Kymriah

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

06-07-2021

Aktiva substanser:
tisagenlecleucel
Tillgänglig från:
Novartis Europharm Limited
ATC-kod:
L01XX71
INN (International namn):
tisagenlecleucel
Terapeutisk grupp:
Antineoplastiska medel,
Terapiområde:
Precursor B-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma; Lymphoma, Large B-Cell, Diffuse
Terapeutiska indikationer:
Indicerat för behandling av Pediatriska och vuxna patienter upp till 25 år med B‑cell akut lymfatisk leukemi (ALL) som är eldfast, i återfall efter transplantation eller i andra eller senare återfall. Vuxna patienter med återfall eller refraktär diffusa stora B‑cellslymfom (DLBCL) efter två eller flera rader av systemisk terapi.
Produktsammanfattning:
Revision: 5
Bemyndigande status:
auktoriserad
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/004090
Tillstånd datum:
2018-08-22
EMEA-kod:
EMEA/H/C/004090

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - danska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - franska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - polska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - finska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

19-09-2018

Bipacksedel Bipacksedel - norska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

06-07-2021

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

06-07-2021

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

06-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

06-07-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

19-09-2018

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt

identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje

misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Kymriah 1,2 x 10

– 6 x 10

celler infusionsvätska, dispersion

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2.1

Allmän beskrivning

Kymriah är en immuncellsterapi innehållande tisagenlekleucel, autologa T-celler som genmodifierats

ex vivo

med en lentivirusvektor som kodar för en chimär antigenreceptor (CAR) riktad mot CD19.

2.2

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje etenvinylacetat (EVA)-infusionspåse med Kymriah innehåller tisagenlekleucel-celldispersion

med en batch-beroende koncentration av autologa T-celler som modifierats genetiskt att uttrycka en

chimär antigenreceptor mot CD19 (CAR-positiva viabla T-celler) (se avsnitt 4.2).

Koncentrationen av CAR-positiva viabla T-celler är beroende av indikation och patientens kroppsvikt

(för akut lymfatisk B-cellsleukemi [ALL]). Den cellulära sammansättningen och det slutliga

cellantalet varierar mellan individuella batcher. Förutom T-celler kan det förekomma NK celler.

Information om antalet CAR-positiva viabla T-celler/ml och totalt antal celler i produkten anges i den

batch-specifika dokumentation som medföljer Kymriah.

1 eller flera infusionspåsar innehållande totalt 1,2 x 10

till 6 x 10

CAR-positiva viabla T-celler.

Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 2,43 mg natrium per ml och 24,3 till 121,5 mg natrium per dos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Infusionsvätska, dispersion.

En färglös till ljust gul dispersion.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Kymriah är avsett för behandling av:

pediatriska och unga vuxna patienter upp till och med 25 års ålder med akut lymfatisk B-

cellsleukemi (ALL) som är refraktär, recidiverande efter transplantation eller vid andra eller

senare recidiv.

vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)

efter två eller flera linjer av systemisk behandling.

4.2

Dosering och administreringssätt

Kymriah måste administreras på en kvalificerad klinik. Behandlingen ska initieras under ledning av

och övervakas av sjukvårdspersonal som har erfarenhet av behandling av hematologiska maligniteter

och som utbildats i att administrera och hantera patienter som behandlats med Kymriah.

Tocilizumab,

för användning i händelse av cytokinfrisättningssyndrom, samt akututrustning måste finnas tillgängligt

per patient innan infusionen. Kliniken måste ha tillgång till ytterligare doser av tocilizumab inom 8

timmar.

Kymriah är endast avsett för autolog användning (se avsnitt 4.4). Tillverkning och frisläppning av

Kymriah tar vanligen cirka 3-4 veckor.

Dosering

Dosering till pediatriska och unga vuxna patienter med B-cells-ALL

För patienter som väger 50 kg och under: 0,2 till 5,0 x 10

CAR-positiva viabla T-celler/kg

kroppsvikt.

För patienter som väger över 50 kg: 0,1 till 2,5 x 10

CAR-positiva viabla T-celler (ej

viktbaserat).

Dosering till vuxna patienter med DLBCL

0,6 till 6 x 10

CAR-positiva viabla T-celler (ej viktbaserat).

Konditionering före behandling (lymfocytreducerande kemoterapi)

Lymfocytreducerande kemoterapi rekommenderas före infusion av Kymriah såvida inte antalet vita

blodkroppar inom en vecka före infusionen är ≤1000 celler/μl.

Infusion av Kymriah rekommenderas ske 2 till 14 dagar efter genomförd lymfocytreducerande

kemoterapi. Tillgängligheten till Kymriah måste säkerställas innan lymfocytreducerande kemoterapi

startas. Om en fördröjning på mer än 4 veckor skulle inträffa mellan avslutad lymfocytreducerande

kemoterapi och infusionen och antalet vita blodkroppar är >1000 celler/μl ska patienten på nytt

behandlas med lymfocytreducerande kemoterapi innan Kymriah ges.

B-cells-ALL

Rekommenderad lymfocytreducerande kemoterapi är:

Fludarabin (30 mg/m

intravenöst dagligen i 4 dagar) och cyklofosfamid (500 mg/m

intravenöst dagligen i 2 dagar med start när den första dosen fludarabin ges).

Om patienten tidigare fått hemorragisk cystit grad 4 av cyklofosfamid, eller inte svarat på

cyklofosfamid-innehållande läkemedel som administrerats kort tid före den lymfocytreducerande

kemoterapin, ska i stället följande användas:

Cytarabin (500 mg/m

intravenöst dagligen i 2 dagar) och etoposid (150 mg/m

intravenöst

dagligen i 3 dagar med start när den första dosen cytarabin ges).

DLBCL

Rekommenderad lymfocytreducerande kemoterapi är:

Fludarabin (25 mg/m

intravenöst dagligen i 3 dagar) och cyklofosfamid (250 mg/m

intravenöst dagligen i 3 dagar med början när den första dosen fludarabin ges).

Om patienten tidigare fått hemorragisk cystit grad 4 av cyklofosfamid, eller inte svarat på

cyklofosfamid-innehållande läkemedel som administrerats kort tid före den lymfocytreducerande

kemoterapin, ska i stället följande användas:

Bendamustin (90 mg/m

intravenöst dagligen i 2 dagar).

Lymfocytreducerande kemoterapi är ej nödvändig om patientens antal vita blodkroppar är

≤1000 celler/µl inom 1 vecka före Kymriah infusionen.

Premedicinering

För att minimera eventuella akuta infusionsreaktioner rekommenderas premedicinering med

paracetamol och difenhydramin eller annan antihistamin H1-antagonist inom cirka 30-60 minuter före

Kymriah-infusionen. Kortikosteroider ska aldrig användas, förutom i händelse av en livshotande

situation (se avsnitt 4.4).

Klinisk bedömning före infusion

Behandling med Kymriah ska skjutas upp för vissa riskgrupper (se avsnitt 4.4).

Övervakning efter infusion

Patienterna ska kontrolleras dagligen för tecken och symtom på cytokinfrisättningssyndrom,

neurologiska biverkningar och andra toxiciteter. Läkare ska överväga att vårda patienten på

sjukhus under de första 10 dagarna efter infusionen eller från första tecken/symtom på

cytokinfrisättningssyndrom och/eller neurologiska biverkningar.

Efter de första 10 dagarna efter infusionen ska patienten följas upp enligt läkarens bedömning.

Patienterna ska instrueras att befinna sig i närheten (inom en restid på 2 timmar) av en

kvalificerad klinik i minst 4 veckor efter infusionen.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

B-cells-ALL:

Inga formella studier har utförts hos pediatriska patienter under 3 år.

DLBCL

: Säkerhet och effekt för Kymriah för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Äldre

B-cells-ALL

: Säkerhet och effekt för Kymriah i denna population har inte fastställts.

DLBCL

: Ingen dosjustering behövs för patienter över 65 år.

Patienter som är seropositiva för hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) eller humant

immunbristvirus (hiv)

Det finns ingen erfarenhet av tillverkning av Kymriah för patienter som testats positivt för hiv, aktiv

HBV eller aktiv HCV infektion. Leukaferesprodukt från dessa patienter kommer inte att accepteras för

tillverkning av Kymriah. Screening för HBV, HCV och hiv måste utföras i enlighet med kliniska

riktlinjer innan celler samlas in för tillverkning.

Administreringssätt

Kymriah är endast avsett för intravenös användning.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas före hantering eller administrering av läkemedlet

Detta läkemedel innehåller genetiskt modifierade humana blodceller. Hälso- och sjukvårdspersonal

som hanterar Kymriah ska vidta lämpliga försiktighetsåtgärder (bära handskar och skyddsglasögon)

för att undvika potentiell överföring av smittsamma sjukdomar som vid all hantering av material av

humant ursprung.

Förberedelser inför infusionen

Innan Kymriah-infusionen ges måste det säkerställas att patientens identitet stämmer överens med de

unika patientuppgifter som finns på infusionspåsen/-påsarna.

Upptiningen och infusionen av Kymriah ska samordnas. Se avsnitt 6.6 för detaljer gällande inspektion

och upptining av infusionspåsen. Starttiden för infusionen ska bekräftas i förväg och anpassas till

upptiningen så att Kymriah är tillgängligt för infusion när mottagaren är beredd. När Kymriah har nått

rumstemperatur (20°C -25°C) ska det infunderas inom 30 minuter för att bevara maximal viabilitet hos

produkten, inräknat eventuella avbrott under infusionen.

Administrering

Kymriah ska administreras som intravenös infusion via latexfria intravenösa slangar utan

leukocytfilter, med en hastighet på cirka 10-20 ml per minut, genom gravitationsflöde. Hela innehållet

i infusionspåsen ska infunderas. Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning ska

användas före infusionen för priming av slangen och efter infusionen för sköljning av densamma. När

hela mängden Kymriah har infunderats ska infusionspåsen sköljas med 10-30 ml natriumklorid

9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning genom ”back priming” för att säkerställa att så många celler

som möjligt infunderas till patienten.

Om volymen Kymriah som ska administreras är ≤20 ml kan intravenös ”push” användas som en

alternativ administreringsmetod.

Se avsnitt 6.6 för särskilda anvisningar för destruktion.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Kontraindikationer för den lymfocytreducerande kemoterapin måste beaktas.

4.4

Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att säkerställa spårbarhet ska produktnamnet, batchnumret och namnet på den behandlade

patienten sparas under en period på 30 år.

Skäl för att skjuta upp behandlingen

På grund av riskerna vid behandling med Kymriah ska infusionen skjutas upp om en patient har något

av följande tillstånd.

Kvarstående allvarliga biverkningar från tidigare kemoterapibehandlingar (särskilt lung- eller

hjärtpåverkan eller hypotoni).

Aktiv okontrollerad infektion.

Aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD).

Betydande klinisk försämring av leukemi eller snabb progress av lymfom efter

lymfocytreducerande kemoterapi.

Donation av blod, organ, vävnad och celler

Patienter som behandlats med Kymriah ska inte donera blod, organ, vävnader eller celler.

Aktiv leukemi eller aktivt lymfom i centrala nervsystemet (CNS)

Det finns begränsad erfarenhet av användning av Kymriah hos patienter med aktiv CNS-leukemi och

aktivt CNS-lymfom. Därför har risken/nyttan av Kymriah inte fastställts i dessa populationer.

Cytokinfrisättningssyndrom

Cytokinfrisättningssyndrom, inkluderande fatala eller livshotande händelser, har observerats frekvent

efter infusion av Kymriah (se avsnitt 4.8). I nästan samtliga fall utvecklades

cytokinfrisättningssyndrom mellan 1 och 10 dagar (i median 3 dagar) efter infusionen av Kymriah.

Mediantiden innan cytokinfrisättningssyndrom gått tillbaka var 8 dagar.

Symtom på cytokinfrisättningssyndrom kan vara hög feber, frossbrytningar, myalgi, artralgi,

illamående, kräkningar, diarré, svettningar, hudutslag, anorexi, trötthet, huvudvärk, hypotoni, dyspné,

takypné och hypoxi. Organsvikt såsom hjärtsvikt och arytmi, njursvikt och leverskada i samband med

förhöjt aspartataminotransferas (ASAT), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) eller förhöjt bilirubin

kan också förekomma. I vissa fall kan disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), med låga

fibrinogennivåer, kapillärläckagesyndrom (CLS) och makrofagaktiveringssyndrom (MAS) och

hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) förekomma i samband med cytokinfrisättningssyndrom.

Patienterna ska observeras noga avseende tecken och symtom på dessa biverkningar, även feber.

Riskfaktorer för kraftigt cytokinfrisättningssyndrom hos pediatriska och unga vuxna patienter med

B-cells-ALL är: hög tumörbörda före infusionen, okontrollerad eller accelererande tumörbörda efter

lymfocytreducerande kemoterapi, aktiv infektion och tidigt insättande feber eller

cytokinfrisättningssyndrom efter Kymriah-infusionen. Hög tumörbörda före infusionen identifierades

som en riskfaktor för att utveckla kraftigt cytokinfrisättningssyndrom hos vuxna med DLBCL.

Lämplig profylaktisk och terapeutisk behandling av infektioner ska ges vid alla indikationer och

pågående infektioner ska vara fullständigt utläkta. Infektioner kan också tillstöta under

cytokinfrisättningssyndrom och kan öka risken för en dödlig utgång.

Behandling av cytokinfrisättningssyndrom i samband med Kymriah

Cytokinfrisättningssyndrom ska behandlas enbart baserat på patientens kliniska symtombild och i

enlighet med den algoritm för behandling av cytokinfrisättningssyndrom som beskrivs i tabell 1.

Anti-IL-6-baserad behandling som tocilizumab har administrerats för behandling av måttligt eller

kraftigt cytokinfrisättningssyndrom i samband med Kymriah. En dos av tocilizumab per patient måste

finnas på kliniken, tillgängligt för administrering, innan Kymriah infunderas. Kliniken ska ha tillgång

till ytterligare doser av tocilizumab inom 8 timmar. Kortikosteroider kan administreras vid livshotande

situationer. Tisagenlekleucel fortsätter att expandera och persisterar efter administration av

tocilizumab och kortikosteroider. Patienter med medicinskt signifikant hjärtdysfunktion ska hanteras

enligt standarder för intensivvård och åtgärder såsom ekokardiografi ska övervägas.

Tumörnekrosfaktor (TNF)-antagonister rekommenderas inte för behandling av

cytokinfrisättningssyndrom associerad med Kymriah.

Tabell 1

Behandlingsalgoritm vid cytokinfrisättningssyndrom

Cytokinfrisättningssyndrom,

svårighetsgrad

Hantering

Prodromalt syndrom

Låggradig feber, trötthet anorexi

Patienten ska hållas under observation; uteslut infektion;

vid neutropeni administrera antibiotika enligt lokala

riktlinjer; tillhandahåll symtomatisk stödbehandling.

Cytokinfrisättningssyndrom som kräver

mild intervention – en eller fler av

följande:

Hög feber

Hypoxi

Lätt hypotoni

Administrera antipyretika, syrgas, intravenösa vätskor

och/eller lågdos vasopressorer efter behov.

Cytokinfrisättningssyndrom som kräver

måttlig till aggressiv intervention – en

eller fler av följande

Hemodynamisk instabilitet trots

intravenös vätska och vasopressorer

Förvärrade andningsproblem med

lunginfiltrat, ökande syrebehov som

kräver högt syrgasflöde och/eller

mekanisk ventilation

Snabb klinisk försämring

Administrera högdos eller flera vasopressorer, syre,

mekanisk ventilation och/eller annan understödjande

vård efter behov.

Administrera tocilizumab.

Patienter som väger mindre än 30 kg: 12 mg/kg

intravenöst under 1 timme

Patienter som väger ≥30 kg: 8 mg/kg intravenöst

under 1 timme (maximal dos 800 mg)

Upprepa behandling med tocilizumab efter behov, men

tidigast efter 8 timmar, om ingen klinisk förbättring ses.

Om patienten inte svarat på andra dosen tocilizumab,

överväg en tredje dos av tocilizumab eller vidta

alternativa åtgärder för behandling av

cytokinfrisättningssyndrom.

Begränsa till totalt 4 doser tocilizumab.

Om ingen klinisk förbättring ses inom 12 till

18 timmar efter den första dosen av tocilizumab,

eller vid försämring oavsett tidpunkt, administrera

metylprednisolon 2 mg/kg som en initialdos, därefter

2 mg/kg per dag tills dess vasopressorer och högt

syrgasflöde inte längre behövs. Trappa sedan ner

dosen.

Neurologiska biverkningar

Neurologiska biverkningar, i synnerhet encefalopati, förvirringstillstånd eller delirium förekommer

frekvent med Kymriah och kan vara allvarliga eller livshotande (se avsnitt 4.8). Andra manifestationer

omfattade nedsatt medvetandegrad, krampanfall, afasi och talstörningar. De flesta neurologiska

biverkningar inträffade inom 8 veckor efter Kymriah-infusionen och var övergående. Mediantiden till

uppkomst av de första neurologiska biverkningarna var 8 dagar för B-cells-ALL och 6 dagar för

DLBCL. Mediantiden till dess symtomen gick tillbaka var 7 dagar för B-cells-ALL och 13 dagar för

DLBCL. Neurologiska biverkningar kan debutera samtidigt med cytokinfrisättningssyndrom, när

cytokinfrisättningssyndrom avtagit, eller i frånvaro av cytokinfrisättningssyndrom.

Patienterna ska övervakas avseende neurologiska biverkningar. Vid neurologiska biverkningar ska

patienterna utredas och hanteras beroende på den underliggande patofysiologin och i enlighet med

lokal standardbehandling.

Infektioner och febril neutropeni

Patienter med aktiv infektion som inte är under kontroll ska inte påbörja behandling med Kymriah

förrän infektionen har läkt ut. Innan Kymriah-infusionen ges ska patienten få infektionsprofylax enligt

standardriktlinjer, baserat på graden av den föregående immunsuppressionen.

Allvarliga infektioner, även livshotande och med dödlig utgång, har inträffat frekvent hos patienter

efter Kymriah-infusion (se avsnitt 4.8). Patienten ska undersökas avseende tecken och symtom på

infektion och erhålla lämplig behandling. Om så behövs ska antibiotika ges i profylaktiskt syfte och

prover tas för kontroll före och under behandlingen med Kymriah. Infektioner komplicerar förloppet

och behandlingen av samtidigt cytokinfrisättningssyndrom.

Febril neutropeni har observerats frekvent hos patienter efter Kymriah-infusion (se avsnitt 4.8) och

kan uppträda samtidigt som cytokinfrisättningssyndrom. Vid febril neutropeni ska eventuell infektion

bedömas och behandlas på lämpligt sätt med bredspektrumantibiotika, vätska och annan

understödjande behandling, såsom medicinskt indicerat.

Hos patienter som uppnått komplett remission efter Kymriah-behandling kan infektionsrisken vara

förhöjd på grund av den låga halten immunglobuliner. Vid tecken och symtom på infektion ska

åtgärder anpassade efter patientens ålder och i enlighet med specifika standardriktlinjer vidtas.

Långvarig cytopeni

Cytopeni kan kvarstå i flera veckor efter lymfocytreducerande kemoterapi och Kymriah-infusion och

ska hanteras i enlighet med standardriktlinjer. Hos majoriteten av de patienter som hade cytopeni

dag 28 efter infusionen med Kymriah hade denna gått tillbaka till grad 2 eller lägre inom tre månader

efter behandlingen. Långvarig neutropeni har satts i samband med ökad infektionsrisk. Myeloida

tillväxtfaktorer, i synnerhet granulocyt makrofag-kolonistimulerande faktor (GM-CSF), har potential

att förvärra symtom av cytokinfrisättningssyndrom och rekommenderas inte under de första

3 veckorna efter Kymriah-infusionen eller innan cytokinfrisättningssyndrom har gått tillbaka.

Sekundära maligniteter

Patienter som behandlats med Kymriah kan utveckla sekundära maligniteter eller återfall i cancer. De

ska kontrolleras livet ut för sekundära maligniteter. Om en sekundär malignitet inträffar ska företaget

kontaktas för instruktioner om patientprover att samla in för testning.

Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi och agammaglobulinemi kan förekomma hos patienter efter Kymriah-

infusion. Immunglobulinnivåer ska följas upp efter behandling med Kymriah. Hos patienter med låga

immunglobulinnivåer ska förebyggande åtgärder såsom att förhindra infektion, antibiotikaprofylax och

substitutionsbehandling med immunglobuliner vidtas, anpassat efter patientens ålder och gällande

standardriktlinjer.

Tumörlyssyndrom (TLS)

TLS, som kan vara allvarligt, har observerats. För att minimera risken för TLS ska patienter med

förhöjd halt urinsyra eller hög tumörbörda ges allopurinol, eller alternativt profylax, före Kymriah-

infusionen. Tecken och symtom på TLS ska övervakas och hanteras i enlighet med gällande

standardriktlinjer.

Samtidig sjukdom

Patienter med aktiv CNS sjukdom eller nedsatt njur-, lever-, lung- eller hjärtfunktion i anamnesen

exkluderades från studierna. Dessa patienter kommer sannolikt vara mer känsliga för följderna av de

biverkningar som beskrivs nedan och kräver särskild uppmärksamhet.

Tidigare stamcellstransplantation

Kymriah rekommenderas inte till patienter som under de senaste 4 månaderna genomgått allogen

stamcellstransplantation (SCT), på grund av risken för att Kymriah kan förvärra transplantat-mot-värd-

sjukdom (GVHD). Leukaferes för tillverkning av Kymriah ska utföras minst 12 veckor efter allogen

SCT.

Serologisk testning

Det finns för närvarande ingen erfarenhet av tillverkning av Kymriah för patienter som testar positivt

för HBV, HCV och hiv.

Screening för HBV, HCV och hiv måste utföras i enlighet med kliniska riktlinjer innan celler samlas

in för tillverkning. Hepatit B-virus (HBV) reaktivering kan inträffa hos patienter som behandlas med

läkemedel riktade mot B-celler och kan resultera i massiv levernekros, leversvikt och död.

Tidigare behandling med anti-CD19 terapi

Det finns begränsad erfarenhet av Kymriah hos patienter som tidigare exponerats för behandling riktad

mot CD19. Kymriah rekommenderas inte om patienten har återfallit i CD19-negativ leukemi efter

tidigare behandling riktad mot CD19.

Interferens med serologiska tester

På grund av att den lentivirusvektor som används för att tillverka Kymriah har begränsade och korta

avsnitt med genetisk information som är identiska med hiv kan en del kommersiellt tillgängliga tester

av hiv-nukleinsyra (NAT) ge falskt positiva resultat.

Natrium- och kaliuminnehåll

Detta läkemedel innehåller 24,3 till 121,5 mg natrium per dos, motsvarande 1 till 6 % av WHOs

högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1mmol (39 mg) kalium per dos, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.

Innehåll av dextran 40 och dimetylsulfoxid (DMSO)

Detta läkemedel innehåller 11 mg dextran 40 och 82,5 mg dimetylsulfoxid (DMSO) per ml. Båda

dessa hjälpämnen är kända för att kunna orsaka anafylaktisk reaktion efter parenteral administrering.

Patienter som inte exponerats för dextran och DMSO tidigare ska observeras noggrant under de första

minuterna av infusionsperioden.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga farmakokinetiska eller farmakodynamiska studier av läkemedelsinteraktioner har utförts med

tisagenlekleucel. Samtidig administrering av läkemedel som är kända för att hämma T-cellsfunktion

har inte formellt studerats. Administrering av steroider i lågdos enligt behandlingsalgoritmen för

cytokinfrisättningssyndrom påverkar inte celltillväxten eller persistens hos CAR-T cellerna. Samtidig

administrering av läkemedel kända för att stimulera T-cellsfunktionen har inte studerats och effekterna

är okända.

Levande vacciner

Säkerheten vid immunisering med levande vacciner under eller efter behandling med Kymriah har inte

studerats. Vaccination med levande vacciner rekommenderas inte under minst 6 veckor före starten av

lymfocytreducerande kemoterapi, under behandling med Kymriah och till dess att immunsystemet

återhämtat sig efter behandling med Kymriah.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder ska graviditetstestas innan behandling med Kymriah påbörjas.

Se förskrivningsinformationen för lymfocytreducerande kemoterapi för information om behovet av

effektiva preventivmedel hos patienter som behandlas med lymfocytreducerande kemoterapi.

Det finns otillräckliga exponeringsdata för att kunna ge en rekommendation om hur lång tid efter

behandling med Kymriah preventivmedel ska användas.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av Kymriah hos gravida kvinnor. Inga djurstudier har utförts

med Kymriah för att utvärdera om det kan orsaka fosterskada när det ges till en gravid kvinna (se

avsnitt 5.3). Det är inte känt om Kymriah kan överföras till fostret via placenta och därigenom orsaka

fetaltoxicitet, inklusive B-cell lymfocytopeni. Kymriah rekommenderas inte under graviditet eller till

fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Gravida kvinnor ska informeras om de potentiella riskerna för fostret. Graviditet efter behandling med

Kymriah ska diskuteras med behandlande läkare. Gravida kvinnor som har fått Kymriah kan ha

hypogammaglobulinemi. Analys av immunglobulinnivåerna är indicerat hos nyfödda barn vars mödrar

behandlats med Kymriah.

Amning

Det är okänt om Kymriah-celler utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade spädbarnet kan inte

uteslutas. Kvinnor som ammar ska informeras om de potentiella riskerna för barn som ammas.

Efter administrering av Kymriah ska eventuell amning diskuteras med behandlade läkare.

Fertilitet

Det finns inga data om Kymriahs effekt på fertiliteten. Effekten av Kymriah på manlig och kvinnlig

fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kymriah har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

På grund av risken för neurologiska biverkningar, såsom förändrad psykisk status eller krampanfall,

löper patienter som får Kymriah risk för förändrad eller nedsatt medvetandegrad eller koordination

under 8 veckor efter infusionen.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsbedömningen baserades på totalt 194 patienter (pediatriska och unga vuxna med B-cells

ALL och DLBCL) som fick Kymriah i två pivotala, multicenter, kliniska studier.

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt

identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje

misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Kymriah 1,2 x 10

– 6 x 10

celler infusionsvätska, dispersion

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

2.1

Allmän beskrivning

Kymriah är en immuncellsterapi innehållande tisagenlekleucel, autologa T-celler som genmodifierats

ex vivo

med en lentivirusvektor som kodar för en chimär antigenreceptor (CAR) riktad mot CD19.

2.2

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje etenvinylacetat (EVA)-infusionspåse med Kymriah innehåller tisagenlekleucel-celldispersion

med en batch-beroende koncentration av autologa T-celler som modifierats genetiskt att uttrycka en

chimär antigenreceptor mot CD19 (CAR-positiva viabla T-celler) (se avsnitt 4.2).

Koncentrationen av CAR-positiva viabla T-celler är beroende av indikation och patientens kroppsvikt

(för akut lymfatisk B-cellsleukemi [ALL]). Den cellulära sammansättningen och det slutliga

cellantalet varierar mellan individuella batcher. Förutom T-celler kan det förekomma NK celler.

Information om antalet CAR-positiva viabla T-celler/ml och totalt antal celler i produkten anges i den

batch-specifika dokumentation som medföljer Kymriah.

1 eller flera infusionspåsar innehållande totalt 1,2 x 10

till 6 x 10

CAR-positiva viabla T-celler.

Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 2,43 mg natrium per ml och 24,3 till 121,5 mg natrium per dos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Infusionsvätska, dispersion.

En färglös till ljust gul dispersion.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Kymriah är avsett för behandling av:

pediatriska och unga vuxna patienter upp till och med 25 års ålder med akut lymfatisk B-

cellsleukemi (ALL) som är refraktär, recidiverande efter transplantation eller vid andra eller

senare recidiv.

vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)

efter två eller flera linjer av systemisk behandling.

4.2

Dosering och administreringssätt

Kymriah måste administreras på en kvalificerad klinik. Behandlingen ska initieras under ledning av

och övervakas av sjukvårdspersonal som har erfarenhet av behandling av hematologiska maligniteter

och som utbildats i att administrera och hantera patienter som behandlats med Kymriah.

Tocilizumab,

för användning i händelse av cytokinfrisättningssyndrom, samt akututrustning måste finnas tillgängligt

per patient innan infusionen. Kliniken måste ha tillgång till ytterligare doser av tocilizumab inom 8

timmar.

Kymriah är endast avsett för autolog användning (se avsnitt 4.4). Tillverkning och frisläppning av

Kymriah tar vanligen cirka 3-4 veckor.

Dosering

Dosering till pediatriska och unga vuxna patienter med B-cells-ALL

För patienter som väger 50 kg och under: 0,2 till 5,0 x 10

CAR-positiva viabla T-celler/kg

kroppsvikt.

För patienter som väger över 50 kg: 0,1 till 2,5 x 10

CAR-positiva viabla T-celler (ej

viktbaserat).

Dosering till vuxna patienter med DLBCL

0,6 till 6 x 10

CAR-positiva viabla T-celler (ej viktbaserat).

Konditionering före behandling (lymfocytreducerande kemoterapi)

Lymfocytreducerande kemoterapi rekommenderas före infusion av Kymriah såvida inte antalet vita

blodkroppar inom en vecka före infusionen är ≤1000 celler/μl.

Infusion av Kymriah rekommenderas ske 2 till 14 dagar efter genomförd lymfocytreducerande

kemoterapi. Tillgängligheten till Kymriah måste säkerställas innan lymfocytreducerande kemoterapi

startas. Om en fördröjning på mer än 4 veckor skulle inträffa mellan avslutad lymfocytreducerande

kemoterapi och infusionen och antalet vita blodkroppar är >1000 celler/μl ska patienten på nytt

behandlas med lymfocytreducerande kemoterapi innan Kymriah ges.

B-cells-ALL

Rekommenderad lymfocytreducerande kemoterapi är:

Fludarabin (30 mg/m

intravenöst dagligen i 4 dagar) och cyklofosfamid (500 mg/m

intravenöst dagligen i 2 dagar med start när den första dosen fludarabin ges).

Om patienten tidigare fått hemorragisk cystit grad 4 av cyklofosfamid, eller inte svarat på

cyklofosfamid-innehållande läkemedel som administrerats kort tid före den lymfocytreducerande

kemoterapin, ska i stället följande användas:

Cytarabin (500 mg/m

intravenöst dagligen i 2 dagar) och etoposid (150 mg/m

intravenöst

dagligen i 3 dagar med start när den första dosen cytarabin ges).

DLBCL

Rekommenderad lymfocytreducerande kemoterapi är:

Fludarabin (25 mg/m

intravenöst dagligen i 3 dagar) och cyklofosfamid (250 mg/m

intravenöst dagligen i 3 dagar med början när den första dosen fludarabin ges).

Om patienten tidigare fått hemorragisk cystit grad 4 av cyklofosfamid, eller inte svarat på

cyklofosfamid-innehållande läkemedel som administrerats kort tid före den lymfocytreducerande

kemoterapin, ska i stället följande användas:

Bendamustin (90 mg/m

intravenöst dagligen i 2 dagar).

Lymfocytreducerande kemoterapi är ej nödvändig om patientens antal vita blodkroppar är

≤1000 celler/µl inom 1 vecka före Kymriah infusionen.

Premedicinering

För att minimera eventuella akuta infusionsreaktioner rekommenderas premedicinering med

paracetamol och difenhydramin eller annan antihistamin H1-antagonist inom cirka 30-60 minuter före

Kymriah-infusionen. Kortikosteroider ska aldrig användas, förutom i händelse av en livshotande

situation (se avsnitt 4.4).

Klinisk bedömning före infusion

Behandling med Kymriah ska skjutas upp för vissa riskgrupper (se avsnitt 4.4).

Övervakning efter infusion

Patienterna ska kontrolleras dagligen för tecken och symtom på cytokinfrisättningssyndrom,

neurologiska biverkningar och andra toxiciteter. Läkare ska överväga att vårda patienten på

sjukhus under de första 10 dagarna efter infusionen eller från första tecken/symtom på

cytokinfrisättningssyndrom och/eller neurologiska biverkningar.

Efter de första 10 dagarna efter infusionen ska patienten följas upp enligt läkarens bedömning.

Patienterna ska instrueras att befinna sig i närheten (inom en restid på 2 timmar) av en

kvalificerad klinik i minst 4 veckor efter infusionen.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

B-cells-ALL:

Inga formella studier har utförts hos pediatriska patienter under 3 år.

DLBCL

: Säkerhet och effekt för Kymriah för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Äldre

B-cells-ALL

: Säkerhet och effekt för Kymriah i denna population har inte fastställts.

DLBCL

: Ingen dosjustering behövs för patienter över 65 år.

Patienter som är seropositiva för hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) eller humant

immunbristvirus (hiv)

Det finns ingen erfarenhet av tillverkning av Kymriah för patienter som testats positivt för hiv, aktiv

HBV eller aktiv HCV infektion. Leukaferesprodukt från dessa patienter kommer inte att accepteras för

tillverkning av Kymriah. Screening för HBV, HCV och hiv måste utföras i enlighet med kliniska

riktlinjer innan celler samlas in för tillverkning.

Administreringssätt

Kymriah är endast avsett för intravenös användning.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas före hantering eller administrering av läkemedlet

Detta läkemedel innehåller genetiskt modifierade humana blodceller. Hälso- och sjukvårdspersonal

som hanterar Kymriah ska vidta lämpliga försiktighetsåtgärder (bära handskar och skyddsglasögon)

för att undvika potentiell överföring av smittsamma sjukdomar som vid all hantering av material av

humant ursprung.

Förberedelser inför infusionen

Innan Kymriah-infusionen ges måste det säkerställas att patientens identitet stämmer överens med de

unika patientuppgifter som finns på infusionspåsen/-påsarna.

Upptiningen och infusionen av Kymriah ska samordnas. Se avsnitt 6.6 för detaljer gällande inspektion

och upptining av infusionspåsen. Starttiden för infusionen ska bekräftas i förväg och anpassas till

upptiningen så att Kymriah är tillgängligt för infusion när mottagaren är beredd. När Kymriah har nått

rumstemperatur (20°C -25°C) ska det infunderas inom 30 minuter för att bevara maximal viabilitet hos

produkten, inräknat eventuella avbrott under infusionen.

Administrering

Kymriah ska administreras som intravenös infusion via latexfria intravenösa slangar utan

leukocytfilter, med en hastighet på cirka 10-20 ml per minut, genom gravitationsflöde. Hela innehållet

i infusionspåsen ska infunderas. Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning ska

användas före infusionen för priming av slangen och efter infusionen för sköljning av densamma. När

hela mängden Kymriah har infunderats ska infusionspåsen sköljas med 10-30 ml natriumklorid

9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning genom ”back priming” för att säkerställa att så många celler

som möjligt infunderas till patienten.

Om volymen Kymriah som ska administreras är ≤20 ml kan intravenös ”push” användas som en

alternativ administreringsmetod.

Se avsnitt 6.6 för särskilda anvisningar för destruktion.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Kontraindikationer för den lymfocytreducerande kemoterapin måste beaktas.

4.4

Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att säkerställa spårbarhet ska produktnamnet, batchnumret och namnet på den behandlade

patienten sparas under en period på 30 år.

Skäl för att skjuta upp behandlingen

På grund av riskerna vid behandling med Kymriah ska infusionen skjutas upp om en patient har något

av följande tillstånd.

Kvarstående allvarliga biverkningar från tidigare kemoterapibehandlingar (särskilt lung- eller

hjärtpåverkan eller hypotoni).

Aktiv okontrollerad infektion.

Aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD).

Betydande klinisk försämring av leukemi eller snabb progress av lymfom efter

lymfocytreducerande kemoterapi.

Donation av blod, organ, vävnad och celler

Patienter som behandlats med Kymriah ska inte donera blod, organ, vävnader eller celler.

Aktiv leukemi eller aktivt lymfom i centrala nervsystemet (CNS)

Det finns begränsad erfarenhet av användning av Kymriah hos patienter med aktiv CNS-leukemi och

aktivt CNS-lymfom. Därför har risken/nyttan av Kymriah inte fastställts i dessa populationer.

Cytokinfrisättningssyndrom

Cytokinfrisättningssyndrom, inkluderande fatala eller livshotande händelser, har observerats frekvent

efter infusion av Kymriah (se avsnitt 4.8). I nästan samtliga fall utvecklades

cytokinfrisättningssyndrom mellan 1 och 10 dagar (i median 3 dagar) efter infusionen av Kymriah.

Mediantiden innan cytokinfrisättningssyndrom gått tillbaka var 8 dagar.

Symtom på cytokinfrisättningssyndrom kan vara hög feber, frossbrytningar, myalgi, artralgi,

illamående, kräkningar, diarré, svettningar, hudutslag, anorexi, trötthet, huvudvärk, hypotoni, dyspné,

takypné och hypoxi. Organsvikt såsom hjärtsvikt och arytmi, njursvikt och leverskada i samband med

förhöjt aspartataminotransferas (ASAT), förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) eller förhöjt bilirubin

kan också förekomma. I vissa fall kan disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), med låga

fibrinogennivåer, kapillärläckagesyndrom (CLS) och makrofagaktiveringssyndrom (MAS) och

hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) förekomma i samband med cytokinfrisättningssyndrom.

Patienterna ska observeras noga avseende tecken och symtom på dessa biverkningar, även feber.

Riskfaktorer för kraftigt cytokinfrisättningssyndrom hos pediatriska och unga vuxna patienter med

B-cells-ALL är: hög tumörbörda före infusionen, okontrollerad eller accelererande tumörbörda efter

lymfocytreducerande kemoterapi, aktiv infektion och tidigt insättande feber eller

cytokinfrisättningssyndrom efter Kymriah-infusionen. Hög tumörbörda före infusionen identifierades

som en riskfaktor för att utveckla kraftigt cytokinfrisättningssyndrom hos vuxna med DLBCL.

Lämplig profylaktisk och terapeutisk behandling av infektioner ska ges vid alla indikationer och

pågående infektioner ska vara fullständigt utläkta. Infektioner kan också tillstöta under

cytokinfrisättningssyndrom och kan öka risken för en dödlig utgång.

Behandling av cytokinfrisättningssyndrom i samband med Kymriah

Cytokinfrisättningssyndrom ska behandlas enbart baserat på patientens kliniska symtombild och i

enlighet med den algoritm för behandling av cytokinfrisättningssyndrom som beskrivs i tabell 1.

Anti-IL-6-baserad behandling som tocilizumab har administrerats för behandling av måttligt eller

kraftigt cytokinfrisättningssyndrom i samband med Kymriah. En dos av tocilizumab per patient måste

finnas på kliniken, tillgängligt för administrering, innan Kymriah infunderas. Kliniken ska ha tillgång

till ytterligare doser av tocilizumab inom 8 timmar. Kortikosteroider kan administreras vid livshotande

situationer. Tisagenlekleucel fortsätter att expandera och persisterar efter administration av

tocilizumab och kortikosteroider. Patienter med medicinskt signifikant hjärtdysfunktion ska hanteras

enligt standarder för intensivvård och åtgärder såsom ekokardiografi ska övervägas.

Tumörnekrosfaktor (TNF)-antagonister rekommenderas inte för behandling av

cytokinfrisättningssyndrom associerad med Kymriah.

Tabell 1

Behandlingsalgoritm vid cytokinfrisättningssyndrom

Cytokinfrisättningssyndrom,

svårighetsgrad

Hantering

Prodromalt syndrom

Låggradig feber, trötthet anorexi

Patienten ska hållas under observation; uteslut infektion;

vid neutropeni administrera antibiotika enligt lokala

riktlinjer; tillhandahåll symtomatisk stödbehandling.

Cytokinfrisättningssyndrom som kräver

mild intervention – en eller fler av

följande:

Hög feber

Hypoxi

Lätt hypotoni

Administrera antipyretika, syrgas, intravenösa vätskor

och/eller lågdos vasopressorer efter behov.

Cytokinfrisättningssyndrom som kräver

måttlig till aggressiv intervention – en

eller fler av följande

Hemodynamisk instabilitet trots

intravenös vätska och vasopressorer

Förvärrade andningsproblem med

lunginfiltrat, ökande syrebehov som

kräver högt syrgasflöde och/eller

mekanisk ventilation

Snabb klinisk försämring

Administrera högdos eller flera vasopressorer, syre,

mekanisk ventilation och/eller annan understödjande

vård efter behov.

Administrera tocilizumab.

Patienter som väger mindre än 30 kg: 12 mg/kg

intravenöst under 1 timme

Patienter som väger ≥30 kg: 8 mg/kg intravenöst

under 1 timme (maximal dos 800 mg)

Upprepa behandling med tocilizumab efter behov, men

tidigast efter 8 timmar, om ingen klinisk förbättring ses.

Om patienten inte svarat på andra dosen tocilizumab,

överväg en tredje dos av tocilizumab eller vidta

alternativa åtgärder för behandling av

cytokinfrisättningssyndrom.

Begränsa till totalt 4 doser tocilizumab.

Om ingen klinisk förbättring ses inom 12 till

18 timmar efter den första dosen av tocilizumab,

eller vid försämring oavsett tidpunkt, administrera

metylprednisolon 2 mg/kg som en initialdos, därefter

2 mg/kg per dag tills dess vasopressorer och högt

syrgasflöde inte längre behövs. Trappa sedan ner

dosen.

Neurologiska biverkningar

Neurologiska biverkningar, i synnerhet encefalopati, förvirringstillstånd eller delirium förekommer

frekvent med Kymriah och kan vara allvarliga eller livshotande (se avsnitt 4.8). Andra manifestationer

omfattade nedsatt medvetandegrad, krampanfall, afasi och talstörningar. De flesta neurologiska

biverkningar inträffade inom 8 veckor efter Kymriah-infusionen och var övergående. Mediantiden till

uppkomst av de första neurologiska biverkningarna var 8 dagar för B-cells-ALL och 6 dagar för

DLBCL. Mediantiden till dess symtomen gick tillbaka var 7 dagar för B-cells-ALL och 13 dagar för

DLBCL. Neurologiska biverkningar kan debutera samtidigt med cytokinfrisättningssyndrom, när

cytokinfrisättningssyndrom avtagit, eller i frånvaro av cytokinfrisättningssyndrom.

Patienterna ska övervakas avseende neurologiska biverkningar. Vid neurologiska biverkningar ska

patienterna utredas och hanteras beroende på den underliggande patofysiologin och i enlighet med

lokal standardbehandling.

Infektioner och febril neutropeni

Patienter med aktiv infektion som inte är under kontroll ska inte påbörja behandling med Kymriah

förrän infektionen har läkt ut. Innan Kymriah-infusionen ges ska patienten få infektionsprofylax enligt

standardriktlinjer, baserat på graden av den föregående immunsuppressionen.

Allvarliga infektioner, även livshotande och med dödlig utgång, har inträffat frekvent hos patienter

efter Kymriah-infusion (se avsnitt 4.8). Patienten ska undersökas avseende tecken och symtom på

infektion och erhålla lämplig behandling. Om så behövs ska antibiotika ges i profylaktiskt syfte och

prover tas för kontroll före och under behandlingen med Kymriah. Infektioner komplicerar förloppet

och behandlingen av samtidigt cytokinfrisättningssyndrom.

Febril neutropeni har observerats frekvent hos patienter efter Kymriah-infusion (se avsnitt 4.8) och

kan uppträda samtidigt som cytokinfrisättningssyndrom. Vid febril neutropeni ska eventuell infektion

bedömas och behandlas på lämpligt sätt med bredspektrumantibiotika, vätska och annan

understödjande behandling, såsom medicinskt indicerat.

Hos patienter som uppnått komplett remission efter Kymriah-behandling kan infektionsrisken vara

förhöjd på grund av den låga halten immunglobuliner. Vid tecken och symtom på infektion ska

åtgärder anpassade efter patientens ålder och i enlighet med specifika standardriktlinjer vidtas.

Långvarig cytopeni

Cytopeni kan kvarstå i flera veckor efter lymfocytreducerande kemoterapi och Kymriah-infusion och

ska hanteras i enlighet med standardriktlinjer. Hos majoriteten av de patienter som hade cytopeni

dag 28 efter infusionen med Kymriah hade denna gått tillbaka till grad 2 eller lägre inom tre månader

efter behandlingen. Långvarig neutropeni har satts i samband med ökad infektionsrisk. Myeloida

tillväxtfaktorer, i synnerhet granulocyt makrofag-kolonistimulerande faktor (GM-CSF), har potential

att förvärra symtom av cytokinfrisättningssyndrom och rekommenderas inte under de första

3 veckorna efter Kymriah-infusionen eller innan cytokinfrisättningssyndrom har gått tillbaka.

Sekundära maligniteter

Patienter som behandlats med Kymriah kan utveckla sekundära maligniteter eller återfall i cancer. De

ska kontrolleras livet ut för sekundära maligniteter. Om en sekundär malignitet inträffar ska företaget

kontaktas för instruktioner om patientprover att samla in för testning.

Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi och agammaglobulinemi kan förekomma hos patienter efter Kymriah-

infusion. Immunglobulinnivåer ska följas upp efter behandling med Kymriah. Hos patienter med låga

immunglobulinnivåer ska förebyggande åtgärder såsom att förhindra infektion, antibiotikaprofylax och

substitutionsbehandling med immunglobuliner vidtas, anpassat efter patientens ålder och gällande

standardriktlinjer.

Tumörlyssyndrom (TLS)

TLS, som kan vara allvarligt, har observerats. För att minimera risken för TLS ska patienter med

förhöjd halt urinsyra eller hög tumörbörda ges allopurinol, eller alternativt profylax, före Kymriah-

infusionen. Tecken och symtom på TLS ska övervakas och hanteras i enlighet med gällande

standardriktlinjer.

Samtidig sjukdom

Patienter med aktiv CNS sjukdom eller nedsatt njur-, lever-, lung- eller hjärtfunktion i anamnesen

exkluderades från studierna. Dessa patienter kommer sannolikt vara mer känsliga för följderna av de

biverkningar som beskrivs nedan och kräver särskild uppmärksamhet.

Tidigare stamcellstransplantation

Kymriah rekommenderas inte till patienter som under de senaste 4 månaderna genomgått allogen

stamcellstransplantation (SCT), på grund av risken för att Kymriah kan förvärra transplantat-mot-värd-

sjukdom (GVHD). Leukaferes för tillverkning av Kymriah ska utföras minst 12 veckor efter allogen

SCT.

Serologisk testning

Det finns för närvarande ingen erfarenhet av tillverkning av Kymriah för patienter som testar positivt

för HBV, HCV och hiv.

Screening för HBV, HCV och hiv måste utföras i enlighet med kliniska riktlinjer innan celler samlas

in för tillverkning. Hepatit B-virus (HBV) reaktivering kan inträffa hos patienter som behandlas med

läkemedel riktade mot B-celler och kan resultera i massiv levernekros, leversvikt och död.

Tidigare behandling med anti-CD19 terapi

Det finns begränsad erfarenhet av Kymriah hos patienter som tidigare exponerats för behandling riktad

mot CD19. Kymriah rekommenderas inte om patienten har återfallit i CD19-negativ leukemi efter

tidigare behandling riktad mot CD19.

Interferens med serologiska tester

På grund av att den lentivirusvektor som används för att tillverka Kymriah har begränsade och korta

avsnitt med genetisk information som är identiska med hiv kan en del kommersiellt tillgängliga tester

av hiv-nukleinsyra (NAT) ge falskt positiva resultat.

Natrium- och kaliuminnehåll

Detta läkemedel innehåller 24,3 till 121,5 mg natrium per dos, motsvarande 1 till 6 % av WHOs

högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1mmol (39 mg) kalium per dos, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.

Innehåll av dextran 40 och dimetylsulfoxid (DMSO)

Detta läkemedel innehåller 11 mg dextran 40 och 82,5 mg dimetylsulfoxid (DMSO) per ml. Båda

dessa hjälpämnen är kända för att kunna orsaka anafylaktisk reaktion efter parenteral administrering.

Patienter som inte exponerats för dextran och DMSO tidigare ska observeras noggrant under de första

minuterna av infusionsperioden.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga farmakokinetiska eller farmakodynamiska studier av läkemedelsinteraktioner har utförts med

tisagenlekleucel. Samtidig administrering av läkemedel som är kända för att hämma T-cellsfunktion

har inte formellt studerats. Administrering av steroider i lågdos enligt behandlingsalgoritmen för

cytokinfrisättningssyndrom påverkar inte celltillväxten eller persistens hos CAR-T cellerna. Samtidig

administrering av läkemedel kända för att stimulera T-cellsfunktionen har inte studerats och effekterna

är okända.

Levande vacciner

Säkerheten vid immunisering med levande vacciner under eller efter behandling med Kymriah har inte

studerats. Vaccination med levande vacciner rekommenderas inte under minst 6 veckor före starten av

lymfocytreducerande kemoterapi, under behandling med Kymriah och till dess att immunsystemet

återhämtat sig efter behandling med Kymriah.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder ska graviditetstestas innan behandling med Kymriah påbörjas.

Se förskrivningsinformationen för lymfocytreducerande kemoterapi för information om behovet av

effektiva preventivmedel hos patienter som behandlas med lymfocytreducerande kemoterapi.

Det finns otillräckliga exponeringsdata för att kunna ge en rekommendation om hur lång tid efter

behandling med Kymriah preventivmedel ska användas.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av Kymriah hos gravida kvinnor. Inga djurstudier har utförts

med Kymriah för att utvärdera om det kan orsaka fosterskada när det ges till en gravid kvinna (se

avsnitt 5.3). Det är inte känt om Kymriah kan överföras till fostret via placenta och därigenom orsaka

fetaltoxicitet, inklusive B-cell lymfocytopeni. Kymriah rekommenderas inte under graviditet eller till

fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Gravida kvinnor ska informeras om de potentiella riskerna för fostret. Graviditet efter behandling med

Kymriah ska diskuteras med behandlande läkare. Gravida kvinnor som har fått Kymriah kan ha

hypogammaglobulinemi. Analys av immunglobulinnivåerna är indicerat hos nyfödda barn vars mödrar

behandlats med Kymriah.

Amning

Det är okänt om Kymriah-celler utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade spädbarnet kan inte

uteslutas. Kvinnor som ammar ska informeras om de potentiella riskerna för barn som ammas.

Efter administrering av Kymriah ska eventuell amning diskuteras med behandlade läkare.

Fertilitet

Det finns inga data om Kymriahs effekt på fertiliteten. Effekten av Kymriah på manlig och kvinnlig

fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kymriah har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

På grund av risken för neurologiska biverkningar, såsom förändrad psykisk status eller krampanfall,

löper patienter som får Kymriah risk för förändrad eller nedsatt medvetandegrad eller koordination

under 8 veckor efter infusionen.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsbedömningen baserades på totalt 194 patienter (pediatriska och unga vuxna med B-cells

ALL och DLBCL) som fick Kymriah i två pivotala, multicenter, kliniska studier.

Läs hela dokumentet

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/462626/2018

EMEA/H/C/004090

Kymriah (tisagenlekleucel)

Sammanfattning av Kymriah och varför det är godkänt inom EU

Vad är Kymriah och vad används det för?

Kymriah är ett läkemedel för behandling av två typer av blodcancer:

Akut lymfatisk B-cellsleukemi (ALL), hos barn och unga vuxna upp till 25 års ålder vars cancer inte

svarade på tidigare behandling, har kommit tillbaka två eller fler gånger eller har kommit tillbaka

efter transplantation av stamceller.

Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) hos vuxna vars cancer har kommit tillbaka eller inte

svarat efter två eller flera tidigare behandlingar.

Kymriah är en typ av läkemedel för avancerad terapi som kallas ”genterapiprodukt”. Det är en typ av

läkemedel som verkar genom att gener förs in i kroppen.

De blodcancerformer som Kymriah används för att behandla är sällsynta och Kymriah klassificerades

som särläkemedel (ett läkemedel som används vid sällsynta sjukdomar) för B-cells-ALL den

29 april

2014 och DLBCL den 14 oktober 2016.

Kymriah innehåller den aktiva substansen tisagenlekleucel (bestående av genmodifierade vita

blodkroppar).

Hur används Kymriah?

Kymriah tillverkas med hjälp av patientens egna vita blodkroppar som utvinns ur blodet och

genmodifieras i laboratoriet.

Det ges som en engångsinfusion (dropp) i en ven och får bara ges till den patient vars blodkroppar

användes för att tillverka det. Innan Kymriah administreras ska patienterna få en kort behandlingskur

av kemoterapi för att rensa bort sina vita blodkroppar, och strax före infusionen får de paracetamol

och ett antihistaminläkemedel för att minska risken för reaktioner mot infusionen.

Ett läkemedel som kallas tocilizumab och akututrustning måste vara tillgängliga om patienten får en

potentiellt allvarlig biverkning som kallas cytokinfrisättningssyndrom (se avsnittet om risker nedan).

Kymriah (tisagenlekleucel)

EMA/462626/2018

Sida 2/3

Patienterna bör noga övervakas under 10 dagar efter behandlingen avseende biverkningar och bör

stanna kvar i närheten av ett specialistsjukhus under minst 4 veckor efter behandlingen.

För att få mer information om hur du använder Kymriah, läs bipacksedeln eller tala med läkare eller

apotekspersonal.

Hur verkar Kymriah?

Kymriah innehåller patientens egna T-celler (en typ av vita blodkroppar) som har genmodifierats i

laboratoriet så att de framställer ett protein som kallas chimär antigenreceptor (CAR). CAR kan fästa

vid ett annat protein på cancercellernas yta som kallas CD19.

När Kymriah ges till patienten binder de modifierade T-cellerna till cancercellerna och dödar dem, vilket

renar kroppen från cancern.

Vilka fördelar med Kymriah har visats i studierna?

B-cells-ALL

Huvudstudien av Kymriah vid B-cells-ALL omfattade 92 barn och unga vuxna (3–25 års ålder) vars

cancer hade kommit tillbaka efter tidigare behandling eller inte svarade på behandling. Cirka

66 procent av patienterna fick ett fullständigt svar (vilket betyder att de inte längre hade några tecken

på cancer) under de 3 månaderna efter behandlingen. Detta var bättre än resultaten som sågs med

cancerläkemedlen klofarabin, blinatumomab eller en kombination av klofarabin, cyklofosfamid och

etoposid. Tolv månader efter behandlingen låg sannolikheten för överlevnad på 70 procent.

DLBCL

Huvudstudien av Kymriah vid DLBCL omfattade 165 patienter som haft minst 2 tidigare behandlingar

och inte kunde få ett stamcellstransplantat. Cirka 24 procent av patienterna fick ett fullständigt svar

och 34 procent fick åtminstone ett delvis svar efter minst 3 månader. Dessa resultat var jämförbara

med dem från studier på patienter som fick standardbehandlingar mot cancer. Tolv månader efter

behandlingen låg sannolikheten för överlevnad på 40 procent. De flesta patienter som svarade på

Kymriah fortsatte att uppvisa ett svar på behandling efter 19 månader.

Vilka är riskerna med Kymriah?

Allvarliga biverkningar drabbar de flesta patienter. De vanligaste allvarliga biverkningarna är

cytokinfrisättningssyndrom (en potentiellt livshotande sjukdom som kan ge feber, kräkningar,

andfåddhet, smärta och lågt blodtryck) och sänkta halter av blodplättar (komponenter som hjälper

blodet att koagulera), hemoglobin (proteinet i de röda blodkropparna som för med sig syre runt om i

kroppen) eller vita blodkroppar, inräknat neutrofiler och lymfocyter.

Allvarliga infektioner drabbar cirka 3 av 10 DLBCL-patienter.

En fullständig förteckning över biverkningar och restriktioner för Kymriah finns i bipacksedeln.

Varför är Kymriah godkänt i EU?

Patienter med B-cells-ALL har en dålig prognos och förbättringarna med Kymriah var större än med

andra läkemedel för denna sjukdom. Resultaten hos patienter med DLBCL som behandlades med

Kymriah liknade dem av andra behandlingar, men data från pågående studier tyder på att effekterna

håller i sig längre. Allvarliga biverkningar drabbar de flesta patienter, och kan inbegripa

Kymriah (tisagenlekleucel)

EMA/462626/2018

Sida 3/3

cytokinfrisättningssyndrom. Dessa kan dock hanteras om lämpliga åtgärder införs (se nedan).

Europeiska läkemedelsmyndigheten fann därför att fördelarna med Kymriah är större än riskerna och

att Kymriah skulle godkännas för försäljning i EU.

Vad görs för att garantera säker och effektiv användning av Kymriah?

Företaget som marknadsför Kymriah måste säkerställa att lämplig expertis, utrustning och utbildning

finns på de sjukhus där Kymriah ges. Tocilizumab måste vara tillgängligt ifall

cytokinfrisättningssyndrom inträffar. Företaget måste förse hälso- och sjukvårdpersonal och patienter

med utbildningsmaterial om möjliga biverkningar, särskilt cytokinfrisättningssyndrom.

Företaget måste utföra flera studier för att få fram mer information om Kymriah, inräknat dess

säkerhet och effekt på lång sikt och hos alla patienter med B-cells-ALL under 3 års ålder.

Rekommendationer och försiktighetsåtgärder som hälso- och sjukvårdspersonal och patienter ska

iaktta för säker och effektiv användning av Kymriah har också tagits med i produktresumén och

bipacksedeln.

Liksom för alla läkemedel övervakas de vetenskapliga uppgifterna för läkemedlet kontinuerligt.

Biverkningar som har rapporterats för Kymriah utvärderas noggrant och nödvändiga åtgärder för att

skydda patienterna vidtas.

Mer information om Kymriah

Mer information om Kymriah finns på EMA:s webbplats ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European public assessment reports.

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen