Linevero 10 mg Tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

07-01-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

17-06-2019

Aktiva substanser:
everolimus
Tillgänglig från:
Ethypharm
ATC-kod:
L01EG02
INN (International namn):
everolimus
Dos:
10 mg
Läkemedelsform:
Tablett
Sammansättning:
everolimus 10 mg Aktiv substans; butylhydroxitoluen Hjälpämne; laktosmonohydrat Hjälpämne; laktos (vattenfri) Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 10 tabletter; Blister, 30 tabletter; Blister, 90 tabletter
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
56226
Tillstånd datum:
2018-07-11

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

07-01-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

14-06-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

11-07-2018

Läs hela dokumentet

B. PACKAGE LEAFLET

Package leaflet: Information for the user

Linevero 2.5 mg tablets

Linevero 5 mg tablets

Linevero 10 mg tablets

everolimus

Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine because it contains

important information for you.

Keep this leaflet. You may need to read it again.

If you have any further questions, ask your doctor or pharmacist.

This medicine has been prescribed for you only. Do not pass it on to others. It may harm them,

even if their signs of illness are the same as yours.

If you get any side effects talk to your doctor or pharmacist. This includes any possible side

effects not listed in this leaflet. See section 4.

What is in this leaflet

What <invented name> is and what it is used for

What you need to know before you take <invented name>

How to take <invented name>

Possible side effects

How to store <invented name>

Contents of the pack and other information

1.

What <invented name> is and what it is used for

<invented name> is an anticancer medicine containing the active substance everolimus. Everolimus

reduces the blood supply to the tumour and slows down the growth and spread of cancer cells.

<invented name> is used to treat adult patients with:

hormone receptor-positive advanced breast cancer in postmenopausal women, in whom other

treatments (so called “non-steroidal aromatase inhibitors”) no longer keep the disease under

control. It is given together with a medicine called exemestane, a steroidal aromatase inhibitor,

which is used for hormonal anticancer therapy.

advanced tumours called neuroendocrine tumours that originate from the stomach, bowels, lung or

pancreas. It is given if the tumours are inoperable and do not overproduce specific hormones or

other related natural substances.

advanced kidney cancer (advanced renal cell carcinoma), where other treatments (so-called

“VEGF-targeted therapy”) have not helped stop your disease.

2.

What you need to know before you take <invented name>

<invented name> will only be prescribed for you by a doctor with experience in cancer treatment.

Follow all the doctor’s instructions carefully. They may differ from the general information contained

in this leaflet. If you have any questions about <invented name> or why it has been prescribed for you,

ask your doctor.

Do not take <invented name>

if you are allergic

to everolimus, to related substances such as sirolimus or temsirolimus, or to

any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).

If you think you may be allergic, ask your doctor for advice.

Warnings and precautions

Talk to your doctor before taking <invented name>:

if you have any problems with your liver or if you have ever had any disease which may have

affected your liver. If this is the case, your doctor may need to prescribe a different dose of

<invented name>.

if you have diabetes (high level of sugar in your blood). <invented name> may increase blood

sugar levels and worsen diabetes mellitus. This may result in the need for insulin and/or oral

antidiabetic agent therapy. Tell your doctor if you experience any excessive thirst or increased

frequency of urination.

if you need to receive a vaccine while taking <invented name>.

if you have high cholesterol. <invented name> may elevate cholesterol and/or other blood fats.

if you have had recent major surgery, or if you still have an unhealed wound following surgery.

<invented name> may increase the risk of problems with wound healing.

if you have an infection. It may be necessary to treat your infection before starting <invented

name>.

if you have previously had hepatitis B, because this may be reactivated during treatment with

<invented name> (see section 4 ‘Possible side effects’).

<invented name> may also:

weaken your immune system. Therefore, you may be at risk of getting an infection while you are

taking <invented name>.

impact your kidney function. Therefore, your doctor will monitor your kidney function while you

are taking <invented name>.

cause shortness of breath, cough and fever.

Tell your doctor if you experience these symptoms.

You will have regular blood tests during treatment. These will check the amount of blood cells (white

blood cells, red blood cells and platelets) in your body to see if <invented name> is having an

unwanted effect on these cells. Blood tests will also be carried out to check your kidney function (level

of creatinine) and liver function (level of transaminases) and your blood sugar and cholesterol levels.

This is because these can also be affected by <invented name>.

Children and adolescents

<invented name> is not to be used in children or adolescents (age below 18 years).

Other medicines and <invented name>

<invented name> may affect the way some other medicines work. If you are taking other medicines at

the same time as <invented name>, your doctor may need to change the dose of <invented name> or

the other medicines.

Tell your doctor or pharmacist if you are taking, have recently taken or might take any other

medicines.

The following may increase the risk of side effects with <invented name>:

ketoconazole, itraconazole, voriconazole, or fluconazole and other antifungals used to treat fungal

infections.

clarithromycin, telithromycin or erythromycin, antibiotics used to treat bacterial infections.

ritonavir and other medicines used to treat HIV infection/AIDS.

verapamil or diltiazem, used to treat heart conditions or high blood pressure.

dronedarone, a medicine used to help regulate your heart beat.

ciclosporin, a medicine used to stop the body from rejecting organ transplants.

imatinib, used to inhibit the growth of abnormal cells.

angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors (such as ramipril) used to treat high blood

pressure or other cardiovascular problems.

The following may reduce the effectiveness of <invented name>:

rifampicin, used to treat tuberculosis (TB).

efavirenz or nevirapine, used to treat HIV infection/AIDS.

St. John’s wort (

Hypericum perforatum

), a herbal product used to treat depression and other

conditions.

dexamethasone, a corticosteroid used to treat a wide variety of conditions including inflammatory

or immune problems.

phenytoin, carbamazepine or phenobarbital and other anti-epileptics used to stop seizures or fits.

These medicines should be avoided during your treatment with <invented name>. If you are taking

any of them, your doctor may switch you to a different medicine, or may change your dose of

<invented name>.

<invented name> with food and drink

You should take <invented name> at the same time every day, consistently either with or without

food. Avoid grapefruit and grapefruit juice while you are on <invented name>.

Pregnancy, breast-feeding and fertility

Pregnancy

<invented name> could harm an unborn baby and is not recommended during pregnancy. Tell your

doctor if you are pregnant or think that you may be pregnant. Your doctor will discuss with you

whether you should take this medicine during your pregnancy.

Women who could potentially become pregnant should use highly effective contraception during

treatment. If, despite these measures, you think you may have become pregnant, ask your doctor for

advice

before

taking any more <invented name>.

Breast-feeding

<invented name> could harm a breast-fed baby. You should not breast-feed during treatment and for 2

weeks after the last dose of <invented name>. Tell your doctor if you are breast-feeding.

Female fertility

Absence of menstrual periods (amenorrhoea) has been observed in some female patients receiving

<invented name>.

<invented name> may have an impact on female fertility. Talk to your doctor if you wish to have

children.

Male fertility

<invented name> may affect male fertility. Talk to your doctor if you wish to father a child.

Driving and using machines

If you feel unusually tired (fatigue is a very common side effect), take special care when driving or

using machines.

<invented name> contains lactose

<invented name> contains lactose (milk sugar). If you have been told by your doctor that you have an

intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicinal product.

3.

How to take <invented name>

Always take this medicine exactly as your doctor or pharmacist has told you. Check with your doctor

or pharmacist if you are not sure.

The recommended dose is 10 mg, taken once a day. Your doctor will tell you how many tablets of

<invented name> to take.

If you have liver problems, your doctor may start you on a lower dose of <invented name> (2.5, 5 or

7.5 mg per day).

If you experience certain side effects while you are taking <invented name> (see section 4), your

doctor may lower your dose or stop treatment, either for a short time or permanently.

Take <invented name> once a day, at about the same time every day, consistently either with or

without food.

Swallow the tablet(s) whole with a glass of water. Do not chew or crush the tablets.

If you take more <invented name> than you should

If you have taken too much <invented name>, or if someone else accidentally takes your tablets,

see a doctor or go to a hospital immediately. Urgent treatment may be necessary.

Take the carton and this leaflet, so that the doctor knows what has been taken.

If you forget to take <invented name>

If you miss a dose, take your next dose as scheduled. Do not take a double dose to make up for the

forgotten tablets.

If you stop taking <invented name>

Do not stop taking <invented name>unless your doctor tells you to.

If you have any further questions on the use of this medicine, ask your doctor or pharmacist.

4.

Possible side effects

Like all medicines, this medicine can cause side effects, although not everybody gets them.

Stop taking <invented name> and seek medical help immediately if you experience any of the

following signs of an allergic reaction:

difficulty breathing or swallowing

swelling of the face, lips, tongue or throat

severe itching of the skin, with a red rash or raised bumps

Serious side effects of <invented name> include:

Very common

(may affect more than 1 in 10 people)

increased temperature, chills (signs of infection)

fever, coughing, difficulty breathing, wheezing (signs of inflammation of the lung, also known as

pneumonitis)

Common

(may affect up to 1 in 10 people)

excessive thirst, high urine output, increased appetite with weight loss, tiredness (signs of

diabetes)

bleeding (haemorrhage), for example in the gut wall

severely decreased urine output (sign of kidney failure)

Uncommon

(may affect up to 1 in 100 people)

fever, skin rash, joint pain and inflammation, as well as tiredness, loss of appetite, nausea,

jaundice (yellowing of the skin), pain in the upper right abdomen, pale stools, dark urine (may be

signs of hepatitis B reactivation)

breathlessness, difficulty breathing when lying down, swelling of the feet or legs (signs of heart

failure)

swelling and/or pain in one of the legs, usually in the calf, redness or warm skin in the affected

area (signs of blockade of a blood vessel (vein) in the legs caused by blood clotting)

sudden onset of shortness of breath, chest pain or coughing up blood (potential signs of pulmonary

embolism, a condition that occurs when one or more arteries in your lungs become blocked)

severely decreased urine output, swelling in the legs, feeling confused, pain in the back (signs of

sudden kidney failure)

rash, itching, hives, difficulty breathing or swallowing, dizziness (signs of serious allergic

reaction, also known as hypersensitivity)

Rare

(may affect up to 1 in 1,000 people)

shortness of breath or rapid breath (signs of acute respiratory distress syndrome)

If you experience any of these side effects, tell your doctor immediately as this might have life

threatening consequences.

Other possible side effects of <invented name> include:

Very common

(may affect more than 1 in 10 people)

high level of sugar in the blood (hyperglycaemia)

loss of appetite

disturbed taste (dysgeusia)

headache

nose bleeds (epistaxis)

cough

mouth ulcers

upset stomach including feeling sick (nausea) or diarrhoea

skin rash

itching (pruritus)

feeling weak or tired

tiredness, breathlessness, dizziness, pale skin, signs of low level of red blood cells (anaemia)

swelling of arms, hands, feet, ankles or other part of the body (signs of oedema)

weight loss

high level of lipids (fats) in the blood (hypercholesterolaemia)

Common

(may affect up to 1 in 10 people)

spontaneous bleeding or bruising (signs of low level of platelets, also known as

thrombocytopenia)

breathlessness (dyspnoea)

thirst, low urine output, dark urine, dry flushed skin, irritability (signs of dehydration)

trouble sleeping (insomnia)

headache, dizziness (sign of high blood pressure, also known as hypertension)

fever, sore throat, mouth ulcers due to infections (signs of low level of white blood cells,

leukopenia, lymphopenia and/or neutropenia)

fever

inflammation of the inner lining of the mouth, stomach, gut

dry mouth

heartburn (dyspepsia)

being sick (vomiting)

difficulty in swallowing (dysphagia)

abdominal pain

acne

rash and pain on the palms of your hands or soles of your feet (hand-foot syndrome)

reddening of the skin (erythema)

joint pain

pain in the mouth

menstruation disorders such as irregular periods

high level of lipids (fats) in the blood (hyperlipidaemia, raised triglycerides)

low level of potassium in the blood (hypokalaemia)

low level of phosphate in the blood (hypophosphataemia)

low level of calcium in the blood (hypocalcaemia)

dry skin, skin exfoliation, skin lesions

nail disorders, breaking of your nails

mild loss of hair

abnormal results of liver blood tests (increased alanine and aspartate aminotransferase)

abnormal results of renal blood tests (increased creatinine)

discharge from the eye with itching, redness and swelling

protein in the urine

Uncommon

(may affect up to 1 in 100 people)

weakness, spontaneous bleeding or bruising and frequent infections with signs such as fever,

chills, sore throat or mouth ulcers (signs of low level of blood cells, also known as pancytopenia)

loss of sense of taste (ageusia)

coughing up blood (haemoptysis)

menstruation disorders such as absence of periods (amenorrhoea)

passing urine more often during daytime

chest pain

abnormal wound healing

hot flushes

pink eye or red eye (conjunctivitis)

Rare

(may affect up to 1 in 1,000 people)

tiredness, breathlessness, dizziness, pale skin (signs of low level of red blood cells, possibly due to

a type of anaemia called pure red cell aplasia)

swelling of the face, around the eyes, mouth, and inside the mouth and/or throat, as well as the

tongue and difficulty breathing or swallowing (also known as angioedema), may be signs of an

allergic reaction

If these side effects get severe please tell your doctor and/or pharmacist. Most of the side effects are

mild to moderate and will generally disappear if your treatment is interrupted for a few days.

Reporting of side effects

If you get any side effects, talk to your doctor or pharmacist. This includes any possible side effects

not listed in this leaflet. You can also report side effects directly via the national reporting system

listed in Appendix V. By reporting side effects you can help provide more information on the safety of

this medicine.

5.

How to store <invented name>

Keep this medicine out of the sight and reach of children.

Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton and blister foil. The expiry

date refers to the last day of that month.

<invented name> 2.5 mg: Do not store above 25

<invented name 5 mg and 10 mg: This medicinal product does not require any special temperature

storage conditions.

Store in the original package in order to protect from light.

Open the blister just before taking the tablets.

Do not use this medicine if any pack is damaged or shows signs of tampering.

Do not throw away any medicines via wastewater or household waste. Ask your pharmacist how to

throw away medicines you no longer use. These measures will help to protect the environment.

6.

Contents of the pack and other information

What <invented name> contains

The active substance is everolimus.

Each tablet of <invented name> 2.5 mg contains 2.5 mg everolimus.

Each tablet of <invented name> 5 mg contains 5 mg everolimus.

Each tablet of <invented name> 10 mg contains 10 mg everolimus.

The other ingredients are butylhydroxytoluene (E 321), hypromellose, lactose monohydrate,

crospovidone, lactose, magnesium stearate.

What <invented name> looks like and contents of the pack

<invented name> 2.5 mg tablets are white to off-white oblong, 9.6 x 4.5 mm tablets. They are

engraved with “2.5” on one side and “E” on the other.

<invented name> 5 mg tablets are white to off-white oblong, 12.5 x 5.0 mm tablets. They are engraved

with “5” on one side and “E” on the other.

<invented name> 10 mg tablets are white to off-white oblong, 16.0 x 6.5 mm tablets. They are

engraved with “10” on one side and “E” on the other.

<invented name> 2.5 mg is available in packs containing 30 or 90 tablets.

<invented name> 5 mg and <invented name> 10 mg are available in packs containing 10, 30 or 90

tablets.

Not all pack sizes or strengths may be marketed in your country.

Marketing Authorisation Holder

[To be completed nationally]

Manufacturer

[To be completed nationally]

This medicinal product is authorised in the Member States of the EEA under the following

names:

Sweden :

Linevero

France :

Everolimus Arrow 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, comprimés

Germany :

Everolimus PUREN 2,5 mg, 5 mg, 10 mg Tabletten

Italy :

Linevero

Poland :

Linevero

Spain:

Linevero 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, comprimidos

United Kingdom :

Linevero 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, tablets

This leaflet was last revised in 2019-01-07

Detailed information on this medicine is available on the website of: <To be completed nationally>.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Linevero 2,5 mg tabletter

Linevero 5 mg tabletter

Linevero 10 mg tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Linevero 2,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 2,5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 74 mg laktos.

Linevero 5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 149 mg laktos.

Linevero 10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 10 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 297 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Linevero 2,5 mg tabletter

Vit till benvit avlång tablett, 9.6 x 4.5 mm präglade med ”E” på ena sidan och ”2,5” på den andra.

Linevero 5 mg tabletter

Vit till benvit avlång tablett, 12.5 x 5.0 mm präglade med ”E” på ena sidan och ”5” på den andra.

Linevero 10 mg tabletter

Vit till benvit avlång tablett, 16.0 x 6.5 mm präglade med ”E” på ena sidan och ”10” på den andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer

Linevero är indicerat för behandling av hormonreceptorpositiv och HER2/neu-negativ avancerad

bröstcancer hos postmenopausala kvinnor utan symtomatisk visceral sjukdom i kombination med

exemestan i samband med recidiv eller sjukdomsprogress efter tidigare behandling med en icke-

steroid aromatashämmare.

Neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas

Linevero är indicerat för behandling av inoperabel eller metastaserande, väl eller måttligt

differentierade, neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas hos vuxna med progredierad

sjukdom.

Neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna

Linevero är indicerat för behandling av inoperabel eller metastaserande, väl differentierade (grad 1

eller grad 2) icke-funktionella neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller

lungorna hos vuxna med progredierad sjukdom (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Njurcellscancer

Linevero är indicerat för behandling av patienter med avancerad njurcellscancer, där sjukdomen har

progredierat under eller efter behandling med VEGF-hämmare.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen med Linevero ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling med

cancerläkemedel.

Dosering

Linevero finns som 2,5 mg, 5 mg och 10 mg tabletter för de olika dosrekommendationerna.

Rekommenderad dos är 10 mg everolimus en gång dagligen. Behandlingen bör fortsätta så länge som

klinisk nytta kan ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

Dosjustering på grund av biverkningar

För hantering av svåra och/eller ej tolerabla, misstänkta biverkningar kan dosreduktion och/eller

tillfällig utsättning av Linevero vara nödvändig. För biverkningar av grad 1 behövs oftast ingen

dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig rekommenderas en dos om 5 mg dagligen och denna dos

får inte understigas.

Tabell 1 sammanfattar rekommendationerna för dosjustering i samband med specifika biverkningar

(se även avsnitt 4.4).

Tabell 1 Rekommendationer för dosjustering av Linevero

Biverkning

Svårighets-grad

1

Dosjustering av Linevero

Icke-infektiös

pneumonit

grad 2

Överväg att göra uppehåll med behandlingen tills

symtomen förbättrats till grad ≤1.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Sätt ut behandlingen om återhämtning inte sker inom 4

veckor.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills symtomen förbättrats

till grad ≤1.

Överväg återinsättning av behandlingen med 5 mg

dagligen. Om toxicitet av grad 3 återuppträder, överväg

utsättning.

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Stomatit

grad 2

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1.

Återinsätt behandlingen i samma dos som tidigare.

Om stomatit av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1. Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Övrig icke-

hematologisk

toxicititet

(exklusive

grad 2

Om toxiciteten är acceptabel behövs ingen dosjustering.

Om toxiciteten är oacceptabel, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1.

Återinsätt behandlingen i samma dos som tidigare.

Biverkning

Svårighets-grad

1

Dosjustering av Linevero

Om toxicitet av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1.

Överväg återinsättning av behandlingen med 5 mg

dagligen.

Om toxicitet av grad 3 återuppträder, överväg utsättning.

metabola

händelser)

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Metabola händelser

(t.ex.

hyperglykemi,

dyslipidemi)

grad 2

Ingen dosjustering krävs.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Trombocytopeni

grad 2

(<75, ≥50x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1 (≥75x10

/l). Återinsätt behandlingen i samma dos

som tidigare.

grad 3 & 4

(<50x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1 (≥75x10

/l). Återinsätt behandlingen med 5 mg

dagligen.

Neutropeni

grad 2 (≥1x10

Ingen dosjustering krävs.

grad 3

(<1, ≥0.5x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1x10

/l). Återinsätt behandlingen i samma dos

som tidigare.

grad 4

(<0.5x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1x10

/l). Återinsätt behandlingen med 5 mg

dagligen.

Febril neutropeni

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1,25x10

/l) och ingen feber.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 4

Sätt ut behandlingen.

1

Indelningen av svårighetsgrad baseras på

National Cancer Institute (NCI) Common

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥65 år)

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A) – rekommenderad daglig dos är 7,5 mg.

Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B) – rekommenderad daglig dos är 5 mg.

Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) – Linevero rekommenderas enbart om den

önskade effekten överväger risken. I detta fall, får en daglig dos på 2,5 mg inte överskridas.

Dosjusteringar får enbart göras om patientens leverstatus (Child-Pugh) ändras under behandlingen (se

även avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Linevero för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns

tillgängliga.

Administreringssätt

Linevero ska ges oralt en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag, konsekvent antingen med eller

utan föda (se avsnitt 5.2). Linevero tabletter ska sväljas hela med ett glas vatten. Tabletterna ska inte

tuggas eller krossas.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra rapamycinderivat eller mot något hjälpämne

som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Icke-infektiös pneumonit

Icke-infektiös pneumonit är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Fall av icke-

infektiös pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom) rapporteras ofta hos patienter som tar

Linevero (se avsnitt 4.8). Vissa fall har varit svåra, i sällsynta fall med fatal utgång. Diagnosen icke-

infektiös pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i

andningsvägarna, såsom hypoxi, pleurautgjutning, hosta eller dyspné samt där infektiösa, neoplastiska

och andra icke-medicinska orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Vid

differentialdiagnostik av icke-infektiös pneumonit bör opportunistiska infektioner såsom

Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) uteslutas (se ”Infektioner” nedan). Patienterna

ska rådas att omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna.

Patienter som utvecklar röntgenologiska förändringar som tyder på icke-infektiös pneumonit och som

har få eller inga symtom kan fortsätta med Linevero-behandlingen utan dosjustering. Om symtomen är

måttliga (grad 2) eller allvarliga (grad 3) kan behandling med kortikosteroider vara indicerat tills

kliniska symtom avklingar.

För patienter som behöver kortikosteroider för behandling av icke-infektiös pneumonit bör profylax

mot Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) övervägas.

Infektioner

Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan predisponera patienterna för bakterie-, svamp-,

virus- eller protozoinfektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se avsnitt 4.8).

Lokala och systemiska infektioner, inklusive pneumoni, andra bakterieinfektioner, invasiva

svampinfektioner som aspergillos, candidiasis eller Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni

(PJP/PCP) samt virusinfektioner såsom reaktivering av hepatit B-virus, har beskrivits hos patienter

som tar Linevero. Vissa av dessa infektioner har varit svåra (orsakade t.ex. sepsis, andnings- eller

leversvikt) och ibland fatala.

Läkare och patienter ska vara medvetna om den ökade infektionsrisken vid behandling med Linevero.

Pågående infektioner ska behandlas på lämpligt sätt och vara fullständigt behandlade innan behandling

med Linevero påbörjas. Var uppmärksam på symtom och tecken på infektion under behandling med

Linevero. Om diagnos på infektion ställs, sätt omedelbart in lämplig behandling och överväg att göra

uppehåll eller avsluta behandlingen med Linevero.

Om diagnosen invasiv systemisk svampinfektion ställs, ska behandlingen med Linevero omedelbart

och permanent utsättas och patienten få behandling med lämpligt antimykotikum.

Fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång, har

rapporterats hos patienter som fått everolimus. PJP/PCP kan associeras till samtidig användning av

kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel. Profylax mot PJP/PCP bör övervägas vid

samtidig behandling med kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner med symtom inkluderande, men inte begränsat till, anafylaxi, dyspné,

rodnad, bröstsmärta eller angioödem (t.ex.svullnad av luftrören eller tunga, med eller utan nedsatt

andning) har observerats med everolimus (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (t.ex.

svullnad av luftrör eller tunga, med eller utan påverkan på andning) (se avsnitt 4.5).

Stomatit

Stomatit, inklusive sårbildning i munhålan och oral mukosit, är den vanligast rapporterade

biverkningen hos patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt 4.8). Stomatit inträffar oftast

inom de första 8 veckorna av behandlingen. En enarmad studie hos postmenopausala

bröstcancerpatienter som behandlades med everolimus plus exemestan, tyder på att användning av en

alkoholfri oral kortikosteroidlösning, administrerad som munskölj under de inledande 8

behandlingsveckorna kan minska förekomsten och svårighetsgraden av stomatit (se avsnitt 5.1).

Hantering av stomatit kan därmed innefatta profylaktisk och/eller terapeutisk lokal behandling med en

alkoholfri oral kortikosteroidlösning som munskölj. Emellertid ska produkter som innehåller alkohol,

väteperoxid, jod eller timjanderivat undvikas, eftersom de kan förvärra tillståndet. Övervakning och

behandling av svampinfektion rekommenderas, särskilt hos patienter som behandlas med

steroidbaserade läkemedel. Antimykotikum ska inte användas, såvida inte svampinfektion har

diagnostiserats (se avsnitt 4.5).

Njursvikt

Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), varav några med dödlig utgång, har observerats hos

patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt 4.8). Njurfunktionen bör kontrolleras, särskilt hos

patienter med andra riskfaktorer som kan försämra njurfunktionen ytterligare.

Laboratorietester och monitorering

Njurfunktion

Förhöjda värden av serumkreatinin, vanligen lätt förhöjda, och proteinuri har rapporterats (se avsnitt

4.8). Monitorering av njurfunktionen, inklusive mätning av blodureakväve (BUN), protein i urinen

eller serumkreatinin, rekommenderas före insättning av behandling med Linevero, och därefter med

jämna mellanrum.

Blodglukos

Hyperglykemi har rapporterats (se avsnitt 4.8). Monitorering av fasteglukosvärdet i serum

rekommenderas före insättning av behandling med Linevero, och därefter med jämna mellanrum.

Tätare kontroller rekommenderas när Linevero ges samtidigt med andra läkemedel som också kan

orsaka hyperglykemi. Om möjligt ska optimal glykemisk kontroll uppnås innan behandling med

Linevero sätts in.

Blodlipider

Dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats. Monitorering av

kolesterol- och triglyceridnivåer i blodet före insättning av behandling med Linevero och därefter med

jämna mellanrum, liksom insättning av lämplig medicinsk behandling, rekommenderas också.

Hematologiska parametrar

Minskade värden för hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och trombocyter har rapporterats (se avsnitt

4.8). Monitorering av fullständig blodstatus rekommenderas före insättning av behandling med

Linevero, och därefter med jämna mellanrum.

Funktionella carcinoida tumörer

I en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie hos patienter med funktionella carcinoida tumörer

jämfördes everolimus plus långverkande oktreotid med placebo plus långverkande oktreotid. Studien

uppnådde inte det primära effektmåttet (progressionsfri överlevnad [PFS]) och interimsanalysen för

total överlevnad (OS) gynnade numeriskt gruppen placebo plus långverkande oktreotid. Därför har

inte säkerhet och effekt av Linevero hos patienter med funktionella carcinoida tumörer kunnat

fastställas.

Prognostiska faktorer vid neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna

Hos patienter med icke-funktionella neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen

eller lungorna och goda prognostiska faktorer, t ex primärtumör i ileum och normala kromogranin A-

värden eller avsaknad av skelettpåverkan, bör en individuell nytta-riskbedömning göras innan

behandling med Linevero påbörjas. Det finns begränsade belägg för fördelaktig PFS i subgruppen som

hade primärtumör med ursprung i ileum (se avsnitt 5.1).

Interaktioner

Samtidig administrering med hämmare och inducerare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein (PgP) ska

undvikas. Om samtidig administration av

måttliga

CYP3A4 och/eller PgP-hämmare eller -inducerare

inte kan undvikas, bör dosjusteringar av Linevero övervägas baserat på prognosticerad AUC (se

avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med

potenta

CYP3A4 – hämmare resulterar i kraftigt ökade

plasmakoncentrationer av everolimus (avsnitt 4.5). För tillfället finns det inte tillräckligt med data för

att tillåta doseringsrekommendationer i denna situation. Som följd av detta rekommenderas inte

samtidig behandling med Linevero och

potenta

hämmare.

Försiktighet ska iakttas när Linevero tas i kombination med oralt administrerade CYP3A4-substrat

med smalt terapeutiskt index på grund av risken för interaktioner. Om Linevero tas tillsammans med

något sådant läkemedel (t ex pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin eller derivat av

ergotalkaloider), ska patienten följas upp med avseende på de biverkningar som beskrivs i

produktinformationen för det oralt administrerade CYP3A4-substratet (se avsnitt 4.5).

Nedsatt leverfunktion

Exponeringen för everolimus ökar hos patienter med lätt (Child-Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) och

svår (Child-Pugh C) leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).

Linevero rekommenderas endast hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) om

den potentiella nyttan överväger risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).

För närvarande finns inga kliniska säkerhets-och effektdata tillgängliga för att kunna ge

rekommendationer om dosjustering för hantering av biverkningar hos patienter med nedsatt

leverfunktion.

Vaccinationer

Användning av levande vacciner ska undvikas under behandling med Linevero (se avsnitt 4.5).

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Sårläkningskomplikationer

Försämrad sårläkning är en klasseffekt för rapamycinderivat, inklusive everolimus. Försiktighet bör

därför iakttas vid användning av Linevero tiden före och efter kirurgiskt ingrepp.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Everolimus är ett CYP3A4-substrat och även ett substrat för och måttlig hämmare av PgP. Därför kan

absorption och åtföljande eliminering av everolimus påverkas av produkter som påverkar CYP3A4

och/eller PgP.

In vitro

är everolimus en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av

CYP2D6.

Kända och teoretiska interaktioner med vissa hämmare och inducerare av CYP3A4 och PgP återges i

Tabell 2 nedan.

CYP3A4- och PgP-hämmare som ökar koncentrationerna av everolimus

Substanser som hämmar CYP3A eller PgP kan öka everolimuskoncentrationerna i blodet genom att

minska metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

CYP3A4- och PgP-inducerare som minskar koncentrationerna av everolimus

Substanser som är inducerare av CYP3A4 eller PgP kan minska blodkoncentrationerna av everolimus

genom att öka metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

Tabell 2 Effekter av andra aktiva substanser på everolimus

Aktiva substanser per

interaktionstyp

Interaktion – Ändring av

everolimus AUC/C

max

Geometriskt medelvärde

(observerat intervall)

Rekommendationer avseende

samtidig administrering

Potenta CYP3A4-/PgP-hämmare

Ketokonazol

AUC ↑15,3 gånger

(intervall 11,2-22,5)

↑4,1 gånger

(intervall 2,6-7,0)

Itrakonazol, posakonazol,

vorikonazol

Telitromycin, klaritromycin

Nefazodon

Ritonavir, atazanavir,

saquinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

Har inte studerats

Stora ökningar av everolimus

koncentrationen förväntas.

Samtidig behandling med

Linevero och potenta hämmare

rekommenderas inte.

Måttliga CYP3A4-/PgP-hämmare

Erytromycin

AUC ↑4,4 gånger

(intervall 2,0-12,6)

↑2,0 gånger

(intervall 0,9-3,5)

Imatinib

AUC ↑ 3,7 gånger

↑ 2,2 gånger

Verapamil

AUC ↑3,5 gånger

(intervall 2,2-6,3)

↑2,3 gånger

(intervall 1,3-3,8)

Ciklosporin oral

AUC ↑2,7 gånger

(intervall 1,5-4,7)

↑1,8 gånger

(intervall 1,3-2,6)

Flukonazol

Diltiazem

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas.

Dronedaron

Har inte studerats. Ökad

Försiktighet bör iakttagas när

samtidig administration av

måttliga CYP3A4- eller PgP-

hämmare inte kan undvikas. Om

patienter behöver samtidig

administrering av en måttlig

CYP3A4- eller PgP-hämmare,

bör en dosreduktion till 5 mg

eller 2,5 mg dagligen övervägas.

Emellertid finns det inga

kliniska data med denna

dosjustering. På grund av

variabilitet mellan patienter är

de rekommenderade

dosjusteringarna eventuellt inte

optimala för alla individer.

Därför rekommenderas

noggrann monitorering av

biverkningar. Om behandling

med den måttliga hämmaren

avbryts, överväg en washout-

period på minst 2 till 3 dagar

(genomsnittlig elimineringstid

för de vanligaste måttliga

hämmarna) innan Linevero

exposition förväntas.

Amprenavir, fosamprenavir

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas.

dosen justeras till dosen som

användes innan

samadministrationen

påbörjades.

Grapefruit juice eller annan

mat som påverkar

CYP3A4/PgP

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas (stor

spridning av effekten).

Kombinationer ska undvikas.

Potenta och måttliga CYP3A4-inducerare

Rifampicin

63 %

(intervall 0-80 %)

58 %

(intervall 10-70 %)

Dexametason

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntad.

Karbamazepin, fenobarbital,

fenytoin

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntad.

Efavirenz, nevirapin

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntad.

Undvik samtidig användning av

potenta CYP3A4-inducerare.

Om patienter behöver samtidig

administrering av en potent

CYP3A4-inducerare, bör en

dosökning av Linevero från 10

mg dagligen upp till 20 mg

dagligen övervägas, med

användande av dosökningar på 5

mg eller mindre, tillämpat på

dag 4 och dag 8 efter det att

behandling med inducerare

påbörjats. Denna dos predikteras

anpassa AUC till intervallet som

har observerats utan samtidig

behandling med inducerare.

Emellertid finns inga kliniska

data med denna dosanpassning.

Om behandling med

induceraren avbryts, överväg en

washout-period på minst 3 till 5

dagar (rimlig tidsperiod för

enzyminduktionen att upphöra)

innan Lineverodosen justeras till

dosen som användes innan

samadministrationen

påbörjades.

Johannesört (Hypericum

Perforatum)

Har inte studerats. Stora

minskningar i exponering

förväntad.

Beredningar som innehåller

Johannesört ska inte användas

under behandling med

everolimus.

Substanser vars plasmakoncentration eventuellt kan påverkas av everolimus

De systemiska koncentrationerna som erhållits efter orala dagliga doser av 10 mg, gör hämning av

PgP, CYP3A4 och CYP2D6 mindre trolig (grundat på

in vitro

resultat). Emellertid kan hämning av

CYP3A4 och PgP i magen inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska frivilliga visade att samtidig

administrering av en oral dos midazolam, ett känsligt testsubstrat för CYP3A, och everolimus ledde

till att C

för midazolam ökade med 25 % och AUC

(0-inf)

med 30 %. Effekten beror sannolikt på en

hämning av CYP3A4 i tarmen av everolimus. Everolimus kan följaktligen påverka biotillgängligheten

av orala samtidigt administrerade CYP3A4-substrat. Vid systemisk administrering av CYP3A4-

substrat väntas däremot inte någon kliniskt relevant påverkan (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av everolimus och långverkande oktreotid gav ett ökat C

av oktreotid med

ett geometriskt medelvärde (everolimus/placebo) på 1,47. Någon klinisk signifikant betydelse för

effekten av everolimus hos patienter med avancerade neuroendokrina tumörer kunde inte fastställas.

Samtidig administrering av everolimus och exemestan ökade C

och C

för exemestan med 45 %

respektive 64 %. Motsvarande östradiolhalt vid steady state (4 veckor) skilde sig emellertid inte åt

mellan de två behandlingsgrupperna. Ingen ökning av antalet biverkningar relaterat till exemestan

observerades hos patienter med hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer som behandlades med

kombinationen. Ökningen av exemestannivåerna påverkar sannolikt inte effekt eller säkerhet.

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt

4.4).

Vaccinationer

Immunresponsen på en vaccination kan eventuellt påverkas och därför kan vaccinationen vara mindre

effektiv under behandling med Linevero. Användning av levande vacciner bör undvikas under

behandling med Linevero (se avsnitt 4.4). Exempel på levande vacciner är vaccin mot influensa

(intranasalt), mässling, påssjuka, röda hund, polio (peroralt), tuberkulos (BCG, Bacillus Calmette

Guérin), gula febern, vattkoppor och tyfoidfeber (stam Ty21a).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket säker preventivmetod (t ex icke östrogeninnehållande

preventivmedel givet oralt, via injektion eller implantat; progesteron-baserade preventivmedel,

hysterektomi, tubarligering, fullständig avhållsamhet, barriärmetoder, spiral och/eller kvinnlig/manlig

sterilisering) under behandling med everolimus och upp till 8 veckor efter avslutad behandling.

Manliga patienter ska inte avrådas från att försöka få barn.

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av everolimus hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryotoxicitet och fetotoxicitet (se avsnitt 5.3). Den

potentiella risken för människa är okänd.

Everolimus rekommenderas inte under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder

preventivmedel.

Amning

Det är inte känt om everolimus utsöndras i human bröstmjölk. Hos råtta, däremot, passerar everolimus

och/eller dess metaboliter lätt över i mjölk (se avsnitt 5.3). Därför bör kvinnor som tar everolimus inte

amma under behandlingen och upp till 2 veckor efter den sista dosen.

Fertilitet

Risken för att everolimus ska orsaka infertilitet hos män och kvinnor är okänd, men amenorré

(sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation) associerat med obalans i

luteiniserande hormon (LH)/follikelstimulerande hormon (FSH) har observerats hos kvinnliga

patienter. Baserat på icke-kliniska fynd kan den manliga och den kvinnliga fertiliteten vara nedsatt

under behandling med everolimus (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Linevero kan ha en mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienterna bör informeras om att de ska vara försiktiga när de kör eller använder maskiner om de

upplever fatigue under behandlingen med Linevero.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Säkerhetsprofilen baseras på sammanställda uppgifter från elva kliniska studier där 2879 patienter

behandlades med everolimus. Fem av studierna var randomiserade, dubbelblinda,

placebokontrollerade fas III-studier och sex var fas II-studier relaterade till de godkända

indikationerna.

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10) utifrån sammanställda säkerhetsuppgifter var (i fallande

ordning): stomatit, utslag, fatigue, diarré, infektioner, illamående, minskad aptit, anemi,

smakförändringar, pneumonit, perifert ödem, hyperglykemi, asteni, klåda, viktnedgång,

hyperkolesterolemi, näsblod, hosta och huvudvärk.

De biverkningar av grad 3-4 som var oftast förekommande (incidens ≥1/100, <1/10) var stomatit,

anemi, hyperglykemi, infektioner, fatigue, diarré, pneumonit, asteni, trombocytopeni, neutropeni,

dyspné, proteinuri, lymfopeni, blödning, hypofosfatemi, hudutslag, hypertoni, pneumoni, förhöjt

ALAT/ASAT och

diabetes mellitus

. Graderna följer CTCAE Version 3.0 och 4.03.

Biverkningar i tabellformat

Tabell 3 visar frekvensen av rapporterade biverkningar från den sammanlagda analysen av

säkerhetsbedömningen. Biverkningarna är listade enligt MedDRA-systemets organklassificering och

frekvenskategorier. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga

(≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000),

mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande

allvarlighetsgrad.

Tabell 3 Biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Infektioner

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Anemi

Vanliga

Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, lymfopeni

Mindre vanliga

Pancytopeni

Sällsynta

Erytroblastopeni (PRCA)

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Minskad aptit, hyperglykemi, hyperkolesterolemi

Vanliga

Hypertriglyceridem, hypofosfatemi, diabetes mellitus,

hyperlipidemia, hypokalemi, dehydrering, hypokalcemi

Psykiska störningar

Vanliga

Sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Dysgeusi, huvudvärk

Mindre vanliga

Ageusi

Ögon

Vanliga

Ögonlocksödem

Mindre vanliga

Konjunktivit

Hjärtat

Mindre vanliga

Kronisk hjärtsvikt

Blodkärl

Vanliga

Blödning

, hypertoni

Mindre vanliga

Hudrodnad, djup ventrombos

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Pneumonit

, näsblod, hosta

Vanliga

Dyspné

Mindre vanliga

Hemoptys, lungemboli

Sällsynta

Andnödssyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Stomatit

, diarré, illamående

Vanliga

Kräkning, muntorrhet, buksmärta, slemhinneinflammation, oral

smärta, dyspepsi, dysfagi

Lever och gallvägar

Vanliga

Förhöjt ASAT, förhöjt ALAT

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Utslag, pruritus

Vanliga

Torr hud, nagelbesvär, lindrig alopeci, akne, erytem, onykoklas

(brutna naglar), hand-fotsyndrom (palmar-plantar erytrodysestesi),

hudexfoliation, hudförändringar

Sällsynta

Angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Ledvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga

Proteinuri*, förhöjt serumkreatinin, njursvikt*

Mindre vanliga

Ökad urinering dagtid, akut njursvikt*

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga

Oregelbunden menstruation

Mindre vanliga

Amenorré

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Fatigue, asteni, perifert ödem

Vanliga

Feber

Mindre vanliga

Icke kardiell bröstsmärta, försämrad sårläkning

Undersökningar

Mycket vanliga

Minskad vikt

Se även under avnitt Beskrivning av särskilda biverkningar.

Inkluderar alla reaktioner inom systemorganklass ”infektioner och infestationer” (mycket

vanliga) pneumoni, urinvägsinfektion; (mindre vanliga) bronkit, herpes zoster, sepsis,

abscess samt enstaka fall av opportunistiska infektioner [t.ex. aspergillos, candidiasis,

Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) och hepatit B (se även avsnitt 4.4)]

samt (sällsynta) viral myokardit.

Omfattar olika slags blödningar från olika ställen, som inte anges separat.

Inkluderar (mycket vanliga) pneumonit, (vanliga) interstitiell lungsjukdom, lunginfiltrat och

(sällsynta) pulmonell alveolär blödning, pulmonell toxicitet samt alveolit.

Inkluderar (mycket vanliga) stomatit (vanliga) aftös stomatit, mun–och tungsår och (mindre

vanliga) glossodyni, glossit.

Frekvensen baseras på antalet kvinnor 10-55 år från poolade data.

Beskrivning av särskilda biverkningar

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

allvarliga fall av reaktivering av hepatit B, också med dödlig utgång. Reaktivering av infektion är en

förväntad effekt under immunosuppressiva behandlingsperioder.

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

njursvikt (även med dödlig utgång) och proteinuri. Kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se

avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

fall av amenorré (sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång (se avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har angioödem rapporterats,

både med och utan samtidig användning av ACE-hämmare (se avsnitt 4.4).

Äldre

Enligt en sammanställning av säkerhetsdata var 37 % av patienterna som behandlades med everolimus

≥65 år. Andelen patienter med en biverkning som ledde till utsättning av läkemedlet var högre hos

patienter ≥65 år (20 % mot 13 %). De biverkningarna som orsakade utsättning i flest fall var

pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom), stomatit, fatigue och dyspné.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Engångsdoser upp till 70

mg har getts med acceptabel akut tolerabilitet. Allmänt understödjande åtgärder bör initieras vid alla

fall av överdosering.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, övriga antineoplastiska medel,

proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE10

Verkningsmekanism

Everolimus är en selektiv hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR är ett ledande

serin-treoninkinas, vars aktivitet är känd för att vara uppreglerad vid de flesta cancerformer hos

människa. Everolimus binds till det intracellulära proteinet FKBP-12, som bildar ett komplex som

hämmar aktiviteten av mTORkomplex-1 (mTORC1). Hämningen av signalvägen för mTORC1

interagerar med translationen och syntesen av proteiner genom att minska aktiviteten av S6

ribosomalproteinkinas (S6K1) och 4EBP-1 (eukaryotic elongation factor 4E-bindningsprotein), som

reglerar proteiner som är delaktiga i cellcykeln, angiogenes och glykolys. S6K1 tros fosforylera

aktiveringsdomän 1 av östrogenreceptorn, som ansvarar för ligandoberoende aktivering av receptorn.

Everolimus minskar nivåerna av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), vilken förstärker

tumörangiogena processer. Everolimus är en potent hämmare av tillväxten och proliferationen av

tumörceller, endotelceller, fibroblaster och blodkärlsassocierade glattmuskelceller och har visat sig

minska glykolys hos solida tumörer

in vitro

in vivo.

Klinisk effekt och säkerhet

Hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer

BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301), en randomiserad, dubbelblind, multicenter fas III-studie av

everolimus plus exemestan jämfört med placebo plus exemestan, utfördes på postmenopausala kvinnor

med östrogenreceptorpositiv, HER2/neu-negativ avancerad bröstcancer med recidiv eller progression

efter tidigare behandling med letrozol eller anastrozol. Randomiseringen stratifierades efter

dokumenterad känslighet för tidigare hormonbehandling och förekomst av viscerala metastaser.

Känslighet för tidigare hormonbehandling definierades som antingen 1) dokumenterad klinisk nytta

(komplett respons [CR], partiell respons [PR], stabil sjukdom ≥24 veckor) av minst en tidigare

hormonbehandling för avancerad sjukdom eller 2) minst 24 månaders adjuvant hormonbehandling

innan recidiv.

Primärt effektmått i studien var progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderat med RECIST (Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors), baserat på prövarens bedömning (lokal radiologi).

Understödjande PFS-analyser baserades på en oberoende central radiologisk granskning.

Sekundära effektmått var total överlevnad (OS), objektiv responsfrekvens, klinisk nytta, säkerhet,

förändring av livskvalitet (QoL) och tid till försämrat ECOG-funktionsstatus (Eastern Cooperative

Oncology Group).

Totalt randomiserades 724 patienter 2:1 till antingen kombinationen everolimus (10 mg dagligen) plus

exemestan (25 mg dagligen) (n=485) eller till placebo plus exemestan (25 mg dagligen) (n=239). Vid

tidpunkten för analys av total överlevnad (OS) var behandlingstiden med everolimus i median 24

veckor (1,0-199,1 veckor). För patienterna som fick everolimus plus exemestan var behandlingstiden

längre, i median 29,5 veckor (1,0-199,1), jämfört med 14,1 veckor (1,0-156,0 veckor) för placebo plus

exemestan-gruppen.

Effektresultaten för primärt effektmått erhölls från den slutgiltiga PFS-analysen (se tabell 4 och figur

1). Patienterna i placebo plus exemestan-gruppen övergick inte till everolimus vid tidpunkten för

progression.

Tabell 4 Effektresultat för BOLERO-2

Analys

everolimus

a

n=485

Placebo

a

n=239

Hazard ratio

p-värde

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

Radiologisk

granskning av

prövaren

(6,9

8,5)

(2,8

4,1)

0,45

(0,38

0,54)

<0,0001

Oberoende

radiologisk

granskning

11,0

(9,7

15,0)

(2,9

5,6)

0,38

(0,31

0,48)

<0,0001

Total överlevnad i median (månader) (95 % KI)

Total överlevnad

i median

31,0

(28,0 – 34,6)

26,6

(22,6 – 33,1)

0,89

(0,73 – 1,10)

0,1426

Bästa totala respons (%) (95 % KI)

Objektiv

responsfrekvens

12,6 %

(9,8

15,9)

1,7 %

(0,5

4,2)

<0,0001

Klinisk nytta

51,3 %

(46,8

55,9)

26,4 %

(20,9

32,4)

<0,0001

Plus exemestan

Objektiv responsfrekvens = andelen patienter med komplett eller partiell respons

Klinisk nytta = andelen patienter med komplett eller partiell respons eller stabil sjukdom efter

≥24 veckor

Ej relevant

P-värdet erhålls från Cochran-Mantel-Haenszel-testet med en stratifierad version av Cohran-

Armitage-permutationstest.

Figur 1 BOLERO-2 Kaplan-Meierkurvor för progressionsfri överlevnad (radiologisk

granskning av prövaren)

Den beräknade behandlingseffekten på PFS fick stöd av en planerad subgruppsanalys av PFS enligt

prövarens bedömning. I alla analyserade subgrupper (ålder, känslighet för tidigare hormonell

behandling, antal involverade organ, skelettmetastaser vid studiestart, förekomst av visceral

metastasering och över betydande demografiska och prognostiska subgrupper) sågs en positiv

behandlingseffekt av everolimus plus exemestan, med en beräknad riskkvot jämfört med placebo plus

exemestan som varierande från 0,25 till 0,60.

Ingen skillnad i tid till ≥5 % försämring av skattningen avseende generell livskvalitet eller

funktionsskalor enligt QLQ-C30 observerades i de två armarna.

BOLERO-6 (studie CRAD001Y2201), en randomiserad, öppen fas II-studie av everolimus i

kombination med exemestan jämfört med enbart everolimus eller kapecitabin vid behandling av

postmenopausala kvinnor med östrogenreceptorpositiv, HER2/neu-negativ, lokalt avancerad,

återkommande eller metastatisk bröstcancer efter recidiv eller progression efter tidigare

behandling med letrozol eller anastrozol.

Studiens primära effektmått var beräknad riskkvot (HR) för progressionsfri överlevnad (PFS) för

everolimus plus exemestan, jämfört med enbart everolimus. Det huvudsakliga sekundära effektmåttet

var beräknad HR för PFS för everolimus plus exemestan, jämfört med kapecitabin.

Andra sekundära effektmått innefattade utvärdering av total överlevnad, objektiv responsfrekvens,

klinisk nytta, säkerhet, tid till försämrat ECOG-funktionsstatus, tid till livskvalitet-försämring

och behandlingsnöjdhet (TSQM). Inga formella statistiska jämförelser planerades.

Totalt randomiserades 309 patienter i förhållandet 1: 1: 1 till kombinationen everolimus (10 mg

dagligen) plus exemestan (25 mg dagligen) (n=104), enbart everolimus (10 mg dagligen) (n=103) eller

kapecitabin (1250 mg/m2 två gånger dagligen i 2 veckor följt av en veckas uppehåll, dvs. 3-

veckorscykel) (n=102). Vid sista datum för datainsamling (data cut-off) var behandlingsdurationen i

median 27,5 veckor (intervall 2,0-165,7) för gruppen som fick everolimus plus exemestan, 20 veckor

(1,3-145,0) för everolimus och 26,7 veckor (1,4-177,1) för kapecitabin.

Resultatet för den slutliga PFS-analysen med 154 händelser baserat på lokal bedömning visade en

beräknad HR på 0,74 (90 % KI: 0,57; 0,97) till fördel för gruppen som fick everolimus plus

exemestan jämfört med everolimus. I median var PFS 8,4 månader (90 % KI: 6,6; 9,7) respektive 6,8

månader (90 % KI: 5,5; 7,2).

Figur 2 BOLERO-6 Kaplan-Meierkurvor för progressionsfri överlevnad (radiologisk

granskning av prövaren)

För det huvudsakliga sekundära effektmåttet PFS var beräknad HR 1,26 (90 % KI: 0,96; 1,66) till

fördel för kapecitabin jämfört kombinationen everolimus plus exemestan, baserat på totalt

148 observerade händelser.

Resultatet för det sekundära effektmåttet total överlevnad var emellertid inte i överensstämmelse

med det primära effektmåttet PFS och indikerade en fördel för enbart everolimus. Beräknad HR var

1,27 (90 % KI: 0,95; 1,70) för jämförelsen av total överlevnad hos gruppen som enbart fick

everolimus respektive everolimus + exemestan. Beräknad HR för total överlevnad i gruppen som fick

everolimus plus exemestan jämfört med kapecitabin var 1,33 (90 % KI: 0,99; 1,79).

Avancerade neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas (pNET)

RADIANT-3 (studie CRAD001C2324), en multicenter, randomiserad, dubbelblind, fas III-studie med

everolimus plus bästa understödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC hos patienter med

avancerad pNET, visade en statistiskt signifikant klinisk nytta av everolimus jämfört med placebo med

en 2,4 gånger förlängd median progressionsfri överlevnad (PFS) (11,04 månader jämfört med 4,6

månader), (HR 0,35; 95 % KI: 0,27;0,45 p <0,0001) (se tabell 5 och figur 2).

RADIANT-3 omfattade patienter med väl och måttligt differentierad, avancerad pNET, vars sjukdom

hade progredierat under de föregående 12 månaderna. Behandling med somatostatinanaloger var

tillåtet som en del av BSC.

Det primära effektmåttet för studien var PFS utvärderat med RECIST (Response Evaluation Criteria

för solida tumörer). Efter dokumenterad radiologisk progression kunde patienterna avblindas av

prövaren. De som hade randomiserats till placebo kunde då få öppen behandling med everolimus.

Sekundära effektmått var säkerhet, objektiv responsfrekvens, responstid och total överlevnad (OS).

Sammanlagt randomiserades 410 patienter 1:1 till antingen everolimus 10 mg dagligen (n=207) eller

placebo (n=203). Demografin var välbalanserad (medianålder 58 år, 55 % män, 78,5% kaukasier).

Femtioåtta procent av patienterna i båda grupperna hade tidigare erhållit systemisk behandling.

Mediantiden för behandling i blindad studie var 37,8 veckor (intervall 1,1-129,9 veckor) för patienter

som fått everolimus och 16,1 veckor (intervall 0,4-147,0 veckor) för de som fått placebo.

Totalt 172 av de 203 patienter (84,7 %) som initialt randomiserats till placebo övergick till öppen

behandling med everolimus efter sjukdomsprogression eller avblindning i studien. Mediantiden för

öppen behandling var 47,7 veckor för samtliga patienter; 67,1 veckor för de 53 patienter som

randomiserats till everolimus respektive 44,1 veckor för de 172 patienter som randomiserats till

placebo och sedan övergick till öppen everolimusbehandling.

Tabell 5 RADIANT-3 – Behandlingsresultat

Behandlingsgrupp

everolimus

n=207

Placebo

n=203

Hazard ratio

(95 % KI)

p-värde

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

Radiologisk granskning

av prövaren

11,04

(8,41;13,86)

4,60

(3,06;5,39)

0,35

(0,27;0,45)

<0,0001

Oberoende radiologisk

granskning

13,67

(11,17;18,79)

5,68

(5,39;8,31)

0,38

(0,28;0,51)

<0,0001

Median total överlevnad, OS (månader) (95 % KI)

Median total

överlevnad

44,02

(35,61; 51,75)

37,68

(29,14; 45,77)

0,94

(0,73; 1,20)

0,300

Figur 2 RADIANT-3 – Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad (radiologisk

granskning av prövaren)

Avancerade neuroendokrina tumörer med usprung från mag-tarmkanalen eller lungorna

RADIANT-4 (studie CRAD001T2302), en randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas III-studie med

everolimus plus bästa understödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC utfördes på patienter

med avancerade, väl differentierade (grad 1 eller 2) icke-funktionella neuroendokrina tumörer med

ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna och utan anamnes eller aktiva symptom relaterade till

karcinoidsyndrom.

Det primära effektmåttet för studien var progressionsfri överlevnad (PFS), utvärderat enligt RECIST

(Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors) och

baserat på en oberoende radiologisk granskning.

En understödjande PFS-analys var baserad på lokal granskning av prövaren. Sekundära effektmått var

total överlevnad (OS), total svarsfrekvens, tid till sjukdomskontroll, säkerhet, förändring av

livskvalitet (FACT-G) och tid till försämring enligt WHO PS (

World Health Organisation

performance status

Sammanlagt randomiserades 302 patienter i ett 2:1 förhållande till antingen everolimus (10 mg

dagligen) (n=205) eller placebo (n=97). Demografiska uppgifter och sjukdomskarakteristika var

generellt sett balanserad (medianålder 63 år

intervall 22-86

76 % kaukasier, tidigare behandling med

somatostatinalaloger). Mediantiden för blindad behandling var 40,4 veckor för patienter som fick

everolimus och 19,6 veckor för de som fick placebo. Patienterna i placebogruppen gick inte över till

everolimus vid tidpunkten för progression.

Effektresultaten för det primära effektmåttet erhölls från de slutliga PFS-analyserna (se tabell 6 och

figur 3).

Tabell 6 RADIANT-4 – Progressionsfri överlevnad

Population

everolimus

n=205

Placebo

n=97

Hazard ratio

(95 % KI)

p-värde

a

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

Oberoende

radiologisk

granskning

11,01

(9,2; 13,3)

3,91

(3,6; 7,4)

0,48

(0,35; 0,67)

<0,0001

Radiologisk

granskning av

prövaren

13,96

(11,2; 17,7)

5,45

(3,7; 7,4)

0,39

(0,28; 0,54)

<0,0001

Ensidigt p-värde från ett stratifierat log-rank test

Figur 3 RADIANT-4 – Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad (oberoende

radiologisk granskning)

I understödjande analyser observerades en positiv behandlingseffekt i alla subgrupper med undantag

för subgruppen som hade primärtumör med ursprung i ileum (ileum: HR=1,22 [95 % KI: 0,56-2,65],

icke ileum: HR=0,34 [95 % KI: 0,22-0,54], lunga: HR=0,43 [95 % KI: 0,24-0,79]) (se figur 4).

Figur 4 RADIANT-4 – Progressionsfri överlevnad utifrån i förväg specificerade subgrupper

(oberoende radiologisk granskning)

*icke ileum: magsäck, kolon, rektum, appendix, cekum, duodenum, jejunum, cancer av okänt primärt

ursprung och övrigt gastrointestinalt ursprung

ULN: övre normalgräns

CgA: kromogranin A

NSE: neurospecifikt enolas

hazard ratio (95 % KI) från stratifierad Cox-modell

Den i förväg planerade interimanalysen avseende total överlevnad, efter 101 dödsfall (191 krävs för

slutlig analys) och 33 månaders uppföljning, var till fördel för everolimusgruppen. Emellertid sågs

ingen statistiskt signifikant skillnad i total överlevnad (HR=0,73 [95 % KI: 0,48-1,11; p=0,071]).

Ingen skillnad observerades mellan de båda grupperna avseende tid till definitiv försämring enligt

WHO PS (≥1 poäng) eller tid till definitiv försämring av livskvalitet (FACT-G ≥7 poäng).

Avancerad njurcellscancer

RECORD-1 (studie CRAD001C2240), en fas III, internationell, randomiserad, dubbelblind

multicenterstudie utfördes för att jämföra everolimus 10 mg dagligen med placebo, båda i kombination

med bästa understödjande vård. Studien utfördes på patienter med metastaserande njurcellscancer, vars

sjukdom hade progredierat under eller efter behandling med VEGFR-TKI (vascular endothelial growth

factor receptor tyrosine kinase inhibitor), t.ex. sunitinib eller sorafenib, eller både sunitinib och

sorafenib i kombination. Tidigare behandling med bevacizumab och interferon-α var också tillåtet.

Patienterna stratifierades enligt prognosskalan för MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)

(gynnsam vs medel vs liten riskgrupp) och tidigare cancerbehandling (1 vs 2 tidigare VEGFR-TKI-

behandlingar).

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad, dokumenterad med hjälp av RECIST-skalan

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) och bedömd via en blindad, oberoende central

granskning. Sekundära effektmått var säkerhet, objektiv tumörresponsfrekvens, total överlevnad,

sjukdomsrelaterade symtom och livskvalitet. Efter dokumenterad röntgenologisk progression kunde

patienterna oblindas av prövaren. De som randomiserats till placebo kunde då få öppen behandling

med everolimus 10 mg dagligen. Den oberoende monitoreringskommittén (”Independent Data

Monitoring Committee”) rekommenderade att denna prövning skulle avslutas vid tidpunkten för den

andra interimanalysen, eftersom det primära effektmåttet hade uppfyllts.

Totalt 416 patienter randomiserades 2:1 till att få everolimus (n=277) eller placebo (n=139).

Demografierna var välbalanserade (poolad medianålder [61 år; intervall 27-85], 78 % män, 88 %

kaukasier, antal tidigare VEGFR-TKI-behandlingar [1-74 %, 2-26 %]). Mediantiden för behandling i

blindad studie var 141 dagar (intervall 19-451 dagar) för patienter som fått everolimus och 60 dagar

(intervall 21-295 dagar) för de som fått placebo.

Everolimus var överlägset placebo vad avser primärt effektmått av progressionsfri överlevnad, med en

statistiskt signifikant, 67 %, minskning av risken för progression eller dödsfall (se Tabell 7 och Figur

Tabell 7 RECORD-1 - Progressionsfri överlevnad

Behandlingsg

rupp

n

everolimus

n=277

Placebo

n=139

Hazard ratio

(95 % KI)

p-värde

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

Primär analys

Alla (blindad

oberoende

central

granskning)

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

0,33

(0,25-0,43)

<0,0001

Stöd-/känslighetsanalyser

Alla (lokal

granskning av

prövaren)

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

0,32

(0,25-0,41)

<0,0001

MSKCC prognospoäng (blindad oberoende central granskning)

Gynnsam risk

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

0,31

(0,19-0,50)

<0,0001

Medelrisk

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

0,32

(0,22-0,44)

<0,0001

Låg risk

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

0,44

(0,22-0,85)

0,007

Stratifierat log-rank-test

Figur 5 RECORD-1 - Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad (oberoende central

granskning)

Frekvensen progressionsfri överlevnad vid 6 månader var 36 % vid behandling med everolimus,

jämfört med 9 % för placebo.

Bekräftad objektiv tumörrespons sågs hos 5 patienter (2 %) som fick everolimus, men hos ingen av

dem som fick placebo. Därför återspeglar fördelen vad avser progressionsfri överlevnad primärt

behandlingsgruppen med stabil sjukdom (vilket motsvarar 67 % av den behandlingsgrupp som fick

everolimus).

Ingen statistiskt signifikant, behandlingsrelaterad skillnad sågs i total överlevnad (hazard ratio 0,87;

KI: 0, 65-1,17; p=0,177). Överflyttning till öppen behandling med everolimus efter

sjukdomsprogression för patienter som tilldelats placebo försvårade upptäckten av eventuell

behandlingsrelaterad skillnad i total överlevnad.

Övriga studier

Stomatit är den vanligast rapporterade biverkningen hos patienter som behandlas med everolimus (se

avsnitt 4.4 och 4.8). I en enarmad studie efter marknadsgodkännandet hos postmenopausala kvinnor

med avancerad bröstcancer (n=92) gavs lokal behandling med dexametason 0,5 mg/5 ml alkoholfri

oral lösning, administrerad som munskölj (4 gånger dagligen under de första 8 behandlingsveckorna),

från det att behandling påbörjades med everolimus (10 mg/dag) plus exemestan (25 mg/dag), för att

minska incidensen och svårighetsgraden av stomatit. Incidensen av stomatit grad≥2 var vid 8 veckor

2,4 % (n=2/85 utvärderbara patienter), vilket var lägre än vad som tidigare rapporterats. Förekomsten

av stomatit grad 1var 18,8 % (n=16/85) och inga fall av stomatit grad 3 eller 4 rapporterades. Den

övergripande säkerhetsprofilen i denna studie var jämförbar med den som fastställts för everolimus vid

behandling inom onkologi och tuberös skleroskomplexet (TSC), med undantag för en något ökad

frekvens av oral candidiasis som rapporterades hos 2,2 % (n=2/92) av patienterna.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

everolimus för alla grupper av den pediatriska populationen för neuroendokrina tumörer med ursprung

från pankreas och thorax samt njurcellscancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt

4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium uppnås maximala koncentrationer av

everolimus (C

) 1 timme (median) efter administrering av 5 mg och 10 mg dagligen av everolimus

vid fasta eller med ett lätt, fettfritt mellanmål. C

är dosproportionellt mellan 5 mg och 10 mg.

Everolimus är ett substrat för och en måttlig hämmare av PgP.

Påverkan från föda

Hos friska försökspersoner reducerade en fettrik måltid den systemiska exponeringen för everolimus

10 mg med 22 % (uppmätt som AUC) och den maximala plasmakoncentrationen, C

, med 54 %.

Fettfattig kost reducerade AUC med 32 % och C

med 42 %. Intag av föda hade dock ingen märkbar

effekt på koncentration/tid-profilen efter absorptionsfasen.

Distribution

Blodplasmakvoten för everolimus, som är koncentrationsberoende inom intervallet 5-5 000 ng/ml, är

17-73 %. Ungefär 20 % av everolimuskoncentrationen i helblod återfinns i plasma hos cancerpatienter

som givits 10 mg/dag. Plasmaproteinbindningen är cirka 74 % hos både friska försökspersoner och

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium

var V

191 liter för skenbart centralt kompartment och 517 liter för skenbart perifert kompartment.

Metabolism

Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och PgP. Efter oral administrering är everolimus den

huvudsakliga cirkulerande komponenten i blodet hos människa. Sex huvudmetaboliter av everolimus

har upptäckts i blodet hos människa, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter, två hydrolytiska

ringöppnade produkter och ett fosfatidylkolinkonjugat av everolimus. Dessa metaboliter identifierades

även hos djurslag som använts i toxicitetsstudier och visade cirka 100 gånger mindre aktivitet än

everolimus självt. Följaktligen anses everolimus bidra till den största delen av den totala

farmakologiska aktiviteten.

Eliminering

Genomsnittligt oralt clearance (CL/F) för everolimus efter 10 mg dagligen hos patienter med solida

tumörer i framskridet stadium var 24,5 liter/timme. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden

för everolimus är cirka 30 timmar.

Inga specifika utsöndringsstudier har genomförts på cancerpatienter, men data finns tillgängliga från

studier på patienter som genomgått transplantation. Efter administrering av en engångsdos av

radiomärkt everolimus i kombination med ciklosporin återfanns 80 % av radioaktiviteten i feces,

medan 5 % utsöndrades i urinen. Modersubstansen upptäcktes inte i urinen eller feces.

Steady state-farmakokinetik

Efter administrering av everolimus hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var AUC

0-τ

vid steady state dosproportionell inom området 5-10 mg dagligen. Steady state uppnåddes inom 2

veckor. C

är dosproportionellt mellan 5 mg och 10 mg och t

uppträder 1-2 timmar efter

doseringen. Det fanns ett signifikant samband mellan AUC

0-τ

och dalkoncentrationen före doseringen

vid steady state.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Everolimus säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik utvärderades i två studier med en oral

engångsdos av everolimus tabletter till 8 respektive 34 patienter med nedsatt leverfunktion jämfört

med patienter med normal leverfunktion.

I den första studien var det genomsnittliga AUC för everolimus hos 8 patienter med måttligt nedsatt

leverfunktion (Child-Pugh B) dubbelt så högt som det hos 8 patienter med normal leverfunktion.

I den andra studien på 34 patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning sågs en ökad

exponering för everolimus (dvs AUC

0-inf

) på 1,6; 3,3 och 3,6 gånger hos patienter med lätt (Child-Pugh

A), måttlig (Child-Pugh B) respektive svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) jämfört med

patienter med normal leverfunktion.

Farmakokinetiska simuleringar för upprepad dosering stödjer dosrekommendationerna för patienter

med nedsatt leverfunktion baserat på leverfunktionsstatus enligt Child-Pugh.

Baserat på resultaten från de två studierna rekommenderas dosjustering för patienter med nedsatt

leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion

I en populationsfarmakokinetisk analys av 170 patienter med solida tumörer i framskridet stadium

upptäcktes ingen signifikant påverkan från kreatininclearance (25-178 ml/minut) på CL/F hos

everolimus. Nedsatt njurfunktion efter transplantation (kreatininclearance inom intervallet 11-107

ml/minut) påverkade inte farmakokinetiken hos everolimus hos patienter som genomgått

transplantation.

Äldre

I en populationsfarmakokinetisk utvärdering av cancerpatienter sågs ingen signifikant påverkan från

åldern (27-85 år) på oralt clearance av everolimus.

Etnisk tillhörighet

Oralt clearance (CL/F) är likartad hos japanska och kaukasiska cancerpatienter med likartad

leverfunktion. Baserat på analysen av populationsfarmakokinetiken är CL/F i genomsnitt 20 % högre

hos svarta patienter som genomgått transplantation.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den prekliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, minigrisar, apor och

kaniner. De huvudsakliga målorganen hos flera djurarter var han- och hondjurets reproduktionsorgan

(tubulär degeneration av testiklar, minskat antal spermier i bitestiklarna och livmoderatrofi). Andra

målorgan var lungor (ökat antal alveolära makrofager) hos råttor och möss, bukspottskörteln

(degranulering och vakuolation av exokrina celler hos apor respektive minigrisar, och degenerering av

öceller hos apor) samt ögon (linsgrumlingar i främre suturlinjen) endast hos råttor. Mindre

njurförändringar sågs hos råtta (exacerbation av åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel, ökning av

hydronefros) och mus (exacerbation av bakgrundslesioner). Det fanns inga tecken på njurtoxicitet hos

apor eller minigrisar.

Bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råtta, coxsackie-virusinfektion i plasma och hjärta hos

apa, coccidia-infestation i magtarmkanalen hos minigrisar, hudlesioner hos mus och apa) tycktes

spontant förvärras av behandling med everolimus. Dessa fynd observerades i allmänhet vid systemiska

exponeringsnivåer inom det terapeutiska exponeringsintervallet eller däröver, utom för fynden i råtta,

vilka rapporterades vid nivåer lägre än terapeutisk exponering på grund av hög vävnadsdistribution.

I en fertilitetsstudie på hanråtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och däröver.

Spermiemotiliteten, spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid 5 mg/kg, vilket

orsakade nedsättning av fertiliteten hos handjur. Det fanns bevis för att denna effekt var reversibel.

I reproduktionsstudier hos djur påverkades inte kvinnlig fertilitet. Emellertid resulterade orala doser av

everolimus på ≥0.1 mg/kg (ungefär 4 % av AUC

0-24h

hos patienter som får dosen 10 mg dagligen) till

honråttor i en ökning av

pre-implantation loss.

Everolimus gick över i placenta och var toxiskt för fostret. Hos råttor orsakade everolimus

embryo/foetotoxicitet vid systemisk exponering under den terapeutiska nivån. Detta manifesterade sig

som mortalitet och minskad vikt hos fostret. Frekvensen av skelettförändringar och missbildningar vid

0,3 och 0,9 mg/kg (t.ex. ofullständig tillslutning av bröstbenet) var förhöjd. I kanin noterades

embryotoxicitet i form av ökat antal sena resorptioner.

Genotoxiska studier som innefattade relevanta genotoxiska markörer visade inga tecken på klastogen

eller mutagen effekt. Tillförsel av everolimus i upp till 2 år indikerade inte någon onkogen potential

hos mus och råtta upp till de högsta doserna motsvarande 3,9 respektive 0,2 gånger den uppskattade

kliniska exponeringen.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Butylhydroxitoluen (E321)

Hypromellos

Laktosmonohydrat

Krospovidon

Laktos

Magnesiumstearat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2,5 mg: 18 månader

5 mg: 2 år

10 mg: 30 månader

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

2,5 mg: Förvaras vid högst 25°C.

5 mg och 10 mg: Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blister av polyamid/aluminium/PVC/aluminium innehållande 10 tabletter.

Linevero 2,5 mg tabletter

Förpackningar om 30 eller 90 tabletter.

Linevero 5 mg tabletter

Förpackningar om 10, 30 eller 90 tabletter.

Linevero 10 mg tabletter

Förpackningar om 10, 30 eller 90 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Ethypharm

194, Bureaux de la Colline, Bâtiment D

92213 Saint-Cloud cedex

Frankrike

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

2,5 mg: 56224

5 mg: 56225

10 mg: 56226

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 08/06/2018

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2019-06-17

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen