkemedel som orsakar neutropeni, hos patienter som tidigare har haft läkemedelsinducerad

benmärgssuppression/toxicitet eller benmärgssuppression förorsakad av samtidig sjukdom,

strålterapi eller kemoterapi och hos patienter med hypereosinofil sjukdom eller myeloproliferativ

sjukdom. Neutropeni har rapporterats som vanlig biverkan då olanzapin intagits samtidigt med

valproat (se avsnitt 4.8).

Utsättande av behandlingen

I t sällsynta fall (≥0,01% och 0,1%) har akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest,

illamående eller kräkningar rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

QT-intervall

Kliniskt betydelsefull QTc-förlängning (Fridericia QT-korrigering [QTcF] ≥500 millisekunder

[msek] vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet hos patienter med utgångsvärde QTcF <500 msek)

har förekommit i mindre vanliga fall (0,1 % till 1 %) i kliniska studier hos patienter som behandlats

med olanzapin men inga signifikanta skillnader i relaterade kardiella händelser jämfört med

placebo observerades. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör man dock vara försiktig då

olanzapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QTc-tiden, särskilt hos äldre, hos

patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller

hypomagnesemi.

Tromboemboli

Ventromboemboli, som tidsmässigt sammanföll med olanzapinbehandling, har rapporterats mindre

vanligt (≥0,1%, <1%). Orsakssamband mellan förekomst av ventromboemboli och

olanzapinbehandling har inte fastställts. Eftersom patienter med schizofreni dock ofta uppvisar

förvärvade riskfaktorer för ventromboemboli, bör alla tänkbara riskfaktorer för ventromboemboli,

t ex immobilisering, identifieras och preventiva åtgärder insättas.

Generell CNS-aktivitet

På grund av olanzapins primära CNS-effekt bör försiktighet iakttas då det kombineras med andra

centralt verkande läkemedel och alkohol. Eftersom olanzapin in vitro uppvisar

dopaminantagonistiska effekter kan det motverka effekten av direkta och indirekta

dopaminagonister.

Kramper

Försiktighet bör iakttas då olanzapin ges till patienter med känd benägenhet för kramper, eller som

utsätts för faktorer som kan sänka kramptröskeln. Kramper har rapporterats som en mindre vanlig

biverkning i samband med olanzapinbehandling. I de flesta av dessa fall har en känd benägenhet för

kramper eller riskfaktorer för kramper rapporterats.

Tardiv dyskinesi

I jämförande kliniska studier, som pågick i upp till ett år, gav olanzapin upphov till statistiskt

signifikant lägre incidens behandlingsrelaterad dyskinesi. Risken för tardiv dyskinesi ökar vid

längre tids behandling. Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att reducera

dosen eller utsätta olanzapin helt. Dessa symtom kan kortvarigt försämras och även uppträda efter

behandlingens slut.

Postural hypotoni

Postural hypotoni observerades i låg frekvens hos äldre patienter i de kliniska försöken. I likhet

med andra antipsykotiska läkemedel rekommenderas att blodtrycket mäts regelbundet hos patienter

över 65 år.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Plötslig hjärtdöd

Efter godkännandet för försäljning, har det inkommit biverkningsrapporter om plötslig hjärtdöd hos

patienter som behandlas med olanzapin. I en retrospektiv observations kohort-studie, fann man att

risken för förmodad plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlades med olanzapin var ungefär

dubbelt så stor, som för patienter som inte behandlades med antipsykotiska läkemedel. I studien var

risken för olanzapin jämförbar med risken för atypiska antipsykotiska läkemedel i en poolad analys.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar. I studier på patienter i åldrarna

13-17 år har olika biverkningar iakttagits, inklusive viktuppgång, förändrade metaboliska

parametrar och ökade prolaktinnivåer. Långtidsutfallet för dessa effekter har inte studerats och är

fortfarande okänt (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Laktos

OLANZAPIN CIPLA-tabletter innehåller laktos. OLANZAPIN CIPLA ska inte ges till patienter

med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans, Lapps laktasbrist eller glukos-

galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Potentiella interaktioner som kan påverka olanzapin

Eftersom olanzapin metaboliseras av CYP1A2 kan substanser som specifikt inducerar eller hämmar

detta isoenzym påverka farmakokinetiken av olanzapin.

Induktion av CYP1A2

Olanzapins metabolism kan induceras vid rökning och behandling med karbamazepin, vilket kan ge

lägre olanzapinkoncentrationer. Endast en liten till måttlig ökning av olanzapins clearance har

observerats. Den kliniska betydelsen är sannolikt begränsad, dock rekommenderas klinisk

övervakning, och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om så erfordras (se avsnitt 4.2).

Hämning av CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2-hämmare, har visat sig hämma metabolismen av olanzapin

signifikant. C

för olanzapin ökade med i genomsnitt 54 % hos kvinnliga icke-rökare och 77 % hos

manliga rökare, som erhållit fluvoxamin. AUC för olanzapin ökade med i genomsnitt 52 % respektive

108 %. En lägre startdos av olanzapin bör övervägas till patienter som använder fluvoxamin eller

någon annan CYP1A2-hämmare, som t ex ciprofloxacin. En sänkning av olanzapindosen bör

övervägas om behandling med en CYP1A2-hämmare påbörjas.

Sänkt biotillgänglighet

Aktivt kol reducerar biotillgängligheten av oralt givet olanzapin med 50-60 % och därför bör detta tas

minst 2 timmar före eller efter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hämmare), engångsdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin

påverkar inte farmakokinetiken av olanzapin signifikant.

Potentiell påverkan av olanzapin på andra läkemedel

Olanzapin kan motverka de direkta eller indirekta effekterna av dopaminagonister.

Olanzapin hämmar inte de viktigaste CYP450-isoenzymerna in vitro (t ex 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,

3A4). Inga särskilda interaktioner förväntas därför, vilket verifierats genom in vivo-studier. Ingen

hämning av metabolismen av följande aktiva substanser kunde konstateras: tricykliska antidepressiva

(representanter huvudsakligen för CYP2D6-steget), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller

diazepam (CYP3A4 och 2C19).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Inga interaktioner uppkom då olanzapin gavs samtidigt med litium eller biperiden.

Vid behandlingskontroll av valproat tydde inte plasmanivåerna på att någon justering av

valproatdosen fordras vid insättning av samtidig olanzapinterapi.

CNS-påverkan

Försiktighet ska iakttas hos patienter som förbrukar alkohol eller får läkemedel som kan ge CNS-

depression.

Samtidig användning av olanzapin och läkemedel mot Parkinsons sjukdom på patienter med

Parkinsons sjukdom och demens rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

QTc-intervall

Försiktighet bör iakttas om olanzapin ges samtidigt med läkemedel som är kända för att förlänga QTc-

intervallet (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Kliniska studier av gravida kvinnor saknas. Patienterna ska uppmanas att kontakta läkaren om

graviditet inträffar eller om graviditet planeras under behandling med olanzapin. Eftersom

erfarenheten är begränsad ska olanzapin endast användas under graviditet då moderns behov noga

vägts mot riskerna för fostret.

Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklusive olanzapin) under graviditetens tredje

trimester, löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller

utsättningssymtom efter födseln vilka varierar i allvarlighetsgrad och varaktighet. Det finns rapporter

på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolence, andnöd eller ätproblem. Därför ska

nyfödda följas noggrant.

Amning

Utsöndring av olanzapin i modersmjölk har visats i en studie på ammande, friska kvinnor. Barnets

exponering (mg/kg) vid steady state uppskattades till i genomsnitt 1,8 % av moderns olanzapindos

(mg/kg). Amning under behandling med olanzapin tillråds ej.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Eftersom olanzapin kan ge dåsighet och yrsel ska patienterna varnas för att

handha maskiner inklusive framföra motorfordon.

4.8

Biverkningar

Vuxna

De oftast rapporterade biverkningarna (sågs hos ≥1 % av patienterna) i samband med användning av

olanzapin i kliniska studier var somnolens, viktuppgång, eosinofili, förhöjda nivåer av prolaktin,

kolesterol, glukos och triglycerider (se avsnitt 4.4), glukosuri, ökad aptit, yrsel, akatisi, parkinsonism,

leukopeni, neutropeni (se avsnitt 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotoni, antikolinerga effekter,

övergående asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (se avsnitt 4.4), utslag, asteni,

trötthet, feber, ledsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas, hög gammaglutamyltransferasnivå, hög

urinsyranivå, hög kreatinfosfokinasnivå och ödem.

Summering av biverkningar i tabellform

I nedanstående biverkningstabell upptas de biverkningar och laboratorieundersökningar som

observerats vid spontanrapportering och vid kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras inom

varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000

till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

Blodet och lymfsystemet

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Viktuppgång

Förhöjd

kolesterolnivå

2, 3

Förhöjd

glukosnivå

Förhöjd

triglyceridnivå

2, 5

Glykosuri

Ökad aptit

Utveckling eller försämring

av diabetessjukdomen,

ibland associerat med

ketoacidos eller koma,

inklusive några fall med

dödlig utgång (se avsnitt

4.4)

Hypotermi

Centrala och perifera nervsystemet

Somnolens

Yrsel

Akatisi

Parkinsonism

Dyskinesi

Kramper, där det i de flesta

fall finns kramper eller

riskfaktorer för kramper i

anamnesen

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Malignt

neuroleptikasyndrom

(se avsnitt 4.4)

Utsättningssymtom

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis

Hjärtat

Bradykardi

QTc-förlängning (se avsnitt

4.4)

Ventrikulär

takykardi/flimmer,

plötsligt dödsfall (se

avsnitt 4.4)

Blodkärl

Ortostatisk

hypotoni

Tromboemboli (inklusive

lungemboli och djup

ventrombos) (se avsnitt 4.4)

Magtarmkanalen

Milda, övergående

antikolinerga

effekter, inklusive

förstoppning och

muntorrhet

Utspänd buk

Pankreatit

Lever och gallvägar

Övergående,

asymtomatiska

förhöjningar av

leveramino-

Hepatit (inklusive

hepatocellulär,

kolestatisk eller

blandad leverskada)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

transferaser

(ALAT, ASAT),

särskilt i början av

behandlingen (se

avsnitt 4.4)

Hud och subkutan vävnad

Utslag

Fotosensitivitetsreaktioner

Alopeci

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Rabdomyolys

Njurar och urinvägar

Urininkontinens,

urinretention

urinträngningar

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Erektil dysfunktion

hos män

Minskad libido hos

båda könen

Amenorré

Bröstförstoring

Galaktorré hos kvinnor

Gynekomasti/bröstförstorin

g hos män

Priapism

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni

Trötthet

Ödem

Feber

Undersökningar

Förhöjd plasma-

prolaktinnivå

8

Förhöjt alkaliskt

fosfatas

Hög

kreatinfosfokinas-

nivå

Hög gamma-

glutamyltransferas

nivå

Hög urinsyranivå

Ökad total bilirubinnivå

Frekvens okänd

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

Neonatalt

utsättningssyndrom

(se avsnitt 4.6)

Kliniskt signifikant viktuppgång observerades för alla grupper jämfört med Body Mass Index (BMI)

vid studiens start. Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 47 dagar) var viktuppgång med

≥7% jämfört med kroppsvikten vid studiens början mycket vanligt (22,2%), viktuppgång med ≥15%

var vanligt (4,2%) och ≥25% var mindre vanligt (0,8%). Under långtidsbehandling (minst 48 veckor)

var det mycket vanligt (64,4%, 31,7% respektive 12,3%) att patienterna fick en viktuppgång på ≥7%,

≥15% och ≥25% jämfört med kroppsvikten vid studiens början.

De största ökningarna i fastande lipidvärden (totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider)

inträffade för patienter som inte visade några störningar i lipidomsättningen vid studiens början.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Normala värden (<5,17 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥6,2 mmol/l).

Förändringar i totalkolesterolvärden vid fasta från gränsfall (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) vid

studiens början till höga (≥6,2 mmol/l) var mycket vanligt.

Normala nivåer fasteglukos (<5,56 mmol/l) vid studiens början ökade till höga (≥7 mmol/l).

Förändringar i fasteglukos från gränsfall (≥5,56 - <7 mmol/l) vid studiens början till höga

(≥7 mmol/l) var mycket vanligt.

Normala värden (<1,69 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥2,26 mmol/l).

Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) vid studiens

början till höga (≥2,26 mmol/l) var mycket vanligt.

I kliniska prövningar var incidensen parkinsonism och dystoni hos olanzapinbehandlade patienter

numeriskt högre, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med placebobehandlade

patienter. Olanzapinbehandlade patienter hade lägre incidens parkinsonism, akatisi och dystoni i

jämförelse med titrerade doser av haloperidol. Eftersom det saknas detaljerad information om

tidigare individuella akuta och tardiva extrapyramidala rörelsestörningar, kan man för närvarande

inte dra slutsatsen att olanzapin orsakar mindre tardiv dyskinesi och/eller andra tardiva

extrapyramidala syndrom.

Akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående och kräkningar har

rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

I kliniska prövningar som pågick upp till 12 veckor, överskred prolaktinkoncentrationerna i plasma

den övre normalgränsen för ungefär 30% av de olanzapinbehandlade patienterna, som hade normala

prolaktinvärden vid studiens början. För majoriteten av dessa patienter var förhöjningarna generellt

låga, och kvarstod på en nivå under det dubbla värdet för den övre normalgränsen.

Biverkningar identifierade från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Bedömt från mätvärden från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd med

hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd vid

övre gränsen av 95% konfidensintervall med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

Långtidsbehandling (minst 48 veckor)

Andelen patienter som hade ogynnsamma, kliniskt signifikanta förändringar gällande viktuppgång,

glukos, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider, ökade med tiden. Hos vuxna patienter som fick

9-12 månaders behandling, minskade ökningen av medelblodglukosvärdet efter ungefär 6 månader.

Ytterligare information om speciella patientgrupper

I kliniska studier på äldre patienter med demens, har olanzapinbehandling resulterat i en högre

mortalitetsincidens och en högre frekvens av cerebrovaskulära biverkningar jämfört med placebo (se

även avsnitt 4.4). Gångrubbningar och fall är mycket vanliga biverkningar vid användning av

olanzapin till denna patientgrupp. Pneumoni, förhöjd kroppstemperatur, letargi, erytem,

synhallucinationer och urininkontinens rapporterades som vanliga biverkningar.

I kliniska studier på patienter med läkemedelsinducerad (dopaminagonist) psykos i samband med

Parkinsons sjukdom har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer

rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I en klinisk studie av patienter med bipolär mani gav kombinationsbehandling med valproat och

olanzapin upphov till neutropeni med en frekvens av 4,1 %; en möjlig bidragande faktor kan vara

höga plasmanivåer av valproat. Olanzapin som administrerats tillsammans med litium eller valproat

gav ökad frekvens (≥10 %) av tremor, muntorrhet, ökad aptit och viktökning. Talsvårigheter

rapporterades också som vanliga. Vid kombinationsbehandling av olanzapin och litium eller

seminatriumvalproat förekom en ökning i kroppsvikt om

7 % hos 17,4 % av patienterna under den

akuta behandlingen (upp till 6 veckor), jämfört med kroppsvikten före studiens början.

Långtidsbehandling (upp till 12 månader) med olanzapin vid profylax av återfall i bipolär sjukdom

gav en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 39,9 % av patienterna, jämfört med kroppsvikten före

studiens början.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar under 18 år. Även om inga

jämförande kliniska studier mellan ungdomar och vuxna har utförts jämfördes data från studier på

ungdomar med data från studier på vuxna.

I följande tabell upptas de biverkningar som rapporterats i högre frekvens hos ungdomar (i åldrarna

13-17 år) än hos vuxna eller biverkningar som endast identifierats vid kliniska korttidsstudier på

ungdomar. Kliniskt signifikant viktuppgång (≥7 %) tycks uppträda oftare hos den unga

patientgruppen, jämfört med vuxna med jämförbar exponering. Omfattningen av viktuppgången och

andelen ungdomar som hade kliniskt signifikant viktuppgång var större hos de som fick

långtidsbehandling (minst 24 veckor) jämfört med de som fick korttidsbehandling.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande

frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10).

Metabolism och nutrition

Mycket vanlig: viktuppgång

, förhöjd triglyceridnivå

, ökad aptit.

Vanlig: förhöjd kolesterolnivå

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanlig: sedering (inklusive hypersomni, letargi, somnolens).

Magtarmkanalen

Vanlig: muntorrhet.

Lever och gallvägar

Mycket vanlig: förhöjda nivåer av leveraminotransferaser

(ALAT/ASAT, se avsnitt 4.4).

Undersökningar

Mycket vanlig: minskat totalbilirubin, ökat GGT, förhöjd plasmaprolaktinnivå

Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 22 dagar) var viktuppgång om ≥7% av

kroppsvikten (kg) från studiens början mycket vanlig (40,6%), viktuppgång om ≥15% av

kroppsvikten från studiens början var vanlig (7,1%) och ≥25% var vanlig (2,5%). Under

långtidsbehandling (minst 24 veckor), fick 89,4% en viktuppgång om ≥7%, 55,3% en viktuppgång

om ≥15% och 29,1% en viktuppgång om ≥25% av kroppsvikten från studiens början.

Normala värden (<1,016 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥1,467 mmol/l).

Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) vid

studiens början till höga (≥1,467 mmol/l).

Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från normalt vid studiens början (<4,39 mmol/l) till

högt (≥5,17 mmol/l) var vanligt. Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från gränsfall vid

studiens början (≥4,39 - <5,17 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var mycket vanligt.

Förhöjda plasmaprolaktinnivåer rapporterades hos 47,4 % av de unga patienterna.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.9

Överdosering

Symtom

Mycket vanliga symtom vid överdosering (

10 % incidens) är takykardi, agitation/aggressivitet,

dysartri, olika extrapyramidala symtom och sänkt medvetandegrad alltifrån sedering till koma.

Andra medicinskt viktiga sequela är delirium, krampanfall, koma, eventuellt malignt

neuroleptikasyndrom, respiratorisk depression, aspiration, hypertoni eller hypotoni, hjärtarrytmier

2 % av överdoseringsfallen) och hjärt- och andningsstillestånd. Dödsfall har rapporterats vid akut

överdosering om endast 450 mg men överlevnad har även rapporterats efter akut överdosering med

cirka 2 g oralt olanzapin.

Behandling

Det finns ingen antidot till olanzapin. Framkallande av kräkning rekommenderas ej.

Standardbehandling vid överdosering kan vara indicerad (t ex ventrikelsköljning, tillförsel av aktivt

kol). Tillförsel av aktivt kol har visats reducera den orala biotillgängligheten av olanzapin med 50-

60 %.

Symtomatisk behandling och klinisk uppföljning av vitalfunktioner, inkluderande behandling av

hypotoni och cirkulatorisk kollaps samt understödjande av andningsfunktionen, bör ges i förhållande

till klinisk status. Adrenalin, dopamin eller annan sympatomimetika med betaagonisteffekt ska inte

användas eftersom betastimulering kan förvärra hypotoni. Kardiovaskulär uppföljning är nödvändig

för att upptäcka eventuella arrytmier. Medicinsk övervakning och uppföljning bör fortsätta tills

patienten återhämtat sig.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Dibensodiazepiner, diazepin, oxazepin och tiazepin ATC kod: N05A

H03.

Farmakodynamisk effekt

Olanzapin är ett neuroleptikum, ett medel mot mani och en stämningsstabiliserare som uppvisar en

bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer.

I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki <100 nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C,

5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer M

adrenoreceptorer och histamin-H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och

kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro

affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin-D2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2.

Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska

(A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är

involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på

antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från

vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett "anxiolytiskt" test.

Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits

en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-D2-receptorn. I

ytterligare en studie (Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging study)

på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre

bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en

effekt jämförbar med klozapins.

Klinisk effekt

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll, inkluderande över 2 900

schizofrena patienter med både positiva och negativa symtom, visade olanzapin en statistiskt

signifikant förbättring av både negativa och positiva symtom.

En internationell, dubbelblind, jämförande studie inkluderande 1 481 patienter med schizofreni,

schizoaffektivt syndrom och andra schizofreniliknande tillstånd med varierande grad av åtföljande

depressiva symtom (basmedelvärde 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) har

genomförts. Den visade att olanzapin, vid en prospektiv sekundäranalys, gav en förändring av

sinnesstämningsgraden, mätt från studiens början till dess slut. Denna var statistiskt signifikant

(p=0,001) och gav en förbättring med -6,0 i jämförelse med haloperidol (-3,1).

Olanzapin uppvisade bättre effekt än placebo och seminatriumvalproat i att reducera de maniska

symtomen under 3 veckor hos patienter med maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom.

Olanzapin visade också jämförbar effekt med haloperidol vad beträffar andelen patienter med

förbättring av maniska och depressiva symtom vid 6 och 12 veckor. I en studie där olanzapin gavs i

kombination med litium eller valproat i minst 2 veckor gav tillägget av 10 mg olanzapin större

reduktion av de maniska symtomen än enbart litium eller valproat efter 6 veckor.

Olanzapin visade sig statistiskt signifikant överlägset placebo vad beträffar återfall i bipolär

sjukdom, som var primär endpoint, i en 12-månaders studie av återfall hos patienter med maniska

episoder, som förbättrats med olanzapin och sedan randomiserats till antingen olanzapin eller

placebo. Olanzapin visade sig också statistiskt signifikant bättre än placebo i att förhindra både

återfall i mani och återfall i depression.

I en annan 12-månadersstudie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med en

kombination av olanzapin och litium och sedan randomiserats till enbart olanzapin eller enbart

litium, var olanzapin inte sämre än litium vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär

endpoint: skillnaden var dock inte statistiskt signifikant (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %;

p = 0,055).

I en 18-månadersstudie på patienter med maniska eller blandade episoder, där patienterna

stabiliserats med olanzapin och litium eller valproat, var långtidsbehandling med olanzapin i

kombination med litium eller valproat inte statistiskt signifikant bättre än antingen litium eller

valproat enbart i att förhindra återfall i bipolär sjukdom, definierad enligt nuvarande diagnostiska

kriteria.

Pediatrisk population

Erfarenheten från ungdomar (i åldrarna 13-17 år) är begränsad till kottidsdata avseende effekt vid

schizofreni (6 veckor) och mani i samband med bipolär I-störning (3 veckor) på färre än

200 ungdomar. Olanzapin gavs i flexibel dos, med start på 2,5 mg och därefter upp till 20 mg

dagligen. Under behandlingen med olanzapin ökade ungdomarna väsentligt mer i vikt, jämfört med

vuxna. Förändringarna i fastevärden av totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och prolaktin

(se avsnitt 4.4 och 4.8) var större hos ungdomar än hos vuxna. Data saknas om bibehållen effekt och

data om långtidssäkerheten är begränsade (se avsnitt 4.4 och 4.8).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Olanzapin absorberas väl efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration nås efter 5-

8 timmar. Absorptionen påverkas ej av föda. Absolut oral biotillgänglighet i förhållande till

intravenös administrering har ej undersökts.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är ca 93 % i koncentrationsintervallet 7 - ca 1 000 ng/ml. Olanzapin

är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glykoproteinsyra.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism

Olanzapin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande

huvudmetaboliten är 10-N-glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N-

desmetyl- och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450-

CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre in vivo farmakologisk effekt än olanzapin i

djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzapin.

Eliminering

Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende

på ålder och kön.

Friska, äldre (65 år och äldre) försökspersoner har en förlängd halveringstid jämfört med yngre

försökspersoner (medelvärde 51,8 mot 33,8 timmar) och clearance är reducerat (17,5 mot

18,2 l/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma

intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter >65 år med schizofreni, som erhållit

olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil.

Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män är något förlängd (medelvärde 36,7 mot

32,3 timmar) och clearance är reducerat (18,9 mot 27,3 l/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg

olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869).

Nedsatt njurfunktion

Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion

(kreatininclearance <10 ml/minut) i jämförelse med friska försökspersoner (medelvärde 37,7 mot

32,4 timmar), ej heller i clearance (21,2 mot 25,0 l/timme). Massbalansstudier har visat att cirka

57 % av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen.

Rökare

Hos rökande försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion förlängs halveringstiden

(39,3 timmar), och clearance (18,0 l/timme) är reducerat i jämförelse med icke-rökande, friska

försökspersoner (48,8 respektive 14,1 l/timme).

Halveringstiden är längre hos icke-rökare i jämförelse med rökare (män och kvinnor) (38,6

respektive 30,4) och clearance är reducerat (18,6 respektive 27,7 l/timme).

Plasmaclearance av olanzapin är lägre hos äldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört

med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska egenskaperna

för olanzapin är dock större mellan individer än den inverkan som ålder, kön eller rökning har på

clearance och halveringstid.

Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska

försökspersoner har konstaterats.

Pediatrisk populationUngdomar (i åldrarna 13-17 år): Olanzapins farmakokinetik är likartad hos

ungdomar och vuxna. I kliniska studier utsattes ungdomar för i genomsnitt 27 % mer olanzapin.

Demografiska skillnader mellan ungdomar och vuxna inkluderar en lägre genomsnittlig kroppsvikt,

och färre ungdomar var rökare. Sådana faktorer bidrar möjligen till den högre genomsnittliga

exponering som observerats hos ungdomar.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut toxicitet (vid engångsdos)

Symtomen på oral toxicitet hos gnagare är desamma som för andra potenta neuroleptiska substanser:

hypoaktivitet, koma, tremor, kloniska kramper, salivavsöndring och minskad viktökning. I medeltal

är den letala dosen ca 210 mg/kg (mus) och 175 mg/kg (råtta). Hund tolererar en singel oral dos upp

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

till 100 mg/kg utan dödsfall. Kliniska tecken inkluderar sedering, ataxi, tremor, ökad hjärtfrekvens,

ansträngd andning, mios och anorexi. Hos apa har engångsdoser upp till 100 mg/kg resulterat i

utmattning och vid högre doser, sänkt medvetandegrad.

Kronisk toxicitet

I 3-månadersstudier på mus och 1-årsstudier på råtta och hund är de dominerande effekterna CNS-

depression, antikolinerga effekter och perifera hematologiska störningar. Tolerans utvecklas mot

CNS-depression. Tillväxtparametrarna minskar vid höga doser. Reversibla effekter av förhöjda

prolaktinvärden hos råtta inkluderar minskad ovarie- och livmodervikt och morfologiska

förändringar i det vaginala epitelet och i bröstkörtlarna.

Hematologisk toxicitet

Effekter på de hematologiska parametrarna ses hos samtliga djurarter. De omfattar dosrelaterad

minskning av cirkulerande leukocyter hos mus och icke-specifik minskning av cirkulerande

leukocyter hos råtta; dock ses inga tecken på benmärgscytotoxicitet. Reversibel neutropeni,

trombocytopeni eller anemi kan ses hos några hundar som behandlats med 8 eller 10 mg/kg/dag

(AUC 12-15 gånger större än hos människa efter en dos av 12 mg). Hos hundar med cytopeni ses

inga negativa effekter på stamceller och prolifererande celler i benmärgen.

Reproduktionstoxikologi

Olanzapin har inga teratogena effekter. Sedering påverkar parningsförmågan hos hanråttor.

Östrogencykeln påverkas vid doser på 1,1 mg/kg (3 gånger den maximala dosen för människa) och

reproduktionsparametrar påverkas hos råttor som får 3 mg/kg (9 gånger maximal humandos). Hos

avkomman till råttor som erhållit olanzapin ses försening i fetal utveckling och övergående minskad

aktivitet.

Mutagenicitet

Olanzapin visar inga mutagena eller klastogena effekter i något av standardtesten, som omfattar

mutagenicitetstest på bakterier samt in vitro och in vivo däggdjurstest.

Karcinogenicitet

Baserat på resultat från studier på mus och råtta dras slutsatsen att olanzapin inte har någon

karcinogen effekt.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat,

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Opadry II Vit innehållande:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Polyetylenglykol 3000

Glyceroltriacetat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

Förvaras vid högst 30°C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kallpressad aluminiumtryckpack med 28 eller 56 tabletter per förpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Cipla (EU) Limited

Hillbrow House

Hillbrow Road

Esher

Surrey

KT10 9NW

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/426/003 - Olanzapine Cipla - 5 mg - filmdragerade tabletter - 28 tabletter per ask

EU/1/07/426/004 - Olanzapine Cipla - 5 mg - filmdragerade tabletter - 56 tabletter per ask

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 14 november 2007

Datum för senast förnyat godkännande: 01 oktober 2012

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Olanzapin Cipla 7,5 mg dragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje dragerad tablett innehåller 7,5 mg olanzapin.

Hjälpämne med känd effekt: Varje dragerad tablett innehåller 242 mg laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Dragerad tablett

Vita, runda, bikonvexa, dragerade tabletter märkta med "OLZ 7.5" på ena sidan och ”NEO” på den

andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Vuxna

Behandling av schizofreni.

OLANZAPIN CIPLA är effektivt vid underhållsbehandling till patienter som visat initial klinisk

respons.

Behandling av måttlig till svår manisk episod.

Profylaktisk behandling av återfall i bipolär sjukdom hos patienter som svarat på

olanzapinbehandling vid manisk episod (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Vuxna

Schizofreni: Rekommenderad startdos är 10 mg en gång om dagen.

Manisk episod: Startdosen är 15 mg som daglig engångsdos vid monoterapi eller 10 mg dagligen vid

kombinationsbehandling (se avsnitt 5.1).

Profylax av återfall i bipolär sjukdom: Rekommenderad startdos är 10 mg/dag. Patienter som fått

olanzapin för behandling av manisk episod kan fortsätta med samma dos för den profylaktiska

behandlingen. Om en ny manisk, blandad eller depressiv episod inträffar ska olanzapinbehandlingen

fortsätta (med dosoptimering då så erfordras), med kompletterande behandling av

förstämningssymtom, beroende på den kliniska situationen.

Dosen kan därefter, vid behandling av schizofreni, manisk episod och profylax av återfall i bipolär

sjukdom, anpassas individuellt inom dosområdet 5-20 mg dagligen beroende på patientens kliniska

respons. Ökning till högre dos än rekommenderad startdos bör göras först efter en klinisk utvärdering

och bör då ske med minst 24 timmars intervall. Olanzapin kan ges oberoende av måltider, eftersom

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

absorptionen inte påverkas av föda. Gradvis nedtrappning av dosen bör övervägas då

olanzapinbehandlingen avslutas.

Pediatrisk population

Olanzapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data

avseende säkerhet och effekt. I korttidsstudier på ungdomar har viktuppgång samt förändringar av

lipid- och prolaktinnivåerna rapporterats i större omfattning än i studier på vuxna (se avsnitt 4.4, 4.8,

5.1 och 5.2).

Äldre patienter

En lägre startdos (5 mg/dag) erfordras i allmänhet ej men bör övervägas för patienter över 65 år när

kliniska faktorer motiverar detta (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion

En lägre startdos (5 mg) ska övervägas för dessa patienter. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros,

Child-Pugh klass A eller B) ska startdosen vara 5 mg och dosökning endast ske med försiktighet.

Kön

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för kvinnor än för män.

Rökare

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för rökare än för icke-rökare.

Finns flera faktorer samtidigt som kan förlångsamma metabolismen (kvinnligt kön, äldre, icke-

rökare) bör man överväga en reducerad startdos. Dosökning hos dessa patienter bör ske med

försiktighet.

(Se avsnitt 4.5 och 5.2.)

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med känd risk för glaukom med trång kammarvinkel.

4.4

Varningar och försiktighet

Vid antipsykotisk behandling kan det dröja från flera dagar upp till några veckor innan patientens

kliniska tillstånd förbättras. Patienten ska noggrant följas upp under denna period.

Demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar

Olanzapin är inte godkänt för behandling av demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar och

rekommenderas inte till denna specifika patientgrupp på grund av ökad mortalitet och risk för

cerebrovaskulära biverkningar. Mortalitetsincidensen fördubblades hos olanzapinbehandlade patienter

i jämförelse med placebobehandlade (3,5 % respektive 1,5 %) i placebokontrollerade kliniska studier

(6-12 veckors behandlingstid) på äldre patienter (genomsnittsålder 78 år) med demensrelaterad psykos

och/eller beteendestörningar. Den högre mortalitetsincidensen var inte relaterad till olanzapindosen

(genomsnittlig dagsdos 4,4 mg) eller behandlingstidens längd. Predisponerande riskfaktorer för ökad

mortalitet innefattar ålder >65 år, dysfagi, behandling med lugnande medel, malnutrition och

dehydrering, pulmonella tillstånd (pneumoni och aspirationspneumoni) eller samtidig medicinering

med bensodiazepiner. Mortalitetsincidensen var dock högre hos olanzapinbehandlade patienter än hos

placebobehandlade oberoende av dessa riskfaktorer.

I dessa kliniska studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t ex stroke, transitorisk

ischemisk attack) vilka även inkluderade dödsfall. De cerebrovaskulära biverkningarna var tre gånger

vanligare hos olanzapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade (1,3 % respektive

0,4 %). Alla olanzapin- respektive placebobehandlade patienter, som fick cerebrovaskulära

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

biverkningar, hade riskfaktorer för detta. Hög ålder (>75 år) och vaskulär demens/demens av blandad

typ identifierades som riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar i samband med

olanzapinbehandling. Behandlingseffekten av olanzapin fastställdes inte i dessa studier.

Parkinsons sjukdom

Olanzapin rekommenderas inte vid behandling av psykos inducerad av dopaminagonister hos

patienter med Parkinsons sjukdom. I kliniska studier har försämring av symtomen vid Parkinsons

sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo (se

även avsnitt 4.8), och vid behandling av psykotiska symtom var olanzapin inte effektivare än placebo.

I dessa studier krävdes att patienterna vid starten var stabila på den lägsta effektiva dosen av sitt

läkemedel (dopaminagonist) mot Parkinsons sjukdom och att de skulle stå kvar på samma läkemedel

och dosering mot denna sjukdom genom hela studien. Olanzapin gavs initialt i dosen 2,5 mg/dag och

titrerades till maximalt 15 mg/dag baserat på studieläkarens bedömning.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS är ett tillstånd som sammankopplas med antipsykotisk medicinering och som kan vara

livshotande. Sällsynta fall beskrivna som NMS har även rapporterats i samband med olanzapin.

Kliniska symtom på NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrad mental status och tecken på

autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och oregelbunden

hjärtrytm). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuri (rabdomyolys)

och akut njurinsufficiens. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller

uppvisar hög feber av okänd orsak utan ytterligare kliniska manifestationer av NMS, ska all

behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, avbrytas.

Hyperglykemi och diabetes

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, i enstaka fall med ketoacidos eller

koma, har rapporterats som en mindre vanlig biverkning och inkluderar några dödsfall (se avsnitt 4.8).

I vissa fall har en föregående viktökning rapporterats, vilket kan vara en predisponerande faktor.

Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex.

mätning av blodglukos vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter årligen. Patienter som

behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, ska observeras med

avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (som t ex polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet)

och hos patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus, bör

regelbunden glukoskontroll göras. Vikten bör kontrolleras regelbundet, t.ex. vid behandlingsstart,

efter 4, 8 och 12 veckor och därefter kvartalsvis.

Lipidförändringar

Icke önskvärda lipidförändringar har observerats hos patienter i placebokontrollerade kliniska

prövningar (se avsnitt 4.8). Lipidförändringarna bör handhas på sätt som anses kliniskt lämpligt,

särskilt hos patienter som lider av dyslipidemi och hos patienter med riskfaktorer att utveckla

störningar i lipidomsättningen. Hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel,

inkluderande OLANZAPIN CIPLA, bör lipidkontroll göras regelbundet enligt de antipsykotiska

riktlinjer som används, t.ex. vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter vart femte år.

Antikolinerg aktivitet

Olanzapin uppvisade in vitro antikolinerg aktivitet men i de kliniska försöken konstaterades endast en

låg frekvens av sådana effekter. Eftersom klinisk erfarenhet är begränsad för patienter med samtidig

annan sjukdom tillråds försiktighet vid förskrivning av OLANZAPIN CIPLA till patienter med

prostatahypertrofi eller paralytisk ileus och liknande sjukdomar.

Leverfunktion

Övergående, asymtomatisk förhöjning av leveraminotransferaser, ALAT, ASAT, är vanligt, särskilt

i början av behandlingen, varför försiktighet och uppföljning tillråds vid behandling av patienter

med förhöjda ALAT- och/eller ASAT-värden samt för patienter med tecken på försämrad

leverfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter som behandlas med potentiellt

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

hepatotoxiska läkemedel. I fall när hepatit (inkluderande hepatocellulär eller kolestatisk leverskada

eller blandleverskada) diagnostiserats bör behandling med olanzapin avslutas.

Neutropeni

Försiktighet ska iakttas hos patienter med låga leukocyt- och/eller neutrofilvärden, hos patienter

som får läkemedel som orsakar neutropeni, hos patienter som tidigare har haft läkemedelsinducerad

benmärgssuppression/toxicitet eller benmärgssuppression förorsakad av samtidig sjukdom,

strålterapi eller kemoterapi och hos patienter med hypereosinofil sjukdom eller myeloproliferativ

sjukdom. Neutropeni har rapporterats som vanlig biverkan då olanzapin intagits samtidigt med

valproat (se avsnitt 4.8).

Utsättande av behandlingen

I sällsynta fall (≥0,01% och <0,1%) %) har akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor,

ångest, illamående eller kräkningar rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

QT-intervall

Kliniskt betydelsefull QTc-förlängning (Fridericia QT-korrigering [QTcF] ≥500 millisekunder

[msek] vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet hos patienter med utgångsvärde QTcF <500 msek)

har förekommit i mindre vanliga fall (0,1 % till 1 %) i kliniska studier hos patienter som behandlats

med olanzapin men inga signifikanta skillnader i relaterade kardiella händelser jämfört med

placebo observerades. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör man dock vara försiktig då

olanzapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QTc-tiden, särskilt hos äldre, hos

patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller

hypomagnesemi.

Tromboemboli

Ventromboemboli, som tidsmässigt sammanföll med olanzapinbehandling, har rapporterats mindre

vanligt (≥0,1%, <1%). Orsakssamband mellan förekomst av ventromboemboli och

olanzapinbehandling har inte fastställts. Eftersom patienter med schizofreni dock ofta uppvisar

förvärvade riskfaktorer för ventromboemboli, bör alla tänkbara riskfaktorer för ventromboemboli,

t ex immobilisering, identifieras och preventiva åtgärder insättas.

Generell CNS-aktivitet

På grund av olanzapins primära CNS-effekt bör försiktighet iakttas då det kombineras med andra

centralt verkande läkemedel och alkohol. Eftersom olanzapin in vitro uppvisar

dopaminantagonistiska effekter kan det motverka effekten av direkta och indirekta

dopaminagonister.

Kramper

Försiktighet bör iakttas då olanzapin ges till patienter med känd benägenhet för kramper, eller som

utsätts för faktorer som kan sänka kramptröskeln. Kramper har rapporterats som en mindre vanlig

biverkning i samband med olanzapinbehandling. I de flesta av dessa fall har en känd benägenhet för

kramper eller riskfaktorer för kramper rapporterats.

Tardiv dyskinesi

I jämförande kliniska studier, som pågick i upp till ett år, gav olanzapin upphov till statistiskt

signifikant lägre incidens behandlingsrelaterad dyskinesi. Risken för tardiv dyskinesi ökar vid

längre tids behandling. Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att reducera

dosen eller utsätta olanzapin helt. Dessa symtom kan kortvarigt försämras och även uppträda efter

behandlingens slut.

Postural hypotoni

Postural hypotoni observerades i låg frekvens hos äldre patienter i de kliniska försöken. I likhet

med andra antipsykotiska läkemedel rekommenderas att blodtrycket mäts regelbundet hos patienter

över 65 år.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Plötslig hjärtdöd

Efter godkännandet för försäljning, har det inkommit biverkningsrapporter om plötslig hjärtdöd hos

patienter som behandlas med olanzapin. I en retrospektiv observations kohort-studie, fann man att

risken för förmodad plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlades med olanzapin var ungefär

dubbelt så stor, som för patienter som inte behandlades med antipsykotiska läkemedel. I studien var

risken för olanzapin jämförbar med risken för atypiska antipsykotiska läkemedel i en poolad analys.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar. I studier på patienter i åldrarna

13-17 år har olika biverkningar iakttagits, inklusive viktuppgång, förändrade metaboliska

parametrar och ökade prolaktinnivåer. Långtidsutfallet för dessa effekter har inte studerats och är

fortfarande okänt (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Laktos

OLANZAPIN CIPLA-tabletter innehåller laktos. OLANZAPIN CIPLA ska inte ges till patienter

med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans, Lapps laktasbrist eller glukos-

galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Potentiella interaktioner som kan påverka olanzapin

Eftersom olanzapin metaboliseras av CYP1A2 kan substanser som specifikt inducerar eller hämmar

detta isoenzym påverka farmakokinetiken av olanzapin.

Induktion av CYP1A2

Olanzapins metabolism kan induceras vid rökning och behandling med karbamazepin, vilket kan ge

lägre olanzapinkoncentrationer. Endast en liten till måttlig ökning av olanzapins clearance har

observerats. Den kliniska betydelsen är sannolikt begränsad, dock rekommenderas klinisk

övervakning, och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om så erfordras (se avsnitt 4.2).

Hämning av CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2-hämmare, har visat sig hämma metabolismen av olanzapin

signifikant. C

för olanzapin ökade med i genomsnitt 54 % hos kvinnliga icke-rökare och 77 % hos

manliga rökare, som erhållit fluvoxamin. AUC för olanzapin ökade med i genomsnitt 52 % respektive

108 %. En lägre startdos av olanzapin bör övervägas till patienter som använder fluvoxamin eller

någon annan CYP1A2-hämmare, som t ex ciprofloxacin. En sänkning av olanzapindosen bör

övervägas om behandling med en CYP1A2-hämmare påbörjas.

Sänkt biotillgänglighet

Aktivt kol reducerar biotillgängligheten av oralt givet olanzapin med 50-60 % och därför bör detta tas

minst 2 timmar före eller efter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hämmare), engångsdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin

påverkar inte farmakokinetiken av olanzapin signifikant.

Potentiell påverkan av olanzapin på andra läkemedel

Olanzapin kan motverka de direkta eller indirekta effekterna av dopaminagonister.

Olanzapin hämmar inte de viktigaste CYP450-isoenzymerna in vitro (t ex 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,

3A4). Inga särskilda interaktioner förväntas därför, vilket verifierats genom in vivo-studier. Ingen

hämning av metabolismen av följande aktiva substanser kunde konstateras: tricykliska antidepressiva

(representanter huvudsakligen för CYP2D6-steget), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller

diazepam (CYP3A4 och 2C19).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Inga interaktioner uppkom då olanzapin gavs samtidigt med litium eller biperiden.

Vid behandlingskontroll av valproat tydde inte plasmanivåerna på att någon justering av

valproatdosen fordras vid insättning av samtidig olanzapinterapi.

CNS-påverkan

Försiktighet ska iakttas hos patienter som förbrukar alkohol eller får läkemedel som kan ge CNS-

depression.

Samtidig användning av olanzapin och läkemedel mot Parkinsons sjukdom på patienter med

Parkinsons sjukdom och demens rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

QTc-intervall

Försiktighet bör iakttas om olanzapin ges samtidigt med läkemedel som är kända för att förlänga QTc-

intervallet (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Kliniska studier av gravida kvinnor saknas. Patienterna ska uppmanas att kontakta läkaren om

graviditet inträffar eller om graviditet planeras under behandling med olanzapin. Eftersom

erfarenheten är begränsad ska olanzapin endast användas under graviditet då moderns behov noga

vägts mot riskerna för fostret.

Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklusive olanzapin) under graviditetens tredje

trimester, löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller

utsättningssymtom efter födseln vilka varierar i allvarlighetsgrad och varaktighet. Det finns rapporter

på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolence, andnöd eller ätproblem. Därför ska

nyfödda följas noggrant.

Amning

Utsöndring av olanzapin i modersmjölk har visats i en studie på ammande, friska kvinnor. Barnets

exponering (mg/kg) vid steady state uppskattades till i genomsnitt 1,8 % av moderns olanzapindos

(mg/kg). Amning under behandling med olanzapin tillråds ej.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Eftersom olanzapin kan ge dåsighet och yrsel ska patienterna varnas för att

handha maskiner inklusive framföra motorfordon.

4.8

Biverkningar

Vuxna

De oftast rapporterade biverkningarna (sågs hos ≥1 % av patienterna) i samband med användning av

olanzapin i kliniska studier var somnolens, viktuppgång, eosinofili, förhöjda nivåer av prolaktin,

kolesterol, glukos och triglycerider (se avsnitt 4.4), glukosuri, ökad aptit, yrsel, akatisi, parkinsonism,

leukopeni, neutropeni (se avsnitt 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotoni, antikolinerga effekter,

övergående asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (se avsnitt 4.4), utslag, asteni,

trötthet, feber, ledsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas, hög gammaglutamyltransferasnivå, hög

urinsyranivå, hög kreatinfosfokinasnivå och ödem.

Summering av biverkningar i tabellform

I nedanstående biverkningstabell upptas de biverkningar och laboratorieundersökningar som

observerats vid spontanrapportering och vid kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras inom

varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000

till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

Blodet och lymfsystemet

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Viktuppgång

Förhöjd

kolesterolnivå

2, 3

Förhöjd

glukosnivå

Förhöjd

triglyceridnivå

2, 5

Glykosuri

Ökad aptit

Utveckling eller försämring

av diabetessjukdomen,

ibland associerat med

ketoacidos eller koma,

inklusive några fall med

dödlig utgång (se avsnitt

4.4)

Hypotermi

Centrala och perifera nervsystemet

Somnolens

Yrsel

Akatisi

Parkinsonism

Dyskinesi

Kramper, där det i de flesta

fall finns kramper eller

riskfaktorer för kramper i

anamnesen

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Malignt

neuroleptikasyndrom

(se avsnitt 4.4)

Utsättningssymtom

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis

Hjärtat

Bradykardi

QTc-förlängning (se avsnitt

4.4)

Ventrikulär

takykardi/flimmer,

plötsligt dödsfall (se

avsnitt 4.4)

Blodkärl

Ortostatisk

hypotoni

Tromboemboli (inklusive

lungemboli och djup

ventrombos) (se avsnitt 4.4)

Magtarmkanalen

Milda, övergående

antikolinerga

effekter, inklusive

förstoppning och

muntorrhet

Utspänd buk

Pankreatit

Lever och gallvägar

Övergående,

asymtomatiska

förhöjningar av

leveramino-

Hepatit (inklusive

hepatocellulär,

kolestatisk eller

blandad leverskada)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

transferaser

(ALAT, ASAT),

särskilt i början av

behandlingen (se

avsnitt 4.4)

Hud och subkutan vävnad

Utslag

Fotosensitivitetsreaktioner

Alopeci

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Rabdomyolys

Njurar och urinvägar

Urininkontinens,

urinretention

urinträngningar

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Erektil dysfunktion

hos män

Minskad libido hos

båda könen

Amenorré

Bröstförstoring

Galaktorré hos kvinnor

Gynekomasti/bröstförstorin

g hos män

Priapism

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni

Trötthet

Ödem

Feber

Undersökningar

Förhöjd plasma-

prolaktinnivå

8

Förhöjt alkaliskt

fosfatas

Hög

kreatinfosfokinas-

nivå

Hög gamma-

glutamyltransferas

nivå

Hög urinsyranivå

Ökad total bilirubinnivå

Frekvens okänd

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

Neonatalt

utsättningssyndrom

(se avsnitt 4.6)

Kliniskt signifikant viktuppgång observerades för alla grupper jämfört med Body Mass Index (BMI)

vid studiens start. Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 47 dagar) var viktuppgång med

≥7% jämfört med kroppsvikten vid studiens början mycket vanligt (22,2%), viktuppgång med ≥15%

var vanligt (4,2%) och ≥25% var mindre vanligt (0,8%). Under långtidsbehandling (minst 48 veckor)

var det mycket vanligt (64,4%, 31,7% respektive 12,3%) att patienterna fick en viktuppgång på ≥7%,

≥15% och ≥25% jämfört med kroppsvikten vid studiens början.

De största ökningarna i fastande lipidvärden (totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider)

inträffade för patienter som inte visade några störningar i lipidomsättningen vid studiens början.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Normala värden (<5,17 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥6,2 mmol/l).

Förändringar i totalkolesterolvärden vid fasta från gränsfall (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) vid

studiens början till höga (≥6,2 mmol/l) var mycket vanligt.

Normala nivåer fasteglukos (<5,56 mmol/l) vid studiens början ökade till höga (≥7 mmol/l).

Förändringar i fasteglukos från gränsfall (≥5,56 - <7 mmol/l) vid studiens början till höga

(≥7 mmol/l) var mycket vanligt.

Normala värden (<1,69 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥2,26 mmol/l).

Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) vid studiens

början till höga (≥2,26 mmol/l) var mycket vanligt.

I kliniska prövningar var incidensen parkinsonism och dystoni hos olanzapinbehandlade patienter

numeriskt högre, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med placebobehandlade

patienter. Olanzapinbehandlade patienter hade lägre incidens parkinsonism, akatisi och dystoni i

jämförelse med titrerade doser av haloperidol. Eftersom det saknas detaljerad information om

tidigare individuella akuta och tardiva extrapyramidala rörelsestörningar, kan man för närvarande

inte dra slutsatsen att olanzapin orsakar mindre tardiv dyskinesi och/eller andra tardiva

extrapyramidala syndrom.

Akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående och kräkningar har

rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

I kliniska prövningar som pågick upp till 12 veckor, överskred prolaktinkoncentrationerna i plasma

den övre normalgränsen för ungefär 30% av de olanzapinbehandlade patienterna, som hade normala

prolaktinvärden vid studiens början. För majoriteten av dessa patienter var förhöjningarna generellt

låga, och kvarstod på en nivå under det dubbla värdet för den övre normalgränsen.

Biverkningar identifierade från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Bedömt från mätvärden från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd med

hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd vid

övre gränsen av 95% konfidensintervall med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

Långtidsbehandling (minst 48 veckor)

Andelen patienter som hade ogynnsamma, kliniskt signifikanta förändringar gällande viktuppgång,

glukos, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider, ökade med tiden. Hos vuxna patienter som fick

9-12 månaders behandling, minskade ökningen av medelblodglukosvärdet efter ungefär 6 månader.

Ytterligare information om speciella patientgrupper

I kliniska studier på äldre patienter med demens, har olanzapinbehandling resulterat i en högre

mortalitetsincidens och en högre frekvens av cerebrovaskulära biverkningar jämfört med placebo (se

även avsnitt 4.4). Gångrubbningar och fall är mycket vanliga biverkningar vid användning av

olanzapin till denna patientgrupp. Pneumoni, förhöjd kroppstemperatur, letargi, erytem,

synhallucinationer och urininkontinens rapporterades som vanliga biverkningar.

I kliniska studier på patienter med läkemedelsinducerad (dopaminagonist) psykos i samband med

Parkinsons sjukdom har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer

rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo.

I en klinisk studie av patienter med bipolär mani gav kombinationsbehandling med valproat och

olanzapin upphov till neutropeni med en frekvens av 4,1 %; en möjlig bidragande faktor kan vara

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

höga plasmanivåer av valproat. Olanzapin som administrerats tillsammans med litium eller valproat

gav ökad frekvens (≥10 %) av tremor, muntorrhet, ökad aptit och viktökning. Talsvårigheter

rapporterades också som vanliga. Vid kombinationsbehandling av olanzapin och litium eller

seminatriumvalproat förekom en ökning i kroppsvikt om

7 % hos 17,4 % av patienterna under den

akuta behandlingen (upp till 6 veckor), jämfört med kroppsvikten före studiens början.

Långtidsbehandling (upp till 12 månader) med olanzapin vid profylax av återfall i bipolär sjukdom

gav en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 39,9 % av patienterna, jämfört med kroppsvikten före

studiens början.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar under 18 år. Även om inga

jämförande kliniska studier mellan ungdomar och vuxna har utförts jämfördes data från studier på

ungdomar med data från studier på vuxna.

I följande tabell upptas de biverkningar som rapporterats i högre frekvens hos ungdomar (i åldrarna

13-17 år) än hos vuxna eller biverkningar som endast identifierats vid kliniska korttidsstudier på

ungdomar. Kliniskt signifikant viktuppgång (≥7 %) tycks uppträda oftare hos den unga

patientgruppen, jämfört med vuxna med jämförbar exponering. Omfattningen av viktuppgången och

andelen ungdomar som hade kliniskt signifikant viktuppgång var större hos de som fick

långtidsbehandling (minst 24 veckor) jämfört med de som fick korttidsbehandling.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande

frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10).

Metabolism och nutrition

Mycket vanlig: viktuppgång

, förhöjd triglyceridnivå

, ökad aptit.

Vanlig: förhöjd kolesterolnivå

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanlig: sedering (inklusive hypersomni, letargi, somnolens).

Magtarmkanalen

Vanlig: muntorrhet.

Lever och gallvägar

Mycket vanlig: förhöjda nivåer av leveraminotransferaser

(ALAT/ASAT, se avsnitt 4.4).

Undersökningar

Mycket vanlig: minskat totalbilirubin, ökat GGT, förhöjd plasmaprolaktinnivå

Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 22 dagar) var viktuppgång om ≥7% av

kroppsvikten (kg) från studiens början mycket vanlig (40,6%), viktuppgång om ≥15% av

kroppsvikten från studiens början var vanlig (7,1%) och ≥25% var vanlig (2,5%). Under

långtidsbehandling (minst 24 veckor), fick 89,4% en viktuppgång om ≥7%, 55,3% en viktuppgång

om ≥15% och 29,1% en viktuppgång om ≥25% av kroppsvikten från studiens början.

Normala värden (<1,016 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥1,467 mmol/l).

Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) vid

studiens början till höga (≥1,467 mmol/l).

Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från normalt vid studiens början (<4,39 mmol/l) till

högt (≥5,17 mmol/l) var vanligt. Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från gränsfall vid

studiens början (≥4,39 - <5,17 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var mycket vanligt.

Förhöjda plasmaprolaktinnivåer rapporterades hos 47,4 % av de unga patienterna.

4.9

Överdosering

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Symtom

Mycket vanliga symtom vid överdosering (

10 % incidens) är takykardi, agitation/aggressivitet,

dysartri, olika extrapyramidala symtom och sänkt medvetandegrad alltifrån sedering till koma.

Andra medicinskt viktiga sequela är delirium, krampanfall, koma, eventuellt malignt

neuroleptikasyndrom, respiratorisk depression, aspiration, hypertoni eller hypotoni, hjärtarrytmier

2 % av överdoseringsfallen) och hjärt- och andningsstillestånd. Dödsfall har rapporterats vid akut

överdosering om endast 450 mg men överlevnad har även rapporterats efter akut överdosering med

cirka 2 g oralt olanzapin.

Behandling

Det finns ingen antidot till olanzapin. Framkallande av kräkning rekommenderas ej.

Standardbehandling vid överdosering kan vara indicerad (t ex ventrikelsköljning, tillförsel av aktivt

kol). Tillförsel av aktivt kol har visats reducera den orala biotillgängligheten av olanzapin med 50-

60 %.

Symtomatisk behandling och klinisk uppföljning av vitalfunktioner, inkluderande behandling av

hypotoni och cirkulatorisk kollaps samt understödjande av andningsfunktionen, bör ges i förhållande

till klinisk status. Adrenalin, dopamin eller annan sympatomimetika med betaagonisteffekt ska inte

användas eftersom betastimulering kan förvärra hypotoni. Kardiovaskulär uppföljning är nödvändig

för att upptäcka eventuella arrytmier. Medicinsk övervakning och uppföljning bör fortsätta tills

patienten återhämtat sig.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Dibensodiazepiner, diazepin, oxazepin och tiazepin ATC kod: N05A

H03.

Farmakodynamisk effekt

Olanzapin är ett neuroleptikum, ett medel mot mani och en stämningsstabiliserare som uppvisar en

bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer.

I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki <100 nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C,

5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer M

adrenoreceptorer och histamin-H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och

kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro

affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin-D2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2.

Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska

(A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är

involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på

antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från

vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett "anxiolytiskt" test.

Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits

en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-D2-receptorn. I

ytterligare en studie (Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging study)

på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre

bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en

effekt jämförbar med klozapins.

Klinisk effekt

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll, inkluderande över 2 900

schizofrena patienter med både positiva och negativa symtom, visade olanzapin en statistiskt

signifikant förbättring av både negativa och positiva symtom.

En internationell, dubbelblind, jämförande studie inkluderande 1 481 patienter med schizofreni,

schizoaffektivt syndrom och andra schizofreniliknande tillstånd med varierande grad av åtföljande

depressiva symtom (basmedelvärde 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) har

genomförts. Den visade att olanzapin, vid en prospektiv sekundäranalys, gav en förändring av

sinnesstämningsgraden, mätt från studiens början till dess slut. Denna var statistiskt signifikant

(p=0,001) och gav en förbättring med -6,0 i jämförelse med haloperidol (-3,1).

Olanzapin uppvisade bättre effekt än placebo och seminatriumvalproat i att reducera de maniska

symtomen under 3 veckor hos patienter med maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom.

Olanzapin visade också jämförbar effekt med haloperidol vad beträffar andelen patienter med

förbättring av maniska och depressiva symtom vid 6 och 12 veckor. I en studie där olanzapin gavs i

kombination med litium eller valproat i minst 2 veckor gav tillägget av 10 mg olanzapin större

reduktion av de maniska symtomen än enbart litium eller valproat efter 6 veckor.

Olanzapin visade sig statistiskt signifikant överlägset placebo vad beträffar återfall i bipolär

sjukdom, som var primär endpoint, i en 12-månaders studie av återfall hos patienter med maniska

episoder, som förbättrats med olanzapin och sedan randomiserats till antingen olanzapin eller

placebo. Olanzapin visade sig också statistiskt signifikant bättre än placebo i att förhindra både

återfall i mani och återfall i depression.

I en annan 12-månadersstudie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med en

kombination av olanzapin och litium och sedan randomiserats till enbart olanzapin eller enbart

litium, var olanzapin inte sämre än litium vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär

endpoint: skillnaden var dock inte statistiskt signifikant (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %;

p = 0,055).

I en 18-månadersstudie på patienter med maniska eller blandade episoder, där patienterna

stabiliserats med olanzapin och litium eller valproat, var långtidsbehandling med olanzapin i

kombination med litium eller valproat inte statistiskt signifikant bättre än antingen litium eller

valproat enbart i att förhindra återfall i bipolär sjukdom, definierad enligt nuvarande diagnostiska

kriteria.

Pediatrisk population

Erfarenheten från ungdomar (i åldrarna 13-17 år) är begränsad till kottidsdata avseende effekt vid

schizofreni (6 veckor) och mani i samband med bipolär I-störning (3 veckor) på färre än

200 ungdomar. Olanzapin gavs i flexibel dos, med start på 2,5 mg och därefter upp till 20 mg

dagligen. Under behandlingen med olanzapin ökade ungdomarna väsentligt mer i vikt, jämfört med

vuxna. Förändringarna i fastevärden av totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och prolaktin

(se avsnitt 4.4 och 4.8) var större hos ungdomar än hos vuxna. Data saknas om bibehållen effekt och

data om långtidssäkerheten är begränsade (se avsnitt 4.4 och 4.8).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Olanzapin absorberas väl efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration nås efter 5-

8 timmar. Absorptionen påverkas ej av föda. Absolut oral biotillgänglighet i förhållande till

intravenös administrering har ej undersökts.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är ca 93 % i koncentrationsintervallet 7 - ca 1 000 ng/ml. Olanzapin

är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glykoproteinsyra.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism

Olanzapin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande

huvudmetaboliten är 10-N-glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N-

desmetyl- och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450-

CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre in vivo farmakologisk effekt än olanzapin i

djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzapin.

Eliminering

Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende

på ålder och kön.

Friska, äldre (65 år och äldre) försökspersoner har en förlängd halveringstid jämfört med yngre

försökspersoner (medelvärde 51,8 mot 33,8 timmar) och clearance är reducerat (17,5 mot

18,2 l/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma

intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter >65 år med schizofreni, som erhållit

olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil.

Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män är något förlängd (medelvärde 36,7 mot

32,3 timmar) och clearance är reducerat (18,9 mot 27,3 l/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg

olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869).

Nedsatt njurfunktion

Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion

(kreatininclearance <10 ml/minut) i jämförelse med friska försökspersoner (medelvärde 37,7 mot

32,4 timmar), ej heller i clearance (21,2 mot 25,0 l/timme). Massbalansstudier har visat att cirka

57 % av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen.

Rökare

Hos rökande försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion förlängs halveringstiden

(39,3 timmar), och clearance (18,0 l/timme) är reducerat i jämförelse med icke-rökande, friska

försökspersoner (48,8 respektive 14,1 l/timme).

Halveringstiden är längre hos icke-rökare i jämförelse med rökare (män och kvinnor) (38,6

respektive 30,4) och clearance är reducerat (18,6 respektive 27,7 l/timme).

Plasmaclearance av olanzapin är lägre hos äldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört

med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska egenskaperna

för olanzapin är dock större mellan individer än den inverkan som ålder, kön eller rökning har på

clearance och halveringstid.

Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska

försökspersoner har konstaterats.

Pediatrisk populationUngdomar (i åldrarna 13-17 år): Olanzapins farmakokinetik är likartad hos

ungdomar och vuxna. I kliniska studier utsattes ungdomar för i genomsnitt 27 % mer olanzapin.

Demografiska skillnader mellan ungdomar och vuxna inkluderar en lägre genomsnittlig kroppsvikt,

och färre ungdomar var rökare. Sådana faktorer bidrar möjligen till den högre genomsnittliga

exponering som observerats hos ungdomar.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut toxicitet (vid engångsdos)

Symtomen på oral toxicitet hos gnagare är desamma som för andra potenta neuroleptiska substanser:

hypoaktivitet, koma, tremor, kloniska kramper, salivavsöndring och minskad viktökning. I medeltal

är den letala dosen ca 210 mg/kg (mus) och 175 mg/kg (råtta). Hund tolererar en singel oral dos upp

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

till 100 mg/kg utan dödsfall. Kliniska tecken inkluderar sedering, ataxi, tremor, ökad hjärtfrekvens,

ansträngd andning, mios och anorexi. Hos apa har engångsdoser upp till 100 mg/kg resulterat i

utmattning och vid högre doser, sänkt medvetandegrad.

Kronisk toxicitet

I 3-månadersstudier på mus och 1-årsstudier på råtta och hund är de dominerande effekterna CNS-

depression, antikolinerga effekter och perifera hematologiska störningar. Tolerans utvecklas mot

CNS-depression. Tillväxtparametrarna minskar vid höga doser. Reversibla effekter av förhöjda

prolaktinvärden hos råtta inkluderar minskad ovarie- och livmodervikt och morfologiska

förändringar i det vaginala epitelet och i bröstkörtlarna.

Hematologisk toxicitet

Effekter på de hematologiska parametrarna ses hos samtliga djurarter. De omfattar dosrelaterad

minskning av cirkulerande leukocyter hos mus och icke-specifik minskning av cirkulerande

leukocyter hos råtta; dock ses inga tecken på benmärgscytotoxicitet. Reversibel neutropeni,

trombocytopeni eller anemi kan ses hos några hundar som behandlats med 8 eller 10 mg/kg/dag

(AUC 12-15 gånger större än hos människa efter en dos av 12 mg). Hos hundar med cytopeni ses

inga negativa effekter på stamceller och prolifererande celler i benmärgen.

Reproduktionstoxikologi

Olanzapin har inga teratogena effekter. Sedering påverkar parningsförmågan hos hanråttor.

Östrogencykeln påverkas vid doser på 1,1 mg/kg (3 gånger den maximala dosen för människa) och

reproduktionsparametrar påverkas hos råttor som får 3 mg/kg (9 gånger maximal humandos). Hos

avkomman till råttor som erhållit olanzapin ses försening i fetal utveckling och övergående minskad

aktivitet.

Mutagenicitet

Olanzapin visar inga mutagena eller klastogena effekter i något av standardtesten, som omfattar

mutagenicitetstest på bakterier samt in vitro och in vivo däggdjurstest.

Karcinogenicitet

Baserat på resultat från studier på mus och råtta dras slutsatsen att olanzapin inte har någon

karcinogen effekt.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat,

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Opadry II Vit innehållande:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Polyetylenglykol 3000

Glyceroltriacetat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

Förvaras vid högst 30°C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kallpressad aluminiumtryckpack med 28 eller 56 tabletter per förpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Cipla (EU) Limited

Hillbrow House

Hillbrow Road

Esher

Surrey

KT10 9NW

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/426/005 - Olanzapine Cipla - 7.5 mg - filmdragerade tabletter - 28 tabletter per ask

EU/1/07/426/006 - Olanzapine Cipla - 7.5 mg - filmdragerade tabletter - 56 tabletter per ask

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 14 november 2007

Datum för senast förnyat godkännande: 01 oktober 2012

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Olanzapin Cipla 10 mg dragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje dragerad tablett innehåller 10 mg olanzapin.

Hjälpämne med känd effekt: Varje dragerad tablett innehåller 322.6 mg laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Dragerad tablett

Vita, runda, bikonvexa, dragerade tabletter märkta med "OLZ 10" på ena sidan och ”NEO” på den

andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Vuxna

Behandling av schizofreni.

OLANZAPIN CIPLA är effektivt vid underhållsbehandling till patienter som visat initial klinisk

respons.

Behandling av måttlig till svår manisk episod.

Profylaktisk behandling av återfall i bipolär sjukdom hos patienter som svarat på

olanzapinbehandling vid manisk episod (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Vuxna

Schizofreni: Rekommenderad startdos är 10 mg en gång om dagen.

Manisk episod: Startdosen är 15 mg som daglig engångsdos vid monoterapi eller 10 mg dagligen vid

kombinationsbehandling (se avsnitt 5.1).

Profylax av återfall i bipolär sjukdom: Rekommenderad startdos är 10 mg/dag. Patienter som fått

olanzapin för behandling av manisk episod kan fortsätta med samma dos för den profylaktiska

behandlingen. Om en ny manisk, blandad eller depressiv episod inträffar ska olanzapinbehandlingen

fortsätta (med dosoptimering då så erfordras), med kompletterande behandling av

förstämningssymtom, beroende på den kliniska situationen.

Dosen kan därefter, vid behandling av schizofreni, manisk episod och profylax av återfall i bipolär

sjukdom, anpassas individuellt inom dosområdet 5-20 mg dagligen beroende på patientens kliniska

respons. Ökning till högre dos än rekommenderad startdos bör göras först efter en klinisk utvärdering

och bör då ske med minst 24 timmars intervall. Olanzapin kan ges oberoende av måltider, eftersom

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

absorptionen inte påverkas av föda. Gradvis nedtrappning av dosen bör övervägas då

olanzapinbehandlingen avslutas.

Pediatrisk population

Olanzapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data

avseende säkerhet och effekt. I korttidsstudier på ungdomar har viktuppgång samt förändringar av

lipid- och prolaktinnivåerna rapporterats i större omfattning än i studier på vuxna (se avsnitt 4.4, 4.8,

5.1 och 5.2).

Äldre patienter

En lägre startdos (5 mg/dag) erfordras i allmänhet ej men bör övervägas för patienter över 65 år när

kliniska faktorer motiverar detta (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion

En lägre startdos (5 mg) ska övervägas för dessa patienter. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros,

Child-Pugh klass A eller B) ska startdosen vara 5 mg och dosökning endast ske med försiktighet.

Kön

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för kvinnor än för män.

Rökare

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för rökare än för icke-rökare.

Finns flera faktorer samtidigt som kan förlångsamma metabolismen (kvinnligt kön, äldre, icke-

rökare) bör man överväga en reducerad startdos. Dosökning hos dessa patienter bör ske med

försiktighet.

(Se avsnitt 4.5 och 5.2.)

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med känd risk för glaukom med trång kammarvinkel.

4.4

Varningar och försiktighet

Vid antipsykotisk behandling kan det dröja från flera dagar upp till några veckor innan patientens

kliniska tillstånd förbättras. Patienten ska noggrant följas upp under denna period.

Demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar

Olanzapin är inte godkänt för behandling av demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar och

rekommenderas inte till denna specifika patientgrupp på grund av ökad mortalitet och risk för

cerebrovaskulära biverkningar. Mortalitetsincidensen fördubblades hos olanzapinbehandlade patienter

i jämförelse med placebobehandlade (3,5 % respektive 1,5 %) i placebokontrollerade kliniska studier

(6-12 veckors behandlingstid) på äldre patienter (genomsnittsålder 78 år) med demensrelaterad psykos

och/eller beteendestörningar. Den högre mortalitetsincidensen var inte relaterad till olanzapindosen

(genomsnittlig dagsdos 4,4 mg) eller behandlingstidens längd. Predisponerande riskfaktorer för ökad

mortalitet innefattar ålder >65 år, dysfagi, behandling med lugnande medel, malnutrition och

dehydrering, pulmonella tillstånd (pneumoni och aspirationspneumoni) eller samtidig medicinering

med bensodiazepiner. Mortalitetsincidensen var dock högre hos olanzapinbehandlade patienter än hos

placebobehandlade oberoende av dessa riskfaktorer.

I dessa kliniska studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t ex stroke, transitorisk

ischemisk attack) vilka även inkluderade dödsfall. De cerebrovaskulära biverkningarna var tre gånger

vanligare hos olanzapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade (1,3 % respektive

0,4 %). Alla olanzapin- respektive placebobehandlade patienter, som fick cerebrovaskulära

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

biverkningar, hade riskfaktorer för detta. Hög ålder (>75 år) och vaskulär demens/demens av blandad

typ identifierades som riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar i samband med

olanzapinbehandling. Behandlingseffekten av olanzapin fastställdes inte i dessa studier.

Parkinsons sjukdom

Olanzapin rekommenderas inte vid behandling av psykos inducerad av dopaminagonister hos

patienter med Parkinsons sjukdom. I kliniska studier har försämring av symtomen vid Parkinsons

sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo (se

även avsnitt 4.8), och vid behandling av psykotiska symtom var olanzapin inte effektivare än placebo.

I dessa studier krävdes att patienterna vid starten var stabila på den lägsta effektiva dosen av sitt

läkemedel (dopaminagonist) mot Parkinsons sjukdom och att de skulle stå kvar på samma läkemedel

och dosering mot denna sjukdom genom hela studien. Olanzapin gavs initialt i dosen 2,5 mg/dag och

titrerades till maximalt 15 mg/dag baserat på studieläkarens bedömning.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS är ett tillstånd som sammankopplas med antipsykotisk medicinering och som kan vara

livshotande. Sällsynta fall beskrivna som NMS har även rapporterats i samband med olanzapin.

Kliniska symtom på NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrad mental status och tecken på

autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och oregelbunden

hjärtrytm). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuri (rabdomyolys)

och akut njurinsufficiens. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller

uppvisar hög feber av okänd orsak utan ytterligare kliniska manifestationer av NMS, ska all

behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, avbrytas.

Hyperglykemi och diabetes

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, i enstaka fall med ketoacidos eller

koma, har rapporterats som en mindre vanlig biverkning och inkluderar några dödsfall (se avsnitt 4.8).

I vissa fall har en föregående viktökning rapporterats, vilket kan vara en predisponerande faktor.

Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex.

mätning av blodglukos vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter årligen. Patienter som

behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, ska observeras med

avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (som t ex polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet)

och hos patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus, bör

regelbunden glukoskontroll göras. Vikten bör kontrolleras regelbundet, t.ex. vid behandlingsstart,

efter 4, 8 och 12 veckor och därefter kvartalsvis.

Lipidförändringar

Icke önskvärda lipidförändringar har observerats hos patienter i placebokontrollerade kliniska

prövningar (se avsnitt 4.8). Lipidförändringarna bör handhas på sätt som anses kliniskt lämpligt,

särskilt hos patienter som lider av dyslipidemi och hos patienter med riskfaktorer att utveckla

störningar i lipidomsättningen. Hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel,

inkluderande OLANZAPIN CIPLA, bör lipidkontroll göras regelbundet enligt de antipsykotiska

riktlinjer som används, t.ex. vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter vart femte år.

Antikolinerg aktivitet

Olanzapin uppvisade in vitro antikolinerg aktivitet men i de kliniska försöken konstaterades endast en

låg frekvens av sådana effekter. Eftersom klinisk erfarenhet är begränsad för patienter med samtidig

annan sjukdom tillråds försiktighet vid förskrivning av OLANZAPIN CIPLA till patienter med

prostatahypertrofi eller paralytisk ileus och liknande sjukdomar.

Leverfunktion

Övergående, asymtomatisk förhöjning av leveraminotransferaser, ALAT, ASAT, är vanligt, särskilt

i början av behandlingen, varför försiktighet och uppföljning tillråds vid behandling av patienter

med förhöjda ALAT- och/eller ASAT-värden samt för patienter med tecken på försämrad

leverfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter som behandlas med potentiellt

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

hepatotoxiska läkemedel. I fall när hepatit (inkluderande hepatocellulär eller kolestatisk leverskada

eller blandleverskada) diagnostiserats bör behandling med olanzapin avslutas.

Neutropeni

Försiktighet ska iakttas hos patienter med låga leukocyt- och/eller neutrofilvärden, hos patienter

som får läkemedel som orsakar neutropeni, hos patienter som tidigare har haft läkemedelsinducerad

benmärgssuppression/toxicitet eller benmärgssuppression förorsakad av samtidig sjukdom,

strålterapi eller kemoterapi och hos patienter med hypereosinofil sjukdom eller myeloproliferativ

sjukdom. Neutropeni har rapporterats som vanlig biverkan då olanzapin intagits samtidigt med

valproat (se avsnitt 4.8).

Utsättande av behandlingen

I sällsynta fall (≥0,01% och <0,1%) har akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest,

illamående eller kräkningar rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

QT-intervall

Kliniskt betydelsefull QTc-förlängning (Fridericia QT-korrigering [QTcF] ≥500 millisekunder

[msek] vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet hos patienter med utgångsvärde QTcF <500 msek)

har förekommit i mindre vanliga fall (0,1 % till 1 %) i kliniska studier hos patienter som behandlats

med olanzapin men inga signifikanta skillnader i relaterade kardiella händelser jämfört med

placebo observerades. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör man dock vara försiktig då

olanzapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QTc-tiden, särskilt hos äldre, hos

patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller

hypomagnesemi.

Tromboemboli

Ventromboemboli, som tidsmässigt sammanföll med olanzapinbehandling, har rapporterats mindre

vanligt (≥0,1%, <1%). Orsakssamband mellan förekomst av ventromboemboli och

olanzapinbehandling har inte fastställts. Eftersom patienter med schizofreni dock ofta uppvisar

förvärvade riskfaktorer för ventromboemboli, bör alla tänkbara riskfaktorer för ventromboemboli,

t ex immobilisering, identifieras och preventiva åtgärder insättas.

Generell CNS-aktivitet

På grund av olanzapins primära CNS-effekt bör försiktighet iakttas då det kombineras med andra

centralt verkande läkemedel och alkohol. Eftersom olanzapin in vitro uppvisar

dopaminantagonistiska effekter kan det motverka effekten av direkta och indirekta

dopaminagonister.

Kramper

Försiktighet bör iakttas då olanzapin ges till patienter med känd benägenhet för kramper, eller som

utsätts för faktorer som kan sänka kramptröskeln. Kramper har rapporterats som en mindre vanlig

biverkning i samband med olanzapinbehandling. I de flesta av dessa fall har en känd benägenhet för

kramper eller riskfaktorer för kramper rapporterats.

Tardiv dyskinesi

I jämförande kliniska studier, som pågick i upp till ett år, gav olanzapin upphov till statistiskt

signifikant lägre incidens behandlingsrelaterad dyskinesi. Risken för tardiv dyskinesi ökar vid

längre tids behandling. Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att reducera

dosen eller utsätta olanzapin helt. Dessa symtom kan kortvarigt försämras och även uppträda efter

behandlingens slut.

Postural hypotoni

Postural hypotoni observerades i låg frekvens hos äldre patienter i de kliniska försöken. I likhet

med andra antipsykotiska läkemedel rekommenderas att blodtrycket mäts regelbundet hos patienter

över 65 år.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Plötslig hjärtdöd

Efter godkännandet för försäljning, har det inkommit biverkningsrapporter om plötslig hjärtdöd hos

patienter som behandlas med olanzapin. I en retrospektiv observations kohort-studie, fann man att

risken för förmodad plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlades med olanzapin var ungefär

dubbelt så stor, som för patienter som inte behandlades med antipsykotiska läkemedel. I studien var

risken för olanzapin jämförbar med risken för atypiska antipsykotiska läkemedel i en poolad analys.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar. I studier på patienter i åldrarna

13-17 år har olika biverkningar iakttagits, inklusive viktuppgång, förändrade metaboliska

parametrar och ökade prolaktinnivåer. Långtidsutfallet för dessa effekter har inte studerats och är

fortfarande okänt (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Laktos

OLANZAPIN CIPLA-tabletter innehåller laktos. OLANZAPIN CIPLA ska inte ges till patienter

med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans, Lapps laktasbrist eller glukos-

galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Potentiella interaktioner som kan påverka olanzapin

Eftersom olanzapin metaboliseras av CYP1A2 kan substanser som specifikt inducerar eller hämmar

detta isoenzym påverka farmakokinetiken av olanzapin.

Induktion av CYP1A2

Olanzapins metabolism kan induceras vid rökning och behandling med karbamazepin, vilket kan ge

lägre olanzapinkoncentrationer. Endast en liten till måttlig ökning av olanzapins clearance har

observerats. Den kliniska betydelsen är sannolikt begränsad, dock rekommenderas klinisk

övervakning, och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om så erfordras (se avsnitt 4.2).

Hämning av CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2-hämmare, har visat sig hämma metabolismen av olanzapin

signifikant. C

för olanzapin ökade med i genomsnitt 54 % hos kvinnliga icke-rökare och 77 % hos

manliga rökare, som erhållit fluvoxamin. AUC för olanzapin ökade med i genomsnitt 52 % respektive

108 %. En lägre startdos av olanzapin bör övervägas till patienter som använder fluvoxamin eller

någon annan CYP1A2-hämmare, som t ex ciprofloxacin. En sänkning av olanzapindosen bör

övervägas om behandling med en CYP1A2-hämmare påbörjas.

Sänkt biotillgänglighet

Aktivt kol reducerar biotillgängligheten av oralt givet olanzapin med 50-60 % och därför bör detta tas

minst 2 timmar före eller efter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hämmare), engångsdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin

påverkar inte farmakokinetiken av olanzapin signifikant.

Potentiell påverkan av olanzapin på andra läkemedel

Olanzapin kan motverka de direkta eller indirekta effekterna av dopaminagonister.

Olanzapin hämmar inte de viktigaste CYP450-isoenzymerna in vitro (t ex 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,

3A4). Inga särskilda interaktioner förväntas därför, vilket verifierats genom in vivo-studier. Ingen

hämning av metabolismen av följande aktiva substanser kunde konstateras: tricykliska antidepressiva

(representanter huvudsakligen för CYP2D6-steget), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller

diazepam (CYP3A4 och 2C19).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Inga interaktioner uppkom då olanzapin gavs samtidigt med litium eller biperiden.

Vid behandlingskontroll av valproat tydde inte plasmanivåerna på att någon justering av

valproatdosen fordras vid insättning av samtidig olanzapinterapi.

CNS-påverkan

Försiktighet ska iakttas hos patienter som förbrukar alkohol eller får läkemedel som kan ge CNS-

depression.

Samtidig användning av olanzapin och läkemedel mot Parkinsons sjukdom på patienter med

Parkinsons sjukdom och demens rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

QTc-intervall

Försiktighet bör iakttas om olanzapin ges samtidigt med läkemedel som är kända för att förlänga QTc-

intervallet (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Kliniska studier av gravida kvinnor saknas. Patienterna ska uppmanas att kontakta läkaren om

graviditet inträffar eller om graviditet planeras under behandling med olanzapin. Eftersom

erfarenheten är begränsad ska olanzapin endast användas under graviditet då moderns behov noga

vägts mot riskerna för fostret.

Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklusive olanzapin) under graviditetens tredje

trimester, löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller

utsättningssymtom efter födseln vilka varierar i allvarlighetsgrad och varaktighet. Det finns rapporter

på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolence, andnöd eller ätproblem. Därför ska

nyfödda följas noggrant.

Amning

Utsöndring av olanzapin i modersmjölk har visats i en studie på ammande, friska kvinnor. Barnets

exponering (mg/kg) vid steady state uppskattades till i genomsnitt 1,8 % av moderns olanzapindos

(mg/kg). Amning under behandling med olanzapin tillråds ej.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Eftersom olanzapin kan ge dåsighet och yrsel ska patienterna varnas för att

handha maskiner inklusive framföra motorfordon.

4.8

Biverkningar

Vuxna

De oftast rapporterade biverkningarna (sågs hos ≥1 % av patienterna) i samband med användning av

olanzapin i kliniska studier var somnolens, viktuppgång, eosinofili, förhöjda nivåer av prolaktin,

kolesterol, glukos och triglycerider (se avsnitt 4.4), glukosuri, ökad aptit, yrsel, akatisi, parkinsonism,

leukopeni, neutropeni (se avsnitt 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotoni, antikolinerga effekter,

övergående asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (se avsnitt 4.4), utslag, asteni,

trötthet, feber, ledsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas, hög gammaglutamyltransferasnivå, hög

urinsyranivå, hög kreatinfosfokinasnivå och ödem.

Summering av biverkningar i tabellform

I nedanstående biverkningstabell upptas de biverkningar och laboratorieundersökningar som

observerats vid spontanrapportering och vid kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras inom

varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000

till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

Blodet och lymfsystemet

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Viktuppgång

Förhöjd

kolesterolnivå

2, 3

Förhöjd

glukosnivå

Förhöjd

triglyceridnivå

2, 5

Glykosuri

Ökad aptit

Utveckling eller försämring

av diabetessjukdomen,

ibland associerat med

ketoacidos eller koma,

inklusive några fall med

dödlig utgång (se avsnitt

4.4)

Hypotermi

Centrala och perifera nervsystemet

Somnolens

Yrsel

Akatisi

Parkinsonism

Dyskinesi

Kramper, där det i de flesta

fall finns kramper eller

riskfaktorer för kramper i

anamnesen

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Malignt

neuroleptikasyndrom

(se avsnitt 4.4)

Utsättningssymtom

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis

Hjärtat

Bradykardi

QTc-förlängning (se avsnitt

4.4)

Ventrikulär

takykardi/flimmer,

plötsligt dödsfall (se

avsnitt 4.4)

Blodkärl

Ortostatisk

hypotoni

Tromboemboli (inklusive

lungemboli och djup

ventrombos) (se avsnitt 4.4)

Magtarmkanalen

Milda, övergående

antikolinerga

effekter, inklusive

förstoppning och

muntorrhet

Utspänd buk

Pankreatit

Lever och gallvägar

Övergående,

asymtomatiska

förhöjningar av

leveramino-

Hepatit (inklusive

hepatocellulär,

kolestatisk eller

blandad leverskada)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

transferaser

(ALAT, ASAT),

särskilt i början av

behandlingen (se

avsnitt 4.4)

Hud och subkutan vävnad

Utslag

Fotosensitivitetsreaktioner

Alopeci

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Rabdomyolys

Njurar och urinvägar

Urininkontinens,

urinretention

urinträngningar

Urinträngningar

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Erektil dysfunktion

hos män

Minskad libido hos

båda könen

Amenorré

Bröstförstoring

Galaktorré hos kvinnor

Gynekomasti/bröstförstorin

g hos män

Priapism

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni

Trötthet

Ödem

Feber

Undersökningar

Förhöjd plasma-

prolaktinnivå

8

Förhöjt alkaliskt

fosfatas

Hög

kreatinfosfokinas-

nivå

Hög gamma-

glutamyltransferas

nivå

Hög urinsyranivå

Ökad total bilirubinnivå

Frekvens okänd

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

Neonatalt

utsättningssyndrom

(se avsnitt 4.6)

Kliniskt signifikant viktuppgång observerades för alla grupper jämfört med Body Mass Index (BMI)

vid studiens start. Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 47 dagar) var viktuppgång med

≥7% jämfört med kroppsvikten vid studiens början mycket vanligt (22,2%), viktuppgång med ≥15%

var vanligt (4,2%) och ≥25% var mindre vanligt (0,8%). Under långtidsbehandling (minst 48 veckor)

var det mycket vanligt (64,4%, 31,7% respektive 12,3%) att patienterna fick en viktuppgång på ≥7%,

≥15% och ≥25% jämfört med kroppsvikten vid studiens början.

De största ökningarna i fastande lipidvärden (totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider)

inträffade för patienter som inte visade några störningar i lipidomsättningen vid studiens början.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Normala värden (<5,17 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥6,2 mmol/l).

Förändringar i totalkolesterolvärden vid fasta från gränsfall (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) vid

studiens början till höga (≥6,2 mmol/l) var mycket vanligt.

Normala nivåer fasteglukos (<5,56 mmol/l) vid studiens början ökade till höga (≥7 mmol/l).

Förändringar i fasteglukos från gränsfall (≥5,56 - <7 mmol/l) vid studiens början till höga

(≥7 mmol/l) var mycket vanligt.

Normala värden (<1,69 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥2,26 mmol/l).

Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) vid studiens

början till höga (≥2,26 mmol/l) var mycket vanligt.

I kliniska prövningar var incidensen parkinsonism och dystoni hos olanzapinbehandlade patienter

numeriskt högre, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med placebobehandlade

patienter. Olanzapinbehandlade patienter hade lägre incidens parkinsonism, akatisi och dystoni i

jämförelse med titrerade doser av haloperidol. Eftersom det saknas detaljerad information om

tidigare individuella akuta och tardiva extrapyramidala rörelsestörningar, kan man för närvarande

inte dra slutsatsen att olanzapin orsakar mindre tardiv dyskinesi och/eller andra tardiva

extrapyramidala syndrom.

Akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående och kräkningar har

rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

I kliniska prövningar som pågick upp till 12 veckor, överskred prolaktinkoncentrationerna i plasma

den övre normalgränsen för ungefär 30% av de olanzapinbehandlade patienterna, som hade normala

prolaktinvärden vid studiens början. För majoriteten av dessa patienter var förhöjningarna generellt

låga, och kvarstod på en nivå under det dubbla värdet för den övre normalgränsen.

Biverkningar identifierade från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Bedömt från mätvärden från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd med

hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd vid

övre gränsen av 95% konfidensintervall med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

Långtidsbehandling (minst 48 veckor)

Andelen patienter som hade ogynnsamma, kliniskt signifikanta förändringar gällande viktuppgång,

glukos, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider, ökade med tiden. Hos vuxna patienter som fick

9-12 månaders behandling, minskade ökningen av medelblodglukosvärdet efter ungefär 6 månader.

Ytterligare information om speciella patientgrupper

I kliniska studier på äldre patienter med demens, har olanzapinbehandling resulterat i en högre

mortalitetsincidens och en högre frekvens av cerebrovaskulära biverkningar jämfört med placebo (se

även avsnitt 4.4). Gångrubbningar och fall är mycket vanliga biverkningar vid användning av

olanzapin till denna patientgrupp. Pneumoni, förhöjd kroppstemperatur, letargi, erytem,

synhallucinationer och urininkontinens rapporterades som vanliga biverkningar.

I kliniska studier på patienter med läkemedelsinducerad (dopaminagonist) psykos i samband med

Parkinsons sjukdom har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer

rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo.

I en klinisk studie av patienter med bipolär mani gav kombinationsbehandling med valproat och

olanzapin upphov till neutropeni med en frekvens av 4,1 %; en möjlig bidragande faktor kan vara

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

höga plasmanivåer av valproat. Olanzapin som administrerats tillsammans med litium eller valproat

gav ökad frekvens (≥10 %) av tremor, muntorrhet, ökad aptit och viktökning. Talsvårigheter

rapporterades också som vanliga. Vid kombinationsbehandling av olanzapin och litium eller

seminatriumvalproat förekom en ökning i kroppsvikt om

7 % hos 17,4 % av patienterna under den

akuta behandlingen (upp till 6 veckor), jämfört med kroppsvikten före studiens början.

Långtidsbehandling (upp till 12 månader) med olanzapin vid profylax av återfall i bipolär sjukdom

gav en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 39,9 % av patienterna, jämfört med kroppsvikten före

studiens början.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar under 18 år. Även om inga

jämförande kliniska studier mellan ungdomar och vuxna har utförts jämfördes data från studier på

ungdomar med data från studier på vuxna.

I följande tabell upptas de biverkningar som rapporterats i högre frekvens hos ungdomar (i åldrarna

13-17 år) än hos vuxna eller biverkningar som endast identifierats vid kliniska korttidsstudier på

ungdomar. Kliniskt signifikant viktuppgång (≥7 %) tycks uppträda oftare hos den unga

patientgruppen, jämfört med vuxna med jämförbar exponering. Omfattningen av viktuppgången och

andelen ungdomar som hade kliniskt signifikant viktuppgång var större hos de som fick

långtidsbehandling (minst 24 veckor) jämfört med de som fick korttidsbehandling.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande

frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10).

Metabolism och nutrition

Mycket vanlig: viktuppgång

,, förhöjd triglyceridnivå

, ökad aptit.

Vanlig: förhöjd kolesterolnivå

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanlig: sedering (inklusive hypersomni, letargi, somnolens).

Magtarmkanalen

Vanlig: muntorrhet.

Lever och gallvägar

Mycket vanlig: förhöjda nivåer av leveraminotransferaser

(ALAT/ASAT, se avsnitt 4.4).

Undersökningar

Mycket vanlig: minskat totalbilirubin, ökat GGT, förhöjd plasmaprolaktinnivå

Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 22 dagar) var viktuppgång om ≥7% av

kroppsvikten (kg) från studiens början mycket vanlig (40,6%), viktuppgång om ≥15% av

kroppsvikten från studiens början var vanlig (7,1%) och ≥25% var vanlig (2,5%). Under

långtidsbehandling (minst 24 veckor), fick 89,4% en viktuppgång om ≥7%, 55,3% en viktuppgång

om ≥15% och 29,1% en viktuppgång om ≥25% av kroppsvikten från studiens början.

Normala värden (<1,016 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥1,467 mmol/l).

Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) vid

studiens början till höga (≥1,467 mmol/l).

Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från normalt vid studiens början (<4,39 mmol/l) till

högt (≥5,17 mmol/l) var vanligt. Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från gränsfall vid

studiens början (≥4,39 - <5,17 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var mycket vanligt.

Förhöjda plasmaprolaktinnivåer rapporterades hos 47,4 % av de unga patienterna.

4.9

Överdosering

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Symtom

Mycket vanliga symtom vid överdosering (

10 % incidens) är takykardi, agitation/aggressivitet,

dysartri, olika extrapyramidala symtom och sänkt medvetandegrad alltifrån sedering till koma.

Andra medicinskt viktiga sequela är delirium, krampanfall, koma, eventuellt malignt

neuroleptikasyndrom, respiratorisk depression, aspiration, hypertoni eller hypotoni, hjärtarrytmier

2 % av överdoseringsfallen) och hjärt- och andningsstillestånd. Dödsfall har rapporterats vid akut

överdosering om endast 450 mg men överlevnad har även rapporterats efter akut överdosering med

cirka 2 g oralt olanzapin.

Behandling

Det finns ingen antidot till olanzapin. Framkallande av kräkning rekommenderas ej.

Standardbehandling vid överdosering kan vara indicerad (t ex ventrikelsköljning, tillförsel av aktivt

kol). Tillförsel av aktivt kol har visats reducera den orala biotillgängligheten av olanzapin med 50-

60 %.

Symtomatisk behandling och klinisk uppföljning av vitalfunktioner, inkluderande behandling av

hypotoni och cirkulatorisk kollaps samt understödjande av andningsfunktionen, bör ges i förhållande

till klinisk status. Adrenalin, dopamin eller annan sympatomimetika med betaagonisteffekt ska inte

användas eftersom betastimulering kan förvärra hypotoni. Kardiovaskulär uppföljning är nödvändig

för att upptäcka eventuella arrytmier. Medicinsk övervakning och uppföljning bör fortsätta tills

patienten återhämtat sig.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Dibensodiazepiner, diazepin, oxazepin och tiazepin ATC kod: N05A

H03.

Farmakodynamisk effekt

Olanzapin är ett neuroleptikum, ett medel mot mani och en stämningsstabiliserare som uppvisar en

bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer.

I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki <100 nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C,

5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer M

adrenoreceptorer och histamin-H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och

kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro

affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin-D2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2.

Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska

(A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är

involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på

antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från

vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett "anxiolytiskt" test.

Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits

en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-D2-receptorn. I

ytterligare en studie (Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging study)

på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre

bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en

effekt jämförbar med klozapins.

Klinisk effekt

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll, inkluderande över 2 900

schizofrena patienter med både positiva och negativa symtom, visade olanzapin en statistiskt

signifikant förbättring av både negativa och positiva symtom.

En internationell, dubbelblind, jämförande studie inkluderande 1 481 patienter med schizofreni,

schizoaffektivt syndrom och andra schizofreniliknande tillstånd med varierande grad av åtföljande

depressiva symtom (basmedelvärde 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) har

genomförts. Den visade att olanzapin, vid en prospektiv sekundäranalys, gav en förändring av

sinnesstämningsgraden, mätt från studiens början till dess slut. Denna var statistiskt signifikant

(p=0,001) och gav en förbättring med -6,0 i jämförelse med haloperidol (-3,1).

Olanzapin uppvisade bättre effekt än placebo och seminatriumvalproat i att reducera de maniska

symtomen under 3 veckor hos patienter med maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom.

Olanzapin visade också jämförbar effekt med haloperidol vad beträffar andelen patienter med

förbättring av maniska och depressiva symtom vid 6 och 12 veckor. I en studie där olanzapin gavs i

kombination med litium eller valproat i minst 2 veckor gav tillägget av 10 mg olanzapin större

reduktion av de maniska symtomen än enbart litium eller valproat efter 6 veckor.

Olanzapin visade sig statistiskt signifikant överlägset placebo vad beträffar återfall i bipolär

sjukdom, som var primär endpoint, i en 12-månaders studie av återfall hos patienter med maniska

episoder, som förbättrats med olanzapin och sedan randomiserats till antingen olanzapin eller

placebo. Olanzapin visade sig också statistiskt signifikant bättre än placebo i att förhindra både

återfall i mani och återfall i depression.

I en annan 12-månadersstudie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med en

kombination av olanzapin och litium och sedan randomiserats till enbart olanzapin eller enbart

litium, var olanzapin inte sämre än litium vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär

endpoint: skillnaden var dock inte statistiskt signifikant (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %;

p = 0,055).

I en 18-månadersstudie på patienter med maniska eller blandade episoder, där patienterna

stabiliserats med olanzapin och litium eller valproat, var långtidsbehandling med olanzapin i

kombination med litium eller valproat inte statistiskt signifikant bättre än antingen litium eller

valproat enbart i att förhindra återfall i bipolär sjukdom, definierad enligt nuvarande diagnostiska

kriteria.

Pediatrisk population

Erfarenheten från ungdomar (i åldrarna 13-17 år) är begränsad till kottidsdata avseende effekt vid

schizofreni (6 veckor) och mani i samband med bipolär I-störning (3 veckor) på färre än

200 ungdomar. Olanzapin gavs i flexibel dos, med start på 2,5 mg och därefter upp till 20 mg

dagligen. Under behandlingen med olanzapin ökade ungdomarna väsentligt mer i vikt, jämfört med

vuxna. Förändringarna i fastevärden av totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och prolaktin

(se avsnitt 4.4 och 4.8) var större hos ungdomar än hos vuxna. Data saknas om bibehållen effekt och

data om långtidssäkerheten är begränsade (se avsnitt 4.4 och 4.8).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Olanzapin absorberas väl efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration nås efter 5-

8 timmar. Absorptionen påverkas ej av föda. Absolut oral biotillgänglighet i förhållande till

intravenös administrering har ej undersökts.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är ca 93 % i koncentrationsintervallet 7 - ca 1 000 ng/ml. Olanzapin

är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glykoproteinsyra.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism

Olanzapin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande

huvudmetaboliten är 10-N-glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N-

desmetyl- och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450-

CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre in vivo farmakologisk effekt än olanzapin i

djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzapin.

Eliminering

Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende

på ålder och kön.

Friska, äldre (65 år och äldre) försökspersoner har en förlängd halveringstid jämfört med yngre

försökspersoner (medelvärde 51,8 mot 33,8 timmar) och clearance är reducerat (17,5 mot

18,2 l/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma

intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter >65 år med schizofreni, som erhållit

olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil.

Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män är något förlängd (medelvärde 36,7 mot

32,3 timmar) och clearance är reducerat (18,9 mot 27,3 l/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg

olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869).

Nedsatt njurfunktion

Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion

(kreatininclearance <10 ml/minut) i jämförelse med friska försökspersoner (medelvärde 37,7 mot

32,4 timmar), ej heller i clearance (21,2 mot 25,0 l/timme). Massbalansstudier har visat att cirka

57 % av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen.

Rökare

Hos rökande försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion förlängs halveringstiden

(39,3 timmar), och clearance (18,0 l/timme) är reducerat i jämförelse med icke-rökande, friska

försökspersoner (48,8 respektive 14,1 l/timme).

Halveringstiden är längre hos icke-rökare i jämförelse med rökare (män och kvinnor) (38,6

respektive 30,4) och clearance är reducerat (18,6 respektive 27,7 l/timme).

Plasmaclearance av olanzapin är lägre hos äldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört

med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska egenskaperna

för olanzapin är dock större mellan individer än den inverkan som ålder, kön eller rökning har på

clearance och halveringstid.

Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska

försökspersoner har konstaterats.

Pediatrisk populationUngdomar (i åldrarna 13-17 år): Olanzapins farmakokinetik är likartad hos

ungdomar och vuxna. I kliniska studier utsattes ungdomar för i genomsnitt 27 % mer olanzapin.

Demografiska skillnader mellan ungdomar och vuxna inkluderar en lägre genomsnittlig kroppsvikt,

och färre ungdomar var rökare. Sådana faktorer bidrar möjligen till den högre genomsnittliga

exponering som observerats hos ungdomar.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut toxicitet (vid engångsdos)

Symtomen på oral toxicitet hos gnagare är desamma som för andra potenta neuroleptiska substanser:

hypoaktivitet, koma, tremor, kloniska kramper, salivavsöndring och minskad viktökning. I medeltal

är den letala dosen ca 210 mg/kg (mus) och 175 mg/kg (råtta). Hund tolererar en singel oral dos upp

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

till 100 mg/kg utan dödsfall. Kliniska tecken inkluderar sedering, ataxi, tremor, ökad hjärtfrekvens,

ansträngd andning, mios och anorexi. Hos apa har engångsdoser upp till 100 mg/kg resulterat i

utmattning och vid högre doser, sänkt medvetandegrad.

Kronisk toxicitet

I 3-månadersstudier på mus och 1-årsstudier på råtta och hund är de dominerande effekterna CNS-

depression, antikolinerga effekter och perifera hematologiska störningar. Tolerans utvecklas mot

CNS-depression. Tillväxtparametrarna minskar vid höga doser. Reversibla effekter av förhöjda

prolaktinvärden hos råtta inkluderar minskad ovarie- och livmodervikt och morfologiska

förändringar i det vaginala epitelet och i bröstkörtlarna.

Hematologisk toxicitet

Effekter på de hematologiska parametrarna ses hos samtliga djurarter. De omfattar dosrelaterad

minskning av cirkulerande leukocyter hos mus och icke-specifik minskning av cirkulerande

leukocyter hos råtta; dock ses inga tecken på benmärgscytotoxicitet. Reversibel neutropeni,

trombocytopeni eller anemi kan ses hos några hundar som behandlats med 8 eller 10 mg/kg/dag

(AUC 12-15 gånger större än hos människa efter en dos av 12 mg). Hos hundar med cytopeni ses

inga negativa effekter på stamceller och prolifererande celler i benmärgen.

Reproduktionstoxikologi

Olanzapin har inga teratogena effekter. Sedering påverkar parningsförmågan hos hanråttor.

Östrogencykeln påverkas vid doser på 1,1 mg/kg (3 gånger den maximala dosen för människa) och

reproduktionsparametrar påverkas hos råttor som får 3 mg/kg (9 gånger maximal humandos). Hos

avkomman till råttor som erhållit olanzapin ses försening i fetal utveckling och övergående minskad

aktivitet.

Mutagenicitet

Olanzapin visar inga mutagena eller klastogena effekter i något av standardtesten, som omfattar

mutagenicitetstest på bakterier samt in vitro och in vivo däggdjurstest.

Karcinogenicitet

Baserat på resultat från studier på mus och råtta dras slutsatsen att olanzapin inte har någon

karcinogen effekt.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat,

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Opadry II Vit innehållande:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Polyetylenglykol 3000

Glyceroltriacetat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

Förvaras vid högst 30°C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kallpressad aluminiumtryckpack med 7, 28 eller 56 tabletter per förpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Cipla (EU) Limited

Hillbrow House

Hillbrow Road

Esher

Surrey

KT10 9NW

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/426/007 - Olanzapine Cipla - 10 mg - filmdragerade tabletter - 28 tabletter per ask

EU/1/07/426/008 - Olanzapine Cipla - 10 mg - filmdragerade tabletter - 28 tabletter per ask

EU/1/07/426/009 - Olanzapine Cipla - 10 mg - filmdragerade tabletter - 56 tabletter per ask

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 14 november 2007

Datum för senast förnyat godkännande: 01 oktober 2012

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Olanzapin Cipla 15 mg dragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje dragerad tablett innehåller 15 mg olanzapin.

Hjälpämne med känd effekt:Varje dragerad tablett innehåller 315 mg laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Dragerad tablett

Blå, elliptiska, konvexa, dragerade tabletter märkta med "NEO" på ena sidan och blanka på den andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Vuxna

Behandling av schizofreni.

OLANZAPIN CIPLA är effektivt vid underhållsbehandling till patienter som visat initial klinisk

respons.

Behandling av måttlig till svår manisk episod.

Profylaktisk behandling av återfall i bipolär sjukdom hos patienter som svarat på

olanzapinbehandling vid manisk episod (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Vuxna

Schizofreni: Rekommenderad startdos är 10 mg en gång om dagen.

Manisk episod: Startdosen är 15 mg som daglig engångsdos vid monoterapi eller 10 mg dagligen vid

kombinationsbehandling (se avsnitt 5.1).

Profylax av återfall i bipolär sjukdom: Rekommenderad startdos är 10 mg/dag. Patienter som fått

olanzapin för behandling av manisk episod kan fortsätta med samma dos för den profylaktiska

behandlingen. Om en ny manisk, blandad eller depressiv episod inträffar ska olanzapinbehandlingen

fortsätta (med dosoptimering då så erfordras), med kompletterande behandling av

förstämningssymtom, beroende på den kliniska situationen.

Dosen kan därefter, vid behandling av schizofreni, manisk episod och profylax av återfall i bipolär

sjukdom, anpassas individuellt inom dosområdet 5-20 mg dagligen beroende på patientens kliniska

respons. Ökning till högre dos än rekommenderad startdos bör göras först efter en klinisk utvärdering

och bör då ske med minst 24 timmars intervall. Olanzapin kan ges oberoende av måltider, eftersom

absorptionen inte påverkas av föda. Gradvis nedtrappning av dosen bör övervägas då

olanzapinbehandlingen avslutas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Pediatrisk population

Olanzapin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data

avseende säkerhet och effekt. I korttidsstudier på ungdomar har viktuppgång samt förändringar av

lipid- och prolaktinnivåerna rapporterats i större omfattning än i studier på vuxna (se avsnitt 4.4, 4.8,

5.1 och 5.2).

Äldre patienter

En lägre startdos (5 mg/dag) erfordras i allmänhet ej men bör övervägas för patienter över 65 år när

kliniska faktorer motiverar detta (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion

En lägre startdos (5 mg) ska övervägas för dessa patienter. Vid måttlig leverinsufficiens (cirros,

Child-Pugh klass A eller B) ska startdosen vara 5 mg och dosökning endast ske med försiktighet.

Kön

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för kvinnor än för män.

Rökare

Startdos och dosintervall behöver normalt inte vara annorlunda för rökare än för icke-rökare.

Finns flera faktorer samtidigt som kan förlångsamma metabolismen (kvinnligt kön, äldre, icke-

rökare) bör man överväga en reducerad startdos. Dosökning hos dessa patienter bör ske med

försiktighet.

(Se avsnitt 4.5 och 5.2.)

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med känd risk för glaukom med trång kammarvinkel.

4.4

Varningar och försiktighet

Vid antipsykotisk behandling kan det dröja från flera dagar upp till några veckor innan patientens

kliniska tillstånd förbättras. Patienten ska noggrant följas upp under denna period.

Demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar

Olanzapin är inte godkänt för behandling av demensrelaterad psykos och/eller beteendestörningar och

rekommenderas inte till denna specifika patientgrupp på grund av ökad mortalitet och risk för

cerebrovaskulära biverkningar. Mortalitetsincidensen fördubblades hos olanzapinbehandlade patienter

i jämförelse med placebobehandlade (3,5 % respektive 1,5 %) i placebokontrollerade kliniska studier

(6-12 veckors behandlingstid) på äldre patienter (genomsnittsålder 78 år) med demensrelaterad psykos

och/eller beteendestörningar. Den högre mortalitetsincidensen var inte relaterad till olanzapindosen

(genomsnittlig dagsdos 4,4 mg) eller behandlingstidens längd. Predisponerande riskfaktorer för ökad

mortalitet innefattar ålder >65 år, dysfagi, behandling med lugnande medel, malnutrition och

dehydrering, pulmonella tillstånd (pneumoni och aspirationspneumoni) eller samtidig medicinering

med bensodiazepiner. Mortalitetsincidensen var dock högre hos olanzapinbehandlade patienter än hos

placebobehandlade oberoende av dessa riskfaktorer.

I dessa kliniska studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t ex stroke, transitorisk

ischemisk attack) vilka även inkluderade dödsfall. De cerebrovaskulära biverkningarna var tre gånger

vanligare hos olanzapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade (1,3 % respektive

0,4 %). Alla olanzapin- respektive placebobehandlade patienter, som fick cerebrovaskulära

biverkningar, hade riskfaktorer för detta. Hög ålder (>75 år) och vaskulär demens/demens av blandad

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

typ identifierades som riskfaktorer för cerebrovaskulära biverkningar i samband med

olanzapinbehandling. Behandlingseffekten av olanzapin fastställdes inte i dessa studier.

Parkinsons sjukdom

Olanzapin rekommenderas inte vid behandling av psykos inducerad av dopaminagonister hos

patienter med Parkinsons sjukdom. I kliniska studier har försämring av symtomen vid Parkinsons

sjukdom och hallucinationer rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo (se

även avsnitt 4.8), och vid behandling av psykotiska symtom var olanzapin inte effektivare än placebo.

I dessa studier krävdes att patienterna vid starten var stabila på den lägsta effektiva dosen av sitt

läkemedel (dopaminagonist) mot Parkinsons sjukdom och att de skulle stå kvar på samma läkemedel

och dosering mot denna sjukdom genom hela studien. Olanzapin gavs initialt i dosen 2,5 mg/dag och

titrerades till maximalt 15 mg/dag baserat på studieläkarens bedömning.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS är ett tillstånd som sammankopplas med antipsykotisk medicinering och som kan vara

livshotande. Sällsynta fall beskrivna som NMS har även rapporterats i samband med olanzapin.

Kliniska symtom på NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, ändrad mental status och tecken på

autonom instabilitet (oregelbunden puls eller blodtryck, takykardi, diafores och oregelbunden

hjärtrytm). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas, myoglobinuri (rabdomyolys)

och akut njurinsufficiens. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller

uppvisar hög feber av okänd orsak utan ytterligare kliniska manifestationer av NMS, ska all

behandling med antipsykotiska läkemedel, inklusive olanzapin, avbrytas.

Hyperglykemi och diabetes

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, i enstaka fall med ketoacidos eller

koma, har rapporterats som en mindre vanlig biverkning och inkluderar några dödsfall (se avsnitt 4.8).

I vissa fall har en föregående viktökning rapporterats, vilket kan vara en predisponerande faktor.

Lämplig klinisk uppföljning rekommenderas enligt de antipsykotiska riktlinjer som används, t.ex.

mätning av blodglukos vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter årligen. Patienter som

behandlas med antipsykotiska läkemedel, inkluderande OLANZAPIN CIPLA, ska observeras med

avseende på tecken och symtom på hyperglykemi (som t ex polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet)

och hos patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer för att utveckla diabetes mellitus, bör

regelbunden glukoskontroll göras. Vikten bör kontrolleras regelbundet, t.ex. vid behandlingsstart,

efter 4, 8 och 12 veckor och därefter kvartalsvis.

Lipidförändringar

Icke önskvärda lipidförändringar har observerats hos patienter i placebokontrollerade kliniska

prövningar (se avsnitt 4.8). Lipidförändringarna bör handhas på sätt som anses kliniskt lämpligt,

särskilt hos patienter som lider av dyslipidemi och hos patienter med riskfaktorer att utveckla

störningar i lipidomsättningen. Hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel,

inkluderande OLANZAPIN CIPLA, bör lipidkontroll göras regelbundet enligt de antipsykotiska

riktlinjer som används, t.ex. vid behandlingsstart, efter 12 veckor och därefter vart femte år.

Antikolinerg aktivitet

Olanzapin uppvisade in vitro antikolinerg aktivitet men i de kliniska försöken konstaterades endast en

låg frekvens av sådana effekter. Eftersom klinisk erfarenhet är begränsad för patienter med samtidig

annan sjukdom tillråds försiktighet vid förskrivning av OLANZAPIN CIPLA till patienter med

prostatahypertrofi eller paralytisk ileus och liknande sjukdomar.

Leverfunktion

Övergående, asymtomatisk förhöjning av leveraminotransferaser, ALAT, ASAT, är vanligt, särskilt

i början av behandlingen, varför försiktighet och uppföljning tillråds vid behandling av patienter

med förhöjda ALAT- och/eller ASAT-värden samt för patienter med tecken på försämrad

leverfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion och för patienter som behandlas med potentiellt

hepatotoxiska läkemedel. I fall när hepatit (inkluderande hepatocellulär eller kolestatisk leverskada

eller blandleverskada) diagnostiserats bör behandling med olanzapin avslutas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Neutropeni

Försiktighet ska iakttas hos patienter med låga leukocyt- och/eller neutrofilvärden, hos patienter

som får läkemedel som orsakar neutropeni, hos patienter som tidigare har haft läkemedelsinducerad

benmärgssuppression/toxicitet eller benmärgssuppression förorsakad av samtidig sjukdom,

strålterapi eller kemoterapi och hos patienter med hypereosinofil sjukdom eller myeloproliferativ

sjukdom. Neutropeni har rapporterats som vanlig biverkan då olanzapin intagits samtidigt med

valproat (se avsnitt 4.8).

Utsättande av behandlingen

I sällsynta fall (≥0,01% och <0,1%) har akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest,

illamående eller kräkningar rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

QT-intervall

Kliniskt betydelsefull QTc-förlängning (Fridericia QT-korrigering [QTcF] ≥500 millisekunder

[msek] vid någon tidpunkt efter utgångsvärdet hos patienter med utgångsvärde QTcF <500 msek)

har förekommit i mindre vanliga fall (0,1 % till 1 %) i kliniska studier hos patienter som behandlats

med olanzapin men inga signifikanta skillnader i relaterade kardiella händelser jämfört med

placebo observerades. I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör man dock vara försiktig då

olanzapin förskrivs tillsammans med läkemedel som kan förlänga QTc-tiden, särskilt hos äldre, hos

patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller

hypomagnesemi.

Tromboemboli

Ventromboemboli, som tidsmässigt sammanföll med olanzapinbehandling, har rapporterats mindre

vanligt (≥0,1%, <1%). Orsakssamband mellan förekomst av ventromboemboli och

olanzapinbehandling har inte fastställts. Eftersom patienter med schizofreni dock ofta uppvisar

förvärvade riskfaktorer för ventromboemboli, bör alla tänkbara riskfaktorer för ventromboemboli,

t ex immobilisering, identifieras och preventiva åtgärder insättas.

Generell CNS-aktivitet

På grund av olanzapins primära CNS-effekt bör försiktighet iakttas då det kombineras med andra

centralt verkande läkemedel och alkohol. Eftersom olanzapin in vitro uppvisar

dopaminantagonistiska effekter kan det motverka effekten av direkta och indirekta

dopaminagonister.

Kramper

Försiktighet bör iakttas då olanzapin ges till patienter med känd benägenhet för kramper, eller som

utsätts för faktorer som kan sänka kramptröskeln. Kramper har rapporterats som en mindre vanlig

biverkning i samband med olanzapinbehandling. I de flesta av dessa fall har en känd benägenhet för

kramper eller riskfaktorer för kramper rapporterats.

Tardiv dyskinesi

I jämförande kliniska studier, som pågick i upp till ett år, gav olanzapin upphov till statistiskt

signifikant lägre incidens behandlingsrelaterad dyskinesi. Risken för tardiv dyskinesi ökar vid

längre tids behandling. Om symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att reducera

dosen eller utsätta olanzapin helt. Dessa symtom kan kortvarigt försämras och även uppträda efter

behandlingens slut.

Postural hypotoni

Postural hypotoni observerades i låg frekvens hos äldre patienter i de kliniska försöken. I likhet

med andra antipsykotiska läkemedel rekommenderas att blodtrycket mäts regelbundet hos patienter

över 65 år.

Plötslig hjärtdöd

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Efter godkännandet för försäljning, har det inkommit biverkningsrapporter om plötslig hjärtdöd hos

patienter som behandlas med olanzapin. I en retrospektiv observations kohort-studie, fann man att

risken för förmodad plötslig hjärtdöd hos patienter som behandlades med olanzapin var ungefär

dubbelt så stor, som för patienter som inte behandlades med antipsykotiska läkemedel. I studien var

risken för olanzapin jämförbar med risken för atypiska antipsykotiska läkemedel i en poolad analys.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar. I studier på patienter i åldrarna

13-17 år har olika biverkningar iakttagits, inklusive viktuppgång, förändrade metaboliska

parametrar och ökade prolaktinnivåer. Långtidsutfallet för dessa effekter har inte studerats och är

fortfarande okänt (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Laktos

OLANZAPIN CIPLA-tabletter innehåller laktos. OLANZAPIN CIPLA ska inte ges till patienter

med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans, Lapps laktasbrist eller glukos-

galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Potentiella interaktioner som kan påverka olanzapin

Eftersom olanzapin metaboliseras av CYP1A2 kan substanser som specifikt inducerar eller hämmar

detta isoenzym påverka farmakokinetiken av olanzapin.

Induktion av CYP1A2

Olanzapins metabolism kan induceras vid rökning och behandling med karbamazepin, vilket kan ge

lägre olanzapinkoncentrationer. Endast en liten till måttlig ökning av olanzapins clearance har

observerats. Den kliniska betydelsen är sannolikt begränsad, dock rekommenderas klinisk

övervakning, och en ökning av olanzapindosen kan övervägas om så erfordras (se avsnitt 4.2).

Hämning av CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2-hämmare, har visat sig hämma metabolismen av olanzapin

signifikant. C

för olanzapin ökade med i genomsnitt 54 % hos kvinnliga icke-rökare och 77 % hos

manliga rökare, som erhållit fluvoxamin. AUC för olanzapin ökade med i genomsnitt 52 % respektive

108 %. En lägre startdos av olanzapin bör övervägas till patienter som använder fluvoxamin eller

någon annan CYP1A2-hämmare, som t ex ciprofloxacin. En sänkning av olanzapindosen bör

övervägas om behandling med en CYP1A2-hämmare påbörjas.

Sänkt biotillgänglighet

Aktivt kol reducerar biotillgängligheten av oralt givet olanzapin med 50-60 % och därför bör detta tas

minst 2 timmar före eller efter olanzapin.

Fluoxetin (en CYP2D6-hämmare), engångsdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin

påverkar inte farmakokinetiken av olanzapin signifikant.

Potentiell påverkan av olanzapin på andra läkemedel

Olanzapin kan motverka de direkta eller indirekta effekterna av dopaminagonister.

Olanzapin hämmar inte de viktigaste CYP450-isoenzymerna in vitro (t ex 1A2, 2D6, 2C9, 2C19,

3A4). Inga särskilda interaktioner förväntas därför, vilket verifierats genom in vivo-studier. Ingen

hämning av metabolismen av följande aktiva substanser kunde konstateras: tricykliska antidepressiva

(representanter huvudsakligen för CYP2D6-steget), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller

diazepam (CYP3A4 och 2C19).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Inga interaktioner uppkom då olanzapin gavs samtidigt med litium eller biperiden.

Vid behandlingskontroll av valproat tydde inte plasmanivåerna på att någon justering av

valproatdosen fordras vid insättning av samtidig olanzapinterapi.

CNS-påverkan

Försiktighet ska iakttas hos patienter som förbrukar alkohol eller får läkemedel som kan ge CNS-

depression.

Samtidig användning av olanzapin och läkemedel mot Parkinsons sjukdom på patienter med

Parkinsons sjukdom och demens rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

QTc-intervall

Försiktighet bör iakttas om olanzapin ges samtidigt med läkemedel som är kända för att förlänga QTc-

intervallet (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Kliniska studier av gravida kvinnor saknas. Patienterna ska uppmanas att kontakta läkaren om

graviditet inträffar eller om graviditet planeras under behandling med olanzapin. Eftersom

erfarenheten är begränsad ska olanzapin endast användas under graviditet då moderns behov noga

vägts mot riskerna för fostret.

Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklusive olanzapin) under graviditetens tredje

trimester, löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller

utsättningssymtom efter födseln vilka varierar i allvarlighetsgrad och varaktighet. Det finns rapporter

på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolence, andnöd eller ätproblem. Därför ska

nyfödda följas noggrant.

Amning

Utsöndring av olanzapin i modersmjölk har visats i en studie på ammande, friska kvinnor. Barnets

exponering (mg/kg) vid steady state uppskattades till i genomsnitt 1,8 % av moderns olanzapindos

(mg/kg). Amning under behandling med olanzapin tillråds ej.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Eftersom olanzapin kan ge dåsighet och yrsel ska patienterna varnas för att

handha maskiner inklusive framföra motorfordon.

4.8

Biverkningar

Vuxna

De oftast rapporterade biverkningarna (sågs hos ≥1 % av patienterna) i samband med användning av

olanzapin i kliniska studier var somnolens, viktuppgång, eosinofili, förhöjda nivåer av prolaktin,

kolesterol, glukos och triglycerider (se avsnitt 4.4), glukosuri, ökad aptit, yrsel, akatisi, parkinsonism,

leukopeni, neutropeni (se avsnitt 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotoni, antikolinerga effekter,

övergående asymtomatiska förhöjningar av leveraminotransferaser (se avsnitt 4.4), utslag, asteni,

trötthet, feber, ledsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas, hög gammaglutamyltransferasnivå, hög

urinsyranivå, hög kreatinfosfokinasnivå och ödem.

Summering av biverkningar i tabellform

I nedanstående biverkningstabell upptas de biverkningar och laboratorieundersökningar som

observerats vid spontanrapportering och vid kliniska prövningar. Biverkningarna presenteras inom

varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande frekvensangivelser används: mycket

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10), mindre vanlig (≥1/1 000 till <1/100), sällsynt (≥1/10 000

till <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

Blodet och lymfsystemet

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Viktuppgång

Förhöjd

kolesterolnivå

2, 3

Förhöjd

glukosnivå

Förhöjd

triglyceridnivå

2, 5

Glykosuri

Ökad aptit

Utveckling eller försämring

av diabetessjukdomen,

ibland associerat med

ketoacidos eller koma,

inklusive några fall med

dödlig utgång (se avsnitt

4.4)

Hypotermi

Centrala och perifera nervsystemet

Somnolens

Yrsel

Akatisi

Parkinsonism

Dyskinesi

Kramper, där det i de flesta

fall finns kramper eller

riskfaktorer för kramper i

anamnesen

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Malignt

neuroleptikasyndrom

(se avsnitt 4.4)

Utsättningssymtom

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Epistaxis

Hjärtat

Bradykardi

QTc-förlängning (se avsnitt

4.4)

Ventrikulär

takykardi/flimmer,

plötsligt dödsfall (se

avsnitt 4.4)

Blodkärl

Ortostatisk

hypotoni

Tromboemboli (inklusive

lungemboli och djup

ventrombos) (se avsnitt 4.4)

Magtarmkanalen

Milda, övergående

antikolinerga

effekter, inklusive

förstoppning och

muntorrhet

Utspänd buk

Pankreatit

Lever och gallvägar

Övergående,

asymtomatiska

förhöjningar av

leveramino-

Hepatit (inklusive

hepatocellulär,

kolestatisk eller

blandad leverskada)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mycket vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

transferaser

(ALAT, ASAT),

särskilt i början av

behandlingen (se

avsnitt 4.4)

Hud och subkutan vävnad

Utslag

Fotosensitivitetsreaktioner

Alopeci

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Rabdomyolys

Njurar och urinvägar

Urininkontinens,

urinretention,

urinträngningar

Urinträngningar

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Erektil dysfunktion

hos män

Minskad libido hos

båda könen

Amenorré

Bröstförstoring

Galaktorré hos kvinnor

Gynekomasti/bröstförstorin

g hos män

Priapism

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Asteni

Trötthet

Ödem

Feber

Undersökningar

Förhöjd plasma-

prolaktinnivå

8

Förhöjt alkaliskt

fosfatas

Hög

kreatinfosfokinas-

nivå

Hög gamma-

glutamyltransferas

nivå

Hög urinsyranivå

Ökad total bilirubinnivå

Frekvens okänd

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

Neonatalt

utsättningssyndrom

(se avsnitt 4.6)

Kliniskt signifikant viktuppgång observerades för alla grupper jämfört med Body Mass Index (BMI)

vid studiens start. Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 47 dagar) var viktuppgång med

≥7% jämfört med kroppsvikten vid studiens början mycket vanligt (22,2%), viktuppgång med ≥15%

var vanligt (4,2%) och ≥25% var mindre vanligt (0,8%). Under långtidsbehandling (minst 48 veckor)

var det mycket vanligt (64,4%, 31,7% respektive 12,3%) att patienterna fick en viktuppgång på ≥7%,

≥15% och ≥25% jämfört med kroppsvikten vid studiens början.

De största ökningarna i fastande lipidvärden (totalkolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider)

inträffade för patienter som inte visade några störningar i lipidomsättningen vid studiens början.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Normala värden (<5,17 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥6,2 mmol/l).

Förändringar i totalkolesterolvärden vid fasta från gränsfall (≥5,17 mmol/l - <6,2 mmol/l) vid

studiens början till höga (≥6,2 mmol/l) var mycket vanligt.

Normala nivåer fasteglukos (<5,56 mmol/l) vid studiens början ökade till höga (≥7 mmol/l).

Förändringar i fasteglukos från gränsfall (≥5,56 - <7 mmol/l) vid studiens början till höga

(≥7 mmol/l) var mycket vanligt.

Normala värden (<1,69 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥2,26 mmol/l).

Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,69 mmol/l - <2,26 mmol/l) vid studiens

början till höga (≥2,26 mmol/l) var mycket vanligt.

I kliniska prövningar var incidensen parkinsonism och dystoni hos olanzapinbehandlade patienter

numeriskt högre, men skillnaden var inte statistiskt signifikant jämfört med placebobehandlade

patienter. Olanzapinbehandlade patienter hade lägre incidens parkinsonism, akatisi och dystoni i

jämförelse med titrerade doser av haloperidol. Eftersom det saknas detaljerad information om

tidigare individuella akuta och tardiva extrapyramidala rörelsestörningar, kan man för närvarande

inte dra slutsatsen att olanzapin orsakar mindre tardiv dyskinesi och/eller andra tardiva

extrapyramidala syndrom.

Akuta symtom som svettningar, sömnlöshet, tremor, ångest, illamående och kräkningar har

rapporterats vid abrupt utsättande av olanzapin.

I kliniska prövningar som pågick upp till 12 veckor, överskred prolaktinkoncentrationerna i plasma

den övre normalgränsen för ungefär 30% av de olanzapinbehandlade patienterna, som hade normala

prolaktinvärden vid studiens början. För majoriteten av dessa patienter var förhöjningarna generellt

låga, och kvarstod på en nivå under det dubbla värdet för den övre normalgränsen.

Biverkningar identifierade från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Bedömt från mätvärden från kliniska prövningar i den integrerade olanzapindatabasen.

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd med

hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

Biverkningar identifierade från spontana postmarketingrapporter med frekvensen fastställd vid

övre gränsen av 95% konfidensintervall med hjälp av den integrerade olanzapindatabasen.

Långtidsbehandling (minst 48 veckor)

Andelen patienter som hade ogynnsamma, kliniskt signifikanta förändringar gällande viktuppgång,

glukos, total/LDL/HDL kolesterol eller triglycerider, ökade med tiden. Hos vuxna patienter som fick

9-12 månaders behandling, minskade ökningen av medelblodglukosvärdet efter ungefär 6 månader.

Ytterligare information om speciella patientgrupper

I kliniska studier på äldre patienter med demens, har olanzapinbehandling resulterat i en högre

mortalitetsincidens och en högre frekvens av cerebrovaskulära biverkningar jämfört med placebo (se

även avsnitt 4.4). Gångrubbningar och fall är mycket vanliga biverkningar vid användning av

olanzapin till denna patientgrupp. Pneumoni, förhöjd kroppstemperatur, letargi, erytem,

synhallucinationer och urininkontinens rapporterades som vanliga biverkningar.

I kliniska studier på patienter med läkemedelsinducerad (dopaminagonist) psykos i samband med

Parkinsons sjukdom har försämring av symtomen vid Parkinsons sjukdom och hallucinationer

rapporterats som mycket vanliga och mer frekventa än med placebo.

I en klinisk studie av patienter med bipolär mani gav kombinationsbehandling med valproat och

olanzapin upphov till neutropeni med en frekvens av 4,1 %; en möjlig bidragande faktor kan vara

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

höga plasmanivåer av valproat. Olanzapin som administrerats tillsammans med litium eller valproat

gav ökad frekvens (≥10 %) av tremor, muntorrhet, ökad aptit och viktökning. Talsvårigheter

rapporterades också som vanliga. Vid kombinationsbehandling av olanzapin och litium eller

seminatriumvalproat förekom en ökning i kroppsvikt om

7 % hos 17,4 % av patienterna under den

akuta behandlingen (upp till 6 veckor), jämfört med kroppsvikten före studiens början.

Långtidsbehandling (upp till 12 månader) med olanzapin vid profylax av återfall i bipolär sjukdom

gav en ökning i kroppsvikt om ≥7 % hos 39,9 % av patienterna, jämfört med kroppsvikten före

studiens början.

Pediatrisk population

Olanzapin är inte indikerat för behandling av barn och ungdomar under 18 år. Även om inga

jämförande kliniska studier mellan ungdomar och vuxna har utförts jämfördes data från studier på

ungdomar med data från studier på vuxna.

I följande tabell upptas de biverkningar som rapporterats i högre frekvens hos ungdomar (i åldrarna

13-17 år) än hos vuxna eller biverkningar som endast identifierats vid kliniska korttidsstudier på

ungdomar. Kliniskt signifikant viktuppgång (≥7 %) tycks uppträda oftare hos den unga

patientgruppen, jämfört med vuxna med jämförbar exponering. Omfattningen av viktuppgången och

andelen ungdomar som hade kliniskt signifikant viktuppgång var större hos de som fick

långtidsbehandling (minst 24 veckor) jämfört med de som fick korttidsbehandling.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Följande

frekvensangivelser används: mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100 till <1/10).

Metabolism och nutrition

Mycket vanlig: viktuppgång

, förhöjd triglyceridnivå

, ökad aptit.

Vanlig: förhöjd kolesterolnivå

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanlig: sedering (inklusive hypersomni, letargi, somnolens).

Magtarmkanalen

Vanlig: muntorrhet.

Lever och gallvägar

Mycket vanlig: förhöjda nivåer av leveraminotransferaser

(ALAT/ASAT, se avsnitt 4.4).

Undersökningar

Mycket vanlig: minskat totalbilirubin, ökat GGT, förhöjd plasmaprolaktinnivå

Vid korttidsbehandling (median behandlingstid 22 dagar) var viktuppgång om ≥7% av

kroppsvikten (kg) från studiens början mycket vanlig (40,6%), viktuppgång om ≥15% av

kroppsvikten från studiens början var vanlig (7,1%) och ≥25% var vanlig (2,5%). Under

långtidsbehandling (minst 24 veckor), fick 89,4% en viktuppgång om ≥7%, 55,3% en viktuppgång

om ≥15% och 29,1% en viktuppgång om ≥25% av kroppsvikten från studiens början.

Normala värden (<1,016 mmol/l) vid fasta vid studiens början ökade till höga (≥1,467 mmol/l).

Förändringar i triglyceridvärden vid fasta från gränsfall (≥1,016 mmol/l - <1,467 mmol/l) vid

studiens början till höga (≥1,467 mmol/l).

Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från normalt vid studiens början (<4,39 mmol/l) till

högt (≥5,17 mmol/l) var vanligt. Förändringar i totalt kolesterolvärde vid fasta från gränsfall vid

studiens början (≥4,39 - <5,17 mmol/l) till högt (≥5,17 mmol/l) var mycket vanligt.

Förhöjda plasmaprolaktinnivåer rapporterades hos 47,4 % av de unga patienterna.

4.9

Överdosering

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Symtom

Mycket vanliga symtom vid överdosering (

10 % incidens) är takykardi, agitation/aggressivitet,

dysartri, olika extrapyramidala symtom och sänkt medvetandegrad alltifrån sedering till koma.

Andra medicinskt viktiga sequela är delirium, krampanfall, koma, eventuellt malignt

neuroleptikasyndrom, respiratorisk depression, aspiration, hypertoni eller hypotoni, hjärtarrytmier

2 % av överdoseringsfallen) och hjärt- och andningsstillestånd. Dödsfall har rapporterats vid akut

överdosering om endast 450 mg men överlevnad har även rapporterats efter akut överdosering med

cirka 2 g oralt olanzapin.

Behandling

Det finns ingen antidot till olanzapin. Framkallande av kräkning rekommenderas ej.

Standardbehandling vid överdosering kan vara indicerad (t ex ventrikelsköljning, tillförsel av aktivt

kol). Tillförsel av aktivt kol har visats reducera den orala biotillgängligheten av olanzapin med 50-

60 %.

Symtomatisk behandling och klinisk uppföljning av vitalfunktioner, inkluderande behandling av

hypotoni och cirkulatorisk kollaps samt understödjande av andningsfunktionen, bör ges i förhållande

till klinisk status. Adrenalin, dopamin eller annan sympatomimetika med betaagonisteffekt ska inte

användas eftersom betastimulering kan förvärra hypotoni. Kardiovaskulär uppföljning är nödvändig

för att upptäcka eventuella arrytmier. Medicinsk övervakning och uppföljning bör fortsätta tills

patienten återhämtat sig.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Dibensodiazepiner, diazepin, oxazepin och tiazepin ATC kod: N05A

H03.

Farmakodynamisk effekt

Olanzapin är ett neuroleptikum, ett medel mot mani och en stämningsstabiliserare som uppvisar en

bred farmakologisk profil för en rad olika receptorer.

I de prekliniska studierna visade olanzapin (Ki <100 nM) receptoraffinitet för serotonin 5HT2A/2C,

5HT3, 5HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; kolinerga muskarinreceptorer M

adrenoreceptorer och histamin-H1-receptorer. Beteendestudier på djur visade 5HT, dopamin och

kolinerg antagonism som bekräftar receptorbindningsprofilen. Olanzapin uppvisade större in vitro

affinitet för serotonin 5HT2 än för dopamin-D2-receptorn och större 5HT2 in vivo aktivitet än D2.

Elektrofysiologiska studier visade att olanzapin selektivt minskade aktiviteten vid mesolimbiska

(A10) dopaminerga neuron men hade liten effekt på de striatala (A9) förgreningarna som är

involverade i de motoriska funktionerna. Olanzapin minskar ett stereotypt beteende, ett mått på

antipsykotisk effekt, i lägre doser än de som ger katalepsi (motorisk biverkan). Till skillnad från

vissa andra neuroleptika ökar olanzapin svaret i ett "anxiolytiskt" test.

Resultat från en PET-studie (Positron Emission Tomography) med friska försökspersoner som givits

en oral engångsdos av 10 mg visar att olanzapin binds mer till 5HT2A än dopamin-D2-receptorn. I

ytterligare en studie (Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) imaging study)

på schizofrena patienter konstaterades att patienter som svarade på olanzapin hade lägre

bindningsgrad till striatal D2 än de patienter som svarade på typiska neuroleptika och risperidon, en

effekt jämförbar med klozapins.

Klinisk effekt

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I 2 av 2 placebokontrollerade studier och 2 av 3 studier med aktiv kontroll, inkluderande över 2 900

schizofrena patienter med både positiva och negativa symtom, visade olanzapin en statistiskt

signifikant förbättring av både negativa och positiva symtom.

En internationell, dubbelblind, jämförande studie inkluderande 1 481 patienter med schizofreni,

schizoaffektivt syndrom och andra schizofreniliknande tillstånd med varierande grad av åtföljande

depressiva symtom (basmedelvärde 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) har

genomförts. Den visade att olanzapin, vid en prospektiv sekundäranalys, gav en förändring av

sinnesstämningsgraden, mätt från studiens början till dess slut. Denna var statistiskt signifikant

(p=0,001) och gav en förbättring med -6,0 i jämförelse med haloperidol (-3,1).

Olanzapin uppvisade bättre effekt än placebo och seminatriumvalproat i att reducera de maniska

symtomen under 3 veckor hos patienter med maniska eller blandade episoder av bipolär sjukdom.

Olanzapin visade också jämförbar effekt med haloperidol vad beträffar andelen patienter med

förbättring av maniska och depressiva symtom vid 6 och 12 veckor. I en studie där olanzapin gavs i

kombination med litium eller valproat i minst 2 veckor gav tillägget av 10 mg olanzapin större

reduktion av de maniska symtomen än enbart litium eller valproat efter 6 veckor.

Olanzapin visade sig statistiskt signifikant överlägset placebo vad beträffar återfall i bipolär

sjukdom, som var primär endpoint, i en 12-månaders studie av återfall hos patienter med maniska

episoder, som förbättrats med olanzapin och sedan randomiserats till antingen olanzapin eller

placebo. Olanzapin visade sig också statistiskt signifikant bättre än placebo i att förhindra både

återfall i mani och återfall i depression.

I en annan 12-månadersstudie av återfall hos patienter med maniska episoder, som förbättrats med en

kombination av olanzapin och litium och sedan randomiserats till enbart olanzapin eller enbart

litium, var olanzapin inte sämre än litium vad beträffar återfall i bipolär sjukdom, som var primär

endpoint: skillnaden var dock inte statistiskt signifikant (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %;

p = 0,055).

I en 18-månadersstudie på patienter med maniska eller blandade episoder, där patienterna

stabiliserats med olanzapin och litium eller valproat, var långtidsbehandling med olanzapin i

kombination med litium eller valproat inte statistiskt signifikant bättre än antingen litium eller

valproat enbart i att förhindra återfall i bipolär sjukdom, definierad enligt nuvarande diagnostiska

kriteria.

Pediatrisk population

Erfarenheten från ungdomar (i åldrarna 13-17 år) är begränsad till kottidsdata avseende effekt vid

schizofreni (6 veckor) och mani i samband med bipolär I-störning (3 veckor) på färre än

200 ungdomar. Olanzapin gavs i flexibel dos, med start på 2,5 mg och därefter upp till 20 mg

dagligen. Under behandlingen med olanzapin ökade ungdomarna väsentligt mer i vikt, jämfört med

vuxna. Förändringarna i fastevärden av totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och prolaktin

(se avsnitt 4.4 och 4.8) var större hos ungdomar än hos vuxna. Data saknas om bibehållen effekt och

data om långtidssäkerheten är begränsade (se avsnitt 4.4 och 4.8).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Olanzapin absorberas väl efter oral administrering, och maximal plasmakoncentration nås efter 5-

8 timmar. Absorptionen påverkas ej av föda. Absolut oral biotillgänglighet i förhållande till

intravenös administrering har ej undersökts.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är ca 93 % i koncentrationsintervallet 7 - ca 1 000 ng/ml. Olanzapin

är huvudsakligen bundet till albumin och alfa1-glykoproteinsyra.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism

Olanzapin metaboliseras i levern genom konjugering och oxidering. Den cirkulerande

huvudmetaboliten är 10-N-glukuroniden, som ej passerar blod-hjärnbarriären. Bildningen av N-

desmetyl- och 2-hydroximetylmetaboliterna sker via cytokromerna P450-CYP1A2 och P450-

CYP2D6. Båda dessa metaboliter uppvisar betydligt lägre in vivo farmakologisk effekt än olanzapin i

djurstudier. Den dominerande farmakologiska aktiviteten kommer från modermolekylen olanzapin.

Eliminering

Den terminala halveringstiden efter oral administrering till friska försökspersoner varierar beroende

på ålder och kön.

Friska, äldre (65 år och äldre) försökspersoner har en förlängd halveringstid jämfört med yngre

försökspersoner (medelvärde 51,8 mot 33,8 timmar) och clearance är reducerat (17,5 mot

18,2 l/timme). Den farmakokinetiska variabiliteten hos äldre personer ligger dock inom samma

intervall som för yngre personer. Hos 44 patienter >65 år med schizofreni, som erhållit

olanzapindoser från 5 till 20 mg per dag, konstaterades inte någon skillnad i biverkningsprofil.

Halveringstiden hos kvinnor i jämförelse med män är något förlängd (medelvärde 36,7 mot

32,3 timmar) och clearance är reducerat (18,9 mot 27,3 l/timme). Biverkningsprofilen av 5-20 mg

olanzapin är dock jämförbar mellan kvinnor (n=467) och män (n=869).

Nedsatt njurfunktion

Ingen signifikant skillnad i halveringstid har konstaterats för patienter med försämrad njurfunktion

(kreatininclearance <10 ml/minut) i jämförelse med friska försökspersoner (medelvärde 37,7 mot

32,4 timmar), ej heller i clearance (21,2 mot 25,0 l/timme). Massbalansstudier har visat att cirka

57 % av olanzapin utsöndras, huvudsakligen som metaboliter, i urinen.

Rökare

Hos rökande försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion förlängs halveringstiden

(39,3 timmar), och clearance (18,0 l/timme) är reducerat i jämförelse med icke-rökande, friska

försökspersoner (48,8 respektive 14,1 l/timme).

Halveringstiden är längre hos icke-rökare i jämförelse med rökare (män och kvinnor) (38,6

respektive 30,4) och clearance är reducerat (18,6 respektive 27,7 l/timme).

Plasmaclearance av olanzapin är lägre hos äldre jämfört med yngre personer, hos kvinnor jämfört

med män och hos icke-rökare jämfört med rökare. Variabiliteten i de farmakokinetiska egenskaperna

för olanzapin är dock större mellan individer än den inverkan som ålder, kön eller rökning har på

clearance och halveringstid.

Inga skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan kaukasiska, japanska eller kinesiska

försökspersoner har konstaterats.

Pediatrisk populationUngdomar (i åldrarna 13-17 år): Olanzapins farmakokinetik är likartad hos

ungdomar och vuxna. I kliniska studier utsattes ungdomar för i genomsnitt 27 % mer olanzapin.

Demografiska skillnader mellan ungdomar och vuxna inkluderar en lägre genomsnittlig kroppsvikt,

och färre ungdomar var rökare. Sådana faktorer bidrar möjligen till den högre genomsnittliga

exponering som observerats hos ungdomar.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akut toxicitet (vid engångsdos)

Symtomen på oral toxicitet hos gnagare är desamma som för andra potenta neuroleptiska substanser:

hypoaktivitet, koma, tremor, kloniska kramper, salivavsöndring och minskad viktökning. I medeltal

är den letala dosen ca 210 mg/kg (mus) och 175 mg/kg (råtta). Hund tolererar en singel oral dos upp

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

till 100 mg/kg utan dödsfall. Kliniska tecken inkluderar sedering, ataxi, tremor, ökad hjärtfrekvens,

ansträngd andning, mios och anorexi. Hos apa har engångsdoser upp till 100 mg/kg resulterat i

utmattning och vid högre doser, sänkt medvetandegrad.

Kronisk toxicitet

I 3-månadersstudier på mus och 1-årsstudier på råtta och hund är de dominerande effekterna CNS-

depression, antikolinerga effekter och perifera hematologiska störningar. Tolerans utvecklas mot

CNS-depression. Tillväxtparametrarna minskar vid höga doser. Reversibla effekter av förhöjda

prolaktinvärden hos råtta inkluderar minskad ovarie- och livmodervikt och morfologiska

förändringar i det vaginala epitelet och i bröstkörtlarna.

Hematologisk toxicitet

Effekter på de hematologiska parametrarna ses hos samtliga djurarter. De omfattar dosrelaterad

minskning av cirkulerande leukocyter hos mus och icke-specifik minskning av cirkulerande

leukocyter hos råtta; dock ses inga tecken på benmärgscytotoxicitet. Reversibel neutropeni,

trombocytopeni eller anemi kan ses hos några hundar som behandlats med 8 eller 10 mg/kg/dag

(AUC 12-15 gånger större än hos människa efter en dos av 12 mg). Hos hundar med cytopeni ses

inga negativa effekter på stamceller och prolifererande celler i benmärgen.

Reproduktionstoxikologi

Olanzapin har inga teratogena effekter. Sedering påverkar parningsförmågan hos hanråttor.

Östrogencykeln påverkas vid doser på 1,1 mg/kg (3 gånger den maximala dosen för människa) och

reproduktionsparametrar påverkas hos råttor som får 3 mg/kg (9 gånger maximal humandos). Hos

avkomman till råttor som erhållit olanzapin ses försening i fetal utveckling och övergående minskad

aktivitet.

Mutagenicitet

Olanzapin visar inga mutagena eller klastogena effekter i något av standardtesten, som omfattar

mutagenicitetstest på bakterier samt in vitro och in vivo däggdjurstest.

Karcinogenicitet

Baserat på resultat från studier på mus och råtta dras slutsatsen att olanzapin inte har någon

karcinogen effekt.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat,

Majsstärkelse

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Opadry Blå innehållande:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Polyetylenglykol 6000

Indigokarmin aluminiumlackfärg (E132)

Briljantblått FCF aluminiumlackfärg (E133)

Järnoxidsvart (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

Förvaras vid högst 30°C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kallpressad aluminiumtryckpack med 28 eller 56 tabletter per förpackning.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Cipla (EU) Limited

Hillbrow House

Hillbrow Road

Esher

Surrey

KT10 9NW

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/426/010 - Olanzapine Cipla - 15 mg - filmdragerade tabletter - 28 tabletter per ask

EU/1/07/426/011 - Olanzapine Cipla - 15 mg - filmdragerade tabletter - 56 tabletter per ask

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 14 november 2007

Datum för senast förnyat godkännande: 01 oktober 2012

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

Läs hela dokumentet

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/338493/2014

EMEA/H/C/000793

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Olanzapine Cipla

olanzapin

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för Olanzapine

Cipla.Det förklarar hur Kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt läkemedlet och hur den

kommit fram till sitt ställningstagande om att bevilja godkännande för försäljning och sina

rekommendationer om hur läkemedlet ska användas.

Vad är Olanzapin Cipla?

Olanzapin Cipla är ett läkemedel som innehåller den aktiva substansen olanzapin. Det finns som

tabletter (2,5, 5, 7,5, 10 och 15 mg).

Olanzapin Cipla är ett generiskt läkemedel. Det innebär att det liknar ett s.k. referensläkemedel som

redan är godkänt i Europeiska unionen (EU). Referensläkemedlet är Zyprexa. Mer information om

generiska läkemedel finns i dokumentet med frågor och svar här.

Vad används Olanzapin Cipla för?

Olanzapin Cipla används för att behandla vuxna med schizofreni. Schizofreni är en psykisk sjukdom

som har en rad symtom, bland annat förvirring i tanke och tal, hallucinationer (att höra eller se saker

som inte finns), misstänksamhet och vanföreställningar. Olanzapin Cipla stabiliserar också

stämningsläget hos patienter som har svarat på en första behandling.

Olanzapin Cipla används även för att behandla måttliga till svåra maniska episoder (extrem

upprymdhet) hos vuxna. Det kan också användas för att förhindra återfall i sådana maniska episoder

(när symtomen kommer tillbaka) hos vuxna med bipolär sjukdom (en psykisk sjukdom som orsakar

perioder av omväxlande onormal upprymdhet och depression) som har svarat på en första behandling.

Läkemedlet är receptbelagt.

Tidigare känt som Olanzapine Neopharma.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Olanzapine Cipla

EMA/338493/2014

Sida 2/3

Hur används Olanzapin Cipla?

Den rekommenderade startdosen för Olanzapin Cipla beror på vilken sjukdom som behandlas: 10 mg

per dag ges vid schizofreni och för att förebygga maniska episoder och 15 mg per dag ges vid

behandling av maniska episoder, förutom när Olanzapin Cipla ges tillsammans med andra läkemedel,

då startdosen kan vara 10 mg per dag. Dosen justeras utifrån hur väl patienten svarar på och tolererar

behandlingen. Det vanliga dosintervallet är mellan 5 och 20 mg per dag. Patienter över 65 år och

patienter som har problem med levern eller njurarna kan behöva en lägre startdos på 5 mg per dag.

Hur verkar Olanzapin Cipla?

Den aktiva substansen i Olanzapin Cipla, olanzapin, är ett antipsykotiskt läkemedel. Det är känt som

ett ”atypiskt” antipsykotiskt läkemedel eftersom det skiljer sig från äldre antipsykotiska läkemedel som

har varit tillgängliga sedan 1950-talet. Olanzapin Ciplas exakta verkningsmekanism är okänd, men

läkemedlet binder till flera olika receptorer på ytan av nervceller i hjärnan. Detta stör de signaler som

överförs mellan hjärncellerna av så kallade signalsubstanser, kemiska ämnen som gör det möjligt för

nervcellerna att kommunicera med varandra. Man tror att olanzapins gynnsamma effekt beror på att

ämnet blockerar receptorerna för signalsubstanserna 5-hydroxytrypamin (kallas även serotonin) och

dopamin. Eftersom dessa signalsubstanser har betydelse vid schizofreni och bipolär sjukdom kan

olanzapin bidra till att normalisera hjärnaktiviteten och lindra sjukdomssymtomen.

Hur har Olanzapin Ciplas effekt undersökts?

Eftersom Olanzapin Cipla är ett generiskt läkemedel har studierna på patienter begränsats till tester

som visar att det är bioekvivalent med referensläkemedlet Zyprexa. Två läkemedel är bioekvivalenta

när de bildar samma halter av den aktiva substansen i kroppen.

Vilka är fördelarna och riskerna med Olanzapin Cipla?

Eftersom Olanzapine Cipla är ett generiskt läkemedel och är bioekvivalent med referensläkemedlet

anses dess fördelar och risker vara desamma som för referensläkemedlet.

Varför har Olanzapin Cipla godkänts?

CHMP fann att det styrkts att Olanzapine Cipla i enlighet med EU:s krav har likvärdig kvalitet och är

bioekvivalent med Zyprexa. Kommittén fann därför att fördelarna är större än de konstaterade

riskerna, liksom för Zyprexa. Kommittén rekommenderade att Olanzapin Cipla skulle godkännas för

försäljning.

Mer information om Olanzapin Cipla

Den 14 november 2007 beviljade Europeiska kommissionen ett godkännande för försäljning av

Olanzapine Neopharma som gäller i hela EU. Den 16 maj 2013 ändrades läkemedlets namn till

Olanzapine Cipla.

Det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för Olanzapine Cipla finns i sin helhet på EMAs

webbplats ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Mer

information om behandling med Olanzapine Cipla finns i bipacksedeln (ingår också i EPAR). Du kan

också kontakta din läkare eller apotekspersonal.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Olanzapine Cipla

EMA/338493/2014

Sida 3/3

EPAR för referensläkemedlet finns också i sin helhet på EMA:s webbplats.

Denna sammanfattning uppdaterades senast 08-2013.

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen