Nuedexta

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

26-11-2014

Aktiva substanser:
dextrometorfan, kinidin
Tillgänglig från:
Jenson Pharmaceutical Services Limited
ATC-kod:
N07XX59
INN (International namn):
dextromethorphan hydrobromide, quinidine sulfate
Terapeutisk grupp:
Övriga nervsystemet droger,
Terapiområde:
Neurobehavioral Manifestations
Terapeutiska indikationer:
Nuedexta är indicerat för symptomatisk behandling av pseudobulbarpåverkan (PBA) hos vuxna. Effekt har bara studerats hos patienter med underliggande amyotrofisk lateralskleros eller multipel skleros.
Produktsammanfattning:
Revision: 2
Bemyndigande status:
kallas
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/002560
Tillstånd datum:
2013-06-24
EMEA-kod:
EMEA/H/C/002560

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - danska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - franska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - polska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - finska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

02-07-2013

Bipacksedel Bipacksedel - norska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

26-11-2014

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

26-11-2014

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

26-11-2014

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

26-11-2014

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

02-07-2013

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BIPACKSEDEL: Information till användaren

NUEDEXTA 15 mg/9 mg hårda kapslar

NUEDEXTA 23 mg/9 mg hårda kapslar

dextrometorfan/kinidin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad NUEDEXTA är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar NUEDEXTA

Hur du tar NUEDEXTA

Eventuella biverkningar

Hur NUEDEXTA ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad NUEDEXTA är och vad det används för

NUEDEXTA är en kombination av två aktiva substanser:

Dextrometorfan verkar på hjärnan.

Kinidin ökar mängden dextrometorfan i kroppen genom att blockera nedbrytningen av

dextrometorfan av levern.

NUEDEXTA används för behandlingen av pseudobulbär affektlabilitet (PBA) hos vuxna. PBA är ett

neurologiskt tillstånd som kännetecknas av ofrivilliga och okontrollerbara episoder med skratt

och/eller gråt, som inte motsvarar ditt känslomässiga tillstånd eller sinnestillstånd.

NUEDEXTA kan göra att du får färre episoder av PBA.

2.

Vad du behöver veta innan du tar NUEDEXTA

Ta inte NUEDEXTA

om du är allergisk mot dextrometorfan, kinidin eller något annat innehållsämne i detta

läkemedel (anges i avsnitt 6).

om du tidigare har haft låga nivåer av blodceller på grund av kinidin, kinin eller meflokin (detta

kan göra att du lättare än vanligt blöder eller får blåmärken)

om du tidigare har haft en leversjukdom (hepatit) på grund av kinidin

om du tidigare har haft ett tillstånd som kallas lupusliknande syndrom på grund av kinidin (detta

kan ge upphov till ledsmärtor, hudutslag, att huden blir starkt överkänslig mot sol och en allmän

sjukdomskänsla).

om du redan tar läkemedel som innehåller kinidin, kinin eller meflokin. Dessa läkemedel

används mot malaria eller problem med hjärtrytmen.

om du har ett hjärtproblem som kallas ”komplett hjärtblock” eller ”långt QT-syndrom” eller har

haft ett problem med ditt hjärta som kallas ”torsades de pointes”.

om du tar ett läkemedel som kallas tioridazin, vilket används mot psykisk sjukdom men även

kan påverka hjärtat.

om du tar, eller under de senaste två veckorna har tagit vissa läkemedel mot depression som

kallas monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare), t.ex. fenelzin och moklobemid.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Vänd dig till läkaren om du är osäker på om något av ovanstående gäller dig.

Varningar och försiktighet

Tala med din läkare före och efter det att du tar NUEDEXTA om:

du eller en familjemedlem har eller har haft en hjärtsjukdom eller hjärtproblem. Detta läkemedel

kan ge upphov till förändrad hjärtrytm. Om du har vissa hjärtproblem eller för närvarande tar

vissa andra läkemedel är eventuellt NUEDEXTA inte lämpligt för dig. Alternativt kandin läkare

vilja övervaka din hjärtaktivitet när du börjar ta NUEDEXTA.

du får symtom såsom palpitationer (snabba hjärtslag) eller svimning, vilket kan vara tecken på

hjärtproblem.

du får symtom på en allergisk reaktion, t.ex. svullnad i svalget eller på tungan, svårt att andas,

yrsel, feber, utslag eller nässelutslag efter att ha tagit detta läkemedel.

du får symtom som blåmärken, blödning under huden, näsblod och/eller blödande tandkött,

eftersom detta kan vara tecken på låga nivåer av blodceller som kallas trombocyter

(trombocytopeni).

du får symtom i form av gul hud eller gula ögon, mörk urin, illamående eller kräkningar, nedsatt

aptit, buksmärta och feber, eftersom detta kan vara tecken på hepatit (leverinflammation) som är

orsakad av läkemedlet.

du har en sjukdom som kallas myasthenia gravis (en autoimmun neuromuskulär sjukdom som

ger upphov till muskelsvaghet och utröttbarhet).

du har problem med lever eller njurar. Beroende på hur allvarliga problemen är, kan läkaren

överväga noga om det här läkemedlet verkligen är lämpligt för dig och övervaka dig mer

noggrant för potentiella biverkningar.

du har en tendens att falla. Det här läkemedlet kan ge upphov till yrsel och läkaren kan behöva

diskutera lämpliga försiktighetsåtgärder för att minska risken för fall.

du någon gång har haft ett allvarligt tillstånd som kallas ”serotoninsyndrom”, vilket kan orsakas

av vissa läkemedel, t.ex. antidepressiva medel. Symtom på serotoninsyndrom innefattar oro,

högt blodtryck, rastlöshet, muskelspasmer och muskelryckningar, hög kroppstemperatur, kraftig

svettning, frossa och skakningar.

du har missbrukat droger. Läkaren kommer att övervaka dig noga för tecken på missbruk av

NUEDEXTA.

Sluta att ta NUEDEXTA och sök läkare omedelbart om du får något av ovanstående symtom.

Barn och ungdomar

NUEDEXTA ska inte användas av barn och ungdomar under 18 år.

Andra läkemedel och NUEDEXTA

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Det är mycket viktigt att du talar om för läkaren om du tar något av nedanstående läkemedel, eftersom

dessa läkemedel aldrig får tas medan du tar NUEDEXTA:

läkemedel som innehåller kinidin, kinin eller meflokvin. Dessa är läkemedel som används mot

malaria eller problem med hjärtrytmen,

tioridazin, ett läkemedel som används mot schizofreni och psykos, och kan påverka hjärtat,

vissa läkemedel mot depression, som kallas monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare. t.ex.

fenelzin och moklobemid). Ta inte NUEDEXTA om du har tagit dessa antidepressiva medel

under de senaste två veckorna och vänta minst 14 dagar efter det att du slutat ta NUEDEXTA

innan du börjar ta en MAO-hämmare.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tala om för läkaren om du tar något av nedanstående läkemedel, eftersom läkaren då kommer att

övervaka dig noga för biverkningar:

läkemedel mot svampinfektioner, t.ex. ketokonazol, itrakonazol, flukonazol

läkemedel mot HIV-infektion och AIDS, t.ex. atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir,

sakvinavir, amprenavir, fosamprenavir

läkemedel mot bakterieinfektioner, inklusive tuberkulos, som innehåller klaritromycin,

telitromycin, erytromycin och rifampicin

läkemedel mot olika hjärtåkommor, t.ex. diltiazem, verapamil, digoxin, flekainid och

betablockerare (t.ex. metoprolol)

läkemedel mot illamående och kräkningar under kemoterapi och efter operation, t.ex. aprepitant

vissa läkemedel mot depression, inklusive nortriptylin, desipramin, paroxetin, imipramin och

amitriptylin, nefazodon

johannesört, ett traditionellt växtbaserat läkemedel/växtbaserat läkemedel mot depression

läkemedel mot schizofreni och andra psykossjukdomar, t.ex. haloperidol, perfenazin, aripiprazol

och klorpromazin

vissa läkemedel mot blodproppar hos patienter med hjärtåkommor och risk för slaganfall, t.ex.

tikagrelor och dabigatran-etexilat

tamoxifen, som används för att behandla eller förebygga vissa cancersjukdomar

atomoxetin, som används för att behandla ADHD (attention-deficit hyperactivity disorder)

smärtlindrande och/eller hostdämpande läkemedel, t.ex. kodein och hydrokodon

läkemedel mot epilepsi eller krampanfall, t.ex. fenytoin, karbamazepin och fenobarbital

Läkaren kommer att övervaka dig noga för biverkningar och/eller kan behöva justera dosen av det

andra läkemedlet eller NUEDEXTA.

NUEDEXTA med mat, dryck och alkohol

Du ska inte dricka grapefruktjuice eller äta grapefrukter medan du tar NUEDEXTA eftersom det kan

öka sannolikheten för allvarliga biverkningar.

Var försiktig om du dricker alkohol medan du tar NUEDEXTA eftersom det kan öka risken för sådana

biverkningar som yrsel och sömnighet.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, eller om du inte

använder en pålitlig preventivmetod, rådfråga läkare innan du tar detta läkemedel.

Eftersom NUEDEXTA kan skada ett ofött barn, ska det inte användas medan du är gravid eller om du

är en fertil kvinna och inte använder preventivmedel. Läkaren kommer att tillsammans med dig

diskutera riskerna och nyttan med att använda det här läkemedlet i dessa situationer.

Det är inte känt om de aktiva substanserna i NUEDEXTA passerar ut i modersmjölken. Läkaren

bestämmer om du ska ta det här läkemedlet medan du ammar.

Körförmåga och användning av maskiner

NUEDEXTA kan orsaka yrsel. Om detta händer dig ska du inte köra bil eller använda maskiner.

NUEDEXTA innehåller laktos

Om din läkare har talat om för dig att du inte tål vissa sockerarter, ska du kontakta din läkare innan du

tar detta läkemedel.

3.

Hur du tar NUEDEXTA

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Behandlingsstart (de första 4 veckorna):

Läkaren inleder din behandling med NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapslar som du ska ta enligt följande:

De första sju dagarnas behandling: en kapsel per dag, som du tar på morgonen.

Från och med den åttonde dagen: två kapslar per dag, en på morgonen och en på kvällen med 12

timmars mellanrum.

Efter 4 veckor:

Läkaren bedömer dig noggrant. Beroende på hur du har svarat på behandlingen kan läkaren antingen

bestämma:

att fortsätta behandlingen med NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapslar, eller

att ge dig en högre dos och att skriva ut NUEDEXTA 23 mg/9 mg kapslar till dig.

Oavsett vilken styrka av NUEDEXTA som du har fått utskriven:

fortsätt med behandlingen med:

två kapslar per dag (en kapsel var 12:e timma).

Användning till äldre

Det behövs ingen särskild dosjustering av NUEDEXTA till äldre patienter.

Hur du tar NUEDEXTA

Kapseln ska tas via munnen (sväljas) antingen med eller utan mat vid ungefär samma tid varje dag.

När du tar två kapslar inom 24 timmar ska det vara cirka 12 timmar mellan doserna.

Om du har tagit för stor mängd av NUEDEXTA

Om du har tagit fler kapslar än du borde, tala med din läkare omedelbart.

Biverkningar som observeras med det här läkemedlet kan uppkomma oftare eller förvärras. Din läkare

kan göra vissa tester och övervaka dig noggrannare.

Symtom vid överdos av dextrometorfan innefattar illamående, kräkningar, stupor (tillstånd nära

medvetslöshet), koma, andningsdepression, krampanfall, snabbare hjärtslag, hyperexcitabilitet

(irritabilitet) och toxisk psykos (bristande verklighetsuppfattning och vanföreställningar). Övriga

effekter innefattar förlust av muskelkoordinationen (ataxi), ofrivilliga ögonrörelser (nystagmus),

kraftiga muskelsammandragningar (dystoni), dimsyn och förändrade muskelreflexer. Dextrometorfan

kan öka risken för serotoninsyndrom (se Varningar och försiktighet och Eventuella biverkningar).

Symtom vid överdos av kinidin innefattar oregelbundna hjärtslag och lågt blodtryck, och kan även

innefatta kräkningar, diarré, ringningar i öronen, nedsatt hörsel när det gäller högfrekventa ljud, yrsel,

dimsyn, dubbelseende, ökad ljuskänslighet i ögonen, huvudvärk, förvirring och delirium

(kännetecknas av förlorad uppmärksamhet, dåligt minne, desorientering, försämrad talförmåga).

Om du har glömt att ta NUEDEXTA

Om du har glömt att ta 1 eller fler kapslar, ska du inte ta dubbel dos för att kompensera för de missade

doserna. Ta nästa dos på den vanliga tiden och se till att det är cirka 12 timmar mellan doserna.

Om du slutar att ta NUEDEXTA

Sluta inte att ta detta läkemedel utan att först tala med läkaren, även om du börjar må bättre. Om du

slutar med behandlingen kan symtomen komma tillbaka.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

De flesta biverkningar är lindriga till måttliga. Vissa biverkningar kan dock vara allvarliga och kräva

behandling.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tala omedelbart om för läkaren om du får svåra symtom, inklusive oro, högt blodtryck, rastlöshet,

muskelspasmer och muskelryckningar, hög kroppstemperatur, kraftig svettning, frossa och skakningar.

Dessa symtom kan vara tecken på ett allvarligt tillstånd som kallas ”serotoninsyndrom”.

Tala omedelbart om för läkaren om du märker något av följande:

kraftig stelhet i musklerna (spasticitet)

om du andas onormalt långsamt eller ytligt (andningsdepression) och/eller blir blå om läpparna.

De vanligaste rapporterade biverkningarna är rubbningar i magtarmkanalen (t.ex. diarré, illamående),

rubbningar i centrala och perifera nervsystemet (t.ex. yrsel, huvudvärk, somnolens) och trötthet.

Om något av ovanstående uppkommer ska du sluta att ta kapslarna och kontakta läkaren

omedelbart.

Nedan finns en lista med alla övriga biverkningar:

Vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

diarré, illamående

yrsel, huvudvärk, dåsighet

trötthet

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

nedsatt aptit

ångest

onormalt smaksinne (dysgeusi), sömnighet (hypersomni), muskelspasticitet, svimning

(synkope), fall

åksjuka eller rörelsesjuka, susningar i öronen (tinnitus)

hjärtproblem, t.ex. långsamma, snabba eller oregelbundna hjärtslag, eller förändrade resultat

under ett elektrokardiogram (EKG-QT-förlängning)

buksmärta, förstoppning, muntorrhet, gaser, magbesvär, kräkningar

förhöjda leverenzymer (GGT, ASAT, ALAT)

utslag

muskelspasmer

svaghet (asteni), irritabilitet

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

förlorad aptit (anorexi)

tandgnissling (bruxism), förvirring, sänkt sinnestillstånd, depression, desorientering (t.ex. svårt

att bedöma tid, riktning och att känna igen personer och platser), tidigt uppvaknande på

morgonen, minskat känslomässigt uttryck (avtrubbad), hallucination, impulsivt beteende,

likgiltighet, sömnlöshet, rastlöshet, sömnstörningar

balansrubbning, onormal koordination, talsvårigheter (dysartri), svårt att röra sig,

stickningar/krypningar eller domning (parestesi), förlorad känsel eller funktion i benen

(parapares), sedation

dubbelseende, dimsyn

hjärtattack (myokardinfarkt), hjärtpalpitationer (snabba hjärtslag)

näsblod, halsont, onormalt långsam eller ytlig andning (andningsdepression), rinnande näsa,

gäspningar

onormal avföring, matsmältningsbesvär, inflammation i magslemhinnan (gastrit), domning och

onormal känsla i munnen, smärta i ändtarmen, torr tunga

gallstenar, förhöjda nivåer av bilirubin i blodet, avvikande resultat i leverfunktionstest

hudrodnad (erytem), kraftig svettning (hyperhidros), förlust av känsel eller domning i ansiktet,

nattsvettningar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

stelhet i muskler och skelett, muskelsmärta (myalgi), nacksmärta, smärta i armar och ben

onormalt täta urineringar dagtid

sexuell dysfunktion

obehag i bröstet, smärta i bröstet, frossa, värmekänsla, gångstörning (svårt att gå),

influensaliknande sjukdom, feber, sänkta syrehalter i blodet

benfrakturer (skelettskada)

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka

informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur NUEDEXTA ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på flaskan, blistret och kartongen efter Utg.dat.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna är:

En NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsel innehåller dextrometorfan-hydrobromid (monohydrat),

motsvarande15,41 mg dextrometorfan och kinidinsulfat (dihydrat), motsvarande 8,69 mg

kinidin.

En NUEDEXTA 23 mg/9 mg kapsel innehåller dextrometorfan-hydrobromid (monohydrat),

motsvarande 23,11 mg dextrometorfan och kinidinsulfat (dihydrat), motsvarande 8,69 mg

kinidin.

Övriga innehållsämnen är kroskarmellosnatrium, mikrokristallin cellulosa, kolloidal

kiseldioxid,, laktosmonohydrat, magnesiumstearat och gelatin, titandioxid (E171), röd järnoxid

(E172), tryckbläck (shellackglasyr, propylenglykol, titandioxid (E171)).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

En flaska består av HDPE (high density polyethylene) med ett barnsäkert lock av polypropylen och

innehåller 60 hårda kapslar. Varje flaska förpackas i en kartong.

Endast för NUEDEXTA 15 mg/9 mg: Blisterförpackningar består av en PVC-baserad genomskinlig

film med försegling av aluminiumfolie och innehåller 13 hårda kapslar. Varje blister är förpackat i ett

fodral. Denna förpackning är avsedd att användas under de första 10 dagarnas behandling.

Beskrivning:

NUEDEXTA 15 mg/9 mg är en tegelröd gelatinkapsel, storlek 1, med ”DMQ / 20-10” tryckt i

vitt bläck på kapseln.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

NUEDEXTA 23 mg/9 mg är en tegelröd gelatinkapsel, storlek 1, med ”DMQ / 30-10” tryckt i

vitt bläck på kapseln och tre vita band runtom.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Storbritannien

Denna bipacksedel ändrades senast {MM/ÅÅÅÅ}.

Övriga informationskällor

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

NUEDEXTA 15 mg/9 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En kapsel innehåller dextrometorfan-hydrobromid (monohydrat), motsvarande 15,41 mg

dextrometorfan och kinidinsulfat (dihydrat), motsvarande 8,69 mg kinidin.

Hjälpämne med känd effekt:

En hård kapsel innehåller 119,1 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel

Tegelröd gelatinkapsel, storlek 1, med ”DMQ / 20-10” tryckt i vitt bläck på kapseln.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

NUEDEXTA är indicerat för symtomatisk behandling av pseudobulbär affektlabilitet (PBA) hos

vuxna (se avsnitt 4.4).

Effekt har endast studerats på patienter med underliggande amyotrofisk lateralskleros eller multipel

skleros (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad startdos är NUEDEXTA 15 mg/9 mg en gång dagligen. Rekommenderat

dostitreringsschema beskrivs nedan:

Vecka 1 (dag 1–7):

Patienten ska ta en NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsel en gång dagligen, på morgonen, under de

första 7 dagarna.

Vecka 2–4 (dag 8–28):

Patienten ska ta en NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsel, två gånger dagligen, en på morgonen och

en på kvällen, med 12 timmars mellanrum, i 21 dagar.

Från vecka 4:

Om det kliniska svaret med NUEDEXTA 15 mg/9 mg är adekvat, ska patienten fortsätta att ta

samma dos som under vecka 2–4.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Om det kliniska svaret med NUEDEXTA 15 mg/9 mg inte är adekvat, ska NUEDEXTA

23 mg/9 mg förskrivas och tas två gånger dagligen, en på morgonen och en på kvällen, med

12 timmars mellanrum.

Den maximala dagliga dosen från vecka 4 och framåt är NUEDEXTA 23 mg/9 mg, två gånger

dagligen.

Om en dos missas, ska patienten inte ta någon extra dos, utan ta den nästkommandedosen vid ordinarie

tid. Högst 2 kapslar ska tas under en 24-timmarsperiod, med 12 timmar mellan varje dos.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Kliniska studier innehöll inte ett tillräckligt antal patienter i åldern ≥ 65 år för att man slutgiltigt skulle

kunna fastställa om äldre svarar annorlunda när det gäller effekt och säkerhet. En

populationsfarmakokinetisk analys visade på likartad farmakokinetik för patienter < 65 år och för de

som var ≥ 65 år (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njur- och leverfunktion

Det krävs ingen dosjustering för patienter med mild till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion (se

avsnitt 4.4). Eftersom det fanns en tendens till ökad incidens av biverkningar hos patienter med

måttligt nedsatt leverfunktion, tillråds dock extra övervakning av biverkningar hos dessa patienter.

Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) eller gravt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min/1,73 m

), ska de potentiella risker som är förenade med användningen

av detta läkemedel vägas mot det medicinska behovet (se avsnitt 5.2).

CYP2D6-genotyp

Det krävs ingen dosjustering för patienter med ett icke-funktionellt CYPD2D6-enzym, vilka kallas

långsamma metaboliserare (poor metaboliser, PM). Det krävs ingen dosjustering för patienter med

förhöjd CYP2D6-aktivitet, vilka kallas ultrasnabba metaboliserare (ultra-rapid metaboliser, UM), se

avsnitt 5.2. I händelse av ett inadekvat kliniskt svar, se schemat för rekommenderad dostitrering.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av NUEDEXTA för en pediatrisk population för symtomatisk

behandling av pseudobulbär affektlabilitet.

Administreringssätt

Kapslarna ska tas peroralt vid ungefär samma tid varje dag. När två kapslar tas inom 24 timmar är det

rekommenderade dosintervallet 12 timmar. Kapslarna kan tas med eller utan mat.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter som har haft kinidin-, kinin-, meflokininducerad trombocytopeni, hepatit,

benmärgsdepression eller lupusliknande syndrom (se avsnitt 4.4).

Patienter som samtidigt behandlas med kinidin, kinin eller meflokin (se avsnitt 4.5).

Patienter med ett förlängt QT-intervall, kongenitalt långt QT-syndrom eller en sjukdomshistoria som

tyder på kammartakykardi av typen torsades de pointes (se avsnitt 4.4).

Patienter som samtidigt behandlas med tioridazin, ett läkemedel som både signifikant förlänger

QT-intervall och primärt metaboliseras av CYP2D6. Interaktion med NUEDEXTA kan leda till en

ökad effekt på QT-intervall (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Patienter med komplett atrioventrikulärt (AV) block utan implanterade pacemakrar, eller patienter som

löper en hög risk för komplett AV-block (se avsnitt 4.4).

Patienter som tar monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) eller har tagit MAO-hämmare inom de

senaste 14 dagarna på grund av risken för allvarliga och eventuellt dödliga läkemedelsinteraktioner,

inklusive serotoninsyndrom. Behandling med en MAO-hämmare ska inte inledas förrän minst

14 dagar efter avslutad behandling med NUEDEXTA (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

NUEDEXTA är endast lämpligt för behandling av PBA, inte andra orsaker till känslomässig

instabilitet. PBA är en följd av neurologiska sjukdomar som påverkar hjärnan eller hjärnskada och

kännetecknas av episoder med ofrivilliga, okontrollerbara känslouttryck i form av skratt och/eller gråt

som är omotiverade eller överdrivna i förhållande till patientens emotionella tillstånd eller

sinnesstämning. Innan behandling med NUEDEXTA inleds måste patienter bedömas fullständigt så att

diagnosen PBA kan bekräftas. Centralt för diagnosen är att det finns en underliggande neurologisk

sjukdom som har konstaterats orsaka PBA, och bekräftelse på att episoderna med känslouttryck inte

återspeglar patientens emotionella tillstånd eller sinnesstämning.

Trombocytopeni

Kinidin i högre doser än i NUEDEXTA kan orsaka immunmedierad trombocytopeni som kan vara

allvarlig eller dödlig. Risken för trombocytopeni i förening med den lägre dosen av kinidin i

NUEDEXTA är okänd. Ospecifika symtom, t.ex. svindelkänsla, frossa, feber, illamående och

kräkningar, kan föregå eller uppkomma i samband med trombocytopeni. Behandlingen med

NUEDEXTA ska omedelbart avbrytas om trombocytopeni uppkommer, såvida inte det är helt

säkerställt att trombocytopenin inte är läkemedelsrelaterad. På samma sätt ska detta läkemedel inte

sättas in igen till sensibiliserade patienter, eftersom en snabbare och allvarligare trombocytopeni än

den ursprungliga episoden kan uppkomma. Det ska inte användas om immunmedierad trombocytopeni

orsakade av strukturellt relaterade aktiva substanser inklusive kinin och meflokin kan misstänkas,

eftersom korssensitivitet kan uppkomma. Kinidinassocierad trombocytopeni brukar oftast, dock inte

alltid, gå över inom några dagar efter avslutad behandling med det sensibiliserande läkemedlet.

Övriga överkänslighetsreaktioner

Kinidin i högre doser har även associerats med ett lupusliknande syndrom med polyartrit, ibland med

ett positivt ANA-test (antinukleär antikropp). Övriga associationer innefattar utslag, bronkialspasm,

lymfadenopati, hemolytisk anemi, vaskulit, uveit, angioödem, agranulocytos, siccasyndromet, myalgi,

förhöjda serumnivåer av skelettmuskelenzymer samt pneumonit. Dextrometorfan kan också associeras

med överkänslighetsreaktioner, inklusive urtikaria, angioödem och andfåddhet.

Levertoxicitet

Hepatit, inklusive granulomatös hepatit, har rapporterats hos patienter som får kinidin, i allmänhet

under de första behandlingsveckorna. Feber kan vara ett symtom, liksom även trombocytopeni eller

övriga tecken på överkänslighet. Behandlingen med NUEDEXTA ska avbrytas om hepatit

uppkommer såvida det inte är helt utrett att hepatiten inte beror på behandlingen. De flesta patienter

tillfrisknar när kinidin sätts ut.

Hjärteffekter

NUEDEXTA har potential att orsaka QTc-förlängning och därmed kammartakykardi av typen

torsades de pointes. Hypokalemi och hypomagnesemi ska vara korrigerade innan behandling inleds,

och serumnivåerna av kalium och magnesium ska övervakas under behandling om det är kliniskt

motiverat. När behandling med NUEDEXTA inleds till patienter som löper risk för QT-förlängning,

ska en elektrokardiografisk (EKG) utvärdering göras av QT-intervallet vid baslinjen och 2 timmar

efter administreringen av den första dosen i fastande tillstånd (approximerat till kinidin-T

). Detta

inkluderar patienter med en heriditet med QT-avvikelser, samtidig administrering av läkemedel som

förlänger QT-intervallet, och patienter med vänsterkammarhypertrofi (LVH) och/eller

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

vänsterkammardysfunktion (LVD). Det är mer sannolikt att LVH och LVD förekommer hos patienter

med kronisk hypertoni, bekräftad kransartärsjukdom eller tidigare slaganfall.

Samtidig behandling med läkemedel som både förlänger QT-intervallet och primärt metaboliseras av

CYP2D6 (se nedan) är av särskild potentiell betydelse. Samtidig användning av tioridazin är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Försiktighet krävs när NUEDEXTA ges i kombination med flekainid,

klorpromazin och haloperidol. Effekten av kombinationen på patientens QTc-intervall ska utvärderas

med doser som ges före och efter EKG.

EKG ska utvärderas på nytt om riskfaktorerna för QTc-förlängning förändras signifikant under

behandlingen med NUEDEXTA. Om patienter får symtom som skulle kunna tyda på förekomsten av

hjärtarytmier, t.ex. synkope eller palpitationer, ska behandlingen med NUEDEXTA avbrytas i väntan

på ytterligare utvärdering av patienten.

Samtidig användning av CYP2D6-substrat/hämmare

Kinidinet i NUEDEXTA hämmar CYP2D6 hos patienter för vilka CYP2D6 inte saknas genetiskt på

något annat sätt eller har en låg aktivitet (”Långsamma CYP2D6-metaboliserare”, se

”Farmakogenomik” i avsnitt 5.2). På grund av denna effekt på CYP2D6, kan ansamling av

modersubstanser och/eller sviktande bildning av aktiva metaboliter påverka säkerhet och/eller effekt

av läkemedel som används samtidigt med NUEDEXTA och metaboliseras av CYP2D6 (se

avsnitt 4.5). Läkemedel som är beroende av CYP2D6-metabolism, särskilt sådana med ett relativt

smalt terapeutiskt index, ska i allmänhet undvikas under behandling med NUEDEXTA, och

patienterna måste få anvisningar om detta. När det anses nödvändigt att samtidigt använda ett

CYP2D6-substratläkemedel, ska dosen av CYP2D6-substratet sänkas efter behov enligt

farmakokinetiken för det involverade substratet (se avsnitt 4.5). En genomgång av patientens aktuella

läkemedel är en väsentlig del av utvärderingen av patienter för vilka behandling med NUEDEXTA

föreslås.

Serotoninsyndrom

När NUEDEXTA används samtidigt med andra serotonerga läkemedel kan risken för

”serotoninsyndrom” öka på grund av farmakodynamisk interaktion. Symtom på serotoninsyndrom

inkluderar förändrat psykiskt status, hypertoni, rastlöshet, myoklonus, hypertermi, hyperreflexi,

diafores, frysningar och tremor. Behandlingen ska avbrytas om dessa symtom uppkommer.

Kombination med MAO-hämmare är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Tricykliska antidepressiva

(TCA:er, t.ex. desipramin, nortriptylin, imipramin, amitriptylin) metaboliseras av CYP2D6 och är

därför även föremål för farmakokinetisk interaktion med kinidin. Med tanke på de farmakodynamiska

och farmakokinetiska interaktionerna rekommenderas inte samtidig användning av NUEDEXTA och

TCA:er på grund av den förhöjda risken för serotoninsyndrom (se avsnitt 4.5). Försiktighet ska iakttas

om patienter samtidigt behandlas med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI).

Yrsel

NUEDEXTA kan orsaka yrsel (se avsnitt 4.8). Försiktighetsmått ska vidtas för att minska risken för

fall, särskilt för patienter med motoriska nedsättningar som påverkar gången eller tidigare har råkat ut

för fall.

Antikolinerga effekter av kinidin

Patienter ska övervakas när det gäller förvärrat kliniskt tillstånd vid myasthenia gravis och övriga

tillstånd som skulle kunna påverkas negativt av antikolinerga effekter.

Drogmissbruk och beroende

Dextrometorfan är en icke-kompetitiv NMDA-antagonist med låg affinitet och sigma-1-

receptoragonist som inte har studerats systematiskt på djur eller människor avseende dess potential för

missbruk, tolerans eller fysiskt beroende. Fall av dextrometorfanmissbruk har dock rapporterats,

främst hos ungdomar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

På grund av möjligheten för dextrometorfanmissbruk bör läkare utvärdera patienter avseende tidigare

drogmissbruk, och observera sådana patienter noga när det gäller tecken på felaktig användning eller

missbruk (t.ex. utveckling av tolerans, dosökningar, drogsökande beteende).

Dessutom bör upprätthållandet av den kliniska effekten av NUEDEXTA hos patienten kontrolleras

regelbundet på lång sikt mot dess tolerabilitet, så att man kan säkerställa läkemedlets fortsatta nytta.

Laktosvarning

NUEDEXTA innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

MAO-hämmare

NUEDEXTA får inte användas samtidigt med monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare), t.ex.

fenelzin och moklobemid, eller av patienter som har tagit MAO-hämmare inom de föregående 14

dagarna på grund av risken för serotoninsyndrom (se avsnitt 4.3).

CYP3A-hämmare

Kinidin metaboliseras av CYP3A4. Samtidig administrering av läkemedel som hämmar CYP3A4 kan

förväntas öka plasmanivåerna av kinidin, vilket skulle kunna öka risken för QTc-förlängning. Starka

och måttliga CYP3A4-hämmare ska undvikas under behandling med NUEDEXTA. De innefattar,

bland annat, atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir,

ritonavir, sakvinavir, telitromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycin, flukonazol,

fosamprenavir, grapefruktjuice och verapamil. Om det bedöms att samtidig behandling med starka

eller måttliga CYP3A4-hämmare är nödvändig, rekommenderas att elektrokardiografisk (EKG)

utvärdering av QT-intervallet görs innan NUEDEXTA administreras och vid lämpliga tidpunkter

därefter.

Leverenzyminducerare

Kinidin metaboliseras av CYP3A4. Potenta CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin,

fenobarbital, karbamazepin, johannesört/Hypericum perforatum) kan påskynda metabolismen av

kinidin, vilket leder till lägre plasmakoncentrationer och därigenom minskad hämning av CYP2D6.

Detta kan leda till lägre, potentiellt subterapeutiska plasmakoncentrationer av dextrometorfan och

minskad effekt av NUEDEXTA.

CYP2D6-substrat

Kinidin är en potent hämmare av CYP2D6. Behandling med NUEDEXTA kan därför leda till förhöjda

plasmanivåer och ansamling av samtidigt administrerade läkemedel som genomgår en omfattande

CYP2D6-metabolism. CYP2D6-substrat innefattar vissa betablockerare som t.ex. metoprolol,

antipsykotika som t.ex. haloperidol, perfenazin och aripiprazol, antidepressiva som t.ex. nortriptylin,

imipramin, amitriptylin och desipramin, kemoterapimedlet tamoxifen, och

noradrenalintransportörhämmaren atomoxetin. Tioridazin, ett CYP2D6-substrat som också förlänger

QT-intervallet är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Samtidig användning av flekainid, klorpromazin eller

haloperidol, CYP2D6-substrat som också förlänger QT-intervallet, kräver försiktighet (se avsnitt 4.4).

I fallet med prodrugs vilkas verkningssätt medieras av CYP2D6-producerade metabolitet (t.ex. kodein

och hydrokodon, vilkas analgetiska och hostdämpande effekter verkar vara medierade av morfin

respektive hydromorfon), kan effekten reduceras avsevärt av NUEDEXTA på grund av hämning av

CYP2D6 vilket minskar bildandet av den aktiva metaboliten.

Läkemedelsinteraktioner med desipramin och paroxetin har studerats i kontrollerade kliniska

prövningar med en högre doskombination av dextrometorfan/kinidin (dextrometorfan 23 mg/kinidin

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

26 mg) än i detta läkemedel; studieresultaten beskrivs nedan. Inga övriga läkemedelsinteraktioner med

CYP2D6-substrat har undersökts systematiskt.

Desipramin (CYP2D6-substrat)

Det tricykliska antidepressivumet desipramin metaboliseras primärt av CYP2D6. En

läkemedelsinteraktionsstudie utfördes mellan en högre kombinationsdos av dextrometorfan/kinidin

(dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg) och desipramin 25 mg. Kombinationsdosen av

dextrometorfan/kinidin ökade steady state-nivåerna av desipramin cirka 8-faldigt. Samtidig

användning av NUEDEXTA och TCA:er rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

Paroxetin (CYP2D6-hämmare och -substrat)

Den selektiva serotoninåterupptagshämmaren (SSRI) paroxetin metaboliseras primärt av CYP2D6 och

är även en potent CYP2D6-hämmare. I en läkemedelsinteraktionsstudie lade man till en högre

kombinationsdos av dextrometorfan/kinidin (dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg) till paroxetin vid

steady state. Paroxetinexponeringen (AUC

0–24

) ökade 1,7-faldigt och C

ökade 1,5-faldigt. Om

NUEDEXTA och paroxetin förskrivs samtidigt ska den initiala dosen av paroxetin sänkas. Sedan kan

dosen av paroxetin justeras baserat på kliniskt svar; doser överstigande 35 mg/dag rekommenderas

dock inte.

NMDA-receptorantagonister (memantin)

Både dextrometorfan och memantin är antagonister av receptorn för N-metyl-D-aspartat (NMDA)

vilket i teorin skulle kunna leda till en utökad effekt vid NMDA-receptorer och potentiellt en ökad

incidens av biverkningar. En läkemedelsinteraktionsstudie utfördes mellan en högre kombinationsdos

av dextrometorfan/kinidin (dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg) och memantin 20 mg/dag. Det fanns

ingen signifikant skillnad mellan plasmakoncentrationerna av dextrometorfan och dextrorfan före och

efter administreringen av memantin, och det sågs ingen effekt på plasmakoncentrationerna av

memantin före och efter administreringen av dextrometorfan/kinidin. Plasmakoncentrationer av

kinidin ökade med 20–30 % när memantin lades till. Inga farmakodynamiska interaktioner var

märkbara.

Digoxin och övriga P-glykoproteinsubstrat

Kinidin är en hämmare av P-glykoprotein. Samtidig administrering av kinidin och digoxin, ett

P-glykoproteinsubstrat, leder till serumnivåer av digoxin som kan vara så mycket som dubblerade.

Plasmakoncentrationer av digoxin ska övervakas noga hos patienter som tar NUEDEXTA och digoxin

samtidigt, och digoxindosen ska sänkas vid behov. Övriga P-gp-substrat för vilka en dosreduktion kan

övervägas innefattar tikagrelor och dabigatran-etexilat.

Alkohol

Försiktighet ska iakttas när detta läkemedel tas i kombination med alkohol eller övriga

centralverkande läkemedel som skulle kunna öka risken för biverkningar, t.ex. somnolens och yrsel.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av NUEDEXTA hos gravida kvinnor.

Studier på djur (råtta och kanin) har visat på utvecklingstoxicitet, inklusive teratogenicitet och

embryodödlighet (se avsnitt 5.3).

Eftersom detta läkemedel kan skada foster, rekommenderas det inte under graviditet eller till fertila

kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning

Kinidin utsöndras i bröstmjölk och det är okänt om dextrometorfan utsöndras i bröstmjölk. En risk för

det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med

NUEDEXTA efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med

behandling för kvinnan.

Fertilitet

I prekliniska studier sågs ingen effekt på fertilitet hos han- och honråttor (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

NUEDEXTA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienter ska förvarnas om potentialen för CNS-relaterade effekter som somnolens, yrsel och synkope

eller nedsatt syn (se avsnitt 4.8), och uppmanas att inte framföra fordon eller använda maskiner om

dessa symtom uppkommer.

4.8

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Säkerheten för NUEDEXTA undersöktes i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad

multicenterstudie som pågick i 12 veckor och utfördes på 326 PBA-patienter med underliggande ALS

(60 %) eller MS (40 %) och i en uppföljande öppen förlängningsfas med en patientdelgrupp från

denna studie (253 patienter) som pågick i ytterligare 84 dagar.

De vanligaste rapporterade biverkningarna var rubbningar i magtarmkanalen (t.ex. diarré, illamående),

rubbningar i centrala och perifera nervsystemet (t.ex. yrsel, huvudvärk, somnolens) och trötthet.

Allvarliga biverkningar har rapporterats för NUEDEXTA; dessa är muskelspasticitet,

andningsdepression och minskad syremättnad i blodet.

Tio patienter avbröt studiebehandlingen på grund av biverkningar, varav en på grund av en allvarlig

biverkning (förvärrad muskelspasticitet).

Sammanfattning i tabellform över biverkningar

Biverkningarna som ansågs ha ett åtminstone möjligt samband med behandlingen med NUEDEXTA i

den placebokontrollerade och den öppna förlängningsfasen av ovannämnda kliniska studie förtecknas

nedan enligt organsystemklass och frekvens.

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Organsystemklass

Frekvens

Biverkning

Metabolism och nutrition

Mindre

vanliga

Nedsatt aptit

Sällsynta

Anorexi

Psykiska störningar

Mindre

vanliga

Ångest

Sällsynta

Bruxism, förvirringstillstånd, depressivt

sinnestillstånd, depression, desorientering, tidigt

uppvaknande på morgonen, avtrubbad, hallucination,

impulsivt beteende, likgiltighet, insomni, rastlöshet,

sömnrubbning

Centrala och perifera

nervsystemet

Vanliga

Yrsel, huvudvärk, somnolens

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mindre

vanliga

Dysgeusi, hypersomni, muskelspasticitet, synkope,

fall

Sällsynta

Balansrubbning, onormal koordination, dysartri,

motorisk dysfunktion, parestesi, parapares, sedation

Ögon

Sällsynta

Diplopi, dimsyn

Öron och balansorgan

Mindre

vanliga

Rörelsesjuka/åksjuka, tinnitus

Hjärtat

Mindre

vanliga

Atrioventrikulärt block av första graden, förlängt QT

på EKG

Sällsynta

Myokardinfarkt, palpitationer, ventrikulära

extrasystolier

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

Sällsynta

Epistaxis, faryngolaryngeal smärta,

andningsdepression, rinorré, gäspning

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarré, illamående

Mindre

vanliga

Buksmärta, förstoppning, muntorrhet, flatulens,

magbesvär, kräkningar

Sällsynta

Onormal feces, dyspepsi, gastrit, oral hypoestesi, oral

parestesi, proktalgi, torr tunga

Lever och gallvägar

Mindre

vanliga

Förhöjda leverenzymer (GGT, ASAT, ALAT)

Sällsynta

Kolelitiasis, förhöjd bilirubinnivå i blodet, avvikande

resultat vid leverfunktionstester

Hud och subkutan vävnad

Mindre

vanliga

Utslag

Sällsynta

Erytem, hyperhidros, hypoestesi i ansiktet,

nattsvettningar

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

Mindre

vanliga

Muskelspasmer

Sällsynta

Muskuloskeletal stelhet, myalgi, nacksmärta, smärta i

extremitet

Njurar och urinvägar

Sällsynta

Pollakiuri

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel

Sällsynta

Sexuell dysfunktion

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

Vanliga

Trötthet

Mindre

vanliga

Asteni, irritabilitet

Sällsynta

Obehag i bröstet, bröstsmärta, frossa, värmekänsla,

gångstörningar, influensaliknande sjukdom, pyrexi,

minskad syremättnad

Skador och förgiftningar och

behandlingskomplikationer

Sällsynta

Skelettskada

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.

Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta/riskförhållande. Hälso- och

sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Utvärdering och behandling av överdosering baseras på erfarenhet av de enskilda komponenterna,

dextrometorfan och kinidin. Metabolism av dextrometorfan hämmas av kinidin, vilket gör att

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

biverkningar av en överdos på grund av NUEDEXTA kan vara allvarligare eller långvarigare jämfört

med en överdosering av enbart dextrometorfan.

Under utvecklingen av detta läkemedel studerades doskombinationer av dextrometorfan/kinidin som

innehöll upp till 6 gånger högre dextrometorfandos och 12 gånger högre kinidindos. De vanligaste

biverkningarna var lindriga till måttliga och utgjordes av illamående, yrsel och huvudvärk.

Dextrometorfan

Biverkningar av dextrometorfanöverdos innefattar illamående, kräkningar, stupor, koma,

andningsdepression, krampanfall, takykardi, hyperexcitabilitet och toxisk psykos. Övriga biverkningar

innefattar ataxi, nystagmus, dystoni, dimsyn och förändrade muskelreflexer. Dextrometorfan kan öka

risken för serotoninsyndrom, och denna risk ökas av en överdosering, särskilt om medlet tas

tillsammans med övriga serotonerga medel, SSRI:er eller tricykliska antidepressiva.

Kinidin

De viktigaste effekterna av akuta överdoseringar är kammararytmier och hypotoni. Övriga tecken och

symtom på överdosering kan vara kräkningar, diarré, tinnitus, hörselnedsättning vid höga frekvenser,

vertigo, dimsyn, diplopi, fotofobi, huvudvärk, förvirring och delirium.

Medan terapeutiska doser av kinidin för behandling av hjärtarytmier eller malaria i allmänhet är

≥ 10 gånger högre än dosen av kinidin i detta läkemedel, kan potentiellt dödlig hjärtarytmi, inklusive

torsades de pointes, uppkomma vid kinidinexponeringar som är möjliga vid överdosering av

NUEDEXTA.

Behandling av överdosering

Kinidin

Behandlingen av hjärteffekter (hemodynamiskt instabil polymorf kammartakykardi (inklusive torsades

de pointes) )är antingen omedelbart elkonvertering eller omedelbar ”overdrive” pacing (snabbare

pacing än den normala hjärtrytmen). Övriga antiarytmika med klass I- (prokainamid) eller

klass III-effekter ska (om möjligt) undvikas. Behandling av hypotoni och av övriga tecken och

symtom ska vara symtomlindrande och stödjande. Administrering av aktivt kol i konventionell dos om

1 g/kg, administrerat med 2 till 6 timmars mellanrum i flytande form med 8 ml/kg kranvatten kan öka

den systemiska elimineringen av kinidin; dessa åtgärder ska undvikas vid ileus. Metoder som att

försura urinen och dialys har ingen påvisad nytta. Läkemedel som kan fördröja elimineringen av

kinidin (cimetidin, karbonanhydrashämmare, tiaziddiuretika) ska sättas ut såvida de inte är absolut

nödvändiga.

Dextrometorfan

Behandling av överdosering av dextrometorfan ska vara symtomlindrande och stödjande.

Magsköljning kan vara användbar.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel med verkan på nervsystemet, ATC-kod: N07XX59

Dextrometorfanhydrobromid är det farmakologiskt aktiva innehållsämnet som verkar på centrala

nervsystemet (CNS). Kinidinsulfat är en specifik hämmare av CYP2D6-beroende oxidativ metabolism

som används för att öka den systemiska biotillgängligheten av dextrometorfan.

Verkningsmekanism

Den exakta mekanismen genom vilken dextrometorfan utövar terapeutiska effekter på patienter med

pseudobulbär affektlabilitet är okänd. Kinidin höjer plasmanivåerna av dextrometorfan genom att

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

kompetitivt hämma cytokrom P450 2D6 (CYP2D6), vilket katalyserar en betydande

biotransformationskanal för dextrometorfan.

Farmakodynamisk effekt

Dextrometorfan är en sigma-1-receptoragonist och en icke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist.

Dessutom visar det affinitet för serotonintransportören (SERT) och för 5-HT1B/D-receptorn. Genom

dess bindning till receptorerna för NMDA, sigma-1, SERT och 5-HT1B/D, anses dextrometorfan ha

en modulerande effekt på neurotransmissionen som involverar glutamat, monoaminer (inklusive

serotonin), liksom jonkanalfunktionen.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten för dextrometorfan/kinidin för behandlingen av PBA påvisades i tre randomiserade,

kontrollerade, dubbelblinda, kliniska multicenterprövningar på PBA-patienter med underliggande

amyotrofisk lateralskleros (ALS) eller multipel skleros (MS). Kvalificerade patienter hade en PBA-

diagnos som utmärktes av episoder med ofrivilliga, okontrollerbara emotionella uttryck av skratt

och/eller gråt som var omotiverade eller överdrivna i förhållande till deras emotionella status eller

sinnesstämning.

I samtliga studier var effektmåtten ”Antal episoder med skratt och gråt” (PBA-episoder) och

patientpoäng i CNS-LS (Center for Neurologic Studies - Lability Scale), en validerad,

självadministrerad enkät med 7 punkter som ger ett kvantitativt mått på frekvensen och

allvarlighetsgraden av PBA. CNS-LS-poängen varierar mellan minst 7 (inga symtom) till högst 35.

Pivotal studie (07-AVR-123)

I denna placebokontrollerade 12-veckorsstudie randomiserades 326 PBA-patienter med underliggande

ALS eller MS till att få NUEDEXTA 15 mg/9 mg, (n=107), NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110) eller

placebo (n=109) i 12 veckor.

Patienterna var mellan 25 och 80 år med en medelålder på cirka 51 år. Cirka 74 % var kaukasier, 4 %

var svarta, 1 % var asiater och 19 % var latinamerikaner. 60 % av patienterna hade underliggande ALS

och 40 % av patienterna hade underliggande MS. Alla patienter hade kliniskt relevanta PBA-symtom,

kvantifierade som en CNS-LS-poäng på 13 eller mer.

Genomsnittliga dagliga PBA-episodfrekvenser vid baslinjen (beräknade utifrån det totala antalet

episoder som rapporterats under upp till 7 dagar före behandlingen) var 4,7 i gruppen som fick

NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6,8 i gruppen som fick NUEDEXTA 15 mg/9 mg och 4,5 i

placebogruppen.

Genomsnittliga CNS-LS-poäng vid baslinjen var 19,8 i gruppen som fick NUEDEXTA 23 mg/9 mg,

21,0 i gruppen som fick NUEDEXTA 15 mg/9 mg och 19,9 i placebogruppen.

För att utvärdera långtidsdata, hade 253 patienter som slutförde den dubbelblinda studiefasen

möjlighet att gå in i en öppen förlängningsfas där de fick NUEDEXTA 23 mg/9 mg i ytterligare

84 dagar.

Frekvensen för PBA-episoder uppmätt enligt ”antal episoder” i bägge NUEDEXTA-

behandlingsgrupperna minskade signifikant under hela studieförloppet med en inkrementell reduktion

på 47 % respektive 49 % i relation till placebo (p < 0,0001 för båda jämförelserna).

Minstakvadratamedelvärdet för CNS-LS-poängen hade minskat signifikant vid behandlingens slut i

båda behandlingsgrupperna jämfört med placebo (8,2 poängs reduktion för NUEDEXTA 23 mg/9 mg,

7,5 poängs reduktion för NUEDEXTA 15 mg/9 mg, 5,7 poängs reduktion för placebo). P-värdet för

NUEDEXTA 23 mg/9 mg jämfört med placebo var p=0,0002 och för NUEDEXTA 15 mg/9 mg

jämfört med placebo var p=0,008.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Den 12 veckor långa öppna fasen i studien (under vilken alla patienter fick NUEDEXTA 23 mg/9 mg)

visade att effekten som observerats i den placebokontrollerade perioden kvarstod.

Studier med högre doskombinationer av dextrometorfan/kinidin

Ytterligare två fas III-studier utfördes med en högre doskombination av dextrometorfan 23 mg/kinidin

26 mg. Den högre dosen av kinidin som användes i dessa studier skulle ha resulterat i en cirka

1,6-faldigt större exponering för dextrometorfan än med NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Den första var en 4-veckorsstudie på PBA-patienter med underliggande ALS, och den andra var en

12-veckorsstudie på patienter med underliggande MS. I båda studierna var det primära resultatmåttet,

CNS-LS, och det sekundära resultatmåttet, ”antal episoder med skratt och gråt”, statistiskt signifikant

minskade av kombinationen dextrometorfan/kinidin.

En 12-månaders öppen säkerhetsstudie, där man också använde den högre doskombinationen av

dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg, innefattade 553 patienter med PBA associerad med trettiofyra

olika neurologiska sjukdomar. Cirka 30 % av studiedeltagarna hade andra diagnoser än ALS och MS,

däribland slaganfall, traumatisk hjärnskada, Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom och övrig

demens, primär lateral skleros, progressiv bulbär pares och progressiv supranukleär pares. Endast

säkerhetsdata samlades in i denna studie; inga nya säkerhetssignaler identifierades.

Studier för att bedöma hjärteffekter

Effekten av NUEDEXTA 23 mg/9 mg (för 7 påföljande doser) på QTc-förlängning utvärderades i en

randomiserad, dubbelblind (utom för moxifloxacin), placebo- och positivt kontrollerad (400 mg

moxifloxacin) grundlig överkorsnings-QT-studie på 50 fastande friska män och kvinnor med

genotypen CYP2D6 extensiv metaboliserare (EM). Medelförändringar i QTcF var 6,8 ms för

NUEDEXTA 23 mg/9 mg och 9,1 ms för den positiva referenskontrollen (moxifloxacin). Den högsta

genomsnittliga (95 % övre konfidensgräns) differensen från placebo efter baslinjekorrigering var

10,2 (12,6) ms. Denna testdos är adekvat för att representera steady state-exponeringen hos patienter

med fenotypen CYP2D6 extensiv metaboliserare.

Effekterna av supraterapeutiska doser av dextrometorfan/kinidin (23 mg/26 mg och 46 mg/53 mg, för

7 påföljande doser) på QTc-förlängning utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad,

dubbelblind överkorsningsdesign med en extra, öppen, positiv kontrollarm (400 mg moxifloxacin) på

36 friska försökspersoner. De högsta genomsnittliga (95 % övre konfidensgräns) differenserna från

placebo efter baslinjekorrigering var 10,2 (14,6) och 18,4 (22,7) ms efter doser av

dextrometorfan/kinidin på 23 mg/26 mg respektive 46 mg/53 mg. De supraterapeutiska doserna är

adekvata för att representera kinidinexponeringsökningar på grund av läkemedelsinteraktioner och

organdysfunktioner.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

NUEDEXTA för alla grupper av den pediatriska populationen för PBA (information om pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter engångsdoser och upprepade kombinationsdoser av NUEDEXTA 23 mg/9 mg, fick patienterna

en cirka 20-faldig ökning av dextrometorfanexponeringen jämfört med patienter som fick

dextrometorfan utan kinidin.

Efter upprepade doser av NUEDEXTA 23 mg/9 mg och NUEDEXTA 15 mg/9 mg, uppnås maximala

plasmakoncentrationer (C

) av dextrometorfan cirka 3 till 4 timmar efter dosering och maximala

plasmakoncentrationer av kinidin uppnås cirka 2 timmar efter dosering.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hos extensiva metaboliserare ökade medelvärden för C

och AUC

0–12

för dextrometorfan och

dextrorfan i takt med att doser av dextrometorfan ökade från 15 mg till 23 mg och medelvärden för

och AUC

0–12

för kinidin var likartade.

Genomsnittligt plasma-C

för kinidin efter NUEDEXTA 15 mg/9 mg två gånger dagligen till

patienter med PBA var 1 till 3 % av de terapeutiska koncentrationerna som är förenade med

antiarytmisk effekt (2 till 5 µg/ml).

NUEDEXTA kan tas med eller utan hänsyn till måltider eftersom mat inte har någon signifikant

påverkan på exponeringen för dextrometorfan och kinidin.

Distribution

Efter administrering av kombinationsprodukten förblir proteinbindningen väsentligen densamma som

proteinbindningen efter administrering av de enskilda komponenterna; dextrometorfan är

proteinbundet till cirka 60–70 %, och kinidin är proteinbundet till cirka 80–89 %.

Metabolism och eliminering

Dextrometorfan metaboliseras snabbt av CYP2D6 till dess primära metabolit, dextrorfan, vilket snabbt

glukuroniseras och elimineras via njurarna. Kinidinkomponenten i NUEDEXTA tjänar till att selektivt

hämma CYP2D6-beroende oxidativ metabolism av dextrometorfan, och på det sättet öka

dextrometorfans plasmakoncentrationer. I närvaro av kinidin anses CYP3A4-beroende oxidativ

metabolism spela en större roll för elimineringen av dextrometorfan.

Efter administrering av NUEDEXTA 23 mg/9 mg till 14 extensiva metaboliserare, var

elimineringshalveringstiden för dextrometorfan 18,8 timmar och elimineringshalveringstiden för

kinidin 9,6 timmar.

Kinidin metaboliseras av CYP3A4. Det finns flera hydroxylerade metaboliter av kinidin. Den primära

metaboliten är 3-hydroxykinidin, vilken anses vara minst hälften så farmakologiskt aktiv som kinidin

när det gäller hjärteffekter som t.ex. QT-förlängning. För närvarande finns det begränsade data om

storleksordningen på effekten av CYP3A4-hämmare på de farmakokinetiska parametrarna för kinidin

och dess metaboliter, inklusive potentialen för ackumulering vid steady state.

När pH i urinen är lägre än 7, är cirka 20 % av det administrerade kinidinet oförändrat i urinen, men

denna fraktion sjunker till så litet som 5 % när urinen är mer alkalisk. Renal clearance involverar både

glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion, modererad av (pH-beroende) tubulärt återupptag.

Linjäritet/icke-linjäritet

Plasmakoncentrationer av dextrometorfan och dextrorfan är proportionella till dextrometorfandosen i

närvaro av en fast dos av kinidin, t.ex. den som finns i NUEDEXTA. Plasmakoncentrationer av

kinidin är proportionella till kinidindosen.

CYP P450-interaktionsstudier in vitro

Potentialen för dextrometorfan och kinidin att hämma eller inducera cytokrom P450 in vitro

utvärderades i humana mikrosomer. Dextrometorfan hämmade inte (< 20 % hämning) något av de

testade isoenzymerna: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 eller CYP3A4 i humana levermikrosomer vid koncentrationer upp till 5 µM. Kinidin

hämmade inte (< 30 % hämning) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2E1 eller CYP3A4 i humana levermikrosomer vid koncentrationer upp till 5 µM. Kinidin

hämmade CYP2D6 med en halv maximal hämmande koncentration (IC50) på mindre än 0,05 µM.

Varken dextrometorfan eller kinidin inducerade CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 i humana

hepatocyter vid koncentrationer upp till 4,8 µM.

Transportörinteraktionsstudier in vitro

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Baserat på resultat från transportörhämningsstudier väntas inga läkemedelsinteraktioner som är

relaterade till dextrometorfanhämning av P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 eller

BSEP under behandling med NUEDEXTA. Dextrometorfan har visat sig vara en lindrig/måttlig

hämmare av OCT1-transportören in vitro. Den kliniska relevansen för denna observation för

läkemedel som är OCT1-substrat, t.ex. metformin, är inte känd.

Baserat på citat från facklitteratur väntas inga läkemedelsinteraktioner till följd av kinidinhämning av

OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 och MATE2-K.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Farmakokinetiken för dextrometorfan/kinidin har inte undersökts systematiskt på äldre patienter (i

åldern > 65 år) även om sådana patienter ingick i det kliniska programmet (14 % ≥ 65 år, 2 % ≥ 75 år).

En populationsfarmakokinetisk analys av 170 patienter (148 patienter < 65 år och 22 patienter ≥ 65 år)

som fick dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg visade likartad farmakokinetik för patienter som var

< 65 år och patienter som var ≥ 65 år.

Kön

En populationsfarmakokinetisk analys baserad på data från 109 patienter (75 män; 34 kvinnor) visade

ingen uppenbar könsskillnad när det gällde farmakokinetiken för dextrometorfan/kinidin.

Etnisk tillhörighet

En populationsfarmakokinetisk analys av etnisk tillhörighet med 109 patienter (21 kaukasier;

71 latinamerikaner; 18 svarta) visade inga uppenbara etniska skillnader i farmakokinetiken för

dextrometorfan/kinidin.

Nedsatt njurfunktion

I en studie av en kombinationsdos av dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg två gånger dagligen på

12 patienter med lindrigt (CLCR 50–80 ml/min) eller måttligt (CLCR 30–50 ml/min) nedsatt

njurfunktion (6 vardera) jämfört med 9 friska försökspersoner (matchade i kön, ålder och vikt med

sjuka patienter), uppvisade patienterna knappast någon skillnad i farmakokinetiken för kinidin eller

dextrometorfan jämfört med friska försökspersoner. Därför krävs ingen dosjustering vid lindrigt eller

måttligt nedsatt njurfunktion. Dextrometorfan/kinidin har inte studerats på patienter med gravt nedsatt

njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

I en studie av en kombinationsdos av dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg två gånger dagligen till

12 patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (enligt Child-Pugh-metoden; 6 vardera)

jämfört med 9 friska försökspersoner (matchade i kön, ålder och vikt med sjuka patienter), visade

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion likartad AUC och C

och clearance för dextrometorfan

jämfört med friska försökspersoner. Lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion hade knappast någon

effekt på farmakokinetiken för kinidin. Clearance för kinidin är opåverkad, även om det finns en ökad

distributionsvolym som leder till en ökning av elimineringshalveringstiden. Patienter med måttligt

nedsatt leverfunktion visade en ökad biverkningsfrekvens. Därför krävs ingen dosjustering för

patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion, även om extra övervakning av biverkningar

bör beaktas för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Om det krävs en dosökning ska den ske

med försiktighet till dessa patienter. Varken enbart dextrometorfan eller dextrometorfan/kinidin har

utvärderats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Farmakogenomik

Kinidinkomponenten är avsedd att hämma CYP2D6 så att högre exponering för dextrometorfan kan

uppnås jämfört med när enbart dextrometorfan ges. Cirka 7–8 % av alla individer med kaukasiskt

ursprung, 3–6 % med afrikanskt ursprung, 2–3 % med arabiskt ursprung och 1–2 % med asiatiskt

ursprung saknar i allmänhet förmågan att metabolisera CYP2D6-substrat och klassificeras som

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

långsamma metaboliserare (PM). Kinidinkomponenten väntas inte bidra till effektiviteten av

NUEDEXTA hos PM:er, men biverkningar av kinidinkomponenten är fortfarande möjliga.

Cirka 1–10 % av alla individer med kaukasiskt ursprung, 5–30 % med afrikanskt ursprung, 12–40 %

med arabiskt ursprung och 1 % med asiatiskt ursprung uppvisar ökad metabol aktivitet för

CYP2D6-substrat och klassificeras som ultrasnabba metaboliserare (UM). Hos sådana UM-patienter

metaboliseras dextrometorfan snabbt, vilket leder till lägre, potentiellt subterapeutiska koncentrationer.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för dextrometorfan/kinidin för barn har inte studerats (se avsnitt 5.1).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier visade inte några särskilda risker för gentoxicitet eller karcinogen potential, inte heller

för nedsatt fertilitet.

I embryofetala och utvecklingstoxicitetsstudier (råtta och kanin) med

dextrometorfanhydrobromid/kinidinsulfat, observerades avvikelser vid mellanhög och hög dos med

reducerad benbildning från den lägsta dosen hos råttor vilken är cirka 1 respektive 50 gånger den

humana dosen på 30/18 mg/dag på basis av mg/m

. Dosen utan effekt hos kaniner är 2 och 60 gånger

högre än RHD.

I den pre- och postnatala utvecklingsstudien sågs en viss försening av utvecklingen hos avkomma vid

mellanhöga och höga doser. Ungarnas överlevnad och vikt minskade något från den lägsta dosen som

motsvarade cirka 1 respektive 50 gånger den humana dosen på 30/18 mg/dag på basis av mg/m

för

dextrometorfanhybromid respektive kinidinsulfat.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Kroskarmellosnatrium

Cellulosa, mikrokristallin

Kolloidal vattenfri silica

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Kapselhölje

Gelatin

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Tryckbläck

Shellackglasyr (20 % förestrad)

Propylenglykol

Titandioxid (E171)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Flaska av HDPE (high density polyethylene) med ett barnsäkert polypropylenlock. Varje flaska är

förpackad i en kartong.

Förpackningsstorlek: 60 kapslar

Blister av en PVC-baserad genomskinlig film med försegling av aluminiumfolie. Varje blister är

förpackat i ett fodral.

Förpackningsstorlek: 13 kapslar

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/833/001

EU/1/13/833/002

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

NUEDEXTA 23 mg/9 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En kapsel innehåller dextrometorfan-hydrobromid (monohydrat), motsvarande23,11 mg

dextrometorfan och kinidinsulfat (dihydrat), motsvarande8,69 mg kinidin.

Hjälpämne med känd effekt:

En hård kapsel innehåller 109,2 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel

Tegelröd gelatinkapsel, storlek 1, med ”DMQ / 30-10” tryckt i vitt bläck på kapseln och tre vita band

runtom.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

NUEDEXTA är indicerat för symtomatisk behandling av pseudobulbär affektlabilitet (PBA) hos

vuxna (se avsnitt 4.4).

Effekt har endast studerats på patienter med underliggande amyotrofisk lateralskleros eller multipel

skleros (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad startdos är NUEDEXTA 15 mg/9 mg en gång dagligen. Rekommenderat

dostitreringsschema beskrivs nedan:

Vecka 1 (dag 1–7):

Patienten ska ta en NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsel en gång dagligen, på morgonen, under de

första 7 dagarna.

Vecka 2–4 (dag 8–28):

Patienten ska ta en NUEDEXTA 15 mg/9 mg kapsel, två gånger dagligen, en på morgonen och

en på kvällen, med 12 timmars mellanrum, i 21 dagar.

Från vecka 4:

Om det kliniska svaret med NUEDEXTA 15 mg/9 mg är adekvat, ska patienten fortsätta att ta

samma dos som under vecka 2–4.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Om det kliniska svaret med NUEDEXTA 15 mg/9 mg inte är adekvat, ska NUEDEXTA

23 mg/9 mg förskrivas och tas två gånger dagligen, en på morgonen och en på kvällen, med

12 timmars mellanrum.

Den maximala dagliga dosen från vecka 4 och framåt är NUEDEXTA 23 mg/9 mg, två gånger

dagligen.

Om en dos missas, ska patienten inte ta någon extra dos, utan ta den nästkommandedosen vid ordinarie

tid. Högst 2 kapslar ska tas under en 24-timmarsperiod, med 12 timmar mellan varje dos.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Kliniska studier innehöll inte ett tillräckligt antal patienter i åldern ≥ 65 år för att man slutgiltigt skulle

kunna fastställa om äldre svarar annorlunda när det gäller effekt och säkerhet. En

populationsfarmakokinetisk analys visade på likartad farmakokinetik för patienter < 65 år och för de

som var ≥ 65 år (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njur- och leverfunktion

Det krävs ingen dosjustering för patienter med mild till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion (se

avsnitt 4.4). Eftersom det fanns en tendens till ökad incidens av biverkningar hos patienter med

måttligt nedsatt leverfunktion, tillråds dock extra övervakning av biverkningar hos dessa patienter.

Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) eller gravt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min/1,73 m

), ska de potentiella risker som är förenade med användningen

av detta läkemedel vägas mot det medicinska behovet (se avsnitt 5.2).

CYP2D6-genotyp

Det krävs ingen dosjustering för patienter med ett icke-funktionellt CYPD2D6-enzym, vilka kallas

långsamma metaboliserare (poor metaboliser, PM). Det krävs ingen dosjustering för patienter med

förhöjd CYP2D6-aktivitet, vilka kallas ultrasnabba metaboliserare (ultra-rapid metaboliser, UM), se

avsnitt 5.2. I händelse av ett inadekvat kliniskt svar, se schemat för rekommenderad dostitrering.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av NUEDEXTA för en pediatrisk population för symtomatisk

behandling av pseudobulbär affektlabilitet.

Administreringssätt

Kapslarna ska tas peroralt vid ungefär samma tid varje dag. När två kapslar tas inom 24 timmar är det

rekommenderade dosintervallet 12 timmar. Kapslarna kan tas med eller utan mat.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter som har haft kinidin-, kinin-, meflokininducerad trombocytopeni, hepatit,

benmärgsdepression eller lupusliknande syndrom (se avsnitt 4.4).

Patienter som samtidigt behandlas med kinidin, kinin eller meflokin (se avsnitt 4.5).

Patienter med ett förlängt QT-intervall, kongenitalt långt QT-syndrom eller en sjukdomshistoria som

tyder på kammartakykardi av typen torsades de pointes (se avsnitt 4.4).

Patienter som samtidigt behandlas med tioridazin, ett läkemedel som både signifikant förlänger

QT-intervall och primärt metaboliseras av CYP2D6. Interaktion med NUEDEXTA kan leda till en

ökad effekt på QT-intervall (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Patienter med komplett atrioventrikulärt (AV) block utan implanterade pacemakrar, eller patienter som

löper en hög risk för komplett AV-block (se avsnitt 4.4).

Patienter som tar monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) eller har tagit MAO-hämmare inom de

senaste 14 dagarna på grund av risken för allvarliga och eventuellt dödliga läkemedelsinteraktioner,

inklusive serotoninsyndrom. Behandling med en MAO-hämmare ska inte inledas förrän minst

14 dagar efter avslutad behandling med NUEDEXTA (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

NUEDEXTA är endast lämpligt för behandling av PBA, inte andra orsaker till känslomässig

instabilitet. PBA är en följd av neurologiska sjukdomar som påverkar hjärnan eller hjärnskada och

kännetecknas av episoder med ofrivilliga, okontrollerbara känslouttryck i form av skratt och/eller gråt

som är omotiverade eller överdrivna i förhållande till patientens emotionella tillstånd eller

sinnesstämning. Innan behandling med NUEDEXTA inleds måste patienter bedömas fullständigt så att

diagnosen PBA kan bekräftas. Centralt för diagnosen är att det finns en underliggande neurologisk

sjukdom som har konstaterats orsaka PBA, och bekräftelse på att episoderna med känslouttryck inte

återspeglar patientens emotionella tillstånd eller sinnesstämning.

Trombocytopeni

Kinidin i högre doser än i NUEDEXTA kan orsaka immunmedierad trombocytopeni som kan vara

allvarlig eller dödlig. Risken för trombocytopeni i förening med den lägre dosen av kinidin i

NUEDEXTA är okänd. Ospecifika symtom, t.ex. svindelkänsla, frossa, feber, illamående och

kräkningar, kan föregå eller uppkomma i samband med trombocytopeni. Behandlingen med

NUEDEXTA ska omedelbart avbrytas om trombocytopeni uppkommer, såvida inte det är helt

säkerställt att trombocytopenin inte är läkemedelsrelaterad. På samma sätt ska detta läkemedel inte

sättas in igen till sensibiliserade patienter, eftersom en snabbare och allvarligare trombocytopeni än

den ursprungliga episoden kan uppkomma. Det ska inte användas om immunmedierad trombocytopeni

orsakade av strukturellt relaterade aktiva substanser inklusive kinin och meflokin kan misstänkas,

eftersom korssensitivitet kan uppkomma. Kinidinassocierad trombocytopeni brukar oftast, dock inte

alltid, gå över inom några dagar efter avslutad behandling med det sensibiliserande läkemedlet.

Övriga överkänslighetsreaktioner

Kinidin i högre doser har även associerats med ett lupusliknande syndrom med polyartrit, ibland med

ett positivt ANA-test (antinukleär antikropp). Övriga associationer innefattar utslag, bronkialspasm,

lymfadenopati, hemolytisk anemi, vaskulit, uveit, angioödem, agranulocytos, siccasyndromet, myalgi,

förhöjda serumnivåer av skelettmuskelenzymer samt pneumonit. Dextrometorfan kan också associeras

med överkänslighetsreaktioner, inklusive urtikaria, angioödem och andfåddhet.

Levertoxicitet

Hepatit, inklusive granulomatös hepatit, har rapporterats hos patienter som får kinidin, i allmänhet

under de första behandlingsveckorna. Feber kan vara ett symtom, liksom även trombocytopeni eller

övriga tecken på överkänslighet. Behandlingen med NUEDEXTA ska avbrytas om hepatit

uppkommer såvida det inte är helt utrett att hepatiten inte beror på behandlingen. De flesta patienter

tillfrisknar när kinidin sätts ut.

Hjärteffekter

NUEDEXTA har potential att orsaka QTc-förlängning och därmed kammartakykardi av typen

torsades de pointes. Hypokalemi och hypomagnesemi ska vara korrigerade innan behandling inleds,

och serumnivåerna av kalium och magnesium ska övervakas under behandling om det är kliniskt

motiverat. När behandling med NUEDEXTA inleds till patienter som löper risk för QT-förlängning,

ska en elektrokardiografisk (EKG) utvärdering göras av QT-intervallet vid baslinjen och 2 timmar

efter administreringen av den första dosen i fastande tillstånd (approximerat till kinidin-T

). Detta

inkluderar patienter med en heriditet med QT-avvikelser, samtidig administrering av läkemedel som

förlänger QT-intervallet, och patienter med vänsterkammarhypertrofi (LVH) och/eller

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

vänsterkammardysfunktion (LVD). Det är mer sannolikt att LVH och LVD förekommer hos patienter

med kronisk hypertoni, bekräftad kransartärsjukdom eller tidigare slaganfall.

Samtidig behandling med läkemedel som både förlänger QT-intervallet och primärt metaboliseras av

CYP2D6 (se nedan) är av särskild potentiell betydelse. Samtidig användning av tioridazin är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Försiktighet krävs när NUEDEXTA ges i kombination med flekainid,

klorpromazin och haloperidol. Effekten av kombinationen på patientens QTc-intervall ska utvärderas

med doser som ges före och efter EKG.

EKG ska utvärderas på nytt om riskfaktorerna för QTc-förlängning förändras signifikant under

behandlingen med NUEDEXTA. Om patienter får symtom som skulle kunna tyda på förekomsten av

hjärtarytmier, t.ex. synkope eller palpitationer, ska behandlingen med NUEDEXTA avbrytas i väntan

på ytterligare utvärdering av patienten.

Samtidig användning av CYP2D6-substrat/hämmare

Kinidinet i NUEDEXTA hämmar CYP2D6 hos patienter för vilka CYP2D6 inte saknas genetiskt på

något annat sätt eller har en låg aktivitet (”Långsamma CYP2D6-metaboliserare”, se

”Farmakogenomik” i avsnitt 5.2). På grund av denna effekt på CYP2D6, kan ansamling av

modersubstanser och/eller sviktande bildning av aktiva metaboliter påverka säkerhet och/eller effekt

av läkemedel som används samtidigt med NUEDEXTA och metaboliseras av CYP2D6 (se

avsnitt 4.5). Läkemedel som är beroende av CYP2D6-metabolism, särskilt sådana med ett relativt

smalt terapeutiskt index, ska i allmänhet undvikas under behandling med NUEDEXTA, och

patienterna måste få anvisningar om detta. När det anses nödvändigt att samtidigt använda ett

CYP2D6-substratläkemedel, ska dosen av CYP2D6-substratet sänkas efter behov enligt

farmakokinetiken för det involverade substratet (se avsnitt 4.5). En genomgång av patientens aktuella

läkemedel är en väsentlig del av utvärderingen av patienter för vilka behandling med NUEDEXTA

föreslås.

Serotoninsyndrom

När NUEDEXTA används samtidigt med andra serotonerga läkemedel kan risken för

”serotoninsyndrom” öka på grund av farmakodynamisk interaktion. Symtom på serotoninsyndrom

inkluderar förändrat psykiskt status, hypertoni, rastlöshet, myoklonus, hypertermi, hyperreflexi,

diafores, frysningar och tremor. Behandlingen ska avbrytas om dessa symtom uppkommer.

Kombination med MAO-hämmare är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Tricykliska antidepressiva

(TCA:er, t.ex. desipramin, nortriptylin, imipramin, amitriptylin) metaboliseras av CYP2D6 och är

därför även föremål för farmakokinetisk interaktion med kinidin. Med tanke på de farmakodynamiska

och farmakokinetiska interaktionerna rekommenderas inte samtidig användning av NUEDEXTA och

TCA:er på grund av den förhöjda risken för serotoninsyndrom (se avsnitt 4.5). Försiktighet ska iakttas

om patienter samtidigt behandlas med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI).

Yrsel

NUEDEXTA kan orsaka yrsel (se avsnitt 4.8). Försiktighetsmått ska vidtas för att minska risken för

fall, särskilt för patienter med motoriska nedsättningar som påverkar gången eller tidigare har råkat ut

för fall.

Antikolinerga effekter av kinidin

Patienter ska övervakas när det gäller förvärrat kliniskt tillstånd vid myasthenia gravis och övriga

tillstånd som skulle kunna påverkas negativt av antikolinerga effekter.

Drogmissbruk och beroende

Dextrometorfan är en icke-kompetitiv NMDA-antagonist med låg affinitet och sigma-1-

receptoragonist som inte har studerats systematiskt på djur eller människor avseende dess potential för

missbruk, tolerans eller fysiskt beroende. Fall av dextrometorfanmissbruk har dock rapporterats,

främst hos ungdomar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

På grund av möjligheten för dextrometorfanmissbruk bör läkare utvärdera patienter avseende tidigare

drogmissbruk, och observera sådana patienter noga när det gäller tecken på felaktig användning eller

missbruk (t.ex. utveckling av tolerans, dosökningar, drogsökande beteende).

Dessutom bör upprätthållandet av den kliniska effekten av NUEDEXTA hos patienten kontrolleras

regelbundet på lång sikt mot dess tolerabilitet, så att man kan säkerställa läkemedlets fortsatta nytta.

Laktosvarning

NUEDEXTA innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

MAO-hämmare

NUEDEXTA får inte användas samtidigt med monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare), t.ex.

fenelzin och moklobemid, eller av patienter som har tagit MAO-hämmare inom de föregående 14

dagarna på grund av risken för serotoninsyndrom (se avsnitt 4.3).

CYP3A-hämmare

Kinidin metaboliseras av CYP3A4. Samtidig administrering av läkemedel som hämmar CYP3A4 kan

förväntas öka plasmanivåerna av kinidin, vilket skulle kunna öka risken för QTc-förlängning. Starka

och måttliga CYP3A4-hämmare ska undvikas under behandling med NUEDEXTA. De innefattar,

bland annat, atazanavir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir,

ritonavir, sakvinavir, telitromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erytromycin, flukonazol,

fosamprenavir, grapefruktjuice och verapamil. Om det bedöms att samtidig behandling med starka

eller måttliga CYP3A4-hämmare är nödvändig, rekommenderas att elektrokardiografisk (EKG)

utvärdering av QT-intervallet görs innan NUEDEXTA administreras och vid lämpliga tidpunkter

därefter.

Leverenzyminducerare

Kinidin metaboliseras av CYP3A4. Potenta CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin,

fenobarbital, karbamazepin, johannesört/Hypericum perforatum) kan påskynda metabolismen av

kinidin, vilket leder till lägre plasmakoncentrationer och därigenom minskad hämning av CYP2D6.

Detta kan leda till lägre, potentiellt subterapeutiska plasmakoncentrationer av dextrometorfan och

minskad effekt av NUEDEXTA.

CYP2D6-substrat

Kinidin är en potent hämmare av CYP2D6. Behandling med NUEDEXTA kan därför leda till förhöjda

plasmanivåer och ansamling av samtidigt administrerade läkemedel som genomgår en omfattande

CYP2D6-metabolism. CYP2D6-substrat innefattar vissa betablockerare som t.ex. metoprolol,

antipsykotika som t.ex. haloperidol, perfenazin och aripiprazol, antidepressiva som t.ex. nortriptylin,

imipramin, amitriptylin och desipramin, kemoterapimedlet tamoxifen, och

noradrenalintransportörhämmaren atomoxetin. Tioridazin, ett CYP2D6-substrat som också förlänger

QT-intervallet är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Samtidig användning av flekainid, klorpromazin eller

haloperidol, CYP2D6-substrat som också förlänger QT-intervallet, kräver försiktighet (se avsnitt 4.4).

I fallet med prodrugs vilkas verkningssätt medieras av CYP2D6-producerade metabolitet (t.ex. kodein

och hydrokodon, vilkas analgetiska och hostdämpande effekter verkar vara medierade av morfin

respektive hydromorfon), kan effekten reduceras avsevärt av NUEDEXTA på grund av hämning av

CYP2D6 vilket minskar bildandet av den aktiva metaboliten.

Läkemedelsinteraktioner med desipramin och paroxetin har studerats i kontrollerade kliniska

prövningar med en högre doskombination av dextrometorfan/kinidin (dextrometorfan 23 mg/kinidin

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

26 mg) än i detta läkemedel; studieresultaten beskrivs nedan. Inga övriga läkemedelsinteraktioner med

CYP2D6-substrat har undersökts systematiskt.

Desipramin (CYP2D6-substrat)

Det tricykliska antidepressivumet desipramin metaboliseras primärt av CYP2D6. En

läkemedelsinteraktionsstudie utfördes mellan en högre kombinationsdos av dextrometorfan/kinidin

(dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg) och desipramin 25 mg. Kombinationsdosen av

dextrometorfan/kinidin ökade steady state-nivåerna av desipramin cirka 8-faldigt. Samtidig

användning av NUEDEXTA och TCA:er rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

Paroxetin (CYP2D6-hämmare och -substrat)

Den selektiva serotoninåterupptagshämmaren (SSRI) paroxetin metaboliseras primärt av CYP2D6 och

är även en potent CYP2D6-hämmare. I en läkemedelsinteraktionsstudie lade man till en högre

kombinationsdos av dextrometorfan/kinidin (dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg) till paroxetin vid

steady state. Paroxetinexponeringen (AUC

0–24

) ökade 1,7-faldigt och C

ökade 1,5-faldigt. Om

NUEDEXTA och paroxetin förskrivs samtidigt ska den initiala dosen av paroxetin sänkas. Sedan kan

dosen av paroxetin justeras baserat på kliniskt svar; doser överstigande 35 mg/dag rekommenderas

dock inte.

NMDA-receptorantagonister (memantin)

Både dextrometorfan och memantin är antagonister av receptorn för N-metyl-D-aspartat (NMDA)

vilket i teorin skulle kunna leda till en utökad effekt vid NMDA-receptorer och potentiellt en ökad

incidens av biverkningar. En läkemedelsinteraktionsstudie utfördes mellan en högre kombinationsdos

av dextrometorfan/kinidin (dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg) och memantin 20 mg/dag. Det fanns

ingen signifikant skillnad mellan plasmakoncentrationerna av dextrometorfan och dextrorfan före och

efter administreringen av memantin, och det sågs ingen effekt på plasmakoncentrationerna av

memantin före och efter administreringen av dextrometorfan/kinidin. Plasmakoncentrationer av

kinidin ökade med 20–30 % när memantin lades till. Inga farmakodynamiska interaktioner var

märkbara.

Digoxin och övriga P-glykoproteinsubstrat

Kinidin är en hämmare av P-glykoprotein. Samtidig administrering av kinidin och digoxin, ett

P-glykoproteinsubstrat, leder till serumnivåer av digoxin som kan vara så mycket som dubblerade.

Plasmakoncentrationer av digoxin ska övervakas noga hos patienter som tar NUEDEXTA och digoxin

samtidigt, och digoxindosen ska sänkas vid behov. Övriga P-gp-substrat för vilka en dosreduktion kan

övervägas innefattar tikagrelor och dabigatran-etexilat.

Alkohol

Försiktighet ska iakttas när detta läkemedel tas i kombination med alkohol eller övriga

centralverkande läkemedel som skulle kunna öka risken för biverkningar, t.ex. somnolens och yrsel.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av NUEDEXTA hos gravida kvinnor.

Studier på djur (råtta och kanin) har visat på utvecklingstoxicitet, inklusive teratogenicitet och

embryodödlighet (se avsnitt 5.3).

Eftersom detta läkemedel kan skada foster, rekommenderas det inte under graviditet eller till fertila

kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning

Kinidin utsöndras i bröstmjölk och det är okänt om dextrometorfan utsöndras i bröstmjölk. En risk för

det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med

NUEDEXTA efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med

behandling för kvinnan.

Fertilitet

I prekliniska studier sågs ingen effekt på fertilitet hos han- och honråttor (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

NUEDEXTA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienter ska förvarnas om potentialen för CNS-relaterade effekter som somnolens, yrsel och synkope

eller nedsatt syn (se avsnitt 4.8), och uppmanas att inte framföra fordon eller använda maskiner om

dessa symtom uppkommer.

4.8

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Säkerheten för NUEDEXTA undersöktes i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad

multicenterstudie som pågick i 12 veckor och utfördes på 326 PBA-patienter med underliggande ALS

(60 %) eller MS (40 %) och i en uppföljande öppen förlängningsfas med en patientdelgrupp från

denna studie (253 patienter) som pågick i ytterligare 84 dagar.

De vanligaste rapporterade biverkningarna var rubbningar i magtarmkanalen (t.ex. diarré, illamående),

rubbningar i centrala och perifera nervsystemet (t.ex. yrsel, huvudvärk, somnolens) och trötthet.

Allvarliga biverkningar har rapporterats för NUEDEXTA; dessa är muskelspasticitet,

andningsdepression och minskad syremättnad i blodet.

Tio patienter avbröt studiebehandlingen på grund av biverkningar, varav en på grund av en allvarlig

biverkning (förvärrad muskelspasticitet).

Sammanfattning i tabellform över biverkningar

Biverkningarna som ansågs ha ett åtminstone möjligt samband med behandlingen med NUEDEXTA i

den placebokontrollerade och den öppna förlängningsfasen av ovannämnda kliniska studie förtecknas

nedan enligt organsystemklass och frekvens.

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Organsystemklass

Frekvens

Biverkning

Metabolism och nutrition

Mindre

vanliga

Nedsatt aptit

Sällsynta

Anorexi

Psykiska störningar

Mindre

vanliga

Ångest

Sällsynta

Bruxism, förvirringstillstånd, depressivt

sinnestillstånd, depression, desorientering, tidigt

uppvaknande på morgonen, avtrubbad, hallucination,

impulsivt beteende, likgiltighet, insomni, rastlöshet,

sömnrubbning

Centrala och perifera

nervsystemet

Vanliga

Yrsel, huvudvärk, somnolens

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mindre

vanliga

Dysgeusi, hypersomni, muskelspasticitet, synkope,

fall

Sällsynta

Balansrubbning, onormal koordination, dysartri,

motorisk dysfunktion, parestesi, parapares, sedation

Ögon

Sällsynta

Diplopi, dimsyn

Öron och balansorgan

Mindre

vanliga

Rörelsesjuka/åksjuka, tinnitus

Hjärtat

Mindre

vanliga

Atrioventrikulärt block av första graden, förlängt QT

på EKG

Sällsynta

Myokardinfarkt, palpitationer, ventrikulära

extrasystolier

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

Sällsynta

Epistaxis, faryngolaryngeal smärta,

andningsdepression, rinorré, gäspning

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarré, illamående

Mindre

vanliga

Buksmärta, förstoppning, muntorrhet, flatulens,

magbesvär, kräkningar

Sällsynta

Onormal feces, dyspepsi, gastrit, oral hypoestesi, oral

parestesi, proktalgi, torr tunga

Lever och gallvägar

Mindre

vanliga

Förhöjda leverenzymer (GGT, ASAT, ALAT)

Sällsynta

Kolelitiasis, förhöjd bilirubinnivå i blodet, avvikande

resultat vid leverfunktionstester

Hud och subkutan vävnad

Mindre

vanliga

Utslag

Sällsynta

Erytem, hyperhidros, hypoestesi i ansiktet,

nattsvettningar

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

Mindre

vanliga

Muskelspasmer

Sällsynta

Muskuloskeletal stelhet, myalgi, nacksmärta, smärta i

extremitet

Njurar och urinvägar

Sällsynta

Pollakiuri

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel

Sällsynta

Sexuell dysfunktion

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

Vanliga

Trötthet

Mindre

vanliga

Asteni, irritabilitet

Sällsynta

Obehag i bröstet, bröstsmärta, frossa, värmekänsla,

gångstörningar, influensaliknande sjukdom, pyrexi,

minskad syremättnad

Skador och förgiftningar och

behandlingskomplikationer

Sällsynta

Skelettskada

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.

Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta/riskförhållande. Hälso- och

sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Utvärdering och behandling av överdosering baseras på erfarenhet av de enskilda komponenterna,

dextrometorfan och kinidin. Metabolism av dextrometorfan hämmas av kinidin, vilket gör att

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

biverkningar av en överdos på grund av NUEDEXTA kan vara allvarligare eller långvarigare jämfört

med en överdosering av enbart dextrometorfan.

Under utvecklingen av detta läkemedel studerades doskombinationer av dextrometorfan/kinidin som

innehöll upp till 6 gånger högre dextrometorfandos och 12 gånger högre kinidindos. De vanligaste

biverkningarna var lindriga till måttliga och utgjordes av illamående, yrsel och huvudvärk.

Dextrometorfan

Biverkningar av dextrometorfanöverdos innefattar illamående, kräkningar, stupor, koma,

andningsdepression, krampanfall, takykardi, hyperexcitabilitet och toxisk psykos. Övriga biverkningar

innefattar ataxi, nystagmus, dystoni, dimsyn och förändrade muskelreflexer. Dextrometorfan kan öka

risken för serotoninsyndrom, och denna risk ökas av en överdosering, särskilt om medlet tas

tillsammans med övriga serotonerga medel, SSRI:er eller tricykliska antidepressiva.

Kinidin

De viktigaste effekterna av akuta överdoseringar är kammararytmier och hypotoni. Övriga tecken och

symtom på överdosering kan vara kräkningar, diarré, tinnitus, hörselnedsättning vid höga frekvenser,

vertigo, dimsyn, diplopi, fotofobi, huvudvärk, förvirring och delirium.

Medan terapeutiska doser av kinidin för behandling av hjärtarytmier eller malaria i allmänhet är

≥ 10 gånger högre än dosen av kinidin i detta läkemedel, kan potentiellt dödlig hjärtarytmi, inklusive

torsades de pointes, uppkomma vid kinidinexponeringar som är möjliga vid överdosering av

NUEDEXTA.

Behandling av överdosering

Kinidin

Behandlingen av hjärteffekter (hemodynamiskt instabil polymorf kammartakykardi (inklusive torsades

de pointes) )är antingen omedelbart elkonvertering eller omedelbar ”overdrive” pacing (snabbare

pacing än den normala hjärtrytmen). Övriga antiarytmika med klass I- (prokainamid) eller

klass III-effekter ska (om möjligt) undvikas. Behandling av hypotoni och av övriga tecken och

symtom ska vara symtomlindrande och stödjande. Administrering av aktivt kol i konventionell dos om

1 g/kg, administrerat med 2 till 6 timmars mellanrum i flytande form med 8 ml/kg kranvatten kan öka

den systemiska elimineringen av kinidin; dessa åtgärder ska undvikas vid ileus. Metoder som att

försura urinen och dialys har ingen påvisad nytta. Läkemedel som kan fördröja elimineringen av

kinidin (cimetidin, karbonanhydrashämmare, tiaziddiuretika) ska sättas ut såvida de inte är absolut

nödvändiga.

Dextrometorfan

Behandling av överdosering av dextrometorfan ska vara symtomlindrande och stödjande.

Magsköljning kan vara användbar.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel med verkan på nervsystemet, ATC-kod: N07XX59

Dextrometorfanhydrobromid är det farmakologiskt aktiva innehållsämnet som verkar på centrala

nervsystemet (CNS). Kinidinsulfat är en specifik hämmare av CYP2D6-beroende oxidativ metabolism

som används för att öka den systemiska biotillgängligheten av dextrometorfan.

Verkningsmekanism

Den exakta mekanismen genom vilken dextrometorfan utövar terapeutiska effekter på patienter med

pseudobulbär affektlabilitet är okänd. Kinidin höjer plasmanivåerna av dextrometorfan genom att

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

kompetitivt hämma cytokrom P450 2D6 (CYP2D6), vilket katalyserar en betydande

biotransformationskanal för dextrometorfan.

Farmakodynamisk effekt

Dextrometorfan är en sigma-1-receptoragonist och en icke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist.

Dessutom visar det affinitet för serotonintransportören (SERT) och för 5-HT1B/D-receptorn. Genom

dess bindning till receptorerna för NMDA, sigma-1, SERT och 5-HT1B/D, anses dextrometorfan ha

en modulerande effekt på neurotransmissionen som involverar glutamat, monoaminer (inklusive

serotonin), liksom jonkanalfunktionen.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten för dextrometorfan/kinidin för behandlingen av PBA påvisades i tre randomiserade,

kontrollerade, dubbelblinda, kliniska multicenterprövningar på PBA-patienter med underliggande

amyotrofisk lateralskleros (ALS) eller multipel skleros (MS). Kvalificerade patienter hade en PBA-

diagnos som utmärktes av episoder med ofrivilliga, okontrollerbara emotionella uttryck av skratt

och/eller gråt som var omotiverade eller överdrivna i förhållande till deras emotionella status eller

sinnesstämning.

I samtliga studier var effektmåtten ”Antal episoder med skratt och gråt” (PBA-episoder) och

patientpoäng i CNS-LS (Center for Neurologic Studies - Lability Scale), en validerad,

självadministrerad enkät med 7 punkter som ger ett kvantitativt mått på frekvensen och

allvarlighetsgraden av PBA. CNS-LS-poängen varierar mellan minst 7 (inga symtom) till högst 35.

Pivotal studie (07-AVR-123)

I denna placebokontrollerade 12-veckorsstudie randomiserades 326 PBA-patienter med underliggande

ALS eller MS till att få NUEDEXTA 15 mg/9 mg, (n=107), NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110) eller

placebo (n=109) i 12 veckor.

Patienterna var mellan 25 och 80 år med en medelålder på cirka 51 år. Cirka 74 % var kaukasier, 4 %

var svarta, 1 % var asiater och 19 % var latinamerikaner. 60 % av patienterna hade underliggande ALS

och 40 % av patienterna hade underliggande MS. Alla patienter hade kliniskt relevanta PBA-symtom,

kvantifierade som en CNS-LS-poäng på 13 eller mer.

Genomsnittliga dagliga PBA-episodfrekvenser vid baslinjen (beräknade utifrån det totala antalet

episoder som rapporterats under upp till 7 dagar före behandlingen) var 4,7 i gruppen som fick

NUEDEXTA 23 mg/9 mg, 6,8 i gruppen som fick NUEDEXTA 15 mg/9 mg och 4,5 i

placebogruppen.

Genomsnittliga CNS-LS-poäng vid baslinjen var 19,8 i gruppen som fick NUEDEXTA 23 mg/9 mg,

21,0 i gruppen som fick NUEDEXTA 15 mg/9 mg och 19,9 i placebogruppen.

För att utvärdera långtidsdata, hade 253 patienter som slutförde den dubbelblinda studiefasen

möjlighet att gå in i en öppen förlängningsfas där de fick NUEDEXTA 23 mg/9 mg i ytterligare

84 dagar.

Frekvensen för PBA-episoder uppmätt enligt ”antal episoder” i bägge NUEDEXTA-

behandlingsgrupperna minskade signifikant under hela studieförloppet med en inkrementell reduktion

på 47 % respektive 49 % i relation till placebo (p < 0,0001 för båda jämförelserna).

Minstakvadratamedelvärdet för CNS-LS-poängen hade minskat signifikant vid behandlingens slut i

båda behandlingsgrupperna jämfört med placebo (8,2 poängs reduktion för NUEDEXTA 23 mg/9 mg,

7,5 poängs reduktion för NUEDEXTA 15 mg/9 mg, 5,7 poängs reduktion för placebo). P-värdet för

NUEDEXTA 23 mg/9 mg jämfört med placebo var p=0,0002 och för NUEDEXTA 15 mg/9 mg

jämfört med placebo var p=0,008.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Den 12 veckor långa öppna fasen i studien (under vilken alla patienter fick NUEDEXTA 23 mg/9 mg)

visade att effekten som observerats i den placebokontrollerade perioden kvarstod.

Studier med högre doskombinationer av dextrometorfan/kinidin

Ytterligare två fas III-studier utfördes med en högre doskombination av dextrometorfan 23 mg/kinidin

26 mg. Den högre dosen av kinidin som användes i dessa studier skulle ha resulterat i en cirka

1,6-faldigt större exponering för dextrometorfan än med NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Den första var en 4-veckorsstudie på PBA-patienter med underliggande ALS, och den andra var en

12-veckorsstudie på patienter med underliggande MS. I båda studierna var det primära resultatmåttet,

CNS-LS, och det sekundära resultatmåttet, ”antal episoder med skratt och gråt”, statistiskt signifikant

minskade av kombinationen dextrometorfan/kinidin.

En 12-månaders öppen säkerhetsstudie, där man också använde den högre doskombinationen av

dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg, innefattade 553 patienter med PBA associerad med trettiofyra

olika neurologiska sjukdomar. Cirka 30 % av studiedeltagarna hade andra diagnoser än ALS och MS,

däribland slaganfall, traumatisk hjärnskada, Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom och övrig

demens, primär lateral skleros, progressiv bulbär pares och progressiv supranukleär pares. Endast

säkerhetsdata samlades in i denna studie; inga nya säkerhetssignaler identifierades.

Studier för att bedöma hjärteffekter

Effekten av NUEDEXTA 23 mg/9 mg (för 7 påföljande doser) på QTc-förlängning utvärderades i en

randomiserad, dubbelblind (utom för moxifloxacin), placebo- och positivt kontrollerad (400 mg

moxifloxacin) grundlig överkorsnings-QT-studie på 50 fastande friska män och kvinnor med

genotypen CYP2D6 extensiv metaboliserare (EM). Medelförändringar i QTcF var 6,8 ms för

NUEDEXTA 23 mg/9 mg och 9,1 ms för den positiva referenskontrollen (moxifloxacin). Den högsta

genomsnittliga (95 % övre konfidensgräns) differensen från placebo efter baslinjekorrigering var

10,2 (12,6) ms. Denna testdos är adekvat för att representera steady state-exponeringen hos patienter

med fenotypen CYP2D6 extensiv metaboliserare.

Effekterna av supraterapeutiska doser av dextrometorfan/kinidin (23 mg/26 mg och 46 mg/53 mg, för

7 påföljande doser) på QTc-förlängning utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad,

dubbelblind överkorsningsdesign med en extra, öppen, positiv kontrollarm (400 mg moxifloxacin) på

36 friska försökspersoner. De högsta genomsnittliga (95 % övre konfidensgräns) differenserna från

placebo efter baslinjekorrigering var 10,2 (14,6) och 18,4 (22,7) ms efter doser av

dextrometorfan/kinidin på 23 mg/26 mg respektive 46 mg/53 mg. De supraterapeutiska doserna är

adekvata för att representera kinidinexponeringsökningar på grund av läkemedelsinteraktioner och

organdysfunktioner.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

NUEDEXTA för alla grupper av den pediatriska populationen för PBA (information om pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter engångsdoser och upprepade kombinationsdoser av NUEDEXTA 23 mg/9 mg, fick patienterna

en cirka 20-faldig ökning av dextrometorfanexponeringen jämfört med patienter som fick

dextrometorfan utan kinidin.

Efter upprepade doser av NUEDEXTA 23 mg/9 mg och NUEDEXTA 15 mg/9 mg, uppnås maximala

plasmakoncentrationer (C

) av dextrometorfan cirka 3 till 4 timmar efter dosering och maximala

plasmakoncentrationer av kinidin uppnås cirka 2 timmar efter dosering.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hos extensiva metaboliserare ökade medelvärden för C

och AUC

0–12

för dextrometorfan och

dextrorfan i takt med att doser av dextrometorfan ökade från 15 mg till 23 mg och medelvärden för

och AUC

0–12

för kinidin var likartade.

Genomsnittligt plasma-C

för kinidin efter NUEDEXTA 15 mg/9 mg två gånger dagligen till

patienter med PBA var 1 till 3 % av de terapeutiska koncentrationerna som är förenade med

antiarytmisk effekt (2 till 5 µg/ml).

NUEDEXTA kan tas med eller utan hänsyn till måltider eftersom mat inte har någon signifikant

påverkan på exponeringen för dextrometorfan och kinidin.

Distribution

Efter administrering av kombinationsprodukten förblir proteinbindningen väsentligen densamma som

proteinbindningen efter administrering av de enskilda komponenterna; dextrometorfan är

proteinbundet till cirka 60–70 %, och kinidin är proteinbundet till cirka 80–89 %.

Metabolism och eliminering

Dextrometorfan metaboliseras snabbt av CYP2D6 till dess primära metabolit, dextrorfan, vilket snabbt

glukuroniseras och elimineras via njurarna. Kinidinkomponenten i NUEDEXTA tjänar till att selektivt

hämma CYP2D6-beroende oxidativ metabolism av dextrometorfan, och på det sättet öka

dextrometorfans plasmakoncentrationer. I närvaro av kinidin anses CYP3A4-beroende oxidativ

metabolism spela en större roll för elimineringen av dextrometorfan.

Efter administrering av NUEDEXTA 23 mg/9 mg till 14 extensiva metaboliserare, var

elimineringshalveringstiden för dextrometorfan 18,8 timmar och elimineringshalveringstiden för

kinidin 9,6 timmar.

Kinidin metaboliseras av CYP3A4. Det finns flera hydroxylerade metaboliter av kinidin. Den primära

metaboliten är 3-hydroxykinidin, vilken anses vara minst hälften så farmakologiskt aktiv som kinidin

när det gäller hjärteffekter som t.ex. QT-förlängning. För närvarande finns det begränsade data om

storleksordningen på effekten av CYP3A4-hämmare på de farmakokinetiska parametrarna för kinidin

och dess metaboliter, inklusive potentialen för ackumulering vid steady state.

När pH i urinen är lägre än 7, är cirka 20 % av det administrerade kinidinet oförändrat i urinen, men

denna fraktion sjunker till så litet som 5 % när urinen är mer alkalisk. Renal clearance involverar både

glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion, modererad av (pH-beroende) tubulärt återupptag.

Linjäritet/icke-linjäritet

Plasmakoncentrationer av dextrometorfan och dextrorfan är proportionella till dextrometorfandosen i

närvaro av en fast dos av kinidin, t.ex. den som finns i NUEDEXTA. Plasmakoncentrationer av

kinidin är proportionella till kinidindosen.

CYP P450-interaktionsstudier in vitro

Potentialen för dextrometorfan och kinidin att hämma eller inducera cytokrom P450 in vitro

utvärderades i humana mikrosomer. Dextrometorfan hämmade inte (< 20 % hämning) något av de

testade isoenzymerna: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 eller CYP3A4 i humana levermikrosomer vid koncentrationer upp till 5 µM. Kinidin

hämmade inte (< 30 % hämning) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2E1 eller CYP3A4 i humana levermikrosomer vid koncentrationer upp till 5 µM. Kinidin

hämmade CYP2D6 med en halv maximal hämmande koncentration (IC50) på mindre än 0,05 µM.

Varken dextrometorfan eller kinidin inducerade CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 i humana

hepatocyter vid koncentrationer upp till 4,8 µM.

Transportörinteraktionsstudier in vitro

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Baserat på resultat från transportörhämningsstudier väntas inga läkemedelsinteraktioner som är

relaterade till dextrometorfanhämning av P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 eller

BSEP under behandling med NUEDEXTA. Dextrometorfan har visat sig vara en lindrig/måttlig

hämmare av OCT1-transportören in vitro. Den kliniska relevansen för denna observation för

läkemedel som är OCT1-substrat, t.ex. metformin, är inte känd.

Baserat på citat från facklitteratur väntas inga läkemedelsinteraktioner till följd av kinidinhämning av

OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 och MATE2-K.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Farmakokinetiken för dextrometorfan/kinidin har inte undersökts systematiskt på äldre patienter (i

åldern > 65 år) även om sådana patienter ingick i det kliniska programmet (14 % ≥ 65 år, 2 % ≥ 75 år).

En populationsfarmakokinetisk analys av 170 patienter (148 patienter < 65 år och 22 patienter ≥ 65 år)

som fick dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg visade likartad farmakokinetik för patienter som var

< 65 år och patienter som var ≥ 65 år.

Kön

En populationsfarmakokinetisk analys baserad på data från 109 patienter (75 män; 34 kvinnor) visade

ingen uppenbar könsskillnad när det gällde farmakokinetiken för dextrometorfan/kinidin.

Etnisk tillhörighet

En populationsfarmakokinetisk analys av etnisk tillhörighet med 109 patienter (21 kaukasier;

71 latinamerikaner; 18 svarta) visade inga uppenbara etniska skillnader i farmakokinetiken för

dextrometorfan/kinidin.

Nedsatt njurfunktion

I en studie av en kombinationsdos av dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg två gånger dagligen på

12 patienter

lindrigt

(CLCR

50–80 ml/min)

eller

måttligt

(CLCR

30–50 ml/min)

nedsatt

njurfunktion (6 vardera) jämfört med 9 friska försökspersoner (matchade i kön, ålder och vikt med

sjuka patienter), uppvisade patienterna knappast någon skillnad i farmakokinetiken för kinidin eller

dextrometorfan jämfört med friska försökspersoner.

Därför krävs ingen dosjustering vid lindrigt eller

måttligt nedsatt njurfunktion. Dextrometorfan/kinidin har inte studerats på patienter med gravt nedsatt

njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

I en studie av en kombinationsdos av dextrometorfan 23 mg/kinidin 26 mg två gånger dagligen till

12 patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (enligt Child-Pugh-metoden; 6 vardera)

jämfört med 9 friska försökspersoner (matchade i kön, ålder och vikt med sjuka patienter), visade

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion likartad AUC och C

och clearance för dextrometorfan

jämfört med friska försökspersoner.

Lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion hade knappast någon

effekt på farmakokinetiken för kinidin. Clearance för kinidin är opåverkad, även om det finns en ökad

distributionsvolym som leder till en ökning av elimineringshalveringstiden.

Patienter med måttligt

nedsatt

leverfunktion

visade

ökad

biverkningsfrekvens.

Därför

krävs

ingen

dosjustering

för

patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion, även om extra övervakning av biverkningar

bör beaktas för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Om det krävs en dosökning ska den ske

med försiktighet till dessa patienter.

Varken enbart dextrometorfan eller dextrometorfan/kinidin har

utvärderats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Farmakogenomik

Kinidinkomponenten är avsedd att hämma CYP2D6 så att högre exponering för dextrometorfan kan

uppnås jämfört med när enbart dextrometorfan ges. Cirka 7–8 % av alla individer med kaukasiskt

ursprung, 3–6 % med afrikanskt ursprung, 2–3 % med arabiskt ursprung och 1–2 % med asiatiskt

ursprung saknar i allmänhet förmågan att metabolisera CYP2D6-substrat och klassificeras som

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

långsamma metaboliserare (PM). Kinidinkomponenten väntas inte bidra till effektiviteten av

NUEDEXTA hos PM:er, men biverkningar av kinidinkomponenten är fortfarande möjliga.

Cirka 1–10 % av alla individer med kaukasiskt ursprung, 5–30 % med afrikanskt ursprung, 12–40 %

med arabiskt ursprung och 1 % med asiatiskt ursprung uppvisar ökad metabol aktivitet för

CYP2D6-substrat och klassificeras som ultrasnabba metaboliserare (UM). Hos sådana UM-patienter

metaboliseras dextrometorfan snabbt, vilket leder till lägre, potentiellt subterapeutiska koncentrationer.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för dextrometorfan/kinidin för barn har inte studerats (se avsnitt 5.1).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier visade inte några särskilda risker för gentoxicitet eller karcinogen potential, inte heller

för nedsatt fertilitet.

I embryofetala och utvecklingstoxicitetsstudier (råtta och kanin) med

dextrometorfanhydrobromid/kinidinsulfat, observerades avvikelser vid mellanhög och hög dos med

reducerad benbildning från den lägsta dosen hos råttor vilken är cirka 1 respektive 50 gånger den

humana dosen på 30/18 mg/dag på basis av mg/m

. Dosen utan effekt hos kaniner är 2 och 60 gånger

högre än RHD.

I den pre- och postnatala utvecklingsstudien sågs en viss försening av utvecklingen hos avkomma vid

mellanhöga och höga doser. Ungarnas överlevnad och vikt minskade något från den lägsta dosen som

motsvarade cirka 1 respektive 50 gånger den humana dosen på 30/18 mg/dag på basis av mg/m

för

dextrometorfanhybromid respektive kinidinsulfat.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Kroskarmellosnatrium

Cellulosa, mikrokristallin

Kolloidal vattenfri silica

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Kapselhölje

Gelatin

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Tryckbläck

Shellackglasyr (20 % förestrad)

Propylenglykol

Titandioxid (E171)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Flaska av HDPE (high density polyethylene) med ett barnsäkert polypropylenlock. Varje flaska är

förpackad i en kartong.

Förpackningsstorlek: 60 kapslar

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/833/003

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/402733/2013

EMEA/H/C/002560

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Nuedexta

Dextrometorfan/kinidin

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för Nuedexta.

Det förklarar hur Kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt läkemedlet och hur den kommit

fram till sitt ställningstagande om att bevilja godkännande för försäljning och sina rekommendationer

om hur läkemedlet ska användas.

Vad är Nuedexta och vad används det för?

Nuedexta är ett läkemedel som innehåller två aktiva substanser, dextrometorfan och kinidin. Det

används för att behandla symtomen på pseudobulbär affektlabilitet (PBA) hos vuxna. PBA är ett

tillstånd där en skada på bestämda områden i hjärnan leder till plötsliga och okontrollerbara episoder

med gråt eller skratt som inte hänför sig till patientens verkliga känslomässiga tillstånd.

Hur används Nuedexta?

Nuedexta finns som kapslar (15 mg eller 23 mg dextrometorfan och 9 mg kinidin) och är receptbelagt.

Behandlingen ska börja med en kapsel med lägre styrka (15 mg/9 mg) en gång dagligen (på

morgonen), vilket höjs efter en vecka till två gånger dagligen (på morgonen och kvällen, 12 timmar

ifrån varandra). Patienter med otillräckligt behandlingssvar efter fyra veckor kan ta kapseln med den

högre styrkan (23 mg/9 mg) två gånger dagligen.

Hur verkar Nuedexta?

Trots att den exakta orsaken till PBA inte är känd antas tillståndet påverka det sätt på vilket signaler

överförs mellan hjärncellerna av så kallade signalsubstanser; kemiska ämnen som gör det möjligt för

nervcellerna att kommunicera med varandra.

Även om det exakta sätt på vilket dextrometorfan verkar vid PBA inte är känt vet man att det fäster till

flera olika nervcellsreceptorer i hjärnan såsom NMDA-receptorer och sigma-1-receptorer för

signalsubstansen glutamat samt receptorer för signalsubstansen serotonin. Eftersom dessa

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nuedexta

EMA/402733/2013

signalsubstanser är inblandade i kontrollen av känslor hjälper dextrometorfan till att normalisera deras

aktivitet i hjärnan och att lindra smärtsymtomen på PBA.

Kinidins roll är att förhindra en tidig nedbrytning av dextrometorfan i kroppen och därigenom förlänga

den tid som dextrometorfan verkar i kroppen.

Vilken nytta med Nuedexta har visats i studierna?

Nuedexta har undersökts i en huvudstudie på 326 patienter med PBA till följd av multipel skleros eller

amyotrofisk lateralskleros. Nuedexta jämfördes med placebo (overksam behandling) i 12 veckor. Det

viktigaste effektmåttet baserades på reduceringen av antalet episoder med skratt eller gråt.

Behandling med Nuedexta var effektivt för att minska patienternas PBA-episoder, som minskade med

nästan 50 procent mer än hos patienter som behandlades med placebo. Studien mätte dessutom

förändringen av patienternas symtom, vilket bedömdes på flera sätt bland annat med hjälp av en

standardskala (så kallat CNS-LS-resultat som varierar mellan 7 och 35). En nedgång av det totala

resultatet innebär att BPA-symtomen förbättras. Efter 12 veckors behandling med Nuedexta gick CNS-

LS-resultatet ned med 8,2 poäng, jämfört med en nedgång på 5,7 poäng för placebo.

Vilka är riskerna med Nuedexta?

De vanligaste biverkningarna som orsakas av Nuedexta (kan uppträda hos fler än 1 av 10 personer) är

diarré, illamående, yrsel, huvudvärk, somnolens (sömnighet) och utmattning (trötthet). Allvarliga

biverkningar som har rapporterats är muskelspasticitet (överdriven stelhet i musklerna),

andningsdepression (hämning av andningen) samt nedsatt syrgasmättnad (lägre halter än normalt av

syre) i blodet. En fullständig förteckning över biverkningar som rapporterats för Nuedexta finns i

bipacksedeln.

Nuedexta får inte ges till patienter

som redan behandlas med läkemedlen kinidin, kinin eller meflokin eller som tidigare fått vissa

allvarliga problem såsom trombocytopeni (lågt antal trombocyter) till följd av användningen av

dessa läkemedel,

som har ”förlängt QT-intervall” (en rubbning av hjärtats elektriska aktivitet),

som har eller löper hög risk för totalt AV-block (en typ av hjärtrytmsjukdom),

som har en sjukdomshistoria som tyder på kammartakykardi av typen torsades de pointes

(onormal hjärtrytm),

som tar läkemedlet tioridazin, som används mot psykisk sjukdom,

som tar eller under de senaste 14 dagarna har tagit läkemedel mot depression som kallas

monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare).

En fullständig förteckning över restriktioner finns i bipacksedeln.

Varför har Nuedexta godkänts?

Kommittén för humanläkemedel (CHMP) fann att nyttan med Nuedexta är större än riskerna och

rekommenderade att Nuedexta skulle godkännas för försäljning i EU. CHMP fann att Nuedexta är

effektivt när det gäller att behandla symtom på PBA baserat på studierna av patienter med PBA som

orsakats av multipel skleros och amyotrofisk lateralskleros. CHMP noterade dessutom att det för

närvarande inte finns någon behandling för detta plågsamma tillstånd. Vad gäller dess säkerhet fann

CHMP att dextrometorfan och kinidin har marknadsförts som läkemedel i många år och att deras

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nuedexta

EMA/402733/2013

säkerhet och interaktioner med andra läkemedel är relativt välkända. De främsta säkerhetsfrågorna

ansågs hanterbara och tillräckligt behandlade genom riskminimerande åtgärder.

Vad görs för att garantera säker användning av Nuedexta?

En riskhanteringsplan har tagits fram för att se till att Nuedexta används så säkert som möjligt. I

enlighet med denna plan har säkerhetsinformation tagits med i produktresumén och bipacksedeln för

Nuedexta. Där anges också lämpliga försiktighetsåtgärder som vårdpersonal och patienter ska vidta.

Dessutom måste företaget som tillverkar Nuedexta se till att all vårdpersonal som förväntas använda

Nuedexta får ett informationspaket och ett patientkort med viktig säkerhetsinformation. Företaget

kommer också att utföra en studie om Nuedextas användning och en studie för att övervaka

Nuedextas säkerhet, bland annat dess effekter på hjärtat och potential för interaktioner med andra

läkemedel.

Mer information om Nuedexta

Den 24. juni 2013 beviljade Europeiska kommissionen ett godkännande för försäljning av Nuedexta

som gäller i hela EU.

EPAR finns i sin helhet på EMA:s webbplats ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European

public assessment reports. Mer information om behandling med Nuedexta finns i bipacksedeln (ingår

också i EPAR). Du kan också kontakta din läkare eller apotekspersonal.

Denna sammanfattning uppdaterades senast 07-2013.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen