Imatinib Mylan 100 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

16-08-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

16-08-2019

Aktiva substanser:
imatinibmesilat
Tillgänglig från:
Mylan AB
ATC-kod:
L01EA01
INN (International namn):
imatinibmesilat
Dos:
100 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
imatinibmesilat 119,5 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 20 tabletter; Blister, 60 tabletter; Blister, 120 tabletter; Blister, 180 tabletter; Blister, 60 x 1 tabletter (endos)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
53013
Tillstånd datum:
2016-07-14

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till patienten

Imatinib Mylan 100 mg filmdragerade tabletter

imatinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Imatinib Mylan är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Mylan

Hur du tar Imatinib Mylan

Eventuella biverkningar

Hur Imatinib Mylan ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Imatinib Mylan är och vad det används för

Imantinib Mylan är ett läkemedel som innehåller en aktiv substans som kallas imatinib. Läkemedlet

verkar genom att hämma tillväxten av onormala celler vid sjukdomarna listade nedan. Dessa omfattar

vissa typer av cancer.

Imatinib Mylan är en behandling för vuxna och barn för:

Kronisk myeloisk leukemi (KML).

Leukemi är en cancersjukdom i de vita blodkropparna.

Dessa vita blodkroppar hjälper vanligen kroppen att bekämpa infektioner. Kronisk myeloisk

leukemi är en form av leukemi där vissa onormala vita blodkroppar (så kallade myeloida

celler) börjar tillväxa utom kontroll.

Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph-positiv ALL).

Leukemi är en cancer i de vita blodkropparna. Dessa vita blodkroppar hjälper normalt kroppen

att bekämpa infektion. Akut lymfoblastisk leukemi är en form av leukemi vid vilken vissa

onormala, omogna vita blodkroppar (så kallade lymfoblaster) börjar tillväxa utom kontroll.

Imatinib Mylan hämmar tillväxten av dessa celler.

Imatinib Mylan är också en behandling för vuxna för:

Myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD).

Dessa utgör en grupp av

blodsjukdomar vid vilka vissa blodceller börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Mylan

hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa sjukdomar.

Hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL).

Dessa är

blodsjukdomar i vilka vissa blodceller (så kallade eosinofiler) börjar tillväxa utom kontroll.

Imatinib Mylan hämmar tillväxten av dessa celler hos en viss undergrupp av dessa sjukdomar.

Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).

DFSP är en cancer i vävnaden under huden i

vilken vissa celler börjar tillväxa utom kontroll. Imatinib Mylan hämmar tillväxten av dessa

celler.

I resten av denna bipacksedel kommer förkortningarna att användas då man pratar om dessa

sjukdomar.

Fråga din läkare om du har några frågor om hur Imatinib Mylan verkar eller varför detta läkemedel har

skrivits ut till dig.

Imantinib som finns i Imantinib Mylan kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apotekspersonal eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Imatinib Mylan

Imatinib Mylan kommer bara att ordineras till dig av läkare med medicinsk erfarenhet av att behandla

olika typer av blodcancer eller solida tumörer.

Följ din läkares alla instruktioner noggrant, även om dessa kan avvika från den allmänna

informationen i denna bipacksedel.

Ta inte Imatinib Mylan

om du är allergisk mot imatinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Om detta gäller dig,

ta inte Imatinib Mylan utan meddela din läkare

Om du tror att du kan vara allergisk men inte är säker, fråga din läkare ytterligare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Imatinib Mylan.

om du har eller har haft en lever-, njur- eller hjärtsjukdom.

om du tar läkemedlet levotyroxin p.g.a. att din sköldkörtel har tagits bort.

om du någonsin haft eller nu kan ha en hepatit B-infektion. Skälet till detta är att Imatinib

Mylan kan orsaka att din hepatit B blir aktiv igen, vilket i vissa fall kan vara dödligt. Patienter

kommer att kontrolleras noggrant av sin läkare avseende tecken på denna infektion innan

behandlingen påbörjas.

om du får blåmärken, blödningar, feber, blir mycket trött och förvirrad när du tar imatinib,

kontakta din läkare. Detta kan vara tecken på en skada på blodkärlen som kallas trombotisk

mikroangiopati (TMA).

Om något av detta stämmer in på dig,

tala om det för din läkare innan du tar Imatinib Mylan.

Du kan bli mer känslig för solen medan du tar Imatinib Mylan. Det är viktigt att täcka utsatta delar av

huden och använda solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor (SPF). Dessa försiktighetsåtgärder gäller

även barn.

Vid behandling med Imatinib Mylan meddela din läkare omedelbart

om du snabbt ökar i vikt.

Imatinib Mylan kan göra att din kropp binder vätska (kraftig vätskeretention).

När du tar Imatinib Mylan kommer din läkare regelbundet kontrollera om läkemedlet fungerar. Du

kommer också att lämna blodprover och vägas regelbundet.

Barn och ungdomar

Imatinib Mylan är även en behandling för barn med KML. Det finns ingen erfarenhet från barn med

KML under 2 år. Det finns begränsad erfarenhet från barn med Ph-positiv ALL och mycket begränsad

erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSP och HES/CEL.

En del barn och ungdomar som tar Imatinib Mylan kan växa långsammare än normalt. Läkaren

kommer regelbundet att kontrollera din tillväxt.

Andra läkemedel och Imatinib Mylan

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria sådana (t.ex. paracetamol) och även växtbaserade läkemedel (t.ex.

johannesört). Vissa läkemedel kan ha inverkan på effekten av Imatinib Mylan när de tas tillsammans.

De kan öka eller minska effekten hos Imatinib Mylan och antingen leda till mer biverkningar eller till

att göra Imatinib Mylan mindre effektivt. Imatinib Mylan kan göra samma sak mot vissa andra

läkemedel.

Tala om för läkare om du använder läkemedel som förhindrar bildningen av blodproppar.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga

läkare innan du använder detta läkemedel.

Imatinib Mylan rekommenderas inte under graviditet såvida det inte är nödvändigt då det kan

skada ditt barn. Din läkare kommer att diskutera möjliga risker med att ta Imatinib Mylan under

graviditet.

Kvinnor som kan komma att bli gravida rekommenderas att använda effektiv preventivmetod

under behandlingen.

Amma inte under behandling med Imatinib Mylan.

Patienter som är oroliga över sin fertilitet vid intag av Imatinib Mylan rekommenderas att rådgöra

med sin läkare.

Körförmåga och användning av maskiner

Du kan känna dig yr eller trött eller få dimsyn när du använder detta läkemedel. Om detta sker, kör då

inte bil och använd inte verktyg eller maskiner förrän du känner dig bra igen.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

3.

Hur du tar Imatinib Mylan

Din läkare har ordinerat Imatinib Mylan för att du lider av en allvarlig sjukdom. Imatinib Mylan kan

hjälpa dig att bekämpa detta tillstånd.

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Det är viktigt att du gör

det så länge din läkare eller apotekspersonalen säger att du ska göra det. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Sluta inte att ta Imatinib Mylan om inte din läkare säger åt dig att göra det. Om du inte kan ta

läkemedlet enligt din läkares ordination eller om du känner att du inte behöver det längre, kontakta

omedelbart din läkare.

Hur mycket Imatinib Mylan skall man ta?

Användning för vuxna

Din läkare informerar dig om exakt hur många tabletter Imatinib Mylan du skall ta.

Om du behandlas för KML:

Beroende på ditt tillstånd är den vanliga startdosen antingen 400 mg eller 600 mg:

400 mg som tas som 4 tabletter

en gång

om dagen,

600 mg som tas som 6 tabletter

en gång

om dagen.

Din läkare kan förskriva en högre eller lägre dos beroende på hur du svarar på behandlingen. Om din

dagliga dos är 800 mg (8 tabletter) skall du ta 4 tabletter på morgonen och 4 tabletter på kvällen.

-

Om du behandlas för Ph-positiv ALL:

Startdosen är 600 mg som tas som 6 tabletter

en gång dagligen.

-

Om du behandlas för MDS/MPD:

Startdosen är 400 mg som tas som 4 tabletter

en gång dagligen.

-

Om du behandlas för HES/CEL:

Startdosen är 100 mg som tas som en tablett en gång dagligen. Din läkare kan bestämma sig

för att öka dosen till 400 mg som tas som 4 tabletter

en gång

dagligen

,

beroende på hur du

svarar på behandlingen.

-

Om du behandlas för DFSP:

Dosen är 800 mg per dygn (8 tabletter) som tas som 4 tabletter på morgonen och 4 tabletter på

kvällen.

Användning för barn och ungdomar

Din läkare informerar dig om hur många tabletter Imatinib Mylan som ska ges till ditt barn. Mängden

Imatinib Mylan som ges är beroende av ditt barns tillstånd, kroppsvikt och längd. Den totala dosen till

barn skall inte överstiga 800 mg vid KML och 600 mg vid Ph-positiv ALL. Behandlingen kan

antingen ges till ditt barn som en engångsdos eller alternativt kan den dagliga dosen ges vid två olika

tillfällen (hälften på morgonen och hälften på kvällen).

När och hur skall man ta Imatinib Mylan

Ta Imatinib Mylan i samband med en måltid.

Det hjälper till att skydda mot magproblem

när du tar Imatinib Mylan.

Svälj tabletterna hela med ett stort glas vatten.

Om du inte kan svälja tabletterna, kan du slamma upp dem i ett glas icke kolsyrat vatten eller

äppeljuice.

Ta cirka 50 ml för varje 100 mg-tablett.

Rör om med en sked tills tabletterna har lösts upp sig fullständigt.

När tabletten har lösts upp drick omedelbart upp hela innehållet i glaset. Rester av de

upplösta tabletterna kan finnas kvar i glaset.

Hur länge skall man ta Imatinib Mylan?

Fortsätt att ta Imatinib Mylan varje dag så länge din läkare säger åt dig att göra det.

Om du har tagit för stor mängd av Imatinib Mylan

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta

omedelbart

läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av

risken samt rådgivning. Du kan behöva medicinsk vård. Ta med dig läkemedelsförpackningen.

Symtom på en överdos innefattar illamående, kräkningar, diarré, utslag, hudrodnad, trötthet,

okontrollerbara rörelser, muskelvärk, buksmärta, huvudvärk, minskad aptit, svaghet och hög

kroppstemperatur.

Om du har glömt att ta Imatinib Mylan

Om du glömt att ta en dos, tag den så snart du kommer ihåg. Hoppa däremot över missad dos

om det snart är dags att ta nästa dos.

Fortsätt därefter med ditt normala schema.

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. De är vanligtvis av lätt till måttlig svårighetsgrad.

Vissa biverkningar kan vara allvarliga. Meddela din läkare omedelbart om du får några av

följande:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

Förändringar i antalet blodkroppar som kan orsaka tecken på infektion såsom feber,

frossbrytningar, ont i halsen eller sår i munnen (förändringar i antalet vita blodkroppar), blek hud,

trötthetskänsla och andfåddhet samt mörk urin (lågt antal röda blodkroppar), blödningar och

blåmärken som varar längre än normalt eller uppstår utan känd orsak, när du inte har skadat dig

(förändringar i antalet blodplättar).

Snabb viktökning. Imatinib Mylan kan göra så att din kropp binder vatten (svår vätskeretention).

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Feber med frossbrytningar, snabb hjärtfrekvens, snabb andning och/eller förvirring (tecken på

blodförgiftning, en allvarlig reaktion på en infektion)

Bröstsmärta (som kan stråla ut i armar), oregelbunden hjärtrytm, andnöd, svullnad i fötter eller

fotleder på grund av ansamling av vätska (tecken på hjärtproblem).

Hosta, svårigheter att andas eller smärtsam andning (tecken på lungproblem).

Illamående, med minskad aptit, mörk urin, gulfärgning av hud eller ögon (tecken på

leverproblem).

Hudutslag, rodnad med blåsor på läppar, ögon, hud eller mun, flagning av huden, feber, upphöjda

röda eller lila hudområden, klåda, brännande känsla, utslag med små varfyllda blåsor (tecken på

hudproblem).

Svår buksmärta, blod i uppkastning eller avföring, svartfärgad avföring (tecken på

magtarmsjukdom).

Kraftig urinminskning, törst, uttorkning, illamående, aptitlöshet, svaghet, trötthet, huvudvärk,

allmän sjukdomskänsla (tecken på njursjukdom).

Svår huvudvärk, svaghet eller förlamning i ben eller ansikte, svårighet att prata, plötslig

medvetslöshet (tecken på problem i nervsystemet så som blödning eller svullnad i skalle/hjärna).

Ögonsmärtor eller försämrad syn. Blödning i ögonen.

Plötslig svullnad och rodnad i hud (tecken på en hudinfektion som kallas cellulit).

Nedsatt hörsel.

Muskelsvaghet och muskelkramper med onormal hjärtrytm (tecken som tyder på förändringar i

mängden kalium i ditt blod).

Svår smärta i övre delen av buken, ofta med illamående och kräkningar

Illamående, andfåddhet, oregelbundna hjärtslag, grumlig urin, trötthet och/eller ledbesvär

associerat med onormala laboratorievärden (t.ex. höga kalium-, urinsyra- och kalciumnivåer i

blodet samt låga fosfornivåer i blodet).

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

Muskelkramper, med feber, röd-brun urin, smärta eller svaghet i dina muskler (tecken på

muskelproblem)

Illamående med diarré och kräkningar, ihållande förstoppning, buksmärta eller feber (tecken på

tarmproblem)

Bäckensmärta ibland med illamående och kräkningar, med oväntad vaginalblödning, yrsel eller

svimning på grund av lågt blodtryck (tecken på problem med äggstockar eller livmoder).

Blodproppar i små blodkärl (trombotisk mikroangiopati).

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare)

Smärta i höfterna eller svårighet att gå

Långsam tillväxt hos barn och ungdomar

Kronisk njursvikt

Svår allergisk reaktion med utslag, klåda eller nässelutslag, svullnad av ansikte, läppar, tunga

eller andra delar av kroppen, andnöd, pipande andning eller andningssvårigheter.

Plötslig svår huvudvärk, synförlust, förlust av koordination, sluddrigt tal, andnöd, bröstsmärta,

domningar, hetta eller svullnad i armar eller ben (tecken på en blockering i ett blodkärl orsakad av

blodpropp).

Allergisk reaktion som kan påverka huden eller andra delar av kroppen såsom lever eller

blodkroppar (DRESS syndrom). Symtom omfattar hudutslag, feber, förstorade lymfkörtlar under

en längre tid, gul hud eller gula ögonvitor, ovanliga blåmärken eller blödningar, oförklarlig

muskelvärk, frekventa infektioner.

Återkomst (reaktivering) av hepatit B-infektion när du tidigare haft hepatit B (en leverinfektion).

Meddela omedelbart din läkare

om du får något av ovanstående.

Andra biverkningar kan omfatta:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

Huvudvärk eller trötthet.

Illamående, kräkningar, diarré eller matsmältningsbesvär.

Hudutslag.

Muskelkramper eller smärta i leder, muskler eller skelett under behandling med Imatinib Mylan

eller efter du har slutat ta Imatinib Mylan.

Svullnad runt leder eller uppsvullna ögon.

Viktuppgång.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Minskad aptit, viktnedgång eller smakstörningar.

Yrsel eller svaghet.

Sömnproblem (insomnia).

Rinnande ögon med klåda, rodnad och svullnad (bindhinneinflammation), vätskande ögon eller

dimsyn.

Näsblödning.

Buksmärta eller utspänd buk, väderspänning, halsbränna, förstoppning.

Klåda.

Oväntat kraftigt håravfall eller uttunning av håret.

Domningar eller stickningar i händer och fötter.

Ledsmärta med svullnad.

Muntorrhet, torr hud eller torra ögon.

Minskad eller ökad känslighet i huden.

Ökad ljuskänslighet i huden.

Heta blodvallningar, frossa eller nattsvettning.

Ökade nivåer av leverenzymer som upptäcks i blodprov.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Depression, ångest.

Minnesproblem.

Allmän sjukdomskänsla.

Högt blodtryck.

Känna sig snurrig, yrsel eller svimning (tecken på lågt blodtryck).

Sömnighet.

Rastlösa ben, skakningar (tremor).

Smärta i nedre delen av ryggen, som strålar ut i benet (ischias).

Svindel (vertigo).

Ringningar i öronen.

Ökad svettning.

Ökad aptit.

Spruckna finger- eller tånaglar.

Missfärgning av huden.

Hudutslag, ofta med smärta och blåsor (bältros).

Domnade eller kalla tår och fingrar (tecken på Raynauds syndrom).

Smärta, obehag vid sväljning eller svårighet att svälja.

Ont i munnen, torra eller spruckna läppar, sår i munnen.

Munsår.

Rapningar.

Stela leder eller muskler.

Frekvent urinering, smärta vid urinering, grumlig urin eller blod i urinen.

Rikliga eller oregelbundna menstruationer.

Förstorade bröst (även hos män), smärta i bröstvårtan.

Uppsvullna lymfkörtlar i halsen, armhålorna eller ljumsken

Svullnad i pungen.

Sexuella problem, inklusive svårigheter att upprätthålla eller nå en erektion hos män och minskad

sexlust.

Förändringar i halten av vissa kemikalier i blodet som visar hur kroppen fungerar och som upptäcks

i blodprov.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 personer)

Förvirring.

Kramper.

Färgförändringar på naglar.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Har rapporterats

(förekommer hos okänt antal användare):

Rodnad och/eller svullnad i handflatorna och på fotsulorna som kan vara åtföljt av en stickande

känsla eller brännande smärta.

Smärtsamma förändringar i huden med eller utan blåsor.

Meddela din läkare

om något av detta påverkar dig allvarligt.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Imatinib Mylan ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen. Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven

månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är imatinibmesylat. Varje tablett innehåller imatinibmesylat motsvarande

100 mg imatinib.

Övriga innehållsämnen är mikrokristallin cellulosa (E460), lågsubstituerad

hydroxypropylcellulosa (E463), povidon (E1201), krospovidon (Typ A) (E1202), vattenfri

kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat (E572)

Filmdrageringen innehåller hypromellos (E464), makrogol 400, talk (E553b), röd järnoxid

(E172), gul järnoxid (E172)

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Imatinib Mylan 100 mg är en mörkgul till brunaktigt orange, rund filmdragerad tablett med brytskåra

på ena sidan och märkningen ”100” på andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Förpackningarna innehåller 20, 60, 60x1, 120 eller 180 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

Tillverkare

Remedica Ltd

Acharnon Street, Limassol Industrial Estate

3056 Limassol

Cypern

Denna bipacksedel ändrades senast 2019-08-16

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Imatinib Mylan 100 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg imatinib (som imatinibmesylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Mörkgul till brunaktigt orange, rund filmdragerad tablett på 10,1 mm (±5 %) i diameter med brytskåra

på ena sidan och ”100” på andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Imatinib Mylan är indicerat för behandling av

vuxna och barn med nydiagnostiserad Philadelphiakromosom-(bcr-abl)-positiv (Ph+) kronisk

myeloisk leukemi (KML), för vilka benmärgstransplantation inte är en

förstahandsbehandling.

vuxna och barn med (Ph+)-KML i kronisk fas efter terapisvikt med interferon alfa-

behandling,

eller i accelererad fas eller blastkris.

vuxna och barn med nyligen diagnosticerad Philadelphia-kromosom-positiv akut

lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL) tillsammans med kemoterapi.

vuxna med recidiverande eller refraktär Ph+ ALL som monoterapi.

vuxna med myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD) förenat med

rearrangemang av platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-genen.

vuxna med avancerat hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil

leukemi (CEL) med FIP1L1-PDGFR

-rearrangemang.

Effekten av imatinib på utfallet av benmärgstransplantation har inte undersökts.

Imatinib är indicerat för

behandling av vuxna patienter med icke-resecerbara dermatofibrosarkoma protuberans

(DFSP) och vuxna patienter med återkommande och/eller metastaserande DFSP som är

olämpliga att operera.

Hos vuxna och barn baseras effekten av imatinib på det sammantagna hematologiska och

cytogenetiska svaret och progressionsfri överlevnad vid KML, på hematologiskt och cytogenetiskt

respons vid Ph+ ALL, MDS/MPD, på hematologisk respons vid HES/CEL och på objektiv

tumörrespons hos vuxna patienter vid icke-resecerbara och/eller metastaserande DFSP. Erfarenheten

av imatinib hos patienter med MDS/MPD förenat med rearrangemang PDGFR-genen är mycket

begränsad (se avsnitt 5.1). Förutom vid nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas finns inga

kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta eller ökad överlevnad för dessa sjukdomar.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling skall lämpligen inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med

hematologiska maligniteter och maligna sarkom.

En 400 mg-tablett finns tillgänglig för doser om 400 mg eller högre (se Doseringsrekommendationen

nedan).

Ordinerad dos skall ges peroralt tillsammans med måltid och ett stort glas vatten för att minimera

riskerna för gastrointestinala besvär. Doser på 400 mg eller 600 mg skall ges en gång dagligen, medan

en daglig dos på 800 mg skall ges som 400 mg två gånger dagligen, morgon och kväll.

För patienter som inte kan svälja de filmdragerade tabletterna, kan tabletterna slammas upp i endera ett

glas icke kolsyrat vatten eller äppeljuice. Ett erforderligt antal tabletter placeras i lämplig volym dryck

(cirka 50 ml för en 100 mg-tablett och 200 ml för en 400 mg-tablett) och rörs om med en sked.

Suspensionen skall intas omedelbart efter ett fullständigt sönderfall av tabletterna.

Dosering vid KML hos vuxna

Den rekommenderade dosen imatinib är 400 mg dagligen för vuxna patienter med KML i kronisk fas.

KML i kronisk fas definieras när alla av följande kriterier uppfylls: blaster < 15 % i blod och benmärg,

basofiler i perifert blod < 20 %, trombocyter > 100 x 10

Den rekommenderade dosen imatinib är 600 mg dagligen för vuxna patienter i accelererad fas.

Accelererad fas definieras när något av följande kriterier är uppfyllda: blaster ≥ 15 % men < 30 % i

blod eller benmärg, blaster plus promyelocyter ≥ 30 % i blod eller benmärg (förutsatt < 30 % blaster),

basofiler i perifert blod ≥ 20 %, trombocyter < 100 x 10

/l utan samband med behandlingen.

Den rekommenderade dosen Imatinib Mylan är 600 mg dagligen för vuxna patienter i blastkris.

Blastkris definieras som blaster ≥ 30 % i blod eller benmärg eller extramedullär sjukdom annan än

hepatosplenomegali.

Behandlingstid: I kliniska studier fortsatte behandlingen med imatinib tills sjukdomen tilltog. Effekten

av att man avslutar behandlingen efter att ha uppnått fullständigt cytogenetiskt svar har inte

undersökts.

Dosökning från 400 mg till 600 mg eller 800 mg till patienter med sjukdom i kronisk fas eller från

600 mg till maximalt 800 mg (givet som 400 mg två gånger dagligen) hos patienter i accelererad fas

eller blastkris kan övervägas i följande fall, såvida inte allvarlig biverkan, svår icke-leukemirelaterad

neutropeni eller trombocytopeni föreligger: Sjukdomsprogress (när som helst under förloppet),

uteblivet tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3 månaders behandling, uteblivet

cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling eller förlust av tidigare erhållet hematologiskt

och/eller cytogenetiskt svar. Patienterna skall följas noga efter dosupptrappning med tanke på en ökad

risk för biverkningar vid högre doser.

Dosering vid KML hos barn

Barndoseringen skall baseras på kroppsyta (mg/m

). Dosen 340 mg/m

dagligen rekommenderas till

barn med KML i kronisk fas respektive KML i avancerad fas (får ej överstiga totaldosen 800 mg).

Behandlingen kan ges som en daglig engångsdos eller alternativt kan den dagliga dosen ges vid två

tillfällen - en på morgonen och en på kvällen. Aktuell doseringsrekommendation är baserad på ett litet

antal pediatriska patienter (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Det finns ingen erfarenhet av behandling av barn under 2 års ålder.

Dosökningar från 340 mg/m

dagligen till 570 mg/m

dagligen (får ej överskrida totaldosen 800 mg)

kan övervägas hos barn i frånvaro av svåra biverkningar och svår non-leukemi-relaterad neutropeni

eller trombocytopeni vid följande omständigheter: sjukdomsprogression (när som helst);

misslyckande att erhålla ett tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3 månaders behandling,

misslyckande att erhålla ett cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling; eller relaps efter tidigare

uppnått hematologiskt och/eller cytogenetiskt svar. Patienter bör monitoreras noggrant efter

dosökning

med tanke på risken för ökad incidens av biverkningar vid högre doser.

Dosering vid Ph+ ALL hos vuxna patienter

Den rekommenderade dosen Imatinib Mylan är 600 mg dagligen för vuxna patienter med Ph+ ALL.

Hematologer som är experter på hantering av denna sjukdom skall övervaka behandlingen i alla

behandlingsfaser.

Behandlingsschema: Baserat på befintliga data har Imatinib Mylan visat sig vara effektivt och säkert

när det ges i dosen 600 mg/dag i kombination med kemoterapi i induktionsfas, konsoliderings- och

underhållsfas av kemoterapin (se avsnitt 5.1) hos vuxna patienter med nydiagnosticerad Ph+ ALL.

Längden på behandlingen med Imatinib Mylan kan variera med valt behandlingsprogram men längre

exponering med Imatinib Mylan har generellt gett bättre resultat.

För vuxna patienter med relapserande eller refraktär Ph+ALL är monoterapi med Imatinib Mylan vid

dosen 600 mg/dag säker, effektiv och kan ges tills sjukdomsprogression uppstår.

Dosering vid Ph+ ALL hos barn

Doseringen hos barn bör baseras på kroppsytan (mg/m

). En dos på 340 mg/m

dagligen

rekommenderas för barn med Ph+ ALL (ska ej överskrida en total dos på 600 mg).

Dosering vid MDS/MPD

Den rekommenderade dosen Imatinib Mylan är 400 mg dagligen för vuxna patienter med MDS/MPD.

Behandlingstid: I den enda genomförda kliniska studien hittills, fortsatte behandlingen med Imatinib

Mylan tills sjukdomen tilltog (se avsnitt 5.1). Vid tiden för analys var behandlingstiden i median

47 månader

(24 dagar – 60 månader).

Dosering vid HES/CEL

Den rekommenderade dosen Imatinib Mylan är 100 mg dagligen för vuxna patienter med HES/CEL.

Dosökning från 100 mg till 400 mg kan övervägas för dessa patienter i frånvaro av

läkemedelsbiverkningar om behandlingssvaret bedöms vara otillräckligt.

Behandling bör fortsätta så länge patienten har fortsatt nytta.

Dosering vid DFSP

Den rekommenderade dosen Imatinib Mylan är 800 mg dagligen för vuxna patienter med DFSP.

Dosjustering för biverkningar

Icke-hematologiska biverkningar

Om svåra icke-hematologiska biverkningar uppträder under behandling med Imatinib Mylan skall

behandlingen sättas ut till dess biverkningen har försvunnit. Efter detta kan behandlingen återupptas,

där lämplig dosstorlek avgörs efter biverkningens svårighetsgrad.

Om höjning i bilirubin > 3 gånger det institutionella övre normala gränsvärdet (IULN) eller i

levertransaminaser > 5 gånger IULN inträffar, skall man sätta ut Imatinib Mylan tills

bilirubinnivåerna återgått

till < 1,5 gånger IULN och transaminasnivåerna till < 2,5 gånger IULN.

Behandling med Imatinib Mylan kan därefter fortsätta med en reducerad daglig dos. Hos vuxna

skall dosen reduceras från 400 mg till 300 mg eller från 600 mg till 400 mg, eller från 800 mg till

600 mg. Hos barn skall dosen reduceras från 340 mg/m

/dag till 260 mg/m

/dag.

Hematologiska biverkningar

Dosreduktion eller utsättande av behandling rekommenderas vid svår neutropeni och trombocytopeni

enligt anvisningar i nedanstående tabell.

Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni:

HES/CEL (startdos

100 mg)

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

Sätt ut Imatinib Mylan till dess ANC

1,5 x

/l och trombocyter

75 x 10

Återuppta behandling med tidigare

Imatinib Mylan -dos (d.v.s. innan

allvarlig biverkan).

KML i kronisk fas,

MDS/MPD

(startdos 400 mg)

HES/CEL (vid dosen

400 mg)

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

Sätt ut Imatinib Mylan till dess ANC

1,5 x

/l och trombocyter

75 x 10

Återuppta behandling med tidigare

Imatinib Mylan -dos (d.v.s. innan

allvarlig biverkan).

Om ANC återgår till < 1,0 x 10

och/eller trombocyter < 50 x 10

upprepa steg 1 och återuppta Imatinib

Mylan i reducerad dos om 300 mg.

KML i kronisk fas hos

barn (vid dosen

340 mg/m

ANC-värde < 1,0 x 10

och/eller

trombocyter < 50 x 10

Sätt ut Imatinib Mylan till dess ANC

1,5 x

/l och trombocyter

75 x 10

Återuppta behandling med tidigare

Imatinib Mylan -dos (d.v.s. innan

allvarlig biverkan).

Om ANC återgår till < 1,0 x 10

och/eller trombocyter < 50 x 10

upprepa steg 1 och återuppta Imatinib

Mylan i reducerad dos om 260 mg/m

KML i accelererad fas

och blastkris och Ph+

ALL (startdos 600 mg)

ANC < 0,5 x 10

och/eller trombocyter

< 10 x 10

Kontrollera om cytopenin är relaterad till

leukemi (märgaspirat eller biopsi).

Om cytopenin inte är leukemirelaterad,

sänk Imatinib Mylan -dosen till 400 mg.

Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska

ytterligare till 300 mg.

Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och

fortfarande inte har samband med

leukemin, avbryt Imatinib Mylan -

behandlingen tills dess ANC

1 x 10

och trombocyter

20 x 10

/l, och

återuppta sedan behandlingen med 300 mg.

KML i accelererad fas

och blastkris hos barn

(startdos 340 mg/m

ANC< 0,5 x 10

och/eller trombocyter

< 10 x 10

Kontrollera om cytopenin är relaterad till

leukemi (märgaspirat eller biopsi).

Om cytopenin inte är leukemirelaterad,

sänk Imatinib Mylan -dosen till

260 mg/m

Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska

ytterligare till 200 mg/m

Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och

fortfarande inte har samband med

leukemin, avbryt Imatinib Mylan -

behandlingen tills dess ANC

1 x 10

och trombocyter

20 x 10

/l, och

återuppta sedan behandlingen med

200 mg/m

DFSP

(vid 800 mg)

ANC < 1,0 x 10

och/eller trombocyter

< 50 x 10

Sätt ut Imatinib Mylan till dess ANC

1,5 x

/l och trombocyter

75 x 10

Återuppta behandling med 600 mg

Imatinib Mylan.

Om ANC återgår till < 1,0 x 10

och/eller trombocyter < 50 x 10

upprepa steg 1 och återuppta Imatinib

Mylan i reducerad dos om 400 mg.

ANC-värde = absolut antal neutrofiler

uppstår efter minst 1 månads behandling

Särskilda grupper

Barn

:

Det finns ingen erfarenhet från barn under 2 år med KML och under 1 års ålder med Ph+

ALL (se avsnitt 5.1). Det finns mycket begränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSP och

HES/CEL.

Säkerhet och effekt för imatinib för barn med MDS/MPD, DFSP och HES/CEL yngre än 18 år har inte

fastställts i kliniska studier. Tillgänglig publicerad information summeras i sektion 5.1 men ingen

doseringsrekommendation kan fastställas.

Leverinsufficiens:

Imatinib metaboliseras huvudsakligen i levern. Patienter med mild, måttlig eller

svår leverfunktionsrubbning skall få lägsta rekommenderade dos på 400 mg dagligen. Dosen kan

reduceras om den inte tolereras (se avsnitten 4.4, 4.8 och 5.2).

Klassificering av leverfunktionsrubbning:

Leverfunktionsrubbning

Leverfunktionstest

Mild

Totalbilirubin: = 1,5 ULN

ASAT: > ULN (kan vara normal eller < ULN om totalbilirubin är >

ULN)

Måttlig

Totalbilirubin: > 1,5–3,0 ULN

ASAT: oavsett värde

Svår

Totalbilirubin: > 3–10 ULN

ASAT: oavsett värde

ULN = det institutionella övre normala gränsvärdet

ASAT = aspartataminotransferas

Njurinsufficiens:

Patienter med nedsatt njurfunktion eller som går på dialys skall ges lägsta

rekommenderade dos om 400 mg/dag som startdos. Emellertid rekommenderas försiktighet med

dessa patienter. Dosen kan minskas om den inte tolereras. Om dosen tolereras kan den ökas om

effekten uteblir (se avsnitten 4.4 och 5.2).

Äldre personer:

Imatinibs farmakokinetik har inte specifikt studerats hos äldre personer. Inga

betydande åldersrelaterade skillnader i farmakokinetik har noterats på vuxna patienter i kliniska

studier, som inkluderade mer än 20 % patienter i åldern 65 år och äldre. Inga särskilda

dosrekommendationer är nödvändiga för äldre personer.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

När imatinib ges tillsammans med andra läkemedel kan det finnas en risk för interaktioner.

Försiktighet bör iakttas vid intag av imatinib med proteashämmare, azolantimykotikum, vissa

makrolider (se avsnitt 4.5), CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt fönster (t.ex. ciklosporin,

pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib,

docetaxel, kinidin) eller warfarin och andra kumarinderivat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av imatinib och läkemedel som inducerar CYP3A4 (t.ex. dexametason, fenytoin,

karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller

Hypericum perforatum

, även känd som johannesört) kan

signifikant minska exponeringen för imatinib och därigenom öka risken för terapisvikt. Därför skall

samtidig användning av starka inducerare av CYP3A4 och imatinib undvikas (se avsnitt 4.5).

Hypotyreos

Kliniska fall av hypotyreos har rapporterats hos patienter som har genomgått tyreoidektomi och som

får substitutionsterapi med levotyroxin under behandlingen med imatinib (se avsnitt 4.5). Thyroid-

stimulerande hormon (TSH)-nivåerna skall följas upp noggrant hos dessa patienter.

Levertoxicitet

Imatinib metaboliseras huvudsakligen via levern och endast 13 % av utsöndringen sker genom

njurarna. Hos patienter med leverfunktionsrubbning (mild, måttlig eller svår) skall perifer blodstatus

och leverenzymer övervakas noggrant (se avsnitten 4.2, 4.8 och 5.2). Det skall noteras att GIST-

patienter kan ha levermetastaser, som kan leda till nedsatt leverfunktion.

Fall med leverskada, inklusive leversvikt och levernekros, har observerats vid behandling med

imatinib. När imatinib kombineras med kemoterapibehandlingar i högdos har en ökning av allvarliga

leverreaktioner upptäckts. Leverfunktion skall monitoreras noggrant i de fall då imatinib kombineras

med kemoterapibehandlingar som enligt vad man känner till också har samband med leverdysfunktion

(se avsnitt 4.5 och 4.8).

Vätskeretention

Svår vätskeretention (pleurautgjutning, ödem, lungödem, ascites, ytliga ödem) har rapporterats hos

ungefär 2,5 % av nydiagnostiserade KML-patienter som får behandling med imatinib. Patienterna

skall därför vägas regelbundet. Oväntad, snabb viktuppgång skall utredas noggrant och adekvat

understödjande vård och terapeutiska åtgärder vidtas vid behov. Det var en ökad incidens av dessa

händelser i kliniska studier på äldre patienter och hos de som tidigare haft hjärtsjukdom. Därför skall

man iaktta försiktighet hos patienter med nedsatt hjärtfunktion.

Patienter med hjärtsjukdomar

Patienter med hjärtsjukdomar, riskfaktorer för hjärtsvikt eller njursvikt i anamnesen skall monitoreras

noggrant och alla patienter med tecken eller symtom, som överensstämmer med hjärtsvikt eller

njursvikt skall utvärderas och behandlas.

Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med ockult infiltration av HES-celler i

hjärtmuskeln, har enstaka fall av kardiogen chock/vänster kammardysfunktion förknippats med

degranulering av HES-celler i samband med inledande av imatinibbehandling. Tillståndet

rapporterades vara reversibelt vid administration av systemiska steroider, åtgärder för cirkulatorisk

support och temporärt uppehåll med imatinib. Eftersom hjärtbiverkningar rapporterats som ovanliga

med imatinib, skall en noggrann bedömning av nytta/riskförhållandet för imatinibbehandling

övervägas hos HES/CEL-populationen före behandlingens början.

Myelodysplastisk/myeloproliferativa sjukdomar förenat med rearrangemang av PDGFR-genen skulle

kunna förknippas med höga eosinofil-nivåer. Utvärdering av en kardiologspecialist, utförande av

ekokardiogram och bestämmande av troponin i serum skall därför övervägas hos patienter med

HES/CEL och hos patienter med MDS/MPD i samband med höga eosinofil-nivåer innan imatinib ges.

Om någotdera är onormalt, skall uppföljning av en kardiologspecialist och profylaktisk användning av

systemiska steroider (1-2 mg/kg) i en eller två veckor tillsammans med imatinib övervägas vid

behandlingens början.

Trombotisk mikroangiopati

BCR-ABL tyrosinkinashämmare (TKI) har associerats med trombotisk mikroangiopati (TMA),

inkluderande individuella fallrapporter för imatinib (se avsnitt 4.8). Vid förekomst av laboratorie- eller

kliniska fynd associerade med TMA hos en patient som får imatinib ska behandlingen avbrytas och

grundlig utvärdering för TMA ska genomföras, inkluderande bestämning av ADAMTS13-aktivitet

och anti-ADAMTS13-antikroppar. Om anti-ADAMTS13-antikropp är förhöjd i samband med att

ADAMTS13-aktiviteten är låg ska behandling med imatinib inte återupptas.

Gastrointestinala blödningar

I studien på patienter med icke-resercerbar och/eller metastaserande GIST rapporterades både

gastrointestinala och intratumorala blödningar (se avsnitt 4.8). Baserat på tillgängliga data har inga

faktorer (t.ex. tumörstorlek, tumörplacering, koagulationsrubbningar) identifierats, som identifierar

patienter för en högre risk för någondera typen av blödningar. Eftersom ökad kärlteckning och risk för

blödning är en del av naturalförloppet vid GIST, skall standardmetoder och procedurer tillämpas för

monitorering och handhavande av blödningar hos alla patienter.

Dessutom har antrala kärlektasier (GAVE), en ovanlig orsak till gastrointestinal blödning, rapporterats

efter marknadsintroduktion hos patienter med KML, ALL och andra sjukdomar (se avsnitt 4.8). Vid

behov kan övervägas att avbryta behandlingen med Imatinib Mylan.

Tumörlyssyndrom

På grund av en eventuell förekomst av tumörlyssyndrom (TLS) rekommenderas korrigering av

dehydrering, om klinisk signifikant, samt behandling av höga urinsyranivåer före insättning av

imatinib (se avsnitt 4.8).

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa

patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant

hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Imatinib Mylan påbörjas. Specialister på

leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling påbörjas hos

patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom) och vid

patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som behöver

behandling med Imatinib Mylan ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion

under hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8).

Fototoxicitet

Exponering för direkt solljus ska undvikas eller minimeras på grund av risken för fototoxicitet i

samband med imatinibbehandling. Patienterna ska instrueras att använda skyddande kläder och

solskyddsmedel med hög solskyddsfaktor (SPF).

Laboratorieundersökningar

Fullständig blodstatus skall kontrolleras regelbundet under behandling med imatinib. Imatinib har

förknippats med neutropeni eller trombocytopeni vid behandling av patienter med KML. Dessa

cytopenier är dock troligen förknippade med den behandlade sjukdomens olika stadier och är därför

vanligare hos patienter med KML i accelererad fas eller blastkris än hos patienter med KML i kronisk

fas. Behandling med imatinib kan avbrytas eller dosen reduceras enligt rekommendationer i avsnitt

4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin, alkaliskt fosfatas) skall övervakas regelbundet hos

patienter som får behandling med imatinib.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion tycks plasmaexponeringen av imatinib vara högre än

hos patienter med normal njurfunktion, förmodligen beroende på förhöjd plasmanivå av surt

alfa-1 glykoprotein (AGP), ett protein som binder imatinib, hos dessa patienter. Patienter med

nedsatt njurfunktion skall ges den lägsta startdosen. Patienter med kraftigt nedsatt

njurfunktion skall behandlas med försiktighet. Dosen kan minskas om den inte tolereras (se

avsnitt 4.2 och 5.2).

Långtidsbehandling med imatinib kan vara förknippad med en kliniskt signifikant försämring

av njurfunktionen. Njurfunktionen bör därför utvärderas före starten av imatinib-behandling

och följas noga under behandling, med särskild uppmärksamhet på patienter med riskfaktorer

för nedsatt njurfunktion. Om nedsatt njurfunktion observeras, bör lämplig hantering och

behandling förskrivas i enlighet med standardiserade behandlingsriktlinjer.

Pediatrisk population

Det har förekommit fallbeskrivningsrapporter om tillväxthämning hos barn och ungdomar i

förpuberteten som har fått imatinib. I en observationsstudie på den pediatriska KML

populationen rapporterades en statistiskt signifikant minskning (men av osäker klinisk

betydelse) i median längd standardavvikelsepoäng efter 12 och 24 månaders behandling i två

små undergrupper oberoende av pubertal status och kön. Noggrann övervakning av tillväxten

hos barn som behandlats med Imatinib Mylan rekommenderas (se avsnitt 4.8).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aktiva substanser som kan

öka

plasmakoncentrationen av imatinib:

Substanser som hämmar aktiviteten av cytokrom P450-isoenzymet CYP3A4 (t.ex. proteashämmare

såsom indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;

azolantimykotikum inkluderande ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; vissa

makrolider

såsom erytromycin, klaritromycin och telitromycin) kan minska metabolismen och öka

koncentrationen av imatinib. En signifikant ökning av exponeringen för imatinib noterades

(genomsnittligt C

och AUC av imatinib ökade med 26 % respektive 40 %) hos friska individer när

det gavs samtidigt med en enstaka dos ketokonazol (en CYP3A4-hämmare). Försiktighet skall iakttas

när imanitib ges samtidigt som CYP3A4-hämmare.

Aktiva substanser som kan

minska

plasmakoncentrationen av imatinib:

Substanser som inducerar CYP3A4-aktivitet (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,

fenobarbital, fosfenytoin, primidon eller

Hypericum perforatum

, även känd som johannesört) kan

signifikant minska exponeringen för imatinib och därigenom öka risken för terapisvikt.

Förbehandling

med flera doser rifampicin, 600 mg dagligen, följt av en engångsdos imanitib om

400 mg, ledde till en minskning av C

och AUC

(0-∞)

med åtminstone 54 % och 74 % av respektive

värde utan behandling med rifampicin. Liknande resultat har observerats hos patienter med maligna

gliom som behandlades

med imatinib samtidigt som de använde enzyminducerande antiepileptiska

läkemedel (EIAED) såsom karbamazepin, oxkarbazepin och fenytoin. Plasma-AUC för imatinib

minskade med 73 % i jämförelse

med patienter som inte stod på EIAED. Samtidig användning av

rifampicin eller andra starka inducerare av CYP3A4 och imatinib skall undvikas.

Aktiva substanser vars plasmakoncentration kan förändras av imanitib

Imatinib ökar genomsnittligt C

och AUC för simvastatin (CYP3A4-substrat) 2 respektive 3,5

gånger, vilket visar att CYP3A4 hämmas av imatinib. Av denna anledning rekommenderas

försiktighet när imanitib ges tillsammans med CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt intervall (t.ex.

ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin,

bortezomib, docetaxel och kinidin). Imanitib kan öka plasmakoncentrationen av andra läkemedel

som metaboliseras via CYP3A4 (t.ex. triazolobenzodiazepiner, kalciumantagonister av

dihydropyridintyp,

vissa HMG-CoA-reduktashämmare, dvs. statiner).

På grund av en känd ökad risk för blödningar i samband med användning av imatinib (t.ex. vid

förlust av blod), skall patienter som behöver antikoagulation erhålla lågmolekylärt eller

standardheparin, istället för kumarinderivat såsom warfarin.

Imanitib hämmar aktiviteten av cytokrom P450-isoenzymet CYP2D6

in vitro

vid koncentrationer

jämförbara med dem som påverkar CYP3A4-aktivitet. 400 mg imatinib givet två gånger dagligen hade

en hämmande effekt på CYP2D6-medierad metabolism av metoprolol, där C

och AUC för

metoprolol ökade med ungefär 23 % (90 % KI [1,16–1,30]). Dosjusteringar verkar inte vara

nödvändiga när imatinib ges tillsammans med substrat för CYP2D6, försiktighet rekommenderas

emellertid för substrat för CYP2D6 med ett snävt terapeutiskt fönster såsom metoprolol. Klinisk

övervakning bör övervägas för patienter som behandlas med metoprolol.

Imatinib inhiberar paracetamols O-glukuronidering

in vitro

med K

-värde på 58,5 mikromol/l. Denna

inhibering har inte observerats

in vivo

vid administrering av imatinib 400 mg och paracetamol

1 000 mg. Högre doser av imanitib och paracetamol har inte studerats.

Försiktighet skall därför iakttas när höga doser av imatinib och paracetamol används samtidigt.

Hos patienter som genomgått tyreoidektomi och som behandlas med levotyroxin, kan exponeringen

av levotyroxin i plasma minskas vid samtidig behandling med imatinib (se avsnitt 4.4). Försiktighet

rekommenderas därför. Emellertid, mekanismen för den observerade interaktionen är för närvarande

inte känd.

Det finns klinisk erfarenhet av samtidig administrering av imatinib och kemoterapi (se avsnitt 5.1) hos

Ph+ ALL-patienter, men läkemedelsinteraktioner mellan imatinib- och kemoterapibehandlingar är inte

väl karakteriserade. Biverkningar hos imatinib, t.ex. levertoxicitet, benmärgssuppression eller andra,

kan öka och det har rapporterats att samtidigt användning av L-asparaginas skulle kunna vara

förknippad med ökad levertoxicitet (se avsnitt 4.8). Därför krävs särskild försiktighet vid användning

av imatinib i kombination.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall uppmanas att använda effektiv preventivmetod under

behandlingen.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från behandling av gravida kvinnor med imatinib. Efter

marknadsgodkännandet har det förekommit rapporter om spontana aborter och medfödda

missbildningar från kvinnor som har tagit imatinib. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska

effekter (se avsnitt 5.3). Risken för fostret är okänd. Imatinib skall

användas under graviditet endast

då det är absolut nödvändigt. Om läkemedlet används under graviditet måste patienten informeras

om risken för fostret.

Amning

Det finns begränsad information om imatinibs distribution i människomjölk. Studier på två ammande

kvinnor visar att både imatinib och dess aktiva metabolit kan distribueras i människomjölk. Mjölk-

plasma-ratio studerad i en enstaka patient bestämdes till 0,5 för imatinib och 0,9 för metaboliten,

vilket tyder på större distribution av metaboliten i mjölken. Med hänsyn taget till total koncentration

av imatinib och metabolit tillsammans och maximalt dygnsintag mjölk hos spädbarn skulle den totala

exponeringen förväntas vara låg (~10 % av en terapeutisk dos). Då effekt av exponering i låg dos på

ett spädbarn är okänd bör dock kvinnor som tar imatinib inte amma.

Fertilitet

I pre-kliniska studier var fertilitet hos han- och honråttor ej påverkad (se avsnitt 5.3). Humana studier

på patienter som fått imatinib och effekten på fertilitet och gametogenes har inte utförts. Patienter

som är oroliga över sin fertilitet vid behandling med imatinib bör rådgöra med läkare.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienterna ska informeras om att de kan uppleva biverkningar som yrsel, dimsyn eller trötthet under

behandlingen med imatinib. Därför skall man uppmana till försiktighet vid bilkörning eller

användning av maskiner.

4.8

Biverkningar

Patienter med avancerade maligniteter kan ha flera andra symtom relaterade till grundsjukdomen, dess

progression och samtidig behandling med flera andra läkemedel vilket försvårar bedömningen av ett

eventuellt orsakssamband vid misstänkt biverkan.

Behandlingsavbrott på grund av läkemedelsrelaterade biverkningar i kliniska prövningar på KML

observerades hos 2,4 % av nyligen diagnostiserade patienter, 4 % av patienter i sen kronisk fas efter

att ha sviktat på interferonbehandling, 4 % av patienter i accelererad fas efter att ha sviktat på

interferonbehandling och 5 % av patienter i blastkris efter att ha sviktat på interferonbehandling.

Vid GIST avbröts användningen av studieläkemedlet på grund av läkemedelsrelaterade biverkningar

hos 4 % av patienterna.

Biverkningarna var likartade vid alla indikationer, med två undantag. Det förekom mer

myelosuppression hos KML-patienterna än vid GIST, vilket troligen beror på den underliggande

sjukdomen. I studien på patienter med icke-resercerbar och/eller metastaserande GIST upplevde 7 (5

%) patienter GI-blödningar av Common Toxicity Criteria, CTC-nivå 3/4 (3 patienter), intratumorala

blödningar (3 patienter) eller båda (1 patient). Lokaliseringen av GI-tumörerna kan ha varit ursprunget

till GI-blödningarna (se avsnitt 4.4). Gastrointestinala och tumorala blödningar kan vara allvarliga och

i vissa fall dödliga. De vanligast förekommande (

10 %) läkemedelsrelaterade biverkningarna var i

båda fallen lätt illamående, kräkning, diarré, buksmärta, trötthet, myalgi, muskelkramper och

hudutslag. Ytliga ödem var vanligt förekommande i alla studier och beskrevs i första hand såsom

periorbitala eller underbensödem. Dessa ödem var dock sällan allvarliga och kunde behandlas med

hjälp av diuretika och andra understödjande åtgärder eller genom minskning av imanitib-dosen.

När imatinib kombinerades med kemoterapi i högdos på Ph+ ALL-patienter observerades övergående

levertoxicitet i form av förhöjning av transaminaser och hyperbilirubinemi. Med hänsyn till den

begränsade säkerhetsdatabasen, så är de biverkningar som hittills rapporterats hos barn

överensstämmande med den kända säkerhetsprofilen hos vuxna patienter med Ph+ ALL.

Säkerhetsdatabasen för barn med Ph+ ALL är mycket begränsad, men inga nya

säkerhetsproblem har identifierats.

Olika biverkningar såsom pleurautgjutning, ascites, lungödem och snabb viktuppgång med eller utan

ytligt ödem kan sammantaget benämnas ”vätskeretention”. Dessa biverkningar kan vanligen hanteras

genom att tillfälligt hålla inne behandlingen med imatinib och ge diuretika och andra adekvata

understödjande åtgärder. I en del fall kan dock dessa biverkningar vara allvarliga eller livshotande

och ett flertal patienter med blastkris dog med en komplex klinisk bild av pleurautgjutning, hjärtsvikt

njursvikt. Inga särskilda säkerhetsfynd noterades i kliniska prövningar på barn.

Biverkningar

Biverkningar som förekommer i mer än isolerade fall anges nedan, enligt organklass och frekvens.

Frekvenskategorierna definieras utifrån följande konvention: Mycket vanliga (

1/10), vanliga

1/100, <1/10), mindre vanliga (

1/1 000, <1/100), sällsynta (

1/10 000, <1/1 000), mycket

sällsynta (<10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde i fallande frekvensordning.

Biverkningarna och deras frekvenser rapporteras i Tabell 1.

Tabell 1

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga:

Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngit, pneumoni

, sinuit, celluliter, övre

luftvägsinfektion, influensa, urinvägsinfektion, gastroenterit, sepsis

Sällsynta:

Svampinfektion

Ingen känd frekvens:

Hepatit B-reaktivering*

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Sällsynta:

Tumörlyssyndrom

Ingen känd frekvens:

Tumörblödning/tumörnekros*

Immunsystemet

Ingen känd frekvens:

Anafylaktisk chock*

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni, anemi

Vanliga:

Pancytopeni, febril neutropeni

Mindre vanliga:

Trombocytemi, lymfopeni, benmärgsdepression, eosinofili, lymfadenopati

Sällsynta:

Hemolytisk anemi, trombotisk mikroangiopati

trombotisk mikroangiopati

Metabolism och nutrition

Vanliga:

Anorexi

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökad aptit, hypofosfatemi, minskad aptit, dehydrering, gikt,

hyperurikemi, hyperkalcemi, hyperglykemi, hyponatremi

Sällsynta:

Hyperkalemi, hypomagnesemi

Psykiska störningar

Vanliga:

Insomnia

Mindre vanliga:

Depression, minskad libido, ångest

Sällsynta:

Förvirring

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Vanliga:

Yrsel, parestesier, smakstörning, hypestesi

Mindre vanliga:

Migrän, somnolens, synkope, perifer neuropati, nedsatt minnesförmåga,

ischiassmärta, restless legs syndrom, tremor, hjärnblödning

Sällsynta:

Ökat intrakraniellt tryck, kramper, opticusneurit

Ingen känd frekvens:

Cerebralt ödem*

Ögon

Vanliga:

Ögonlocksödem, ökat tårflöde, bindhinneblödning, konjunktivit, torra ögon,

dimsyn

Mindre vanliga:

Ögonirritation, ögonsmärta, orbitalt ödem, skleral blödning,

näthinneblödning, blefarit, maculaödem

Sällsynta:

Katarakt, glaukom, papillödem

Ingen känd frekvens:

Blödning i glaskroppen*

Öron och balansorgan

Mindre vanliga:

Yrsel, tinnitus, nedsatt hörsel

Hjärtat

Mindre vanliga:

Palpitationer, takykardi, kronisk hjärtsvikt

, lungödem

Sällsynta:

Arrytmi, förmaksflimmer, hjärtstillestånd, hjärtinfarkt, angina pectoris,

perikardiell utgjutning

Ingen känd frekvens:

Perikardit*, hjärtsäckstamponad*

Blodkärl

4

Vanliga:

Flushing, blödningar

Mindre vanliga:

Hypertoni, hematom, subduralhematom, perifer kyla, hypotoni, Raynauds

fenomen

Ingen känd frekvens:

Trombos/embolism*

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné, epistaxis, hosta

Mindre vanliga:

Pleurautgjutning

, faryngolaryngal smärta, faryngit

Sällsynta:

Pleurasmärta, lungfibros, pulmonell hypertoni, lungblödning

Ingen känd frekvens:

Akut respiratorisk svikt

*, interstitiell lungsjukdom*

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Illamående, diarré, kräkningar, dyspepsi, buksmärta

Vanliga:

Flatulens, utspänd buk, gastroesofageal reflux, förstoppning, muntorrhet,

gastrit

Mindre vanliga:

Stomatit, sår i munnen, gastrointestinal blödning

, rapning, melena, esofagit,

ascites, magsår, hematemes, keilit, dysfagi, pankreatit

Sällsynta:

Kolit, ileus, inflammatorisk tarmsjukdom

Ingen känd frekvens:

Ileus/tarmobstruktion*, gastrointestinal perforation*, divertikulit*, antrala

kärlektasier (GAVE)*

Lever och gallvägar

Vanliga:

Förhöjda leverenzymvärden

Mindre vanliga:

Hyperbilirubinemi, hepatit, gulsot

Sällsynta:

Leversvikt

, levernekros

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

Periorbitalt ödem, dermatit/eksem/utslag

Vanliga:

Klåda, ansiktsödem, torr hud, erytem, alopeci, nattliga svettningar,

ljuskänslighetsreaktion

Mindre vanliga:

Pustulöst utslag, kontusion, ökad svettning, urtikaria, ekkymos, ökad tendens

till blåmärken, hypotrikos, hypopigmentering av huden, exfoliativ dermatit,

spruckna naglar, follikulit, petekier, psoriasis, purpura, hyperpigmentering av

huden, bullöst utslag

Sällsynta:

Akut febril neutrofil dermatos (Sweet’s syndrom), missfärgning av naglar,

angioödem, vesikulärutslag, erytema multiforme, leukocytoklastisk vaskulit,

Stevens-Johnsons syndrom, akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP)

Ingen känd frekvens:

Palmar-plantar erytrodysestesi syndrom*, likenoid keratos*, lichen planus*,

toxisk epidermal nekrolys*, läkemedelsrelaterade utslag med eosinofili och

systemiska symtom (DRESS)*, pseudoporfyri*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga:

Muskelspasm och kramper, muskel- och skelettsmärta inklusive myalgi

ledvärk, skelettsmärta

Vanliga:

Ledsvullnad

Mindre vanliga:

Styvhet i leder och muskler

Sällsynta:

Muskelsvaghet, artrit, rabdomyolys/myopati

Ingen känd frekvens:

Avaskulär nekros/höftnekros*, tillväxthämning hos barn*

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga:

Njursmärta, hematuri, akut njursvikt, ökad frekvens urintömningar

Ingen känd frekvens:

Kronisk njursvikt

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga:

Gynekomasti, erektil dysfunktion, menorragi, oregelbunden menstruation,

sexuell dysfunktion, ömma bröstvårtor, bröstförstoring, skrotumödem

Sällsynta:

Blödning i gulkropp/blödande ovarialcysta

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Vätskeretention och ödem, trötthet

Vanliga:

Svaghet, pyrexi, anasarka, rysningar, stelhet

Mindre vanliga:

Bröstsmärta, allmän sjukdomskänsla

Undersökningar

Mycket vanliga:

Viktökning

Vanliga

Viktnedgång

Mindre vanliga

Ökning av kreatinin i blod, ökning av kreatininfosfokinas i blod, ökning av

laktatdehydrogenas i blod, ökning av alkaliskt fosfatas i blod

Sällsynta:

Ökning av amylas i blod

* Dessa typer av biverkningar har framförallt rapporterats baserat på erfarenhet efter introduktionen av imatinib på

marknaden. Detta inkluderar spontana fallrapporter samt allvarliga

oönskade händelser i pågående studier,

expanded access program, kliniska farmakologiska

studier och forskningsstudier på icke godkända indikationer.

Eftersom dessa biverkningar har

rapporterats från en population av okänd storlek har det inte alltid varit möjligt att

fastställa deras frekvens eller etablera kausalsamband med imatinibbehandlingen.

Pneumoni rapporterades oftast hos patienter med transformerad KML och hos patienter med GIST.

Huvudvärk var vanligast hos patienter med GIST.

Beräknat på patientår var hjärtbiverkningar inklusive kronisk hjärtsvikt vanligare hos patienter med

transformerad KML än hos patienter med kronisk KML.

Flushing var vanligast hos patienter med GIST och blödningar (hematom, hemorragi) var vanligast hos

patienter med GIST och med transformerad KML (KML-AP och KML-BC).

Pleurautgjutning rapporterades oftare för patienter med GIST eller transformerad KML (KML- AP och

KML-BC) än för patienter med kronisk KML.

6+7 Buksmärta och gastrointestinal blödning sågs oftare hos patienter med GIST.

antal dödsfall i leversvikt och levernekros har rapporterats.

Muskel- och skelettsmärta under behandling eller efter avslutad behandling med imatinib har observerats

efter marknadsintroduktion.

Muskel- och skelettsmärta och besläktade biverkningar sågs oftare hos patienter med KML än hos

patienter med GIST.

Fall med dödlig utgång har rapporterats hos patienter med framskriden sjukdom, allvarliga infektioner,

kraftig neutropeni och andra allvarliga samtidiga sjukdomar.

Avvikelser i laboratorieundersökningar:

Hematologi

I KML har cytopenier, särskilt neutropeni och trombocytopeni, varit ett genomgående fynd i alla

studier och frekvensen tycks öka vid höga doser ≥ 750 mg (fas I-studie). Dock var förekomst av

cytopeni klart beroende av sjukdomens stadium. Förekomsten av neutropeni av grad 3 eller 4 (ANC

< 1,0 x 10

/l) och trombocytopeni (trombocytnivåer < 50 x 10

/l) var 4 till 6 gånger högre vid

blastkris och i accelererad fas (59–64 % respektive 44–63 % för neutropeni och trombocytopeni) än

hos patienter med nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas (16,7 % neutropeni och 8,9 %

trombocytopeni). Hos patienter med nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas observerades

neutropeni av grad 4 (ANC < 0,5 x 10

/l) och trombocytopeni (trombocyter < 10 x 10

/l) hos 3,6 %

respektive < 1 % av patienterna. Mediandurationen av de neutropena och trombocytopena episoderna

var vanligtvis 2 till 3 veckor respektive 3 till 4 veckor. Dessa händelser kan vanligen åtgärdas med

antingen dosminskning eller uppehåll av imatinib-behandlingen. Endast i sällsynta fall kan det krävas

permanent behandlingsavbrott. Hos barn med KML observerades de mest frekventa toxiciteterna vara

grad 3 eller grad 4-cytopenier innefattande neutropenier, trombocytopenier och anemier. Dessa

uppträder i allmänhet inom de första behandlingsmånaderna.

I studien på patienter med icke-resercerbar och/eller metastaserande GIST rapporterades anemier av

grad 3 och 4 hos 5,4 % respektive 0,7 % av patienterna. Detta kan ha varit relaterat till

gastrointestinal eller intra-tumoral blödning hos åtminstone några av dessa patienter. Neutropenier av

grad 3 och 4 sågs hos 7,5 % respektive 2,7 % av patienterna och trombocytopeni av grad 3 hos 0,7 %

av patienterna. Ingen patient utvecklade trombocytopeni av grad 4. Minskningen i vita blodkroppar

(WBC) och antal neutrofiler uppstod huvudsakligen under de första sex veckorna av behandlingen

och med relativt stabila värden därefter.

Biokemi

Kraftig förhöjning av transaminaser (< 5 %) eller bilirubin (< 1 %) sågs hos KML-patienterna och

kunde vanligen åtgärdas genom dosreduktion eller behandlingsuppehåll (mediandurationen av dessa

episoder var ungefär en vecka). Behandlingen avbröts permanent på grund av avvikande värden på

leverprover hos mindre än 1 % av KML-patienterna. Hos GIST-patienter (studie B2222),

observerades 6,8 % ALAT(alaninaminotransferas)-förhöjningar av grad 3 eller 4 och 4,8 % ASAT

(aspartataminotransferas)-förhöjningar av grad 3 eller 4. Förhöjning av bilirubin var under 3 %.

Det har förekommit fall av cytolytisk och kolestatisk hepatit och leversvikt, som i något fall var

dödligt, inklusive en patient behandlad med högdos paracetamol.

Beskrivning av valda biverkningar

Hepatit B-reaktivering

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut

leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se avsnitt

4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenhet av doser högre än rekommenderad terapeutisk dos är begränsad. Enstaka fall av överdos

med imatinib har rapporterats spontant och i litteraturen. I händelse av överdos ska patienten

observeras och lämplig symptomatisk behandling ges. I allmänhet rapporterades utgången av dessa fall

som “förbättring” eller “återställd”. Händelser som har rapporterats vid olika dosintervall är följande:

Vuxen population

1 200 till 1 600 mg (duration varierande mellan 1 till 10 dagar): Illamående, kräkningar, diarré, utslag,

hudrodnad, ödem, svullnad, trötthet, muskelkramper, trombocytopeni, pancytopeni, buksmärta,

huvudvärk, minskad aptit.

1 800 till 3 200 mg (upp till 3 200 mg dagligen i 6 dagar): Svaghet, myalgi, ökat kreatinfosfokinas, ökat

bilirubin, magtarmsmärta.

6 400 mg (singeldos): Ett fall rapporterad i litteraturen om en patient som fick illamående, kräkningar,

buksmärta, pyrexi, ansiktssvullnad, minskat antal neutrofiler, förhöjda transaminaser.

8 till 10 g (singeldos): Kräkningar och mag-tarmsmärta har rapporterats.

Pediatrisk population

En 3-årig pojke exponerad för en singeldos på 400 mg fick kräkningar, diarré och anorexi och en

annan 3-årig pojke exponerad för en singeldos på 980 mg fick minskat antal vita blodkroppar och

diarré.

I händelse av överdos skall patienten observeras och adekvat understödjande behandling ges.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel: protein-tyrosinkinashämmare, ATC-kod:

L01XE01

Verkningsmekanism

Imatinib är en lågmolekylär protein-tyrosinkinashämmare med kraftigt hämmande effekt på aktiviteten

hos Bcr-Abl-tyrosinkinas (TK) samt flera TK-receptorer: KIT, stamcellsfaktorreceptorn (SCF) som

kodas av c-Kit protoonkogen, discoidin domain receptors (DDR1 och DDR2), kolonistimulerande

kofaktorreceptorn (CSF-1R) och trombocytorelaterad tillväxtfaktorreceptorerna alfa och beta (platelet-

derived growth factor receptors alpha and beta, PDGFR-alpha and PDGFR-beta). Imatinib kan också

hämma cellulära händelser som är medierade av aktivering av dessa receptorkinaser.

Farmakodynamisk effekt

Imatinib är en protein-tyrosinkinashämmare med kraftigt hämmande effekt på Bcr-Abl-tyrosinkinas

in

vitro,

på cellulär nivå och

in vivo.

Substansen hämmar proliferation selektivt och inducerar apoptos

hos såväl Bcr-Abl-positiva cellinjer som hos färska leukemiska celler från patienter med

Philadelphiakromosom-positiv KML och akut lymfoblastleukemi (ALL).

In

vivo

uppvisar ämnet anti-tumöraktivitet givet som enda agens i djurmodeller med Bcr-Abl-positiva

tumörceller.

Imatinib är också en hämmare av receptor-tyrosinkinaserna för trombocytrelaterad tillväxtfaktor

(platelet-derived growth factor, PDGF), PDGF-R och stamcellsfaktor (SCF), c-Kit och hämmar

PDGF- och SCF-medierade cellhändelser. Uppkommen aktivering av PDGF-receptorn eller Abl

protein-tyrosinkinaserna som en konsekvens av fusion med diverse partnerproteiner eller uppkommen

produktion av PDGF har satts i samband med patogenesen av MDS/MPD, HES/CEL och DFSP.

Imatinib inhiberar signalering och proliferation av celler som drivs av oreglerad PDGFR och Abl

kinas-aktivitet.

Kliniska studier vid kronisk myeloisk leukemi

Effekten av imatinib baseras på det sammantagna hematologiska och cytogenetiska svaret samt på

progressionsfri överlevnad. Förutom vid nyligen diagnostiserad KML i kronisk fas finns inga

kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta, såsom förbättring av sjukdomsrelaterade symtom

eller ökad överlevnad.

Tre stora, internationella, öppna, icke-kontrollerade fas II-studier har genomförts på patienter med

Philadelphiakromosom-positiv (Ph+)-KML i avancerad, blast- eller accelererad fas eller KML i

kronisk fas vid terapisvikt med interferon alfa-terapi (IFN). En stor, internationell, öppen, multicenter,

randomiserad fas III-studie har genomförts på patienter med nyligen diagnostiserad (Ph+)-KML.

Dessutom har barn och ungdomar behandlats i två fas I-studier och en fas II-studie.

I samtliga kliniska studier var 38–40 % av patienterna ≥ 60 års ålder och 10–12 % av patienterna var

≥ 70 års ålder.

Kronisk fas, nyligen diagnostiserade:

Denna fas III-studie på vuxna patienter jämförde behandlingen

med endera enbart imatinib eller en kombination av interferon-alfa (IFN) och cytarabin (Ara-C).

Patienter som uppvisade bristande respons på behandlingen (brist på fullständigt hematologiskt svar

(FHS) efter 6 månader, ökande antal vita blodkroppar, inget betydande cytogenetiskt svar (BCyS)

efter 24 månader), utebliven respons (förlust av FHS eller BCyS) eller allvarlig intolerans för

behandlingen tilläts övergå till den alternativa behandlingsarmen. I imatinib-armen behandlades

patienterna med 400 mg dagligen. I IFN-armen behandlades patienterna med en måldos av IFN på

5 MIE/m

/dag subkutant i kombination med subkutant Ara-C 20 mg/m

/dag under 10 dagar/månad.

Totalt 1 106 patienter randomiserades, 553 i vardera armen. Karakteristika vid baslinjen var väl

balanserade mellan de båda armarna. Medianåldern var 51 år (18–70 år), varav 21,9 % av patienterna

≥ 60 års ålder. Det fanns 59 % män och 41 % kvinnor; 89,9 % kaukasiska och 4,7 % svarta patienter.

Sju år efter rekrytering av den sista patienten var mediandurationen för förstahandsbehandling 82

respektive 8 månader för imatinib- respektive IFN-armarna. Medianduration för

andrahandsbehandling med imatinib var 64 månader. Totalt sett var den genomsnittliga administrerade

dygnsdosen 406 ± 76 mg för alla patienter som fick imatinib som förstahandsbehandling. Det primära

effektmåttet i denna studie är progressionsfri överlevnad. Progression definierades som någon av

följande händelser: progression till accelererad fas eller blastkris, död, brist på FHS eller BCyS eller

hos patienter som inte uppnådde FHS, ett ökande antal vita blodkroppar trots tillbörlig behandling.

Betydande cytogenetiskt svar, hematologiskt svar, molekylärt svar (evaluering av minimal

kvarvarande sjukdom), tid till accelererad fas eller blastkris och överlevnad är de huvudsakliga

sekundära effektmåtten. Behandlingssvar redovisas i Tabell 2.

Tabell 2

Svar i studie av nyligen diagnostiserad KML (data vid 84 månader)

(Bästa behandlingssvar)

Imatinib

N=553

IFN+Ara-C

N=553

Hematologiskt svar

FHS n (%)

534 (96,6 %)*

313 (56,6 %)*

[95 % KI]

[94,7 %, 97,9 %]

[52,4 %, 60,8 %]

Cytogenetiskt svar

Betydande svar n (%)

490 (88,6 %)*

129 (23,3 %)*

[95 % KI]

[85,7 %, 91,1 %]

[19,9 %, 27,1 %]

Fullständigt CyS n (%)

456 (82,5 %)

64 (11,6 %)

Partiellt CyS n (%)

34 (6,1 %)

65 (11,8 %)

Molekylärt svar**

Betydande svar vid 12 månader (%)

153/305=50,2 %

8/83=9,6 %

Betydande svar vid 24 månader (%)

73/104=70,2 %

3/12=25 %

Betydande svar vid 84 månader (%)

102/116=87,9 %

3/4=75 %

* p<0,001, Fischer’s exact test

** procenttal för molekylärt svar baseras på tillgängliga prover.

Hematologiska svarskriterier (alla svar skall bekräftas efter ≥ 4 veckor):

WBC < 10 x 10

/l, trombocyter < 450 x 10

/l, myelocyter+metamyelocyter < 5 % i blod, inga

blaster och promyelocyter i blod, basofiler < 20 %, inget extramedullärt engagemang.

Kriterier för cytogenetiskt svar:

Fullständigt (0 % Ph+ metafaser), partiellt (1–35 %), litet

(36–65 %) eller minimalt (66–95 %). Betydande svar (0–35 %) innefattar både fullständiga

och partiella svar.

Kriterier för betydande molekylärt svar:

minskning med ≥ 3 logaritmer av mängden Bcr-

Abl-transkript (mätt med PCR-analys i realtid av kvantitativ omvänd transkriptas) i perifert

blod över en standardiserad baseline.

Frekvenser för fullständigt hematologiskt svar, betydande cytogenetiskt svar och fullständigt

cytogenetiskt svar vid förstahandsbehandling uppskattades med Kaplan-Meier-analys där patienter

som inte svarade på behandling uteslöts vid datum för sista undersökningen. Uppskattade kumulativa

frekvenser enligt Kaplan-Meier för förstahandsbehandling med imatinib förbättrades från 12 månaders

behandling till 84 månaders behandling enligt följande: FHS från 96,4 % till 98,4 % respektive FCyS

från 69,5 % till 87,2 %.

Efter 7 års uppföljning sågs 93 (16,8 %) progressionshändelser i imatinib-armen, av vilka progression

till accelererad fas/blastkris sågs i 37 fall (6,7 %), uteblivet betydande CyS i 31 fall (5,6 %), uteblivet

FHS eller ökning av antalet vita blodkroppar i 15 fall (2,7 %) och död som inte var KML-relaterad i

10 fall (1,8 %). I IFN-AraC-armen sågs 165 (29,8 %) händelser, av vilka 130 uppträdde under

förstahandsbehandling med IFN+Ara-C.

Den uppskattade andelen patienter som är fria från progression till accelererad fas eller blastkris efter

84 månader var signifikant högre i imatinib-armen jämfört med i IFN-armen (92,5 % mot 85,1 %),

(p<0,001). Progressionsfrekvensen/år till accelererad fas eller blastkris minskade med

behandlingstidens längd och var mindre än 1 % årligen under det fjärde och femte året. Den

uppskattade andelen progressionsfri överlevnad vid 84 månader var 81,2 % i imatinib-armen och

60,6 % i kontrollarmen (p<0,001). Progressionsfrekvensen per år för någon typ med imatinib

minskade också över tiden.

Totalt avled 71 (12,8 %) respektive 85 (15,4 %) patienter i imatinib- respektive IFN+Ara-C-

grupperna. Vid 84 månader var total uppskattad överlevnad 86,4 % (83, 90) respektive 83,3 % (80, 87)

i de randomiserade imatinib- och IFN+Ara-C-grupperna (p=0,073, log-rank-test). Detta effektmått, tid

till händelse, är i hög grad påverkat av den höga andelen patienter som korsades över från IFN+Ara-C

till imatinib. Effekten av imatinib-behandling på överlevnad vid nyligen diagnostiserad KML i kronisk

fas har undersökts ytterligare i en retrospektiv analys av ovan rapporterade imatinib-data med

primärdata från en annan fas III-studie med IFN+Ara-C (n=325) i en identisk behandlingsregim. I

denna retrospektiva analys visades imatinibs överlägsenhet över IFN+Ara-C med avseende på total

överlevnad (p<0,001). Inom 42 månader hade 47 (8,5 %) av imatinib-patienterna och 63 (19,4 %) av

IFN+Ara-C-patienterna avlidit.

Graden av cytogenetiskt svar och molekylärt svar hade en tydlig effekt på långtidsresultatet för

patienter på imatinib. Medan uppskattningsvis 96 % (93 %) av patienterna med fullständigt CyS

(partiellt Cys) vid 12 månader inte hade genomgått progression till accelererad fas/blastkris vid

84 månader var bara 81 % av patienterna utan betydande CyS vid 12 månader fria från progression till

avancerad KML vid 84 månader (p<0,001 totalt, p=0,25 mellan FCyS och PCyS). För patienter med

minskning i Bcr-Abl-transkript med minst 3 logaritmer vid 12 månader, uppskattades sannolikheten

för fortsatt progressionsfrihet till accelererad fas/blastkris till 99 % vid 84 månader. Liknande resultat

sågs vid en riktmärkesanalys efter 18 månader.

I denna studie tilläts dosökningar från 400 mg dagligen till 600 mg dagligen och sedan från 600 mg

dagligen till 800 mg dagligen. Efter 42 månaders uppföljning, hade 11 patienter en bekräftad (inom

4 veckor) förlust av sitt cytogenetiska svar. Av dessa 11 patienter upptitrerades 4 patienter till 800 mg

dagligen och 2 av dessa återfick sitt cytogenetiska svar (1 partiellt och 1 komplett, den senare

uppnådde även ett molekylärt svar), medan av de 7 patienterna som inte upptitrerades återfick endast

en komplett cytogenetisk svar. Procenttalet för vissa biverkningar var högre hos de 40 patienterna som

upptitrerades till 800 mg dagligen jämfört med patientpopulationen före dosökningen (n=551). De mer

frekventa biverkningarna inkluderade gastrointestinala blödningar, konjunktivit och förhöjning av

transaminaser eller bilirubin. Andra biverkningar rapporterades med lägre eller lika frekvens.

Kronisk fas, behandlingssvikt med interferonbehandling:

532 vuxna patienter behandlades med en

startdos på 400 mg. Patienterna fördelades på tre huvudkategorier: behandlingssvikt hematologiskt

(29 %), cytogenetiskt (35 %) eller intolerans mot interferon (36 %). Patienterna hade tidigare fått IFN-

behandling (medianlängd på behandlingen 14 månader) i doser ≥ 25 x 10

IE/vecka och var alla i sen

kronisk fas med en mediantid från diagnos på 32 månader. Den primära effektvariabeln i studien var

andelen patienter med betydande cytogenetiskt svar (fullständigt plus partiellt svar, 0 till 35 % (Ph+)-

metafas i benmärgen).

I denna studie uppnådde 65 % av patienterna ett betydande cytogenetiskt svar som var fullständigt hos

53 % (43 % bekräftade) av patienterna (Tabell 3). Fullständigt hematologiskt svar erhölls hos 95 % av

patienterna.

Accelererad fas:

235 vuxna patienter med sjukdom i accelererad fas inkluderades. De första

77 patienterna inledde behandlingen med 400 mg varefter protokollet ändrades för att medge högre

dosering och de återstående 158 patienterna började med 600 mg.

Den primära effektvariabeln var andelen patienter med hematologiskt svar, rapporterat antingen som

fullständigt hematologiskt svar, inga tecken på leukemi (d.v.s. frånvaro av blaster i märg och blod men

utan fullständig remission i perifert blod som vid fullständigt svar) eller återgång till kronisk fas av

KML. Bekräftat hematologiskt svar erhölls hos 71,5 % av patienterna (Tabell 3). Det är också viktigt

att påpeka att 27,7 % av patienterna dessutom uppvisade ett betydande cytogenetiskt svar som var

fullständigt hos 20,4 % (16 % bekräftade) av patienterna. För de patienter som behandlades med

600 mg var den nuvarande uppskattade graden av medianöverlevnad utan sjukdomsprogression och

överlevnad totalt 22,9 respektive 42,5 månader.

Myeloisk blastkris:

260 patienter med myeloisk blastkris inkluderades. 95 (37 %) hade tidigare fått

kemoterapi för behandling av antingen accelererad fas eller blastkris (”förbehandlade patienter”),

medan 165 (63 %) inte hade fått detta (”obehandlade patienter”). De första 37 patienterna inledde

behandlingen med en dos om 400 mg varefter protokollet ändrades för att medge högre dosering och

de återstående 223 patienterna började med 600 mg.

Den primära effektvariabeln var graden av hematologiskt svar, rapporterat antingen som fullständigt

hematologisk remission, inga tecken till leukemi eller återgång till KML i kronisk fas enligt samma

kriterier som studien avseende accelererad fas. I denna studie uppvisade 31 % av patienterna ett

hematologiskt svar (36 % hos tidigare obehandlade patienter och 22 % hos tidigare behandlade

patienter). Svarsfrekvensen var också högre hos patienter som behandlades med 600 mg (33 %) än

hos patienter som fick 400 mg (16 %, p=0,0220). Den aktuella uppskattningen av medianöverlevnad

för tidigare obehandlade och behandlade patienter är 7,7 respektive 4,7 månader.

Lymfoid blastkris

: ett begränsat antal patienter rekryterades i fas I-studier (n=10). Det hematologiska

svaret var 70 % med en duration på 2

3 månader.

Tabell 3

Behandlingssvar i KML-studie på vuxna

Studie 0110

37 månaders data

Kronisk fas,

Misslyckad IFN-

behandling

(n=532)

Studie 0109

40,5-månaders data

Accelererad fas

(n=235)

Studie 0102

38-månaders data Myeloisk

blastkris

(n = 260)

% av patienterna (KI

Hematologiskt svar

95 % (92,3–96,3)

71 % (65,3–77,2)

31 % (25,2–36,8)

Fullständigt hematologiskt

svar (FHS)

95 %

42 %

Inga tecken till leukemi (ITL)

Inte tillämpligt

12 %

Återgång till kronisk fas

(ÅTK)

Inte tillämpligt

17 %

18 %

Betydande cytogenetiskt

svar

65 % (61,2–69,5)

28 % (22,0–33,9)

15 % (11,2–20,4)

Fullständigt

53 %

20 %

(Bekräftat

) [95 % KI]

(43 %) [38,6–47,2]

(16 %) [11,3–21,0]

(2 %) [0

–4,4]

Partiellt

12 %

1

Hematologiska svarskriterier (alla svar skall bekräftas efter 4 veckor):

Studie 0110 [Vita blodkroppar < 10 x 10

/l, trombocyter < 450 x 10

/l, myelocyter +

metamyelocyter < 5 % i blod, inga blaster och promyelocyter i blod, basofiler < 20 %, inget

extramedullärt engagemang] och i studier 0102 och 0109 [ANC

1,5 x 10

/l, trombocyter

100 x 10

/l, inga blaster i blod, benmärgsblaster < 5 % och ingen extramedullär sjukdom]

Samma kriterier som för FHS men ANC

1 x 10

/l och trombocyter

20 x 10

/l (enbart 0102

och 0109)

ÅTK < 15 % blaster i benmärg och perifert blod, < 30 % blaster + promyelocyter i benmärg och

perifert blod, < 20 % basofiler i perifert blod, ingen extramedullär sjukdom förutom mjälte och

lever (enbart i 0102 och 0109)

2

Kriterier för cytogenetiskt svar:

Ett betydande svar innefattar både fullständigt och partiellt svar: Fullständigt [0 % (Ph+)-metafaser],

partiellt (1–35 %).

Fullständigt cytogenetiskt svar bekräftat genom en andra cytogenetisk utvärdering av benmärgen

utförd åtminstone en månad efter den ursprungliga benmärgsstudien.

Pediatriska patienter

: Totalt 26 pediatriska patienter < 18 års ålder, med endera KML i kronisk fas

(n=11) eller KML i blastkris eller (Ph+)-akuta leukemier (n=15) rekryterades till en gradvis dosökande

fas I-prövning. Detta var en population av tungt förbehandlade patienter, eftersom 46 % hade tidigare

genomgått en benmärgstransplantation, BMT och 73 % kombinationskemoterapi. Patienterna

behandlades med doser av imatinib om 260 mg/m

/dag (n=5), 340 mg/m

/dag (n=9), 440 mg/m

/dag

(n=7) och 570 mg/m

/dag (n=5). Av 9 patienter med KML i kronisk fas och tillgängliga cytogenetiska

data, uppnådde 4 (44 %) respektive 3 (33 %) ett fullständigt respektive partiellt cytogenetiskt svar,

med ett behandlingssvar av BCyS på 77 %.

Totalt 51 barn med nyligen diagnosticerad och obehandlad KML i kronisk fas har enrollerats i en

öppen, multicenter, enkelarmad fas II-studie. Patienter behandlades med imatinib om 340 mg/m

/dag,

utan avbrott i frånvaro av dosbegränsande toxicitet. Imatinib-behandling inducerar ett snabbt svar hos

nyligen diagnosticerade barn med KML med ett FHS om 78 % efter 8 veckors behandling. Den höga

graden av FHS åtföljs av utveckling av ett fullständigt cytogenetiskt svar (FCyS) om 65 % vilket är

jämförbart med resultaten som observerats hos vuxna. Dessutom observerades ett partiellt

cytogenetiskt svar (PCyS) hos 16 % för ett BCyS om 81 %. Majoriteten av patienterna som nådde ett

FCyS utvecklade FCyS mellan månaderna 3 och 10 med en mediantid till svar baserat på Kaplan-

Meier-estimat på 5,6 månader.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

imatinib för alla grupper av den pediatriska populationen för Philadelphiakromosom- (bcr-abl

translokation)-positiv kronisk myeloisk leukemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt

4.2).

Kliniska studier vid Ph+ALL

Nydiagnosticerade Ph+ ALL

: I en kontrollerad studie (ADE10) med imatinib versus kemoterapi

induktion hos 55 nyligen diagnostiserade patienter ≥ 55 års ålder, användes imatinib som enda

läkemedel och gav en signifikant högre andel av kompletta hematologiska svar än kemoterapi (96,3 %

vs. 50 %; p=0.0001). När räddningsterapi med imatinib gavs till patienter som inte svarade eller

svarade dåligt på kemoterapi resulterade det i att 9 patienter (81,8 %) av 11 som uppnådde komplett

hematologisk remission. Denna kliniska effekt var förenad med en högre reduktion av bcr- abl

transcripts i imatinib behandlade patienter än i armen med kemoterapi efter 2 veckors terapi (p=0.02).

Alla patienter fick imatinib samt konsoliderande kemoterapi (se tabell 4) efter induktion och nivåerna

av bcr-abl transcripts var identiska i de två armarna vid 8 veckor. Som förväntat på grund av studiens

utformning, observerades ingen skillnad i remissionsduration eller sjukdomsfri och total överlevnad,

trots att patienter med fullständigt molekylärt svar och fortsatt minimal resterande sjukdom, hade

bättre utfall både när det gäller remissionsduration (p=0,01) och sjukdomsfri överlevnad (p=0,02).

Resultaten som observerades i en population på 211 nydiagnostiserade Ph+ ALL-patienter i fyra

okontrollerade kliniska studier (AAU02, ADE04, AJP01 och AUS01) stämmer överens med resultaten

som beskrivs ovan. Imatinib kombinerat med kemoterapiinduktion (se tabell 4) ledde till en frekvens

på 93 % för fullständigt hematologiskt svar (147 av 158 utvärderbara patienter) och 90 % för

betydande cytogenetiskt svar (19 av 21 utvärderbara patienter). Frekvensen var 48 % för fullständigt

molekylärt svar (49 av 102 utvärderbara patienter). Sjukdomsfri överlevnad (SFÖ) och total

överlevnad (TÖ) överskred konstant 1 år och var större än historiska kontroller (SFÖ p<0,001; TÖ

p<0,0001) i två studier (AJP01 och AUS01).

Tabell 4

Kemoterapi-behandling i kombination med imatinib

Studie ADE10

Förberedande fas

DEX 10 mg/m

oral, dagar 1-5; CP 200 mg/m

i.v., dagar 3, 4, 5; MTX 12 mg

intratekal, dag 1

Remissionsinduktion

DEX 10 mg/m

oral, dagar 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dagar 7, 14; IDA 8 mg/m

i.v. (0.5 tim), dagar 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m

i.v.(1 tim) dag 1; Ara-C 60

mg/m

i.v., dagar 22-25, 29-32

Konsolideringsbehandling I,

III, V

MTX 500 mg/m

i.v. (24 tim), dagar 1, 15; 6-MP 25 mg/m

oral, dagar 1-20

Konsolideringsbehandling II,

Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 tim), dagar 1-5; VM26 60 mg/m

i.v. (1 tim), dagar 1-5

Studie AAU02

Induktionsbehandling (

de

novo

Ph+ ALL)

Daunorubicin 30 mg/m

i.v., dagar 1-3, 15-16; VCR 2 mg total dos i.v., dagar 1,

8, 15, 22; CP 750 mg/m

i.v., dagar 1, 8; Prednison 60 mg/m

oral, dagar 1-7,

15-21; IDA 9 mg/m

oral, dagar 1-28; MTX 15 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22;

Ara-C 40 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22; Metylprednisolon 40 mg intratekal,

dagar 1, 8, 15, 22

Konsolidering (

de novo

ALL)

Ara-C 1 000 mg/m

/12 h i.v.(3 tim), dagar 1-4; Mitoxantron 10 mg/m

i.v. dagar

3-5; MTX 15 mg intratekal, dag 1; Metylprednisolon 40 mg intratekal, dag 1

Studie ADE04

Förberedande fas

DEX 10 mg/m

oral, dagar 1-5; CP 200 mg/m

i.v., dagar 3-5; MTX 15 mg

intratekal, dag 1

Induktionsbehandling I

DEX 10 mg/m

oral, dagar 1-5; VCR 2 mg i.v., dagar 6, 13, 20; Daunorubicin 45

mg/m

i.v., dagar 6-7, 13-14

Induktionsbehandling II

CP 1 g/m

i.v. (1 tim), dagar 26, 46; Ara-C 75 mg/m

i.v. (1 tim), dagar 28-31, 35-

38, 42-45; 6-MP 60 mg/m

oral, dagar 26-46

Konsolideringsbehandling

DEX 10 mg/m

oral, dagar 1-5; Vindesin 3 mg/m

i.v., dag 1; MTX 1,5 g/m

i.v.

(24 tim), dag 1; Etoposid 250 mg/m

i.v. (1 tim) dagar 4-5; Ara-C 2x 2 g/m

i.v.

(3 tim, q 12 tim), dag 5

Studie AJP01

Induktionsbehandling

CP 1,2 g/m

i.v. (3 tim), dag 1; Daunorubicin 60 mg/m

i.v. (1 tim), dagar 1-3;

Vinkristin 1,3 mg/m

i.v., dagar 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg/m

/dag oral

Konsolideringsbehandling

Alternerande kemoterapibehandling: högdos kemoterapi med MTX 1 g/m

i.v.

(24 tim), dag 1, och Ara-C 2 g/m

i.v. (q 12 tim), dagar 2-3, i 4 cykler

Underhållsbehandling

VCR 1,3 g/m

i.v., dag 1; Prednisolon 60 mg/m

oral, dagar 1-5

Studie AUS01

Induktions-

konsolideringsbehandling

Hyper-CVAD-kur: CP 300 mg/m

i.v. (3 tim, q 12 tim), dagar 1-3; Vinkristin 2

mg i.v., dagar 4, 11; Doxorubicin 50 mg/m

i.v. (24 tim), dag 4; DEX 40 mg/dag

på dagar 1-4 and 11-14, omväxlande med MTX 1 g/m

i.v. (24 tim), dag 1, Ara-

C 1 g/m

i.v. (2 tim, q 12 tim), dagar 2-3 (totalt 8 kurer)

Underhållsbehandling

VCR 2 mg i.v. månatligen i 13 månader; Prednisolon 200 mg oral, 5 dagar per

månad i 13 månader

Samtliga behandlingskurer inkluderar administrering av steroider för CNS-profylax.

Ara-C: cytosinarabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametason; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-

merkaptopurin; VM26: Teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenös

Pediatriska patienter

: I studie I2301 inkluderades totalt 93 barn, ungdomar och unga patienter (från 1

till 22 års ålder) med Ph+ ALL i en öppen, multicenter, sekventiell kohort, icke randomiserad fas III-

studie, och behandlades med imatinib (340 mg/m

/dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter

induktionsbehandling. Imatinib administrerades intermittent i kohort 1-5, med en ökande

behandlingslängd och en tidigare start med imatinib från kohort till kohort; kohort 1 fick den lägsta

intensiteten och kohort 5 fick den högsta intensiteten av imatinib (längst behandlingslängd i dagar med

en kontinuerlig daglig imatinib dosering under de första kemoterapibehandlingarna). En kontinuerlig

daglig exponering av imatinib tidigt under behandlingen i kombination med kemoterapi i kohort 5

patienter (n=50) förbättrade den 4-årliga händelsefria överlevnaden (EFS) jämfört med historiska

kontroller (n=120), som fick standard kemoterapi utan imatinib (69,6 % mot 31,6 % respektive). Den

uppskattade 4-årliga totala överlevnaden i kohort 5-patienter var 83,6 % jämfört med 44,8 % i

historiska kontroller. 20 av de 50 (40 %) patienterna i kohort 5 fick haematopoetisk

stamcellstransplantation.

Tabell 5

Kemoterapi-behandling i kombination med imatinib i studie I2301

Konsolideringsblock 1

(3 veckor)

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 1-5

Ifosfamid (1.8 g/m

/dag, IV): dagar 1-5

MESNA (360 mg/m

/dos q3tim, x 8 doser/dag, IV): dagar 1-5

G-CSF (5 mikrog/kg, SC): dagar 6-15 eller tills ANC > 1 500 efter

nadir

IT Metotrexat (åldersjusterad): dag 1 ENBART

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 8, 15

Konsolideringsblock 2

(3 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO

q6tim x 6 doser)iii: dagar 2 och 3

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dag 1

ARA-C (3 g/m

/dos q 12 timmar x 4, IV): dagar 2 och 3

G-CSF (5 mikrog/kg, SC): dagar 4-13 eller tills ANC > 1 500 efter

nadir

Reinduktionsblock 1

(3 veckor)

VCR (1,5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 8, och 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, IV): dagar 1 och 2

CPM (250 mg/m

/dos q12tim x 4 doser, IV): dagar 3 och 4

PEG-ASP (2 500 IE/m

, IM): dag 4

G-CSF (5 mikrog/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1 500 efter

nadir

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21

Intensifieringsblock 1

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15

(9 veckor)

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO

q6tim x 6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

G-CSF (5 mikrog/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1 500 efter

nadir

ARA-C (3 g/m

, q12tim, IV): dagar 43, 44

L-ASP (6 000 IE/m

, IM): dag 44

Reinduktionsblock 2

(3 veckor)

VCR (1,5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 8 och 15

DAUN (45 mg/m

/dag bolus, IV): dagar 1 och 2

CPM (250 mg/m

/dos q12tim x 4 doser, IV): dagar 3 och 4

PEG-ASP (2 500 IE/m

, IM): dagar 4

G-CSF (5 mikrog/kg, SC): dagar 5-14 eller tills ANC > 1 500 efter

nadir

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 15

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-7 och 15-21

Intensifieringsblock 2

(9 veckor)

Metotrexat (5 g/m

över 24 timmar, IV): dagar 1 och 15

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO

q6tim x 6 doser)iii: dagar 2, 3, 16, och 17

Trippel IT. terapi (åldersjusterad): dagar 1 och 22

VP-16 (100 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

CPM (300 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

MESNA (150 mg/m

/dag, IV): dagar 22-26

G-CSF (5 mikrog/kg, SC): dagar 27-36 eller tills ANC > 1 500 efter

nadir

ARA-C (3 g/m

, q12tim, IV): dagar 43, 44

L-ASP (6 000 IE/m

, IM): dag 44

Underhållsbehandling

(8-veckors cykler)

Cykler 1–4

MTX (5 g/m

över 24 timmar, IV): dag 1

Leucovorin (75 mg/m

vid timme 36, IV; 15 mg/m

IV eller PO

q6tim x 6 doser)iii: dagar 2 och 3

Trippel IT terapi (åldersjusterad): dagar 1, 29

VCR (1,5 mg/m

, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 8-28

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m

, IV): dagar 29-33

CPM (300 mg/m

, IV): dagar 29-33

MESNA IV dagar 29-33

G-CSF (5 mikrog/kg, SC): dagar 34-43

Underhållsbehandling

(8-veckors cykler)

Cykel 5

Kraniell bestrålning (Block 5 enbart)

12 Gy i 8 fraktioner för alla patienter som är CNS1 och CNS2 vid

diagnos

18 Gy i 10 fraktioner för patienter som är CNS3 vid diagnos

VCR (1,5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 11-56 (Avvakta med 6-MP under

de 6-10 dagar av kraniell bestrålning som startar på dag 1 av Cykel 5.

Starta 6-MP på första dagen efter fullföljd kraniell bestrålning.)

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Underhållsbehandling

(8-veckors cykler)

Cykler 6-12

VCR (1,5 mg/m

/dag, IV): dagar 1, 29

DEX (6 mg/m

/dag, PO): dagar 1-5; 29-33

6-MP (75 mg/m

/dag, PO): dagar 1-56

Metotrexat (20 mg/m

/vecka, PO): dagar 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = etoposid, MTX = metotrexat, IV =

intravenös, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramuskulär, ARA-C = cytarabin, CPM

= cyclofosfoamid, VCR = vinkristin, DEX = dexametason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-

merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginas, PEG-ASP = PEG asparaginas, MESNA= 2-

merkaptoetan sulfonat natrium, iii = eller tills MTX nivå är < 0,1 mikroM, q6tim = var 6:e timme, Gy

= Gray

Studie AIT07 var en multicenter, öppen, randomiserad fas II/III studie med 128 patienter (1 till

< 18 år) som behandlades med imatinib i kombination med kemoterapi. Säkerhetsdata från denna

studie verkar stämma överens med säkerhetsprofilen för imatinib hos Ph+ ALL patienter.

Recidiverande/refraktära Ph+ ALL:

När imatinib användes som monoterapi för patienter med

recidiverande/refraktär Ph+ ALL, ledde det till en frekvens på 30 % för hematologiskt svar (9 %

fullständig) och en frekvens på 23 % för betydande cytogenetiskt svar för 53 av de 411 patienter som

var utvärderbara för svar. (Obs! Av de 411 patienterna behandlades 353 i ett utvidgat accessprogram

utan insamlande av primära svarsdata). Mediantiden till progression i den totala populationen på 411

patienter med recidiverande/refraktär Ph+ ALL varierade mellan 2,6 och 3,1 månader. Mediantiden

för totalöverlevnad var mellan 4,9 och 9 månader för de 401 utvärderbara patienterna. Data var

likartade vid reanalys av enbart patienter vid ålder 55 år eller äldre.

Kliniska studier vid MDS/MPD

Erfarenhet med imatinib vid denna indikation är mycket begränsad och baseras på hematologiska och

cytogenetiska svarsfrekvenser. Det finns inga kontrollerade studier som uppvisa en klinisk nytta eller

ökad överlevnad. En öppen multicenter-, fas-II, klinisk studie (studie B2225) utfördes där imatinib

testades på olika populationer av patienter med livshotande sjukdomar sammankopplade med Abl-,

Kit- eller PDGFR-proteintyrosinkinaser. Denna studie inkluderade 7 patienter med MDS/MPD, som

behandlades med Imatinib 400mg dagligen. Tre patienter uppvisade ett fullständigt hematologiskt svar

(FHS) och en patient hade ett partiellt hematologiskt svar (PHS). Vid tiden för originalanalysen

utvecklade tre av fyra patienter med klarlagt rearrangemang av PDGFR-genen ett hematologiskt svar

(2 FHS och 1 PHS). Åldern på dessa patienter varierade från 20 till 72 år.

En observationell registerstudie (L2401) genomfördes för att samla in långsiktiga data om säkerhet

och effekt hos patienter med myeloproliferativa neoplasier med rearrangemang av PDGFR- β som

behandlades med Glivec. De 23 patienter som ingick i detta register fick Glivec i en daglig dos om

264 mg i median (intervall: 100 till 400 mg) under en medianduration om 7,2 år (intervall 0,1 till 12,7

år). På grund av registrets observationella karaktär fanns hematologiska, cytogenetiska och molekylära

data tillgängliga för 22, 9 respektive 17 av de 23 patienter som inkluderats. Vid konservativt

antagande att patienter där data saknades inte svarat på behandlingen observerades FHS hos 20 av 23

(87 %) patienter, FCyS hos 9 av 23 (39,1 %) patienter respektive molekylärt svar hos 11 av 23 (47,8

%) patienter. Beräknat utifrån patienter med minst en giltig utvärdering var svarsfrekvensen för FHS,

FCyS och molekylärt svar 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) respektive 11/17 (64,7 %).

Ytterligare 24 patienter med MDS/MPD rapporterades i 13 publikationer. 21 patienter behandlades

med 400 mg dagligen, medan de 3 andra patienterna erhöll lägre doser. Hos elva patienter upptäcktes

rearrangemang av PDGFR-genen, varav 9 av dem nådde FHS och 1 PHS. Åldern på dessa patienter

varierade från 2 till 79 år. I en nyligen publicerad artikel med uppdaterad information från 6 av dessa

11 patienter klarlades att alla dessa patienter förblev i cytogenetisk remission (intervall 32–

38 månader). Samma publikation rapporterade om data från långtidsuppföljning av 12 MDS/MPD-

patienter med rearrangemang av PDGFR-genen (5 patienter från studie B2225). Dessa patienter erhöll

imatinib under en median av 47 månader (intervall 24 dagar – 60 månader). Hos 6 av dessa patienter

överstiger nu uppföljningen 4 år. Elva patienter uppnådde snabbt FHS, 10 hade fullständig utläkning

av cytogenetiska abnormiteter och en minskning eller försvinnande av fusionstranskript bestämt med

RT-PCR. Hematologiskt och cytogenetiskt svar har kvarstått i median 49 månader (intervall 19–60)

respektive 47 månader (intervall 16–59). Den sammantagna överlevnaden är 65 månader sedan

diagnos (intervall 25–234). Imatinib givet till patienter utan den genetiska translokationen resulterar

vanligen inte i någon förbättring.

Det finns inga kliniska studier hos barnpatienter med MDS/MPD. Fem (5) patienter med MDS/MPD

associerat med rearrangemang av PDGFR-genen har rapporterats i 4 publikationer. Åldern på dessa

patienter sträckte sig från 3 månader till 4 år och imatinib gavs i en dos om 50 mg dagligen eller doser

från 92,5 till 340 mg/m

dagligen. Alla patienter uppnådde fullständigt hematologiskt svar,

cytogenetiskt svar och/eller kliniskt svar.

Kliniska studier vid HES/CEL

En öppen, multicenter, fas-II klinisk studie (studie B2225) som testade imatinib hos olika populationer

av patienter med livshotande sjukdomar förknippade med Abl, Kit eller PDGFR-protein-

tyrosinkinaser genomfördes. I denna studie behandlades 14 patienter med HES/CEL med 100 mg till

1 000 mg imatinib dagligen. Ytterligare 162 patienter med HES/CEL, rapporterade i 35 publicerade

fallrapporter och fallserier erhöll imatinib i doser om 75 mg till 800 mg dagligen. Cytogenetiska

abnormiteter utvärderades hos 117 av den totala populationen om 176 patienter. Hos 61 av dessa 117

patienter identifierades FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas. Ytterligare fyra patienter med HES var

positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas i 3 andra publicerade rapporter. Alla 65 patienter som var

positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas uppnådde ett fullständigt hematologiskt svar (FHS) som

bibehölls i månader (intervall från 1+ till 44+ månader uteslutna vid datum för rapportering). Som

rapporterats i en nyligen utgiven publikation, uppnådde 21 av dessa 65 patienter en fullständig

cytogenetisk remission med en medianuppföljning på 28 månader (intervall 13–67 månader). Åldern

på dessa patienter varierade från 25 till 72 år. Dessutom rapporterade prövarna i fallrapporterna om

förbättringar i symtomatologi och andra abnorma organdysfunktioner. Förbättringar i organsystemen

rapporterades för hjärta, nervsystemet, hud/subkutan vävnad, andningsvägar/bröstkorg/mediastinum/

muskuloskeletala systemet/bindväv/blodkärl och magtarmkanalen.

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med HES/CEL. Tre (3) patienter med HES/CEL

associerat med rearrangemang av PDGFR-genen har rapporterats i 3 publikationer. Åldern på dessa

patienter sträckte sig från 2 till 16 år och imatinib gavs i en dos om 300 mg/m

dagligen och doser från

200 till 400 mg dagligen. Alla patienter uppnådde fullständigt hematologiskt svar, fullständigt

cytogenetiskt svar och/eller fullständigt molekylärt svar.

Kliniska studier vid DFSP

En fas II, öppen, multicenter klinisk studie (studie B2225) utfördes på 12 patienter med DFSP som

behandlades med imatinib 800 mg dagligen. Åldrarna hos DFSP-patienterna sträckte sig från 23 till

75 år; DFSP var metastatisk, lokalt återkommande efter initial resektiv kirurgi och bedömd ej vara

mottaglig för ytterligare resektiv kirurgi vid tidpunkten för inträde i studien. Primärt kännetecken för

effekt baserades på objektiv svarsfrekvens. Av de 12 enrollerade patienterna svarade 9, en fullständigt

och 8 partiellt. Tre av de partiellt svarande blev senare sjukdomsfria genom kirurgi. Behandlingstiden i

studie B2225 var i median 6,2 månader, med 24,3 månader som maximal tid. Ytterligare 6 DFSP-

patienter som behandlades med imatinib rapporterades i 5 publicerade fallrapporter, deras åldrar

sträckte sig från 18 månader till 49 år. De vuxna patienterna som rapporterats i den publicerade

litteraturen behandlades med antingen 400 mg (4 fall) eller 800 mg (1 fall) imatinib dagligen. Fem (5)

patienter svarade, 3 patienter fullständigt och 2 partiellt. Mediantiden för behandling i den publicerade

litteraturen sträckte sig mellan 4 veckor och mer än 20 månader. Translokation t(17:22)[q22:q13],

eller dess genprodukt, förekom hos nästan alla patienter som svarade på imatinib-behandling.

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med DFSP. Fem (5) patienter med

rearrangemang av DFSP och PDGFR-generna har rapporterats i 3 publikationer. Åldern på dessa

patienter sträckte sig från nyfödda till 14 år och imatinib gavs i en dos om 50 mg dagligen eller doser

från 400 till 520 mg/m

dagligen. Alla patienter uppnådde partiellt och/eller fullständigt svar.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs farmakokinetiska egenskaper har utvärderats i dosintervallet 25 till 1 000 mg. Den

farmakokinetiska profilen i plasma analyserades dag 1 och antingen dag 7 eller dag 28, då den

genomsnittliga plasmakoncentrationen hade nått steady state.

Absorption

Genomsnittlig absolut biotillgänglighet för imatinib är 98 %. Det var hög variabilitet mellan patienter

för AUC-värden i plasma för imatinib efter en peroral dos. När dosen ges tillsammans med en måltid

med högt fettinnehåll reduceras absorptionen för imatinib obetydligt (11 % minskning i C

förlängning av t

med 1,5 timmar), med en liten minskning av AUC (7,4 %) jämfört med under

fasta. Effekten av tidigare gastrointestinal kirurgi på läkemedelsabsorption har inte undersökts.

Distribution

Vid kliniskt relevanta koncentrationer av imatinib är bindningen till plasmaproteiner cirka 95 % på

basis av försök

in vitro

, huvudsakligen till albumin och orosomukoid och med liten bindning till

lipoprotein.

Metabolism

Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten hos människa är det N-demetylerade piperazinderivatet,

som uppvisar en liknande effekt

in vitro

som modersubstansen. Plasma-AUC för denna metabolit är

bara 16 % av AUC för imatinib. Plasmaproteinbindningen av den N-demetylerade metaboliten liknar

den för modersubstansen.

Imatinib och N-demetylmetaboliten svarade tillsammans för cirka 65 % av den cirkulerande

radioaktiviteten (AUC

(0-48 tim)

). Den resterande cirkulerande radioaktiviteten utgjordes av ett antal

smärre metaboliter.

Resultaten

in vitro

visade att CYP3A4 var det huvudsakliga humana P450-enzymet som katalyserar

biotransformeringen av imatinib. Av ett antal tänkbara läkemedel (aciklovir, allopurinol, amfotericin,

cytarabin, erytromycin, flukonazol, hydroxiurea, norfloxacin, paracetamol, penicillin V) var det

endast erytromycin (IC

50 µM) och flukonazol (IC

118 µM) som uppvisade en hämning av

imatinibmetabolismen som kunde vara kliniskt relevant.

Imatinib visades

in vitro

vara en kompetitiv hämmare av substratmarkörer för CYP2C9, CYP2D6 och

CYP3A4/5. K

-värden i humana levermikrosomer var 27, 7,5 respektive 7,9

mol/l. Maximala

plasmakoncentrationsvärden av imatinib hos patienter är 2–4

mol/l. Följaktligen är en hämning av

CYP2D6- och/eller CYP3A4/5-medierad metabolism möjlig av samtidigt givna läkemedel. Imatinib

interfererade inte med biotransformeringen av 5-fluorouracil, men det hämmade paklitaxels

metabolism, som ett resultat av en kompetitiv hämning av CYP2C8 (K

= 34,7 µM). Detta K

-värde är

mycket högre än de förväntade plasmanivåerna av imatinib hos patienter. Följaktligen förväntas ingen

interaktion vid samtidig administrering av 5-fluorouracil eller paklitaxel och imatinib.

Eliminering

Baserat på återvinningen av substans(er) efter en peroralt tillfört

C-märkt dos av imatinib, återfanns

cirka 81 % av dosen inom 7 dagar, dels i faeces (68 % av dosen), dels i urinen (13 % av dosen).

Oförändrat imatinib utgjorde 25 % av dosen (5 % i urin, 20 % i faeces), och övrigt är metaboliter.

Farmakokinetik i plasma

Hos friska frivilliga och efter peroral tillförsel var t

ungefär 18 timmar, vilket indikerar att dosering

en gång dagligen är lämplig. Ökningen av genomsnittlig AUC med ökande dos var linjär och

dosproportionerlig i intervallet 25–1 000 mg imatinib efter peroral tillförsel. Imatinibs kinetiska

egenskaper ändrades inte vid upprepad dosering och ackumulationen var en faktor 1,5–2,5 vid steady

state och dosering en gång dagligen.

Farmakokinetik i populationen

En farmakokinetisk analys i en population av KML-patienter visar på en mindre effekt av ålder på

distributionsvolymen (12 % ökning hos patienter > 65 år). Denna förändring bedöms inte vara

kliniskt signifikant. Effekten av kroppsvikt på clearance av imatinib är sådan att för en patient som

väger 50 kg förväntas genomsnittlig clearance vara 8,5 l/timme, medan en patient som väger 100 kg

förväntas ha ökad clearance motsvarande 11,8 l/timme. Dessa förändringar anses inte vara tillräckligt

stora för att motivera en dosjustering på grundval av kroppsvikt. Det föreligger ingen effekt av kön på

imatinibs kinetiska egenskaper.

Farmakokinetik hos barn

Liksom hos vuxna patienter, absorberades imatinib snabbt efter oral administrering hos pediatriska

patienter i både fas I- och fas II-studier. Dosering till barn med 260 respektive 340 mg/m

/dag

uppnådde liknande exponering som doser om 400 mg respektive 600 mg till vuxna patienter.

Jämförelsen av AUC

(0-24)

vid dag 8 och dag 1 vid dosnivån 340 mg/m

/dag uppdagade en

ackumulering på 1,7 gånger efter upprepad daglig engångsdosering.

Baserat på en farmakokinetisk analys i en sammanslagen population av pediatriska patienter med

hematologiska rubbningar (KML, Ph+ALL, eller andra hematologiska rubbningar som behandlats med

imatinib), ökar clearance av imatinib med ökad kroppsyta (BSA). Efter korrigering av BSA effekten, så

hade inte annan demografi såsom ålder, kroppsvikt och body mass index kliniskt signifikanta effekter

på exponeringen av imatinib. Analysen bekräftar att exponeringen av imatinib hos pediatriska patienter

som fick 260 mg/m

en gång dagligen (överskred ej 400 mg en gång dagligen) eller 340 mg/m

en gång

dagligen (överskred ej 600 mg en gång dagligen) var likt de hos vuxna patienter som fick imatinib

400 mg eller 600 mg en gång dagligen.

Organfunktionsnedsättning

Imatinib och dess metaboliter utsöndras inte signifikant via njurarna. Patienter med lätt till måttligt

nedsatt njurfunktion tycks ha högre plasmaexponering än patienter med normal njurfunktion.

Ökningen är cirka 1,5 till 2 ggr, vilket motsvarar en 1,5x ökning av plasma-AGP, till vilket imatinib

binder starkt. Clearance av fritt aktivt imatinib är förmodligen likartad för patienter med nedsatt

njurfunktion och patienter med normal njurfunktion eftersom utsöndring via njuren endast i mindre

utsträckning står för eliminationen av imatinib (se avsnitten 4.2 och 4.4).

Trots att resultaten från de farmakokinetiska analyserna visade att det finns en betydande variation

mellan individer, ökade inte medelexponeringen för imatinib hos patienter med varierande grad av

leverfunktionsrubbning jämfört med patienter med normal leverfunktion (se avsnitten 4.2, 4.4 och

4.8).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Utvärdering av den prekliniska säkerheten för imatinib har gjorts på råtta, hund, apa och kanin.

Toxicitetsstudier vid upprepad dosering uppvisade milda till måttliga hematologiska förändringar hos

råtta, hund och apa, samt benmärgsförändringar hos råtta och hund.

Hos råtta och hund var levern målorgan. Milda till måttliga transaminasstegringar och en liten

minskning i kolesterol, triglycerider, totala protein-och albuminvärden observerades hos båda

djurarterna. Inga histopatologiska förändringar kunde ses i råttlever. Allvarlig levertoxicitet

observerades hos hundar som behandlats i 2 veckor, med förhöjda leverenzymer, hepatocellulär

nekros, gallgångsnekros och gallgångshyperplasi.

Njurtoxicitet observerades hos apor som behandlats i 2 veckor, med fokal mineralisering och

utvidgning av njurtubuli och tubulär nefros. Ökat urea (BUN) och kreatinin observerades hos flera av

dessa djur. Hos råtta observerades hyperplasi av epitelet i njurpapillen och i urinblåsan vid doser

> 6 mg/kg i 13-veckorsstudien, utan några förändringar i serum-eller urinparametrar. En ökad frekvens

av opportunistiska infektioner observerades vid kronisk behandling med imatinib.

I en 39-veckorsstudie på apa, kunde inget NOAEL (nivån för ingen observerad toxisk effekt)

bestämmas vid den lägsta dosen 15 mg/kg, ungefär en tredjedel av den maximala dosen av

800 mg/dag till människa baserat på kroppsytan. Behandlingen innebar en försämring av de normalt

undertryckta malariainfektionerna hos dessa djur.

Imatinib ansågs inte vara genotoxiskt i bakterier, mammalieceller (Ames test, muslymfom) in vitro,

och i råttmikronukleus in vivo. Positiva genotoxiska effekter avseende klastogenicitet

(kromosomavvikelser) erhölls i ett mammaliecellstest in vitro (Chinese hamster ovary) i närvaro av

metabolisk aktivering.

I en fertilitetsstudie på hanråttor som doserades 70 dagar innan parning, minskade testikel-och

bitestikelvikten och procentandelen rörliga spermier vid 60 mg/kg, ungefär lika med den maximala

kliniska dosen av 800 mg/dag baserat på kroppsytan. Detta sågs inte vid doser ≤ 20 mg/kg. En lätt till

måttlig minskning i spermatogenes observerades hos hund vid orala doser ≥ 30 mg/kg. När honråttor

doserades 14 dagar innan parning och till dräktighetsdag 6, sågs ingen effekt på parning eller antal

dräktiga honor. Vid doser på 60 mg/kg hade honråttorna en signifikant spontanförlust av foster och ett

reducerat antal levande foster. Detta sågs inte vid doser ≤ 20 mg/kg.

I en oral, pre-och postnatal utvecklingsstudie på råttor, noterades en röd vaginal flytning hos gruppen

med 45 mg/kg/dag på endera dräktighetsdag 14 eller 15. Vid samma dos, ökade antalet dödfödda

ungar liksom de som avled mellan postpartumdag 0 och 4. Hos F1-avkomman, vid samma dosnivå,

minskade medelkroppsvikten från födsel till avlivning och antalet kullar som uppnådde kriterier för

preputial separering minskade något. F1-fertilitet påverkades inte, medan ett ökat antal resorptioner

och ett ökat antal levande foster noterades med 45 mg/kg/dag. Nivån för ingen observerad effekt

(NOEL) för både moderdjurens och F1-generationen var 15 mg/kg/dag (en fjärdedel av den maximala

dosen till människa om 800 mg).

Imatinib var teratogent hos råtta när det gavs under organogenesen vid doser ≥ 100 mg/kg, ungefär

lika med den maximala kliniska dosen av 800 mg/dag baserat på kroppsytan. Teratogena effekter

omfattade exencefali eller encefalocele, frånvarande/minskat frontal-och frånvarande parietalben.

Dessa effekter sågs inte vid doser ≤ 30 mg/kg.

Inga nya målorgan identifierades i den juvenila utvecklingstoxikologiska studien på råttor (dag 10 till

70 postpartum) med avseende på kända målorgan hos vuxna råttor. I den juvenila toxikologiska

studien observerades effekter på tillväxt, försening i vaginal öppning och preputial separation vid

ungefär 0,3 till 2 gånger paediatrisk medelexponering vid högsta rekommenderad dos på 340 mg/m

Dessutom observerades mortalitet hos juvenila djur (kring avvänjningsfasen) vid ungefär 2 gånger

pediatrisk medelexponering vid högsta rekommenderad dos på 340 mg/m

I den 2-åriga karcinogenicitetsstudien på råtta resulterade administrering av imatinib med 15, 30 och

60 mg/kg/dag i en statistiskt signifikant reduktion av livslängden hos hannar vid 60 mg/kg/dag och

honor vid ≥ 30 mg/kg/dag. Histopatologisk undersökning av avlidna djur visade på kardiomyopati

(båda könen), kronisk progressiv nefropati (honor) och papillom i preputiala körtlar som huvudorsak

till död eller orsak till avlivning. Målorgan för neoplastiska förändringar var njurar, urinblåsa, urinrör,

preputiala och klitorala körtlar, tunntarm, bisköldkörtlar, binjurekörtlar och icke-glandulär magsäck.

Papillom/karcinom i preputiala och klitorala körtlar noterades från 30 mg/kg/dag och uppåt, vilket

utgör ungefär 0,5 respektive 0,3 gånger den dagliga exponeringen hos människa (baserat på AUC) vid

400 mg/dag respektive 800 mg/dag och 0,4 gånger den dagliga exponeringen hos barn och ungdomar

(baserat på AUC) vid 340 mg/m

/dag. Nivån för ingen observerad effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag.

Njuradenom/karcinom, urinblåse-och urinrörspapillom, tunntarmsadenokarcinom,

bisköldkörteladenom, benigna och maligna medullära tumörer i binjurar och papillom/karcinom i

icke-glandulär magsäck noterades vid 60 mg/kg/dag, vilket utgör ungefär 1,7 eller 1 gång den dagliga

exponeringen hos människa (baserat på AUC) vid 400 mg/dag respektive 800 mg/dag, och 1,2 gånger

den dagliga exponeringen hos barn och ungdomar (baserat på AUC) vid 340 mg/m

/dag. Nivån för

ingen observerad effekt (NOEL) var 30 mg/kg/dag.

Mekanismen bakom och betydelsen av dessa fynd i karcinogenicitetsstudien på råtta för människor är

ännu inte klarlagda.

Icke-neoplastiska förändringar som inte identifierats i tidigare prekliniska studier var i det

kardiovaskulära systemet, bukspottkörtel, endokrina organ och tänder. De viktigaste förändringarna

innefattade hjärthypertrofi och dilatation, vilket hos vissa djur gav symptom på hjärtinsufficiens.

Den aktiva substansen imatinib uppvisar en miljörisk hos sedimentorganismer.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Lågsubstituerad hydroxypropylcellulosa (E463)

Povidon (E1201)

Krospovidon (Typ A) (E1202)

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat (E572)

Tabletthölje:

Hypromellos (E464)

Makrogol 400

Talk (E553b)

Järnoxid, röd (E172)

Järnoxid, gul (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

PVC/PE/PVDC/Aluminium-blister

Förpackningsstorlekar: 20, 60, 60x1, 120 och 180 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

53013

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-07-14/2017-11-14

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2019-08-16

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen