Fulvestrant SUN 250 mg Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

26-01-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

26-01-2021

Aktiva substanser:
fulvestrant
Tillgänglig från:
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
ATC-kod:
L02BA03
INN (International namn):
fulvestrant
Dos:
250 mg
Läkemedelsform:
Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta
Sammansättning:
bensylalkohol Hjälpämne; bensylbensoat Hjälpämne; fulvestrant 250 mg Aktiv substans; etanol, vattenfri Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Förfylld spruta, 4 st (4 x 5 ml); Förfylld spruta, 6 st (6 x 5 ml); Förfylld spruta, 1 st (5 ml); Förfylld spruta, 2 st (2 x 5 ml)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
56205
Tillstånd datum:
2018-05-28

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Fulvestrant SUN 250 mg injektionsvätska, lösning, förfylld spruta

fulvestrant

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Fulvestrant SUN är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Fulvestrant SUN

Hur du använder Fulvestrant SUN

Eventuella biverkningar

Hur Fulvestrant SUN ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Fulvestrant SUN är och vad det används för

Fulvestrant SUN innehåller den aktiva substansen fulvestrant, vilken tillhör gruppen

östrogenblockerare. Östrogener, en typ av kvinnliga könshormoner kan i vissa fall vara involverade i

tillväxten av bröstcancer.

Fulvestrant SUN används antingen:

ensamt för att behandla postmenopausala kvinnor med en typ av bröstcancer som kallas

östrogenreceptorpositiv bröstcancer som är lokalt avancerad eller har spridit sig till andra delar

av kroppen (metastatisk), eller

i kombination med palbociklib för behandling av kvinnor med en typ av bröstcancer som kallas

hormonreceptorpositiv, human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ bröstcancer, som är

lokalt avancerad eller har spridit sig till andra delar av kroppen (metastatisk). Kvinnor som inte

har nått klimakteriet kommer också att behandlas med ett läkemedel som kallas luteiniserande

hormonfrisättande hormon (LHRH)-agonist.

När Fulvestrant SUN ges i kombination med palbociklib är det viktigt att du också läser bipacksedeln

för palbociklib. Fråga läkaren om du har några frågor om palbociklib.

Fulvestrant som finns i Fulvestrant SUN kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apotekseller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Fulvestrant SUN

Använd inte Fulvestrant SUN

om du är allergisk mot fulvestrant eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

om du är gravid eller ammar

om du har allvarliga leverproblem.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan användning av Fulvestrant SUN om något

av nedanstående gäller för dig:

problem med njurarna eller levern

lågt antal trombocyter (bidrar till att blodet levrar sig), blödningsrubbning

tidigare problem med blodproppar

problem med benmineralförlust (osteoporos)

alkoholproblem.

Barn och ungdomar

Fulvestrant SUN är inte avsett för barn och ungdomar under 18 år.

Andra läkemedel och Fulvestrant SUN

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Det är särskilt viktigt att du talar om för din läkare om

du använder antikoagulantia (läkemedel som förhindrar blodproppar).

Graviditet och amning

Du får inte använda Fulvestrant SUN om du är gravid. Om du kan bli gravid ska du använda ett

effektivt preventivmedel när du behandlas med Fulvestrant SUN och i 2 år efter din sista dos.

Du får inte amma när du behandlas med Fulvestrant SUN.

Körförmåga och användning av maskiner

Fulvestrant SUN påverkar troligtvis inte din förmåga att köra eller använda maskiner, men om du

känner dig trött efter behandlingen ska du undvika att köra bil eller använda maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i

dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Fulvestrant SUN innehåller 10 % vikt/volymen etanol (alkohol),

d.v.s. upp till 1 g per dos,

motsvarande 20 ml öl, eller 8 ml vin per dos. Skadligt för den som lider av alkoholism.

Ska uppmärksammas av gravida eller ammande kvinnor och högriskgrupper såsom patienter med

leversjukdom eller epilepsi.

Fulvestrant SUN innehåller ricinolja

, vilket kan ge allvarliga allergiska reaktioner.

Fulvestrant SUN innehåller bensylalkohol

Detta läkemedel innehåller 1 g bensylalkohol per dos, motsvarande 100 mg/ml. Bensylalkohol kan

orsaka allergiska reaktioner.

Om du är gravid eller ammar eller har nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel. Stora mängder bensylalkohol kan lagras i

kroppen och orsaka biverkningar (metabolisk acidos).

3.

Hur du använder Fulvestrant SUN

Din läkare eller sjuksköterska kommer att ge dig Fulvestrant SUN som en långsam intramuskulär

injektion, en i vardera skinkan.

Rekommenderad dos är 500 mg fulvestrant (två 250 mg/5 ml injektioner) en gång per månad, med en

extra dos på 500 mg två veckor efter den initiala dosen

.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Allvarliga biverkningar

Om du får någon av följande biverkningar meddela omedelbart din läkare:

allergiska reaktioner (överkänslighet), däribland svullnad i ansikte, läppar, tunga och/eller hals

(mycket vanlig biverkning) som kan vara tecken på anafylaktiska reaktioner

tromboemboli (ökad risk för blodproppar)* (vanlig biverkning). Symtom kan omfatta smärta,

djup värk och svullnad i det drabbade området (särskilt i ett ben), andningssvårigheter och

bröstsmärta (om en blodpropp transporteras till lungorna)

leverinflammation (hepatit) (mindre vanlig biverkning). Symtom kan omfatta illamående,

diarré, gulsot (gulfärgning av hud eller ögon), mörk urin, blek avföring, ökad

blödningsbenägenhet, klåda eller frossa

leversvikt (mindre vanlig biverkning). Symtom kan omfatta illamående, diarré, gulsot

(gulfärgning av hud eller ögon).

Övriga biverkningar

Tala om för din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du får någon av följande

biverkningar:

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

reaktioner vid injektionsstället, såsom smärta och/eller inflammation

förändringar av leverenzymvärden (visas via blodprov)*

illamående

svaghet, trötthet*

led- och muskuloskeletal smärta

blodvallningar

hudutslag.

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

huvudvärk

kräkningar, diarré, eller nedsatt aptit*

urinvägsinfektion

ryggsmärta*

ökning av bilirubin (ett gallpigment som produceras av levern)

minskat antal blodplättar (trombocytopeni)

vaginal blödning

smärta i nedre delen av ryggen som strålar ut i benet på ena sidan (ischias)

plötslig svaghet, domning, stickning eller förlust av rörligheten i benet, särskilt endast på ena

sidan av kroppen, plötsliga problem med att gå eller hålla balansen (perifer neuropati).

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

tjock, vitaktig vaginal flytning och svampinfektion

blåmärken och blödning vid injektionsstället

ökning av gamma-GT, ett leverenzym som ses i ett blodprov

domningar, stickningar och smärta

anafylaktiska reaktioner.

*Inkluderar biverkningar för vilka den exakta påverkan av Fulvestant SUN inte kan bedömas på

grund av den underliggande sjukdomen.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar

direkt via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Fulvestrant SUN ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen eller sprutans etikett efter ”EXP”.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras och transporteras kallt (2°C-8°C).

Avvikelser utanför temperaturområdet 2°C-8°C ska begränsas. Detta inkluderar att undvika förvaring

vid temperaturer som överstiger 30

C och att inte överskrida en period på 28 dagar där den

genomsnittliga förvaringstemperaturen för produkten är under 25°C (men över 2°C-8°C). Efter

temperaturavvikelser ska produkten omedelbart återgå till de rekommenderade

förvaringsförhållandena (förvaras och transporteras i kylskåp, 2°C-8°C). Temperaturavvikelser har en

kumulativ effekt på produktkvaliteten och tidsperioden på 28 dagar får inte överskridas under hela

hållbarhetstiden för Fulvestrant SUN. Exponering för temperaturer under 2

C skadar inte produkten,

förutsatt att den inte förvaras under - 20°C.

Förvara den förfyllda sprutan i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Sjukvårdspersonalen är ansvarig för korrekt förvaring, användning och kassering av Fulvestrant SUN.

Detta läkemedel kan utgöra en risk för vattenmiljön. Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland

hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar läkemedel som inte längre används. Dessa

åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är fulvestrant. Varje förfylld spruta (5 ml) innehåller 250 mg fulvestrant.

Övriga innehållsämnen (hjälpämnen) är etanol (96%), bensylalkohol (E1519), bensylbensoat

och ricinolja (raffinerad).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Fulvestrant SUN är en klar, färglös till gul, viskös lösning i en förfylld spruta försedd med

säkerhetsförslutning, innehållande 5 ml injektionsvätska, lösning. Två sprutor måste administreras för

att uppnå den rekommenderade månatliga dosen 500 mg.

Fulvestrant SUN finns i fyra förpackningsstorlekar, bestående av förpackninger innehållande 1, 2, 4

eller 6 förfyllda sprutor. En, 2, 4 eller 6 skyddade nålar (BD SafetyGlide) att koppla på varje spruta

ingår också.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederländerna

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen:

Danmark

Fulvestrant SUN

Tyskland

Fulvestrant SUN

Frankrike

Fulvestrant SUN

Italien

Fulvestrant SUN

Nederländerna

Fulvestrant SUN

Norge

Fulvestrant SUN

Polen

Fulvestrant SUN

Rumänien

Fulvestrant SUN

Spanien

Fulvestrant SUN

Sverige

Fulvestrant SUN

Storbritannien

Fulvestrant SUN

Denna bipacksedel ändrades senast

2021-01-26

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

Fulvestrant SUN 500 mg (2 x 250 mg/5 ml injektionsvätska, lösning) ska administreras genom

användning av två förfyllda sprutor, se sektion 3.

Instruktioner för administrering

Varning

Autoklavera inte den skyddade nålen (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) före

användning. Händerna måste hela tiden hållas bakom nålen vid all användning och vid destruktion.

För sprutorna:

Ta glassprutan från brickan och kontrollera att den inte är skadad.

Ta bort den yttre förpackningen kring den skyddade nålen (SafetyGlide).

Parenterala lösningar måste granskas visuellt avseende partiklar och missfärgning före

administrering.

Håll sprutan upprätt i den räfflade delen (C). Ta med andra handen tag i locket (PRTC – Plastic

Rigid Tip Cap) (A) och vrid försiktigt locket moturs.

Ta bort locket (A) genom att dra rakt upp. Behåll steriliteten genom att inte vidröra sprutspetsen

(B) (se Figur 2).

Figur 2

Sätt fast den skyddade nålen på luerlock och vrid tills den sitter fast (se Figur 3).

Kontrollera att nålen är låst vid luerfattningen innan du flyttar sprutan från vertikalplanet.

Dra skyddshylsan rakt av nålen för att undvika att skada nålspetsen.

För den fyllda sprutan till administreringsstället.

Ta bort nålskyddet.

Tryck ut överskott av luft från sprutan.

Figur 3

Administrera intramuskulärt långsamt (1-2 minuter/injektion) i skinkan (glutealområdet). För

att underlätta användning ska nålens avfasning vara riktad uppåt mot hävarmen (se Figur 4).

Figur 4

Efter injektion, tryck omedelbart med ett finger mot den aktiverade hävarmen för att aktivera

skyddsmekanismen (se Figur 5).

OBSERVERA: Aktivera genom att rikta nålen bort från dig själv och andra. Lyssna efter ett klick och

kontrollera visuellt att nålspetsen är fullständigt täckt.

Figur 5

Destruktion

Förfyllda sprutor är

endast

avsedda för engångsbruk.

Detta läkemedel kan utgöra en risk för vattenmiljön. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras

enligt gällande anvisningar.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Fulvestrant SUN 250 mg injektionsvätska, lösning, förfylld spruta

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje förfylld spruta av 5 ml innehåller 250 mg fulvestrant.

Varje ml lösning innehåller 50 mg fulvestrant.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje förfylld spruta av 5 ml innehåller 500 mg etanol 96% (alkohol), 500 mg bensylalkohol (E1519),

750 mg bensylbensoat, upp till 5 ml ricinolja, raffinerad.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta

Klar, färglös till gul, viskös lösning utan synliga partiklar.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Fulvestrant är avsett:

som monoterapi för behandling av östrogenreceptorpositiv, lokalt avancerad eller metastatisk

bröstcancer hos postmenopausala kvinnor:

som inte tidigare fått endokrin behandling eller

med återfall under eller efter adjuvant antiöstrogenbehandling eller sjukdomsprogression

vid antiöstrogenbehandling.

i kombination med palbociklib för behandling av hormonreceptor (HR)-positiv, human

epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2)-negativ lokalt avancerad eller metastatisk

bröstcancer hos kvinnor som tidigare har fått endokrinbehandling (se avsnitt 5.1).

Hos pre- eller perimenopausala kvinnor bör kombinationsbehandlingen med palbociklib kombineras

med en luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-agonist.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna kvinnor (inklusive äldre):

Rekommenderad dos är 500 mg en gång per månad, med en extra dos på 500 mg två veckor efter den

initiala dosen.

Se även produktresumén för palbociklib när fulvestrant används i kombination med palbociklib.

Före och under hela behandlingen med kombinationen fulvestrant plus palbociklib bör

pre/perimenopausala kvinnor behandlas med LHRH-agonister enligt lokal klinisk praxis.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Inga dosjusteringar rekommenderas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance ≥ 30 ml/min). Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance

<30 ml/min) har säkerhet och effekt inte utvärderats varför försiktighet rekommenderas i dessa fall (se

avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Inga dosjusteringar rekommenderas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Eftersom

exponeringen av fulvestrant dock kan komma att öka bör fulvestrant användas med försiktighet hos

dessa patienter. Det finns inga data för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitten 4.3, 4.4

och 5.2).

Pediatrisk population

Effekt och säkerhet av fulvestrant på barn från nyfödd upp till 18 års ålder har ännu inte fastställts.

Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan

fastställas.

Administreringssätt

Fulvestrant ska administreras som två efter varandra följande 5 ml injektioner genom långsam

intramuskulär injektion (1-2 minuter/injektion), en i varje skinka.

På grund av närheten till den underliggande ischiasnerven ska försiktighet iakttas om fulvestrant

injiceras dorsoglutealt.

Anvisningar för läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3

Kontraindikationer

överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

graviditet och amning (se avsnitt 4.6).

svår leverfunktionsnedsättning (se avsnitten 4.4 och 5.2).

4.4

Varningar och försiktighet

Försiktighet bör iakttas vid användning till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se

avsnitten 4.2, 4.3 och 5.2).

Försiktighet bör iakttas vid användning till patienter med svårt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance mindre än 30 ml/min).

På grund av det intramuskulära administreringssättet bör försiktighet iakttas när fulvestrant

administreras till patienter med känd blödningsrubbning eller trombocytopeni eller behandlas med

antikoagulantia.

Tromboemboliska händelser är vanligt förekommande hos kvinnor med avancerad bröstcancer vilket

har observerats i kliniska studier med fulvestrant (se avsnitt 4.8). Detta bör tas i beaktande när

fulvestrant förskrivs till patienter med ökad risk för tromboembolism.

Biverkningar relaterade till injektionsområdet såsom ischias, neuralgi, neuropatisk smärta och perifer

neuropati har rapporterats vid fulvestrant-injektioner. På grund av närheten till den underliggande

ischiasnerven måste försiktighet iakttas om fulvestrant administreras vid det dorsogluteala

injektionsstället (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Långtidseffektdata för fulvestrant på benvävnad saknas. På grund av fulvestrants verkningsmekanism

finns det en potentiell risk för osteoporos.

Effekten och säkerheten för fulvestrant (antingen som monoterapi eller i kombination med

palbociklib) har inte studerats hos patienter med kritisk visceral sjukdom.

Se även produktresumén för palbociklib när fulvestrant kombineras med palbociklib.

Interferens med östradiol-antikroppsanalyser

På grund av den strukturella likheten mellan fulvestrant och östradiol, kan fulvestrant störa

antikroppsbaserade östradiolanalyser och leda till falskt förhöjda nivåer av östradiol.

Pediatrisk population

Fulvestrant rekommenderas inte till barn och ungdomar eftersom säkerhet och effekt inte har

fastställts för denna patientgrupp (se avsnitt 5.1).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 10 % vikt/volym etanol (alkohol) d.v.s. upp till 1 g per dos, motsvarande

20 ml öl, eller 8 ml vin per dos. Skadligt för personer som lider av alkoholism. Ska uppmärksammas

av gravida eller ammande kvinnor och högriskgrupper såsom patienter med leversjukdom eller

epilepsi.

Detta läkemedel innehåller ricinolja, vilket kan ge allvarliga allergiska reaktioner.

Detta läkemedel innehåller 1 g bensylalkohol per dos, motsvarande 100 mg/ml. Bensylalkohol kan

orsaka allergiska reaktioner.

Stora volymer ska användas med försiktighet och endast om absolut nödvändigt, särskilt till gravida

eller ammande kvinnor och patienter med nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion p.g.a. risken

för ackumulering och toxicitet (metabolisk acidos).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

En klinisk interaktionsstudie med midazolam (substrat av CYP3A4) visade att fulvestrant inte

hämmar CYP3A4. Kliniska interaktionsstudier med rifampicin (inducerare av CYP 3A4) och

ketokonazol (hämmare av CYP 3A4) visade inte någon kliniskt relevant förändring i clearance av

fulvestrant. Dosjustering är därför inte nödvändigt hos patienter som får fulvestrant samtidigt med

CYP 3A4-hämmare eller -inducerare.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Patienter som kan tänkas bli gravida ska använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen

med fulvestrant och i 2 år efter sista dosen.

Graviditet

Fulvestrant är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Efter enstaka intramuskulära doser i

råtta och kanin har fulvestrant visats passera placentan. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter såsom ökad incidens av fostermissbildningar och dödsfall (se

avsnitt 5.3).

Om graviditet under behandling med fulvestrant inträffar ska patienten informeras om de potentiella

riskerna för fostret och den potentiella risken för missfall.

Amning

Amning måste avbrytas vid behandling med fulvestrant. Fulvestrant utsöndras i mjölk hos lakterande

råtta. Det är okänt om fulvestrant utsöndras i bröstmjölk. Med hänsyn till den potentiella risken för

allvarliga biverkningar orsakade av fulvestrant hos spädbarn som ammas, är användning under

amning kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Effekten av fulvestrant på fertilitet hos människa har inte studerats.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Fulvestrant har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Eftersom kraftlöshet har rapporterats som en mycket vanlig biverkan vid användning av fulvestrant

ska dock patienter som känner av denna biverkan iaktta försiktighet vid bilkörning och användning av

maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Monoterapi

Detta avsnitt omfattar information baserad på alla biverkningar som rapporterats från kliniska studier,

marknadsstudier och spontana rapporter. I den poolade datauppsättningen för fulvestrant monoterapi

var de mest frekventa rapporterade biverkningarna reaktioner vid injektionsstället, kraftlöshet,

illamående och förhöjda nivåer av leverenzymer (ALAT, ASAT, ALP).

I tabell 1 är följande frekvenskategorier för biverkningar beräknade på basis av en grupp behandlad

med fulvestrant 500 mg i de poolade säkerhetsanalyserna av studier där fulvestrant 500 mg jämförs

med fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004),

FINDER 2 (studie D6997C00006) och NEWEST (studie D6997C00003)], eller från FALCON (studie

D699BC00001) ensam, där fulvestrant 500 mg jämförs med anastrozol 1 mg. När frekvenserna skiljer

sig mellan de poolade säkerhetsanalyserna och FALCON visas den högsta frekvensen. Frekvenserna i

tabell 1 baseras på alla rapporterade fall, oavsett prövarens utvärdering av orsakssambandet.

Mediandurationen för behandling med fulvestrant 500 mg över den poolade datauppsättningen

(inklusive de ovan nämnda studierna plus FALCON) var 6,5 månader.

Lista på biverkningar i tabellform

Biverkningarna listade nedan är klassificerade efter frekvens och organsystem. Frekvensgrupperna är

definierade enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre

vanliga (≥1/1 000, <1/100). Inom varje frekvensgrupp rapporteras biverkningarna med avtagande

allvarlighetsgrad.

Tabell 1

Biverkningar rapporterade hos patienter behandlade med fulvestrant som

monoterapi

Biverkningar enligt klassificering av organsystem och frekvens

Infektioner och infestationer

Vanliga

Urinvägsinfektioner

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Minskat antal blodplättar

Mycket vanliga

Överkänslighetsreaktioner

Immunsystemet

Mindre vanliga

Anafylaktiska reaktioner

Metabolism och nutrition

Vanliga

Aptitlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk

Mycket vanliga

Blodvallningar

Blodkärl

Vanliga

Venös tromboembolism

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående

Vanliga

Kräkning, diarré

Mycket vanliga

Förhöjda nivåer av leverenzymer

(ALAT, ASAT, ALP)

Vanliga

Förhöjd nivå av bilirubin

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

Leversvikt

, hepatit

, förhöjd

nivå av gamma-GT

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Hudutslag

Mycket vanliga

Ledsmärta och muskuloskeletal smärta

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

Vanliga

Ryggsmärta

Vanliga

Vaginal blödning

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Vaginal moniliasis

, vaginal flytning

Mycket vanliga

Kraftlöshet

, reaktioner vid

injektionsstället

Vanliga

Perifer neuropati

, ischias

Allmänna symtom och/eller symtom

vid administreringsstället

Mindre vanliga

Blödning vid injektionsstället

, blåmärken

vid injektionsstället

, neuralgi

Inkluderar biverkningar för vilka den exakta omfattningen av inverkan av fulvestrant inte kan fastställas

på grund av den underliggande sjukdomen.

Termen reaktioner vid injektionsstället inkluderar inte blödning vid injektionsstället, blåmärken vid

injektionsstället, ischias, neuralgi eller perifer neuropati.

Biverkningen observerades inte i större kliniska studier (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).

Frekvensen har beräknats med hjälp av övre gränsen av det 95 % konfidensintervallet för

punktskattningen. Detta beräknas som 3/560 (där 560 är antalet patienter i de större kliniska studierna),

som motsvarar frekvenskategorin ”mindre vanliga”.

Omfattar: artralgi och mindre frekvent muskuloskeletal smärta, myalgi och smärta i extremitet.

Frekvenskategorin skiljer sig mellan poolad säkerhetsdatauppsättning och FALCON.

Biverkningen observerades inte i FALCON

Beskrivning av valda biverkningar

Beskrivningarna som inkluderas nedan baserar sig på säkerhetsanalyser från 228 patienter som fick

minst en (1) dos fulvestrant och 232 patienter som fick minst en (1) dos anastrozol i FALCON fas 3-

studien.

Ledsmärta och muskuloskeletal smärta

I FALCON-studien var antalet patienter som rapporterade biverkningarna ledsmärta och

muskuloskeletal smärta 65 (31,2 %) och 48 (24,1 %) för fulvestrant- respektive anastrozolarmarna.

Av de 65 patienterna i fulvestrant-armen rapporterade 40 % (26/65) av patienterna ledsmärta och

muskuloskeletal smärta inom den första behandlingsmånaden, och 66,2 % (43/65) av patienterna

inom de första 3 behandlingsmånaderna. Inga patienter rapporterade biverkningar som var CTCAE

grad ≥ 3 eller som krävde dosreduktion, dosavbrott eller utsättning av behandlingen på grund av dessa

biverkningar.

Kombinationsbehandling med palbociklib

Den övergripande säkerhetsprofilen för fulvestrant vid användning i kombination med palbociklib

baseras på data från 517 patienter med HR-positiv, HER2-negativ avancerad eller metastatisk

bröstcancer i den randomiserade PALOMA3-studien (se avsnitt 5.1). De vanligaste (≥ 20 %)

biverkningarna av någon grad som rapporterats hos patienter som fick fulvestrant i kombination med

palbociklib var neutropeni, leukopeni, infektioner, trötthet, illamående, anemi, stomatit, diarré,

trombocytopeni och kräkningar. De vanligaste (≥ 2 %) grad ≥ 3 biverkningarna var neutropeni,

leukopeni, anemi, infektioner, ökad ASAT, trombocytopeni och trötthet.

I tabell 2 rapporteras biverkningarna från PALOMA3.

Medianexponeringsdurationen för fulvestrant var 11,2 månader i fulvestrant + palbociklib-armen och

4,8 månader i fulvestrant + placebo-armen. Medianexponeringsdurationen för palbociklib i fulvestrant

+ palbociklib-armen var 10,8 månader.

Tabell 2

Biverkningar baserat på PALOMA3-studien (n=517)

Fulvestrant + palbociklib

(N=345)

Fulvestrant + placebo

(N=172)

Frekvens per organsystem

Rekommenderade termer

a

Alla grader

n (%)

grad ≥3

n (%)

Alla grader

n (%)

grad ≥3

n (%)

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Infektioner

188 (54,5)

19 (5,5)

60 (34,9)

6 (3,5)

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Neutropeni

290 (84,1)

240 (69,6)

6 (3,5)

Leukopeni

207 (60,0)

132 (38,3)

9 (5,2)

1 (0,6)

Anemi

109 (31,6)

15 (4,3)

24 (14,0)

4 (2,3)

Trombocytopeni

88 (25,5)

10 (2,9)

Mindre vanliga

Febril neutropeni

3 (0,9)

3 (0,9)

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Minskad aptit

60 (17,4)

4 (1,2)

18 (10,5)

1 (0,6)

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Dysgeusi

27 (7,8)

6 (3,5)

Ögon

Vanliga

Ökat tårflöde

25 (7,2)

2 (1,2)

Dimsyn

24 (7,0)

3 (1,7)

Torra ögon

15 (4,3)

3 (1,7)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Epistaxis

25 (7,2)

4 (2,3)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående

124 (35,9)

2 (0,6)

53 (30,8)

1 (0,6)

Stomatit

104 (30,1)

3 (0,9)

24 (14,0)

Diarré

94 (27,2)

35 (20,3)

2 (1,2)

Kräkning

75 (21,7)

2 (0,6)

28 (16,3)

1 (0,6)

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Alopeci

67 (19,4)

11 (6,4)

Hudutslag

63 (18,3)

3 (0,9)

10 (5,8)

Vanliga

Torr hud

28 (8,1)

3 (1,7)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Trötthet

152 (44,1)

9 (2,6)

54 (31,4)

2 (1,2)

Pyrexi

47 (13,6)

1 (0,3)

10 (5,8)

Vanliga

Asteni

27 (7,8)

1 (0,3)

13 (7,6)

2 (1,2)

Undersökningar

Mycket vanliga

Ökning av ASAT

40 (11,6)

11 (3,2)

13 (7,6)

4 (2,3)

Vanliga

Fulvestrant + palbociklib

(N=345)

Fulvestrant + placebo

(N=172)

Frekvens per organsystem

Rekommenderade termer

a

Alla grader

n (%)

grad ≥3

n (%)

Alla grader

n (%)

grad ≥3

n (%)

Ökning av ALAT

30 (8,7)

7 (2,0)

10 (5,8)

1 (0,6)

ALAT=alanin aminotransferas ASAT=aspartat aminotransferas; N/n=antal patienter; N/A=ej tillämpligt

Rekommenderade termer är listade enligt MedDRA 17.1.

Infektioner inkluderar alla rekommenderade termer som är en del av klassificeringen av organsystemet

Infektioner och infestationer.

Neutropeni inkluderar följande rekommenderade termer: Neutropeni, minskat neutrofilantal.

Leukopeni inckuderar följande rekommenderade termer: Leukopeni, minskat antal vita blodkroppar.

Anemi inkluderar följande rekommenderade termer: Anemi, minskat hemoglobin, minskad hematokrit

Trombocytopeni inkluderar rekommenderade termer: Trombocytopeni, minskat antal blodplättar.

Stomatit inkluderar följande rekommenderade termer: Aftös stomatit, cheilit, glossit, glossodyni, orala

ulcerationer, mukosit, oral smärta, orofaryngealt obehag, orofaryngeal smärta, stomatit.

Hudutslag inkluderar följande rekommenderade termer: Hudutslag, makulopapulära utslag, kliande

utslag, erytematösa utslag, papulära utslag, dermatit, akneliknande dermatit, toxiska hudutslag.

Beskrivning av valda biverkningar

Neutropeni

Hos patienter som fick fulvestrant i kombination med palbociklib i PALOMA3-studien rapporterades

neutropeni av någon grad hos 290 (84,1 %) patienter, där neutropeni av grad 3 rapporterades hos 200

(58,0 %) och neutropeni grad 4 rapporterades hos 40 (11,6 %) patienter. I fulvestrant + placebo-armen

(n = 172) rapporterades neutropeni av någon grad hos 6 (3,5 %) patienter. Det fanns inga rapporter om

neutropeni av grad 3 och 4 i fulvestrant + placeboarmen.

Hos patienter som fick fulvestrant i kombination med palbociklib var mediantiden till första episoden

av neutropeni av någon grad 15 dagar (intervall: 13–512 dagar) och medianvaraktigheten för

neutropeni av grad ≥3 var 16 dagar. Febril neutropeni har rapporterats hos 3 (0,9 %) patienter som

erhåller fulvestrant i kombination med palbociklib.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Det finns enstaka rapporter om överdosering med fulvestrant hos människa. Vid överdosering

rekommenderas symtomatisk, stödjande behandling. Djurstudier med höga doser av fulvestrant tyder

inte på några andra effekter än de som kan relateras direkt eller indirekt till antiöstrogen aktivitet (se

avsnitt 5.3).

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Endokrin terapi, Antiöstrogener, ATC-kod: L02BA03

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Fulvestrant är en kompetitiv östrogenreceptorantagonist (ER) med en affinitet som är jämförbar med

östradiol. Fulvestrant blockerar de trofiska effekterna av östrogener utan någon partiell agonist

(östrogenlik)-aktivitet. Verkningsmekanismen är associerad med nedreglering av nivåer av

östrogenreceptorprotein. Kliniska studier som genomförts på postmenopausala kvinnor med primär

bröstcancer har visat att fulvestrant signifikant nedreglerar östrogenreceptorprotein i

östrogenreceptorpositiva tumörer jämfört med placebo. Uttrycket av progesteronreceptorer minskade

också signifikant, vilket väl överensstämmer med avsaknad av egen östrogenlik agonistisk effekt. Det

har även visats att fulvestrant 500 mg nedreglerar ER och proloferationsmarkören Ki67, i större

utsträckning än fulvestrant 250 mg i brösttumörer vid postmenopausal neoadjuvant behandling.

Klinisk effekt och säkerhet vid avancerad bröstcancer

Monoterapi

En klinisk fas 3-studie genomfördes på 736 postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer som

hade recidiv under pågående eller efter adjuvant endokrin terapi. Studien inkluderade 423 patienter

som hade recidiv efter eller progredierade under antiöstrogenbehandling (AE-subgrupp) och 313

patienter som hade recidiv efter eller progredierade under behandling med aromatashämmare (AI-

subgrupp). I denna studie jämfördes effekten och säkerheten för fulvestrant 500 mg (n=362) med

fulvestrant 250 mg (n=374). Progressionsfri överlevnad (PFS) var primärt effektmått. De viktigaste

sekundära effektmåtten inkluderade den objektiva responsen (ORR), kliniska nyttan (CBR) och

totalöverlevnad (OS). Effektresultat för CONFIRM-studien är summerade i tabell 3.

Tabell 3

Summering av resultaten för primärt effektmått (PFS) och de viktigaste

sekundära effektmåtten i CONFIRM-studien

Jämförelse mellan grupper

(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

Variabel

Typ av

estimat;

behandlings-

jämförelse

fulvestrant

500 mg

(N=362)

fulvestrant

250 mg

(N=374)

Hazard

ratio

95% CI

p-värde

PFS

K-M median

i månader;

hazard ratio

Alla patienter

0,80

0,68, 0,94

0,006

-AE subgrupp (n=423)

0,76

0,62, 0,94

0,013

-AI subgrupp (n=313)

a

0,85

0,67, 1,08

0,195

OS

b

K-M median

i månader;

hazard ratio

Alla patienter

26,4

22,3

0,81

0,69, 0,96

0,016

-AE subgrupp (n=423)

30,6

23,9

0,79

0,63, 0,99

0,038

-AI subgrupp (n=313)

a

24,1

20,8

0,86

0,67, 1,11

0,241

Jämförelse mellan grupper

(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

Variabel

Typ av

estimat;

behandlings-

jämförelse

fulvestrant

500 mg

(N=362)

fulvestrant

250 mg

(N=374)

Absolut

differens i

%

95% CI

ORR

d

% of

patienter

med OR;

absolut

differens i %

Alla patienter

13,8

14,6

-0,8

-5,8, 6,3

-AE subgrupp (n=296)

18,1

19,1

-1,0

-8,2, 9,3

-AI subgrupp (n=205)

a

-1,0

-5,5, 9,8

CBR

e

% patienter

med CB;

absolut

differens i %

Alla patienter

45,6

39,6

-1,1, 13,3

-AE subgrupp (n=423)

52,4

45,1

-2,2, 16,6

-AI subgrupp (n=313)

a

36,2

32,3

-6,1, 15,2

Fulvestrant är indicerat för patienter vars sjukdom har recidiverat eller progredierat vid anti-östrogenterapi.

Resultaten i AI-subgruppen är inte övertygande.

OS presenteras för de slutliga överlevnadsanalyserna vid 75 % mognad.

Nominellt p-värde utan justeringar för multiplicitet mellan de initiala analyserna av total överlevnad vid 50 %

mognad och de uppdaterade analyserna av överlevnad vid 75 % mognad.

ORR fastställdes för patienter som var möjliga att utvärdera med avseende på respons vid baslinjen (d.v.s. de

med mätbar sjukdom vid baslinjen: 240 patienter i fulvestrant 500 mg-gruppen och 261 patienter i 250 mg-

gruppen).

Patienter med bästa objektiva respons av endera komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom

≥24 veckor.

PFS: Progressionsfri överlevnad; ORR: Objektiv responsfrekvens; OR: Objektiv respons; CBR: Frekvens för

klinisk nytta; CB: Klinisk nytta; OS: Totalöverlevnad; K-M: Kaplan-Meier; CI: Konfidensintervall. AI:

Aromatashämmare, AE: Antiöstrogen.

En fas 3, randomiserad, dubbelblind, dubbelplacebo, multicenterstudie av fulvestrant 500 mg jämfört

med anastrozol 1 mg utfördes på postmenopausala kvinnor med ER-positiv och/eller PgR-positiv

lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer som inte tidigare behandlats med någon hormonell

behandling. Totalt randomiserades 462 patienter 1:1 i följd att få antingen fulvestrant 500 mg eller

anastrozol 1 mg.

Randomiseringen stratifierades enligt sjukdomstillstånd (lokalt avancerat eller metastatiskt), tidigare

kemoterapi för avancerad sjukdom och mätbar sjukdom.

Studiens primära effektmått var prövarens bedömning av progressionsfri överlevnad (PFS) beräknad

enligt RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Viktiga sekundära effektmått

inkluderade total överlevnad (OS) och objektiv responsfrekvens (ORR).

Medianåldern för patienterna som skrivits in i studien var 63 år (intervall 36-90). Majoriteten av

patienterna (87,0 %) hade metastatisk sjukdom vid baslinjen. Femtiofem procent (55,0 %) av

patienterna hade viscerala mestastaser eller visceral metastasering vid baslinjen. Totalt erhöll 17,1 %

av patienterna en tidigare kemoterapibehandling för avancerad sjukdom; 84,2 % av patienterna hade

mätbar sjukdom.

Överensstämmande resultat observerades för majoriteten av de fördefinierade patientundergrupperna.

För patienter i den fördefinierade subgruppen icke-visceral metastasering. (n=208), var HR 0,592 (95

% CI: 0,419, 0,837) för fulvestrant-armen jämfört med anastrozol-armen. För patienter i subgruppen

visceral metastasering (n=254), var HR 0,993 (95 % CI: 0,740, 1,331) för fulvestrant-armen jämfört

med anastrozolarmen. Effektresultatet för FALCON-studien presenteras i tabell 4 och bild 1.

Tabell 4

Summering av resultaten för primärt effektmått (PFS) och de viktigaste

sekundära effektmåtten (prövarens bedömning, intent-to-treat-populationen) ─

FALCON-studien

Fulvestrant

500 mg

(N=230)

Anastrozol

1 mg

(N=232)

Progressionsfri överlevnad

Antal PFS-händelser (%)

143 (62,2%)

166 (71,6%)

PFS Hazard ratio (95% CI) och

p-värde

HR 0,797 (0,637 – 0,999)

p = 0,0486

PFS-median [månader (95%

16,6 (13,8, 21,0)

13,8 (12,0, 16,6)

CI)]

Antal OS-händelser*

67 (29,1%)

75 (32,3%)

OS Hazard Ratio (95% CI) och

p-värde

HR 0,875 (0,629 – 1,217)

p = 0,4277

ORR**

89 (46,1%)

88 (44,9%)

ORR odds ratio (95% CI) och

p-värde

OR 1,074 (0,716 – 1,614) p = 0,7290

Median DoR (månader)

20,0

13,2

180 (78,3%)

172 (74,1%)

CBR odds ratio (95% CI) och p-

värde

OR 1,253 (0,815 – 1,932)

p = 0,3045

*(31% mognad)-inte slutgiltig OS-analys

**för patienter med mätbar sjukdom

Bild 1

Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (prövarens bedömning,

intent-to-treat-population) ─ FALCON-studie

Två kliniska studier i fas 3 genomfördes på totalt 851 postmenopausala kvinnor med avancerad

bröstcancer, vilka antingen fick återfall i sjukdomen under eller efter adjuvant hormonell behandling

eller progredierade efter hormonell behandling vid avancerad sjukdom. Sjuttiosju procent (77 %) av

studiepopulationen hade östrogenreceptorpositiv bröstcancer. I dessa studier jämfördes säkerhet och

effekt vid månadsvis administrering av fulvestrant 250 mg med en daglig administrering av 1 mg

anastrozol (aromatashämmare). Sammantaget var fulvestrant, vid månadsvis dosering 250 mg, minst

lika effektivt som anastrozol vad gällde progressionsfri överlevnad, objektiv respons och tid till död.

Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i några av dessa effektmått (endpoints) mellan de två

behandlingsgrupperna. Progressionsfri överlevnad var primärt effektmått. En kombinerad analys av

båda studierna visade att 83 % av patienterna som fick fulvestrant progredierade i sin sjukdom,

jämfört med 85 % av patienterna som fick anastrozol. Kombinerad analys av båda studierna visade att

riskförhållandet (hazard ratio) mellan fulvestrant 250 mg och anastrozol vad gäller progressionsfri

överlevnad var 0,95 (95 % CI 0,82 till 1,10). Den objektiva responsen var 19,2 % för fulvestrant

250 mg jämfört med 16,5 % för anastrozol. Mediantid till död var 27,4 månader för patienter som

behandlats med fulvestrant och 27,6 månader för patienter som behandlats med anastrozol.

Riskförhållandet mellan fulvestrant 250 mg och anastrozol vad gäller tid till död var 1,01 (95 % CI

0,86 till 1,19).

Kombinationsbehandling med palbociklib

En fas 3, internationell, randomiserad, dubbelblind, parallellgrupp, multicenterstudie av fulvestrant

500 mg plus palbociklib 125 mg jämfört med fulvestrant 500 mg plus placebo utfördes på kvinnor

med HR-positiv, HER2-negativ lokalt avancerad bröstcancer, inte mottaglig för resektion eller

strålbehandling med kurativ avsikt eller metastatisk bröstcancer, oberoende av deras menopausala

status, vars sjukdom fortskred efter tidigare endokrin behandling i (neo) adjuvant eller metastatiskt

tillstånd.

Totalt 521 pre/peri- och postmenopausala kvinnor som hade progredierat under eller inom 12 månader

efter fullgjord adjuvant endokrin behandling under eller inom 1 månad från tidigare endokrin

behandling för avancerad sjukdom, randomiserades 2:1 till fulvestrant plus palbociklib eller

fulvestrant plus placebo och stratifierades enligt dokumenterad känslighet för tidigare hormonell

behandling, menopausal status vid studiens inledning (pre/peri- jämfört med postmenopausal) och

förekomst av av viscerala metastaser. Pre/perimenopausala kvinnor fick LHRH-agonisten goserelin.

Patienter med avancerad/metastatisk, symtomatisk, visceral spridning, med risk för livshotande

komplikationer på kort sikt (inklusive patienter med massiva okontrollerade effusioner [pleurala,

perikardiella, peritoneala], pulmonell lymfangit och mer än 50 % involvering av levern), var inte

lämpliga att inkluderas i studien.

Patienter fortsatte att få den tilldelade behandlingen till objektiv sjukdomsprogression, symtomatisk

försämring, oacceptabel toxicitet, död eller tillbakadraget samtycke, beroende på vilket som inträffade

först. Cross-over mellan behandlingsarmar var inte tillåtet.

Patienterna var väl matchade för demografiska och prognostiska baslinjekarakteristika mellan armen

fulvestrant plus palbociklib och armen fulvestrant plus placebo. Medianåldern för patienterna som

inkluderats i denna studie var 57 år (intervall 29, 88). I varje behandlingsarm var största delen av

patienterna vita, hade dokumenterad känslighet för tidigare hormonell behandling och var

postmenopausala.

Cirka 20 % av patienterna var pre/perimenopausala. Alla patienter hade fått tidigare systemisk

behandling och de flesta patienterna i varje behandlingsarm hade fått en tidigare

kemoterapibehandling för sin primära diagnos. Mer än hälften (62 %) hade en ECOG PS på 0, 60 %

hade viscerala metastaser och 60 % hade fått mer än 1 tidigare hormonell behandling för sin primära

diagnos.

Studiens primära effektmått var prövarens bedömning av PFS beräknad enligt RECIST 1.1.

Understödjande PFS-analyser baserade sig på oberoende central radiologigranskning. Sekundära

effektmått inkluderade OR, CBR, totalöverlevnad (OS), säkerhet och tid till försämring (TTD) för

smärteffektmått.

Studien uppfyllde det primära effektmåttet genom att förlänga det prövarbedömda PFS vid

interimsanalysen som utfördes på 82 % av de planerade PFS-händelserna; resultaten överskred de

förbestämda Haybittle-Peto-effektgränserna (α=0,00135), vilket visade på en statistiskt signifikant

förlängning av PFS och en kliniskt meningsfull behandlingseffekt. En noggrannare uppdatering av

effektivitetsdata rapporteras i tabell 5.

Efter en medianuppföljningstid på 45 månader utfördes den slutliga OS-analysen baserad på 310

händelser (60 % av de randomiserade patienterna). En skillnad på 6,9 månader i median OS

observerades i armen palbociklib plus fulvestrant jämfört med armen placebo plus fulvestrant;

resultatet var inte statistiskt signifikant vid den förspecificerade signifikansnivån på 0,0235 (1-sidig). I

armen placebo plus fulvestrant fick 15,5 % av de randomiserade patienterna palbociklib och andra

CDK-hämmare som efterföljande behandlingar efter progression.

Resultaten från prövarens bedömning av PFS och slutlig OS-data från PALOMA3-studien presenteras

i tabell 5. Relevanta Kaplan-Meier-kurvor presenteras i bild 2 respektive 3.

Tabell 5

Resultat effektmått – PALOMA3-studien (prövarens bedömning, intent-to-treat-

population)

Uppdaterad analys

(brytpunkt 23 oktober 2015)

Fulvestrant plus palbociklib

(N=347)

Fulvestrant plus placebo

(N=174)

Progressionsfri överlevnad

Median [månader (95% CI)]

11,2 (9,5, 12,9)

4,6 (3,5, 5,6)

Hazard ratio (95% CI) och p-värde

0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001

Sekundära effektmått

OR [% (95%CI)]

26,2 (21,7, 31,2)

13,8 (9,0, 19,8)

OR (mätbar sjukdom) [% (95%

CI)]

33,7 (28,1, 39,7)

17,4 (11,5, 24,8)

CBR [% (95% CI)]

68,0 (62,8, 72,9)

39,7 (32,3, 47,3)

Slutlig totalöverlevnad (OS)

(brytpunkt 13 april 2018)

Antal händelser (%)

201 (57,9)

109 (62,6)

Median [månader (95 % CI)]

34,9 (28,8; 40,0)

28,0 (23,6; 34,6)

Hazard ratio (95 % CI)

och p-värde†

0,814 (0,644; 1,029)

p=0,0429

†*

CBR=frekvens för klinisk nytta; CI=konfidensintervall; N=antal patienter; OR=objektiv respons

Resultaten för sekundära effektmått är baserade på bekräftade och obekräftade svar enligt RECIST 1.1.

* Ej statistiskt signifikant.

† 1-sidigt p-värde från log-rank-testet som stratifierats efter förekomst av viscerala metastaser och känslighet för

tidigare endokrin behandling per randomisering.

Bild 2.

Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad (prövarens bedömning,

intent-totreat- population) – PALOMA3-studien (brytpunkt 23 oktober 2015)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.

En minskad risk för sjukdomsprogression eller död i armen fulvestrant plus palbociklib observerades i

alla individuella patientundergrupper definierat genom stratifieringsfaktorer och

baslinjekarakteristika. Detta var tydligt hos pre/perimenopausala kvinnor (HR på 0,46 [95 % CI: 0,28,

0,75]) och postmenopausala kvinnor (HR på 0,52 [95 % CI: 0,40, 0,66]) och patienter med visceral

metastatisk sjukdom (HR på 0,50 [95 % CI: 0,38, 0,65]) och icke-visceral metastatisk sjukdom (HR

på 0,48 [95 % CI: 0,33, 0,71]). Nyttan kunde även observeras oberoende av tidigare behandlingslinjer

i det metastatiska tillståndet, om 0 (HR på 0,59 [95 % CI: 0,37, 0,93]), 1 (HR på 0,46 [95 % CI: 0,32,

0,64]), 2 (HR på 0,48 [95 % CI: 0,30, 0,76]), eller ≥3 linjer (HR på 0,59 [95 % CI: 0,28, 1,22]).

Bild 3.

Kaplan-Meier-kurva för totalöverlevnad (intent-to-treat-population –

PALOMA3-studien (brytpunkt 13 april 2018)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo

Ytterligare effektmått (OR och TTR) bedömda i patientundergrupperna med eller utan visceral

sjukdom visas i tabell 6.

Tabell 6

Resultat effektmått vid visceral och icke-visceral sjukdom från PALOMA3-

studien (Intent-to-Treat-population)

Visceral sjukdom

Icke-visceral sjukdom

Fulvestrant plus

palbociklib

(N=206)

Fulvestrant plus

placebo

(N=105)

Fulvestrant plus

palbociklib

(N=141)

Fulvestrant plus

placebo

(N=69)

OR [% (95% CI)]

35,0

(28,5, 41,9)

13,3

(7,5, 21,4)

13,5

(8,3, 20,2)

14,5

(7,2, 25,0)

TTR*, median

[månader

(område)]

(3,5, 16,7)

(3,5, 16,7)

(1,9, 13,7)

(3,4, 3,7)

*Responsresultat baserat på bekräftade och obekräftade responser.

N=antal patienter; CI=konfidensintervall; OR= objektiv respons; TTR=tid till första tumörrespons.

Patientrapporterade symtom bedömdes med frågeformuläret från European Organization for Research

and Treatment of Cancer (EORTC) för livskvalitet (QLQ)-C30 och dess bröstcancermodul (EORTC

QLQ-BR23). Totalt 335 patienter i armen fulvestrant plus palbociklib och 166 patienter i armen

fulvestrant plus placebo fyllde i frågeformuläret vid baslinjebesöket och vid minst 1 besök efter

baslinjebesöket.

Tid till försämring förspecificerades som tiden mellan baslinjen och första förekomsten av

≥ 10 poängs ökning från baslinjen vad gäller smärtsymtompoäng. Tillägg av palbociklib till

fulvestrant medförde en symtomfördel genom att signifikant fördröja tid till försämring av

smärtsymtomen jämfört med fulvestrant plus placebo (median 8,0 månader jämfört med 2,8 månader;

HR på 0,64 [95 % CI: 0,49, 0,85]; p < 0,001).

Effekter på postmenopausalt endometrium

Prekliniska data tyder inte på någon stimulerande effekt av fulvestrant på endometriet

postmenopausalt (se avsnitt 5.3). En 2 veckors studie med friska frivilliga postmenopausala kvinnor

som behandlades med etinylestradiol 20 mikrogram/dag visade att förbehandling med fulvestrant

250 mg resulterade i en signifikant minskad stimulering av det postmenopausala endometriet, jämfört

med förbehandling med placebo, enligt ultraljudsmätning av endometriets tjocklek.

Neoadjuvant behandling i upp till 16 veckor för bröstcancerpatienter behandlade med antingen

fulvestrant 500 mg eller fulvestrant 250 mg resulterade inte i kliniskt signifikanta skillnader i

endometriets tjocklek vilket indikerar frånvaro av agonist effekt. Det finns inget som tyder på

biverkningar i endometriet hos de studerade bröstcancerpatienterna. Data gällande endometriets

morfologi finns inte tillgängliga.

I två korttidsstudier (1 och 12 veckor) på premenopausala patienter med benign, gynekologisk

sjukdom, observerades inte någon signifikant skillnad i endometriets tjocklek (mätt med ultraljud) när

fulvestrant jämfördes med placebo.

Effekter på benvävnad

Långtidseffektdata för fulvestrant på benvävnad saknas. Neoadjuvant behandling av

bröstcancerpatienter i upp till 16 veckor med antingen fulvestrant 500 mg eller fulvestrant 250 mg

resulterade inte i kliniskt signifikanta skillnader i benomsättningsmarkörer i serum.

Pediatrisk population

Fulvestrant är ej indicerat till barn. Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från

kravet att skicka in studieresultat för fulvestrant för alla grupper av den pediatriska populationen för

bröstcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

I en öppen fas 2-studie undersöktes säkerhet, effekt och farmakokinetik för fulvestrant på 30 flickor i

åldern 1-8 år med för tidig pubertet kopplad till McCune Albrights syndrom (MAS). De unga

patienterna fick en dos av fulvestrant på 4 mg/kg per månad intramuskulärt. I denna

12-månadersstudie undersöktes en rad olika MAS-relaterade effektmått och visade en sänkt frekvens

av vaginala blödningar och en sänkt utvecklingstakt för skelettåldern. Dalkoncentrationerna av

fulvestrant vid steady state hos barnen i denna studie var överensstämmande med dem hos vuxna (se

avsnitt 5.2). Det framkom inga nya säkerhetsproblem från denna lilla studie, men några 5-årsdata är

ännu ej tillgängliga.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter administrering av fulvestrant långverkande intramuskulär injektion, absorberas fulvestrant

långsamt och maximala plasmakoncentrationer (C

) uppnås efter ca 5 dagar. Administrering av

fulvestrant 500 mg-regim ger exponeringsnivåer vid eller nära steady state inom den första månaden

av doseringen (i medeltal [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dagar/ml, C

25,1 [35,3 %] ng/ml, C

16,3

[25,9 %] ng/ml). Vid steady state håller sig plasmakoncentrationerna av fulvestrant inom ett ganska

snävt intervall upp till en ca 3-faldig skillnad mellan maximum- och minimikoncentrationer. Efter

intramuskulär administrering är exponeringen i stort sett dosproportionell i dosområdet 50 till 500 mg.

Distribution

Fulvestrant distribueras omfattande och snabbt efter administrering. Den stora distributionsvolymen

vid steady state (Vd

) (ca 3 till 5 l/kg), tyder på att distributionen är mestadels extravaskulär.

Fulvestrant har en hög plasmaproteinbindning (99 %). Fraktioner av VLDL (very low densitiy

lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) och HDL (high density lipoprotein) lipoprotein utgör

huvuddelen av dessa plasmaproteiner. Inga studier avseende proteinbindningsinteraktioner har utförts.

Könshormonbindande globulinets (SHGB) roll har inte utvärderats.

Metabolism

Fulvestrants metabolism har inte utvärderats fullständigt, men innefattar kombinationer av ett antal

möjliga biotransformeringsvägar som ingår i metabolismen av endogena steroider. Identifierade

metaboliter (inklusive 17-keton, sulfan, 3-sulfat, 3- och 17-glukuronidmetaboliter) är antingen mindre

aktiva eller uppvisar en liknande aktivitetsprofil som fulvestrant i antiöstrogena modeller. Studier med

humana leverpreparationer och humana rekombinanta enzymer indikerar att CYP 3A4 är det enda av

P-450-isoenzym som är involverat i oxidationen av fulvestrant.

In vivo

förefaller dock andra

metaboliseringsvägar än P450 vara vanligast förekommande.

In vitro

-data tyder på att fulvestrant inte

hämmar CYP450-isoenzym.

Eliminering

Fulvestrant elimineras huvudsakligen i metaboliserad form. Den främsta utsöndringsvägen är via

faeces och mindre än 1 % utsöndras med urinen. Fulvestrant har ett högt clearance,

11± 1,7 ml/min/kg, vilket tyder på hög extraktionsgrad i levern. Den terminala halveringstiden (t

efter intramuskulär administrering styrs av absorptionshastigheten och har uppskattats till 50 dagar.

Särskilda patientgrupper

I en populationsfarmakokinetisk analys av data från fas 3-studier sågs ingen skillnad i den

farmakokinetiska profilen av fulvestrant beroende på ålder (mellan 33 och 89 år), vikt (40-127 kg)

eller etnicitet.

Nedsatt njurfunktion

Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion påverkade inte fulvestrants farmakokinetik i någon kliniskt

relevant omfattning.

Nedsatt leverfunktion

Fulvestrants farmakokinetik har utvärderats i en singeldosstudie genomförd på kvinnor med lätt till

måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass A och B). En hög dos av en formulering för

intramuskulär injektion med kortare duration användes. Hos försökspersoner med nedsatt

leverfunktion sågs en upp till 2,5-faldig ökning av AUC jämfört med friska kvinnor. Hos patienter

som administreras fulvestrant förväntas en ökad exponering i denna omfattning vara väl tolererad.

Kvinnor med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C) utvärderades inte.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för fulvestrant utvärderades i en klinisk studie på 30 flickor med för tidig pubertet

kopplad till McCune Albrights syndrom (MAS) (se avsnitt 5.1). De unga patienterna var i åldern

1-8 år och fick en dos av fulvestrant på 4 mg/kg per månad intramuskulärt. Det geometriska

medelvärdet (standardavvikelsen) för dalkoncentrationen (Cmin,ss) och för AUCss i steady state var

4,2 (0,9) ng/ml respektive 3 680 (1 020) ng*h/ml. Även om insamlade data var begränsade förefaller

dalkoncentrationerna av fulvestrant vid steady state hos barn vara överensstämmande med dem hos

vuxna.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Fulvestrant har låg akut toxicitet.

Fulvestrant och andra beredningsformer av fulvestrant tolererades väl i alla djurarter som testades i

flerdosstudier. Lokala reaktioner, såsom myosit och granulom vid injektionsstället ansågs bero på

vehikeln, men allvarlighetsgraden av myosit hos kaniner ökade med fulvestrantmängden, jämfört med

kontroll (saltlösning). I multipla intramuskulära dostoxicitetsstudier på råtta och hund, kunde de flesta

av effekterna hänföras till fulvestrants antiöstrogena aktivitet. Detta kunde särskilt ses i

reproduktionssystemet hos honor men också i andra organ känsliga för hormoner i båda könen. Arterit

som omfattade ett flertal olika vävnader sågs hos några hundar efter kronisk (12 månader) behandling.

I hundstudier efter oral och intravenös administrering, sågs effekter på kardiovaskulära systemet

(mindre höjningar av ST-segmentet vid EKG [oral], i en hund sågs sinushämning [intravenöst]). Detta

inträffade vid exponeringsnivåer som var högre än för patienter (C

> 15 gånger), och är därför

sannolikt av begränsad betydelse för människans säkerhet vid kliniska doser.

Fulvestrant visade ingen gentoxicitet.

Fulvestrant visade reproduktionseffekter och effekter på embryo/fosterutveckling i överensstämmelse

med dess antiöstrogena aktivitet, vid doser jämförbara den kliniska dosen. En reversibel minskad

fertilitet och överlevnad av embryo, dystoci och en ökad incidens av missbildningar inklusive böjd

fotled observerades hos råtta. Kaniner som fick fulvestrant kunde inte fullfölja dräktighet och en

ökning av placentavikten samt post-implantationsförlust av foster sågs. En ökad incidens av

fostervariationer hos kaniner (omvänd placering av bäckengördeln samt 27 pre-sakralkotor) noterades.

En två års onkogenicitetsstudie på råtta (intramuskulär administrering med fulvestrant) visade på en

ökad incidens av benigna ovariala granulosa celltumörer hos honråttor vid hög dos (10 mg/råtta/15

dagar) och en ökad incidens av Leydigcelltumörer hos hanråttor. I en tvåårig onkogenicitetsstudie på

mus (daglig oral administrering) fanns en ökad incidens av könssträngstumörer i äggstockarna (både

benigna och maligna) i doser på 150 och 500 mg/kg/dag. Vid nivån utan effekt för dessa fynd var

systemiska exponeringen (AUC), hos råttor approximativt 1,5 gånger den förväntade humana

exponeringen hos honor och 0,8 gånger hos hanar, och hos möss approximativt 0,8 gånger den

förväntade humana exponeringen hos både hanar och honor. Induktionen av sådana tumörer

överensstämmer med farmakologiska endokrina förändringar i gonadotropinnivåer orsakade av

antiöstrogener hos cykliska djur. Därför anses dessa fynd inte vara relevanta för användandet av

fulvestrant hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer.

Miljöriskbedömning (ERA)

Miljöriskbedömningsstudier har visat att fulvestrant kan ha potential att orsaka skadliga effekter på

vattenmiljön (se avsnitt 6.6).

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Etanol (96%)

Bensylalkohol (E1519)

Bensylbensoat

Ricinolja, raffinerad

6.2

Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras och transporteras kallt (2°C-8°C).

Avvikelser utanför temperaturområdet 2°C-8°C ska begränsas. Detta inkluderar att undvika förvaring

vid temperaturer som överstiger 30°C och att inte överskrida en period på 28 dagar där den

genomsnittliga förvaringstemperaturen för produkten är under 25°C (men över 2°C-8°C). Efter

temperaturavvikelser ska produkten omedelbart återgå till de rekommenderade

förvaringsförhållandena (förvaras och transporteras kallt, 2°C-8°C). Temperaturavvikelser har en

kumulativ effekt på produktkvaliteten och tidsperioden på 28 dagar får inte överskridas under hela

hållbarhetstiden på 2 år för fulvestrant (se avsnitt 6.3). Exponering för temperaturer under 2 °C skadar

inte produkten, förutsatt att den inte förvaras under - 20°C.

Förvara den förfyllda sprutan i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Den förfyllda sprutan består av:

En, 2, 4 eller 6 förfyllda sprutor av klart typ I-glas med kolvstav av polystyren och kolvpropp av

elastomer, försedd med en Plastic Rigid Tip Cap, innehållande 5 ml fulvestrant injektionsvätska,

lösning.

En, 2, 4 eller 6 skyddade nåler (BD SafetyGlide) som ska kopplas på sprutorna ingår också.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Instruktioner för administrering

Administrera injektionen enligt lokala riktlinjer för utförande av intramuskulära injektioner med stor

volym.

OBS! På grund av närheten till den underliggande ischiasnerven måste försiktighet iakttas om

fulvestrant administreras vid det dorsogluteala injektionsstället (se avsnitt 4.4).

Varning

Autoklavera inte den skyddade nålen (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) före

användning. Händerna måste hela tiden hållas bakom nålen vid all användning och vid destruktion.

För var och en av de båda sprutorna:

Ta glassprutan från brickan och kontrollera att den inte är skadad.

Ta bort den yttre förpackningen kring den skyddade nålen (SafetyGlide).

Parenterala lösningar måste granskas visuellt avseende partiklar och missfärgning före

administrering.

Håll sprutan upprätt i den räfflade delen (C). Ta med andra handen tag i locket (PRTC – Plastic

Rigid Tip Cap) (A) och vrid försiktigt locket moturs.

Ta bort locket (A) genom att dra rakt upp. Behåll steriliteten genom att inte vidröra sprutspetsen

(B) (se Figur 2).

Figur 2

Sätt fast den skyddade nålen på luerlock och vrid tills den sitter fast (se Figur 3).

Kontrollera att nålen är låst vid luerfattningen innan du flyttar sprutan från vertikalplanet.

Dra skyddshylsan rakt av nålen för att undvika att skada nålspetsen.

För den fyllda sprutan till administreringsstället.

Ta bort nålskyddet.

Tryck ut överskott av luft från sprutan.

Figur 3

Administrera intramuskulärt långsamt (1-2 minuter/injektion) i skinkan (glutealområdet). För

att underlätta användning ska nålens avfasning vara riktad uppåt mot hävarmen (se Figur 4).

Figur 4

Efter injektion, tryck omedelbart med ett finger mot den aktiverade hävarmen för att aktivera

skyddsmekanismen (se Figur 5).

OBSERVERA: Aktivera genom att rikta nålen bort från dig själv och andra. Lyssna efter ett klick och

kontrollera visuellt att nålspetsen är fullständigt täckt.

Figur 5

Destruktion

Förfyllda sprutor är

endast

avsedda för engångsbruk.

Detta läkemedel kan utgöra en risk för vattenmiljön. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras

enligt gällande anvisningar (se avsnitt 5.3).

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

56205

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2018-05-28

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-01-26

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen