Nimvastid

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

28-02-2018

Aktiva substanser:
rivastigmin
Tillgänglig från:
Krka, d.d., Novo mesto
ATC-kod:
N06DA03
INN (International namn):
rivastigmine
Terapeutisk grupp:
Psychoanaleptics,
Terapiområde:
Dementia; Alzheimer Disease; Parkinson Disease
Terapeutiska indikationer:
Symtomatisk behandling av mild till måttligt svår Alzheimers demens. Symtomatisk behandling av mild till måttligt svår demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom.
Produktsammanfattning:
Revision: 8
Bemyndigande status:
auktoriserad
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/001029
Tillstånd datum:
2009-05-11
EMEA-kod:
EMEA/H/C/001029

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - danska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - franska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - polska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - finska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

28-02-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

04-06-2009

Bipacksedel Bipacksedel - norska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

28-02-2018

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

28-02-2018

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

28-02-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

28-02-2018

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Bipacksedel: Information till användaren

Nimvastid 1,5 mg hårda kapslar

Nimvastid 3 mg hårda kapslar

Nimvastid 4,5 mg hårda kapslar

Nimvastid 6 mg hårda kapslar

Rivastigmin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Nimvastid är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Nimvastid

Hur du tar Nimvastid

Eventuella biverkningar

Hur Nimvastid ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Nimvastid är och vad det används för

Den aktiva substansen i Nimvastid är rivastigmin.

Rivastigmin hör till en grupp av substanser som kallas kolinesterashämmare. Hos patienter med

Alzheimers demens eller demens orsakad av Parkinsons sjukdom dör vissa nervceller i hjärnan. Det

leder till låga nivåer av neurotransmittorn acetylkolin (ett ämne som gör att nervceller kan

kommunicera med varandra). Rivastigmin verkar genom att blockera enzymerna som bryter ned

acetylkolin (acetylkolinesteras och butyrylkolinesteras). Genom att blockera dessa enzymer ökar

Nimvastid acetylkolinnivåerna i hjärnan, och hjälper på så sätt till att minska symtomen av Alzheimers

sjukdom och demens orsakad av Parkinsons sjukdom.

Nimvastid används för behandling av vuxna patienter med lätt till måttligt svår Alzheimers demens, en

fortskridande hjärnsjukdom som gradvis påverkar minne, intellektuell förmåga och beteende.

Kapslarna och de munsönderfallande tabletterna kan också användas för behandling av demens hos

vuxna patienter med Parkinsons sjukdom.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Nimvastid

Ta inte Nimvastid

om du är allergisk mot rivastigmin eller mot något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges

i avsnitt 6).

om du får en hudreaktion som sprids utanför plåstrets storlek, om en intensivare lokal reaktion

uppstår (t.ex. blåsor, ökande hudinflammation, svullnad) och om den inte förbättras inom

48 timmar efter att depotplåstret tagits bort.

Om detta stämmer in på dig, tala med din läkare och ta inte Nimvastid.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Nimvastid:

om du har, eller någon gång har haft, oregelbundna eller långsamma hjärtslag.

om du har, eller någon gång har haft, aktivt magsår.

om du har, eller någon gång har haft, svårigheter med att urinera.

om du har, eller någon gång har haft, kramper.

om du har, eller någon gång har haft, astma eller allvarliga luftvägsbesvär.

om du har, eller någon gång har haft, nedsatt njurfunktion.

om du har, eller någon gång har haft, nedsatt leverfunktion.

om du lider av skakningar.

om du har låg kroppsvikt.

om du får reaktioner från mage eller tarm som t.ex. illamående, kräkningar och diarré. Du kan

bli uttorkad (förlora för mycket vätska) om kräkningar eller diarré pågår under en längre tid.

Om något av ovanstående stämmer in på dig kan din läkare behöva kontrollera dig noggrannare när du

behandlas med detta läkemedel.

Om du inte har tagit Nimvastid under mer än tre dagar, ta då inte nästa dos förrän du har talat med din

läkare.

Barn och ungdomar

Det finns ingen relevant användning av Nimvastid för en pediatrisk population vid behandling av

Alzheimers sjukdom.

Andra läkemedel och Nimvastid

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Nimvastid bör inte ges samtidigt med andra läkemedel som har liknande effekt som Nimvastid.

Nimvastid kan påverka andra antikolinergiska läkemedel (läkemedel mot magkramper eller

krampanfall, läkemedel för att behandla Parkinsons sjukdom eller läkemedel för att förhindra åksjuka).

Nimvastid bör inte ges samtidigt med metoklopramid (ett läkemedel som används för att lindra eller

förhindra illamående eller kräkningar). Om man tar båda läkemedlen samtidigt kan det orsaka problem

som t.ex. stela leder eller skakningar i händerna.

Om du skall opereras skall du tala om för läkaren att du tar Nimvastid innan du får bedövningsmedel

eller narkos, eftersom Nimvastid kan förstärka effekterna av vissa muskelavslappnande medel under

narkos.

Försiktighet ska iakttas när Nimvastid tas samtidigt med betablockerare (läkemedel såsom atenolol

mot högt blodtryck, kärlkramp och andra hjärtsjukdomar). Om man tar båda läkemedlen samtidigt kan

det orsaka problem som t.ex. långsammare hjärtslag (bradykardi), vilket kan leda till svimning eller

medvetslöshet.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Om du är gravid måste nyttan av att använda Nimvastid vägas mot de eventuella effekterna för ditt

ofödda barn. Nimvastid ska inte användas under graviditet om det inte är särskilt nödvändigt.

Du ska inte amma när du står på behandling med Nimvastid.

Körförmåga och användning av maskiner

Läkaren kommer att tala om för dig om du kan köra bil och använda maskiner på ett säkert sätt när du

har denna sjukdom. Nimvastid kan förorsaka yrsel och sömnighet, särskilt i början av behandlingen

eller då dosen höjs. Om du känner dig yr eller sömnig, kör inte bil, använd inte maskiner och utför inte

några andra uppgifter som kräver din uppmärksamhet.

3.

Hur du tar Nimvastid

Använd alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om

du är osäker.

Hur startar man behandlingen

Läkaren kommer att tala om för dig vilken dos Nimvastid du ska ta.

Behandlingen påbörjas vanligen med en låg dos.

Läkaren kommer att gradvis öka dosen beroende på vilken effekt du får av behandlingen.

Högsta dos är 6,0 mg två gånger dagligen.

Din läkare kommer att regelbundet utvärdera om behandlingen har önskad effekt. Din läkare kommer

också att kontrollera din vikt under behandlingen med denna medicin.

Om du inte har tagit Nimvastid på mer än tre dagar, ta inte nästa dos innan du har talat med din läkare.

Hur du tar läkemedlet

Tala om för din vårdgivare att du tar Nimvastid.

För att medicinen ska göra nytta, ta den varje dag.

Ta Nimvastid två gånger per dag, en gång på morgonen och en gång på kvällen, tillsammans

med mat.

Svälj kapslarna hela tillsammans med vätska.

Öppna eller krossa inte kapslarna.

Om du har tagit för stor mängd av Nimvastid

Om du oavsiktligt har tagit mer Nimvastid än avsett, tala om det för din läkare. Du kan behöva

medicinsk hjälp. En del patienter som av misstag har intagit för mycket Nimvastid har blivit

illamående och fått kräkningar, diarré, högt blodtryck och hallucinationer. Långsam hjärtrytm och

svimning kan också förekomma.

Om du har glömt att ta Nimvastid

Om du glömt att ta en dos Nimvastid, vänta till nästa doseringstillfälle och ta då nästa dos på den

vanliga tidpunkten. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Det är troligt att du får en del biverkningar, framför allt när du påbörjar behandlingen eller när dosen

höjs. Vanligtvis försvinner biverkningarna gradvis när kroppen vänjer sig vid läkemedlet.

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

Yrsel

Minskad aptit

Problem med magen som t.ex. illamående, kräkningar och diarré

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

Svettning

Huvudvärk

Halsbränna

Viktförlust

Magont

Känsla av upprördhet

Känsla av trötthet eller svaghet

Allmän sjukdomskänsla

Darrighet eller känsla av förvirring

Minskad aptit

Mardrömmar

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Depression

Sömnsvårigheter

Svimning och att oavsiktligt falla

Förhöjda levervärden

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

Ont i bröstet

Hudutslag, klåda

Kramper (anfall)

Mag- eller tarmsår

Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare)

Högt blodtryck

Urinvägsinfektion

Att se saker som inte är verkliga (hallucinationer)

Störningar i hjärtrytmen (både snabb och långsam hjärtrytm)

Mag-tarmblödning (visar sig som blod i avföringen eller vid kräkning)

Inflammation i bukspottkörteln (tecken på det innefattar svåra smärtor i övre delen av buken,

vanligen med illamående och kräkning)

Försämring av symtomen av Parkinsons sjukdom eller uppkomst av liknande symtom – som

t.ex. stelhet i musklerna, svårighet att röra sig

Ingen känd frekvens (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data)

Kraftig kräkning som kan leda till bristningar i matstrupen

Uttorkning (vätskeförlust)

Rubbningar i leverfunktionen (gulfärgad hud, gulfärgade ögonvitor, onormalt mörk urin eller

oförklarligt illamående, oförklarlig kräkning, trötthet och aptitförlust)

Aggressivitet, känsla av rastlöshet

Oregelbunden hjärtrytm

Patienter med demens med Parkinsons sjukdom

Dessa patienter får oftare vissa biverkningar. De får också vissa ytterligare biverkningar:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

Darrighet

Svimning

Ramla oavsiktligt

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

Rastlöshet

Långsam och snabb hjärtrytm

Sömnsvårigheter

För mycket saliv och uttorkning

Onormalt långsamma eller okontrollerade rörelser

Försämring av symtomen av Parkinsons sjukdom eller uppkomst av liknande symtom – som

t.ex. stelhet i musklerna, svårighet att röra sig och muskelsvaghet

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Oregelbunden hjärtrytm och dålig kontroll av rörelser

Ytterligare biverkningar som har setts med rivastigmin depotplåster och som kan inträffa med

kapslarna:

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

Feber

Svår förvirring

Urininkontinens (oförmåga att hålla tillbaka urinen)

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Hyperaktivitet (hög aktivitet, rastlöshet)

Ingen känd frekvens (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data)

Allergisk reaktion där plåstret har suttit, som t.ex. blåsor eller hudinflammation

Om du får någon av dessa biverkningar ska du ta kontakt med din läkare eftersom du kan behöva

medicinsk hjälp.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det

nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till

att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Nimvastid ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på förpackningen. Utgångsdatumet är den sista dagen i

angiven månad.

Inga särskilda förvarningsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är rivastigminvätetartratsalt.

Varje Nimvastid kapsel innehåller rivastigminvätetartrat ekvivalent med 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg

eller 6 mg rivastigmin.

Övriga innehållsämnen för Nimvastid 1,5 mg är: Kapselinnehåll: mikrokristallin cellulosa,

hypromellos, kiseldioxid kolloidal, vattenfri, magnesiumstearat. Kapselskal: titandioxid (E171),

gul järnoxid (E172) och gelatin.

Övriga innehållsämnen för Nimvastid 3 mg, 4,5 mg och 6 mg är: Kapselinnehåll: mikrokristallin

cellulosa, hypromellos, kiseldioxid kolloidal, vattenfri, magnesiumstearat. Kapselskal:

titandioxid (E171), gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172) och gelatin.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Nimvastid 1,5 mg hårda kapslar, innehåller vitt till nästan vitt pulver i en kapsel med gul över- och

underdel.

Nimvastid 3 mg hårda kapslar, innehåller vitt till nästan vitt pulver i en kapsel med orange över- och

underdel.

Nimvastid 4,5 mg hårda kapslar, innehåller vitt till nästan vitt pulver i en kapsel med brunröd över-

och underdel.

Nimvastid 6 mg hårda kapslar, innehåller vitt till nästan vitt pulver i en kapsel med brunröd överdel

och orange underdel.

Blisterförpackning (PVC/PVDC/Al-folie): förpackning med 14 (endast för 1,5 mg), 28, 30, 56, 60 eller

112 hårda kapslar finns tillgängliga.

HDPE-burk: förpackning med 200 eller 250 hårda kapslar finns tillgängliga.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

КРКА България ЕООД

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 361 (0) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

E.J. Busuttil Ltd.

Tel: +356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal

Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

QUALIA PHARMA S.A.

Tηλ: +30 210 6256177

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica, S.L.

Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

Portugal

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 100

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

KRKA Sverige AB

Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.,

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.

Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Finland Oy

Puh/Tel: +358 20 754 5330

Κύπρος

Kipa Pharmacal Ltd.

Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA

Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Consilient Health (UK) Ltd.

Tel: + 44 (0) 203 751 1888

Denna bipacksedel ändrades senast

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

Bipacksedel: Information till användaren

Nimvastid 1,5 mg munsönderfallande tabletter

Nimvastid 3 mg munsönderfallande tabletter

Nimvastid 4,5 mg munsönderfallande tabletter

Nimvastid 6 mg munsönderfallande tabletter

Rivastigmin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Nimvastid är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Nimvastid

Hur du tar Nimvastid

Eventuella biverkningar

Hur Nimvastid ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Nimvastid är och vad det används för

Den aktiva substansen i Nimvastid är rivastigmin.

Rivastigmin hör till en grupp av substanser som kallas kolinesterashämmare. Hos patienter med

Alzheimers demens eller demens orsakad av Parkinsons sjukdom dör vissa nervceller i hjärnan. Det

leder till låga nivåer av neurotransmittorn acetylkolin (ett ämne som gör att nervceller kan

kommunicera med varandra). Rivastigmin verkar genom att blockera enzymerna som bryter ned

acetylkolin (acetylkolinesteras och butyrylkolinesteras). Genom att blockera dessa enzymer ökar

Nimvastid acetylkolinnivåerna i hjärnan, och hjälper på så sätt till att minska symtomen av Alzheimers

sjukdom och demens orsakad av Parkinsons sjukdom.

Nimvastid används för behandling av vuxna patienter med lätt till måttligt svår Alzheimers demens, en

fortskridande hjärnsjukdom som gradvis påverkar minne, intellektuell förmåga och beteende.

Kapslarna och de munsönderfallande tabletterna kan också användas för behandling av demens hos

vuxna patienter med Parkinsons sjukdom.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Nimvastid

Ta inte Nimvastid

om du är allergisk mot rivastigmin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

om du får en hudreaktion som sprids utanför plåstrets storlek, om en intensivare lokal reaktion

uppstår (t.ex. blåsor, ökande hudinflammation, svullnad) och om den inte förbättras inom

48 timmar efter att depotplåstret tagits bort.

Om detta stämmer in på dig, tala med din läkare och ta inte Nimvastid.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Nimvastid:

om du har, eller någon gång har haft, oregelbundna eller långsamma hjärtslag.

om du har, eller någon gång har haft, aktivt magsår.

om du har, eller någon gång har haft, svårigheter med att urinera.

om du har, eller någon gång har haft, kramper.

om du har, eller någon gång har haft, astma eller allvarliga luftvägsbesvär.

om du har, eller någon gång har haft, nedsatt njurfunktion.

om du har, eller någon gång har haft, nedsatt leverfunktion.

om du lider av skakningar.

om du har låg kroppsvikt.

om du får reaktioner från mage eller tarm som t.ex. illamående, kräkningar och diarré. Du kan

bli uttorkad (förlora för mycket vätska) om kräkningar eller diarré pågår under en längre tid.

Om något av ovanstående stämmer in på dig kan din läkare behöva kontrollera dig noggrannare när du

behandlas med detta läkemedel.

Om du inte har tagit Nimvastid under mer än tre dagar, ta då inte nästa dos förrän du har talat med din

läkare.

Barn och ungdomar

Det finns ingen relevant användning av Nimvastid för en pediatrisk population vid behandling av

Alzheimers sjukdom.

Andra läkemedel och Nimvastid

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Nimvastid bör inte ges samtidigt med andra läkemedel som har liknande effekt som Nimvastid.

Nimvastid kan påverka andra antikolinergiska läkemedel (läkemedel mot magkramper eller

krampanfall, läkemedel för att behandla Parkinsons sjukdom eller läkemedel för att förhindra åksjuka).

Nimvastid bör inte ges samtidigt med metoklopramid (ett läkemedel som används för att lindra eller

förhindra illamående eller kräkningar). Om man tar båda läkemedlen samtidigt kan det orsaka problem

som t.ex. stela leder eller skakningar i händerna.

Om du skall opereras skall du tala om för läkaren att du tar Nimvastid innan du får bedövningsmedel

eller narkos, eftersom Nimvastid kan förstärka effekterna av vissa muskelavslappnande medel under

narkos.

Försiktighet ska iakttas när Nimvastid tas samtidigt med betablockerare (läkemedel såsom atenolol

mot högt blodtryck, kärlkramp och andra hjärtsjukdomar). Om man tar båda läkemedlen samtidigt kan

det orsaka problem som t.ex. långsammare hjärtslag (bradykardi), vilket kan leda till svimning eller

medvetslöshet.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Om du är gravid måste nyttan av att använda Nimvastid vägas mot de eventuella effekterna för ditt

ofödda barn. Nimvastid ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.

Du ska inte amma när du står på behandling med Nimvastid.

Körförmåga och användning av maskiner

Läkaren kommer att tala om för dig om du kan köra bil och använda maskiner på ett säkert sätt när du

har denna sjukdom. Nimvastid kan förorsaka yrsel och sömnighet, särskilt i början av behandlingen

eller då dosen höjs. Om du känner dig yr eller sömnig, kör inte bil, använd inte maskiner och utför inte

några andra uppgifter som kräver din uppmärksamhet.

Nimvastid innehåller sorbitol E420.

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

3.

Hur du tar Nimvastid

Använd alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om

du är osäker.

Hur startar man behandlingen

Läkaren kommer att tala om för dig vilken dos Nimvastid du ska ta.

Behandlingen påbörjas vanligen med en låg dos.

Läkaren kommer att gradvis öka dosen beroende på vilken effekt du får av behandlingen.

Högsta dos är 6,0 mg två gånger dagligen.

Din läkare kommer att regelbundet utvärdera om behandlingen har önskad effekt. Din läkare kommer

också att kontrollera din vikt under behandlingen med denna medicin.

Om du inte har tagit Nimvastid på mer än tre dagar, ta inte nästa dos innan du har talat med din läkare.

Hur du tar läkemedlet

Tala om för din vårdgivare att du tar Nimvastid.

För att medicinen ska göra nytta, ta den varje dag.

Ta Nimvastid två gånger per dag, en gång med frukosten och en gång med din kvällsmåltid. Din

mun ska vara tom innan du tar tabletten.

Nimvastid munsönderfallande tabletter är sköra. De ska inte tryckas ut genom foliet på blisterremsan

eftersom det kan skada tabletten. Ta ut tabletten från förpackningen på följande sätt:

Håll i blisterremsans kanter och lösgör en blistercell från resten av remsan genom att försiktigt

riva loss den längs med perforeringen.

Lyft upp kanten på folien och dra av folien helt och hållet,

Tippa ut tabletten i din hand.

Placera tabletten på din tunga genast efter att du har avlägsnat den från förpackningen.

Efter några sekunder sönderfaller tabletten i din mun och kan därefter sväljas med eller utan vatten.

Munnen ska vara tom när du placerar tabletten på tungan.

Om du har tagit för stor mängd av Nimvastid

Om du oavsiktligt har tagit mer Nimvastid än avsett, tala om det för din läkare. Du kan behöva

medicinsk hjälp. En del patienter som av misstag har intagit för mycket Nimvastid har blivit

illamående och fått kräkningar, diarré, högt blodtryck och hallucinationer. Långsam hjärtrytm och

svimning kan också förekomma.

Om du har glömt att ta Nimvastid

Om du glömt att ta en dos Nimvastid, vänta till nästa doseringstillfälle och ta då nästa dos på den

vanliga tidpunkten. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Det är troligt att du får en del biverkningar, framför allt när du påbörjar behandlingen eller när dosen

höjs. Vanligtvis försvinner biverkningarna gradvis när kroppen vänjer sig vid läkemedlet.

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1av 10 användare)

Yrsel

Minskad aptit

Problem med magen som t.ex. illamående, kräkningar och diarré

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

Svettning

Huvudvärk

Halsbränna

Viktförlust

Magont

Känsla av upprördhet

Känsla av trötthet eller svaghet

Allmän sjukdomskänsla

Darrighet eller känsla av förvirring

Minskad aptit

Mardrömmar

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Depression

Sömnsvårigheter

Svimning och att oavsiktligt falla

Förhöjda levervärden

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

Ont i bröstet

Hudutslag, klåda

Kramper (anfall)

Mag- eller tarmsår

Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare)

Högt blodtryck

Urinvägsinfektion

Att se saker som inte är verkliga (hallucinationer)

Störningar i hjärtrytmen (både snabb och långsam hjärtrytm)

Mag-tarmblödning (visar sig som blod i avföringen eller vid kräkning)

Inflammation i bukspottkörteln (tecken på det innefattar svåra smärtor i övre delen av buken,

vanligen med illamående och kräkning)

Försämring av symtomen av Parkinsons sjukdom eller uppkomst av liknande symtom – som

t.ex. stelhet i musklerna, svårighet att röra sig

Ingen känd frekvens (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data)

Kraftig kräkning som kan leda till bristningar i matstrupen

Uttorkning (vätskeförlust)

Rubbningar i leverfunktionen (gulfärgad hud, gulfärgade ögonvitor, onormalt mörk urin eller

oförklarligt illamående, oförklarlig kräkning, trötthet och aptitförlust)

Aggressivitet, känsla av rastlöshet

Oregelbunden hjärtrytm

Patienter med demens med Parkinsons sjukdom

Dessa patienter får oftare vissa biverkningar. De får också vissa ytterligare biverkningar:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

Darrighet

Svimning

Ramla oavsiktligt

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

Rastlöshet

Långsam och snabb hjärtrytm

Sömnsvårigheter

För mycket saliv och uttorkning

Onormalt långsamma eller okontrollerade rörelser

Försämring av symtomen av Parkinsons sjukdom eller uppkomst av liknande symtom – som

t.ex. stelhet i musklerna, svårighet att röra sig och muskelsvaghet

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Oregelbunden hjärtrytm och dålig kontroll av rörelser

Ytterligare biverkningar som har setts med rivastigmin depotplåster och som kan inträffa med

de munsönderfallande tabletterna:

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

Feber

Svår förvirring

Urininkontinens (oförmåga att hålla tillbaka urinen)

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Hyperaktivitet (hög aktivitet, rastlöshet)

Ingen känd frekvens (frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data)

Allergisk reaktion där plåstret har suttit, som t.ex. blåsor eller hudinflammation

Om du får någon av dessa biverkningar ska du ta kontakt med din läkare eftersom du kan behöva

medicinsk hjälp.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det

nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till

att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Nimvastid ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på förpackningen. Utgångsdatumet är den sista dagen i

angiven månad.

Inga särskilda förvarningsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är rivastigminvätetartratsalt.

Varje Nimvastid munsönderfallande tablett innehåller rivastigminvätetartrat ekvivalent med

1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg eller 6 mg rivastigmin.

Övriga innehållsämnen är mannitol, mikrokristallin cellulosa, hydroxipropylcellulosa, spearmint

smak (Pepparmyntolja, majsmaltodextrin), pepparmint smak (maltodextrin, arabiskt gummi,

sorbitol E420, åkermyntaolja, L-mentol), krospovidon, kalciumsilikat, magnesiumstearat.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

De munsönderfallande tabletterna är vita och runda.

14x1 (endast för 1,5 mg), 28x1, 30x1, 56x1, 60x1 eller 112x1 tablett i perforerade endosblister av

OPA/Al/PVC blister och PET/Al avtagbart folie finns tillgängliga

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

КРКА България ЕООД

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 361 (0) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

E.J. Busuttil Ltd.

Tel: +356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal

Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

QUALIA PHARMA S.A.

Tηλ: +30 210 6256177

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica, S.L.

Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

Portugal

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 100

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

KRKA Sverige AB

Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.,

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.

Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Finland Oy

Puh/Tel: +358 20 754 5330

Κύπρος

Kipa Pharmacal Ltd.

Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA

Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Consilient Health (UK) Ltd.

Tel: + 44 (0) 203 751 1888

Denna bipacksedel ändrades senast

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Nimvastid 1,5 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapsel innehåller rivastigminvätetartratsalt ekvivalent med 1,5 mg rivastigmin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hårda kapslar

Vitt till nästan vitt pulver i en kapsel med gul över- och underdel.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår Alzheimers demens.

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling bör initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av

Alzheimers sjukdom eller demens vid Parkinsons sjukdom. Diagnos skall ställas i enlighet med

aktuella riktlinjer. Behandling med rivastigmin bör påbörjas endast om vårdgivare finns som kan

övervaka patientens medicinering kontinuerligt.

Dosering

Rivastigmin skall ges två gånger dagligen, i samband med morgonmål och kvällsmål. Kapslarna skall

sväljas hela.

Initialdos

1,5 mg två gånger dagligen.

Dostitrering

Startdosen är 1,5 mg två gånger dagligen. Om denna dos tolereras väl efter minst två veckors

behandling kan dosen ökas till 3 mg två gånger dagligen. Därpå följande dosökningar till 4,5 och

senare till 6 mg två gånger dagligen skall likaledes grundas på hur väl tidigare dosnivåer tolererats och

skall övervägas först efter åtminstone två veckors behandling på den tidigare dosnivån.

Om biverkningar (t ex illamående, kräkningar, buksmärtor eller aptitförlust), viktminskning eller

försämring av extrapyramidala symtom (t ex tremor) hos patienter med demens vid Parkinsons

sjukdom observeras under behandlingen kan flera doser utelämnas. Om biverkningar ändå kvarstår bör

dosen tillfälligt minskas till föregående väl tolererade dosnivå eller behandlingen kan behöva sättas ut.

Underhållsdos

Den effektiva dosen är 3 till 6 mg två gånger dagligen; för att uppnå maximal behandlingseffekt skall

patienten kvarstå på högsta väl tolererade dos. Rekommenderad högsta dygnsdos är 6 mg två gånger

dagligen.

Underhållsbehandling kan fortsätta så länge patienten har gynnsam effekt av behandlingen. Därför bör

den kliniska nyttan av rivastigmin kontrolleras regelbundet, särskilt för patienter som behandlas med

doser lägre än 3 mg två gånger dagligen. Har inte underhållsbehandlingen efter 3 månaders dosering

gett patienten en fördelaktig utveckling av demenssymtomen skall behandlingen sättas ut. Utsättande

bör också övervägas när terapeutisk effekt inte längre föreligger.

Det individuella svaret på rivastigmin går inte att förutsäga. Emellertid kunde bättre behandlingseffekt

ses hos patienter med Parkinsons sjukdom med måttligt svår demens. På samma sätt sågs större effekt

hos patienter med Parkinsons sjukdom med visuella hallucinationer (se avsnitt 5.1).

Behandlingseffekt har inte studerats i placebokontrollerade studier under längre tid än 6 månader.

Återinsättning

Ifall behandlingen avbryts i mer än tre dagar skall återinsättningen ske med 1,5 mg två gånger

dagligen. Dostitrering skall sedan utföras som beskrivet ovan.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion. På

grund av ökad exponering i denna population bör dock rekommendationer om dostitrering med hänsyn

till individuell fördragbarhet följas noga eftersom patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller

leverfunktion kan uppleva fler dosberoende biverkningar. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har

inte undersökts. Nimvastid kapslar kan emellertid användas av denna patientgrupp under förutsättning

att noggrann övervakning sker (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Nimvastid för en pediatrisk population vid behandling av

Alzheimers sjukdom.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra karbamatderivat eller mot något hjälpämne som

anges i avsnitt 6.1.

Tidigare reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med rivastigmin

plåster (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Frekvensen och graden av biverkningar ökar vanligen vid högre doser. Ifall behandlingen avbryts i fler

än tre dagar, skall den återinsättas med 1,5 mg två gånger dagligen för att minska risken för

biverkningar (t.ex. kräkningar).

Hudreaktioner på applikationsstället kan förekomma med rivastigmin plåster och är vanligtvis milda

eller måttliga i intensitet. Reaktionerna i sig är inte en indikation på sensibilisering, men användning

av rivastigmin plåster kan dock leda till allergisk kontaktdermatit.

Allergisk kontaktdermatit bör misstänkas om reaktioner vid applikationsstället sprids utanför plåstrets

storlek, om tecken på en intensivare lokal reaktion uppstår (t.ex. ökande erytem, ödem, papler,

vesikler) och om symtomen inte förbättras signifikant inom 48 timmar efter avlägsnande av plåstret. I

dessa fall skall behandlingen sättas ut (se avsnitt 4.3).

Patienter som utvecklar reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med

rivastigmin plåster och som fortfarande är i behov av rivastigminbehandling bör endast övergå till oralt

rivastigmin efter negativt allergitest och under noggrann medicinsk övervakning. Det är möjligt att

vissa patienter som sensibiliserats för rivastigmin efter exponering av rivastigmin plåster inte kan ta

rivastigmin i någon form.

Efter marknadsgodkännande har utbredd allergisk dermatit rapporterats hos patienter efter användning

av rivastigmin oavsett administreringsväg (oral, transdermal). I dessa fall skall behandlingen sättas ut

(se avsnitt 4.3).

Patienter och vårdgivare skall meddelas i enlighet därmed.

Dostitrering: Biverkningar (t ex högt blodtryck och hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens och försämring av extrapyramidala symtom, särskilt tremor, hos patienter med demens vid

Parkinsons sjukdom) har observerats kort efter dosökning. En dosminskning kan motverka detta. I

annat fall, har rivastigmin satts ut (se avsnitt 4.8).

Gastrointestinala störningar såsom illamående, kräkningar och diarré är dosrelaterade och kan

uppträda särskilt vid påbörjande av behandling och/eller vid dosökning (se avsnitt 4.8). Dessa

biverkningar uppträder oftare hos kvinnor. Patienter som uppvisar tecken eller symtom på dehydrering

på grund av kräkningar eller diarré under längre tid kan ges vätska intravenöst och dosen reduceras,

alternativt kan behandlingen helt sättas ut, om symtomen upptäcks och behandlas omedelbart.

Uttorkning kan vara associerat med allvarlig utgång.

Patienter med Alzheimers sjukdom kan gå ner i vikt. Kolinesterashämmare inklusive rivastigmin har

förknippats med viktnedgång hos dessa patienter. Patientens vikt bör kontrolleras under behandlingen.

Om kraftig kräkning uppstår i samband med rivastigminbehandling skall lämplig dosjustering göras

enligt dosrekommendationerna i avsnitt 4.2. Några fall med kraftiga kräkningar var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.8). Detta verkar inträffa särskilt efter dosökning eller vid höga doser av

rivastigmin.

Rivastigmin kan orsaka bradykardi vilket utgör en riskfaktor för torsades de pointes, främst hos

patienter med riskfaktorer. Försiktighet rekommenderas för patienter med högre risk att utveckla

torsades de pointes, till exempel de med okompenserad hjärtsvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt,

bradyarytmier, en predisposition för hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig användning av

läkemedel som är kända för att inducera QT-förlängning och/eller torsades de pointes (se avsnitt 4.5

och 4.8).

Försiktighet skall iakttas när rivastigmin ges till patienter med sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

eller överledningsfel (sinoatrialt block, AV-block) (se avsnitt 4.8).

Rivastigmin kan ge upphov till ökad magsyrasekretion. Försiktighet bör iakttas vid behandling av

patienter med aktivt magsår eller duodenalt sår eller patienter som är predisponerade för dessa

tillstånd.

Kolinesterashämmare skall ges med försiktighet till patienter som har haft astma eller obstruktiv

lungsjukdom.

Kolinomimetika kan inducera eller förvärra blåsobstruktion och kramper. Försiktighet rekommenderas

vid behandling av patienter som är predisponerade för dessa sjukdomar.

Behandling med rivastigmin till patienter med svår demens vid Alzheimers sjukdom eller svår demens

vid Parkinsons sjukdom, andra typer av demens eller andra typer av nedsatt minnesfunktion (t ex

åldersrelaterad kognitiv nedsättning) har inte undersökts. Användning i dessa patientpopulationer

rekommenderas därför inte.

Likt andra kolinomimetika kan rivastigmin förvärra eller inducera extrapyramidala symtom.

Försämring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, onormal gång) och en ökad förekomst eller intensitet av

tremor har observerats hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom (se avsnitt 4.8). Dessa

tillstånd har lett till att rivastigmin har satts ut i några fall (t ex utsättande pga tremor 1,7 % med

rivastigmin mot 0 % för placebo). Klinisk övervakning rekommenderas för dessa biverkningar.

Speciella patientgrupper

Patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller leverfunktion kan uppleva fler biverkningar (se

avsnitt 4.2 och 5.2). Rekommendationer om dostitrering med hänsyn till individuell fördragbarhet

måste följas noga. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte undersökts. Nimvastid kan

emellertid användas av denna patientgrupp under förutsättning att noggrann övervakning sker.

Patienter som väger under 50 kg kan uppleva fler biverkningar, och behandlingen kan behöva sättas ut

på grund av biverkningar.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Rivastigmin är en kolinesterashämmare och kan därför förstärka effekterna av muskelavslappnande

medel av succinylkolintyp under narkos. Försiktighet rekommenderas därför vid val av

anestesiläkemedel. Eventuell dosjustering eller tillfälligt avbrytande av behandlingen kan övervägas

vid behov.

På grund av dess farmakodynamiska effekter och möjliga additiva effekter bör rivastigmin inte ges

samtidigt som andra kolinomimetika. Rivastigmin kan också påverka aktiviteten hos antikolinergika

(t.ex. oxybutynin, tolterodin).

Additiva effekter som leder till bradykardi (vilket kan resultera i synkope) har rapporterats vid

kombinerad användning av olika betablockerare (inklusive atenolol) och rivastigmin. Kardiovaskulära

betablockerare förväntas vara associerade med högst risk, men rapporter har också inkommit för

patienter som använt andra betablockerare. Försiktighet ska därför iakttas när rivastigmin kombineras

med betablockerare samt även andra medel som kan orsaka bradykardi (t.ex. klass III antiarytmika,

kalciumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Eftersom bradykardi utgör en riskfaktor för torsades de pointes, ska försiktighet iakttas vid

kombination av rivastigmin med torsades de pointes-inducerande läkemedel såsom antipsykotika dvs.

vissa fentiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid,

veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV,

halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin och moxifloxacin. Klinisk övervakning (EKG) kan också

vara nödvändig.

Ingen farmakokinetisk interaktion har observerats mellan rivastigmin och digoxin, warfarin, diazepam

eller fluoxetin i studier på friska frivilliga försökspersoner. Den warfarininducerade förlängningen av

protrombintiden påverkas inte av rivastigmin. Inga ogynnsamma effekter på hjärtats retledningssystem

observerades efter samtidig administrering av digoxin och rivastigmin.

Metaboliska läkemedelsinteraktioner förefaller osannolika med tanke på rivastigmins metabolism,

även om rivastigmin kan hämma butyrylkolinesteras-medierad metabolism hos andra substanser.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Rivastigmin och/eller dess metaboliter passerar placentan hos dräktiga djur. Uppgift saknas om

huruvida detta sker hos människa. Data saknas från behandling av gravida kvinnor. I peri/postnatala

studier på råtta observerades en förlängd dräktighetstid. Rivastigmin skall användas under graviditet

endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Hos djur utsöndras rivastigmin i mjölk. Uppgift saknas om huruvida rivastigmin passerar över i

modersmjölken. Kvinnor som tar rivastigmin bör därför inte amma.

Fertilitet

Inga negativa effekter av rivastigmin har observerats på fertilitet eller fortplantningsförmåga hos råtta

(se avsnitt 5.3). Det finns inga kända effekter av rivastigmin på fertilitet hos människa.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Alzheimers sjukdom kan ge upphov till successiv nedsättning av förmågan att framföra fordon eller

hantera maskiner. Rivastigmin kan dessutom orsaka yrsel och sömnighet, särskilt i början av

behandlingen eller vid dosökning. Rivastigmin har följaktligen mindre eller måttlig effekt på förmågan

att framföra fordon och använda maskiner. Därför bör patienter med demens som tar rivastigmin

regelbundet bedömas av behandlande läkare med avseende på förmåga att framföra fordon eller arbeta

med komplicerade maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna är gastrointestinala och inkluderar illamående (38 %) och

kräkning (23 %), särskilt under dostitrering. Kvinnliga patienter i kliniska studier drabbades oftare än

manliga patienter av mag- tarmbiverkningar och viktminskning.

Biverkningar i tabellform

Biverkningarna i tabell 1 och tabell 2 anges utifrån organsystemklass och frekvenskategori enligt

MedDRA. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10);

vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket

sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Följande biverkningar, angivna i tabell 1, har rapporterats från patienter med Alzheimers sjukdom som

behandlats med rivastigmin.

Tabell 1

Infektioner och infestationer

Mycket sällsynta

Urinvägsinfektion

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Vanliga

Ingen känd frekvens

Anorexi

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Mardrömmar

Agitation

Förvirring

Sömnlöshet

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Yrsel

Huvudvärk

Sömnighet

Tremor

Synkope

Krampanfall

Extrapyramidala symtom (inklusive försämring av

Parkinsons sjukdom)

Hjärtat

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Angina pectoris

Hjärtarytmier (t ex bradykardi, atrioventrikulärblock,

förmaksflimmer and takykardi)

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Mycket sällsynta

Högt blodtryck

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Mag- och duodenal sår

Gastrointestinala blödningar

Pankreatit

Vissa fall med kraftig kräkning var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.4).

Lever- och gallvägar

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Förhöjda levervärden

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Hudutslag

Pruritus, utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom

vid administreringsstället

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Trötthet och asteni

Olustkänsla

Fall

Undersökningar

Vanliga

Viktminskning

Tabell 2 visar biverkningar som rapporterats under kliniska prövningar som utförts med Parkinson-

patienter med demens som behandlats med rivastigmin kapslar.

Tabell 2

Metabolism och nutrition

Vanliga

Vanliga

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Ingen känd frekvens

Sömnlöshet

Rastlöshet

Hallucination, visuell

Depression

Aggression

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Tremor

Yrsel

Sömnighet

Huvudvärk

Parkinsons sjukdom (försämring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Kugghjulsstelhet

Mindre vanliga

Dystoni

Hjärtat

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Bradykardi

Förmaksflimmer

Atrioventrikulärblock

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Valinga

Mindre valinga

Hypertoni

Hypotension

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Saliv hypersekretion

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom vid

administreringsstället

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Fall

Trötthet och asteni

Gångrubbning

Parkinsonliknande gång

Tabell 3 visar patientantal och procent från en speciell 24 veckors klinisk prövning som utförts med

rivastigmin hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom med biverkningar vilka kan tänkas

reflektera försämring av parkinsonsymtom.

Tabell 3

Biverkningar som kan reflektera försämring av

parkinsonsymtom hos patienter med demens vid

Parkinsons sjukdom

Rivastigmin

n (%)

Placebo

n (%)

Totala antalet patienter studerade

Totala antalet patienter med biverkningar

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fall

Parkinsons sjukdom (försämring)

Saliv hypersekretion

Dyskinesi

Parkinsonism

Hypokinesi

Rörelserubbning

Bradykinesi

Dystoni

Gångrubbning

Muskelstelhet

Balanssvårigheter

Muskuloskeletal stelhet

Stelhet

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1.,)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9

Överdosering

Symtom

De flesta fall av oavsiktlig överdosering har inte gett upphov till några kliniska symtom och nästan

samtliga patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timmar efter överdoseringen..

Kolinerg toxicitet har rapporterats med muskarina symtom som observeras vid måttliga förgiftningar

såsom mios, rodnad, matsmältningsrubbningar inklusive magsmärta, illamående, kräkningar och

diarré, bradykardi, bronkospasm och ökad bronkiell sekretion, hyperhidros, ofrivillig urinering

och/eller defekation, tårflöde, hypotension och hypersalivering.

I mer allvarliga fall kan nikotinliknande effekter utvecklas såsom muskelsvaghet, fascikulationer,

kramper och andningsstillestånd med möjlig dödlig utgång.

Efter marknadsgodkännandet har det dessutom förekommit fall av yrsel, tremor, huvudvärk,

sömnighet, förvirringstillstånd, högt blodtryck, hallucinationer och sjukdomskänsla.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en halveringstid i plasma på cirka 1 timme och en

acetylkolinesterashämmande duration på cirka 9 timmar rekommenderas i fall av asymtomatisk

överdos att inga ytterligare rivastigmindoser ges under de närmaste 24 timmarna. Om kraftigt

illamående och kräkningar uppträder i samband med överdosering bör behandling med antiemetika

övervägas. Symtomatisk behandling av andra biverkningar ges efter behov.

Vid kraftig överdosering kan atropin ges. Initialt bör 0,03 mg/kg atropinsulfat ges intravenöst och

påföljande doser bestäms med ledning av det kliniska svaret. Skopolamin som antidot rekommenderas

inte.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: psykoanaleptika, kolinesterashämmare, ATC-kod: N06DA03.

Rivastigmin är en acetyl- och butyrylkolinesterashämmare av karbamattyp, som antas underlätta den

kolinerga nervtransmissionen genom att fördröja nedbrytningen av acetylkolin som frisätts av

funktionellt intakta kolinerga neuron. Behandling med rivastigmin kan alltså ha gynnsam effekt på

sådana kolinergt medierade kognitiva brister som förekommer vid demens vid Alzheimers sjukdom

och Parkinsons sjukdom.

Rivastigmin interagerar med sina målenzym genom att bilda ett kovalent bundet komplex som

temporärt inaktiverar enzymen. En peroral dos på 3 mg till friska unga män minskar

acetylkolinesteras(AChE)aktiviteten i liquor med cirka 40% inom de första 1,5 timmarna efter

administrering. Enzymaktiviteten återgår till baseline cirka 9 timmar efter det att maximal hämning

uppnåtts. Hos Alzheimer-patienter var den rivastigmininducerade hämningen av AChE i liquor

dosberoende upp till 6 mg två gånger dagligen, vilket är den högsta dos som testats. Hämning av

butyrylkolinesteras-aktiviteten i liquor hos 14 Alzheimer-patienter behandlade med rivastigmin, var

jämförbar med den som erhölls av AChE.

Kliniska studier vid Alzheimers demens

Effekten av rivastigmin har dokumenterats med tre oberoende, områdesspecifika skattningsskalor, som

utvärderats med periodiska intervall under 6-månaders behandlingsperioder. Dessa skattningsskalor

inbegriper ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ett

funktionsbaserat mått på kognitiv förmåga), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of

Change-Plus, en omfattande allmän bedömning av patienten som görs av läkaren och som inkluderar

vårdgivarens uppfattning) och PDS (Progressive Deterioration Scale, en av vårdgivaren utförd

bedömning av hur patienten klarar vardagsbestyr, personlig hygien, intag av föda, på- och avklädning,

hushållsgöromål som inköp, bibehållen förmåga att orientera sig i omgivningarna liksom även

deltagande i aktiviteter som har med ekonomin etc att göra).

De studerade patienterna hade MMSE (Mini-Mental State Examination) poäng mellan 10–24.

Patienterna har poolats från två flexibla dosstudier av sammanlagt tre pivotala 26-veckors

multicenterstudier på patienter med lätt till måttligt svår Alzheimers demens. Andelen patienter som

uppvisar ett kliniskt relevant svar på behandlingen redovisas i Tabell 4 nedan. Kliniskt relevant

förbättring i dessa studier definierades främst som minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog,

förbättring på CIBIC-Plus och minst 10% förbättring på PDS.

I samma tabell ges ytterligare en definition av svar på behandlingen. Den sekundära definitionen på

svar krävde minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog, ingen försämring på CIBIC-Plus och ingen

försämring på PDS. Genomsnittlig faktisk daglig dos för de patienter som svarat på behandlingen i 6–

12 mg-gruppen, som motsvarade denna definition, var 9,3 mg. Det är viktigt att notera att skalorna

som använts vid denna indikation varierar och att direkta jämförelser av resultaten för olika

terapeutiska medel inte är giltiga.

Tabell 4

Patienter med kliniskt signifikant svar (%)

Avsedda att behandlas

Sist utförda observation

Mått på svar

Rivastigmin

6-12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6-12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: minst 4

poängs förbättring

21***

25***

CIBIC-Plus: förbättring

29***

32***

PDS: förbättring med

minst 10%

26***

30***

Minst 4 poängs förbättring

på ADAS-Cog utan

försämring på CIBIC-Plus

and PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniska studier på demens vid Parkinsons sjukdom

Effekten av rivastigmin på demens vid Parkinsons sjukdom har visats i en 24 veckors multicenter,

dubbelblind, placebo kontrollerad grundstudie och i efterföljande 24 veckors öppen

förlängningsstudie. Patienterna som ingick i studien hade ett MMSE (Mini-Mental State Examination)

poäng mellan 10–24. Effekt fastställdes genom två oberoende skattningsskalor som utvärderades vid

regelbundna intervall under den 6 månader långa behandlingen som visas i tabell 5 nedan: ADASCog,

ett mått på kognitiva funktioner och det globala måttet ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabell 5

Demens vid Parkinsons

sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmin

ADCS-CGIC

Placebo

ITT + RDO population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

ITT - LOCF population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

2 Medelvärden, kategorisk analys utförd med användning av van Elteren test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Trots att effekt kunde visas vid behandling av hela studiepopulationen, finns data som visade på

effektivare behandling hos en subgrupp jämförd med placebo mot måttligt svår demens vid Parkinsons

sjukdom. På samma sätt sågs en större behandlingseffekt hos patienter med Parkinsons sjukdom med

visuella hallucinationer (se tabell 6).

Tabell 6

Demens vid Parkinsons

Sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

Patienter med visuella

hallucinationer

Patienter utan visuella

hallucinationer

ITT + RDO population

Utgångsläge ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med måttligt svår

demens (MMSE 10-17)

Patienter med lindrig

demens (MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Utgångsvärde ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

rivastigmin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av Alzheimers demens och

för behandling av demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom (information om pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Rivastigmin absorberas snabbt och fullständigt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom cirka 1

timme. Till följd av rivastigmins interaktion med målenzymet ökar biotillgängligheten cirka 1,5 gång

mer än förväntat på grundval av dosökningen. Den absoluta biotillgängligheten efter en dos om 3 mg

är cirka 36% ± 13%. Administrering av rivastigmin tillsammans med föda fördröjer absorptionen

(tmax) med 1,5 timme och sänker Cmax samt ökar AUC med cirka 30%.

Distribution

Proteinbindningen för rivastigmin är cirka 40%. Den passerar lätt blod-hjärnbarriären och har en

skenbar distributionsvolym mellan 1,8 och 2,7 l/kg.

Metabolism

Rivastigmin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning (halveringstid i plasma cirka 1 timme), via

kolinesteras-medierad hydrolys till den dekarbamylerade metaboliten. Denna metabolit uppvisar

minimal hämning av acetylkolinesteras in vitro (<10%).

Enligt in vitro-studier förväntas ingen farmakokinetisk interaktion med läkemedel som metaboliseras

via följande cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8,

CYP2C19, or CYP2B6. Enligt djurstudier är de huvudsakliga isoenzymerna i cytokrom P450-systemet

endast i liten omfattning involverade i rivastigmins metabolism. Total plasma clearance för

rivastigmin var cirka 130 l/timme efter en 0,2 mg intravenös dos och minskade till 70 l/timme efter en

2,7 mg intravenös dos.

Eliminering

Rivastigmin återfinns inte i urin i oförändrad form. Metaboliterna elimineras huvudsakligen renalt.

Efter administrering av

C-märkt rivastigmin observerades snabb och närmast fullständig elimination

via njurarna (> 90%) inom 24 timmar. Mindre än 1% av given dos återfinns i avföringen. Rivastigmin

eller den dekarbamylerade metaboliten ackumuleras ej hos patienter med Alzheimers sjukdom.

En populationsfarmakokinetisk analys visade att nikotinanvändning ökar oralt clearance för

rivastigmin med 23% hos patienter med Alzheimers sjukdom (n=75 rökare och 549 icke-rökare) efter

orala kapseldoser av rivastigmin upp till 12 mg/dag.

Äldre

Rivastigmins biotillgänglighet är högre hos äldre patienter än hos yngre, friska frivilliga

försökspersoner. Studier utförda på Alzheimer-patienter mellan 50 och 92 års ålder visar ingen

förändring av biotillgängligheten med stigande ålder.

Nedsatt leverfunktion

Cmax hos rivastigmin var cirka 60% högre och AUC var mer än två gånger så hög hos patienter med

lätt till måttligt nedsatt leverfunktion än hos friska personer.

Nedsatt njurfunktion

Cmax och AUC för rivastigmin var mer än två gånger så höga hos patienter med måttligt nedsatt

njurfunktion som hos friska personer; emellertid observerades inga förändringar i Cmax och AUC hos

patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med upprepade doser till råtta, mus och hund visade enbart på effekter orsakade av

en förhöjd farmakologisk aktivitet. Ingen toxisk påverkan på målorgan observerades. Det går inte att få

någon uppfattning om säkerhetsmarginalen för människa med utgångspunkt från de djurstudier som

genomförts.

Rivastigmin uppvisade ingen mutagenicitet i ett standardbatteri av tester in vitro och in vivo förutom i

ett test för kromosomskador på humana perifera lymfocyter vid en dos 10

gånger högre än maximal

klinisk exponering. Mikronucleus test in vivo var negativt. Den huvudsakliga metaboliten NAP226-90

uppvisade inte heller gentoxisk potential.

Inga tecken på karcinogenicitet noterades i studier på möss och råtta vid den maximalt tolererade

dosen, även om exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter var lägre än den humana

exponeringen. Efter normalisering till kroppsyta var exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter

ungefär lika med den maximala rekommenderade humana dygnsdosen om 12 mg/dag. Vid jämförelse

på dosnivå, uppnåddes en ca 6 gånger högre exponering hos djur vid den maximala humana dosen.

Rivastigmin passerar till placentan och utsöndras i bröstmjölk hos djur. Perorala studier på dräktiga

råttor och kaniner tyder inte på någon risk för teratogen effekt av rivastigmin. I perorala studier med

han- och honråttor observerades inga negativa effekter av rivastigmin på fertilitet eller

fortplantningsförmåga varken hos föräldragenerationen eller hos avkomman.

En risk för lätt ögon-/slemhinneirritation av rivastigmin har identifierats i en studie på kanin.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Mikrokristallin cellulosa

Hypromellos

Kiseldioxid kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat

Kapselns skal

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Gelatin

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

5 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackning (PVC/PVDC/Al-folie): 14, 28, 30, 56, 60 eller 112 hårda kapslar i en kartong.

HDPE-burk: 200 eller 250 hårda kapslar i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

14 hårda kapslar: EU/1/09/525/001

28 hårda kapslar: EU/1/09/525/002

30 hårda kapslar: EU/1/09/525/003

56 hårda kapslar: EU/1/09/525/004

60 hårda kapslar: EU/1/09/525/005

112 hårda kapslar: EU/1/09/525/006

200 hårda kapslar: EU/1/09/525/047

250 hårda kapslar: EU/1/09/525/007

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 11/5/2009

Datum för den senaste förnyelsen: 16 januari 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Nimvastid 3 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapsel innehåller rivastigminvätetartratsalt ekvivalent med 3 mg rivastigmin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hårda kapslar

Vitt till nästan vitt pulver i en kapsel med orange över- och underdel.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår Alzheimers demens.

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling bör initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av

Alzheimers sjukdom eller demens vid Parkinsons sjukdom. Diagnos skall ställas i enlighet med

aktuella riktlinjer. Behandling med rivastigmin bör påbörjas endast om vårdgivare finns som kan

övervaka patientens medicinering kontinuerligt.

Dosering

Rivastigmin skall ges två gånger dagligen, i samband med morgonmål och kvällsmål. Kapslarna skall

sväljas hela.

Initialdos

1,5 mg två gånger dagligen.

Dostitrering

Startdosen är 1,5 mg två gånger dagligen. Om denna dos tolereras väl efter minst två veckors

behandling kan dosen ökas till 3 mg två gånger dagligen. Därpå följande dosökningar till 4,5 och

senare till 6 mg två gånger dagligen skall likaledes grundas på hur väl tidigare dosnivåer tolererats och

skall övervägas först efter åtminstone två veckors behandling på den tidigare dosnivån.

Om biverkningar (t ex illamående, kräkningar, buksmärtor eller aptitförlust), viktminskning eller

försämring av extrapyramidala symtom (t ex tremor) hos patienter med demens vid Parkinsons

sjukdom observeras under behandlingen kan flera doser utelämnas. Om biverkningar ändå kvarstår bör

dosen tillfälligt minskas till föregående väl tolererade dosnivå eller behandlingen kan behöva sättas ut.

Underhållsdos

Den effektiva dosen är 3 till 6 mg två gånger dagligen; för att uppnå maximal behandlingseffekt skall

patienten kvarstå på högsta väl tolererade dos. Rekommenderad högsta dygnsdos är 6 mg två gånger

dagligen.

Underhållsbehandling kan fortsätta så länge patienten har gynnsam effekt av behandlingen. Därför bör

den kliniska nyttan av rivastigmin kontrolleras regelbundet, särskilt för patienter som behandlas med

doser lägre än 3 mg två gånger dagligen. Har inte underhållsbehandlingen efter 3 månaders dosering

gett patienten en fördelaktig utveckling av demenssymtomen skall behandlingen sättas ut. Utsättande

bör också övervägas när terapeutisk effekt inte längre föreligger.

Det individuella svaret på rivastigmin går inte att förutsäga. Emellertid kunde bättre behandlingseffekt

ses hos patienter med Parkinsons sjukdom med måttligt svår demens. På samma sätt sågs större effekt

hos patienter med Parkinsons sjukdom med visuella hallucinationer (se avsnitt 5.1).

Behandlingseffekt har inte studerats i placebokontrollerade studier under längre tid än 6 månader.

Återinsättning

Ifall behandlingen avbryts i mer än tre dagar skall återinsättningen ske med 1,5 mg två gånger

dagligen. Dostitrering skall sedan utföras som beskrivet ovan.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion. På

grund av ökad exponering i denna population bör dock rekommendationer om dostitrering med hänsyn

till individuell fördragbarhet följas noga eftersom patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller

leverfunktion kan uppleva fler dosberoende biverkningar. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har

inte undersökts. Nimvastid kapslar kan emellertid användas av denna patientgrupp under förutsättning

att noggrann övervakning sker (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Nimvastid för en pediatrisk population vid behandling av

Alzheimers sjukdom.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra karbamatderivat eller mot något hjälpämne som

anges i avsnitt 6.1.

Tidigare reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med rivastigmin

plåster (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Frekvensen och graden av biverkningar ökar vanligen vid högre doser. Ifall behandlingen avbryts i fler

än tre dagar, skall den återinsättas med 1,5 mg två gånger dagligen för att minska risken för

biverkningar (t.ex. kräkningar).

Hudreaktioner på applikationsstället kan förekomma med rivastigmin plåster och är vanligtvis milda

eller måttliga i intensitet. Reaktionerna i sig är inte en indikation på sensibilisering, men användning

av rivastigmin plåster kan dock leda till allergisk kontaktdermatit.

Allergisk kontaktdermatit bör misstänkas om reaktioner vid applikationsstället sprids utanför plåstrets

storlek, om tecken på en intensivare lokal reaktion uppstår (t.ex. ökande erytem, ödem, papler,

vesikler) och om symtomen inte förbättras signifikant inom 48 timmar efter avlägsnande av plåstret. I

dessa fall skall behandlingen sättas ut (se avsnitt 4.3).

Patienter som utvecklar reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med

rivastigmin plåster och som fortfarande är i behov av rivastigminbehandling bör endast övergå till oralt

rivastigmin efter negativt allergitest och under noggrann medicinsk övervakning. Det är möjligt att

vissa patienter som sensibiliserats för rivastigmin efter exponering av rivastigmin plåster inte kan ta

rivastigmin i någon form.

Efter marknadsgodkännande har utbredd allergisk dermatit rapporterats hos patienter efter användning

av rivastigmin oavsett administreringsväg (oral, transdermal). I dessa fall skall behandlingen sättas ut

(se avsnitt 4.3).

Patienter och vårdgivare skall meddelas i enlighet därmed.

Dostitrering: Biverkningar (t ex högt blodtryck och hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens och försämring av extrapyramidala symtom, särskilt tremor, hos patienter med demens vid

Parkinsons sjukdom) har observerats kort efter dosökning. En dosminskning kan motverka detta. I

annat fall, har rivastigmin satts ut (se avsnitt 4.8).

Gastrointestinala störningar såsom illamående, kräkningar och diarré är dosrelaterade och kan

uppträda särskilt vid påbörjande av behandling och/eller vid dosökning (se avsnitt 4.8). Dessa

biverkningar uppträder oftare hos kvinnor. Patienter som uppvisar tecken eller symtom på dehydrering

på grund av kräkningar eller diarré under längre tid kan ges vätska intravenöst och dosen reduceras,

alternativt kan behandlingen helt sättas ut, om symtomen upptäcks och behandlas omedelbart.

Uttorkning kan vara associerat med allvarlig utgång.

Patienter med Alzheimers sjukdom kan gå ner i vikt. Kolinesterashämmare inklusive rivastigmin har

förknippats med viktnedgång hos dessa patienter. Patientens vikt bör kontrolleras under behandlingen.

Om kraftig kräkning uppstår i samband med rivastigminbehandling skall lämplig dosjustering göras

enligt dosrekommendationerna i avsnitt 4.2. Några fall med kraftiga kräkningar var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.8). Detta verkar inträffa särskilt efter dosökning eller vid höga doser av

rivastigmin.

Rivastigmin kan orsaka bradykardi vilket utgör en riskfaktor för torsades de pointes, främst hos

patienter med riskfaktorer. Försiktighet rekommenderas för patienter med högre risk att utveckla

torsades de pointes, till exempel de med okompenserad hjärtsvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt,

bradyarytmier, en predisposition för hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig användning av

läkemedel som är kända för att inducera QT-förlängning och/eller torsades de pointes (se avsnitt 4.5

och 4.8).

Försiktighet skall iakttas när rivastigmin ges till patienter med sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

eller överledningsfel (sinoatrialt block, AV-block) (se avsnitt 4.8).

Rivastigmin kan ge upphov till ökad magsyrasekretion. Försiktighet bör iakttas vid behandling av

patienter med aktivt magsår eller duodenalt sår eller patienter som är predisponerade för dessa

tillstånd.

Kolinesterashämmare skall ges med försiktighet till patienter som har haft astma eller obstruktiv

lungsjukdom.

Kolinomimetika kan inducera eller förvärra blåsobstruktion och kramper. Försiktighet rekommenderas

vid behandling av patienter som är predisponerade för dessa sjukdomar.

Behandling med rivastigmin till patienter med svår demens vid Alzheimers sjukdom eller svår demens

vid Parkinsons sjukdom, andra typer av demens eller andra typer av nedsatt minnesfunktion (t ex

åldersrelaterad kognitiv nedsättning) har inte undersökts. Användning i dessa patientpopulationer

rekommenderas därför inte.

Likt andra kolinomimetika kan rivastigmin förvärra eller inducera extrapyramidala symtom.

Försämring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, onormal gång) och en ökad förekomst eller intensitet av

tremor har observerats hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom (se avsnitt 4.8). Dessa

tillstånd har lett till att rivastigmin har satts ut i några fall (t ex utsättande pga tremor 1,7 % med

rivastigmin mot 0 % för placebo). Klinisk övervakning rekommenderas för dessa biverkningar.

Speciella patientgrupper

Patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller leverfunktion kan uppleva fler biverkningar (se

avsnitt 4.2 och 5.2). Rekommendationer om dostitrering med hänsyn till individuell fördragbarhet

måste följas noga. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte undersökts. Nimvastid kan

emellertid användas av denna patientgrupp under förutsättning att noggrann övervakning sker.

Patienter som väger under 50 kg kan uppleva fler biverkningar, och behandlingen kan behöva sättas ut

på grund av biverkningar.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Rivastigmin är en kolinesterashämmare och kan därför förstärka effekterna av muskelavslappnande

medel av succinylkolintyp under narkos. Försiktighet rekommenderas därför vid val av

anestesiläkemedel. Eventuell dosjustering eller tillfälligt avbrytande av behandlingen kan övervägas

vid behov.

På grund av dess farmakodynamiska effekter och möjliga additiva effekter bör rivastigmin inte ges

samtidigt som andra kolinomimetika. Rivastigmin kan också påverka aktiviteten hos antikolinergika

(t.ex. oxybutynin, tolterodin).

Additiva effekter som leder till bradykardi (vilket kan resultera i synkope) har rapporterats vid

kombinerad användning av olika betablockerare (inklusive atenolol) och rivastigmin. Kardiovaskulära

betablockerare förväntas vara associerade med högst risk, men rapporter har också inkommit för

patienter som använt andra betablockerare. Försiktighet ska därför iakttas när rivastigmin kombineras

med betablockerare samt även andra medel som kan orsaka bradykardi (t.ex. klass III antiarytmika,

kalciumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Eftersom bradykardi utgör en riskfaktor för torsades de pointes, ska försiktighet iakttas vid

kombination av rivastigmin med torsades de pointes-inducerande läkemedel såsom antipsykotika dvs.

vissa fentiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid,

veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV,

halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin och moxifloxacin. Klinisk övervakning (EKG) kan också

vara nödvändig.

Ingen farmakokinetisk interaktion har observerats mellan rivastigmin och digoxin, warfarin, diazepam

eller fluoxetin i studier på friska frivilliga försökspersoner. Den warfarininducerade förlängningen av

protrombintiden påverkas inte av rivastigmin. Inga ogynnsamma effekter på hjärtats retledningssystem

observerades efter samtidig administrering av digoxin och rivastigmin.

Metaboliska läkemedelsinteraktioner förefaller osannolika med tanke på rivastigmins metabolism,

även om rivastigmin kan hämma butyrylkolinesteras-medierad metabolism hos andra substanser.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Rivastigmin och/eller dess metaboliter passerar placentan hos dräktiga djur. Uppgift saknas om

huruvida detta sker hos människa. Data saknas från behandling av gravida kvinnor. I peri/postnatala

studier på råtta observerades en förlängd dräktighetstid. Rivastigmin skall användas under graviditet

endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Hos djur utsöndras rivastigmin i mjölk. Uppgift saknas om huruvida rivastigmin passerar över i

modersmjölken. Kvinnor som tar rivastigmin bör därför inte amma.

Fertilitet

Inga negativa effekter av rivastigmin har observerats på fertilitet eller fortplantningsförmåga hos råtta

(se avsnitt 5.3). Det finns inga kända effekter av rivastigmin på fertilitet hos människa.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Alzheimers sjukdom kan ge upphov till successiv nedsättning av förmågan att framföra fordon eller

hantera maskiner. Rivastigmin kan dessutom orsaka yrsel och sömnighet, särskilt i början av

behandlingen eller vid dosökning. Rivastigmin har följaktligen mindre eller måttlig effekt på förmågan

att framföra fordon och använda maskiner. Därför bör patienter med demens som tar rivastigmin

regelbundet bedömas av behandlande läkare med avseende på förmåga att framföra fordon eller arbeta

med komplicerade maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna är gastrointestinala och inkluderar illamående (38 %) och

kräkning (23 %), särskilt under dostitrering. Kvinnliga patienter i kliniska studier drabbades oftare än

manliga patienter av mag- tarmbiverkningar och viktminskning.

Biverkningar i tabellform

Biverkningarna i tabell 1 och tabell 2 anges utifrån organsystemklass och frekvenskategori enligt

MedDRA. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10);

vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket

sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Följande biverkningar, angivna i tabell 1, har rapporterats från patienter med Alzheimers sjukdom som

behandlats med rivastigmin.

Tabell 1

Infektioner och infestationer

Mycket sällsynta

Urinvägsinfektion

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Vanliga

Ingen känd frekvens

Anorexi

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Mardrömmar

Agitation

Förvirring

Sömnlöshet

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Yrsel

Huvudvärk

Sömnighet

Tremor

Synkope

Krampanfall

Extrapyramidala symtom (inklusive försämring av

Parkinsons sjukdom)

Hjärtat

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Angina pectoris

Hjärtarytmier (t ex bradykardi, atrioventrikulärblock,

förmaksflimmer and takykardi)

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Mycket sällsynta

Högt blodtryck

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Mag- och duodenal sår

Gastrointestinala blödningar

Pankreatit

Vissa fall med kraftig kräkning var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.4).

Lever- och gallvägar

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Förhöjda levervärden

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Hudutslag

Pruritus, utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom

vid administreringsstället

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Trötthet och asteni

Olustkänsla

Fall

Undersökningar

Vanliga

Viktminskning

Tabell 2 visar biverkningar som rapporterats under kliniska prövningar som utförts med Parkinson-

patienter med demens som behandlats med rivastigmin kapslar.

Tabell 2

Metabolism och nutrition

Vanliga

Vanliga

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Ingen känd frekvens

Sömnlöshet

Rastlöshet

Hallucination, visuell

Depression

Aggression

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Tremor

Yrsel

Sömnighet

Huvudvärk

Parkinsons sjukdom (försämring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Kugghjulsstelhet

Mindre vanliga

Dystoni

Hjärtat

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Bradykardi

Förmaksflimmer

Atrioventrikulärblock

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Valinga

Mindre valinga

Hypertoni

Hypotension

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Saliv hypersekretion

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom vid

administreringsstället

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Fall

Trötthet och asteni

Gångrubbning

Parkinsonliknande gång

Tabell 3 visar patientantal och procent från en speciell 24 veckors klinisk prövning som utförts med

rivastigmin hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom med biverkningar vilka kan tänkas

reflektera försämring av parkinsonsymtom.

Tabell 3

Biverkningar som kan reflektera försämring av

parkinsonsymtom hos patienter med demens vid

Parkinsons sjukdom

Rivastigmin

n (%)

Placebo

n (%)

Totala antalet patienter studerade

Totala antalet patienter med biverkningar

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fall

Parkinsons sjukdom (försämring)

Saliv hypersekretion

Dyskinesi

Parkinsonism

Hypokinesi

Rörelserubbning

Bradykinesi

Dystoni

Gångrubbning

Muskelstelhet

Balanssvårigheter

Muskuloskeletal stelhet

Stelhet

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1.,)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9

Överdosering

Symtom

De flesta fall av oavsiktlig överdosering har inte gett upphov till några kliniska symtom och nästan

samtliga patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timmar efter överdoseringen.

Kolinerg toxicitet har rapporterats med muskarina symtom som observeras vid måttliga förgiftningar

såsom mios, rodnad, matsmältningsrubbningar inklusive magsmärta, illamående, kräkningar och

diarré, bradykardi, bronkospasm och ökad bronkiell sekretion, hyperhidros, ofrivillig urinering

och/eller defekation, tårflöde, hypotension och hypersalivering.

I mer allvarliga fall kan nikotinliknande effekter utvecklas såsom muskelsvaghet, fascikulationer,

kramper och andningsstillestånd med möjlig dödlig utgång.

Efter marknadsgodkännandet har det dessutom förekommit fall av yrsel, tremor, huvudvärk,

sömnighet, förvirringstillstånd, högt blodtryck, hallucinationer och sjukdomskänsla.

Hantering

Eftersom rivastigmin har en halveringstid i plasma på cirka 1 timme och en

acetylkolinesterashämmande duration på cirka 9 timmar rekommenderas i fall av asymtomatisk

överdos att inga ytterligare rivastigmindoser ges under de närmaste 24 timmarna. Om kraftigt

illamående och kräkningar uppträder i samband med överdosering bör behandling med antiemetika

övervägas. Symtomatisk behandling av andra biverkningar ges efter behov.

Vid kraftig överdosering kan atropin ges. Initialt bör 0,03 mg/kg atropinsulfat ges intravenöst och

påföljande doser bestäms med ledning av det kliniska svaret. Skopolamin som antidot rekommenderas

inte.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: psykoanaleptika, kolinesterashämmare, ATC-kod: N06DA03.

Rivastigmin är en acetyl- och butyrylkolinesterashämmare av karbamattyp, som antas underlätta den

kolinerga nervtransmissionen genom att fördröja nedbrytningen av acetylkolin som frisätts av

funktionellt intakta kolinerga neuron. Behandling med rivastigmin kan alltså ha gynnsam effekt på

sådana kolinergt medierade kognitiva brister som förekommer vid demens vid Alzheimers sjukdom

och Parkinsons sjukdom.

Rivastigmin interagerar med sina målenzym genom att bilda ett kovalent bundet komplex som

temporärt inaktiverar enzymen. En peroral dos på 3 mg till friska unga män minskar

acetylkolinesteras(AChE)aktiviteten i liquor med cirka 40% inom de första 1,5 timmarna efter

administrering. Enzymaktiviteten återgår till baseline cirka 9 timmar efter det att maximal hämning

uppnåtts. Hos Alzheimer-patienter var den rivastigmininducerade hämningen av AChE i liquor

dosberoende upp till 6 mg två gånger dagligen, vilket är den högsta dos som testats. Hämning av

butyrylkolinesteras-aktiviteten i liquor hos 14 Alzheimer-patienter behandlade med rivastigmin, var

jämförbar med den som erhölls av AChE.

Kliniska studier vid Alzheimers demens

Effekten av rivastigmin har dokumenterats med tre oberoende, områdesspecifika skattningsskalor, som

utvärderats med periodiska intervall under 6-månaders behandlingsperioder. Dessa skattningsskalor

inbegriper ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ett

funktionsbaserat mått på kognitiv förmåga), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of

Change-Plus, en omfattande allmän bedömning av patienten som görs av läkaren och som inkluderar

vårdgivarens uppfattning) och PDS (Progressive Deterioration Scale, en av vårdgivaren utförd

bedömning av hur patienten klarar vardagsbestyr, personlig hygien, intag av föda, på- och avklädning,

hushållsgöromål som inköp, bibehållen förmåga att orientera sig i omgivningarna liksom även

deltagande i aktiviteter som har med ekonomin etc att göra).

De studerade patienterna hade MMSE (Mini-Mental State Examination) poäng mellan 10–24.

Patienterna har poolats från två flexibla dosstudier av sammanlagt tre pivotala 26-veckors

multicenterstudier på patienter med lätt till måttligt svår Alzheimers demens. Andelen patienter som

uppvisar ett kliniskt relevant svar på behandlingen redovisas i Tabell 4 nedan. Kliniskt relevant

förbättring i dessa studier definierades främst som minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog,

förbättring på CIBIC-Plus och minst 10% förbättring på PDS.

I samma tabell ges ytterligare en definition av svar på behandlingen. Den sekundära definitionen på

svar krävde minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog, ingen försämring på CIBIC-Plus och ingen

försämring på PDS. Genomsnittlig faktisk daglig dos för de patienter som svarat på behandlingen i 6–

12 mg-gruppen, som motsvarade denna definition, var 9,3 mg. Det är viktigt att notera att skalorna

som använts vid denna indikation varierar och att direkta jämförelser av resultaten för olika

terapeutiska medel inte är giltiga.

Tabell 4

Patienter med kliniskt signifikant svar (%)

Avsedda att behandlas

Sist utförda observation

Mått på svar

Rivastigmin

6-12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6-12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: minst 4

poängs förbättring

21***

25***

CIBIC-Plus: förbättring

29***

32***

PDS: förbättring med

minst 10%

26***

30***

Minst 4 poängs förbättring

på ADAS-Cog utan

försämring på CIBIC-Plus

and PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniska studier på demens vid Parkinsons sjukdom

Effekten av rivastigmin på demens vid Parkinsons sjukdom har visats i en 24 veckors multicenter,

dubbelblind, placebo kontrollerad grundstudie och i efterföljande 24 veckors öppen

förlängningsstudie. Patienterna som ingick i studien hade ett MMSE (Mini-Mental State Examination)

poäng mellan 10–24. Effekt fastställdes genom två oberoende skattningsskalor som utvärderades vid

regelbundna intervall under den 6 månader långa behandlingen som visas i tabell 5 nedan: ADASCog,

ett mått på kognitiva funktioner och det globala måttet ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabell 5

Demens vid Parkinsons

sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmin

ADCS-CGIC

Placebo

ITT + RDO population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

ITT - LOCF population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

2 Medelvärden, kategorisk analys utförd med användning av van Elteren test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Trots att effekt kunde visas vid behandling av hela studiepopulationen, finns data som visade på

effektivare behandling hos en subgrupp jämförd med placebo mot måttligt svår demens vid Parkinsons

sjukdom. På samma sätt sågs en större behandlingseffekt hos patienter med Parkinsons sjukdom med

visuella hallucinationer (se tabell 6).

Tabell 6

Demens vid Parkinsons

Sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

Patienter med visuella

hallucinationer

Patienter utan visuella

hallucinationer

ITT + RDO population

Utgångsläge ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med måttligt svår

demens (MMSE 10-17)

Patienter med lindrig

demens (MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Utgångsvärde ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från att skicka in studieresultat för

rivastigmin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av Alzheimers demens och

för behandling av demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom (information om pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Rivastigmin absorberas snabbt och fullständigt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom cirka 1

timme. Till följd av rivastigmins interaktion med målenzymet ökar biotillgängligheten cirka 1,5 gång

mer än förväntat på grundval av dosökningen. Den absoluta biotillgängligheten efter en dos om 3 mg

är cirka 36% ± 13%. Administrering av rivastigmin tillsammans med föda fördröjer absorptionen

(tmax) med 1,5 timme och sänker Cmax samt ökar AUC med cirka 30%.

Distribution

Proteinbindningen för rivastigmin är cirka 40%. Den passerar lätt blod-hjärnbarriären och har en

skenbar distributionsvolym mellan 1,8 och 2,7 l/kg.

Metabolism

Rivastigmin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning (halveringstid i plasma cirka 1 timme), via

kolinesteras-medierad hydrolys till den dekarbamylerade metaboliten. Denna metabolit uppvisar

minimal hämning av acetylkolinesteras in vitro (<10%).

Enligt in vitro-studier förväntas ingen farmakokinetisk interaktion med läkemedel som metaboliseras

via följande cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8,

CYP2C19, or CYP2B6. Enligt djurstudier är de huvudsakliga isoenzymerna i cytokrom P450-systemet

endast i liten omfattning involverade i rivastigmins metabolism. Total plasma clearance för

rivastigmin var cirka 130 l/timme efter en 0,2 mg intravenös dos och minskade till 70 l/timme efter en

2,7 mg intravenös dos.

Eliminering

Rivastigmin återfinns inte i urin i oförändrad form. Metaboliterna elimineras huvudsakligen renalt.

Efter administrering av

C-märkt rivastigmin observerades snabb och närmast fullständig elimination

via njurarna (> 90%) inom 24 timmar. Mindre än 1% av given dos återfinns i avföringen. Rivastigmin

eller den dekarbamylerade metaboliten ackumuleras ej hos patienter med Alzheimers sjukdom.

En populationsfarmakokinetisk analys visade att nikotinanvändning ökar oralt clearance för

rivastigmin med 23% hos patienter med Alzheimers sjukdom (n=75 rökare och 549 icke-rökare) efter

orala kapseldoser av rivastigmin upp till 12 mg/dag.

Äldre

Rivastigmins biotillgänglighet är högre hos äldre patienter än hos yngre, friska frivilliga

försökspersoner. Studier utförda på Alzheimer-patienter mellan 50 och 92 års ålder visar ingen

förändring av biotillgängligheten med stigande ålder.

Nedsatt leverfunktion

Cmax hos rivastigmin var cirka 60% högre och AUC var mer än två gånger så hög hos patienter med

lätt till måttligt nedsatt leverfunktion än hos friska personer.

Nedsatt njurfunktion

Cmax och AUC för rivastigmin var mer än två gånger så höga hos patienter med måttligt nedsatt

njurfunktion som hos friska personer; emellertid observerades inga förändringar i Cmax och AUC hos

patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med upprepade doser till råtta, mus och hund visade enbart på effekter orsakade av

en förhöjd farmakologisk aktivitet. Ingen toxisk påverkan på målorgan observerades. Det går inte att få

någon uppfattning om säkerhetsmarginalen för människa med utgångspunkt från de djurstudier som

genomförts.

Rivastigmin uppvisade ingen mutagenicitet i ett standardbatteri av tester in vitro och in vivo förutom i

ett test för kromosomskador på humana perifera lymfocyter vid en dos 10

gånger högre än maximal

klinisk exponering. Mikronucleus test in vivo var negativt. Den huvudsakliga metaboliten NAP226-90

uppvisade inte heller gentoxisk potential.

Inga tecken på karcinogenicitet noterades i studier på möss och råtta vid den maximalt tolererade

dosen, även om exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter var lägre än den humana

exponeringen. Efter normalisering till kroppsyta var exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter

ungefär lika med den maximala rekommenderade humana dygnsdosen om 12 mg/dag. Vid jämförelse

på dosnivå, uppnåddes en ca 6 gånger högre exponering hos djur vid den maximala humana dosen.

Rivastigmin passerar till placentan och utsöndras i bröstmjölk hos djur. Perorala studier på dräktiga

råttor och kaniner tyder inte på någon risk för teratogen effekt av rivastigmin. I perorala studier med

han- och honråttor observerades inga negativa effekter av rivastigmin på fertilitet eller

fortplantningsförmåga varken hos föräldragenerationen eller hos avkomman.

En risk för lätt ögon-/slemhinneirritation av rivastigmin har identifierats i en studie på kanin.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Mikrokristallin cellulosa

Hypromellos

Kiseldioxid kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat

Kapselns skal

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Gelatin

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

5 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackning (PVC/PVDC/Al-folie): 28, 30, 56, 60 eller 112 hårda kapslar i en kartong.

HDPE-burk: 200 eller 250 hårda kapslar i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

28 hårda kapslar: EU/1/09/525/008

30 hårda kapslar: EU/1/09/525/009

56 hårda kapslar: EU/1/09/525/010

60 hårda kapslar: EU/1/09/525/011

112 hårda kapslar: EU/1/09/525/012

200 hårda kapslar: EU/1/09/525/048

250 hårda kapslar: EU/1/09/525/013

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 11/5/2009

Datum för den senaste förnyelsen: 16 januari 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Nimvastid 4,5 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapsel innehåller rivastigminvätetartratsalt ekvivalent med 4,5 mg rivastigmin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hårda kapslar

Vitt till nästan vitt pulver i en kapsel med brunröd över- och underdel.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår Alzheimers demens.

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling bör initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av

Alzheimers sjukdom eller demens vid Parkinsons sjukdom. Diagnos skall ställas i enlighet med

aktuella riktlinjer. Behandling med rivastigmin bör påbörjas endast om vårdgivare finns som kan

övervaka patientens medicinering kontinuerligt.

Dosering

Rivastigmin skall ges två gånger dagligen, i samband med morgonmål och kvällsmål. Kapslarna skall

sväljas hela.

Initialdos

1,5 mg två gånger dagligen.

Dostitrering

Startdosen är 1,5 mg två gånger dagligen. Om denna dos tolereras väl efter minst två veckors

behandling kan dosen ökas till 3 mg två gånger dagligen. Därpå följande dosökningar till 4,5 och

senare till 6 mg två gånger dagligen skall likaledes grundas på hur väl tidigare dosnivåer tolererats och

skall övervägas först efter åtminstone två veckors behandling på den tidigare dosnivån.

Om biverkningar (t ex illamående, kräkningar, buksmärtor eller aptitförlust), viktminskning eller

försämring av extrapyramidala symtom (t ex tremor) hos patienter med demens vid Parkinsons

sjukdom observeras under behandlingen kan flera doser utelämnas. Om biverkningar ändå kvarstår bör

dosen tillfälligt minskas till föregående väl tolererade dosnivå eller behandlingen kan behöva sättas ut.

Underhållsdos

Den effektiva dosen är 3 till 6 mg två gånger dagligen; för att uppnå maximal behandlingseffekt skall

patienten kvarstå på högsta väl tolererade dos. Rekommenderad högsta dygnsdos är 6 mg två gånger

dagligen.

Underhållsbehandling kan fortsätta så länge patienten har gynnsam effekt av behandlingen. Därför bör

den kliniska nyttan av rivastigmin kontrolleras regelbundet, särskilt för patienter som behandlas med

doser lägre än 3 mg två gånger dagligen. Har inte underhållsbehandlingen efter 3 månaders dosering

gett patienten en fördelaktig utveckling av demenssymtomen skall behandlingen sättas ut. Utsättande

bör också övervägas när terapeutisk effekt inte längre föreligger.

Det individuella svaret på rivastigmin går inte att förutsäga. Emellertid kunde bättre behandlingseffekt

ses hos patienter med Parkinsons sjukdom med måttligt svår demens. På samma sätt sågs större effekt

hos patienter med Parkinsons sjukdom med visuella hallucinationer (se avsnitt 5.1).

Behandlingseffekt har inte studerats i placebokontrollerade studier under längre tid än 6 månader.

Återinsättning

Ifall behandlingen avbryts i mer än tre dagar skall återinsättningen ske med 1,5 mg två gånger

dagligen. Dostitrering skall sedan utföras som beskrivet ovan.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion. På

grund av ökad exponering i denna population bör dock rekommendationer om dostitrering med hänsyn

till individuell fördragbarhet följas noga eftersom patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller

leverfunktion kan uppleva fler dosberoende biverkningar. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har

inte undersökts. Nimvastid kapslar kan emellertid användas av denna patientgrupp under förutsättning

att noggrann övervakning sker (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Nimvastid för en pediatrisk population vid behandling av

Alzheimers sjukdom.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra karbamatderivat eller mot något hjälpämne som

anges i avsnitt 6.1.

Tidigare reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med rivastigmin

plåster (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Frekvensen och graden av biverkningar ökar vanligen vid högre doser. Ifall behandlingen avbryts i fler

än tre dagar, skall den återinsättas med 1,5 mg två gånger dagligen för att minska risken för

biverkningar (t.ex. kräkningar).

Hudreaktioner på applikationsstället kan förekomma med rivastigmin plåster och är vanligtvis milda

eller måttliga i intensitet. Reaktionerna i sig är inte en indikation på sensibilisering, men användning

av rivastigmin plåster kan dock leda till allergisk kontaktdermatit.

Allergisk kontaktdermatit bör misstänkas om reaktioner vid applikationsstället sprids utanför plåstrets

storlek, om tecken på en intensivare lokal reaktion uppstår (t.ex. ökande erytem, ödem, papler,

vesikler) och om symtomen inte förbättras signifikant inom 48 timmar efter avlägsnande av plåstret. I

dessa fall skall behandlingen sättas ut (se avsnitt 4.3).

Patienter som utvecklar reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med

rivastigmin plåster och som fortfarande är i behov av rivastigminbehandling bör endast övergå till oralt

rivastigmin efter negativt allergitest och under noggrann medicinsk övervakning. Det är möjligt att

vissa patienter som sensibiliserats för rivastigmin efter exponering av rivastigmin plåster inte kan ta

rivastigmin i någon form.

Efter marknadsgodkännande har utbredd allergisk dermatit rapporterats hos patienter efter användning

av rivastigmin oavsett administreringsväg (oral, transdermal). I dessa fall skall behandlingen sättas ut

(se avsnitt 4.3).

Patienter och vårdgivare skall meddelas i enlighet därmed.

Dostitrering: Biverkningar (t ex högt blodtryck och hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens och försämring av extrapyramidala symtom, särskilt tremor, hos patienter med demens vid

Parkinsons sjukdom) har observerats kort efter dosökning. En dosminskning kan motverka detta. I

annat fall, har rivastigmin satts ut (se avsnitt 4.8).

Gastrointestinala störningar såsom illamående, kräkningar och diarré är dosrelaterade och kan

uppträda särskilt vid påbörjande av behandling och/eller vid dosökning (se avsnitt 4.8). Dessa

biverkningar uppträder oftare hos kvinnor. Patienter som uppvisar tecken eller symtom på dehydrering

på grund av kräkningar eller diarré under längre tid kan ges vätska intravenöst och dosen reduceras,

alternativt kan behandlingen helt sättas ut, om symtomen upptäcks och behandlas omedelbart.

Uttorkning kan vara associerat med allvarlig utgång.

Patienter med Alzheimers sjukdom kan gå ner i vikt. Kolinesterashämmare inklusive rivastigmin har

förknippats med viktnedgång hos dessa patienter. Patientens vikt bör kontrolleras under behandlingen.

Om kraftig kräkning uppstår i samband med rivastigminbehandling skall lämplig dosjustering göras

enligt dosrekommendationerna i avsnitt 4.2. Några fall med kraftiga kräkningar var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.8). Detta verkar inträffa särskilt efter dosökning eller vid höga doser av

rivastigmin.

Rivastigmin kan orsaka bradykardi vilket utgör en riskfaktor för torsades de pointes, främst hos

patienter med riskfaktorer. Försiktighet rekommenderas för patienter med högre risk att utveckla

torsades de pointes, till exempel de med okompenserad hjärtsvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt,

bradyarytmier, en predisposition för hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig användning av

läkemedel som är kända för att inducera QT-förlängning och/eller torsades de pointes (se avsnitt 4.5

och 4.8).

Försiktighet skall iakttas när rivastigmin ges till patienter med sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

eller överledningsfel (sinoatrialt block, AV-block) (se avsnitt 4.8).

Rivastigmin kan ge upphov till ökad magsyrasekretion. Försiktighet bör iakttas vid behandling av

patienter med aktivt magsår eller duodenalt sår eller patienter som är predisponerade för dessa

tillstånd.

Kolinesterashämmare skall ges med försiktighet till patienter som har haft astma eller obstruktiv

lungsjukdom.

Kolinomimetika kan inducera eller förvärra blåsobstruktion och kramper. Försiktighet rekommenderas

vid behandling av patienter som är predisponerade för dessa sjukdomar.

Behandling med rivastigmin till patienter med svår demens vid Alzheimers sjukdom eller svår demens

vid Parkinsons sjukdom, andra typer av demens eller andra typer av nedsatt minnesfunktion (t ex

åldersrelaterad kognitiv nedsättning) har inte undersökts. Användning i dessa patientpopulationer

rekommenderas därför inte.

Likt andra kolinomimetika kan rivastigmin förvärra eller inducera extrapyramidala symtom.

Försämring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, onormal gång) och en ökad förekomst eller intensitet av

tremor har observerats hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom (se avsnitt 4.8). Dessa

tillstånd har lett till att rivastigmin har satts ut i några fall (t ex utsättande pga tremor 1,7 % med

rivastigmin mot 0 % för placebo). Klinisk övervakning rekommenderas för dessa biverkningar.

Speciella patientgrupper

Patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller leverfunktion kan uppleva fler biverkningar (se

avsnitt 4.2 och 5.2). Rekommendationer om dostitrering med hänsyn till individuell fördragbarhet

måste följas noga. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte undersökts. Nimvastid kan

emellertid användas av denna patientgrupp under förutsättning att noggrann övervakning sker.

Patienter som väger under 50 kg kan uppleva fler biverkningar, och behandlingen kan behöva sättas ut

på grund av biverkningar.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Rivastigmin är en kolinesterashämmare och kan därför förstärka effekterna av muskelavslappnande

medel av succinylkolintyp under narkos. Försiktighet rekommenderas därför vid val av

anestesiläkemedel. Eventuell dosjustering eller tillfälligt avbrytande av behandlingen kan övervägas

vid behov.

På grund av dess farmakodynamiska effekter och möjliga additiva effekter bör rivastigmin inte ges

samtidigt som andra kolinomimetika. Rivastigmin kan också påverka aktiviteten hos antikolinergika

(t.ex. oxybutynin, tolterodin).

Additiva effekter som leder till bradykardi (vilket kan resultera i synkope) har rapporterats vid

kombinerad användning av olika betablockerare (inklusive atenolol) och rivastigmin. Kardiovaskulära

betablockerare förväntas vara associerade med högst risk, men rapporter har också inkommit för

patienter som använt andra betablockerare. Försiktighet ska därför iakttas när rivastigmin kombineras

med betablockerare samt även andra medel som kan orsaka bradykardi (t.ex. klass III antiarytmika,

kalciumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Eftersom bradykardi utgör en riskfaktor för torsades de pointes, ska försiktighet iakttas vid

kombination av rivastigmin med torsades de pointes-inducerande läkemedel såsom antipsykotika dvs.

vissa fentiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid,

veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV,

halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin och moxifloxacin. Klinisk övervakning (EKG) kan också

vara nödvändig.

Ingen farmakokinetisk interaktion har observerats mellan rivastigmin och digoxin, warfarin, diazepam

eller fluoxetin i studier på friska frivilliga försökspersoner. Den warfarininducerade förlängningen av

protrombintiden påverkas inte av rivastigmin. Inga ogynnsamma effekter på hjärtats retledningssystem

observerades efter samtidig administrering av digoxin och rivastigmin.

Metaboliska läkemedelsinteraktioner förefaller osannolika med tanke på rivastigmins metabolism,

även om rivastigmin kan hämma butyrylkolinesteras-medierad metabolism hos andra substanser.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Rivastigmin och/eller dess metaboliter passerar placentan hos dräktiga djur. Uppgift saknas om

huruvida detta sker hos människa. Data saknas från behandling av gravida kvinnor. I peri/postnatala

studier på råtta observerades en förlängd dräktighetstid. Rivastigmin skall användas under graviditet

endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Hos djur utsöndras rivastigmin i mjölk. Uppgift saknas om huruvida rivastigmin passerar över i

modersmjölken. Kvinnor som tar rivastigmin bör därför inte amma.

Fertilitet

Inga negativa effekter av rivastigmin har observerats på fertilitet eller fortplantningsförmåga hos råtta

(se avsnitt 5.3). Det finns inga kända effekter av rivastigmin på fertilitet hos människa.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Alzheimers sjukdom kan ge upphov till successiv nedsättning av förmågan att framföra fordon eller

hantera maskiner. Rivastigmin kan dessutom orsaka yrsel och sömnighet, särskilt i början av

behandlingen eller vid dosökning. Rivastigmin har följaktligen mindre eller måttlig effekt på förmågan

att framföra fordon och använda maskiner. Därför bör patienter med demens som tar rivastigmin

regelbundet bedömas av behandlande läkare med avseende på förmåga att framföra fordon eller arbeta

med komplicerade maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna är gastrointestinala och inkluderar illamående (38 %) och

kräkning (23 %), särskilt under dostitrering. Kvinnliga patienter i kliniska studier drabbades oftare än

manliga patienter av mag- tarmbiverkningar och viktminskning.

Biverkningar i tabellform

Biverkningarna i tabell 1 och tabell 2 anges utifrån organsystemklass och frekvenskategori enligt

MedDRA. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10);

vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket

sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Följande biverkningar, angivna i tabell 1, har rapporterats från patienter med Alzheimers sjukdom som

behandlats med rivastigmin.

Tabell 1

Infektioner och infestationer

Mycket sällsynta

Urinvägsinfektion

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Vanliga

Ingen känd frekvens

Anorexi

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Mardrömmar

Agitation

Förvirring

Sömnlöshet

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Yrsel

Huvudvärk

Sömnighet

Tremor

Synkope

Krampanfall

Extrapyramidala symtom (inklusive försämring av

Parkinsons sjukdom)

Hjärtat

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Angina pectoris

Hjärtarytmier (t ex bradykardi, atrioventrikulärblock,

förmaksflimmer and takykardi)

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Mycket sällsynta

Högt blodtryck

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Mag- och duodenal sår

Gastrointestinala blödningar

Pankreatit

Vissa fall med kraftig kräkning var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.4).

Lever- och gallvägar

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Förhöjda levervärden

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Hudutslag

Pruritus, utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom

vid administreringsstället

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Trötthet och asteni

Olustkänsla

Fall

Undersökningar

Vanliga

Viktminskning

Tabell 2 visar biverkningar som rapporterats under kliniska prövningar som utförts med Parkinson-

patienter med demens som behandlats med rivastigmin kapslar.

Tabell 2

Metabolism och nutrition

Vanliga

Vanliga

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Ingen känd frekvens

Sömnlöshet

Rastlöshet

Hallucination, visuell

Depression

Aggression

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Tremor

Yrsel

Sömnighet

Huvudvärk

Parkinsons sjukdom (försämring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Kugghjulsstelhet

Mindre vanliga

Dystoni

Hjärtat

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Bradykardi

Förmaksflimmer

Atrioventrikulärblock

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Valinga

Mindre valinga

Hypertoni

Hypotension

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Saliv hypersekretion

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom vid

administreringsstället

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Fall

Trötthet och asteni

Gångrubbning

Parkinsonliknande gång

Tabell 3 visar patientantal och procent från en speciell 24 veckors klinisk prövning som utförts med

rivastigmin hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom med biverkningar vilka kan tänkas

reflektera försämring av parkinsonsymtom.

Tabell 3

Biverkningar som kan reflektera försämring av

parkinsonsymtom hos patienter med demens vid

Parkinsons sjukdom

Rivastigmin

n (%)

Placebo

n (%)

Totala antalet patienter studerade

Totala antalet patienter med biverkningar

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fall

Parkinsons sjukdom (försämring)

Saliv hypersekretion

Dyskinesi

Parkinsonism

Hypokinesi

Rörelserubbning

Bradykinesi

Dystoni

Gångrubbning

Muskelstelhet

Balanssvårigheter

Muskuloskeletal stelhet

Stelhet

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1.,)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.

Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9

Överdosering

Symtom

De flesta fall av oavsiktlig överdosering har inte gett upphov till några kliniska symtom och nästan

samtliga patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timmar efter överdoseringen.

Kolinerg toxicitet har rapporterats med muskarina symtom som observeras vid måttliga förgiftningar

såsom mios, rodnad, matsmältningsrubbningar inklusive magsmärta, illamående, kräkningar och

diarré, bradykardi, bronkospasm och ökad bronkiell sekretion, hyperhidros, ofrivillig urinering

och/eller defekation, tårflöde, hypotension och hypersalivering.

I mer allvarliga fall kan nikotinliknande effekter utvecklas såsom muskelsvaghet, fascikulationer,

kramper och andningsstillestånd med möjlig dödlig utgång.

Efter marknadsgodkännandet har det dessutom förekommit fall av yrsel, tremor, huvudvärk,

sömnighet, förvirringstillstånd, högt blodtryck, hallucinationer och sjukdomskänsla.

Hantering

Eftersom rivastigmin har en halveringstid i plasma på cirka 1 timme och en

acetylkolinesterashämmande duration på cirka 9 timmar rekommenderas i fall av asymtomatisk

överdos att inga ytterligare rivastigmindoser ges under de närmaste 24 timmarna. Om kraftigt

illamående och kräkningar uppträder i samband med överdosering bör behandling med antiemetika

övervägas. Symtomatisk behandling av andra biverkningar ges efter behov.

Vid kraftig överdosering kan atropin ges. Initialt bör 0,03 mg/kg atropinsulfat ges intravenöst och

påföljande doser bestäms med ledning av det kliniska svaret. Skopolamin som antidot rekommenderas

inte.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: psykoanaleptika, kolinesterashämmare, ATC-kod: N06DA03.

Rivastigmin är en acetyl- och butyrylkolinesterashämmare av karbamattyp, som antas underlätta den

kolinerga nervtransmissionen genom att fördröja nedbrytningen av acetylkolin som frisätts av

funktionellt intakta kolinerga neuron. Behandling med rivastigmin kan alltså ha gynnsam effekt på

sådana kolinergt medierade kognitiva brister som förekommer vid demens vid Alzheimers sjukdom

och Parkinsons sjukdom.

Rivastigmin interagerar med sina målenzym genom att bilda ett kovalent bundet komplex som

temporärt inaktiverar enzymen. En peroral dos på 3 mg till friska unga män minskar

acetylkolinesteras(AChE)aktiviteten i liquor med cirka 40% inom de första 1,5 timmarna efter

administrering. Enzymaktiviteten återgår till baseline cirka 9 timmar efter det att maximal hämning

uppnåtts. Hos Alzheimer-patienter var den rivastigmininducerade hämningen av AChE i liquor

dosberoende upp till 6 mg två gånger dagligen, vilket är den högsta dos som testats. Hämning av

butyrylkolinesteras-aktiviteten i liquor hos 14 Alzheimer-patienter behandlade med rivastigmin, var

jämförbar med den som erhölls av AChE.

Kliniska studier vid Alzheimers demens

Effekten av rivastigmin har dokumenterats med tre oberoende, områdesspecifika skattningsskalor, som

utvärderats med periodiska intervall under 6-månaders behandlingsperioder. Dessa skattningsskalor

inbegriper ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ett

funktionsbaserat mått på kognitiv förmåga), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of

Change-Plus, en omfattande allmän bedömning av patienten som görs av läkaren och som inkluderar

vårdgivarens uppfattning) och PDS (Progressive Deterioration Scale, en av vårdgivaren utförd

bedömning av hur patienten klarar vardagsbestyr, personlig hygien, intag av föda, på- och avklädning,

hushållsgöromål som inköp, bibehållen förmåga att orientera sig i omgivningarna liksom även

deltagande i aktiviteter som har med ekonomin etc att göra).

De studerade patienterna hade MMSE (Mini-Mental State Examination) poäng mellan 10–24.

Patienterna har poolats från två flexibla dosstudier av sammanlagt tre pivotala 26-veckors

multicenterstudier på patienter med lätt till måttligt svår Alzheimers demens. Andelen patienter som

uppvisar ett kliniskt relevant svar på behandlingen redovisas i Tabell 4 nedan. Kliniskt relevant

förbättring i dessa studier definierades främst som minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog,

förbättring på CIBIC-Plus och minst 10% förbättring på PDS.

I samma tabell ges ytterligare en definition av svar på behandlingen. Den sekundära definitionen på

svar krävde minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog, ingen försämring på CIBIC-Plus och ingen

försämring på PDS. Genomsnittlig faktisk daglig dos för de patienter som svarat på behandlingen i 6–

12 mg-gruppen, som motsvarade denna definition, var 9,3 mg. Det är viktigt att notera att skalorna

som använts vid denna indikation varierar och att direkta jämförelser av resultaten för olika

terapeutiska medel inte är giltiga.

Tabell 4

Patienter med kliniskt signifikant svar (%)

Avsedda att behandlas

Sist utförda observation

Mått på svar

Rivastigmin

6-12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6-12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: minst 4

poängs förbättring

21***

25***

CIBIC-Plus: förbättring

29***

32***

PDS: förbättring med

minst 10%

26***

30***

Minst 4 poängs förbättring

på ADAS-Cog utan

försämring på CIBIC-Plus

and PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniska studier på demens vid Parkinsons sjukdom

Effekten av rivastigmin på demens vid Parkinsons sjukdom har visats i en 24 veckors multicenter,

dubbelblind, placebo kontrollerad grundstudie och i efterföljande 24 veckors öppen

förlängningsstudie. Patienterna som ingick i studien hade ett MMSE (Mini-Mental State Examination)

poäng mellan 10–24. Effekt fastställdes genom två oberoende skattningsskalor som utvärderades vid

regelbundna intervall under den 6 månader långa behandlingen som visas i tabell 5 nedan: ADASCog,

ett mått på kognitiva funktioner och det globala måttet ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabell 5

Demens vid Parkinsons

sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmin

ADCS-CGIC

Placebo

ITT + RDO population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

ITT - LOCF population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

2 Medelvärden, kategorisk analys utförd med användning av van Elteren test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Trots att effekt kunde visas vid behandling av hela studiepopulationen, finns data som visade på

effektivare behandling hos en subgrupp jämförd med placebo mot måttligt svår demens vid Parkinsons

sjukdom. På samma sätt sågs en större behandlingseffekt hos patienter med Parkinsons sjukdom med

visuella hallucinationer (se tabell 6).

Tabell 6

Demens vid Parkinsons

Sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

Patienter med visuella

hallucinationer

Patienter utan visuella

hallucinationer

ITT + RDO population

Utgångsläge ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med måttligt svår

demens (MMSE 10-17)

Patienter med lindrig

demens (MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Utgångsvärde ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

rivastigmin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av Alzheimers demens och

för behandling av demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom (information om pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Rivastigmin absorberas snabbt och fullständigt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom cirka 1

timme. Till följd av rivastigmins interaktion med målenzymet ökar biotillgängligheten cirka 1,5 gång

mer än förväntat på grundval av dosökningen. Den absoluta biotillgängligheten efter en dos om 3 mg

är cirka 36% ± 13%. Administrering av rivastigmin tillsammans med föda fördröjer absorptionen

(tmax) med 1,5 timme och sänker Cmax samt ökar AUC med cirka 30%.

Distribution

Proteinbindningen för rivastigmin är cirka 40%. Den passerar lätt blod-hjärnbarriären och har en

skenbar distributionsvolym mellan 1,8 och 2,7 l/kg.

Metabolism

Rivastigmin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning (halveringstid i plasma cirka 1 timme), via

kolinesteras-medierad hydrolys till den dekarbamylerade metaboliten. Denna metabolit uppvisar

minimal hämning av acetylkolinesteras in vitro (<10%).

Enligt in vitro-studier förväntas ingen farmakokinetisk interaktion med läkemedel som metaboliseras

via följande cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8,

CYP2C19, or CYP2B6. Enligt djurstudier är de huvudsakliga isoenzymerna i cytokrom P450-systemet

endast i liten omfattning involverade i rivastigmins metabolism. Total plasma clearance för

rivastigmin var cirka 130 l/timme efter en 0,2 mg intravenös dos och minskade till 70 l/timme efter en

2,7 mg intravenös dos.

Eliminering

Rivastigmin återfinns inte i urin i oförändrad form. Metaboliterna elimineras huvudsakligen renalt.

Efter administrering av

C-märkt rivastigmin observerades snabb och närmast fullständig elimination

via njurarna (> 90%) inom 24 timmar. Mindre än 1% av given dos återfinns i avföringen. Rivastigmin

eller den dekarbamylerade metaboliten ackumuleras ej hos patienter med Alzheimers sjukdom.

En populationsfarmakokinetisk analys visade att nikotinanvändning ökar oralt clearance för

rivastigmin med 23% hos patienter med Alzheimers sjukdom (n=75 rökare och 549 icke-rökare) efter

orala kapseldoser av rivastigmin upp till 12 mg/dag.

Äldre

Rivastigmins biotillgänglighet är högre hos äldre patienter än hos yngre, friska frivilliga

försökspersoner. Studier utförda på Alzheimer-patienter mellan 50 och 92 års ålder visar ingen

förändring av biotillgängligheten med stigande ålder.

Nedsatt leverfunktion

Cmax hos rivastigmin var cirka 60% högre och AUC var mer än två gånger så hög hos patienter med

lätt till måttligt nedsatt leverfunktion än hos friska personer.

Nedsatt njurfunktion

Cmax och AUC för rivastigmin var mer än två gånger så höga hos patienter med måttligt nedsatt

njurfunktion som hos friska personer; emellertid observerades inga förändringar i Cmax och AUC hos

patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med upprepade doser till råtta, mus och hund visade enbart på effekter orsakade av

en förhöjd farmakologisk aktivitet. Ingen toxisk påverkan på målorgan observerades. Det går inte att få

någon uppfattning om säkerhetsmarginalen för människa med utgångspunkt från de djurstudier som

genomförts.

Rivastigmin uppvisade ingen mutagenicitet i ett standardbatteri av tester in vitro och in vivo förutom i

ett test för kromosomskador på humana perifera lymfocyter vid en dos 10

gånger högre än maximal

klinisk exponering. Mikronucleus test in vivo var negativt. Den huvudsakliga metaboliten NAP226-90

uppvisade inte heller gentoxisk potential.

Inga tecken på karcinogenicitet noterades i studier på möss och råtta vid den maximalt tolererade

dosen, även om exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter var lägre än den humana

exponeringen. Efter normalisering till kroppsyta var exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter

ungefär lika med den maximala rekommenderade humana dygnsdosen om 12 mg/dag. Vid jämförelse

på dosnivå, uppnåddes en ca 6 gånger högre exponering hos djur vid den maximala humana dosen.

Rivastigmin passerar till placentan och utsöndras i bröstmjölk hos djur. Perorala studier på dräktiga

råttor och kaniner tyder inte på någon risk för teratogen effekt av rivastigmin. I perorala studier med

han- och honråttor observerades inga negativa effekter av rivastigmin på fertilitet eller

fortplantningsförmåga varken hos föräldragenerationen eller hos avkomman.

En risk för lätt ögon-/slemhinneirritation av rivastigmin har identifierats i en studie på kanin.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Mikrokristallin cellulosa

Hypromellos

Kiseldioxid kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat

Kapselns skal

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Gelatin

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

5 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackning (PVC/PVDC/Al-folie): 28, 30, 56, 60 eller 112 hårda kapslar i en kartong.

HDPE-burk: 200 eller 250 hårda kapslar i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion <och övrig hantering>

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

28 hårda kapslar: EU/1/09/525/014

30 hårda kapslar: EU/1/09/525/015

56 hårda kapslar: EU/1/09/525/016

60 hårda kapslar: EU/1/09/525/017

112 hårda kapslar: EU/1/09/525/018

200 hårda kapslar: EU/1/09/525/049

250 hårda kapslar: EU/1/09/525/019

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 11/5/2009

Datum för den senaste förnyelsen: 16 januari 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Nimvastid 6 mg, hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapsel innehåller rivastigminvätetartratsalt ekvivalent med 6 mg rivastigmin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hårda kapslar

Vitt till nästan vitt pulver i en kapsel med brunröd överdel och orange underdel.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår Alzheimers demens.

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling bör initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av

Alzheimers sjukdom eller demens vid Parkinsons sjukdom. Diagnos skall ställas i enlighet med

aktuella riktlinjer. Behandling med rivastigmin bör påbörjas endast om vårdgivare finns som kan

övervaka patientens medicinering kontinuerligt.

Dosering

Rivastigmin skall ges två gånger dagligen, i samband med morgonmål och kvällsmål. Kapslarna skall

sväljas hela.

Initialdos

1,5 mg två gånger dagligen.

Dostitrering

Startdosen är 1,5 mg två gånger dagligen. Om denna dos tolereras väl efter minst två veckors

behandling kan dosen ökas till 3 mg två gånger dagligen. Därpå följande dosökningar till 4,5 och

senare till 6 mg två gånger dagligen skall likaledes grundas på hur väl tidigare dosnivåer tolererats och

skall övervägas först efter åtminstone två veckors behandling på den tidigare dosnivån.

Om biverkningar (t ex illamående, kräkningar, buksmärtor eller aptitförlust), viktminskning eller

försämring av extrapyramidala symtom (t ex tremor) hos patienter med demens vid Parkinsons

sjukdom observeras under behandlingen kan flera doser utelämnas. Om biverkningar ändå kvarstår bör

dosen tillfälligt minskas till föregående väl tolererade dosnivå eller behandlingen kan behöva sättas ut.

Underhållsdos

Den effektiva dosen är 3 till 6 mg två gånger dagligen; för att uppnå maximal behandlingseffekt skall

patienten kvarstå på högsta väl tolererade dos. Rekommenderad högsta dygnsdos är 6 mg två gånger

dagligen.

Underhållsbehandling kan fortsätta så länge patienten har gynnsam effekt av behandlingen. Därför bör

den kliniska nyttan av rivastigmin kontrolleras regelbundet, särskilt för patienter som behandlas med

doser lägre än 3 mg två gånger dagligen. Har inte underhållsbehandlingen efter 3 månaders dosering

gett patienten en fördelaktig utveckling av demenssymtomen skall behandlingen sättas ut. Utsättande

bör också övervägas när terapeutisk effekt inte längre föreligger.

Det individuella svaret på rivastigmin går inte att förutsäga. Emellertid kunde bättre behandlingseffekt

ses hos patienter med Parkinsons sjukdom med måttligt svår demens. På samma sätt sågs större effekt

hos patienter med Parkinsons sjukdom med visuella hallucinationer (se avsnitt 5.1).

Behandlingseffekt har inte studerats i placebokontrollerade studier under längre tid än 6 månader.

Återinsättning

Ifall behandlingen avbryts i mer än tre dagar skall återinsättningen ske med 1,5 mg två gånger

dagligen. Dostitrering skall sedan utföras som beskrivet ovan.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion. På

grund av ökad exponering i denna population bör dock rekommendationer om dostitrering med hänsyn

till individuell fördragbarhet följas noga eftersom patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller

leverfunktion kan uppleva fler dosberoende biverkningar. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har

inte undersökts. Nimvastid kapslar kan emellertid användas av denna patientgrupp under förutsättning

att noggrann övervakning sker (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Nimvastid för en pediatrisk population vid behandling av

Alzheimers sjukdom.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra karbamatderivat eller mot något hjälpämne som

anges i avsnitt 6.1.

Tidigare reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med rivastigmin

plåster (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Frekvensen och graden av biverkningar ökar vanligen vid högre doser. Ifall behandlingen avbryts i fler

än tre dagar, skall den återinsättas med 1,5 mg två gånger dagligen för att minska risken för

biverkningar (t.ex. kräkningar).

Hudreaktioner på applikationsstället kan förekomma med rivastigmin plåster och är vanligtvis milda

eller måttliga i intensitet. Reaktionerna i sig är inte en indikation på sensibilisering, men användning

av rivastigmin plåster kan dock leda till allergisk kontaktdermatit.

Allergisk kontaktdermatit bör misstänkas om reaktioner vid applikationsstället sprids utanför plåstrets

storlek, om tecken på en intensivare lokal reaktion uppstår (t.ex. ökande erytem, ödem, papler,

vesikler) och om symtomen inte förbättras signifikant inom 48 timmar efter avlägsnande av plåstret. I

dessa fall skall behandlingen sättas ut (se avsnitt 4.3).

Patienter som utvecklar reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med

rivastigmin plåster och som fortfarande är i behov av rivastigminbehandling bör endast övergå till oralt

rivastigmin efter negativt allergitest och under noggrann medicinsk övervakning. Det är möjligt att

vissa patienter som sensibiliserats för rivastigmin efter exponering av rivastigmin plåster inte kan ta

rivastigmin i någon form.

Efter marknadsgodkännande har utbredd allergisk dermatit rapporterats hos patienter efter användning

av rivastigmin oavsett administreringsväg (oral, transdermal). I dessa fall skall behandlingen sättas ut

(se avsnitt 4.3).

Patienter och vårdgivare skall meddelas i enlighet därmed.

Dostitrering: Biverkningar (t ex högt blodtryck och hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens och försämring av extrapyramidala symtom, särskilt tremor, hos patienter med demens vid

Parkinsons sjukdom) har observerats kort efter dosökning. En dosminskning kan motverka detta. I

annat fall, har rivastigmin satts ut (se avsnitt 4.8).

Gastrointestinala störningar såsom illamående, kräkningar och diarré är dosrelaterade och kan

uppträda särskilt vid påbörjande av behandling och/eller vid dosökning (se avsnitt 4.8). Dessa

biverkningar uppträder oftare hos kvinnor. Patienter som uppvisar tecken eller symtom på dehydrering

på grund av kräkningar eller diarré under längre tid kan ges vätska intravenöst och dosen reduceras,

alternativt kan behandlingen helt sättas ut, om symtomen upptäcks och behandlas omedelbart.

Uttorkning kan vara associerat med allvarlig utgång.

Patienter med Alzheimers sjukdom kan gå ner i vikt. Kolinesterashämmare inklusive rivastigmin har

förknippats med viktnedgång hos dessa patienter. Patientens vikt bör kontrolleras under behandlingen.

Om kraftig kräkning uppstår i samband med rivastigminbehandling skall lämplig dosjustering göras

enligt dosrekommendationerna i avsnitt 4.2. Några fall med kraftiga kräkningar var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.8). Detta verkar inträffa särskilt efter dosökning eller vid höga doser av

rivastigmin.

Rivastigmin kan orsaka bradykardi vilket utgör en riskfaktor för torsades de pointes, främst hos

patienter med riskfaktorer. Försiktighet rekommenderas för patienter med högre risk att utveckla

torsades de pointes, till exempel de med okompenserad hjärtsvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt,

bradyarytmier, en predisposition för hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig användning av

läkemedel som är kända för att inducera QT-förlängning och/eller torsades de pointes (se avsnitt 4.5

och 4.8).

Försiktighet skall iakttas när rivastigmin ges till patienter med sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

eller överledningsfel (sinoatrialt block, AV-block) (se avsnitt 4.8).

Rivastigmin kan ge upphov till ökad magsyrasekretion. Försiktighet bör iakttas vid behandling av

patienter med aktivt magsår eller duodenalt sår eller patienter som är predisponerade för dessa

tillstånd.

Kolinesterashämmare skall ges med försiktighet till patienter som har haft astma eller obstruktiv

lungsjukdom.

Kolinomimetika kan inducera eller förvärra blåsobstruktion och kramper. Försiktighet rekommenderas

vid behandling av patienter som är predisponerade för dessa sjukdomar.

Behandling med rivastigmin till patienter med svår demens vid Alzheimers sjukdom eller svår demens

vid Parkinsons sjukdom, andra typer av demens eller andra typer av nedsatt minnesfunktion (t ex

åldersrelaterad kognitiv nedsättning) har inte undersökts. Användning i dessa patientpopulationer

rekommenderas därför inte.

Likt andra kolinomimetika kan rivastigmin förvärra eller inducera extrapyramidala symtom.

Försämring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, onormal gång) och en ökad förekomst eller intensitet av

tremor har observerats hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom (se avsnitt 4.8). Dessa

tillstånd har lett till att rivastigmin har satts ut i några fall (t ex utsättande pga tremor 1,7 % med

rivastigmin mot 0 % för placebo). Klinisk övervakning rekommenderas för dessa biverkningar.

Speciella patientgrupper

Patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller leverfunktion kan uppleva fler biverkningar (se

avsnitt 4.2 och 5.2). Rekommendationer om dostitrering med hänsyn till individuell fördragbarhet

måste följas noga. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte undersökts. Nimvastid kan

emellertid användas av denna patientgrupp under förutsättning att noggrann övervakning sker.

Patienter som väger under 50 kg kan uppleva fler biverkningar, och behandlingen kan behöva sättas ut

på grund av biverkningar.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Rivastigmin är en kolinesterashämmare och kan därför förstärka effekterna av muskelavslappnande

medel av succinylkolintyp under narkos. Försiktighet rekommenderas därför vid val av

anestesiläkemedel. Eventuell dosjustering eller tillfälligt avbrytande av behandlingen kan övervägas

vid behov.

På grund av dess farmakodynamiska effekter och möjliga additiva effekter bör rivastigmin inte ges

samtidigt som andra kolinomimetika. Rivastigmin kan också påverka aktiviteten hos antikolinergika

(t.ex. oxybutynin, tolterodin).

Additiva effekter som leder till bradykardi (vilket kan resultera i synkope) har rapporterats vid

kombinerad användning av olika betablockerare (inklusive atenolol) och rivastigmin. Kardiovaskulära

betablockerare förväntas vara associerade med högst risk, men rapporter har också inkommit för

patienter som använt andra betablockerare. Försiktighet ska därför iakttas när rivastigmin kombineras

med betablockerare samt även andra medel som kan orsaka bradykardi (t.ex. klass III antiarytmika,

kalciumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Eftersom bradykardi utgör en riskfaktor för torsades de pointes, ska försiktighet iakttas vid

kombination av rivastigmin med torsades de pointes-inducerande läkemedel såsom antipsykotika dvs.

vissa fentiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid,

veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV,

halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin och moxifloxacin. Klinisk övervakning (EKG) kan också

vara nödvändig.

Ingen farmakokinetisk interaktion har observerats mellan rivastigmin och digoxin, warfarin, diazepam

eller fluoxetin i studier på friska frivilliga försökspersoner. Den warfarininducerade förlängningen av

protrombintiden påverkas inte av rivastigmin. Inga ogynnsamma effekter på hjärtats retledningssystem

observerades efter samtidig administrering av digoxin och rivastigmin.

Metaboliska läkemedelsinteraktioner förefaller osannolika med tanke på rivastigmins metabolism,

även om rivastigmin kan hämma butyrylkolinesteras-medierad metabolism hos andra substanser.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Rivastigmin och/eller dess metaboliter passerar placentan hos dräktiga djur. Uppgift saknas om

huruvida detta sker hos människa. Data saknas från behandling av gravida kvinnor. I peri/postnatala

studier på råtta observerades en förlängd dräktighetstid. Rivastigmin skall användas under graviditet

endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Hos djur utsöndras rivastigmin i mjölk. Uppgift saknas om huruvida rivastigmin passerar över i

modersmjölken. Kvinnor som tar rivastigmin bör därför inte amma.

Fertilitet

Inga negativa effekter av rivastigmin har observerats på fertilitet eller fortplantningsförmåga hos råtta

(se avsnitt 5.3). Det finns inga kända effekter av rivastigmin på fertilitet hos människa.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Alzheimers sjukdom kan ge upphov till successiv nedsättning av förmågan att framföra fordon eller

hantera maskiner. Rivastigmin kan dessutom orsaka yrsel och sömnighet, särskilt i början av

behandlingen eller vid dosökning. Rivastigmin har följaktligen mindre eller måttlig effekt på förmågan

att framföra fordon och använda maskiner. Därför bör patienter med demens som tar rivastigmin

regelbundet bedömas av behandlande läkare med avseende på förmåga att framföra fordon eller arbeta

med komplicerade maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna är gastrointestinala och inkluderar illamående (38 %) och

kräkning (23 %), särskilt under dostitrering. Kvinnliga patienter i kliniska studier drabbades oftare än

manliga patienter av mag- tarmbiverkningar och viktminskning.

Biverkningar i tabellform

Biverkningarna i tabell 1 och tabell 2 anges utifrån organsystemklass och frekvenskategori enligt

MedDRA. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10);

vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket

sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Följande biverkningar, angivna i tabell 1, har rapporterats från patienter med Alzheimers sjukdom som

behandlats med rivastigmin.

Tabell 1

Infektioner och infestationer

Mycket sällsynta

Urinvägsinfektion

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Vanliga

Ingen känd frekvens

Anorexi

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Mardrömmar

Agitation

Förvirring

Sömnlöshet

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Yrsel

Huvudvärk

Sömnighet

Tremor

Synkope

Krampanfall

Extrapyramidala symtom (inklusive försämring av

Parkinsons sjukdom)

Hjärtat

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Angina pectoris

Hjärtarytmier (t ex bradykardi, atrioventrikulärblock,

förmaksflimmer and takykardi)

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Mycket sällsynta

Högt blodtryck

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Mag- och duodenal sår

Gastrointestinala blödningar

Pankreatit

Vissa fall med kraftig kräkning var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.4).

Lever- och gallvägar

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Förhöjda levervärden

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Hudutslag

Pruritus, utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom

vid administreringsstället

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Trötthet och asteni

Olustkänsla

Fall

Undersökningar

Vanliga

Viktminskning

Tabell 2 visar biverkningar som rapporterats under kliniska prövningar som utförts med Parkinson-

patienter med demens som behandlats med rivastigmin kapslar.

Tabell 2

Metabolism och nutrition

Vanliga

Vanliga

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Ingen känd frekvens

Sömnlöshet

Rastlöshet

Hallucination, visuell

Depression

Aggression

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Tremor

Yrsel

Sömnighet

Huvudvärk

Parkinsons sjukdom (försämring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Kugghjulsstelhet

Mindre vanliga

Dystoni

Hjärtat

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Bradykardi

Förmaksflimmer

Atrioventrikulärblock

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Valinga

Mindre valinga

Hypertoni

Hypotension

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Saliv hypersekretion

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom vid

administreringsstället

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Fall

Trötthet och asteni

Gångrubbning

Parkinsonliknande gång

Tabell 3 visar patientantal och procent från en speciell 24 veckors klinisk prövning som utförts med

rivastigmin hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom med biverkningar vilka kan tänkas

reflektera försämring av parkinsonsymtom.

Tabell 3

Biverkningar som kan reflektera försämring av

parkinsonsymtom hos patienter med demens vid

Parkinsons sjukdom

Rivastigmin

n (%)

Placebo

n (%)

Totala antalet patienter studerade

Totala antalet patienter med biverkningar

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fall

Parkinsons sjukdom (försämring)

Saliv hypersekretion

Dyskinesi

Parkinsonism

Hypokinesi

Rörelserubbning

Bradykinesi

Dystoni

Gångrubbning

Muskelstelhet

Balanssvårigheter

Muskuloskeletal stelhet

Stelhet

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1.,)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.

Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9

Överdosering

Symtom

De flesta fall av oavsiktlig överdosering har inte gett upphov till några kliniska symtom och nästan

samtliga patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timmar efter överdoseringen.

Kolinerg toxicitet har rapporterats med muskarina symtom som observeras vid måttliga förgiftningar

såsom mios, rodnad, matsmältningsrubbningar inklusive magsmärta, illamående, kräkningar och

diarré, bradykardi, bronkospasm och ökad bronkiell sekretion, hyperhidros, ofrivillig urinering

och/eller defekation, tårflöde, hypotension och hypersalivering.

I mer allvarliga fall kan nikotinliknande effekter utvecklas såsom muskelsvaghet, fascikulationer,

kramper och andningsstillestånd med möjlig dödlig utgång.

Hantering

Eftersom rivastigmin har en halveringstid i plasma på cirka 1 timme och en

acetylkolinesterashämmande duration på cirka 9 timmar rekommenderas i fall av asymtomatisk

överdos att inga ytterligare rivastigmindoser ges under de närmaste 24 timmarna. Om kraftigt

illamående och kräkningar uppträder i samband med överdosering bör behandling med antiemetika

övervägas. Symtomatisk behandling av andra biverkningar ges efter behov.

Vid kraftig överdosering kan atropin ges. Initialt bör 0,03 mg/kg atropinsulfat ges intravenöst och

påföljande doser bestäms med ledning av det kliniska svaret. Skopolamin som antidot rekommenderas

inte.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: psykoanaleptika, kolinesterashämmare, ATC-kod: N06DA03.

Rivastigmin är en acetyl- och butyrylkolinesterashämmare av karbamattyp, som antas underlätta den

kolinerga nervtransmissionen genom att fördröja nedbrytningen av acetylkolin som frisätts av

funktionellt intakta kolinerga neuron. Behandling med rivastigmin kan alltså ha gynnsam effekt på

sådana kolinergt medierade kognitiva brister som förekommer vid demens vid Alzheimers sjukdom

och Parkinsons sjukdom.

Rivastigmin interagerar med sina målenzym genom att bilda ett kovalent bundet komplex som

temporärt inaktiverar enzymen. En peroral dos på 3 mg till friska unga män minskar

acetylkolinesteras(AChE)aktiviteten i liquor med cirka 40% inom de första 1,5 timmarna efter

administrering. Enzymaktiviteten återgår till baseline cirka 9 timmar efter det att maximal hämning

uppnåtts. Hos Alzheimer-patienter var den rivastigmininducerade hämningen av AChE i liquor

dosberoende upp till 6 mg två gånger dagligen, vilket är den högsta dos som testats. Hämning av

butyrylkolinesteras-aktiviteten i liquor hos 14 Alzheimer-patienter behandlade med rivastigmin, var

jämförbar med den som erhölls av AChE.

Kliniska studier vid Alzheimers demens

Effekten av rivastigmin har dokumenterats med tre oberoende, områdesspecifika skattningsskalor, som

utvärderats med periodiska intervall under 6-månaders behandlingsperioder. Dessa skattningsskalor

inbegriper ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ett

funktionsbaserat mått på kognitiv förmåga), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of

Change-Plus, en omfattande allmän bedömning av patienten som görs av läkaren och som inkluderar

vårdgivarens uppfattning) och PDS (Progressive Deterioration Scale, en av vårdgivaren utförd

bedömning av hur patienten klarar vardagsbestyr, personlig hygien, intag av föda, på- och avklädning,

hushållsgöromål som inköp, bibehållen förmåga att orientera sig i omgivningarna liksom även

deltagande i aktiviteter som har med ekonomin etc att göra).

De studerade patienterna hade MMSE (Mini-Mental State Examination) poäng mellan 10–24.

Patienterna har poolats från två flexibla dosstudier av sammanlagt tre pivotala 26-veckors

multicenterstudier på patienter med lätt till måttligt svår Alzheimers demens. Andelen patienter som

uppvisar ett kliniskt relevant svar på behandlingen redovisas i Tabell 4 nedan. Kliniskt relevant

förbättring i dessa studier definierades främst som minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog,

förbättring på CIBIC-Plus och minst 10% förbättring på PDS.

I samma tabell ges ytterligare en definition av svar på behandlingen. Den sekundära definitionen på

svar krävde minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog, ingen försämring på CIBIC-Plus och ingen

försämring på PDS. Genomsnittlig faktisk daglig dos för de patienter som svarat på behandlingen i 6–

12 mg-gruppen, som motsvarade denna definition, var 9,3 mg. Det är viktigt att notera att skalorna

som använts vid denna indikation varierar och att direkta jämförelser av resultaten för olika

terapeutiska medel inte är giltiga.

Tabell 4

Patienter med kliniskt signifikant svar (%)

Avsedda att behandlas

Sist utförda observation

Mått på svar

Rivastigmin

6-12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6-12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: minst 4

poängs förbättring

21***

25***

CIBIC-Plus: förbättring

29***

32***

PDS: förbättring med

minst 10%

26***

30***

Minst 4 poängs förbättring

på ADAS-Cog utan

försämring på CIBIC-Plus

and PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniska studier på demens vid Parkinsons sjukdom

Effekten av rivastigmin på demens vid Parkinsons sjukdom har visats i en 24 veckors multicenter,

dubbelblind, placebo kontrollerad grundstudie och i efterföljande 24 veckors öppen

förlängningsstudie. Patienterna som ingick i studien hade ett MMSE (Mini-Mental State Examination)

poäng mellan 10–24. Effekt fastställdes genom två oberoende skattningsskalor som utvärderades vid

regelbundna intervall under den 6 månader långa behandlingen som visas i tabell 5 nedan: ADASCog,

ett mått på kognitiva funktioner och det globala måttet ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabell 5

Demens vid Parkinsons

sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmin

ADCS-CGIC

Placebo

ITT + RDO population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

ITT - LOCF population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

2 Medelvärden, kategorisk analys utförd med användning av van Elteren test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Trots att effekt kunde visas vid behandling av hela studiepopulationen, finns data som visade på

effektivare behandling hos en subgrupp jämförd med placebo mot måttligt svår demens vid Parkinsons

sjukdom. På samma sätt sågs en större behandlingseffekt hos patienter med Parkinsons sjukdom med

visuella hallucinationer (se tabell 6).

Tabell 6

Demens vid Parkinsons

Sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

Patienter med visuella

hallucinationer

Patienter utan visuella

hallucinationer

ITT + RDO population

Utgångsläge ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor± SD

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med måttligt svår

demens (MMSE 10-17)

Patienter med lindrig

demens (MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Utgångsvärde ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

rivastigmin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av Alzheimers demens och

för behandling av demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom (information om pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Rivastigmin absorberas snabbt och fullständigt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom cirka 1

timme. Till följd av rivastigmins interaktion med målenzymet ökar biotillgängligheten cirka 1,5 gång

mer än förväntat på grundval av dosökningen. Den absoluta biotillgängligheten efter en dos om 3 mg

är cirka 36% ± 13%. Administrering av rivastigmin tillsammans med föda fördröjer absorptionen

(tmax) med 1,5 timme och sänker Cmax samt ökar AUC med cirka 30%.

Distribution

Proteinbindningen för rivastigmin är cirka 40%. Den passerar lätt blod-hjärnbarriären och har en

skenbar distributionsvolym mellan 1,8 och 2,7 l/kg.

Metabolism

Rivastigmin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning (halveringstid i plasma cirka 1 timme), via

kolinesteras-medierad hydrolys till den dekarbamylerade metaboliten. Denna metabolit uppvisar

minimal hämning av acetylkolinesteras in vitro (<10%).

Enligt in vitro-studier förväntas ingen farmakokinetisk interaktion med läkemedel som metaboliseras

via följande cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8,

CYP2C19, or CYP2B6. Enligt djurstudier är de huvudsakliga isoenzymerna i cytokrom P450-systemet

endast i liten omfattning involverade i rivastigmins metabolism. Total plasma clearance för

rivastigmin var cirka 130 l/timme efter en 0,2 mg intravenös dos och minskade till 70 l/timme efter en

2,7 mg intravenös dos.

Eliminering

Rivastigmin återfinns inte i urin i oförändrad form. Metaboliterna elimineras huvudsakligen renalt.

Efter administrering av

C-märkt rivastigmin observerades snabb och närmast fullständig elimination

via njurarna (> 90%) inom 24 timmar. Mindre än 1% av given dos återfinns i avföringen. Rivastigmin

eller den dekarbamylerade metaboliten ackumuleras ej hos patienter med Alzheimers sjukdom.

En populationsfarmakokinetisk analys visade att nikotinanvändning ökar oralt clearance för

rivastigmin med 23% hos patienter med Alzheimers sjukdom (n=75 rökare och 549 icke-rökare) efter

orala kapseldoser av rivastigmin upp till 12 mg/dag.

Äldre

Rivastigmins biotillgänglighet är högre hos äldre patienter än hos yngre, friska frivilliga

försökspersoner. Studier utförda på Alzheimer-patienter mellan 50 och 92 års ålder visar ingen

förändring av biotillgängligheten med stigande ålder.

Nedsatt leverfunktion

Cmax hos rivastigmin var cirka 60% högre och AUC var mer än två gånger så hög hos patienter med

lätt till måttligt nedsatt leverfunktion än hos friska personer.

Nedsatt njurfunktion

Cmax och AUC för rivastigmin var mer än två gånger så höga hos patienter med måttligt nedsatt

njurfunktion som hos friska personer; emellertid observerades inga förändringar i Cmax och AUC hos

patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med upprepade doser till råtta, mus och hund visade enbart på effekter orsakade av

en förhöjd farmakologisk aktivitet. Ingen toxisk påverkan på målorgan observerades. Det går inte att få

någon uppfattning om säkerhetsmarginalen för människa med utgångspunkt från de djurstudier som

genomförts.

Rivastigmin uppvisade ingen mutagenicitet i ett standardbatteri av tester in vitro och in vivo förutom i

ett test för kromosomskador på humana perifera lymfocyter vid en dos 10

gånger högre än maximal

klinisk exponering. Mikronucleus test in vivo var negativt. Den huvudsakliga metaboliten NAP226-90

uppvisade inte heller gentoxisk potential.

Inga tecken på karcinogenicitet noterades i studier på möss och råtta vid den maximalt tolererade

dosen, även om exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter var lägre än den humana

exponeringen. Efter normalisering till kroppsyta var exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter

ungefär lika med den maximala rekommenderade humana dygnsdosen om 12 mg/dag. Vid jämförelse

på dosnivå, uppnåddes en ca 6 gånger högre exponering hos djur vid den maximala humana dosen.

Rivastigmin passerar till placentan och utsöndras i bröstmjölk hos djur. Perorala studier på dräktiga

råttor och kaniner tyder inte på någon risk för teratogen effekt av rivastigmin. I perorala studier med

han- och honråttor observerades inga negativa effekter av rivastigmin på fertilitet eller

fortplantningsförmåga varken hos föräldragenerationen eller hos avkomman.

En risk för lätt ögon-/slemhinneirritation av rivastigmin har identifierats i en studie på kanin.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Mikrokristallin cellulosa

Hypromellos

Kiseldioxid kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat

Kapselns skal

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Gelatin

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

5 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackning (PVC/PVDC/Al-folie): 28, 30, 56, 60 eller 112 hårda kapslar i en kartong.

HDPE-burk: 200 eller 250 hårda kapslar i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

28 hårda kapslar: EU/1/09/525/020

30 hårda kapslar: EU/1/09/525/021

56 hårda kapslar: EU/1/09/525/022

60 hårda kapslar: EU/1/09/525/023

112 hårda kapslar: EU/1/09/525/024

200 hårda kapslar: EU/1/09/525/050

250 hårda kapslar: EU/1/09/525/025

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 11/5/2009

Datum för den senaste förnyelsen: 16 januari 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Nimvastid 1,5 mg munsönderfallande tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje munsönderfallande tablett innehåller rivastigminvätetartratsalt ekvivalent med 1,5 mg

rivastigmin.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje munsönderfallande tablett innehåller 5,25 µg sorbitol E420.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Munsönderfallande tabletter

Tabletterna är runda och vita.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår Alzheimers demens.

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling bör initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av

Alzheimers sjukdom eller demens vid Parkinsons sjukdom. Diagnos skall ställas i enlighet med

aktuella riktlinjer. Behandling med rivastigmin bör påbörjas endast om vårdgivare finns som kan

övervaka patientens medicinering kontinuerligt.

Dosering

Rivastigmin skall ges två gånger dagligen, i samband med morgonmål och kvällsmål.

Nimvastid munsönderfallande tablett ska placeras i munnen där den snabbt löses upp i saliven, för att

lätt kunna sväljas ned. Borttagande av den intakta munsönderfallande tabletten från munnen är svårt.

Eftersom den munsönderfallande tabletten är skör, bör den tas direkt efter att blistret har öppnats.

Rivastigmin munsönderfallande tablett är bioekvivalent mot rivastigmin kapslar, med likartad

absorptionshastighet och absorptionsgrad. Den har samma dosering och administreringsfrekvens som

rivstigmin kapslar. Rivastigmin munsönderfallande tabletter kan användas som ett alternativ till

rivstigmin kapslar.

Initialdos

1,5 mg två gånger dagligen.

Dostitrering

Startdosen är 1,5 mg två gånger dagligen. Om denna dos tolereras väl efter minst två veckors

behandling kan dosen ökas till 3 mg två gånger dagligen. Därpå följande dosökningar till 4,5 och

senare till 6 mg två gånger dagligen skall likaledes grundas på hur väl tidigare dosnivåer tolererats och

skall övervägas först efter åtminstone två veckors behandling på den tidigare dosnivån.

Om biverkningar (t ex illamående, kräkningar, buksmärtor eller aptitförlust), viktminskning eller

försämring av extrapyramidala symtom (t ex tremor) hos patienter med demens vid Parkinsons

sjukdom observeras under behandlingen kan flera doser utelämnas. Om biverkningar ändå kvarstår bör

dosen tillfälligt minskas till föregående väl tolererade dosnivå eller behandlingen kan behöva sättas ut.

Underhållsdos

Den effektiva dosen är 3 till 6 mg två gånger dagligen; för att uppnå maximal behandlingseffekt skall

patienten kvarstå på högsta väl tolererade dos. Rekommenderad högsta dygnsdos är 6 mg två gånger

dagligen.

Underhållsbehandling kan fortsätta så länge patienten har gynnsam effekt av behandlingen. Därför bör

den kliniska nyttan av rivastigmin kontrolleras regelbundet, särskilt för patienter som behandlas med

doser lägre än 3 mg två gånger dagligen. Har inte underhållsbehandlingen efter 3 månaders dosering

gett patienten en fördelaktig utveckling av demenssymtomen skall behandlingen sättas ut. Utsättande

bör också övervägas när terapeutisk effekt inte längre föreligger.

Det individuella svaret på rivastigmin går inte att förutsäga. Emellertid kunde bättre behandlingseffekt

ses hos patienter med Parkinsons sjukdom med måttligt svår demens. På samma sätt sågs större effekt

hos patienter med Parkinsons sjukdom med visuella hallucinationer (se avsnitt 5.1).

Behandlingseffekt har inte studerats i placebokontrollerade studier under längre tid än 6 månader.

Återinsättning

Ifall behandlingen avbryts i mer än tre dagar skall återinsättningen ske med 1,5 mg två gånger

dagligen. Dostitrering skall sedan utföras som beskrivet ovan.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion. På

grund av ökad exponering i denna population bör dock rekommendationer om dostitrering med hänsyn

till individuell fördragbarhet följas noga eftersom patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller

leverfunktion kan uppleva fler dosberoende biverkningar. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har

inte undersökts. Nimvastid munsönderfallande tabletter kan emellertid användas av denna patientgrupp

under förutsättning att noggrann övervakning sker (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Nimvastid för en pediatrisk population vid behandling av

Alzheimers sjukdom.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra karbamatderivat eller mot något hjälpämne som

anges i avsnitt 6.1.

Tidigare reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med rivastigmin

plåster (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Frekvensen och graden av biverkningar ökar vanligen vid högre doser. Ifall behandlingen avbryts i fler

än tre dagar, skall den återinsättas med 1,5 mg två gånger dagligen för att minska risken för

biverkningar (t.ex. kräkningar).

Hudreaktioner på applikationsstället kan förekomma med rivastigmin plåster och är vanligtvis milda

eller måttliga i intensitet. Reaktionerna i sig är inte en indikation på sensibilisering, men användning

av rivastigmin plåster kan dock leda till allergisk kontaktdermatit.

Allergisk kontaktdermatit bör misstänkas om reaktioner vid applikationsstället sprids utanför plåstrets

storlek, om tecken på en intensivare lokal reaktion uppstår (t.ex. ökande erytem, ödem, papler,

vesikler) och om symtomen inte förbättras signifikant inom 48 timmar efter avlägsnande av plåstret. I

dessa fall skall behandlingen sättas ut (se avsnitt 4.3).

Patienter som utvecklar reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med

rivastigmin plåster och som fortfarande är i behov av rivastigminbehandling bör endast övergå till oralt

rivastigmin efter negativt allergitest och under noggrann medicinsk övervakning. Det är möjligt att

vissa patienter som sensibiliserats för rivastigmin efter exponering av rivastigmin plåster inte kan ta

rivastigmin i någon form.

Efter marknadsgodkännande har utbredd allergisk dermatit rapporterats hos patienter efter användning

av rivastigmin oavsett administreringsväg (oral, transdermal). I dessa fall skall behandlingen sättas ut

(se avsnitt 4.3).

Patienter och vårdgivare skall meddelas i enlighet därmed.

Dostitrering: Biverkningar (t ex högt blodtryck och hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens och försämring av extrapyramidala symtom, särskilt tremor, hos patienter med demens vid

Parkinsons sjukdom) har observerats kort efter dosökning. En dosminskning kan motverka detta. I

annat fall, har rivastigmin satts ut (se avsnitt 4.8).

Gastrointestinala störningar såsom illamående, kräkningar och diarré är dosrelaterade och kan

uppträda särskilt vid påbörjande av behandling och/eller vid dosökning (se avsnitt 4.8). Dessa

biverkningar uppträder oftare hos kvinnor. Patienter som uppvisar tecken eller symtom på dehydrering

på grund av kräkningar eller diarré under längre tid kan ges vätska intravenöst och dosen reduceras,

alternativt kan behandlingen helt sättas ut, om symtomen upptäcks och behandlas omedelbart.

Uttorkning kan vara associerat med allvarlig utgång.

Patienter med Alzheimers sjukdom kan gå ner i vikt. Kolinesterashämmare inklusive rivastigmin har

förknippats med viktnedgång hos dessa patienter. Patientens vikt bör kontrolleras under behandlingen.

Om kraftig kräkning uppstår i samband med rivastigminbehandling skall lämplig dosjustering göras

enligt dosrekommendationerna i avsnitt 4.2. Några fall med kraftiga kräkningar var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.8). Detta verkar inträffa särskilt efter dosökning eller vid höga doser av

rivastigmin.

Rivastigmin kan orsaka bradykardi vilket utgör en riskfaktor för torsades de pointes, främst hos

patienter med riskfaktorer. Försiktighet rekommenderas för patienter med högre risk att utveckla

torsades de pointes, till exempel de med okompenserad hjärtsvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt,

bradyarytmier, en predisposition för hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig användning av

läkemedel som är kända för att inducera QT-förlängning och/eller torsades de pointes (se avsnitt 4.5

och 4.8).

Försiktighet skall iakttas när rivastigmin ges till patienter med sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

eller överledningsfel (sinoatrialt block, AV-block) (se avsnitt 4.8).

Rivastigmin kan ge upphov till ökad magsyrasekretion. Försiktighet bör iakttas vid behandling av

patienter med aktivt magsår eller duodenalt sår eller patienter som är predisponerade för dessa

tillstånd.

Kolinesterashämmare skall ges med försiktighet till patienter som har haft astma eller obstruktiv

lungsjukdom.

Kolinomimetika kan inducera eller förvärra blåsobstruktion och kramper. Försiktighet rekommenderas

vid behandling av patienter som är predisponerade för dessa sjukdomar.

Behandling med rivastigmin till patienter med svår demens vid Alzheimers sjukdom eller svår demens

vid Parkinsons sjukdom, andra typer av demens eller andra typer av nedsatt minnesfunktion (t ex

åldersrelaterad kognitiv nedsättning) har inte undersökts. Användning i dessa patientpopulationer

rekommenderas därför inte.

Likt andra kolinomimetika kan rivastigmin förvärra eller inducera extrapyramidala symtom.

Försämring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, onormal gång) och en ökad förekomst eller intensitet av

tremor har observerats hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom (se avsnitt 4.8). Dessa

tillstånd har lett till att rivastigmin har satts ut i några fall (t ex utsättande pga tremor 1,7 % med

rivastigmin mot 0 % för placebo). Klinisk övervakning rekommenderas för dessa biverkningar.

Speciella patientgrupper

Patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller leverfunktion kan uppleva fler biverkningar (se

avsnitt 4.2 och 5.2). Rekommendationer om dostitrering med hänsyn till individuell fördragbarhet

måste följas noga. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte undersökts. Nimvastid kan

emellertid användas av denna patientgrupp under förutsättning att noggrann övervakning sker.

Patienter som väger under 50 kg kan uppleva fler biverkningar, och behandlingen kan behöva sättas ut

på grund av biverkningar.

Nimvastid innehåller sorbitol E420. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda

detta läkemedel: fruktosintolerans.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Rivastigmin är en kolinesterashämmare och kan därför förstärka effekterna av muskelavslappnande

medel av succinylkolintyp under narkos. Försiktighet rekommenderas därför vid val av

anestesiläkemedel. Eventuell dosjustering eller tillfälligt avbrytande av behandlingen kan övervägas

vid behov.

På grund av dess farmakodynamiska effekter och möjliga additiva effekter bör rivastigmin inte ges

samtidigt som andra kolinomimetika. Rivastigmin kan också påverka aktiviteten hos antikolinergika

(t.ex. oxybutynin, tolterodin).

Additiva effekter som leder till bradykardi (vilket kan resultera i synkope) har rapporterats vid

kombinerad användning av olika betablockerare (inklusive atenolol) och rivastigmin. Kardiovaskulära

betablockerare förväntas vara associerade med högst risk, men rapporter har också inkommit för

patienter som använt andra betablockerare. Försiktighet ska därför iakttas när rivastigmin kombineras

med betablockerare samt även andra medel som kan orsaka bradykardi (t.ex. klass III antiarytmika,

kalciumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Eftersom bradykardi utgör en riskfaktor för torsades de pointes, ska försiktighet iakttas vid

kombination av rivastigmin med torsades de pointes-inducerande läkemedel såsom antipsykotika dvs.

vissa fentiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid,

veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV,

halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin och moxifloxacin. Klinisk övervakning (EKG) kan också

vara nödvändig.

Ingen farmakokinetisk interaktion har observerats mellan rivastigmin och digoxin, warfarin, diazepam

eller fluoxetin i studier på friska frivilliga försökspersoner. Den warfarininducerade förlängningen av

protrombintiden påverkas inte av rivastigmin. Inga ogynnsamma effekter på hjärtats retledningssystem

observerades efter samtidig administrering av digoxin och rivastigmin.

Metaboliska läkemedelsinteraktioner förefaller osannolika med tanke på rivastigmins metabolism,

även om rivastigmin kan hämma butyrylkolinesteras-medierad metabolism hos andra substanser.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Rivastigmin och/eller dess metaboliter passerar placentan hos dräktiga djur. Uppgift saknas om

huruvida detta sker hos människa. Data saknas från behandling av gravida kvinnor. I peri/postnatala

studier på råtta observerades en förlängd dräktighetstid. Rivastigmin skall användas under graviditet

endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Hos djur utsöndras rivastigmin i mjölk. Uppgift saknas om huruvida rivastigmin passerar över i

modersmjölken. Kvinnor som tar rivastigmin bör därför inte amma.

Fertilitet

Inga negativa effekter av rivastigmin har observerats på fertilitet eller fortplantningsförmåga hos råtta

(se avsnitt 5.3). Det finns inga kända effekter av rivastigmin på fertilitet hos människa.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Alzheimers sjukdom kan ge upphov till successiv nedsättning av förmågan att framföra fordon eller

hantera maskiner. Rivastigmin kan dessutom orsaka yrsel och sömnighet, särskilt i början av

behandlingen eller vid dosökning. Rivastigmin har följaktligen mindre eller måttlig effekt på förmågan

att framföra fordon och använda maskiner. Därför bör patienter med demens som tar rivastigmin

regelbundet bedömas av behandlande läkare med avseende på förmåga att framföra fordon eller arbeta

med komplicerade maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna är gastrointestinala och inkluderar illamående (38 %) och

kräkning (23 %), särskilt under dostitrering. Kvinnliga patienter i kliniska studier drabbades oftare än

manliga patienter av mag- tarmbiverkningar och viktminskning.

Biverkningar i tabellform

Biverkningarna i tabell 1 och tabell 2 anges utifrån organsystemklass och frekvenskategori enligt

MedDRA. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10);

vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket

sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Följande biverkningar, angivna i tabell 1, har rapporterats från patienter med Alzheimers sjukdom som

behandlats med rivastigmin.

Tabell 1

Infektioner och infestationer

Mycket sällsynta

Urinvägsinfektion

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Vanliga

Ingen känd frekvens

Anorexi

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Mardrömmar

Agitation

Förvirring

Sömnlöshet

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Yrsel

Huvudvärk

Sömnighet

Tremor

Synkope

Krampanfall

Extrapyramidala symtom (inklusive försämring av

Parkinsons sjukdom)

Hjärtat

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Angina pectoris

Hjärtarytmier (t ex bradykardi, atrioventrikulärblock,

förmaksflimmer and takykardi)

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Mycket sällsynta

Högt blodtryck

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Mag- och duodenal sår

Gastrointestinala blödningar

Pankreatit

Vissa fall med kraftig kräkning var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.4).

Lever- och gallvägar

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Förhöjda levervärden

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Hudutslag

Pruritus, utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom

vid administreringsstället

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Trötthet och asteni

Olustkänsla

Fall

Undersökningar

Vanliga

Viktminskning

Tabell 2 visar biverkningar som rapporterats under kliniska prövningar som utförts med Parkinson-

patienter med demens som behandlats med rivastigmin kapslar.

Tabell 2

Metabolism och nutrition

Vanliga

Vanliga

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Ingen känd frekvens

Sömnlöshet

Rastlöshet

Hallucination, visuell

Depression

Aggression

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Mindre vanliga

Tremor

Yrsel

Sömnighet

Huvudvärk

Parkinsons sjukdom (försämring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Kugghjulsstelhet

Dystoni

Hjärtat

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Bradykardi

Förmaksflimmer

Atrioventrikulärblock

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Vanliga

Mindre vanliga

Hypertoni

Hypotension

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Saliv hypersekretion

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom vid

administreringsstället

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Fall

Trötthet och asteni

Gångrubbning

Parkinsonliknande gång

Tabell 3 visar patientantal och procent från en speciell 24 veckors klinisk prövning som utförts med

rivastigmin hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom med biverkningar vilka kan tänkas

reflektera försämring av parkinsonsymtom.

Tabell 3

Biverkningar som kan reflektera försämring av

parkinsonsymtom hos patienter med demens vid

Rivastigmin

Placebo

Parkinsons sjukdom

n (%)

n (%)

Totala antalet patienter studerade

Totala antalet patienter med biverkningar

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fall

Parkinsons sjukdom (försämring)

Saliv hypersekretion

Dyskinesi

Parkinsonism

Hypokinesi

Rörelserubbning

Bradykinesi

Dystoni

Gångrubbning

Muskelstelhet

Balanssvårigheter

Muskuloskeletal stelhet

Stelhet

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1.,)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.

Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9

Överdosering

Symtom

De flesta fall av oavsiktlig överdosering har inte gett upphov till några kliniska symtom och nästan

samtliga patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timmar efter överdoseringen.

Kolinerg toxicitet har rapporterats med muskarina symtom som observeras vid måttliga förgiftningar

såsom mios, rodnad, matsmältningsrubbningar inklusive magsmärta, illamående, kräkningar och

diarré, bradykardi, bronkospasm och ökad bronkiell sekretion, hyperhidros, ofrivillig urinering

och/eller defekation, tårflöde, hypotension och hypersalivering.

I mer allvarliga fall kan nikotinliknande effekter utvecklas såsom muskelsvaghet, fascikulationer,

kramper och andningsstillestånd med möjlig dödlig utgång.

Efter marknadsgodkännandet har det dessutom förekommit fall av yrsel, tremor, huvudvärk,

sömnighet, förvirringstillstånd, högt blodtryck, hallucinationer och sjukdomskänsla.

Hantering

Eftersom rivastigmin har en halveringstid i plasma på cirka 1 timme och en

acetylkolinesterashämmande duration på cirka 9 timmar rekommenderas i fall av asymtomatisk

överdos att inga ytterligare rivastigmindoser ges under de närmaste 24 timmarna. Om kraftigt

illamående och kräkningar uppträder i samband med överdosering bör behandling med antiemetika

övervägas. Symtomatisk behandling av andra biverkningar ges efter behov.

Vid kraftig överdosering kan atropin ges. Initialt bör 0,03 mg/kg atropinsulfat ges intravenöst och

påföljande doser bestäms med ledning av det kliniska svaret. Skopolamin som antidot rekommenderas

inte.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: psykoanaleptika, kolinesterashämmare, ATC-kod: N06DA03.

Rivastigmin är en acetyl- och butyrylkolinesterashämmare av karbamattyp, som antas underlätta den

kolinerga nervtransmissionen genom att fördröja nedbrytningen av acetylkolin som frisätts av

funktionellt intakta kolinerga neuron. Behandling med rivastigmin kan alltså ha gynnsam effekt på

sådana kolinergt medierade kognitiva brister som förekommer vid demens vid Alzheimers sjukdom

och Parkinsons sjukdom.

Rivastigmin interagerar med sina målenzym genom att bilda ett kovalent bundet komplex som

temporärt inaktiverar enzymen. En peroral dos på 3 mg till friska unga män minskar

acetylkolinesteras(AChE)aktiviteten i liquor med cirka 40% inom de första 1,5 timmarna efter

administrering. Enzymaktiviteten återgår till baseline cirka 9 timmar efter det att maximal hämning

uppnåtts. Hos Alzheimer-patienter var den rivastigmininducerade hämningen av AChE i liquor

dosberoende upp till 6 mg två gånger dagligen, vilket är den högsta dos som testats. Hämning av

butyrylkolinesteras-aktiviteten i liquor hos 14 Alzheimer-patienter behandlade med rivastigmin, var

jämförbar med den som erhölls av AChE.

Kliniska studier vid Alzheimers demens

Effekten av rivastigmin har dokumenterats med tre oberoende, områdesspecifika skattningsskalor, som

utvärderats med periodiska intervall under 6-månaders behandlingsperioder. Dessa skattningsskalor

inbegriper ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ett

funktionsbaserat mått på kognitiv förmåga), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of

Change-Plus, en omfattande allmän bedömning av patienten som görs av läkaren och som inkluderar

vårdgivarens uppfattning) och PDS (Progressive Deterioration Scale, en av vårdgivaren utförd

bedömning av hur patienten klarar vardagsbestyr, personlig hygien, intag av föda, på- och avklädning,

hushållsgöromål som inköp, bibehållen förmåga att orientera sig i omgivningarna liksom även

deltagande i aktiviteter som har med ekonomin etc att göra).

De studerade patienterna hade MMSE (Mini-Mental State Examination) poäng mellan 10–24.

Patienterna har poolats från två flexibla dosstudier av sammanlagt tre pivotala 26-veckors

multicenterstudier på patienter med lätt till måttligt svår Alzheimers demens. Andelen patienter som

uppvisar ett kliniskt relevant svar på behandlingen redovisas i Tabell 4 nedan. Kliniskt relevant

förbättring i dessa studier definierades främst som minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog,

förbättring på CIBIC-Plus och minst 10% förbättring på PDS.

I samma tabell ges ytterligare en definition av svar på behandlingen. Den sekundära definitionen på

svar krävde minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog, ingen försämring på CIBIC-Plus och ingen

försämring på PDS. Genomsnittlig faktisk daglig dos för de patienter som svarat på behandlingen i 6–

12 mg-gruppen, som motsvarade denna definition, var 9,3 mg. Det är viktigt att notera att skalorna

som använts vid denna indikation varierar och att direkta jämförelser av resultaten för olika

terapeutiska medel inte är giltiga.

Tabell 4

Patienter med kliniskt signifikant svar (%)

Avsedda att behandlas

Sist utförda observation

Mått på svar

Rivastigmin

6-12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6-12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: minst 4

poängs förbättring

21***

25***

CIBIC-Plus: förbättring

29***

32***

PDS: förbättring med

26***

30***

minst 10%

Minst 4 poängs förbättring

på ADAS-Cog utan

försämring på CIBIC-Plus

and PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniska studier på demens vid Parkinsons sjukdom

Effekten av rivastigmin på demens vid Parkinsons sjukdom har visats i en 24 veckors multicenter,

dubbelblind, placebo kontrollerad grundstudie och i efterföljande 24 veckors öppen

förlängningsstudie. Patienterna som ingick i studien hade ett MMSE (Mini-Mental State Examination)

poäng mellan 10–24. Effekt fastställdes genom två oberoende skattningsskalor som utvärderades vid

regelbundna intervall under den 6 månader långa behandlingen som visas i tabell 5 nedan: ADASCog,

ett mått på kognitiva funktioner och det globala måttet ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabell 5

Demens vid Parkinsons

sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmin

ADCS-CGIC

Placebo

ITT + RDO population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

ITT - LOCF population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

2 Medelvärden, kategorisk analys utförd med användning av van Elteren test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Trots att effekt kunde visas vid behandling av hela studiepopulationen, finns data som visade på

effektivare behandling hos en subgrupp jämförd med placebo mot måttligt svår demens vid Parkinsons

sjukdom. På samma sätt sågs en större behandlingseffekt hos patienter med Parkinsons sjukdom med

visuella hallucinationer (se tabell 6).

Tabell 6

Demens vid Parkinsons

Sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

Patienter med visuella

hallucinationer

Patienter utan visuella

hallucinationer

ITT + RDO population

Utgångsläge ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med måttligt svår

demens (MMSE 10-17)

Patienter med lindrig

demens (MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Utgångsvärde ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

rivastigmin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av Alzheimers demens och

för behandling av demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom (information om pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Rivastigmin munsönderfallande tablett är bioekvivalent mot rivastigmin kapslar, med likartad

absorptionshastighet och absorptionsgrad. Rivastigmin munsönderfallande tabletter kan användas som

ett alternativ till rivstigmin kapslar.

Absorption

Rivastigmin absorberas snabbt och fullständigt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom cirka 1

timme. Till följd av rivastigmins interaktion med målenzymet ökar biotillgängligheten cirka 1,5 gång

mer än förväntat på grundval av dosökningen. Den absoluta biotillgängligheten efter en dos om 3 mg

är cirka 36% ± 13%. Administrering av rivastigmin tillsammans med föda fördröjer absorptionen

(tmax) med 1,5 timme och sänker Cmax samt ökar AUC med cirka 30%.

Distribution

Proteinbindningen för rivastigmin är cirka 40%. Den passerar lätt blod-hjärnbarriären och har en

skenbar distributionsvolym mellan 1,8 och 2,7 l/kg.

Metabolism

Rivastigmin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning (halveringstid i plasma cirka 1 timme), via

kolinesteras-medierad hydrolys till den dekarbamylerade metaboliten. Denna metabolit uppvisar

minimal hämning av acetylkolinesteras in vitro (<10%).

Enligt in vitro-studier förväntas ingen farmakokinetisk interaktion med läkemedel som metaboliseras

via följande cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8,

CYP2C19, or CYP2B6. Enligt djurstudier är de huvudsakliga isoenzymerna i cytokrom P450-systemet

endast i liten omfattning involverade i rivastigmins metabolism. Total plasma clearance för

rivastigmin var cirka 130 l/timme efter en 0,2 mg intravenös dos och minskade till 70 l/timme efter en

2,7 mg intravenös dos.

Eliminering

Rivastigmin återfinns inte i urin i oförändrad form. Metaboliterna elimineras huvudsakligen renalt.

Efter administrering av

C-märkt rivastigmin observerades snabb och närmast fullständig elimination

via njurarna (> 90%) inom 24 timmar. Mindre än 1% av given dos återfinns i avföringen. Rivastigmin

eller den dekarbamylerade metaboliten ackumuleras ej hos patienter med Alzheimers sjukdom.

En populationsfarmakokinetisk analys visade att nikotinanvändning ökar oralt clearance för

rivastigmin med 23% hos patienter med Alzheimers sjukdom (n=75 rökare och 549 icke-rökare) efter

orala kapseldoser av rivastigmin upp till 12 mg/dag.

Äldre

Rivastigmins biotillgänglighet är högre hos äldre patienter än hos yngre, friska frivilliga

försökspersoner. Studier utförda på Alzheimer-patienter mellan 50 och 92 års ålder visar ingen

förändring av biotillgängligheten med stigande ålder.

Nedsatt leverfunktion

Cmax hos rivastigmin var cirka 60% högre och AUC var mer än två gånger så hög hos patienter med

lätt till måttligt nedsatt leverfunktion än hos friska personer.

Nedsatt njurfunktion

Cmax och AUC för rivastigmin var mer än två gånger så höga hos patienter med måttligt nedsatt

njurfunktion som hos friska personer; emellertid observerades inga förändringar i Cmax och AUC hos

patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med upprepade doser till råtta, mus och hund visade enbart på effekter orsakade av

en förhöjd farmakologisk aktivitet. Ingen toxisk påverkan på målorgan observerades. Det går inte att få

någon uppfattning om säkerhetsmarginalen för människa med utgångspunkt från de djurstudier som

genomförts.

Rivastigmin uppvisade ingen mutagenicitet i ett standardbatteri av tester in vitro och in vivo förutom i

ett test för kromosomskador på humana perifera lymfocyter vid en dos 10

gånger högre än maximal

klinisk exponering. Mikronucleus test in vivo var negativt. Den huvudsakliga metaboliten NAP226-90

uppvisade inte heller gentoxisk potential.

Inga tecken på karcinogenicitet noterades i studier på möss och råtta vid den maximalt tolererade

dosen, även om exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter var lägre än den humana

exponeringen. Efter normalisering till kroppsyta var exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter

ungefär lika med den maximala rekommenderade humana dygnsdosen om 12 mg/dag. Vid jämförelse

på dosnivå, uppnåddes en ca 6 gånger högre exponering hos djur vid den maximala humana dosen.

Rivastigmin passerar till placentan och utsöndras i bröstmjölk hos djur. Perorala studier på dräktiga

råttor och kaniner tyder inte på någon risk för teratogen effekt av rivastigmin. I perorala studier med

han- och honråttor observerades inga negativa effekter av rivastigmin på fertilitet eller

fortplantningsförmåga varken hos föräldragenerationen eller hos avkomman.

En risk för lätt ögon-/slemhinneirritation av rivastigmin har identifierats i en studie på kanin.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Mikrokristallin cellulosa

Hydroxipropylcellulosa

Spearmint smak (Pepparmyntolja, majsmaltodextrin)

Pepparmint smak (maltodextrin, arabiskt gummi, sorbitol E420, åkermyntaolja, L-mentol)

Krospovidon

Kalciumsilikat

Magnesiumstearat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

14x1, 28x1, 30x1, 56x1, 60x1 eller 112x1 tablett i perforerade endosblister av OPA/Al/PVC blister och

PET/Al avtagbart folie:

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

14x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/026

28x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/027

30x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/028

56x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/029

60x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/030

112x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/031

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det senaste godkännandet: 11/5/2009

Datum för den senaste förnyelsen: 16 januari 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Nimvastid 3 mg munsönderfallande tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje munsönderfallande tablett innehåller rivastigminvätetartratsalt ekvivalent med 3 mg rivastigmin.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje munsönderfallande tablett innehåller 10,5 µg sorbitol E420.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Munsönderfallande tabletter

Tabletterna är runda och vita.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår Alzheimers demens.

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling bör initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av

Alzheimers sjukdom eller demens vid Parkinsons sjukdom. Diagnos skall ställas i enlighet med

aktuella riktlinjer. Behandling med rivastigmin bör påbörjas endast om vårdgivare finns som kan

övervaka patientens medicinering kontinuerligt.

Dosering

Rivastigmin skall ges två gånger dagligen, i samband med morgonmål och kvällsmål.

Nimvastid munsönderfallande tablett ska placeras i munnen där den snabbt löses upp i saliven, för att

lätt kunna sväljas ned. Borttagande av den intakta munsönderfallande tabletten från munnen är svårt.

Eftersom den munsönderfallande tabletten är skör, bör den tas direkt efter att blistret har öppnats.

Rivastigmin munsönderfallande tablett är bioekvivalent mot rivastigmin kapslar, med likartad

absorptionshastighet och absorptionsgrad. Den har samma dosering och administreringsfrekvens som

rivstigmin kapslar. Rivastigmin munsönderfallande tabletter kan användas som ett alternativ till

rivstigmin kapslar.

Initialdos

1,5 mg två gånger dagligen.

Dostitrering

Startdosen är 1,5 mg två gånger dagligen. Om denna dos tolereras väl efter minst två veckors

behandling kan dosen ökas till 3 mg två gånger dagligen. Därpå följande dosökningar till 4,5 och

senare till 6 mg två gånger dagligen skall likaledes grundas på hur väl tidigare dosnivåer tolererats och

skall övervägas först efter åtminstone två veckors behandling på den tidigare dosnivån.

Om biverkningar (t ex illamående, kräkningar, buksmärtor eller aptitförlust), viktminskning eller

försämring av extrapyramidala symtom (t ex tremor) hos patienter med demens vid Parkinsons

sjukdom observeras under behandlingen kan flera doser utelämnas. Om biverkningar ändå kvarstår bör

dosen tillfälligt minskas till föregående väl tolererade dosnivå eller behandlingen kan behöva sättas ut.

Underhållsdos

Den effektiva dosen är 3 till 6 mg två gånger dagligen; för att uppnå maximal behandlingseffekt skall

patienten kvarstå på högsta väl tolererade dos. Rekommenderad högsta dygnsdos är 6 mg två gånger

dagligen.

Underhållsbehandling kan fortsätta så länge patienten har gynnsam effekt av behandlingen. Därför bör

den kliniska nyttan av rivastigmin kontrolleras regelbundet, särskilt för patienter som behandlas med

doser lägre än 3 mg två gånger dagligen. Har inte underhållsbehandlingen efter 3 månaders dosering

gett patienten en fördelaktig utveckling av demenssymtomen skall behandlingen sättas ut. Utsättande

bör också övervägas när terapeutisk effekt inte längre föreligger.

Det individuella svaret på rivastigmin går inte att förutsäga. Emellertid kunde bättre behandlingseffekt

ses hos patienter med Parkinsons sjukdom med måttligt svår demens. På samma sätt sågs större effekt

hos patienter med Parkinsons sjukdom med visuella hallucinationer (se avsnitt 5.1).

Behandlingseffekt har inte studerats i placebokontrollerade studier under längre tid än 6 månader.

Återinsättning

Ifall behandlingen avbryts i mer än tre dagar skall återinsättningen ske med 1,5 mg två gånger

dagligen. Dostitrering skall sedan utföras som beskrivet ovan.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion. På

grund av ökad exponering i denna population bör dock rekommendationer om dostitrering med hänsyn

till individuell fördragbarhet följas noga eftersom patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller

leverfunktion kan uppleva fler dosberoende biverkningar. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har

inte undersökts. Nimvastid munsönerfallande tabletter kan emellertid användas av denna patientgrupp

under förutsättning att noggrann övervakning sker (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Nimvastid för en pediatrisk population vid behandling av

Alzheimers sjukdom.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra karbamatderivat eller mot något hjälpämne som

anges i avsnitt 6.1.

Tidigare reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med rivastigmin

plåster (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Frekvensen och graden av biverkningar ökar vanligen vid högre doser. Ifall behandlingen avbryts i fler

än tre dagar, skall den återinsättas med 1,5 mg två gånger dagligen för att minska risken för

biverkningar (t.ex. kräkningar).

Hudreaktioner på applikationsstället kan förekomma med rivastigmin plåster och är vanligtvis milda

eller måttliga i intensitet. Reaktionerna i sig är inte en indikation på sensibilisering, men användning

av rivastigmin plåster kan dock leda till allergisk kontaktdermatit.

Allergisk kontaktdermatit bör misstänkas om reaktioner vid applikationsstället sprids utanför plåstrets

storlek, om tecken på en intensivare lokal reaktion uppstår (t.ex. ökande erytem, ödem, papler,

vesikler) och om symtomen inte förbättras signifikant inom 48 timmar efter avlägsnande av plåstret. I

dessa fall skall behandlingen sättas ut (se avsnitt 4.3).

Patienter som utvecklar reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med

rivastigmin plåster och som fortfarande är i behov av rivastigminbehandling bör endast övergå till oralt

rivastigmin efter negativt allergitest och under noggrann medicinsk övervakning. Det är möjligt att

vissa patienter som sensibiliserats för rivastigmin efter exponering av rivastigmin plåster inte kan ta

rivastigmin i någon form.

Efter marknadsgodkännande har utbredd allergisk dermatit rapporterats hos patienter efter användning

av rivastigmin oavsett administreringsväg (oral, transdermal). I dessa fall skall behandlingen sättas ut

(se avsnitt 4.3).

Patienter och vårdgivare skall meddelas i enlighet därmed.

Dostitrering: Biverkningar (t ex högt blodtryck och hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens och försämring av extrapyramidala symtom, särskilt tremor, hos patienter med demens vid

Parkinsons sjukdom) har observerats kort efter dosökning. En dosminskning kan motverka detta. I

annat fall, har rivastigmin satts ut (se avsnitt 4.8).

Gastrointestinala störningar såsom illamående, kräkningar och diarré är dosrelaterade och kan

uppträda särskilt vid påbörjande av behandling och/eller vid dosökning (se avsnitt 4.8). Dessa

biverkningar uppträder oftare hos kvinnor. Patienter som uppvisar tecken eller symtom på dehydrering

på grund av kräkningar eller diarré under längre tid kan ges vätska intravenöst och dosen reduceras,

alternativt kan behandlingen helt sättas ut, om symtomen upptäcks och behandlas omedelbart.

Uttorkning kan vara associerat med allvarlig utgång.

Patienter med Alzheimers sjukdom kan gå ner i vikt. Kolinesterashämmare inklusive rivastigmin har

förknippats med viktnedgång hos dessa patienter. Patientens vikt bör kontrolleras under behandlingen.

Om kraftig kräkning uppstår i samband med rivastigminbehandling skall lämplig dosjustering göras

enligt dosrekommendationerna i avsnitt 4.2. Några fall med kraftiga kräkningar var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.8). Detta verkar inträffa särskilt efter dosökning eller vid höga doser av

rivastigmin.

Rivastigmin kan orsaka bradykardi vilket utgör en riskfaktor för torsades de pointes, främst hos

patienter med riskfaktorer. Försiktighet rekommenderas för patienter med högre risk att utveckla

torsades de pointes, till exempel de med okompenserad hjärtsvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt,

bradyarytmier, en predisposition för hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig användning av

läkemedel som är kända för att inducera QT-förlängning och/eller torsades de pointes (se avsnitt 4.5

och 4.8).

Försiktighet skall iakttas när rivastigmin ges till patienter med sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

eller överledningsfel (sinoatrialt block, AV-block) (se avsnitt 4.8).

Rivastigmin kan ge upphov till ökad magsyrasekretion. Försiktighet bör iakttas vid behandling av

patienter med aktivt magsår eller duodenalt sår eller patienter som är predisponerade för dessa

tillstånd.

Kolinesterashämmare skall ges med försiktighet till patienter som har haft astma eller obstruktiv

lungsjukdom.

Kolinomimetika kan inducera eller förvärra blåsobstruktion och kramper. Försiktighet rekommenderas

vid behandling av patienter som är predisponerade för dessa sjukdomar.

Behandling med rivastigmin till patienter med svår demens vid Alzheimers sjukdom eller svår demens

vid Parkinsons sjukdom, andra typer av demens eller andra typer av nedsatt minnesfunktion (t ex

åldersrelaterad kognitiv nedsättning) har inte undersökts. Användning i dessa patientpopulationer

rekommenderas därför inte.

Likt andra kolinomimetika kan rivastigmin förvärra eller inducera extrapyramidala symtom.

Försämring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, onormal gång) och en ökad förekomst eller intensitet av

tremor har observerats hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom (se avsnitt 4.8). Dessa

tillstånd har lett till att rivastigmin har satts ut i några fall (t ex utsättande pga tremor 1,7 % med

rivastigmin mot 0 % för placebo). Klinisk övervakning rekommenderas för dessa biverkningar.

Speciella patientgrupper

Patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller leverfunktion kan uppleva fler biverkningar (se

avsnitt 4.2 och 5.2). Rekommendationer om dostitrering med hänsyn till individuell fördragbarhet

måste följas noga. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte undersökts. Nimvastid kan

emellertid användas av denna patientgrupp under förutsättning att noggrann övervakning sker.

Patienter som väger under 50 kg kan uppleva fler biverkningar, och behandlingen kan behöva sättas ut

på grund av biverkningar.

Nimvastid innehåller sorbitol E420. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda

detta läkemedel: fruktosintolerans.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Rivastigmin är en kolinesterashämmare och kan därför förstärka effekterna av muskelavslappnande

medel av succinylkolintyp under narkos. Försiktighet rekommenderas därför vid val av

anestesiläkemedel. Eventuell dosjustering eller tillfälligt avbrytande av behandlingen kan övervägas

vid behov.

På grund av dess farmakodynamiska effekter och möjliga additiva effekter bör rivastigmin inte ges

samtidigt som andra kolinomimetika. Rivastigmin kan också påverka aktiviteten hos antikolinergika

(t.ex. oxybutynin, tolterodin).

Additiva effekter som leder till bradykardi (vilket kan resultera i synkope) har rapporterats vid

kombinerad användning av olika betablockerare (inklusive atenolol) och rivastigmin. Kardiovaskulära

betablockerare förväntas vara associerade med högst risk, men rapporter har också inkommit för

patienter som använt andra betablockerare. Försiktighet ska därför iakttas när rivastigmin kombineras

med betablockerare samt även andra medel som kan orsaka bradykardi (t.ex. klass III antiarytmika,

kalciumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Eftersom bradykardi utgör en riskfaktor för torsades de pointes, ska försiktighet iakttas vid

kombination av rivastigmin med torsades de pointes-inducerande läkemedel såsom antipsykotika dvs.

vissa fentiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid,

veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV,

halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin och moxifloxacin. Klinisk övervakning (EKG) kan också

vara nödvändig.

Ingen farmakokinetisk interaktion har observerats mellan rivastigmin och digoxin, warfarin, diazepam

eller fluoxetin i studier på friska frivilliga försökspersoner. Den warfarininducerade förlängningen av

protrombintiden påverkas inte av rivastigmin. Inga ogynnsamma effekter på hjärtats retledningssystem

observerades efter samtidig administrering av digoxin och rivastigmin.

Metaboliska läkemedelsinteraktioner förefaller osannolika med tanke på rivastigmins metabolism,

även om rivastigmin kan hämma butyrylkolinesteras-medierad metabolism hos andra substanser.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Rivastigmin och/eller dess metaboliter passerar placentan hos dräktiga djur. Uppgift saknas om

huruvida detta sker hos människa. Data saknas från behandling av gravida kvinnor. I peri/postnatala

studier på råtta observerades en förlängd dräktighetstid. Rivastigmin skall användas under graviditet

endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Hos djur utsöndras rivastigmin i mjölk. Uppgift saknas om huruvida rivastigmin passerar över i

modersmjölken. Kvinnor som tar rivastigmin bör därför inte amma.

Fertilitet

Inga negativa effekter av rivastigmin har observerats på fertilitet eller fortplantningsförmåga hos råtta

(se avsnitt 5.3). Det finns inga kända effekter av rivastigmin på fertilitet hos människa. Inga effekter

på fertilitet eller fosterutveckling har observerats på råtta och kanin, utom vid doser relaterade till

toxicitet hos modern.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Alzheimers sjukdom kan ge upphov till successiv nedsättning av förmågan att framföra fordon eller

hantera maskiner. Rivastigmin kan dessutom orsaka yrsel och sömnighet, särskilt i början av

behandlingen eller vid dosökning. Rivastigmin har följaktligen mindre eller måttlig effekt på förmågan

att framföra fordon och använda maskiner. Därför bör patienter med demens som tar rivastigmin

regelbundet bedömas av behandlande läkare med avseende på förmåga att framföra fordon eller arbeta

med komplicerade maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna är gastrointestinala och inkluderar illamående (38 %) och

kräkning (23 %), särskilt under dostitrering. Kvinnliga patienter i kliniska studier drabbades oftare än

manliga patienter av mag- tarmbiverkningar och viktminskning.

Biverkningar i tabellform

Biverkningarna i tabell 1 och tabell 2 anges utifrån organsystemklass och frekvenskategori enligt

MedDRA. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10);

vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket

sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Följande biverkningar, angivna i tabell 1, har rapporterats från patienter med Alzheimers sjukdom som

behandlats med rivastigmin.

Tabell 1

Infektioner och infestationer

Mycket sällsynta

Urinvägsinfektion

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Vanliga

Ingen känd frekvens

Anorexi

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mardrömmar

Agitation

Förvirring

Sömnlöshet

Depression

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Hallucinationer

Aggression, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Yrsel

Huvudvärk

Sömnighet

Tremor

Synkope

Krampanfall

Extrapyramidala symtom (inklusive försämring av

Parkinsons sjukdom)

Hjärtat

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Angina pectoris

Hjärtarytmier (t ex bradykardi, atrioventrikulärblock,

förmaksflimmer and takykardi)

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Mycket sällsynta

Högt blodtryck

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Mag- och duodenal sår

Gastrointestinala blödningar

Pankreatit

Vissa fall med kraftig kräkning var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.4).

Lever- och gallvägar

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Förhöjda levervärden

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Hudutslag

Pruritus, utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom

vid administreringsstället

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Trötthet och asteni

Olustkänsla

Fall

Undersökningar

Vanliga

Viktminskning

Tabell 2 visar biverkningar som rapporterats under kliniska prövningar som utförts med Parkinson-

patienter med demens som behandlats med rivastigmin kapslar.

Tabell 2

Metabolism och nutrition

Vanliga

Vanliga

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Ingen känd frekvens

Sömnlöshet

Rastlöshet

Hallucination, visuell

Depression

Aggression

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Mindre vanliga

Tremor

Yrsel

Sömnighet

Huvudvärk

Parkinsons sjukdom (försämring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Kugghjulsstelhet

Dystoni

Hjärtat

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Bradykardi

Förmaksflimmer

Atrioventrikulärblock

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Vanliga

Mindre vanliga

Hypertoni

Hypotension

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Saliv hypersekretion

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom

vid administreringsstället

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Fall

Trötthet och asteni

Gångrubbning

Parkinsonliknande gång

Tabell 3 visar patientantal och procent från en speciell 24 veckors klinisk prövning som utförts med

rivastigmin hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom med biverkningar vilka kan tänkas

reflektera försämring av parkinsonsymtom.

Tabell 3

Biverkningar som kan reflektera försämring av

parkinsonsymtom hos patienter med demens vid

Parkinsons sjukdom

Rivastigmin

n (%)

Placebo

n (%)

Totala antalet patienter studerade

362 (100)

179 (100)

Totala antalet patienter med biverkningar

99 (27,3)

28 (15,6)

Tremor

Fall

Parkinsons sjukdom (försämring)

Saliv hypersekretion

Dyskinesi

Parkinsonism

Hypokinesi

Rörelserubbning

Bradykinesi

Dystoni

Gångrubbning

Muskelstelhet

Balanssvårigheter

Muskuloskeletal stelhet

Stelhet

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1.,)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.

Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9

Överdosering

Symtom

De flesta fall av oavsiktlig överdosering har inte gett upphov till några kliniska symtom och nästan

samtliga patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timmar efter överdoseringen.

Kolinerg toxicitet har rapporterats med muskarina symtom som observeras vid måttliga förgiftningar

såsom mios, rodnad, matsmältningsrubbningar inklusive magsmärta, illamående, kräkningar och

diarré, bradykardi, bronkospasm och ökad bronkiell sekretion, hyperhidros, ofrivillig urinering

och/eller defekation, tårflöde, hypotension och hypersalivering.

I mer allvarliga fall kan nikotinliknande effekter utvecklas såsom muskelsvaghet, fascikulationer,

kramper och andningsstillestånd med möjlig dödlig utgång.

Efter marknadsgodkännandet har det dessutom förekommit fall av yrsel, tremor, huvudvärk,

sömnighet, förvirringstillstånd, högt blodtryck, hallucinationer och sjukdomskänsla.

Hantering

Eftersom rivastigmin har en halveringstid i plasma på cirka 1 timme och en

acetylkolinesterashämmande duration på cirka 9 timmar rekommenderas i fall av asymtomatisk

överdos att inga ytterligare rivastigmindoser ges under de närmaste 24 timmarna. Om kraftigt

illamående och kräkningar uppträder i samband med överdosering bör behandling med antiemetika

övervägas. Symtomatisk behandling av andra biverkningar ges efter behov.

Vid kraftig överdosering kan atropin ges. Initialt bör 0,03 mg/kg atropinsulfat ges intravenöst och

påföljande doser bestäms med ledning av det kliniska svaret. Skopolamin som antidot rekommenderas

inte.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: psykoanaleptika, kolinesterashämmare, ATC-kod: N06DA03.

Rivastigmin är en acetyl- och butyrylkolinesterashämmare av karbamattyp, som antas underlätta den

kolinerga nervtransmissionen genom att fördröja nedbrytningen av acetylkolin som frisätts av

funktionellt intakta kolinerga neuron. Behandling med rivastigmin kan alltså ha gynnsam effekt på

sådana kolinergt medierade kognitiva brister som förekommer vid demens vid Alzheimers sjukdom

och Parkinsons sjukdom.

Rivastigmin interagerar med sina målenzym genom att bilda ett kovalent bundet komplex som

temporärt inaktiverar enzymen. En peroral dos på 3 mg till friska unga män minskar

acetylkolinesteras(AChE)aktiviteten i liquor med cirka 40% inom de första 1,5 timmarna efter

administrering. Enzymaktiviteten återgår till baseline cirka 9 timmar efter det att maximal hämning

uppnåtts. Hos Alzheimer-patienter var den rivastigmininducerade hämningen av AChE i liquor

dosberoende upp till 6 mg två gånger dagligen, vilket är den högsta dos som testats. Hämning av

butyrylkolinesteras-aktiviteten i liquor hos 14 Alzheimer-patienter behandlade med rivastigmin, var

jämförbar med den som erhölls av AChE.

Kliniska studier vid Alzheimers demens

Effekten av rivastigmin har dokumenterats med tre oberoende, områdesspecifika skattningsskalor, som

utvärderats med periodiska intervall under 6-månaders behandlingsperioder. Dessa skattningsskalor

inbegriper ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ett

funktionsbaserat mått på kognitiv förmåga), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of

Change-Plus, en omfattande allmän bedömning av patienten som görs av läkaren och som inkluderar

vårdgivarens uppfattning) och PDS (Progressive Deterioration Scale, en av vårdgivaren utförd

bedömning av hur patienten klarar vardagsbestyr, personlig hygien, intag av föda, på- och avklädning,

hushållsgöromål som inköp, bibehållen förmåga att orientera sig i omgivningarna liksom även

deltagande i aktiviteter som har med ekonomin etc att göra).

De studerade patienterna hade MMSE (Mini-Mental State Examination) poäng mellan 10–24.

Patienterna har poolats från två flexibla dosstudier av sammanlagt tre pivotala 26-veckors

multicenterstudier på patienter med lätt till måttligt svår Alzheimers demens. Andelen patienter som

uppvisar ett kliniskt relevant svar på behandlingen redovisas i Tabell 4 nedan. Kliniskt relevant

förbättring i dessa studier definierades främst som minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog,

förbättring på CIBIC-Plus och minst 10% förbättring på PDS.

I samma tabell ges ytterligare en definition av svar på behandlingen. Den sekundära definitionen på

svar krävde minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog, ingen försämring på CIBIC-Plus och ingen

försämring på PDS. Genomsnittlig faktisk daglig dos för de patienter som svarat på behandlingen i 6–

12 mg-gruppen, som motsvarade denna definition, var 9,3 mg. Det är viktigt att notera att skalorna

som använts vid denna indikation varierar och att direkta jämförelser av resultaten för olika

terapeutiska medel inte är giltiga.

Tabell 4

Patienter med kliniskt signifikant svar (%)

Avsedda att behandlas

Sist utförda observation

Mått på svar

Rivastigmin

6-12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6-12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: minst 4

poängs förbättring

21***

25***

CIBIC-Plus: förbättring

29***

32***

PDS: förbättring med

minst 10%

26***

30***

Minst 4 poängs förbättring

på ADAS-Cog utan

12**

försämring på CIBIC-Plus

and PDS

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniska studier på demens vid Parkinsons sjukdom

Effekten av rivastigmin på demens vid Parkinsons sjukdom har visats i en 24 veckors multicenter,

dubbelblind, placebo kontrollerad grundstudie och i efterföljande 24 veckors öppen

förlängningsstudie. Patienterna som ingick i studien hade ett MMSE (Mini-Mental State Examination)

poäng mellan 10–24. Effekt fastställdes genom två oberoende skattningsskalor som utvärderades vid

regelbundna intervall under den 6 månader långa behandlingen som visas i tabell 5 nedan: ADASCog,

ett mått på kognitiva funktioner och det globala måttet ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabell 5

Demens vid Parkinsons

sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmin

ADCS-CGIC

Placebo

ITT + RDO population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

ITT - LOCF population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

2 Medelvärden, kategorisk analys utförd med användning av van Elteren test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Trots att effekt kunde visas vid behandling av hela studiepopulationen, finns data som visade på

effektivare behandling hos en subgrupp jämförd med placebo mot måttligt svår demens vid Parkinsons

sjukdom. På samma sätt sågs en större behandlingseffekt hos patienter med Parkinsons sjukdom med

visuella hallucinationer (se tabell 6).

Tabell 6

Demens vid Parkinsons

Sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

Patienter med visuella

hallucinationer

Patienter utan visuella

hallucinationer

ITT + RDO population

Utgångsläge ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med måttligt svår

demens (MMSE 10-17)

Patienter med lindrig

demens (MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Utgångsvärde ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

rivastigmin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av Alzheimers demens och

för behandling av demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom (information om pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Rivastigmin munsönderfallande tablett är bioekvivalent mot rivastigmin kapslar, med likartad

absorptionshastighet och absorptionsgrad. Rivastigmin munsönderfallande tabletter kan användas som

ett alternativ till rivstigmin kapslar.

Absorption

Rivastigmin absorberas snabbt och fullständigt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom cirka 1

timme. Till följd av rivastigmins interaktion med målenzymet ökar biotillgängligheten cirka 1,5 gång

mer än förväntat på grundval av dosökningen. Den absoluta biotillgängligheten efter en dos om 3 mg

är cirka 36% ± 13%. Administrering av rivastigmin tillsammans med föda fördröjer absorptionen

(tmax) med 1,5 timme och sänker Cmax samt ökar AUC med cirka 30%.

Distribution

Proteinbindningen för rivastigmin är cirka 40%. Den passerar lätt blod-hjärnbarriären och har en

skenbar distributionsvolym mellan 1,8 och 2,7 l/kg.

Metabolism

Rivastigmin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning (halveringstid i plasma cirka 1 timme), via

kolinesteras-medierad hydrolys till den dekarbamylerade metaboliten. Denna metabolit uppvisar

minimal hämning av acetylkolinesteras in vitro (<10%).

Enligt in vitro-studier förväntas ingen farmakokinetisk interaktion med läkemedel som metaboliseras

via följande cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8,

CYP2C19, or CYP2B6. Enligt djurstudier är de huvudsakliga isoenzymerna i cytokrom P450-systemet

endast i liten omfattning involverade i rivastigmins metabolism. Total plasma clearance för

rivastigmin var cirka 130 l/timme efter en 0,2 mg intravenös dos och minskade till 70 l/timme efter en

2,7 mg intravenös dos.

Eliminering

Rivastigmin återfinns inte i urin i oförändrad form. Metaboliterna elimineras huvudsakligen renalt.

Efter administrering av

C-märkt rivastigmin observerades snabb och närmast fullständig elimination

via njurarna (> 90%) inom 24 timmar. Mindre än 1% av given dos återfinns i avföringen. Rivastigmin

eller den dekarbamylerade metaboliten ackumuleras ej hos patienter med Alzheimers sjukdom.

En populationsfarmakokinetisk analys visade att nikotinanvändning ökar oralt clearance för

rivastigmin med 23% hos patienter med Alzheimers sjukdom (n=75 rökare och 549 icke-rökare) efter

orala kapseldoser av rivastigmin upp till 12 mg/dag.

Äldre

Rivastigmins biotillgänglighet är högre hos äldre patienter än hos yngre, friska frivilliga

försökspersoner. Studier utförda på Alzheimer-patienter mellan 50 och 92 års ålder visar ingen

förändring av biotillgängligheten med stigande ålder.

Nedsatt leverfunktion

Cmax hos rivastigmin var cirka 60% högre och AUC var mer än två gånger så hög hos patienter med

lätt till måttligt nedsatt leverfunktion än hos friska personer.

Nedsatt njurfunktion

Cmax och AUC för rivastigmin var mer än två gånger så höga hos patienter med måttligt nedsatt

njurfunktion som hos friska personer; emellertid observerades inga förändringar i Cmax och AUC hos

patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med upprepade doser till råtta, mus och hund visade enbart på effekter orsakade av

en förhöjd farmakologisk aktivitet. Ingen toxisk påverkan på målorgan observerades. Det går inte att få

någon uppfattning om säkerhetsmarginalen för människa med utgångspunkt från de djurstudier som

genomförts.

Rivastigmin uppvisade ingen mutagenicitet i ett standardbatteri av tester in vitro och in vivo förutom i

ett test för kromosomskador på humana perifera lymfocyter vid en dos 10

gånger högre än maximal

klinisk exponering. Mikronucleus test in vivo var negativt. Den huvudsakliga metaboliten NAP226-90

uppvisade inte heller gentoxisk potential.

Inga tecken på karcinogenicitet noterades i studier på möss och råtta vid den maximalt tolererade

dosen, även om exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter var lägre än den humana

exponeringen. Efter normalisering till kroppsyta var exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter

ungefär lika med den maximala rekommenderade humana dygnsdosen om 12 mg/dag. Vid jämförelse

på dosnivå, uppnåddes en ca 6 gånger högre exponering hos djur vid den maximala humana dosen.

Rivastigmin passerar till placentan och utsöndras i bröstmjölk hos djur. Perorala studier på dräktiga

råttor och kaniner tyder inte på någon risk för teratogen effekt av rivastigmin. I perorala studier med

han- och honråttor observerades inga negativa effekter av rivastigmin på fertilitet eller

fortplantningsförmåga varken hos föräldragenerationen eller hos avkomman.

En risk för lätt ögon-/slemhinneirritation av rivastigmin har identifierats i en studie på kanin.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Mikrokristallin cellulosa

Hydroxipropylcellulosa

Spearmint smak (Pepparmyntolja, majsmaltodextrin)

Pepparmint smak (maltodextrin, arabiskt gummi, sorbitol E420, åkermyntaolja, Krospovidon

Kalciumsilikat

Magnesiumstearat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

28x1, 30x1, 56x1, 60x1 eller 112x1 tablett i perforerade endosblister av OPA/Al/PVC blister och

PET/Al avtagbart folie.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

28x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/032

30x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/033

56x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/034

60x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/035

112x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/036

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 11/5/2009

Datum för den senaste förnyelsen: 16 januari 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Nimvastid 4,5 mg munsönderfallande tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje munsönderfallande tablett innehåller rivastigminvätetartratsalt ekvivalent med 4,5 mg

rivastigmin.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje munsönderfallande tablett innehåller 15,75 µg sorbitol E420.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Munsönderfallande tabletter

Tabletterna är runda och vita.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår Alzheimers demens.

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling bör initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av

Alzheimers sjukdom eller demens vid Parkinsons sjukdom. Diagnos skall ställas i enlighet med

aktuella riktlinjer. Behandling med rivastigmin bör påbörjas endast om vårdgivare finns som kan

övervaka patientens medicinering kontinuerligt.

Dosering

Rivastigmin skall ges två gånger dagligen, i samband med morgonmål och kvällsmål.

Nimvastid munsönderfallande tablett ska placeras i munnen där den snabbt löses upp i saliven, för att

lätt kunna sväljas ned. Borttagande av den intakta munsönderfallande tabletten från munnen är svårt.

Eftersom den munsönderfallande tabletten är skör, bör den tas direkt efter att blistret har öppnats.

Rivastigmin munsönderfallande tablett är bioekvivalent mot rivastigmin kapslar, med likartad

absorptionshastighet och absorptionsgrad. Den har samma dosering och administreringsfrekvens som

rivstigmin kapslar. Rivastigmin munsönderfallande tabletter kan användas som ett alternativ till

rivstigmin kapslar.

Initialdos

1,5 mg två gånger dagligen.

Dostitrering

Startdosen är 1,5 mg två gånger dagligen. Om denna dos tolereras väl efter minst två veckors

behandling kan dosen ökas till 3 mg två gånger dagligen. Därpå följande dosökningar till 4,5 och

senare till 6 mg två gånger dagligen skall likaledes grundas på hur väl tidigare dosnivåer tolererats och

skall övervägas först efter åtminstone två veckors behandling på den tidigare dosnivån.

Om biverkningar (t ex illamående, kräkningar, buksmärtor eller aptitförlust), viktminskning eller

försämring av extrapyramidala symtom (t ex tremor) hos patienter med demens vid Parkinsons

sjukdom observeras under behandlingen kan flera doser utelämnas. Om biverkningar ändå kvarstår bör

dosen tillfälligt minskas till föregående väl tolererade dosnivå eller behandlingen kan behöva sättas ut.

Underhållsdos

Den effektiva dosen är 3 till 6 mg två gånger dagligen; för att uppnå maximal behandlingseffekt skall

patienten kvarstå på högsta väl tolererade dos. Rekommenderad högsta dygnsdos är 6 mg två gånger

dagligen.

Underhållsbehandling kan fortsätta så länge patienten har gynnsam effekt av behandlingen. Därför bör

den kliniska nyttan av rivastigmin kontrolleras regelbundet, särskilt för patienter som behandlas med

doser lägre än 3 mg två gånger dagligen. Har inte underhållsbehandlingen efter 3 månaders dosering

gett patienten en fördelaktig utveckling av demenssymtomen skall behandlingen sättas ut. Utsättande

bör också övervägas när terapeutisk effekt inte längre föreligger.

Det individuella svaret på rivastigmin går inte att förutsäga. Emellertid kunde bättre behandlingseffekt

ses hos patienter med Parkinsons sjukdom med måttligt svår demens. På samma sätt sågs större effekt

hos patienter med Parkinsons sjukdom med visuella hallucinationer (se avsnitt 5.1).

Behandlingseffekt har inte studerats i placebokontrollerade studier under längre tid än 6 månader.

Återinsättning

Ifall behandlingen avbryts i mer än tre dagar skall återinsättningen ske med 1,5 mg två gånger

dagligen. Dostitrering skall sedan utföras som beskrivet ovan.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion. På

grund av ökad exponering i denna population bör dock rekommendationer om dostitrering med hänsyn

till individuell fördragbarhet följas noga eftersom patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller

leverfunktion kan uppleva fler dosberoende biverkningar. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har

inte undersökts. Nimvastid munsönderfallande tabletter kan emellertid användas av denna patientgrupp

under förutsättning att noggrann övervakning sker (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Nimvastid för en pediatrisk population vid behandling av

Alzheimers sjukdom.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra karbamatderivat eller mot något hjälpämne som

anges i avsnitt 6.1.

Tidigare reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med rivastigmin

plåster (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Frekvensen och graden av biverkningar ökar vanligen vid högre doser. Ifall behandlingen avbryts i fler

än tre dagar, skall den återinsättas med 1,5 mg två gånger dagligen för att minska risken för

biverkningar (t.ex. kräkningar).

Hudreaktioner på applikationsstället kan förekomma med rivastigmin plåster och är vanligtvis milda

eller måttliga i intensitet. Reaktionerna i sig är inte en indikation på sensibilisering, men användning

av rivastigmin plåster kan dock leda till allergisk kontaktdermatit.

Allergisk kontaktdermatit bör misstänkas om reaktioner vid applikationsstället sprids utanför plåstrets

storlek, om tecken på en intensivare lokal reaktion uppstår (t.ex. ökande erytem, ödem, papler,

vesikler) och om symtomen inte förbättras signifikant inom 48 timmar efter avlägsnande av plåstret. I

dessa fall skall behandlingen sättas ut (se avsnitt 4.3).

Patienter som utvecklar reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med

rivastigmin plåster och som fortfarande är i behov av rivastigminbehandling bör endast övergå till oralt

rivastigmin efter negativt allergitest och under noggrann medicinsk övervakning. Det är möjligt att

vissa patienter som sensibiliserats för rivastigmin efter exponering av rivastigmin plåster inte kan ta

rivastigmin i någon form.

Efter marknadsgodkännande har utbredd allergisk dermatit rapporterats hos patienter efter användning

av rivastigmin oavsett administreringsväg (oral, transdermal). I dessa fall skall behandlingen sättas ut

(se avsnitt 4.3).

Patienter och vårdgivare skall meddelas i enlighet därmed.

Dostitrering: Biverkningar (t ex högt blodtryck och hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens och försämring av extrapyramidala symtom, särskilt tremor, hos patienter med demens vid

Parkinsons sjukdom) har observerats kort efter dosökning. En dosminskning kan motverka detta. I

annat fall, har rivastigmin satts ut (se avsnitt 4.8).

Gastrointestinala störningar såsom illamående, kräkningar och diarré är dosrelaterade och kan

uppträda särskilt vid påbörjande av behandling och/eller vid dosökning (se avsnitt 4.8). Dessa

biverkningar uppträder oftare hos kvinnor. Patienter som uppvisar tecken eller symtom på dehydrering

på grund av kräkningar eller diarré under längre tid kan ges vätska intravenöst och dosen reduceras,

alternativt kan behandlingen helt sättas ut, om symtomen upptäcks och behandlas omedelbart.

Uttorkning kan vara associerat med allvarlig utgång.

Patienter med Alzheimers sjukdom kan gå ner i vikt. Kolinesterashämmare inklusive rivastigmin har

förknippats med viktnedgång hos dessa patienter. Patientens vikt bör kontrolleras under behandlingen.

Om kraftig kräkning uppstår i samband med rivastigminbehandling skall lämplig dosjustering göras

enligt dosrekommendationerna i avsnitt 4.2. Några fall med kraftiga kräkningar var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.8). Detta verkar inträffa särskilt efter dosökning eller vid höga doser av

rivastigmin.

Rivastigmin kan orsaka bradykardi vilket utgör en riskfaktor för torsades de pointes, främst hos

patienter med riskfaktorer. Försiktighet rekommenderas för patienter med högre risk att utveckla

torsades de pointes, till exempel de med okompenserad hjärtsvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt,

bradyarytmier, en predisposition för hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig användning av

läkemedel som är kända för att inducera QT-förlängning och/eller torsades de pointes (se avsnitt 4.5

och 4.8).

Försiktighet skall iakttas när rivastigmin ges till patienter med sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

eller överledningsfel (sinoatrialt block, AV-block) (se avsnitt 4.8).

Rivastigmin kan ge upphov till ökad magsyrasekretion. Försiktighet bör iakttas vid behandling av

patienter med aktivt magsår eller duodenalt sår eller patienter som är predisponerade för dessa

tillstånd.

Kolinesterashämmare skall ges med försiktighet till patienter som har haft astma eller obstruktiv

lungsjukdom.

Kolinomimetika kan inducera eller förvärra blåsobstruktion och kramper. Försiktighet rekommenderas

vid behandling av patienter som är predisponerade för dessa sjukdomar.

Behandling med rivastigmin till patienter med svår demens vid Alzheimers sjukdom eller svår demens

vid Parkinsons sjukdom, andra typer av demens eller andra typer av nedsatt minnesfunktion (t ex

åldersrelaterad kognitiv nedsättning) har inte undersökts. Användning i dessa patientpopulationer

rekommenderas därför inte.

Likt andra kolinomimetika kan rivastigmin förvärra eller inducera extrapyramidala symtom.

Försämring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, onormal gång) och en ökad förekomst eller intensitet av

tremor har observerats hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom (se avsnitt 4.8). Dessa

tillstånd har lett till att rivastigmin har satts ut i några fall (t ex utsättande pga tremor 1,7 % med

rivastigmin mot 0 % för placebo). Klinisk övervakning rekommenderas för dessa biverkningar.

Speciella patientgrupper

Patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller leverfunktion kan uppleva fler biverkningar (se

avsnitt 4.2 och 5.2). Rekommendationer om dostitrering med hänsyn till individuell fördragbarhet

måste följas noga. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte undersökts. Nimvastid kan

emellertid användas av denna patientgrupp under förutsättning att noggrann övervakning sker.

Patienter som väger under 50 kg kan uppleva fler biverkningar, och behandlingen kan behöva sättas ut

på grund av biverkningar.

Nimvastid innehåller sorbitol E420. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda

detta läkemedel: fruktosintolerans.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Rivastigmin är en kolinesterashämmare och kan därför förstärka effekterna av muskelavslappnande

medel av succinylkolintyp under narkos. Försiktighet rekommenderas därför vid val av

anestesiläkemedel. Eventuell dosjustering eller tillfälligt avbrytande av behandlingen kan övervägas

vid behov.

På grund av dess farmakodynamiska effekter och möjliga additiva effekter bör rivastigmin inte ges

samtidigt som andra kolinomimetika. Rivastigmin kan också påverka aktiviteten hos antikolinergika

(t.ex. oxybutynin, tolterodin).

Additiva effekter som leder till bradykardi (vilket kan resultera i synkope) har rapporterats vid

kombinerad användning av olika betablockerare (inklusive atenolol) och rivastigmin. Kardiovaskulära

betablockerare förväntas vara associerade med högst risk, men rapporter har också inkommit för

patienter som använt andra betablockerare. Försiktighet ska därför iakttas när rivastigmin kombineras

med betablockerare samt även andra medel som kan orsaka bradykardi (t.ex. klass III antiarytmika,

kalciumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Eftersom bradykardi utgör en riskfaktor för torsades de pointes, ska försiktighet iakttas vid

kombination av rivastigmin med torsades de pointes-inducerande läkemedel såsom antipsykotika dvs.

vissa fentiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid,

veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV,

halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin och moxifloxacin. Klinisk övervakning (EKG) kan också

vara nödvändig.

Ingen farmakokinetisk interaktion har observerats mellan rivastigmin och digoxin, warfarin, diazepam

eller fluoxetin i studier på friska frivilliga försökspersoner. Den warfarininducerade förlängningen av

protrombintiden påverkas inte av rivastigmin. Inga ogynnsamma effekter på hjärtats retledningssystem

observerades efter samtidig administrering av digoxin och rivastigmin.

Metaboliska läkemedelsinteraktioner förefaller osannolika med tanke på rivastigmins metabolism,

även om rivastigmin kan hämma butyrylkolinesteras-medierad metabolism hos andra substanser.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Rivastigmin och/eller dess metaboliter passerar placentan hos dräktiga djur. Uppgift saknas om

huruvida detta sker hos människa. Data saknas från behandling av gravida kvinnor. I peri/postnatala

studier på råtta observerades en förlängd dräktighetstid. Rivastigmin skall användas under graviditet

endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Hos djur utsöndras rivastigmin i mjölk. Uppgift saknas om huruvida rivastigmin passerar över i

modersmjölken. Kvinnor som tar rivastigmin bör därför inte amma.

Fertilitet

Inga negativa effekter av rivastigmin har observerats på fertilitet eller fortplantningsförmåga hos råtta

(se avsnitt 5.3). Det finns inga kända effekter av rivastigmin på fertilitet hos människa.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Alzheimers sjukdom kan ge upphov till successiv nedsättning av förmågan att framföra fordon eller

hantera maskiner. Rivastigmin kan dessutom orsaka yrsel och sömnighet, särskilt i början av

behandlingen eller vid dosökning. Rivastigmin har följaktligen mindre eller måttlig effekt på förmågan

att framföra fordon och använda maskiner. Därför bör patienter med demens som tar rivastigmin

regelbundet bedömas av behandlande läkare med avseende på förmåga att framföra fordon eller arbeta

med komplicerade maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna är gastrointestinala och inkluderar illamående (38 %) och

kräkning (23 %), särskilt under dostitrering. Kvinnliga patienter i kliniska studier drabbades oftare än

manliga patienter av mag- tarmbiverkningar och viktminskning.

Biverkningar i tabellform

Biverkningarna i tabell 1 och tabell 2 anges utifrån organsystemklass och frekvenskategori enligt

MedDRA. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10);

vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket

sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Följande biverkningar, angivna i tabell 1, har rapporterats från patienter med Alzheimers sjukdom som

behandlats med rivastigmin.

Tabell 1

Infektioner och infestationer

Mycket sällsynta

Urinvägsinfektion

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Vanliga

Ingen känd frekvens

Anorexi

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Mardrömmar

Agitation

Förvirring

Sömnlöshet

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Yrsel

Huvudvärk

Sömnighet

Tremor

Synkope

Krampanfall

Extrapyramidala symtom (inklusive försämring av

Parkinsons sjukdom)

Hjärtat

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Angina pectoris

Hjärtarytmier (t ex bradykardi, atrioventrikulärblock,

förmaksflimmer and takykardi)

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Mycket sällsynta

Högt blodtryck

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Mag- och duodenal sår

Gastrointestinala blödningar

Pankreatit

Vissa fall med kraftig kräkning var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.4).

Lever- och gallvägar

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Förhöjda levervärden

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Hudutslag

Pruritus, utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom

vid administreringsstället

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Trötthet och asteni

Olustkänsla

Fall

Undersökningar

Vanliga

Viktminskning

Tabell 2 visar biverkningar som rapporterats under kliniska prövningar som utförts med Parkinson-

patienter med demens som behandlats med rivastigmin kapslar.

Tabell 2

Metabolism och nutrition

Vanliga

Vanliga

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Ingen känd frekvens

Sömnlöshet

Rastlöshet

Hallucination, visuell

Depression

Aggression

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Mindre vanliga

Tremor

Yrsel

Sömnighet

Huvudvärk

Parkinsons sjukdom (försämring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Kugghjulsstelhet

Dystoni

Hjärtat

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Bradykardi

Förmaksflimmer

Atrioventrikulärblock

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Vanliga

Mindre vanliga

Hypertoni

Hypotension

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Saliv hypersekretion

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom vid

administreringsstället

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Fall

Trötthet och asteni

Gångrubbning

Parkinsonliknande gång

Tabell 3 visar patientantal och procent från en speciell 24 veckors klinisk prövning som utförts med

rivastigmin hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom med biverkningar vilka kan tänkas

reflektera försämring av parkinsonsymtom.

Tabell 3

Biverkningar som kan reflektera försämring av

parkinsonsymtom hos patienter med demens vid

Rivastigmin

Placebo

Parkinsons sjukdom

n (%)

n (%)

Totala antalet patienter studerade

Totala antalet patienter med biverkningar

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fall

Parkinsons sjukdom (försämring)

Saliv hypersekretion

Dyskinesi

Parkinsonism

Hypokinesi

Rörelserubbning

Bradykinesi

Dystoni

Gångrubbning

Muskelstelhet

Balanssvårigheter

Muskuloskeletal stelhet

Stelhet

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1.,)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.

Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9

Överdosering

Symtom

De flesta fall av oavsiktlig överdosering har inte gett upphov till några kliniska symtom och nästan

samtliga patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timmar efter överdoseringen.

Kolinerg toxicitet har rapporterats med muskarina symtom som observeras vid måttliga förgiftningar

såsom mios, rodnad, matsmältningsrubbningar inklusive magsmärta, illamående, kräkningar och

diarré, bradykardi, bronkospasm och ökad bronkiell sekretion, hyperhidros, ofrivillig urinering

och/eller defekation, tårflöde, hypotension och hypersalivering.

I mer allvarliga fall kan nikotinliknande effekter utvecklas såsom muskelsvaghet, fascikulationer,

kramper och andningsstillestånd med möjlig dödlig utgång.

Efter marknadsgodkännandet har det dessutom förekommit fall av yrsel, tremor, huvudvärk,

sömnighet, förvirringstillstånd, högt blodtryck, hallucinationer och sjukdomskänsla.

Hantering

Eftersom rivastigmin har en halveringstid i plasma på cirka 1 timme och en

acetylkolinesterashämmande duration på cirka 9 timmar rekommenderas i fall av asymtomatisk

överdos att inga ytterligare rivastigmindoser ges under de närmaste 24 timmarna. Om kraftigt

illamående och kräkningar uppträder i samband med överdosering bör behandling med antiemetika

övervägas. Symtomatisk behandling av andra biverkningar ges efter behov.

Vid kraftig överdosering kan atropin ges. Initialt bör 0,03 mg/kg atropinsulfat ges intravenöst och

påföljande doser bestäms med ledning av det kliniska svaret. Skopolamin som antidot rekommenderas

inte.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: psykoanaleptika, kolinesterashämmare, ATC-kod: N06DA03.

Rivastigmin är en acetyl- och butyrylkolinesterashämmare av karbamattyp, som antas underlätta den

kolinerga nervtransmissionen genom att fördröja nedbrytningen av acetylkolin som frisätts av

funktionellt intakta kolinerga neuron. Behandling med rivastigmin kan alltså ha gynnsam effekt på

sådana kolinergt medierade kognitiva brister som förekommer vid demens vid Alzheimers sjukdom

och Parkinsons sjukdom.

Rivastigmin interagerar med sina målenzym genom att bilda ett kovalent bundet komplex som

temporärt inaktiverar enzymen. En peroral dos på 3 mg till friska unga män minskar

acetylkolinesteras(AChE)aktiviteten i liquor med cirka 40% inom de första 1,5 timmarna efter

administrering. Enzymaktiviteten återgår till baseline cirka 9 timmar efter det att maximal hämning

uppnåtts. Hos Alzheimer-patienter var den rivastigmininducerade hämningen av AChE i liquor

dosberoende upp till 6 mg två gånger dagligen, vilket är den högsta dos som testats. Hämning av

butyrylkolinesteras-aktiviteten i liquor hos 14 Alzheimer-patienter behandlade med rivastigmin, var

jämförbar med den som erhölls av AChE.

Kliniska studier vid Alzheimers demens

Effekten av rivastigmin har dokumenterats med tre oberoende, områdesspecifika skattningsskalor, som

utvärderats med periodiska intervall under 6-månaders behandlingsperioder. Dessa skattningsskalor

inbegriper ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ett

funktionsbaserat mått på kognitiv förmåga), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of

Change-Plus, en omfattande allmän bedömning av patienten som görs av läkaren och som inkluderar

vårdgivarens uppfattning) och PDS (Progressive Deterioration Scale, en av vårdgivaren utförd

bedömning av hur patienten klarar vardagsbestyr, personlig hygien, intag av föda, på- och avklädning,

hushållsgöromål som inköp, bibehållen förmåga att orientera sig i omgivningarna liksom även

deltagande i aktiviteter som har med ekonomin etc att göra).

De studerade patienterna hade MMSE (Mini-Mental State Examination) poäng mellan 10–24.

Patienterna har poolats från två flexibla dosstudier av sammanlagt tre pivotala 26-veckors

multicenterstudier på patienter med lätt till måttligt svår Alzheimers demens. Andelen patienter som

uppvisar ett kliniskt relevant svar på behandlingen redovisas i Tabell 4 nedan. Kliniskt relevant

förbättring i dessa studier definierades främst som minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog,

förbättring på CIBIC-Plus och minst 10% förbättring på PDS.

I samma tabell ges ytterligare en definition av svar på behandlingen. Den sekundära definitionen på

svar krävde minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog, ingen försämring på CIBIC-Plus och ingen

försämring på PDS. Genomsnittlig faktisk daglig dos för de patienter som svarat på behandlingen i 6–

12 mg-gruppen, som motsvarade denna definition, var 9,3 mg. Det är viktigt att notera att skalorna

som använts vid denna indikation varierar och att direkta jämförelser av resultaten för olika

terapeutiska medel inte är giltiga.

Tabell 4

Patienter med kliniskt signifikant svar (%)

Avsedda att behandlas

Sist utförda observation

Mått på svar

Rivastigmin

6-12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6-12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: minst 4

poängs förbättring

21***

25***

CIBIC-Plus: förbättring

29***

32***

PDS: förbättring med

26***

30***

minst 10%

Minst 4 poängs förbättring

på ADAS-Cog utan

försämring på CIBIC-Plus

and PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniska studier på demens vid Parkinsons sjukdom

Effekten av rivastigmin på demens vid Parkinsons sjukdom har visats i en 24 veckors multicenter,

dubbelblind, placebo kontrollerad grundstudie och i efterföljande 24 veckors öppen

förlängningsstudie. Patienterna som ingick i studien hade ett MMSE (Mini-Mental State Examination)

poäng mellan 10–24. Effekt fastställdes genom två oberoende skattningsskalor som utvärderades vid

regelbundna intervall under den 6 månader långa behandlingen som visas i tabell 5 nedan: ADASCog,

ett mått på kognitiva funktioner och det globala måttet ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabell 5

Demens vid Parkinsons

Sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmin

ADCS-CGIC

Placebo

ITT + RDO population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

ITT - LOCF population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

2 Medelvärden, kategorisk analys utförd med användning av van Elteren test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Trots att effekt kunde visas vid behandling av hela studiepopulationen, finns data som visade på

effektivare behandling hos en subgrupp jämförd med placebo mot måttligt svår demens vid Parkinsons

sjukdom. På samma sätt sågs en större behandlingseffekt hos patienter med Parkinsons sjukdom med

visuella hallucinationer (se tabell 6).

Tabell 6

Demens vid Parkinsons

Sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

Patienter med visuella

hallucinationer

Patienter utan visuella

hallucinationer

ITT + RDO population

Utgångsläge ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med måttligt svår

demens (MMSE 10-17)

Patienter med lindrig

demens (MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Utgångsvärde ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

rivastigmin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av Alzheimers demens och

för behandling av demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom (information om pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Rivastigmin munsönderfallande tablett är bioekvivalent mot rivastigmin kapslar, med likartad

absorptionshastighet och absorptionsgrad. Rivastigmin munsönderfallande tabletter kan användas som

ett alternativ till rivstigmin kapslar.

Absorption

Rivastigmin absorberas snabbt och fullständigt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom cirka 1

timme. Till följd av rivastigmins interaktion med målenzymet ökar biotillgängligheten cirka 1,5 gång

mer än förväntat på grundval av dosökningen. Den absoluta biotillgängligheten efter en dos om 3 mg

är cirka 36% ± 13%. Administrering av rivastigmin tillsammans med föda fördröjer absorptionen

(tmax) med 1,5 timme och sänker Cmax samt ökar AUC med cirka 30%.

Distribution

Proteinbindningen för rivastigmin är cirka 40%. Den passerar lätt blod-hjärnbarriären och har en

skenbar distributionsvolym mellan 1,8 och 2,7 l/kg.

Metabolism

Rivastigmin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning (halveringstid i plasma cirka 1 timme), via

kolinesteras-medierad hydrolys till den dekarbamylerade metaboliten. Denna metabolit uppvisar

minimal hämning av acetylkolinesteras in vitro (<10%).

Enligt in vitro-studier förväntas ingen farmakokinetisk interaktion med läkemedel som metaboliseras

via följande cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8,

CYP2C19, or CYP2B6. Enligt djurstudier är de huvudsakliga isoenzymerna i cytokrom P450-systemet

endast i liten omfattning involverade i rivastigmins metabolism. Total plasma clearance för

rivastigmin var cirka 130 l/timme efter en 0,2 mg intravenös dos och minskade till 70 l/timme efter en

2,7 mg intravenös dos.

Eliminering

Rivastigmin återfinns inte i urin i oförändrad form. Metaboliterna elimineras huvudsakligen renalt.

Efter administrering av

C-märkt rivastigmin observerades snabb och närmast fullständig elimination

via njurarna (> 90%) inom 24 timmar. Mindre än 1% av given dos återfinns i avföringen. Rivastigmin

eller den dekarbamylerade metaboliten ackumuleras ej hos patienter med Alzheimers sjukdom.

En populationsfarmakokinetisk analys visade att nikotinanvändning ökar oralt clearance för

rivastigmin med 23% hos patienter med Alzheimers sjukdom (n=75 rökare och 549 icke-rökare) efter

orala kapseldoser av rivastigmin upp till 12 mg/dag.

Äldre

Rivastigmins biotillgänglighet är högre hos äldre patienter än hos yngre, friska frivilliga

försökspersoner. Studier utförda på Alzheimer-patienter mellan 50 och 92 års ålder visar ingen

förändring av biotillgängligheten med stigande ålder.

Nedsatt leverfunktion

Cmax hos rivastigmin var cirka 60% högre och AUC var mer än två gånger så hög hos patienter med

lätt till måttligt nedsatt leverfunktion än hos friska personer.

Nedsatt njurfunktion

Cmax och AUC för rivastigmin var mer än två gånger så höga hos patienter med måttligt nedsatt

njurfunktion som hos friska personer; emellertid observerades inga förändringar i Cmax och AUC hos

patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med upprepade doser till råtta, mus och hund visade enbart på effekter orsakade av

en förhöjd farmakologisk aktivitet. Ingen toxisk påverkan på målorgan observerades. Det går inte att få

någon uppfattning om säkerhetsmarginalen för människa med utgångspunkt från de djurstudier som

genomförts.

Rivastigmin uppvisade ingen mutagenicitet i ett standardbatteri av tester in vitro och in vivo förutom i

ett test för kromosomskador på humana perifera lymfocyter vid en dos 10

gånger högre än maximal

klinisk exponering. Mikronucleus test in vivo var negativt. Den huvudsakliga metaboliten NAP226-90

uppvisade inte heller gentoxisk potential.

Inga tecken på karcinogenicitet noterades i studier på möss och råtta vid den maximalt tolererade

dosen, även om exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter var lägre än den humana

exponeringen. Efter normalisering till kroppsyta var exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter

ungefär lika med den maximala rekommenderade humana dygnsdosen om 12 mg/dag. Vid jämförelse

på dosnivå, uppnåddes en ca 6 gånger högre exponering hos djur vid den maximala humana dosen.

Rivastigmin passerar till placentan och utsöndras i bröstmjölk hos djur. Perorala studier på dräktiga

råttor och kaniner tyder inte på någon risk för teratogen effekt av rivastigmin. I perorala studier med

han- och honråttor observerades inga negativa effekter av rivastigmin på fertilitet eller

fortplantningsförmåga varken hos föräldragenerationen eller hos avkomman.

En risk för lätt ögon-/slemhinneirritation av rivastigmin har identifierats i en studie på kanin.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Mikrokristallin cellulosa

Hydroxipropylcellulosa

Spearmint smak (Pepparmyntolja, majsmaltodextrin)

Pepparmint smak (maltodextrin, arabiskt gummi, sorbitol E420, åkermyntaolja, Krospovidon

Kalciumsilikat

Magnesiumstearat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

28x1, 30x1, 56x1, 60x1 eller 112x1 tablett i perforerade endosblister av OPA/Al/PVC blister och

PET/Al avtagbart folie.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

28x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/037

30x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/038

56x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/039

60x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/040

112x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/041

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 11/5/2009

Datum för den senaste förnyelsen: 16 januari 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Nimvastid 6 mg munsönderfallande tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje munsönderfallande tablett innehåller rivastigmin vätetartratsalt ekvivalent med 6 mg

rivastigmin.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje munsönderfallande tablett innehåller 21 µg sorbitol E420.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Munsönderfallande tabletter

Tabletterna är runda och vita.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår Alzheimers demens.

Symtomatisk behandling av lätt till måttligt svår demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling bör initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av

Alzheimers sjukdom eller demens vid Parkinsons sjukdom. Diagnos skall ställas i enlighet med

aktuella riktlinjer. Behandling med rivastigmin bör påbörjas endast om vårdgivare finns som kan

övervaka patientens medicinering kontinuerligt.

Dosering

Rivastigmin skall ges två gånger dagligen, i samband med morgonmål och kvällsmål.

Nimvastid munsönderfallande tablett ska placeras i munnen där den snabbt löses upp i saliven, för att

lätt kunna sväljas ned. Borttagande av den intakta munsönderfallande tabletten från munnen är svårt.

Eftersom den munsönderfallande tabletten är skör, bör den tas direkt efter att blistret har öppnats.

Rivastigmin munsönderfallande tablett är bioekvivalent mot rivastigmin kapslar, med likartad

absorptionshastighet och absorptionsgrad. Den har samma dosering och administreringsfrekvens som

rivstigmin kapslar. Rivastigmin munsönderfallande tabletter kan användas som ett alternativ till

rivstigmin kapslar.

Initialdos

1,5 mg två gånger dagligen.

Dostitrering

Startdosen är 1,5 mg två gånger dagligen. Om denna dos tolereras väl efter minst två veckors

behandling kan dosen ökas till 3 mg två gånger dagligen. Därpå följande dosökningar till 4,5 och

senare till 6 mg två gånger dagligen skall likaledes grundas på hur väl tidigare dosnivåer tolererats och

skall övervägas först efter åtminstone två veckors behandling på den tidigare dosnivån.

Om biverkningar (t ex illamående, kräkningar, buksmärtor eller aptitförlust), viktminskning eller

försämring av extrapyramidala symtom (t ex tremor) hos patienter med demens vid Parkinsons

sjukdom observeras under behandlingen kan flera doser utelämnas. Om biverkningar ändå kvarstår bör

dosen tillfälligt minskas till föregående väl tolererade dosnivå eller behandlingen kan behöva sättas ut.

Underhållsdos

Den effektiva dosen är 3 till 6 mg två gånger dagligen; för att uppnå maximal behandlingseffekt skall

patienten kvarstå på högsta väl tolererade dos. Rekommenderad högsta dygnsdos är 6 mg två gånger

dagligen.

Underhållsbehandling kan fortsätta så länge patienten har gynnsam effekt av behandlingen. Därför bör

den kliniska nyttan av rivastigmin kontrolleras regelbundet, särskilt för patienter som behandlas med

doser lägre än 3 mg två gånger dagligen. Har inte underhållsbehandlingen efter 3 månaders dosering

gett patienten en fördelaktig utveckling av demenssymtomen skall behandlingen sättas ut. Utsättande

bör också övervägas när terapeutisk effekt inte längre föreligger.

Det individuella svaret på rivastigmin går inte att förutsäga. Emellertid kunde bättre behandlingseffekt

ses hos patienter med Parkinsons sjukdom med måttligt svår demens. På samma sätt sågs större effekt

hos patienter med Parkinsons sjukdom med visuella hallucinationer (se avsnitt 5.1).

Behandlingseffekt har inte studerats i placebokontrollerade studier under längre tid än 6 månader.

Återinsättning

Ifall behandlingen avbryts i mer än tre dagar skall återinsättningen ske med 1,5 mg två gånger

dagligen. Dostitrering skall sedan utföras som beskrivet ovan.

Nedsatt njur- och leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion. På

grund av ökad exponering i denna population bör dock rekommendationer om dostitrering med hänsyn

till individuell fördragbarhet följas noga eftersom patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller

leverfunktion kan uppleva fler dosberoende biverkningar. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har

inte undersökts. Nimvastid munsönderfallande tabletter kan emellertid användas av denna patientgrupp

under förutsättning att noggrann övervakning sker (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Nimvastid för en pediatrisk population vid behandling av

Alzheimers sjukdom.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra karbamatderivat eller mot något hjälpämne som

anges i avsnitt 6.1.

Tidigare reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med rivastigmin

plåster (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

Frekvensen och graden av biverkningar ökar vanligen vid högre doser. Ifall behandlingen avbryts i fler

än tre dagar, skall den återinsättas med 1,5 mg två gånger dagligen för att minska risken för

biverkningar (t.ex. kräkningar).

Hudreaktioner på applikationsstället kan förekomma med rivastigmin plåster och är vanligtvis milda

eller måttliga i intensitet. Reaktionerna i sig är inte en indikation på sensibilisering, men användning

av rivastigmin plåster kan dock leda till allergisk kontaktdermatit.

Allergisk kontaktdermatit bör misstänkas om reaktioner vid applikationsstället sprids utanför plåstrets

storlek, om tecken på en intensivare lokal reaktion uppstår (t.ex. ökande erytem, ödem, papler,

vesikler) och om symtomen inte förbättras signifikant inom 48 timmar efter avlägsnande av plåstret. I

dessa fall skall behandlingen sättas ut (se avsnitt 4.3).

Patienter som utvecklar reaktioner på applikationsstället som tyder på allergisk kontaktdermatit med

rivastigmin plåster och som fortfarande är i behov av rivastigminbehandling bör endast övergå till oralt

rivastigmin efter negativt allergitest och under noggrann medicinsk övervakning. Det är möjligt att

vissa patienter som sensibiliserats för rivastigmin efter exponering av rivastigmin plåster inte kan ta

rivastigmin i någon form.

Efter marknadsgodkännande har utbredd allergisk dermatit rapporterats hos patienter efter användning

av rivastigmin oavsett administreringsväg (oral, transdermal). I dessa fall skall behandlingen sättas ut

(se avsnitt 4.3).

Patienter och vårdgivare skall meddelas i enlighet därmed.

Dostitrering: Biverkningar (t ex högt blodtryck och hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens och försämring av extrapyramidala symtom, särskilt tremor, hos patienter med demens vid

Parkinsons sjukdom) har observerats kort efter dosökning. En dosminskning kan motverka detta. I

annat fall, har rivastigmin satts ut (se avsnitt 4.8).

Gastrointestinala störningar såsom illamående, kräkningar och diarré är dosrelaterade och kan

uppträda särskilt vid påbörjande av behandling och/eller vid dosökning (se avsnitt 4.8). Dessa

biverkningar uppträder oftare hos kvinnor. Patienter som uppvisar tecken eller symtom på dehydrering

på grund av kräkningar eller diarré under längre tid kan ges vätska intravenöst och dosen reduceras,

alternativt kan behandlingen helt sättas ut, om symtomen upptäcks och behandlas omedelbart.

Uttorkning kan vara associerat med allvarlig utgång.

Patienter med Alzheimers sjukdom kan gå ner i vikt. Kolinesterashämmare inklusive rivastigmin har

förknippats med viktnedgång hos dessa patienter. Patientens vikt bör kontrolleras under behandlingen.

Om kraftig kräkning uppstår i samband med rivastigminbehandling skall lämplig dosjustering göras

enligt dosrekommendationerna i avsnitt 4.2. Några fall med kraftiga kräkningar var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.8). Detta verkar inträffa särskilt efter dosökning eller vid höga doser av

rivastigmin.

Rivastigmin kan orsaka bradykardi vilket utgör en riskfaktor för torsades de pointes, främst hos

patienter med riskfaktorer. Försiktighet rekommenderas för patienter med högre risk att utveckla

torsades de pointes, till exempel de med okompenserad hjärtsvikt, nyligen genomgången hjärtinfarkt,

bradyarytmier, en predisposition för hypokalemi eller hypomagnesemi, eller samtidig användning av

läkemedel som är kända för att inducera QT-förlängning och/eller torsades de pointes (se avsnitt 4.5

och 4.8).

Försiktighet skall iakttas när rivastigmin ges till patienter med sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

eller överledningsfel (sinoatrialt block, AV-block) (se avsnitt 4.8).

Rivastigmin kan ge upphov till ökad magsyrasekretion. Försiktighet bör iakttas vid behandling av

patienter med aktivt magsår eller duodenalt sår eller patienter som är predisponerade för dessa

tillstånd.

Kolinesterashämmare skall ges med försiktighet till patienter som har haft astma eller obstruktiv

lungsjukdom.

Kolinomimetika kan inducera eller förvärra blåsobstruktion och kramper. Försiktighet rekommenderas

vid behandling av patienter som är predisponerade för dessa sjukdomar.

Behandling med rivastigmin till patienter med svår demens vid Alzheimers sjukdom eller svår demens

vid Parkinsons sjukdom, andra typer av demens eller andra typer av nedsatt minnesfunktion (t ex

åldersrelaterad kognitiv nedsättning) har inte undersökts. Användning i dessa patientpopulationer

rekommenderas därför inte.

Likt andra kolinomimetika kan rivastigmin förvärra eller inducera extrapyramidala symtom.

Försämring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, onormal gång) och en ökad förekomst eller intensitet av

tremor har observerats hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom (se avsnitt 4.8). Dessa

tillstånd har lett till att rivastigmin har satts ut i några fall (t ex utsättande pga tremor 1,7 % med

rivastigmin mot 0 % för placebo). Klinisk övervakning rekommenderas för dessa biverkningar.

Speciella patientgrupper

Patienter med kliniskt signifikant nedsatt njur- eller leverfunktion kan uppleva fler biverkningar (se

avsnitt 4.2 och 5.2). Rekommendationer om dostitrering med hänsyn till individuell fördragbarhet

måste följas noga. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte undersökts. Nimvastid kan

emellertid användas av denna patientgrupp under förutsättning att noggrann övervakning sker.

Patienter som väger under 50 kg kan uppleva fler biverkningar, och behandlingen kan behöva sättas ut

på grund av biverkningar.

Nimvastid innehåller sorbitol E420. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda

detta läkemedel: fruktosintolerans.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Rivastigmin är en kolinesterashämmare och kan därför förstärka effekterna av muskelavslappnande

medel av succinylkolintyp under narkos. Försiktighet rekommenderas därför vid val av

anestesiläkemedel. Eventuell dosjustering eller tillfälligt avbrytande av behandlingen kan övervägas

vid behov.

På grund av dess farmakodynamiska effekter och möjliga additiva effekter bör rivastigmin inte ges

samtidigt som andra kolinomimetika. Rivastigmin kan också påverka aktiviteten hos antikolinergika

(t.ex. oxybutynin, tolterodin).

Additiva effekter som leder till bradykardi (vilket kan resultera i synkope) har rapporterats vid

kombinerad användning av olika betablockerare (inklusive atenolol) och rivastigmin. Kardiovaskulära

betablockerare förväntas vara associerade med högst risk, men rapporter har också inkommit för

patienter som använt andra betablockerare. Försiktighet ska därför iakttas när rivastigmin kombineras

med betablockerare samt även andra medel som kan orsaka bradykardi (t.ex. klass III antiarytmika,

kalciumkanalantagonister, digitalisglykosider, pilokarpin).

Eftersom bradykardi utgör en riskfaktor för torsades de pointes, ska försiktighet iakttas vid

kombination av rivastigmin med torsades de pointes-inducerande läkemedel såsom antipsykotika dvs.

vissa fentiaziner (klorpromazin, levomepromazin), benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid,

veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, erytromycin IV,

halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin och moxifloxacin. Klinisk övervakning (EKG) kan också

vara nödvändig.

Ingen farmakokinetisk interaktion har observerats mellan rivastigmin och digoxin, warfarin, diazepam

eller fluoxetin i studier på friska frivilliga försökspersoner. Den warfarininducerade förlängningen av

protrombintiden påverkas inte av rivastigmin. Inga ogynnsamma effekter på hjärtats retledningssystem

observerades efter samtidig administrering av digoxin och rivastigmin.

Metaboliska läkemedelsinteraktioner förefaller osannolika med tanke på rivastigmins metabolism,

även om rivastigmin kan hämma butyrylkolinesteras-medierad metabolism hos andra substanser.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Rivastigmin och/eller dess metaboliter passerar placentan hos dräktiga djur. Uppgift saknas om

huruvida detta sker hos människa. Data saknas från behandling av gravida kvinnor. I peri/postnatala

studier på råtta observerades en förlängd dräktighetstid. Rivastigmin skall användas under graviditet

endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Hos djur utsöndras rivastigmin i mjölk. Uppgift saknas om huruvida rivastigmin passerar över i

modersmjölken. Kvinnor som tar rivastigmin bör därför inte amma.

Fertilitet

Inga negativa effekter av rivastigmin har observerats på fertilitet eller fortplantningsförmåga hos råtta

(se avsnitt 5.3). Det finns inga kända effekter av rivastigmin på fertilitet hos människa. Inga effekter

på fertilitet eller fosterutveckling har observerats på råtta och kanin, utom vid doser relaterade till

toxicitet hos modern.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Alzheimers sjukdom kan ge upphov till successiv nedsättning av förmågan att framföra fordon eller

hantera maskiner. Rivastigmin kan dessutom orsaka yrsel och sömnighet, särskilt i början av

behandlingen eller vid dosökning. Rivastigmin har följaktligen mindre eller måttlig effekt på förmågan

att framföra fordon och använda maskiner. Därför bör patienter med demens som tar rivastigmin

regelbundet bedömas av behandlande läkare med avseende på förmåga att framföra fordon eller arbeta

med komplicerade maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna är gastrointestinala och inkluderar illamående (38 %) och

kräkning (23 %), särskilt under dostitrering. Kvinnliga patienter i kliniska studier drabbades oftare än

manliga patienter av mag- tarmbiverkningar och viktminskning.

Biverkningar i tabellform

Biverkningarna i tabell 1 och tabell 2 anges utifrån organsystemklass och frekvenskategori enligt

MedDRA. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10);

vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket

sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Följande biverkningar, angivna i tabell 1, har rapporterats från patienter med Alzheimers sjukdom som

behandlats med rivastigmin.

Tabell 1

Infektioner och infestationer

Mycket sällsynta

Urinvägsinfektion

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Vanliga

Ingen känd frekvens

Anorexi

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Mardrömmar

Agitation

Förvirring

Sömnlöshet

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Yrsel

Huvudvärk

Sömnighet

Tremor

Synkope

Krampanfall

Extrapyramidala symtom (inklusive försämring av

Parkinsons sjukdom)

Hjärtat

Sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Angina pectoris

Hjärtarytmier (t ex bradykardi, atrioventrikulärblock,

förmaksflimmer and takykardi)

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Mycket sällsynta

Högt blodtryck

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Sällsynta

Mycket sällsynta

Mycket sällsynta

Ingen känd frekvens

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Mag- och duodenal sår

Gastrointestinala blödningar

Pankreatit

Vissa fall med kraftig kräkning var förenade med

esofagusruptur (se avsnitt 4.4).

Lever- och gallvägar

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Förhöjda levervärden

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Hudutslag

Pruritus, utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom

vid administreringsstället

Vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Trötthet och asteni

Olustkänsla

Fall

Undersökningar

Vanliga

Viktminskning

Tabell 2 visar biverkningar som rapporterats under kliniska prövningar som utförts med Parkinson-

patienter med demens som behandlats med rivastigmin kapslar.

Tabell 2

Metabolism och nutrition

Vanliga

Vanliga

Minskad aptit

Dehydrering

Psykiska störningar

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Ingen känd frekvens

Sömnlöshet

Rastlöshet

Hallucination, visuell

Depression

Aggression

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Valinga

Valinga

Mindre vanliga

Tremor

Yrsel

Sömnighet

Huvudvärk

Parkinsons sjukdom (försämring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Kugghjulsstelhet

Dystoni

Hjärtat

Vanliga

Mindre vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Bradykardi

Förmaksflimmer

Atrioventrikulärblock

Sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome)

Blodkärl

Vanliga

Mindre vanliga

Hypertoni

Hypotension

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Illamående

Kräkning

Diarré

Buksmärtor och dyspepsi

Saliv hypersekretion

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Ingen känd frekvens

Hyperhidros

Utbredd allergisk dermatit

Allmänna symtom och/eller symtom vid

administreringsstället

Mycket vanliga

Vanliga

Vanliga

Vanliga

Fall

Trötthet och asteni

Gångrubbning

Parkinsonliknande gång

Tabell 3 visar patientantal och procent från en speciell 24 veckors klinisk prövning som utförts med

rivastigmin hos patienter med demens vid Parkinsons sjukdom med biverkningar vilka kan tänkas

reflektera försämring av parkinsonsymtom.

Tabell 3

Biverkningar som kan reflektera försämring av

parkinsonsymtom hos patienter med demens vid

Rivastigmin

Placebo

Parkinsons sjukdom

n (%)

n (%)

Totala antalet patienter studerade

Totala antalet patienter med biverkningar

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fall

Parkinsons sjukdom (försämring)

Saliv hypersekretion

Dyskinesi

Parkinsonism

Hypokinesi

Rörelserubbning

Bradykinesi

Dystoni

Gångrubbning

Muskelstelhet

Balanssvårigheter

Muskuloskeletal stelhet

Stelhet

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1.,)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.

Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9

Överdosering

Symtom

De flesta fall av oavsiktlig överdosering har inte gett upphov till några kliniska symtom och nästan

samtliga patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timmar efter överdoseringen.

Kolinerg toxicitet har rapporterats med muskarina symtom som observeras vid måttliga förgiftningar

såsom mios, rodnad, matsmältningsrubbningar inklusive magsmärta, illamående, kräkningar och

diarré, bradykardi, bronkospasm och ökad bronkiell sekretion, hyperhidros, ofrivillig urinering

och/eller defekation, tårflöde, hypotension och hypersalivering.

I mer allvarliga fall kan nikotinliknande effekter utvecklas såsom muskelsvaghet, fascikulationer,

kramper och andningsstillestånd med möjlig dödlig utgång.

Efter marknadsgodkännandet har det dessutom förekommit fall av yrsel, tremor, huvudvärk,

sömnighet, förvirringstillstånd, högt blodtryck, hallucinationer och sjukdomskänsla.

Hantering

Eftersom rivastigmin har en halveringstid i plasma på cirka 1 timme och en

acetylkolinesterashämmande duration på cirka 9 timmar rekommenderas i fall av asymtomatisk

överdos att inga ytterligare rivastigmindoser ges under de närmaste 24 timmarna. Om kraftigt

illamående och kräkningar uppträder i samband med överdosering bör behandling med antiemetika

övervägas. Symtomatisk behandling av andra biverkningar ges efter behov.

Vid kraftig överdosering kan atropin ges. Initialt bör 0,03 mg/kg atropinsulfat ges intravenöst och

påföljande doser bestäms med ledning av det kliniska svaret. Skopolamin som antidot rekommenderas

inte.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: psykoanaleptika, kolinesterashämmare, ATC-kod: N06DA03.

Rivastigmin är en acetyl- och butyrylkolinesterashämmare av karbamattyp, som antas underlätta den

kolinerga nervtransmissionen genom att fördröja nedbrytningen av acetylkolin som frisätts av

funktionellt intakta kolinerga neuron. Behandling med rivastigmin kan alltså ha gynnsam effekt på

sådana kolinergt medierade kognitiva brister som förekommer vid demens vid Alzheimers sjukdom

och Parkinsons sjukdom.

Rivastigmin interagerar med sina målenzym genom att bilda ett kovalent bundet komplex som

temporärt inaktiverar enzymen. En peroral dos på 3 mg till friska unga män minskar

acetylkolinesteras(AChE)aktiviteten i liquor med cirka 40% inom de första 1,5 timmarna efter

administrering. Enzymaktiviteten återgår till baseline cirka 9 timmar efter det att maximal hämning

uppnåtts. Hos Alzheimer-patienter var den rivastigmininducerade hämningen av AChE i liquor

dosberoende upp till 6 mg två gånger dagligen, vilket är den högsta dos som testats. Hämning av

butyrylkolinesteras-aktiviteten i liquor hos 14 Alzheimer-patienter behandlade med rivastigmin, var

jämförbar med den som erhölls av AChE.

Kliniska studier vid Alzheimers demens

Effekten av rivastigmin har dokumenterats med tre oberoende, områdesspecifika skattningsskalor, som

utvärderats med periodiska intervall under 6-månaders behandlingsperioder. Dessa skattningsskalor

inbegriper ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, ett

funktionsbaserat mått på kognitiv förmåga), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of

Change-Plus, en omfattande allmän bedömning av patienten som görs av läkaren och som inkluderar

vårdgivarens uppfattning) och PDS (Progressive Deterioration Scale, en av vårdgivaren utförd

bedömning av hur patienten klarar vardagsbestyr, personlig hygien, intag av föda, på- och avklädning,

hushållsgöromål som inköp, bibehållen förmåga att orientera sig i omgivningarna liksom även

deltagande i aktiviteter som har med ekonomin etc att göra).

De studerade patienterna hade MMSE (Mini-Mental State Examination) poäng mellan 10–24.

Patienterna har poolats från två flexibla dosstudier av sammanlagt tre pivotala 26-veckors

multicenterstudier på patienter med lätt till måttligt svår Alzheimers demens. Andelen patienter som

uppvisar ett kliniskt relevant svar på behandlingen redovisas i Tabell 4 nedan. Kliniskt relevant

förbättring i dessa studier definierades främst som minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog,

förbättring på CIBIC-Plus och minst 10% förbättring på PDS.

I samma tabell ges ytterligare en definition av svar på behandlingen. Den sekundära definitionen på

svar krävde minst 4 poängs förbättring på ADAS-Cog, ingen försämring på CIBIC-Plus och ingen

försämring på PDS. Genomsnittlig faktisk daglig dos för de patienter som svarat på behandlingen i 6–

12 mg-gruppen, som motsvarade denna definition, var 9,3 mg. Det är viktigt att notera att skalorna

som använts vid denna indikation varierar och att direkta jämförelser av resultaten för olika

terapeutiska medel inte är giltiga.

Tabell 4

Patienter med kliniskt signifikant svar (%)

Avsedda att behandlas

Sist utförda observation

Mått på svar

Rivastigmin

6-12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6-12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: minst 4

poängs förbättring

21***

25***

CIBIC-Plus: förbättring

29***

32***

PDS: förbättring med

26***

30***

minst 10%

Minst 4 poängs förbättring

på ADAS-Cog utan

försämring på CIBIC-Plus

and PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniska studier på demens vid Parkinsons sjukdom

Effekten av rivastigmin på demens vid Parkinsons sjukdom har visats i en 24 veckors multicenter,

dubbelblind, placebo kontrollerad grundstudie och i efterföljande 24 veckors öppen

förlängningsstudie. Patienterna som ingick i studien hade ett MMSE (Mini-Mental State Examination)

poäng mellan 10–24. Effekt fastställdes genom två oberoende skattningsskalor som utvärderades vid

regelbundna intervall under den 6 månader långa behandlingen som visas i tabell 5 nedan: ADASCog,

ett mått på kognitiva funktioner och det globala måttet ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabell 5

Demens vid Parkinsons

sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmin

ADCS-CGIC

Placebo

ITT + RDO population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

ITT - LOCF population

Utgångsvärde, medelvärde

± SD

Förändring, medelvärde

vid 24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd mot placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

2 Medelvärden, kategorisk analys utförd med användning av van Elteren test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Trots att effekt kunde visas vid behandling av hela studiepopulationen, finns data som visade på

effektivare behandling hos en subgrupp jämförd med placebo mot måttligt svår demens vid Parkinsons

sjukdom. På samma sätt sågs en större behandlingseffekt hos patienter med Parkinsons sjukdom med

visuella hallucinationer (se tabell 6).

Tabell 6

Demens vid Parkinsons

Sjukdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

Patienter med visuella

hallucinationer

Patienter utan visuella

hallucinationer

ITT + RDO population

Utgångsläge ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med måttligt svår

demens (MMSE 10-17)

Patienter med lindrig

demens (MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Utgångsvärde ± SD

Förändring, medelvärde vid

24 veckor ± SD

Justerad behandlingsskillnad

p-värde jämförd med placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

1 Baserat på ANCOVA med behandling och land som faktorer och ADAS-Cog vid baslinjen, som

kovariat. En ändring i positiv riktning tyder på förbättring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

rivastigmin för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av Alzheimers demens och

för behandling av demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom (information om pediatrisk

användning se avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Rivastigmin munsönderfallande tablett är bioekvivalent mot rivastigmin kapslar, med likartad

absorptionshastighet och absorptionsgrad. Rivastigmin munsönderfallande tabletter kan användas som

ett alternativ till rivstigmin kapslar.

Absorption

Rivastigmin absorberas snabbt och fullständigt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom cirka 1

timme. Till följd av rivastigmins interaktion med målenzymet ökar biotillgängligheten cirka 1,5 gång

mer än förväntat på grundval av dosökningen. Den absoluta biotillgängligheten efter en dos om 3 mg

är cirka 36% ± 13%. Administrering av rivastigmin tillsammans med föda fördröjer absorptionen

(tmax) med 1,5 timme och sänker Cmax samt ökar AUC med cirka 30%.

Distribution

Proteinbindningen för rivastigmin är cirka 40%. Den passerar lätt blod-hjärnbarriären och har en

skenbar distributionsvolym mellan 1,8 och 2,7 l/kg.

Metabolism

Rivastigmin metaboliseras snabbt och i stor utsträckning (halveringstid i plasma cirka 1 timme), via

kolinesteras-medierad hydrolys till den dekarbamylerade metaboliten. Denna metabolit uppvisar

minimal hämning av acetylkolinesteras in vitro (<10%).

Enligt in vitro-studier förväntas ingen farmakokinetisk interaktion med läkemedel som metaboliseras

via följande cytokromisoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8,

CYP2C19, or CYP2B6. Enligt djurstudier är de huvudsakliga isoenzymerna i cytokrom P450-systemet

endast i liten omfattning involverade i rivastigmins metabolism. Total plasma clearance för

rivastigmin var cirka 130 l/timme efter en 0,2 mg intravenös dos och minskade till 70 l/timme efter en

2,7 mg intravenös dos.

Eliminering

Rivastigmin återfinns inte i urin i oförändrad form. Metaboliterna elimineras huvudsakligen renalt.

Efter administrering av

C-märkt rivastigmin observerades snabb och närmast fullständig elimination

via njurarna (> 90%) inom 24 timmar. Mindre än 1% av given dos återfinns i avföringen. Rivastigmin

eller den dekarbamylerade metaboliten ackumuleras ej hos patienter med Alzheimers sjukdom.

En populationsfarmakokinetisk analys visade att nikotinanvändning ökar oralt clearance för

rivastigmin med 23% hos patienter med Alzheimers sjukdom (n=75 rökare och 549 icke-rökare) efter

orala kapseldoser av rivastigmin upp till 12 mg/dag.

Äldre

Rivastigmins biotillgänglighet är högre hos äldre patienter än hos yngre, friska frivilliga

försökspersoner. Studier utförda på Alzheimer-patienter mellan 50 och 92 års ålder visar ingen

förändring av biotillgängligheten med stigande ålder.

Nedsatt leverfunktion

Cmax hos rivastigmin var cirka 60% högre och AUC var mer än två gånger så hög hos patienter med

lätt till måttligt nedsatt leverfunktion än hos friska personer.

Nedsatt njurfunktion

Cmax och AUC för rivastigmin var mer än två gånger så höga hos patienter med måttligt nedsatt

njurfunktion som hos friska personer; emellertid observerades inga förändringar i Cmax och AUC hos

patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier med upprepade doser till råtta, mus och hund visade enbart på effekter orsakade av

en förhöjd farmakologisk aktivitet. Ingen toxisk påverkan på målorgan observerades. Det går inte att få

någon uppfattning om säkerhetsmarginalen för människa med utgångspunkt från de djurstudier som

genomförts.

Rivastigmin uppvisade ingen mutagenicitet i ett standardbatteri av tester in vitro och in vivo förutom i

ett test för kromosomskador på humana perifera lymfocyter vid en dos 10

gånger högre än maximal

klinisk exponering. Mikronucleus test in vivo var negativt. Den huvudsakliga metaboliten NAP226-90

uppvisade inte heller gentoxisk potential.

Inga tecken på karcinogenicitet noterades i studier på möss och råtta vid den maximalt tolererade

dosen, även om exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter var lägre än den humana

exponeringen. Efter normalisering till kroppsyta var exponeringen för rivastigmin och dess metaboliter

ungefär lika med den maximala rekommenderade humana dygnsdosen om 12 mg/dag. Vid jämförelse

på dosnivå, uppnåddes en ca 6 gånger högre exponering hos djur vid den maximala humana dosen.

Rivastigmin passerar till placentan och utsöndras i bröstmjölk hos djur. Perorala studier på dräktiga

råttor och kaniner tyder inte på någon risk för teratogen effekt av rivastigmin. I perorala studier med

han- och honråttor observerades inga negativa effekter av rivastigmin på fertilitet eller

fortplantningsförmåga varken hos föräldragenerationen eller hos avkomman.

En risk för lätt ögon-/slemhinneirritation av rivastigmin har identifierats i en studie på kanin.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Mikrokristallin cellulosa

Hydroxipropylcellulosa

Spearmint smak (Pepparmyntolja, majsmaltodextrin)

Pepparmint smak (maltodextrin, arabiskt gummi, sorbitol E420, åkermyntaolja, Krospovidon

Kalciumsilikat

Magnesiumstearat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

28x1, 30x1, 56x1, 60x1 eller 112x1 tablett i perforerade endosblister av OPA/Al/PVC blister och

PET/Al avtagbart folie.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

28x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/042

30x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/043

56x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/044

60x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/045

112x1 munsönderfallande tablett: EU/1/09/525/046

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 11/5/2009

Datum för den senaste förnyelsen: 16 januari 2014

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

Läs hela dokumentet

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/1029

OFFENTLIGT EUROPEISKT UTREDNINGSPROTOKOLL (EPAR)

NIMVASTID

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR). Det

förklarar hur Kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt de studier som gjorts och hur den

kommit fram till sina rekommendationer om hur läkemedlet ska användas.

Vill du ha mer information om sjukdomen eller behandlingen kan du läsa bipacksedeln (ingår

också i EPAR) eller kontakta din läkare eller ditt apotek. Läs de vetenskapliga slutsatserna (ingår

också i EPAR) om du vill ha mer information om vad CHMP bygger sina rekommendationer på.

Vad är Nimvastid?

Nimvastid är ett läkemedel som innehåller den aktiva substansen rivastigmin. Det finns som kapslar

(gula: 1,5 mg, orange: 3 mg, brunröda: 4,5 mg samt brunröda och orange: 6 mg) och som vita

munsönderfallande tabletter (1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg och 6 mg). Munsönderfallande tabletter är tabletter

som löses upp i munnen.

Nimvastid är ett generiskt läkemedel, vilket innebär att det liknar ett referensläkemedel som redan är

godkänt i EU. Referensläkemedlet är Exelon. Mer information om generiska läkemedel finns i

dokumentet med frågor och svar här

Vad används Nimvastid för?

Nimvastid används för behandling av patienter med mild till måttligt svår Alzheimers demens, en

progressiv hjärnfunktionsstörning som successivt påverkar patientens minne, intellektuella förmåga

och beteende.

Det används också för att behandla mild till måttligt svår demens hos patienter med Parkinsons

sjukdom.

Läkemedlet är receptbelagt.

Hur används Nimvastid?

Behandling med Nimvastid bör initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av diagnos och

behandling av Alzheimers sjukdom eller demens hos patienter med Parkinsons sjukdom. Behandling

bör endast initieras om det finns en vårdnadsgivare som regelbundet kommer att övervaka patientens

användning av Nimvastid. Behandlingen bör pågå så länge som läkemedlet ger en fördel, men dosen

kan sänkas eller behandlingen avbrytas om patienten får biverkningar.

Nimvastid bör ges två gånger per dag, i samband med måltid morgon och kväll. Kapslarna bör sväljas

hela. Nimvastid munsönderfallande tabletter bör placeras på tungan där de snabbt löses upp av saliven

innan de sväljs.

Startdosen Nimvastid är 1,5 mg två gånger per dag. För patienter som tolererar denna dos kan dosen

höjas i steg om 1,5 mg med minst två veckors mellanrum till en fast dos på 3 till 6 mg två gånger per

dag. Högsta tolererad dos bör användas för att få bästa möjliga resultat, men dosen får inte överstiga

6 mg två gånger per dag.

Hur verkar Nimvastid?

Den aktiva substansen i Nimvastid, rivastigmin, är ett läkemedel mot demens. Hos patienter med

Alzheimers demens eller demens på grund av Parkinsons sjukdom dör vissa nervceller i hjärnan, vilket

resulterar i låga nivåer av neurotransmittorn (signalsubstansen) acetylkolin (en kemikalie i

nervsystemet som gör det möjligt för nervceller att kommunicera med varandra). Rivastigmin

blockerar de enzymer som bryter ned acetylkolin: acetylkolinesteras och butyrylkolinesteras. Genom

att blockera dessa enzymer möjliggör Nimvastid en höjning av nivån av acetylkolin i hjärnan, vilket

bidrar till att minska symtomen på Alzheimers demens och demens på grund av Parkinsons sjukdom.

Hur har Nimvastids effekt undersökts?

Då Nimvastid är ett generiskt läkemedel har studierna begränsats till tester i syfte att avgöra om det är

bioekvivalent med referensläkemedlet (dvs. om de två läkemedlen bildar samma halter av den aktiva

substansen i kroppen).

Vilka är fördelarna och riskerna med Nimvastid?

Eftersom Nimvastid är ett generiskt läkemedel och bioekvivalent med referensläkemedlet, anses dess

fördelar och risker vara desamma som för referensläkemedlet.

Varför har Nimvastid godkänts?

Kommittén för humanläkemedel (CHMP) fann att det styrkts att Nimvastid i enlighet med EU:s krav

har likvärdig kvalitet och är bioekvivalent med Exelon. Kommittén fann därför att fördelarna är större

än de konstaterade riskerna, liksom för Exelon. Kommittén rekommenderade att Nimvastid skulle

godkännas för försäljning.

Mer information om Nimvastid:

Den 11 maj 2009 beviljade Europeiska kommissionen KRKA,d.d., Novo mesto ett godkännande för

försäljning av Nimvastid som gäller i hela Europeiska unionen.

Det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) finns i sin helhet här

Denna sammanfattning aktualiserades senast 05-2009.

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen