Imatinib Reig Jofre 400 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

22-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

22-10-2019

Aktiva substanser:
imatinibmesilat
Tillgänglig från:
Laboratorio Reig Jofre S.A.
ATC-kod:
L01EA01
INN (International namn):
imatinibmesilat
Dos:
400 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
imatinibmesilat 478 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
53361
Tillstånd datum:
2016-03-10

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Imatinib Reig Jofre 400 mg filmdragerade tabletter

imatinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Imatinib Reig Jofre är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Reig Jofre

Hur du tar Imatinib Reig Jofre

Eventuella biverkningar

Hur Imatinib Reig Jofre ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Imatinib Reig Jofre är och vad det används för

Imatinib Reig Jofre är ett läkemedel som innehåller en aktiv substans som kallas imatinib. Läkemedlet

verkar genom att hämma tillväxten av onormala celler vid sjukdomarna listade nedan. Dessa omfattar

vissa

typer av cancer.

Imatinib Reig Jofre är en behandling för vuxna och barn för:

Kronisk myeloisk leukemi (KML).

Leukemi är en cancersjukdom i de vita blodkropparna.

Dessa vita blodkroppar hjälper vanligen kroppen att bekämpa infektioner. Kronisk myeloisk

leukemi är en form av leukemi där vissa onormala vita blodkroppar (så kallade myeloida celler)

börjar tillväxa utom kontroll.

Hos vuxna patienter används imatinib för att behandla ett sent stadium av kronisk myeloisk

leukemi som kallas ”blastkris”. Hos barn och ungdomar kan läkemedlet användas för att

behandla alla stadier av sjukdomen.

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph-positiv ALL).

Leukemi är

en cancer i de vita blodkropparna. Dessa vita blodkroppar hjälper normalt kroppen att bekämpa

infektion. Akut lymfoblastisk leukemi är en form av leukemi vid vilken vissa onormala,

omogna vita blodkroppar (så kallade lymfoblaster) börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Reig

Jofre

hämmar tillväxten av dessa celler.

Imatinib Reig Jofre är också en behandling för vuxna för:

Myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD).

Dessa utgör en grupp av

blodsjukdomar vid vilka vissa blodceller börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Reig Jofre

hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa sjukdomar.

Hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL).

Dessa är

blodsjukdomar i vilka vissa blodceller (så kallade eosinofiler) börjar tillväxa utom kontroll.

Imatinib Reig Jofre hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa

sjukdomar.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP är en cancer i vävnaden under huden i

vilken vissa celler börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Reig Jofre hämmar tillväxten av

dessa celler.

I resten av denna bipacksedel kommer förkortningarna att användas då man pratar om dessa

sjukdomar.

Fråga din läkare om du har några frågor om hur detta läkemedel verkar eller varför detta läkemedel

har skrivits ut till dig.

Imatinib som finns i Imatinib Reig Jofre kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal

om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Reig Jofre

Imatinib Reig Jofre kommer bara att ordineras till dig av läkare med medicinsk erfarenhet av att

behandla olika typer av blodcancer eller solida tumörer.

Följ din läkares alla instruktioner noggrant, även om dessa kan avvika från den allmänna

informationen i denna bipacksedel.

Ta inte Imatinib Reig Jofre:

om du är allergisk mot imatinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Om detta gäller dig,

ta inte Imatinib Reig Jofre utan meddela din läkare.

Om du tror att du kan vara allergisk men inte är säker, fråga din läkare ytterligare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Imatinib Reig Jofre:

om du har eller har haft en

lever-, njur- eller hjärtsjukdom

om du tar läkemedlet

levotyroxin

pga. att din sköldkörtel har tagits bort.

om du någonsin haft eller nu kan ha en hepatit B-infektion. Skälet till detta är att Imatinib Reig

Jofre kan orsaka att din hepatit B blir aktiv igen, vilket i vissa fall kan vara dödligt. Patienter

kommer att kontrolleras noggrant av sin läkare avseende tecken på denna infektion innan

behandlingen påbörjas.

om du får blåmärken, blödningar, feber, blir mycket trött och förvirrad när du tar Imatinib Reig

Jofre, kontakta din läkare. Detta kan vara tecken på en skada på blodkärlen som kallas trombotisk

mikroangiopati (TMA).

Om något av detta stämmer in på dig,

tala om det för din läkare innan du tar Imatinib Reig Jofre.

Vid behandling med Imatinib Reig Jofre meddela din läkare omedelbart

om du snabbt ökar i vikt.

Imatinib Reig Jofre kan göra att din kropp binder vätska (kraftig vätskeretention).

När du tar Imatinib Reig Jofre kommer din läkare regelbundet kontrollera om läkemedlet fungerar. Du

kommer

också att lämna blodprover och vägas regelbundet.

Barn och ungdomar

Imatinib Reig Jofre är även en behandling för barn med KML. Det finns ingen erfarenhet från barn

med KML under 2 år. Det finns begränsad erfarenhet från barn med Ph-positiv ALL och mycket

begränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSP och HES/CEL.

En del barn och ungdomar som tar Imatinib Reig Jofre kan växa långsammare än normalt. Läkaren

kommer regelbundet att kontrollera din tillväxt.

Andra läkemedel och Imatinib Reig Jofre

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta

andra

läkemedel

, även receptfria sådana (t. ex.

paracetamol

) och även växtbaserade läkemedel (t. ex.

johannesört

). Vissa läkemedel kan ha inverkan på Imatinib Reig Jofres effekt när de tas tillsammans.

De kan öka eller minska effekten hos Imatinib Reig Jofre och antingen leda till mer biverkningar eller

till att göra Imatinib Reig Jofre mindre effektivt. Imatinib Reig Jofre kan göra samma sak mot vissa

andra läkemedel.

Tala om för läkare om du använder läkemedel som förhindrar bildningen av blodproppar.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga

läkare innan du använder detta läkemedel.

Imatinib Reig Jofre

rekommenderas inte under graviditet

såvida det inte är nödvändigt då

det kan skada ditt barn. Din läkare kommer att diskutera möjliga risker med att ta Imatinib Reig

Jofre under graviditet.

Kvinnor som kan komma att bli gravida rekommenderas att använda effektiv preventivmetod

under behandlingen.

Amma inte

under behandling med Imatinib Reig Jofre.

Patienter som är oroliga över sin fertilitet vid intag av Imatinib Reig Jofre rekommenderas att

rådgöra med sin läkare.

Körförmåga och användning av maskiner

Du kan känna dig yr eller trött eller få dimsyn när du använder detta läkemedel. Om detta sker, kör då

inte bil och använd inte verktyg eller maskiner förrän du känner dig bra igen.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden är

användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

3.

Hur du tar Imatinib Reig Jofre

Din läkare har ordinerat Imatinib Reig Jofre för att du lider av en allvarlig sjukdom. Imatinib Reig

Jofre kan hjälpa dig att bekämpa detta tillstånd.

Ta alltid detta läkemedel exakt enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Det är viktigt att

du gör det så länge din läkare eller apotekspersonalen säger att du ska göra det. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Sluta inte att ta Imatinib Reig Jofre om inte din läkare säger åt dig att göra det. Om du inte kan ta

läkemedlet enligt din läkares ordination eller om du känner att du inte behöver det längre, kontakta

omedelbart din läkare.

Hur mycket Imatinib Reig Jofre skall man ta?

Användning för vuxna

Din läkare informerar dig om exakt hur många tabletter Imatinib Reig Jofre du skall ta.

-

Om du behandlas för KML i blastkris:

Den vanliga startdosen är 600 mg:

600 mg

som tas som en tablett på 400 mg plus 2 tabletter på 100 mg

en

gång om dagen.

För KML kan din läkare förskriva en högre eller lägre dos beroende på hur du svarar på

behandlingen. Om din dagliga dos är 800 mg (2 tabletter) skall du ta en tablett på morgonen och en

andra tablett på kvällen.

-

Om du behandlas för Ph-positiv ALL:

är startdosen 600 mg som tas som en tablett på 400 mg plus 2 tabletter på 100 mg

en

gång

dagligen.

-

Om du behandlas för MDS/MPD:

är startdosen 400 mg som tas som en tablett

en

gång dagligen.

-

Om du behandlas för HES/CEL:

är startdosen 100 mg som tas som en tablett på 100 mg

en

gång dagligen. Din läkare kan

bestämma sig för att öka dosen till 400 mg som tas som en tablett på 400 mg

en

gång dagligen,

beroende på hur du svarar på behandlingen.

-

Om du behandlas för DFSP:

är dosen 800 mg per dygn (2 tabletter) som tas som en tablett på morgonen och en andra tablett

på kvällen.

Användning för barn och ungdomar

Din läkare informerar dig om hur många tabletter Imatinib Reig Jofre som ska ges till ditt barn.

Mängden Imatinib Reig Jofre som ges är beroende av ditt barns tillstånd, kroppsvikt och längd. Den

totala dosen till barn skall inte överstiga 800 mg. Behandlingen kan antingen ges till ditt barn som en

engångsdos eller alternativt kan den dagliga dosen ges vid två olika tillfällen (hälften på morgonen och

hälften på kvällen).

När och hur skall man ta Imatinib Reig Jofre?

-

Ta Imatinib Reig Jofre i samband med en måltid.

Det hjälper till att skydda mot

magproblem när du tar Imatinib Reig Jofre.

-

Svälj tabletterna hela med ett stort glas vatten.

Om du inte kan svälja tabletterna, kan du slamma upp dem i ett glas icke kolsyrat vatten eller

äppeljuice:

Ta cirka 200 ml för varje 400 mg-tablett.

Rör om med en sked tills tabletterna har lösts upp sig fullständigt.

När tabletten har lösts upp drick omedelbart upp hela innehållet i glaset. Rester av de upplösta

tabletterna kan finnas kvar i glaset.

Hur länge skall man ta Imatinib Reig Jofre?

Fortsätt att ta Imatinib Reig Jofre varje dag så länge din läkare säger åt dig att göra det.

Om du har tagit för stor mängd av Imatinib Reig Jofre

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta

omedelbart

läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken

samt rådgivning. Du kan behöva medicinsk vård. Ta med dig läkemedelsförpackningen.

Om du har glömt att ta Imatinib Reig Jofre

-

Om du glömt att ta en dos, tag den så snart du kommer ihåg. Hoppa däremot över missad dos

om det snart är dags att ta nästa dos.

-

Fortsätt därefter med ditt normala schema.

-

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. De är vanligtvis av lätt till måttlig svårighetsgrad.

Vissa biverkningar kan vara allvarliga. Meddela din läkare omedelbart om du får något av

följande:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

eller vanliga

(kan förekomma hos upp

till 1 av 10 personer):

Snabb viktökning. Imatinib Reig Jofre kan göra så att din kropp binder vatten (svår

vätskeretention).

Tecken på infektion, t.ex. feber, frossbrytningar, ont i halsen eller sår i munnen. Imatinib

Reig Jofre kan leda till minskning av antalet vita blodkroppar så att du lättare kan få

infektioner.

Plötsliga blödningar eller sår (när du inte har skadat dig).

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

eller sällsynta

(kan förekomma hos

upp till 1 av 1 000 personer):

Bröstsmärta, oregelbunden hjärtrytm (tecken på hjärtproblem).

Hosta, svårigheter att andas eller smärtsam andning (tecken på lungproblem).

Känna sig snurrig, yrsel eller svimning (tecken på lågt blodtryck).

Illamående, med minskad aptit, mörk urin, gulfärgning av hud eller ögon (tecken på

leverproblem).

Hudutslag, rodnad med blåsor på läppar, ögon, hud eller mun, flagning av huden, feber,

upphöjda röda eller lila hudområden, klåda, brännande känsla, utslag med små varfyllda blåsor

(tecken på hudproblem).

Svår buksmärta, blod i uppkastning, avföring eller urin, svartfärgad avföring (tecken på

magtarmsjukdom).

Kraftig urinminskning, törst (tecken på njurproblem).

Illamående, med diarré och kräkningar, buksmärta eller feber (tecken på tarmproblem).

Svår huvudvärk, svaghet eller förlamning i ben eller ansikte, svårighet att prata, plötslig

medvetslöshet (tecken på problem i nervsystemet så som blödning eller svullnad i

skalle/hjärna).

Blekhet, trötthet och andfåddhet med mörk urin (tecken på låg nivå av röda blodkroppar).

Ögonsmärtor eller försämrad syn, blödning i ögonen.

Smärta i höfterna eller svårighet att gå.

Domnade eller kalla tår och fingrar (tecken på Raynauds syndrom).

Plötslig svullnad och rodnad i hud (tecken på en hudinfektion som kallas cellulit).

Nedsatt hörsel.

Muskelsvaghet och muskelkramper med onormal hjärtrytm (tecken som tyder på förändringar i

mängden kalium i ditt blod).

Tendens att få blåmärken.

Magsmärta, med illamående.

Muskelkramper, med feber, röd-brun urin, smärta eller svaghet i dina muskler (tecken på

muskelproblem).

Bäckensmärta ibland med illamående och kräkningar, med oväntad vaginalblödning, yrsel eller

svimning på grund av lågt blodtryck (tecken på problem med äggstockar eller livmoder).

Illamående, andfåddhet, oregelbundna hjärtslag, grumlig urin, trötthet och/eller ledbesvär

associerat med onormala laboratorievärden (t.ex. höga kalium-, urinsyra- och kalciumnivåer,

samt låga fosfornivåer i blodet).

Blodproppar i små blodkärl (trombotisk mikroangiopati).

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare):

Kombination av svåra utbredda hudutslag, illamående, feber, höga nivåer av vissa vita

blodkroppar eller gul hud eller ögon (tecken på gulsot) med andfåddhet, bröstsmärta/obehag,

kraftigt minskad urinproduktion och känsla av törst etc. (tecken på behandlingsrelaterad

allergisk reaktion).

Återkomst (reaktivering) av hepatit B-infektion när du tidigare haft hepatit B (en

leverinfektion).

Meddela omedelbart din läkare

om du får något av ovanstående.

Andra biverkningar kan omfatta:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer):

Huvudvärk eller trötthet.

Illamående, kräkningar, diarré eller matsmältningsbesvär.

Hudutslag.

Muskelkramper eller smärta i leder, muskler eller skelett.

Svullnad runt leder eller uppsvullna ögon.

Viktuppgång.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):

Minskad aptit, viktnedgång eller smakstörningar.

Yrsel eller svaghet.

Sömnproblem (insomnia).

Rinnande ögon med klåda, rodnad och svullnad (bindhinneinflammation), vätskande ögon eller

dimsyn.

Näsblödning.

Buksmärta eller utspänd buk, väderspänning, halsbränna, förstoppning.

Klåda.

Oväntat kraftigt håravfall eller uttunning av håret.

Domningar i händer och fötter.

Sår i munnen.

Ledsmärta med svullnad.

Muntorrhet, torr hud eller torra ögon.

Minskad eller ökad känslighet i huden.

Heta blodvallningar, frossa eller nattsvettning.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare):

Rodnad och/eller svullnad i handflatorna och på fotsulorna som kan vara åtföljt av en stickande

känsla eller brännande smärta.

Långsam tillväxt hos barn och ungdomar.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information.

Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Imatinib Reig Jofre ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på blistret och kartongen efter EXP. De två första siffrorna

anger månad och de fyra sista siffrorna anger året. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är imatinib. Varje 400 mg tablett innehåller 400 mg imatinib (som

mesylat).

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna: vattenfri kolloidal kiseldioxid, mikrokristallin cellulosa (E460), krospovidon

hypromellos (E464) och magnesiumstearat (E470b).

Tablettens hölje består av polyvinylalkohol (E1203), makrogol 3350 (E1521), talk (E553b), gul

järnoxid (E172), röd järnoxid (E172) och titandioxid (E171).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Imatinib Reig Jofre 400 mg filmdragerade tabletter är bruna, avlånga (10 x 18 mm), bikonvexa tabletter

präglade med "I9AB 400" på ena sidan.

De tillhandahålls i förpackningsstorlekarna 10, 20, 30, 60 eller 90 tabletter.

Endos, sjukhusförpackningar: 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning

Laboratorio Reig Jofre, S.A.

Gran Capitan, 10

08970 Sant Joan Despí (Barcelona)

Spanien

Tillverkare

Synthon BV

Microweg 22, 6545 CM Nijmegen

Nederländerna

eller

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas,

Sant Boi de Llobregat, 08830 (Barcelona)

Spanien

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen:

Danmark:

Imatinib Reig Jofre

Nederländerna:

Imatinib Reig Jofre 400 mg filmomhulde tabletten

Norge:

Imatinib Reig Jofre

Spanien:

Imatinib Sala 400 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Sverige:

Imatinib Reig Jofre

Storbritannien:

Imatinib 400 mg film-coated tablets

Denna bipacksedel ändrades senast

2019-10-22

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats

www.lakemedelsverket.se.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Imatinib Reig Jofre 400 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV

OCH

KVANTITATIV

SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg imatinib (som mesylat). För

fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Bruna, avlånga (10 x 18 mm), bikonvexa tabletter präglade med "I9AB 400" på ena sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Imatinib Reig Jofre är indicerat för behandling av

barn med nydiagnostiserad Philadelphiakromosom- (bcr-abl)-positiv (Ph+) kronisk

myeloisk

leukemi (KML), för vilka benmärgstransplantation inte är en förstahandsbehandling.

barn med (Ph+)-KML i kronisk fas efter terapisvikt med interferon alfa-behandling,

eller i

accelererad fas eller blastkris.

vuxna patienter med (Ph+)-KML i blastkris.

vuxna och barn med nyligen diagnosticerad Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk

leukemi (Ph+ ALL) tillsammans med kemoterapi.

vuxna patienter med recidiverande eller refraktär Ph+ ALL som monoterapi.

vuxna patienter med myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD) förenat

med rearrangemang av platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-genen.

vuxna patienter med avancerat hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil

leukemi (CEL) med FIP1L1-PDGFRα-rearrangemang.

Effekten av Imatinib Reig Jofre på utfallet av benmärgstransplantation har inte undersökts.

Imatinib Reig Jofre är indicerat för

behandling av vuxna patienter med icke-resecerbara dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP)

och vuxna patienter med återkommande och/eller metastaserande DFSP som är olämpliga att

operera.

Hos vuxna och barn baseras effekten av Imatinib Reig Jofre på det sammantagna hematologiska och

cytogenetiska

svaret och progressionsfri överlevnad vid KML, på hematologiskt och cytogenetiskt

respons vid Ph+

ALL, MDS/MPD, på hematologisk respons vid HES/CEL. Erfarenheten av imatinib

hos patienter med MDS/MPD förenat med rearrangemang PDGFR-genen är mycket begränsat (se avsnitt

5.1). Det finns inga kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta eller ökad överlevnad för dessa

sjukdomar.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling

skall

lämpligen

inledas

läkare

erfarenhet

behandling

patienter

hematologiska maligniteter och maligna sarkom.

mg-tablett

(delbar)

finns

tillgänglig

för

andra

doser

Doseringsrekommendationen nedan).

Ordinerad dos skall ges peroralt tillsammans med måltid och ett stort glas vatten för att minimera

riskerna för gastrointestinala besvär. Doser på 400 mg eller 600 mg skall ges en gång dagligen, medan

en daglig dos på 800 mg skall ges som 400 mg två gånger dagligen, morgon och kväll.

För patienter som inte kan svälja de filmdragerade tabletterna, kan tabletterna slammas upp i endera ett

glas icke kolsyrat vatten eller äppeljuice. Ett erforderligt antal tabletter placeras i lämplig volym dryck

(cirka 50 ml för en 100 mg-tablett och 200 ml för en 400 mg-tablett) och rörs om med en sked.

Suspensionen skall intas omedelbart efter ett fullständigt sönderfall av tabletterna.

Dosering vid KML hos vuxna i blastkris

Den rekommenderade dosen Imatinib Reig Jofre är 600 mg dagligen för vuxna patienter i blastkris.

Blastkris

definieras som blaster

30 % i blod eller benmärg eller extramedullär sjukdom annan än

hepatosplenomegali.

Behandlingstid: I kliniska studier fortsatte behandlingen med imatinib tills sjukdomen tilltog. Effekten

av att man avslutar behandlingen efter att ha uppnått fullständigt cytogenetiskt svar har inte undersökts.

Dosökning från 600 mg till maximalt 800 mg (givet som 400 mg två gånger dagligen) hos patienter i

blastkris kan övervägas i följande fall, såvida inte allvarlig biverkan, svår

icke-leukemirelaterad

neutropeni eller trombocytopeni föreligger: Uteblivet tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3

månaders behandling, uteblivet cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling eller förlust av tidigare

erhållet hematologiskt och/eller cytogenetiskt svar. Patienterna skall följas noga efter dosupptrappning

med tanke på en ökad risk för biverkningar vid högre doser.

Dosering vid KML hos barn

Barndoseringen skall baseras på kroppsyta (mg/m

). Dosen 340 mg/m

dagligen rekommenderas till

barn med KML i kronisk fas respektive KML i avancerad fas (får ej överstiga totaldosen 800 mg).

Behandlingen kan ges som en daglig engångsdos eller alternativt kan den dagliga dosen ges vid två

tillfällen - en på morgonen och en på kvällen. Aktuell doseringsrekommendation är baserad på ett litet

antal pediatriska patienter (se avsnitt 5.1 och 5.2). Det finns ingen erfarenhet av behandling av barn

under 2 års ålder.

Dosökningar från 340 mg/m

dagligen till 570 mg/m

dagligen (får ej överskrida totaldosen 800 mg) kan

övervägas hos barn i frånvaro av svåra biverkningar och svår non-leukemi-relaterad neutropeni

eller

trombocytopeni vid följande omständigheter: sjukdomsprogression (när som helst);

misslyckande att

erhålla ett tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3 månaders behandling,

misslyckande att

erhålla

cytogenetiskt

svar

efter

månaders

behandling;

eller

relaps

efter

tidigare

uppnått

hematologiskt och/eller cytogenetiskt svar. Patienter bör monitoreras noggrant efter dosökning

tanke på risken för ökad incidens av biverkningar vid högre doser.

Dosering vid Ph+ ALL hos vuxna patienter

Den rekommenderade dosen Imatinib Reig Jofre är 600 mg dagligen för vuxna patienter med Ph+ ALL.

Hematologer som är experter på hantering av denna sjukdom skall övervaka behandlingen i alla

behandlingsfaser.

Behandlingsschema: Baserat på befintliga data har Imatinib Reig Jofre visat sig vara effektivt och säkert

när det

ges i dosen 600 mg/dag i kombination med kemoterapi i induktionsfas, konsoliderings- och

underhållsfas av kemoterapin (se avsnitt 5.1) hos vuxna patienter med nydiagnosticerad Ph+ ALL.

Längden på behandlingen med Imatinib Reig Jofre kan variera med valt behandlingsprogram men längre

exponering med Imatinib Reig Jofre har generellt gett bättre resultat.

För vuxna patienter med relapserande eller refraktär Ph+ALL är monoterapi med Imatinib Reig Jofre

vid dosen 600 mg/dag säker, effektiv och kan ges tills sjukdomsprogression uppstår.

Dosering vid Ph+ ALL hos barn

Doseringen hos barn bör baseras på kroppsytan (mg/m

). En dos på 340 mg/m

dagligen rekommenderas

för barn med Ph+ ALL (ska ej överskrida en total dos på 600 mg).

Dosering vid MDS/MPD

Den rekommenderade dosen Imatinib Reig Jofre är 400 mg dagligen för vuxna patienter med MDS/MPD.

Behandlingstid: I den enda genomförda kliniska studien hittills, fortsatte behandlingen med imatinib

tills sjukdomen tilltog (se avsnitt 5.1). Vid tiden för analys var behandlingstiden i median 47 månader

(24 dagar – 60 månader).

Dosering vid HES/CEL

Den rekommenderade dosen Imatinib Reig Jofre är 100 mg dagligen för vuxna patienter med HES/CEL.

Dosökning

från

till

övervägas

för

dessa

patienter

frånvaro

läkemedelsbiverkningar om behandlingssvaret bedöms vara otillräckligt.

Behandling bör fortsätta så länge patienten har fortsatt nytta.

Dosering vid DFSP

Den rekommenderade dosen Imatinib Reig Jofre är 800 mg dagligen för vuxna patienter med DFSP.

Dosjustering för biverkningar

Icke-hematologiska biverkningar

Om svåra icke-hematologiska biverkningar uppträder under behandling med Imatinib Reig Jofre skall

behandlingen sättas ut till dess biverkningen har försvunnit. Efter detta kan behandlingen återupptas,

där lämplig dosstorlek avgörs efter biverkningens svårighetsgrad.

Om höjning i bilirubin > 3 gånger det institutionella övre normala gränsvärdet (IULN) eller i

levertransaminaser

>

gånger

IULN

inträffar,

skall

sätta

Imatinib

Reig

Jofre

tills

bilirubinnivåerna återgått

till < 1,5 gånger IULN och transaminasnivåerna till < 2,5 gånger IULN.

Behandling med Imatinib Reig Jofre kan därefter fortsätta med en reducerad daglig dos. Hos vuxna skall

dosen reduceras från 400 mg till 300 mg eller från 600 mg till 400 mg, eller från 800 mg till 600 mg.

Hos barn skall dosen reduceras från 340 mg/m

/dag till 260 mg/m

/dag.

Hematologiska biverkningar

Dosreduktion eller utsättande av behandling rekommenderas vid svår neutropeni och trombocytopeni

enligt anvisningar i nedanstående tabell.

Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni:

HES/CEL (startdos

100 mg)

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

Sätt ut Imatinib Reig Jofre till dess ANC

1,5 x 10

och trombocyter

75 x

Återuppta behandling med tidigare

Imatinib

Reig

Jofre-dos

(d.v.s.

innan allvarlig biverkan).

MDS/MPD

(startdos

HES/CEL (vid dosen

400 mg)

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

Sätt ut Imatinib Reig Jofre till dess ANC

1,5 x 10

och trombocyter

75 x

Återuppta behandling med tidigare

Imatinib

Reig

Jofre-dos

(d.v.s.

innan allvarlig biverkan).

Om ANC återgår till < 1,0 x 10

och/eller trombocyter < 50 x 10

upprepa steg 1 och återuppta Imatinib

Reig Jofre i reducerad dos om 300

KML i kronisk fas hos

barn (vid dosen

340 mg/m

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

Sätt ut Imatinib Reig Jofre till dess ANC

1,5 x 10

och trombocyter

75 x

Återuppta behandling med tidigare

Imatinib

Reig

Jofre-dos

(d.v.s.

innan allvarlig biverkan).

Om ANC återgår till < 1,0 x 10

och/eller trombocyter < 50 x 10

upprepa steg 1 och återuppta Imatinib

Reig Jofre i reducerad dos om 260

mg/m

blastkris

Ph+ ALL (startdos 600

ANC < 0,5 x 10

och/eller trombocyter

< 10 x 10

Kontrollera om cytopenin är relaterad till

leukemi (märgaspirat eller biopsi).

Om cytopenin inte är leukemirelaterad,

sänk Imatinib Reig Jofre-dosen till 400

Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska

ytterligare till 300 mg.

Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och

fortfarande

inte

samband

leukemin, avbryt Imatinib Reig Jofre-

behandlingen tills dess ANC

1 x 10

trombocyter

återuppta sedan behandlingen med 300

KML i accelererad fas

och blastkris hos barn

(startdos 340 mg/m

ANC< 0,5 x 10

och/eller trombocyter

< 10 x 10

Kontrollera om cytopenin är relaterad till

leukemi (märgaspirat eller biopsi).

Om cytopenin inte är leukemirelaterad,

sänk Imatinib Reig Jofre-dosen till 260

Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska

ytterligare till 200 mg.

Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och

fortfarande

inte

samband

leukemin, avbryt Imatinib Reig Jofre-

behandlingen tills dess ANC

1 x 10

trombocyter

återuppta sedan behandlingen med 200

DFSP

(vid 800 mg)

ANC < 1,0 x 10

och/eller trombocyter

< 50 x 10

Sätt ut Imatinib Reig Jofre tills dess ANC

1,5 x 10

/l och trombocyter

75 x 10

Återuppta behandling med 600 mg

Imatinib Reig Jofre.

Om ANC återgår till < 1,0 x 10

och/eller trombocyter < 50 x 10

upprepa steg 1 och återuppta Imatinib

Reig Jofre i reducerad dos om 400

ANC-värde = absolut antal neutrofiler

uppstår efter minst 1 månads behandling

Särskilda grupper

Barn:

Det finns ingen erfarenhet från barn under 2 år med KML och under 1 års ålder med Ph+ ALL

(se avsnitt 5.1). Det finns mycket begränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSP och

HES/CEL.

Säkerhet och effekt för imatinib för barn med MDS/MPD, DFSP och HES/CEL yngre än 18 år har

inte fastställts i kliniska studier. Tillgänglig publicerad information summeras i sektion 5.1 men ingen

doseringsrekommendation kan fastställas.

Leverinsufficiens:

Imatinib metaboliseras huvudsakligen i levern. Patienter med mild, måttlig eller

svår leverfunktionsrubbning skall få lägsta rekommenderade dos på 400 mg dagligen. Dosen kan

reduceras om den inte tolereras (se avsnitten 4.4, 4.8 och 5.2).

Klassificering av leverfunktionsrubbning:

Leverfunktionsrubbning

Leverfunktionstest

Mild

Totalbilirubin: = 1,5 ULN

ASAT: > ULN (kan vara normal eller < ULN om totalbilirubin

är > ULN)

Måttlig

Totalbilirubin: > 1,5–3,0 ULN

ASAT: oavsett värde

Svår

Totalbilirubin: > 3–10 ULN

ASAT: oavsett värde

ULN = det institutionella övre normala gränsvärdet

ASAT = aspartataminotransferas

Njurinsufficiens:

Patienter med lätt nedsatt njurfunktion eller som går på dialys skall ges lägsta

rekommenderade dos om 400 mg/dag som startdos. Emellertid rekommenderas försiktighet med dessa

patienter. Dosen kan minskas om den inte tolereras. Om dosen tolereras kan den ökas om effekten

uteblir (se avsnitten 4.4 och 5.2).

Äldre personer:

Imatinibs farmakokinetik har inte specifikt studerats hos äldre personer. Inga

betydande åldersrelaterade skillnader i farmakokinetik har noterats på vuxna patienter i kliniska

studier,

inkluderade

patienter

åldern

äldre.

Inga

särskilda

dosrekommendationer är nödvändiga för äldre personer.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

När Imatinib Reig Jofre ges tillsammans med andra läkemedel kan det finnas en risk för interaktioner.

Försiktighet bör iakttas vid intag av Imatinib Reig Jofre med proteashämmare, antimykotikum, vissa

makrolider (se avsnitt 4.5),

CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt fönster (t ex ciklosporin, pimozid,

takrolimus, sirolimus,

ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortesomib, doketaxel,

cinkonidin) eller

warfarin och andra kumarinderivat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av imatinib och läkemedel som inducerar CYP3A4 (t.ex. dexametason, fenytoin,

karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller

Hypericum perforatum

, även känd som johannesört) kan

signifikant minska exponeringen för Imatinib Reig Jofre och därigenom öka risken för terapisvikt. Därför

skall

samtidig användning av starka inducerare av CYP3A4 och imatinib undvikas (se avsnitt 4.5).

Hypotyreos

Kliniska fall av hypotyreos har rapporterats hos patienter som har genomgått tyreoidektomi och som får

substitutionsterapi med levotyroxin under behandlingen med Imatinib Reig Jofre (se avsnitt 4.5).

Thyroid-stimulerande hormon (TSH)-nivåerna skall följas upp noggrant hos dessa patienter.

Levertoxicitet

Imatinib Reig Jofre metaboliseras huvudsakligen via levern och endast 13 % av utsöndringen sker genom

njurarna.

Hos patienter med leverfunktionsrubbning (mild, måttlig eller svår) skall perifer blodstatus

leverenzymer övervakas noggrant (se avsnitten 4.2, 4.8 och 5.2). Det skall noteras att GIST-

patienter kan ha levermetastaser, som kan leda till nedsatt leverfunktion.

Fall med leverskada, inklusive leversvikt och levernekros, har observerats vid behandling med imatinib.

När

imatinib

kombineras

kemoterapibehandlingar

högdos

ökning

allvarliga

leverreaktioner upptäckts. Leverfunktion skall monitoreras noggrant i de fall då imatinib kombineras

med kemoterapibehandlingar som enligt vad man känner till också har samband med leverdysfunktion

(se avsnitt 4.5 och 4.8).

Vätskeretention

Svår vätskeretention (pleurautgjutning, ödem, lungödem, ascites, ytliga ödem) har rapporterats hos

ungefär 2,5 % av nydiagnostiserade KML-patienter som får behandling med Imatinib Reig Jofre.

Patienterna skall

därför vägas regelbundet. Oväntat snabb viktuppgång skall utredas noggrant och

adekvat understödjande vård och terapeutiska åtgärder vidtas vid behov. Det var en ökad incidens av

dessa

händelser i kliniska studier på äldre personer och hos de som tidigare haft hjärtsjukdom. Därför

skall

man iaktta försiktighet hos patienter med nedsatt hjärtfunktion.

Patienter med hjärtsjukdomar

Patienter med hjärtsjukdomar, riskfaktorer för hjärtsvikt eller njursvikt i anamnesen skall monitoreras

noggrant och alla patienter med tecken eller symtom, som överensstämmer med hjärtsvikt eller njursvikt

skall utvärderas och behandlas.

patienter

hypereosinofilt

syndrom

(HES)

ockult

infiltration

HES-celler

hjärtmuskeln, har

enstaka fall

av kardiogen

chock/vänster

kammardysfunktion förknippats med

degranulering

HES-celler

samband

inledande

imatinibbehandling.

Tillståndet

rapporterades vara reversibelt vid administration av systemiska steroider, åtgärder för cirkulatorisk

support och temporärt uppehåll med imatinib. Eftersom hjärtbiverkningar rapporterats som ovanliga

imatinib,

skall

noggrann

bedömning

nytta/riskförhållandet

för

imatinibbehandling

övervägas hos HES/CEL-populationen före behandlingens början.

Myelodysplastisk/myeloproliferativa sjukdomar förenat med rearrangemang av PDGFR-genen skulle

kunna förknippas med höga eosinofil-nivåer. Utvärdering av en kardiologspecialist, utförande av

ekokardiogram och bestämmande av troponin i serum skall därför övervägas hos patienter med

HES/CEL och hos patienter med MDS/MPD i samband med höga eosinofil-nivåer innan imatinib ges.

Om någotdera är onormalt, skall uppföljning av en kardiologspecialist och profylaktisk användning av

systemiska steroider (1-2 mg/kg) i en eller två veckor tillsammans med imatinib övervägas vid

behandlingens början.

Gastrointestinala blödningar

studien

patienter

icke-resercerbar

och/eller

metastaserande

GIST

rapporterades

både

gastrointestinala och intratumorala blödningar (se avsnitt 4.8). Baserat på tillgängliga data har inga

faktorer (t.ex. tumörstorlek, tumörplacering, koagulationsrubbningar) identifierats, som identifierar

patienter för en högre risk för någondera typen av blödningar. Eftersom ökad kärlteckning och risk för

blödning är en del av naturalförloppet vid GIST, skall standardmetoder och procedurer tillämpas för

monitorering och handhavande av blödningar hos alla patienter.

Tumörlyssyndrom

grund

eventuell

förekomst

tumörlyssyndrom (TLS)

rekommenderas

korrigering

dehydrering, om klinisk signifikant, samt behandling av höga urinsyranivåer före insättning av Imatinib

Reig Jofre (se avsnitt 4.8).

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa patienter

fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med

levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Imatinib Reig Jofre påbörjas. Specialister

på leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling påbörjas hos

patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom) och vid patienter

som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som behöver behandling med

Imatinib Reig Jofre ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela

behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8).

Trombotisk mikroangiopati

BCR-ABL

tyrosinkinashämmare

(TKI)

associerats

trombotisk

mikroangiopati

(TMA),

inkluderande individuella fallrapporter för Imatinib Reig Jofre (se avsnitt 4.8). Vid förekomst av

laboratorie- eller kliniska fynd associerade med TMA hos en patient som får Imatinib Reig Jofre ska

behandlingen avbrytas och grundlig utvärdering för TMA ska genomföras, inkluderande bestämning av

ADAMTS13-aktivitet och anti-ADAMTS13-antikroppar. Om anti-ADAMTS13-antikropp är förhöjd i

samband med att ADAMTS13-aktiviteten är låg ska behandling med Imatinib Reig Jofre inte återupptas.

Laboratorieundersökningar

Fullständig blodstatus skall kontrolleras regelbundet under behandling med Imatinib Reig Jofre. Imatinib

Reig Jofre har förknippats med neutropeni eller trombocytopeni vid behandling av patienter med KML.

Dessa

cytopenier är dock troligen förknippade med den behandlade sjukdomens olika stadier och är

därför

vanligare hos patienter med KML i accelererad fas eller blastkris än hos patienter med KML i

kronisk

fas.

Behandling

Imatinib

Reig

Jofre

avbrytas

eller

dosen

reduceras

enligt

rekommendationer i avsnitt 4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin, alkaliskt fosfatas) skall övervakas regelbundet hos patienter

som får behandling med Imatinib Reig Jofre.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion tycks plasmaexponeringen av imatinib vara högre än hos

patienter med normal njurfunktion, förmodligen beroende på förhöjd plasmanivå av surt alfa-1

glykoprotein (AGP), ett protein som binder imatinib, hos dessa patienter. Patienter med nedsatt

njurfunktion skall ges den lägsta startdosen. Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion skall behandlas

med försiktighet. Dosen kan minskas om den inte tolereras (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Pediatrisk population

förekommit

fallbeskrivningsrapporter

tillväxthämning

barn

ungdomar

förpuberteten som har fått imatinib. De långsiktiga effekterna på tillväxten hos barn vid långvarig

behandling med imatinib är okänd. Därför rekommenderas en noggrann monitorering av tillväxten hos

barn som behandlats med imatinib (se avsnitt 4.8).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aktiva substanser som kan

öka

plasmakoncentrationen av imatinib:

Substanser som hämmar aktiviteten av cytokrom P450-isoenzymet CYP3A4 (t ex proteashämmare

såsom

indinavir,

lopinavir/ritonavir,

ritonavir,

saquinavir,

telaprevir,

nelfinavir,

boceprevir;

antimykotikum inkluderande ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; vissa makrolider

såsom erytromycin, klaritromycin och telitromycin) kan minska metabolismen och öka koncentrationen

av imatinib. En signifikant ökning av exponeringen för imatinib noterades

(genomsnittligt C

AUC av imatinib ökade med 26 % respektive 40 %) hos friska individer när det gavs samtidigt med en

enstaka dos ketokonazol (en CYP3A4-hämmare). Försiktighet skall iakttas när Imatinib Reig Jofre ges

samtidigt som CYP3A4-hämmare.

Aktiva substanser som kan

minska

plasmakoncentrationen av imatinib:

Substanser som inducerar CYP3A4-aktivitet (t ex dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,

fenobarbital, fosfenytoin, primidon eller

Hypericum perforatum

, även känd som johannesört) kan

signifikant minska exponeringen för Imatinib Reig Jofre och därigenom öka risken för terapisvikt.

Förbehandling

med flera doser rifampicin, 600 mg dagligen, följt av en engångsdos Imatinib Reig Jofre

om 400 mg, ledde till en minskning av C

och AUC

(0-∞)

med åtminstone 54 % och 74 % av respektive

värde utan behandling

med rifampicin. Liknande resultat har observerats hos patienter med maligna

gliom som behandlades

med Imatinib Reig Jofre samtidigt som de använde enzyminducerande

antiepileptiska läkemedel (EIAED) såsom karbamazepin, oxkarbazepin och fenytoin. Plasma-AUC för

imatinib minskade med 73 % i jämförelse

med patienter som inte stod på EIAED. Samtidig användning

av rifampicin eller andra starka inducerare av CYP3A4 och imatinib skall undvikas.

Aktiva substanser vars plasmakoncentration kan förändras av Imatinib Reig Jofre

Imatinib ökar genomsnittligt C

och AUC för simvastatin (CYP3A4-substrat) 2 respektive 3,5

gånger, vilket visar att CYP3A4 hämmas av imatinib. Av denna anledning rekommenderas

försiktighet när Imatinib Reig Jofre ges tillsammans med CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt

intervall (t ex

ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil,

terfenadin,

bortezomib, docetaxel och cinkonidin). Imatinib Reig Jofre kan öka plasmakoncentrationen

av andra läkemedel

som metaboliseras via 3A4 (t ex triazolobenzodiazepiner, kalciumantagonister av

dihydropyridintyp,

vissa HMG-CoA-reduktashämmare, dvs. statiner).

På grund av en känd ökad risk för blödningar i samband med användning av imatinib (t ex vid förlust

av blod), skall patienter som behöver antikoagulation erhålla lågmolekylärt eller standardheparin,

istället för kumarinderivat såsom warfarin.

Imatinib

Reig

Jofre

hämmar

aktiviteten

cytokrom

P450-isoenzymet

CYP2D6

in

vitro

koncentrationer jämförbara med dem som påverkar CYP3A4-aktivitet. 400 mg imatinib givet två gånger

dagligen hade en hämmande effekt på CYP2D6-medierad metabolism av metoprolol, där C

och AUC

för

metoprolol ökade med ungefär 23 % (90 % KI [1,16-1,30]). Dosjusteringar verkar inte vara

nödvändiga när imatinib ges tillsammans med substrat för CYP2D6, försiktighet rekommenderas

emellertid för substrat för CYP2D6 med ett snävt terapeutiskt fönster såsom metoprolol. Klinisk

övervakning bör övervägas för patienter som behandlas med metoprolol.

Imatinib Reig Jofre inhiberar paracetamols O-glukuronidering

in vitro

med K

-värde på 58,5 mikromol/l.

Denna

inhibering har inte observerats

in vivo

vid administrering av Imatinib Reig Jofre 400 mg och

paracetamol 1000 mg. Högre doser av Imatinib Reig Jofre och paracetamol har inte studerats.

Försiktighet skall därför iakttas när höga doser av Imatinib Reig Jofre och paracetamol används samtidigt.

Hos patienter som genomgått tyreoidektomi och som behandlas med levotyroxin, kan exponeringen av

levotyroxin i plasma minskas vid samtidig behandling med Imatinib Reig Jofre (se avsnitt 4.4).

Försiktighet rekommenderas därför. Emellertid, mekanismen för den observerade interaktionen är för

närvarande

okänd.

Det finns klinisk erfarenhet av samtidig administrering av imatinib och kemoterapi (se avsnitt 5.1) hos

Ph+ ALL-patienter, men läkemedelsinteraktioner mellan imatinib- och kemoterapibehandlingar är inte

väl karakteriserade. Biverkningar hos imatinib, t ex levertoxicitet, benmärgssuppression eller andra, kan

öka och det har rapporterats att samtidig användning av L-asparaginas skulle kunna vara

förknippad

med ökad levertoxicitet (se avsnitt 4.8). Därför krävs särskild försiktighet vid användning

av Imatinib

Reig Jofre i kombination.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila

kvinnor

skall

uppmanas

bestämdaste

använda

effektiv

preventivmetod

under

behandlingen.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från behandling av gravida kvinnor med imatinib. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för fostret är okänd. Imatinib Reig Jofre

skall

användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Om läkemedlet används under

graviditet måste patienten informeras om risken för fostret.

Amning

Det finns begränsad information om imatinibs distribution i människomjölk. Studier på två ammande

kvinnor visar att både imatinib och dess aktiva metabolit kan distribueras i människomjölk. Mjölk-

plasma-ratio studerad i en enstaka patient bestämdes till 0,5 för imatinib och 0,9 for metaboliten, vilket

tyder på större distribution av metaboliten i mjölken. Med hänsyn taget till total koncentration

imatinib och metabolit tillsammans och maximalt dygnsintag mjölk hos spädbarn skulle den totala

exponeringen förväntas vara låg (~10 % av en terapeutisk dos). Då effekt av exponering i låg dos på ett

spädbarn är okänd bör dock kvinnor som tar imatinib inte amma.

Fertilitet

I pre-kliniska studier, var fertilitet hos han- och honråttor ej påverkad (se avsnitt 5.3). Humana studier

på patienter som fått imatinib och effekten på fertilitet och gametogenes har inte utförts. Patienter som

är oroliga över sin fertilitet vid behandling med Imatinib Reig Jofre bör rådgöra med läkare.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienterna ska informeras om att de kan uppleva biverkningar som yrsel, dimsyn eller trötthet under

behandlingen med imatinib. Därför skall man uppmana till försiktighet vid bilkörning eller användning

av maskiner.

4.8

Biverkningar

Patienter med avancerade maligniteter kan ha flera andra symtom relaterade till grundsjukdomen, dess

progression och samtidig behandling med flera andra läkemedel vilket försvårar bedömningen av ett

eventuellt orsakssamband vid misstänkt biverkan.

Behandlingsavbrott på grund av läkemedelsrelaterade biverkningar i kliniska prövningar på KML

observerades hos 2,4 % av nyligen diagnostiserade patienter, 4 % av patienter i sen kronisk fas efter

att ha sviktat på interferonbehandling, 4 % av patienter i accelererad fas efter att ha sviktat på

interferonbehandling och 5 % av patienter i blastkris efter att ha sviktat på interferonbehandling. Vid

GIST avbröts användningen av studieläkemedlet på grund av läkemedelsrelaterade biverkningar hos

% av patienterna.

Biverkningarna

likartade

alla

indikationer,

två

undantag.

förekom

myelosuppression hos KML-patienterna än vid GIST, vilket troligen beror på den underliggande

sjukdomen. I studien på patienter med icke-resercerbar och/eller metastaserande GIST upplevde 7

patienter

GI-blödningar

Common

Toxicity

Criteria,

CTC-nivå

patienter),

intratumorala blödningar (3 patienter) eller båda (1 patient). Lokaliseringen av GI-tumörerna kan ha

varit ursprunget till GI-blödningarna (se avsnitt 4.4). Gastrointestinala och tumorala blödningar kan

vara allvarliga och i vissa fall dödliga. De vanligast förekommande (

10 %) läkemedelsrelaterade

biverkningarna i båda fallen var lätt illamående, kräkning, diarré, buksmärta, trötthet, myalgi,

muskelkramper och hudutslag. Ytliga ödem var vanligt förekommande i alla studier och beskrevs i

första hand såsom periorbitala eller underbensödem. Dessa ödem var dock sällan allvarliga och

kunde behandlas med hjälp av diuretika och andra understödjande åtgärder eller genom minskning

av Imatinib Reig Jofre-dosen.

När imatinib kombinerades med kemoterapi i högdos på Ph+ ALL-patienter observerades övergående

levertoxicitet i form av förhöjning av transaminaser och hyperbilirubinemi. Med hänsyn till den

begränsade

säkerhetsdatabasen,

biverkningar

hittills

rapporterats

barn

överensstämmande

kända

säkerhetsprofilen

vuxna

patienter

ALL.

Säkerhetsdatabasen för barn med Ph+ ALL är mycket begränsad, men inga nya säkerhetsproblem har

identifierats.

Olika biverkningar såsom pleurautgjutning, ascites, lungödem och snabb viktuppgång med eller utan

ytligt ödem kan sammantaget benämnas ”vätskeretention”. Dessa biverkningar kan vanligen hanteras

genom att tillfälligt hålla inne behandlingen med Imatinib Reig Jofre och ge diuretika och andra

adekvata

understödjande åtgärder. I en del fall kan dock dessa biverkningar vara allvarliga eller

livshotande och ett flertal patienter med blastkris dog med en komplex klinisk bild av pleurautgjutning,

hjärtsvikt och

njursvikt. Inga särskilda säkerhetsfynd noterades i kliniska prövningar på barn.

Biverkningar

Biverkningar som förekommer i mer än isolerade fall anges nedan, enligt organklass och frekvens.

Frekvenskategorierna definieras utifrån följande konvention: Mycket vanliga (

1/10), vanliga

1/100, <1/10), mindre vanliga (

1/1 000, <1/100), sällsynta (

1/10 000, <1/1 000), mycket

sällsynta (<10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde i fallande frekvensordning.

Biverkningarna och deras frekvenser som rapporteras i Tabell 1 är baserade på de viktigaste

studierna i registreringsdokumentationen.

Tabell 1

Biverkningar i kliniska studier

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga:

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngit, pneumoni

, sinuit, cellulit,

övre luftvägsinfektion, influensa, urinvägsinfektion, gastroenterit, sepsis

Sällsynta:

Svampinfektion

Ingen känd frekvens:

Hepatit B-reaktivering

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Sällsynta:

Tumörlyssyndrom

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni, anemi

Vanliga:

Pancytopeni, febril neutropeni

Mindre vanliga:

Trombocytemi, lymfopeni, benmärgsdepression, eosinofili, lymfadenopati

Sällsynta:

Hemolytisk anemi, trombotisk mikroangiopati

Metabolism och nutrition

Vanliga:

Anorexi

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökad aptit, hypofosfatemi, minskad aptit, dehydrering, gikt,

hyperurikemi, hyperkalcemi, hyperglykemi, hyponatremi

Sällsynta:

Hyperkalemi, hypomagnesemi

Psykiska störningar

Vanliga:

Insomnia

Mindre vanliga:

Depression, minskad libido, ångest

Sällsynta:

Förvirring

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Vanliga:

Yrsel, parestesier, smakstörning, hypestesi

Mindre vanliga:

Migrän, somnolens, synkope, perifer neuropati, nedsatt minnesförmåga,

ischiassmärta, restless legs syndrom, tremor, hjärnblödning

Sällsynta:

Ökat intrakraniellt tryck, kramper, opticusneurit

Ögon

Vanliga:

Ögonlocksödem, ökat tårflöde, bindhinneblödning, konjunktivit, torra ögon,

dimsyn

Mindre vanliga:

Ögonirritation, ögonsmärta, orbitalt ödem, skleral blödning,

näthinneblödning, blefarit, maculaödem

Sällsynta:

Katarakt, glaukom, papillödem

Öron och balansorgan

Mindre vanliga:

Yrsel, tinnitus, nedsatt hörsel

Hjärtat

Mindre vanliga:

Palpitationer, takykardi, kronisk hjärtsvikt

, lungödem

Sällsynta:

Arrytmi, förmaksflimmer, hjärtstillestånd, hjärtinfarkt, angina pectoris,

perikardiell utgjutning

Blodkärl

4

Vanliga:

Flushing, blödningar

Mindre vanliga:

Hypertoni, hematom, subduralhematom, perifer kyla, hypotoni, Raynauds

fenomen

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné, epistaxis, hosta

Mindre vanliga:

Pleurautgjutning

, faryngolaryngal smärta, faryngit

Sällsynta:

Pleurasmärta, lungfibros, pulmonell hypertoni, lungblödning

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Illamående, diarré, kräkningar, dyspepsi, buksmärta

Vanliga:

Flatulens, utspänd buk, gastroesofageal reflux, förstoppning, muntorrhet,

gastrit

Mindre vanliga:

Stomatit, sår i munnen, gastrointestinal blödning

, rapning, melena, esofagit,

ascites, magsår, hematemes, keilit, dysfagi, pankreatit

Sällsynta:

Kolit, ileus, inflammatorisk tarmsjukdom

Lever och gallvägar

Vanliga:

Förhöjda leverenzymvärden

Mindre vanliga:

Hyperbilirubinemi, hepatit, gulsot

Sällsynta:

Leversvikt

, levernekros

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

Periorbitalt ödem, dermatit/eksem/utslag

Vanliga:

Klåda, ansiktsödem, torr hud, erytem, alopeci, nattliga svettningar,

ljuskänslighetsreaktion

Mindre vanliga:

Pustulöst utslag, kontusion, ökad svettning, urtikaria, ekkymos, ökad tendens

till blåmärken, hypotrikos, hypopigmentering av huden, exfoliativ dermatit,

spruckna naglar, follikulit, petekier, psoriasis, purpura, hyperpigmentering av

huden, bullöst utslag

Sällsynta:

Akut febril neutrofil dermatos (Sweet’s syndrom), missfärgning av naglar,

angioödem, vesikulärutslag, erytema multiforme, leukocytoklastisk vaskulit,

Stevens-Johnsons syndrom, akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga:

Muskelspasm och kramper, muskel- och skelettsmärta inklusive myalgi,

ledvärk, skelettsmärta

Vanliga:

Ledsvullnad

Mindre vanliga:

Styvhet i leder och muskler

Sällsynta:

Muskelsvaghet, artrit, rabdomyolys/myopati

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga:

Njursmärta, hematuri, akut njursvikt, ökad frekvens urintömningar

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga:

Gynekomasti, erektil dysfunktion, menorragi, oregelbunden menstruation,

sexuell dysfunktion, ömma bröstvårtor, bröstförstoring, skrotumödem

Sällsynta:

Blödning i gulkropp/blödande ovarialcysta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Vätskeretention och ödem, trötthet

Vanliga:

Svaghet, pyrexi, anasarka, rysningar, stelhet

Mindre vanliga:

Bröstsmärta, allmän sjukdomskänsla

Undersökningar

Mycket vanliga:

Viktökning

Vanliga

Viktnedgång

Mindre vanliga

Ökning av kreatinin i blod, ökning av kreatininfosfokinas i blod, ökning av

laktatdehydrogenas i blod, ökning av alkaliskt fosfatas i blod

Sällsynta:

Ökning av amylas i blod

Pneumoni rapporterades oftast hos patienter med transformerad KML och hos patienter med

GIST.

Huvudvärk var vanligast hos patienter med GIST.

Beräknat på patientår var hjärtbiverkningar inklusive kronisk hjärtsvikt vanligare hos patienter

med transformerad KML än hos patienter med kronisk KML.

Flushing var vanligast hos patienter med GIST och blödningar (hematom, hemorragi) var

vanligast hos patienter med GIST och med transformerad KML (KML-AP och KML-BC).

Pleurautgjutning rapporterades oftare för patienter med GIST eller transformerad KML (KML-

AP och KML-BC) än för patienter med kronisk KML.

Buksmärta och gastrointestinal blödning sågs oftare hos patienter med GIST.

Ett antal dödsfall i leversvikt och levernekros har rapporterats.

Muskel- och skelettsmärta och besläktade biverkningar sågs oftare hos patienter med KML än

hos patienter med GIST.

Följande typer av biverkningar har framförallt rapporterats baserat på erfarenhet efter introduktionen

av imitinib på marknaden. Detta inkluderar spontana fallrapporter samt allvarliga

oönskade händelser

i pågående studier, expanded access program, kliniska farmakologiska studier och forskningsstudier

på icke godkända indikationer. Eftersom dessa biverkningar har

rapporterats från en population av

okänd storlek har det inte alltid varit möjligt att fastställa deras frekvens eller etablera kausalsamband

med imatinibbehandlingen.

Tabell 2

Biverkningar i rapporter efter start av marknadsföring

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Okänd frekvens:

Tumörblödning/tumörnekros

Immunsystemet

Okänd frekvens:

Anafylaktisk chock

Centrala och perifera nervsystemet

Okänd frekvens:

Cerebralt ödem

Ögon

Okänd frekvens:

Blödning i glaskroppen

Hjärtat

Okänd frekvens:

Perikardit, hjärtsäckstamponad

Blodkärl

Okänd frekvens:

Trombos/embolism

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Okänd frekvens:

Akut respiratorisk svikt

, interstitiell lungsjukdom

Magtarmkanalen

Okänd frekvens:

Ileus/tarmobstruktion, gastrointestinal perforation, divertikulit

Hus och subkutan vävnad

Okänd frekvens:

palmar-plantar erytrodysestesi syndrom

Okänd frekvens:

Likenoid keratos, lichen planus

Okänd frekvens:

Toxisk epidermal nekrolys

Okänd frekvens:

Läkemedelsrelaterade utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Okänd frekvens:

Avaskulär nekros/höftnekros

Okänd frekvens:

Tillväxthämning hos barn

Fall med dödlig utgång har rapporterats hos patienter med framskriden sjukdom, allvarliga

infektioner, kraftig neutropeni och andra allvarliga samtidiga sjukdomar.

Avvikelser i laboratorieundersökningar:

Hematologi

I KML har cytopenier, särskilt neutropeni och trombocytopeni, varit ett genomgående fynd i alla studier

och frekvensen tycks öka vid höga doser

750 mg (fas I-studie). Dock var förekomst av cytopeni klart

beroende av sjukdomens stadium. Förekomsten av neutropeni av grad 3 eller 4 (ANC

< 1,0 x 10

/l) och trombocytopeni (trombocytnivåer < 50 x 10

/l) var 4 till 6 gånger högre vid blastkris

och i accelererad fas (59–64 % respektive 44–63 % för neutropeni och trombocytopeni) än hos patienter

med nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas (16,7 % neutropeni och 8,9 %

trombocytopeni). Hos

patienter med nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas observerades

neutropeni av grad 4 (ANC < 0,5 x

/l) och trombocytopeni (trombocyter < 10 x 10

/l) hos 3,6 %

respektive < 1 % av patienterna.

Mediandurationen av de neutropena och trombocytopena episoderna

var vanligtvis 2 till 3 veckor

respektive 3 till 4 veckor. Dessa händelser kan vanligen åtgärdas med

antingen dosminskning eller

uppehåll

Imatinib

Reig

Jofre-behandlingen.

Endast

sällsynta

fall

krävas

permanent

behandlingsavbrott. Hos barn med KML observerades de mest frekventa toxiciteterna vara

grad 3- eller

grad 4-cytopenier innefattande neutropenier, trombocytopenier och anemier. Dessa uppträder i allmänhet

inom de första behandlingsmånaderna.

I studien på patienter med icke-resercerbar och/eller metastaserande GIST rapporterades anemier av grad

3 och 4 hos 5,4 % respektive 0,7 % av patienterna. Detta kan ha varit relaterat till gastrointestinal eller

intra-tumoral blödning hos åtminstone några av dessa patienter. Neutropenier av grad 3 och 4 sågs hos

7,5 % respektive 2,7 % av patienterna och trombocytopeni av grad 3 hos 0,7 % av patienterna. Ingen

patient utvecklade trombocytopeni av grad 4. Minskningen i vita blodkroppar

(WBC) och antal

neutrofiler uppstod huvudsakligen under de första sex veckorna av behandlingen och med relativt stabila

värden därefter.

Biokemi

Kraftig förhöjning av transaminaser (< 5 %) eller bilirubin (< 1 %) sågs hos KML-patienterna och kunde

vanligen åtgärdas genom dosreduktion eller behandlingsuppehåll (mediandurationen av dessa

episoder

var ungefär en vecka). Behandlingen avbröts permanent på grund av avvikande värden på

leverprover

hos mindre än 1 % av KML-patienterna. Hos GIST-patienter (studie B2222),

observerades 6,8 %

ALAT(alaninaminotransferas)-förhöjningar

grad

eller

ASAT(aspartataminotransferas)-förhöjningar av grad 3 eller 4. Förhöjning av bilirubin var under 3 %.

Det har förekommit fall av cytolytisk och kolestatisk hepatit och leversvikt, som i något fall var

dödligt, inklusive en patient behandlad med högdos paracetamol.

Beskrivning av valda biverkningar:

Hepatit B-reaktivering

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut

leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att

kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att

rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenhet av doser högre än rekommenderad terapeutisk dos är begränsad. Enstaka fall av överdos med

imatinib har rapporterats spontant och i litteraturen. I händelse av överdos ska patienten observeras och

lämplig symptomatisk behandling ges. I allmänhet rapporterades utgången av dessa fall som “förbättring”

eller “återställd”. Händelser som har rapporterats vid olika dosintervall är följande:

Vuxen population

1200 till 1600 mg (duration varierande mellan 1 till 10 dagar): Illamående, kräkningar, diarré, utslag,

hudrodnad,

ödem,

svullnad,

trötthet,

muskelkramper,

trombocytopeni,

pancytopeni,

buksmärta,

huvudvärk, minskad aptit.

1800 till 3200 mg (upp till 3200 mg dagligen i 6 dagar): Svaghet, myalgi, ökat kreatinfosfokinas, ökat

bilirubin, magtarmsmärta.

6400 mg (singeldos): Ett fall rapporterad i litteraturen om en patient som fick illamående, kräkningar,

buksmärta, pyrexi, ansiktssvullnad, minskat antal neutrofiler, förhöjda transaminaser.

8 till 10 g (singeldos): Kräkningar och mag-tarmsmärta har rapporterats.

Pediatrisk population

En 3-årig pojke exponerad för en singeldos på 400 mg fick kräkningar, diarré och anorexi och en

annan 3-årig pojke exponerad för en singeldos på 980 mg fick minskat antal vita blodkroppar och

diarré.

I händelse av överdos skall patienten observeras och adekvat understödjande behandling ges.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Protein-tyrosinkinashämmare, ATC-kod: L01XE01

Verkningsmekanism

Imatinib är en lågmolekylär protein-tyrosinkinashämmare med kraftigt hämmande effekt på

aktiviteten hos Bcr-Abl-tyrosinkinas (TK) samt flera TK-receptorer: KIT, stamcellsfaktorreceptorn

(SCF)

kodas

c-Kit

protoonkogen,

discoidin

domain

receptors

(DDR1

DDR2),

kolonistimulerande kofaktorreceptorn (CSF-1R) och trombocytorelaterad tillväxtfaktorreceptorerna

alfa och beta (platelet-derived growth factor receptors alpha and beta, PDGFR-alpha and PDGFR-

beta). Imatinib kan också hämma cellulära händelser som är medierade av aktivering av dessa

receptorkinaser.

Farmakodynamisk effekt

Imatinib är en protein-tyrosinkinashämmare med kraftigt hämmande effekt på Bcr-Abl-tyrosinkinas

in

vitro,

på cellulär nivå och

in vivo.

Substansen hämmar proliferation selektivt och inducerar apoptos hos

såväl

Bcr-Abl-positiva

cellinjer

färska

leukemiska

celler

från

patienter

Philadelphiakromosom-positiv KML och akut lymfoblastleukemi (ALL).

In vivo

uppvisar ämnet anti-tumöraktivitet givet som enda agens i djurmodeller med Bcr-Abl-positiva

tumörceller.

Imatinib är

också en hämmare av receptor-tyrosinkinaserna för trombocytrelaterad tillväxtfaktor

(platelet-derived growth factor, PDGF), PDGF-R och stamcellsfaktor (SCF), c-Kit och hämmar PDGF-

och SCF-medierade cellhändelser. Uppkommen aktivering av PDGF-receptorn eller Abl protein-

tyrosinkinaserna

som en

konsekvens

fusion

diverse

partnerproteiner

eller

uppkommen

produktion av PDGF har satts i samband med

patogenesen av MDS/MPD, HES/CEL och DFSP.

Imatinib inhiberar signalering och proliferation av celler som drivs av oreglerad PDGFR och Abl kinas-

aktivitet.

Kliniska studier vid kronisk myeloisk leukemi

Effekten av imatinib baseras på det sammantagna hematologiska och cytogenetiska svaret samt på

progressionsfri överlevnad. Det finns inga

kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta, såsom

förbättring av sjukdomsrelaterade symtom

eller ökad överlevnad.

stor,

internationell,

öppen,

icke-kontrollerad

II-studie

genomförts

patienter

Philadelphiakromosom-positiv (Ph+)-KML i blastfas. Dessutom har barn behandlats i två fas I-studier

(på patienter med KLM eller (Ph+) akut leukemi) och en fas II-studie.

I den kliniska studien var 38 % av patienterna ≥60 års ålder och 12 % av patienterna var ≥70 års ålder.

Myeloisk blastkris:

260 patienter med myeloisk blastkris inkluderades. 95 (37 %) hade tidigare fått

kemoterapi för behandling av antingen accelererad fas eller blastkris (”förbehandlade patienter”),

medan 165 (63 %) inte hade fått detta (”obehandlade patienter”). De första 37 patienterna inledde

behandlingen med en dos om 400 mg varefter protokollet ändrades för att medge högre dosering och de

återstående 223 patienterna började med 600 mg.

Den primära effektvariabeln var graden av hematologiskt svar, rapporterat antingen som fullständigt

hematologisk remission, inga tecken till leukemi (dvs. frånvaro av blaster i märg och perifert blod, men

utan fullständig remission i perifert blod som vid fullständigt svar), eller återgång till KML i kronisk

fas enligt samma

kriterier som studien avseende accelererad fas. I denna studie uppvisade 31 % av

patienterna ett

hematologiskt svar (36 % hos tidigare obehandlade patienter och 22 % hos tidigare

behandlade patienter). Svarsfrekvensen var också högre hos patienter som behandlades med 600 mg

(33 %) än

hos patienter som fick 400 mg (16 %, p=0,0220). Den aktuella uppskattningen av

medianöverlevnad för tidigare obehandlade och behandlade patienter är 7,7 respektive 4,7 månader.

Lymfoid blastkris

: ett begränsat antal patienter rekryterades i fas I-studier (n=10). Det hematologiska

svaret var 70 % med en duration på 2

3 månader.

Tabell 3

Behandlingssvar i KML- studier på vuxna

Studie 0102

38-månaders data

Myeloisk blastkris

(n=260)

% av patienterna (KI

Hematologiskt svar

Fullständigt hematologiskt svar (FHS)

Inga tecken till leukemi (ITL)

Återgång till kronisk fas (ÅTK)

31 % (25.2-36.8)

18 %

Betydande cytogenetiskt svar

Fullständigt

(Bekräftat

) [95 % KI]

Partiellt

15 % (11.2-20.4)

(2 %) [0.6-4.4]

1

Hematologiska svarskriterier (alla svar skall bekräftas efter ≥ 4 veckor):

FHS Studie 0102 [ANC ≥

1.5 x 10

/l, trombocyter

100 x 10

/l, inga blaster i blod, benmärgsblaster < 5 %

och ingen extramedullär sjukdom]

ITL Samma kriterier som för FHS men ANC ≥

1 x 10

/l och trombocyter ≥

20 x 10

/l (0102)

ÅTK < 15 % blaster i benmärg och perifert blod, < 30% blaster+promyelocyter i benmärg och perifert blod,

< 20 % basofiler i perifert blod, ingen extramedullär sjukdom förutom mjälte och lever (0102).

2

Kriterier för cytogenetiskt svar:

Ett betydande svar innefattar både fullständigt och partiellt svar: Fullständigt (0 % (Ph+)-metafaser), partiellt

(1-35 %)

Fullständigt cytogenetiskt svar bekräftat genom en andra cytogenetisk utvärdering av benmärgen utförd

åtminstone en månad efter den ursprungliga benmärgsstudien.

Pediatriska patienter

: Totalt 26 pediatriska patienter < 18 års ålder, med endera KML i kronisk fas

(n=11) eller KML i blastkris eller (Ph+)-akuta leukemier (n=15) rekryterades till en gradvis dosökande

fas I-prövning. Detta var en population av tungt förbehandlade patienter, eftersom 46 % hade tidigare

genomgått en benmärgstransplantation, BMT och 73 % kombinationskemoterapi.

Patienterna behandlades med doser av imatinib om 260 mg/m

/dag (n=5), 340 mg/m

/dag (n=9),

440 mg/m

/dag (n=7) och 570 mg/m

/dag (n=5). Av 9 patienter med KML i kronisk fas och

tillgängliga cytogenetiska data, uppnådde 4 (44 %) respektive 3 (33 %) ett fullständigt respektive

partiellt cytogenetiskt svar, med ett behandlingssvar av BCyS på 77 %.

Totalt 51 barn med nyligen diagnosticerad och obehandlad KML i kronisk fas har enrollerats i en öppen,

multicenter, enkelarmad fas II-studie. Patienter behandlades med imatinib om 340 mg/m

/dag,

utan

avbrott i frånvaro av dosbegränsande toxicitet. Imatinib-behandling inducerar ett snabbt svar hos

nyligen diagnosticerade barn med KML med ett FHS om 78 % efter 8 veckors behandling. Den höga

graden av FHS åtföljs av utveckling av ett fullständigt cytogenetiskt svar (FCyS) om 65 % vilket är

jämförbart med resultaten som observerats hos vuxna. Dessutom observerades ett partiellt cytogenetiskt

svar (PCyS) hos 16 % för ett BCyS om 81 %. Majoriteten av patienterna som nådde ett FCyS utvecklade

FCyS mellan månaderna 3 och 10 med en mediantid till svar baserat på Kaplan-

Meier-estimat på 5,6

månader.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för imatinib för alla

grupper av den pediatriska populationen för

Philadelphiakromosom- (bcr-abl translokation)-positiv

kronisk myeloisk leukemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Kliniska studier vid Ph+ ALL

Nydiagnostiserade Ph+ ALL

: I en kontrollerad studie (ADE10) på induktion av imatinib kontra

kemoterapi på 55 nydiagnostiserade patienter som var 55 år och äldre, inducerade imatinib, använt som

monoterapi, fullständigt hematologiskt svar i väsentligt högre grad än kemoterapi (96,3 % kontra

50 %;

p=0,0001). När räddningsbehandling med imatinib administrerades på patienter som inte

svarade på,

alternativt svarade dåligt på kemoterapi, ledde detta till att 9 (81,8 %) av 11 patienter

uppnådde

fullständigt hematologiskt svar. Denna kliniska effekt sammankopplades med högre

reduktion av bcr-

abl-transkript hos de patienter som behandlats med imatinib än för kemoterapiarmen

efter 2 veckors

behandling (p=0,02). Samtliga patienter fick imatinib och konsolideringskemoterapi (se Tabell 4) efter

induktion och nivåerna av bcr-abl-transkript var identiska för de två armarna vid

veckor.

förväntat

grund

studiens

utformning,

observerades

ingen

skillnad

remissionsduration eller sjukdomsfri och total överlevnad, trots att patienter med fullständigt molekylärt

svar och fortsatt minimal resterande sjukdom, hade bättre utfall både när det gäller remissionsduration

(p=0,01) och sjukdomsfri överlevnad (p=0,02).

Resultaten som observerades i en population på 211 nydiagnostiserade Ph+ ALL-patienter i fyra

okontrollerade kliniska studier (AAU02, ADE04, AJP01 och AUS01) stämmer överens med

resultaten

som beskrivs ovan. Imatinib kombinerat med kemoterapiinduktion (se Tabell 4) ledde till en frekvens

på 93 % för fullständigt hematologiskt svar (147 av 158 utvärderbara patienter) och 90 % för betydande

cytogenetiskt svar (19 av 21 utvärderbara patienter). Frekvensen var 48 % för fullständigt molekylärt

svar (49 av 102 utvärderbara patienter). Sjukdomsfri överlevnad (SFÖ) och

total överlevnad (TÖ)

överskred konstant 1 år och var större än historiska kontroller (SFÖ p<0,001; TÖ p<0,0001) i två studier

(AJP01 och AUS01).

Tabell 4

Kemoterapi-behandling i kombination med imatinib

Studie ADE10

Förberedande fas

DEX 10 mg/m

oral, dagar 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., dagar 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratekal, dag 1

Remissionsinduktion

DEX 10 mg/m

oral, dagar 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., dagar 7, 14;

IDA 8 mg/m

i.v. (0.5 tim), dagar 7, 8, 14, 15;

CP 500 mg/m

i.v.(1 tim) dag 1;

Ara-C 60 mg/m

i.v., dagar 22-25, 29-32

Konsoliderings-

behandling I, III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 tim), dagar 1, 15;

6-MP 25 mg/m

oral, dagar 1-20

Konsoliderings-

behandling II, IV

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 tim), dagar 1-5;

VM26 60 mg/m

i.v. (1 tim), dagar 1-5

Studie AAU02

Induktionsbehandling

de novo

Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m

i.v., dagar 1-3, 15-16;

VCR 2 mg total dos i.v., dagar 1, 8, 15, 22;

CP 750 mg/m

i.v., dagar 1, 8;

Prednison 60 mg/m

oral, dagar 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m

oral, dagar 1-28;

MTX 15 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22;

Metylprednisolon 40 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22

Konsolidering (

de

novo

Ph+ ALL)

Ara-C 1 000 mg/m

/12 h i.v.(3 tim), dagar 1-4;

Mitoxantron 10 mg/m

i.v. dagar 3-5;

MTX 15 mg intratekal, dag 1;

Metylprednisolon 40 mg intratekal, dag 1

Studie ADE04

Förberedande fas

DEX 10 mg/m

oral, dagar 1-5;

CP 200 mg/m

i.v., dagar 3-5;

MTX 15 mg intratekal, dag 1

Induktionsbehandling

DEX 10 mg/m

oral, dagar 1-5;

VCR 2 mg i.v., dagar 6, 13, 20;

Daunorubicin 45 mg/m

i.v., dagar 6-7, 13-14

Induktionsbehandling

CP 1 g/m

i.v. (1 tim), dagar 26, 46;

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 tim), dagar 28-31, 35-38, 42-45;

6-MP 60 mg/m

oral, dagar 26-46

Konsoliderings-

behandling

DEX 10 mg/m

oral, dagar 1-5;

Vindesin 3 mg/m

i.v., dag 1;

MTX 1,5 g/m

i.v. (24 tim), dag 1;

Etoposid 250 mg/m

i.v. (1 tim) dagar 4-5;

Ara-C 2x 2 g/m

i.v. (3 tim, q 12 tim), dag 5

Studie AJP01

Induktionsbehandling

CP 1,2 g/m

i.v. (3 tim), dag 1;

Daunorubicin 60 mg/m

i.v. (1 tim), dagar 1-3;

Vinkristin 1,3 mg/m

i.v., dagar 1, 8, 15, 21;

Prednisolon 60 mg/m

/dag oral

Konsoliderings-

behandling

Alternerande kemoterapibehandling: högdos kemoterapi med MTX

1 g/m

i.v. (24 tim), dag 1, och Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 tim), dagar 2-3, i

4 cykler

Underhålls-

behandling

VCR 1,3 g/m

i.v., dag 1;

Prednisolon 60 mg/m

oral, dagar 1-5

Studie AUS01

Induktions-

konsoliderings-

behandling

Hyper-CVAD-kur: CP 300 mg/m

i.v. (3 tim, q 12 tim), dagar 1-3;

Vinkristin 2 mg i.v., dagar 4, 11;

Doxorubicin 50 mg/m

i.v. (24 tim), dag 4;

DEX 40 mg/dag på dagar 1-4 och 11-14, omväxlande med MTX 1 g/m

i.v. (24 tim), dag 1, Ara-C 1 g/m

i.v. (2 tim, q 12 tim), dagar 2-3 (totalt

8 kurer)

Underhålls-

behandling

VCR 2 mg i.v. månatligen i 13 månader;

Prednisolon 200 mg oral, 5 dagar per månad i 13 månader

Samtliga behandlingskurer inkluderar administrering av steroider för CNS-profylax.

Ara-C: cytosinarabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametason; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-

merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenös

Pediatriska patienter

: I studie I2301 inkluderades totalt 93 barn, ungdomar och unga patienter (från 1

till 22 års ålder) med Ph+ ALL i en öppen, multicenter, sekventiell kohort, icke randomiserad fas III-

studie, och behandlades med imatinib (340 mg/m

/dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter

induktionsbehandling.

Imatinib

administrerades

intermittent

kohort

1-5,

ökande

behandlingslängd och en tidigare start med imatinib från kohort till kohort; kohort 1 fick den lägsta

intensiteten och kohort 5 fick den högsta intensiteten av imatinib (längst behandlingslängd i dagar med

en kontinuerlig daglig imatinib dosering under de första kemoterapibehandlingarna). En kontinuerlig

daglig exponering av imatinib tidigt under behandlingen i kombination med kemoterapi i kohort 5

patienter (n=50) förbättrade den 4-årliga händelsefria överlevnaden (EFS) jämfört med historiska

kontroller (n=120), som fick standard kemoterapi utan imatinib (69,6 % mot 31,6 % respektive). Den

uppskattade 4-årliga totala överlevnaden i kohort 5-patienter var 83,6 % jämfört med 44,8 % i historiska

kontroller. 20 av de 50 (40 %) patienterna i kohort 5 fick haematopoetisk stamcellstransplantation.

Tabell 5

Kemoterapi-behandling i kombination med imatinib i studie I2301

Konsolideringsblock 1

(3 veckor)

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 1-5

Ifosfamid (1.8 g/m

/dag, IV): dagar 1-5

MESNA (360 mg/m

/dos q3tim, x 8 doser/dag, IV): dagar 1-5

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 6-15 eller tills ANC > 1500 efter nadir

IT Metotrexat (åldersjusterad): dag 1 ENBART

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 8, 15

Konsolideringsblock 2

(3 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x

6 doser)iii: dagar 2 och 3

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 1

ARA-C (3 g/m

/dos q 12 tim x 4, IV): dagar 2 och 3

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 4-13 eller tills ANC > 1500 efter nadir

Reinduktionsblock 1

(3 veckor)

VCR (1.5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 8, och 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, IV): dagar 1 och 2

CPM (250 mg/m

/dos q12tim x 4 doser, IV): dagar 3 och 4

PEG-ASP (2500 IE/m

, IM): dag 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1500 efter nadir

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21

Intensifieringsblock 1

(9 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x

6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1500 efter nadir

ARA-C (3 g/m

, q12tim, IV): dagar 43, 44

L-ASP (6000 IE/m

, IM): dag 44

Reinduktionsblock 2

(3 veckor)

VCR (1.5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 8 och 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, IV): dagar 1 och 2

CPM (250 mg/m

/dos q12tim x 4 doser, iv): dagar 3 och 4

PEG-ASP (2500 IE/m

, IM): dagar 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1500 efter nadir

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21

Intensifieringsblock 2

(9 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x

6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1500 efter nadir

ARA-C (3 g/m

, q12tim, IV): dagar 43, 44

L-ASP (6000 IE/m

, IM): dag 44

Underhållsbehandling

(8-veckors

cykler)

Cykler 1–4

MTX (5 g/m

över 24 timmar, IV): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO q6tim x 6

doser)iii: dagar 2 och 3

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1, 29

VCR (1.5 mg/m

, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 8-28

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m

, IV): dagar 29-33

CPM (300 mg/m

, IV): dagar 29-33

MESNA IV dagar 29-33

G-CSF (5 μg/kg, SC): dagar 34-43

Underhållsbehandling

(8-veckors

cykler)

Cykel 5

Kraniell bestrålning (Block 5 enbart)

12 Gy i 8 fraktioner för alla patienter som är CNS1 och CNS2 vid diagnos

18 Gy i 10 fraktioner för patienter som är CNS3 vid diagnos

VCR (1.5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 11-56 (Avvakta med 6-MP under de

6-10 dagar av kraniell bestrålning som startar på dag 1 av Cykel 5. Starta 6-

MP på första dagen efter fullföljd kraniell bestrålning.)

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Underhållsbehandling

(8-veckors

cykler)

Cykler 6-12

VCR (1.5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 1-56

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = etoposid, MTX = metotrexat, IV =

intravenös, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramuskulär, ARA-C = cytarabin, CPM

= cyclofosfoamid, VCR = vinkristin, DEX = dexametason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-

merkaptopurin,

E.Coli

L-ASP

L-asparaginas,

PEG-ASP

asparaginas,

MESNA=

merkaptoetan sulfonat natrium, iii= eller tills MTX nivå är < 0,1 µM, q6tim = var 6:e timme, Gy=

Gray

Studie AIT07 var en multicenter, öppen, randomiserad, fas II/III studie som inkluderade 128 patienter

(1 till < 18 år) som behandlats med imatinib i kombination med kemoterapi. Säkerhetsdata från denna

studie förefaller vara i enlighet med säkerhetsprofilen för imatinib hos Ph+ ALL patienter.

Recidiverande/refraktära Ph+ ALL:

När imatinib användes som monoterapi för patienter med

recidiverande/refraktär Ph+ ALL, ledde det till en frekvens på 30 % för hematologiskt svar (9 %

fullständig) och en frekvens på 23 % för betydande cytogenetiskt svar för 53 av de 411 patienter som

var utvärderbara för svar. (Obs! Av de 411 patienterna behandlades 353 i ett utvidgat accessprogram

utan insamlande av primära svarsdata). Mediantiden till progression i den totala populationen på 411

patienter med recidiverande/refraktär Ph+ ALL varierade mellan 2,6 och 3,1 månader.

Mediantiden

för totalöverlevnad var mellan 4,9 och 9 månader för de 401 utvärderbara patienterna.

Data var

likartade vid reanalys av enbart patienter vid ålder 55 år eller äldre.

Kliniska studier vid MDS/MPD

Erfarenhet med imatinib vid denna indikation är mycket begränsad och baseras på hematologiska och

cytogenetiska svarsfrekvenser. Det finns inga kontrollerade studier som uppvisa en klinisk nytta eller

ökad överlevnad. En öppen multicenter-, fas-II, klinisk studie (studie B2225) utfördes där imatinib

testades på olika populationer av patienter med livshotande sjukdomar sammankopplade med Abl-, Kit-

eller

PDGFR-proteintyrosinkinaser. Denna studie

inkluderade 7

patienter

med MDS/MPD, som

behandlades med imatinib 400 mg dagligen. Tre patienter uppvisade ett fullständigt hematologiskt svar

(FHS) och en patient hade ett partiellt hematologiskt svar (PHS). Vid tiden för originalanalysen

utvecklade tre av fyra patienter med klarlagt rearrangemang av PDGFR-genen ett hematologiskt svar

(2 FHS och 1 PHS). Åldern på dessa patienter varierade från 20 till 72 år. Ytterligare 24 patienter med

MDS/MPD rapporterades i 13 publikationer. 21 patienter behandlades med 400 mg imatinib dagligen,

medan

de 3 andra patienterna erhöll lägre doser. Hos elva patienter upptäcktes rearrangemang av

PDGFR- genen, varav 9 av dem nådde FHS och 1 PHS. Åldern på dessa patienter varierade från 2 till

79 år. I en nyligen publicerad artikel med uppdaterad information från 6 av dessa 11 patienter klarlades

att alla dessa patienter förblev i cytogenetisk remission (intervall 32-38 månader). Samma publikation

rapporterade om data från långtidsuppföljning av 12 MDS/MPD-patienter med rearrangemang av

PDGFR-genen (5 patienter från studie B2225). Dessa patienter erhöll imatinib under en median av 47

månader (intervall 24 dagar – 60 månader). Hos 6 av dessa patienter överstiger nu uppföljningen 4 år.

Elva patienter uppnådde snabbt FHS, 10 hade fullständig utläkning av cytogenetiska abnormiteter och

en minskning eller försvinnande av fusionstranskript bestämt med RT-PCR.

Hematologiskt och

cytogenetiskt svar har kvarstått i median 49 månader (intervall 19-60) respektive 47 månader (intervall

16-59). Den sammantagna överlevnaden är 65 månader sedan diagnos (intervall 25-234). Imatinib givet

till patienter utan den genetiska translokationen resulterar vanligen inte i någon

förbättring.

Det finns inga kliniska studier hos barnpatienter med MDS/MPD. Fem (5) patienter med MDS/MPD

associerat med rearrangemang av PDGFR-genen har rapporterats i 4 publikationer. Åldern på dessa

patienter sträckte sig från 3 månader till 4 år och imatinib gavs i en dos om 50 mg dagligen eller doser

från

92,5

till

mg/m

dagligen.

Alla

patienter

uppnådde

fullständigt

hematologiskt

svar,

cytogenetiskt svar och/eller kliniskt svar.

Kliniska studier vid HES/CEL

En öppen, multicenter, fas-II klinisk studie (studie B2225) som testade imatinib hos olika populationer

patienter

livshotande

sjukdomar

förknippade

Abl,

eller

PDGFR-protein-

tyrosinkinaser genomfördes. I denna studie behandlades 14 patienter med HES/CEL med 100 mg till

1 000 mg imatinib dagligen. Ytterligare 162 patienter med HES/CEL, rapporterade i 35 publicerade

fallrapporter och fallserier erhöll imatinib i doser om 75 mg till 800 mg dagligen. Cytogenetiska

abnormiteter utvärderades hos 117 av den totala populationen om 176 patienter. Hos 61 av dessa 117

patienter identifierades FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas. Ytterligare fyra patienter med HES var

positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas i 3 andra publicerade rapporter. Alla 65 patienter som var

positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas uppnådde ett fullständigt hematologiskt svar (FHS) som

bibehölls i månader (intervall från 1+ till 44+ månader uteslutna vid datum för rapportering). Som

rapporterats i en nyligen utgiven publikation, uppnådde 21 av dessa 65 patienter en fullständig

cytogenetisk remission med en medianuppföljning på 28 månader (intervall 13-67 månader). Åldern

på dessa patienter varierade från 25 till 72 år. Dessutom rapporterade prövarna i fallrapporterna om

förbättringar i symtomatologi och andra abnorma organdysfunktioner. Förbättringar i organsystemen

rapporterades

för

hjärta,

nervsystemet,

hud/subkutan

vävnad,

andningsvägar/bröstkorg/mediastinum/muskuloskeletala

systemet/bindväv/blodkärl

magtarmkanalen.

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med HES/CEL. Tre (3) patienter med HES/CEL

associerat med rearrangemang av PDGFR-genen har rapporterats i 3 publikationer. Åldern på dessa

patienter sträckte sig från 2 till 16 år och imatinib gavs i en dos om 300 mg/m

dagligen och doser från

200 till

mg dagligen. Alla patienter

uppnådde fullständigt

hematologiskt

svar, fullständigt

cytogenetiskt svar och/eller fullständigt molekylärt svar.

Kliniska studier vid DFSP

En fas II, öppen, multicenter klinisk studie (studie B2225) utfördes på 12 patienter med DFSP som

behandlades med imatinib 800 mg dagligen. Åldrarna hos DFSP-patienterna sträckte sig från 23 till 75

år; DFSP var metastatisk, lokalt återkommande efter initial resektiv kirurgi och bedömd ej vara mottaglig

för ytterligare resektiv kirurgi vid tidpunkten för inträde i studien. Primärt kännetecken för effekt

baserades på objektiv svarsfrekvens. Av de 12 enrollerade patienterna svarade 9, en fullständigt

och 8

partiellt. Tre av de partiellt svarande blev senare sjukdomsfria genom kirurgi. Behandlingstiden i studie

B2225 var i median 6,2 månader, med 24,3 månader som maximal tid. Ytterligare 6 DFSP- patienter som

behandlades med imatinib rapporterades i 5 publicerade fallrapporter, deras åldrar sträckte sig från 18

månader till 49 år. De vuxna patienterna som rapporterats i den publicerade litteraturen behandlades med

antingen 400 mg (4 fall) eller 800 mg (1 fall) imatinib dagligen. Barnpatienterna behandlades med 400

mg/m

/dagligen,

därefter

ökade

till

mg/m

/dagligen.

patienter

svarade,

patienter

fullständigt och 2 partiellt. Mediantiden för behandling i den publicerade litteraturen sträckte sig mellan

4 veckor och mer än 20 månader. Translokation t(17:22)[q22:q13], eller dess genprodukt, förekom hos

nästan alla patienter som svarade på imatinib - behandling.

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med DFSP. Fem (5) patienter med rearrangemang

av DFSP och PDGFR-generna har rapporterats i 3 publikationer. Åldern på dessa patienter sträckte sig

från nyfödda till 14 år och imatinib gavs i en dos om 50 mg dagligen eller doser från 400 till 520 mg/m

dagligen. Alla patienter uppnådde partiellt och/eller fullständigt svar.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs

farmakokinetiska

egenskaper

utvärderats

dosintervallet

till

farmakokinetiska profilen i plasma analyserades dag 1 och antingen dag 7 eller dag 28, då den

genomsnittliga plasmakoncentrationen hade nått steady state.

Absorption

Genomsnittlig absolut biotillgänglighet för imatinib är 98 %. Det var hög variabilitet mellan patienter

för AUC-värden i plasma för imatinib efter en peroral dos. När dosen ges tillsammans med en måltid

med högt fettinnehåll reduceras absorptionen för imatinib obetydligt (11 % minskning i C

förlängning av t

med 1,5 timmar), med en liten minskning av AUC (7,4 %) jämfört med under fasta.

Effekten av tidigare gastrointestinal kirurgi på läkemedelsabsorption har inte undersökts.

Distribution

Vid kliniskt relevanta koncentrationer av imatinib är bindningen till plasmaproteiner cirka 95 % på

basis

av försök

in vitro

, huvudsakligen till albumin och orosomukoid och med liten bindning till lipoprotein.

Metabolism

Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten hos människa är det N-demetylerade piperazinderivatet, som

uppvisar en liknande effekt

in vitro

som modersubstansen. Plasma-AUC för denna metabolit är

bara 16

% av AUC för imatinib. Plasmaproteinbindningen av den N-demetylerade metaboliten liknar

den för

modersubstansen.

Imatinib

N-demetylmetaboliten

svarade

tillsammans

för

cirka

cirkulerande

radioaktiviteten (AUC

(0-48 tim)

). Den resterande cirkulerande radioaktiviteten utgjordes av ett antal

smärre

metaboliter.

Resultaten

in vitro

visade att CYP3A4 var det huvudsakliga humana P450-enzymet som katalyserar

biotransformeringen av imatinib. Av ett antal tänkbara läkemedel (aciklovir, allopurinol, amfotericin,

cytarabin, erytromycin, flukonazol, hydroxiurea, norfloxacin, paracetamol, penicillin V) var det endast

erytromycin

µM)

flukonazol

µM)

uppvisade

hämning

imatinibmetabolismen som kunde vara kliniskt relevant.

Imatinib visades

in vitro

vara en kompetitiv hämmare av substratmarkörer för CYP2C9, CYP2D6 och

CYP3A4/5.

-värden

humana

levermikrosomer

respektive

mol/l.

Maximala

plasmakoncentrationsvärden av imatinib hos patienter är 2–4

mol/l. Följaktligen är en hämning av

CYP2D6- och/eller CYP3A4/5-medierad metabolism möjlig av samtidigt givna läkemedel. Imatinib

interfererade inte med biotransformeringen av 5-fluorouracil, men det hämmade paklitaxels metabolism,

som ett resultat av en kompetitiv hämning av CYP2C8 (K

= 34,7 µM). Detta K

-värde är mycket högre

än de förväntade plasmanivåerna av imatinib hos patienter. Följaktligen förväntas ingen

interaktion vid

samtidig administrering av 5-fluorouracil eller paklitaxel och imatinib.

Eliminering

Baserat på återvinningen av substans(er) efter en peroralt tillfört

C-märkt dos av imatinib, återfanns

cirka 81 % av dosen inom 7 dagar, dels i faeces (68 % av dosen), dels i urinen (13 % av dosen).

Oförändrat imatinib utgjorde 25 % av dosen (5 % i urin, 20 % i faeces), och övrigt är metaboliter.

Farmakokinetik i plasma

Hos friska frivilliga och efter peroral tillförsel var t

ungefär 18 timmar, vilket indikerar att dosering en

gång

dagligen

lämplig.

Ökningen

genomsnittlig

ökande

linjär

dosproportionerlig i intervallet 25–1 000 mg imatinib efter peroral tillförsel. Imatinibs kinetiska

egenskaper ändrades inte vid upprepad dosering och ackumulationen var en faktor 1,5–2,5 vid steady

state och dosering en gång dagligen.

Farmakokinetik hos GIST-patienter

Hos patienter med GIST var exponeringen vid steady-state 1,5 gånger högre än den som observerats

hos KML-patienter vid samma dos (400 mg dagligen). Baserat på preliminär populationsfarmakokinetik

hos GIST-patienter var det tre variabler (albumin, antalet vita blodkroppar

och bilirubin), som befanns

ha ett statistiskt signifikant samband med farmakokinetiken för imatinib. Minskade värden av albumin

orsakade en minskad clearance (CL/f). Större antal vita blodkroppar ledde till en minskning av CL/f.

Emellertid, dessa samband är inte tillräckligt uttalade för att kräva en

dosjustering. Hos denna

patientpopulation kan förekomsten av levermetastaser möjligen leda till leverinsufficiens och minskad

metabolism.

Farmakokinetik i populationen

En farmakokinetisk analys i en population av KML-patienter visar på en mindre effekt av ålder på

distributionsvolymen (12 % ökning hos patienter > 65 år). Denna förändring bedöms inte vara kliniskt

signifikant. Effekten av kroppsvikt på clearance av imatinib är sådan att för en patient som väger

50 kg förväntas genomsnittlig clearance vara 8,5 l/timme, medan en patient som väger 100 kg förväntas

ha ökad clearance motsvarande 11,8 l/timme. Dessa förändringar anses inte vara tillräckligt

stora för

att motivera en dosjustering på grundval av kroppsvikt. Det föreligger ingen effekt av kön på imatinibs

kinetiska egenskaper.

Farmakokinetik hos barn

Liksom hos vuxna patienter, absorberades imatinib snabbt efter oral administrering hos pediatriska

patienter i både fas I- och fas II-studier. Dosering till barn med 260 respektive 340 mg/m

/dag uppnådde

liknande exponering som doser om 400 mg respektive 600 mg till vuxna patienter.

Jämförelsen av AUC

(0-24)

vid dag 8 och dag 1 vid dosnivån 340 mg/m

/dag uppdagade en ackumulering

på 1,7 gånger efter upprepad daglig engångsdosering.

Baserat på en farmakokinetisk analys i en sammanslagen population av pediatriska patienter med

hematologiska rubbningar (CML, Ph+ALL, eller andra hematologiska rubbningar som behandlats

med imatinib), ökar clearance av imatinib med ökad kroppsyta (BSA). Efter korrigering av BSA

effekten, så hade inte annan demografi såsom ålder, kroppsvikt och body mass index kliniskt

signifikanta effekter på exponeringen av imatinib. Analysen bekräftar att exponeringen av imatinib

hos pediatriska patienter som fick 260 mg/m

en gång dagligen (överskred ej 400 mg en gång

dagligen) eller 340 mg/m

en gång dagligen (överskred ej 600 mg en gång dagligen) var likt de hos

vuxna patienter som fick imatinib 400 mg eller 600 mg en gång dagligen.

Organfunktionsnedsättning

Imatinib och dess metaboliter utsöndras inte signifikant via njurarna. Patienter med lätt till måttligt

nedsatt njurfunktion tycks ha högre plasmaexponering än patienter med normal njurfunktion.

Ökningen är cirka 1,5 till 2 ggr, vilket motsvarar en 1,5x ökning av plasma-AGP, till vilket imatinib

binder starkt. Clearance av fritt aktivt imatinib är förmodligen likartad för patienter med nedsatt

njurfunktion och patienter med normal njurfunktion eftersom utsöndring via njuren endast i mindre

utsträckning står för eliminationen av imatinib (se avsnitten 4.2 och 4.4).

Trots att resultaten från de farmakokinetiska analyserna visade att det finns en betydande variation mellan

individer,

ökade

inte

medelexponeringen

för

imatinib

patienter

varierande

grad

leverfunktionsrubbning jämfört med patienter med normal leverfunktion (se avsnitten 4.2, 4.4 och

4.8).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Utvärdering av den prekliniska säkerheten för imatinib har gjorts på råtta, hund, apa och kanin.

Toxicitetsstudier vid upprepad dosering uppvisade milda till måttliga hematologiska förändringar hos

råtta, hund och apa, samt benmärgsförändringar hos råtta och hund.

Hos råtta och hund var levern målorgan. Milda till måttliga transaminasstegringar och en liten

minskning

kolesterol,

triglycerider,

totala

protein-

albuminvärden

observerades

båda

djurarterna.

Inga

histopatologiska

förändringar

kunde

råttlever.

Allvarlig

levertoxicitet

observerades hos hundar som behandlats i 2 veckor, med förhöjda leverenzymer, hepatocellulär nekros,

gallgångsnekros och gallgångshyperplasi.

Njurtoxicitet observerades hos apor som behandlats i 2 veckor, med fokal mineralisering och utvidgning

av njurtubuli och tubulär nefros. Ökat urea (BUN) och kreatinin observerades hos flera av dessa djur.

Hos råtta observerades hyperplasi av epitelet i njurpapillen och i urinblåsan vid doser

6 mg/kg i 13-veckorsstudien, utan några förändringar i serum- eller urinparametrar. En ökad

frekvens av opportunistiska infektioner observerades vid kronisk behandling med imatinib.

I en 39-veckorsstudie på apa, kunde inget NOAEL (nivån för ingen observerad toxisk effekt) bestämmas

vid den lägsta dosen 15 mg/kg, ungefär en tredjedel av den maximala dosen av

800 mg/dag till människa baserat på kroppsytan. Behandlingen innebar en försämring av de normalt

undertryckta malariainfektionerna hos dessa djur.

Imatinib ansågs inte vara genotoxiskt i bakterier, mammalieceller (Ames test, muslymfom)

in vitro

, och

i råttmikronukleus

in vivo

. Positiva genotoxiska effekter avseende klastogenicitet (kromosomavvikelser)

erhölls i ett mammaliecellstest

in vitro

(Chinese hamster ovary) i närvaro av metabolisk aktivering. Två

intermediärer från tillverkningsprocessen, som också finns i den färdiga

produkten, är positiva för

mutagenes i Amestestet. En av dessa intermediärer var även positiv i

muslymfomtestet.

I en fertilitetsstudie på hanråttor som doserades 70 dagar innan parning, minskade testikel- och

bitestikelvikten och procentandelen rörliga spermier vid 60 mg/kg, ungefär lika med den maximala

kliniska dosen av 800 mg/dag baserat på kroppsytan. Detta sågs inte vid doser ≤ 20 mg/kg. En lätt till

måttlig minskning i spermatogenes observerades hos hund vid orala doser

30 mg/kg. När honråttor

doserades 14 dagar innan parning och till dräktighetsdag 6, sågs ingen effekt på parning eller antal

dräktiga honor. Vid doser på 60 mg/kg hade honråttorna en signifikant spontanförlust av foster och ett

reducerat antal levande foster. Detta sågs inte vid doser ≤ 20 mg/kg.

I en oral, pre- och postnatal utvecklingsstudie på råttor, noterades en röd vaginal flytning hos gruppen

med 45 mg/kg/dag på endera dräktighetsdag 14 eller 15. Vid samma dos, ökade antalet dödfödda ungar

liksom de som avled mellan postpartumdag 0 och 4. Hos F

-avkomman, vid samma dosnivå, minskade

medelkroppsvikten från födsel till avlivning och antalet kullar som uppnådde kriterier för

preputial

separering minskade något. F

-fertilitet påverkades inte, medan ett ökat antal resorptioner och ett ökat

antal levande foster noterades med 45 mg/kg/dag. Nivån för ingen observerad effekt (NOEL) för både

moderdjurens och F

-generationen var 15 mg/kg/dag (en fjärdedel av den maximala dosen till människa

om 800 mg).

Imatinib var teratogent hos råtta när det gavs under organogenesen vid doser ≥ 100 mg/kg, ungefär lika

med den maximala kliniska dosen av 800 mg/dag baserat på kroppsytan. Teratogena effekter omfattade

exencefali eller encefalocele, frånvarande/minskat frontal- och frånvarande parietalben. Dessa effekter

sågs inte vid doser ≤ 30 mg/kg.

Inga nya målorgan identifierades i den juvenila utvecklingstoxikologiska studien på råttor (dag 10 till

70 postpartum) med avseende på kända målorgan hos vuxna råttor. I den juvenila toxikologiska studien

observerades effekter på tillväxt, försening i vaginal öppning och preputial separation vid

ungefär 0,3

till 2 gånger paediatrisk medelexponering vid högsta rekommenderad dos på 340 mg/m

Dessutom

observerades mortalitet hos juvenila djur (kring avvänjningsfasen) vid ungefär 2 gånger

paediatrisk

medelexponering vid högsta rekommenderad dos på 340 mg/m

I den 2-åriga karcinogenicitetsstudien på råtta resulterade administrering av imatinib med 15, 30 och

mg/kg/dag i en statistiskt signifikant reduktion av livslängden hos hannar vid 60 mg/kg/dag och

honor

vid ≥ 30 mg/kg/dag. Histopatologisk undersökning av avlidna djur visade på kardiomyopati

(båda

könen), kronisk progressiv nefropati (honor) och papillom i preputiala körtlar som huvudorsak till död

eller

orsak till

avlivning.

Målorgan

för

neoplastiska

förändringar

njurar,

urinblåsa,

urinrör,

preputiala och klitorala körtlar, tunntarm, bisköldkörtlar, binjurekörtlar och icke-glandulär magsäck.

Nivån för ingen observerad effekt (NOEL) för de olika målorganen med neoplastiska förändringar

bestämdes enligt följande: 30 mg/kg/dag för njurarna, urinblåsa, urinrör, tunntarm, bisköldkörtlar,

binjurar och icke-glandulär magsäck.

Papillom/karcinom i preputiala och klitorala körtlar noterades från 30 mg/kg/dag och uppåt, vilket utgör

ungefär 0,5 respektive 0,3 gånger den dagliga exponeringen hos människa (baserat på AUC) vid 400

mg/dag respektive 800 mg/dag och 0,4 gånger den dagliga exponeringen hos barn (baserat på AUC) vid

340 mg/m

/dag. Nivån för ingen observerad effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag.

Njuradenom/karcinom,

urinblåse-

urinrörspapillom,

tunntarmsadenokarcinom,

bisköldkörteladenom, benigna och maligna medullära tumörer i binjurar och papillom/karcinom i icke-

glandulär magsäck noterades vid 60 mg/kg/dag, vilket utgör ungefär 1,7 eller 1 gång den dagliga

exponeringen hos människa (baserat på AUC) vid 400 mg/dag respektive 800 mg/dag, och 1,2 gånger

den dagliga exponeringen hos barn (baserat på AUC) vid 340 mg/m

/dag. Nivån för ingen observerad

effekt (NOEL) var 30 mg/kg/dag.

Mekanismen bakom och betydelsen av dessa fynd i karcinogenicitetsstudien på råtta för människor är

ännu inte klarlagda.

Icke-neoplastiska

förändringar

inte

identifierats

tidigare

prekliniska

studier

kardiovaskulära systemet, bukspottkörtel, endokrina organ och tänder. De viktigaste förändringarna

innefattade hjärthypertrofi och dilatation, vilket hos vissa djur gav symptom på hjärtinsufficiens.

Den aktiva substansen imatinib uppvisar en miljörisk hos sedimentorganismer.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Krospovidon

Hypromellos (E464)

Magnesiumstearat (E470b)

Tabletthölje:

Polyvinylalkohol (E1203)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Järnoxid, gul (E172)

Järnoxid, röd (E172)

Titandioxid (E171)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blister av PVC/PE/PVDC/aluminium.

Förpackningsstorlekar: 10, 20, 30, 60 eller 90 filmdragerade tabletter.

Endos, sjukhusförpackningar: 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Laboratorio Reig Jofre, S.A.

Gran Capitan, 10

08970 Sant Joan Despí (Barcelona)

Spanien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

53361

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2016-03-10

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2019-10-22

Ytterligare

information

detta

läkemedel

finns

Läkemedelsverkets

webbplats

www.lakemedelsverket.se

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen