Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Köp det nu

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

24-11-2009

Aktiva substanser:
irbesartan, hydroklortiazid
Tillgänglig från:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
ATC-kod:
C09DA04
INN (International namn):
irbesartan, hydrochlorothiazide
Terapeutisk grupp:
Agenter som verkar på renin-angiotensinsystemet
Terapiområde:
hypertension
Terapeutiska indikationer:
Behandling av essentiell hypertoni. Detta fast dos kombination är indicerat hos vuxna patienter vars blodtryck inte är adekvat kontrollerat om irbesartan eller hydroklortiazid ensam (se avsnitt 5.
Produktsammanfattning:
Revision: 8
Bemyndigande status:
kallas
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/000784
Tillstånd datum:
2007-01-19
EMEA-kod:
EMEA/H/C/000784

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - danska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - franska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - polska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

24-11-2009

Bipacksedel Bipacksedel - finska

24-11-2009

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

24-11-2009

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

24-11-2009

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tabletter

irbesartan/hydroklortiazid

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel.

Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotekspersonal.

I denna bipacksedel finner du information om:

Vad Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är och vad det används för

Innan du tar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hur du tar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Eventuella biverkningar

Hur Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ska förvaras

Övriga upplysningar

1.

VAD IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS ÄR OCH VAD DET

ANVÄNDS FÖR

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en kombination av två aktiva ämnen, irbesartan och

hydroklortiazid.

Irbesartan tillhör en grupp mediciner som kallas angiotensin-II receptor antagonister. Angiotensin-II är

ett ämne, som produceras i kroppen, och som binds till vissa strukturer (receptorer) i blodkärlen och

får dem att dra ihop sig. Detta leder till ett ökat blodtryck. Irbesartan förhindrar bindningen av

angiotensin-II till dessa receptorer, och får blodkärlen att slappna av och blodtrycket att sjunka.

Hydroklortiazid tillhör en grupp mediciner (kallade tiaziddiuretika) som ökar urinutsöndringen och

därigenom sänker blodtrycket.

De två aktiva ämnena i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS samverkar så att blodtrycket sänks mer

än om man givit ämnena var för sig.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS används för att behandla högt blodtryck

, då behandling

med enbart irbesartan eller hydroklortiazid ej givit tillräcklig kontroll av blodtrycket.

2.

INNAN DU TAR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Ta inte Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

om du är

allergisk

(överkänslig) mot irbesartan eller något av övriga innehållsämnen i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

om du är

allergisk

(överkänslig) mot hydroklortiazid eller mot någon annan sulfonamidbaserad

medicin

Gravida kvinnor ska inte använda Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under de 6 sista

månaderna av graviditeten. (Även tidigare under graviditeten är det bra att undvika Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, se Graviditet och amning)

om du har

allvarliga lever

- eller

njurproblem

om du har

svårigheter att ‘kasta vatten’

om din läkare bedömer att du har ett tillstånd som förknippas med

ihållande höga

kalciumnivåer eller låga kaliumnivåer i blodet

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bör inte ges till barn eller ungdomar (under 18 år).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Var särskilt försiktig med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Tala om för din läkare

om något av följande gäller för dig:

om du får

kraftig kräkning eller diarré

om du lider av

njurproblem

eller har ett

njurtransplantat

om du lider av

hjärtproblem

om du lider av

leverproblem

om du lider av

diabetes

om du lider av

lupus erytematosus

(också känt som lupus eller SLE)

om du lider av

primär aldosteronism

(ett tillstånd förknippat med hög produktion av hormonet

aldosteron, vilket orsakar minskad utsöndring av natrium och i sin tur en förhöjning av

blodtrycket)

Om du tror att du är gravid eller blir gravid under behandlingen, kontakta din läkare. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas inte under tidig graviditet och ska inte användas under de 6

sista månaderna av graviditeten eftersom det då kan orsaka fosterskador, se Graviditet och amning.

Du bör också tala om för din läkare:

om du står på

saltfattig diet

om du har symtom som

onormal törst, muntorrhet, allmän svaghet, sömnighet, muskelvärk

eller -kramp, illamående, kräkning,

eller en

onormalt snabb hjärtfrekvens

vilket kan

indikera en alltför stark effekt av hydroklortiazid (som finns i Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS)

om du märker ökad

solkänslighet hos huden

, som blir bränd (med rodnad, klåda, svullnad,

blåsbildning) snabbare än vanligt

om du skall

opereras

eller

få narkos

Hydroklortiazid som finns i denna medicin kan ge ett positivt resultat vid dopingtest.

Användning av andra läkemedel:

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även

receptfria sådana.

Urindrivande läkemedel såsom hydroklortiazid som finns i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan

påverka andra mediciner. Läkemedel som innehåller litium bör ej tas tillsammans med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS utan noggrann kontroll av din läkare.

Du kan behöva gå på blodprovskontroller om du tar:

kaliumtillägg

saltersättning innehållande kalium

kaliumsparande mediciner eller andra urindrivande läkemedel

vissa laxermedel

läkemedel för behandling av gikt

terapeutiskt vitamin D-tillägg

mediciner för att kontrollera hjärtrytmen

mediciner mot diabetes (tabletter eller insulin)

Det är också

viktigt att tala om för din läkare om du tar andra mediciner för att sänka blodtrycket,

steroider, läkemedel för att behandla cancer, smärtstillande eller medel mot ledinflammationer.

Intag av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS med mat och dryck

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tas med eller utan föda.

På grund av hydroklortiazidinnehållet i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan du, om du dricker

alkohol under behandling med den här medicinen, få en ökad känsla av yrsel då du ställer dig upp,

särskilt då du ställer dig upp från sittande ställning.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Graviditet och amning

Graviditet

Om du tror att du är gravid eller blir gravid under behandlingen, kontakta din läkare. Vanligtvis

föreslår din läkare att du ska sluta ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS före graviditet eller så snart

du vet att du är gravid och istället rekommendera ett annat läkemedel till dig. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS bör inte användas i början av graviditeten och ska inte användas under de 6

sista månaderna av graviditeten eftersom det då kan orsaka fosterskador.

Amning

Berätta för din läkare om du ammar eller tänker börja amma. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

rekommenderas inte vid amning och din läkare kan komma att välja en annan behandling till dig om

du vill amma ditt barn, särskilt om ditt barn är nyfött eller föddes förtidigt.

Körförmåga och användning av maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS har sannolikt ingen inverkan på din förmåga att köra bil eller använda

maskiner. Tillfälligtvis kan dock yrsel eller trötthet uppstå under behandling av högt blodtryck. Om du

drabbas av detta, tala då med din läkare innan du kör eller använder maskiner.

Viktig information om något innehållsämne i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS innehåller laktos

. Om du inte tål vissa sockerarter (t ex

laktos), bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

3.

HUR DU TAR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Ta alltid Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS enligt läkarens anvisningar. Rådfråga din läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Dosering

Den vanliga dosen av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en eller två tabletter dagligen. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS ordineras vanligtvis av din läkare när tidigare behandling mot högt

blodtryck inte sänkte ditt blodtryck tillräckligt. Din läkare talar om för dig hur du skall byta från

tidigare behandling till Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Intag

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

används oralt.

Svälj tabletterna med en tillräcklig mängd vätska

(t ex ett glas med vatten). Du kan ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS med eller utan föda. Du bör

försöka att ta den dagliga dosen vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Det är viktigt att du fortsätter

att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS tills din läkare ger dig andra instruktioner.

Maximal blodtryckssänkning bör uppnås 6-8 veckor efter det att behandlingen påbörjats.

Om du har tagit för stor mängd av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Om du av misstag tar för många tabletter, kontakta omedelbart din läkare.

Barn bör inte ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bör inte ges till barn under 18 år. Kontakta omedelbart din läkare

om ett barn sväljer några tabletter.

Om du har glömt att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Om du av misstag hoppar över en daglig dos, ta då bara nästa dos på normalt sätt. Ta inte dubbel dos

för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal

.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.

EVENTUELLA BIVERKNINGAR

Liksom alla läkemedel kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS orsaka biverkningar men alla

användare behöver inte få dem.

Vissa biverkningar kan vara allvarliga och kan kräva medicinsk behandling.

Sällsynta fall av såväl allergiska hudreaktioner (hudutslag, nässelutslag) som lokal svullnad av ansikte,

läppar och/eller tunga har rapporterats hos patienter som behandlats med irbesartan.

Om du får något

av ovan symtom eller blir andfådd

, sluta då att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS och kontakta

omedelbart din läkare

.

Biverkningar som rapporterades i kliniska prövningar hos patienter som behandlades med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS var:

Vanliga biverkningar

(drabbar 1 till 10 användare av 100)

illamående/kräkningar

förändrad urinavgång

trötthet

yrsel (också när man reser sig upp från liggande eller sittande ställning)

blodprover kan visa förhöjda nivåer av ett enzym som mäter muskel- och hjärtfunktion

(kreatinkinas) eller förhöjda nivåer av ämnen som mäter njurfunktion (s-urea, kreatinin).

Om någon av dessa biverkningar orsakar dig problem,

meddela din läkare.

Mindre vanliga biverkningar

(drabbar 1 till 10 användare av 1000)

diarré

lågt blodtryck

svimningskänsla

hjärtklappning

rodnad

svullnad

försämrad sexuell förmåga

blodprover kan visa minskade nivåer av kalium och natrium i blodet

Om någon av dessa biverkningar orsakar dig problem,

meddela din läkare.

Biverkningar som rapporterats efter det att Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har kommit

ut på marknaden,

Frekvensen av dessa biverkningar är inte känd. Biverkningarna är: huvudvärk,

ringningar i öronen, hosta, smakförändringar, matsmältningsbesvär, led- och muskelsmärtor, störd

leverfunktion och nedsatt njurfunktion, ökade nivåer av kalium i blodet och allergiska reaktioner som

hudutslag, nässelfeber, svullnad av ansikte, läppar, mun tunga eller hals.

Som för alla kombinationer av två aktiva ämnen, så kan biverkningar som förknippats med varje

enskilt aktivt ämne ej uteslutas.

Biverkningar som förknippas med enbart irbersartan

I tillägg till de biverkningar som beskrivs ovan, har också bröstsmärtor rapporterats.

Biverkningar som förknippas med enbart hydroklortiazid

Aptitförlust; magbesvär; magkramp; förstoppning; gulsot (gulfärgning av huden och/eller av

ögonvitorna); inflammation i bukspottkörteln kännetecknad av svår smärta i övre delen av magen, ofta

med illamående och kräkningar; sömstörningar; depression; dimsyn; brist på vita blodkroppar, vilket

kan leda till frekventa infektioner, feber; minskat antal blodplättar (en blodcell som behövs för att

blodet ska kunna koagulera), minskat antal röda blodkroppar (anemi) kännetecknat av trötthet,

huvudvärk, andfåddhet vid kroppsansträngning, yrsel och

blekhet; njursjukdom; lungproblem

inklusive lunginflammation eller vätskeansamling i lungorna; ökad hudkänslighet för solen;

inflammation av blodkärl; en hudsjukdom som kännetecknas av att huden fjällar på hela kroppen;

kutan lupus erytematosus, vilket identifieras genom ett hudutslag som kan förekomma i ansikte, nacke

och hårbotten; allergiska reaktioner; svaghet och muskelryckning; förändrad hjärtfrekvens; minskat

blodtryck vid förändrad kroppsställning; svullnad av spottkörtlarna; höga blodsockernivåer; socker i

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

urinen; ökade nivåer av vissa typer av blodfetter; höga urinsyrenivåer i blodet, något som kan orsaka

gikt.

Det är känt att biverkningar förknippade med hydroklortiazid kan öka med högre doser.

Om några biverkningar blir värre

eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotekspersonal.

5.

HUR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS SKA FÖRVARAS

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och på blistern efter "Utg.dat" respektive "EXP".

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man gör

med mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

ÖVRIGA UPPLYSNINGAR

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna är irbesartan och hydroklortiazid. Varje tablett Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg innehåller 150 mg irbesartan och 12,5 mg

hydroklortiazid.

Övriga innehållsämnen är mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, laktosmonohydrat,

magnesiumstearat, kolloidal vattenhaltig kiseldioxid, pregelatiniserad majsstärkelse, röd och gul

järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tablett är persikofärgad, bikonvex, oval, med ett

hjärta inpräglat på ena sidan och nummer 2775 ingraverat på den andra sidan.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tabletter tillhandahålls i blisterförpackningar

på 14, 28, 56 och 98 tabletter. Endosförpackningar (tryckförpackningar) på 56 x 1 tablett finns också

tillgängliga för användning på sjukhus.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

Tillverkare

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrike

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

SANOFI SYNTHELABO LIMITED

Edgefield Avenue - Fawdon

Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Storbritannien

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungern

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrike

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av

godkännandet för försäljning:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 67 50 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 370 5 2790 762

Denna bipacksedel godkändes senast den

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tabletter

irbesartan/hydroklortiazid

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel.

Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotekspersonal.

I denna bipacksedel finner du information om:

Vad Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är och vad det används för

Innan du tar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hur du tar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Eventuella biverkningar

Hur Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ska förvaras

Övriga upplysningar

1.

VAD IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS ÄR OCH VAD DET

ANVÄNDS FÖR

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en kombination av två aktiva ämnen, irbesartan och

hydroklortiazid.

Irbesartan tillhör en grupp mediciner som kallas angiotensin-II receptor antagonister. Angiotensin-II är

ett ämne, som produceras i kroppen, och som binds till vissa strukturer (receptorer) i blodkärlen och

får dem att dra ihop sig. Detta leder till ett ökat blodtryck. Irbesartan förhindrar bindningen av

angiotensin-II till dessa receptorer, och får blodkärlen att slappna av och blodtrycket att sjunka.

Hydroklortiazid tillhör en grupp mediciner (kallade tiaziddiuretika) som ökar urinutsöndringen och

därigenom sänker blodtrycket.

De två aktiva ämnena i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS samverkar så att blodtrycket sänks mer

än om man givit ämnena var för sig.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS används för att behandla högt blodtryck

, då behandling

med enbart irbesartan eller hydroklortiazid ej givit tillräcklig kontroll av blodtrycket.

2.

INNAN DU TAR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Ta inte Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

om du är

allergisk

(överkänslig) mot irbesartan eller något av övriga innehållsämnen i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

om du är

allergisk

(överkänslig) mot hydroklortiazid eller mot någon annan sulfonamidbaserad

medicin

Gravida kvinnor ska inte använda Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under de 6 sista

månaderna av graviditeten. (Även tidigare under graviditeten är det bra att undvika Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, se Graviditet och amning)

om du har

allvarliga lever

- eller

njurproblem

om du har

svårigheter att ‘kasta vatten’

om din läkare bedömer att du har ett tillstånd som förknippas med

ihållande höga

kalciumnivåer eller låga kaliumnivåer i blodet

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bör inte ges till barn eller ungdomar (under 18 år).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Var särskilt försiktig med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Tala om för din läkare

om något av följande gäller för dig:

om du får

kraftig kräkning eller diarré

om du lider av

njurproblem

eller har ett

njurtransplantat

om du lider av

hjärtproblem

om du lider av

leverproblem

om du lider av

diabetes

om du lider av

lupus erytematosus

(också känt som lupus eller SLE)

om du lider av

primär aldosteronism

(ett tillstånd förknippat med hög produktion av hormonet

aldosteron, vilket orsakar minskad utsöndring av natrium och i sin tur en förhöjning av

blodtrycket)

Om du tror att du är gravid eller blir gravid under behandlingen, kontakta din läkare. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas inte under tidig graviditet och ska inte användas under de 6

sista månaderna av graviditeten eftersom det då kan orsaka fosterskador, se Graviditet och amning.

Du bör också tala om för din läkare:

om du står på

saltfattig diet

om du har symtom som

onormal törst, muntorrhet, allmän svaghet, sömnighet, muskelvärk

eller -kramp, illamående, kräkning,

eller en

onormalt snabb hjärtfrekvens

vilket kan

indikera en alltför stark effekt av hydroklortiazid (som finns i Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS)

om du märker ökad

solkänslighet hos huden

, som blir bränd (med rodnad, klåda, svullnad,

blåsbildning) snabbare än vanligt

om du skall

opereras

eller

få narkos

Hydroklortiazid som finns i denna medicin kan ge ett positivt resultat vid dopingtest.

Användning av andra läkemedel:

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även

receptfria sådana.

Urindrivande läkemedel såsom hydroklortiazid som finns i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan

påverka andra mediciner. Läkemedel som innehåller litium bör ej tas tillsammans med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS utan noggrann kontroll av din läkare.

Du kan behöva gå på blodprovskontroller om du tar:

kaliumtillägg

saltersättning innehållande kalium

kaliumsparande mediciner eller andra urindrivande läkemedel

vissa laxermedel

läkemedel för behandling av gikt

terapeutiskt vitamin D-tillägg

mediciner för att kontrollera hjärtrytmen

mediciner mot diabetes (tabletter eller insulin)

Det är också

viktigt att tala om för din läkare om du tar andra mediciner för att sänka blodtrycket,

steroider, läkemedel för att behandla cancer, smärtstillande eller medel mot ledinflammationer.

Intag av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS med mat och dryck

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tas med eller utan föda.

På grund av hydroklortiazidinnehållet i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan du, om du dricker

alkohol under behandling med den här medicinen, få en ökad känsla av yrsel då du ställer dig upp,

särskilt då du ställer dig upp från sittande ställning.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Graviditet och amning

Graviditet

Om du tror att du är gravid eller blir gravid under behandlingen, kontakta din läkare. Vanligtvis

föreslår din läkare att du ska sluta ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS före graviditet eller så snart

du vet att du är gravid och istället rekommendera ett annat läkemedel till dig. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS bör inte användas i början av graviditeten och ska inte användas under de 6

sista månaderna av graviditeten eftersom det då kan orsaka fosterskador.

Amning

Berätta för din läkare om du ammar eller tänker börja amma. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

rekommenderas inte vid amning och din läkare kan komma att välja en annan behandling till dig om

du vill amma ditt barn, särskilt om ditt barn är nyfött eller föddes förtidigt.

Körförmåga och användning av maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS har sannolikt ingen inverkan på din förmåga att köra bil eller använda

maskiner. Tillfälligtvis kan dock yrsel eller trötthet uppstå under behandling av högt blodtryck. Om du

drabbas av detta, tala då med din läkare innan du kör eller använder maskiner.

Viktig information om något innehållsämne i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS innehåller laktos

. Om du inte tål vissa sockerarter (t ex

laktos), bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

3.

HUR DU TAR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Ta alltid Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS enligt läkarens anvisningar. Rådfråga din läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Dosering

Den vanliga dosen av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en tablett dagligen. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS ordineras vanligtvis av din läkare när tidigare behandling mot högt

blodtryck inte sänkte ditt blodtryck tillräckligt. Din läkare talar om för dig hur du skall byta från

tidigare behandling till Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Intag

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

används oralt.

Svälj tabletterna med en tillräcklig mängd vätska

(t ex ett glas med vatten). Du kan ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS med eller utan föda. Du bör

försöka att ta den dagliga dosen vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Det är viktigt att du fortsätter

att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS tills din läkare ger dig andra instruktioner.

Maximal blodtryckssänkning bör uppnås 6-8 veckor efter det att behandlingen påbörjats.

Om du har tagit för stor mängd av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Om du av misstag tar för många tabletter, kontakta omedelbart din läkare.

Barn bör inte ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bör inte ges till barn under 18 år. Kontakta omedelbart din läkare

om ett barn sväljer några tabletter.

Om du har glömt att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Om du av misstag hoppar över en daglig dos, ta då bara nästa dos på normalt sätt. Ta inte dubbel dos

för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal

.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.

EVENTUELLA BIVERKNINGAR

Liksom alla läkemedel kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS orsaka biverkningar men alla

användare behöver inte få dem.

Vissa biverkningar kan vara allvarliga och kan kräva medicinsk behandling.

Sällsynta fall av såväl allergiska hudreaktioner (hudutslag, nässelutslag) som lokal svullnad av ansikte,

läppar och/eller tunga har rapporterats hos patienter som behandlats med irbesartan.

Om du får något

av ovan symtom eller blir andfådd

, sluta då att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS och kontakta

omedelbart din läkare

.

Biverkningar som rapporterades i kliniska prövningar hos patienter som behandlades med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS var:

Vanliga biverkningar

(drabbar 1 till 10 användare av 100)

illamående/kräkningar

förändrad urinavgång

trötthet

yrsel (också när man reser sig upp från liggande eller sittande ställning)

blodprover kan visa förhöjda nivåer av ett enzym som mäter muskel- och hjärtfunktion

(kreatinkinas) eller förhöjda nivåer av ämnen som mäter njurfunktion (s-urea, kreatinin).

Om någon av dessa biverkningar orsakar dig problem,

meddela din läkare.

Mindre vanliga biverkningar

(drabbar 1 till 10 användare av 1000)

diarré

lågt blodtryck

svimningskänsla

hjärtklappning

rodnad

svullnad

försämrad sexuell förmåga

blodprover kan visa minskade nivåer av kalium och natrium i blodet

Om någon av dessa biverkningar orsakar dig problem,

meddela din läkare.

Biverkningar som rapporterats efter det att Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har kommit

ut på marknaden,

Frekvensen av dessa biverkningar är inte känd. Biverkningarna är: huvudvärk,

ringningar i öronen, hosta, smakförändringar, matsmältningsbesvär, led- och muskelsmärtor, störd

leverfunktion och nedsatt njurfunktion, ökade nivåer av kalium i blodet och allergiska reaktioner som

hudutslag, nässelfeber, svullnad av ansikte, läppar, mun tunga eller hals.

Som för alla kombinationer av två aktiva ämnen, så kan biverkningar som förknippats med varje

enskilt aktivt ämne ej uteslutas.

Biverkningar som förknippas med enbart irbersartan

I tillägg till de biverkningar som beskrivs ovan, har också bröstsmärtor rapporterats.

Biverkningar som förknippas med enbart hydroklortiazid

Aptitförlust; magbesvär; magkramp; förstoppning; gulsot (gulfärgning av huden och/eller av

ögonvitorna); inflammation i bukspottkörteln kännetecknad av svår smärta i övre delen av magen, ofta

med illamående och kräkningar; sömstörningar; depression; dimsyn; brist på vita blodkroppar, vilket

kan leda till frekventa infektioner, feber; minskat antal blodplättar (en blodcell som behövs för att

blodet ska kunna koagulera), minskat antal röda blodkroppar (anemi) kännetecknat av trötthet,

huvudvärk, andfåddhet vid kroppsansträngning, yrsel och

blekhet; njursjukdom; lungproblem

inklusive lunginflammation eller vätskeansamling i lungorna; ökad hudkänslighet för solen;

inflammation av blodkärl; en hudsjukdom som kännetecknas av att huden fjällar på hela kroppen;

kutan lupus erytematosus, vilket identifieras genom ett hudutslag som kan förekomma i ansikte, nacke

och hårbotten; allergiska reaktioner; svaghet och muskelryckning; förändrad hjärtfrekvens; minskat

blodtryck vid förändrad kroppsställning; svullnad av spottkörtlarna; höga blodsockernivåer; socker i

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

urinen; ökade nivåer av vissa typer av blodfetter; höga urinsyrenivåer i blodet, något som kan orsaka

gikt.

Det är känt att biverkningar förknippade med hydroklortiazid kan öka med högre doser.

Om några biverkningar blir värre

eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotekspersonal.

5.

HUR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS SKA FÖRVARAS

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och på blistern efter "Utg.dat" respektive "EXP".

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man gör

med mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

ÖVRIGA UPPLYSNINGAR

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna är irbesartan och hydroklortiazid. Varje tablett Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg innehåller 300 mg irbesartan och 12,5 mg

hydroklortiazid.

Övriga innehållsämnen är mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, laktosmonohydrat,

magnesiumstearat, kolloidal vattenhaltig kiseldioxid, pregelatiniserad majsstärkelse, röd och gul

järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tablett är persikofärgad, bikonvex, oval, med ett

hjärta inpräglat på ena sidan och nummer 2776 ingraverat på den andra sidan.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tabletter tillhandahålls i blisterförpackningar

på 14, 28, 56 och 98 tabletter. Endosförpackningar (tryckförpackningar) på 56 x 1 tablett finns också

tillgängliga för användning på sjukhus.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

Tillverkare

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrike

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

SANOFI SYNTHELABO LIMITED

Edgefield Avenue - Fawdon

Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Storbritannien

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungern

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrike

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av

godkännandet för försäljning:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 67 50 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 370 5 2790 762

Denna bipacksedel godkändes senast den

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

irbesartan/hydroklortiazid

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel.

Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotekspersonal.

I denna bipacksedel finner du information om:

Vad Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är och vad det används för

Innan du tar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hur du tar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Eventuella biverkningar

Hur Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ska förvaras

Övriga upplysningar

1.

VAD IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS ÄR OCH VAD DET

ANVÄNDS FÖR

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en kombination av två aktiva ämnen, irbesartan och

hydroklortiazid.

Irbesartan tillhör en grupp mediciner som kallas angiotensin-II receptor antagonister. Angiotensin-II är

ett ämne, som produceras i kroppen, och som binds till vissa strukturer (receptorer) i blodkärlen och

får dem att dra ihop sig. Detta leder till ett ökat blodtryck. Irbesartan förhindrar bindningen av

angiotensin-II till dessa receptorer, och får blodkärlen att slappna av och blodtrycket att sjunka.

Hydroklortiazid tillhör en grupp mediciner (kallade tiaziddiuretika) som ökar urinutsöndringen och

därigenom sänker blodtrycket.

De två aktiva ämnena i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS samverkar så att blodtrycket sänks mer

än om man givit ämnena var för sig.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS används för att behandla högt blodtryck,

då behandling

med enbart irbesartan eller hydroklortiazid ej givit tillräcklig kontroll av blodtrycket.

2.

INNAN DU TAR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Ta inte Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

om du är

allergisk

(överkänslig) mot irbesartan eller något av övriga innehållsämnen i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

om du är

allergisk

(överkänslig) mot hydroklortiazid eller mot något annan sulfonamidbaserad

medicin

Gravida kvinnor ska inte använda Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under de 6 sista

månaderna av graviditeten. (Även tidigare under graviditeten är det bra att undvika Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, se Graviditet och amning).

om du har

allvarliga lever

- eller

njurproblem

om du har

svårigheter att ‘kasta vatten’

om din läkare bedömer att du har ett tillstånd som förknippas med

ihållande höga

kalciumnivåer eller låga kaliumnivåer i blodet

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bör inte ges till barn eller ungdomar (under 18 år).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Var särskilt försiktig med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Tala om för din läkare

om något av följande gäller för dig:

om du får

kraftig kräkning eller diarré

om du lider av

njurproblem

eller har ett

njurtransplantat

om du lider av

hjärtproblem

om du lider av

leverproblem

om du lider av

diabetes

om du lider av

lupus erytematosus

(också känt som lupus eller SLE)

om du lider av

primär aldosteronism

(ett tillstånd förknippat med hög produktion av hormonet

aldosteron, vilket orsakar minskad utsöndring av natrium och i sin tur en förhöjning av

blodtrycket)

Om du tror att du är gravid eller blir gravid under behandlingen, kontakta din läkare. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas inte under tidig graviditet och ska inte användas under de 6

sista månaderna av graviditeten eftersom det då kan orsaka fosterskador, se Graviditet och amning.

Du bör också tala om för din läkare:

om du står på

saltfattig diet

om du har symtom som

onormal törst, muntorrhet, allmän svaghet, sömnighet, muskelvärk

eller -kramp, illamående, kräkning

, eller en

onormalt snabb hjärtfrekvens

vilket kan

indikera en alltför stark effekt av hydroklortiazid (som finns i Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS)

om du märker ökad

solkänslighet hos huden

, som blir bränd (med rodnad, klåda, svullnad,

blåsbildning) snabbare än vanligt

om du

skall opereras

eller

få narkos

Hydroklortiazid som finns i denna medicin kan ge ett positivt resultat vid dopingtest.

Användning av andra läkemedel

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även

receptfria sådana.

Urindrivande läkemedel såsom hydroklortiazid som finns i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan

påverka andra mediciner. Läkemedel som innehåller litium bör ej tas tillsammans med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS utan noggrann kontroll av din läkare.

Du kan behöva gå på blodprovskontroller om du tar:

kaliumtillägg

saltersättning innehållande kalium

kaliumsparande mediciner eller andra urindrivande läkemedel

vissa laxermedel

läkemedel för behandling av gikt

terapeutiskt vitamin D-tillägg

mediciner för att kontrollera hjärtrytmen

mediciner mot diabetes (tabletter eller insulin)

Det är också

viktigt att tala om för din läkare om du tar andra mediciner för att sänka blodtrycket,

steroider, läkemedel för att behandla cancer, smärtstillande eller medel mot ledinflammationer.

Intag av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS med mat och dryck

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tas med eller utan föda.

På grund av hydroklortiazidinnehållet i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan du, om du dricker

alkohol under behandling med den här medicinen, få en ökad känsla av yrsel då du ställer dig upp,

särskilt då du ställer dig upp från sittande ställning.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Graviditet och amning

Graviditet

Om du tror att du är gravid eller blir gravid under behandlingen, kontakta din läkare. Vanligtvis

föreslår din läkare att du ska sluta ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS före graviditet eller så snart

du vet att du är gravid och istället rekommendera ett annat läkemedel till dig. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS bör inte användas i början av graviditeten och ska inte användas under de 6

sista månaderna av graviditeten, eftersom det då kan orsaka fosterskador.

Amning

Berätta för din läkare om du ammar eller tänker börja amma. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

rekommenderas inte vid amning och din läkare kan välja en annan behandling till dig om du vill amma

ditt barn, särskilt om ditt barn är nyfött eller föddes för tidigt.

Körförmåga och användning av maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS har sannolikt ingen inverkan på din förmåga att köra bil eller använda

maskiner. Tillfälligtvis kan dock yrsel eller trötthet uppstå under behandling av högt blodtryck. Om du

drabbas av detta, tala då med din läkare innan du kör eller använder maskiner.

Viktig information om något innehållsämne i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS innehåller laktos

. Om du inte tål vissa sockerarter (t ex

laktos), bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

3.

HUR DU TAR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Ta alltid Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS enligt läkarens anvisningar. Rådfråga din läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Dosering

Den vanliga dosen av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en eller två tabletter dagligen. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS ordineras vanligtvis av din läkare när tidigare behandling mot högt

blodtryck inte sänkte ditt blodtryck tillräckligt. Din läkare talar om för dig hur du skall byta från

tidigare behandling till Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Intag

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

används oralt

. Svälj tabletterna med en tillräcklig mängd vätska

(t ex ett glas med vatten). Du kan ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS med eller utan föda. Du bör

försöka att ta den dagliga dosen vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Det är viktigt att du fortsätter

att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS tills din läkare ger dig andra instruktioner.

Maximal blodtryckssänkning bör uppnås 6-8 veckor efter det att behandlingen påbörjats.

Om du har tagit för stor mängd av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Om du av misstag tar för många tabletter, kontakta omedelbart din läkare.

Barn bör inte ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bör inte ges till barn under 18 år. Kontakta omedelbart din läkare

om ett barn sväljer några tabletter.

Om du har glömt att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Om du av misstag hoppar över en daglig dos, ta då bara nästa dos på normalt sätt. Ta inte dubbel dos

för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal

.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.

EVENTUELLA BIVERKNINGAR

Liksom alla läkemedel kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS orsaka biverkningar men alla

användare behöver inte få dem.

Vissa biverkningar kan vara allvarliga och kan kräva medicinsk behandling.

Sällsynta fall av såväl allergiska hudreaktioner (hudutslag, nässelutslag) som lokal svullnad av ansikte,

läppar och/eller tunga har rapporterats hos patienter som behandlats med irbesartan.

Om du får något

av ovan symtom eller blir andfådd,

sluta då att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS och kontakta

omedelbart din läkare.

Biverkningar som rapporterades i kliniska prövningar hos patienter som behandlades med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS var:

Vanliga biverkningar

(drabbar 1 till 10 användare av 100)

illamående/kräkningar

förändrad urinavgång

trötthet

yrsel (också när man reser sig upp från liggande eller sittande ställning)

blodprover kan visa förhöjda nivåer av ett enzym som mäter muskel- och hjärtfunktion

(kreatinkinas) eller förhöjda nivåer av ämnen som mäter njurfunktion (s-urea, kreatinin).

Om någon av dessa biverkningar orsakar dig problem,

meddela din läkare.

Mindre vanliga biverkningar

(drabbar 1 till 10 användare av 1000)

diarré

lågt blodtryck

svimningskänsla

hjärtklappning

rodnad

svullnad

försämrad sexuell förmåga

blodprover kan visa minskade nivåer av kalium och natrium i blodet

Om någon av dessa biverkningar orsakar dig problem,

meddela din läkare.

Biverkningar som rapporterats efter det att Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har kommit

ut på marknaden

Frekvensen av dessa biverkningar är inte känd. Biverkningarna är: huvudvärk, ringningar i öronen,

hosta, smakförändringar, matsmältningsbesvär, led- och muskelsmärtor, störd leverfunktion och

nedsatt njurfunktion, ökade nivåer av kalium i blodet och allergiska reaktioner som hudutslag,

nässelfeber, svullnad av ansikte, läppar, mun, tunga eller hals.

Som för alla kombinationer av två aktiva ämnen, så kan biverkningar som förknippats med varje

enskilt aktivt ämne ej uteslutas.

Biverkningar som förknippas med enbart irbersartan

I tillägg till de biverkningar som beskrivs ovan, har också bröstsmärtor rapporterats.

Biverkningar som förknippas med enbart hydroklortiazid

Aptitförlust; magbesvär; magkramp; förstoppning; gulsot (gulfärgning av huden och/eller av

ögonvitorna); inflammation i bukspottkörteln kännetecknad av svår smärta i övre delen av magen, ofta

med illamående och kräkningar; sömstörningar; depression; dimsyn; brist på vita blodkroppar, vilket

kan leda till frekventa infektioner, feber; minskat antal blodplättar (en blodcell som behövs för att

blodet ska kunna koagulera), minskat antal röda blodkroppar (anemi) kännetecknat av trötthet,

huvudvärk, andfåddhet vid kroppsansträngning, yrsel och

blekhet; njursjukdom; lungproblem

inklusive lunginflammation eller vätskeansamling i lungorna; ökad hudkänslighet för solen;

inflammation av blodkärl; en hudsjukdom som kännetecknas av att huden fjällar på hela kroppen;

kutan lupus erytematosus, vilket identifieras genom ett hudutslag som kan förekomma i ansikte, nacke

och hårbotten; allergiska reaktioner; svaghet och muskelryckning; förändrad hjärtfrekvens; minskat

blodtryck vid förändrad kroppsställning; svullnad av spottkörtlarna; höga blodsockernivåer; socker i

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

urinen; ökade nivåer av vissa typer av blodfetter; höga urinsyrenivåer i blodet, något som kan orsaka

gikt.

Det är känt att biverkningar förknippade med hydroklortiazid kan öka med högre doser.

Om några biverkningar blir värre

eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotekspersonal.

5.

HUR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS SKA FÖRVARAS

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och på blistern efter "Utg.dat" respektive "EXP".

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man gör

med mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

ÖVRIGA UPPLYSNINGAR

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna är irbesartan och hydroklortiazid. Varje filmdragerad tablett Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg innehåller 150 mg irbesartan och 12,5 mg

hydroklortiazid.

Övriga innehållsämnen är laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium,

hypromellos, kiseldioxid, magnesiumstearat, titandioxid, makrogol 3000, röd och gul järnoxid,

karnaubavax.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg filmdragerad tablett är persikofärgad, bikonvex,

oval, med ett hjärta inpräglat på ena sidan och nummer 2875 ingraverat på den andra sidan.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls i

blisterförpackningar på 14, 28, 56, 84 och 98 tabletter. Endosförpackningar (tryckförpackningar) på

56 x 1 tabletter finns också tillgängliga för användning på sjukhus.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

Tillverkare

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrike

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

SANOFI SYNTHELABO LIMITED

Edgefield Avenue - Fawdon

Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Storbritannien

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungern

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrike

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av

godkännandet för försäljning:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 67 50 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 370 5 2790 762

Denna bipacksedel godkändes senast den

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter

irbesartan/hydroklortiazid

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel.

Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotekspersonal.

I denna bipacksedel finner du information om:

Vad Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är och vad det används för

Innan du tar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hur du tar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Eventuella biverkningar

Hur Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ska förvaras

Övriga upplysningar

1.

VAD IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS ÄR OCH VAD DET

ANVÄNDS FÖR

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en kombination av två aktiva ämnen, irbesartan och

hydroklortiazid.

Irbesartan tillhör en grupp mediciner som kallas angiotensin-II receptor antagonister. Angiotensin-II är

ett ämne, som produceras i kroppen, och som binds till vissa strukturer (receptorer) i blodkärlen och

får dem att dra ihop sig. Detta leder till ett ökat blodtryck. Irbesartan förhindrar bindningen av

angiotensin-II till dessa receptorer, och får blodkärlen att slappna av och blodtrycket att sjunka.

Hydroklortiazid tillhör en grupp mediciner (kallade tiaziddiuretika) som ökar urinutsöndringen och

därigenom sänker blodtrycket.

De två aktiva ämnena i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS samverkar så att blodtrycket sänks mer

än om man givit ämnena var för sig.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS används för att behandla högt blodtryck,

då behandling

med enbart irbesartan eller hydroklortiazid ej givit tillräcklig kontroll av blodtrycket.

2.

INNAN DU TAR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Ta inte Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

om du är

allergisk

(överkänslig) mot irbesartan eller något av övriga innehållsämnen i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

om du är

allergisk

(överkänslig) mot hydroklortiazid eller mot något annan sulfonamidbaserad

medicin

Gravida kvinnor ska inte använda Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under de 6 sista

månaderna av graviditeten. (Även tidigare under graviditeten är det bra att undvika Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, se Graviditet och amning).

om du har

allvarliga lever

- eller

njurproblem

om du har

svårigheter att ‘kasta vatten’

om din läkare bedömer att du har ett tillstånd som förknippas med

ihållande höga

kalciumnivåer eller låga kaliumnivåer i blodet

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bör inte ges till barn eller ungdomar (under 18 år).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Var särskilt försiktig med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Tala om för din läkare

om något av följande gäller för dig:

om du får

kraftig kräkning eller diarré

om du lider av

njurproblem

eller har ett

njurtransplantat

om du lider av

hjärtproblem

om du lider av

leverproblem

om du lider av

diabetes

om du lider av

lupus erytematosus

(också känt som lupus eller SLE)

om du lider av

primär aldosteronism

(ett tillstånd förknippat med hög produktion av hormonet

aldosteron, vilket orsakar minskad utsöndring av natrium och i sin tur en förhöjning av

blodtrycket)

Om du tror att du är gravid eller blir gravid under behandlingen, kontakta din läkare. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas inte under tidig graviditet och ska inte användas under de 6

sista månaderna av graviditeten eftersom det då kan orsaka fosterskador, se Graviditet och amning.

Du bör också tala om för din läkare:

om du står på

saltfattig diet

om du har symtom som

onormal törst, muntorrhet, allmän svaghet, sömnighet, muskelvärk

eller -kramp, illamående, kräkning

, eller en

onormalt snabb hjärtfrekvens

vilket kan

indikera en alltför stark effekt av hydroklortiazid (som finns i Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS)

om du märker ökad

solkänslighet hos huden

, som blir bränd (med rodnad, klåda, svullnad,

blåsbildning) snabbare än vanligt

om du

skall opereras

eller

få narkos

Hydroklortiazid som finns i denna medicin kan ge ett positivt resultat vid dopingtest.

Användning av andra läkemedel

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även

receptfria sådana.

Urindrivande läkemedel såsom hydroklortiazid som finns i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan

påverka andra mediciner. Läkemedel som innehåller litium bör ej tas tillsammans med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS utan noggrann kontroll av din läkare.

Du kan behöva gå på blodprovskontroller om du tar:

kaliumtillägg

saltersättning innehållande kalium

kaliumsparande mediciner eller andra urindrivande läkemedel

vissa laxermedel

läkemedel för behandling av gikt

terapeutiskt vitamin D-tillägg

mediciner för att kontrollera hjärtrytmen

mediciner mot diabetes (tabletter eller insulin)

Det är också

viktigt att tala om för din läkare om du tar andra mediciner för att sänka blodtrycket,

steroider, läkemedel för att behandla cancer, smärtstillande eller medel mot ledinflammationer.

Intag av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS med mat och dryck

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tas med eller utan föda.

På grund av hydroklortiazidinnehållet i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan du, om du dricker

alkohol under behandling med den här medicinen, få en ökad känsla av yrsel då du ställer dig upp,

särskilt då du ställer dig upp från sittande ställning.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Graviditet och amning

Graviditet

Om du tror att du är gravid eller blir gravid under behandlingen, kontakta din läkare. Vanligtvis

föreslår din läkare att du ska sluta ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS före graviditet eller så snart

du vet att du är gravid och istället rekommendera ett annat läkemedel till dig. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS bör inte användas i början av graviditeten och ska inte användas under de 6

sista månaderna av graviditeten, eftersom det då kan orsaka fosterskador.

Amning

Berätta för din läkare om du ammar eller tänker börja amma. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

rekommenderas inte vid amning och din läkare kan välja en annan behandling till dig om du vill amma

ditt barn, särskilt om ditt barn är nyfött eller föddes för tidigt.

Körförmåga och användning av maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS har sannolikt ingen inverkan på din förmåga att köra bil eller använda

maskiner. Tillfälligtvis kan dock yrsel eller trötthet uppstå under behandling av högt blodtryck. Om du

drabbas av detta, tala då med din läkare innan du kör eller använder maskiner.

Viktig information om något innehållsämne i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS innehåller laktos

. Om du inte tål vissa sockerarter (t ex

laktos), bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

3.

HUR DU TAR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Ta alltid Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS enligt läkarens anvisningar. Rådfråga din läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Dosering

Den vanliga dosen av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en tablett dagligen. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS ordineras vanligtvis av din läkare när tidigare behandling mot högt

blodtryck inte sänkte ditt blodtryck tillräckligt. Din läkare talar om för dig hur du skall byta från

tidigare behandling till Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Intag

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

används oralt

. Svälj tabletterna med en tillräcklig mängd vätska

(t ex ett glas med vatten). Du kan ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS med eller utan föda. Du bör

försöka att ta den dagliga dosen vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Det är viktigt att du fortsätter

att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS tills din läkare ger dig andra instruktioner.

Maximal blodtryckssänkning bör uppnås 6-8 veckor efter det att behandlingen påbörjats.

Om du har tagit för stor mängd av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Om du av misstag tar för många tabletter, kontakta omedelbart din läkare.

Barn bör inte ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bör inte ges till barn under 18 år. Kontakta omedelbart din läkare

om ett barn sväljer några tabletter.

Om du har glömt att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Om du av misstag hoppar över en daglig dos, ta då bara nästa dos på normalt sätt. Ta inte dubbel dos

för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal

.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.

EVENTUELLA BIVERKNINGAR

Liksom alla läkemedel kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS orsaka biverkningar men alla

användare behöver inte få dem.

Vissa biverkningar kan vara allvarliga och kan kräva medicinsk behandling.

Sällsynta fall av såväl allergiska hudreaktioner (hudutslag, nässelutslag) som lokal svullnad av ansikte,

läppar och/eller tunga har rapporterats hos patienter som behandlats med irbesartan.

Om du får något

av ovan symtom eller blir andfådd,

sluta då att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS och kontakta

omedelbart din läkare.

Biverkningar som rapporterades i kliniska prövningar hos patienter som behandlades med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS var:

Vanliga biverkningar

(drabbar 1 till 10 användare av 100)

illamående/kräkningar

förändrad urinavgång

trötthet

yrsel (också när man reser sig upp från liggande eller sittande ställning)

blodprover kan visa förhöjda nivåer av ett enzym som mäter muskel- och hjärtfunktion

(kreatinkinas) eller förhöjda nivåer av ämnen som mäter njurfunktion (s-urea, kreatinin).

Om någon av dessa biverkningar orsakar dig problem,

meddela din läkare.

Mindre vanliga biverkningar

(drabbar 1 till 10 användare av 1000)

diarré

lågt blodtryck

svimningskänsla

hjärtklappning

rodnad

svullnad

försämrad sexuell förmåga

blodprover kan visa minskade nivåer av kalium och natrium i blodet

Om någon av dessa biverkningar orsakar dig problem,

meddela din läkare.

Biverkningar som rapporterats efter det att Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har kommit

ut på marknaden

Frekvensen av dessa biverkningar är inte känd. Biverkningarna är: huvudvärk, ringningar i öronen,

hosta, smakförändringar, matsmältningsbesvär, led- och muskelsmärtor, störd leverfunktion och

nedsatt njurfunktion, ökade nivåer av kalium i blodet och allergiska reaktioner som hudutslag,

nässelfeber, svullnad av ansikte, läppar, mun, tunga eller hals.

Som för alla kombinationer av två aktiva ämnen, så kan biverkningar som förknippats med varje

enskilt aktivt ämne ej uteslutas.

Biverkningar som förknippas med enbart irbersartan

I tillägg till de biverkningar som beskrivs ovan, har också bröstsmärtor rapporterats.

Biverkningar som förknippas med enbart hydroklortiazid

Aptitförlust; magbesvär; magkramp; förstoppning; gulsot (gulfärgning av huden och/eller av

ögonvitorna); inflammation i bukspottkörteln kännetecknad av svår smärta i övre delen av magen, ofta

med illamående och kräkningar; sömstörningar; depression; dimsyn; brist på vita blodkroppar, vilket

kan leda till frekventa infektioner, feber; minskat antal blodplättar (en blodcell som behövs för att

blodet ska kunna koagulera), minskat antal röda blodkroppar (anemi) kännetecknat av trötthet,

huvudvärk, andfåddhet vid kroppsansträngning, yrsel och

blekhet; njursjukdom; lungproblem

inklusive lunginflammation eller vätskeansamling i lungorna; ökad hudkänslighet för solen;

inflammation av blodkärl; en hudsjukdom som kännetecknas av att huden fjällar på hela kroppen;

kutan lupus erytematosus, vilket identifieras genom ett hudutslag som kan förekomma i ansikte, nacke

och hårbotten; allergiska reaktioner; svaghet och muskelryckning; förändrad hjärtfrekvens; minskat

blodtryck vid förändrad kroppsställning; svullnad av spottkörtlarna; höga blodsockernivåer; socker i

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

urinen; ökade nivåer av vissa typer av blodfetter; höga urinsyrenivåer i blodet, något som kan orsaka

gikt.

Det är känt att biverkningar förknippade med hydroklortiazid kan öka med högre doser.

Om några biverkningar blir värre

eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotekspersonal.

5.

HUR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS SKA FÖRVARAS

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och på blistern efter "Utg.dat" respektive "EXP".

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man gör

med mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

ÖVRIGA UPPLYSNINGAR

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna är irbesartan och hydroklortiazid. Varje filmdragerad tablett Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg innehåller 300 mg irbesartan och 12,5 mg

hydroklortiazid.

Övriga innehållsämnen är laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium,

hypromellos, kiseldioxid, magnesiumstearat, titandioxid, makrogol 3000, röd och gul järnoxid,

karnaubavax.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg filmdragerad tablett är persikofärgad, bikonvex,

oval, med ett hjärta inpräglat på ena sidan och nummer 2876 ingraverat på den andra sidan.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls i

blisterförpackningar på 14, 28, 56, 84 och 98 tabletter. Endosförpackningar (tryckförpackningar) på

56 x 1 tabletter finns också tillgängliga för användning på sjukhus.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

Tillverkare

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrike

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

SANOFI SYNTHELABO LIMITED

Edgefield Avenue - Fawdon

Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Storbritannien

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungern

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrike

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av

godkännandet för försäljning:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 67 50 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 370 5 2790 762

Denna bipacksedel godkändes senast den

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg filmdragerade tabletter

irbesartan/hydroklortiazid

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel.

Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotekspersonal.

I denna bipacksedel finner du information om:

Vad Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är och vad det används för

Innan du tar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hur du tar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Eventuella biverkningar

Hur Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ska förvaras

Övriga upplysningar

1.

VAD IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS ÄR OCH VAD DET

ANVÄNDS FÖR

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en kombination av två aktiva ämnen, irbesartan och

hydroklortiazid.

Irbesartan tillhör en grupp mediciner som kallas angiotensin-II receptor antagonister. Angiotensin-II är

ett ämne, som produceras i kroppen, och som binds till vissa strukturer (receptorer) i blodkärlen och

får dem att dra ihop sig. Detta leder till ett ökat blodtryck. Irbesartan förhindrar bindningen av

angiotensin-II till dessa receptorer, och får blodkärlen att slappna av och blodtrycket att sjunka.

Hydroklortiazid tillhör en grupp mediciner (kallade tiaziddiuretika) som ökar urinutsöndringen och

därigenom sänker blodtrycket.

De två aktiva ämnena i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS samverkar så att blodtrycket sänks mer

än om man givit ämnena var för sig.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS används för att behandla högt blodtryck,

då behandling

med enbart irbesartan eller hydroklortiazid ej givit tillräcklig kontroll av blodtrycket.

2.

INNAN DU TAR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Ta inte Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

om du är

allergisk

(överkänslig) mot irbesartan eller något av övriga innehållsämnen i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

om du är

allergisk

(överkänslig) mot hydroklortiazid eller mot något annan sulfonamidbaserad

medicin

Gravida kvinnor ska inte använda Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under de 6 sista

månaderna av graviditeten. (Även tidigare under graviditeten är det bra att undvika Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, se Graviditet och amning).

om du har

allvarliga lever

- eller

njurproblem

om du har

svårigheter att ‘kasta vatten’

om din läkare bedömer att du har ett tillstånd som förknippas med

ihållande höga

kalciumnivåer eller låga kaliumnivåer i blodet

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bör inte ges till barn eller ungdomar (under 18 år).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Var särskilt försiktig med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Tala om för din läkare

om något av följande gäller för dig:

om du får

kraftig kräkning eller diarré

om du lider av

njurproblem

eller har ett

njurtransplantat

om du lider av

hjärtproblem

om du lider av

leverproblem

om du lider av

diabetes

om du lider av

lupus erytematosus

(också känt som lupus eller SLE)

om du lider av

primär aldosteronism

(ett tillstånd förknippat med hög produktion av hormonet

aldosteron, vilket orsakar minskad utsöndring av natrium och i sin tur en förhöjning av

blodtrycket)

Om du tror att du är gravid eller blir gravid under behandlingen, kontakta din läkare. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas inte under tidig graviditet och ska inte användas under de 6

sista månaderna av graviditeten eftersom det då kan orsaka fosterskador, se Graviditet och amning.

Du bör också tala om för din läkare:

om du står på

saltfattig diet

om du har symtom som

onormal törst, muntorrhet, allmän svaghet, sömnighet, muskelvärk

eller -kramp, illamående, kräkning

, eller en

onormalt snabb hjärtfrekvens

vilket kan

indikera en alltför stark effekt av hydroklortiazid (som finns i Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS)

om du märker ökad

solkänslighet hos huden

, som blir bränd (med rodnad, klåda, svullnad,

blåsbildning) snabbare än vanligt

om du

skall opereras

eller

få narkos

Hydroklortiazid som finns i denna medicin kan ge ett positivt resultat vid dopingtest.

Användning av andra läkemedel

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även

receptfria sådana.

Urindrivande läkemedel såsom hydroklortiazid som finns i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan

påverka andra mediciner. Läkemedel som innehåller litium bör ej tas tillsammans med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS utan noggrann kontroll av din läkare.

Du kan behöva gå på blodprovskontroller om du tar:

kaliumtillägg

saltersättning innehållande kalium

kaliumsparande mediciner eller andra urindrivande läkemedel

vissa laxermedel

läkemedel för behandling av gikt

terapeutiskt vitamin D-tillägg

mediciner för att kontrollera hjärtrytmen

mediciner mot diabetes (tabletter eller insulin)

Det är också

viktigt att tala om för din läkare om du tar andra mediciner för att sänka blodtrycket,

steroider, läkemedel för att behandla cancer, smärtstillande eller medel mot ledinflammationer.

Intag av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS med mat och dryck

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tas med eller utan föda.

På grund av hydroklortiazidinnehållet i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan du, om du dricker

alkohol under behandling med den här medicinen, få en ökad känsla av yrsel då du ställer dig upp,

särskilt då du ställer dig upp från sittande ställning.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Graviditet och amning

Graviditet

Om du tror att du är gravid eller blir gravid under behandlingen, kontakta din läkare. Vanligtvis

föreslår din läkare att du ska sluta ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS före graviditet eller så snart

du vet att du är gravid och istället rekommendera ett annat läkemedel till dig. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS bör inte användas i början av graviditeten och ska inte användas under de 6

sista månaderna av graviditeten, eftersom det då kan orsaka fosterskador.

Amning

Berätta för din läkare om du ammar eller tänker börja amma. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

rekommenderas inte vid amning och din läkare kan välja en annan behandling till dig om du vill amma

ditt barn, särskilt om ditt barn är nyfött eller föddes för tidigt.

Körförmåga och användning av maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS har sannolikt ingen inverkan på din förmåga att köra bil eller använda

maskiner. Tillfälligtvis kan dock yrsel eller trötthet uppstå under behandling av högt blodtryck. Om du

drabbas av detta, tala då med din läkare innan du kör eller använder maskiner.

Viktig information om något innehållsämne i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS innehåller laktos

. Om du inte tål vissa sockerarter (t ex

laktos), bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

3.

HUR DU TAR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Ta alltid Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS enligt läkarens anvisningar. Rådfråga din läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Dosering

Den vanliga dosen av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en tablett dagligen. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS ordineras vanligtvis av din läkare när tidigare behandling mot högt

blodtryck inte sänkte ditt blodtryck tillräckligt. Din läkare talar om för dig hur du skall byta från

tidigare behandling till Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Intag

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

används oralt

. Svälj tabletterna med en tillräcklig mängd vätska

(t ex ett glas med vatten). Du kan ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS med eller utan föda. Du bör

försöka att ta den dagliga dosen vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Det är viktigt att du fortsätter

att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS tills din läkare ger dig andra instruktioner.

Maximal blodtryckssänkning bör uppnås 6-8 veckor efter det att behandlingen påbörjats.

Om du har tagit för stor mängd av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Om du av misstag tar för många tabletter, kontakta omedelbart din läkare.

Barn bör inte ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bör inte ges till barn under 18 år. Kontakta omedelbart din läkare

om ett barn sväljer några tabletter.

Om du har glömt att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Om du av misstag hoppar över en daglig dos, ta då bara nästa dos på normalt sätt. Ta inte dubbel dos

för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal

.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.

EVENTUELLA BIVERKNINGAR

Liksom alla läkemedel kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS orsaka biverkningar men alla

användare behöver inte få dem.

Vissa biverkningar kan vara allvarliga och kan kräva medicinsk behandling.

Sällsynta fall av såväl allergiska hudreaktioner (hudutslag, nässelutslag) som lokal svullnad av ansikte,

läppar och/eller tunga har rapporterats hos patienter som behandlats med irbesartan.

Om du får något

av ovan symtom eller blir andfådd,

sluta då att ta Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS och kontakta

omedelbart din läkare.

Biverkningar som rapporterades i kliniska prövningar hos patienter som behandlades med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS var:

Vanliga biverkningar

(drabbar 1 till 10 användare av 100)

illamående/kräkningar

förändrad urinavgång

trötthet

yrsel (också när man reser sig upp från liggande eller sittande ställning)

blodprover kan visa förhöjda nivåer av ett enzym som mäter muskel- och hjärtfunktion

(kreatinkinas) eller förhöjda nivåer av ämnen som mäter njurfunktion (s-urea, kreatinin).

Om någon av dessa biverkningar orsakar dig problem,

meddela din läkare.

Mindre vanliga biverkningar

(drabbar 1 till 10 användare av 1000)

diarré

lågt blodtryck

svimningskänsla

hjärtklappning

rodnad

svullnad

försämrad sexuell förmåga

blodprover kan visa minskade nivåer av kalium och natrium i blodet

Om någon av dessa biverkningar orsakar dig problem,

meddela din läkare.

Biverkningar som rapporterats efter det att Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har kommit

ut på marknaden

Frekvensen av dessa biverkningar är inte känd. Biverkningarna är: huvudvärk, ringningar i öronen,

hosta, smakförändringar, matsmältningsbesvär, led- och muskelsmärtor, störd leverfunktion och

nedsatt njurfunktion, ökade nivåer av kalium i blodet och allergiska reaktioner som hudutslag,

nässelfeber, svullnad av ansikte, läppar, mun, tunga eller hals.

Som för alla kombinationer av två aktiva ämnen, så kan biverkningar som förknippats med varje

enskilt aktivt ämne ej uteslutas.

Biverkningar som förknippas med enbart irbersartan

I tillägg till de biverkningar som beskrivs ovan, har också bröstsmärtor rapporterats.

Biverkningar som förknippas med enbart hydroklortiazid

Aptitförlust; magbesvär; magkramp; förstoppning; gulsot (gulfärgning av huden och/eller av

ögonvitorna); inflammation i bukspottkörteln kännetecknad av svår smärta i övre delen av magen, ofta

med illamående och kräkningar; sömstörningar; depression; dimsyn; brist på vita blodkroppar, vilket

kan leda till frekventa infektioner, feber; minskat antal blodplättar (en blodcell som behövs för att

blodet ska kunna koagulera), minskat antal röda blodkroppar (anemi) kännetecknat av trötthet,

huvudvärk, andfåddhet vid kroppsansträngning, yrsel och

blekhet; njursjukdom; lungproblem

inklusive lunginflammation eller vätskeansamling i lungorna; ökad hudkänslighet för solen;

inflammation av blodkärl; en hudsjukdom som kännetecknas av att huden fjällar på hela kroppen;

kutan lupus erytematosus, vilket identifieras genom ett hudutslag som kan förekomma i ansikte, nacke

och hårbotten; allergiska reaktioner; svaghet och muskelryckning; förändrad hjärtfrekvens; minskat

blodtryck vid förändrad kroppsställning; svullnad av spottkörtlarna; höga blodsockernivåer; socker i

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

urinen; ökade nivåer av vissa typer av blodfetter; höga urinsyrenivåer i blodet, något som kan orsaka

gikt.

Det är känt att biverkningar förknippade med hydroklortiazid kan öka med högre doser.

Om några biverkningar blir värre

eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotekspersonal.

5.

HUR IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS SKA FÖRVARAS

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och på blistern efter "Utg.dat" respektive "EXP".

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man gör

med mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

ÖVRIGA UPPLYSNINGAR

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna är irbesartan och hydroklortiazid. Varje filmdragerad tablett Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg innehåller 300 mg irbesartan och 25 mg

hydroklortiazid.

Övriga innehållsämnen är laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium,

hypromellos, kiseldioxid, magnesiumstearat, titandioxid, makrogol 3350, röd, gul och svart

järnoxid, pregelatiniserad majsstärkelse, karnaubavax.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg filmdragerad tablett är rosa, bikonvex, oval, med

ett hjärta inpräglat på ena sidan och nummer 2788 ingraverat på den andra sidan.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls i

blisterförpackningar på 14, 28, 56, 84 och 98 tabletter. Endosförpackningar (tryckförpackningar) på

56 x 1 tabletter finns också tillgängliga för användning på sjukhus.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

Tillverkare

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrike

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

SANOFI SYNTHELABO LIMITED

Edgefield Avenue - Fawdon

Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Storbritannien

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungern

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrike

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av

godkännandet för försäljning:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 67 50 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 370 5 2790 762

Denna bipacksedel godkändes senast den

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tabletter.

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 150 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne:

Varje tablett innehåller 26,65 mg laktos (som laktosmonohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Persikofärgad, bikonvex, oval, med ett hjärta inpräglat på ena sidan och nummer 2775 ingraverat på

den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni.

Denna kombinationstablett är indicerad för vuxna patienter vars blodtryck ej är tillfredsställande

kontrollerat på irbesartan eller hydroklortiazid i monoterapi (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tas en gång dagligen, med eller utan föda.

Dostitrering med de enskilda komponenterna (dvs irbesartan och hydroklortiazid) kan rekommenderas.

När det anses kliniskt lämpligt kan direkt byte från monoterapi till de fasta kombinationerna

övervägas:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan ges till patienter vars blodtryck ej är

tillfredsställande kontrollerat med hydroklortiazid eller irbesartan 150 mg i monoterapi.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg /12,5 mg kan ges till patienter otillräckligt

kontrollerade med irbesartan 300 mg eller med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg

/12,5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg /25 mg kan ges till patienter otillräckligt

kontrollerade med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg /12,5 mg.

Doser högre än 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid en gång dagligen kan ej rekommenderas.

Vid behov, kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ges tillsammans med ett annat

blodtryckssänkande läkemedel (se avsnitt 4.5).

Nedsatt njurfunktion:

p g a innehållet av hydroklortiazid rekommenderas inte Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance

< 30 ml/min). Loop-diuretika är att föredra framför tiazider till denna patientkategori. Ingen

dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion vilkas renala kreatininclearance är

≥ 30 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt leverfunktion: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är ej indicerat till patienter med svårt

nedsatt leverfunktion. Tiazider bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion.

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med mild till måttlig nedsättning av leverfunktion (se

avsnitt 4.3).

Äldre patienter:

ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter.

Pediatriska patienter: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas inte till barn och

ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1), eller mot

andra sulfonamidderivat (hydroklortiazid är ett sulfonamidderiverat läkemedel)

Graviditet i andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.4 och 4.6)

Svår njursufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktär hypokalemia, hyperkalcemi

Svår leverinsufficiens, biliär cirros och gallstas

4.4

Varningar och försiktighet

Hypotension - Dehydrerade patienter:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har i sällsynta fall

förknippats med symtomatisk hypotension hos hypertoniker utan andra riskfaktorer för hypotoni.

Symtomatisk hypotension kan förväntas uppträda hos patienter med hypovolemi och/eller natriumbrist

efter kraftig diuretikabehandling, dietär saltreduktion, diarré eller kräkningar. Innan behandling med

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras.

Njurartärstenos - Renovaskulär hypertoni:

det finns en ökad risk för allvarlig hypotension och

njurinsufficiens, när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda

fungerande njure, behandlas med ACE-hämmare eller angiotensin-II receptor antagonister. Även om

detta inte är dokumenterat med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, bör en liknande effekt förutses.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation:

när Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS användes till

patienter med nedsatt njurfunktion, rekommenderas periodisk kontroll av serumkalium-,

serumkreatinin- och serumurinsyranivåerna. Det finns ingen erfarenhet av behandling med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS bör inte användas på patienter med svårt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3). Tiaziddiuretika-associerad azotemi kan inträffa hos

patienter med försämrad njurfunktion. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt

njurfunktion vilkas kreatininclearance är ≥ 30 ml/min. Emellertid bör denna kombinationstablett ges

med försiktighet till patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance

≥ 30 ml/min men < 60 ml/min).

Nedsatt leverfunktion:

tiazider bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion

eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre förändringar av vätske- och elektrolytbalansen kan

utlösa leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hos

patienter med nedsatt leverfunktion.

Aorta- mitralklaffstenos, obstruktiv hypertrof kardiomyopati:

liksom med andra kärldilaterare, skall

särskild försiktighet iakttagas hos patienter med aorta- eller mitralklaffstenos, eller obstruktiv

hypertrof kardiomyopati.

Primär aldosteronism:

patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på

blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensinsystemet. Därför

rekommenderas inte användning av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabola och endokrina effekter: tiazidterapi kan försämra glukostoleransen. Hos diabetiker kan

därför dosjustering behöva göras av insulin eller perorala antidiabetika. Latent diabetes mellitus kan

kliniskt manifesteras under tiazidbehandling.

Ökningar i kolesterol- och triglyceridnivåer har förknippats med behandling med tiaziddiuretika;

emellertid har minimala eller inga effekter rapporterats vid dosen 12,5 mg som Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, innehåller.

Hyperurikemi kan förekomma eller manifest gikt kan utlösas hos vissa patienter som erhåller tiazid-

behandling.

Elektrolytrubbningar:

i likhet med patienter som får diuretikabehandling, bör periodisk bestämning av

serumelektrolyter göras vid lämpliga intervaller.

Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka vätske- eller elektrolytförändringar (hypokalemi,

hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningstecken på vätske- eller elektrolytförändringar är

muntorrhet, törst, svaghet, slöhet, sömnighet, rastlöshet, muskelsmärta eller -kramper, muskeltrötthet,

hypotension, oliguri, takykardi och gastrointestinala störningar såsom illamående eller kräkningar.

Även om hypokalemi kan utvecklas genom användning av tiaziddiuretika, så kan samtidig behandling

med irbesartan reducera diuretikainducerad hypokalemi.

Risken för hypokalemia är störst hos patienter med levercirros, patienter med påskyndad diures,

patienter som oralt intager en inadekvat mängd elektrolyter och hos patienter som får samtidig

behandling med kortikosterioder eller ACTH. Däremot, beroende på irbesartan-komponenten i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, skulle hyperkalemi kunna uppkomma, särskilt vid

njurinsufficiens och/eller hjärtsvikt och diabetes mellitus. Lämplig kontroll av serum-kalium hos risk-

patienter rekommenderas. Kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller kaliuminnehållande

saltersättningsmedel bör användas med försiktighet tillsammans med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS (se avsnitt 4.5).

Det finns inga tecken på att irbesartan skulle kunna reducera eller förebygga diuretika-inducerad

hyponatremi. Kloridbrist är i allmänhet mild och kräver vanligen inte behandling.

Tiazider kan minska utsöndringen av kalcium i urin och orsaka, i frånvaro av kända rubbningar i

kalciummetabolismen, intermittent och lätt förhöjning av serumkalcium-nivåerna. Uttalad

hyperkalcemi kan vara bevis på dold hyperparathyreoidism. Tiazider skall utsättas innan tester av

parathyreoideafunktionen genomförs.

Tiazider har visat sig öka utsöndringen av magnesium i urin, vilket kan resultera i hypomagnesemi.

Litium:

kombinationen av litium och Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas ej (se

avsnitt 4.5).

Anti-dopingtest:

innehållet av hydroklortiazid i detta läkemedel kan ge ett positivt analysresultat vid

doping-test.

Allmänt: hos patienter, vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i

renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande

njursjukdom, inklusive njurartärsstenos) har behandling med ACE-hämmare eller angiotensin-II

receptor antagonister, som påverkar detta system förknippats med akut hypotension, azotemi, oliguri

eller i sällsynta fall akut njursvikt. I likhet med alla blodtryckssänkande läkemedel, kan alltför kraftig

blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiomyopati eller ischemisk kardiovaskulär

sjukdom orsaka en hjärtinfarkt eller slaganfall.

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan inträffa hos patienter med eller utan anamnes på

allergi eller bronkialastma, men är mest trolig hos patienter med en sådan anamnes.

Försämring eller aktivering av systemisk lupus erytematosus har rapporterats med användning av

tiaziddiuretika.

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats med tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om en

fotosensitivitetsreaktion uppträder under behandling, rekommenderas att behandlingen avbryts. Om ett

återinsättande av diuretikabehandlingen bedöms nödvändig, rekommenderas att utsatta områden

skyddas mot sol eller artificiellt UVA.

Graviditet

: behandling med Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under

graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRAs anses nödvändig, bör patienter som planerar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad

för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas

direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Laktos:

detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd

bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller

glukosgalaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra antihypertensiva medel:

den antihypertensiva effekten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

kan ökas vid samtidig administration av andra antihypertensiva läkemedel. Irbesartan och

hydroklortiazid (i doser upp till 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid) har med bibehållen säkerhet

givits tillsammans med andra antihypertensiva läkemedel inklusive kalcium-antagonister och

betareceptorblockerare. Tidigare behandling med högdos-diuretika kan resultera i minskad

plasmavolym och risk för hypotension när behandling med irbesartan med eller utan tiaziddiuretika

inledes såvida inte den minskade plasmavolymen korrigerats först (se avsnitt 4.4).

Litium:

reversibla ökningar av serumlitiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig

användning av litium med ACE-hämmare. Liknande effekter har hittills rapporterats i mycket sällsynta

fall med irbesartan. Dessutom reduceras litiumclearance av tiazider vilket innebär att risken för

litiumtoxicitet skulle kunna vara ökad med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Därför är

kombinationen av litium och Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS inte att rekommendera (se

avsnitt 4.4). Om kombinationen bedöms nödvändig rekommenderas noggrann kontroll av

serumlitiumnivåerna.

Läkemedel som påverkar kalium:

den kaliumutarmande effekten av hydroklortiazid är försvagad

genom den kaliumsparande effekten av irbesartan. Denna effekt av hydroklortiazid på serumkalium

skulle emellertid kunna förväntas att bli förstärkt av andra läkemedel som förknippats med

kaliumförluster och hypokalemi (som t ex andra kalium-diuretika, laxermedel, amfotericin,

karbenoxolon, G penicillin-natrium). Erfarenheter av användning av andra läkemedel, som motverkar

renin-angiotensinsystemet, har dock visat att samtidig användning av kaliumsparande diuretika,

kaliumsupplement, saltersättningsmedel som innehåller kalium eller andra läkemedel, som kan höja

serumkaliumnivåerna (t ex heparinnatrium), kan medföra ökningar i serumkalium-koncentrationen.

Adekvat monitorering av serumkalium rekommenderas hos riskpatienter (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som påverkas av serumkaliumförändringar:

periodisk kontroll av serumkaliumnivåerna

rekommenderas när Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ges med läkemedel som påverkas negativt

av störningar i serumkaliumnivåerna (t ex digitalisglykosider, antiarytmika).

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel:

när angiotensin II-antagonister ges samtidigt med icke-

steroida antiinflammatoriska läkemedel (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g/dag)

och icke-selektiva NSAIDs) kan den antihypertensiva effekten försvagas.

Som för ACE-hämmare, kan samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAIDs leda till

en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av

serumkalium, särskilt hos patienter med redan dålig njurfunktion. Kombinationen skall ges med

försiktighet, särskilt till äldre. Patienterna skall vara adekvat hydrerade och det bör övervägas att

kontrollera njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Övrig information om interaktioner med irbesartan:

i kliniska studier påverkades inte irbesartans

farmakokinetik av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseras huvudsakligen av CYP2C9 och i mindre

utsträckning genom glukuronidering. Inga signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska

interaktioner observerades då irbesartan gavs samtidigt med warfarin, ett läkemedel som metaboliseras

av CYP2C9. Effekten av CYP2C9-inducerare, såsom rifampicin, på irbesartans farmakokinetik har

inte utvärderats. Digoxins farmakokinetik påverkades inte vid samtidig administrering av irbesartan.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Övrig information om interaktioner med hydroklortiazid: vid samtidig administrering kan följande

läkemedel interagera med tiaziddiuretika:

Alkohol:

förstärkning av ortostatisk hypotension kan inträffa;

Antidiabetika (orala läkemedel och insuliner):

dosjustering av det antidiabetiska läkemedlet kan

krävas (se avsnitt 4.4);

Kolestyramin och kolestipol resiner:

absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av

anjonbytare;

Kortikosteroider, ACTH:

elektrolyt-utarmning, särskilt hypokalemi, kan förstärkas;

Digitalis glykosider:

tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi befrämjar uppkomsten av

digitalis-inducerade hjärt-arytmier (se avsnitt 4.4).

Icke-steroida anti-inflammatoriska medel:

administrering av icke-steroida anti-inflammatoriska medel

kan reducera den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika hos vissa

patienter;

Pressorsubstanser (t ex noradrenalin):

effekten av pressor-aminer kan minska, men inte i sådan

utsträckning att användning av dessa uteslutes;

Icke-depolariserande muskelavslappnande medel

(t ex tubokurarin):

effekten av icke-depolariserande

muskelavslappnande medel kan förstärkas av hydroklortiazid;

Medel mot gikt:

dosjusteringar av läkemedel mot gikt kan bli nödvändiga då hydroklortizid kan höja

urinsyranivåerna i serum. Dosökning av probenecid eller sulfinpyrazon kan bli nödvändig; samtidigt

intag av tiazid-diuretika kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol;

Kalciumsalter:

tiaziddiuretika kan öka serumkalciumnivåerna p g a minskad utsöndring. Om

kalciumsupplement eller kalciumsparande läkemedel (såsom vitamin D behandling) måste ges, så bör

kalciumnivåerna kontrolleras och kalciumdosen justeras i enlighet därmed;

Andra interaktioner:

den hypoglykemiska effekten av beta-blockerare och diazoxid kan förstärkas av

tiazider. Antikolinergika (t ex atropin, beperiden) kan öka biotillgängligheten av tiazid-diuretika

genom att minska den gastrointestinala motiliteten och magens tömningshastighet. Tiazider kan öka

risken för biverkningar orsakat av amantadin. Tiazider kan minska den renala utsöndringen av

cytotoxiska läkemedel (som t ex cyklosfosfamid, metotrexat) samt potentiera deras myelosuppressiva

effekter.

4.6

Graviditet och amning

Graviditet:

AIIRAs bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). AIIRAs är

kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE hämmare under

graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Det finns inga

kontrollerade epidemiologiska data rörande risken för Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs),

men motsvarande risker kan finnas för denna läkemedelgrupp. Om inte fortsatt AIIRAs behandling

anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande

behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid

konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ

behandling påbörjas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det är känt att behandling med AIIRAs under andra och tredje trimestern kan inducera human

fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal

toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för AIIRAs förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas

ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt AIIRAs bör observeras noggrant med avseende på hypertension (se

avsnitt 4.3 och 4.4).

Tiazider passerar placentabarriären och återfinns i blod i navelsträng. De kan orsaka minskad

placentagenomblödning, elektrolyt-rubbningar hos fostret och möjligen andra reaktioner som har

inträffat hos vuxna. Fall av neonatal trombocytopeni, eller gulsot hos fostret eller det nyfödda barnet

har rapporterats vid tiazid-terapi till modern. Då Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS innehåller

hydroklortiazid rekommenderas det inte under första trimestern av graviditeten. Byte till lämplig

alternativ behandling bör genomföras före en planerad graviditet.

Amning:

Eftersom ingen information angående användning av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under

amning finns, rekommenderas inte Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS utan i stället är alternativa

behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning

av nyfödda eller prematura barn.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Baserat på dess

farmakodynamiska egenskaper är det ej troligt att Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påverkar

denna förmåga. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner, bör hänsyn tagas till att

tillfällig yrsel eller trötthet kan inträffa under behandling av hypertoni.

4.8

Biverkningar

Kombinationen irbesartan/hydroklortiazid:

Tabell 1 visar biverkningar som sågs i spontanrapportering och i placebokontrollerade studier, där 898

hypertonipatienter behandlades med olika doser (intervall: 37,5 mg/6,25 mg till 300 mg/25 mg

irbesartan/hydroklortiazid).

Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention: mycket vanliga

(≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till

< 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde

efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1:

Biverkningar i placebokontrollerade studier och spontana rapporter*

Vanliga:

ökning av s-urea (BUN), kreatinin och

kreatinkinas

Undersökningar:

Mindre vanliga:

minskat serumkalium och natrium

Hjärtat:

Mindre vanliga:

synkope, hypotoni, takykardi, ödem

Vanliga:

yrsel

Mindre vanliga:

ortostatisk yrsel

Centrala och perifera

nervsystemet:

Ingen känd

frekvens:

huvudvärk

Öron och balansorgan:

Ingen känd

frekvens:

tinnitus

Andningsvägar, bröstkorg

ochmediastinum:

Ingen känd

frekvens:

hosta

Vanliga:

illamående/kräkningar

Mindre vanliga:

diarré

Magtarmkanalen:

Ingen känd

dyspepsi, dysgeusi

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

frekvens:

Vanliga:

förändrad miktion

Njurar och urinvägar:

Ingen känd

frekvens:

nedsatt njurfunktion, inklusive enstaka fall av

njursvikt hos riskpatienter (se avsnitt 4.4)

Mindre vanliga:

svullnad av extremiteter

Muskuloskeletala systemet och

bindväv:

Ingen känd

frekvens:

artralgi, myalgi

Metabolism och nutrition:

Ingen känd

frekvens:

hyperkalemi

Blodkärl:

Mindre vanliga:

rodnad

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Vanliga:

trötthet

Immunsystemet:

Ingen känd

frekvens:

fall av överkänslighetsreaktioner såsom

angioödem, hudutslag och urtikaria

Lever och gallvägar:

Ingen känd

frekvens:

hepatit, störd leverfunktion

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel:

Mindre vanliga:

sexuell dysfunktion, förändring av libido

* Frekvensen av biverkningar som inkommit genom spontana rapporter beskrivs som "ingen känd

frekvens"

Ytterligare information om de enskilda substanserna:

förutom de biverkningar som listats ovan för

kombinationsprodukten kan andra biverkningar, som tidigare rapporterats för någon av de enskilda

komponenterna, utgöra möjliga biverkningar för Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tabell 2 och 3

nedan beskriver biverkningar som rapporterats för de enskilda komponenterna i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS.

Tabell 2:

Biverkningar rapporterade vid användning av

irbesartan

i monoterapi

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Mindre vanliga:

bröstsmärtor

Tabell 3:

Biverkningar (oavsett orsakssamband med läkemedlet) rapporterade vid användning av

hydroklortiazid

i monoterapi

Undersökningar:

Ingen känd frekvens:

elektrolytrubbningar (inklusive hypokalemi

och hyponatremi, se avsnitt 4.4),

hyperurikemi, glukosuri, hyperglukemi,

ökade kolesterol- och triglyceridnivåer

Hjärtat:

Ingen känd frekvens:

hjärtarytmier

Blodet och lymfsystemet:

Ingen känd frekvens:

aplastisk anemi, benmärgsdepression,

neutropeni/agranulocytos, hemolytisk

anemi, leukopeni, trombocytopeni

Centrala och perifera

nervsystemet:

Ingen känd frekvens:

vertigo, parestesier, yrsel, rastlöshet

Ögon:

Ingen känd frekvens:

övergående dimsyn, xantopsi

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum:

Ingen känd frekvens:

andningspåverkan (inkluderande pneumoni

och lungödem)

Magtarmkanalen:

Ingen känd frekvens:

pankreatit, anorexi, diarré, obstipation,

magbesvär, sialoadenit, aptitförlust

Njurar och urinvägar:

Ingen känd frekvens:

interstitiell nefrit, njursvikt

Hud och subkutan vävnad:

Ingen känd frekvens:

anafylaktiska reaktioner, toxisk epidermal

nekrolys, nekrotiserande angit (vaskulit,

kutan vaskulit), kutan lupus erytematosus-

liknande hudreaktioner, reaktivering av

kutan lupus erytematosus,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

fotosensitivitetsreaktioner, hudutslag,

urtikaria

Muskuloskeletala systemet och

bindväv:

Ingen känd frekvens:

svaghet, muskelkramper

Blodkärl:

Ingen känd frekvens:

postural hypotension

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Ingen känd frekvens:

feber

Lever och gallvägar:

Ingen känd frekvens:

gulsot (intrahepatisk gallstas)

Psykiska störningar:

Ingen känd frekvens:

depression, sömnstörningar

Dosberoende biverkningar av hydroklortiazid (särskilt elektrolytrubbningar) kan öka då dosen

hydroklortiazid höjs.

4.9

Överdosering

Ingen specifik information finns om behandling av överdosering med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS. Patienten skall övervakas noggrant, och behandlingen bör vara symtomatisk och

understödjande. Hanteringen beror på tiden sedan intagandet och symtomens svårighetsgrad.

Föreslagna åtgärder inkluderar framkallande av kräkning och/eller magsköljning. Aktivt kol kan vara

användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin bör följas frekvent. Om

hypotension inträffar, bör patienten läggas ner, och snabbt tillföras salt och volymersättningsmedel.

De troligaste effekterna av överdosering med irbesartan kan förväntas vara hypotension och takykardi;

bradykardi skulle också kunna inträffa.

Överdosering med hydroklortiazid är associerad med elektrolytutarmning (hypokalemi, hypokloremi,

hyponatremi) och dehydrering som ett resultat av alltför stark diures. De vanligaste tecknen och

symtomen på överdosering är illamående och dåsighet. Hypokalemi kan resultera i muskelspasmer

och/eller accentuera arytmier i samband med samtidigt bruk av digitalis eller vissa antiarytmiska

läkemedel.

Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys. I vilken mån hydroklortiazid avlägsnas genom hemodialys

är inte fastställt.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin-II receptor antagonist, kombination

ATC-kod: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en kombination av en angiotensin-II receptor antagonist,

irbesartan, och ett tiazid-diuretikum, hydroklortiazid. Kombinationen av dessa substanser har en

additiv blodtryckssänkande effekt, genom att reducera blodtrycket mer än de enskilda komponenterna

var för sig.

Irbesartan är en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II receptorantagonist (typ AT

). Den förväntas

blockera alla effekter av angiotensin-II, medierade via AT

receptorn, oberoende av källa eller

syntesväg för angiotensin-II. Den selektiva antagonismen mot angiotensin-II (AT

) receptorerna ger

ökningar i plasma-reninnivåerna och angiotensin-II-nivåerna och en sänkning av plasma-

aldosteronkoncentrationerna. Serumkalium påverkas ej signifikant av enbart irbesartan vid

rekommenderade doser hos patienter utan risk för obalans i elektrolyterna (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Irbesartan hämmar ej ACE (kininas-II), ett enzym som genererar angiotensin-II och som också bryter

ned bradykinin till inaktiva metaboliter. Irbesartan fordrar ej metabolisk aktivering.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Verkningsmekanismen för den antihypertensiva effekten av ett

tiaziddiuretikum är ej fullständigt känd. Tiazider påverkar den tubulära återabsorptionen av

elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma omfattning. Den diuretiska

effekten av hydroklortiazid reducerar plasmavolymen, ökar plasmareninaktiviteten, ökar

aldosteroninsöndringen, vilket resulterar i ökade förluster av kalium och bikarbonat genom urinen och

minskade serumkaliumnivåer. Troligen på grund av blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet,

tenderar en samtidig administrering av irbesartan att motverka förlusten av kalium som förknippas

med tiaziddiuretika. Efter oral administrering av hydroklortiazid, påbörjas diuresen inom 2 timmar, når

sitt maximum efter ungefär 4 timmar och kvarstår under 6 till 12 timmar.

Kombinationen av hydroklortiazid och irbesartan ger dosrelaterade additiva blodtryckssänkningar

inom rekommenderat dosintervall. Tillägg av 12,5 mg hydroklortiazid till 300 mg irbesartan en gång

dagligen till patienter som ej kontrollerats tillräckligt på 300 mg irbesartan enbart gav en ytterligare

placebo-korrigerad diastolisk blodtryckssänkning vid dalvärdet (24 timmar efter dosering) på

6,1 mm Hg. Kombinationen av 300 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid ger totalt sett en

placebokorrigerad systolisk/diastolisk sänkning på upp till 13,6/11,5 mm Hg.

Begränsade kliniska data (7 av 22 patienter) tyder på att patienter som inte kontrolleras med

kombinationen 300 mg/12,5 mg kan göra detta då dosen ökas till 300 mg/25 mg. Hos dessa patienter

observerades en ytterligare blodtryckssänkande effekt, både systoliskt (SBP) och diastoliskt (DBP)

(13,3 respektive 8,3 mm Hg).

Dosering en gång dagligen med 150 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid gav en

systolisk/diastolisk placebokorrigerad blodtryckssänkning vid dalvärdet (24 timmar efter dosintag) på i

medeltal 12,9/6,9 mm Hg hos patienter med mild till måttlig hypertoni. Den maximala effekten

erhålles inom 3-6 timmar. Ambulatorisk blodtrycksuppföljning har visat att kombinationen 150 mg

irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid givet en gång dagligen ger en jämn reduktion av blodtrycket

under en 24-timmars period med en genomsnittlig 24 timmars placebokorrigerad systolisk/diastolisk

blodtryckssänkning på 15,8/10 mm Hg. Vid ambulatorisk blodtrycksuppföljning var dalvärdet i

förhållande till den maximala effekten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg

100%. Mätt med blodtrycksmanschett under mottagningsbesök var dalvärdet i förhållande till maximal

effekt 68% och 76% för Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg respektive Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg. Dessa 24-timmars effekter observerades utan alltför

kraftiga maximala blodtryckseffekter och är förenliga med säker och effektiv blodtryckssänkning över

doseringsintervallet en gång dagligen.

Hos patienter som inte adekvat kunnat kontrolleras på 25 mg hydroklortiazid enbart, ger tillägg av

irbesartan en ytterligare placebo-korrigerad systolisk/diastolisk reduktion av blodtrycket på i medeltal

11,1/7,2 mm Hg.

Den blodtryckssänkande effekten av irbesartan i kombination med hydroklortiazid är märkbar efter

första dosen och har till stor del framträtt inom 1-2 veckor, med maximal effekt inom 6-8 veckor. I

långtidsstudier har effekten av irbesartan/hydroklortiazid bibehållits i mer än ett år. Även om detta ej

specifikt studerats med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har ”Rebound”-hypertoni ej observerats

med irbesartan eller hydroklortiazid.

Effekten av kombinationen av irbesartan och hydroklortiazid på morbiditet och mortalitet har ej

studerats. Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid reducerar

risken för kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.

Det föreligger ingen skillnad i terapisvar med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS oavsett ålder eller

kön. Som för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet, har svarta hypertoniker en

märkbart sämre respons på irbesartan i monoterapi. När irbesartan ges tillsammans med en låg dos

hydroklortiazid (t ex 12,5 mg dagligen) är den antihypertensiva effekten hos svarta patienter i det

närmaste samma som den hos icke-svarta patienter.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Effekt och säkerhet av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS som initial behandling vid grav hypertoni

(definierad som SeDBP ≥ 110 mmHg) utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, 8-veckors

multicenterstudie med parallella grupper och aktiv kontroll. Totalt 697 patienter randomiserades i

förhållandet 2:1 till antingen irbesartan/hydroklortiazid 150 mg/12,5 mg eller till irbesartan 150 mg

och upptitrerades (utan att mäta effekten av den lägre dosen) efter en vecka till

irbesartan/hydroklortiazid 300 mg/25 mg eller till irbesartan 300 mg.

Studien inkluderade 58% män. Patienternas medelålder var 52,5 år, 13% var ≥ 65 år och endast 2%

var ≥ 75 år gamla. Tolv procent (12%) av patienterna var diabetiker, 34% hade hyperlipidemi och den

vanligaste hjärtkärl-sjukdomen var stabil angina pectoris hos 3,5% av deltagarna.

Det huvudsakliga syftet med denna studie var att jämföra andelen patienter vars SeDBP var

kontrollerat (SeDBP < 90 mmHg) efter 5 veckors behandling. Fyrtiosju procent (47,2%) av

patienterna som fick kombinationsbehandling nådde dalvärde SeDBP < 90 mmHg jämfört med 33,2%

av patienterna som fick irbesartan (p = 0,0005). Blodtrycket vid baslinjen var i genomsnitt cirka

172/113 mmHg i vardera behandlingsgrupp och sänkningarna i SeSBP/SeDBP efter 5 veckor var

30,8/24,0 mmHg och 21,1/19,3 mmHg för irbesartan/hydroklortiazid respektive irbesartan

(p < 0,0001).

Typ och frekvens av de biverkningar som rapporterades hos patienter behandlade med kombinationen

var jämförbar med biverkningsprofilen för patienter i monoterapi. Under den 8 veckor långa

behandlingsperioden rapporterades inga fall av synkope i någon av behandlingsgrupperna. Det var

0,6% och 0% av patienterna som rapporterade hypotoni och 2,8% och 3,1% av patienterna som

rapporterade yrsel som biverkan i kombinations- respektive monoterapigruppen.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Samtidig administrering av hydroklortiazid och irbesartan har ingen effekt på respektive läkemedels

farmakokinetik.

Irbesartan och hydroklortiazid är oralt verksamma läkemedel som inte kräver biotransformering för att

utöva aktivitet. Efter oral administrering av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är den absoluta

biotillgängligheten 60-80% och 50-80% för irbesartan respektive hydroklortiazid. Föda påverkar ej

biotillgängligheten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Maximala plasmakoncentrationen uppnås

1,5-2 timmar efter oral administrering för irbesartan och efter 1-2,5 timmar för hydroklortiazid.

Plasmaproteinbindningen för irbesartan är cirka 96% med försumbar bindning till

blodcellskomponenterna. Distributionsvolymen för irbesartan är 53-93 liter. Hydroklortiazid är

proteinbundet till 68% i plasma, och den skenbara distributionsvolymen är 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan uppvisar linjär och dosproportionell farmakokinetik i dosområdet 10-600 mg. En

proportionellt mindre ökning av den orala absorptionen observerades vid doser över 600 mg; orsaken

till detta är okänd. Totala och renala clearance är 157-176 respektive 3-3,5 ml/min. Den terminala

halveringstiden vid elimination av irbesartan är 11-15 timmar. Steady state för plasmakoncentrationen

uppnås inom 3 dagar efter påbörjande av dosering en gång dagligen. Begränsad ackumulation av

irbesartan (< 20%) ses i plasma efter upprepade doser en gång dagligen. I en studie har något högre

plasmakoncentrationer av irbesartan observerats hos kvinnliga hypertoniker. Det förelåg emellertid

ingen skillnad i halveringstid och ackumulation av irbesartan. Dosjustering är ej nödvändig för

kvinnliga patienter. AUC och C

värden för irbesartan var också något högre för äldre patienter

(≥ 65 år) än för yngre (18-40 år). Den terminala halveringstiden var dock inte signifikant förändrad.

Dosjusteringar är ej nödvändiga hos äldre patienter. Halveringstiden i medeltal i plasma för

hydroklortiazid har rapporterats variera mellan 5-15 timmar.

Efter oral eller intravenös administrering av

C-irbesartan utgörs 80-85% av radioaktiviteten i plasma

av oförändrat irbesartan. Irbesartan metaboliseras i levern via glukuronidkonjugering och oxidering.

Huvudmetabolit i plasma är irbesartanglukuronid (cirka 6%).

In vitro-s

tudier visar att irbesartan

primärt oxideras av cytokrom P450 enzymet CYP2C9; isoenzymet CYP3A4 har försumbar effekt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Irbesartan och dess metaboliter elimineras både via gallan och urinen. Efter antingen oral eller

intravenös administrering av

C-irbesartan återfinns cirka 20% av radioaktiviteten i urinen och

resterande del i feces. Mindre än 2% av dosen utsöndras som oförändrat irbesartan i urinen.

Hydroklortiazid metaboliseras ej men utsöndras snabbt genom njurarna. Minst 61% av oral dos

elimineras oförändrad inom 24 timmar. Hydroklortiazid passerar placenta-, men ej blodhjärnbarriären,

och utsöndras i bröstmjölk.

Nedsatt njurfunktion:

hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter i hemodialys är de

farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Irbesartan avlägsnas ej genom

hemodialys. Hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min har halveringstiden för elimination av

hydroklortiazid rapporterats öka till 21 timmar.

Nedsatt leverfunktion:

hos patienter med mild till måttlig cirros är de farmakokinetiska parametrarna

för irbesartan ej signifikant förändrade. Studier har ej genomförts på patienter med svårt nedsatt

leverfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Irbesartan/hydroklortiazid:

den potentiella toxiciteten av irbesartan/hydroklortiazid kombinationen

efter oral administrering utvärderades hos råttor och macaque-apor i studier på upp till 6 månader.

Inga toxikologiska fynd av betydelse för terapeutisk använding hos människor sågs.

Följande förändringar, observerade hos råttor och macaque-apor, som fick irbesartan/hydroklortiazid i

kombinationen 10/10 och 90/90 mg/kg/dag, sågs också med ett av de två läkemedlen enbart och/eller

var sekundära till minskningen i blodtryck (inga signifikanta toxikologiska interaktioner

observerades):

njurförändringar, karaktäriserade av lätta ökningar i serumurea och kreatinin och

hyperplasi/hypertrofi av den juxtaglomerulära apparaten, vilket är en direkt följd av

interaktioner av irbesartan med renin-angiotensin-systemet;

lätta sänkningar av erytrocyt-parametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit);

färgförändring, sår och fokal nekros av magslemhinnan observerades hos få råttor i en

6-månaders toxicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydroklortiazid 90 mg/kg/dag, och

irbesartan/hydroklortiazid 10/10 mg/kg/dag. Dessa lesioner observerades inte hos macaque-

apor.

minskningar av serumkalium på grund av hydroklortiazid, delvis förhindrade när

hydroklortiazid gavs i kombination med irbesartan.

De flesta av de ovan nämnda effekterna tycks bero på den farmakologiska aktiviteten av irbesartan

(blockad av angiotensin-II-inducerad hämning av reninfrisättning, med stimulering av de

reninproducerande cellerna) och förekommer även med hämmare av ACE. Dessa fynd tycks ej ha

någon betydelse för använding av terapeutiska doser av irbesartan/hydroklortiazid på människa.

Inga teratogena effekter har observerats hos råttor som givits irbesartan och hydroklortiazid i

kombination i doser som givit toxicitet hos modern. Effekten av kombinationen av

irbesartan/hydroklortiazid på fertiliteten har ej utvärderats i djurstudier, eftersom det inte finns några

tecken på negativa effekter på fertiliteten på djur eller människa med vare sig irbesartan eller

hydroklortiazid givet enbart. Emellertid har en annan angiotensin-II antagonist, administrerad för sig,

påverkat fertilitetsparametrar hos djur. Dessa fynd observerades också med lägre doser av denna

angiotensin-II antagonist när denna gavs i kombination med hydroklortiazid.

Det fanns inga tecken på mutagenicitet eller klastogenicitet med kombinationen

irbesartan/hydroklortiazid. Den carcinogena potentialen med irbesartan och hydroklortiazid i

kombination har ej utvärderats i djurstudier.

Irbesartan:

inga tecken på systemtoxicitet eller onormal toxicitet på målorgan förelåg vid kliniskt

relevanta doser. I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser av irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag

hos råttor och ≥ 100 mg/kg/dag hos macaque-apor) en sänkning av laboratorievärden för röda

blodkroppar (erytrocyter, hemoglobin, hemotokrit). Hos råttor och macaque-apor inducerade

irbesartan i mycket höga doser (≥ 500 mg/kg/dag) degenerativa förändringar i njurarna (såsom

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

interstitiell nefrit, tubulär dilatation, basofila tubuli, ökade plasmakoncentrationer av urinämne och

kreatinin) vilka anses sekundära till den hypotensiva effekten av läkemedlet som medförde minskad

renal perfusion. Vidare inducerade irbesartan hyperplasi/hypertrofi av de juxtaglomerulära cellerna

(hos råttor vid doser ≥ 90 mg/kg/dag, hos macaque-apor vid doser på ≥ 10 mg/kg/dag). Alla dessa

förändringar ansågs orsakade av den farmakologiska effekten av irbesartan. Vid terapeutiska doser av

irbesartan till människa, synes hyperplasin/hypertrofin av de juxtaglomerulära cellerna ej ha någon

relevans.

Det fanns inga tecken på mutagenicitet, klastogenicitet eller karcinogenicitet.

Djurstudier med irbesartan visade på råttfoster övergående toxiska effekter (förstorat njurbäcken,

hydrouretär eller subkutant ödem), som försvann efter födseln. Hos kaniner observerades abort eller

tidig resorption vid doser, som hos modern orsakade signifikant toxicitet inklusive död. Inga

teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin.

Hydroklortiazid:

även om osäkra tecken på genotoxicitet eller karcinogenicitet setts i en del

experimentella modeller, så har omfattande klinisk erfarenhet med hydroklortiazid ej visat på ett

samband mellan dess användning och en ökning av cancer.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Vattenhaltig kolloidal kiseldioxid

Pregelatiniserad majsstärkelse

Röd och gul järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej tillämpligt.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i orginalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kartonger med 14 tabletter; 1 blisterkarta med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 28 tabletter; 2 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 56 tabletter; 4 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 98 tabletter; 7 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 56 x 1 tabletter; 7 blisterkartor med vardera 8 x 1 tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie perforerad endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/06/369/001-005

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 19 januari 2007

Datum för senaste förnyelse:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tabletter.

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 300 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne:

Varje tablett innehåller 65,8 mg laktos (som laktosmonohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Persikofärgad, bikonvex, oval, med ett hjärta inpräglat på ena sidan och nummer 2776 ingraverat på

den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni.

Denna kombinationstablett är indicerad för vuxna patienter vars blodtryck ej är tillfredsställande

kontrollerat på irbesartan eller hydroklortiazid i monoterapi (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tas en gång dagligen, med eller utan föda.

Dostitrering med de enskilda komponenterna (dvs irbesartan och hydroklortiazid) kan rekommenderas.

När det anses kliniskt lämpligt kan direkt byte från monoterapi till de fasta kombinationerna

övervägas:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan ges till patienter vars blodtryck ej är

tillfredsställande kontrollerat med hydroklortiazid eller irbesartan 150 mg i monoterapi.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg /12,5 mg kan ges till patienter otillräckligt

kontrollerade med irbesartan 300 mg eller med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg

/12,5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg /25 mg kan ges till patienter otillräckligt

kontrollerade med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg /12,5 mg.

Doser högre än 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid en gång dagligen kan ej rekommenderas.

Vid behov, kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ges tillsammans med ett annat

blodtryckssänkande läkemedel (se avsnitt 4.5).

Nedsatt njurfunktion:

p g a innehållet av hydroklortiazid rekommenderas inte Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance

< 30 ml/min). Loop-diuretika är att föredra framför tiazider till denna patientkategori. Ingen

dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion vilkas renala kreatininclearance är

≥ 30 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt leverfunktion: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är ej indicerat till patienter med svårt

nedsatt leverfunktion. Tiazider bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion.

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med mild till måttlig nedsättning av leverfunktion (se

avsnitt 4.3).

Äldre patienter:

ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter.

Pediatriska patienter: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas inte till barn och

ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1), eller mot

andra sulfonamidderivat (hydroklortiazid är ett sulfonamidderiverat läkemedel)

Graviditet i andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.4 och 4.6)

Svår njursufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktär hypokalemia, hyperkalcemi

Svår leverinsufficiens, biliär cirros och gallstas

4.4

Varningar och försiktighet

Hypotension - Dehydrerade patienter:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har i sällsynta fall

förknippats med symtomatisk hypotension hos hypertoniker utan andra riskfaktorer för hypotoni.

Symtomatisk hypotension kan förväntas uppträda hos patienter med hypovolemi och/eller natriumbrist

efter kraftig diuretikabehandling, dietär saltreduktion, diarré eller kräkningar. Innan behandling med

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras.

Njurartärstenos - Renovaskulär hypertoni:

det finns en ökad risk för allvarlig hypotension och

njurinsufficiens, när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda

fungerande njure, behandlas med ACE-hämmare eller angiotensin-II receptor antagonister. Även om

detta inte är dokumenterat med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, bör en liknande effekt förutses.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation:

när Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS användes till

patienter med nedsatt njurfunktion, rekommenderas periodisk kontroll av serumkalium-,

serumkreatinin- och serumurinsyranivåerna. Det finns ingen erfarenhet av behandling med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS bör inte användas på patienter med svårt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3). Tiaziddiuretika-associerad azotemi kan inträffa hos

patienter med försämrad njurfunktion. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt

njurfunktion vilkas kreatininclearance är ≥ 30 ml/min. Emellertid bör denna kombinationstablett ges

med försiktighet till patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance

≥ 30 ml/min men < 60 ml/min).

Nedsatt leverfunktion:

tiazider bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion

eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre förändringar av vätske- och elektrolytbalansen kan

utlösa leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hos

patienter med nedsatt leverfunktion.

Aorta- mitralklaffstenos, obstruktiv hypertrof kardiomyopati:

liksom med andra kärldilaterare, skall

särskild försiktighet iakttagas hos patienter med aorta- eller mitralklaffstenos, eller obstruktiv

hypertrof kardiomyopati.

Primär aldosteronism:

patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på

blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensinsystemet. Därför

rekommenderas inte användning av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabola och endokrina effekter: tiazidterapi kan försämra glukostoleransen. Hos diabetiker kan

därför dosjustering behöva göras av insulin eller perorala antidiabetika. Latent diabetes mellitus kan

kliniskt manifesteras under tiazidbehandling.

Ökningar i kolesterol- och triglyceridnivåer har förknippats med behandling med tiaziddiuretika;

emellertid har minimala eller inga effekter rapporterats vid dosen 12,5 mg som Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, innehåller.

Hyperurikemi kan förekomma eller manifest gikt kan utlösas hos vissa patienter som erhåller tiazid-

behandling.

Elektrolytrubbningar:

i likhet med patienter som får diuretikabehandling, bör periodisk bestämning av

serumelektrolyter göras vid lämpliga intervaller.

Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka vätske- eller elektrolytförändringar (hypokalemi,

hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningstecken på vätske- eller elektrolytförändringar är

muntorrhet, törst, svaghet, slöhet, sömnighet, rastlöshet, muskelsmärta eller -kramper, muskeltrötthet,

hypotension, oliguri, takykardi och gastrointestinala störningar såsom illamående eller kräkningar.

Även om hypokalemi kan utvecklas genom användning av tiaziddiuretika, så kan samtidig behandling

med irbesartan reducera diuretikainducerad hypokalemi.

Risken för hypokalemia är störst hos patienter med levercirros, patienter med påskyndad diures,

patienter som oralt intager en inadekvat mängd elektrolyter och hos patienter som får samtidig

behandling med kortikosterioder eller ACTH. Däremot, beroende på irbesartan-komponenten i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, skulle hyperkalemi kunna uppkomma, särskilt vid

njurinsufficiens och/eller hjärtsvikt och diabetes mellitus. Lämplig kontroll av serum-kalium hos risk-

patienter rekommenderas. Kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller kaliuminnehållande

saltersättningsmedel bör användas med försiktighet tillsammans med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS (se avsnitt 4.5).

Det finns inga tecken på att irbesartan skulle kunna reducera eller förebygga diuretika-inducerad

hyponatremi. Kloridbrist är i allmänhet mild och kräver vanligen inte behandling.

Tiazider kan minska utsöndringen av kalcium i urin och orsaka, i frånvaro av kända rubbningar i

kalciummetabolismen, intermittent och lätt förhöjning av serumkalcium-nivåerna. Uttalad

hyperkalcemi kan vara bevis på dold hyperparathyreoidism. Tiazider skall utsättas innan tester av

parathyreoideafunktionen genomförs.

Tiazider har visat sig öka utsöndringen av magnesium i urin, vilket kan resultera i hypomagnesemi.

Litium:

kombinationen av litium och Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas ej (se

avsnitt 4.5).

Anti-dopingtest:

innehållet av hydroklortiazid i detta läkemedel kan ge ett positivt analysresultat vid

doping-test.

Allmänt: hos patienter, vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i

renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande

njursjukdom, inklusive njurartärsstenos) har behandling med ACE-hämmare eller angiotensin-II

receptor antagonister, som påverkar detta system förknippats med akut hypotension, azotemi, oliguri

eller i sällsynta fall akut njursvikt. I likhet med alla blodtryckssänkande läkemedel, kan alltför kraftig

blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiomyopati eller ischemisk kardiovaskulär

sjukdom orsaka en hjärtinfarkt eller slaganfall.

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan inträffa hos patienter med eller utan anamnes på

allergi eller bronkialastma, men är mest trolig hos patienter med en sådan anamnes.

Försämring eller aktivering av systemisk lupus erytematosus har rapporterats med användning av

tiaziddiuretika.

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats med tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om en

fotosensitivitetsreaktion uppträder under behandling, rekommenderas att behandlingen avbryts. Om ett

återinsättande av diuretikabehandlingen bedöms nödvändig, rekommenderas att utsatta områden

skyddas mot sol eller artificiellt UVA.

Graviditet

: behandling med Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under

graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRAs anses nödvändig, bör patienter som planerar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad

för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas

direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Laktos:

detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd

bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller

glukosgalaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra antihypertensiva medel:

den antihypertensiva effekten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

kan ökas vid samtidig administration av andra antihypertensiva läkemedel. Irbesartan och

hydroklortiazid (i doser upp till 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid) har med bibehållen säkerhet

givits tillsammans med andra antihypertensiva läkemedel inklusive kalcium-antagonister och

betareceptorblockerare. Tidigare behandling med högdos-diuretika kan resultera i minskad

plasmavolym och risk för hypotension när behandling med irbesartan med eller utan tiaziddiuretika

inledes såvida inte den minskade plasmavolymen korrigerats först (se avsnitt 4.4).

Litium:

reversibla ökningar av serumlitiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig

användning av litium med ACE-hämmare. Liknande effekter har hittills rapporterats i mycket sällsynta

fall med irbesartan. Dessutom reduceras litiumclearance av tiazider vilket innebär att risken för

litiumtoxicitet skulle kunna vara ökad med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Därför är

kombinationen av litium och Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS inte att rekommendera (se

avsnitt 4.4). Om kombinationen bedöms nödvändig rekommenderas noggrann kontroll av

serumlitiumnivåerna.

Läkemedel som påverkar kalium:

den kaliumutarmande effekten av hydroklortiazid är försvagad

genom den kaliumsparande effekten av irbesartan. Denna effekt av hydroklortiazid på serumkalium

skulle emellertid kunna förväntas att bli förstärkt av andra läkemedel som förknippats med

kaliumförluster och hypokalemi (som t ex andra kalium-diuretika, laxermedel, amfotericin,

karbenoxolon, G penicillin-natrium). Erfarenheter av användning av andra läkemedel, som motverkar

renin-angiotensinsystemet, har dock visat att samtidig användning av kaliumsparande diuretika,

kaliumsupplement, saltersättningsmedel som innehåller kalium eller andra läkemedel, som kan höja

serumkaliumnivåerna (t ex heparinnatrium), kan medföra ökningar i serumkalium-koncentrationen.

Adekvat monitorering av serumkalium rekommenderas hos riskpatienter (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som påverkas av serumkaliumförändringar:

periodisk kontroll av serumkaliumnivåerna

rekommenderas när Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ges med läkemedel som påverkas negativt

av störningar i serumkaliumnivåerna (t ex digitalisglykosider, antiarytmika).

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel:

när angiotensin II-antagonister ges samtidigt med icke-

steroida antiinflammatoriska läkemedel (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g/dag)

och icke-selektiva NSAIDs) kan den antihypertensiva effekten försvagas.

Som för ACE-hämmare, kan samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAIDs leda till

en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av

serumkalium, särskilt hos patienter med redan dålig njurfunktion. Kombinationen skall ges med

försiktighet, särskilt till äldre. Patienterna skall vara adekvat hydrerade och det bör övervägas att

kontrollera njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Övrig information om interaktioner med irbesartan:

i kliniska studier påverkades inte irbesartans

farmakokinetik av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseras huvudsakligen av CYP2C9 och i mindre

utsträckning genom glukuronidering. Inga signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska

interaktioner observerades då irbesartan gavs samtidigt med warfarin, ett läkemedel som metaboliseras

av CYP2C9. Effekten av CYP2C9-inducerare, såsom rifampicin, på irbesartans farmakokinetik har

inte utvärderats. Digoxins farmakokinetik påverkades inte vid samtidig administrering av irbesartan.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Övrig information om interaktioner med hydroklortiazid: vid samtidig administrering kan följande

läkemedel interagera med tiaziddiuretika:

Alkohol:

förstärkning av ortostatisk hypotension kan inträffa;

Antidiabetika (orala läkemedel och insuliner):

dosjustering av det antidiabetiska läkemedlet kan

krävas (se avsnitt 4.4);

Kolestyramin och kolestipol resiner:

absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av

anjonbytare;

Kortikosteroider, ACTH:

elektrolyt-utarmning, särskilt hypokalemi, kan förstärkas;

Digitalis glykosider:

tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi befrämjar uppkomsten av

digitalis-inducerade hjärt-arytmier (se avsnitt 4.4).

Icke-steroida anti-inflammatoriska medel:

administrering av icke-steroida anti-inflammatoriska medel

kan reducera den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika hos vissa

patienter;

Pressorsubstanser (t ex noradrenalin):

effekten av pressor-aminer kan minska, men inte i sådan

utsträckning att användning av dessa uteslutes;

Icke-depolariserande muskelavslappnande medel

(t ex tubokurarin):

effekten av icke-depolariserande

muskelavslappnande medel kan förstärkas av hydroklortiazid;

Medel mot gikt:

dosjusteringar av läkemedel mot gikt kan bli nödvändiga då hydroklortizid kan höja

urinsyranivåerna i serum. Dosökning av probenecid eller sulfinpyrazon kan bli nödvändig; samtidigt

intag av tiazid-diuretika kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol;

Kalciumsalter:

tiaziddiuretika kan öka serumkalciumnivåerna p g a minskad utsöndring. Om

kalciumsupplement eller kalciumsparande läkemedel (såsom vitamin D behandling) måste ges, så bör

kalciumnivåerna kontrolleras och kalciumdosen justeras i enlighet därmed;

Andra interaktioner:

den hypoglykemiska effekten av beta-blockerare och diazoxid kan förstärkas av

tiazider. Antikolinergika (t ex atropin, beperiden) kan öka biotillgängligheten av tiazid-diuretika

genom att minska den gastrointestinala motiliteten och magens tömningshastighet. Tiazider kan öka

risken för biverkningar orsakat av amantadin. Tiazider kan minska den renala utsöndringen av

cytotoxiska läkemedel (som t ex cyklosfosfamid, metotrexat) samt potentiera deras myelosuppressiva

effekter.

4.6

Graviditet och amning

Graviditet:

AIIRAs bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). AIIRAs är

kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE hämmare under

graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Det finns inga

kontrollerade epidemiologiska data rörande risken för Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs),

men motsvarande risker kan finnas för denna läkemedelgrupp. Om inte fortsatt AIIRAs behandling

anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande

behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid

konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ

behandling påbörjas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det är känt att behandling med AIIRAs under andra och tredje trimestern kan inducera human

fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal

toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för AIIRAs förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas

ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt AIIRAs bör observeras noggrant med avseende på hypertension (se

avsnitt 4.3 och 4.4).

Tiazider passerar placentabarriären och återfinns i blod i navelsträng. De kan orsaka minskad

placentagenomblödning, elektrolyt-rubbningar hos fostret och möjligen andra reaktioner som har

inträffat hos vuxna. Fall av neonatal trombocytopeni, eller gulsot hos fostret eller det nyfödda barnet

har rapporterats vid tiazid-terapi till modern. Då Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS innehåller

hydroklortiazid rekommenderas det inte under första trimestern av graviditeten. Byte till lämplig

alternativ behandling bör genomföras före en planerad graviditet.

Amning:

Eftersom ingen information angående användning av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under

amning finns, rekommenderas inte Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS utan i stället är alternativa

behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning

av nyfödda eller prematura barn.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Baserat på dess

farmakodynamiska egenskaper är det ej troligt att Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påverkar

denna förmåga. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner, bör hänsyn tagas till att

tillfällig yrsel eller trötthet kan inträffa under behandling av hypertoni.

4.8

Biverkningar

Kombinationen irbesartan/hydroklortiazid:

Tabell 1 visar biverkningar som sågs i spontanrapportering och i placebokontrollerade studier, där 898

hypertonipatienter behandlades med olika doser (intervall: 37,5 mg/6,25 mg till 300 mg/25 mg

irbesartan/hydroklortiazid).

Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention: mycket vanliga

(≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till

< 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde

efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1:

Biverkningar i placebokontrollerade studier och spontana rapporter*

Vanliga:

ökning av s-urea (BUN), kreatinin och

kreatinkinas

Undersökningar:

Mindre vanliga:

minskat serumkalium och natrium

Hjärtat:

Mindre vanliga:

synkope, hypotoni, takykardi, ödem

Vanliga:

yrsel

Mindre vanliga:

ortostatisk yrsel

Centrala och perifera

nervsystemet:

Ingen känd

frekvens:

huvudvärk

Öron och balansorgan:

Ingen känd

frekvens:

tinnitus

Andningsvägar, bröstkorg

ochmediastinum:

Ingen känd

frekvens:

hosta

Vanliga:

illamående/kräkningar

Mindre vanliga:

diarré

Magtarmkanalen:

Ingen känd

dyspepsi, dysgeusi

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

frekvens:

Vanliga:

förändrad miktion

Njurar och urinvägar:

Ingen känd

frekvens:

nedsatt njurfunktion, inklusive enstaka fall av

njursvikt hos riskpatienter (se avsnitt 4.4)

Mindre vanliga:

svullnad av extremiteter

Muskuloskeletala systemet och

bindväv:

Ingen känd

frekvens:

artralgi, myalgi

Metabolism och nutrition:

Ingen känd

frekvens:

hyperkalemi

Blodkärl:

Mindre vanliga:

rodnad

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Vanliga:

trötthet

Immunsystemet:

Ingen känd

frekvens:

fall av överkänslighetsreaktioner såsom

angioödem, hudutslag och urtikaria

Lever och gallvägar:

Ingen känd

frekvens:

hepatit, störd leverfunktion

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel:

Mindre vanliga:

sexuell dysfunktion, förändring av libido

* Frekvensen av biverkningar som inkommit genom spontana rapporter beskrivs som "ingen känd

frekvens"

Ytterligare information om de enskilda substanserna:

förutom de biverkningar som listats ovan för

kombinationsprodukten kan andra biverkningar, som tidigare rapporterats för någon av de enskilda

komponenterna, utgöra möjliga biverkningar för Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tabell 2 och 3

nedan beskriver biverkningar som rapporterats för de enskilda komponenterna i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS.

Tabell 2:

Biverkningar rapporterade vid användning av

irbesartan

i monoterapi

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Mindre vanliga:

bröstsmärtor

Tabell 3:

Biverkningar (oavsett orsakssamband med läkemedlet) rapporterade vid användning av

hydroklortiazid

i monoterapi

Undersökningar:

Ingen känd frekvens:

elektrolytrubbningar (inklusive hypokalemi

och hyponatremi, se avsnitt 4.4),

hyperurikemi, glukosuri, hyperglukemi,

ökade kolesterol- och triglyceridnivåer

Hjärtat:

Ingen känd frekvens:

hjärtarytmier

Blodet och lymfsystemet:

Ingen känd frekvens:

aplastisk anemi, benmärgsdepression,

neutropeni/agranulocytos, hemolytisk

anemi, leukopeni, trombocytopeni

Centrala och perifera

nervsystemet:

Ingen känd frekvens:

vertigo, parestesier, yrsel, rastlöshet

Ögon:

Ingen känd frekvens:

övergående dimsyn, xantopsi

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum:

Ingen känd frekvens:

andningspåverkan (inkluderande pneumoni

och lungödem)

Magtarmkanalen:

Ingen känd frekvens:

pankreatit, anorexi, diarré, obstipation,

magbesvär, sialoadenit, aptitförlust

Njurar och urinvägar:

Ingen känd frekvens:

interstitiell nefrit, njursvikt

Hud och subkutan vävnad:

Ingen känd frekvens:

anafylaktiska reaktioner, toxisk epidermal

nekrolys, nekrotiserande angit (vaskulit,

kutan vaskulit), kutan lupus erytematosus-

liknande hudreaktioner, reaktivering av

kutan lupus erytematosus,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

fotosensitivitetsreaktioner, hudutslag,

urtikaria

Muskuloskeletala systemet och

bindväv:

Ingen känd frekvens:

svaghet, muskelkramper

Blodkärl:

Ingen känd frekvens:

postural hypotension

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Ingen känd frekvens:

feber

Lever och gallvägar:

Ingen känd frekvens:

gulsot (intrahepatisk gallstas)

Psykiska störningar:

Ingen känd frekvens:

depression, sömnstörningar

Dosberoende biverkningar av hydroklortiazid (särskilt elektrolytrubbningar) kan öka då dosen

hydroklortiazid höjs.

4.9

Överdosering

Ingen specifik information finns om behandling av överdosering med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS. Patienten skall övervakas noggrant, och behandlingen bör vara symtomatisk och

understödjande. Hanteringen beror på tiden sedan intagandet och symtomens svårighetsgrad.

Föreslagna åtgärder inkluderar framkallande av kräkning och/eller magsköljning. Aktivt kol kan vara

användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin bör följas frekvent. Om

hypotension inträffar, bör patienten läggas ner, och snabbt tillföras salt och volymersättningsmedel.

De troligaste effekterna av överdosering med irbesartan kan förväntas vara hypotension och takykardi;

bradykardi skulle också kunna inträffa.

Överdosering med hydroklortiazid är associerad med elektrolytutarmning (hypokalemi, hypokloremi,

hyponatremi) och dehydrering som ett resultat av alltför stark diures. De vanligaste tecknen och

symtomen på överdosering är illamående och dåsighet. Hypokalemi kan resultera i muskelspasmer

och/eller accentuera arytmier i samband med samtidigt bruk av digitalis eller vissa antiarytmiska

läkemedel.

Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys. I vilken mån hydroklortiazid avlägsnas genom hemodialys

är inte fastställt.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin-II receptor antagonist, kombination

ATC-kod: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en kombination av en angiotensin-II receptor antagonist,

irbesartan, och ett tiazid-diuretikum, hydroklortiazid. Kombinationen av dessa substanser har en

additiv blodtryckssänkande effekt, genom att reducera blodtrycket mer än de enskilda komponenterna

var för sig.

Irbesartan är en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II receptorantagonist (typ AT

). Den förväntas

blockera alla effekter av angiotensin-II, medierade via AT

receptorn, oberoende av källa eller

syntesväg för angiotensin-II. Den selektiva antagonismen mot angiotensin-II (AT

) receptorerna ger

ökningar i plasma-reninnivåerna och angiotensin-II-nivåerna och en sänkning av plasma-

aldosteronkoncentrationerna. Serumkalium påverkas ej signifikant av enbart irbesartan vid

rekommenderade doser hos patienter utan risk för obalans i elektrolyterna (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Irbesartan hämmar ej ACE (kininas-II), ett enzym som genererar angiotensin-II och som också bryter

ned bradykinin till inaktiva metaboliter. Irbesartan fordrar ej metabolisk aktivering.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Verkningsmekanismen för den antihypertensiva effekten av ett

tiaziddiuretikum är ej fullständigt känd. Tiazider påverkar den tubulära återabsorptionen av

elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma omfattning. Den diuretiska

effekten av hydroklortiazid reducerar plasmavolymen, ökar plasmareninaktiviteten, ökar

aldosteroninsöndringen, vilket resulterar i ökade förluster av kalium och bikarbonat genom urinen och

minskade serumkaliumnivåer. Troligen på grund av blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet,

tenderar en samtidig administrering av irbesartan att motverka förlusten av kalium som förknippas

med tiaziddiuretika. Efter oral administrering av hydroklortiazid, påbörjas diuresen inom 2 timmar, når

sitt maximum efter ungefär 4 timmar och kvarstår under 6 till 12 timmar.

Kombinationen av hydroklortiazid och irbesartan ger dosrelaterade additiva blodtryckssänkningar

inom rekommenderat dosintervall. Tillägg av 12,5 mg hydroklortiazid till 300 mg irbesartan en gång

dagligen till patienter som ej kontrollerats tillräckligt på 300 mg irbesartan enbart gav en ytterligare

placebo-korrigerad diastolisk blodtryckssänkning vid dalvärdet (24 timmar efter dosering) på

6,1 mm Hg. Kombinationen av 300 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid ger totalt sett en

placebokorrigerad systolisk/diastolisk sänkning på upp till 13,6/11,5 mm Hg.

Begränsade kliniska data (7 av 22 patienter) tyder på att patienter som inte kontrolleras med

kombinationen 300 mg/12,5 mg kan göra detta då dosen ökas till 300 mg/25 mg. Hos dessa patienter

observerades en ytterligare blodtryckssänkande effekt, både systoliskt (SBP) och diastoliskt (DBP)

(13,3 respektive 8,3 mm Hg).

Dosering en gång dagligen med 150 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid gav en

systolisk/diastolisk placebokorrigerad blodtryckssänkning vid dalvärdet (24 timmar efter dosintag) på i

medeltal 12,9/6,9 mm Hg hos patienter med mild till måttlig hypertoni. Den maximala effekten

erhålles inom 3-6 timmar. Ambulatorisk blodtrycksuppföljning har visat att kombinationen 150 mg

irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid givet en gång dagligen ger en jämn reduktion av blodtrycket

under en 24-timmars period med en genomsnittlig 24 timmars placebokorrigerad systolisk/diastolisk

blodtryckssänkning på 15,8/10 mm Hg. Vid ambulatorisk blodtrycksuppföljning var dalvärdet i

förhållande till den maximala effekten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg

100%. Mätt med blodtrycksmanschett under mottagningsbesök var dalvärdet i förhållande till maximal

effekt 68% och 76% för Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg respektive Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg. Dessa 24-timmars effekter observerades utan alltför

kraftiga maximala blodtryckseffekter och är förenliga med säker och effektiv blodtryckssänkning över

doseringsintervallet en gång dagligen.

Hos patienter som inte adekvat kunnat kontrolleras på 25 mg hydroklortiazid enbart, ger tillägg av

irbesartan en ytterligare placebo-korrigerad systolisk/diastolisk reduktion av blodtrycket på i medeltal

11,1/7,2 mm Hg.

Den blodtryckssänkande effekten av irbesartan i kombination med hydroklortiazid är märkbar efter

första dosen och har till stor del framträtt inom 1-2 veckor, med maximal effekt inom 6-8 veckor. I

långtidsstudier har effekten av irbesartan/hydroklortiazid bibehållits i mer än ett år. Även om detta ej

specifikt studerats med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har ”Rebound”-hypertoni ej observerats

med irbesartan eller hydroklortiazid.

Effekten av kombinationen av irbesartan och hydroklortiazid på morbiditet och mortalitet har ej

studerats. Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid reducerar

risken för kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.

Det föreligger ingen skillnad i terapisvar med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS oavsett ålder eller

kön. Som för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet, har svarta hypertoniker en

märkbart sämre respons på irbesartan i monoterapi. När irbesartan ges tillsammans med en låg dos

hydroklortiazid (t ex 12,5 mg dagligen) är den antihypertensiva effekten hos svarta patienter i det

närmaste samma som den hos icke-svarta patienter.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Effekt och säkerhet av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS som initial behandling vid grav hypertoni

(definierad som SeDBP ≥ 110 mmHg) utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, 8-veckors

multicenterstudie med parallella grupper och aktiv kontroll. Totalt 697 patienter randomiserades i

förhållandet 2:1 till antingen irbesartan/hydroklortiazid 150 mg/12,5 mg eller till irbesartan 150 mg

och upptitrerades (utan att mäta effekten av den lägre dosen) efter en vecka till

irbesartan/hydroklortiazid 300 mg/25 mg eller till irbesartan 300 mg.

Studien inkluderade 58% män. Patienternas medelålder var 52,5 år, 13% var ≥ 65 år och endast 2%

var ≥ 75 år gamla. Tolv procent (12%) av patienterna var diabetiker, 34% hade hyperlipidemi och den

vanligaste hjärtkärl-sjukdomen var stabil angina pectoris hos 3,5% av deltagarna.

Det huvudsakliga syftet med denna studie var att jämföra andelen patienter vars SeDBP var

kontrollerat (SeDBP < 90 mmHg) efter 5 veckors behandling. Fyrtiosju procent (47,2%) av

patienterna som fick kombinationsbehandling nådde dalvärde SeDBP < 90 mmHg jämfört med 33,2%

av patienterna som fick irbesartan (p = 0,0005). Blodtrycket vid baslinjen var i genomsnitt cirka

172/113 mmHg i vardera behandlingsgrupp och sänkningarna i SeSBP/SeDBP efter 5 veckor var

30,8/24,0 mmHg och 21,1/19,3 mmHg för irbesartan/hydroklortiazid respektive irbesartan

(p < 0,0001).

Typ och frekvens av de biverkningar som rapporterades hos patienter behandlade med kombinationen

var jämförbar med biverkningsprofilen för patienter i monoterapi. Under den 8 veckor långa

behandlingsperioden rapporterades inga fall av synkope i någon av behandlingsgrupperna. Det var

0,6% och 0% av patienterna som rapporterade hypotoni och 2,8% och 3,1% av patienterna som

rapporterade yrsel som biverkan i kombinations- respektive monoterapigruppen.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Samtidig administrering av hydroklortiazid och irbesartan har ingen effekt på respektive läkemedels

farmakokinetik.

Irbesartan och hydroklortiazid är oralt verksamma läkemedel som inte kräver biotransformering för att

utöva aktivitet. Efter oral administrering av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är den absoluta

biotillgängligheten 60-80% och 50-80% för irbesartan respektive hydroklortiazid. Föda påverkar ej

biotillgängligheten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Maximala plasmakoncentrationen uppnås

1,5-2 timmar efter oral administrering för irbesartan och efter 1-2,5 timmar för hydroklortiazid.

Plasmaproteinbindningen för irbesartan är cirka 96% med försumbar bindning till

blodcellskomponenterna. Distributionsvolymen för irbesartan är 53-93 liter. Hydroklortiazid är

proteinbundet till 68% i plasma, och den skenbara distributionsvolymen är 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan uppvisar linjär och dosproportionell farmakokinetik i dosområdet 10-600 mg. En

proportionellt mindre ökning av den orala absorptionen observerades vid doser över 600 mg; orsaken

till detta är okänd. Totala och renala clearance är 157-176 respektive 3-3,5 ml/min. Den terminala

halveringstiden vid elimination av irbesartan är 11-15 timmar. Steady state för plasmakoncentrationen

uppnås inom 3 dagar efter påbörjande av dosering en gång dagligen. Begränsad ackumulation av

irbesartan (< 20%) ses i plasma efter upprepade doser en gång dagligen. I en studie har något högre

plasmakoncentrationer av irbesartan observerats hos kvinnliga hypertoniker. Det förelåg emellertid

ingen skillnad i halveringstid och ackumulation av irbesartan. Dosjustering är ej nödvändig för

kvinnliga patienter. AUC och C

värden för irbesartan var också något högre för äldre patienter

(≥ 65 år) än för yngre (18-40 år). Den terminala halveringstiden var dock inte signifikant förändrad.

Dosjusteringar är ej nödvändiga hos äldre patienter. Halveringstiden i medeltal i plasma för

hydroklortiazid har rapporterats variera mellan 5-15 timmar.

Efter oral eller intravenös administrering av

C-irbesartan utgörs 80-85% av radioaktiviteten i plasma

av oförändrat irbesartan. Irbesartan metaboliseras i levern via glukuronidkonjugering och oxidering.

Huvudmetabolit i plasma är irbesartanglukuronid (cirka 6%).

In vitro-s

tudier visar att irbesartan

primärt oxideras av cytokrom P450 enzymet CYP2C9; isoenzymet CYP3A4 har försumbar effekt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Irbesartan och dess metaboliter elimineras både via gallan och urinen. Efter antingen oral eller

intravenös administrering av

C-irbesartan återfinns cirka 20% av radioaktiviteten i urinen och

resterande del i feces. Mindre än 2% av dosen utsöndras som oförändrat irbesartan i urinen.

Hydroklortiazid metaboliseras ej men utsöndras snabbt genom njurarna. Minst 61% av oral dos

elimineras oförändrad inom 24 timmar. Hydroklortiazid passerar placenta-, men ej blodhjärnbarriären,

och utsöndras i bröstmjölk.

Nedsatt njurfunktion:

hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter i hemodialys är de

farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Irbesartan avlägsnas ej genom

hemodialys. Hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min har halveringstiden för elimination av

hydroklortiazid rapporterats öka till 21 timmar.

Nedsatt leverfunktion:

hos patienter med mild till måttlig cirros är de farmakokinetiska parametrarna

för irbesartan ej signifikant förändrade. Studier har ej genomförts på patienter med svårt nedsatt

leverfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Irbesartan/hydroklortiazid:

den potentiella toxiciteten av irbesartan/hydroklortiazid kombinationen

efter oral administrering utvärderades hos råttor och macaque-apor i studier på upp till 6 månader.

Inga toxikologiska fynd av betydelse för terapeutisk använding hos människor sågs.

Följande förändringar, observerade hos råttor och macaque-apor, som fick irbesartan/hydroklortiazid i

kombinationen 10/10 och 90/90 mg/kg/dag, sågs också med ett av de två läkemedlen enbart och/eller

var sekundära till minskningen i blodtryck (inga signifikanta toxikologiska interaktioner

observerades):

njurförändringar, karaktäriserade av lätta ökningar i serumurea och kreatinin och

hyperplasi/hypertrofi av den juxtaglomerulära apparaten, vilket är en direkt följd av

interaktioner av irbesartan med renin-angiotensin-systemet;

lätta sänkningar av erytrocyt-parametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit);

färgförändring, sår och fokal nekros av magslemhinnan observerades hos få råttor i en

6-månaders toxicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydroklortiazid 90 mg/kg/dag, och

irbesartan/hydroklortiazid 10/10 mg/kg/dag. Dessa lesioner observerades inte hos macaque-

apor.

minskningar av serumkalium på grund av hydroklortiazid, delvis förhindrade när

hydroklortiazid gavs i kombination med irbesartan.

De flesta av de ovan nämnda effekterna tycks bero på den farmakologiska aktiviteten av irbesartan

(blockad av angiotensin-II-inducerad hämning av reninfrisättning, med stimulering av de

reninproducerande cellerna) och förekommer även med hämmare av ACE. Dessa fynd tycks ej ha

någon betydelse för använding av terapeutiska doser av irbesartan/hydroklortiazid på människa.

Inga teratogena effekter har observerats hos råttor som givits irbesartan och hydroklortiazid i

kombination i doser som givit toxicitet hos modern. Effekten av kombinationen av

irbesartan/hydroklortiazid på fertiliteten har ej utvärderats i djurstudier, eftersom det inte finns några

tecken på negativa effekter på fertiliteten på djur eller människa med vare sig irbesartan eller

hydroklortiazid givet enbart. Emellertid har en annan angiotensin-II antagonist, administrerad för sig,

påverkat fertilitetsparametrar hos djur. Dessa fynd observerades också med lägre doser av denna

angiotensin-II antagonist när denna gavs i kombination med hydroklortiazid.

Det fanns inga tecken på mutagenicitet eller klastogenicitet med kombinationen

irbesartan/hydroklortiazid. Den carcinogena potentialen med irbesartan och hydroklortiazid i

kombination har ej utvärderats i djurstudier.

Irbesartan:

inga tecken på systemtoxicitet eller onormal toxicitet på målorgan förelåg vid kliniskt

relevanta doser. I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser av irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag

hos råttor och ≥ 100 mg/kg/dag hos macaque-apor) en sänkning av laboratorievärden för röda

blodkroppar (erytrocyter, hemoglobin, hemotokrit). Hos råttor och macaque-apor inducerade

irbesartan i mycket höga doser (≥ 500 mg/kg/dag) degenerativa förändringar i njurarna (såsom

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

interstitiell nefrit, tubulär dilatation, basofila tubuli, ökade plasmakoncentrationer av urinämne och

kreatinin) vilka anses sekundära till den hypotensiva effekten av läkemedlet som medförde minskad

renal perfusion. Vidare inducerade irbesartan hyperplasi/hypertrofi av de juxtaglomerulära cellerna

(hos råttor vid doser ≥ 90 mg/kg/dag, hos macaque-apor vid doser på ≥ 10 mg/kg/dag). Alla dessa

förändringar ansågs orsakade av den farmakologiska effekten av irbesartan. Vid terapeutiska doser av

irbesartan till människa, synes hyperplasin/hypertrofin av de juxtaglomerulära cellerna ej ha någon

relevans.

Det fanns inga tecken på mutagenicitet, klastogenicitet eller karcinogenicitet.

Djurstudier med irbesartan visade på råttfoster övergående toxiska effekter (förstorat njurbäcken,

hydrouretär eller subkutant ödem), som försvann efter födseln. Hos kaniner observerades abort eller

tidig resorption vid doser, som hos modern orsakade signifikant toxicitet inklusive död. Inga

teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin.

Hydroklortiazid:

även om osäkra tecken på genotoxicitet eller karcinogenicitet setts i en del

experimentella modeller, så har omfattande klinisk erfarenhet med hydroklortiazid ej visat på ett

samband mellan dess användning och en ökning av cancer.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Vattenhaltig kolloidal kiseldioxid

Pregelatiniserad majsstärkelse

Röd och gul järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej tillämpligt.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i orginalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kartonger med 14 tabletter; 1 blisterkarta med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 28 tabletter; 2 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 56 tabletter; 4 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 98 tabletter; 7 blisterkartor med 14 tabletter i PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 56 x 1 tabletter; 7 blisterkartor med vardera 8 x 1 tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie perforerad endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/06/369/006-010

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 19 januari 2007

Datum för senaste förnyelse:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter.

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne:

Varje filmdragerad tablett innehåller 38,5 mg laktos (som laktosmonohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Persikofärgad, bikonvex, oval, med ett hjärta inpräglat på ena sidan och nummer 2875 ingraverat på

den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni.

Denna kombinationstablett är indicerad för vuxna patienter vars blodtryck ej är tillfredsställande

kontrollerat på irbesartan eller hydroklortiazid i monoterapi (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tas en gång dagligen, med eller utan föda.

Dostitrering med de enskilda komponenterna (dvs irbesartan och hydroklortiazid) kan rekommenderas.

När det anses kliniskt lämpligt kan direkt byte från monoterapi till de fasta kombinationerna

övervägas:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan ges till patienter vars blodtryck ej är

tillfredsställande kontrollerat med hydroklortiazid eller irbesartan 150 mg i monoterapi.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kan ges till patienter otillräckligt

kontrollerade med irbesartan 300 mg eller med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS 150 mg/12,5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kan ges till patienter otillräckligt

kontrollerade med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg.

Doser högre än 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid en gång dagligen kan ej rekommenderas.

Vid behov, kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ges tillsammans med ett annat

blodtryckssänkande läkemedel (se avsnitt 4.5).

Nedsatt njurfunktion:

p g a innehållet av hydroklortiazid rekommenderas inte Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance

< 30 ml/min). Loop-diuretika är att föredra framför tiazider till denna patientkategori. Ingen

dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion vilkas renala kreatininclearance är

≥ 30 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt leverfunktion: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är ej indicerat till patienter med svårt

nedsatt leverfunktion. Tiazider bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion.

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med mild till måttlig nedsättning av leverfunktion (se

avsnitt 4.3).

Äldre patienter:

ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter.

Pediatriska patienter: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas inte till barn och

ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1), eller mot

andra sulfonamidderivat (hydroklortiazid är ett sulfonamidderiverat läkemedel)

Graviditet i andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.4 och 4.6)

Svår njursufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktär hypokalemia, hyperkalcemi

Svår leverinsufficiens, biliär cirros och gallstas

4.4

Varningar och försiktighet

Hypotension - Dehydrerade patienter:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har i sällsynta fall

förknippats med symtomatisk hypotension hos hypertoniker utan andra riskfaktorer för hypotoni.

Symtomatisk hypotension kan förväntas uppträda hos patienter med hypovolemi och/eller natriumbrist

efter kraftig diuretikabehandling, dietär saltreduktion, diarré eller kräkningar. Innan behandling med

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras.

Njurartärstenos - Renovaskulär hypertoni:

det finns en ökad risk för allvarlig hypotension och

njurinsufficiens, när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda

fungerande njure, behandlas med ACE-hämmare eller angiotensin-II receptor antagonister. Även om

detta inte är dokumenterat med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, bör en liknande effekt förutses.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation:

när Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS användes till

patienter med nedsatt njurfunktion, rekommenderas periodisk kontroll av serumkalium-,

serumkreatinin- och serumurinsyranivåerna. Det finns ingen erfarenhet av behandling med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS bör inte användas på patienter med svårt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3). Tiaziddiuretika-associerad azotemi kan inträffa hos

patienter med försämrad njurfunktion. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt

njurfunktion vilkas kreatininclearance är ≥ 30 ml/min. Emellertid bör denna kombinationstablett ges

med försiktighet till patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance

≥ 30 ml/min men < 60 ml/min).

Nedsatt

leverfunktion:

tiazider bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion

eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre förändringar av vätske- och elektrolytbalansen kan

utlösa leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hos

patienter med nedsatt leverfunktion.

Aorta- mitralklaffstenos, obstruktiv hypertrof kardiomyopati:

liksom med andra kärldilaterare, skall

särskild försiktighet iakttagas hos patienter med aorta- eller mitralklaffstenos, eller obstruktiv

hypertrof kardiomyopati.

Primär aldosteronism:

patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på

blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensinsystemet. Därför

rekommenderas inte användning av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabola och endokrina effekter: tiazidterapi kan försämra glukostoleransen. Hos diabetiker kan

därför dosjustering behöva göras av insulin eller perorala antidiabetika. Latent diabetes mellitus kan

kliniskt manifesteras under tiazidbehandling.

Ökningar i kolesterol- och triglyceridnivåer har förknippats med behandling med tiaziddiuretika;

emellertid har minimala eller inga effekter rapporterats vid dosen 12,5 mg som Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, innehåller.

Hyperurikemi kan förekomma eller manifest gikt kan utlösas hos vissa patienter som erhåller tiazid-

behandling.

Elektrolytrubbningar: i

likhet med patienter som får diuretikabehandling, bör periodisk bestämning av

serumelektrolyter göras vid lämpliga intervaller.

Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka vätske- eller elektrolytförändringar (hypokalemi,

hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningstecken på vätske- eller elektrolytförändringar är

muntorrhet, törst, svaghet, slöhet, sömnighet, rastlöshet, muskelsmärta eller -kramper, muskeltrötthet,

hypotension, oliguri, takykardi och gastrointestinala störningar såsom illamående eller kräkningar.

Även om hypokalemi kan utvecklas genom användning av tiaziddiuretika, så kan samtidig behandling

med irbesartan reducera diuretikainducerad hypokalemi.

Risken för hypokalemia är störst hos patienter med levercirros, patienter med påskyndad diures,

patienter som oralt intager en inadekvat mängd elektrolyter och hos patienter som får samtidig

behandling med kortikosterioder eller ACTH. Däremot, beroende på irbesartan-komponenten i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, skulle hyperkalemi kunna uppkomma, särskilt vid

njurinsufficiens och/eller hjärtsvikt och diabetes mellitus. Lämplig kontroll av serum-kalium hos risk-

patienter rekommenderas. Kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller kaliuminnehållande

saltersättningsmedel bör användas med försiktighet tillsammans med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS (se avsnitt 4.5).

Det finns inga tecken på att irbesartan skulle kunna reducera eller förebygga diuretika-inducerad

hyponatremi. Kloridbrist är i allmänhet mild och kräver vanligen inte behandling.

Tiazider kan minska utsöndringen av kalcium i urin och orsaka, i frånvaro av kända rubbningar i

kalciummetabolismen, intermittent och lätt förhöjning av serumkalcium-nivåerna. Uttalad

hyperkalcemi kan vara bevis på dold hyperparathyreoidism. Tiazider skall utsättas innan tester av

parathyreoideafunktionen genomförs.

Tiazider har visat sig öka utsöndringen av magnesium i urin, vilket kan resultera i hypomagnesemi.

Litium:

kombinationen av litium och Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas ej (se

avsnitt 4.5).

Anti

-

dopingtest:

innehållet av hydroklortiazid i detta läkemedel kan ge ett positivt analysresultat vid

doping-test.

Allmänt: hos patienter, vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i

renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande

njursjukdom, inklusive njurartärsstenos) har behandling med ACE-hämmare eller angiotensin-II

receptor antagonister, som påverkar detta system förknippats med akut hypotension, azotemi, oliguri

eller i sällsynta fall akut njursvikt. I likhet med alla blodtryckssänkande läkemedel, kan alltför kraftig

blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiomyopati eller ischemisk kardiovaskulär

sjukdom orsaka en hjärtinfarkt eller slaganfall.

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan inträffa hos patienter med eller utan anamnes på

allergi eller bronkialastma, men är mest trolig hos patienter med en sådan anamnes.

Försämring eller aktivering av systemisk lupus erytematosus har rapporterats med användning av

tiaziddiuretika.

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats med tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om en

fotosensitivitetsreaktion uppträder under behandling, rekommenderas att behandlingen avbryts. Om ett

återinsättande av diuretikabehandlingen bedöms nödvändig, rekommenderas att utsatta områden

skyddas mot sol eller artificiellt UVA.

Graviditet

behandling med Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under

graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRAs anses nödvändig, bör patienter som planerar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad

för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas

direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Laktos:

detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd

bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller

glukosgalaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra

antihypertensiva medel:

den antihypertensiva effekten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

kan ökas vid samtidig administration av andra antihypertensiva läkemedel. Irbesartan och

hydroklortiazid (i doser upp till 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid) har med bibehållen säkerhet

givits tillsammans med andra antihypertensiva läkemedel inklusive kalcium-antagonister och

betareceptorblockerare. Tidigare behandling med högdos-diuretika kan resultera i minskad

plasmavolym och risk för hypotension när behandling med irbesartan med eller utan tiaziddiuretika

inledes såvida inte den minskade plasmavolymen korrigerats först (se avsnitt 4.4).

Litium:

reversibla ökningar av serumlitiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig

användning av litium med ACE-hämmare. Liknande effekter har hittills rapporterats i mycket sällsynta

fall med irbesartan. Dessutom reduceras litiumclearance av tiazider vilket innebär att risken för

litiumtoxicitet skulle kunna vara ökad med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Därför är

kombinationen av litium och Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS inte att rekommendera (se

avsnitt 4.4). Om kombinationen bedöms nödvändig rekommenderas noggrann kontroll av

serumlitiumnivåerna.

Läkemedel som påverkar kalium:

den kaliumutarmande effekten av hydroklortiazid är försvagad

genom den kaliumsparande effekten av irbesartan. Denna effekt av hydroklortiazid på serumkalium

skulle emellertid kunna förväntas att bli förstärkt av andra läkemedel som förknippats med

kaliumförluster och hypokalemi (som t ex andra kalium-diuretika, laxermedel, amfotericin,

karbenoxolon, G penicillin-natrium). Erfarenheter av användning av andra läkemedel, som motverkar

renin-angiotensinsystemet, har dock visat att samtidig användning av kaliumsparande diuretika,

kaliumsupplement, saltersättningsmedel som innehåller kalium eller andra läkemedel, som kan höja

serumkaliumnivåerna (t ex heparinnatrium), kan medföra ökningar i serumkalium-koncentrationen.

Adekvat monitorering av serumkalium rekommenderas hos riskpatienter (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som påverkas av serumkaliumförändringar:

periodisk kontroll av serumkaliumnivåerna

rekommenderas när Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ges med läkemedel som påverkas negativt

av störningar i serumkaliumnivåerna (t ex digitalisglykosider, antiarytmika).

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

:

när angiotensin II-antagonister ges samtidigt med icke-

steroida antiinflammatoriska läkemedel (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g/dag)

och icke-selektiva NSAIDs) kan den antihypertensiva effekten försvagas.

Som för ACE-hämmare, kan samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAIDs leda till

en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av

serumkalium, särskilt hos patienter med redan dålig njurfunktion. Kombinationen skall ges med

försiktighet, särskilt till äldre. Patienterna skall vara adekvat hydrerade och det bör övervägas att

kontrollera njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Övrig information om interaktioner med irbesartan:

i kliniska studier påverkades inte irbesartans

farmakokinetik av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseras huvudsakligen av CYP2C9 och i mindre

utsträckning genom glukuronidering. Inga signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska

interaktioner observerades då irbesartan gavs samtidigt med warfarin, ett läkemedel som metaboliseras

av CYP2C9. Effekten av CYP2C9-inducerare, såsom rifampicin, på irbesartans farmakokinetik har

inte utvärderats. Digoxins farmakokinetik påverkades inte vid samtidig administrering av irbesartan.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Övrig information om interaktioner med hydroklortiazid: vid samtidig administrering kan följande

läkemedel interagera med tiaziddiuretika:

Alkohol:

förstärkning av ortostatisk hypotension kan inträffa;

Antidiabetika (orala läkemedel och insuliner):

dosjustering av det antidiabetiska läkemedlet kan

krävas (se avsnitt 4.4);

Kolestyramin och kolestipol resiner:

absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av

anjonbytare;

Kortikosteroider, ACTH:

elektrolyt-utarmning, särskilt hypokalemi, kan förstärkas;

Digitalis glykosider:

tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi befrämjar uppkomsten av

digitalis-inducerade hjärt-arytmier (se avsnitt 4.4);

Icke-steroida anti-inflammatoriska medel:

administrering av icke-steroida anti-inflammatoriska medel

kan reducera den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika hos vissa

patienter;

Pressorsubstanser (t ex noradrenalin):

effekten av pressor-aminer kan minska, men inte i sådan

utsträckning att användning av dessa uteslutes;

Icke-depolariserande muskelavslappnande medel

(t ex tubokurarin):

effekten av icke-depolariserande

muskelavslappnande medel kan förstärkas av hydroklortiazid;

Medel mot gikt:

dosjusteringar av läkemedel mot gikt kan bli nödvändiga då hydroklortizid kan höja

urinsyranivåerna i serum. Dosökning av probenecid eller sulfinpyrazon kan bli nödvändig; samtidigt

intag av tiazid-diuretika kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol;

Kalciumsalter:

tiaziddiuretika kan öka serumkalciumnivåerna p g a minskad utsöndring. Om

kalciumsupplement eller kalciumsparande läkemedel (såsom vitamin D behandling) måste ges, så bör

kalciumnivåerna kontrolleras och kalciumdosen justeras i enlighet därmed;

Andra interaktioner:

den hypoglykemiska effekten av beta-blockerare och diazoxid kan förstärkas av

tiazider. Antikolinergika (t ex atropin, beperiden) kan öka biotillgängligheten av tiazid-diuretika

genom att minska den gastrointestinala motiliteten och magens tömningshastighet. Tiazider kan öka

risken för biverkningar orsakat av amantadin. Tiazider kan minska den renala utsöndringen av

cytotoxiska läkemedel (som t ex cyklosfosfamid, metotrexat) samt potentiera deras myelosuppressiva

effekter.

4.6

Graviditet och amning

Graviditet:

AIIRAs bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). AIIRAs är

kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE hämmare under

graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Det finns inga

kontrollerade epidemiologiska data rörande risken för Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs),

men motsvarande risker kan finnas för denna läkemedelgrupp. Om inte fortsatt AIIRAs behandling

anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande

behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid

konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ

behandling påbörjas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det är känt att behandling med AIIRAs under andra och tredje trimestern kan inducera human

fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal

toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för AIIRAs förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas

ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt AIIRAs bör observeras noggrant med avseende på hypertension (se

avsnitt 4.3 och 4.4).

Tiazider passerar placentabarriären och återfinns i blod i navelsträng. De kan orsaka minskad

placentagenomblödning, elektrolyt-rubbningar hos fostret och möjligen andra reaktioner som har

inträffat hos vuxna. Fall av neonatal trombocytopeni, eller gulsot hos fostret eller det nyfödda barnet

har rapporterats vid tiazid-terapi till modern. Då Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS innehåller

hydroklortiazid rekommenderas det inte under första trimestern av graviditeten. Byte till lämplig

alternativ behandling bör genomföras före en planerad graviditet.

Amning:

Eftersom ingen information angående användning av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under

amning finns, rekommenderas inte Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS utan i stället är alternativa

behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning

av nyfödda eller prematura barn.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Baserat på dess

farmakodynamiska egenskaper är det ej troligt att Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påverkar

denna förmåga. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner, bör hänsyn tagas till att

tillfällig yrsel eller trötthet kan inträffa under behandling av hypertoni.

4.8

Biverkningar

Kombinationen irbesartan/hydroklortiazid:

Tabell 1 visar biverkningar som sågs i spontanrapportering och i placebokontrollerade studier, där 898

hypertonipatienter behandlades med olika doser (intervall: 37,5 mg/6,25 mg till 300 mg/25 mg

irbesartan/hydroklortiazid).

Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention:

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100);

sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom

varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1:

Biverkningar i placebokontrollerade studier och spontana rapporter*

Vanliga:

ökning av s-urea (BUN), kreatinin och

kreatinkinas

Undersökningar:

Mindre vanliga:

minskat serumkalium och natrium

Hjärtat:

Mindre vanliga:

synkope, hypotoni, takykardi, ödem

Vanliga:

yrsel

Mindre vanliga:

ortostatisk yrsel

Centrala och perifera

nervsystemet:

Ingen känd

frekvens:

huvudvärk

Öron och balansorgan:

Ingen känd

frekvens:

tinnitus

Andningsvägar, bröstkorg

ochmediastinum:

Ingen känd

frekvens:

hosta

Vanliga:

illamående/kräkningar

Mindre vanliga:

diarré

Magtarmkanalen:

Ingen känd

dyspepsi, dysgeusi

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

frekvens:

Vanliga:

förändrad miktion

Njurar och urinvägar:

Ingen känd

frekvens:

nedsatt njurfunktion, inklusive enstaka fall av

njursvikt hos riskpatienter (se avsnitt 4.4)

Mindre vanliga:

svullnad av extremiteter

Muskuloskeletala systemet och

bindväv:

Ingen känd

frekvens:

artralgi, myalgi

Metabolism och nutrition:

Ingen känd

frekvens:

hyperkalemi

Blodkärl:

Mindre vanliga:

rodnad

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Vanliga:

trötthet

Immunsystemet:

Ingen känd

frekvens:

fall av överkänslighetsreaktioner såsom

angioödem, hudutslag och urtikaria

Lever och gallvägar:

Ingen känd

frekvens:

hepatit, störd leverfunktion

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel:

Mindre vanliga:

sexuell dysfunktion, förändring av libido

* Frekvensen av biverkningar som inkommit genom spontana rapporter beskrivs som "ingen känd

frekvens"

Ytterligare information om de enskilda substanserna:

förutom de biverkningar som listats ovan för

kombinationsprodukten kan andra biverkningar, som tidigare rapporterats för någon av de enskilda

komponenterna, utgöra möjliga biverkningar för Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tabell 2 och 3

nedan beskriver biverkningar som rapporterats för de enskilda komponenterna i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS.

Tabell 2:

Biverkningar rapporterade vid användning av

irbesartan

i monoterapi

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Mindre vanliga:

bröstsmärtor

Tabell 3:

Biverkningar (oavsett orsakssamband med läkemedlet) rapporterade vid användning av

hydroklortiazid

i monoterapi

Undersökningar:

Ingen känd

frekvens:

elektrolytrubbningar (inklusive hypokalemi

och hyponatremi, se avsnitt 4.4),

hyperurikemi, glukosuri, hyperglukemi,

ökade kolesterol- och triglyceridnivåer

Hjärtat:

Ingen känd

frekvens:

hjärtarytmier

Blodet och lymfsystemet:

Ingen känd

frekvens:

aplastisk anemi, benmärgsdepression,

neutropeni/agranulocytos, hemolytisk anemi,

leukopeni, trombocytopeni

Centrala och perifera

nervsystemet:

Ingen känd

frekvens:

vertigo, parestesier, yrsel, rastlöshet

Ögon:

Ingen känd

frekvens:

övergående dimsyn, xantopsi

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum:

Ingen känd

frekvens:

andningspåverkan (inkluderande pneumoni

och lungödem)

Magtarmkanalen:

Ingen känd

frekvens:

pankreatit, anorexi, diarré, obstipation,

magbesvär, sialoadenit, aptitförlust

Njurar och urinvägar:

Ingen känd

frekvens:

interstitiell nefrit, njursvikt

Hud och subkutan vävnad:

Ingen känd

frekvens:

anafylaktiska reaktioner, toxisk epidermal

nekrolys, nekrotiserande angit (vaskulit,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

kutan vaskulit), kutan lupus erytematosus-

liknande hudreaktioner, reaktivering av kutan

lupus erytematosus,

fotosensitivitetsreaktioner, hudutslag,

urtikaria

Muskuloskeletala systemet och

bindväv:

Ingen känd

frekvens:

svaghet, muskelkramper

Blodkärl:

Ingen känd

frekvens:

postural hypotension

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Ingen känd

frekvens:

feber

Lever och gallvägar:

Ingen känd

frekvens:

gulsot (intrahepatisk gallstas)

Psykiska störningar:

Ingen känd

frekvens:

depression, sömnstörningar

Dosberoende biverkningar av hydroklortiazid (särskilt elektrolytrubbningar) kan öka då dosen

hydroklortiazid höjs.

4.9

Överdosering

Ingen specifik information finns om behandling av överdosering med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS. Patienten skall övervakas noggrant, och behandlingen bör vara symtomatisk och

understödjande. Hanteringen beror på tiden sedan intagandet och symtomens svårighetsgrad.

Föreslagna åtgärder inkluderar framkallande av kräkning och/eller magsköljning. Aktivt kol kan vara

användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin bör följas frekvent. Om

hypotension inträffar, bör patienten läggas ner, och snabbt tillföras salt och volymersättningsmedel.

De troligaste effekterna av överdosering med irbesartan kan förväntas vara hypotension och takykardi;

bradykardi skulle också kunna inträffa.

Överdosering med hydroklortiazid är associerad med elektrolytutarmning (hypokalemi, hypokloremi,

hyponatremi) och dehydrering som ett resultat av alltför stark diures. De vanligaste tecknen och

symtomen på överdosering är illamående och dåsighet. Hypokalemi kan resultera i muskelspasmer

och/eller accentuera arytmier i samband med samtidigt bruk av digitalis eller vissa antiarytmiska

läkemedel.

Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys. I vilken mån hydroklortiazid avlägsnas genom hemodialys

är inte fastställt.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: angiotensin-II receptor antagonist, kombination

ATC-kod: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en kombination av en angiotensin-II receptor antagonist,

irbesartan, och ett tiazid-diuretikum, hydroklortiazid. Kombinationen av dessa substanser har en

additiv blodtryckssänkande effekt, genom att reducera blodtrycket mer än de enskilda komponenterna

var för sig.

Irbesartan är en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II receptorantagonist (typ AT

). Den förväntas

blockera alla effekter av angiotensin-II, medierade via AT

receptorn, oberoende av källa eller

syntesväg för angiotensin-II. Den selektiva antagonismen mot angiotensin-II (AT

) receptorerna ger

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

ökningar i plasma-reninnivåerna och angiotensin-II-nivåerna och en sänkning av plasma-

aldosteronkoncentrationerna. Serumkalium påverkas ej signifikant av enbart irbesartan vid

rekommenderade doser hos patienter utan risk för obalans i elektrolyterna (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Irbesartan hämmar ej ACE (kininas-II), ett enzym som genererar angiotensin-II och som också bryter

ned bradykinin till inaktiva metaboliter. Irbesartan fordrar ej metabolisk aktivering.

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Verkningsmekanismen för den antihypertensiva effekten av ett

tiaziddiuretikum är ej fullständigt känd. Tiazider påverkar den tubulära återabsorptionen av

elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma omfattning. Den diuretiska

effekten av hydroklortiazid reducerar plasmavolymen, ökar plasmareninaktiviteten, ökar

aldosteroninsöndringen, vilket resulterar i ökade förluster av kalium och bikarbonat genom urinen och

minskade serumkaliumnivåer. Troligen på grund av blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet,

tenderar en samtidig administrering av irbesartan att motverka förlusten av kalium som förknippas

med tiaziddiuretika. Efter oral administrering av hydroklortiazid, påbörjas diuresen inom 2 timmar, når

sitt maximum efter ungefär 4 timmar och kvarstår under 6 till 12 timmar.

Kombinationen av hydroklortiazid och irbesartan ger dosrelaterade additiva blodtryckssänkningar

inom rekommenderat dosintervall. Tillägg av 12,5 mg hydroklortiazid till 300 mg irbesartan en gång

dagligen till patienter som ej kontrollerats tillräckligt på 300 mg irbesartan enbart gav en ytterligare

placebo-korrigerad diastolisk blodtryckssänkning vid dalvärdet (24 timmar efter dosering) på

6,1 mm Hg. Kombinationen av 300 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid ger totalt sett en

placebokorrigerad systolisk/diastolisk sänkning på upp till 13,6/11,5 mm Hg.

Begränsade kliniska data (7 av 22 patienter) tyder på att patienter som inte kontrolleras med

kombinationen 300 mg/12,5 mg kan göra detta då dosen ökas till 300 mg/25 mg. Hos dessa patienter

observerades en ytterligare blodtryckssänkande effekt, både systoliskt (SBP) och diastoliskt (DBP)

(13,3 respektive 8,3 mm Hg).

Dosering en gång dagligen med 150 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid gav en

systolisk/diastolisk placebokorrigerad blodtryckssänkning vid dalvärdet (24 timmar efter dosintag) på i

medeltal 12,9/6,9 mm Hg hos patienter med mild till måttlig hypertoni. Den maximala effekten

erhålles inom 3-6 timmar. Ambulatorisk blodtrycksuppföljning har visat att kombinationen 150 mg

irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid givet en gång dagligen ger en jämn reduktion av blodtrycket

under en 24-timmars period med en genomsnittlig 24 timmars placebokorrigerad systolisk/diastolisk

blodtryckssänkning på 15,8/10 mm Hg. Vid ambulatorisk blodtrycksuppföljning var dalvärdet i

förhållande till den maximala effekten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg

100%. Mätt med blodtrycksmanschett under mottagningsbesök var dalvärdet i förhållande till maximal

effekt 68% och 76% för Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg respektive Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg. Dessa 24-timmars effekter observerades utan alltför

kraftiga maximala blodtryckseffekter och är förenliga med säker och effektiv blodtryckssänkning över

doseringsintervallet en gång dagligen.

Hos patienter som inte adekvat kunnat kontrolleras på 25 mg hydroklortiazid enbart, ger tillägg av

irbesartan en ytterligare placebo-korrigerad systolisk/diastolisk reduktion av blodtrycket på i medeltal

11,1/7,2 mm Hg.

Den blodtryckssänkande effekten av irbesartan i kombination med hydroklortiazid är märkbar efter

första dosen och har till stor del framträtt inom 1-2 veckor, med maximal effekt inom 6-8 veckor. I

långtidsstudier har effekten av irbesartan/hydroklortiazid bibehållits i mer än ett år. Även om detta ej

specifikt studerats med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har ”Rebound”-hypertoni ej observerats

med irbesartan eller hydroklortiazid.

Effekten av kombinationen av irbesartan och hydroklortiazid på morbiditet och mortalitet har ej

studerats. Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid reducerar

risken för kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det föreligger ingen skillnad i terapisvar med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS oavsett ålder eller

kön. Som för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet, har svarta hypertoniker en

märkbart sämre respons på irbesartan i monoterapi. När irbesartan ges tillsammans med en låg dos

hydroklortiazid (t ex 12,5 mg dagligen) är den antihypertensiva effekten hos svarta patienter i det

närmaste samma som den hos icke-svarta patienter.

Effekt och säkerhet av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS som initial behandling vid grav hypertoni

(definierad som SeDBP ≥ 110 mmHg) utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, 8-veckors

multicenterstudie med parallella grupper och aktiv kontroll. Totalt 697 patienter randomiserades i

förhållandet 2:1 till antingen irbesartan/hydroklortiazid 150 mg/12,5 mg eller till irbesartan 150 mg

och upptitrerades (utan att mäta effekten av den lägre dosen) efter en vecka till

irbesartan/hydroklortiazid 300 mg/25 mg eller till irbesartan 300 mg.

Studien inkluderade 58% män. Patienternas medelålder var 52,5 år, 13% var ≥ 65 år och endast 2%

var ≥ 75 år gamla. Tolv procent (12%) av patienterna var diabetiker, 34% hade hyperlipidemi och den

vanligaste hjärtkärl-sjukdomen var stabil angina pectoris hos 3,5% av deltagarna.

Det huvudsakliga syftet med denna studie var att jämföra andelen patienter vars SeDBP var

kontrollerat (SeDBP < 90 mmHg) efter 5 veckors behandling. Fyrtiosju procent (47,2%) av

patienterna som fick kombinationsbehandling nådde dalvärde SeDBP < 90 mmHg jämfört med 33,2%

av patienterna som fick irbesartan (p = 0,0005). Blodtrycket vid baslinjen var i genomsnitt cirka

172/113 mmHg i vardera behandlingsgrupp och sänkningarna i SeSBP/SeDBP efter 5 veckor var

30,8/24,0 mmHg och 21,1/19,3 mmHg för irbesartan/hydroklortiazid respektive irbesartan

(p < 0,0001).

Typ och frekvens av de biverkningar som rapporterades hos patienter behandlade med kombinationen

var jämförbar med biverkningsprofilen för patienter i monoterapi. Under den 8 veckor långa

behandlingsperioden rapporterades inga fall av synkope i någon av behandlingsgrupperna. Det var

0,6% och 0% av patienterna som rapporterade hypotoni och 2,8% och 3,1% av patienterna som

rapporterade yrsel som biverkan i kombinations- respektive monoterapigruppen.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Samtidig administrering av hydroklortiazid och irbesartan har ingen effekt på respektive läkemedels

farmakokinetik.

Irbesartan och hydroklortiazid är oralt verksamma läkemedel som inte kräver biotransformering för att

utöva aktivitet. Efter oral administrering av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är den absoluta

biotillgängligheten 60-80% och 50-80% för irbesartan respektive hydroklortiazid. Föda påverkar ej

biotillgängligheten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Maximala plasmakoncentrationen uppnås

1,5-2 timmar efter oral administrering för irbesartan och efter 1-2,5 timmar för hydroklortiazid.

Plasmaproteinbindningen för irbesartan är cirka 96% med försumbar bindning till

blodcellskomponenterna. Distributionsvolymen för irbesartan är 53-93 liter. Hydroklortiazid är

proteinbundet till 68% i plasma, och den skenbara distributionsvolymen är 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan uppvisar linjär och dosproportionell farmakokinetik i dosområdet 10-600 mg. En

proportionellt mindre ökning av den orala absorptionen observerades vid doser över 600 mg; orsaken

till detta är okänd. Totala och renala clearance är 157-176 respektive 3-3,5 ml/min. Den terminala

halveringstiden vid elimination av irbesartan är 11-15 timmar. Steady state för plasmakoncentrationen

uppnås inom 3 dagar efter påbörjande av dosering en gång dagligen. Begränsad ackumulation av

irbesartan (< 20%) ses i plasma efter upprepade doser en gång dagligen. I en studie har något högre

plasmakoncentrationer av irbesartan observerats hos kvinnliga hypertoniker. Det förelåg emellertid

ingen skillnad i halveringstid och ackumulation av irbesartan. Dosjustering är ej nödvändig för

kvinnliga patienter. AUC och C

värden för irbesartan var också något högre för äldre patienter

(≥ 65 år) än för yngre (18-40 år). Den terminala halveringstiden var dock inte signifikant förändrad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Dosjusteringar är ej nödvändiga hos äldre patienter. Halveringstiden i medeltal i plasma för

hydroklortiazid har rapporterats variera mellan 5-15 timmar.

Efter oral eller intravenös administrering av

C-irbesartan utgörs 80-85% av radioaktiviteten i plasma

av oförändrat irbesartan. Irbesartan metaboliseras i levern via glukuronidkonjugering och oxidering.

Huvudmetabolit i plasma är irbesartanglukuronid (cirka 6%).

In vitro-s

tudier visar att irbesartan

primärt oxideras av cytokrom P450 enzymet CYP2C9; isoenzymet CYP3A4 har försumbar effekt.

Irbesartan och dess metaboliter elimineras både via gallan och urinen. Efter antingen oral eller

intravenös administrering av

C-irbesartan återfinns cirka 20% av radioaktiviteten i urinen och

resterande del i feces. Mindre än 2% av dosen utsöndras som oförändrat irbesartan i urinen.

Hydroklortiazid metaboliseras ej men utsöndras snabbt genom njurarna. Minst 61% av oral dos

elimineras oförändrad inom 24 timmar. Hydroklortiazid passerar placenta-, men ej blodhjärnbarriären,

och utsöndras i bröstmjölk.

Nedsatt njurfunktion:

hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter i hemodialys är de

farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Irbesartan avlägsnas ej genom

hemodialys. Hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min har halveringstiden för elimination av

hydroklortiazid rapporterats öka till 21 timmar.

Nedsatt leverfunktion:

hos patienter med mild till måttlig cirros är de farmakokinetiska parametrarna

för irbesartan ej signifikant förändrade. Studier har ej genomförts på patienter med svårt nedsatt

leverfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Irbesartan/hydroklortiazid:

den potentiella toxiciteten av irbesartan/hydroklortiazid kombinationen

efter oral administrering utvärderades hos råttor och macaque-apor i studier på upp till 6 månader.

Inga toxikologiska fynd av betydelse för terapeutisk använding hos människor sågs.

Följande förändringar, observerade hos råttor och macaque-apor, som fick irbesartan/hydroklortiazid i

kombinationen 10/10 och 90/90 mg/kg/dag, sågs också med ett av de två läkemedlen enbart och/eller

var sekundära till minskningen i blodtryck (inga signifikanta toxikologiska interaktioner

observerades):

njurförändringar, karaktäriserade av lätta ökningar i serumurea och kreatinin och

hyperplasi/hypertrofi av den juxtaglomerulära apparaten, vilket är en direkt följd av

interaktioner av irbesartan med renin-angiotensin-systemet;

lätta sänkningar av erytrocyt-parametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit);

färgförändring, sår och fokal nekros av magslemhinnan observerades hos få råttor i en

6-månaders toxicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydroklortiazid 90 mg/kg/dag, och

irbesartan/hydroklortiazid 10/10 mg/kg/dag. Dessa lesioner observerades inte hos macaque-

apor.

minskningar av serumkalium på grund av hydroklortiazid, delvis förhindrade när

hydroklortiazid gavs i kombination med irbesartan.

De flesta av de ovan nämnda effekterna tycks bero på den farmakologiska aktiviteten av irbesartan

(blockad av angiotensin-II-inducerad hämning av reninfrisättning, med stimulering av de

reninproducerande cellerna) och förekommer även med hämmare av ACE. Dessa fynd tycks ej ha

någon betydelse för använding av terapeutiska doser av irbesartan/hydroklortiazid på människa.

Inga teratogena effekter har observerats hos råttor som givits irbesartan och hydroklortiazid i

kombination i doser som givit toxicitet hos modern. Effekten av kombinationen av

irbesartan/hydroklortiazid på fertiliteten har ej utvärderats i djurstudier, eftersom det inte finns några

tecken på negativa effekter på fertiliteten på djur eller människa med vare sig irbesartan eller

hydroklortiazid givet enbart. Emellertid har en annan angiotensin-II antagonist, administrerad för sig,

påverkat fertilitetsparametrar hos djur. Dessa fynd observerades också med lägre doser av denna

angiotensin-II antagonist när denna gavs i kombination med hydroklortiazid.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det fanns inga tecken på mutagenicitet eller klastogenicitet med kombinationen

irbesartan/hydroklortiazid. Den carcinogena potentialen med irbesartan och hydroklortiazid i

kombination har ej utvärderats i djurstudier.

Irbesartan:

inga tecken på systemtoxicitet eller onormal toxicitet på målorgan förelåg vid kliniskt

relevanta doser. I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser av irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag

hos råttor och ≥ 100 mg/kg/dag hos macaque-apor) en sänkning av laboratorievärden för röda

blodkroppar (erytrocyter, hemoglobin, hemotokrit). Hos råttor och macaque-apor inducerade

irbesartan i mycket höga doser (≥ 500 mg/kg/dag) degenerativa förändringar i njurarna (såsom

interstitiell nefrit, tubulär dilatation, basofila tubuli, ökade plasmakoncentrationer av urinämne och

kreatinin) vilka anses sekundära till den hypotensiva effekten av läkemedlet som medförde minskad

renal perfusion. Vidare inducerade irbesartan hyperplasi/hypertrofi av de juxtaglomerulära cellerna

(hos råttor vid doser ≥ 90 mg/kg/dag, hos macaque-apor vid doser på ≥ 10 mg/kg/dag). Alla dessa

förändringar ansågs orsakade av den farmakologiska effekten av irbesartan. Vid terapeutiska doser av

irbesartan till människa, synes hyperplasin/hypertrofin av de juxtaglomerulära cellerna ej ha någon

relevans.

Det fanns inga tecken på mutagenicitet, klastogenicitet eller karcinogenicitet.

Djurstudier med irbesartan visade på råttfoster övergående toxiska effekter (förstorat njurbäcken,

hydrouretär eller subkutant ödem), som försvann efter födseln. Hos kaniner observerades abort eller

tidig resorption vid doser, som hos modern orsakade signifikant toxicitet inklusive död. Inga

teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin.

Hydroklortiazid:

även om osäkra tecken på genotoxicitet eller karcinogenicitet setts i en del

experimentella modeller, så har omfattande klinisk erfarenhet med hydroklortiazid ej visat på ett

samband mellan dess användning och en ökning av cancer.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Hypromellos

Kiseldioxid

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Titandioxid

Makrogol 3000

Röd och gul järnoxid

Karnaubavax

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i orginalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kartonger med 14 filmdragerade tabletter; 1 blisterkarta med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 28 filmdragerade tabletter; 2 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 56 filmdragerade tabletter; 4 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 84 filmdragerade tabletter; 6 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 98 filmdragerade tabletter; 7 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 56 x 1 filmdragerade tabletter; 7 blisterkartor med vardera 8 x 1 filmdragerade tabletter

i PVC/PVDC/Aluminiumfolie perforerad endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/06/369/011-016

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 19 januari 2007

Datum för senaste förnyelse:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter.

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne:

Varje filmdragerad tablett innehåller 89,5 mg laktos (som laktosmonohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Persikofärgad, bikonvex, oval, med ett hjärta inpräglat på ena sidan och nummer 2876 ingraverat på

den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni.

Denna kombinationstablett är indicerad för vuxna patienter vars blodtryck ej är tillfredsställande

kontrollerat på irbesartan eller hydroklortiazid i monoterapi (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tas en gång dagligen, med eller utan föda.

Dostitrering med de enskilda komponenterna (dvs irbesartan och hydroklortiazid) kan rekommenderas.

När det anses kliniskt lämpligt kan direkt byte från monoterapi till de fasta kombinationerna

övervägas:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan ges till patienter vars blodtryck ej är

tillfredsställande kontrollerat med hydroklortiazid eller irbesartan 150 mg i monoterapi.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kan ges till patienter otillräckligt

kontrollerade med irbesartan 300 mg eller med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS 150 mg/12,5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kan ges till patienter otillräckligt

kontrollerade med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg.

Doser högre än 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid en gång dagligen kan ej rekommenderas.

Vid behov, kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ges tillsammans med ett annat

blodtryckssänkande läkemedel (se avsnitt 4.5).

Nedsatt njurfunktion:

p g a innehållet av hydroklortiazid rekommenderas inte Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance

< 30 ml/min). Loop-diuretika är att föredra framför tiazider till denna patientkategori. Ingen

dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion vilkas renala kreatininclearance är

≥ 30 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt leverfunktion: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är ej indicerat till patienter med svårt

nedsatt leverfunktion. Tiazider bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion.

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med mild till måttlig nedsättning av leverfunktion (se

avsnitt 4.3).

Äldre patienter:

ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter.

Pediatriska patienter: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas inte till barn och

ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1), eller mot

andra sulfonamidderivat (hydroklortiazid är ett sulfonamidderiverat läkemedel)

Graviditet i andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.4 och 4.6)

Svår njursufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktär hypokalemia, hyperkalcemi

Svår leverinsufficiens, biliär cirros och gallstas

4.4

Varningar och försiktighet

Hypotension - Dehydrerade patienter:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har i sällsynta fall

förknippats med symtomatisk hypotension hos hypertoniker utan andra riskfaktorer för hypotoni.

Symtomatisk hypotension kan förväntas uppträda hos patienter med hypovolemi och/eller natriumbrist

efter kraftig diuretikabehandling, dietär saltreduktion, diarré eller kräkningar. Innan behandling med

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras.

Njurartärstenos - Renovaskulär hypertoni:

det finns en ökad risk för allvarlig hypotension och

njurinsufficiens, när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda

fungerande njure, behandlas med ACE-hämmare eller angiotensin-II receptor antagonister. Även om

detta inte är dokumenterat med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, bör en liknande effekt förutses.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation:

när Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS användes till

patienter med nedsatt njurfunktion, rekommenderas periodisk kontroll av serumkalium-,

serumkreatinin- och serumurinsyranivåerna. Det finns ingen erfarenhet av behandling med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS bör inte användas på patienter med svårt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3). Tiaziddiuretika-associerad azotemi kan inträffa hos

patienter med försämrad njurfunktion. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt

njurfunktion vilkas kreatininclearance är ≥ 30 ml/min. Emellertid bör denna kombinationstablett ges

med försiktighet till patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance

≥ 30 ml/min men < 60 ml/min).

Nedsatt

leverfunktion:

tiazider bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion

eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre förändringar av vätske- och elektrolytbalansen kan

utlösa leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hos

patienter med nedsatt leverfunktion.

Aorta- mitralklaffstenos, obstruktiv hypertrof kardiomyopati:

liksom med andra kärldilaterare, skall

särskild försiktighet iakttagas hos patienter med aorta- eller mitralklaffstenos, eller obstruktiv

hypertrof kardiomyopati.

Primär aldosteronism:

patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på

blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensinsystemet. Därför

rekommenderas inte användning av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabola och endokrina effekter: tiazidterapi kan försämra glukostoleransen. Hos diabetiker kan

därför dosjustering behöva göras av insulin eller perorala antidiabetika. Latent diabetes mellitus kan

kliniskt manifesteras under tiazidbehandling.

Ökningar i kolesterol- och triglyceridnivåer har förknippats med behandling med tiaziddiuretika;

emellertid har minimala eller inga effekter rapporterats vid dosen 12,5 mg som Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, innehåller.

Hyperurikemi kan förekomma eller manifest gikt kan utlösas hos vissa patienter som erhåller tiazid-

behandling.

Elektrolytrubbningar: i

likhet med patienter som får diuretikabehandling, bör periodisk bestämning av

serumelektrolyter göras vid lämpliga intervaller.

Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka vätske- eller elektrolytförändringar (hypokalemi,

hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningstecken på vätske- eller elektrolytförändringar är

muntorrhet, törst, svaghet, slöhet, sömnighet, rastlöshet, muskelsmärta eller -kramper, muskeltrötthet,

hypotension, oliguri, takykardi och gastrointestinala störningar såsom illamående eller kräkningar.

Även om hypokalemi kan utvecklas genom användning av tiaziddiuretika, så kan samtidig behandling

med irbesartan reducera diuretikainducerad hypokalemi.

Risken för hypokalemia är störst hos patienter med levercirros, patienter med påskyndad diures,

patienter som oralt intager en inadekvat mängd elektrolyter och hos patienter som får samtidig

behandling med kortikosterioder eller ACTH. Däremot, beroende på irbesartan-komponenten i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, skulle hyperkalemi kunna uppkomma, särskilt vid

njurinsufficiens och/eller hjärtsvikt och diabetes mellitus. Lämplig kontroll av serum-kalium hos risk-

patienter rekommenderas. Kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller kaliuminnehållande

saltersättningsmedel bör användas med försiktighet tillsammans med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS (se avsnitt 4.5).

Det finns inga tecken på att irbesartan skulle kunna reducera eller förebygga diuretika-inducerad

hyponatremi. Kloridbrist är i allmänhet mild och kräver vanligen inte behandling.

Tiazider kan minska utsöndringen av kalcium i urin och orsaka, i frånvaro av kända rubbningar i

kalciummetabolismen, intermittent och lätt förhöjning av serumkalcium-nivåerna. Uttalad

hyperkalcemi kan vara bevis på dold hyperparathyreoidism. Tiazider skall utsättas innan tester av

parathyreoideafunktionen genomförs.

Tiazider har visat sig öka utsöndringen av magnesium i urin, vilket kan resultera i hypomagnesemi.

Litium:

kombinationen av litium och Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas ej (se

avsnitt 4.5).

Anti

-

dopingtest:

innehållet av hydroklortiazid i detta läkemedel kan ge ett positivt analysresultat vid

doping-test.

Allmänt: hos patienter, vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i

renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande

njursjukdom, inklusive njurartärsstenos) har behandling med ACE-hämmare eller angiotensin-II

receptor antagonister, som påverkar detta system förknippats med akut hypotension, azotemi, oliguri

eller i sällsynta fall akut njursvikt. I likhet med alla blodtryckssänkande läkemedel, kan alltför kraftig

blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiomyopati eller ischemisk kardiovaskulär

sjukdom orsaka en hjärtinfarkt eller slaganfall.

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan inträffa hos patienter med eller utan anamnes på

allergi eller bronkialastma, men är mest trolig hos patienter med en sådan anamnes.

Försämring eller aktivering av systemisk lupus erytematosus har rapporterats med användning av

tiaziddiuretika.

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats med tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om en

fotosensitivitetsreaktion uppträder under behandling, rekommenderas att behandlingen avbryts. Om ett

återinsättande av diuretikabehandlingen bedöms nödvändig, rekommenderas att utsatta områden

skyddas mot sol eller artificiellt UVA.

Graviditet

behandling med Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under

graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRAs anses nödvändig, bör patienter som planerar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad

för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas

direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Laktos:

detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd

bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller

glukosgalaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra

antihypertensiva medel:

den antihypertensiva effekten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

kan ökas vid samtidig administration av andra antihypertensiva läkemedel. Irbesartan och

hydroklortiazid (i doser upp till 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid) har med bibehållen säkerhet

givits tillsammans med andra antihypertensiva läkemedel inklusive kalcium-antagonister och

betareceptorblockerare. Tidigare behandling med högdos-diuretika kan resultera i minskad

plasmavolym och risk för hypotension när behandling med irbesartan med eller utan tiaziddiuretika

inledes såvida inte den minskade plasmavolymen korrigerats först (se avsnitt 4.4).

Litium:

reversibla ökningar av serumlitiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig

användning av litium med ACE-hämmare. Liknande effekter har hittills rapporterats i mycket sällsynta

fall med irbesartan. Dessutom reduceras litiumclearance av tiazider vilket innebär att risken för

litiumtoxicitet skulle kunna vara ökad med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Därför är

kombinationen av litium och Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS inte att rekommendera (se

avsnitt 4.4). Om kombinationen bedöms nödvändig rekommenderas noggrann kontroll av

serumlitiumnivåerna.

Läkemedel som påverkar kalium:

den kaliumutarmande effekten av hydroklortiazid är försvagad

genom den kaliumsparande effekten av irbesartan. Denna effekt av hydroklortiazid på serumkalium

skulle emellertid kunna förväntas att bli förstärkt av andra läkemedel som förknippats med

kaliumförluster och hypokalemi (som t ex andra kalium-diuretika, laxermedel, amfotericin,

karbenoxolon, G penicillin-natrium). Erfarenheter av användning av andra läkemedel, som motverkar

renin-angiotensinsystemet, har dock visat att samtidig användning av kaliumsparande diuretika,

kaliumsupplement, saltersättningsmedel som innehåller kalium eller andra läkemedel, som kan höja

serumkaliumnivåerna (t ex heparinnatrium), kan medföra ökningar i serumkalium-koncentrationen.

Adekvat monitorering av serumkalium rekommenderas hos riskpatienter (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som påverkas av serumkaliumförändringar:

periodisk kontroll av serumkaliumnivåerna

rekommenderas när Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ges med läkemedel som påverkas negativt

av störningar i serumkaliumnivåerna (t ex digitalisglykosider, antiarytmika).

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

:

när angiotensin II-antagonister ges samtidigt med icke-

steroida antiinflammatoriska läkemedel (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g/dag)

och icke-selektiva NSAIDs) kan den antihypertensiva effekten försvagas.

Som för ACE-hämmare, kan samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAIDs leda till

en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av

serumkalium, särskilt hos patienter med redan dålig njurfunktion. Kombinationen skall ges med

försiktighet, särskilt till äldre. Patienterna skall vara adekvat hydrerade och det bör övervägas att

kontrollera njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Övrig information om interaktioner med irbesartan:

i kliniska studier påverkades inte irbesartans

farmakokinetik av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseras huvudsakligen av CYP2C9 och i mindre

utsträckning genom glukuronidering. Inga signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska

interaktioner observerades då irbesartan gavs samtidigt med warfarin, ett läkemedel som metaboliseras

av CYP2C9. Effekten av CYP2C9-inducerare, såsom rifampicin, på irbesartans farmakokinetik har

inte utvärderats. Digoxins farmakokinetik påverkades inte vid samtidig administrering av irbesartan.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Övrig information om interaktioner med hydroklortiazid: vid samtidig administrering kan följande

läkemedel interagera med tiaziddiuretika:

Alkohol:

förstärkning av ortostatisk hypotension kan inträffa;

Antidiabetika (orala läkemedel och insuliner):

dosjustering av det antidiabetiska läkemedlet kan

krävas (se avsnitt 4.4);

Kolestyramin och kolestipol resiner:

absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av

anjonbytare;

Kortikosteroider, ACTH:

elektrolyt-utarmning, särskilt hypokalemi, kan förstärkas;

Digitalis glykosider:

tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi befrämjar uppkomsten av

digitalis-inducerade hjärt-arytmier (se avsnitt 4.4);

Icke-steroida anti-inflammatoriska medel:

administrering av icke-steroida anti-inflammatoriska medel

kan reducera den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika hos vissa

patienter;

Pressorsubstanser (t ex noradrenalin):

effekten av pressor-aminer kan minska, men inte i sådan

utsträckning att användning av dessa uteslutes;

Icke-depolariserande muskelavslappnande medel

(t ex tubokurarin):

effekten av icke-depolariserande

muskelavslappnande medel kan förstärkas av hydroklortiazid;

Medel mot gikt:

dosjusteringar av läkemedel mot gikt kan bli nödvändiga då hydroklortizid kan höja

urinsyranivåerna i serum. Dosökning av probenecid eller sulfinpyrazon kan bli nödvändig; samtidigt

intag av tiazid-diuretika kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol;

Kalciumsalter:

tiaziddiuretika kan öka serumkalciumnivåerna p g a minskad utsöndring. Om

kalciumsupplement eller kalciumsparande läkemedel (såsom vitamin D behandling) måste ges, så bör

kalciumnivåerna kontrolleras och kalciumdosen justeras i enlighet därmed;

Andra interaktioner:

den hypoglykemiska effekten av beta-blockerare och diazoxid kan förstärkas av

tiazider. Antikolinergika (t ex atropin, beperiden) kan öka biotillgängligheten av tiazid-diuretika

genom att minska den gastrointestinala motiliteten och magens tömningshastighet. Tiazider kan öka

risken för biverkningar orsakat av amantadin. Tiazider kan minska den renala utsöndringen av

cytotoxiska läkemedel (som t ex cyklosfosfamid, metotrexat) samt potentiera deras myelosuppressiva

effekter.

4.6

Graviditet och amning

Graviditet:

AIIRAs bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). AIIRAs är

kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE hämmare under

graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Det finns inga

kontrollerade epidemiologiska data rörande risken för Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs),

men motsvarande risker kan finnas för denna läkemedelgrupp. Om inte fortsatt AIIRAs behandling

anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande

behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid

konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ

behandling påbörjas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det är känt att behandling med AIIRAs under andra och tredje trimestern kan inducera human

fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal

toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för AIIRAs förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas

ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt AIIRAs bör observeras noggrant med avseende på hypertension (se

avsnitt 4.3 och 4.4).

Tiazider passerar placentabarriären och återfinns i blod i navelsträng. De kan orsaka minskad

placentagenomblödning, elektrolyt-rubbningar hos fostret och möjligen andra reaktioner som har

inträffat hos vuxna. Fall av neonatal trombocytopeni, eller gulsot hos fostret eller det nyfödda barnet

har rapporterats vid tiazid-terapi till modern. Då Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS innehåller

hydroklortiazid rekommenderas det inte under första trimestern av graviditeten. Byte till lämplig

alternativ behandling bör genomföras före en planerad graviditet.

Amning:

Eftersom ingen information angående användning av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under

amning finns, rekommenderas inte Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS utan i stället är alternativa

behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning

av nyfödda eller prematura barn.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Baserat på dess

farmakodynamiska egenskaper är det ej troligt att Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påverkar

denna förmåga. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner, bör hänsyn tagas till att

tillfällig yrsel eller trötthet kan inträffa under behandling av hypertoni.

4.8

Biverkningar

Kombinationen irbesartan/hydroklortiazid:

Tabell 1 visar biverkningar som sågs i spontanrapportering och i placebokontrollerade studier, där 898

hypertonipatienter behandlades med olika doser (intervall: 37,5 mg/6,25 mg till 300 mg/25 mg

irbesartan/hydroklortiazid).

Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention:

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100);

sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom

varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1:

Biverkningar i placebokontrollerade studier och spontana rapporter*

Vanliga:

ökning av s-urea (BUN), kreatinin och

kreatinkinas

Undersökningar:

Mindre vanliga:

minskat serumkalium och natrium

Hjärtat:

Mindre vanliga:

synkope, hypotoni, takykardi, ödem

Vanliga:

yrsel

Mindre vanliga:

ortostatisk yrsel

Centrala och perifera

nervsystemet:

Ingen känd

frekvens:

huvudvärk

Öron och balansorgan:

Ingen känd

frekvens:

tinnitus

Andningsvägar, bröstkorg

ochmediastinum:

Ingen känd

frekvens:

hosta

Vanliga:

illamående/kräkningar

Mindre vanliga:

diarré

Magtarmkanalen:

Ingen känd

dyspepsi, dysgeusi

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

frekvens:

Vanliga:

förändrad miktion

Njurar och urinvägar:

Ingen känd

frekvens:

nedsatt njurfunktion, inklusive enstaka fall av

njursvikt hos riskpatienter (se avsnitt 4.4)

Mindre vanliga:

svullnad av extremiteter

Muskuloskeletala systemet och

bindväv:

Ingen känd

frekvens:

artralgi, myalgi

Metabolism och nutrition:

Ingen känd

frekvens:

hyperkalemi

Blodkärl:

Mindre vanliga:

rodnad

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Vanliga:

trötthet

Immunsystemet:

Ingen känd

frekvens:

fall av överkänslighetsreaktioner såsom

angioödem, hudutslag och urtikaria

Lever och gallvägar:

Ingen känd

frekvens:

hepatit, störd leverfunktion

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel:

Mindre vanliga:

sexuell dysfunktion, förändring av libido

* Frekvensen av biverkningar som inkommit genom spontana rapporter beskrivs som "ingen känd

frekvens"

Ytterligare information om de enskilda substanserna:

förutom de biverkningar som listats ovan för

kombinationsprodukten kan andra biverkningar, som tidigare rapporterats för någon av de enskilda

komponenterna, utgöra möjliga biverkningar för Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tabell 2 och 3

nedan beskriver biverkningar som rapporterats för de enskilda komponenterna i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS.

Tabell 2:

Biverkningar rapporterade vid användning av

irbesartan

i monoterapi

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Mindre vanliga:

bröstsmärtor

Tabell 3:

Biverkningar (oavsett orsakssamband med läkemedlet) rapporterade vid användning av

hydroklortiazid

i monoterapi

Undersökningar:

Ingen känd

frekvens:

elektrolytrubbningar (inklusive hypokalemi

och hyponatremi, se avsnitt 4.4),

hyperurikemi, glukosuri, hyperglukemi,

ökade kolesterol- och triglyceridnivåer

Hjärtat:

Ingen känd

frekvens:

hjärtarytmier

Blodet och lymfsystemet:

Ingen känd

frekvens:

aplastisk anemi, benmärgsdepression,

neutropeni/agranulocytos, hemolytisk anemi,

leukopeni, trombocytopeni

Centrala och perifera

nervsystemet:

Ingen känd

frekvens:

vertigo, parestesier, yrsel, rastlöshet

Ögon:

Ingen känd

frekvens:

övergående dimsyn, xantopsi

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum:

Ingen känd

frekvens:

andningspåverkan (inkluderande pneumoni

och lungödem)

Magtarmkanalen:

Ingen känd

frekvens:

pankreatit, anorexi, diarré, obstipation,

magbesvär, sialoadenit, aptitförlust

Njurar och urinvägar:

Ingen känd

frekvens:

interstitiell nefrit, njursvikt

Hud och subkutan vävnad:

Ingen känd

frekvens:

anafylaktiska reaktioner, toxisk epidermal

nekrolys, nekrotiserande angit (vaskulit,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

kutan vaskulit), kutan lupus erytematosus-

liknande hudreaktioner, reaktivering av kutan

lupus erytematosus,

fotosensitivitetsreaktioner, hudutslag,

urtikaria

Muskuloskeletala systemet och

bindväv:

Ingen känd

frekvens:

svaghet, muskelkramper

Blodkärl:

Ingen känd

frekvens:

postural hypotension

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Ingen känd

frekvens:

feber

Lever och gallvägar:

Ingen känd

frekvens:

gulsot (intrahepatisk gallstas)

Psykiska störningar:

Ingen känd

frekvens:

depression, sömnstörningar

Dosberoende biverkningar av hydroklortiazid (särskilt elektrolytrubbningar) kan öka då dosen

hydroklortiazid höjs.

4.9

Överdosering

Ingen specifik information finns om behandling av överdosering med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS. Patienten skall övervakas noggrant, och behandlingen bör vara symtomatisk och

understödjande. Hanteringen beror på tiden sedan intagandet och symtomens svårighetsgrad.

Föreslagna åtgärder inkluderar framkallande av kräkning och/eller magsköljning. Aktivt kol kan vara

användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin bör följas frekvent. Om

hypotension inträffar, bör patienten läggas ner, och snabbt tillföras salt och volymersättningsmedel.

De troligaste effekterna av överdosering med irbesartan kan förväntas vara hypotension och takykardi;

bradykardi skulle också kunna inträffa.

Överdosering med hydroklortiazid är associerad med elektrolytutarmning (hypokalemi, hypokloremi,

hyponatremi) och dehydrering som ett resultat av alltför stark diures. De vanligaste tecknen och

symtomen på överdosering är illamående och dåsighet. Hypokalemi kan resultera i muskelspasmer

och/eller accentuera arytmier i samband med samtidigt bruk av digitalis eller vissa antiarytmiska

läkemedel.

Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys. I vilken mån hydroklortiazid avlägsnas genom hemodialys

är inte fastställt.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: angiotensin-II receptor antagonist, kombination

ATC-kod: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en kombination av en angiotensin-II receptor antagonist,

irbesartan, och ett tiazid-diuretikum, hydroklortiazid. Kombinationen av dessa substanser har en

additiv blodtryckssänkande effekt, genom att reducera blodtrycket mer än de enskilda komponenterna

var för sig.

Irbesartan är en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II receptorantagonist (typ AT

). Den förväntas

blockera alla effekter av angiotensin-II, medierade via AT

receptorn, oberoende av källa eller

syntesväg för angiotensin-II. Den selektiva antagonismen mot angiotensin-II (AT

) receptorerna ger

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

ökningar i plasma-reninnivåerna och angiotensin-II-nivåerna och en sänkning av plasma-

aldosteronkoncentrationerna. Serumkalium påverkas ej signifikant av enbart irbesartan vid

rekommenderade doser hos patienter utan risk för obalans i elektrolyterna (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Irbesartan hämmar ej ACE (kininas-II), ett enzym som genererar angiotensin-II och som också bryter

ned bradykinin till inaktiva metaboliter. Irbesartan fordrar ej metabolisk aktivering.

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Verkningsmekanismen för den antihypertensiva effekten av ett

tiaziddiuretikum är ej fullständigt känd. Tiazider påverkar den tubulära återabsorptionen av

elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma omfattning. Den diuretiska

effekten av hydroklortiazid reducerar plasmavolymen, ökar plasmareninaktiviteten, ökar

aldosteroninsöndringen, vilket resulterar i ökade förluster av kalium och bikarbonat genom urinen och

minskade serumkaliumnivåer. Troligen på grund av blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet,

tenderar en samtidig administrering av irbesartan att motverka förlusten av kalium som förknippas

med tiaziddiuretika. Efter oral administrering av hydroklortiazid, påbörjas diuresen inom 2 timmar, når

sitt maximum efter ungefär 4 timmar och kvarstår under 6 till 12 timmar.

Kombinationen av hydroklortiazid och irbesartan ger dosrelaterade additiva blodtryckssänkningar

inom rekommenderat dosintervall. Tillägg av 12,5 mg hydroklortiazid till 300 mg irbesartan en gång

dagligen till patienter som ej kontrollerats tillräckligt på 300 mg irbesartan enbart gav en ytterligare

placebo-korrigerad diastolisk blodtryckssänkning vid dalvärdet (24 timmar efter dosering) på

6,1 mm Hg. Kombinationen av 300 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid ger totalt sett en

placebokorrigerad systolisk/diastolisk sänkning på upp till 13,6/11,5 mm Hg.

Begränsade kliniska data (7 av 22 patienter) tyder på att patienter som inte kontrolleras med

kombinationen 300 mg/12,5 mg kan göra detta då dosen ökas till 300 mg/25 mg. Hos dessa patienter

observerades en ytterligare blodtryckssänkande effekt, både systoliskt (SBP) och diastoliskt (DBP)

(13,3 respektive 8,3 mm Hg).

Dosering en gång dagligen med 150 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid gav en

systolisk/diastolisk placebokorrigerad blodtryckssänkning vid dalvärdet (24 timmar efter dosintag) på i

medeltal 12,9/6,9 mm Hg hos patienter med mild till måttlig hypertoni. Den maximala effekten

erhålles inom 3-6 timmar. Ambulatorisk blodtrycksuppföljning har visat att kombinationen 150 mg

irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid givet en gång dagligen ger en jämn reduktion av blodtrycket

under en 24-timmars period med en genomsnittlig 24 timmars placebokorrigerad systolisk/diastolisk

blodtryckssänkning på 15,8/10 mm Hg. Vid ambulatorisk blodtrycksuppföljning var dalvärdet i

förhållande till den maximala effekten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg

100%. Mätt med blodtrycksmanschett under mottagningsbesök var dalvärdet i förhållande till maximal

effekt 68% och 76% för Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg respektive Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg. Dessa 24-timmars effekter observerades utan alltför

kraftiga maximala blodtryckseffekter och är förenliga med säker och effektiv blodtryckssänkning över

doseringsintervallet en gång dagligen.

Hos patienter som inte adekvat kunnat kontrolleras på 25 mg hydroklortiazid enbart, ger tillägg av

irbesartan en ytterligare placebo-korrigerad systolisk/diastolisk reduktion av blodtrycket på i medeltal

11,1/7,2 mm Hg.

Den blodtryckssänkande effekten av irbesartan i kombination med hydroklortiazid är märkbar efter

första dosen och har till stor del framträtt inom 1-2 veckor, med maximal effekt inom 6-8 veckor. I

långtidsstudier har effekten av irbesartan/hydroklortiazid bibehållits i mer än ett år. Även om detta ej

specifikt studerats med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har ”Rebound”-hypertoni ej observerats

med irbesartan eller hydroklortiazid.

Effekten av kombinationen av irbesartan och hydroklortiazid på morbiditet och mortalitet har ej

studerats. Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid reducerar

risken för kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det föreligger ingen skillnad i terapisvar med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS oavsett ålder eller

kön. Som för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet, har svarta hypertoniker en

märkbart sämre respons på irbesartan i monoterapi. När irbesartan ges tillsammans med en låg dos

hydroklortiazid (t ex 12,5 mg dagligen) är den antihypertensiva effekten hos svarta patienter i det

närmaste samma som den hos icke-svarta patienter.

Effekt och säkerhet av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS som initial behandling vid grav hypertoni

(definierad som SeDBP ≥ 110 mmHg) utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, 8-veckors

multicenterstudie med parallella grupper och aktiv kontroll. Totalt 697 patienter randomiserades i

förhållandet 2:1 till antingen irbesartan/hydroklortiazid 150 mg/12,5 mg eller till irbesartan 150 mg

och upptitrerades (utan att mäta effekten av den lägre dosen) efter en vecka till

irbesartan/hydroklortiazid 300 mg/25 mg eller till irbesartan 300 mg.

Studien inkluderade 58% män. Patienternas medelålder var 52,5 år, 13% var ≥ 65 år och endast 2%

var ≥ 75 år gamla. Tolv procent (12%) av patienterna var diabetiker, 34% hade hyperlipidemi och den

vanligaste hjärtkärl-sjukdomen var stabil angina pectoris hos 3,5% av deltagarna.

Det huvudsakliga syftet med denna studie var att jämföra andelen patienter vars SeDBP var

kontrollerat (SeDBP < 90 mmHg) efter 5 veckors behandling. Fyrtiosju procent (47,2%) av

patienterna som fick kombinationsbehandling nådde dalvärde SeDBP < 90 mmHg jämfört med 33,2%

av patienterna som fick irbesartan (p = 0,0005). Blodtrycket vid baslinjen var i genomsnitt cirka

172/113 mmHg i vardera behandlingsgrupp och sänkningarna i SeSBP/SeDBP efter 5 veckor var

30,8/24,0 mmHg och 21,1/19,3 mmHg för irbesartan/hydroklortiazid respektive irbesartan

(p < 0,0001).

Typ och frekvens av de biverkningar som rapporterades hos patienter behandlade med kombinationen

var jämförbar med biverkningsprofilen för patienter i monoterapi. Under den 8 veckor långa

behandlingsperioden rapporterades inga fall av synkope i någon av behandlingsgrupperna. Det var

0,6% och 0% av patienterna som rapporterade hypotoni och 2,8% och 3,1% av patienterna som

rapporterade yrsel som biverkan i kombinations- respektive monoterapigruppen.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Samtidig administrering av hydroklortiazid och irbesartan har ingen effekt på respektive läkemedels

farmakokinetik.

Irbesartan och hydroklortiazid är oralt verksamma läkemedel som inte kräver biotransformering för att

utöva aktivitet. Efter oral administrering av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är den absoluta

biotillgängligheten 60-80% och 50-80% för irbesartan respektive hydroklortiazid. Föda påverkar ej

biotillgängligheten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Maximala plasmakoncentrationen uppnås

1,5-2 timmar efter oral administrering för irbesartan och efter 1-2,5 timmar för hydroklortiazid.

Plasmaproteinbindningen för irbesartan är cirka 96% med försumbar bindning till

blodcellskomponenterna. Distributionsvolymen för irbesartan är 53-93 liter. Hydroklortiazid är

proteinbundet till 68% i plasma, och den skenbara distributionsvolymen är 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan uppvisar linjär och dosproportionell farmakokinetik i dosområdet 10-600 mg. En

proportionellt mindre ökning av den orala absorptionen observerades vid doser över 600 mg; orsaken

till detta är okänd. Totala och renala clearance är 157-176 respektive 3-3,5 ml/min. Den terminala

halveringstiden vid elimination av irbesartan är 11-15 timmar. Steady state för plasmakoncentrationen

uppnås inom 3 dagar efter påbörjande av dosering en gång dagligen. Begränsad ackumulation av

irbesartan (< 20%) ses i plasma efter upprepade doser en gång dagligen. I en studie har något högre

plasmakoncentrationer av irbesartan observerats hos kvinnliga hypertoniker. Det förelåg emellertid

ingen skillnad i halveringstid och ackumulation av irbesartan. Dosjustering är ej nödvändig för

kvinnliga patienter. AUC och C

värden för irbesartan var också något högre för äldre patienter

(≥ 65 år) än för yngre (18-40 år). Den terminala halveringstiden var dock inte signifikant förändrad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Dosjusteringar är ej nödvändiga hos äldre patienter. Halveringstiden i medeltal i plasma för

hydroklortiazid har rapporterats variera mellan 5-15 timmar.

Efter oral eller intravenös administrering av

C-irbesartan utgörs 80-85% av radioaktiviteten i plasma

av oförändrat irbesartan. Irbesartan metaboliseras i levern via glukuronidkonjugering och oxidering.

Huvudmetabolit i plasma är irbesartanglukuronid (cirka 6%).

In vitro-s

tudier visar att irbesartan

primärt oxideras av cytokrom P450 enzymet CYP2C9; isoenzymet CYP3A4 har försumbar effekt.

Irbesartan och dess metaboliter elimineras både via gallan och urinen. Efter antingen oral eller

intravenös administrering av

C-irbesartan återfinns cirka 20% av radioaktiviteten i urinen och

resterande del i feces. Mindre än 2% av dosen utsöndras som oförändrat irbesartan i urinen.

Hydroklortiazid metaboliseras ej men utsöndras snabbt genom njurarna. Minst 61% av oral dos

elimineras oförändrad inom 24 timmar. Hydroklortiazid passerar placenta-, men ej blodhjärnbarriären,

och utsöndras i bröstmjölk.

Nedsatt njurfunktion:

hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter i hemodialys är de

farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Irbesartan avlägsnas ej genom

hemodialys. Hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min har halveringstiden för elimination av

hydroklortiazid rapporterats öka till 21 timmar.

Nedsatt leverfunktion:

hos patienter med mild till måttlig cirros är de farmakokinetiska parametrarna

för irbesartan ej signifikant förändrade. Studier har ej genomförts på patienter med svårt nedsatt

leverfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Irbesartan/hydroklortiazid:

den potentiella toxiciteten av irbesartan/hydroklortiazid kombinationen

efter oral administrering utvärderades hos råttor och macaque-apor i studier på upp till 6 månader.

Inga toxikologiska fynd av betydelse för terapeutisk använding hos människor sågs.

Följande förändringar, observerade hos råttor och macaque-apor, som fick irbesartan/hydroklortiazid i

kombinationen 10/10 och 90/90 mg/kg/dag, sågs också med ett av de två läkemedlen enbart och/eller

var sekundära till minskningen i blodtryck (inga signifikanta toxikologiska interaktioner

observerades):

njurförändringar, karaktäriserade av lätta ökningar i serumurea och kreatinin och

hyperplasi/hypertrofi av den juxtaglomerulära apparaten, vilket är en direkt följd av

interaktioner av irbesartan med renin-angiotensin-systemet;

lätta sänkningar av erytrocyt-parametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit);

färgförändring, sår och fokal nekros av magslemhinnan observerades hos få råttor i en

6-månaders toxicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydroklortiazid 90 mg/kg/dag, och

irbesartan/hydroklortiazid 10/10 mg/kg/dag. Dessa lesioner observerades inte hos macaque-

apor.

minskningar av serumkalium på grund av hydroklortiazid, delvis förhindrade när

hydroklortiazid gavs i kombination med irbesartan.

De flesta av de ovan nämnda effekterna tycks bero på den farmakologiska aktiviteten av irbesartan

(blockad av angiotensin-II-inducerad hämning av reninfrisättning, med stimulering av de

reninproducerande cellerna) och förekommer även med hämmare av ACE. Dessa fynd tycks ej ha

någon betydelse för använding av terapeutiska doser av irbesartan/hydroklortiazid på människa.

Inga teratogena effekter har observerats hos råttor som givits irbesartan och hydroklortiazid i

kombination i doser som givit toxicitet hos modern. Effekten av kombinationen av

irbesartan/hydroklortiazid på fertiliteten har ej utvärderats i djurstudier, eftersom det inte finns några

tecken på negativa effekter på fertiliteten på djur eller människa med vare sig irbesartan eller

hydroklortiazid givet enbart. Emellertid har en annan angiotensin-II antagonist, administrerad för sig,

påverkat fertilitetsparametrar hos djur. Dessa fynd observerades också med lägre doser av denna

angiotensin-II antagonist när denna gavs i kombination med hydroklortiazid.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det fanns inga tecken på mutagenicitet eller klastogenicitet med kombinationen

irbesartan/hydroklortiazid. Den carcinogena potentialen med irbesartan och hydroklortiazid i

kombination har ej utvärderats i djurstudier.

Irbesartan:

inga tecken på systemtoxicitet eller onormal toxicitet på målorgan förelåg vid kliniskt

relevanta doser. I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser av irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag

hos råttor och ≥ 100 mg/kg/dag hos macaque-apor) en sänkning av laboratorievärden för röda

blodkroppar (erytrocyter, hemoglobin, hemotokrit). Hos råttor och macaque-apor inducerade

irbesartan i mycket höga doser (≥ 500 mg/kg/dag) degenerativa förändringar i njurarna (såsom

interstitiell nefrit, tubulär dilatation, basofila tubuli, ökade plasmakoncentrationer av urinämne och

kreatinin) vilka anses sekundära till den hypotensiva effekten av läkemedlet som medförde minskad

renal perfusion. Vidare inducerade irbesartan hyperplasi/hypertrofi av de juxtaglomerulära cellerna

(hos råttor vid doser ≥ 90 mg/kg/dag, hos macaque-apor vid doser på ≥ 10 mg/kg/dag). Alla dessa

förändringar ansågs orsakade av den farmakologiska effekten av irbesartan. Vid terapeutiska doser av

irbesartan till människa, synes hyperplasin/hypertrofin av de juxtaglomerulära cellerna ej ha någon

relevans.

Det fanns inga tecken på mutagenicitet, klastogenicitet eller karcinogenicitet.

Djurstudier med irbesartan visade på råttfoster övergående toxiska effekter (förstorat njurbäcken,

hydrouretär eller subkutant ödem), som försvann efter födseln. Hos kaniner observerades abort eller

tidig resorption vid doser, som hos modern orsakade signifikant toxicitet inklusive död. Inga

teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin.

Hydroklortiazid:

även om osäkra tecken på genotoxicitet eller karcinogenicitet setts i en del

experimentella modeller, så har omfattande klinisk erfarenhet med hydroklortiazid ej visat på ett

samband mellan dess användning och en ökning av cancer.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Hypromellos

Kiseldioxid

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Titandioxid

Makrogol 3000

Röd och gul järnoxid

Karnaubavax

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i orginalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kartonger med 14 filmdragerade tabletter; 1 blisterkarta med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 28 filmdragerade tabletter; 2 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 56 filmdragerade tabletter; 4 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 84 filmdragerade tabletter; 6 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 98 filmdragerade tabletter; 7 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 56 x 1 filmdragerade tabletter; 7 blisterkartor med vardera 8 x 1 filmdragerade tabletter

i PVC/PVDC/Aluminiumfolie perforerad endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/06/369/017-022

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 19 januari 2007

Datum för senaste förnyelse:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg filmdragerade tabletter.

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg irbesartan och 25 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne:

Varje filmdragerad tablett innehåller 53,3 mg laktos (som laktosmonohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Rosa, bikonvex, oval, med ett hjärta inpräglat på ena sidan och nummer 2788 ingraverat på den andra

sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni.

Denna kombinationstablett är indicerad för vuxna patienter vars blodtryck ej är tillfredsställande

kontrollerat på irbesartan eller hydroklortiazid i monoterapi (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tas en gång dagligen, med eller utan föda.

Dostitrering med de enskilda komponenterna (dvs irbesartan och hydroklortiazid) kan rekommenderas.

När det anses kliniskt lämpligt kan direkt byte från monoterapi till de fasta kombinationerna

övervägas:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan ges till patienter vars blodtryck ej är

tillfredsställande kontrollerat med hydroklortiazid eller irbesartan 150 mg i monoterapi.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kan ges till patienter otillräckligt

kontrollerade med irbesartan 300 mg eller med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS 150 mg/12,5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kan ges till patienter otillräckligt

kontrollerade med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg.

Doser högre än 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid en gång dagligen kan ej rekommenderas.

Vid behov, kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ges tillsammans med ett annat

blodtryckssänkande läkemedel (se avsnitt 4.5).

Nedsatt njurfunktion:

p g a innehållet av hydroklortiazid rekommenderas inte Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance

< 30 ml/min). Loop-diuretika är att föredra framför tiazider till denna patientkategori. Ingen

dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion vilkas renala kreatininclearance är

≥ 30 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt leverfunktion: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är ej indicerat till patienter med svårt

nedsatt leverfunktion. Tiazider bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion.

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med mild till måttlig nedsättning av leverfunktion (se

avsnitt 4.3).

Äldre patienter:

ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter.

Pediatriska patienter: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas inte till barn och

ungdomar beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1), eller mot

andra sulfonamidderivat (hydroklortiazid är ett sulfonamidderiverat läkemedel)

Graviditet i andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.4 och 4.6)

Svår njursufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktär hypokalemia, hyperkalcemi

Svår leverinsufficiens, biliär cirros och gallstas

4.4

Varningar och försiktighet

Hypotension - Dehydrerade patienter:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har i sällsynta fall

förknippats med symtomatisk hypotension hos hypertoniker utan andra riskfaktorer för hypotoni.

Symtomatisk hypotension kan förväntas uppträda hos patienter med hypovolemi och/eller natriumbrist

efter kraftig diuretikabehandling, dietär saltreduktion, diarré eller kräkningar. Innan behandling med

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påbörjas bör dessa tillstånd korrigeras.

Njurartärstenos - Renovaskulär hypertoni:

det finns en ökad risk för allvarlig hypotension och

njurinsufficiens, när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en enda

fungerande njure, behandlas med ACE-hämmare eller angiotensin-II receptor antagonister. Även om

detta inte är dokumenterat med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, bör en liknande effekt förutses.

Nedsatt njurfunktion och njurtransplantation:

när Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS användes till

patienter med nedsatt njurfunktion, rekommenderas periodisk kontroll av serumkalium-,

serumkreatinin- och serumurinsyranivåerna. Det finns ingen erfarenhet av behandling med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS bör inte användas på patienter med svårt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.3). Tiaziddiuretika-associerad azotemi kan inträffa hos

patienter med försämrad njurfunktion. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt

njurfunktion vilkas kreatininclearance är ≥ 30 ml/min. Emellertid bör denna kombinationstablett ges

med försiktighet till patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance

≥ 30 ml/min men < 60 ml/min).

Nedsatt

leverfunktion:

tiazider bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion

eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre förändringar av vätske- och elektrolytbalansen kan

utlösa leverkoma. Det finns ingen klinisk erfarenhet med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hos

patienter med nedsatt leverfunktion.

Aorta- mitralklaffstenos, obstruktiv hypertrof kardiomyopati:

liksom med andra kärldilaterare, skall

särskild försiktighet iakttagas hos patienter med aorta- eller mitralklaffstenos, eller obstruktiv

hypertrof kardiomyopati.

Primär aldosteronism:

patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på

blodtryckssänkande läkemedel som verkar genom hämning av renin-angiotensinsystemet. Därför

rekommenderas inte användning av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabola och endokrina effekter: tiazidterapi kan försämra glukostoleransen. Hos diabetiker kan

därför dosjustering behöva göras av insulin eller perorala antidiabetika. Latent diabetes mellitus kan

kliniskt manifesteras under tiazidbehandling.

Ökningar i kolesterol- och triglyceridnivåer har förknippats med behandling med tiaziddiuretika;

emellertid har minimala eller inga effekter rapporterats vid dosen 12,5 mg som Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, innehåller.

Hyperurikemi kan förekomma eller manifest gikt kan utlösas hos vissa patienter som erhåller tiazid-

behandling.

Elektrolytrubbningar: i

likhet med patienter som får diuretikabehandling, bör periodisk bestämning av

serumelektrolyter göras vid lämpliga intervaller.

Tiazider, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka vätske- eller elektrolytförändringar (hypokalemi,

hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningstecken på vätske- eller elektrolytförändringar är

muntorrhet, törst, svaghet, slöhet, sömnighet, rastlöshet, muskelsmärta eller -kramper, muskeltrötthet,

hypotension, oliguri, takykardi och gastrointestinala störningar såsom illamående eller kräkningar.

Även om hypokalemi kan utvecklas genom användning av tiaziddiuretika, så kan samtidig behandling

med irbesartan reducera diuretikainducerad hypokalemi.

Risken för hypokalemia är störst hos patienter med levercirros, patienter med påskyndad diures,

patienter som oralt intager en inadekvat mängd elektrolyter och hos patienter som får samtidig

behandling med kortikosterioder eller ACTH. Däremot, beroende på irbesartan-komponenten i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, skulle hyperkalemi kunna uppkomma, särskilt vid

njurinsufficiens och/eller hjärtsvikt och diabetes mellitus. Lämplig kontroll av serum-kalium hos risk-

patienter rekommenderas. Kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller kaliuminnehållande

saltersättningsmedel bör användas med försiktighet tillsammans med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS (se avsnitt 4.5).

Det finns inga tecken på att irbesartan skulle kunna reducera eller förebygga diuretika-inducerad

hyponatremi. Kloridbrist är i allmänhet mild och kräver vanligen inte behandling.

Tiazider kan minska utsöndringen av kalcium i urin och orsaka, i frånvaro av kända rubbningar i

kalciummetabolismen, intermittent och lätt förhöjning av serumkalcium-nivåerna. Uttalad

hyperkalcemi kan vara bevis på dold hyperparathyreoidism. Tiazider skall utsättas innan tester av

parathyreoideafunktionen genomförs.

Tiazider har visat sig öka utsöndringen av magnesium i urin, vilket kan resultera i hypomagnesemi.

Litium:

kombinationen av litium och Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS rekommenderas ej (se

avsnitt 4.5).

Anti

-

dopingtest:

innehållet av hydroklortiazid i detta läkemedel kan ge ett positivt analysresultat vid

doping-test.

Allmänt: hos patienter, vars kärltonus och njurfunktion huvudsakligen är beroende av aktiviteten i

renin-angiotensin-aldosteronsystemet (t ex patienter med svår hjärtsvikt eller underliggande

njursjukdom, inklusive njurartärsstenos) har behandling med ACE-hämmare eller angiotensin-II

receptor antagonister, som påverkar detta system förknippats med akut hypotension, azotemi, oliguri

eller i sällsynta fall akut njursvikt. I likhet med alla blodtryckssänkande läkemedel, kan alltför kraftig

blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiomyopati eller ischemisk kardiovaskulär

sjukdom orsaka en hjärtinfarkt eller slaganfall.

Överkänslighetsreaktioner mot hydroklortiazid kan inträffa hos patienter med eller utan anamnes på

allergi eller bronkialastma, men är mest trolig hos patienter med en sådan anamnes.

Försämring eller aktivering av systemisk lupus erytematosus har rapporterats med användning av

tiaziddiuretika.

Fall av fotosensitivitetsreaktioner har rapporterats med tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om en

fotosensitivitetsreaktion uppträder under behandling, rekommenderas att behandlingen avbryts. Om ett

återinsättande av diuretikabehandlingen bedöms nödvändig, rekommenderas att utsatta områden

skyddas mot sol eller artificiellt UVA.

Graviditet

behandling med Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs) bör inte påbörjas under

graviditet. Om inte fortsatt behandling med AIIRAs anses nödvändig, bör patienter som planerar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad

för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas

direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Laktos:

detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd

bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller

glukosgalaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra

antihypertensiva medel:

den antihypertensiva effekten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

kan ökas vid samtidig administration av andra antihypertensiva läkemedel. Irbesartan och

hydroklortiazid (i doser upp till 300 mg irbesartan/25 mg hydroklortiazid) har med bibehållen säkerhet

givits tillsammans med andra antihypertensiva läkemedel inklusive kalcium-antagonister och

betareceptorblockerare. Tidigare behandling med högdos-diuretika kan resultera i minskad

plasmavolym och risk för hypotension när behandling med irbesartan med eller utan tiaziddiuretika

inledes såvida inte den minskade plasmavolymen korrigerats först (se avsnitt 4.4).

Litium:

reversibla ökningar av serumlitiumkoncentration och toxicitet har rapporterats vid samtidig

användning av litium med ACE-hämmare. Liknande effekter har hittills rapporterats i mycket sällsynta

fall med irbesartan. Dessutom reduceras litiumclearance av tiazider vilket innebär att risken för

litiumtoxicitet skulle kunna vara ökad med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Därför är

kombinationen av litium och Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS inte att rekommendera (se

avsnitt 4.4). Om kombinationen bedöms nödvändig rekommenderas noggrann kontroll av

serumlitiumnivåerna.

Läkemedel som påverkar kalium:

den kaliumutarmande effekten av hydroklortiazid är försvagad

genom den kaliumsparande effekten av irbesartan. Denna effekt av hydroklortiazid på serumkalium

skulle emellertid kunna förväntas att bli förstärkt av andra läkemedel som förknippats med

kaliumförluster och hypokalemi (som t ex andra kalium-diuretika, laxermedel, amfotericin,

karbenoxolon, G penicillin-natrium). Erfarenheter av användning av andra läkemedel, som motverkar

renin-angiotensinsystemet, har dock visat att samtidig användning av kaliumsparande diuretika,

kaliumsupplement, saltersättningsmedel som innehåller kalium eller andra läkemedel, som kan höja

serumkaliumnivåerna (t ex heparinnatrium), kan medföra ökningar i serumkalium-koncentrationen.

Adekvat monitorering av serumkalium rekommenderas hos riskpatienter (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som påverkas av serumkaliumförändringar:

periodisk kontroll av serumkaliumnivåerna

rekommenderas när Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ges med läkemedel som påverkas negativt

av störningar i serumkaliumnivåerna (t ex digitalisglykosider, antiarytmika).

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel

:

när angiotensin II-antagonister ges samtidigt med icke-

steroida antiinflammatoriska läkemedel (dvs selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (> 3 g/dag)

och icke-selektiva NSAIDs) kan den antihypertensiva effekten försvagas.

Som för ACE-hämmare, kan samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAIDs leda till

en ökad risk för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt, och en ökning av

serumkalium, särskilt hos patienter med redan dålig njurfunktion. Kombinationen skall ges med

försiktighet, särskilt till äldre. Patienterna skall vara adekvat hydrerade och det bör övervägas att

kontrollera njurfunktionen efter insättandet av samtidig behandling och regelbundet därefter.

Övrig information om interaktioner med irbesartan:

i kliniska studier påverkades inte irbesartans

farmakokinetik av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseras huvudsakligen av CYP2C9 och i mindre

utsträckning genom glukuronidering. Inga signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska

interaktioner observerades då irbesartan gavs samtidigt med warfarin, ett läkemedel som metaboliseras

av CYP2C9. Effekten av CYP2C9-inducerare, såsom rifampicin, på irbesartans farmakokinetik har

inte utvärderats. Digoxins farmakokinetik påverkades inte vid samtidig administrering av irbesartan.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Övrig information om interaktioner med hydroklortiazid: vid samtidig administrering kan följande

läkemedel interagera med tiaziddiuretika:

Alkohol:

förstärkning av ortostatisk hypotension kan inträffa;

Antidiabetika (orala läkemedel och insuliner):

dosjustering av det antidiabetiska läkemedlet kan

krävas (se avsnitt 4.4);

Kolestyramin och kolestipol resiner:

absorptionen av hydroklortiazid försämras i närvaro av

anjonbytare;

Kortikosteroider, ACTH:

elektrolyt-utarmning, särskilt hypokalemi, kan förstärkas;

Digitalis glykosider:

tiazid-inducerad hypokalemi eller hypomagnesemi befrämjar uppkomsten av

digitalis-inducerade hjärt-arytmier (se avsnitt 4.4);

Icke-steroida anti-inflammatoriska medel:

administrering av icke-steroida anti-inflammatoriska medel

kan reducera den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av tiaziddiuretika hos vissa

patienter;

Pressorsubstanser (t ex noradrenalin):

effekten av pressor-aminer kan minska, men inte i sådan

utsträckning att användning av dessa uteslutes;

Icke-depolariserande muskelavslappnande medel

(t ex tubokurarin):

effekten av icke-depolariserande

muskelavslappnande medel kan förstärkas av hydroklortiazid;

Medel mot gikt:

dosjusteringar av läkemedel mot gikt kan bli nödvändiga då hydroklortizid kan höja

urinsyranivåerna i serum. Dosökning av probenecid eller sulfinpyrazon kan bli nödvändig; samtidigt

intag av tiazid-diuretika kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol;

Kalciumsalter:

tiaziddiuretika kan öka serumkalciumnivåerna p g a minskad utsöndring. Om

kalciumsupplement eller kalciumsparande läkemedel (såsom vitamin D behandling) måste ges, så bör

kalciumnivåerna kontrolleras och kalciumdosen justeras i enlighet därmed;

Andra interaktioner:

den hypoglykemiska effekten av beta-blockerare och diazoxid kan förstärkas av

tiazider. Antikolinergika (t ex atropin, beperiden) kan öka biotillgängligheten av tiazid-diuretika

genom att minska den gastrointestinala motiliteten och magens tömningshastighet. Tiazider kan öka

risken för biverkningar orsakat av amantadin. Tiazider kan minska den renala utsöndringen av

cytotoxiska läkemedel (som t ex cyklosfosfamid, metotrexat) samt potentiera deras myelosuppressiva

effekter.

4.6

Graviditet och amning

Graviditet:

AIIRAs bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). AIIRAs är

kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE hämmare under

graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas. Det finns inga

kontrollerade epidemiologiska data rörande risken för Angiotensin II Receptor Antagonister (AIIRAs),

men motsvarande risker kan finnas för denna läkemedelgrupp. Om inte fortsatt AIIRAs behandling

anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ blodtryckssänkande

behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid

konstaterad graviditet bör behandling med AIIRAs avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ

behandling påbörjas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det är känt att behandling med AIIRAs under andra och tredje trimestern kan inducera human

fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal

toxicitet (njursvikt, hypotension, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för AIIRAs förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas

ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt AIIRAs bör observeras noggrant med avseende på hypertension (se

avsnitt 4.3 och 4.4).

Tiazider passerar placentabarriären och återfinns i blod i navelsträng. De kan orsaka minskad

placentagenomblödning, elektrolyt-rubbningar hos fostret och möjligen andra reaktioner som har

inträffat hos vuxna. Fall av neonatal trombocytopeni, eller gulsot hos fostret eller det nyfödda barnet

har rapporterats vid tiazid-terapi till modern. Då Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS innehåller

hydroklortiazid rekommenderas det inte under första trimestern av graviditeten. Byte till lämplig

alternativ behandling bör genomföras före en planerad graviditet.

Amning:

Eftersom ingen information angående användning av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under

amning finns, rekommenderas inte Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS utan i stället är alternativa

behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning

av nyfödda eller prematura barn.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Baserat på dess

farmakodynamiska egenskaper är det ej troligt att Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påverkar

denna förmåga. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner, bör hänsyn tagas till att

tillfällig yrsel eller trötthet kan inträffa under behandling av hypertoni.

4.8

Biverkningar

Kombinationen irbesartan/hydroklortiazid:

Tabell 1 visar biverkningar som sågs i spontanrapportering och i placebokontrollerade studier, där 898

hypertonipatienter behandlades med olika doser (intervall: 37,5 mg/6,25 mg till 300 mg/25 mg

irbesartan/hydroklortiazid).

Frekvensen av biverkningar listade nedan definieras enligt följande konvention:

mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100);

sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom

varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1:

Biverkningar i placebokontrollerade studier och spontana rapporter*

Vanliga:

ökning av s-urea (BUN), kreatinin och

kreatinkinas

Undersökningar:

Mindre vanliga:

minskat serumkalium och natrium

Hjärtat:

Mindre vanliga:

synkope, hypotoni, takykardi, ödem

Vanliga:

yrsel

Mindre vanliga:

ortostatisk yrsel

Centrala och perifera

nervsystemet:

Ingen känd

frekvens:

huvudvärk

Öron och balansorgan:

Ingen känd

frekvens:

tinnitus

Andningsvägar, bröstkorg

ochmediastinum:

Ingen känd

frekvens:

hosta

Vanliga:

illamående/kräkningar

Mindre vanliga:

diarré

Magtarmkanalen:

Ingen känd

dyspepsi, dysgeusi

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

frekvens:

Vanliga:

förändrad miktion

Njurar och urinvägar:

Ingen känd

frekvens:

nedsatt njurfunktion, inklusive enstaka fall av

njursvikt hos riskpatienter (se avsnitt 4.4)

Mindre vanliga:

svullnad av extremiteter

Muskuloskeletala systemet och

bindväv:

Ingen känd

frekvens:

artralgi, myalgi

Metabolism och nutrition:

Ingen känd

frekvens:

hyperkalemi

Blodkärl:

Mindre vanliga:

rodnad

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Vanliga:

trötthet

Immunsystemet:

Ingen känd

frekvens:

fall av överkänslighetsreaktioner såsom

angioödem, hudutslag och urtikaria

Lever och gallvägar:

Ingen känd

frekvens:

hepatit, störd leverfunktion

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel:

Mindre vanliga:

sexuell dysfunktion, förändring av libido

* Frekvensen av biverkningar som inkommit genom spontana rapporter beskrivs som "ingen känd

frekvens"

Ytterligare information om de enskilda substanserna:

förutom de biverkningar som listats ovan för

kombinationsprodukten kan andra biverkningar, som tidigare rapporterats för någon av de enskilda

komponenterna, utgöra möjliga biverkningar för Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tabell 2 och 3

nedan beskriver biverkningar som rapporterats för de enskilda komponenterna i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS.

Tabell 2:

Biverkningar rapporterade vid användning av

irbesartan

i monoterapi

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Mindre vanliga:

bröstsmärtor

Tabell 3:

Biverkningar (oavsett orsakssamband med läkemedlet) rapporterade vid användning av

hydroklortiazid

i monoterapi

Undersökningar:

Ingen känd

frekvens:

elektrolytrubbningar (inklusive hypokalemi

och hyponatremi, se avsnitt 4.4),

hyperurikemi, glukosuri, hyperglukemi,

ökade kolesterol- och triglyceridnivåer

Hjärtat:

Ingen känd

frekvens:

hjärtarytmier

Blodet och lymfsystemet:

Ingen känd

frekvens:

aplastisk anemi, benmärgsdepression,

neutropeni/agranulocytos, hemolytisk anemi,

leukopeni, trombocytopeni

Centrala och perifera

nervsystemet:

Ingen känd

frekvens:

vertigo, parestesier, yrsel, rastlöshet

Ögon:

Ingen känd

frekvens:

övergående dimsyn, xantopsi

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum:

Ingen känd

frekvens:

andningspåverkan (inkluderande pneumoni

och lungödem)

Magtarmkanalen:

Ingen känd

frekvens:

pankreatit, anorexi, diarré, obstipation,

magbesvär, sialoadenit, aptitförlust

Njurar och urinvägar:

Ingen känd

frekvens:

interstitiell nefrit, njursvikt

Hud och subkutan vävnad:

Ingen känd

frekvens:

anafylaktiska reaktioner, toxisk epidermal

nekrolys, nekrotiserande angit (vaskulit,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

kutan vaskulit), kutan lupus erytematosus-

liknande hudreaktioner, reaktivering av kutan

lupus erytematosus,

fotosensitivitetsreaktioner, hudutslag,

urtikaria

Muskuloskeletala systemet och

bindväv:

Ingen känd

frekvens:

svaghet, muskelkramper

Blodkärl:

Ingen känd

frekvens:

postural hypotension

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället:

Ingen känd

frekvens:

feber

Lever och gallvägar:

Ingen känd

frekvens:

gulsot (intrahepatisk gallstas)

Psykiska störningar:

Ingen känd

frekvens:

depression, sömnstörningar

Dosberoende biverkningar av hydroklortiazid (särskilt elektrolytrubbningar) kan öka då dosen

hydroklortiazid höjs.

4.9

Överdosering

Ingen specifik information finns om behandling av överdosering med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS. Patienten skall övervakas noggrant, och behandlingen bör vara symtomatisk och

understödjande. Hanteringen beror på tiden sedan intagandet och symtomens svårighetsgrad.

Föreslagna åtgärder inkluderar framkallande av kräkning och/eller magsköljning. Aktivt kol kan vara

användbart vid behandling av överdosering. Serumelektrolyter och kreatinin bör följas frekvent. Om

hypotension inträffar, bör patienten läggas ner, och snabbt tillföras salt och volymersättningsmedel.

De troligaste effekterna av överdosering med irbesartan kan förväntas vara hypotension och takykardi;

bradykardi skulle också kunna inträffa.

Överdosering med hydroklortiazid är associerad med elektrolytutarmning (hypokalemi, hypokloremi,

hyponatremi) och dehydrering som ett resultat av alltför stark diures. De vanligaste tecknen och

symtomen på överdosering är illamående och dåsighet. Hypokalemi kan resultera i muskelspasmer

och/eller accentuera arytmier i samband med samtidigt bruk av digitalis eller vissa antiarytmiska

läkemedel.

Irbesartan avlägsnas ej genom hemodialys. I vilken mån hydroklortiazid avlägsnas genom hemodialys

är inte fastställt.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: angiotensin-II receptor antagonist, kombination

ATC-kod: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är en kombination av en angiotensin-II receptor antagonist,

irbesartan, och ett tiazid-diuretikum, hydroklortiazid. Kombinationen av dessa substanser har en

additiv blodtryckssänkande effekt, genom att reducera blodtrycket mer än de enskilda komponenterna

var för sig.

Irbesartan är en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II receptorantagonist (typ AT

). Den förväntas

blockera alla effekter av angiotensin-II, medierade via AT

receptorn, oberoende av källa eller

syntesväg för angiotensin-II. Den selektiva antagonismen mot angiotensin-II (AT

) receptorerna ger

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

ökningar i plasma-reninnivåerna och angiotensin-II-nivåerna och en sänkning av plasma-

aldosteronkoncentrationerna. Serumkalium påverkas ej signifikant av enbart irbesartan vid

rekommenderade doser hos patienter utan risk för obalans i elektrolyterna (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Irbesartan hämmar ej ACE (kininas-II), ett enzym som genererar angiotensin-II och som också bryter

ned bradykinin till inaktiva metaboliter. Irbesartan fordrar ej metabolisk aktivering.

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Verkningsmekanismen för den antihypertensiva effekten av ett

tiaziddiuretikum är ej fullständigt känd. Tiazider påverkar den tubulära återabsorptionen av

elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma omfattning. Den diuretiska

effekten av hydroklortiazid reducerar plasmavolymen, ökar plasmareninaktiviteten, ökar

aldosteroninsöndringen, vilket resulterar i ökade förluster av kalium och bikarbonat genom urinen och

minskade serumkaliumnivåer. Troligen på grund av blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet,

tenderar en samtidig administrering av irbesartan att motverka förlusten av kalium som förknippas

med tiaziddiuretika. Efter oral administrering av hydroklortiazid, påbörjas diuresen inom 2 timmar, når

sitt maximum efter ungefär 4 timmar och kvarstår under 6 till 12 timmar.

Kombinationen av hydroklortiazid och irbesartan ger dosrelaterade additiva blodtryckssänkningar

inom rekommenderat dosintervall. Tillägg av 12,5 mg hydroklortiazid till 300 mg irbesartan en gång

dagligen till patienter som ej kontrollerats tillräckligt på 300 mg irbesartan enbart gav en ytterligare

placebo-korrigerad diastolisk blodtryckssänkning vid dalvärdet (24 timmar efter dosering) på

6,1 mm Hg. Kombinationen av 300 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid ger totalt sett en

placebokorrigerad systolisk/diastolisk sänkning på upp till 13,6/11,5 mm Hg.

Begränsade kliniska data (7 av 22 patienter) tyder på att patienter som inte kontrolleras med

kombinationen 300 mg/12,5 mg kan göra detta då dosen ökas till 300 mg/25 mg. Hos dessa patienter

observerades en ytterligare blodtryckssänkande effekt, både systoliskt (SBP) och diastoliskt (DBP)

(13,3 respektive 8,3 mm Hg).

Dosering en gång dagligen med 150 mg irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid gav en

systolisk/diastolisk placebokorrigerad blodtryckssänkning vid dalvärdet (24 timmar efter dosintag) på i

medeltal 12,9/6,9 mm Hg hos patienter med mild till måttlig hypertoni. Den maximala effekten

erhålles inom 3-6 timmar. Ambulatorisk blodtrycksuppföljning har visat att kombinationen 150 mg

irbesartan och 12,5 mg hydroklortiazid givet en gång dagligen ger en jämn reduktion av blodtrycket

under en 24-timmars period med en genomsnittlig 24 timmars placebokorrigerad systolisk/diastolisk

blodtryckssänkning på 15,8/10 mm Hg. Vid ambulatorisk blodtrycksuppföljning var dalvärdet i

förhållande till den maximala effekten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg

100%. Mätt med blodtrycksmanschett under mottagningsbesök var dalvärdet i förhållande till maximal

effekt 68% och 76% för Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg respektive Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg. Dessa 24-timmars effekter observerades utan alltför

kraftiga maximala blodtryckseffekter och är förenliga med säker och effektiv blodtryckssänkning över

doseringsintervallet en gång dagligen.

Hos patienter som inte adekvat kunnat kontrolleras på 25 mg hydroklortiazid enbart, ger tillägg av

irbesartan en ytterligare placebo-korrigerad systolisk/diastolisk reduktion av blodtrycket på i medeltal

11,1/7,2 mm Hg.

Den blodtryckssänkande effekten av irbesartan i kombination med hydroklortiazid är märkbar efter

första dosen och har till stor del framträtt inom 1-2 veckor, med maximal effekt inom 6-8 veckor. I

långtidsstudier har effekten av irbesartan/hydroklortiazid bibehållits i mer än ett år. Även om detta ej

specifikt studerats med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS har ”Rebound”-hypertoni ej observerats

med irbesartan eller hydroklortiazid.

Effekten av kombinationen av irbesartan och hydroklortiazid på morbiditet och mortalitet har ej

studerats. Epidemiologiska studier har visat att långtidsbehandling med hydroklortiazid reducerar

risken för kardiovaskulär mortalitet och morbiditet.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det föreligger ingen skillnad i terapisvar med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS oavsett ålder eller

kön. Som för andra läkemedel som påverkar renin-angiotensinsystemet, har svarta hypertoniker en

märkbart sämre respons på irbesartan i monoterapi. När irbesartan ges tillsammans med en låg dos

hydroklortiazid (t ex 12,5 mg dagligen) är den antihypertensiva effekten hos svarta patienter i det

närmaste samma som den hos icke-svarta patienter.

Effekt och säkerhet av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS som initial behandling vid grav hypertoni

(definierad som SeDBP ≥ 110 mmHg) utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, 8-veckors

multicenterstudie med parallella grupper och aktiv kontroll. Totalt 697 patienter randomiserades i

förhållandet 2:1 till antingen irbesartan/hydroklortiazid 150 mg/12,5 mg eller till irbesartan 150 mg

och upptitrerades (utan att mäta effekten av den lägre dosen) efter en vecka till

irbesartan/hydroklortiazid 300 mg/25 mg eller till irbesartan 300 mg.

Studien inkluderade 58% män. Patienternas medelålder var 52,5 år, 13% var ≥ 65 år och endast 2%

var ≥ 75 år gamla. Tolv procent (12%) av patienterna var diabetiker, 34% hade hyperlipidemi och den

vanligaste hjärtkärl-sjukdomen var stabil angina pectoris hos 3,5% av deltagarna.

Det huvudsakliga syftet med denna studie var att jämföra andelen patienter vars SeDBP var

kontrollerat (SeDBP < 90 mmHg) efter 5 veckors behandling. Fyrtiosju procent (47,2%) av

patienterna som fick kombinationsbehandling nådde dalvärde SeDBP < 90 mmHg jämfört med 33,2%

av patienterna som fick irbesartan (p = 0,0005). Blodtrycket vid baslinjen var i genomsnitt cirka

172/113 mmHg i vardera behandlingsgrupp och sänkningarna i SeSBP/SeDBP efter 5 veckor var

30,8/24,0 mmHg och 21,1/19,3 mmHg för irbesartan/hydroklortiazid respektive irbesartan

(p < 0,0001).

Typ och frekvens av de biverkningar som rapporterades hos patienter behandlade med kombinationen

var jämförbar med biverkningsprofilen för patienter i monoterapi. Under den 8 veckor långa

behandlingsperioden rapporterades inga fall av synkope i någon av behandlingsgrupperna. Det var

0,6% och 0% av patienterna som rapporterade hypotoni och 2,8% och 3,1% av patienterna som

rapporterade yrsel som biverkan i kombinations- respektive monoterapigruppen.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Samtidig administrering av hydroklortiazid och irbesartan har ingen effekt på respektive läkemedels

farmakokinetik.

Irbesartan och hydroklortiazid är oralt verksamma läkemedel som inte kräver biotransformering för att

utöva aktivitet. Efter oral administrering av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är den absoluta

biotillgängligheten 60-80% och 50-80% för irbesartan respektive hydroklortiazid. Föda påverkar ej

biotillgängligheten av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Maximala plasmakoncentrationen uppnås

1,5-2 timmar efter oral administrering för irbesartan och efter 1-2,5 timmar för hydroklortiazid.

Plasmaproteinbindningen för irbesartan är cirka 96% med försumbar bindning till

blodcellskomponenterna. Distributionsvolymen för irbesartan är 53-93 liter. Hydroklortiazid är

proteinbundet till 68% i plasma, och den skenbara distributionsvolymen är 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan uppvisar linjär och dosproportionell farmakokinetik i dosområdet 10-600 mg. En

proportionellt mindre ökning av den orala absorptionen observerades vid doser över 600 mg; orsaken

till detta är okänd. Totala och renala clearance är 157-176 respektive 3-3,5 ml/min. Den terminala

halveringstiden vid elimination av irbesartan är 11-15 timmar. Steady state för plasmakoncentrationen

uppnås inom 3 dagar efter påbörjande av dosering en gång dagligen. Begränsad ackumulation av

irbesartan (< 20%) ses i plasma efter upprepade doser en gång dagligen. I en studie har något högre

plasmakoncentrationer av irbesartan observerats hos kvinnliga hypertoniker. Det förelåg emellertid

ingen skillnad i halveringstid och ackumulation av irbesartan. Dosjustering är ej nödvändig för

kvinnliga patienter. AUC och C

värden för irbesartan var också något högre för äldre patienter

(≥ 65 år) än för yngre (18-40 år). Den terminala halveringstiden var dock inte signifikant förändrad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Dosjusteringar är ej nödvändiga hos äldre patienter. Halveringstiden i medeltal i plasma för

hydroklortiazid har rapporterats variera mellan 5-15 timmar.

Efter oral eller intravenös administrering av

C-irbesartan utgörs 80-85% av radioaktiviteten i plasma

av oförändrat irbesartan. Irbesartan metaboliseras i levern via glukuronidkonjugering och oxidering.

Huvudmetabolit i plasma är irbesartanglukuronid (cirka 6%).

In vitro-s

tudier visar att irbesartan

primärt oxideras av cytokrom P450 enzymet CYP2C9; isoenzymet CYP3A4 har försumbar effekt.

Irbesartan och dess metaboliter elimineras både via gallan och urinen. Efter antingen oral eller

intravenös administrering av

C-irbesartan återfinns cirka 20% av radioaktiviteten i urinen och

resterande del i feces. Mindre än 2% av dosen utsöndras som oförändrat irbesartan i urinen.

Hydroklortiazid metaboliseras ej men utsöndras snabbt genom njurarna. Minst 61% av oral dos

elimineras oförändrad inom 24 timmar. Hydroklortiazid passerar placenta-, men ej blodhjärnbarriären,

och utsöndras i bröstmjölk.

Nedsatt njurfunktion:

hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter i hemodialys är de

farmakokinetiska parametrarna för irbesartan ej signifikant förändrade. Irbesartan avlägsnas ej genom

hemodialys. Hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min har halveringstiden för elimination av

hydroklortiazid rapporterats öka till 21 timmar.

Nedsatt leverfunktion:

hos patienter med mild till måttlig cirros är de farmakokinetiska parametrarna

för irbesartan ej signifikant förändrade. Studier har ej genomförts på patienter med svårt nedsatt

leverfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Irbesartan/hydroklortiazid:

den potentiella toxiciteten av irbesartan/hydroklortiazid kombinationen

efter oral administrering utvärderades hos råttor och macaque-apor i studier på upp till 6 månader.

Inga toxikologiska fynd av betydelse för terapeutisk använding hos människor sågs.

Följande förändringar, observerade hos råttor och macaque-apor, som fick irbesartan/hydroklortiazid i

kombinationen 10/10 och 90/90 mg/kg/dag, sågs också med ett av de två läkemedlen enbart och/eller

var sekundära till minskningen i blodtryck (inga signifikanta toxikologiska interaktioner

observerades):

njurförändringar, karaktäriserade av lätta ökningar i serumurea och kreatinin och

hyperplasi/hypertrofi av den juxtaglomerulära apparaten, vilket är en direkt följd av

interaktioner av irbesartan med renin-angiotensin-systemet;

lätta sänkningar av erytrocyt-parametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit);

färgförändring, sår och fokal nekros av magslemhinnan observerades hos få råttor i en

6-månaders toxicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydroklortiazid 90 mg/kg/dag, och

irbesartan/hydroklortiazid 10/10 mg/kg/dag. Dessa lesioner observerades inte hos macaque-

apor.

minskningar av serumkalium på grund av hydroklortiazid, delvis förhindrade när

hydroklortiazid gavs i kombination med irbesartan.

De flesta av de ovan nämnda effekterna tycks bero på den farmakologiska aktiviteten av irbesartan

(blockad av angiotensin-II-inducerad hämning av reninfrisättning, med stimulering av de

reninproducerande cellerna) och förekommer även med hämmare av ACE. Dessa fynd tycks ej ha

någon betydelse för använding av terapeutiska doser av irbesartan/hydroklortiazid på människa.

Inga teratogena effekter har observerats hos råttor som givits irbesartan och hydroklortiazid i

kombination i doser som givit toxicitet hos modern. Effekten av kombinationen av

irbesartan/hydroklortiazid på fertiliteten har ej utvärderats i djurstudier, eftersom det inte finns några

tecken på negativa effekter på fertiliteten på djur eller människa med vare sig irbesartan eller

hydroklortiazid givet enbart. Emellertid har en annan angiotensin-II antagonist, administrerad för sig,

påverkat fertilitetsparametrar hos djur. Dessa fynd observerades också med lägre doser av denna

angiotensin-II antagonist när denna gavs i kombination med hydroklortiazid.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det fanns inga tecken på mutagenicitet eller klastogenicitet med kombinationen

irbesartan/hydroklortiazid. Den carcinogena potentialen med irbesartan och hydroklortiazid i

kombination har ej utvärderats i djurstudier.

Irbesartan:

inga tecken på systemtoxicitet eller onormal toxicitet på målorgan förelåg vid kliniskt

relevanta doser. I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser av irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag

hos råttor och ≥ 100 mg/kg/dag hos macaque-apor) en sänkning av laboratorievärden för röda

blodkroppar (erytrocyter, hemoglobin, hemotokrit). Hos råttor och macaque-apor inducerade

irbesartan i mycket höga doser (≥ 500 mg/kg/dag) degenerativa förändringar i njurarna (såsom

interstitiell nefrit, tubulär dilatation, basofila tubuli, ökade plasmakoncentrationer av urinämne och

kreatinin) vilka anses sekundära till den hypotensiva effekten av läkemedlet som medförde minskad

renal perfusion. Vidare inducerade irbesartan hyperplasi/hypertrofi av de juxtaglomerulära cellerna

(hos råttor vid doser ≥ 90 mg/kg/dag, hos macaque-apor vid doser på ≥ 10 mg/kg/dag). Alla dessa

förändringar ansågs orsakade av den farmakologiska effekten av irbesartan. Vid terapeutiska doser av

irbesartan till människa, synes hyperplasin/hypertrofin av de juxtaglomerulära cellerna ej ha någon

relevans.

Det fanns inga tecken på mutagenicitet, klastogenicitet eller karcinogenicitet.

Djurstudier med irbesartan visade på råttfoster övergående toxiska effekter (förstorat njurbäcken,

hydrouretär eller subkutant ödem), som försvann efter födseln. Hos kaniner observerades abort eller

tidig resorption vid doser, som hos modern orsakade signifikant toxicitet inklusive död. Inga

teratogena effekter sågs hos råtta eller kanin.

Hydroklortiazid:

även om osäkra tecken på genotoxicitet eller karcinogenicitet setts i en del

experimentella modeller, så har omfattande klinisk erfarenhet med hydroklortiazid ej visat på ett

samband mellan dess användning och en ökning av cancer.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Pregelatiniserad majsstärkelse

Kiseldioxid

Magnesiumstearat

Röd och gul järnoxid

Filmdragering:

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Titandioxid

Makrogol 3350

Röd och svart järnoxid

Karnaubavax

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i orginalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kartonger med 14 filmdragerade tabletter; 1 blisterkarta med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 28 filmdragerade tabletter; 2 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 56 filmdragerade tabletter; 4 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 84 filmdragerade tabletter; 6 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 98 filmdragerade tabletter; 7 blisterkartor med 14 filmdragerade tabletter i

PVC/PVDC/Aluminiumfolie blister.

Kartonger med 56 x 1 filmdragerade tabletter; 7 blisterkartor med vardera 8 x 1 filmdragerade tabletter

i PVC/PVDC/Aluminiumfolie perforerad endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/06/369/023-028

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 19 januari 2007

Datum för senaste förnyelse:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida http://www.emea.europa.eu/

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/784

OFFENTLIGT EUROPEISKT UTREDNINGSPROTOKOLL (EPAR)

IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR). Det

förklarar hur Kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt de studier som gjorts och hur den

kommit fram till sina rekommendationer om hur läkemedlet ska användas.

Vill du ha mer information om sjukdomen eller behandlingen kan du läsa bipacksedeln (ingår

också i EPAR) eller kontakta din läkare eller ditt apotek. Läs de vetenskapliga slutsatserna (ingår

också i EPAR) om du vill ha mer information om vad CHMP bygger sina rekommendationer på.

Vad är Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS?

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS är

ett läkemedel som innehåller två aktiva substanser, irbesartan

och hydroklortiazid. Det finns som ovala tabletter (persikofärgade: 150 mg eller 300 mg irbesartan och

12,5 mg hydroklortiazid; rosa (300 mg irbesartan och 25 mg hydroklortiazid).

Läkemedlet är detsamma som Karvezide, som redan godkänts i Europeiska unionen. Företaget som

tillverkar Karvezide har gått med på att de vetenskapliga uppgifterna för läkemedlet kan användas för

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Vad används Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS för?

Irbesartan Hy

drochlorothiazide BMS ges till vuxna med essentiell

hypertoni (högt blodtryck) som inte

kontrolleras tillräckligt väl med enbart irbesartan eller hydroklortiazid. ”Essentiell” innebär att

hypertonin inte har någon tydlig orsak.

Läkemedlet är receptbelagt.

Hur används Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS?

Irbesartan Hydrochlorot

hiazide BMS tas genom munnen, med eller utan föda. Vilken dos av

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS som ska ges beror på vilken dos irbesartan och hydroklortiazid

som patienten tog tidigare. Doser som är högre än 300 mg irbesartan och 25 mg hydroklortiazid en

gång dagligen rekommenderas inte. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan användas som tillägg till

andra behandlingar mot högt blodtryck.

Hur verkar Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS?

Irbesartan Hy

drochlorothiazide BMS innehåller två aktiva substanser, irbesartan och hy

droklortiazid.

Irbesartan är en angiotensin II-receptorantagonist, vilket innebär att det blockerar effekten av ett

hormon i kroppen som kallas angiotensin II. Angiotensin II är en kraftfull vasokonstriktor (en substans

som drar ihop blodkärlen). Genom att blockera de receptorer som angiotensin II normalt binder till

förhindrar irbesartan hormonets effekt, vilket gör det möjligt för blodkärlen att vidgas.

Hydroklortiazid är ett diuretikum, som är en annan typ av läkemedel mot hypertoni. Det verkar genom

att öka urinproduktionen och minskar på så sätt vätskemängden i blodet och sänker blodtrycket.

Kombinationen av de båda aktiva substanserna har en additiv blodtryckssänkande effekt och sänker

blodtrycket mer än om läkemedlen ges separat. Genom att blodtrycket sänks minskar riskerna för

skador orsakade av högt blodtryck, till exempel slaganfall.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hur har Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS effekt undersökts?

Irbesartan ensamt har varit godkänt av EU under namnen Karvea och Aprovel sedan 1997. Det kan

användas tillsammans med hydroklortiazid för behandling av högt blodtryck. Studier av

Karvea/Aprovel använt tillsammans med hydroklortiazid som separata tabletter användes som stöd för

användningen av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Ytterligare studier genomfördes med dosen

300 mg irbesartan i kombination med 25 mg hydroklortiazid. Det viktigaste måttet på effekt var

sänkningen av det diastoliska blodtrycket (det blodtryck som mäts mellan två hjärtslag).

Vilken nytta har Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS visat vid studierna?

Irbesartan Hy

drochlorothiazide BMS var effektivare ä

n placebo (overksam behandling) och än enbart

hydroklortiazid när det gällde att sänka det diastoliska blodtrycket. Ökning av dosen till 300 mg

irbesartan och 25 mg hydroklortiazid kan sänka blodtrycket ytterligare.

Vilka är riskerna med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS?

De vanligaste biverkningarna (uppträder

hos 1–10 patienter av 100) är yrsel, illamående eller

kräkningar, onormal urinering, trötthet och ökning av blodureakväve (BUN, en nedbrytningsprodukt

från proteiner), kreatinin (nedbrytningsprodukt från muskulaturen), kreatinkinas (ett enzym som finns

i musklerna). Förteckningen över samtliga biverkningar som rapporterats för Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS finns i bipacksedeln.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ska inte ges till personer som kan vara överkänsliga (allergiska)

mot irbesartan, hydroklortiazid, sulfonamider eller något annat innehållsämne. Det får inte ges till

gravida efter tredje månaden. Användning under graviditetens tre första månader rekommenderas inte.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ska inte heller ges till personer som har allvarliga lever-, njur-

eller gallproblem eller som har för låga kaliumnivåer eller för höga kalciumnivåer i blodet.

Försiktighet måste iakttas när Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS ges tillsammans med andra

läkemedel som har effekt på kaliumnivåerna i blodet. En fullständig förteckning över dessa läkemedel

finns i bipacksedeln.

Varför har Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS godkänts?

ittén för humanläkemedel (CHMP) fann att fördelarna med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS är större än riskerna vid behandling av essentiell hypertoni hos vuxna patienter vars blodtryck

inte är tillräckligt väl kontrollerat med enbart irbesartan eller hydroklortiazid. Kommittén

rekommenderade att Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS skulle godkännas för försäljning.

Mer information om Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS:

Den 19 janua

ri 200

7 beviljade Europeiska kommissionen Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG ett

godkännande för försäljning av Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS som gäller i hela Europeiska

unionen.

Det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) finns i sin helhet

här

Denna sammanfattning aktualiserades senast 04-2009.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen