Imatinib Teva B.V.

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

09-10-2018

Aktiva substanser:
imatinib mesilate
Tillgänglig från:
Teva B.V.
ATC-kod:
L01XE01
INN (International namn):
imatinib
Terapeutisk grupp:
Antineoplastiska medel,
Terapiområde:
Dermatofibrosarcoma; Gastrointestinal Stromal Tumors; Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive
Terapeutiska indikationer:
Imatinib Teva B. is indicated for the treatment of: , Paediatric patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome (bcr-abl) positive (Ph+) chronic myeloid leukaemia (CML) for whom bone marrow transplantation is not considered as the first line of treatment. , Pediatriska patienter med Ph+ KML i kronisk fas efter ett misslyckande av interferon-alfa behandling, eller i accelererad fas eller spränga krisen. Vuxna patienter med Ph+ KML i blast krisen. Vuxna och pediatriska patienter med nydiagnostiserad philadelphiakromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL) integrerad med kemoterapi. Vuxna patienter med återfall eller refraktär Ph+ ALL som monoterapi. Vuxna patienter med myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD) i samband med platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen re-arrangemang. Vuxna patienter med avancerad hypereosinophilic syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL) med FIP1L1-PDGFRa ombildning. Effekten av imatinib om resultatet av benmärgstransp
Bemyndigande status:
kallas
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/004748
Tillstånd datum:
2017-11-15
EMEA-kod:
EMEA/H/C/004748

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - danska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - franska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - polska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - finska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - norska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

09-10-2018

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

09-10-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

09-10-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

09-10-2018

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Bipacksedel: Information till patienten

Imatinib Teva B.V. 100 mg filmdragerade tabletter

imatinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Imatinib Teva B.V. är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Teva B.V.

Hur du tar Imatinib Teva B.V.

Eventuella biverkningar

Hur Imatinib Teva B.V. ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Imatinib Teva B.V. är och vad det används för

Imatinib Teva B.V. är ett läkemedel som innehåller en aktiv substans som kallas imatinib. Läkemedlet

verkar genom att hämma tillväxten av onormala celler vid sjukdomarna listade nedan. Dessa omfattar

vissa typer av cancer.

Imatinib Teva B.V. är en behandling för:

Kronisk myeloisk leukemi (KML)

. Leukemi är en cancersjukdom i de vita blodkropparna.

Dessa vita blodkroppar hjälper vanligen kroppen att bekämpa infektioner. Kronisk myeloisk

leukemi är en form av leukemi där vissa onormala vita blodkroppar (så kallade myeloida celler)

börjar tillväxa utom kontroll.

Hos vuxna patienter är Imatinib Teva B.V. avsett för användning vid de mest avancerade formerna av

sjukdomen (blastkris). Hos barn och ungdomar kan Imatinib Teva B.V. användas vid olika faser av

sjukdomen (kronisk, accelererad fas och blastkris).

Imatinib Teva B.V. är också en behandling för vuxna och barn för:

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph-positiv ALL).

Leukemi är

en cancer i de vita blodkropparna. Dessa vita blodkroppar hjälper normalt kroppen att bekämpa

infektion. Akut lymfoblastisk leukemi är en form av leukemi vid vilken vissa onormala vita

blodkroppar (så kallade lymfoblaster) börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Teva B.V. hämmar

tillväxten av dessa celler.

Imatinib Teva B.V. är också en behandling för vuxna för:

Myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD).

Dessa utgör en grupp av

blodsjukdomar vid vilka vissa blodceller börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Teva B.V.

hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa sjukdomar.

Hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL).

Dessa är

blodsjukdomar i vilka vissa blodceller (så kallade eosinofiler) börjar tillväxa utom kontroll.

Imatinib Teva B.V. hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa

sjukdomar.

Gastrointestinala stromacellstumörer (GIST).

GIST är en cancerform i magen och tarmarna.

Den uppstår genom okontrollerad tillväxt i stödjevävnaden för dessa organ.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP är en cancer i vävnaden under huden i

vilken vissa celler börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Teva B.V. hämmar tillväxten av dessa

celler.

I resten av denna bipacksedel kommer förkortningarna att användas då man pratar om dessa

sjukdomar.

Fråga din läkare om du har några frågor om hur Imatinib Teva B.V. verkar eller varför detta läkemedel

har skrivits ut till dig.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Teva B.V.

Imatinib Teva B.V. kommer bara att ordineras till dig av läkare med medicinsk erfarenhet av att

behandla olika typer av blodcancer eller solida tumörer.

Följ din läkares alla instruktioner noggrant, även om dessa kan avvika från den allmänna

informationen i denna bipacksedel.

Ta inte Imatinib Teva B.V.

om du är allergisk mot imatinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Om detta gäller dig,

ta inte Imatinib Teva B.V. utan meddela din läkare.

Om du tror att du kan vara allergisk men inte är säker, fråga din läkare ytterligare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Imatinib Teva B.V.:

om du har eller har haft en lever-, njur- eller hjärtsjukdom.

om du tar läkemedlet levotyroxin pga. att din sköldkörtel har tagits bort.

om du någonsin haft eller nu kan ha en hepatit B-infektion. Skälet till detta är att Imatinib Teva

B.V. kan orsaka att din hepatit B blir aktiv igen, vilket i vissa fall kan vara dödligt. Patienter

kommer att kontrolleras noggrant av sin läkare avseende tecken på denna infektion innan

behandlingen påbörjas.

Om något av detta stämmer in på dig,

tala om det för din läkare innan du tar Imatinib Teva B.V..

Vid behandling med Imatinib Teva B.V. meddela din läkare omedelbart

om du snabbt ökar i vikt.

Imatinib Teva B.V. kan göra att din kropp binder vätska (kraftig vätskeretention).

När du tar Imatinib Teva B.V. kommer din läkare regelbundet kontrollera om läkemedlet fungerar. Du

kommer också att lämna blodprover och vägas regelbundet.

Barn och ungdomar

Imatinib Teva B.V. är även en behandling för barn med KML. Det finns ingen erfarenhet från barn

med KML under 2 år. Det finns begränsad erfarenhet från barn med Ph-positiv ALL och mycket

begränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSP, GIST och HES/CEL.

En del barn och ungdomar som tar Imatinib Teva B.V. kan växa långsammare än normalt. Läkaren

kommer regelbundet att kontrollera din tillväxt.

Andra läkemedel och Imatinib Teva B.V.

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria sådana (t.ex. paracetamol) och även växtbaserade läkemedel (t.ex.

johannesört). Vissa läkemedel kan ha inverkan på Imatinib Teva B.V.s effekt när de tas tillsammans.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

De kan öka eller minska effekten hos Imatinib Teva B.V. och antingen leda till mer biverkningar eller

till att göra Imatinib Teva B.V. mindre effektivt. Imatinib Teva B.V. kan göra samma sak mot vissa

andra läkemedel.

Tala om för läkare om du använder läkemedel som förhindrar bildningen av blodproppar.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga

läkare innan du tar detta läkemedel.

Imatinib Teva B.V. rekommenderas inte under graviditet såvida det inte är nödvändigt, då det

kan skada ditt barn. Din läkare kommer att diskutera möjliga risker med att ta Imatinib Teva

B.V. under graviditet.

Kvinnor som kan komma att bli gravida rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod

under behandlingen.

Amma inte under behandling med Imatinib Teva B.V..

Patienter som är oroliga över sin fertilitet vid intag av Imatinib Teva B.V. rekommenderas att

rådgöra med sin läkare.

Körförmåga och användning av maskiner

Du kan känna dig yr eller trött eller få dimsyn när du använder detta läkemedel. Om detta sker, kör då

inte bil och använd inte verktyg eller maskiner förrän du känner dig bra igen.

3.

Hur du tar Imatinib Teva B.V.

Din läkare har ordinerat Imatinib Teva B.V. för att du lider av en allvarlig sjukdom. Imatinib Teva

B.V. kan hjälpa dig att bekämpa detta tillstånd.

Ta alltid detta läkemedel exakt enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Det är viktigt att

du gör det så länge din läkare eller apotekspersonal säger att du ska göra det. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Sluta inte att ta Imatinib Teva B.V. om inte din läkare säger åt dig att göra det. Om du inte kan ta

läkemedlet enligt din läkares ordination eller om du känner att du inte behöver det längre, kontakta

omedelbart din läkare.

Hur mycket Imatinib Teva B.V. skall man ta?

Användning för vuxna

Din läkare informerar dig om exakt hur många tabletter Imatinib Teva B.V. du skall ta.

Om du behandlas för KML:

är den vanliga startdosen 600 mg som tas som 6 tabletter

en

gång om dagen.

Om du behandlas för GIST:

är startdosen är 400 mg som tas som 4 tabletter

en

gång om dagen.

För KML och GIST kan din läkare förskriva en högre eller lägre dos beroende på hur du svarar på

behandlingen. Om din dagliga dos är 800 mg (8 tabletter) skall du ta 4 tabletter på morgonen och 4

tabletter på kvällen.

Om du behandlas för Ph-positiv ALL:

är startdosen 600 mg som tas som 6 tabletter

en

gång dagligen.

Om du behandlas för MDS/MPD:

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

är startdosen 400 mg som tas som 4 tabletter

en

gång dagligen.

Om du behandlas för HES/CEL:

är startdosen 100 mg som tas som en tablett

en

gång dagligen. Din läkare kan bestämma sig för

att öka dosen till 400 mg som tas som 4 tabletter

en

gång dagligen, beroende på hur du svarar på

behandlingen.

Om du behandlas för DFSP:

är dosen 800 mg per dygn (8 tabletter) som tas som 4 tabletter på morgonen och 4 tabletter på

kvällen.

Användning för barn och ungdomar

Din läkare informerar dig om hur många tabletter Imatinib Teva B.V. som ska ges till ditt barn.

Mängden Imatinib Teva B.V. som ges är beroende av ditt barns tillstånd, kroppsvikt och längd. Den

totala dosen till barn skall inte överstiga 800 mg vid KML och 600 mg vid Ph-positiv ALL.

Behandlingen kan antingen ges till ditt barn som en dos en gång om dagen eller alternativt kan den

dagliga dosen ges vid två olika tillfällen (hälften på morgonen och hälften på kvällen).

När och hur skall man ta Imatinib Teva B.V.?

Ta Imatinib Teva B.V. i samband med en måltid.

Det hjälper till att skydda mot magproblem

när du tar Imatinib Teva B.V..

Svälj tabletterna hela med ett stort glas vatten.

Om du inte kan svälja tabletterna kan du lösa upp dem i ett glas icke kolsyrat vatten eller äppeljuice:

Använd ungefär 50 ml för varje 100 mg tablett.

Rör med en sked tills tabletterna har lösts upp helt.

När tabletten har lösts upp, drick hela innehållet direkt. Spår av de upplösta tabletterna kan

finnas kvar i glaset.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Hur länge skall man ta Imatinib Teva B.V.?

Fortsätt att ta Imatinib Teva B.V. varje dag så länge din läkare säger åt dig att göra det.

Om du har tagit för stor mängd av Imatinib Teva B.V.

Kontakta din läkare

omedelbart

om du av misstag tagit för många tabletter. Du kan behöva medicinsk

vård. Ta med dig läkemedelsförpackningen.

Om du har glömt att ta Imatinib Teva B.V.

Om du glömt att ta en dos, tag den så snart du kommer ihåg. Hoppa däremot över missad dos

om det snart är dags att ta nästa dos.

Fortsätt därefter med ditt normala schema.

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. De är vanligtvis av lätt till måttlig svårighetsgrad.

Vissa biverkningar kan vara allvarliga. Meddela din läkare omedelbart om du får några av

följande:

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

eller vanliga

(kan förekomma hos upp

till 1 av 10 personer):

Snabb viktökning. Imatinib Teva B.V. kan göra så att din kropp binder vatten (svår

vätskeretention).

Tecken på infektion, t.ex. feber, frossbrytningar, ont i halsen eller sår i munnen. Imatinib Teva

B.V. kan leda till minskning av antalet vita blodkroppar så att du lättare kan få infektioner.

Plötsliga blödningar eller sår (när du inte har skadat dig).

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

eller sällsynta

(kan förekomma hos

upp till 1 av 1 000 personer):

Bröstsmärta, oregelbunden hjärtrytm (tecken på hjärtproblem).

Hosta, svårigheter att andas eller smärtsam andning (tecken på lungproblem).

Känna sig snurrig, yrsel eller svimning (tecken på lågt blodtryck).

Illamående, med minskad aptit, mörk urin, gulfärgning av hud eller ögon (tecken på

leverproblem).

Hudutslag, rodnad med blåsor på läppar, ögon, hud eller mun, flagning av huden, feber, upphöjda

röda eller lila hudområden, klåda, brännande känsla, utslag med små varfyllda blåsor (tecken på

hudproblem).

Svår buksmärta, blod i uppkastning, avföring eller urin, svartfärgad avföring (tecken på

magtarmsjukdom).

Kraftig urinminskning, törst (tecken på njurproblem).

Illamående, med diarré och kräkningar, buksmärta eller feber (tecken på tarmproblem).

Svår huvudvärk, svaghet eller förlamning i ben eller ansikte, svårighet att prata, plötslig

medvetslöshet (tecken på problem i nervsystemet så som blödning eller svullnad i skalle/hjärna).

Blekhet, trötthet och andfåddhet med mörk urin (tecken på låg nivå av röda blodkroppar).

Ögonsmärtor eller försämrad syn, blödning i ögonen.

Smärta i höfterna eller svårighet att gå.

Domnade eller kalla tår och fingrar (tecken på Raynauds syndrom).

Plötslig svullnad och rodnad i hud (tecken på en hudinfektion som kallas celluliter).

Hörsvårigheter.

Muskelsvaghet och muskelkramper med onormal hjärtrytm (tecken som tyder på förändringar i

mängden kalium i ditt blod).

Tendens att få blåmärken.

Magsmärta, med illamående.

Muskelkramper, med feber, röd-brun urin, smärta eller svaghet i dina muskler (tecken på

muskelproblem).

Bäckensmärta ibland med illamående och kräkningar, med oväntad vaginalblödning, yrsel eller

svimning på grund av lågt blodtryck (tecken på problem med äggstockar eller livmoder).

Illamående, andfåddhet, oregelbundna hjärtslag, grumlig urin, trötthet och/eller ledbesvär

associerat med onormala laboratorievärden (t.ex. höga kalium-, urinsyra- och kalciumnivåer, samt

låga fosfornivåer i blodet).

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare):

Kombination av svåra utbredda hudutslag, illamående, feber, höga nivåer av vissa vita

blodkroppar eller gul hud eller ögon (tecken på gulsot) med andfåddhet, bröstsmärta/obehag,

kraftigt minskad urinproduktion och känsla av törst etc. (tecken på behandlingsrelaterad

allergisk reaktion).

Kronisk njursvikt.

Återkomst (reaktivering) av hepatit B-infektion när du tidigare haft hepatit B (en

leverinfektion).

Meddela omedelbart din läkare

om du får något av ovanstående.

Andra biverkningar kan omfatta:

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mycket vanliga (

kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer):

Huvudvärk eller trötthet.

Illamående, kräkningar, diarré eller matsmältningsbesvär.

Hudutslag.

Muskelkramper eller smärta i leder, muskler eller skelett under behandling med Imatinib Teva

B.V. eller efter du har slutat ta Imatinib Teva B.V..

Svullnad runt leder eller uppsvullna ögon.

Viktuppgång.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):

Minskad aptit, viktnedgång eller smakstörningar.

Yrsel eller svaghet.

Sömnproblem (insomnia).

Rinnande ögon med klåda, rodnad och svullnad (bindhinneinflammation), vätskande ögon eller

dimsyn.

Näsblödning.

Buksmärta eller utspänd buk, väderspänning, halsbränna, förstoppning.

Klåda.

Oväntat kraftigt håravfall eller uttunning av håret.

Domningar i händer och fötter.

Sår i munnen.

Ledsmärta med svullnad.

Muntorrhet, torr hud eller torra ögon.

Minskad eller ökad känslighet i huden.

Heta blodvallningar, frossa eller nattsvettning.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare):

Rodnad och/eller svullnad i handflatorna och på fotsulorna som kan vara åtföljt av en stickande

känsla eller brännande smärta.

Långsam tillväxt hos barn och ungdomar.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar

direkt via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan

du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Imatinib Teva B.V. ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartong och blister efter EXP. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisingar.

Användes inte om någon förpackning är skadad eller visar tecken på att ha öppnats eller hanterats på

annat otillbörligt sätt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är imatinib (som mesylat).

Varje filmdragerad tablett Imatinib Teva B.V. innehåller 100 mg imatinib (som mesylat).

Övriga innehållsämnen är vattenfri kalciumvätefosfat, krospovidon och magnesiumstearat.

Tablettöverdraget är gjort av delvis hydrolyserad polyvinylalkohol, makrogol, gul järnoxid

(E172), talk, titandioxid (E171) och röd järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Imatinib Teva B.V. 100 mg filmdragerade tabletter är mörkt gula till brunorangea runda filmdragerade

tabletter med en brytskåra på ena sidan. Tabletterna är märkta med ”IT” och ”1” på var sida om

brytskåran. Tabletterna är ungefär 9 mm i diameter.

Imatinib Teva B.V. 100 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls i förpackningar innehållande 60 eller

120 filmdragerade tabletter i blisterförpackningar.

Imatinib Teva B.V. 100 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls i förpackningar innehållande 20x1,

60x1, 120x1 eller 180x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

Tillverkare

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

Debrecen H-4042

Ungern

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne, East Sussex

BN22 9AG

Storbritannien

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305, 74770

Opava-Komarov

Tjeckien

TEVA PHARMA, S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

50016 Zaragoza

Spanien

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Merckle GmbH

Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm

Tyskland

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

ul. Mogilska 80, 31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Nederländerna

PLIVA Croatia Ltd.

Prilaz baruna Filipovica 25

10000 Zagreb

Kroatien

Kontakta lokal representant för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om

detta läkemedel:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 0203

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG,

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland, L-Irlanda

Tel: +353 51 321740

Deutschland

TEVA GmbH

Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti

UAB “Sicor Biotech“ Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97 0070

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tél: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 78 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +40 21 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy, Finnland

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 02 89 17 98 1

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε., Ελλάδα

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB “Sicor Biotech” filiāle Latvijā

Tel: +371 673 23 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628500

Denna bipacksedel ändrades senast

Övriga informationskällor

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Bipacksedel: Information till patienten

Imatinib Teva B.V. 400 mg filmdragerade tabletter

imatinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Imatinib Teva B.V. är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Teva B.V.

Hur du tar Imatinib Teva B.V.

Eventuella biverkningar

Hur Imatinib Teva B.V. ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Imatinib Teva B.V. är och vad det används för

Imatinib Teva B.V. är ett läkemedel som innehåller en aktiv substans som kallas imatinib. Läkemedlet

verkar genom att hämma tillväxten av onormala celler vid sjukdomarna listade nedan. Dessa omfattar

vissa typer av cancer.

Imatinib Teva B.V. är en behandling för:

Kronisk myeloisk leukemi (KML)

. Leukemi är en cancersjukdom i de vita blodkropparna.

Dessa vita blodkroppar hjälper vanligen kroppen att bekämpa infektioner. Kronisk myeloisk

leukemi är en form av leukemi där vissa onormala vita blodkroppar (så kallade myeloida celler)

börjar tillväxa utom kontroll.

Hos vuxna patienter är Imatinib Teva B.V. avsett för användning vid de mest avancerade formerna av

sjukdomen (blastkris). Hos barn och ungdomar kan Imatinib Teva B.V. användas vid olika faser av

sjukdomen (kronisk, accelererad fas och blastkris).

Imatinib Teva B.V. är också en behandling för vuxna och barn för:

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph-positiv ALL).

Leukemi är

en cancer i de vita blodkropparna. Dessa vita blodkroppar hjälper normalt kroppen att bekämpa

infektion. Akut lymfoblastisk leukemi är en form av leukemi vid vilken vissa onormala vita

blodkroppar (så kallade lymfoblaster) börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Teva B.V. hämmar

tillväxten av dessa celler.

Imatinib Teva B.V. är också en behandling för vuxna för:

Myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD).

Dessa utgör en grupp av

blodsjukdomar vid vilka vissa blodceller börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Teva B.V.

hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa sjukdomar.

Hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL).

Dessa är

blodsjukdomar i vilka vissa blodceller (så kallade eosinofiler) börjar tillväxa utom kontroll.

Imatinib Teva B.V. hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa

sjukdomar.

Gastrointestinala stromacellstumörer (GIST).

GIST är en cancerform i magen och tarmarna.

Den uppstår genom okontrollerad tillväxt i stödjevävnaden för dessa organ.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP är en cancer i vävnaden under huden i

vilken vissa celler börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Teva B.V. hämmar tillväxten av dessa

celler.

I resten av denna bipacksedel kommer förkortningarna att användas då man pratar om dessa

sjukdomar.

Fråga din läkare om du har några frågor om hur Imatinib Teva B.V. verkar eller varför detta läkemedel

har skrivits ut till dig.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Teva B.V.

Imatinib Teva B.V. kommer bara att ordineras till dig av läkare med medicinsk erfarenhet av att

behandla olika typer av blodcancer eller solida tumörer.

Följ din läkares alla instruktioner noggrant, även om dessa kan avvika från den allmänna

informationen i denna bipacksedel.

Ta inte Imatinib Teva B.V.

om du är allergisk mot imatinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Om detta gäller dig,

ta inte Imatinib Teva B.V. utan meddela din läkare.

Om du tror att du kan vara allergisk men inte är säker, fråga din läkare ytterligare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Imatinib Teva B.V.:

om du har eller har haft en lever-, njur- eller hjärtsjukdom.

om du tar läkemedlet levotyroxin pga. att din sköldkörtel har tagits bort.

om du någonsin haft eller nu kan ha en hepatit B-infektion. Skälet till detta är att Imatinib Teva

B.V. kan orsaka att din hepatit B blir aktiv igen, vilket i vissa fall kan vara dödligt. Patienter

kommer att kontrolleras noggrant av sin läkare avseende tecken på denna infektion innan

behandlingen påbörjas.

Om något av detta stämmer in på dig,

tala om det för din läkare innan du tar Imatinib Teva B.V..

Vid behandling med Imatinib Teva B.V. meddela din läkare omedelbart

om du snabbt ökar i vikt.

Imatinib Teva B.V. kan göra att din kropp binder vätska (kraftig vätskeretention).

När du tar Imatinib Teva B.V. kommer din läkare regelbundet kontrollera om läkemedlet fungerar. Du

kommer också att lämna blodprover och vägas regelbundet.

Barn och ungdomar

Imatinib Teva B.V. är även en behandling för barn med KML. Det finns ingen erfarenhet från barn

med KML under 2 år. Det finns begränsad erfarenhet från barn med Ph-positiv ALL och mycket

begränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSP, GIST och HES/CEL.

En del barn och ungdomar som tar Imatinib Teva B.V. kan växa långsammare än normalt. Läkaren

kommer regelbundet att kontrollera din tillväxt.

Andra läkemedel och Imatinib Teva B.V.

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria sådana (t.ex. paracetamol) och även växtbaserade läkemedel (t.ex.

johannesört). Vissa läkemedel kan ha inverkan på Imatinib Teva B.V.s effekt när de tas tillsammans.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

De kan öka eller minska effekten hos Imatinib Teva B.V. och antingen leda till mer biverkningar eller

till att göra Imatinib Teva B.V. mindre effektivt. Imatinib Teva B.V. kan göra samma sak mot vissa

andra läkemedel.

Tala om för läkare om du använder läkemedel som förhindrar bildningen av blodproppar.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga

läkare innan du tar detta läkemedel.

Imatinib Teva B.V. rekommenderas inte under graviditet såvida det inte är nödvändigt, då det

kan skada ditt barn. Din läkare kommer att diskutera möjliga risker med att ta Imatinib Teva

B.V. under graviditet.

Kvinnor som kan komma att bli gravida rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod

under behandlingen.

Amma inte under behandling med Imatinib Teva B.V..

Patienter som är oroliga över sin fertilitet vid intag av Imatinib Teva B.V. rekommenderas att

rådgöra med sin läkare.

Körförmåga och användning av maskiner

Du kan känna dig yr eller trött eller få dimsyn när du använder detta läkemedel. Om detta sker, kör då

inte bil och använd inte verktyg eller maskiner förrän du känner dig bra igen.

3.

Hur du tar Imatinib Teva B.V.

Din läkare har ordinerat Imatinib Teva B.V. för att du lider av en allvarlig sjukdom. Imatinib Teva

B.V. kan hjälpa dig att bekämpa detta tillstånd.

Ta alltid detta läkemedel exakt enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Det är viktigt att

du gör det så länge din läkare eller apotekspersonal säger att du ska göra det. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Sluta inte att ta Imatinib Teva B.V. om inte din läkare säger åt dig att göra det. Om du inte kan ta

läkemedlet enligt din läkares ordination eller om du känner att du inte behöver det längre, kontakta

omedelbart din läkare.

Hur mycket Imatinib Teva B.V. skall man ta?

Användning för vuxna

Din läkare informerar dig om exakt hur många tabletter Imatinib Teva B.V. du skall ta.

Om du behandlas för KML:

är den vanliga startdosen 600 mg som tas som en tablett på 400 mg plus två tabletter på 100 mg

en

gång om dagen.

Om du behandlas för GIST:

är startdosen 400 mg som tas som en tablett

en

gång om dagen.

För KML och GIST kan din läkare förskriva en högre eller lägre dos beroende på hur du svarar på

behandlingen. Om din dagliga dos är 800 mg (2 tabletter) skall du ta en tablett på morgonen och en

andra tablett på kvällen.

Om du behandlas för Ph-positiv ALL:

är startdosen 600 mg som tas som en tablett på 400 mg plus två tabletter på 100 mg

en

gång

dagligen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Om du behandlas för MDS/MPD:

är startdosen 400 mg som tas som en tablett

en

gång dagligen.

Om du behandlas för HES/CEL:

är startdosen 100 mg som tas som en tablett på 100 mg

en

gång dagligen. Din läkare kan

bestämma sig för att öka dosen till 400 mg som tas som en tablett på 400 mg

en

gång dagligen,

beroende på hur du svarar på behandlingen.

Om du behandlas för DFSP:

är dosen 800 mg per dygn (2 tabletter) som tas som en tablett på morgonen och en andra tablett

på kvällen.

Användning för barn och ungdomar

Din läkare informerar dig om hur många tabletter Imatinib Teva B.V. som ska ges till ditt barn.

Mängden Imatinib Teva B.V. som ges är beroende av ditt barns tillstånd, kroppsvikt och längd. Den

totala dosen till barn skall inte överstiga 800 mg vid KML och 600 mg vid Ph-positiv ALL.

Behandlingen kan antingen ges till ditt barn som en dos en gång om dagen eller alternativt kan den

dagliga dosen ges vid två olika tillfällen (hälften på morgonen och hälften på kvällen).

När och hur skall man ta Imatinib Teva B.V.?

Ta Imatinib Teva B.V. i samband med en måltid.

Det hjälper till att skydda mot magproblem

när du tar Imatinib Teva B.V..

Svälj tabletterna hela med ett stort glas vatten.

Om du inte kan svälja tabletterna kan du lösa upp dem i ett glas icke kolsyrat vatten eller äppeljuice:

Använd ungefär 200 ml för varje 400 mg tablett.

Rör med en sked tills tabletterna har lösts upp helt.

När tabletten har lösts upp, drick hela innehållet direkt. Spår av de upplösta tabletterna kan

finnas kvar i glaset.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Hur länge skall man ta Imatinib Teva B.V.?

Fortsätt att ta Imatinib Teva B.V. varje dag så länge din läkare säger åt dig att göra det.

Om du har tagit för stor mängd av Imatinib Teva B.V.

Kontakta din läkare

omedelbart

om du av misstag tagit för många tabletter. Du kan behöva medicinsk

vård. Ta med dig läkemedelsförpackningen.

Om du har glömt att ta Imatinib Teva B.V.

Om du glömt att ta en dos, tag den så snart du kommer ihåg. Hoppa däremot över missad dos

om det snart är dags att ta nästa dos.

Fortsätt därefter med ditt normala schema.

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. De är vanligtvis av lätt till måttlig svårighetsgrad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Vissa biverkningar kan vara allvarliga. Meddela din läkare omedelbart om du får några av

följande:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer

) eller vanliga

(kan förekomma hos upp

till 1 av 10 personer):

Snabb viktökning. Imatinib Teva B.V. kan göra så att din kropp binder vatten (svår

vätskeretention).

Tecken på infektion, t.ex. feber, frossbrytningar, ont i halsen eller sår i munnen. Imatinib Teva

B.V. kan leda till minskning av antalet vita blodkroppar så att du lättare kan få infektioner.

Plötsliga blödningar eller sår (när du inte har skadat dig).

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

eller sällsynta

(kan förekomma hos

upp till 1 av 1 000 personer):

Bröstsmärta, oregelbunden hjärtrytm (tecken på hjärtproblem).

Hosta, svårigheter att andas eller smärtsam andning (tecken på lungproblem).

Känna sig snurrig, yrsel eller svimning (tecken på lågt blodtryck).

Illamående, med minskad aptit, mörk urin, gulfärgning av hud eller ögon (tecken på

leverproblem).

Hudutslag, rodnad med blåsor på läppar, ögon, hud eller mun, flagning av huden, feber, upphöjda

röda eller lila hudområden, klåda, brännande känsla, utslag med små varfyllda blåsor (tecken på

hudproblem).

Svår buksmärta, blod i uppkastning, avföring eller urin, svartfärgad avföring (tecken på

magtarmsjukdom).

Kraftig urinminskning, törst (tecken på njurproblem).

Illamående, med diarré och kräkningar, buksmärta eller feber (tecken på tarmproblem).

Svår huvudvärk, svaghet eller förlamning i ben eller ansikte, svårighet att prata, plötslig

medvetslöshet (tecken på problem i nervsystemet så som blödning eller svullnad i skalle/hjärna).

Blekhet, trötthet och andfåddhet med mörk urin (tecken på låg nivå av röda blodkroppar).

Ögonsmärtor eller försämrad syn, blödning i ögonen.

Smärta i höfterna eller svårighet att gå.

Domnade eller kalla tår och fingrar (tecken på Raynauds syndrom).

Plötslig svullnad och rodnad i hud (tecken på en hudinfektion som kallas celluliter).

Hörsvårigheter.

Muskelsvaghet och muskelkramper med onormal hjärtrytm (tecken som tyder på förändringar i

mängden kalium i ditt blod).

Tendens att få blåmärken.

Magsmärta, med illamående.

Muskelkramper, med feber, röd-brun urin, smärta eller svaghet i dina muskler (tecken på

muskelproblem).

Bäckensmärta ibland med illamående och kräkningar, med oväntad vaginalblödning, yrsel eller

svimning på grund av lågt blodtryck (tecken på problem med äggstockar eller livmoder).

Illamående, andfåddhet, oregelbundna hjärtslag, grumlig urin, trötthet och/eller ledbesvär

associerat med onormala laboratorievärden (t.ex. höga kalium-, urinsyra- och kalciumnivåer, samt

låga fosfornivåer i blodet).

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare):

Kombination av svåra utbredda hudutslag, illamående, feber, höga nivåer av vissa vita

blodkroppar eller gul hud eller ögon (tecken på gulsot) med andfåddhet, bröstsmärta/obehag,

kraftigt minskad urinproduktion och känsla av törst etc. (tecken på behandlingsrelaterad

allergisk reaktion).

Kronisk njursvikt.

Återkomst (reaktivering) av hepatit B-infektion när du tidigare haft hepatit B (en

leverinfektion).

Meddela omedelbart din läkare

om du får något av ovanstående.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Andra biverkningar kan omfatta:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer):

Huvudvärk eller trötthet.

Illamående, kräkningar, diarré eller matsmältningsbesvär.

Hudutslag.

Muskelkramper eller smärta i leder, muskler eller skelett under behandling med Imatinib Teva

B.V. eller efter du har slutat ta Imatinib Teva B.V..

Svullnad runt leder eller uppsvullna ögon.

Viktuppgång.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):

Minskad aptit, viktnedgång eller smakstörningar.

Yrsel eller svaghet.

Sömnproblem (insomnia).

Rinnande ögon med klåda, rodnad och svullnad (bindhinneinflammation), vätskande ögon eller

dimsyn.

Näsblödning.

Buksmärta eller utspänd buk, väderspänning, halsbränna, förstoppning.

Klåda.

Oväntat kraftigt håravfall eller uttunning av håret.

Domningar i händer och fötter.

Sår i munnen.

Ledsmärta med svullnad.

Muntorrhet, torr hud eller torra ögon.

Minskad eller ökad känslighet i huden.

Heta blodvallningar, frossa eller nattsvettning.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare):

Rodnad och/eller svullnad i handflatorna och på fotsulorna som kan vara åtföljt av en stickande

känsla eller brännande smärta.

Långsam tillväxt hos barn och ungdomar.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar

direkt via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan

du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Imatinib Teva B.V. ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartong och blister efter EXP. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisingar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Användes inte om någon förpackning är skadad eller visar tecken på att ha öppnats eller hanterats på

annat otillbörligt sätt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är imatinib (som mesylat).

Varje filmdragerad tablett Imatinib Teva B.V. innehåller 400 mg imatinib (som mesylat).

Övriga innehållsämnen är vattenfri kalciumvätefosfat, krospovidon och magnesiumstearat.

Tablettöverdraget är gjort av delvis hydrolyserad polyvinylalkohol, makrogol, gul järnoxid

(E172), talk, titandioxid (E171) och röd järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Imatinib Teva B.V. 400 mg filmdragerade tabletter är mörkt gula till brunorangea avlånga

filmdragerade tabletter med en brytskåra på ena sidan. Tabletterna är märkta med ”IT” och ”4” på var

sida om brytskåran. Tabletterna är ungefär 20 mm långa och 10 mm breda.

Imatinib Teva B.V. 400 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls i förpackningar innehållande 30 eller

90 filmdragerade tabletter i blisterförpackningar.

Imatinib Teva B.V. 400 mg filmdragerade tabletter tillhandahålls i förpackningar innehållande 30x1

eller 90x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

Tillverkare

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

Debrecen H-4042

Ungern

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne, East Sussex

BN22 9AG

Storbritannien

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305, 74770

Opava-Komarov

Tjeckien

TEVA PHARMA, S.L.U.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

50016 Zaragoza

Spanien

Merckle GmbH

Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm

Tyskland

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

ul. Mogilska 80, 31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Nederländerna

PLIVA Croatia Ltd.

Prilaz baruna Filipovica 25

10000 Zagreb

Kroatien

Kontakta lokal representant för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om

detta läkemedel:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 0203

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG,

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland, L-Irlanda

Tel: +353 51 321740

Deutschland

TEVA GmbH

Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti

UAB “Sicor Biotech“ Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97 0070

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tél: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 78 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +40 21 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy, Finnland

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 02 89 17 98 1

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε., Ελλάδα

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB “Sicor Biotech” filiāle Latvijā

Tel: +371 673 23 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628500

Denna bipacksedel ändrades senast

Övriga informationskällor

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Bipacksedel: Information till patienten

Imatinib Teva B.V. 100 mg hårda kapslar

imatinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Imatinib Teva B.V. är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Teva B.V.

Hur du tar Imatinib Teva B.V.

Eventuella biverkningar

Hur Imatinib Teva B.V. ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Imatinib Teva B.V. är och vad det används för

Imatinib Teva B.V. är ett läkemedel som innehåller en aktiv substans som kallas imatinib. Läkemedlet

verkar genom att hämma tillväxten av onormala celler vid sjukdomarna listade nedan. Dessa omfattar

vissa typer av cancer.

Imatinib Teva B.V. är en behandling för:

Kronisk myeloisk leukemi (KML

). Leukemi är en cancersjukdom i de vita blodkropparna.

Dessa vita blodkroppar hjälper vanligen kroppen att bekämpa infektioner. Kronisk myeloisk

leukemi är en form av leukemi där vissa onormala vita blodkroppar (så kallade myeloida celler)

börjar tillväxa utom kontroll.

Hos vuxna patienter är Imatinib Teva B.V. avsett för användning vid de mest avancerade formerna av

sjukdomen (blastkris). Hos barn och ungdomar kan Imatinib Teva B.V. användas vid olika faser av

sjukdomen (kronisk, accelererad fas och blastkris).

Imatinib Teva B.V. är också en behandling för vuxna och barn för:

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph-positiv ALL).

Leukemi är

en cancer i de vita blodkropparna. Dessa vita blodkroppar hjälper normalt kroppen att bekämpa

infektion. Akut lymfoblastisk leukemi är en form av leukemi vid vilken vissa onormala vita

blodkroppar (så kallade lymfoblaster) börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Teva B.V. hämmar

tillväxten av dessa celler.

Imatinib Teva B.V. är också en behandling för vuxna för:

Myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD).

Dessa utgör en grupp av

blodsjukdomar vid vilka vissa blodceller börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Teva B.V.

hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa sjukdomar.

Hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL).

Dessa är

blodsjukdomar i vilka vissa blodceller (så kallade eosinofiler) börjar tillväxa utom kontroll.

Imatinib Teva B.V. hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa

sjukdomar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Gastrointestinala stromacellstumörer (GIST).

GIST är en cancerform i magen och tarmarna.

Den uppstår genom okontrollerad tillväxt i stödjevävnaden för dessa organ.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP är en cancer i vävnaden under huden i

vilken vissa celler börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Teva B.V. hämmar tillväxten av dessa

celler.

I resten av denna bipacksedel kommer förkortningarna att användas då man pratar om dessa

sjukdomar.

Fråga din läkare om du har några frågor om hur Imatinib Teva B.V. verkar eller varför detta läkemedel

har skrivits ut till dig.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Teva B.V.

Imatinib Teva B.V. kommer bara att ordineras till dig av läkare med medicinsk erfarenhet av att

behandla olika typer av blodcancer eller solida tumörer.

Följ din läkares alla instruktioner noggrant, även om dessa kan avvika från den allmänna

informationen i denna bipacksedel.

Ta inte Imatinib Teva B.V.

om du är allergisk mot imatinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Om detta gäller dig,

ta inte Imatinib Teva B.V.utan meddela din läkare.

Om du tror att du kan vara allergisk men inte är säker, fråga din läkare ytterligare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Imatinib Teva B.V.:

om du har eller har haft en lever-, njur- eller hjärtsjukdom.

om du tar läkemedlet levotyroxin pga. att din sköldkörtel har tagits bort.

om du någonsin haft eller nu kan ha en hepatit B-infektion. Skälet till detta är att Imatinib Teva

B.V. kan orsaka att din hepatit B blir aktiv igen, vilket i vissa fall kan vara dödligt. Patienter

kommer att kontrolleras noggrant av sin läkare avseende tecken på denna infektion innan

behandlingen påbörjas.

Om något av detta stämmer in på dig,

tala om det för din läkare innan du tar Imatinib Teva B.V..

Vid behandling med Imatinib Teva B.V. meddela din läkare omedelbart

om du snabbt ökar i vikt.

Imatinib Teva B.V. kan göra att din kropp binder vätska (kraftig vätskeretention).

När du tar Imatinib Teva B.V. kommer din läkare regelbundet kontrollera om läkemedlet fungerar. Du

kommer också att lämna blodprover och vägas regelbundet.

Barn och ungdomar

Imatinib Teva B.V. är även en behandling för barn med KML. Det finns ingen erfarenhet från barn

med KML under 2 år. Det finns begränsad erfarenhet från barn med Ph-positiv ALL och mycket

begränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSP, GIST och HES/CEL.

En del barn och ungdomar som tar Imatinib Teva B.V. kan växa långsammare än normalt. Läkaren

kommer regelbundet att kontrollera din tillväxt.

Andra läkemedel och Imatinib Teva B.V.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria sådana (t.ex. paracetamol) och även växtbaserade läkemedel (t.ex.

johannesört). Vissa läkemedel kan ha inverkan på Imatinib Teva B.V.s effekt när de tas tillsammans.

De kan öka eller minska effekten hos Imatinib Teva B.V. och antingen leda till mer biverkningar eller

till att göra Imatinib Teva B.V. mindre effektivt. Imatinib Teva B.V. kan göra samma sak mot vissa

andra läkemedel.

Tala om för läkare om du använder läkemedel som förhindrar bildningen av blodproppar.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga

läkare innan du tar detta läkemedel.

Imatinib Teva B.V. rekommenderas inte under graviditet såvida det inte är nödvändigt, då det

kan skada ditt barn. Din läkare kommer att diskutera möjliga risker med att ta Imatinib Teva

B.V. under graviditet.

Kvinnor som kan komma att bli gravida rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod

under behandlingen.

Amma inte under behandling med Imatinib Teva B.V..

Patienter som är oroliga över sin fertilitet vid intag av Imatinib Teva B.V. rekommenderas att

rådgöra med sin läkare.

Körförmåga och användning av maskiner

Du kan känna dig yr eller trött eller få dimsyn när du använder detta läkemedel. Om detta sker, kör då

inte bil och använd inte verktyg eller maskiner förrän du känner dig bra igen.

3.

Hur du tar Imatinib Teva B.V.

Din läkare har ordinerat Imatinib Teva B.V. för att du lider av en allvarlig sjukdom. Imatinib Teva

B.V. kan hjälpa dig att bekämpa detta tillstånd.

Ta alltid detta läkemedel exakt enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Det är viktigt att

du gör det så länge din läkare eller apotekspersonal säger att du ska göra det. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Sluta inte att ta Imatinib Teva B.V. om inte din läkare säger åt dig att göra det. Om du inte kan ta

läkemedlet enligt din läkares ordination eller om du känner att du inte behöver det längre, kontakta

omedelbart din läkare.

Hur mycket Imatinib Teva B.V. skall man ta?

Användning för vuxna

Din läkare informerar dig om exakt hur många kapslar Imatinib Teva B.V. du skall ta.

Om du behandlas för KML:

är den vanliga startdosen 600 mg som tas som sex kapslar

en

gång om dagen.

Om du behandlas för GIST:

är startdosen 400 mg som tas som fyra kapslar

en

gång om dagen.

För KML och GIST kan din läkare förskriva en högre eller lägre dos beroende på hur du svarar på

behandlingen. Om din dagliga dos är 800 mg (2 kapslar) skall du ta en kapsel på morgonen och en

andra kapsel på kvällen.

Om du behandlas för Ph-positiv ALL:

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

är startdosen 600 mg som tas som 6 kapslar

en

gång dagligen.

Om du behandlas för MDS/MPD:

är startdosen 400 mg som tas som 4 kapslar

en

gång dagligen.

Om du behandlas för HES/CEL:

är startdosen 100 mg som tas som en kapsel

en

gång dagligen. Din läkare kan bestämma sig för

att öka dosen till 400 mg som tas som 4 kapslar

en

gång dagligen, beroende på hur du svarar på

behandlingen.

Om du behandlas för DFSP:

är dosen 800 mg per dygn (8 kapslar) som tas som 4 kapslar på morgonen och 4 kapslar på

kvällen.

Användning för barn och ungdomar

Din läkare informerar dig om hur många kapslar Imatinib Teva B.V. som ska ges till ditt barn.

Mängden Imatinib Teva B.V. som ges är beroende av ditt barns tillstånd, kroppsvikt och längd. Den

totala dosen till barn skall inte överstiga 800 mg vid KML och 600 mg vid Ph-positiv ALL.

Behandlingen kan antingen ges till ditt barn som en dos en gång om dagen eller alternativt kan den

dagliga dosen ges vid två olika tillfällen (hälften på morgonen och hälften på kvällen).

När och hur skall man ta Imatinib Teva B.V.?

Ta Imatinib Teva B.V. i samband med en måltid.

Det hjälper till att skydda mot magproblem

när du tar Imatinib Teva B.V..

Svälj kapslarna hela med ett stort glas vatten.

Öppna inte eller krossa kapslarna, såvida du

inte har svårigheter att svälja (t.ex. hos barn).

Om du inte kan svälja kapslarna kan du öppna dem och hälla pulvret i ett glas icke kolsyrat

vatten eller äppeljuice.

Om du är en kvinna i fertil ålder, som försöker öppna kapslarna skall du vara uppmärksam på

att hantera innehållet varsamt och undvika hud eller ögonkontakt eller inandning. Händerna

skall tvättas omedelbart efter hantering av öppnade kapslar.

Hur länge skall man ta Imatinib Teva B.V.?

Fortsätt att ta Imatinib Teva B.V. varje dag så länge din läkare säger åt dig att göra det.

Om du har tagit för stor mängd av Imatinib Teva B.V.

Kontakta din läkare

omedelbart

om du av misstag tagit för många kapslar. Du kan behöva medicinsk

vård. Ta med dig läkemedelsförpackningen.

Om du har glömt att ta Imatinib Teva B.V.

Om du glömt att ta en dos, tag den så snart du kommer ihåg. Hoppa däremot över missad dos

om det snart är dags att ta nästa dos.

Fortsätt därefter med ditt normala schema.

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. De är vanligtvis av lätt till måttlig svårighetsgrad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Vissa biverkningar kan vara allvarliga. Meddela din läkare omedelbart om du får några av

följande:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer )

eller vanliga

(kan förekomma hos upp

till 1 av 10 personer):

Snabb viktökning. Imatinib Teva B.V. kan göra så att din kropp binder vatten (svår

vätskeretention).

Tecken på infektion, t.ex. feber, frossbrytningar, ont i halsen eller sår i munnen. Imatinib Teva

B.V. kan leda till minskning av antalet vita blodkroppar så att du lättare kan få infektioner.

Plötsliga blödningar eller sår (när du inte har skadat dig).

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

eller sällsynta

(kan förekomma hos

upp till 1 av 1 000 personer):

Bröstsmärta, oregelbunden hjärtrytm (tecken på hjärtproblem).

Hosta, svårigheter att andas eller smärtsam andning (tecken på lungproblem).

Känna sig snurrig, yrsel eller svimning (tecken på lågt blodtryck).

Illamående, med minskad aptit, mörk urin, gulfärgning av hud eller ögon (tecken på

leverproblem).

Hudutslag, rodnad med blåsor på läppar, ögon, hud eller mun, flagning av huden, feber, upphöjda

röda eller lila hudområden, klåda, brännande känsla, utslag med små varfyllda blåsor (tecken på

hudproblem).

Svår buksmärta, blod i uppkastning, avföring eller urin, svartfärgad avföring (tecken på

magtarmsjukdom).

Kraftig urinminskning, törst (tecken på njurproblem).

Illamående, med diarré och kräkningar, buksmärta eller feber (tecken på tarmproblem).

Svår huvudvärk, svaghet eller förlamning i ben eller ansikte, svårighet att prata, plötslig

medvetslöshet (tecken på problem i nervsystemet så som blödning eller svullnad i skalle/hjärna).

Blekhet, trötthet och andfåddhet med mörk urin (tecken på låg nivå av röda blodkroppar).

Ögonsmärtor eller försämrad syn, blödning i ögonen.

Smärta i höfterna eller svårighet att gå.

Domnade eller kalla tår och fingrar (tecken på Raynauds syndrom).

Plötslig svullnad och rodnad i hud (tecken på en hudinfektion som kallas celluliter).

Hörsvårigheter.

Muskelsvaghet och muskelkramper med onormal hjärtrytm (tecken som tyder på förändringar i

mängden kalium i ditt blod).

Tendens att få blåmärken.

Magsmärta, med illamående.

Muskelkramper, med feber, röd-brun urin, smärta eller svaghet i dina muskler (tecken på

muskelproblem).

Bäckensmärta ibland med illamående och kräkningar, med oväntad vaginalblödning, yrsel eller

svimning på grund av lågt blodtryck (tecken på problem med äggstockar eller livmoder).

Illamående, andfåddhet, oregelbundna hjärtslag, grumlig urin, trötthet och/eller ledbesvär

associerat med onormala laboratorievärden (t.ex. höga kalium-, urinsyra- och kalciumnivåer, samt

låga fosfornivåer i blodet).

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare):

Kombination av svåra utbredda hudutslag, illamående, feber, höga nivåer av vissa vita

blodkroppar eller gul hud eller ögon (tecken på gulsot) med andfåddhet, bröstsmärta/obehag,

kraftigt minskad urinproduktion och känsla av törst etc. (tecken på behandlingsrelaterad

allergisk reaktion).

Kronisk njursvikt.

Återkomst (reaktivering) av hepatit B-infektion när du tidigare haft hepatit B (en

leverinfektion).

Meddela omedelbart din läkare

om du får något av ovanstående.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Andra biverkningar kan omfatta:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer):

Huvudvärk eller trötthet.

Illamående, kräkningar, diarré eller matsmältningsbesvär.

Hudutslag.

Muskelkramper eller smärta i leder, muskler eller skelett under behandling med Imatinib Teva

B.V. eller efter du har slutat ta Imatinib Teva B.V..

Svullnad runt leder eller uppsvullna ögon.

Viktuppgång.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):

Minskad aptit, viktnedgång eller smakstörningar.

Yrsel eller svaghet.

Sömnproblem (insomnia).

Rinnande ögon med klåda, rodnad och svullnad (bindhinneinflammation), vätskande ögon eller

dimsyn.

Näsblödning.

Buksmärta eller utspänd buk, väderspänning, halsbränna, förstoppning.

Klåda.

Oväntat kraftigt håravfall eller uttunning av håret.

Domningar i händer och fötter.

Sår i munnen.

Ledsmärta med svullnad.

Muntorrhet, torr hud eller torra ögon.

Minskad eller ökad känslighet i huden.

Heta blodvallningar, frossa eller nattsvettning.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare):

Rodnad och/eller svullnad i handflatorna och på fotsulorna som kan vara åtföljt av en stickande

känsla eller brännande smärta.

Långsam tillväxt hos barn och ungdomar.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar

direkt via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan

du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Imatinib Teva B.V. ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartong och blister efter EXP. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30 °C.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Användes inte om någon förpackning är skadad eller visar tecken på att ha öppnats eller hanterats på

annat otillbörligt sätt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är imatinib (som mesylat).

Varje hård kapsel Imatinib Teva B.V. innehåller 100 mg imatinib (som mesylat).

Övriga innehållsämnen är mannitol, krospovidon, magnesiumstearat och vattenfri kolloidal

kiseldioxid. Kapselns skal består av gelatin, titandioxid (E171), gul järnoxid (E172) och röd

järnoxid (E172). Trycksvärtan består av schellack, svart järnoxid (E172) och propylenglykol.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Imatinib Teva B.V. 100 mg hårda kapslar är ej genomskinliga orange kapslar markerade med 7629 i

svart på kapselkroppen och med TEVA i svart på kapsellocket. Kapselns innehåll är ett vitt till ljusgult

granulerat pulver. Kapslarna är ungefär 19 mm långa och 7 mm breda.

Imatinib Teva B.V. 100 mg hårda kapslar tillhandahålls i förpackningar innehållande 60 eller 120

hårda kapslar i blisterförpackningar.

Imatinib Teva B.V. 100 mg hårda kapslar tillhandahålls i förpackningar innehållande 20x1, 60x1,

120x1 eller 180x1 hårda kapslar i perforerade endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

Tillverkare

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

Debrecen H-4042

Ungern

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne, East Sussex

BN22 9AG

Storbritannien

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305, 74770

Opava-Komarov

Tjeckien

TEVA PHARMA, S.L.U.

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

50016 Zaragoza

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Spanien

Merckle GmbH

Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm

Tyskland

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

ul. Mogilska 80, 31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Nederländerna

PLIVA Croatia Ltd.

Prilaz baruna Filipovica 25

10000 Zagreb

Kroatien

Kontakta lokal representant för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om

detta läkemedel:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 0203

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG,

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland, L-Irlanda

Tel: +353 51 321740

Deutschland

TEVA GmbH

Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti

UAB “Sicor Biotech“ Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97 0070

España

Teva Pharma, S.L.U.

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tél: +34 91 387 32 80

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 78 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +40 21 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy, Finnland

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 02 89 17 98 1

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε., Ελλάδα

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB “Sicor Biotech” filiāle Latvijā

Tel: +371 673 23 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628500

Denna bipacksedel ändrades senast

Övriga informationskällor

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Bipacksedel: Information till patienten

Imatinib Teva B.V. 400 mg hårda kapslar

imatinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Imatinib Teva B.V. är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Teva B.V.

Hur du tar Imatinib Teva B.V.

Eventuella biverkningar

Hur Imatinib Teva B.V. ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Imatinib Teva B.V. är och vad det används för

Imatinib Teva B.V. är ett läkemedel som innehåller en aktiv substans som kallas imatinib. Läkemedlet

verkar genom att hämma tillväxten av onormala celler vid sjukdomarna listade nedan. Dessa omfattar

vissa typer av cancer.

Imatinib Teva B.V. är en behandling för:

Kronisk myeloisk leukemi (KML

). Leukemi är en cancersjukdom i de vita blodkropparna.

Dessa vita blodkroppar hjälper vanligen kroppen att bekämpa infektioner. Kronisk myeloisk

leukemi är en form av leukemi där vissa onormala vita blodkroppar (så kallade myeloida celler)

börjar tillväxa utom kontroll.

Hos vuxna patienter är Imatinib Teva B.V. avsett för användning vid de mest avancerade formerna av

sjukdomen (blastkris). Hos barn och ungdomar kan Imatinib Teva B.V. användas vid olika faser av

sjukdomen (kronisk, accelererad fas och blastkris).

Imatinib Teva B.V. är också en behandling för vuxna och barn för:

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph-positiv ALL).

Leukemi är

en cancer i de vita blodkropparna. Dessa vita blodkroppar hjälper normalt kroppen att bekämpa

infektion. Akut lymfoblastisk leukemi är en form av leukemi vid vilken vissa onormala vita

blodkroppar (så kallade lymfoblaster) börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Teva B.V. hämmar

tillväxten av dessa celler.

Imatinib Teva B.V. är också en behandling för vuxna för:

Myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD).

Dessa utgör en grupp av

blodsjukdomar vid vilka vissa blodceller börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Teva B.V.

hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa sjukdomar.

Hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL).

Dessa är

blodsjukdomar i vilka vissa blodceller (så kallade eosinofiler) börjar tillväxa utom kontroll.

Imatinib Teva B.V. hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa

sjukdomar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Gastrointestinala stromacellstumörer (GIST). GIST är en cancerform i magen och tarmarna.

Den uppstår genom okontrollerad tillväxt i stödjevävnaden för dessa organ.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP är en cancer i vävnaden under huden i

vilken vissa celler börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Teva B.V. hämmar tillväxten av dessa

celler.

I resten av denna bipacksedel kommer förkortningarna att användas då man pratar om dessa

sjukdomar.

Fråga din läkare om du har några frågor om hur Imatinib Teva B.V. verkar eller varför detta läkemedel

har skrivits ut till dig.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Teva B.V.

Imatinib Teva B.V. kommer bara att ordineras till dig av läkare med medicinsk erfarenhet av att

behandla olika typer av blodcancer eller solida tumörer.

Följ din läkares alla instruktioner noggrant, även om dessa kan avvika från den allmänna

informationen i denna bipacksedel.

Ta inte Imatinib Teva B.V.

om du är allergisk mot imatinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Om detta gäller dig,

ta inte Imatinib Teva B.V. utan meddela din läkare.

Om du tror att du kan vara allergisk men inte är säker, fråga din läkare ytterligare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Imatinib Teva B.V.:

om du har eller har haft en lever-, njur- eller hjärtsjukdom.

om du tar läkemedlet levotyroxin pga. att din sköldkörtel har tagits bort.

om du någonsin haft eller nu kan ha en hepatit B-infektion. Skälet till detta är att Imatinib Teva

B.V. kan orsaka att din hepatit B blir aktiv igen, vilket i vissa fall kan vara dödligt. Patienter

kommer att kontrolleras noggrant av sin läkare avseende tecken på denna infektion innan

behandlingen påbörjas.

Om något av detta stämmer in på dig,

tala om det för din läkare innan du tar Imatinib Teva B.V..

Vid behandling med Imatinib Teva B.V. meddela din läkare omedelbart

om du snabbt ökar i vikt.

Imatinib Teva B.V. kan göra att din kropp binder vätska (kraftig vätskeretention).

När du tar Imatinib Teva B.V. kommer din läkare regelbundet kontrollera om läkemedlet fungerar. Du

kommer också att lämna blodprover och vägas regelbundet.

Barn och ungdomar

Imatinib Teva B.V. är även en behandling för barn med KML. Det finns ingen erfarenhet från barn

med KML under 2 år. Det finns begränsad erfarenhet från barn med Ph-positiv ALL och mycket

begränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSP, GIST och HES/CEL.

En del barn och ungdomar som tar Imatinib Teva B.V. kan växa långsammare än normalt. Läkaren

kommer regelbundet att kontrollera din tillväxt.

Andra läkemedel och Imatinib Teva B.V.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria sådana (t.ex. paracetamol) och även växtbaserade läkemedel (t.ex.

johannesört). Vissa läkemedel kan ha inverkan på Imatinib Teva B.V.s effekt när de tas tillsammans.

De kan öka eller minska effekten hos Imatinib Teva B.V. och antingen leda till mer biverkningar eller

till att göra Imatinib Teva B.V. mindre effektivt. Imatinib Teva B.V. kan göra samma sak mot vissa

andra läkemedel.

Tala om för läkare om du använder läkemedel som förhindrar bildningen av blodproppar.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga

läkare innan du tar detta läkemedel.

Imatinib Teva B.V. rekommenderas inte under graviditet såvida det inte är nödvändigt, då det

kan skada ditt barn. Din läkare kommer att diskutera möjliga risker med att ta Imatinib Teva

B.V. under graviditet.

Kvinnor som kan komma att bli gravida rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod

under behandlingen.

Amma inte under behandling med Imatinib Teva B.V..

Patienter som är oroliga över sin fertilitet vid intag av Imatinib Teva B.V. rekommenderas att

rådgöra med sin läkare.

Körförmåga och användning av maskiner

Du kan känna dig yr eller trött eller få dimsyn när du använder detta läkemedel. Om detta sker, kör då

inte bil och använd inte verktyg eller maskiner förrän du känner dig bra igen.

3.

Hur du tar Imatinib Teva B.V.

Din läkare har ordinerat Imatinib Teva B.V. för att du lider av en allvarlig sjukdom. Imatinib Teva

B.V. kan hjälpa dig att bekämpa detta tillstånd.

Ta alltid detta läkemedel exakt enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Det är viktigt att

du gör det så länge din läkare eller apotekspersonal säger att du ska göra det. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Sluta inte att ta Imatinib Teva B.V. om inte din läkare säger åt dig att göra det. Om du inte kan ta

läkemedlet enligt din läkares ordination eller om du känner att du inte behöver det längre, kontakta

omedelbart din läkare.

Hur mycket Imatinib Teva B.V. skall man ta?

Användning för vuxna

Din läkare informerar dig om exakt hur många kapslar Imatinib Teva B.V. du skall ta.

Om du behandlas för KML:

är den vanliga startdosen 600 mg som tas som en kapsel på 400 mg plus två kapslar på 100 mg

en

gång om dagen.

Om du behandlas för GIST:

är startdosen 400 mg som tas som en kapsel

en

gång om dagen.

För KML och GIST kan din läkare förskriva en högre eller lägre dos beroende på hur du svarar på

behandlingen. Om din dagliga dos är 800 mg (2 kapslar) skall du ta en kapsel på morgonen och en

andra kapsel på kvällen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Om du behandlas för Ph-positiv ALL:

är startdosen 600 mg som tas som en kapsel på 400 mg plus två kapslar på 100 mg

en

gång om

dagen.

Om du behandlas för MDS/MPD:

är startdosen 400 mg som tas som en kapsel

en

gång dagligen.

Om du behandlas för HES/CEL:

är startdosen 100 mg som tas som en kapsel på 100 mg

en

gång dagligen. Din läkare kan

bestämma sig för att öka dosen till 400 mg som tas som en kapsel på 400 mg

en

gång dagligen,

beroende på hur du svarar på behandlingen.

Om du behandlas för DFSP:

är dosen 800 mg per dygn (2 kapslar) som tas som en kapsel på morgonen och en andra kapsel

på kvällen.

Användning för barn och ungdomar

Din läkare informerar dig om hur många kapslar Imatinib Teva B.V. som ska ges till ditt barn.

Mängden Imatinib Teva B.V. som ges är beroende av ditt barns tillstånd, kroppsvikt och längd. Den

totala dosen till barn skall inte överstiga 800 mg vid KML och 600 mg vid Ph-positiv ALL.

Behandlingen kan antingen ges till ditt barn som en dos en gång om dagen eller alternativt kan den

dagliga dosen ges vid två olika tillfällen (hälften på morgonen och hälften på kvällen).

När och hur skall man ta Imatinib Teva B.V.?

Ta Imatinib Teva B.V. i samband med en måltid.

Det hjälper till att skydda mot magproblem

när du tar Imatinib Teva B.V..

Svälj kapslarna hela med ett stort glas vatten.

Öppna inte eller krossa kapslarna, såvida du

inte har svårigheter att svälja (t.ex. hos barn).

Om du inte kan svälja kapslarna kan du öppna dem och hälla pulvret i ett glas icke kolsyrat

vatten eller äppeljuice.

Om du är en kvinna i fertil ålder, som försöker öppna kapslarna skall du vara uppmärksam på

att hantera innehållet varsamt och undvika hud eller ögonkontakt eller inandning. Händerna

skall tvättas omedelbart efter hantering av öppnade kapslar.

Hur länge skall man ta Imatinib Teva B.V.?

Fortsätt att ta Imatinib Teva B.V. varje dag så länge din läkare säger åt dig att göra det.

Om du har tagit för stor mängd av Imatinib Teva B.V.

Kontakta din läkare

omedelbart

om du av misstag tagit för många kapslar. Du kan behöva medicinsk

vård. Ta med dig läkemedelsförpackningen.

Om du har glömt att ta Imatinib Teva B.V.

Om du glömt att ta en dos, tag den så snart du kommer ihåg. Hoppa däremot över missad dos

om det snart är dags att ta nästa dos.

Fortsätt därefter med ditt normala schema.

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. De är vanligtvis av lätt till måttlig svårighetsgrad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Vissa biverkningar kan vara allvarliga. Meddela din läkare omedelbart om du får några av

följande:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

eller vanliga

(kan förekomma hos upp

till 1 av 10 personer):

Snabb viktökning. Imatinib Teva B.V. kan göra så att din kropp binder vatten (svår

vätskeretention).

Tecken på infektion, t.ex. feber, frossbrytningar, ont i halsen eller sår i munnen. Imatinib Teva

B.V. kan leda till minskning av antalet vita blodkroppar så att du lättare kan få infektioner.

Plötsliga blödningar eller sår (när du inte har skadat dig).

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

eller sällsynta

(kan förekomma hos

upp till 1 av 1 000 personer):

Bröstsmärta, oregelbunden hjärtrytm (tecken på hjärtproblem).

Hosta, svårigheter att andas eller smärtsam andning (tecken på lungproblem).

Känna sig snurrig, yrsel eller svimning (tecken på lågt blodtryck).

Illamående, med minskad aptit, mörk urin, gulfärgning av hud eller ögon (tecken på

leverproblem).

Hudutslag, rodnad med blåsor på läppar, ögon, hud eller mun, flagning av huden, feber, upphöjda

röda eller lila hudområden, klåda, brännande känsla, utslag med små varfyllda blåsor (tecken på

hudproblem).

Svår buksmärta, blod i uppkastning, avföring eller urin, svartfärgad avföring (tecken på

magtarmsjukdom).

Kraftig urinminskning, törst (tecken på njurproblem).

Illamående, med diarré och kräkningar, buksmärta eller feber (tecken på tarmproblem).

Svår huvudvärk, svaghet eller förlamning i ben eller ansikte, svårighet att prata, plötslig

medvetslöshet (tecken på problem i nervsystemet så som blödning eller svullnad i skalle/hjärna).

Blekhet, trötthet och andfåddhet med mörk urin (tecken på låg nivå av röda blodkroppar).

Ögonsmärtor eller försämrad syn, blödning i ögonen.

Smärta i höfterna eller svårighet att gå.

Domnade eller kalla tår och fingrar (tecken på Raynauds syndrom).

Plötslig svullnad och rodnad i hud (tecken på en hudinfektion som kallas celluliter).

Hörsvårigheter.

Muskelsvaghet och muskelkramper med onormal hjärtrytm (tecken som tyder på förändringar i

mängden kalium i ditt blod).

Tendens att få blåmärken.

Magsmärta, med illamående.

Muskelkramper, med feber, röd-brun urin, smärta eller svaghet i dina muskler (tecken på

muskelproblem).

Bäckensmärta ibland med illamående och kräkningar, med oväntad vaginalblödning, yrsel eller

svimning på grund av lågt blodtryck (tecken på problem med äggstockar eller livmoder).

Illamående, andfåddhet, oregelbundna hjärtslag, grumlig urin, trötthet och/eller ledbesvär

associerat med onormala laboratorievärden (t.ex. höga kalium-, urinsyra- och kalciumnivåer, samt

låga fosfornivåer i blodet).

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare):

Kombination av svåra utbredda hudutslag, illamående, feber, höga nivåer av vissa vita

blodkroppar eller gul hud eller ögon (tecken på gulsot) med andfåddhet, bröstsmärta/obehag,

kraftigt minskad urinproduktion och känsla av törst etc. (tecken på behandlingsrelaterad

allergisk reaktion).

Kronisk njursvikt.

Återkomst (reaktivering) av hepatit B-infektion när du tidigare haft hepatit B (en

leverinfektion).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Meddela omedelbart din läkare

om du får något av ovanstående.

Andra biverkningar kan omfatta:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer):

Huvudvärk eller trötthet.

Illamående, kräkningar, diarré eller matsmältningsbesvär.

Hudutslag.

Muskelkramper eller smärta i leder, muskler eller skelett under behandling med Imatinib Teva

eller efter du har slutat ta Imatinib Teva B.V..

Svullnad runt leder eller uppsvullna ögon.

Viktuppgång.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):

Minskad aptit, viktnedgång eller smakstörningar.

Yrsel eller svaghet.

Sömnproblem (insomnia).

Rinnande ögon med klåda, rodnad och svullnad (bindhinneinflammation), vätskande ögon eller

dimsyn.

Näsblödning.

Buksmärta eller utspänd buk, väderspänning, halsbränna, förstoppning.

Klåda.

Oväntat kraftigt håravfall eller uttunning av håret.

Domningar i händer och fötter.

Sår i munnen.

Ledsmärta med svullnad.

Muntorrhet, torr hud eller torra ögon.

Minskad eller ökad känslighet i huden.

Heta blodvallningar, frossa eller nattsvettning.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare):

Rodnad och/eller svullnad i handflatorna och på fotsulorna som kan vara åtföljt av en stickande

känsla eller brännande smärta.

Långsam tillväxt hos barn och ungdomar.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar

direkt via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan

du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Imatinib Teva B.V. ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartong och blister efter EXP. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Förvaras vid högst 30 °C.

Användes inte om någon förpackning är skadad eller visar tecken på att ha öppnats eller hanterats på

annat otillbörligt sätt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är imatinib (som mesylat).

Varje hård kapsel Imatinib Teva B.V. innehåller 400 mg imatinib (som mesylat).

Övriga innehållsämnen är mannitol, krospovidon, magnesiumstearat och vattenfri kolloidal

kiseldioxid. Kapselns skal består av gelatin, titandioxid (E171), gul järnoxid (E172) och röd

järnoxid (E172). Trycksvärtan består av schellack, svart järnoxid (E172) och propylenglykol.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Imatinib Teva B.V. 400 mg hårda kapslar är ej genomskinliga orange kapslar markerade med 7630 i

svart på kapselkroppen och med TEVA i svart på kapsellocket. Kapselns innehåll är ett vitt till ljusgult

granulerat pulver. Kapslarna är ungefär 23 mm långa och 9 mm breda.

Imatinib Teva B.V: 400 mg hårda kapslar tillhandahålls i förpackningar innehållande 30 eller 90 hårda

kapslar i blisterförpackningar.

Imatinib Teva B.V. 400 mg hårda kapslar tillhandahålls i förpackningar innehållande 30x1 eller 90x1

hårda kapslar i perforerade endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

Tillverkare

Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

Debrecen H-4042

Ungern

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne, East Sussex

BN22 9AG

Storbritannien

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305, 74770

Opava-Komarov

Tjeckien

TEVA PHARMA, S.L.U.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica

50016 Zaragoza

Spanien

Merckle GmbH

Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm

Tyskland

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

ul. Mogilska 80, 31-546 Krakow

Polen

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Nederländerna

PLIVA Croatia Ltd.

Prilaz baruna Filipovica 25

10000 Zagreb

Kroatien

Kontakta lokal representant för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om

detta läkemedel:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 0203

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG,

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland, L-Irlanda

Tel: +353 51 321740

Deutschland

TEVA GmbH

Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti

UAB “Sicor Biotech“ Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97 0070

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tél: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 78 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +40 21 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy, Finnland

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 02 89 17 98 1

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε., Ελλάδα

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB “Sicor Biotech” filiāle Latvijā

Tel: +371 673 23 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628500

Denna bipacksedel ändrades senast

Övriga informationskällor

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Imatinib Teva B.V. 100 mg filmdragerade tabletter.

Imatinib Teva B.V. 400 mg filmdragerade tabletter.

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Imatinib Teva B.V. 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg imatinib (som mesylat).

Imatinib Teva B.V: 400 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg imatinib (som mesylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Imatinib Teva B.V. 100 mg filmdragerade tabletter

Mörkt gula till brun-orange runda filmdragerade tabletter med en brytskåra på ena sidan. Tabletten är

märkta med ”IT” och ”1” på var sida om brytskåran. Diameter för den filmdragerade tabletten är cirka

9 mm.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Imatinib Teva B.V. 400 mg filmdragerade tabletter

Mörkt gula till brun-orange ovala filmdragerade tabletter med en brytskåra på ena sidan. Tabletterna är

märkta med ”IT” och ”4” på var sida om brytskåran. Längden på den filmdragerade tabletten är cirka

20 mm och bredden är cirka 10 mm.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Imatinib Teva B.V. är indicerat för behandling av

barn med nydiagnostiserad Philadelphiakromosom- (bcr-abl)-positiv (Ph+) kronisk myeloisk

leukemi (KML), för vilka benmärgstransplantation inte är en förstahandsbehandling.

barn med (Ph+)-KML i kronisk fas efter terapisvikt med interferon alfa-behandling, eller i

accelererad fas eller blastkris.

vuxna med (Ph+)-KML i blastkris.

vuxna och barn med nyligen diagnosticerad Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk

leukemi (Ph+ ALL) tillsammans med kemoterapi.

vuxna patienter med recidiverande eller refraktär Ph+ ALL som monoterapi.

vuxna patienter med myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD) förenat med

rearrangemang av platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-genen.

vuxna patienter med avancerat hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil

leukemi (CEL) med FIP1L1-PDGFRα-rearrangemang.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Effekten av imatinib på utfallet av benmärgstransplantation har inte undersökts.

Imatinib Teva B.V. är indicerat för:

behandling av vuxna patienter med Kit (CD 117)-positiva, icke-resekerbara och/eller

metastaserande, maligna gastrointestinala stromacellstumörer (GIST).

adjuvant behandling av vuxna patienter som löper en signifikant risk för recidiv efter resektion

av Kit (CD117)-positiv GIST. Patienter som löper låg eller mycket låg risk för återfall ska inte

få adjuvant behandling.

behandling av vuxna patienter med icke-resekerbara dermatofibrosarkoma protuberans

(DFSP) och vuxna patienter med återkommande och/eller metastaserande DFSP som är

olämpliga att operera.

Hos vuxna och barn baseras effekten av imatinib på det sammantagna hematologiska och

cytogenetiska svaret och progressionsfri överlevnad vid KML, på hematologiskt och cytogenetiskt

respons vid Ph+ ALL, MDS/MPD, på hematologisk respons vid HES/CEL och på objektiv

tumörrespons hos vuxna patienter vid icke-resekerbara och/eller metastaserande GIST och DFSP och

på återfallsfri överlevnad vid adjuvant GIST. Erfarenheten av imatinib hos patienter med MDS/MPD

förenat med rearrangemang av PDGFR-genen är mycket begränsat (se avsnitt 5.1). Det finns inga

kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta eller ökad överlevnad för dessa sjukdomar.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling skall lämpligen inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med

hematologiska maligniteter och maligna sarkom.

För doser på 400 mg eller högre (se dosrekommendationer nedan) finns en 400 mg filmdragerad

tablett.

För doser andra än 400 mg och 800 mg (se dosrekommendationer nedan) finns en 100 mg

filmdragerad tablett.

Ordinerad dos skall ges peroralt tillsammans med måltid och ett stort glas vatten för att minimera

riskerna för gastrointestinala besvär. Doser på 400 mg eller 600 mg skall ges en gång dagligen, medan

en daglig dos på 800 mg skall ges som 400 mg två gånger dagligen, morgon och kväll.

För patienter som inte kan svälja de filmdragerade tabletterna, kan tabletterna slammas upp i endera ett

glas icke kolsyrat vatten eller äppeljuice. Ett erforderligt antal tabletter placeras i lämplig volym dryck

(cirka 50 ml för en 100 mg tablett, och 200 ml för en 400 mg tablett) och rörs om med en sked.

Suspensionen skall intas omedelbart efter ett fullständigt sönderfall av tabletterna.

Dosering vid KML hos vuxna

Den rekommenderade dosen Imatinib Teva B.V. är 600 mg dagligen för vuxna patienter i blastkris.

Blastkris definieras som blaster ≥ 30 % i blod eller benmärg eller extramedullär sjukdom annan än

hepatosplenomegali.

Behandlingstid: I kliniska studier fortsatte behandlingen med imatinib tills sjukdomen tilltog. Effekten

av att man avslutar behandlingen efter att ha uppnått fullständigt cytogenetiskt svar har inte

undersökts.

Dosökning från 600 mg till maximalt 800 mg (givet som 400 mg två gånger dagligen) hos patienter i

blastkris kan övervägas i följande fall, såvida inte allvarlig biverkan, svår icke-leukemirelaterad

neutropeni eller trombocytopeni föreligger: Sjukdomsprogress (när som helst under förloppet),

uteblivet tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3 månaders behandling, uteblivet

cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling eller förlust av tidigare erhållet hematologiskt

och/eller cytogenetiskt svar. Patienterna skall följas noga efter dosupptrappning med tanke på en ökad

risk för biverkningar vid högre doser.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Dosering vid KML hos barn

Barndoseringen skall baseras på kroppsyta (mg/m

). Dosen 340 mg/m

dagligen rekommenderas till

barn med KML i kronisk fas respektive KML i avancerad fas (får ej överstiga totaldosen 800 mg).

Behandlingen kan ges som en daglig engångsdos eller alternativt kan den dagliga dosen ges vid två

tillfällen - på morgonen och på kvällen. Aktuell doseringsrekommendation är baserad på ett litet antal

pediatriska patienter (se avsnitt 5.1 och 5.2). Det finns ingen erfarenhet av behandling av barn under

2 års ålder.

Dosökningar från 340 mg/m

dagligen till 570 mg/m

dagligen (får ej överskrida totaldosen 800 mg)

kan övervägas hos barn i frånvaro av svåra biverkningar och svår icke-leukemi-relaterad neutropeni

eller trombocytopeni vid följande omständigheter: sjukdomsprogression (när som helst); misslyckande

att erhålla ett tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3 månaders behandling, misslyckande

att erhålla ett cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling; eller relaps efter tidigare uppnått

hematologiskt och/eller cytogenetiskt svar. Patienter bör övervakas noggrant efter dosökning med

tanke på risken för ökad incidens av biverkningar vid högre doser.

Dosering vid Ph+ ALL hos vuxna patienter

Den rekommenderade dosen Imatinib Teva B.V. är 600 mg dagligen för vuxna patienter med

Ph+ ALL. Hematologer som är experter på hantering av denna sjukdom skall övervaka behandlingen i

alla behandlingsfaser.

Behandlingsschema: Baserat på befintliga data har imatinib visat sig vara effektivt och säkert när det

ges i dosen 600 mg/dag i kombination med kemoterapi i induktionsfas, konsoliderings- och

underhållsfas av kemoterapin (se avsnitt 5.1) hos vuxna patienter med nydiagnosticerad Ph+ ALL.

Längden på behandlingen med imatinib kan variera med valt behandlingsprogram men längre

exponering med imatinib har generellt gett bättre resultat.

För vuxna patienter med relapserande eller refraktär Ph+ ALL är monoterapi med imatinib vid dosen

600 mg/dag säker, effektiv och kan ges tills sjukdomsprogression uppstår.

Dosering vid Ph+ ALL hos barn

Doseringen hos barn bör baseras på kroppsytan (mg/m

). En dos på 340 mg/m

dagligen

rekommenderas för barn med Ph+ ALL (ska ej överskrida en total dos på 600 mg).

Dosering vid MDS/MPD

Den rekommenderade dosen Imatinib Teva B.V. är 400 mg dagligen för vuxna patienter med

MDS/MPD.

Behandlingstid: I den enda genomförda kliniska studien hittills, fortsatte behandlingen med imatinib

tills sjukdomen tilltog (se avsnitt 5.1). Vid tiden för analys var behandlingstiden i median 47 månader

(24 dagar - 60 månader).

Dosering vid HES/CEL

Den rekommenderade dosen Imatinib Teva B.V. är 100 mg dagligen för vuxna patienter med

HES/CEL.

Dosökning från 100 mg till 400 mg kan övervägas för dessa patienter i frånvaro av

läkemedelsbiverkningar om behandlingssvaret bedöms vara otillräckligt.

Behandling bör fortsätta så länge patienten har fortsatt nytta.

Dosering vid GIST

Den rekommenderade dosen Imatinib Teva B.V. är 400 mg dagligen för vuxna patienter med icke-

resekerbar och/eller metastaserande, malign GIST.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det finns begränsade data på effekten av dosökning från 400 mg till 600 mg eller 800 mg hos patienter

som progredierar vid den lägre dosen (se avsnitt 5.1).

Behandlingstid: I kliniska studier med GIST-patienter fortsatte behandlingen med imatinib till

sjukdomsprogress. Vid tiden för analys var behandlingstiden i median 7 månader (7 dagar till 13

månader). Effekten av att stoppa behandlingen efter att ha uppnått ett svar har inte undersökts.

Rekommenderad dos Imatinib Teva B.V. är 400 mg dagligen för adjuvant behandling av vuxna

patienter efter resektion av GIST. Optimal behandlingstid är ännu inte fastställd. Behandlingstid i den

kliniska studie som denna indikation stödjer sig på var 36 månader (se avsnitt 5.1).

Dosering vid DFSP

Den rekommenderade dosen Imatinib Teva B.V. är 800 mg dagligen för vuxna patienter med DFSP.

Dosjustering för biverkningar

Icke-hematologiska biverkningar

Om svåra icke-hematologiska biverkningar uppträder under behandling med imatinib skall

behandlingen sättas ut till dess biverkningen har försvunnit. Efter detta kan behandlingen återupptas,

där lämplig dosstorlek avgörs efter biverkningens svårighetsgrad.

Om höjning i bilirubin > 3 gånger det institutionella övre normala gränsvärdet (IULN) eller i

levertransaminaser > 5 gånger IULN inträffar, skall man sätta ut imatinib tills bilirubinnivåerna

återgått till < 1,5 gånger IULN och transaminasnivåerna till < 2,5 gånger IULN. Behandling med

imatinib kan därefter fortsätta med en reducerad daglig dos. Hos vuxna skall dosen reduceras från

400 mg till 300 mg eller från 600 mg till 400 mg eller från 800 mg till 600 mg. Hos barn skall dosen

reduceras från 340 mg/m

/dag till 260 mg/m

/dag.

Hematologiska biverkningar

Dosreduktion eller utsättande av behandling rekommenderas vid svår neutropeni och trombocytopeni

enligt anvisningar i nedanstående tabell.

Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni:

HES/CEL (startdos

100 mg)

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

1. Sätt ut imatinib till dess ANC ≥ 1,5 x 10

och trombocyter ≥ 75 x 10

2. Återuppta behandling med tidigare imatinib-

dos (dvs. innan allvarlig biverkan).

MDS/MPD och GIST

(startdos 400 mg)

HES/CEL (vid dosen

400 mg)

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

1. Sätt ut imatinib till dess ANC ≥ 1,5 x 10

och trombocyter ≥ 75 x 10

2. Återuppta behandling med tidigare imatinib-

dos (dvs. innan allvarlig biverkan).

3. Om ANC återgår till < 1,0 x 10

/l och/eller

trombocyter < 50 x 10

/l, upprepa steg 1 och

återuppta imatinib i reducerad dos om 300 mg.

KML i kronisk fas hos

barn (vid dosen

340 mg/m

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

1. Sätt ut imatinib till dess ANC ≥ 1,5 x 10

och trombocyter ≥ 75 x 10

2. Återuppta behandling med tidigare imatinib-

dos (dvs. innan allvarlig biverkan).

3. Om ANC återgår till < 1,0 x 10

/l och/eller

trombocyter < 50 x 10

/l, upprepa steg 1 och

återuppta imatinib i reducerad dos om

260 mg/m

KML i blastkris och

Ph+ ALL (startdos

600 mg)

ANC < 0,5 x 10

och/eller

trombocyter < 10 x 10

1. Kontrollera om cytopenin är relaterad till

leukemi (märgaspirat eller biopsi).

2. Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk

imatinib-dosen till 400 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

3. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska

ytterligare till 300 mg.

4. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och

fortfarande inte har samband med leukemin,

avbryt imatinib-behandlingen tills dess ANC ≥

1 x 10

/l och trombocyter ≥ 20 x 10

/l, och

återuppta sedan behandlingen med 300 mg.

KML i accelererad fas

och blastkris hos barn

(startdos 340 mg/m

ANC < 0,5 x 10

och/eller

trombocyter < 10 x 10

1. Kontrollera om cytopenin är relaterad till

leukemi (märgaspirat eller biopsi).

2. Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk

imatinib-dosen till 260 mg/m

3. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska

ytterligare till 200 mg/m

4. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och

fortfarande inte har samband med leukemin,

avbryt imatinib-behandlingen tills dess ANC ≥

1 x 10

/l och trombocyter ≥ 20 x 10

/l, och

återuppta sedan behandlingen med 200 mg/m

DFSP

(vid 800 mg)

ANC < 1,0 x 10

och/eller trombocyter

< 50 x 10

1. Sätt ut imatinib tills dess ANC ≥ 1,5 x 10

och trombocyter ≥ 75 x 10

2. Återuppta behandling med 600 mg imatinib.

3. Om ANC återgår till < 1,0 x 10

/l och/eller

trombocyter < 50 x 10

/l, upprepa steg 1 och

återuppta imatinib i reducerad dos om 400 mg.

ANC-värde = absolut antal neutrofiler

uppstår efter minst 1 månads behandling

Särskilda grupper

Barn:

Det finns ingen erfarenhet från barn under 2 år med KML och under 1 års ålder med Ph+ ALL

(se avsnitt 5.1). Det finns mycket begränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSP, GIST och

HES/CEL.

Säkerhet och effekt för imatinib för barn med MDS/MPD, DFSP, GIST och HES/CEL yngre än 18 år

har inte fastställts i kliniska studier. Tillgänglig publicerad information summeras i sektion 5.1 men

ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Leverinsufficiens:

Imatinib metaboliseras huvudsakligen i levern. Patienter med mild, måttlig eller

svår leverfunktionsrubbning skall få lägsta rekommenderade dos på 400 mg dagligen. Dosen kan

reduceras om den inte tolereras (se avsnitten 4.4, 4.8 och 5.2).

Klassificering av leverfunktionsrubbning:

Leverfunktionsrubbning

Leverfunktionstest

Mild

Totalbilirubin: = 1,5 ULN

ASAT: > ULN (kan vara normal eller < ULN om

totalbilirubin är > ULN)

Måttlig

Totalbilirubin: > 1,5-3,0 ULN

ASAT: oavsett värde

Svår

Totalbilirubin: > 3-10 ULN

ASAT: oavsett värde

ULN = det institutionella övre normala gränsvärdet

ASAT = aspartataminotransferas

Njurinsufficiens:

Patienter med nedsatt njurfunktion eller som går på dialys skall ges lägsta

rekommenderade dos om 400 mg/dag som startdos. Emellertid rekommenderas försiktighet hos dessa

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

patienter. Dosen kan minskas om den inte tolereras. Om dosen tolereras kan den ökas om effekten

uteblir (se avsnitten 4.4 och 5.2).

Äldre personer:

Imatinibs farmakokinetik har inte specifikt studerats hos äldre personer. Inga

betydande åldersrelaterade skillnader i farmakokinetik har noterats på vuxna patienter i kliniska

studier, som inkluderade mer än 20 % patienter i åldern 65 år och äldre. Inga särskilda

dosrekommendationer är nödvändiga för äldre personer.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

När imatinib ges tillsammans med andra läkemedel kan det finnas en risk för interaktioner.

Försiktighet bör iakttas vid intag av imatinib med proteashämmare, antimykotikum, vissa makrolider

(se avsnitt 4.5), CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt fönster (t.ex. ciklosporin, pimozid,

takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortesomib, docetaxel,

kinidin) eller warfarin och andra kumarinderivat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av imatinib och läkemedel som inducerar CYP3A4 (t.ex. dexametason, fenytoin,

karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller

Hypericum perforatum

, även känd som johannesört) kan

signifikant minska exponeringen för imatinib och därigenom öka risken för terapisvikt. Därför skall

samtidig användning av starka inducerare av CYP3A4 och imatinib undvikas (se avsnitt 4.5).

Hypotyreos

Kliniska fall av hypotyreos har rapporterats hos patienter som har genomgått tyreoidektomi och som

får substitutionsterapi med levotyroxin under behandlingen med imatinib (se avsnitt 4.5). Thyroid-

stimulerande hormon (TSH)-nivåerna skall följas upp noggrant hos dessa patienter.

Levertoxicitet

Imatinib metaboliseras huvudsakligen via levern och endast 13 % av utsöndringen sker genom

njurarna. Hos patienter med leverfunktionsrubbning (mild, måttlig eller svår) skall perifer blodstatus

och leverenzymer övervakas noggrant (se avsnitten 4.2, 4.8 och 5.2). Det skall noteras att GIST-

patienter kan ha levermetastaser, som kan leda till nedsatt leverfunktion.

Fall av leverskada, inklusive leversvikt och levernekros, har observerats vid behandling med imatinib.

När imatinib kombineras med kemoterapibehandlingar i högdos har en ökning av allvarliga

leverreaktioner upptäckts. Leverfunktion skall monitoreras noggrant i de fall då imatinib kombineras

med kemoterapibehandlingar som enligt vad man känner till också har samband med leverdysfunktion

(se avsnitten 4.5 och 4.8).

Vätskeretention

Svår vätskeretention (pleurautgjutning, ödem, lungödem, ascites, ytliga ödem) har rapporterats hos

ungefär 2,5 % av nydiagnostiserade KML-patienter som får behandling med imatinib. Patienterna

skall därför vägas regelbundet. Oväntat snabb viktuppgång skall utredas noggrant och adekvat

understödjande vård och terapeutiska åtgärder vidtas vid behov. Det var en ökad incidens av dessa

händelser i kliniska studier på äldre personer och hos de som tidigare haft hjärtsjukdom. Därför skall

man iaktta försiktighet hos patienter med nedsatt hjärtfunktion.

Patienter med hjärtsjukdomar

Patienter med hjärtsjukdomar, riskfaktorer för hjärtsvikt eller njursvikt i anamnesen skall monitoreras

noggrant och alla patienter med tecken eller symtom, som överensstämmer med hjärtsvikt eller

njursvikt skall utvärderas och behandlas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med ockult infiltration av HES-celler i

hjärtmuskeln, har enstaka fall av kardiogen chock/vänster kammardysfunktion förknippats med

degranulering av HES-celler i samband med inledande av imatinibbehandling. Tillståndet

rapporterades vara reversibelt vid administrering av systemiska steroider, åtgärder för cirkulatorisk

support och temporärt uppehåll med imatinib. Eftersom hjärtbiverkningar rapporterats som ovanliga

med imatinib, skall en noggrann bedömning av nytta/riskförhållandet för imatinibbehandling

övervägas hos HES/CEL-populationen före behandlingens början.

Myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar förenat med rearrangemang av PDGFR-genen skulle

kunna förknippas med höga eosinofil-nivåer. Utvärdering av en kardiologspecialist, utförande av

ekokardiogram och bestämmande av troponin i serum skall därför övervägas hos patienter med

HES/CEL och hos patienter med MDS/MPD i samband med höga eosinofil-nivåer innan imatinib ges.

Om någotdera är onormalt, skall uppföljning av en kardiologspecialist och profylaktisk användning av

systemiska steroider (1-2 mg/kg) i en eller två veckor tillsammans med imatinib övervägas vid

behandlingens början.

Gastrointestinala blödningar

I studien på patienter med icke-resekerbar och/eller metastaserande GIST rapporterades både

gastrointestinala och intratumorala blödningar (se avsnitt 4.8). Baserat på tillgängliga data har inga

predisponerande faktorer (t.ex. tumörstorlek, tumörplacering, koagulationsrubbningar) identifierats,

som visar att patienter med GIST löper en högre risk för någon av dessa blödningstyper. Eftersom

ökad kärlteckning och risk för blödning är en del av naturalförloppet vid GIST, skall standardmetoder

och procedurer tillämpas för monitorering och handhavande av blödningar hos alla patienter.

Dessutom har antrala kärlektasier (GAVE), en ovanlig orsak till gastrointestinal blödning, rapporterats

efter marknadsintroduktion hos patienter med KML, ALL och andra sjukdomar (se avsnitt 4.8). Vid

behov kan övervägas att avbryta behandlingen med Imatinib Teva.

Tumörlyssyndrom

På grund av en eventuell förekomst av tumörlyssyndrom (TLS) rekommenderas korrigering av

dehydrering, om klinisk signifikant, samt behandling av höga urinsyranivåer före insättning av

imatinib (se avsnitt 4.8).

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa

patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant

hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Imatinib Teva B.V. påbörjas.

Specialister på leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling

påbörjas hos patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom)

och vid patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som

behöver behandling med Imatinib Teva B.V. ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv

HBV-infektion under hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8).

Laboratorieundersökningar

Fullständig blodstatus skall kontrolleras regelbundet under behandling med imatinib. Imatinib har

förknippats med neutropeni eller trombocytopeni vid behandling av patienter med KML. Dessa

cytopenier är dock troligen förknippade med den behandlade sjukdomens olika stadier och är därför

vanligare hos patienter med KML i accelererad fas eller blastkris än hos patienter med KML i kronisk

fas. Behandling med imatinib kan avbrytas eller dosen reduceras enligt rekommendationer i

avsnitt 4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin, alkaliskt fosfatas) skall övervakas regelbundet hos patienter

som får behandling med imatinib.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hos patienter med nedsatt njurfunktion tycks plasmaexponeringen av imatinib vara högre än hos

patienter med normal njurfunktion, förmodligen beroende på förhöjd plasmanivå av surt alfa-1

glykoprotein (AGP), ett protein som binder imatinib, hos dessa patienter. Patienter med nedsatt

njurfunktion skall ges den lägsta startdosen. Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion skall

behandlas med försiktighet. Dosen kan minskas om den inte tolereras (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Långtidsbehandling med imatinib kan vara förknippad med en kliniskt signifikant försämring av

njurfunktionen. Njurfunktionen bör därför utvärderas före starten av imatinib-behandling och följas

noga under behandling, med särskild uppmärksamhet på patienter med riskfaktorer för nedsatt

njurfunktion. Om nedsatt njurfunktion observeras, bör lämplig hantering och behandling förskrivas i

enlighet med standardiserade behandlingsriktlinjer.

Pediatrisk population

Det har förekommit fallbeskrivningsrapporter om tillväxthämning hos barn och ungdomar i

förpuberteten som har fått imatinib. De långsiktiga effekterna på tillväxten hos barn vid långvarig

behandling med imatinib är okänd. Därför rekommenderas en noggrann monitorering av tillväxten hos

barn som behandlats med imatinib (se avsnitt 4.8).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aktiva substanser som kan

öka

plasmakoncentrationen av imatinib:

Substanser som hämmar aktiviteten av cytokrom P450-isoenzymet CYP3A4 (t.ex. proteashämmare

såsom indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;

antimykotikum inkluderande ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; vissa makrolider

såsom erytromycin, klaritromycin och telitromycin) kan minska metabolismen och öka

koncentrationen av imatinib. En signifikant ökning av exponeringen för imatinib noterades

(genomsnittligt C

och AUC av imatinib ökade med 26 % respektive 40 %) hos friska individer när

det gavs samtidigt med en enstaka dos ketokonazol (en CYP3A4-hämmare). Försiktighet skall iakttas

när imatinib ges samtidigt som CYP3A4-hämmare.

Aktiva substanser som kan

minska

plasmakoncentrationen av imatinib:

Substanser som inducerar CYP3A4-aktivitet (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,

fenobarbital, fosfenytoin, primidon eller

Hypericum perforatum

, även känd som johannesört) kan

signifikant minska exponeringen för imatinib och därigenom öka risken för terapisvikt. Förbehandling

med flera doser rifampicin, 600 mg dagligen, följt av en engångsdos imatinib om 400 mg, ledde till en

minskning av C

och AUC

(0-∞)

med åtminstone 54 % och 74 % av respektive värde utan behandling

med rifampicin. Liknande resultat har observerats hos patienter med maligna gliom som behandlades

med imatinib samtidigt som de använde enzyminducerande antiepileptiska läkemedel (EIAED) såsom

karbamazepin, oxkarbazepin och fenytoin. Plasma-AUC för imatinib minskade med 73 % i jämförelse

med patienter som inte stod på EIAED. Samtidig användning av rifampicin eller andra starka

inducerare av CYP3A4 och imatinib skall undvikas.

Aktiva substanser vars plasmakoncentration kan förändras av imatinib

Imatinib ökar genomsnittligt C

och AUC för simvastatin (CYP3A4-substrat) 2 respektive

3,5 gånger, vilket visar att CYP3A4 hämmas av imatinib. Av denna anledning rekommenderas

försiktighet när imatinib ges tillsammans med CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt intervall (t.ex.

ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin,

bortezomib, docetaxel och kinidin). Imatinib kan öka plasmakoncentrationen av andra läkemedel som

metaboliseras via CYP3A4 (t.ex. triazolbensodiazepiner, kalciumantagonister av dihydropyridintyp,

vissa HMG-CoA-reduktashämmare, dvs. statiner).

På grund av en känd ökad risk för blödningar i samband med användning av imatinib (t ex vid förlust

av blod), skall patienter som behöver antikoagulation erhålla lågmolekylärt eller standardheparin,

istället för kumarinderivat såsom warfarin.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Imatinib hämmar aktiviteten av cytokrom P450-isoenzymet CYP2D6

in vitro

vid koncentrationer

jämförbara med dem som påverkar CYP3A4-aktivitet. 400 mg imatinib givet två gånger dagligen hade

en hämmande effekt på CYP2D6-medierad metabolism av metoprolol, där C

och AUC för

metoprolol ökade med ungefär 23 % (90 % KI [1,16-1,30]). Dosjusteringar verkar inte vara

nödvändiga när imatinib ges tillsammans med substrat för CYP2D6, försiktighet rekommenderas

emellertid för substrat för CYP2D6 med ett snävt terapeutiskt fönster såsom metoprolol. Klinisk

övervakning bör övervägas för patienter som behandlas med metoprolol.

Imatinib inhiberar paracetamols O-glukuronidering

in vitro

med K

-värde på 58,5 mikromol/l. Denna

inhibering har inte observerats

in vivo

vid administrering av imatinib 400 mg och paracetamol

1000 mg. Högre doser av imatinib och paracetamol har inte studerats.

Försiktighet skall därför iakttas när höga doser av imatinib och paracetamol används samtidigt.

Hos patienter som genomgått tyreoidektomi och som behandlas med levotyroxin, kan exponeringen av

levotyroxin i plasma minskas vid samtidig behandling med imatinib (se avsnitt 4.4). Försiktighet

rekommenderas därför. Emellertid, mekanismen för den observerade interaktionen är för närvarande

okänd.

Det finns klinisk erfarenhet av samtidig administrering av imatinib och kemoterapi (se avsnitt 5.1) hos

Ph+ ALL-patienter, men läkemedelsinteraktioner mellan imatinib- och kemoterapibehandlingar är inte

väl karakteriserade. Biverkningar hos imatinib, t.ex. levertoxicitet, benmärgssuppression eller andra,

kan öka och det har rapporterats att samtidigt användning av L-asparaginas skulle kunna vara

förknippad med ökad levertoxicitet (se avsnitt 4.8). Därför krävs särskild försiktighet vid användning

av imatinib i kombination.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall uppmanas å det bestämdaste att använda effektiv preventivmetod under

behandlingen.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från behandling av gravida kvinnor med imatinib. Efter

marknadsgodkännandet har det förekommit rapporter om spontana aborter och medfödda

missbildningar från kvinnor som har tagit imatinib. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska

effekter (se avsnitt 5.3). Risken för fostret är okänd. Imatinib skall användas under graviditet endast då

det är absolut nödvändigt. Om läkemedlet används under graviditet måste patienten informeras om

risken för fostret.

Amning

Det finns begränsad information om imatinibs distribution i människomjölk. Studier på två ammande

kvinnor visar att både imatinib och dess aktiva metabolit kan distribueras i människomjölk. Mjölk-

plasma-ration studerad i en enstaka patient bestämdes till 0,5 för imatinib och 0,9 for metaboliten,

vilket tyder på större distribution av metaboliten i mjölken. Med hänsyn taget till total koncentration

av imatinib och metabolit tillsammans och maximalt dygnsintag mjölk hos spädbarn skulle den totala

exponeringen förväntas vara låg (~10 % av en terapeutisk dos). Då effekt av exponering i låg dos på

ett spädbarn är okänd bör dock kvinnor som tar imatinib inte amma.

Fertilitet

I pre-kliniska studier, var fertilitet hos han- och honråttor ej påverkad (se avsnitt 5.3). Humana studier

på patienter som fått imatinib och effekten på fertilitet och gametogenes har inte utförts. Patienter som

är oroliga över sin fertilitet vid behandling med imatinib bör rådgöra med läkare.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienterna ska informeras om att de kan uppleva biverkningar som yrsel, dimsyn eller trötthet under

behandlingen med imatinib. Därför skall man uppmana till försiktighet vid bilkörning eller

användning av maskiner.

4.8

Biverkningar

Patienter med avancerade maligniteter kan ha flera andra symtom relaterade till grundsjukdomen, dess

progression och samtidig behandling med flera andra läkemedel vilket försvårar bedömningen av ett

eventuellt orsakssamband vid misstänkt biverkning.

Behandlingsavbrott på grund av läkemedelsrelaterade biverkningar i kliniska prövningar på KML

observerades hos 2,4 % av nyligen diagnostiserade patienter, 4 % av patienter i sen kronisk fas efter

att ha sviktat på interferonbehandling, 4 % av patienter i accelererad fas efter att ha sviktat på

interferonbehandling och 5 % av patienter i blastkris efter att ha sviktat på interferonbehandling. Vid

GIST avbröts användningen av studieläkemedlet på grund av läkemedelsrelaterade biverkningar hos

4 % av patienterna.

Biverkningarna var likartade vid alla indikationer, med två undantag. Det förekom mer

myelosuppression hos KML-patienterna än vid GIST, vilket troligen beror på den underliggande

sjukdomen. I studien på patienter med icke-resekerbar och/eller metastaserande GIST upplevde

7 (5 %) patienter GI-blödningar av Common Toxicity Criteria, CTC-nivå 3/4 (3 patienter),

intratumorala blödningar (3 patienter) eller båda (1 patient). Lokaliseringen av GI-tumörerna kan ha

varit ursprunget till GI-blödningarna (se avsnitt 4.4). Gastrointestinala och tumorala blödningar kan

vara allvarliga och i vissa fall dödliga. De vanligast förekommande (≥ 10 %) läkemedelsrelaterade

biverkningarna i båda fallen var lätt illamående, kräkning, diarré, buksmärta, trötthet, myalgi,

muskelkramper och hudutslag. Ytliga ödem var vanligt förekommande i alla studier och beskrevs i

första hand såsom periorbitala eller underbensödem. Dessa ödem var dock sällan allvarliga och kunde

behandlas med hjälp av diuretika och andra understödjande åtgärder eller genom minskning av

imatinib-dosen.

När imatinib kombinerades med kemoterapi i högdos på Ph+ ALL-patienter observerades övergående

levertoxicitet i form av förhöjning av transaminaser och hyperbilirubinemi. Med hänsyn till den

begränsade säkerhetsdatabasen, så är de biverkningar som hittills rapporterats hos barn

överensstämmande med den kända säkerhetsprofilen hos vuxna patienter med Ph+ ALL.

Säkerhetsdatabasen för barn med Ph+ ALL är mycket begränsad, men inga nya säkerhetsproblem har

identifierats.

Olika biverkningar såsom pleurautgjutning, ascites, lungödem och snabb viktuppgång med eller utan

ytligt ödem kan sammantaget benämnas ”vätskeretention”. Dessa biverkningar kan vanligen hanteras

genom att tillfälligt hålla inne behandlingen med imatinib och ge diuretika och andra adekvata

understödjande åtgärder. I en del fall kan dock dessa biverkningar vara allvarliga eller livshotande och

ett flertal patienter med blastkris dog med en komplex klinisk bild av pleurautgjutning, hjärtsvikt och

njursvikt. Inga särskilda säkerhetsfynd noterades i kliniska prövningar på barn.

Biverkningar

Biverkningar som förekommer i mer än isolerade fall anges nedan, enligt organklass och frekvens.

Frekvenskategorierna definieras utifrån följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga

(≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta

(<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde i fallande frekvensordning.

Biverkningarna och deras frekvenser rapporteras i Tabell 1.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 1 Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngit,

pneumoni

, sinuit, celluliter, övre

luftvägsinfektion, influensa, urinvägsinfektion,

gastroenterit, sepsis

Sällsynta

Svampinfektion

Ingen känd frekvens:

Hepatit B-reaktivering*

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Sällsynta

Tumörlyssyndrom

Ingen känd frekvens:

Tumörblödning/tumörnekros*

Immunsystemet

Ingen känd frekvens

:

Anafylaktisk chock*

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Neutropeni, trombocytopeni, anemi

Vanliga

Pancytopeni, febril neutropeni

Mindre vanliga

Trombocytemi, lymfopeni, benmärgsdepression,

eosinofili, lymfadenopati

Sällsynta

Hemolytisk anemi

Metabolism och nutrition

Vanliga

Anorexi

Mindre vanliga

Hypokalemi, ökad aptit, hypofosfatemi, minskad

aptit, dehydrering, gikt, hyperurikemi,

hyperkalcemi, hyperglykemi, hyponatremi

Sällsynta

Hyperkalemi, hypomagnesemi

Psykiska störningar

Vanliga

Insomnia

Mindre vanliga

Depression, minskad libido, ångest

Sällsynta

Förvirring

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Yrsel, parestesi, smakstörning, hypestesi

Mindre vanliga

Migrän, somnolens, synkope, perifer neuropati,

nedsatt minnesförmåga, ischiassmärta, restless

legs syndrom, tremor, hjärnblödning

Sällsynta

Ökat intrakraniellt tryck, kramper, optikusneurit

Ingen känd frekvens:

Cerebralt ödem*

Ögon

Vanliga

Ögonlocksödem, ökat tårflöde,

bindhinneblödning, konjunktivit, torra ögon,

dimsyn

Mindre vanliga

Ögonirritation, ögonsmärta, orbitalt ödem, skleral

blödning, näthinneblödning, blefarit,

makulaödem

Sällsynta

Katarakt, glaukom, papillödem

Ingen känd frekvens:

Blödning i glaskroppen*

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Yrsel, tinnitus, nedsatt hörsel

Hjärtat

Mindre vanliga

Palpitationer, takykardi, kronisk hjärtsvikt

lungödem

Sällsynta

Arrytmi, förmaksflimmer, hjärtstillestånd,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

hjärtinfarkt, angina pectoris, perikardiell

utgjutning

Ingen känd frekvens:

Perikardit*, hjärtsäckstamponad*

Blodkärl

4

Vanliga

Rodnad, blödningar

Mindre vanliga

Hypertoni, hematom, subduralhematom, perifer

kyla, hypotoni, Raynauds fenomen

Ingen känd frekvens:

Trombos/embolism*

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Dyspné, epistaxis, hosta

Mindre vanliga

Pleurautgjutning

, faryngolaryngeal smärta,

faryngit

Sällsynta

Pleurasmärta, lungfibros, pulmonell hypertoni,

lungblödning

Ingen känd frekvens:

Akut respiratorisk svikt

*, interstitiell

lungsjukdom*

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående, diarré, kräkningar, dyspepsi,

buksmärta

Vanliga

Flatulens, utspänd buk, gastroesofageal reflux,

förstoppning, muntorrhet, gastrit

Mindre vanliga

Stomatit, sår i munnen, gastrointestinal

blödning

, rapning, melena, esofagit, ascites,

magsår, hematemes, keilit, dysfagi, pankreatit

Sällsynta

Kolit, ileus, inflammatorisk tarmsjukdom

Ingen känd frekvens:

Ileus/tarmobstruktion*, gastrointestinal

perforation*, divertikulit*, antrala kärlektasier

(GAVE)*

Lever och gallvägar

Vanliga

Förhöjda leverenzymvärden

Mindre vanliga

Hyperbilirubinemi, hepatit, gulsot

Sällsynta

Leversvikt

, levernekros

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Periorbitalt ödem, dermatit/eksem/utslag

Vanliga

Klåda, ansiktsödem, torr hud, erytem, alopeci,

nattliga svettningar, ljuskänslighetsreaktion

Mindre vanliga

Pustulöst utslag, kontusion, ökad svettning,

urtikaria, ekkymos, ökad tendens till blåmärken,

hypotrikos, hypopigmentering av huden,

exfoliativ dermatit, spruckna naglar, follikulit,

petekier, psoriasis, purpura, hyperpigmentering

av huden, bullöst utslag

Sällsynta

Akut febril neutrofil dermatos (Sweet’s

syndrom), missfärgning av naglar, angioödem,

vesikulärutslag, erythema multiforme,

leukocytoklastisk vaskulit, Stevens-Johnsons

syndrom, akut generaliserad exantematös

pustulos (AGEP)

Ingen känd frekvens:

Palmar-plantar erytrodysestesi syndrom*,

likenoid keratos*, lichen planus*, toxisk

epidermal nekrolys*, läkemedelsrelaterade utslag

med eosinofili och systemiska symtom

(DRESS)*

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Muskelspasm och kramper, muskel- och

skelettsmärta inklusive myalgi

, ledvärk,

skelettsmärta

Vanliga

Ledsvullnad

Mindre vanliga

Stelhet i leder och muskler

Sällsynta

Muskelsvaghet, artrit, rabdomyolys/myopati

Ingen känd frekvens:

Avaskulär nekros/höftnekros*, tillväxthämning

hos barn*

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Njursmärta, hematuri, akut njursvikt, ökad

frekvens urintömningar

Ingen känd frekvens:

Kronisk njursvikt

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Gynekomasti, erektil dysfunktion, menorragi,

oregelbunden menstruation, sexuell dysfunktion,

ömma bröstvårtor, bröstförstoring, skrotumödem

Sällsynta

Blödning i gulkropp/blödande ovarialcysta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Vätskeretention och ödem, trötthet

Vanliga

Svaghet, pyrexi, anasarka, rysningar, stelhet

Mindre vanliga

Bröstsmärta, allmän sjukdomskänsla

Undersökningar

Mycket vanliga

Viktökning

Vanliga

Viktnedgång

Mindre vanliga

Ökning av kreatinin i blod, ökning av

kreatininfosfokinas i blod, ökning av

laktatdehydrogenas i blod, ökning av alkaliskt

fosfatas i blod

Sällsynta

Ökning av amylas i blod

Dessa typer av biverkningar har framförallt rapporterats baserat på erfarenhet efter

introduktionen av imatinib på marknaden. Detta inkluderar spontana fallrapporter samt

allvarliga oönskade händelser i pågående studier, expanded access program, kliniska

farmakologiska studier och forskningsstudier på icke godkända indikationer. Eftersom dessa

biverkningar har rapporterats från en population av okänd storlek har det inte alltid varit

möjligt att fastställa deras frekvens eller etablera kausalsamband med imatinibbehandlingen.

Pneumoni rapporterades oftast hos patienter med transformerad KML och hos patienter med

GIST.

Huvudvärk var vanligast hos patienter med GIST.

Beräknat på patientår var hjärtbiverkningar inklusive kronisk hjärtsvikt vanligare hos patienter

med transformerad KML än hos patienter med kronisk KML.

Rodnad var vanligast hos patienter med GIST och blödningar (hematom, hemorragi) var

vanligast hos patienter med GIST och med transformerad KML (KML-AP och KML-BC).

Pleurautgjutning rapporterades oftare för patienter med GIST eller transformerad KML (KML-

AP och KML-BC) än för patienter med kronisk KML.

Buksmärta och gastrointestinal blödning sågs oftare hos patienter med GIST.

Ett antal dödsfall i leversvikt och levernekros har rapporterats.

Muskel- och skelettsmärta under behandling eller efter avslutad behandling med imatinib har

observerats efter marknadsintroduktion.

Muskel- och skelettsmärta och besläktade biverkningar sågs oftare hos patienter med KML än

hos patienter med GIST.

Fall med dödlig utgång har rapporterats hos patienter med framskriden sjukdom, allvarliga

infektioner, kraftig neutropeni och andra allvarliga samtidiga sjukdomar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Avvikelser i laboratorieundersökningar:

Hematologi

I KML har cytopenier, särskilt neutropeni och trombocytopeni, varit ett genomgående fynd i alla

studier och frekvensen tycks öka vid höga doser ≥ 750 mg (fas I-studie). Dock var förekomst av

cytopeni klart beroende av sjukdomens stadium. Förekomsten av neutropeni av grad 3 eller 4

(ANC < 1,0 x 10

/l) och trombocytopeni (trombocytnivåer < 50 x 10

/l) var 4 till 6 gånger högre vid

blastkris och i accelererad fas (59–64 % respektive 44–63 % för neutropeni och trombocytopeni) än

hos patienter med nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas (16,7 % neutropeni och 8,9 %

trombocytopeni). Hos patienter med nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas observerades

neutropeni av grad 4 (ANC < 0,5 x 10

/l) och trombocytopeni (trombocyter < 10 x 10

/l) hos 3,6 %

respektive < 1 % av patienterna. Mediandurationen av de neutropena och trombocytopena episoderna

var vanligtvis 2 till 3 veckor respektive 3 till 4 veckor. Dessa händelser kan vanligen åtgärdas med

antingen dosminskning eller uppehåll av imatinib-behandlingen. Endast i sällsynta fall kan det krävas

permanent behandlingsavbrott. Hos barn med KML observerades de mest frekventa toxiciteterna vara

grad 3- eller grad 4-cytopenier innefattande neutropenier, trombocytopenier och anemier. Dessa

uppträder i allmänhet inom de första behandlingsmånaderna.

I studien på patienter med icke-resekerbar och/eller metastaserande GIST rapporterades anemier av

grad 3 och 4 hos 5,4 % respektive 0,7 % av patienterna. Detta kan ha varit relaterat till gastrointestinal

eller intra-tumoral blödning hos åtminstone några av dessa patienter. Neutropenier av grad 3 och 4

sågs hos 7,5 % respektive 2,7 % av patienterna och trombocytopeni av grad 3 hos 0,7 % av

patienterna. Ingen patient utvecklade trombocytopeni av grad 4. Minskningen i vita blodkroppar

(WBC) och antal neutrofiler uppstod huvudsakligen under de första sex veckorna av behandlingen och

med relativt stabila värden därefter.

Biokemi

Kraftig förhöjning av transaminaser (< 5 %) eller bilirubin (< 1 %) sågs hos KML-patienterna och

kunde vanligen åtgärdas genom dosreduktion eller behandlingsuppehåll (mediandurationen av dessa

episoder var ungefär en vecka). Behandlingen avbröts permanent på grund av avvikande värden på

leverprover hos mindre än 1 % av KML-patienterna. Hos GIST-patienter (studie B2222), observerades

6,8 % ALAT(alaninaminotransferas)-förhöjningar av grad 3 eller 4 och 4,8 %

ASAT(aspartataminotransferas)-förhöjningar av grad 3 eller 4. Förhöjning av bilirubin var under 3 %.

Det har förekommit fall av cytolytisk och kolestatisk hepatit och leversvikt, som i något fall var

dödligt, inklusive en patient behandlad med högdos paracetamol.

Beskrivning av valda biverkningar

Hepatit B-reaktivering

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut

leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se avsnitt

4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Erfarenhet av doser högre än rekommenderad terapeutisk dos är begränsad. Enstaka fall av överdos

med imatinib har rapporterats spontant och i litteraturen. I händelse av överdos ska patienten

observeras och lämplig symptomatisk behandling ges. I allmännhet rapporterades utgången av dessa

fall som “förbättring” eller “återställd”. Händelser som har rapporterats vid olika dosintervall är

följande:

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Vuxen population

1200 mg till 1600 mg (duration varierande mellan 1 till 10 dagar): Illamående, kräkningar, diarré,

utslag, hudrodnad, ödem, svullnad, trötthet, muskelkramper, trombocytopeni, pancytopeni, buksmärta,

huvudvärk, minskad aptit.

1800 mg till 3200 mg (upp till 3200 mg dagligen i 6 dagar): Svaghet, myalgi, ökat kreatinfosfokinas,

ökat bilirubin, magtarmsmärta.

6400 mg (singeldos): Ett fall rapporterat i litteraturen om en patient som fick illamående, kräkningar,

buksmärta, pyrexi, ansiktssvullnad, minskat antal neutrofiler, förhöjda transaminaser.

8 g till 10 g (singeldos): Kräkningar och mag-tarmsmärta har rapporterats.

Pediatrisk population

En 3-årig pojke exponerad för en singeldos på 400 mg fick kräkningar, diarré och anorexi och en

annan 3-årig pojke exponerad för en singeldos på 980 mg fick minskat antal vita blodkroppar och

diarré.

I händelse av överdos skall patienten observeras och adekvat understödjande behandling ges.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE01

Verkningsmekanism

Imatinib är en lågmolekylär protein-tyrosinkinashämmare med kraftigt hämmande effekt på aktiviteten

hos Bcr-Abl-tyrosinkinas (tyrosinekinase [TK]) samt flera TK-receptorer: KIT,

stamcellsfaktorreceptorn (stem cell factor receptor [SCF-R]) som kodas av c-Kit protoonkogenen,

discoidin domain receptorerna 1 och 2 (DDR1 och DDR2), kolonistimulerande kofaktorreceptorn

(colony stimulating factor receptor [CSF]-1R) och de trombocytrelaterad tillväxtfaktorreceptorerna

alfa och beta (platelet-derived growth factor receptors alpha and beta [PDGFR-alpha and PDGFR-

beta]). Imatinib kan också hämma cellulära händelser som är medierade via aktivering av dessa

receptorkinaser.

Farmakodynamisk effekt

Imatinib är en protein-tyrosinkinashämmare med kraftigt hämmande effekt på Bcr-Abl-tyrosinkinas

in vitro

, på cellulär nivå och

in vivo

. Substansen hämmar proliferation selektivt och inducerar apoptos

hos såväl Bcr-Abl-positiva cellinjer som hos färska leukemiska celler från patienter med

Philadelphiakromosom-positiv KML och akut lymfoblastleukemi (ALL).

In vivo

uppvisar ämnet anti-tumöraktivitet givet som enda agens i djurmodeller med Bcr-Abl-positiva

tumörceller.

Imatinib är också en hämmare av receptor-tyrosinkinaserna för trombocytrelaterad tillväxtfaktor

(platelet-derived growth factor, PDGF), PDGF-R och stamcellsfaktor (SCF), c-Kit och hämmar

PDGF- och SCF-medierade cellhändelser. Imatinib hämmar proliferationen in vitro och inducerar

apoptos i gastrointestinala stromacellstumörer (GIST), som uttrycker en aktiverande kit-mutation.

Uppkommen aktivering av PDGF-receptorn eller Abl protein-tyrosinkinaserna som en konsekvens av

fusion med diverse partnerproteiner eller uppkommen produktion av PDGF har satts i samband med

patogenesen av MDS/MPD, HES/CEL och DFSP. Imatinib inhiberar signalering och proliferation av

celler som drivs av oreglerad PDGFR och Abl kinas-aktivitet.

Kliniska studier vid kronisk myeloisk leukemi

Effekten av imatinib baseras på det sammantagna hematologiska och cytogenetiska svaret samt på

progressionsfri överlevnad. Det finns inga kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta, såsom

förbättring av sjukdomsrelaterade symtom eller ökad överlevnad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

En stor, internationell, öppen, icke-kontrollerad fas II-studie har genomförts på patienter med

Philadelphiakromosom-positiv (Ph+)-KML i blastkrisfas av sjukdomen. Dessutom har barn behandlats

i två fas I-studier och en fas II-studie.

I samtliga kliniska studier var 38-40 % av patienterna ≥ 60 år gamla och 10-12 % av patienterna var

≥ 70 år gamla.

Myeloisk blastkris:

260 patienter med myeloisk blastkris inkluderades. 95 (37 %) hade tidigare fått

kemoterapi för behandling av antingen accelererad fas eller blastkris (”förbehandlade patienter”),

medan 165 (63 %) inte hade fått detta (”obehandlade patienter”). De första 37 patienterna inledde

behandlingen med en dos om 400 mg varefter protokollet ändrades för att medge högre dosering och

de återstående 223 patienterna började med 600 mg.

Den primära effektvariabeln var graden av hematologiskt svar, rapporterat antingen som fullständigt

hematologisk remission, inga tecken till leukemi (dvs. clearance av blaster från benmärg och blodet,

men utan en fullständig perifer återhämtning av blodet som vid fullständigt respons), eller återgång till

KML i kronisk fas. I denna studie uppvisade 31 % av patienterna ett hematologiskt svar (36 % hos

tidigare obehandlade patienter och 22 % hos tidigare behandlade patienter). Svarsfrekvensen var också

högre hos patienter som behandlades med 600 mg (33 %) än hos patienter som fick 400 mg (16 %,

p=0,0220). Den aktuella uppskattningen av medianöverlevnad för tidigare obehandlade och

behandlade patienter är 7,7 respektive 4,7 månader.

Lymfoid blastkris:

ett begränsat antal patienter rekryterades i fas I-studier (n=10). Det hematologiska

svaret var 70 % med en duration på 2-3 månader.

Tabell 2 Behandlingssvar i KML-studier på vuxna

Studie 0102 - 38-månaders data

Myeloisk blastkris

(n=260)

% av patienter (KI

Hematologiskt svar

1

31 % (25,2–36,8)

Fullständigt hematologiskt svar (FHS)

Inga tecken till leukemi (ITL)

Återgång till kronisk fas (ÅTK)

18 %

Betydande cytogenetiskt svar

2

15 % (11,2–20,4)

Fullständigt

(Bekräftat

) [95% KI]

(2 %) [0,6–4,4]

Partiellt

1

Hematologiska svarskriterier (alla svar skall bekräftas efter ≥

4 veckor)

:

FHS: Studie 0102 [ANC

1,5 x 10

/l, trombocyter

100 x 10

/l, inga blaster i blodet,

benmärgsblaster < 5 % och ingen extramedullär sjukdom]

ITL Samma kriterier som för FHS men ANC

1 x 10

/l och trombocyter

20 x 10

ÅTK < 15 % blaster i benmärg och perifert blod, < 30 % blaster + promyelocyter i benmärg och

perifert blod, < 20 % basofiler i perifert blod, ingen extramedullär sjukdom förutom mjälte

och lever.

2

Kriterier för cytogenetiskt svar

:

Ett betydande svar innefattar både fullständigt och partiellt svar: Fullständigt (0% Ph+ metafaser),

partiellt (1-35 %).

Fullständigt cytogenetiskt svar bekräftat genom en andra cytogenetisk utvärdering av benmärgen

utförd åtminstone en månad efter den ursprungliga benmärgsstudien.

Pediatriska patienter:

Totalt 26 pediatriska patienter < 18 års ålder, med endera KML i kronisk fas

(n=11) eller KML i blastkris eller (Ph+)-akuta leukemier (n=15) rekryterades till en gradvis dosökande

fas I-prövning. Detta var en population av tungt förbehandlade patienter, eftersom 46 % hade tidigare

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

genomgått en benmärgstransplantation, BMT och 73 % kombinationskemoterapi. Patienterna

behandlades med doser av imatinib om 260 mg/m

/dag (n=5), 340 mg/m

/dag (n=9), 440 mg/m

/dag

(n=7) och 570 mg/m

/dag (n=5). Av 9 patienter med KML i kronisk fas och tillgängliga cytogenetiska

data, uppnådde 4 (44 %) respektive 3 (33 %) ett fullständigt respektive partiellt cytogenetiskt svar,

med ett behandlingssvar av BCyS på 77 %.

Totalt 51 barn med nyligen diagnosticerad och obehandlad KML i kronisk fas har enrollerats i en

öppen, multicenter, enkelarmad fas II-studie. Patienter behandlades med imatinib om 340 mg/m

/dag,

utan avbrott i frånvaro av dosbegränsande toxicitet. Imatinib-behandling inducerar ett snabbt svar hos

nyligen diagnosticerade barn med KML med ett FHS om 78 % efter 8 veckors behandling. Den höga

graden av FHS åtföljs av utveckling av ett fullständigt cytogenetiskt svar (FCyS) om 65 % vilket är

jämförbart med resultaten som observerats hos vuxna. Dessutom observerades ett partiellt

cytogenetiskt svar (PCyS) hos 16 % för ett BCyS om 81 %. Majoriteten av patienterna som nådde ett

FCyS utvecklade FCyS mellan månaderna 3 och 10 med en mediantid till svar baserat på Kaplan-

Meier-estimat på 5,6 månader.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

imatinib för alla grupper av den pediatriska populationen för Philadelphiakromosom- (bcr-abl

translokation)-positiv kronisk myeloisk leukemi (information om pediatrisk användning finns i

avsnitt 4.2).

Kliniska studier vid Ph+ ALL

Nydiagnostiserade Ph+ ALL:

I en kontrollerad studie (ADE10) på induktion av imatinib kontra

kemoterapi på 55 nydiagnostiserade patienter som var 55 år och äldre, inducerade imatinib, använt

som monoterapi, fullständigt hematologiskt svar i väsentligt högre grad än kemoterapi (96,3 % kontra

50 %; p=0,0001). När räddningsbehandling med imatinib administrerades på patienter som inte

svarade på, alternativt svarade dåligt på kemoterapi, ledde detta till att 9 (81,8 %) av 11 patienter

uppnådde fullständigt hematologiskt svar. Denna kliniska effekt sammankopplades med högre

reduktion av bcr-abl-transkript hos de patienter som behandlats med imatinib än för kemoterapiarmen

efter 2 veckors behandling (p=0,02). Samtliga patienter fick imatinib och konsolideringskemoterapi

(se Tabell 3) efter induktion och nivåerna av bcr-abl-transkript var identiska för de två armarna vid

8 veckor. Som förväntat på grund av studiens utformning, observerades ingen skillnad i

remissionsduration eller sjukdomsfri och total överlevnad, trots att patienter med fullständigt

molekylärt svar och fortsatt minimal resterande sjukdom, hade bättre utfall både när det gäller

remissionsduration (p=0,01) och sjukdomsfri överlevnad (p=0,02).

Resultaten som observerades i en population på 211 nydiagnostiserade Ph+ ALL-patienter i fyra

okontrollerade kliniska studier (AAU02, ADE04, AJP01 och AUS01) stämmer överens med resultaten

som beskrivs ovan. Imatinib kombinerat med kemoterapiinduktion (se Tabell 3) ledde till en frekvens

på 93 % för fullständigt hematologiskt svar (147 av 158 utvärderbara patienter) och 90 % för

betydande cytogenetiskt svar (19 av 21 utvärderbara patienter). Frekvensen var 48 % för fullständigt

molekylärt svar (49 av 102 utvärderbara patienter). Sjukdomsfri överlevnad (SFÖ) och total

överlevnad (TÖ) överskred konstant 1 år och var större än historiska kontroller (SFÖ p<0,001; TÖ

p<0,0001) i två studier (AJP01 och AUS01).

Tabell 3. Kemoterapi-behandling i kombination med imatinib

Studie ADE10

Förberedande fas

DEX 10 mg/m

oralt, dag 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., dag 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratekalt, dag 1

Remissionsinduktion

DEX 10 mg/m

oralt, dag 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;

IDA 8 mg/m

i.v. (0.5 tim), dag 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m

i.v.(1 tim) dag 1;

Ara-C 60 mg/m

i.v., dag 22-25, 29-32

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Konsoliderings-

behandling I, III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 tim), dag 1, 15;

6-MP 25 mg/m

oralt, dag 1-20

Konsoliderings-

behandling II, IV

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 tim), dag 1-5;

VM26 60 mg/m

i.v. (1 tim), dag 1-5

Studie AAU02

Induktionsbehandling

de novo

Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m

i.v., dag 1-3, 15-16;

VCR 2 mg total dos i.v., dag 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m

i.v., dag 1, 8;

Prednison 60 mg/m

oralt, dag 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m

oralt, dag 1-28;

MTX 15 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22;

Metylprednisolon 40 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22

Konsolidering

de novo

Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m

/12 h i.v.(3 tim), dag 1-4;

Mitoxantron 10 mg/m

i.v. dag 3-5;

MTX 15 mg intratekalt, dag 1;

Metylprednisolon 40 mg intratekalt, dag 1

Studie ADE04

Förberedande fas

DEX 10 mg/m

oralt, dag 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., dag 3-5;

MTX 15 mg intratekalt, dag 1

Induktionsbehandling I

DEX 10 mg/m

oralt, dag 1-5;

VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20;

Daunorubicin 45 mg/m

i.v., dag 6-7, 13-14

Induktionsbehandling II

CP 1 g/m

i.v. (1 tim), dag 26, 46;

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 tim), dag 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

oralt, dag 26-46

Konsoliderings-

behandling

DEX 10 mg/m

oralt, dag 1-5;

Vindesin 3 mg/m

i.v., dag 1;

MTX 1,5 g/m

i.v. (24 tim), dag 1;

Etoposid 250 mg/m

i.v. (1 tim) dag 4-5;

Ara-C 2x 2 g/m

i.v. (3 tim, q 12 tim), dag 5

Studie AJP01

Induktionsbehandling

CP 1,2 g/m

i.v. (3 tim), dag 1;

Daunorubicin 60 mg/m

i.v. (1 tim), dag 1-3;

Vinkristin 1,3 mg/m

i.v., dag 1, 8, 15, 21;

Prednisolon 60 mg/m

/dag oral

Konsoliderings-

behandling

Alternerande kemoterapibehandling: högdos kemoterapi med MTX 1 g/m

i.v. (24 tim), dag 1, och Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 tim), dag 2-3, i 4 cykler

Underhållsbehandling

VCR 1,3 g/m

i.v., dag 1;

Prednisolon 60 mg/m

oralt, dag 1-5

Studie AUS01

Induktions-

konsoliderings-

behandling

Hyper-CVAD-kur: CP 300 mg/m

i.v. (3 tim, q 12 tim), dag 1-3;

Vinkristin 2 mg i.v., dag 4, 11;

Doxorubicin 50 mg/m

i.v. (24 tim), dag 4;

DEX 40 mg/dag på dag 1-4 and 11-14; omväxlande med MTX 1 g/m

i.v.

(24 tim), dag 1, Ara-C 1 g/m

i.v. (2 tim, q 12 tim), dag 2-3 (totalt 8 kurer)

Underhållsbehandling

VCR 2 mg i.v. månatligen i 13 månader;

Prednisolon 200 mg oral, 5 dagar per månad i 13 månader

Samtliga behandlingskurer inkluderar administrering av steroider för CNS-profylax.

Ara-C: cytosinarabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametason; MTX: metotrexat;

6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenös

Pediatriska patienter

: I studie I2301 inkluderades totalt 93 barn, ungdomar och unga patienter (från 1

till 22 års ålder) med Ph+ ALL i en öppen, multicenter, sekventiell kohort, icke randomiserad fas III-

studie, och behandlades med imatinib (340 mg/m

/dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

induktionsbehandling. Imatinib administrerades intermittent i kohort 1-5, med en ökande

behandlingslängd och en tidigare start med imatinib från kohort till kohort; kohort 1 fick den lägsta

intensiteten och kohort 5 fick den högsta intensiteten av imatinib (längst behandlingslängd i dagar med

en kontinuerlig daglig imatinib-dosering under de första kemoterapibehandlingarna). En kontinuerlig

daglig exponering av imatinib tidigt under behandlingen i kombination med kemoterapi i kohort 5

patienter (n=50) förbättrade den 4-årliga händelsefria överlevnaden (EFS) jämfört med historiska

kontroller (n=120), som fick standard kemoterapi utan imatinib (69,6 % mot 31,6 % respektive). Den

uppskattade 4-årliga totala överlevnaden i kohort 5-patienter var 83,6 % jämfört med 44,8 % i

historiska kontroller. 20 av de 50 (40 %) patienterna i kohort 5 fick haematopoetisk

stamcellstransplantation.

Tabell 4

Kemoterapi-behandling i kombination med imatinib i studie I2301

Konsolideringsblock 1

(3 veckor)

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 1-5

Ifosfamid (1,8 g/m

/dag, IV): dagar 1-5

MESNA (360 mg/m

/dos q3tim, x 8 doser/dag, IV): dagar 1-5

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 6-15 eller tills ANC > 1500 efter nadir

IT Metotrexat (åldersjusterad): dag 1 ENBART

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 8, 15

Konsolideringsblock 2

(3 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x

6 doser)iii: dagar 2 och 3

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 1

ARA-C (3 g/m

/dos q 12 tim x 4, IV): dagar 2 och 3

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 4-13 eller tills ANC > 1500 efter nadir

Reinduktionsblock 1

(3 veckor)

VCR (1,5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 8, och 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, IV): dagar 1 och 2

CPM (250 mg/m

/dos q12tim x 4 doser, IV): dagar 3 och 4

PEG-ASP (2500 IE/m

, IM): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1500 efter nadir

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21

Intensifieringsblock 1

(9 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x

6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1500 efter nadir

ARA-C (3 g/m

, q12tim, IV): dagar 43, 44

L-ASP (6000 IE/m

, IM): dag 44

Reinduktionsblock 2

(3 veckor)

VCR (1,5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 8 och 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, IV): dagar 1 och 2

CPM (250 mg/m

/dos q12tim x 4 doser, iv): dagar 3 och 4

PEG-ASP (2500 IE/m

, IM): dagar 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1500 efter nadir

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Intensifieringsblock 2

(9 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x

6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1500 efter nadir

ARA-C (3 g/m

, q12tim, IV): dagar 43, 44

L-ASP (6000 IE/m

, IM): dag 44

Underhållsbehandling

(8-veckors cykler)

Cykler 1–4

MTX (5 g/m

över 24 timmar, IV): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x 6

doser)iii: dagar 2 och 3

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1, 29

VCR (1,5 mg/m

, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 8-28

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m

, IV): dagar 29-33

CPM (300 mg/m

, IV): dagar 29-33

MESNA IV dagar 29-33

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 34-43

Underhållsbehandling

(8-veckors cykler)

Cykel 5

Kraniell bestrålning (Block 5 enbart)

12 Gy i 8 fraktioner för alla patienter som är CNS1 och CNS2 vid diagnos

18 Gy i 10 fraktioner för patienter som är CNS3 vid diagnos

VCR (1,5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 11-56 (Avvakta med 6-MP under de 6-

10 dagar av kraniell bestrålning som startar på dag 1 av Cykel 5. Starta 6-MP

på första dagen efter fullföljd kraniell bestrålning.)

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Underhållsbehandling

(8-veckors cykler)

Cykler 6-12

VCR (1,5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 1-56

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = etoposid, MTX = metotrexat, IV =

intravenös, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramuskulär, ARA-C = cytarabin, CPM

= cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexametason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-

merkaptopurin,

E.Coli

L-ASP = L-asparaginas, PEG-ASP = PEG asparaginas, MESNA= 2-

merkaptoetansulfonatnatrium, iii= eller tills MTX nivå är < 0,1 µM, q6tim = var 6:e timme, Gy= Gray

Studie AIT07 var en multicenter, öppen, randomiserad, fas II/III studie som inkluderade 128 patienter

(1 till < 18 år) som behandlats med imatinib i kombination med kemoterapi. Säkerhetsdata från denna

studie förefaller vara i enlighet med säkerhetsprofilen för imatinib hos Ph+ ALL patienter.

Recidiverande/refraktära Ph+ ALL:

När imatinib användes som monoterapi för patienter med

recidiverande/refraktär Ph+ ALL, ledde det till en frekvens på 30 % för hematologiskt svar (9 %

fullständig) och en frekvens på 23 % för betydande cytogenetiskt svar för 53 av de 411 patienter som

var utvärderbara för svar. (Obs! Av de 411 patienterna behandlades 353 i ett utvidgat accessprogram

utan insamlande av primära svarsdata). Mediantiden till progression i den totala populationen på

411 patienter med recidiverande/refraktär Ph+ ALL varierade mellan 2,6 och 3,1 månader.

Mediantiden för totalöverlevnad var mellan 4,9 och 9 månader för de 401 utvärderbara patienterna.

Data var likartade vid återanalys av enbart patienter vid ålder 55 år eller äldre.

Kliniska studier vid MDS/MPD

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Erfarenhet med imatinib vid denna indikation är mycket begränsad och baseras på hematologiska och

cytogenetiska svarsfrekvenser. Det finns inga kontrollerade studier som uppvisar en klinisk nytta eller

ökad överlevnad. En öppen multicenter-, fas-II, klinisk studie (studie B2225) utfördes där imatinib

testades på olika populationer av patienter med livshotande sjukdomar sammankopplade med Abl-,

Kit- eller PDGFR-proteintyrosinkinaser. Denna studie inkluderade 7 patienter med MDS/MPD, som

behandlades med imatinib 400 mg dagligen. Tre patienter uppvisade ett fullständigt hematologiskt

svar (FHS) och en patient hade ett partiellt hematologiskt svar (PHS). Vid tiden för originalanalysen

utvecklade tre av fyra patienter med klarlagt rearrangemang av PDGFR-genen ett hematologiskt svar

(2 FHS och 1 PHS). Åldern på dessa patienter varierade från 20 till 72 år.

En observationell registerstudie (L2401) genomfördes för att samla in långsiktiga data om säkerhet

och effekt hos patienter med myeloproliferativa neoplasier med rearrangemang av PDGFR-β som

behandlades med imatinib. De 23 patienter som ingick i detta register fick imatinib i en daglig dos om

264 mg i median (intervall: 100 till 400 mg) under en medianduration om 7,2 år (intervall 0,1 till

12,7 år). På grund av registrets observationella karaktär fanns hematologiska, cytogenetiska och

molekylära data tillgängliga för 22, 9 respektive 17 av de 23 patienter som inkluderats. Vid

konservativt antagande att patienter där data saknades inte svarat på behandlingen observerades FHS

hos 20 av 23 (87 %) patienter, FCyS hos 9 av 23 (39,1 %) patienter respektive molekylärt svar hos 11

av 23 (47,8 %) patienter. Beräknat utifrån patienter med minst en giltig utvärdering var

svarsfrekvensen för FHS, FCyS och molekylärt svar 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) respektive 11/17

(64,7 %).

Ytterligare 24 patienter med MDS/MPD rapporterades i 13 publikationer. 21 patienter behandlades

med 400 mg imatinib dagligen, medan de 3 andra patienterna erhöll lägre doser. Hos elva patienter

upptäcktes rearrangemang av PDGFR-genen, varav 9 av dem nådde FHS och 1 PHS. Åldern på dessa

patienter varierade från 2 till 79 år. I en nyligen publicerad artikel med uppdaterad information från

6 av dessa 11 patienter klarlades att alla dessa patienter förblev i cytogenetisk remission (intervall

32-38 månader). Samma publikation rapporterade om data från långtidsuppföljning av 12 MDS/MPD-

patienter med rearrangemang av PDGFR-genen (5 patienter från studie B2225). Dessa patienter erhöll

imatinib under en median av 47 månader (intervall 24 dagar - 60 månader). Hos 6 av dessa patienter

överstiger nu uppföljningen 4 år. Elva patienter uppnådde snabbt FHS, 10 hade fullständig utläkning

av cytogenetiska abnormiteter och en minskning eller försvinnande av fusionstranskript bestämt med

RT-PCR. Hematologiskt och cytogenetiskt svar har kvarstått i median 49 månader (intervall 19-60)

respektive 47 månader (intervall 16-59). Den totala överlevnaden är 65 månader sedan diagnos

(intervall 25-234). Imatinib givet till patienter utan den genetiska translokationen resulterar vanligen

inte i någon förbättring.

Det finns inga kliniska studier hos barnpatienter med MDS/MPD. Fem (5) patienter med MDS/MPD

associerat med rearrangemang av PDGFR-genen har rapporterats i 4 publikationer. Åldern på dessa

patienter sträckte sig från 3 månader till 4 år och imatinib gavs i en dos om 50 mg dagligen eller i

doser från 92,5 till 340 mg/m

dagligen. Alla patienter uppnådde fullständigt hematologiskt svar,

cytogenetiskt svar och/eller kliniskt svar.

Kliniska studier vid HES/CEL

En öppen, multicenter, fas-II klinisk studie (studie B2225) som testade imatinib hos olika populationer

av patienter med livshotande sjukdomar förknippade med Abl, Kit eller PDGFR-protein-

tyrosinkinaser genomfördes. I denna studie behandlades 14 patienter med HES/CEL med 100 mg till

1 000 mg imatinib dagligen. Ytterligare 162 patienter med HES/CEL, rapporterade i 35 publicerade

fallrapporter och fallserier erhöll imatinib i doser om 75 mg till 800 mg dagligen. Cytogenetiska

abnormiteter utvärderades hos 117 av den totala populationen om 176 patienter. Hos 61 av dessa

117 patienter identifierades FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas. Ytterligare fyra patienter med HES var

positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas i 3 andra publicerade rapporter. Alla 65 patienter som var

positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas uppnådde ett fullständigt hematologiskt svar (FHS) som

bibehölls i månader (intervall från 1+ till 44+ månader uteslutna vid datum för rapportering). Som

rapporterats i en nyligen utgiven publikation, uppnådde 21 av dessa 65 patienter en fullständig

cytogenetisk remission med en medianuppföljning på 28 månader (intervall 13-67 månader). Åldern

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

på dessa patienter varierade från 25 till 72 år. Dessutom rapporterade prövarna i fallrapporterna om

förbättringar i symtomatologi och andra abnorma organdysfunktioner. Förbättringar i organsystemen

rapporterades för hjärta, nervsystemet, hud/subkutan vävnad,

andningsvägar/bröstkorg/mediastinum/muskuloskeletala systemet/bindväv/blodkärl och

magtarmkanalen.

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med HES/CEL. Tre (3) patienter med HES/CEL

associerat med rearrangemang av PDGFR-genen har rapporterats i 3 publikationer. Åldern på dessa

patienter sträckte sig från 2 till 16 år och imatinib gavs i en dos om 300 mg/m

dagligen eller doser

från 200 till 400 mg dagligen. Alla patienter uppnådde fullständigt hematologiskt svar, fullständigt

cytogenetiskt svar och/eller fullständigt molekylärt svar.

Kliniska studier vid icke-resekerbar och/eller metastaserande GIST

En fas-2, öppen, randomiserad, okontrollerad, multinationell studie genomfördes på patienter med

icke-resekerbara eller metastaserande, maligna gastrointestinala stromacellstumörer (GIST). I denna

studie rekryterades och randomiserades 147 patienter att erhålla endera 400 mg eller 600 mg imatinib

en gång dagligen oralt i upp till 36 månader. Dessa patienter varierade i ålder mellan 18 och 83 år och

hade en patologisk diagnos av Kit-positiv, malign GIST som var icke-resekerbar och/eller

metastaserande. Immunhistokemi utfördes rutinmässigt med Kit-antikropp (A-4502, polyklonalt

kaninantiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) i enlighet med analys med en avidin-

biotin-peroxidas-komplexmetod efter antigenåtervinning.

Det primära beviset på effektivitet baserades på objektiva svar. Det krävdes att tumörerna var mätbara

vid åtminstone ett sjukdomsställe och svarskarakteriseringen baserades på kriterier från Southwestern

Oncology Group (SWOG). Resultaten anges i Tabell 5.

Tabell 5 Bästa tumörsvaren i studie STIB2222 (GIST)

Bästa svar

Alla doser (n=147)

400 mg (n=73)

600 mg (n=74)

n (%)

Fullständigt svar

1 (0,7)

Partiellt svar

98 (66,7)

Stabil sjukdom

23 (15,6)

Progressiv sjukdom

18 (12,2)

Inte mätbart

5 (3,4)

Okänt

2 (1,4)

Det var ingen skillnad i svarsfrekvens mellan de båda dosgrupperna. Ett betydande antal patienter som

hade en stabil sjukdom vid tiden för interimsanalysen uppnådde partiellt svar vid längre behandling

(medianuppföljning 31 månader). Mediantiden till svar var 13 veckor (95 % KI 12–23). Mediantiden

till behandlingssvikt hos de som svarat var 122 veckor (95 % KI 106–147), medan den för

patientpopulationen i stort var 84 veckor (95 % KI 71–109). Medianöverlevnaden har inte nåtts.

Uppskattad överlevnad efter 36 månaders uppföljning enligt Kaplan-Meier är 68 %.

I två kliniska prövningar (studie B2222 och intergruppstudien S0033) ökades den dagliga dosen av

imatinib till 800 mg hos patienter som sviktade på de lägre dagliga doserna på 400 mg eller 600 mg.

Den dagliga dosen ökades till 800 mg hos totalt 103 patienter; 6 patienter uppnådde partiellt svar och

21 stabiliserad sjukdom efter dosökning till en generell klinisk nytta på 26 %. Från de säkerhetsdata

som finns tillgängliga verkade inte en ökad dos till 800 mg dagligen hos patienter som sviktade på

lägre doser på 400 mg eller 600 mg dagligen påverka säkerhetsprofilen för imatinib.

Kliniska studier vid adjuvant GIST

Imatinib studerades som adjuvant terapi i en multicenter, dubbelblind, långtids, placebokontrollerad

fas III studie (Z9001) omfattande 773 patienter. Åldrarna hos dessa patienter sträckte sig från 18 till 91

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

år. Patienter som hade en histologisk diagnos av primär GIST uttryckande Kit protein vid immunkemi

och en tumörstorlek ≥ 3 cm i maximal dimension, med radikal resektion av primär GIST inom 14-70

dagar före registrering inkluderades. Efter resektion av primär GIST, randomiserades patienter till en

av de två armarna: imatinib 400 mg/dag eller motsvarande placebo under ett år.

Studiens primära endpoint var återfallsfri överlevnad (RFS), definierad som tiden från

randomiseringsdagen till dagen för återfall eller död oavsett orsak.

Imatinib förlängde signifikant RFS, med 75 % av patienterna återfallsfria vid 38 månader i imatinib-

gruppen gentemot 20 månader i placebogruppen (95 % KI, [30 - icke uppskattningsbart]; respektive

[14 - icke uppskattningsbart]; (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Vid ett år var total RFS

signifikant bättre för imatinib (97,7 %) gentemot placebo (82,3 %), (p<0,0001). Risken för återfall

reducerades alltså med cirka 89 % jämfört med placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049-0,264].

Risken för återfall hos patienter efter kirurgi av deras primära GIST bedömdes retrospektivt baserat på

följande prognostiska faktorer: tumörstorlek, mitotiskt index, tumörens plats. Data för mitotiskt index

var tillgängliga för 556 av de 713 i intention-to-treat (ITT)-populationen. Resultaten av

subgruppsanalyser i enlighet med riskklassificeringar enligt United States National Institutes of Health

(NIH) och Armed Forces Institute of Pathology (AFIP)- visas i Tabell 6. Ingen fördel observerades i

låg- och mycket lågrisk-grupperna. Ingen fördel beträffande total överlevnad har observerats.

Tabell 6 Översikt av Z9001-studiens RFS analyser enligt NIH och AFIP riskklassificering

Risk-

kriterier

Risknivå

% av

patienter

Antal händelser/

Antal patienter

Total hazard

ratio

(95 % KI)*

RFS-tal (%)

12 månader

24 månader

Imatinib vs

placebo

Imatinib vs

placebo

Imatinib vs

placebo

Låg

29,5

0/86 vs 2/90

N.E.

100 vs 98,7

100 vs 95,5

Intermediär

25,7

4/75 vs 6/78

0,59 (0,17; 2,10)

100 vs 94,8

97,8 vs 89,5

Hög

44,8

21/140 vs 51/127

0,29 (0,18; 0,49)

94,8 vs 64,0

80,7 vs 46,6

AFIP

Mycket låg

20,7

0/52 vs 2/63

N.E.

100 vs. 98,1

100 vs 93,0

Låg

25,0

2/70 vs 0/69

N.E.

100 vs 100

97,8 vs 100

Måttlig

24,6

2/70 vs 11/67

0,16 (0,03; 0,70)

97,9 vs 90,8

97,9 vs 73,3

Hög

29,7

16/84 vs 39/81

0,27 (0,15; 0,48)

98,7 vs 56,1

79,9 vs 41,5

* Hel uppföljningsperiod; NE – Not estimable (Går ej att uppskatta)

En andra multicenter, öppen fas III studie (SSG XVIII/AIO) jämförde 12 månaders behandling mot 36

månaders behandling med imatinib 400 mg/dag hos patienter efter kirurgisk resektion av GIST och en

av följande: tumördiameter > 5 cm och mitosantal > 5/50 high power fields (HPF); eller

tumördiameter > 10 cm och oavsett mitosantal eller oavsett tumörstorlek med mitosantal > 10/50 HPF

eller tumörer som brustit in i bukhålan. Sammanlagt 397 patienter hade samtyckt och randomiserats

till studien (199 patienter i 12-månadersarmen och 198 patienter i 36-månadersarmen), medianåldern

var 61 år (intervall 22 till 84 år). Mediantiden för uppföljning var 54 månader (från

randomiseringsdatum till sista data) med totalt 83 månader mellan randomisering av första patient till

avbrytande.

Studiens primära endpoint var återfallsfri överlevnad (RFS), definierad som tiden från

randomiseringsdagen till dagen för återfall eller död oavsett orsak.

Trettiosex (36) månaders behandling med imatinib förlängde signifikant RFS jämfört med 12

månaders behandling med imatinib (hazard ratio (HR) = 0,46 [0,32-0,65], p<0,0001) (Tabell 7, Figur

Dessutom förlängde 36-månaders behandling med imatinib signifikant den totala överlevnaden (OS)

jämfört med 12-månaders behandling med imatinib (HR = 0,45 [0,22-0,89], p=0,0187) (Tabell 7,

Figur 2).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

En förlängd behandlingstid (> 36 månader) kan fördröja uppkomsten av ytterligare återfall, men

effekterna av denna observation på den totala överlevnaden är fortfarande okänd.

Totala antalet dödsfall var 25 för 12-månader behandlingsarmen och 12 för 36-månader

behandlingsarmen.

Behandling med imatinib i 36 månader var överlägsen behandling i 12 månader enligt ITT-analysen,

dvs. hela studiepopulationen inkluderad. I en planerad subgruppsanalys baserad på mutationstyp, var

HR för RFS för 36-månaders behandling av patienter med mutationer i exon 11 0,35 [95 % KI: 0,22,

0,56]. Inga slutsatser kan dras för andra mindre vanliga mutationsundergrupper på grund av det låga

antalet observerade händelser.

Tabell 7 12-månaders och 36-månaders behandling med imatinib (SSGXVIII/AIO prövning)

RFS

12-månader

behandlingsarmen

% (KI)

36-månader

behandlingsarmen

% (KI)

12 månader

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 månader

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 månader

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 månader

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 månader

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Överlevnad

36 månader

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 månader

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 månader

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

Figur 1 Kaplan-Meier skattning för endpoint primär återfallsfri överlevnad (ITT population)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med c-Kit positiv GIST. Sjutton (17) patienter

med GIST (med eller utan Kit och PDGFR mutationer) har rapporterats i 7 publikationer. Åldern på

dessa patienter sträckte sig från 8 till 18 år och imatinib gavs både i adjuvanta och metastaserande fall

i doser från 300 till 800 mg dagligen. Majoriteten av barnpatienter som behandlats för GIST saknade

data för att bekräfta c-kit eller PDGFR-mutationer vilket kan ha lett till blandade kliniska utfall.

Kliniska studier vid DFSP

En fas II, öppen, multicenter klinisk studie (studie B2225) utfördes på 12 patienter med DFSP som

behandlades med imatinib 800 mg dagligen. Åldrarna hos DFSP-patienterna sträckte sig från 23 till 75

år; DFSP var metastatisk, lokalt återkommande efter initial resektiv kirurgi och bedömd ej vara

mottaglig för ytterligare resektiv kirurgi vid tidpunkten för inträde i studien. Primärt kännetecken för

effekt baserades på objektiv svarsfrekvens. Av de 12 enrollerade patienterna svarade 9, en fullständigt

och 8 partiellt. Tre av de partiellt svarande blev senare sjukdomsfria genom kirurgi. Behandlingstiden i

studie B2225 var i median 6,2 månader, med 24,3 månader som maximal tid. Ytterligare 6 DFSP-

patienter som behandlades med imatinib rapporterades i 5 publicerade fallrapporter, deras åldrar

sträckte sig från 18 månader till 49 år. De vuxna patienterna som rapporterats i den publicerade

litteraturen behandlades med antingen 400 mg (4 fall) eller 800 mg (1 fall) imatinib dagligen. Fem (5)

patienter svarade, 3 patienter fullständigt och 2 partiellt. Mediantiden för behandling i den publicerade

litteraturen sträckte sig mellan 4 veckor och mer än 20 månader. Translokation t(17:22)[q22:q13],

eller dess genprodukt, förekom hos nästan alla patienter som svarade på imatinib-behandling.

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med DFSP. Fem (5) patienter med

rearrangemang av DFSP och PDGFR-generna har rapporterats i 3 publikationer. Åldern på dessa

patienter sträckte sig från nyfödda till 14 år och imatinib gavs i en dos om 50 mg dagligen eller doser

från 400 till 520 mg/m

dagligen. Alla patienter uppnådde partiellt och/eller fullständigt svar.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs farmakokinetiska egenskaper har utvärderats i dosintervallet 25 till 1 000 mg. Den

farmakokinetiska profilen i plasma analyserades dag 1 och antingen dag 7 eller dag 28, då den

genomsnittliga plasmakoncentrationen hade nått steady state.

Absorption

Genomsnittlig absolut biotillgänglighet för imatinib är 98 %. Det var hög variabilitet mellan patienter

för AUC-värden i plasma för imatinib efter en peroral dos. När dosen gavs tillsammans med en måltid

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

med högt fettinnehåll reducerades absorptionen för imatinib obetydligt (11 % minskning i C

förlängning av t

med 1,5 timmar), med en liten minskning av AUC (7,4 %) jämfört med under

fasta. Effekten av tidigare gastrointestinal kirurgi på läkemedelsabsorption har inte undersökts.

Distribution

Vid kliniskt relevanta koncentrationer av imatinib var bindningen till plasmaproteiner cirka 95 %

baserat på

in vitro

-försök, huvudsakligen till albumin och orosomukoid (alpha-acid-glykoprotein) och

med liten bindning till lipoprotein.

Metabolism

Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten hos människa är det N-demetylerade piperazinderivatet,

som uppvisar en liknande effekt

in vitro

som modersubstansen. Plasma-AUC för denna metabolit är

bara 16 % av AUC för imatinib. Plasmaproteinbindningen av den N-demetylerade metaboliten liknar

den för modersubstansen.

Imatinib och N-demetylmetaboliten svarade tillsammans för cirka 65 % av den cirkulerande

radioaktiviteten (AUC

(0-48 tim)

). Den resterande cirkulerande radioaktiviteten utgjordes av ett antal

smärre metaboliter.

Resultaten

in vitro

visade att CYP3A4 var det huvudsakliga humana P450-enzymet som katalyserar

biotransformeringen av imatinib. Av ett antal tänkbara läkemedel (aciklovir, allopurinol, amfotericin,

cytarabin, erytromycin, flukonazol, hydroxiurea, norfloxacin, paracetamol, penicillin V) var det endast

erytromycin (IC

50 μM) och flukonazol (IC

118 μM) som uppvisade en hämning av

imatinibmetabolismen som kunde vara kliniskt relevant.

Imatinib visades

in vitro

vara en kompetitiv hämmare av substratmarkörer för CYP2C9, CYP2D6 och

CYP3A4/5. K

-värden i humana levermikrosomer var 27, 7,5 respektive 7,9 μmol/l. Maximala

plasmakoncentrationsvärden av imatinib hos patienter är 2-4 μmol/l. Följaktligen är en hämning av

CYP2D6- och/eller CYP3A4/5-medierad metabolism möjlig av samtidigt givna läkemedel. Imatinib

interfererade inte med biotransformeringen av 5-fluorouracil, men det hämmade paklitaxels

metabolism, som ett resultat av en kompetitiv hämning av CYP2C8 (K

= 34,7 μM). Detta K

-värde är

mycket högre än de förväntade plasmanivåerna av imatinib hos patienter. Följaktligen förväntas ingen

interaktion vid samtidig administrering av 5-fluorouracil eller paklitaxel och imatinib.

Eliminering

Baserat på återvinningen av substans(er) efter en peroralt tillfört

C-märkt dos av imatinib, återfanns

cirka 81 % av dosen inom 7 dagar, dels i faeces (68 % av dosen), dels i urinen (13 % av dosen).

Oförändrat imatinib utgjorde 25 % av dosen (5 % i urin, 20 % i faeces), och övrigt är metaboliter.

Farmakokinetik i plasma

Hos friska frivilliga och efter peroral tillförsel var t

ungefär 18 timmar, vilket indikerar att dosering

en gång dagligen är lämplig. Ökningen av genomsnittlig AUC med ökande dos var linjär och

dosproportionerlig i intervallet 25-1 000 mg imatinib efter peroral tillförsel. Imatinibs kinetiska

egenskaper ändrades inte vid upprepad dosering och ackumuleringen var 1,5-2,5-faldig vid steady

state och dosering en gång dagligen.

Farmakokinetik hos GIST-patienter

Hos patienter med GIST var exponeringen vid steady-state 1,5 gånger högre än den som observerats

hos KML-patienter vid samma dos (400 mg dagligen). Baserat på preliminär

populationsfarmakokinetik hos GIST-patienter var det tre variabler (albumin, antalet vita blodkroppar

och bilirubin), som befanns ha ett statistiskt signifikant samband med farmakokinetiken för imatinib.

Minskade värden av albumin orsakade en minskad clearance (CL/f). Större antal vita blodkroppar

ledde till en minskning av CL/f. Emellertid, dessa samband är inte tillräckligt uttalade för att kräva en

dosjustering. Hos denna patientpopulation kan förekomsten av levermetastaser möjligen leda till

leverinsufficiens och minskad metabolism.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Farmakokinetik i populationen

En farmakokinetisk analys i en population av KML-patienter visar på en mindre effekt av ålder på

distributionsvolymen (12 % ökning hos patienter > 65 år). Denna förändring bedöms inte vara kliniskt

signifikant. Effekten av kroppsvikt på clearance av imatinib är sådan att för en patient som väger 50 kg

förväntas genomsnittlig clearance vara 8,5 l/timme, medan en patient som väger 100 kg förväntas ha

ökad clearance motsvarande 11,8 l/timme. Dessa förändringar anses inte vara tillräckligt stora för att

motivera en dosjustering på grundval av kroppsvikt. Det föreligger ingen effekt av kön på imatinibs

kinetiska egenskaper.

Farmakokinetik hos barn

Liksom hos vuxna patienter, absorberades imatinib snabbt efter oral administrering hos pediatriska

patienter i både fas I- och fas II-studier. Dosering till barn med 260 respektive 340 mg/m

/dag

uppnådde liknande exponering som doser om 400 mg respektive 600 mg till vuxna patienter.

Jämförelsen av AUC

(0-24)

vid dag 8 och dag 1 vid dosnivån 340 mg/m

/dag uppdagade en

ackumulering på 1,7 gånger efter upprepad daglig engångsdosering.

Baserat på en farmakokinetisk analys i en sammanslagen population av pediatriska patienter med

hematologiska rubbningar (CML, Ph+ ALL, eller andra hematologiska rubbningar som behandlats

med imatinib), ökar clearance av imatinib med ökad kroppsyta (BSA). Efter korrigering av BSA

effekten, så hade inte annan demografi såsom ålder, kroppsvikt och body mass index kliniskt

signifikanta effekter på exponeringen av imatinib. Analysen bekräftar att exponeringen av imatinib

hos pediatriska patienter som fick 260 mg/m

en gång dagligen (överskred ej 400 mg en gång

dagligen) eller 340 mg/m

en gång dagligen (överskred ej 600 mg en gång dagligen) var likt de hos

vuxna patienter som fick imatinib 400 mg eller 600 mg en gång dagligen.

Organfunktionsnedsättning

Imatinib och dess metaboliter utsöndras inte signifikant via njurarna. Patienter med lätt till måttligt

nedsatt njurfunktion tycks ha högre plasmaexponering än patienter med normal njurfunktion.

Ökningen är cirka 1,5- till 2-faldig, vilket motsvarar en 1,5-faldig ökning av plasma-AGP, till vilket

imatinib binder starkt. Clearance av fritt aktivt imatinib är förmodligen likartad för patienter med

nedsatt njurfunktion och patienter med normal njurfunktion eftersom utsöndring via njuren endast i

mindre utsträckning står för eliminationen av imatinib (se avsnitten 4.2 och 4.4).

Trots att resultaten från de farmakokinetiska analyserna visade att det finns en betydande variation

mellan individer, ökade inte medelexponeringen för imatinib hos patienter med varierande grad av

leverfunktionsrubbning jämfört med patienter med normal leverfunktion (se avsnitten 4.2, 4.4 och

4.8).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Utvärdering av den prekliniska säkerheten för imatinib har gjorts på råtta, hund, apa och kanin.

Toxicitetsstudier med upprepad dosering uppvisade milda till måttliga hematologiska förändringar hos

råtta, hund och apa, samt benmärgsförändringar hos råtta och hund.

Hos råtta och hund var levern målorgan. Milda till måttliga transaminasstegringar och en liten

minskning av kolesterol, triglycerider, totala protein- och albuminvärden observerades hos båda

djurarterna. Inga histopatologiska förändringar kunde ses i råttlever. Allvarlig levertoxicitet

observerades hos hundar som behandlats i 2 veckor, med förhöjda leverenzymer, hepatocellulär

nekros, gallgångsnekros och gallgångshyperplasi.

Njurtoxicitet observerades hos apor som behandlats i 2 veckor, med fokal mineralisering och

utvidgning av njurtubuli och tubulär nefros. Ökat urea (BUN) och kreatinin observerades hos flera av

dessa djur. Hos råtta observerades hyperplasi av epitelet i njurpapillen och i urinblåsan vid doser

≥ 6 mg/kg i 13-veckorsstudien, utan några förändringar i serum- eller urinparametrar. En ökad

frekvens av opportunistiska infektioner observerades vid kronisk behandling med imatinib.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I en 39-veckorsstudie på apa, kunde inget NOAEL (nivån för ingen observerad toxisk effekt)

bestämmas vid den lägsta dosen 15 mg/kg, ungefär en tredjedel av den maximala dosen på

800 mg/dag till människa baserat på kroppsytan. Behandlingen innebar en försämring av de normalt

undertryckta malariainfektionerna hos dessa djur.

Imatinib ansågs inte vara genotoxiskt i bakterier, mammalieceller (Ames test, muslymfom)

in vitro

och i råttmikronukleus

in vivo

. Positiva genotoxiska effekter avseende klastogenicitet

(kromosomavvikelser) erhölls i ett mammaliecellstest

in vitro

(Chinese hamster ovary) i närvaro av

metabolisk aktivering. Två intermediärer från tillverkningsprocessen, som också finns i den färdiga

produkten, är positiva för mutagenes i Amestestet. En av dessa intermediärer var även positiv i

muslymfomtestet.

I en fertilitetsstudie på hanråttor som doserades 70 dagar innan parning, minskade testikel- och

bitestikelvikten och procentandelen rörliga spermier vid 60 mg/kg, ungefär lika med den maximala

kliniska dosen av 800 mg/dag baserat på kroppsytan. Detta sågs inte vid doser ≤ 20 mg/kg. En lätt till

måttlig minskning i spermatogenes observerades hos hund vid orala doser ≥ 30 mg/kg. När honråttor

doserades 14 dagar innan parning och till dräktighetsdag 6, sågs ingen effekt på parning eller antal

dräktiga honor. Vid doser på 60 mg/kg hade honråttorna en signifikant spontanförlust av foster och ett

reducerat antal levande foster. Detta sågs inte vid doser ≤ 20 mg/kg.

I en oral, pre- och postnatal utvecklingsstudie på råttor, noterades en röd vaginal flytning hos gruppen

med 45 mg/kg/dag på dräktighetsdag 14 eller 15. Vid samma dos, ökade antalet dödfödda ungar

liksom de som avled mellan postpartumdag 0 och 4. Hos F

-avkomman, vid samma dosnivå,

minskade medelkroppsvikten från födsel till avlivning och antalet kullar som uppnådde kriterier för

preputial separering minskade något. F

-fertilitet påverkades inte, medan ett ökat antal resorptioner

och ett ökat antal levande foster noterades med 45 mg/kg/dag. Nivån för ingen observerad effekt

(NOEL) för både moderdjurens och F

-generationen var 15 mg/kg/dag (en fjärdedel av den maximala

dosen till människa om 800 mg).

Imatinib var teratogent hos råtta när det gavs under organogenesen vid doser ≥ 100 mg/kg, ungefär

lika med den maximala kliniska dosen av 800 mg/dag baserat på kroppsytan. Teratogena effekter

omfattade exencefali eller encefalocele, avsaknad av/minskat frontal- och avsaknad av parietalben.

Dessa effekter sågs inte vid doser ≤ 30 mg/kg.

Inga nya målorgan identifierades i den juvenila utvecklingstoxikologiska studien på råttor (dag 10 till

70 postpartum) med avseende på kända målorgan hos vuxna råttor. I den juvenila toxikologiska

studien observerades effekter på tillväxt, försening i vaginal öppning och preputial separation vid

ungefär 0,3 till 2 gånger paediatrisk medelexponering vid högsta rekommenderad dos på 340 mg/m

Dessutom observerades mortalitet hos juvenila djur (kring avvänjningsfasen) vid ungefär 2 gånger

paediatrisk medelexponering vid högsta rekommenderad dos på 340 mg/m

I den 2-åriga karcinogenicitetsstudien på råtta resulterade administrering av imatinib med 15, 30 och

60 mg/kg/dag i en statistiskt signifikant reduktion av livslängden hos hannar vid 60 mg/kg/dag och

honor vid ≥ 30 mg/kg/dag. Histopatologisk undersökning av avlidna djur visade på kardiomyopati

(båda könen), kronisk progressiv nefropati (honor) och papillom i preputiala körtlar som huvudorsak

till död eller orsak till avlivning. Målorgan för neoplastiska förändringar var njurar, urinblåsa, urinrör,

preputiala och klitorala körtlar, tunntarm, bisköldkörtlar, binjurekörtlar och icke-glandulär magsäck.

Nivån för ingen observerad effekt (NOEL) för de olika målorganen med neoplastiska förändringar

bestämdes enligt följande: 30 mg/kg/dag för njurarna, urinblåsa, urinrör, tunntarm, bisköldkörtlar,

binjurar och icke-glandulär magsäck.

Papillom/karcinom i preputiala och klitorala körtlar noterades från 30 mg/kg/dag och uppåt, vilket

utgör ungefär 0,5 respektive 0,3 gånger den dagliga exponeringen hos människa (baserat på AUC) vid

400 mg/dag respektive 800 mg/dag och 0,4 gånger den dagliga exponeringen hos barn (baserat på

AUC) vid 340 mg/m

/dag. Nivån för ingen observerad effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Njuradenom/karcinom, urinblåse- och urinrörspapillom, tunntarmsadenokarcinom,

bisköldkörteladenom, benigna och maligna medullära tumörer i binjurar och papillom/karcinom i icke-

glandulär magsäck noterades vid 60 mg/kg/dag, vilket utgör ungefär 1,7 eller 1 gång den dagliga

exponeringen hos människa (baserat på AUC) vid 400 mg/dag respektive 800 mg/dag, och 1,2 gånger

den dagliga exponeringen hos barn (baserat på AUC) vid 340 mg/m

/dag. Nivån för ingen observerad

effect (NOEL) var 30 mg/kg/dag.

Mekanismen bakom och betydelsen av dessa fynd i karcinogenicitetsstudien på råtta för människor är

ännu inte klarlagda.

Icke-neoplastiska förändringar som inte identifierats i tidigare prekliniska studier var i det

kardiovaskulära systemet, bukspottkörtel, endokrina organ och tänder. De viktigaste förändringarna

innefattade hjärthypertrofi och dilatation, vilket hos vissa djur gav symptom på hjärtinsufficiens.

Den aktiva substansen imatinib uppvisar en miljörisk hos sedimentorganismer.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Kalciumvätefosfat, vattenfri

Krospovidon

Magnesiumstearat

Tablettöverdrag:

Polyvinylalkohol, delvis hydrolyserad

Makrogol

Järnoxid, gul (E172)

Talk

Titandioxid (E171)

Järnoxid, röd (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al blister

OPA/Al/PVC//Al blister

Imatinib Teva B.V. 100 mg filmdragerade tabletter

Förpackningsstorlekar om 60 eller 120 filmdragerade tabletter i blisterförpackningar.

Förpackningsstorlekar om 20x1, 60x1, 120x1 eller 180x1 filmdragerade tabletter i perforerade

endosblister.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Imatinib Teva B.V. 400 mg filmdragerade tabletter

Förpackningsstorlekar om 30 eller 90 filmdragerade tabletter i blisterförpackningar.

Förpackningsstorlekar om 30x1 eller 90x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1243/001-012 (100 mg)

EU/1/17/1243/025-032 (400 mg)

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Imatinib Teva B.V. 100 mg hårda kapslar

Imatinib Teva B. V. 400 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Imatinib Teva B. V. 100 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 100 mg imatinib (som mesylat).

Imatinib Teva B. V. 400 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 400 mg imatinib (som mesylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Imatinib Teva B.V. 100 mg hårda kapslar

Ej genomskinliga orange kapslar markerade med 7629 i svart på kapselkroppen och med TEVA i svart

på kapsellocket. Kapselns innehåll är ett vitt till ljusgult granulerat pulver.

Längden på kapseln är mellan 19,1 mm och 19,7 mm och bredden är 6,91 mm.

Imatinib Teva B.V. 400 mg hårda kapslar

Ej genomskinliga orange kapslar markerade med 7630 i svart på kapselkroppen och med TEVA i svart

på kapsellocket. Kapselns innehåll är ett vitt till ljusgult granulerat pulver.

Längden på kapseln är mellan 23,0 mm och 23,6 mm och bredden är 8,53 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Imatinib Teva B.V. är indicerat för behandling av

barn med nydiagnostiserad Philadelphiakromosom- (bcr-abl)-positiv (Ph+) kronisk myeloisk

leukemi (KML), för vilka benmärgstransplantation inte är en förstahandsbehandling.

barn med (Ph+)-KML i kronisk fas efter terapisvikt med interferon alfa-behandling, eller i

accelererad fas eller blastkris.

vuxna med (Ph+)-KML i blastkris.

vuxna och barn med nyligen diagnosticerad Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk

leukemi (Ph+ ALL) tillsammans med kemoterapi.

vuxna patienter med recidiverande eller refraktär Ph+ ALL som monoterapi.

vuxna patienter med myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD) förenat med

rearrangemang av platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-genen.

vuxna patienter med avancerat hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil

leukemi (CEL) med FIP1L1-PDGFRα-rearrangemang.

Effekten av imatinib på utfallet av benmärgstransplantation har inte undersökts.

Imatinib Teva B.V. är indicerat för:

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

behandling av vuxna patienter med Kit (CD 117)-positiva, icke-resekerbara och/eller

metastaserande, maligna gastrointestinala stromacellstumörer (GIST).

adjuvant behandling av vuxna patienter som löper en signifikant risk för recidiv efter resektion

av Kit (CD117)-positiv GIST. Patienter som löper låg eller mycket låg risk för återfall ska inte

få adjuvant behandling.

behandling av vuxna patienter med icke-resekerbara dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP)

och vuxna patienter med återkommande och/eller metastaserande DFSP som är olämpliga att

operera.

Hos vuxna och barn baseras effekten av imatinib på det sammantagna hematologiska och

cytogenetiska svaret och progressionsfri överlevnad vid KML, på hematologiskt och cytogenetiskt

respons vid Ph+ ALL, MDS/MPD, på hematologisk respons vid HES/CEL och på objektiv

tumörrespons hos vuxna patienter vid icke-resekerbara och/eller metastaserande GIST och DFSP och

på återfallsfri överlevnad vid adjuvant GIST. Erfarenheten av imatinib hos patienter med MDS/MPD

förenat med rearrangemang PDGFR-genen är mycket begränsat (se avsnitt 5.1). Det finns inga

kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta eller ökad överlevnad för dessa sjukdomar.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling skall lämpligen inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med

hematologiska maligniteter och maligna sarkom.

Ordinerad dos skall ges peroralt tillsammans med måltid och ett stort glas vatten för att minimera

riskerna för gastrointestinala besvär. Doser på 400

mg eller 600

mg skall ges en gång dagligen, medan

en daglig dos på 800

mg skall ges som 400

mg två gånger dagligen, morgon och kväll. För patienter

(barn) som inte kan svälja kapslarna, kan innehållet lösas upp i endera ett glas icke kolsyrat vatten

eller äppeljuice. Djurstudier har visat på reproduktionstoxisk effekt och den potentiella risken för

människofoster är okänd. Därför skall kvinnor i fertil ålder, som öppnar kapslarna göras

uppmärksamma på att hantera innehållet varsamt och undvika hud eller ögonkontakt eller inhalering

(se avsnitt 4.6). Händerna skall tvättas omedelbart efter hantering av öppnade kapslar.

Dosering vid KML hos vuxna

Den rekommenderade dosen Imatinib Teva B.V. är 600

mg dagligen för vuxna patienter i blastkris.

Blastkris definieras som blaster

≥ 30 %

i blod eller benmärg eller extramedullär sjukdom annan än

hepatosplenomegali.

Behandlingstid: I kliniska studier fortsatte behandlingen med imatinib tills sjukdomen tilltog. Effekten

av att man avslutar behandlingen efter att ha uppnått fullständigt cytogenetiskt svar har inte

undersökts.

Dosökning från 600

mg till maximalt 800

mg (givet som 400

mg två gånger dagligen) hos patienter i

blastkris kan övervägas i följande fall, såvida inte allvarlig biverkan, svår icke-leukemirelaterad

neutropeni eller trombocytopeni föreligger: Sjukdomsprogress (när som helst under förloppet),

uteblivet tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3

månaders behandling, uteblivet

cytogenetiskt svar efter 12

månaders behandling eller förlust av tidigare erhållet hematologiskt

och/eller cytogenetiskt svar. Patienterna skall följas noga efter dosupptrappning med tanke på en ökad

risk för biverkningar vid högre doser.

Dosering vid KML hos barn

Barndoseringen skall baseras på kroppsyta (mg/m

). Dosen 340 mg/m

dagligen rekommenderas till

barn med KML i kronisk fas respektive KML i avancerad fas (får ej överstiga totaldosen 800 mg).

Behandlingen kan ges som en daglig engångsdos eller alternativt kan den dagliga dosen ges vid två

tillfällen - på morgonen och på kvällen. Aktuell doseringsrekommendation är baserad på ett litet antal

pediatriska patienter (se avsnitt 5.1 och 5.2). Det finns ingen erfarenhet av behandling av barn under

2 års ålder.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Dosökningar från 340 mg/m

dagligen till 570 mg/m

dagligen (får ej överskrida totaldosen 800 mg)

kan övervägas hos barn i frånvaro av svåra biverkningar och svår icke-leukemi-relaterad neutropeni

eller trombocytopeni vid följande omständigheter: sjukdomsprogression (när som helst); misslyckande

att erhålla ett tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3 månaders behandling, misslyckande

att erhålla ett cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling; eller relaps efter tidigare uppnått

hematologiskt och/eller cytogenetiskt svar. Patienter bör övervakas noggrant efter dosökning med

tanke på risken för ökad incidens av biverkningar vid högre doser.

Dosering vid Ph+ ALL hos vuxna patienter

Den rekommenderade dosen Imatinib Teva B.V. är 600 mg dagligen för vuxna patienter med

Ph+ ALL. Hematologer som är experter på hantering av denna sjukdom skall övervaka behandlingen i

alla behandlingsfaser.

Behandlingsschema: Baserat på befintliga data har imatinib visat sig vara effektivt och säkert när det

ges i dosen 600 mg/dag i kombination med kemoterapi i induktionsfas, konsoliderings- och

underhållsfas av kemoterapin (se avsnitt 5.1) hos vuxna patienter med nydiagnosticerad Ph+ ALL.

Längden på behandlingen med imatinib kan variera med valt behandlingsprogram men längre

exponering med imatinib har generellt gett bättre resultat.

För vuxna patienter med relapserande eller refraktär Ph+ ALL är monoterapi med imatinib vid dosen

600 mg/dag säker, effektiv och kan ges tills sjukdomsprogression uppstår.

Dosering vid Ph+ ALL hos barn

Doseringen hos barn bör baseras på kroppsytan (mg/m

). En dos på 340 mg/m

dagligen

rekommenderas för barn med Ph+ ALL (ska ej överskrida en total dos på 600 mg).

Dosering vid MDS/MPD

Den rekommenderade dosen Imatinib Teva B.V. är 400 mg dagligen för vuxna patienter med

MDS/MPD.

Behandlingstid: I den enda genomförda kliniska studien hittills, fortsatte behandlingen med imatinib

tills sjukdomen tilltog (se avsnitt 5.1). Vid tiden för analys var behandlingstiden i median 47 månader

(24 dagar - 60 månader).

Dosering vid HES/CEL

Den rekommenderade dosen Imatinib Teva B.V. är 100 mg dagligen för vuxna patienter med

HES/CEL.

Dosökning från 100 mg till 400 mg kan övervägas för dessa patienter i frånvaro av

läkemedelsbiverkningar om behandlingssvaret bedöms vara otillräckligt.

Behandling bör fortsätta så länge patienten har fortsatt nytta.

Dosering vid GIST

Den rekommenderade dosen Imatinib Teva B.V. är 400 mg dagligen för vuxna patienter med icke-

resekerbar och/eller metastaserande, malign GIST.

Det finns begränsade data på effekten av dosökning från 400 mg till 600 mg eller 800 mg hos patienter

som progredierar vid den lägre dosen (se avsnitt 5.1).

Behandlingstid: I kliniska studier med GIST-patienter fortsatte behandlingen med imatinib till

sjukdomsprogress. Vid tiden för analys var behandlingstiden i median 7 månader (7 dagar till 13

månader). Effekten av att stoppa behandlingen efter att ha uppnått ett svar har inte undersökts.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Rekommenderad dos Imatinib Teva B.V. är 400 mg dagligen för adjuvant behandling av vuxna

patienter efter resektion av GIST. Optimal behandlingstid är ännu inte fastställd. Behandlingstid i den

kliniska studie som denna indikation stödjer sig på var 36 månader (se avsnitt 5.1).

Dosering vid DFSP

Den rekommenderade dosen Imatinib Teva B.V. är 800 mg dagligen för vuxna patienter med DFSP.

Dosjustering för biverkningar

Icke-hematologiska biverkningar

Om svåra icke-hematologiska biverkningar uppträder under behandling med imatinib skall

behandlingen sättas ut till dess biverkningen har försvunnit. Efter detta kan behandlingen återupptas,

där lämplig dosstorlek avgörs efter biverkningens svårighetsgrad.

Om höjning i bilirubin > 3 gånger det institutionella övre normala gränsvärdet (IULN) eller i

levertransaminaser > 5 gånger IULN inträffar, skall man sätta ut imatinib tills bilirubinnivåerna

återgått till < 1,5 gånger IULN och transaminasnivåerna till < 2,5 gånger IULN. Behandling med

imatinib kan därefter fortsätta med en reducerad daglig dos. Hos vuxna skall dosen reduceras från

400 mg till 300 mg eller från 600 mg till 400 mg eller från 800 mg till 600 mg. Hos barn skall dosen

reduceras från 340 mg/m

/dag till 260 mg/m

/dag.

Hematologiska biverkningar

Dosreduktion eller utsättande av behandling rekommenderas vid svår neutropeni och trombocytopeni

enligt anvisningar i nedanstående tabell.

Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni:

HES/CEL (startdos

100 mg)

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

1. Sätt ut imatinib till dess ANC ≥ 1,5 x 10

och trombocyter ≥ 75 x 10

2. Återuppta behandling med tidigare imatinib-

dos (dvs. innan allvarlig biverkan).

MDS/MPD och GIST

(startdos 400 mg)

HES/CEL (vid dosen

400 mg)

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

1. Sätt ut imatinib till dess ANC ≥ 1,5 x 10

och trombocyter ≥ 75 x 10

2. Återuppta behandling med tidigare imatinib-

dos (dvs. innan allvarlig biverkan).

3. Om ANC återgår till < 1,0 x 10

/l och/eller

trombocyter < 50 x 10

/l, upprepa steg 1 och

återuppta imatinib i reducerad dos om 300 mg.

KML i kronisk fas hos

barn (vid dosen

340 mg/m

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

1. Sätt ut imatinib till dess ANC ≥ 1,5 x 10

och trombocyter ≥ 75 x 10

2. Återuppta behandling med tidigare imatinib-

dos (dvs. innan allvarlig biverkan).

3. Om ANC återgår till < 1,0 x 10

/l och/eller

trombocyter < 50 x 10

/l, upprepa steg 1 och

återuppta imatinib i reducerad dos om

260 mg/m

KML i blastkris och

Ph+ ALL (startdos

600 mg)

ANC < 0,5 x 10

och/eller

trombocyter < 10 x 10

1. Kontrollera om cytopenin är relaterad till

leukemi (märgaspirat eller biopsi).

2. Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk

imatinib-dosen till 400 mg.

3. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska

ytterligare till 300 mg.

4. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och

fortfarande inte har samband med leukemin,

avbryt imatinib-behandlingen tills dess ANC ≥

1 x 10

/l och trombocyter ≥ 20 x 10

/l, och

återuppta sedan behandlingen med 300 mg.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

KML i accelererad fas

och blastkris hos barn

(startdos 340 mg/m

ANC < 0,5 x 10

och/eller

trombocyter < 10 x 10

1. Kontrollera om cytopenin är relaterad till

leukemi (märgaspirat eller biopsi).

2. Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk

imatinib-dosen till 260 mg/m

3. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska

ytterligare till 200 mg/m

4. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och

fortfarande inte har samband med leukemin,

avbryt imatinib-behandlingen tills dess ANC ≥

1 x 10

/l och trombocyter ≥ 20 x 10

/l, och

återuppta sedan behandlingen med 200 mg/m

DFSP

(vid 800 mg)

ANC < 1,0 x 10

och/eller trombocyter

< 50 x 10

1. Sätt ut imatinib tills dess ANC ≥ 1,5 x 10

och trombocyter ≥ 75 x 10

2. Återuppta behandling med 600 mg imatinib.

3. Om ANC återgår till < 1,0 x 10

/l och/eller

trombocyter < 50 x 10

/l, upprepa steg 1 och

återuppta imatinib i reducerad dos om 400 mg.

ANC-värde = absolut antal neutrofiler

uppstår efter minst 1 månads behandling

Särskilda grupper

Barn:

Det finns ingen erfarenhet från barn under 2 år med KML och under 1 års ålder med Ph+ ALL

(se avsnitt 5.1). Det finns mycket begränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSP, GIST och

HES/CEL.

Säkerhet och effekt för imatinib för barn med MDS/MPD, DFSP, GIST och HES/CEL yngre än 18 år

har inte fastställts i kliniska studier. Tillgänglig publicerad information summeras i sektion 5.1 men

ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Leverinsufficiens:

Imatinib metaboliseras huvudsakligen i levern. Patienter med mild, måttlig eller

svår leverfunktionsrubbning skall få lägsta rekommenderade dos på 400 mg dagligen. Dosen kan

reduceras om den inte tolereras (se avsnitten 4.4, 4.8 och 5.2).

Klassificering av leverfunktionsrubbning:

Leverfunktionsrubbning

Leverfunktionstest

Mild

Totalbilirubin: = 1,5 ULN

ASAT: > ULN (kan vara normal eller < ULN om

totalbilirubin är > ULN)

Måttlig

Totalbilirubin: > 1,5-3,0 ULN

ASAT: oavsett värde

Svår

Totalbilirubin: > 3-10 ULN

ASAT: oavsett värde

ULN = det institutionella övre normala gränsvärdet

ASAT = aspartataminotransferas

Njurinsufficiens:

Patienter med nedsatt njurfunktion eller som går på dialys skall ges lägsta

rekommenderade dos om 400 mg/dag som startdos. Emellertid rekommenderas försiktighet hos dessa

patienter. Dosen kan minskas om den inte tolereras. Om dosen tolereras kan den ökas om effekten

uteblir (se avsnitten 4.4 och 5.2).

Äldre personer:

Imatinibs farmakokinetik har inte specifikt studerats hos äldre personer. Inga

betydande åldersrelaterade skillnader i farmakokinetik har noterats på vuxna patienter i kliniska

studier, som inkluderade mer än 20 % patienter i åldern 65 år och äldre. Inga särskilda

dosrekommendationer är nödvändiga för äldre personer.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

När imatinib ges tillsammans med andra läkemedel kan det finnas en risk för interaktioner.

Försiktighet bör iakttas vid intag av imatinib med proteashämmare, antimykotikum, vissa makrolider

(se avsnitt 4.5), CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt fönster (t.ex. ciklosporin, pimozid,

takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortesomib, docetaxel,

kinidin) eller warfarin och andra kumarinderivat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av imatinib och läkemedel som inducerar CYP3A4 (t.ex. dexametason, fenytoin,

karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller

Hypericum perforatum

, även känd som johannesört) kan

signifikant minska exponeringen för imatinib och därigenom öka risken för terapisvikt. Därför skall

samtidig användning av starka inducerare av CYP3A4 och imatinib undvikas (se avsnitt 4.5).

Hypotyreos

Kliniska fall av hypotyreos har rapporterats hos patienter som har genomgått tyreoidektomi och som

får substitutionsterapi med levotyroxin under behandlingen med imatinib (se avsnitt 4.5). Thyroid-

stimulerande hormon (TSH)-nivåerna skall följas upp noggrant hos dessa patienter.

Levertoxicitet

Imatinib metaboliseras huvudsakligen via levern och endast 13 % av utsöndringen sker genom

njurarna. Hos patienter med leverfunktionsrubbning (mild, måttlig eller svår) skall perifer blodstatus

och leverenzymer övervakas noggrant (se avsnitten 4.2, 4.8 och 5.2). Det skall noteras att GIST-

patienter kan ha levermetastaser, som kan leda till nedsatt leverfunktion.

Fall av leverskada, inklusive leversvikt och levernekros, har observerats vid behandling med imatinib.

När imatinib kombineras med kemoterapibehandlingar i högdos har en ökning av allvarliga

leverreaktioner upptäckts. Leverfunktion skall monitoreras noggrant i de fall då imatinib kombineras

med kemoterapibehandlingar som enligt vad man känner till också har samband med leverdysfunktion

(se avsnitten 4.5 och 4.8).

Vätskeretention

Svår vätskeretention (pleurautgjutning, ödem, lungödem, ascites, ytliga ödem) har rapporterats hos

ungefär 2,5 % av nydiagnostiserade KML-patienter som får behandling med imatinib. Patienterna

skall därför vägas regelbundet. Oväntat snabb viktuppgång skall utredas noggrant och adekvat

understödjande vård och terapeutiska åtgärder vidtas vid behov. Det var en ökad incidens av dessa

händelser i kliniska studier på äldre personer och hos de som tidigare haft hjärtsjukdom. Därför skall

man iaktta försiktighet hos patienter med nedsatt hjärtfunktion.

Patienter med hjärtsjukdomar

Patienter med hjärtsjukdomar, riskfaktorer för hjärtsvikt eller njursvikt i anamnesen skall monitoreras

noggrant och alla patienter med tecken eller symtom, som överensstämmer med hjärtsvikt eller

njursvikt skall utvärderas och behandlas.

Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med ockult infiltration av HES-celler i

hjärtmuskeln, har enstaka fall av kardiogen chock/vänster kammardysfunktion förknippats med

degranulering av HES-celler i samband med inledande av imatinibbehandling. Tillståndet

rapporterades vara reversibelt vid administrering av systemiska steroider, åtgärder för cirkulatorisk

support och temporärt uppehåll med imatinib. Eftersom hjärtbiverkningar rapporterats som ovanliga

med imatinib, skall en noggrann bedömning av nytta/riskförhållandet för imatinibbehandling

övervägas hos HES/CEL-populationen före behandlingens början.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar förenat med rearrangemang av PDGFR-genen skulle

kunna förknippas med höga eosinofil-nivåer. Utvärdering av en kardiologspecialist, utförande av

ekokardiogram och bestämmande av troponin i serum skall därför övervägas hos patienter med

HES/CEL och hos patienter med MDS/MPD i samband med höga eosinofil-nivåer innan imatinib ges.

Om någotdera är onormalt, skall uppföljning av en kardiologspecialist och profylaktisk användning av

systemiska steroider (1-2 mg/kg) i en eller två veckor tillsammans med imatinib övervägas vid

behandlingens början.

Gastrointestinala blödningar

I studien på patienter med icke-resekerbar och/eller metastaserande GIST rapporterades både

gastrointestinala och intratumorala blödningar (se avsnitt 4.8). Baserat på tillgängliga data har inga

predisponerande faktorer (t.ex. tumörstorlek, tumörplacering, koagulationsrubbningar) identifierats,

som visar att patienter med GIST löper en högre risk för någon av dessa blödningstyper. Eftersom

ökad kärlteckning och risk för blödning är en del av naturalförloppet vid GIST, skall standardmetoder

och procedurer tillämpas för monitorering och handhavande av blödningar hos alla patienter.

Dessutom har antrala kärlektasier (GAVE), en ovanlig orsak till gastrointestinal blödning, rapporterats

efter marknadsintroduktion hos patienter med KML, ALL och andra sjukdomar (se avsnitt 4.8). Vid

behov kan övervägas att avbryta behandlingen med Imatinib Teva.

Tumörlyssyndrom

På grund av en eventuell förekomst av tumörlyssyndrom (TLS) rekommenderas korrigering av

dehydrering, om klinisk signifikant, samt behandling av höga urinsyranivåer före insättning av

imatinib (se avsnitt 4.8).

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa

patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant

hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Imatinib Teva B.V. påbörjas.

Specialister på leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling

påbörjas hos patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom)

och vid patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som

behöver behandling med Imatinib Teva B.V. ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv

HBV-infektion under hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8).

Laboratorieundersökningar

Fullständig blodstatus skall kontrolleras regelbundet under behandling med imatinib. Imatinib har

förknippats med neutropeni eller trombocytopeni vid behandling av patienter med KML. Dessa

cytopenier är dock troligen förknippade med den behandlade sjukdomens olika stadier och är därför

vanligare hos patienter med KML i accelererad fas eller blastkris än hos patienter med KML i kronisk

fas. Behandling med imatinib kan avbrytas eller dosen reduceras enligt rekommendationer i

avsnitt 4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin, alkaliskt fosfatas) skall övervakas regelbundet hos patienter

som får behandling med imatinib.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion tycks plasmaexponeringen av imatinib vara högre än hos

patienter med normal njurfunktion, förmodligen beroende på förhöjd plasmanivå av surt alfa-1

glykoprotein (AGP), ett protein som binder imatinib, hos dessa patienter. Patienter med nedsatt

njurfunktion skall ges den lägsta startdosen. Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion skall

behandlas med försiktighet. Dosen kan minskas om den inte tolereras (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Långtidsbehandling med imatinib kan vara förknippad med en kliniskt signifikant försämring av

njurfunktionen. Njurfunktionen bör därför utvärderas före starten av imatinib-behandling och följas

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

noga under behandling, med särskild uppmärksamhet på patienter med riskfaktorer för nedsatt

njurfunktion. Om nedsatt njurfunktion observeras, bör lämplig hantering och behandling förskrivas i

enlighet med standardiserade behandlingsriktlinjer.

Pediatrisk population

Det har förekommit fallbeskrivningsrapporter om tillväxthämning hos barn och ungdomar i

förpuberteten som har fått imatinib. De långsiktiga effekterna på tillväxten hos barn vid långvarig

behandling med imatinib är okänd. Därför rekommenderas en noggrann monitorering av tillväxten hos

barn som behandlats med imatinib (se avsnitt 4.8).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aktiva substanser som kan

öka

plasmakoncentrationen av imatinib:

Substanser som hämmar aktiviteten av cytokrom P450-isoenzymet CYP3A4 (t.ex. proteashämmare

såsom indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;

antimykotikum inkluderande ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; vissa makrolider

såsom erytromycin, klaritromycin och telitromycin) kan minska metabolismen och öka

koncentrationen av imatinib. En signifikant ökning av exponeringen för imatinib noterades

(genomsnittligt C

och AUC av imatinib ökade med 26 % respektive 40 %) hos friska individer när

det gavs samtidigt med en enstaka dos ketokonazol (en CYP3A4-hämmare). Försiktighet skall iakttas

när imatinib ges samtidigt som CYP3A4-hämmare.

Aktiva substanser som kan

minska

plasmakoncentrationen av imatinib:

Substanser som inducerar CYP3A4-aktivitet (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,

fenobarbital, fosfenytoin, primidon eller

Hypericum perforatum

, även känd som johannesört) kan

signifikant minska exponeringen för imatinib och därigenom öka risken för terapisvikt. Förbehandling

med flera doser rifampicin, 600 mg dagligen, följt av en engångsdos imatinib om 400 mg, ledde till en

minskning av C

och AUC

(0-∞)

med åtminstone 54 % och 74 % av respektive värde utan behandling

med rifampicin. Liknande resultat har observerats hos patienter med maligna gliom som behandlades

med imatinib samtidigt som de använde enzyminducerande antiepileptiska läkemedel (EIAED) såsom

karbamazepin, oxkarbazepin och fenytoin. Plasma-AUC för imatinib minskade med 73 % i jämförelse

med patienter som inte stod på EIAED. Samtidig användning av rifampicin eller andra starka

inducerare av CYP3A4 och imatinib skall undvikas.

Aktiva substanser vars plasmakoncentration kan förändras av imatinib

Imatinib ökar genomsnittligt C

och AUC för simvastatin (CYP3A4-substrat) 2 respektive

3,5 gånger, vilket visar att CYP3A4 hämmas av imatinib. Av denna anledning rekommenderas

försiktighet när imatinib ges tillsammans med CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt intervall (t.ex.

ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin,

bortezomib, docetaxel och kinidin). Imatinib kan öka plasmakoncentrationen av andra läkemedel som

metaboliseras via CYP3A4 (t.ex. triazolbensodiazepiner, kalciumantagonister av dihydropyridintyp,

vissa HMG-CoA-reduktashämmare, dvs. statiner).

På grund av en känd ökad risk för blödningar i samband med användning av imatinib (t ex vid förlust

av blod), skall patienter som behöver antikoagulation erhålla lågmolekylärt eller standardheparin,

istället för kumarinderivat såsom warfarin.

Imatinib hämmar aktiviteten av cytokrom P450-isoenzymet CYP2D6

in vitro

vid koncentrationer

jämförbara med dem som påverkar CYP3A4-aktivitet. 400 mg imatinib givet två gånger dagligen hade

en hämmande effekt på CYP2D6-medierad metabolism av metoprolol, där C

och AUC för

metoprolol ökade med ungefär 23 % (90 % KI [1,16-1,30]). Dosjusteringar verkar inte vara

nödvändiga när imatinib ges tillsammans med substrat för CYP2D6, försiktighet rekommenderas

emellertid för substrat för CYP2D6 med ett snävt terapeutiskt fönster såsom metoprolol. Klinisk

övervakning bör övervägas för patienter som behandlas med metoprolol.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Imatinib inhiberar paracetamols O-glukuronidering

in vitro

med Ki-värde på 58,5 mikromol/l. Denna

inhibering har inte observerats

in vivo

vid administrering av imatinib 400 mg och paracetamol

1000 mg. Högre doser av imatinib och paracetamol har inte studerats.

Försiktighet skall därför iakttas när höga doser av imatinib och paracetamol används samtidigt.

Hos patienter som genomgått tyreoidektomi och som behandlas med levotyroxin, kan exponeringen av

levotyroxin i plasma minskas vid samtidig behandling med imatinib (se avsnitt 4.4). Försiktighet

rekommenderas därför. Emellertid, mekanismen för den observerade interaktionen är för närvarande

okänd.

Det finns klinisk erfarenhet av samtidig administrering av imatinib och kemoterapi (se avsnitt 5.1) hos

Ph+ ALL-patienter, men läkemedelsinteraktioner mellan imatinib- och kemoterapibehandlingar är inte

väl karakteriserade. Biverkningar hos imatinib, t.ex. levertoxicitet, benmärgssuppression eller andra,

kan öka och det har rapporterats att samtidigt användning av L-asparaginas skulle kunna vara

förknippad med ökad levertoxicitet (se avsnitt 4.8). Därför krävs särskild försiktighet vid användning

av imatinib i kombination.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall uppmanas å det bestämdaste att använda effektiv preventivmetod under

behandlingen.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från behandling av gravida kvinnor med imatinib. Efter

marknadsgodkännandet har det förekommit rapporter om spontana aborter och medfödda

missbildningar från kvinnor som har tagit imatinib. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska

effekter (se avsnitt 5.3). Risken för fostret är okänd. Imatinib skall användas under graviditet endast då

det är absolut nödvändigt. Om läkemedlet används under graviditet måste patienten informeras om

risken för fostret.

Amning

Det finns begränsad information om imatinibs distribution i människomjölk. Studier på två ammande

kvinnor visar att både imatinib och dess aktiva metabolit kan distribueras i människomjölk. Mjölk-

plasma-ration studerad i en enstaka patient bestämdes till 0,5 för imatinib och 0,9 for metaboliten,

vilket tyder på större distribution av metaboliten i mjölken. Med hänsyn taget till total koncentration

av imatinib och metabolit tillsammans och maximalt dygnsintag mjölk hos spädbarn skulle den totala

exponeringen förväntas vara låg (~10 % av en terapeutisk dos). Då effekt av exponering i låg dos på

ett spädbarn är okänd bör dock kvinnor som tar imatinib inte amma.

Fertilitet

I pre-kliniska studier, var fertilitet hos han- och honråttor ej påverkad (se avsnitt 5.3). Humana studier

på patienter som fått imatinib och effekten på fertilitet och gametogenes har inte utförts. Patienter som

är oroliga över sin fertilitet vid behandling med imatinib bör rådgöra med läkare.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienterna ska informeras om att de kan uppleva biverkningar som yrsel, dimsyn eller trötthet under

behandlingen med imatinib. Därför skall man uppmana till försiktighet vid bilkörning eller

användning av maskiner.

4.8

Biverkningar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Patienter med avancerade maligniteter kan ha flera andra symtom relaterade till grundsjukdomen, dess

progression och samtidig behandling med flera andra läkemedel vilket försvårar bedömningen av ett

eventuellt orsakssamband vid misstänkt biverkning.

Behandlingsavbrott på grund av läkemedelsrelaterade biverkningar i kliniska prövningar på KML

observerades hos 2,4 % av nyligen diagnostiserade patienter, 4 % av patienter i sen kronisk fas efter

att ha sviktat på interferonbehandling, 4 % av patienter i accelererad fas efter att ha sviktat på

interferonbehandling och 5 % av patienter i blastkris efter att ha sviktat på interferonbehandling. Vid

GIST avbröts användningen av studieläkemedlet på grund av läkemedelsrelaterade biverkningar hos

4 % av patienterna.

Biverkningarna var likartade vid alla indikationer, med två undantag. Det förekom mer

myelosuppression hos KML-patienterna än vid GIST, vilket troligen beror på den underliggande

sjukdomen. I studien på patienter med icke-resekerbar och/eller metastaserande GIST upplevde

7 (5 %) patienter GI-blödningar av Common Toxicity Criteria, CTC-nivå 3/4 (3 patienter),

intratumorala blödningar (3 patienter) eller båda (1 patient). Lokaliseringen av GI-tumörerna kan ha

varit ursprunget till GI-blödningarna (se avsnitt 4.4). Gastrointestinala och tumorala blödningar kan

vara allvarliga och i vissa fall dödliga. De vanligast förekommande (≥ 10 %) läkemedelsrelaterade

biverkningarna i båda fallen var lätt illamående, kräkning, diarré, buksmärta, trötthet, myalgi,

muskelkramper och hudutslag. Ytliga ödem var vanligt förekommande i alla studier och beskrevs i

första hand såsom periorbitala eller underbensödem. Dessa ödem var dock sällan allvarliga och kunde

behandlas med hjälp av diuretika och andra understödjande åtgärder eller genom minskning av

imatinib-dosen.

När imatinib kombinerades med kemoterapi i högdos på Ph+ ALL-patienter observerades övergående

levertoxicitet i form av förhöjning av transaminaser och hyperbilirubinemi.

Med hänsyn till den

begränsade säkerhetsdatabasen, så är de biverkningar som hittills rapporterats hos barn

överensstämmande med den kända säkerhetsprofilen hos vuxna patienter med Ph+ ALL.

Säkerhetsdatabasen för barn med Ph+ ALL är mycket begränsad, men inga nya säkerhetsproblem har

identifierats.

Olika biverkningar såsom pleurautgjutning, ascites, lungödem och snabb viktuppgång med eller utan

ytligt ödem kan sammantaget benämnas ”vätskeretention”. Dessa biverkningar kan vanligen hanteras

genom att tillfälligt hålla inne behandlingen med imatinib och ge diuretika och andra adekvata

understödjande åtgärder. I en del fall kan dock dessa biverkningar vara allvarliga eller livshotande och

ett flertal patienter med blastkris dog med en komplex klinisk bild av pleurautgjutning, hjärtsvikt och

njursvikt. Inga särskilda säkerhetsfynd noterades i kliniska prövningar på barn.

Biverkningar

Biverkningar som förekommer i mer än isolerade fall anges nedan, enligt organklass och frekvens.

Frekvenskategorierna definieras utifrån följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga

(≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta

(<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde i fallande frekvensordning.

Biverkningarna och deras frekvenser rapporteras i Tabell 1.

Tabell 1 Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngit,

pneumoni

, sinuit, celluliter, övre

luftvägsinfektion, influensa, urinvägsinfektion,

gastroenterit, sepsis

Sällsynta

Svampinfektion

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ingen känd frekvens:

Hepatit B-reaktivering*

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Sällsynta

Tumörlyssyndrom

Ingen känd frekvens

:

Tumörblödning/tumörnekros*

Immunsystemet

Ingen känd frekvens:

Anafylaktisk chock*

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Neutropeni, trombocytopeni, anemi

Vanliga

Pancytopeni, febril neutropeni

Mindre vanliga

Trombocytemi, lymfopeni, benmärgsdepression,

eosinofili, lymfadenopati

Sällsynta

Hemolytisk anemi

Metabolism och nutrition

Vanliga

Anorexi

Mindre vanliga

Hypokalemi, ökad aptit, hypofosfatemi, minskad

aptit, dehydrering, gikt, hyperurikemi,

hyperkalcemi, hyperglykemi, hyponatremi

Sällsynta

Hyperkalemi, hypomagnesemi

Psykiska störningar

Vanliga

Insomnia

Mindre vanliga

Depression, minskad libido, ångest

Sällsynta

Förvirring

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Yrsel, parestesi, smakstörning, hypestesi

Mindre vanliga

Migrän, somnolens, synkope, perifer neuropati,

nedsatt minnesförmåga, ischiassmärta, restless

legs syndrom, tremor, hjärnblödning

Sällsynta

Ökat intrakraniellt tryck, kramper, optikusneurit

Ingen känd frekvens:

Cerebralt ödem*

Ögon

Vanliga

Ögonlocksödem, ökat tårflöde,

bindhinneblödning, konjunktivit, torra ögon,

dimsyn

Mindre vanliga

Ögonirritation, ögonsmärta, orbitalt ödem, skleral

blödning, näthinneblödning, blefarit,

makulaödem

Sällsynta

Katarakt, glaukom, papillödem

Ingen känd frekvens:

Blödning i glaskroppen*

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Yrsel, tinnitus, nedsatt hörsel

Hjärtat

Mindre vanliga

Palpitationer, takykardi, kronisk hjärtsvikt

lungödem

Sällsynta

Arrytmi, förmaksflimmer, hjärtstillestånd,

hjärtinfarkt, angina pectoris, perikardiell

utgjutning

Ingen känd frekvens:

Perikardit*, hjärtsäckstamponad*

Blodkärl

4

Vanliga

Rodnad, blödningar

Mindre vanliga

Hypertoni, hematom, subduralhematom, perifer

kyla, hypotoni, Raynauds fenomen

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ingen känd frekvens:

Trombos/embolism*

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Dyspné, epistaxis, hosta

Mindre vanliga

Pleurautgjutning

, faryngolaryngeal smärta,

faryngit

Sällsynta

Pleurasmärta, lungfibros, pulmonell hypertoni,

lungblödning

Ingen känd frekvens:

Akut respiratorisk svikt

*, interstitiell

lungsjukdom*

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående, diarré, kräkningar, dyspepsi,

buksmärta

Vanliga

Flatulens, utspänd buk, gastroesofageal reflux,

förstoppning, muntorrhet, gastrit

Mindre vanliga

Stomatit, sår i munnen, gastrointestinal

blödning

, rapning, melena, esofagit, ascites,

magsår, hematemes, keilit, dysfagi, pankreatit

Sällsynta

Kolit, ileus, inflammatorisk tarmsjukdom

Ingen känd frekvens:

Ileus/tarmobstruktion*, gastrointestinal

perforation*, divertikulit*, antrala kärlektasier

(GAVE)*

Lever och gallvägar

Vanliga

Förhöjda leverenzymvärden

Mindre vanliga

Hyperbilirubinemi, hepatit, gulsot

Sällsynta

Leversvikt

, levernekros

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Periorbitalt ödem, dermatit/eksem/utslag

Vanliga

Klåda, ansiktsödem, torr hud, erytem, alopeci,

nattliga svettningar, ljuskänslighetsreaktion

Mindre vanliga

Pustulöst utslag, kontusion, ökad svettning,

urtikaria, ekkymos, ökad tendens till blåmärken,

hypotrikos, hypopigmentering av huden,

exfoliativ dermatit, spruckna naglar, follikulit,

petekier, psoriasis, purpura, hyperpigmentering

av huden, bullöst utslag

Sällsynta

Akut febril neutrofil dermatos (Sweet’s

syndrom), missfärgning av naglar, angioödem,

vesikulärutslag, erythema multiforme,

leukocytoklastisk vaskulit, Stevens-Johnsons

syndrom, akut generaliserad exantematös

pustulos (AGEP)

Ingen känd frekvens:

Palmar-plantar erytrodysestesi syndrom*,

likenoid keratos*, lichen planus*, toxisk

epidermal nekrolys*, läkemedelsrelaterade utslag

med eosinofili och systemiska symtom

(DRESS)*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

Muskelspasm och kramper, muskel- och

skelettsmärta inklusive myalgi

, ledvärk,

skelettsmärta

Vanliga

Ledsvullnad

Mindre vanliga

Stelhet i leder och muskler

Sällsynta

Muskelsvaghet, artrit, rabdomyolys/myopati

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ingen känd frekvens:

Avaskulär nekros/höftnekros*, tillväxthämning

hos barn*

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Njursmärta, hematuri, akut njursvikt, ökad

frekvens urintömningar

Ingen känd frekvens:

Kronisk njursvikt

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Gynekomasti, erektil dysfunktion, menorragi,

oregelbunden menstruation, sexuell dysfunktion,

ömma bröstvårtor, bröstförstoring, skrotumödem

Sällsynta

Blödning i gulkropp/blödande ovarialcysta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Vätskeretention och ödem, trötthet

Vanliga

Svaghet, pyrexi, anasarka, rysningar, stelhet

Mindre vanliga

Bröstsmärta, allmän sjukdomskänsla

Undersökningar

Mycket vanliga

Viktökning

Vanliga

Viktnedgång

Mindre vanliga

Ökning av kreatinin i blod, ökning av

kreatininfosfokinas i blod, ökning av

laktatdehydrogenas i blod, ökning av alkaliskt

fosfatas i blod

Sällsynta

Ökning av amylas i blod

Dessa typer av biverkningar har framförallt rapporterats baserat på erfarenhet efter

introduktionen av imatinib på marknaden. Detta inkluderar spontana fallrapporter samt

allvarliga oönskade händelser i pågående studier, expanded access program, kliniska

farmakologiska studier och forskningsstudier på icke godkända indikationer. Eftersom dessa

biverkningar har rapporterats från en population av okänd storlek har det inte alltid varit möjligt

att fastställa deras frekvens eller etablera kausalsamband med imatinibbehandlingen.

Pneumoni rapporterades oftast hos patienter med transformerad KML och hos patienter med

GIST.

Huvudvärk var vanligast hos patienter med GIST.

Beräknat på patientår var hjärtbiverkningar inklusive kronisk hjärtsvikt vanligare hos patienter

med transformerad KML än hos patienter med kronisk KML.

Rodnad var vanligast hos patienter med GIST och blödningar (hematom, hemorragi) var

vanligast hos patienter med GIST och med transformerad KML (KML-AP och KML-BC).

Pleurautgjutning rapporterades oftare för patienter med GIST eller transformerad KML (KML-

AP och KML-BC) än för patienter med kronisk KML.

Buksmärta och gastrointestinal blödning sågs oftare hos patienter med GIST.

Ett antal dödsfall i leversvikt och levernekros har rapporterats.

Muskel- och skelettsmärta under behandling eller efter avslutad behandling med imatinib har

observerats efter marknadsintroduktion

Muskel- och skelettsmärta och besläktade biverkningar sågs oftare hos patienter med KML än

hos patienter med GIST.

Fall med dödlig utgång har rapporterats hos patienter med framskriden sjukdom, allvarliga

infektioner, kraftig neutropeni och andra allvarliga samtidiga sjukdomar.

Avvikelser i laboratorieundersökningar

Hematologi

I KML har cytopenier, särskilt neutropeni och trombocytopeni, varit ett genomgående fynd i alla

studier och frekvensen tycks öka vid höga doser ≥ 750 mg (fas I-studie). Dock var förekomst av

cytopeni klart beroende av sjukdomens stadium. Förekomsten av neutropeni av grad 3 eller 4

(ANC < 1,0 x 10

/l) och trombocytopeni (trombocytnivåer < 50 x 10

/l) var 4 till 6 gånger högre vid

blastkris och i accelererad fas (59–64 % respektive 44–63 % för neutropeni och trombocytopeni) än

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

hos patienter med nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas (16,7 % neutropeni och 8,9 %

trombocytopeni). Hos patienter med nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas observerades

neutropeni av grad 4 (ANC < 0,5 x 10

/l) och trombocytopeni (trombocyter < 10 x 10

/l) hos 3,6 %

respektive < 1 % av patienterna. Mediandurationen av de neutropena och trombocytopena episoderna

var vanligtvis 2 till 3 veckor respektive 3 till 4 veckor. Dessa händelser kan vanligen åtgärdas med

antingen dosminskning eller uppehåll av imatinib-behandlingen. Endast i sällsynta fall kan det krävas

permanent behandlingsavbrott. Hos barn med KML observerades de mest frekventa toxiciteterna vara

grad 3- eller grad 4-cytopenier innefattande neutropenier, trombocytopenier och anemier. Dessa

uppträder i allmänhet inom de första behandlingsmånaderna.

I studien på patienter med icke-resekerbar och/eller metastaserande GIST rapporterades anemier av

grad 3 och 4 hos 5,4 % respektive 0,7 % av patienterna. Detta kan ha varit relaterat till gastrointestinal

eller intra-tumoral blödning hos åtminstone några av dessa patienter. Neutropenier av grad 3 och 4

sågs hos 7,5 % respektive 2,7 % av patienterna och trombocytopeni av grad 3 hos 0,7 % av

patienterna. Ingen patient utvecklade trombocytopeni av grad 4. Minskningen i vita blodkroppar

(WBC) och antal neutrofiler uppstod huvudsakligen under de första sex veckorna av behandlingen och

med relativt stabila värden därefter.

Biokemi

Kraftig förhöjning av transaminaser (< 5 %) eller bilirubin (< 1 %) sågs hos KML-patienterna och

kunde vanligen åtgärdas genom dosreduktion eller behandlingsuppehåll (mediandurationen av dessa

episoder var ungefär en vecka). Behandlingen avbröts permanent på grund av avvikande värden på

leverprover hos mindre än 1 % av KML-patienterna. Hos GIST-patienter (studie B2222), observerades

6,8 % ALAT(alaninaminotransferas)-förhöjningar av grad 3 eller 4 och 4,8 %

ASAT(aspartataminotransferas)-förhöjningar av grad 3 eller 4. Förhöjning av bilirubin var under 3 %.

Det har förekommit fall av cytolytisk och kolestatisk hepatit och leversvikt, som i något fall var

dödligt, inklusive en patient behandlad med högdos paracetamol.

Beskrivning av valda biverkningar

Hepatit B-reaktivering

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut

leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se avsnitt

4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Erfarenhet av doser högre än rekommenderad terapeutisk dos är begränsad. Enstaka fall av överdos

med imatinib har rapporterats spontant och i litteraturen. I händelse av överdos ska patienten

observeras och lämplig symptomatisk behandling ges. I allmännhet rapporterades utgången av dessa

fall som “förbättring” eller “återställd”. Händelser som har rapporterats vid olika dosintervall är

följande:

Vuxen population

1200 mg till 1600 mg (duration varierande mellan 1 till 10 dagar): Illamående, kräkningar, diarré,

utslag, hudrodnad, ödem, svullnad, trötthet, muskelkramper, trombocytopeni, pancytopeni, buksmärta,

huvudvärk, minskad aptit.

1800 mg till 3200 mg (upp till 3200 mg dagligen i 6 dagar): Svaghet, myalgi, ökat kreatinfosfokinas,

ökat bilirubin, magtarmsmärta.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6400 mg (singeldos): Ett fall rapporterat i litteraturen om en patient som fick illamående, kräkningar,

buksmärta, pyrexi, ansiktssvullnad, minskat antal neutrofiler, förhöjda transaminaser.

8 g till 10 g (singeldos): Kräkningar och mag-tarmsmärta har rapporterats.

Pediatrisk population

En 3-årig pojke exponerad för en singeldos på 400 mg fick kräkningar, diarré och anorexi och en

annan 3-årig pojke exponerad för en singeldos på 980 mg fick minskat antal vita blodkroppar och

diarré.

I händelse av överdos skall patienten observeras och adekvat understödjande behandling ges.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE01

Verkningsmekanism

Imatinib är en lågmolekylär protein-tyrosinkinashämmare med kraftigt hämmande effekt på aktiviteten

hos Bcr-Abl-tyrosinkinas (tyrosinekinase [TK]) samt flera TK-receptorer: KIT,

stamcellsfaktorreceptorn (stem cell factor receptor [SCF-R]) som kodas av c-Kit protoonkogenen,

discoidin domain receptorerna 1 och 2 (DDR1 och DDR2), kolonistimulerande kofaktorreceptorn

(colony stimulating factor receptor [CSF]-1R) och de trombocytrelaterad tillväxtfaktorreceptorerna

alfa och beta (platelet-derived growth factor receptors alpha and beta [PDGFR-alpha and PDGFR-

beta]). Imatinib kan också hämma cellulära händelser som är medierade via aktivering av dessa

receptorkinaser.

Farmakodynamisk effekt

Imatinib är en protein-tyrosinkinashämmare med kraftigt hämmande effekt på Bcr-Abl-tyrosinkinas

in vitro

, på cellulär nivå och

in vivo

. Substansen hämmar proliferation selektivt och inducerar apoptos

hos såväl Bcr-Abl-positiva cellinjer som hos färska leukemiska celler från patienter med

Philadelphiakromosom-positiv KML och akut lymfoblastleukemi (ALL).

In vivo

uppvisar ämnet anti-tumöraktivitet givet som enda agens i djurmodeller med Bcr-Abl-positiva

tumörceller.

Imatinib är också en hämmare av receptor-tyrosinkinaserna för trombocytrelaterad tillväxtfaktor

(platelet-derived growth factor, PDGF), PDGF-R och stamcellsfaktor (SCF), c-Kit och hämmar

PDGF- och SCF-medierade cellhändelser. Imatinib hämmar proliferationen in vitro och inducerar

apoptos i gastrointestinala stromacellstumörer (GIST), som uttrycker en aktiverande kit-mutation.

Uppkommen aktivering av PDGF-receptorn eller Abl protein-tyrosinkinaserna som en konsekvens av

fusion med diverse partnerproteiner eller uppkommen produktion av PDGF har satts i samband med

patogenesen av MDS/MPD, HES/CEL och DFSP. Imatinib inhiberar signalering och proliferation av

celler som drivs av oreglerad PDGFR och Abl kinas-aktivitet.

Kliniska studier vid kronisk myeloisk leukemi

Effekten av imatinib baseras på det sammantagna hematologiska och cytogenetiska svaret samt på

progressionsfri överlevnad. Det finns inga kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta, såsom

förbättring av sjukdomsrelaterade symtom eller ökad överlevnad.

En stor, internationell, öppen, icke-kontrollerad fas II-studie har genomförts på patienter med

Philadelphiakromosom-positiv (Ph+)-KML i blastkrisfas av sjukdomen. Dessutom har barn behandlats

i två fas I-studier och en fas II-studie.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I samtliga kliniska studier var 38-40 % av patienterna ≥ 60 år gamla och 10-12 % av patienterna var

≥ 70 år gamla.

Myeloisk blastkris: 260 patienter med myeloisk blastkris inkluderades. 95 (37 %) hade tidigare fått

kemoterapi för behandling av antingen accelererad fas eller blastkris (”förbehandlade patienter”),

medan 165 (63 %) inte hade fått detta (”obehandlade patienter”). De första 37 patienterna inledde

behandlingen med en dos om 400 mg varefter protokollet ändrades för att medge högre dosering och

de återstående 223 patienterna började med 600 mg.

Den primära effektvariabeln var graden av hematologiskt svar, rapporterat antingen som fullständigt

hematologisk remission, inga tecken till leukemi (dvs. clearance av blaster från benmärg och blodet,

men utan en fullständig perifer återhämtning av blodet som vid fullständigt respons), eller återgång till

KML i kronisk fas. I denna studie uppvisade 31 % av patienterna ett hematologiskt svar (36 % hos

tidigare obehandlade patienter och 22 % hos tidigare behandlade patienter). Svarsfrekvensen var också

högre hos patienter som behandlades med 600 mg (33 %) än hos patienter som fick 400 mg (16 %,

p=0,0220). Den aktuella uppskattningen av medianöverlevnad för tidigare obehandlade och

behandlade patienter är 7,7 respektive 4,7 månader.

Lymfoid blastkris:

ett begränsat antal patienter rekryterades i fas I-studier (n=10). Det hematologiska

svaret var 70 % med en duration på 2-3 månader.

Tabell 2 Behandlingssvar i KML-studier på vuxna

Studie 0102 - 38-månaders data

Myeloisk blastkris

(n=260)

% av patienter (KI

Hematologiskt svar

1

31 % (25,2–36,8)

Fullständigt hematologiskt svar (FHS)

Inga tecken till leukemi (ITL)

Återgång till kronisk fas (ÅTK)

18 %

Betydande cytogenetiskt svar

2

15 % (11,2–20,4)

Fullständigt

(Bekräftat

) [95% KI]

(2 %) [0,6–4,4]

Partiellt

1

Hematologiska svarskriterier (alla svar skall bekräftas efter ≥

4 veckor)

:

FHS: Studie 0102 [ANC

1,5 x 10

/l, trombocyter

100 x 10

/l, inga blaster i blodet,

benmärgsblaster < 5 % och ingen extramedullär sjukdom]

ITL Samma kriterier som för FHS men ANC

1 x 10

/l och trombocyter

20 x 10

ÅTK < 15 % blaster i benmärg och perifert blod, < 30 % blaster + promyelocyter i benmärg och

perifert blod, < 20 % basofiler i perifert blod, ingen extramedullär sjukdom förutom mjälte

och lever.

2

Kriterier för cytogenetiskt svar

:

Ett betydande svar innefattar både fullständigt och partiellt svar: Fullständigt (0% Ph+ metafaser),

partiellt (1-35 %).

Fullständigt cytogenetiskt svar bekräftat genom en andra cytogenetisk utvärdering av benmärgen

utförd åtminstone en månad efter den ursprungliga benmärgsstudien.

Pediatriska patienter:

Totalt 26 pediatriska patienter < 18 års ålder, med endera KML i kronisk fas

(n=11) eller KML i blastkris eller (Ph+)-akuta leukemier (n=15) rekryterades till en gradvis dosökande

fas I-prövning. Detta var en population av tungt förbehandlade patienter, eftersom 46 % hade tidigare

genomgått en benmärgstransplantation, BMT och 73 % kombinationskemoterapi. Patienterna

behandlades med doser av imatinib om 260 mg/m2/dag (n=5), 340 mg/m2/dag (n=9), 440 mg/m2/dag

(n=7) och 570 mg/m2/dag (n=5). Av 9 patienter med KML i kronisk fas och tillgängliga cytogenetiska

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

data, uppnådde 4 (44 %) respektive 3 (33 %) ett fullständigt respektive partiellt cytogenetiskt svar,

med ett behandlingssvar av BCyS på 77 %.

Totalt 51 barn med nyligen diagnosticerad och obehandlad KML i kronisk fas har enrollerats i en

öppen, multicenter, enkelarmad fas II-studie. Patienter behandlades med imatinib om 340 mg/m2/dag,

utan avbrott i frånvaro av dosbegränsande toxicitet. Imatinib-behandling inducerar ett snabbt svar hos

nyligen diagnosticerade barn med KML med ett FHS om 78 % efter 8 veckors behandling. Den höga

graden av FHS åtföljs av utveckling av ett fullständigt cytogenetiskt svar (FCyS) om 65 % vilket är

jämförbart med resultaten som observerats hos vuxna. Dessutom observerades ett partiellt

cytogenetiskt svar (PCyS) hos 16 % för ett BCyS om 81 %. Majoriteten av patienterna som nådde ett

FCyS utvecklade FCyS mellan månaderna 3 och 10 med en mediantid till svar baserat på Kaplan-

Meier-estimat på 5,6 månader.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

imatinib för alla grupper av den pediatriska populationen för Philadelphiakromosom- (bcr-abl

translokation)-positiv kronisk myeloisk leukemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt

4.2).

Kliniska studier vid Ph+ ALL

Nydiagnostiserade Ph+ ALL:

I en kontrollerad studie (ADE10) på induktion av imatinib kontra

kemoterapi på 55 nydiagnostiserade patienter som var 55 år och äldre, inducerade imatinib, använt

som monoterapi, fullständigt hematologiskt svar i väsentligt högre grad än kemoterapi (96,3 % kontra

50 %; p=0,0001). När räddningsbehandling med imatinib administrerades på patienter som inte

svarade på, alternativt svarade dåligt på kemoterapi, ledde detta till att 9 (81,8 %) av 11 patienter

uppnådde fullständigt hematologiskt svar. Denna kliniska effekt sammankopplades med högre

reduktion av bcr-abl-transkript hos de patienter som behandlats med imatinib än för kemoterapiarmen

efter 2 veckors behandling (p=0,02). Samtliga patienter fick imatinib och konsolideringskemoterapi

(se Tabell 3) efter induktion och nivåerna av bcr-abl-transkript var identiska för de två armarna vid

8 veckor. Som förväntat på grund av studiens utformning, observerades ingen skillnad i

remissionsduration eller sjukdomsfri och total överlevnad, trots att patienter med fullständigt

molekylärt svar och fortsatt minimal resterande sjukdom, hade bättre utfall både när det gäller

remissionsduration (p=0,01) och sjukdomsfri överlevnad (p=0,02).

Resultaten som observerades i en population på 211 nydiagnostiserade Ph+ ALL-patienter i fyra

okontrollerade kliniska studier (AAU02, ADE04, AJP01 och AUS01) stämmer överens med resultaten

som beskrivs ovan. Imatinib kombinerat med kemoterapiinduktion (se Tabell 3) ledde till en frekvens

på 93 % för fullständigt hematologiskt svar (147 av 158 utvärderbara patienter) och 90 % för

betydande cytogenetiskt svar (19 av 21 utvärderbara patienter). Frekvensen var 48 % för fullständigt

molekylärt svar (49 av 102 utvärderbara patienter). Sjukdomsfri överlevnad (SFÖ) och total

överlevnad (TÖ) överskred konstant 1 år och var större än historiska kontroller (SFÖ p<0,001; TÖ

p<0,0001) i två studier (AJP01 och AUS01).

Tabell 3. Kemoterapi-behandling i kombination med imatinib

Studie ADE10

Förberedande fas

DEX 10 mg/m

oralt, dag 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., dag 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratekalt, dag 1

Remissionsinduktion

DEX 10 mg/m

oralt, dag 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;

IDA 8 mg/m

i.v. (0.5 tim), dag 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m

i.v.(1 tim) dag 1;

Ara-C 60 mg/m

i.v., dag 22-25, 29-32

Konsoliderings-

behandling I, III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 tim), dag 1, 15;

6-MP 25 mg/m

oralt, dag 1-20

Konsoliderings-

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 tim), dag 1-5;

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

behandling II, IV

VM26 60 mg/m

i.v. (1 tim), dag 1-5

Studie AAU02

Induktionsbehandling

de novo

Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m

i.v., dag 1-3, 15-16;

VCR 2 mg total dos i.v., dag 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m

i.v., dag 1, 8;

Prednison 60 mg/m

oralt, dag 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m

oralt, dag 1-28;

MTX 15 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22;

Metylprednisolon 40 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22

Konsolidering

de novo

Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m

/12 h i.v.(3 tim), dag 1-4;

Mitoxantron 10 mg/m

i.v. dag 3-5;

MTX 15 mg intratekalt, dag 1;

Metylprednisolon 40 mg intratekalt, dag 1

Studie ADE04

Förberedande fas

DEX 10 mg/m

oralt, dag 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., dag 3-5;

MTX 15 mg intratekalt, dag 1

Induktionsbehandling I

DEX 10 mg/m

oralt, dag 1-5;

VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20;

Daunorubicin 45 mg/m

i.v., dag 6-7, 13-14

Induktionsbehandling II

CP 1 g/m

i.v. (1 tim), dag 26, 46;

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 tim), dag 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

oralt, dag 26-46

Konsoliderings-

behandling

DEX 10 mg/m

oralt, dag 1-5;

Vindesin 3 mg/m

i.v., dag 1;

MTX 1,5 g/m

i.v. (24 tim), dag 1;

Etoposid 250 mg/m

i.v. (1 tim) dag 4-5;

Ara-C 2x 2 g/m

i.v. (3 tim, q 12 tim), dag 5

Studie AJP01

Induktionsbehandling

CP 1,2 g/m

i.v. (3 tim), dag 1;

Daunorubicin 60 mg/m

i.v. (1 tim), dag 1-3;

Vinkristin 1,3 mg/m

i.v., dag 1, 8, 15, 21;

Prednisolon 60 mg/m

/dag oral

Konsoliderings-

behandling

Alternerande kemoterapibehandling: högdos kemoterapi med MTX 1 g/m

i.v. (24 tim), dag 1, och Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 tim), dag 2-3, i 4 cykler

Underhållsbehandling

VCR 1,3 g/m

i.v., dag 1;

Prednisolon 60 mg/m

oralt, dag 1-5

Studie AUS01

Induktions-

konsoliderings-

behandling

Hyper-CVAD-kur: CP 300 mg/m

i.v. (3 tim, q 12 tim), dag 1-3;

Vinkristin 2 mg i.v., dag 4, 11;

Doxorubicin 50 mg/m

i.v. (24 tim), dag 4;

DEX 40 mg/dag på dag 1-4 and 11-14; omväxlande med MTX 1 g/m

i.v.

(24 tim), dag 1, Ara-C 1 g/m

i.v. (2 tim, q 12 tim), dag 2-3 (totalt 8 kurer)

Underhållsbehandling

VCR 2 mg i.v. månatligen i 13 månader;

Prednisolon 200 mg oral, 5 dagar per månad i 13 månader

Samtliga behandlingskurer inkluderar administrering av steroider för CNS-profylax.

Ara-C: cytosinarabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametason; MTX: metotrexat;

6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenös

Pediatriska patienter

: I studie I2301 inkluderades totalt 93 barn, ungdomar och unga patienter (från 1

till 22 års ålder) med Ph+ ALL i en öppen, multicenter, sekventiell kohort, icke randomiserad fas III-

studie, och behandlades med imatinib (340 mg/m

/dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter

induktionsbehandling. Imatinib administrerades intermittent i kohort 1-5, med en ökande

behandlingslängd och en tidigare start med imatinib från kohort till kohort; kohort 1 fick den lägsta

intensiteten och kohort 5 fick den högsta intensiteten av imatinib (längst behandlingslängd i dagar med

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

en kontinuerlig daglig imatinib dosering under de första kemoterapibehandlingarna). En kontinuerlig

daglig exponering av imatinib tidigt under behandlingen i kombination med kemoterapi i kohort 5

patienter (n=50) förbättrade den 4-årliga händelsefria överlevnaden (EFS) jämfört med historiska

kontroller (n=120), som fick standard kemoterapi utan imatinib (69,6 % mot 31,6 % respektive). Den

uppskattade 4-årliga totala överlevnaden i kohort 5-patienter var 83,6 % jämfört med 44,8 % i

historiska kontroller. 20 av de 50 (40 %) patienterna i kohort 5 fick haematopoetisk

stamcellstransplantation.

Tabell 4

Kemoterapi-behandling i kombination med imatinib i studie I2301

Konsolideringsblock 1

(3 veckor)

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 1-5

Ifosfamid (1,8 g/m

/dag, IV): dagar 1-5

MESNA (360 mg/m

/dos q3tim, x 8 doser/dag, IV): dagar 1-5

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 6-15 eller tills ANC > 1500 efter nadir

IT Metotrexat (åldersjusterad): dag 1 ENBART

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 8, 15

Konsolideringsblock 2

(3 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x

6 doser)iii: dagar 2 och 3

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 1

ARA-C (3 g/m

/dos q 12 tim x 4, IV): dagar 2 och 3

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 4-13 eller tills ANC > 1500 efter nadir

Reinduktionsblock 1

(3 veckor)

VCR (1,5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 8, och 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, IV): dagar 1 och 2

CPM (250 mg/m

/dos q12tim x 4 doser, IV): dagar 3 och 4

PEG-ASP (2500 IE/m

, IM): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1500 efter nadir

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21

Intensifieringsblock 1

(9 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x

6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1500 efter nadir

ARA-C (3 g/m

, q12tim, IV): dagar 43, 44

L-ASP (6000 IE/m

, IM): dag 44

Reinduktionsblock 2

(3 veckor)

VCR (1,5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 8 och 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, IV): dagar 1 och 2

CPM (250 mg/m

/dos q12tim x 4 doser, iv): dagar 3 och 4

PEG-ASP (2500 IE/m

, IM): dagar 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1500 efter nadir

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21

Intensifieringsblock 2

(9 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x

6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1500 efter nadir

ARA-C (3 g/m

, q12tim, IV): dagar 43, 44

L-ASP (6000 IE/m

, IM): dag 44

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Underhållsbehandling

(8-veckors cykler)

Cykler 1–4

MTX (5 g/m

över 24 timmar, IV): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x 6

doser)iii: dagar 2 och 3

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1, 29

VCR (1,5 mg/m

, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 8-28

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m

, IV): dagar 29-33

CPM (300 mg/m

, IV): dagar 29-33

MESNA IV dagar 29-33

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 34-43

Underhållsbehandling

(8-veckors cykler)

Cykel 5

Kraniell bestrålning (Block 5 enbart)

12 Gy i 8 fraktioner för alla patienter som är CNS1 och CNS2 vid diagnos

18 Gy i 10 fraktioner för patienter som är CNS3 vid diagnos

VCR (1,5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 11-56 (Avvakta med 6-MP under de 6-

10 dagar av kraniell bestrålning som startar på dag 1 av Cykel 5. Starta 6-MP

på första dagen efter fullföljd kraniell bestrålning.)

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Underhållsbehandling

(8-veckors cykler)

Cykler 6-12

VCR (1,5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 1-56

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = etoposid, MTX = metotrexat, IV =

intravenös, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramuskulär, ARA-C = cytarabin, CPM

= cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexametason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-

merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginas, PEG-ASP = PEG asparaginas, MESNA= 2-

merkaptoetansulfonatnatrium, iii= eller tills MTX nivå är < 0,1 µM, q6tim = var 6:e timme, Gy= Gray

Studie AIT07 var en multicenter, öppen, randomiserad, fas II/III studie som inkluderade 128 patienter

(1 till < 18 år) som behandlats med imatinib i kombination med kemoterapi. Säkerhetsdata från denna

studie förefaller vara i enlighet med säkerhetsprofilen för imatinib hos Ph+ ALL patienter.

Recidiverande/refraktära Ph+ ALL:

När imatinib användes som monoterapi för patienter med

recidiverande/refraktär Ph+ ALL, ledde det till en frekvens på 30 % för hematologiskt svar (9 %

fullständig) och en frekvens på 23 % för betydande cytogenetiskt svar för 53 av de 411 patienter som

var utvärderbara för svar. (Obs! Av de 411 patienterna behandlades 353 i ett utvidgat accessprogram

utan insamlande av primära svarsdata). Mediantiden till progression i den totala populationen på

411 patienter med recidiverande/refraktär Ph+ ALL varierade mellan 2,6 och 3,1 månader.

Mediantiden för totalöverlevnad var mellan 4,9 och 9 månader för de 401 utvärderbara patienterna.

Data var likartade vid återanalys av enbart patienter vid ålder 55 år eller äldre.

Kliniska studier vid MDS/MPD

Erfarenhet med imatinib vid denna indikation är mycket begränsad och baseras på hematologiska och

cytogenetiska svarsfrekvenser. Det finns inga kontrollerade studier som uppvisar en klinisk nytta eller

ökad överlevnad. En öppen multicenter-, fas-II, klinisk studie (studie B2225) utfördes där imatinib

testades på olika populationer av patienter med livshotande sjukdomar sammankopplade med Abl-,

Kit- eller PDGFR-proteintyrosinkinaser. Denna studie inkluderade 7 patienter med MDS/MPD, som

behandlades med imatinib 400 mg dagligen. Tre patienter uppvisade ett fullständigt hematologiskt

svar (FHS) och en patient hade ett partiellt hematologiskt svar (PHS). Vid tiden för originalanalysen

utvecklade tre av fyra patienter med klarlagt rearrangemang av PDGFR-genen ett hematologiskt svar

(2 FHS och 1 PHS). Åldern på dessa patienter varierade från 20 till 72 år.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

En observationell registerstudie (L2401) genomfördes för att samla in långsiktiga data om säkerhet

och effekt hos patienter med myeloproliferativa neoplasier med rearrangemang av PDGFR- β som

behandlades med imatinib. De 23 patienter som ingick i detta register fick imatinib i en daglig dos om

264 mg i median (intervall: 100 till 400 mg) under en medianduration om 7,2 år (intervall 0,1 till

12,7 år). På grund av registrets observationella karaktär fanns hematologiska, cytogenetiska och

molekylära data tillgängliga för 22, 9 respektive 17 av de 23 patienter som inkluderats. Vid

konservativt antagande att patienter där data saknades inte svarat på behandlingen observerades FHS

hos 20 av 23 (87 %) patienter, FCyS hos 9 av 23 (39,1 %) patienter respektive molekylärt svar hos 11

av 23 (47,8 %) patienter. Beräknat utifrån patienter med minst en giltig utvärdering var

svarsfrekvensen för FHS, FCyS och molekylärt svar 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) respektive 11/17

(64,7 %).

Ytterligare 24 patienter med MDS/MPD rapporterades i 13 publikationer. 21 patienter behandlades

med 400 mg imatinib dagligen, medan de 3 andra patienterna erhöll lägre doser. Hos elva patienter

upptäcktes rearrangemang av PDGFR-genen, varav 9 av dem nådde FHS och 1 PHS. Åldern på dessa

patienter varierade från 2 till 79 år. I en nyligen publicerad artikel med uppdaterad information från

6 av dessa 11 patienter klarlades att alla dessa patienter förblev i cytogenetisk remission (intervall

32-38 månader). Samma publikation rapporterade om data från långtidsuppföljning av 12 MDS/MPD-

patienter med rearrangemang av PDGFR-genen (5 patienter från studie B2225). Dessa patienter erhöll

imatinib under en median av 47 månader (intervall 24 dagar - 60 månader). Hos 6 av dessa patienter

överstiger nu uppföljningen 4 år. Elva patienter uppnådde snabbt FHS, 10 hade fullständig utläkning

av cytogenetiska abnormiteter och en minskning eller försvinnande av fusionstranskript bestämt med

RT-PCR. Hematologiskt och cytogenetiskt svar har kvarstått i median 49 månader (intervall 19-60)

respektive 47 månader (intervall 16-59). Den totala överlevnaden är 65 månader sedan diagnos

(intervall 25-234). Imatinib givet till patienter utan den genetiska translokationen resulterar vanligen

inte i någon förbättring.

Det finns inga kliniska studier hos barnpatienter med MDS/MPD. Fem (5) patienter med MDS/MPD

associerat med rearrangemang av PDGFR-genen har rapporterats i 4 publikationer. Åldern på dessa

patienter sträckte sig från 3 månader till 4 år och imatinib gavs i en dos om 50 mg dagligen eller i

doser från 92,5 till 340 mg/m

dagligen. Alla patienter uppnådde fullständigt hematologiskt svar,

cytogenetiskt svar och/eller kliniskt svar.

Kliniska studier vid HES/CEL

En öppen, multicenter, fas-II klinisk studie (studie B2225) som testade imatinib hos olika populationer

av patienter med livshotande sjukdomar förknippade med Abl, Kit eller PDGFR-protein-

tyrosinkinaser genomfördes. I denna studie behandlades 14 patienter med HES/CEL med 100 mg till

1 000 mg imatinib dagligen. Ytterligare 162 patienter med HES/CEL, rapporterade i 35 publicerade

fallrapporter och fallserier erhöll imatinib i doser om 75 mg till 800 mg dagligen. Cytogenetiska

abnormiteter utvärderades hos 117 av den totala populationen om 176 patienter. Hos 61 av dessa

117 patienter identifierades FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas. Ytterligare fyra patienter med HES var

positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas i 3 andra publicerade rapporter. Alla 65 patienter som var

positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas uppnådde ett fullständigt hematologiskt svar (FHS) som

bibehölls i månader (intervall från 1+ till 44+ månader uteslutna vid datum för rapportering). Som

rapporterats i en nyligen utgiven publikation, uppnådde 21 av dessa 65 patienter en fullständig

cytogenetisk remission med en medianuppföljning på 28 månader (intervall 13-67 månader). Åldern

på dessa patienter varierade från 25 till 72 år. Dessutom rapporterade prövarna i fallrapporterna om

förbättringar i symtomatologi och andra abnorma organdysfunktioner. Förbättringar i organsystemen

rapporterades för hjärta, nervsystemet, hud/subkutan vävnad,

andningsvägar/bröstkorg/mediastinum/muskuloskeletala systemet/bindväv/blodkärl och

magtarmkanalen.

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med HES/CEL. Tre (3) patienter med HES/CEL

associerat med rearrangemang av PDGFR-genen har rapporterats i 3 publikationer. Åldern på dessa

patienter sträckte sig från 2 till 16 år och imatinib gavs i en dos om 300 mg/m

dagligen eller doser

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

från 200 till 400 mg dagligen. Alla patienter uppnådde fullständigt hematologiskt svar, fullständigt

cytogenetiskt svar och/eller fullständigt molekylärt svar.

Kliniska studier vid icke-resekerbar och/eller metastaserande GIST

En fas-2, öppen, randomiserad, okontrollerad, multinationell studie genomfördes på patienter med

icke-resekerbara eller metastaserande, maligna gastrointestinala stromacellstumörer (GIST). I denna

studie rekryterades och randomiserades 147 patienter att erhålla endera 400 mg eller 600 mg imatinib

en gång dagligen oralt i upp till 36 månader. Dessa patienter varierade i ålder mellan 18 och 83 år och

hade en patologisk diagnos av Kit-positiv, malign GIST som var icke-resekerbar och/eller

metastaserande. Immunhistokemi utfördes rutinmässigt med Kit-antikropp (A-4502, polyklonalt

kaninantiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) i enlighet med analys med en avidin-

biotin-peroxidas-komplexmetod efter antigenåtervinning.

Det primära beviset på effektivitet baserades på objektiva svar. Det krävdes att tumörerna var mätbara

vid åtminstone ett sjukdomsställe och svarskarakteriseringen baserades på kriterier från Southwestern

Oncology Group (SWOG). Resultaten anges i Tabell 5.

Tabell 5 Bästa tumörsvaren i studie STIB2222 (GIST)

Bästa svar

Alla doser (n=147)

400 mg (n=73)

600 mg (n=74)

n (%)

Fullständigt svar

1 (0,7)

Partiellt svar

98 (66,7)

Stabil sjukdom

23 (15,6)

Progressiv sjukdom

18 (12,2)

Inte mätbart

5 (3,4)

Okänt

2 (1,4)

Det var ingen skillnad i svarsfrekvens mellan de båda dosgrupperna. Ett betydande antal patienter som

hade en stabil sjukdom vid tiden för interimsanalysen uppnådde partiellt svar vid längre behandling

(medianuppföljning 31 månader). Mediantiden till svar var 13 veckor (95 % KI 12–23). Mediantiden

till behandlingssvikt hos de som svarat var 122 veckor (95 % KI 106–147), medan den för

patientpopulationen i stort var 84 veckor (95 % KI 71–109). Medianöverlevnaden har inte nåtts.

Uppskattad överlevnad efter 36 månaders uppföljning enligt Kaplan-Meier är 68 %.

I två kliniska prövningar (studie B2222 och intergruppstudien S0033) ökades den dagliga dosen av

imatinib till 800 mg hos patienter som sviktade på de lägre dagliga doserna på 400 mg eller 600 mg.

Den dagliga dosen ökades till 800 mg hos totalt 103 patienter; 6 patienter uppnådde partiellt svar och

21 stabiliserad sjukdom efter dosökning till en generell klinisk nytta på 26 %. Från de säkerhetsdata

som finns tillgängliga verkade inte en ökad dos till 800 mg dagligen hos patienter som sviktade på

lägre doser på 400 mg eller 600 mg dagligen påverka säkerhetsprofilen för imatinib.

Kliniska studier vid adjuvant GIST

Imatinib studerades som adjuvant terapi i en multicenter, dubbelblind, långtids, placebokontrollerad

fas III studie (Z9001) omfattande 773 patienter. Åldrarna hos dessa patienter sträckte sig från 18 till 91

år. Patienter som hade en histologisk diagnos av primär GIST uttryckande Kit protein vid immunkemi

och en tumörstorlek ≥ 3 cm i maximal dimension, med radikal resektion av primär GIST inom 14-70

dagar före registrering inkluderades. Efter resektion av primär GIST, randomiserades patienter till en

av de två armarna: imatinib 400 mg/dag eller motsvarande placebo under ett år.

Studiens primära endpoint var återfallsfri överlevnad (RFS), definierad som tiden från

randomiseringsdagen till dagen för återfall eller död oavsett orsak.

Imatinib förlängde signifikant RFS, med 75 % av patienterna återfallsfria vid 38 månader i imatinib-

gruppen gentemot 20 månader i placebogruppen (95 % KI, [30 - icke uppskattningsbart]; respektive

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

[14 - icke uppskattningsbart]; (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Vid ett år var total RFS

signifikant bättre för imatinib (97,7 %) gentemot placebo (82,3 %), (p<0,0001). Risken för återfall

reducerades alltså med cirka 89 % jämfört med placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049-0,264].

Risken för återfall hos patienter efter kirurgi av deras primära GIST bedömdes retrospektivt baserat på

följande prognostiska faktorer: tumörstorlek, mitotiskt index, tumörens plats. Data för mitotiskt index

var tillgängliga för 556 av de 713 i intention-to-treat (ITT)-populationen. Resultaten av

subgruppsanalyser i enlighet med riskklassificeringar enligt United States National Institutes of Health

(NIH) och Armed Forces Institute of Pathology (AFIP)- visas i Tabell 6. Ingen fördel observerades i

låg- och mycket lågrisk-grupperna. Ingen fördel beträffande total överlevnad har observerats.

Tabell 6 Översikt av Z9001-studiens RFS analyser enligt NIH och AFIP riskklassificering

Risk-

kriterier

Risknivå

% av

patienter

Antal händelser/

Antal patienter

Total hazard

ratio

(95 % KI)*

RFS-tal (%)

12 månader

24 månader

Imatinib vs

placebo

Imatinib vs

placebo

Imatinib vs

placebo

Låg

29,5

0/86 vs 2/90

N.E.

100 vs 98,7

100 vs 95,5

Intermediär

25,7

4/75 vs 6/78

0,59 (0,17; 2,10)

100 vs 94,8

97,8 vs 89,5

Hög

44,8

21/140 vs 51/127

0,29 (0,18; 0,49)

94,8 vs 64,0

80,7 vs 46,6

AFIP

Mycket låg

20,7

0/52 vs 2/63

N.E.

100 vs. 98,1

100 vs 93,0

Låg

25,0

2/70 vs 0/69

N.E.

100 vs 100

97,8 vs 100

Måttlig

24,6

2/70 vs 11/67

0,16 (0,03; 0,70)

97,9 vs 90,8

97,9 vs 73,3

Hög

29,7

16/84 vs 39/81

0,27 (0,15; 0,48)

98,7 vs 56,1

79,9 vs 41,5

* Hel uppföljningsperiod; NE – Not estimable (Går ej att uppskatta)

En andra multicenter, öppen fas III studie (SSG XVIII/AIO) jämförde 12 månaders behandling mot 36

månaders behandling med imatinib 400 mg/dag hos patienter efter kirurgisk resektion av GIST och en

av följande: tumördiameter > 5 cm och mitosantal > 5/50 high power fields (HPF); eller

tumördiameter > 10 cm och oavsett mitosantal eller oavsett tumörstorlek med mitosantal > 10/50 HPF

eller tumörer som brustit in i bukhålan. Sammanlagt 397 patienter hade samtyckt och randomiserats

till studien (199 patienter i 12-månadersarmen och 198 patienter i 36-månadersarmen), medianåldern

var 61 år (intervall 22 till 84 år). Mediantiden för uppföljning var 54 månader (från

randomiseringsdatum till sista data) med totalt 83 månader mellan randomisering av första patient till

avbrytande.

Studiens primära endpoint var återfallsfri överlevnad (RFS), definierad som tiden från

randomiseringsdagen till dagen för återfall eller död oavsett orsak.

Trettiosex (36) månaders behandling med imatinib förlängde signifikant RFS jämfört med 12

månaders behandling med imatinib (hazard ratio (HR) = 0,46 [0,32-0,65], p<0,0001) (Tabell 7, Figur

Dessutom förlängde 36-månaders behandling med imatinib signifikant den totala överlevnaden (OS)

jämfört med 12-månaders behandling med imatinib (HR = 0,45 [0,22-0,89], p=0,0187) (Tabell 7,

Figur 2).

En förlängd behandlingstid (> 36 månader) kan fördröja uppkomsten av ytterligare återfall, men

effekterna av denna observation på den totala överlevnaden är fortfarande okänd.

Totala antalet dödsfall var 25 för 12-månader behandlingsarmen och 12 för 36-månader

behandlingsarmen.

Behandling med imatinib i 36 månader var överlägsen behandling i 12 månader enligt ITT-analysen,

dvs. hela studiepopulationen inkluderad. I en planerad subgruppsanalys baserad på mutationstyp, var

HR för RFS för 36-månaders behandling av patienter med mutationer i exon 11 0,35 [95 % KI: 0,22,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

0,56]. Inga slutsatser kan dras för andra mindre vanliga mutationsundergrupper på grund av det låga

antalet observerade händelser.

Tabell 7 12-månaders och 36-månaders behandling med imatinib (SSGXVIII/AIO prövning)

RFS

12-månader

behandlingsarmen

% (KI)

36-månader

behandlingsarmen

% (KI)

12 månader

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

24 månader

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

36 månader

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

48 månader

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

60 månader

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Överlevnad

36 månader

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 månader

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 månader

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

Figur 1 Kaplan-Meier skattning för endpoint primär återfallsfri överlevnad (ITT population)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med c-Kit positiv GIST. Sjutton (17) patienter

med GIST (med eller utan Kit och PDGFR mutationer) har rapporterats i 7 publikationer. Åldern på

dessa patienter sträckte sig från 8 till 18 år och imatinib gavs både i adjuvanta och metastaserande fall

i doser från 300 till 800 mg dagligen. Majoriteten av barnpatienter som behandlats för GIST saknade

data för att bekräfta c-kit eller PDGFR-mutationer vilket kan ha lett till blandade kliniska utfall.

Kliniska studier vid DFSP

En fas II, öppen, multicenter klinisk studie (studie B2225) utfördes på 12 patienter med DFSP som

behandlades med imatinib 800 mg dagligen. Åldrarna hos DFSP-patienterna sträckte sig från 23 till

75 år; DFSP var metastatisk, lokalt återkommande efter initial resektiv kirurgi och bedömd ej vara

mottaglig för ytterligare resektiv kirurgi vid tidpunkten för inträde i studien. Primärt kännetecken för

effekt baserades på objektiv svarsfrekvens. Av de 12 enrollerade patienterna svarade 9, en fullständigt

och 8 partiellt. Tre av de partiellt svarande blev senare sjukdomsfria genom kirurgi. Behandlingstiden i

studie B2225 var i median 6,2 månader, med 24,3 månader som maximal tid. Ytterligare

6 DFSP-patienter som behandlades med imatinib rapporterades i 5 publicerade fallrapporter, deras

åldrar sträckte sig från 18 månader till 49 år. De vuxna patienterna som rapporterats i den publicerade

litteraturen behandlades med antingen 400 mg (4 fall) eller 800 mg (1 fall) imatinib dagligen. Fem

(5) patienter svarade, 3 patienter fullständigt och 2 partiellt. Mediantiden för behandling i den

publicerade litteraturen sträckte sig mellan 4 veckor och mer än 20 månader. Translokation

t(17:22)[q22:q13], eller dess genprodukt, förekom hos nästan alla patienter som svarade på imatinib-

behandling.

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med DFSP. Fem (5) patienter med

rearrangemang av DFSP och PDGFR-generna har rapporterats i 3 publikationer. Åldern på dessa

patienter sträckte sig från nyfödda till 14 år och imatinib gavs i en dos om 50 mg dagligen eller doser

från 400 till 520 mg /m

dagligen. Alla patienter uppnådde partiellt och/eller fullständigt svar.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs farmakokinetiska egenskaper har utvärderats i dosintervallet 25 till 1 000 mg. Den

farmakokinetiska profilen i plasma analyserades dag 1 och antingen dag 7 eller dag 28, då den

genomsnittliga plasmakoncentrationen hade nått steady state.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Absorption

Genomsnittlig absolut biotillgänglighet för imatinib är 98 %. Det var hög variabilitet mellan patienter

för AUC-värden i plasma för imatinib efter en peroral dos. När dosen gavs tillsammans med en måltid

med högt fettinnehåll reducerades absorptionen för imatinib obetydligt (11 % minskning i C

förlängning av t

med 1,5 timmar), med en liten minskning av AUC (7,4 %) jämfört med under

fasta. Effekten av tidigare gastrointestinal kirurgi på läkemedelsabsorption har inte undersökts.

Distribution

Vid kliniskt relevanta koncentrationer av imatinib var bindningen till plasmaproteiner cirka 95 %

baserat på

in vitro-

försök, huvudsakligen till albumin och orosomukoid (alpha-acid-glykoprotein) och

med liten bindning till lipoprotein.

Metabolism

Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten hos människa är det N-demetylerade piperazinderivatet,

som uppvisar en liknande effekt

in vitro

som modersubstansen. Plasma-AUC för denna metabolit är

bara 16 % av AUC för imatinib. Plasmaproteinbindningen av den N-demetylerade metaboliten liknar

den för modersubstansen.

Imatinib och N-demetylmetaboliten svarade tillsammans för cirka 65 % av den cirkulerande

radioaktiviteten (AUC

(0-48 tim)

). Den resterande cirkulerande radioaktiviteten utgjordes av ett antal

smärre metaboliter.

Resultaten

in vitro

visade att CYP3A4 var det huvudsakliga humana P450-enzymet som katalyserar

biotransformeringen av imatinib. Av ett antal tänkbara läkemedel (aciklovir, allopurinol, amfotericin,

cytarabin, erytromycin, flukonazol, hydroxiurea, norfloxacin, paracetamol, penicillin V) var det endast

erytromycin (IC

50 μM) och flukonazol (IC

118 μM) som uppvisade en hämning av

imatinibmetabolismen som kunde vara kliniskt relevant.

Imatinib visades

in vitro

vara en kompetitiv hämmare av substratmarkörer för CYP2C9, CYP2D6 och

CYP3A4/5. K

-värden i humana levermikrosomer var 27, 7,5 respektive 7,9 μmol/l. Maximala

plasmakoncentrationsvärden av imatinib hos patienter är 2-4 μmol/l. Följaktligen är en hämning av

CYP2D6- och/eller CYP3A4/5-medierad metabolism möjlig av samtidigt givna läkemedel. Imatinib

interfererade inte med biotransformeringen av 5-fluorouracil, men det hämmade paklitaxels

metabolism, som ett resultat av en kompetitiv hämning av CYP2C8 (K

= 34,7 μM). Detta K

-värde är

mycket högre än de förväntade plasmanivåerna av imatinib hos patienter. Följaktligen förväntas ingen

interaktion vid samtidig administrering av 5-fluorouracil eller paklitaxel och imatinib.

Eliminering

Baserat på återvinningen av substans(er) efter en peroralt tillfört

C-märkt dos av imatinib, återfanns

cirka 81 % av dosen inom 7 dagar, dels i faeces (68 % av dosen), dels i urinen (13 % av dosen).

Oförändrat imatinib utgjorde 25 % av dosen (5 % i urin, 20 % i faeces), och övrigt är metaboliter.

Farmakokinetik i plasma

Hos friska frivilliga och efter peroral tillförsel var t

ungefär 18 timmar, vilket indikerar att dosering

en gång dagligen är lämplig. Ökningen av genomsnittlig AUC med ökande dos var linjär och

dosproportionerlig i intervallet 25-1 000 mg imatinib efter peroral tillförsel. Imatinibs kinetiska

egenskaper ändrades inte vid upprepad dosering och ackumuleringen var 1,5-2,5-faldig vid steady

state och dosering en gång dagligen.

Farmakokinetik hos GIST-patienter

Hos patienter med GIST var exponeringen vid steady-state 1,5 gånger högre än den som observerats

hos KML-patienter vid samma dos (400 mg dagligen). Baserat på preliminär

populationsfarmakokinetik hos GIST-patienter var det tre variabler (albumin, antalet vita blodkroppar

och bilirubin), som befanns ha ett statistiskt signifikant samband med farmakokinetiken för imatinib.

Minskade värden av albumin orsakade en minskad clearance (CL/f). Större antal vita blodkroppar

ledde till en minskning av CL/f. Emellertid, dessa samband är inte tillräckligt uttalade för att kräva en

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

dosjustering. Hos denna patientpopulation kan förekomsten av levermetastaser möjligen leda till

leverinsufficiens och minskad metabolism.

Farmakokinetik i populationen

En farmakokinetisk analys i en population av KML-patienter visar på en mindre effekt av ålder på

distributionsvolymen (12 % ökning hos patienter > 65 år). Denna förändring bedöms inte vara kliniskt

signifikant. Effekten av kroppsvikt på clearance av imatinib är sådan att för en patient som väger 50 kg

förväntas genomsnittlig clearance vara 8,5 l/timme, medan en patient som väger 100 kg förväntas ha

ökad clearance motsvarande 11,8 l/timme. Dessa förändringar anses inte vara tillräckligt stora för att

motivera en dosjustering på grundval av kroppsvikt. Det föreligger ingen effekt av kön på imatinibs

kinetiska egenskaper.

Farmakokinetik i den pediatriska populationen

Liksom hos vuxna patienter, absorberades imatinib snabbt efter oral administrering hos pediatriska

patienter i både fas I- och fas II-studier. Dosering till barn med 260 respektive 340 mg/m

/dag

uppnådde liknande exponering som doser om 400 mg respektive 600 mg till vuxna patienter.

Jämförelsen av AUC

(0-24)

vid dag 8 och dag 1 vid dosnivån 340 mg/m

/dag uppdagade en

ackumulering på 1,7 gånger efter upprepad daglig engångsdosering.

Baserat på en farmakokinetisk analys i en sammanslagen population av pediatriska patienter med

hematologiska rubbningar (CML, Ph+ ALL, eller andra hematologiska rubbningar som behandlats

med imatinib), ökar clearance av imatinib med ökad kroppsyta (BSA). Efter korrigering av BSA

effekten, så hade inte annan demografi såsom ålder, kroppsvikt och body mass index kliniskt

signifikanta effekter på exponeringen av imatinib. Analysen bekräftar att exponeringen av imatinib

hos pediatriska patienter som fick 260 mg/m

en gång dagligen (överskred ej 400 mg en gång

dagligen) eller 340 mg/m

en gång dagligen (överskred ej 600 mg en gång dagligen) var likt de hos

vuxna patienter som fick imatinib 400 mg eller 600 mg en gång dagligen.

Organfunktionsnedsättning

Imatinib och dess metaboliter utsöndras inte signifikant via njurarna. Patienter med lätt till måttligt

nedsatt njurfunktion tycks ha högre plasmaexponering än patienter med normal njurfunktion.

Ökningen är cirka 1,5- till 2-faldig, vilket motsvarar en 1,5-faldig ökning av plasma-AGP, till vilket

imatinib binder starkt. Clearance av fritt aktivt imatinib är förmodligen likartad för patienter med

nedsatt njurfunktion och patienter med normal njurfunktion eftersom utsöndring via njuren endast i

mindre utsträckning står för eliminationen av imatinib (se avsnitten 4.2 och 4.4).

Trots att resultaten från de farmakokinetiska analyserna visade att det finns en betydande variation

mellan individer, ökade inte medelexponeringen för imatinib hos patienter med varierande grad av

leverfunktionsrubbning jämfört med patienter med normal leverfunktion (se avsnitten 4.2, 4.4 och

4.8).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Utvärdering av den prekliniska säkerheten för imatinib har gjorts på råtta, hund, apa och kanin.

Toxicitetsstudier med upprepad dosering uppvisade milda till måttliga hematologiska förändringar hos

råtta, hund och apa, samt benmärgsförändringar hos råtta och hund.

Hos råtta och hund var levern målorgan. Milda till måttliga transaminasstegringar och en liten

minskning av kolesterol, triglycerider, totala protein- och albuminvärden observerades hos båda

djurarterna. Inga histopatologiska förändringar kunde ses i råttlever. Allvarlig levertoxicitet

observerades hos hundar som behandlats i 2 veckor, med förhöjda leverenzymer, hepatocellulär

nekros, gallgångsnekros och gallgångshyperplasi.

Njurtoxicitet observerades hos apor som behandlats i 2 veckor, med fokal mineralisering och

utvidgning av njurtubuli och tubulär nefros. Ökat urea (BUN) och kreatinin observerades hos flera av

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

dessa djur. Hos råtta observerades hyperplasi av epitelet i njurpapillen och i urinblåsan vid doser

≥ 6 mg/kg i 13-veckorsstudien, utan några förändringar i serum- eller urinparametrar. En ökad

frekvens av opportunistiska infektioner observerades vid kronisk behandling med imatinib.

I en 39-veckorsstudie på apa, kunde inget NOAEL (nivån för ingen observerad toxisk effekt)

bestämmas vid den lägsta dosen 15 mg/kg, ungefär en tredjedel av den maximala dosen på

800 mg/dag till människa baserat på kroppsytan. Behandlingen innebar en försämring av de normalt

undertryckta malariainfektionerna hos dessa djur.

Imatinib ansågs inte vara genotoxiskt i bakterier, mammalieceller (Ames test, muslymfom)

in vitro

och i råttmikronukleus

in vivo

. Positiva genotoxiska effekter avseende klastogenicitet

(kromosomavvikelser) erhölls i ett mammaliecellstest

in vitro

(Chinese hamster ovary) i närvaro av

metabolisk aktivering. Två intermediärer från tillverkningsprocessen, som också finns i den färdiga

produkten, är positiva för mutagenes i Amestestet. En av dessa intermediärer var även positiv i

muslymfomtestet.

I en fertilitetsstudie på hanråttor som doserades 70 dagar innan parning, minskade testikel- och

bitestikelvikten och procentandelen rörliga spermier vid 60 mg/kg, ungefär lika med den maximala

kliniska dosen av 800 mg/dag baserat på kroppsytan. Detta sågs inte vid doser ≤ 20 mg/kg. En lätt till

måttlig minskning i spermatogenes observerades hos hund vid orala doser ≥ 30 mg/kg. När honråttor

doserades 14 dagar innan parning och till dräktighetsdag 6, sågs ingen effekt på parning eller antal

dräktiga honor. Vid doser på 60 mg/kg hade honråttorna en signifikant spontanförlust av foster och ett

reducerat antal levande foster. Detta sågs inte vid doser ≤ 20 mg/kg.

I en oral, pre- och postnatal utvecklingsstudie på råttor, noterades en röd vaginal flytning hos gruppen

med 45 mg/kg/dag på dräktighetsdag 14 eller 15. Vid samma dos, ökade antalet dödfödda ungar

liksom de som avled mellan postpartumdag 0 och 4. Hos F

-avkomman, vid samma dosnivå,

minskade medelkroppsvikten från födsel till avlivning och antalet kullar som uppnådde kriterier för

preputial separering minskade något. F

-fertilitet påverkades inte, medan ett ökat antal resorptioner

och ett ökat antal levande foster noterades med 45 mg/kg/dag. Nivån för ingen observerad effekt

(NOEL) för både moderdjurens och F

-generationen var 15 mg/kg/dag (en fjärdedel av den maximala

dosen till människa om 800 mg).

Imatinib var teratogent hos råtta när det gavs under organogenesen vid doser ≥ 100 mg/kg, ungefär

lika med den maximala kliniska dosen av 800 mg/dag baserat på kroppsytan. Teratogena effekter

omfattade exencefali eller encefalocele, avsaknad av/minskat frontal- och avsaknad av parietalben.

Dessa effekter sågs inte vid doser ≤ 30 mg/kg.

Inga nya målorgan identifierades i den juvenila utvecklingstoxikologiska studien på råttor (dag 10 till

70 postpartum) med avseende på kända målorgan hos vuxna råttor. I den juvenila toxikologiska

studien observerades effekter på tillväxt, försening i vaginal öppning och preputial separation vid

ungefär 0,3 till 2 gånger paediatrisk medelexponering vid högsta rekommenderad dos på 340 mg/m

Dessutom observerades mortalitet hos juvenila djur (kring avvänjningsfasen) vid ungefär 2 gånger

paediatrisk medelexponering vid högsta rekommenderad dos på 340 mg/m

I den 2-åriga karcinogenicitetsstudien på råtta resulterade administrering av imatinib med 15, 30 och

60 mg/kg/dag i en statistiskt signifikant reduktion av livslängden hos hannar vid 60 mg/kg/dag och

honor vid ≥ 30 mg/kg/dag. Histopatologisk undersökning av avlidna djur visade på kardiomyopati

(båda könen), kronisk progressiv nefropati (honor) och papillom i preputiala körtlar som huvudorsak

till död eller orsak till avlivning. Målorgan för neoplastiska förändringar var njurar, urinblåsa, urinrör,

preputiala och klitorala körtlar, tunntarm, bisköldkörtlar, binjurekörtlar och icke-glandulär magsäck.

Nivån för ingen observerad effekt (NOEL) för de olika målorganen med neoplastiska förändringar

bestämdes enligt följande: 30 mg/kg/dag för njurarna, urinblåsa, urinrör, tunntarm, bisköldkörtlar,

binjurar och icke-glandulär magsäck.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Papillom/karcinom i preputiala och klitorala körtlar noterades från 30 mg/kg/dag och uppåt, vilket

utgör ungefär 0,5 respektive 0,3 gånger den dagliga exponeringen hos människa (baserat på AUC) vid

400 mg/dag respektive 800 mg/dag och 0,4 gånger den dagliga exponeringen hos barn (baserat på

AUC) vid 340 mg/m

/dag. Nivån for ingen observerad effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag.

Njuradenom/karcinom, urinblåse- och urinrörspapillom, tunntarmsadenokarcinom,

bisköldkörteladenom, benigna och maligna medullära tumörer i binjurar och papillom/karcinom i icke-

glandulär magsäck noterades vid 60 mg/kg/dag, vilket utgör ungefär 1,7 eller 1 gång den dagliga

exponeringen hos människa (baserat på AUC) vid 400 mg/dag respektive 800 mg/dag, och 1,2 gånger

den dagliga exponeringen hos barn (baserat på AUC) vid 340 mg/m

/dag. Nivån för ingen observerad

effect (NOEL) var 30 mg/kg/dag.

Mekanismen bakom och betydelsen av dessa fynd i karcinogenicitetsstudien på råtta för människor är

ännu inte klarlagda.

Icke-neoplastiska förändringar som inte identifierats i tidigare prekliniska studier var i det

kardiovaskulära systemet, bukspottkörtel, endokrina organ och tänder. De viktigaste förändringarna

innefattade hjärthypertrofi och dilatation, vilket hos vissa djur gav symptom på hjärtinsufficiens.

Den aktiva substansen imatinib uppvisar en miljörisk hos sedimentorganismer.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

Mannitol

Krospovidon

Magnesiumstearat

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Kapselskal:

Gelatin

Titandioxid (E171)

Järnoxid, gul (E172)

Järnoxid, röd (E172)

Trycksvärta:

Schellack

Järnoxid, svart (E172)

Propylenglykol

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al blister

OPA/Al/PVC//Al blister

Imatinib Teva B.V. 100 mg hårda kapslar

Förpackningsstorlekar om 60 eller 120 hårda kapslar i blisterförpackningar

Förpackningsstorlekar om 20x1, 60x1, 120x1 eller 180x1 hårda kapslar i perforerade endosblister

Imatinib Teva B.V. 400 mg hårda kapslar

Förpackningsstorlekar om 30 eller 90 hårda kapslar i blisterförpackningar

Förpackningsstorlekar om 30 x 1 eller 90 x 1 hårda kapslar i perforerade endosblister

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/17/1243/013-024 (100 mg)

EU/1/17/1243/033-040 (400 mg)

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande:

Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/620385/2017

EMEA/H/C/004748

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Imatinib Teva B.V.

imatinib

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för Imatinib

Teva B.V. Det förklarar hur EMA bedömt läkemedlet för att rekommendera godkännande i EU och

villkoren för att använda det. Syftet är inte att ge några praktiska råd om hur Imatinib Teva B.V. ska

användas.

Praktisk information om hur Imatinib Teva B.V. ska användas finns i bipacksedeln. Du kan också

kontakta din läkare eller apotekspersonal.

Vad är Imatinib Teva B.V. och vad används det för?

Imatinib Teva B.V. är ett cancerläkemedel som används för att behandla följande:

Barn med kronisk myeloisk leukemi (KML), en cancerform i de vita blodkropparna där granulocyter

(en typ av vita blodkroppar) börjar växa okontrollerat. Imatinib Teva B.V. används när patienterna

är ”Philadelphiakromosom-positiva” (Ph+). Detta innebär att vissa av deras gener har grupperat

om sig för att bilda en särskild kromosom som kallas Philadelphiakromosomen. Imatinib Teva B.V.

ges till barn med nydiagnosticerad Ph+ KML som inte kan komma i fråga för

benmärgstransplantation. Det ges också till barn i sjukdomens ”kroniska fas” om de inte svarar på

interferon alfa (ett läkemedel som används för att behandla vissa cancerformer) samt i mer

framskridna faser av sjukdomen (”accelererad fas” och ”blastkris”).

Vuxna med Ph+ KML i blastkris.

Vuxna och barn med Ph+ akut lymfoblastisk leukemi (ALL), en cancertyp där lymfocyter (en annan

typ av vita blodkroppar) bildas för fort. Imatinib Teva B.V. ges i kombination med andra

cancerläkemedel till patienter med nydiagnosticerad Ph+ ALL. Det ges också som enda behandling

till vuxna för att behandla Ph+ ALL som har kommit tillbaka efter tidigare behandling eller om

patienten inte svarar på andra läkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Imatinib Teva B.V.

EMA/620385/2017

Page 2/3

Vuxna med myelodysplastiska och myeloproliferativa sjukdomar (MD/MPD), en grupp sjukdomar

där kroppen producerar ett stort antal onormala blodkroppar. Imatinib Teva B.V. används för att

behandla vuxna med MD/MPD hos vilka genen för den trombocytrelaterade tillväxtfaktorns

receptor (PDGFR) har grupperats om.

Vuxna med avancerat hypereosinofilt syndrom (HES) eller kronisk eosinofil leukemi (KEL),

sjukdomar där eosinofiler (en annan typ av vita blodkroppar) börjar växa okontrollerat. Imatinib

Teva B.V. används för att behandla vuxna med HES eller KEL som har en särskild omgruppering av

två gener som kallas FIP1L1 och PDGFRα.

Vuxna med gastrointestinala stromacellstumörer (GIST), en cancertyp (sarkom) i mage och tarmar

som uppstår genom okontrollerad celltillväxt i stödjevävnaden för dessa organ. Imatinib Teva B.V.

används för att behandla vuxna med GIST som inte kan opereras bort eller har spridit sig till andra

delar av kroppen, samt vuxna som löper risk för att GIST kommer tillbaka efter att de opererats

bort.

Vuxna med dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP), en cancertyp (sarkom) där celler i vävnaden

under huden delar sig okontrollerat. Imatinib Teva B.V. används för att behandla vuxna med DFSP

som inte kan opereras bort och vuxna som inte kan komma i fråga för operation när cancern har

kommit tillbaka efter behandling eller har spridit sig till andra delar av kroppen.

Imatinib Teva B.V. innehåller den aktiva substansen imatinib och är ett generiskt läkemedel, vilket

innebär att Imatinib Teva B.V. liknar ett referensläkemedel som redan är godkänt i EU.

Referensläkemedlet är Glivec. Mer information om generiska läkemedel finns i dokumentet med frågor

och svar här

Hur används Imatinib Teva B.V.?

Imatinib Teva B.V. finns som kapslar (100 och 400 mg) och tabletter (100 och 400 mg). Det är

receptbelagt och behandling ska inledas av en läkare med erfarenhet av att behandla patienter med

blodcancer eller med fasta tumörer.

Imatinib Teva B.V. tas genom munnen tillsammans med måltid och ett stort glas vatten för att minska

risken för irritation i mage och tarmar. Doseringen beror på patientens ålder och tillstånd och hur

patienten svarar på behandlingen, men bör inte överstiga 800 mg per dag. Mer information finns i

bipacksedeln.

Hur verkar Imatinib Teva B.V.?

Den aktiva substansen i Imatinib Teva B.V., imatinib, är en protein-tyrosinkinashämmare. Detta

innebär att den blockerar vissa specifika enzymer som kallas tyrosinkinaser. Dessa enzymer finns i

vissa receptorer i cancercellerna, bland annat i receptorerna som medverkar till att stimulera cellerna

att dela sig okontrollerat. Genom att blockera dessa receptorer hjälper Imatinib Teva B.V. till att

kontrollera celldelningen.

Hur har Imatinib Teva B.V.s effekt undersökts?

Studier av fördelarna och riskerna med den aktiva substansen vid de godkända användningarna har

redan utförts med referensläkemedlet Glivec och behöver inte utföras på nytt med Imatinib Teva B.V.

Liksom för alla läkemedel har företaget lagt fram studier över kvaliteten hos Imatinib Teva B.V.

Företaget genomförde också studier som visar att det är bioekvivalent med referensläkemedlet. Två

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Imatinib Teva B.V.

EMA/620385/2017

Page 3/3

läkemedel är bioekvivalenta när de bildar samma halter av den aktiva substansen i kroppen, och

förväntas därför ha samma effekt.

Vilka är fördelarna och riskerna med Imatinib Teva B.V.?

Eftersom Imatinib Teva B.V. är ett generiskt läkemedel och är bioekvivalent med referensläkemedlet

anses dess fördelar och risker vara desamma som för referensläkemedlet.

Varför godkänns Imatinib Teva B.V.?

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) fann att det styrkts att Imatinib Teva B.V. i enlighet med

EU:s krav har likvärdig kvalitet och är bioekvivalent med Glivec. EMA fann därför att nyttan är större

än de konstaterade riskerna, liksom för Glivec. EMA rekommenderade att Imatinib Teva B.V. skulle

godkännas för försäljning i EU.

Vad görs för att garantera säker och effektiv användning av Imatinib Teva

B.V.?

Rekommendationer och försiktighetsåtgärder som hälso- och sjukvårdpersonal och patienter ska vidta

för säker och effektiv användning av Imatinib Teva B.V. har tagits med i produktresumén och

bipacksedeln.

Mer information om Imatinib Teva B.V.

EPAR för Imatinib Teva B.V. finns i sin helhet på EMA:s webbplats ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Mer information om behandling med

Imatinib Teva B.V. finns i bipacksedeln (ingår också i EPAR). Du kan också kontakta din läkare eller

apotekspersonal.

EPAR för referensläkemedlet finns också i sin helhet på EMA:s webbplats.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen