INOmax

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

15-01-2021

Aktiva substanser:
Kväveoxid
Tillgänglig från:
Linde Healthcare AB
ATC-kod:
R07AX
INN (International namn):
nitric oxide
Terapeutisk grupp:
Andra andningsorganprodukter
Terapiområde:
Hypertension, Pulmonary; Respiratory Insufficiency
Terapeutiska indikationer:
INOmax, i samband med andningshjälp och andra lämpliga verksamma ämnen, anges:för behandling av nyfödda barn ≥34 veckor dräktighet med hypoxisk andningssvikt i samband med kliniska eller ekokardiografiska bevis av pulmonell hypertension, i syfte att förbättra syresättningen och för att minska behovet av extracorporeal membrane oxygenation, som en del av behandling av peri - och postoperativa pulmonell hypertoni hos vuxna och nyfödda barn, spädbarn och småbarn, barn och ungdomar i åldrarna 0-17 år i samband med hjärtkirurgi, för att selektivt minska pulmonella arteriella trycket och förbättra höger kammare funktion och syresättning.
Produktsammanfattning:
Revision: 22
Bemyndigande status:
auktoriserad
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/000337
Tillstånd datum:
2001-08-01
EMEA-kod:
EMEA/H/C/000337

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - danska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - franska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - polska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - finska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

15-01-2021

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

28-02-2013

Bipacksedel Bipacksedel - norska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

15-01-2021

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

15-01-2021

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

15-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

15-01-2021

Läs hela dokumentet

PRILOG I.

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1.

NAZIV LIJEKA

INOmax 400 ppm mol/mol, medicinski plin, stlačeni

2.

KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Dušikov (II) oksid (NO) 400 ppm mol/mol.

Spremnik za plin od 2 litre napunjen pod apsolutnim tlakom od 155 bara daje 307 litara plina pod

tlakom od 1 bara pri temperaturi od 15

Spremnik za plin od 10 litara napunjen pod apsolutnim tlakom od 155 bara daje 1535 litara plina pod

tlakom od 1 bara pri temperaturi od 15

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.

FARMACEUTSKI OBLIK

Medicinski plin, stlačeni.

4.

KLINIČKI PODACI

4.1

Terapijske indikacije

INOmax je

indiciran, u kombinaciji s ventilacijskom potporom i drugim odgovarajućim djelatnim

tvarima, u sljedećim slučajevima:

za liječenje novorođenčadi gestacijske dobi

34 tjedna s hipoksičnom respiratornom

insuficijencijom povezanom s klinički ili ehokardiografski dokazanom plućnom hipertenzijom,

radi poboljšanja oksigenacije i smanjenja potrebe za ekstrakorporalnom membranskom

oksigenacijom.

kao dio liječenja perioperativne i postoperativne plućne hipertenzije povezane s operacijom srca

u odraslih i novorođenčadi, dojenčadi i male djece, djece i adolescenata u dobi od 0 do 17

godina, radi selektivnog smanjenja plućnog arterijskog tlaka i poboljšanja funkcije desnog

ventrikula te oksigenacije.

4.2

Doziranje i način primjene

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN)

Propisivanje dušikovog (II) oksida treba nadzirati liječnik s iskustvom u intenzivnoj skrbi

novorođenčadi. Propisivanje se treba ograničiti na one jedinice za neonatologiju koje su odgovarajuće

osposobljene za rad sa sustavom za dopremu dušikovog (II) oksida. INOmax se smije primijeniti samo

kako je propisao neonatolog.

INOmax treba koristiti u ventilirane novorođenčadi koja će trebati potpomognutu ventilaciju >24 sata.

INOmax se smije primjenjivati samo nakon postizanja optimalne respiratorne potpore uključujući

optimiziranje vrijednosti tidalnog volumena/tlakova i otvaranje kolabiranih regija pluća (primjenom

surfaktanta, ventilacijom visoke frekvencije i primjenom pozitivnog tlaka na kraju izdisaja).

Plućna hipertenzija povezana sa srčanim operacijama

Propisivanje dušikovog (II) oksida treba nadzirati liječnik s iskustvom u kardiotorakalnoj anesteziji i

intenzivnoj skrbi.

Propisivanje se treba ograničiti na one kardiotorakalne jedinice koje su odgovarajuće

osposobljene za rad sa sustavom za dopremu dušikovog (II) oksida. INOmax se smije primijeniti samo

kako je propisao anesteziolog ili liječnik intenzivne skrbi.

Doziranje

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN)

Maksimalna preporučena doza lijeka INOmax iznosi 20 ppm i ne smije se prekoračiti. U pivotalnim

kliničkim ispitivanjima početna je doza bila 20 ppm. Što je prije moguće, odnosno u prvih 4-24 sata

terapije, dozu treba postupno smanjiti na 5 ppm, uz uvjet zadržavanja adekvatne arterijske

oksigenacije pri toj sniženoj dozi. Terapija inhalacije dušikovog (II) oksida mora se održavati na razini

od 5 ppm dok ne dođe do poboljšanja oksigenacije novorođenčeta tako da FiO

(frakcija udahnutog

kisika) bude < 0,60.

Liječenje može trajati do 96 sati ili dok se ne riješi stanje koje je uzrokovalo desaturaciju kisikom te

dok novorođenče ne bude spremno na odvikavanje od liječenja INOmax-om. Trajanje liječenja može

biti različito, ali obično je kraće od četiri dana. Ukoliko ne dođe do pozitivnog odgovora na inhaliranje

dušikovog (II) oksida vidjeti dio 4.4.

Odvikavanje

Odvikavanje od INOmax-a potrebno je pokušati nakon značajnog smanjenja primjene ventilacijske

potpore ili nakon 96 sati liječenja. Nakon donošenja odluke o prekidu liječenja dušikovim (II)

oksidom, doza se mora smanjiti na 1 ppm tijekom 30 minuta do jedan sat. Ako nema promjene u

oksigenaciji tijekom primjene INOmax-a u dozi od 1 ppm, FiO

treba povećati za 10%, prekinuti

davanje INOmax-a te pažljivo pratiti znakove hipoksemije u novorođenčeta. Ako oksigenacija padne

>20%, terapiju INOmax-om treba nastaviti u dozi od 5 ppm te ponovno razmotriti prekid terapije

nakon 12 do 24 sata. Kod novorođenčadi koja se ne mogu odviknuti od INOmax-a nakon 4 dana

liječenja potrebna je dodatna dijagnostička obrada radi isključivanja drugih bolesti.

Plućna hipertenzija povezana sa srčanim operacijama

INOmax treba primjenjivati tek nakon optimizacije konzervativne potpore. U kliničkim

ispitivanjima,tijekom perioperativnog razdoblja INOmax je primjenjivan uz druge standardne lijekove

uključujući inotropne i vazoaktivne lijekove. INOmax se mora davati uz pažljivo praćenje

hemodinamike i oksigenacije.

Novorođenčad, dojenčad i mala djeca, djeca i adolescenti, u dobi od 0 do 17 godina

Početna doza za inhalaciju dušikovog (II) oksida iznosi 10 ppm (dijelova na milijun) udahnutog plina.

Doza se može povećavati do 20 ppm ako nižom dozom nisu postignuti zadovoljavajući klinički učinci.

Potrebno je dati najnižu učinkovitu dozu koju treba postupno smanjiti na 5 ppm, uz uvjet zadržavanja

adekvatnog tlaka i sistemske arterijske oksigenacije pri toj sniženoj dozi.

Postoje ograničeni podaci o doziranju za djecu u dobi od 12 do 17 godina.

Odrasli

Početna doza za inhalaciju dušikovog (II) oksida iznosi 20 ppm (dijelova na milijun) udahnutog plina.

Doza se može povećavati do 40 ppm ako nižom dozom nisu postignuti zadovoljavajući klinički učinci.

Potrebno je dati najnižu učinkovitu dozu koju treba postupno smanjiti na 5 ppm, uz uvjet zadržavanja

adekvatnog tlaka i sistemske arterijske oksigenacije pri toj sniženoj dozi.

Inhalirani dušikov (II) oksid brzo djeluje. Do smanjenja plućnog arterijskog tlaka i poboljšane

oksigenacije dolazi u roku od 5 do 20 minuta. U slučaju nezadovoljavajućeg odgovora doza se može

titrirati nakon najmanje 10 minuta.

Potrebno je razmotriti prekid terapije ako nema primjetnih korisnih fizioloških učinaka 30 minuta

nakon primjene lijeka.

Liječenje se može započeti u bilo kojem trenutku tijekom perioperativnog razdoblja kako bi se

smanjio plućni tlak. U kliničkim ispitivanjima liječenje se često započinjalo prije odvajanja s

kardiopulmonalne premosnice. Bolesnici su inhalirali NO i do 7 dana tijekom perioperativnog

razdoblja, ali liječenje je uobičajeno trajalo 24-48 sati.

Odvikavanje

Pokušaj odvikavanja od INOmax-a potrebno je započeti odmah nakon stabilizacije hemodinamike u

kombinaciji s odvikavanjem od ventilacijske i inotropne potpore. Dušikov (II) oksid treba postupno

isključivati. Doza se mora postupno smanjivati na 1 ppm tijekom 30 minuta uz promatranje

sistemskog i središnjeg tlaka, a zatim isključiti.

Odvikavanje je potrebno pokušavati najmanje svakih 12 sati ako je bolesnik stabilan na niskoj dozi

INOmax-a.

U slučaju prebrzog odvikavanja od dušikovog (II) oksida postoji opasnost od ponovnog povećanja

plućnog arterijskog tlaka uz posljedičnu hemodinamsku nestabilnost.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost INOmax-a u nedonoščadi gestacijske dobi manje od 34 tjedana nisu još

ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o

doziranju.

Način primjene

Za endotraheopulmonalnu primjenu.

Dušikov (II) oksid isporučuje se bolesniku pomoću mehaničke ventilacije nakon razrjeđivanja

mješavinom kisika/zraka putem odobrenog sustava (s CE oznakom) za dopremu dušikovog (II)

oksida. Prije početka terapije, tijekom faze postavljanja, provjerite je li uređaj podešen u skladu s

koncentracijom plina u spremniku za plin.

Sustav za dopremu mora osiguravati stalnu udahnutu koncentraciju INOmax-a bez obzira na rad

respiratora. Pri upotrebi neonatalnog respiratora s kontinuiranim protokom, to se postiže

ubrizgavanjem INOmax-a s niskim protokom

u inspiratorni krak sustava respiratora. Neonatalna

ventilacija s intermitentnim protokom može biti povezana sa skokovima u koncentraciji dušikovog

(II) oksida. Sustav za dopremu dušikovog (II) oksida za ventilaciju s intermitentnim protokom mora se

podesiti tako da se izbjegnu skokovi u vrijednostima koncentracije dušikovog (II) oksida.

Koncentracija udahnutog INOmax-a mora se mjeriti kontinuirano u inspiratornom kraku sustava u

blizini bolesnika. Na istom mjestu moraju se mjeriti i koncentracija dušikovog dioksida (NO

) i FiO

pomoću kalibrirane i odobrene opreme za praćenje (s CE oznakom). Radi sigurnosti bolesnika

preporučuje se postavljanje odgovarajućih alarma za INOmax (

2 ppm propisane doze), NO

(1 ppm)

i FiO

0,05). Tlak u spremniku s plinom INOmax mora biti prikazan na zaslonu, a također moraju

biti dostupni rezervni spremnici s plinom kako bi se omogućila pravovremena zamjena spremnika bez

neželjenog prekida terapije. Terapija INOmax-om mora biti dostupna za ručnu ventilaciju u slučaju

sukcije, prijevoza bolesnika i oživljavanja.

Za slučaj prekida rada sustava ili nestanka električne energije mora biti dostupno rezervno baterijsko

napajanje i rezervni sustav za dopremu dušikovog (II) oksida. Napajanje opreme za praćenje mora biti

neovisno o funkciji uređaja za dopremu plina.

Gornja granična vrijednost izlaganja (srednja vrijednost izlaganja) dušikovom (II) oksidu na radnom

mjestu je definirana zakonom i u većini zemalja iznosi 25 ppm tijekom 8 sati (30 mg/m

), a

odgovarajuća granična vrijednost za NO

iznosi 2-3 ppm (4-6 mg/m

Edukacija o primjeni lijeka

Edukacija bolničkog medicinskog osoblja mora uključivati sljedeće ključne elemente:

Ispravno postavljanje i priključivanje

priključci na

spremnik za plin i na respiracijski krug između bolesnika i respiratora

Rukovanje

postupak primjene kontrolnog popisa prije upotrebe (niz postupaka koje je potrebno provesti

neposredno prije početka liječenja svakog bolesnika, a kojima se osigurava ispravan rad sustava

i pročišćivanje sustava od NO

podešavanje ispravne koncentracije dušikovog (II) oksida koji se treba primijeniti

podešavanje gornjih i donjih vrijednosti alarma za NO, NO

upotreba ručnog rezervnog sustava za dopremu plina

postupci za pravilnu zamjenu spremnika s plinom i sustava pročišćavanja

alarmi za rješavanje problema

kalibracija praćenja NO, NO

postupak mjesečne provjere rada sustava.

Praćenje koncentracije methemoglobina (MetHb)

Novorođenčad i dojenčad imaju smanjenu aktivnost MetHb reduktaze u usporedbi s odraslima.

Potrebno je izmjeriti razinu methemoglobina unutar jednog sata nakon početka terapije INOmax-om

analizatorom koji može pouzdano razlikovati fetalni hemoglobin i methemoglobin. Ako je vrijednost

methemoglobina > 2,5%, doza INOmax-a mora se smanjiti, a može se razmotriti primjena

redukcijskih sredstava poput metilenskog modrila. Mjerenja methemoglobina treba ponavljati svakih

dan ili dva, iako porast koncentracije methemoglobina u nastavku liječenja, ako je prva koncentracija

niska, nije uobičajen.

U odraslih bolesnika koji se podvrgavaju operaciji srca potrebno je izmjeriti razinu methemoglobina u

roku od jednog sata nakon početka terapije INOmax-om. Ako se udio methemoglobina poveća na

razinu koja može ugroziti odgovarajuću dopremu kisika, doza INOmax-a mora se smanjiti, a može se

razmotriti i primjena redukcijskih sredstava poput metilenskog modrila.

Praćenje stvaranja dušikovog dioksida (NO

2

)

Neposredno prije početka terapije svakog bolesnika sustav se mora isprati od NO

. Koncentracija NO

mora biti što niža, a uvijek mora biti < 0,5 ppm. Ako je koncentracija NO

> 0,5 ppm, mora se

provjeriti radi li sustav za dopremu plina ispravno, potrebno je ponovno kalibrirati analizator NO

vrijednosti INOmax i/ili FiO

moraju se, po mogućnosti, smanjiti. Ako dođe do neočekivane promjene

u koncentraciji INOmax-a, mora se provjeriti radi li sustav za dopremu ispravno, a analizator se mora

ponovno kalibrirati.

4.3

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Novorođenčad s desno-lijevom shuntom ili značajnim lijevo-desnim shuntom.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Neadekvatan odgovor

U slučaju neadekvatnog odgovora 4-6 sati nakon uvođenja INOmax-a, potrebno je razmotriti sljedeće.

Bolesnicima koji će nastaviti liječenje u drugoj ustanovi treba osigurati dostupnost dušikovog (II)

oksida tijekom transporta kako bi se spriječilo pogoršanje stanja nakon akutnog prekida primjene

INOmax-a, U slučaju progresivnog pogoršanja ili izostanka poboljšanja, definiranog lokalnim

kriterijima, potrebno je razmotriti sustav za spašavanje kao što je izvantjelesna membranska

oksigenacija (ECMO, engl. Extra Corporeal Membrane Oxygenation).

Posebne populacije bolesnika

U kliničkim ispitivanjima nije dokazana djelotvornost primjene inhalacije dušikovog (II) oksida u

bolesnika s kongenitalnom dijafragmalnom hernijom.

Liječenje inhalacijom dušikovog (II) oksida može pogoršati srčanu insuficijenciju u slučajevima

lijevo-desnog shunta. To je posljedica neželjene plućne vazodilatacije prouzročene inhalacijom

dušikovog (II) oksida, što izaziva dodatno povećanje već postojeće pulmonalne hiperperfuzije te može

izazvati anterogradno ili retrogradno zatajivanje srca. Stoga se preporučuje da se prije davanja

dušikovog (II) oksida učini kateterizacija plućne arterije ili ehokardiografija radi procjene

hemodinamike.

Potreban je oprez kod bolesnika s kompleksnim srčanim greškama kod kojih je povišeni tlak u plućnoj

arteriji važan za održavanje cirkulacije.

Inhalaciju dušikovog (II) oksida potrebno je primjenjivati s oprezom u bolesnika s poremećenom

funkcijom lijevog ventrikula i povećanim plućnim kapilarnim tlakom (PCWP) jer navedena stanja

povećavaju opasnost od zatajenja srca (npr. plućnog edema).

Prekid terapije

Doziranje INOmax-a ne smije se naglo prekidati zbog rizika od naglog povećanja plućnog arterijskog

tlaka (PAP) i/ili pogoršanje oksigenacije krvi (PaO2). Do pogoršanja oksigenacije i povećanja PAP-a

također može doći u novorođenčadi koja ne reagiraju na liječenje INOmax-om. Odvikavanje od

inhalacija dušikovog (II) oksida potrebno je provesti uz oprez. U slučaju bolesnika koji se moraju

prevesti u druge ustanove radi dodatnog liječenja, a moraju nastaviti s inhalacijom dušikovog (II)

oksida, potrebno je osigurati kontinuiranu dopremu dušikovog (II) oksida tijekom prijevoza. Liječnik

koji je u pratnji bolesnika mora imati pristup rezervnom sustavu za dopremu dušikovog (II) oksida.

Stvaranje methemoglobina

Velik dio inhaliranog dušikovog (II) oksida se apsorbira sistemski. Krajnji produkti dušikovog (II)

oksida koji ulaze u sistemsku cirkulaciju su methemoglobin i nitrat. Potrebno je pratiti koncentracije

methemoglobina u krvi, vidjeti dio 4.2.

Stvaranje dušikovog dioksida (NO

brzo se stvara u plinskim mješavinama koje sadržavaju dušikov (II) oksid i O

, a dušikov (II)

oksid na taj način može prouzročiti upalu i oštećenja dišnih puteva. Doza dušikovog (II) oksida mora

se smanjiti ako koncentracija NO

premaši 0,5 ppm.

Učinak na trombocite

Na životinjskim modelima pokazano je da dušikov (II) oksid djeluje na hemostazu, što može produžiti

trajanje krvarenja. Podaci dobiveni na odraslim osobama su proturječni. U randomiziranim

kontroliranim ispitivanjima na donošenoj novorođenčadi i kasnoj nedonoščadi s hipoksičnom

respiratornom insuficijencijom nije zabilježeno povećanje broja komplikacija s krvarenjem.

Redovito praćenje hemostaze i mjerenje trajanja krvarenja preporučuje se tijekom davanja INOmax-a

dulje od 24 sata bolesnicima s funkcionalnim ili kvantitativnim anomalijama trombocita, niskim

faktorima zgrušavanja ili bolesnicima na antikoagulacijskoj terapiji.

4.5

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka.

Na temelju dostupnih podataka ne mogu se isključiti klinički značajne interakcije s drugim lijekovima

koji se primjenjuju u liječenju hipoksične respiratorne insuficijencije. Zajednička primjena donora

dušikovog oksida, uključujući natrijev nitroprusid i nitroglicerin s INOmax-om može imati aditivni

učinak na razvoj methemoglobinemije. INOmax je sigurno primijenjen zajedno s tolazolinom,

dopaminom, dobutaminom, steroidima, surfaktantima i visokofrekventnom ventilacijom.

Kombinirana primjena s drugim vazodilatatorima (npr. sildenafil) nije detaljnije ispitivana. Dostupni

podaci sugeriraju aditivne učinke na središnju cirkulaciju, plućni arterijski tlak i funkciju desne srčane

klijetke. Potreban je poseban oprez u kombinacijama inhalacije dušikovog (II) oksida s drugim

vazodilatatorima koji djeluju putem sustava cikličkog gvanozinmonofosfata (cGMP) ili cikličkog

adenozinmonofosfata (cAMP).

Postoji povećana opasnost od stvaranja methemoglobina u slučaju istovremene primjene tvari s

poznatom tendencijom povećavanja koncentracija methemoglobina i dušikovog (II) oksida (npr. alkil

nitrati i sulfonamidi). Tvari za koje je poznato da uzrokuju povećanje razine methemoglobina stoga

treba primjenjivati uz oprez tijekom terapije inhalacije dušikovog (II) oksida. Prilokain, bez obzira na

način primjene: oralnu, parenteralnu ili topikalnu, može prouzročiti methemoglobinemiju. Potreban je

oprez pri istovremenoj primjeni INOmax-a i lijekova koji sadrže prilokain.

U prisutnosti kisika, dušikov (II) oksid brzo se oksidira u derivate koji su toksični za bronhijalni epitel

i alveolokapilarnu membranu. Glavna tvar koja se stvara je dušikov dioksid (NO

), a može uzrokovati

upalu i oštećenje dišnih putova. Podaci dobiveni ispitivanjem na životinjama sugeriraju povećanu

sklonost infekcijama dišnih puteva nakon izlaganja niskim razinama NO

Tijekom liječenja

dušikovim (II) oksidom, koncentracija NO

mora biti < 0,5 ppm u rasponu doze dušikovog (II) oksida

<20 ppm. Ako koncentracija NO

u bilo kojem trenutku prekorači 1 ppm, doza dušikovog (II) oksida

odmah se mora smanjiti. Za više pojedinosti o praćenju NO

vidjeti dio 4.2.

4.6

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni dušikovog (II) oksida u trudnica. Nije poznata moguća

opasnost za ljude.

Nije poznato izlučuje li se dušikov (II) oksid u majčino mlijeko u ljudi.

INOmax se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće ili dojenja.

Nisu provedena ispitivanja plodnosti.

4.7

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nije značajno.

4.8

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nagli prekid primjene inhalacije dušikovog (II) oksida može uzrokovati povratnu reakciju; smanjenje

oksigenacije i povećanje središnjeg tlaka te posljedično smanjenje sistemskog krvnog tlaka. Povratna

(rebound) reakcija najčešća je nuspojava povezana s kliničkom primjenom INOmax-a. Povratna

reakcija može se pojaviti u početnoj, kao i kasnijim fazama terapije.

U jednom kliničkom ispitivanju (NINOS), ispitivane grupe bolesnika bile su slične u smislu

incidencije i težine intrakranijalnog krvarenja, krvarenja IV stupnja, periventrikularne leukomalacije,

cerebralnog infarkta, napadaja koji su zahtijevali antikonvulzivnu terapiju, pulmonalnog krvarenja ili

gastrointestinalnog krvarenja.

Tablični popis nuspojava

U tablici u nastavku navedene su nuspojave na lijek prijavljene prilikom primjene INOmax-a u

probnom ispitivanju CINRGI na 212 novorođenčadi ili u novorođenčadi (u dobi od < 1 mjeseca)

poslije stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti:

vrlo često (

1/10), često (

1/100 do <1/10), manje često (

1/1000 do <1/100), rijetko (

1/10 000 do

<1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija

organskih

sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

rijetko

Nepoznato

Poremećaji

krvi i limfnog

sustava

Trombocito-

penija

Methemoglobin-

emija

Srčani

poremećaji

Bradikardija

(nakon naglog

prekida terapije)

Krvožilni

poremećaji

Hipotenzija

a,b,d

Poremećaji

dišnog sustava,

prsišta i

sredoprsja

Atelektaza

Hipoksija

Dispneja

Nelagoda u

prsima

Suho grlo

Poremećaji

živčanog

sustava

Glavobolja

Omaglica

a: Podaci iz kliničkih ispitivanja

b: Podaci iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

c: Podaci iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, iskustvo medicinskih radnika nakon slučajnog izlaganja

d: Podaci iz ispitivanja sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet (PMSS, engl. Post Marketing Safety

Surveillance), učinci povezani s akutnim ustezanjem lijeka i/ili neispravnog rada sustava za dopremu. Opisane

su brze povratne (rebound) reakcije nakon naglog prekida terapije inhalacije dušikovog (II) oksida kao što su

jaka pulmonalna vazokonstrikcija i hipoksija koje su prethodile kardiovaskularnom kolapsu.

Opis odabranih nuspojava

Terapija inhalacije dušikovog (II) oksida može dovesti do povećanja koncentracije methemoglobina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Dodatku V.

4.9

Predoziranje

Predoziranje INOmax-om manifestira se povećanjem methemoglobina i NO

. Povećani NO

može

prouzročiti akutno oštećenje pluća. Povećanja methemoglobinemije smanjuju kapacitet dopreme

kisika putem krvi. U kliničkim ispitivanjima razine NO

> 3 ppm ili methemoglobina > 7% liječene su

smanjenjem doze ili prekidom davanja INOmax-a.

Methemoglobinemija koja se ne riješi nakon smanjenja ili prekida terapije može se, ovisno o kliničkoj

procjeni, liječiti intravenskom primjenom vitamina C ili metilenskog modrila ili transfuzijama krvi.

5.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1

Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi za respiratorni sustav, ATK oznaka: R07AX01.

Dušikov (II) oksid je spoj koji se stvara u mnogim stanicama u tijelu. Vezivanjem na hem skupinu

citosolne gvanilat ciklaze, aktiviranjem gvanilat ciklaze i povećavanjem međustanične razine

cikličkog gvanozin 3’,5’-monofosfata dovodi do opuštanja glatkih mišića krvnih žila što posljedično

dovodi do vazodilatacije. Prilikom inhalacije dušikov (II) oksid uzrokuje selektivnu pulmonalnu

vazodilataciju.

Čini se da INOmax povećava parcijalni arterijski tlak kisika (PaO

) širenjem plućnih krvnih žila u

bolje ventiliranim područjima pluća, redistribucijom plućne cirkulacije iz područja pluća s niskim

omjerom ventilacije/perfuzije (V/Q) prema područjima s normalnim omjerima.

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN) može biti primarna tj. uzrokovana

poremećajima u razvoju ili sekundarna usljed drugih bolesti i stanja poput sindroma aspiracije

mekonija, pneumonije, sepse, bolesti hijalinih membrana, kongenitalne dijafragmalne hernije i

pulmonalne hipoplazije. U tim stanjima povišeni pulmonalni vaskularni otpor uzrokuje desno lijevi

šant kroz foramen ovale ili otvoreni ductus arteriosus, što za posljedicu ima hipoksemiju. U

novorođenčadi s PPHN, INOmax može poboljšati oksigenaciju (što pokazuje značajno povećanje

).

Djelotvornost INOmax-a ispitana je u donošene novorođenčadi i kasne nedonoščadi s hipoksičnom

respiratornom insuficijencijom različite etiologije.

U ispitivanju NINOS, 235 novorođenčadi s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom bilo je

randomizirano u skupine koje su primale 100% O

(n=114) s dušikovim (II) oksidom ili bez (n=121)

dušikovog (II) oksida, uglavnom u početnoj koncentraciji od 20 ppm uz najveće moguće smanjenje

doze u srednjem trajanju izlaganja od 40 sati. Cilj ovog randomiziranog dvostruko slijepog, placebom

kontroliranog ispitivanja bilo je utvrditi bi li inhalacija dušikovog (II) oksida smanjila incidenciju

smrtnih ishoda i/ili uvođenje ekstrakorporalne membranske oksigenacije (ECMO). Novoređenčad koja

nije postigla potpuni terapijski odgovor na dozu od 20 ppm procijenjena je ponovno pri dozi od

80 ppm ili u odnosu na kontrolni plin. Ukupna incidencija smrtnih ishoda i/ili uvođenja ECMO

(prospektivno definiran primarni krajnji ishod) pokazala je značajnu prednost skupine liječene

dušikovim (II) oksidom (46% naspram 64%, p=0,006). Podaci su nadalje sugerirali nedostatak

dodatnih prednosti više doze dušikovog (II) oksida. Zabilježene nuspojave pojavljivale su se u sličnom

broju u obje skupine. Kontrolni pregledi u dobi od 18 do 24 mjeseca bili su slični u obje skupine u

smislu procjene mentalnih, motoričkih, audioloških i neuroloških funkcija.

U ispitivanju CINRGI, 186 donošene novorođenčadi i kasne nedonoščadi s hipoksičnom

respiratornom insuficijencijom i bez plućne hipoplazije bilo je randomizirano u skupine koje su

primile INOmax (n=97) ili plin dušik (placebo; n=89) u početnoj dozi od 20 ppm uz smanjenje na

5 ppm tijekom 4 do 24 sata s medijanom trajanja izlaganja od 44 sata. Prospektivno definiran primarni

krajnji ishod bilo je uvođenje ECMO. ECMO je bio potreban značajno manjem broju novorođenčadi u

skupini s INOmax-om u usporedbi s kontrolnom skupinom (31% u usporedbi s 57%, p<0,001).

Skupina koja je dobivala INOmax imala je značajno bolju oksigenaciju mjerenu pomoću PaO

, OI

(oksigenacijski indeks) te alveolarno-arterijski gradijent (p<0,001 za sve parametre). Od 97 bolesnika

koji su dobivali INOmax, 2 (2%) povučeno je iz ispitivanja zbog razina methemoglobina >4%.

Učestalost i broj nuspojava bili su slični u obje ispitivane skupine.

U bolesnika koji su podvrgnuti operaciji srca zabilježeno je učestalo povećanje plućnog arterijskog

tlaka zbog pulmonalne vazokonstrikcije. Pokazalo se da inhalacija dušikovog (II) oksida selektivno

smanjuje plućni vaskularni otpor i povećani plućni arterijski tlak. To može povećati ejekcijsku frakciju

desne klijetke. Ovi učinci posljedično dovode do poboljšanja cirkulacije i oksigenacije u plućnoj

cirkulaciji.

U ispitivanju INOT27, 795 nedonoščadi (gestacijska dob<29 tjedana) s hipoksičnom respiratornom

insuficijencijom bilo je randomizirano u skupine koje su primale INOmax (n=395) u dozi od 5 ppm ili

dušik (placebo n=400), liječenje je započeto u prva 24 sata života i trajalo je najmanje 7 dana, do

najviše 21 dan. Primarni ishod, kombinirani rezultati djelotvornosti s obzirom na broj smrtnih

slučajeva ili bronhopulmonalnu bolest (BPD) u gestacijskoj dobi od 36 tjedana, nije se značajno

razlikovao u obje skupine, čak i uz prilagođavanje gestacijske dobi (p = 0,40) ili težine pri porodu (p =

0,41) kao kovarijable. Ukupna incidencija intraventrikularnog krvarenja bila je 114 (28,9%) u skupini

koja je dobivala iNO u usporedbi s 91 (22,9%) u kontrolnoj skupini novorođenčadi. Ukupni broj

smrtnih ishoda u 36. tjednu bio je neznatno viši u skupini koja je dobivala iNO; 53/395 (13,4%) u

usporedbi s kontrolnom skupinom 42/397 (10,6%). Ispitivanje INOT25, koje se bavilo učincima iNO

u hipoksičnoj nedonoščadi nije pokazala poboljšanja u preživjeloj populaciji bez BPD-a. U tom

ispitivanju, međutim, nije bilo razlike u incidenciji IVH ili smrtnih ishoda. Ispitivanje BALLR1, koje

se također bavilo učincima iNO u nedonoščadi, ali je iNO uveden nakon 7 dana u dozi od 20 ppm,

utvrdilo je značajno povećanje u preživjele novorođenčadi bez BPD-a u 36. tjednu gestacije, 121

(45%) naspram 95 (35,4%) p<0,028. U tom ispitivanju nije zabilježeno povećanje nuspojava.

Dušikov (II) oksid kemijski reagira s kisikom i nastaje dušikov dioksid.

Dušikov (II) oksid ima nespareni elektron koji čini molekulu aktivnom. U biološkim tkivima dušikov

(II) oksid može stvoriti peroksinitrit sa superoksidom (O

), nestabilan spoj koji može prouzročiti

oštećenje tkiva putem daljnjih redoks reakcija. Osim toga, dušikov (II) oksid ima afinitet prema

metaloproteinima te može reagirati s SH-skupinama u spojevima nitrozila koji stvaraju proteine. Nije

poznat klinički značaj kemijske reaktivnosti dušikovog (II) oksida u tkivima. Ispitivanja pokazuju da

dušikov (II) oksid pokazuje plućne farmakodinamičke učinke i pri malim koncentracijama od 1 ppm u

dišnom putu.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka INOmax u

svim podskupinama pedijatrijske populacije za trajnu pulmonalnu hipertenziju i druge pulmonalne

srčane bolesti. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2

Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva dušikovog (II) oksida ispitana su na odraslim bolesnicima. Dušikov (II)

oksid apsorbira se sistemski nakon inhalacije. Veći dio prelazi u plućnu kapilarnu mrežu, gdje se veže

s hemoglobinom koji je zasićen kisikom od 60% do 100%. Pri toj zasićenosti kisikom dušikov(II)

oksid se prvenstveno veže s oksihemoglobinom te stvara methemoglobin i nitrat. Pri niskoj zasićenosti

kisikom dušikov(II) oksid se veže s deoksihemoglobinom i prijelazno stvara nitrozilhemoglobin, koji

se nakon izlaganja kisiku pretvara u dušikove okside i methemoglobin. U dišnom sustavu dušikov (II)

oksid može se vezati s kisikom i vodom te stvoriti dušikov dioksid i nitrit, koji međusobno djeluju s

oksihemoglobinom te stvaraju methemoglobin i nitrat. Stoga su krajnji produkti dušikovog (II) oksida

koji ulaze u sistemsku cirkulaciju uglavnom methemoglobin i nitrat.

Dispozicija methemoglobina ispitana je kao funkcija vremena i koncentracije nakon izlaganja

dušikovom (II) oksidu u novorođenčadi s respiratornom insuficijencijom. Koncentracije

methemoglobina povećavaju se tijekom prvih 8 sati izlaganja dušikovom (II) oksidu. Srednje

vrijednosti razine methemoglobina ostale su niže od 1% u skupini koja je dobivala placebo te u

skupinama koje su dobivale doze INOmax-a od 5 ppm i 20 ppm, ali su dostigle otprilike 5% u skupini

koja je dobivala INOmax u dozi od 80 ppm. Razine methemoglobina > 7% postignute su samo u

bolesnika koji su dobivali dozu od 80 ppm, gdje su činile 35% skupine. Prosječno vrijeme postizanja

vršne razine methemoglobina bilo je 10 ± 9 (SD) sati (medijan, 8 sati) u tih 13 bolesnika; jedan

bolesnik, međutim, nije premašio vrijednost od 7% do 40 sati.

Utvrđeno je da je nitrat predominantni metabolit dušikovog (II) oksida koji se izlučuje urinom i čini >

70% udahnute doze dušikovog (II) oksida. Nitrat se eliminira iz plazme putem bubrega brzinom

sličnoj brzini glomerularne filtracije.

5.3

Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Učinci u nekliničkim ispitivanjima zabilježeni su samo pri izloženostima koja se smatraju znatno

višim od maksimalne izloženosti za ljude, što pokazuje nisku relevantnost za kliničku primjenu.

Akutna toksičnost odnosi se na anoksiju koja je posljedica povećanih razina methemoglobina.

Läs hela dokumentet

PRILOG I.

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1.

NAZIV LIJEKA

INOmax 400 ppm mol/mol, medicinski plin, stlačeni

2.

KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Dušikov (II) oksid (NO) 400 ppm mol/mol.

Spremnik za plin od 2 litre napunjen pod apsolutnim tlakom od 155 bara daje 307 litara plina pod

tlakom od 1 bara pri temperaturi od 15

Spremnik za plin od 10 litara napunjen pod apsolutnim tlakom od 155 bara daje 1535 litara plina pod

tlakom od 1 bara pri temperaturi od 15

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.

FARMACEUTSKI OBLIK

Medicinski plin, stlačeni.

4.

KLINIČKI PODACI

4.1

Terapijske indikacije

INOmax je

indiciran, u kombinaciji s ventilacijskom potporom i drugim odgovarajućim djelatnim

tvarima, u sljedećim slučajevima:

za liječenje novorođenčadi gestacijske dobi

34 tjedna s hipoksičnom respiratornom

insuficijencijom povezanom s klinički ili ehokardiografski dokazanom plućnom hipertenzijom,

radi poboljšanja oksigenacije i smanjenja potrebe za ekstrakorporalnom membranskom

oksigenacijom.

kao dio liječenja perioperativne i postoperativne plućne hipertenzije povezane s operacijom srca

u odraslih i novorođenčadi, dojenčadi i male djece, djece i adolescenata u dobi od 0 do 17

godina, radi selektivnog smanjenja plućnog arterijskog tlaka i poboljšanja funkcije desnog

ventrikula te oksigenacije.

4.2

Doziranje i način primjene

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN)

Propisivanje dušikovog (II) oksida treba nadzirati liječnik s iskustvom u intenzivnoj skrbi

novorođenčadi. Propisivanje se treba ograničiti na one jedinice za neonatologiju koje su odgovarajuće

osposobljene za rad sa sustavom za dopremu dušikovog (II) oksida. INOmax se smije primijeniti samo

kako je propisao neonatolog.

INOmax treba koristiti u ventilirane novorođenčadi koja će trebati potpomognutu ventilaciju >24 sata.

INOmax se smije primjenjivati samo nakon postizanja optimalne respiratorne potpore uključujući

optimiziranje vrijednosti tidalnog volumena/tlakova i otvaranje kolabiranih regija pluća (primjenom

surfaktanta, ventilacijom visoke frekvencije i primjenom pozitivnog tlaka na kraju izdisaja).

Plućna hipertenzija povezana sa srčanim operacijama

Propisivanje dušikovog (II) oksida treba nadzirati liječnik s iskustvom u kardiotorakalnoj anesteziji i

intenzivnoj skrbi.

Propisivanje se treba ograničiti na one kardiotorakalne jedinice koje su odgovarajuće

osposobljene za rad sa sustavom za dopremu dušikovog (II) oksida. INOmax se smije primijeniti samo

kako je propisao anesteziolog ili liječnik intenzivne skrbi.

Doziranje

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN)

Maksimalna preporučena doza lijeka INOmax iznosi 20 ppm i ne smije se prekoračiti. U pivotalnim

kliničkim ispitivanjima početna je doza bila 20 ppm. Što je prije moguće, odnosno u prvih 4-24 sata

terapije, dozu treba postupno smanjiti na 5 ppm, uz uvjet zadržavanja adekvatne arterijske

oksigenacije pri toj sniženoj dozi. Terapija inhalacije dušikovog (II) oksida mora se održavati na razini

od 5 ppm dok ne dođe do poboljšanja oksigenacije novorođenčeta tako da FiO

(frakcija udahnutog

kisika) bude < 0,60.

Liječenje može trajati do 96 sati ili dok se ne riješi stanje koje je uzrokovalo desaturaciju kisikom te

dok novorođenče ne bude spremno na odvikavanje od liječenja INOmax-om. Trajanje liječenja može

biti različito, ali obično je kraće od četiri dana. Ukoliko ne dođe do pozitivnog odgovora na inhaliranje

dušikovog (II) oksida vidjeti dio 4.4.

Odvikavanje

Odvikavanje od INOmax-a potrebno je pokušati nakon značajnog smanjenja primjene ventilacijske

potpore ili nakon 96 sati liječenja. Nakon donošenja odluke o prekidu liječenja dušikovim (II)

oksidom, doza se mora smanjiti na 1 ppm tijekom 30 minuta do jedan sat. Ako nema promjene u

oksigenaciji tijekom primjene INOmax-a u dozi od 1 ppm, FiO

treba povećati za 10%, prekinuti

davanje INOmax-a te pažljivo pratiti znakove hipoksemije u novorođenčeta. Ako oksigenacija padne

>20%, terapiju INOmax-om treba nastaviti u dozi od 5 ppm te ponovno razmotriti prekid terapije

nakon 12 do 24 sata. Kod novorođenčadi koja se ne mogu odviknuti od INOmax-a nakon 4 dana

liječenja potrebna je dodatna dijagnostička obrada radi isključivanja drugih bolesti.

Plućna hipertenzija povezana sa srčanim operacijama

INOmax treba primjenjivati tek nakon optimizacije konzervativne potpore. U kliničkim

ispitivanjima,tijekom perioperativnog razdoblja INOmax je primjenjivan uz druge standardne lijekove

uključujući inotropne i vazoaktivne lijekove. INOmax se mora davati uz pažljivo praćenje

hemodinamike i oksigenacije.

Novorođenčad, dojenčad i mala djeca, djeca i adolescenti, u dobi od 0 do 17 godina

Početna doza za inhalaciju dušikovog (II) oksida iznosi 10 ppm (dijelova na milijun) udahnutog plina.

Doza se može povećavati do 20 ppm ako nižom dozom nisu postignuti zadovoljavajući klinički učinci.

Potrebno je dati najnižu učinkovitu dozu koju treba postupno smanjiti na 5 ppm, uz uvjet zadržavanja

adekvatnog tlaka i sistemske arterijske oksigenacije pri toj sniženoj dozi.

Postoje ograničeni podaci o doziranju za djecu u dobi od 12 do 17 godina.

Odrasli

Početna doza za inhalaciju dušikovog (II) oksida iznosi 20 ppm (dijelova na milijun) udahnutog plina.

Doza se može povećavati do 40 ppm ako nižom dozom nisu postignuti zadovoljavajući klinički učinci.

Potrebno je dati najnižu učinkovitu dozu koju treba postupno smanjiti na 5 ppm, uz uvjet zadržavanja

adekvatnog tlaka i sistemske arterijske oksigenacije pri toj sniženoj dozi.

Inhalirani dušikov (II) oksid brzo djeluje. Do smanjenja plućnog arterijskog tlaka i poboljšane

oksigenacije dolazi u roku od 5 do 20 minuta. U slučaju nezadovoljavajućeg odgovora doza se može

titrirati nakon najmanje 10 minuta.

Potrebno je razmotriti prekid terapije ako nema primjetnih korisnih fizioloških učinaka 30 minuta

nakon primjene lijeka.

Liječenje se može započeti u bilo kojem trenutku tijekom perioperativnog razdoblja kako bi se

smanjio plućni tlak. U kliničkim ispitivanjima liječenje se često započinjalo prije odvajanja s

kardiopulmonalne premosnice. Bolesnici su inhalirali NO i do 7 dana tijekom perioperativnog

razdoblja, ali liječenje je uobičajeno trajalo 24-48 sati.

Odvikavanje

Pokušaj odvikavanja od INOmax-a potrebno je započeti odmah nakon stabilizacije hemodinamike u

kombinaciji s odvikavanjem od ventilacijske i inotropne potpore. Dušikov (II) oksid treba postupno

isključivati. Doza se mora postupno smanjivati na 1 ppm tijekom 30 minuta uz promatranje

sistemskog i središnjeg tlaka, a zatim isključiti.

Odvikavanje je potrebno pokušavati najmanje svakih 12 sati ako je bolesnik stabilan na niskoj dozi

INOmax-a.

U slučaju prebrzog odvikavanja od dušikovog (II) oksida postoji opasnost od ponovnog povećanja

plućnog arterijskog tlaka uz posljedičnu hemodinamsku nestabilnost.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost INOmax-a u nedonoščadi gestacijske dobi manje od 34 tjedana nisu još

ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o

doziranju.

Način primjene

Za endotraheopulmonalnu primjenu.

Dušikov (II) oksid isporučuje se bolesniku pomoću mehaničke ventilacije nakon razrjeđivanja

mješavinom kisika/zraka putem odobrenog sustava (s CE oznakom) za dopremu dušikovog (II)

oksida. Prije početka terapije, tijekom faze postavljanja, provjerite je li uređaj podešen u skladu s

koncentracijom plina u spremniku za plin.

Sustav za dopremu mora osiguravati stalnu udahnutu koncentraciju INOmax-a bez obzira na rad

respiratora. Pri upotrebi neonatalnog respiratora s kontinuiranim protokom, to se postiže

ubrizgavanjem INOmax-a s niskim protokom

u inspiratorni krak sustava respiratora. Neonatalna

ventilacija s intermitentnim protokom može biti povezana sa skokovima u koncentraciji dušikovog

(II) oksida. Sustav za dopremu dušikovog (II) oksida za ventilaciju s intermitentnim protokom mora se

podesiti tako da se izbjegnu skokovi u vrijednostima koncentracije dušikovog (II) oksida.

Koncentracija udahnutog INOmax-a mora se mjeriti kontinuirano u inspiratornom kraku sustava u

blizini bolesnika. Na istom mjestu moraju se mjeriti i koncentracija dušikovog dioksida (NO

) i FiO

pomoću kalibrirane i odobrene opreme za praćenje (s CE oznakom). Radi sigurnosti bolesnika

preporučuje se postavljanje odgovarajućih alarma za INOmax (

2 ppm propisane doze), NO

(1 ppm)

i FiO

0,05). Tlak u spremniku s plinom INOmax mora biti prikazan na zaslonu, a također moraju

biti dostupni rezervni spremnici s plinom kako bi se omogućila pravovremena zamjena spremnika bez

neželjenog prekida terapije. Terapija INOmax-om mora biti dostupna za ručnu ventilaciju u slučaju

sukcije, prijevoza bolesnika i oživljavanja.

Za slučaj prekida rada sustava ili nestanka električne energije mora biti dostupno rezervno baterijsko

napajanje i rezervni sustav za dopremu dušikovog (II) oksida. Napajanje opreme za praćenje mora biti

neovisno o funkciji uređaja za dopremu plina.

Gornja granična vrijednost izlaganja (srednja vrijednost izlaganja) dušikovom (II) oksidu na radnom

mjestu je definirana zakonom i u većini zemalja iznosi 25 ppm tijekom 8 sati (30 mg/m

), a

odgovarajuća granična vrijednost za NO

iznosi 2-3 ppm (4-6 mg/m

Edukacija o primjeni lijeka

Edukacija bolničkog medicinskog osoblja mora uključivati sljedeće ključne elemente:

Ispravno postavljanje i priključivanje

priključci na

spremnik za plin i na respiracijski krug između bolesnika i respiratora

Rukovanje

postupak primjene kontrolnog popisa prije upotrebe (niz postupaka koje je potrebno provesti

neposredno prije početka liječenja svakog bolesnika, a kojima se osigurava ispravan rad sustava

i pročišćivanje sustava od NO

podešavanje ispravne koncentracije dušikovog (II) oksida koji se treba primijeniti

podešavanje gornjih i donjih vrijednosti alarma za NO, NO

upotreba ručnog rezervnog sustava za dopremu plina

postupci za pravilnu zamjenu spremnika s plinom i sustava pročišćavanja

alarmi za rješavanje problema

kalibracija praćenja NO, NO

postupak mjesečne provjere rada sustava.

Praćenje koncentracije methemoglobina (MetHb)

Novorođenčad i dojenčad imaju smanjenu aktivnost MetHb reduktaze u usporedbi s odraslima.

Potrebno je izmjeriti razinu methemoglobina unutar jednog sata nakon početka terapije INOmax-om

analizatorom koji može pouzdano razlikovati fetalni hemoglobin i methemoglobin. Ako je vrijednost

methemoglobina > 2,5%, doza INOmax-a mora se smanjiti, a može se razmotriti primjena

redukcijskih sredstava poput metilenskog modrila. Mjerenja methemoglobina treba ponavljati svakih

dan ili dva, iako porast koncentracije methemoglobina u nastavku liječenja, ako je prva koncentracija

niska, nije uobičajen.

U odraslih bolesnika koji se podvrgavaju operaciji srca potrebno je izmjeriti razinu methemoglobina u

roku od jednog sata nakon početka terapije INOmax-om. Ako se udio methemoglobina poveća na

razinu koja može ugroziti odgovarajuću dopremu kisika, doza INOmax-a mora se smanjiti, a može se

razmotriti i primjena redukcijskih sredstava poput metilenskog modrila.

Praćenje stvaranja dušikovog dioksida (NO

2

)

Neposredno prije početka terapije svakog bolesnika sustav se mora isprati od NO

. Koncentracija NO

mora biti što niža, a uvijek mora biti < 0,5 ppm. Ako je koncentracija NO

> 0,5 ppm, mora se

provjeriti radi li sustav za dopremu plina ispravno, potrebno je ponovno kalibrirati analizator NO

vrijednosti INOmax i/ili FiO

moraju se, po mogućnosti, smanjiti. Ako dođe do neočekivane promjene

u koncentraciji INOmax-a, mora se provjeriti radi li sustav za dopremu ispravno, a analizator se mora

ponovno kalibrirati.

4.3

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Novorođenčad s desno-lijevom shuntom ili značajnim lijevo-desnim shuntom.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Neadekvatan odgovor

U slučaju neadekvatnog odgovora 4-6 sati nakon uvođenja INOmax-a, potrebno je razmotriti sljedeće.

Bolesnicima koji će nastaviti liječenje u drugoj ustanovi treba osigurati dostupnost dušikovog (II)

oksida tijekom transporta kako bi se spriječilo pogoršanje stanja nakon akutnog prekida primjene

INOmax-a, U slučaju progresivnog pogoršanja ili izostanka poboljšanja, definiranog lokalnim

kriterijima, potrebno je razmotriti sustav za spašavanje kao što je izvantjelesna membranska

oksigenacija (ECMO, engl. Extra Corporeal Membrane Oxygenation).

Posebne populacije bolesnika

U kliničkim ispitivanjima nije dokazana djelotvornost primjene inhalacije dušikovog (II) oksida u

bolesnika s kongenitalnom dijafragmalnom hernijom.

Liječenje inhalacijom dušikovog (II) oksida može pogoršati srčanu insuficijenciju u slučajevima

lijevo-desnog shunta. To je posljedica neželjene plućne vazodilatacije prouzročene inhalacijom

dušikovog (II) oksida, što izaziva dodatno povećanje već postojeće pulmonalne hiperperfuzije te može

izazvati anterogradno ili retrogradno zatajivanje srca. Stoga se preporučuje da se prije davanja

dušikovog (II) oksida učini kateterizacija plućne arterije ili ehokardiografija radi procjene

hemodinamike.

Potreban je oprez kod bolesnika s kompleksnim srčanim greškama kod kojih je povišeni tlak u plućnoj

arteriji važan za održavanje cirkulacije.

Inhalaciju dušikovog (II) oksida potrebno je primjenjivati s oprezom u bolesnika s poremećenom

funkcijom lijevog ventrikula i povećanim plućnim kapilarnim tlakom (PCWP) jer navedena stanja

povećavaju opasnost od zatajenja srca (npr. plućnog edema).

Prekid terapije

Doziranje INOmax-a ne smije se naglo prekidati zbog rizika od naglog povećanja plućnog arterijskog

tlaka (PAP) i/ili pogoršanje oksigenacije krvi (PaO2). Do pogoršanja oksigenacije i povećanja PAP-a

također može doći u novorođenčadi koja ne reagiraju na liječenje INOmax-om. Odvikavanje od

inhalacija dušikovog (II) oksida potrebno je provesti uz oprez. U slučaju bolesnika koji se moraju

prevesti u druge ustanove radi dodatnog liječenja, a moraju nastaviti s inhalacijom dušikovog (II)

oksida, potrebno je osigurati kontinuiranu dopremu dušikovog (II) oksida tijekom prijevoza. Liječnik

koji je u pratnji bolesnika mora imati pristup rezervnom sustavu za dopremu dušikovog (II) oksida.

Stvaranje methemoglobina

Velik dio inhaliranog dušikovog (II) oksida se apsorbira sistemski. Krajnji produkti dušikovog (II)

oksida koji ulaze u sistemsku cirkulaciju su methemoglobin i nitrat. Potrebno je pratiti koncentracije

methemoglobina u krvi, vidjeti dio 4.2.

Stvaranje dušikovog dioksida (NO

brzo se stvara u plinskim mješavinama koje sadržavaju dušikov (II) oksid i O

, a dušikov (II)

oksid na taj način može prouzročiti upalu i oštećenja dišnih puteva. Doza dušikovog (II) oksida mora

se smanjiti ako koncentracija NO

premaši 0,5 ppm.

Učinak na trombocite

Na životinjskim modelima pokazano je da dušikov (II) oksid djeluje na hemostazu, što može produžiti

trajanje krvarenja. Podaci dobiveni na odraslim osobama su proturječni. U randomiziranim

kontroliranim ispitivanjima na donošenoj novorođenčadi i kasnoj nedonoščadi s hipoksičnom

respiratornom insuficijencijom nije zabilježeno povećanje broja komplikacija s krvarenjem.

Redovito praćenje hemostaze i mjerenje trajanja krvarenja preporučuje se tijekom davanja INOmax-a

dulje od 24 sata bolesnicima s funkcionalnim ili kvantitativnim anomalijama trombocita, niskim

faktorima zgrušavanja ili bolesnicima na antikoagulacijskoj terapiji.

4.5

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka.

Na temelju dostupnih podataka ne mogu se isključiti klinički značajne interakcije s drugim lijekovima

koji se primjenjuju u liječenju hipoksične respiratorne insuficijencije. Zajednička primjena donora

dušikovog oksida, uključujući natrijev nitroprusid i nitroglicerin s INOmax-om može imati aditivni

učinak na razvoj methemoglobinemije. INOmax je sigurno primijenjen zajedno s tolazolinom,

dopaminom, dobutaminom, steroidima, surfaktantima i visokofrekventnom ventilacijom.

Kombinirana primjena s drugim vazodilatatorima (npr. sildenafil) nije detaljnije ispitivana. Dostupni

podaci sugeriraju aditivne učinke na središnju cirkulaciju, plućni arterijski tlak i funkciju desne srčane

klijetke. Potreban je poseban oprez u kombinacijama inhalacije dušikovog (II) oksida s drugim

vazodilatatorima koji djeluju putem sustava cikličkog gvanozinmonofosfata (cGMP) ili cikličkog

adenozinmonofosfata (cAMP).

Postoji povećana opasnost od stvaranja methemoglobina u slučaju istovremene primjene tvari s

poznatom tendencijom povećavanja koncentracija methemoglobina i dušikovog (II) oksida (npr. alkil

nitrati i sulfonamidi). Tvari za koje je poznato da uzrokuju povećanje razine methemoglobina stoga

treba primjenjivati uz oprez tijekom terapije inhalacije dušikovog (II) oksida. Prilokain, bez obzira na

način primjene: oralnu, parenteralnu ili topikalnu, može prouzročiti methemoglobinemiju. Potreban je

oprez pri istovremenoj primjeni INOmax-a i lijekova koji sadrže prilokain.

U prisutnosti kisika, dušikov (II) oksid brzo se oksidira u derivate koji su toksični za bronhijalni epitel

i alveolokapilarnu membranu. Glavna tvar koja se stvara je dušikov dioksid (NO

), a može uzrokovati

upalu i oštećenje dišnih putova. Podaci dobiveni ispitivanjem na životinjama sugeriraju povećanu

sklonost infekcijama dišnih puteva nakon izlaganja niskim razinama NO

Tijekom liječenja

dušikovim (II) oksidom, koncentracija NO

mora biti < 0,5 ppm u rasponu doze dušikovog (II) oksida

<20 ppm. Ako koncentracija NO

u bilo kojem trenutku prekorači 1 ppm, doza dušikovog (II) oksida

odmah se mora smanjiti. Za više pojedinosti o praćenju NO

vidjeti dio 4.2.

4.6

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni dušikovog (II) oksida u trudnica. Nije poznata moguća

opasnost za ljude.

Nije poznato izlučuje li se dušikov (II) oksid u majčino mlijeko u ljudi.

INOmax se ne bi trebao primjenjivati tijekom trudnoće ili dojenja.

Nisu provedena ispitivanja plodnosti.

4.7

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nije značajno.

4.8

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nagli prekid primjene inhalacije dušikovog (II) oksida može uzrokovati povratnu reakciju; smanjenje

oksigenacije i povećanje središnjeg tlaka te posljedično smanjenje sistemskog krvnog tlaka. Povratna

(rebound) reakcija najčešća je nuspojava povezana s kliničkom primjenom INOmax-a. Povratna

reakcija može se pojaviti u početnoj, kao i kasnijim fazama terapije.

U jednom kliničkom ispitivanju (NINOS), ispitivane grupe bolesnika bile su slične u smislu

incidencije i težine intrakranijalnog krvarenja, krvarenja IV stupnja, periventrikularne leukomalacije,

cerebralnog infarkta, napadaja koji su zahtijevali antikonvulzivnu terapiju, pulmonalnog krvarenja ili

gastrointestinalnog krvarenja.

Tablični popis nuspojava

U tablici u nastavku navedene su nuspojave na lijek prijavljene prilikom primjene INOmax-a u

probnom ispitivanju CINRGI na 212 novorođenčadi ili u novorođenčadi (u dobi od < 1 mjeseca)

poslije stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su prikazane prema sljedećim kategorijama učestalosti:

vrlo često (

1/10), često (

1/100 do <1/10), manje često (

1/1000 do <1/100), rijetko (

1/10 000 do

<1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija

organskih

sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo

rijetko

Nepoznato

Poremećaji

krvi i limfnog

sustava

Trombocito-

penija

Methemoglobin-

emija

Srčani

poremećaji

Bradikardija

(nakon naglog

prekida terapije)

Krvožilni

poremećaji

Hipotenzija

a,b,d

Poremećaji

dišnog sustava,

prsišta i

sredoprsja

Atelektaza

Hipoksija

Dispneja

Nelagoda u

prsima

Suho grlo

Poremećaji

živčanog

sustava

Glavobolja

Omaglica

a: Podaci iz kliničkih ispitivanja

b: Podaci iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

c: Podaci iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, iskustvo medicinskih radnika nakon slučajnog izlaganja

d: Podaci iz ispitivanja sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet (PMSS, engl. Post Marketing Safety

Surveillance), učinci povezani s akutnim ustezanjem lijeka i/ili neispravnog rada sustava za dopremu. Opisane

su brze povratne (rebound) reakcije nakon naglog prekida terapije inhalacije dušikovog (II) oksida kao što su

jaka pulmonalna vazokonstrikcija i hipoksija koje su prethodile kardiovaskularnom kolapsu.

Opis odabranih nuspojava

Terapija inhalacije dušikovog (II) oksida može dovesti do povećanja koncentracije methemoglobina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Dodatku V.

4.9

Predoziranje

Predoziranje INOmax-om manifestira se povećanjem methemoglobina i NO

. Povećani NO

može

prouzročiti akutno oštećenje pluća. Povećanja methemoglobinemije smanjuju kapacitet dopreme

kisika putem krvi. U kliničkim ispitivanjima razine NO

> 3 ppm ili methemoglobina > 7% liječene su

smanjenjem doze ili prekidom davanja INOmax-a.

Methemoglobinemija koja se ne riješi nakon smanjenja ili prekida terapije može se, ovisno o kliničkoj

procjeni, liječiti intravenskom primjenom vitamina C ili metilenskog modrila ili transfuzijama krvi.

5.

FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1

Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi za respiratorni sustav, ATK oznaka: R07AX01.

Dušikov (II) oksid je spoj koji se stvara u mnogim stanicama u tijelu. Vezivanjem na hem skupinu

citosolne gvanilat ciklaze, aktiviranjem gvanilat ciklaze i povećavanjem međustanične razine

cikličkog gvanozin 3’,5’-monofosfata dovodi do opuštanja glatkih mišića krvnih žila što posljedično

dovodi do vazodilatacije. Prilikom inhalacije dušikov (II) oksid uzrokuje selektivnu pulmonalnu

vazodilataciju.

Čini se da INOmax povećava parcijalni arterijski tlak kisika (PaO

) širenjem plućnih krvnih žila u

bolje ventiliranim područjima pluća, redistribucijom plućne cirkulacije iz područja pluća s niskim

omjerom ventilacije/perfuzije (V/Q) prema područjima s normalnim omjerima.

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN) može biti primarna tj. uzrokovana

poremećajima u razvoju ili sekundarna usljed drugih bolesti i stanja poput sindroma aspiracije

mekonija, pneumonije, sepse, bolesti hijalinih membrana, kongenitalne dijafragmalne hernije i

pulmonalne hipoplazije. U tim stanjima povišeni pulmonalni vaskularni otpor uzrokuje desno lijevi

šant kroz foramen ovale ili otvoreni ductus arteriosus, što za posljedicu ima hipoksemiju. U

novorođenčadi s PPHN, INOmax može poboljšati oksigenaciju (što pokazuje značajno povećanje

).

Djelotvornost INOmax-a ispitana je u donošene novorođenčadi i kasne nedonoščadi s hipoksičnom

respiratornom insuficijencijom različite etiologije.

U ispitivanju NINOS, 235 novorođenčadi s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom bilo je

randomizirano u skupine koje su primale 100% O

(n=114) s dušikovim (II) oksidom ili bez (n=121)

dušikovog (II) oksida, uglavnom u početnoj koncentraciji od 20 ppm uz najveće moguće smanjenje

doze u srednjem trajanju izlaganja od 40 sati. Cilj ovog randomiziranog dvostruko slijepog, placebom

kontroliranog ispitivanja bilo je utvrditi bi li inhalacija dušikovog (II) oksida smanjila incidenciju

smrtnih ishoda i/ili uvođenje ekstrakorporalne membranske oksigenacije (ECMO). Novoređenčad koja

nije postigla potpuni terapijski odgovor na dozu od 20 ppm procijenjena je ponovno pri dozi od

80 ppm ili u odnosu na kontrolni plin. Ukupna incidencija smrtnih ishoda i/ili uvođenja ECMO

(prospektivno definiran primarni krajnji ishod) pokazala je značajnu prednost skupine liječene

dušikovim (II) oksidom (46% naspram 64%, p=0,006). Podaci su nadalje sugerirali nedostatak

dodatnih prednosti više doze dušikovog (II) oksida. Zabilježene nuspojave pojavljivale su se u sličnom

broju u obje skupine. Kontrolni pregledi u dobi od 18 do 24 mjeseca bili su slični u obje skupine u

smislu procjene mentalnih, motoričkih, audioloških i neuroloških funkcija.

U ispitivanju CINRGI, 186 donošene novorođenčadi i kasne nedonoščadi s hipoksičnom

respiratornom insuficijencijom i bez plućne hipoplazije bilo je randomizirano u skupine koje su

primile INOmax (n=97) ili plin dušik (placebo; n=89) u početnoj dozi od 20 ppm uz smanjenje na

5 ppm tijekom 4 do 24 sata s medijanom trajanja izlaganja od 44 sata. Prospektivno definiran primarni

krajnji ishod bilo je uvođenje ECMO. ECMO je bio potreban značajno manjem broju novorođenčadi u

skupini s INOmax-om u usporedbi s kontrolnom skupinom (31% u usporedbi s 57%, p<0,001).

Skupina koja je dobivala INOmax imala je značajno bolju oksigenaciju mjerenu pomoću PaO

, OI

(oksigenacijski indeks) te alveolarno-arterijski gradijent (p<0,001 za sve parametre). Od 97 bolesnika

koji su dobivali INOmax, 2 (2%) povučeno je iz ispitivanja zbog razina methemoglobina >4%.

Učestalost i broj nuspojava bili su slični u obje ispitivane skupine.

U bolesnika koji su podvrgnuti operaciji srca zabilježeno je učestalo povećanje plućnog arterijskog

tlaka zbog pulmonalne vazokonstrikcije. Pokazalo se da inhalacija dušikovog (II) oksida selektivno

smanjuje plućni vaskularni otpor i povećani plućni arterijski tlak. To može povećati ejekcijsku frakciju

desne klijetke. Ovi učinci posljedično dovode do poboljšanja cirkulacije i oksigenacije u plućnoj

cirkulaciji.

U ispitivanju INOT27, 795 nedonoščadi (gestacijska dob<29 tjedana) s hipoksičnom respiratornom

insuficijencijom bilo je randomizirano u skupine koje su primale INOmax (n=395) u dozi od 5 ppm ili

dušik (placebo n=400), liječenje je započeto u prva 24 sata života i trajalo je najmanje 7 dana, do

najviše 21 dan. Primarni ishod, kombinirani rezultati djelotvornosti s obzirom na broj smrtnih

slučajeva ili bronhopulmonalnu bolest (BPD) u gestacijskoj dobi od 36 tjedana, nije se značajno

razlikovao u obje skupine, čak i uz prilagođavanje gestacijske dobi (p = 0,40) ili težine pri porodu (p =

0,41) kao kovarijable. Ukupna incidencija intraventrikularnog krvarenja bila je 114 (28,9%) u skupini

koja je dobivala iNO u usporedbi s 91 (22,9%) u kontrolnoj skupini novorođenčadi. Ukupni broj

smrtnih ishoda u 36. tjednu bio je neznatno viši u skupini koja je dobivala iNO; 53/395 (13,4%) u

usporedbi s kontrolnom skupinom 42/397 (10,6%). Ispitivanje INOT25, koje se bavilo učincima iNO

u hipoksičnoj nedonoščadi nije pokazala poboljšanja u preživjeloj populaciji bez BPD-a. U tom

ispitivanju, međutim, nije bilo razlike u incidenciji IVH ili smrtnih ishoda. Ispitivanje BALLR1, koje

se također bavilo učincima iNO u nedonoščadi, ali je iNO uveden nakon 7 dana u dozi od 20 ppm,

utvrdilo je značajno povećanje u preživjele novorođenčadi bez BPD-a u 36. tjednu gestacije, 121

(45%) naspram 95 (35,4%) p<0,028. U tom ispitivanju nije zabilježeno povećanje nuspojava.

Dušikov (II) oksid kemijski reagira s kisikom i nastaje dušikov dioksid.

Dušikov (II) oksid ima nespareni elektron koji čini molekulu aktivnom. U biološkim tkivima dušikov

(II) oksid može stvoriti peroksinitrit sa superoksidom (O

), nestabilan spoj koji može prouzročiti

oštećenje tkiva putem daljnjih redoks reakcija. Osim toga, dušikov (II) oksid ima afinitet prema

metaloproteinima te može reagirati s SH-skupinama u spojevima nitrozila koji stvaraju proteine. Nije

poznat klinički značaj kemijske reaktivnosti dušikovog (II) oksida u tkivima. Ispitivanja pokazuju da

dušikov (II) oksid pokazuje plućne farmakodinamičke učinke i pri malim koncentracijama od 1 ppm u

dišnom putu.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka INOmax u

svim podskupinama pedijatrijske populacije za trajnu pulmonalnu hipertenziju i druge pulmonalne

srčane bolesti. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2

Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva dušikovog (II) oksida ispitana su na odraslim bolesnicima. Dušikov (II)

oksid apsorbira se sistemski nakon inhalacije. Veći dio prelazi u plućnu kapilarnu mrežu, gdje se veže

s hemoglobinom koji je zasićen kisikom od 60% do 100%. Pri toj zasićenosti kisikom dušikov(II)

oksid se prvenstveno veže s oksihemoglobinom te stvara methemoglobin i nitrat. Pri niskoj zasićenosti

kisikom dušikov(II) oksid se veže s deoksihemoglobinom i prijelazno stvara nitrozilhemoglobin, koji

se nakon izlaganja kisiku pretvara u dušikove okside i methemoglobin. U dišnom sustavu dušikov (II)

oksid može se vezati s kisikom i vodom te stvoriti dušikov dioksid i nitrit, koji međusobno djeluju s

oksihemoglobinom te stvaraju methemoglobin i nitrat. Stoga su krajnji produkti dušikovog (II) oksida

koji ulaze u sistemsku cirkulaciju uglavnom methemoglobin i nitrat.

Dispozicija methemoglobina ispitana je kao funkcija vremena i koncentracije nakon izlaganja

dušikovom (II) oksidu u novorođenčadi s respiratornom insuficijencijom. Koncentracije

methemoglobina povećavaju se tijekom prvih 8 sati izlaganja dušikovom (II) oksidu. Srednje

vrijednosti razine methemoglobina ostale su niže od 1% u skupini koja je dobivala placebo te u

skupinama koje su dobivale doze INOmax-a od 5 ppm i 20 ppm, ali su dostigle otprilike 5% u skupini

koja je dobivala INOmax u dozi od 80 ppm. Razine methemoglobina > 7% postignute su samo u

bolesnika koji su dobivali dozu od 80 ppm, gdje su činile 35% skupine. Prosječno vrijeme postizanja

vršne razine methemoglobina bilo je 10 ± 9 (SD) sati (medijan, 8 sati) u tih 13 bolesnika; jedan

bolesnik, međutim, nije premašio vrijednost od 7% do 40 sati.

Utvrđeno je da je nitrat predominantni metabolit dušikovog (II) oksida koji se izlučuje urinom i čini >

70% udahnute doze dušikovog (II) oksida. Nitrat se eliminira iz plazme putem bubrega brzinom

sličnoj brzini glomerularne filtracije.

5.3

Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Učinci u nekliničkim ispitivanjima zabilježeni su samo pri izloženostima koja se smatraju znatno

višim od maksimalne izloženosti za ljude, što pokazuje nisku relevantnost za kliničku primjenu.

Akutna toksičnost odnosi se na anoksiju koja je posljedica povećanih razina methemoglobina.

Läs hela dokumentet

EMA/121935/2011

EMEA/H/C/000337

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

INOmax

kväveoxid

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för INOmax.

Det förklarar hur Kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt läkemedlet och hur den kommit

fram till sitt yttrande om att bevilja godkännande för försäljning och sina rekommendationer om hur

läkemedlet ska användas.

Vad är INOmax?

INOmax är en inhalationsgas som innehåller den aktiva substansen kväveoxid som spätts med kvävgas

i en koncentration på 400 eller 800 miljondelar (ppm).

Vad används INOmax för?

INOmax används i kombination med artificiell ventilation och andra läkemedel för att förbättra

syrenivåerna i blodet hos följande patientgrupper:

Nyfödda (födda efter den 34:e gestationsveckan) med andningsproblem som har samband med

pulmonell hypertension (för högt blodtryck i lungorna). INOmax används hos dessa nyfödda för att

förbättra syretillförseln och för att minska behovet av extrakorporeal membransyrsättning (ECMO,

en teknik som används för att syresätta blodet utanför kroppen med hjälp av en apparat som kan

liknas vid en hjärt-lungmaskin).

Patienter i alla åldrar som genomgår eller har genomgått hjärtkirurgi och utvecklar pulmonell

hypertension. Hos dessa patienter används INOmax för att förbättra hjärtfunktionen och sänka

blodtrycket i lungorna.

Läkemedlet är receptbelagt.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Hur används INOmax?

Behandling med INOmax ska ske under övervakning av en läkare som har erfarenhet av intensivvård

eller neonatal intensivvård om patienten är ett nyfött barn. INOmax ska endast användas på sådana

avdelningar där personalen har utbildats i användningen av tillförselsystem för kväveoxid.

INOmax ges till patienter som behandlas med artificiell ventilation efter det att ventilationen har

optimerats. INOmax administreras till patienten via ventilatorn efter att ha spätts med en blandning av

syre/luft.

Maximal startdos av INOmax är 20 ppm för barn upp till 18 års ålder och 40 ppm för vuxna. Dosen bör

sedan minskas till 5 ppm, under förutsättning att artärblodet innehåller tillräckligt mycket syre. Hos

nyfödda med andningsproblem kan behandlingen fortsätta med denna dos till dess att syrenivåerna

förbättras, dock högst i fyra dagar. Hos barn och vuxna som genomgår hjärtkirurgi pågår behandlingen

normalt i 24 till 48 timmar. Behandlingen ska inte avbrytas abrupt. Mer information finns i

produktresumén.

Hur verkar INOmax?

Den aktiva substansen i INOmax, kväveoxid, är en kemikalie som finns naturligt i kroppen och som gör

att musklerna i blodkärlens väggar slappnar av. När det inandas dilateras (utvidgas) lungkärlen, vilket

gör att blodet flyter lättare i lungorna och tillför syre till resten av kroppen och utsöndringen av

koldioxid förbättras. Detta minskar den pulmonella hypertensionen. Läkemedlet minskar också risken

för inflammation i lungorna.

Hur har INOmax effekt undersökts?

Eftersom kväveoxid är en välkänd kemikalie använde företaget data från publicerad litteratur till stöd

för användningen av INOmax hos nyfödda med pulmonell hypertension, samt hos vuxna och barn som

genomgår hjärtkirurgi.

INOmax har också undersökts i två huvudstudier hos 421 nyfödda med pulmonell hypertension från

den 34:e gestationsveckan. I den första studien fick 235 nyfödda med andningsinsufficiens antingen

INOmax eller placebo (overksam behandling). Det viktigaste måttet på effekt var andelen nyfödda som

avled eller behövde ECMO-behandling under de första 120 dagarna på sjukhus. I den andra studien

fick 186 nyfödda med andningsinsufficiens antingen INOmax eller placebo. Det viktigaste måttet på

effekt var andelen nyfödda som behövde ECMO-behandling.

Vilken nytta har INOmax visat vid studierna?

I de två huvudstudierna av nyfödda med andningsproblem var INOmax effektivare än placebo för att

minska behovet av ECMO. 52 (46 procent) av de 114 nyfödda som fick INOmax i den första

huvudstudien avled eller behövde ECMO-behandling, jämfört med 77 (64 procent) av de 121 som fick

placebo. Detta berodde i första hand på ett minskat behov av ECMO snarare än ett minskat dödstal. I

den andra huvudstudien behövde 30 (31 procent) av de nyfödda som fick INOmax ECMO-behandling,

jämfört med 51 (57 procent) av de 89 som fick placebo.

Enligt den publicerade litteraturen sänkte behandling med INOmax blodtrycket i lungorna och

förbättrade hjärtfunktionen när läkemedlet användes under eller efter hjärtkirurgi.

INOmax

EMA/121935/2011

Sida 2/3

Vilka är riskerna med INOmax?

Den vanligaste biverkningen vid behandling med INOmax (uppträder hos fler än 1 av 10 patienter) är

trombocytopeni (lågt antal blodplättar), hypokalemi (låga nivåer av kalium i blodet), hypotoni (lågt

blodtryck), atelektas (kollaps av hela eller en del av lungan) och hyperbilirubinemi (förhöjda nivåer av

bilirubin i blodet). Förteckningen över samtliga biverkningar som rapporterats för INOmax finns i

bipacksedeln.

INOmax ska inte ges till spädbarn som kan vara överkänsliga (allergiska) mot kväveoxid eller det

andra innehållsämnet (kväve). Läkemedlet får inte ges till spädbarn som är beroende av shuntning av

blodet från höger till vänster eller signifikant shuntning av blodet från vänster till höger (försämrat

blodflöde i hjärtat).

Vad görs för att garantera säker användning av INOmax?

Företaget måste upprätta ett utbildningsprogram för att säkerställa att läkare som ska använda

INOmax för behandling av patienter som genomgår hjärtkirurgi känner till riskerna och

försiktighetsåtgärderna vid användning av läkemedlet.

Varför har INOmax godkänts?

Kommittén för humanläkemedel (CHMP) fann att fördelarna med INOmax är större än riskerna och

rekommenderade att läkemedlet skulle godkännas för försäljning.

Mer information om INOmax

Den 1 augusti 2001 beviljade Europeiska kommissionen ett godkännande för försäljning av INOmax

som gäller i hela Europeiska unionen. Innehavaren av godkännandet för försäljning är Linde Healthcare

AB. Godkännandet för försäljning gäller utan tidsbegränsning.

Det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) finns i sin helhet på EMA:s

webbplats ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

. Mer

information om behandling med INOmax finns i bipacksedeln (ingår också i EPAR). Du kan också

kontakta din läkare eller ditt apotek.

Denna sammanfattning aktualiserades senast 12-2012.

INOmax

EMA/121935/2011

Sida 3/3

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen