Febuxostat Krka

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

29-10-2019

Aktiva substanser:
febuxostat
Tillgänglig från:
Krka, d.d., Novo mesto
ATC-kod:
M04AA03
INN (International namn):
febuxostat
Terapeutisk grupp:
Antigout preparat
Terapiområde:
Hyperuricemia; Gout
Terapeutiska indikationer:
Febuxostat Krka är indicerat för behandling av kronisk hyperurikemi i förhållanden där urat nedfall har redan skett (inklusive en historia, eller förekomst av, tophus och/eller gouty artrit). Febuxostat Krka är indicerat hos vuxna.
Produktsammanfattning:
Revision: 1
Bemyndigande status:
auktoriserad
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/004773
Tillstånd datum:
2019-03-28
EMEA-kod:
EMEA/H/C/004773

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - danska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - franska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - polska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - finska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

01-01-1970

Bipacksedel Bipacksedel - norska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

29-10-2019

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

29-10-2019

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

29-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

29-10-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

01-01-1970

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Bipacksedel: Information till patienten

Febuxostat Krka 80 mg filmdragerade tabletter

Febuxostat Krka 120 mg filmdragerade tabletter

febuxostat

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Febuxostat Krka är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Febuxostat Krka

Hur du tar Febuxostat Krka

Eventuella biverkningar

Hur Febuxostat Krka ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Febuxostat Krka är och vad det används för

Febuxostat Krka tabletter innehåller den aktiva substansen febuxostat och används för att behandla

gikt, vilket är förknippad med ett överskott i kroppen av en kemisk substans som kallas urinsyra (urat).

Hos en del människor byggs mängden urinsyra upp i blodet och kan bli för hög för att fortfarande vara

lösligt. När detta inträffar kan det bildas uratkristaller i och runt leder och njurar. Dessa kristaller kan

orsaka plötslig, kraftig smärta, rodnad, värme och svullnad i en led (detta kallas för en giktattack). Om

detta inte behandlas kan större utfällningar som kallas tofi bildas i och runt leder. Dessa tofi kan skada

leder och benvävnad.

Febuxostat Krka verkar genom att sänka urinsyranivåerna. Genom att ta Febuxostat Krka en gång

varje dag hålls urinsyranivåerna låga, vilket förhindrar att det bildas kristaller, och med tiden minskar

symtomen. Genom att urinsyranivåerna hålls tillräckligt låga under lång tid kan även tofus minskas.

Febuxostat Krka 120 mg tabletter används också för att behandla och förebygga höga urinsyranivåer i

blodet vilket kan förekomma när din cytostatikabehandling mot blodcancer inleds.

När kemoterapi ges förstörs cancercellerna, och därför stiger urinsyranivåerna i blodet om inte

produktionen av urinsyra förhindras.

Febuxostat Krka används till vuxna.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Febuxostat Krka

Ta inte Febuxostat Krka

om du är allergisk mot febuxostat eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Febuxostat Krka:

om du har eller har haft hjärtsvikt, hjärtproblem eller stroke,

om du har eller har haft njursjukdom och/eller en allvarlig allergisk reaktion mot allopurinol (ett

läkemedel som används för behandling av gikt),

om du har eller har haft leversjukdom eller avvikande levervärden,

om du behandlas för höga urinsyranivåer till följd av Lesch-Nyhans syndrom (ett sällsynt

ärftligt tillstånd då det finns för mycket urinsyra i blodet),

om du har sköldkörtelproblem.

Om du får en allergisk reaktion mot Febuxostat Krka ska du sluta ta detta läkemedel (se också

avsnitt 4). Möjliga symtom på en allergisk reaktion är:

utslag inklusive svåra former (t.ex. blåsor, knutor, kliande- och fjällande utslag), klåda

svullnad i ben eller ansikte

andningssvårigheter

feber med förstorade lymfkörtlar

men också allvarliga livshotande allergiska tillstånd med hjärt- och cirkulationsstillestånd.

Din läkare kan besluta att permanent avsluta behandlingen med Febuxostat Krka.

Det har förekommit sällsynta rapporter om livshotande hudutslag (Stevens-Johnson syndrom) i

samband med användning av febuxostat. Dessa visar sig först som rödaktiga prickar eller runda

fläckar, ofta med en blåsa i mitten, på bålen. Det kan också omfatta sår i munnen, svalg, näsa,

könsorgan och ögoninflammation (röda och svullna ögon). Utslagen kan utvecklas till blåsor över

stora områden eller hudavlossning.

Om du har drabbats av Stevens-Johnson syndrom när du har använt febuxostat får du aldrig använda

Febuxostat Krka igen. Om du får hudutslag eller dessa hudsymtom ska du omedelbart kontakta läkare

och berätta att du tar detta läkemedel.

Om du har en giktattack just nu (plötsligt insättande svår smärta, ömhet, rodnad, värme och svullnad i

en led), vänta tills giktattacken har avklingat innan du börjar behandlingen med Febuxostat Krka första

gången.

Hos en del personer kan giktattacker blossa upp när de börjar ta vissa läkemedel som kontrollerar

nivåerna av urinsyra. Alla får inte attacker, men du kan få en attack även om du tar Febuxostat Krka,

och särskilt under de första veckorna eller månaderna av behandlingen. Det är viktigt att du fortsätter

att ta Febuxostat Krka även om du får en attack, eftersom Febuxostat Krka fortfarande verkar genom

att sänka urinsyranivån. Med tiden kommer giktattackerna att inträffa mindre ofta och vara mindre

smärtsamma om du fortsätter att ta Febuxostat Krka varje dag.

Din läkare ordinerar ofta andra läkemedel, om det behövs, för att hjälpa till att förhindra eller behandla

symtomen vid attacker (såsom smärta och svullnad i en led).

Behandling av patienter med mycket höga uratnivåer (t.ex. patienter som genomgår kemoterapi mot

cancer) med urinsyrasänkande läkemedel kan leda till ökning av xantin i urinvägarna och eventuella

stenar, även om detta inte har observerats hos patienter som behandlas med febuxostat för

tumörlyssyndrom.

Din läkare kan be dig att lämna blodprover för att kontrollera att din lever fungerar normalt.

Barn och ungdomar

Ge inte detta läkemedel till barn under 18 år eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts.

Andra läkemedel och Febuxostat Krka

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria sådana.

Det är särskilt viktigt att du talar om för läkare eller apotekspersonal om du tar läkemedel som

innehåller någon av följande substanser, eftersom de kan påverka eller påverkas av Febuxostat Krka

och din läkare kan vilja överväga nödvändiga åtgärder:

Merkaptopurin (används för att behandla cancer)

Azatioprin (används för att minska immunsvaret)

Teofyllin (används för att behandla astma)

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Det är inte känt om Febuxostat Krka kan skada ditt ofödda barn. Febuxostat Krka skall inte användas

under graviditet. Det är inte känt om Febuxostat Krka utsöndras i bröstmjölk. Du skall inte använda

Febuxostat Krka om du ammar eller om du planerar att amma.

Körförmåga och användning av maskiner

Du bör vara medveten om att du kan känna yrsel, sömnighet, dimsyn och domningar eller stickningar

under behandling med detta läkemedel och ska inte framföra fordon eller använda maskiner om du är

påverkad.

Febuxostat Krka innehåller laktos och natrium

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

3.

Hur du tar Febuxostat Krka

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Rekommenderad dos är en tablett dagligen. Brytskåran är endast till för att du ska kunna dela

tabletten om du har svårt att svälja den hel.

Tabletterna ska intas via munnen och kan tas med eller utan mat.

Gikt

Febuxostat Krka finns som 80 mg tablett eller 120 mg tablett. Din läkare har ordinerat den styrka som

passar dig bäst.

Fortsätt att ta Febuxostat Krka varje dag även när du inte har någon giktattack.

Förebyggande och behandling av höga urinsyranivåer hos patienter som genomgår kemoterapi mot

cancer

Febuxostat Krka finns som 120 mg tablett.

Börja ta Febuxostat Krka två dagar före kemoterapin och fortsätt att använda det enligt läkarens

anvisningar. Behandlingen är vanligtvis kortvarig.

Om du har tagit för stor mängd av Febuxostat Krka

Om du oavsiktligt har tagit en överdos, fråga din läkare vad du ska göra eller kontakta närmaste

akutmottagning.

Om du har glömt att ta Febuxostat Krka

Om du missat en dos Febuxostat Krka, ta den så snart du kommer ihåg, om det inte nästan är dags för

nästa dos. Hoppa i så fall över den glömda dosen och ta nästa dos i normal tid. Ta inte dubbel dos för

att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Febuxostat Krka

Sluta inte att ta Febuxostat Krka, utom på uppmaning från din läkare, även om du mår bättre. Om du

slutar att ta Febuxostat Krka kan dina urinsyranivåer börja stiga och dina symtom förvärras på grund

av bildning av nya uratkristaller i och runt dina leder och njurar.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Sluta ta detta läkemedel och kontakta omedelbart din läkare eller närmaste akutmottagning om

följande sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare) biverkningar inträffar, eftersom

en allvarlig allergisk reaktion kan uppkomma:

svåra allergiska reaktioner (anafylaktiska reaktioner), läkemedelsöverkänslighet (se även

avsnitt 2 "Varningar och försiktighet")

potentiellt livshotande hudutslag som kännetecknas av bildning av blåsor och fjällning av huden

och insidan av kroppens håligheter, t.ex. mun och könsorgan, smärtsamma sår i munnen

och/eller områden i och omkring könsorganen, tillsammans med feber, halsont och trötthet

(Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys) eller genom förstorade lymfkörtlar,

förstorad lever, hepatit (upp till leversvikt), förhöjda nivåer av vita blodkroppar i blodet (en

reaktion på läkemedlet med eosinofili och systemiska symtom - DRESS) (se avsnitt 2).

allmänna hudutslag

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer) är:

onormala resultat från levertester

diarré

huvudvärk

utslag (inkluderar olika typer av utslag, se nedan under avsnitten ”mindre vanliga” och

”sällsynta”)

illamående

ökade giktsymtom

lokal svullnad p.g.a. vätskeansamlingar i vävnaden (ödem)

Andra biverkningar som inte nämns ovan är listade nedan.

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer) är:

minskat aptit, förändrade blodsockernivåer (diabetes) med symtom som överdriven törst, ökade

blodfettnivåer, viktökning

förlorad sexualdrift

sömnsvårigheter, sömnighet

yrsel, domningar, stickningar, minskad eller förändrad känsel (hypoestesi, hemipares eller

parestesier), förändrat smaksinne, försämrat luktsinne (hyposmi)

onormal EKG-kurva, oregelbundna eller snabba hjärtslag, känna dina hjärtslag (palpitation)

värmevallningar eller rodnad (t.ex. rodnad i ansikte eller på halsen), förhöjt blodtryck, blödning

(endast hos patienter som får kemoterapi för blodsjukdomar)

hosta, andfåddhet, obehag i bröstet eller smärta, inflammation i näsa och/eller svalg (övre

luftvägsinfektion), bronkit

muntorrhet, smärta/obehag i buken eller gaser, halsbränna/matsmältningsbesvär, förstoppning,

tätare avföringar, kräkningar, magbesvär

klåda, nässelfeber, hudinflammation, missfärgning av huden, små röda eller lila prickar på

huden, små platta röda fläckar på huden, platta röda hudområden som är täckt med små

sammanlöpande knölar, utslag, röda hudområden och fläckar på huden, andra typer av

hudbesvär

muskelkramp, muskelsvaghet, smärta/värk i muskler/leder, bursit eller artrit (inflammation i

leder vanligtvis åtföljd av smärta, svullnad och/eller stelhet), smärtor i armar och ben, ryggont,

muskelspasm

blod i urinen, onormalt täta urineringar, onormala urinprov (förhöjd proteinnivå i urinen),

nedsatt förmåga hos njurarna att fungera ordentligt

trötthet, bröstsmärta, obehag i bröstet

stenar i gallblåsan eller i gallgångarna (kolelitiasis)

förhöjda nivåer av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) i blodet

förändringar i blodkemin eller i mängden blodkroppar eller blodplättar (onormala

blodprovsresultat)

njursten

potensproblem

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 personer) är:

muskelskada, ett tillstånd som i sällsynta fall kan vara allvarligt. Det kan orsaka muskelproblem,

speciellt om du samtidigt känner dig dålig eller har hög feber eftersom det kan orsakas av en

onormal muskelnedbrytning. Kontakta din läkare omedelbart om du upplever muskelsmärta,

ömhet eller svaghet

kraftig svullnad i de djupare hudlagren, speciellt runt läppar, ögon, könsorgan, händer, fötter

eller tunga, eventuellt med plötslig svårighet att andas

hög feber i kombination med mässlingsliknande hudutslag, förstorade lymfkörtlar, förstorad

lever, hepatit (upp till leversvikt), förhöjda nivåer vita blodkroppar i blodet (leukocytos, med

eller utan eosinofili)

hudrodnad (erytem), olika typer av utslag (t.ex. kliande utslag med vita fläckar, med blåsor, var-

innehållande blåsor, fjällande hud, mässlingliknande utslag), utbredd hudrodnad (erytem),

vävnadsdöd och avlossning av överhuden med blåsor och slemhinnor vilket resulterar i fjällande

hud och eventuell blodförgiftning (Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys)

nervositet

törst

ringningar i öronen

dimsyn, synförändringar

håravfall

sår i munnen

inflammation i bukspottkörteln: vanliga symtom är buksmärtor, illamående och kräkningar

ökad svettning

viktminskning, ökad aptit, okontrollerad aptitlöshet (anorexi)

muskel- och/eller ledstelhet

onormalt lågt antal blodkroppar (vita eller röda blodkroppar eller blodplättar)

akut behov av att urinera

förändringar eller minskning av urinmängden p.g.a. inflammation i njurarna (tubulointerstitiell

nefrit)

inflammation i levern (hepatit)

gulfärgad hud (gulsot)

leverskada

förhöjda kreatinfosfokinasnivåer i blodet (tecken på muskelskada)

plötslig hjärtdöd

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det

nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till

att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Febuxostat Krka ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på förpackningen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är febuxostat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg febuxostat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 120 mg febuxostat.

Övriga innehållsämnen är laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, hydroxipropylcellulosa,

kroskarmellosnatrium, kolloidal hydratiserad kiseldioxid och magnesiumstearat i tablettkärnan

och polyvinylalkohol, makrogol 3350, titandioxid (E171), talk, gul järnoxid (E172) – endast för

120 mg filmdragerade tabletter och röd järnoxid (E172) – endast för 80 mg filmdragerade

tabletter i filmdrageringen.

Se avsnitt 2 ”Febuxostat Krka innehåller laktos och natrium”.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Febuxostat Krka 80 mg filmdragerade tabletter (tabletter) är blekrosa, ovala, bikonvexa, filmdragerade

tabletter med brytskåra på ena sidan. Tablettstorlek: ca 16 mm × 8 mm. Brytskåran är inte till för att

dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning

Febuxostat Krka 120 mg filmdragerade tabletter (tabletter) är brunaktigt gula, svagt bikonvexa,

kapselformade filmdragerade tabletter med brytskåra på båda sidorna. Tablettstorlek: ca 19 mm ×

8 mm. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta

nedsväljning.

Febuxostat Krka finns i kartonger innehållandes 14, 28, 56 eller 84 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Tillverkare

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

КРКА България ЕООД

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 36 (1) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

E. J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal

Norge

KRKA Sverige AB

Tel: + 372 (0) 6 671 658

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

QUALIA PHARMA S.A.

Τηλ: + 30 210 6256177

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica, S.L.

Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 100

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

LYFIS ehf.

Sími: + 354 534 3500

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.

Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Finland Oy

Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Κύπρος

Kipa Pharmacal Ltd.

Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA

Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Krka UK Ltd.

Tel: +44 (0)207 400 3352

Denna bipacksedel ändrades senast

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu.

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Febuxostat Krka 80 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg febuxostat.

Hjälpämne(n) med känd effekt

laktos: 73 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett)

Blekrosa, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter med brytskåra på ena sidan. Tablettdimension: ca

16 mm × 8 mm. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att

underlätta nedsväljning.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Febuxostat Krka är indicerat för behandling av kronisk hyperurikemi vid tillstånd då uratutfällning

redan har skett (inklusive anamnes på, eller förekomst av, tofus och/eller giktartrit).

Febuxostat Krka är indicerat till vuxna.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad oral dos av Febuxostat Krka är 80 mg en gång dagligen utan hänsyn till mat. Om

urinsyranivån i serum är > 6 mg/dl (357 mikromol/l) efter 2–4 veckor, kan Febuxostat Krka 120 mg en

gång dagligen övervägas.

Febuxostat Krka verkar tillräckligt snabbt för att möjliggöra omtest av urinsyranivån i serum efter

2 veckor. Det terapeutiska målet är att minska och bibehålla urinsyranivån i serum under 6 mg/dl

(357 mikromol/l).

Profylax mot giktanfall i minst 6 månader rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre personer(se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Effekt och säkerhet har inte utvärderats fullständigt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min, se avsnitt 5.2).

Det behövs ingen dosjustering hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Effekt och säkerhet av febuxostat har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

(Child-Pugh klass C).

Rekommenderad dos till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion är 80 mg. Begränsad information

finns tillgänglig från patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Febuxostat Krka hos barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns

tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning

Febuxostat Krka ska tas via munnen och kan tas med eller utan mat.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 (se också

avsnitt 4.8).

4.4

Varningar och försiktighet

Kardiovaskulär sjukdom

Behandling med febuxostat hos patienter med tidigare allvarlig kardiovaskulär sjukdom (t.ex.

myokardial infarkt, stroke eller instabil kranskärlsjukdom) ska undvikas, förutom om det inte finns

några andra lämpliga behandlingsalternativ.

En numeriskt högre incidens av prövarrapporterade kardiovaskulära APTC-händelser (definierade

slutpunkter från det antitrombotiska Trialist samarbetet (APTC) inklusive kardiovaskulär död, icke-

fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke) observerades i den totala febuxostatgruppen jämfört med

allopurinolgruppen i APEX- och FACT-studierna (1,3 mot 0,3 händelser per 100 patientår), men inte i

CONFIRMS-studien (se avsnitt 5.1. för detaljerna i studierna). Incidensen prövarrapporterade

kardiovaskulära APTC händelser i de kombinerade fas 3-studierna (APEX, FACT och CONFIRMS-

studierna) var 0,7 jämfört med 0,6 händelser per 100 patientår. I de långsiktiga förlängningsstudierna

var incidensen prövarrapporterade APTC händelser 1,2 händelser per 100 patientår för febuxostat

respektive 0,6 för allopurinol. Inga statistiskt signifikanta skillnader fanns och inga orsakssamband

med febuxostat kunde fastställas. De riskfaktorer som identifierades hos dessa patienter var en

medicinsk anamnes på aterosklerotisk sjukdom och/eller hjärtinfarkt, eller på kronisk

hjärtinsufficiens

I CARES-studien efter marknadsföring (se avsnitt 5.1 för ytterligare information om studien) var

förekomsten av MACE-händelser liknande hos patienter som behandlats med febuxostat som hos

patienter som behandlats med allopurinol (HR, hazard ratio, 1,03; 95 % KI 0,89–1,23), medan

förekomsten av kardiovaskulär död var högre (4,3 % vs. 3,2 % av patienterna; HR 1,34; 95 % KI

1,03–1,73).

Läkemedelsinducerad allergi/överkänslighet

Sällsynta rapporter om allvarliga allergiska reaktioner/överkänslighetsreaktioner inklusive livshotande

Stevens-Johnson syndrom, toxisk epidermal nekrolys och akut anafylaktisk reaktion/chock har

inkommit efter marknadsföring. I de flesta fall inträffade dessa reaktioner under den första månadens

behandling med febuxostat. Vissa, men inte alla av dessa patienter rapporterade nedsatt njurfunktion

och/eller tidigare överkänslighet mot allopurinol. Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), var i vissa fall förenade med

feber, hematologisk påverkan, lever- eller njurpåverkan.

Patienter bör informeras om tecken och symtom och övervakas noggrant för symtom på allergiska

reaktioner/överkänslighetsreaktioner (se avsnitt 4.8). Behandlingen med febuxostat bör avbrytas

omedelbart om allvarliga allergiska reaktioner/överkänslighetsreaktioner, inklusive Stevens-Johnson

syndrom uppträder, eftersom tidig seponering är förenat med en bättre prognos. Om en patient har

utvecklat allergiska reaktioner/överkänslighetsreaktioner inklusive Stevens-Johnson syndrom och akut

anafylaktisk reaktion/chock, får febuxostat aldrig återinsättas hos denna patient.

Akuta giktattacker

Febuxostatbehandling bör inte påbörjas förrän den akuta giktattacken har avklingat helt. Giktattacker

kan förekomma under initiering av behandling på grund av förändrade urinsyranivåer i serum, vilket

medför mobilisering av urat från vävnadsdepåer (se avsnitt 4.8 och 5.1). När febuxostatbehandling

påbörjas rekommenderas attackprofylax med NSAID eller kolkicin i minst 6 månader (se avsnitt 4.8).

Om en giktattack uppstår under behandling med febuxostat bör det inte sättas ut. Giktattacken bör

behandlas samtidigt, på ett sätt som är lämpligt för den enskilda patienten. Kontinuerlig behandling

med febuxostat minskar giktattackernas frekvens och intensitet.

Xantinutfällning

Hos patienter vars uratbildningshastighet är kraftigt förhöjd (t.ex. vid malign sjukdom och dess

behandling, Lesch-Nyhans syndrom) kan den absoluta xantinkoncentrationen i urinen, i sällsynta fall,

stiga tillräckligt mycket för att det ska ske en utfällning i urinvägarna. På grund av att erfarenhet

saknas, rekommenderas inte användning av febuxostat till dessa patienter.

Merkaptopurin/azatioprin

Febuxostat rekommenderas inte till patienter som samtidigt behandlas med merkaptopurin/azatioprin

eftersom hämning av xantinoxidas med febuxostat kan orsaka ökade plasmakoncentrationer av

merkaptopurin/azatioprin vilket kan leda till svår toxicitet. Inga interaktionsstudier har utförts hos

människa.

Där kombinationen inte kan undvikas, rekommenderas en dosreducering av merkaptopurin/azatioprin.

Baserat på modellerings- och simuleringsanalyser av data från en preklinisk studie med råttor ska

dosen av merkaptopurin/azatioprin, vid samtidig administrering av febuxostat, reduceras till 20 % eller

mindre av den tidigare ordinerade dosen för att undvika eventuella hematologiska effekter (se avsnitt

4.5 och 5.3).

Patienterna ska följas upp noggrant och dosen av merkaptopurin/azatioprin ska senare justeras baserat

på bedömningar av det terapeutiska svaret och uppkomsten av eventuella toxiska effekter.

Organtransplanterade patienter

Febuxostat rekommenderas inte till dessa patienter eftersom erfarenhet från organtransplanterade

patienter saknas (se avsnitt 5.1).

Teofyllin

Samtidig administrering av febuxostat 80 mg och en engångsdos teofyllin 400 mg hos friska

försökspersoner visade avsaknad av farmakokinetiska interaktioner (se avsnitt 4.5). Febuxostat 80 mg

kan användas hos patienter som samtidigt behandlas med teofyllin utan risk för ökade plasmanivåer av

teofyllin. Inga data finns tillgängliga för febuxostat 120 mg.

Leversjukdomar

Under de kombinerade kliniska fas 3-studierna observerades mindre avvikelser i leverfunktionstest

hos patienter som behandlades med febuxostat (5,0 %). Leverfunktionstest rekommenderas innan

behandling med febuxostat påbörjas och därefter regelbundet baserat på klinisk bedömning (se

avsnitt 5.1).

Sköldkörtelstörningar

Förhöjda TSH-värden (> 5,5 mikroIE/ml) observerades hos patienter vid långtidsbehandling med

febuxostat (5,5 %) i de långsiktiga, öppna förlängningsstudierna. Försiktighet ska iakttas när

febuxostat används hos patienter med förändrad sköldkörtelfunktion (se avsnitt 5.1).

Hjälpämnen

Febuxostat Krka innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Merkaptopurin/azatioprin

På grund av febuxostats verkningsmekanism när det gäller hämning av xantinoxidas, rekommenderas

inte samtidig användning. Hämning av xantinoxidas med febuxostat kan orsaka ökade

plasmakoncentrationer av dessa läkemedel vilket leder till toxicitet. Interaktionsstudier med febuxostat

med läkemedel (förutom teofyllin) som metaboliseras av xantinoxidas har inte utförts hos människa.

Modellerings- och simuleringsanalyser av data från en preklinisk studie med råttor indikerar att vid

samtidig administrering med febuxostat ska dosen av merkaptopurin/azatioprin reduceras till 20 %

eller mindre av den tidigare ordinerade dosen (se avsnitt 4.4. och 5.3.).

Det har inte genomförts några läkemedelsinteraktionsstudier på febuxostat med annan cytotoxisk

kemoterapi. Det finns inga tillgängliga data avseende febuxostats säkerhet vid annan cytotoxisk

behandling.

Rosiglitazone/CYP2C8-substrat

Febuxostat visades vara en svag hämmare av CYP2D6 in vitro. I en studie med friska försökspersoner

med samtidig administrering av 120 mg febuxostat dagligen och en oral engångsdos av rosiglitazon

4 mg hade ingen effekt på rosiglitazons farmakokinetik och dess metabolit N-desmetyl rosiglitazon,

vilket indikerar att febuxostat inte är en CYP 2C8- enzymhämmare in vivo. Således förväntas samtidig

administrering av febuxostat med rosiglitazon eller andra CYP2C8-substrat inte kräva någon

dosjustering för dessa ämnen.

Teofyllin

En interaktionsstudie med friska försökspersoner har genomförts med febuxostat, för att utvärdera om

hämning av xantinoxidas kan orsaka en förhöjd nivå av cirkulerande teofyllin såsom har rapporterats

med andra xantinoxidashämmare. Resultaten av studien visar att samtidig administrering av febuxostat

80 mg dagligen med en engångsdos teofyllin 400 mg inte har någon effekt på teofyllins

farmakokinetik eller säkerhet. Särskild försiktighet behöver därför inte iakttas när febuxostat 80 mg

och teofyllin ges samtidigt. Inga data finns tillgängliga för febuxostat 120 mg.

Naproxen och andra hämmare av glukuronidering

Febuxostatmetabolismen är beroende av uridinglukuronosyltransferas (UGT) enzymer. Läkemedel

som hämmar glukuronidering, såsom NSAID och probenecid, kan teoretiskt påverka elimineringen av

febuxostat. Hos friska försökspersoner var samtidig användning av febuxostat och naproxen 250 mg

två gånger dagligen förknippad med ökad febuxostatexponering (C

28 %, AUC 41 % och t

26 %).

I kliniska studier var inte användning av naproxen eller andra NSAID/Cox-2-hämmare förknippad

med någon kliniskt signifikant ökning av biverkningar.

Febuxostat kan administreras samtidigt som naproxen utan att någon dosjustering av febuxostat eller

naproxen behövs.

Inducerare av glukuronidering

Potenta inducerare av UGT-enzymer kan eventuellt medföra ökad metabolism och minskad effekt av

febuxostat. Därför rekommenderas övervakning av urinsyranivåerna i serum under 1–2 veckor efter att

behandling med en potent inducerare av glukuronidering har påbörjats. Omvänt kan avbrytande av

behandling med en inducerare leda till förhöjda plasmanivåer av febuxostat.

Kolkicin/indometacin/hydroklortiazid/warfarin

Febuxostat kan administreras samtidigt som kolkicin eller indometacin utan att någon dosjustering av

febuxostat eller den samtidigt administrerade aktiva substansen behövs.

Det behövs ingen dosjustering av febuxostat när det administreras tillsammans med hydroklortiazid.

Det behövs ingen dosjustering av warfarin när det administreras tillsammans med febuxostat.

Administreringen av febuxostat (80 mg eller 120 mg en gång dagligen) tillsammans med warfarin har

ingen påverkan på warfarins farmakokinetik hos friska personer. Aktiviteterna för INR och faktor VII

påverkas inte heller av samtidig administreringen av febuxostat.

Desipramin/CYP2D6-substrat

Febuxostat visades vara en svag hämmare av CYP2D6 in vitro. I en studie på friska försökspersoner

gav 120 mg febuxostat dagligen en genomsnittlig ökning på 22 % av AUC för desipramin, ett

CYP2D6-substrat, vilket indikerar en möjlig, svagt hämmande effekt av febuxostat på CYP2D6-

enzym in vivo. Alltså förväntas inte samtidig administrering av febuxostat och andra CYP2D6-substrat

kräva någon dosjustering av dessa substanser.

Antacida

Samtidigt intag av ett antacidum innehållande magnesiumhydroxid och aluminiumhydroxid har visats

fördröja absorptionen av febuxostat (ungefär 1 timme) och orsaka 32 % minskning av C

, men ingen

signifikant förändring av AUC observerades. Febuxostat kan därför tas utan hänsyn till användning av

antacida.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från ett mycket begränsat antal graviditeter tyder inte på några skadliga effekter av febuxostat på

graviditeten eller fostrets/det nyfödda barnets hälsa. Djurstudier tyder inte på några direkta eller

indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling eller förlossning (se

avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Febuxostat skall inte användas under

graviditet.

Amning

Det är inte känt om febuxostat utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att denna aktiva substans

utsöndras i modersmjölk och försämrad utveckling hos diande ungar. Risk för det ammade barnet kan

inte uteslutas. Febuxostat skall inte användas under amning.

Fertilitet

Reproduktionsstudier på djur upp till 48 mg/kg/dag visade inga dosberoende negativa effekter på

fertilitet (se avsnitt 5.3). Effekten av Febuxostat Krka på human fertilitet är okänd.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Somnolens, yrsel, parestesi och dimsyn har rapporterats vid användning av febuxostat.

Patienterna bör iaktta försiktighet när det gäller att framföra fordon, använda maskiner eller delta i

farliga aktiviteter tills de är tämligen säkra på att Febuxostat Krka inte har någon negativ inverkan på

den egna prestationsförmågan.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligast rapporterade biverkningarna i kliniska studier (4 072 patienter behandlade med en dos på

minst 10 mg till 300 mg) och efter marknadsföring var giktanfall, onormal leverfunktion, diarré,

illamående, huvudvärk, utslag och ödem. Dessa biverkningars svårighetsgrad var mestadels lindriga

till måttliga. Sällsynta allvarliga överkänslighetsreaktioner mot febuxostat, vissa förenade med

systemiska symtom och sällsynta fall av plötslig hjärtdöd har inträffat efter marknadsföring.

Lista över biverkningar i tabellform

Vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100) och sällsynta (≥ 1/10 000 till

< 1/1 000) biverkningar som förekom hos patienter som behandlats med febuxostat anges nedan.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar i kombinerade, långsiktiga förlängda fas 3-studier och efter marknadsföring.

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta

Pancytopeni, trombocytopeni, agranulocytos*

Immunsystemet

Sällsynta

Anafylaktisk reaktion*,

läkemedelsöverkänslighet*

Endokrina systemet

Mindre vanliga

Förhöjda nivåer av sköldkörtelstimulerande

hormon i blodet.

Ögon

Sällsynta

Dimsyn

Metabolism och nutrition

Vanliga

Giktanfall***

Mindre vanliga

Diabetes mellitus, hyperlipidemi, minskad aptit,

viktökning

Sällsynta

Viktminskning, ökad aptit, anorexi

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Sänkt libido, insomni

Sällsynta

Nervositet

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk

Mindre vanliga

Yrsel, parestesi, hemipares, somnolens, förändrat

smaksinne, hypoestesi, hyposmi

Öron och balansorgan

Sällsynta

Tinnitus

Hjärtat

Mindre vanliga

Förmaksflimmer, palpitationer, onormalt EKG

Sällsynta

Plötslig hjärtdöd*

Blodkärl

Mindre vanliga

Hypertoni, rodnad, blodvallning

Andningsvägar

Mindre vanliga

Dyspné, bronkit, övre luftvägsinfektion, hosta

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarré**, illamående

Mindre vanliga

Buksmärta, utspänd buk, gastro-esofagal

refluxsjukdom, kräkningar, muntorrhet, dyspepsi,

förstoppning, täta avföringar, flatulens, mag-

tarmbesvär

Sällsynta

Pankreatit, sår i munnen

Lever och gallvägar

Vanliga

Avvikande leverfunktionstest**

Mindre vanliga

Gallsten

Sällsynta

Hepatit, gulsot*, leverskada*

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Hudutslag (inklusive olika typer av utslag,

inrapporterade med lägre frekvens, se nedan)

Mindre vanliga

Dermatit, urtikaria, pruritus, missfärgning av

huden, hudskador, petekier, makulära utslag,

makulopapulösa utslag, papulösa utslag

Sällsynta

Toxisk epidermal nekrolys*, Stevens-Johnson

syndrom*, angioödem*, läkemedelsreaktion med

eosinofili och systemiska symtom*,

generaliserade utslag (allvarliga)*, erytem,

exfoliativa utslag, follikulära utslag, vesikulära

utslag, pustulära utslag, kliande utslag*,

erytematösa utslag, morbilliforma utslag, alopeci,

hyperhidros

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga

Artralgi, artrit, myalgi, muskuloskeletal smärta,

muskelsvaghet, muskelspasm, muskelspänning,

bursit

Sällsynta

Rabdomyolys*, ledstelhet, muskuloskeletal

stelhet

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Njursvikt, nefrolitiasis, hematuri, pollakisuri,

proteinuri

Sällsynta

Tubulointerstitiell nefrit*, urinträngningar

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Erektil dysfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid

administreringsstället

Vanliga

Ödem

Mindre vanliga

Trötthet, bröstsmärta, obehag i bröstet

Sällsynta

Törst

Undersökningar

Mindre vanliga

Förhöjd amylasnivå i blodet, minskat antal

trombocyter, minskat antal vita blodkroppar,

minskat antal lymfocyter, förhöjd kreatinnivå i

blodet, förhöjd kreatininnivå i blodet, sänkt

hemoglobinnivå, förhöjd ureanivå i blodet,

förhöjda triglyceridnivåer i blodet, förhöjd

kolesterolhalt i blodet, minskad hematokrit,

förhöjd laktatdehydrogenasnivå i blodet, förhöjt

kalium i blodet

Sällsynta

Förhöjt blodsocker, förlängd aktiverad partiell

tromboplastintid, minskat antal röda blodkroppar,

förhöjda alkaliska fosfataser i blodet, förhöjt

kreatinfosfokinas i blodet*

* Biverkningar från erfarenhet efter marknadsföring.

** Under behandling ses icke infektiös diarré och onormal leverfunktionstest i de kombinerade fas 3

studierna oftare hos patienter som samtidigt behandlas med kolkicin.

*** Se avsnitt 5.1 för förekomst av giktanfall i de enskilda randomiserade kontrollerade fas 3

studierna.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Sällsynt har allvarliga överkänslighetsreaktioner mot febuxostat, inklusive Stevens-Johnson syndrom,

toxisk epidermal nekrolys och anafylaktisk reaktion/chock, inträffat efter marknadsföring. Stevens-

Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys kännetecknas av progressivt hudutslag förenat med

blåsor eller slemhinnesår och ögonirritation. Överkänslighetsreaktioner mot febuxostat kan sättas i

samband med följande symtom: hudreaktioner kännetecknade av infiltrerade makulopapulösa utslag,

generaliserade eller exfoliativa utslag, men även hudskador, ansiktsödem, feber, hematologiska

störningar såsom trombocytopeni och eosinofili samt enstaka eller multipelt organengagemang (lever

och njure inklusive tubulointerstitiell nefrit) (se avsnitt 4.4).

Giktanfall var vanligt förekommande strax efter behandlingsstart och under de första månaderna.

Därefter avtog frekvensen av giktanfall med tiden. Profylax mot giktanfall rekommenderas (se avsnitt

4.2 och 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Patienter som fått en överdos ska behandlas med symtomatisk och stödjande vård.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot gikt, medel som hämmar produktionen av urinsyra, ATC-kod:

M04AA03

Verkningsmekanism

Urinsyra är slutprodukten i purinmetabolism hos människa och bildas i kaskaden hypoxantin → xantin

→ urinsyra. Båda stegen i ovanstående omvandlingar katalyseras av xantinoxidas. Febuxostat är ett

2-aryltiazolderivat som uppnår den terapeutiska effekten att minska urinsyra i serum genom att

selektivt hämma xantinoxidas. Febuxostat är en potent, icke-purinselektiv hämmare av xantinoxidas

(NP-SIXO) med ett Ki-värde för hämning in vitro på mindre än en nanomolar. Febuxostat har visats

ge en potent hämning av både de oxiderade och reducerade formerna av xantinoxidas. Vid

terapeutiska koncentrationer hämmar inte febuxostat andra enzymer som är involverade i purin- eller

pyrimidinmetabolismen, såsom guanindeaminas, hypoxantinguaninfosforibosyltransferas,

orotatfosforibosyltransferas, orotidinmonofosfatdekarboxylas eller purinnukleosidfosforylas.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av febuxostat visades i tre pivotala fas 3-studier (de två pivotala APEX och FACT-studierna

och den ytterligare CONFIRMS-studien beskriven nedan), som genomfördes på 4 101 patienter med

hyperurikemi och gikt. I varje pivotal fas 3-studie visade febuxostat bättre förmåga att sänka och

bibehålla urinsyranivåerna i serum jämfört med allopurinol. Det primära effektmåttet i APEX och

FACT-studierna var andelen patienter vars 3 sista månatliga urinsyranivåer i serum var < 6,0 mg/dl

(357 mikromol/l). I den ytterligare fas 3-studien CONFIRMS, vars resultat blev tillgängliga först efter

det att försäljningstillståndet för febuxostat var utfärdat, var det primära effektmåttet andelen patienter

vars urinsyranivå i serum var < 6,0 mg/dl vid sista besöket. Inga patienter med organtransplantat har

inkluderats i dessa studier (se avsnitt 4.2).

APEX-studien: Den allopurinol- och placebokontrollerade effektstudien på febuxostat (APEX) var en

randomiserad, dubbelblind, 28-veckors multicenterstudie i fas 3. Ettusensjuttiotvå (1 072) patienter

randomiserades: placebo (n=134), febuxostat 80 mg dagligen (n=267), febuxostat 120 mg dagligen

(n=269), febuxostat 240 mg dagligen (n=134) eller allopurinol (300 mg dagligen [n=258] till patienter

med en utgångsnivå av serumkreatinin på ≤ 1,5 mg/dl, eller 100 mg dagligen [n=10] till patienter med

en utgångsnivå av serumkreatinin på > 1,5 mg/dl och ≤ 2,0 mg/dl). För säkerhetsutvärdering användes

en dos om 240 mg febuxostat (2 gånger rekommenderad högsta dos).

APEX-studien visades vara statistiskt signifikant bättre i båda behandlingsarmarna med febuxostat

80 mg dagligen och febuxostat 120 mg dagligen jämfört med behandlingsarmen med de

konventionellt använda allopurinoldoserna 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) när det gällde att sänka

urinsyranivån i serum till under 6 mg/dl (357 mikromol/l) (se tabell 2 och figur 1).

FACT-studien: Den febuxostat- och allopurinolkontrollerade prövningen (FACT) var en

randomiserad, dubbelblind, 52-veckors multicenterstudie i fas 3. Sjuhundrasextio (760) patienter

randomiserades: febuxostat 80 mg dagligen (n=256), febuxostat 120 mg dagligen (n=251) eller

allopurinol 300 mg dagligen (n=253).

FACT-studien visade statistiskt signifikant överlägsenhet i båda behandlingsarmarna med febuxostat

80 mg och febuxostat 120 mg dagligen jämfört med behandlingsarmen med den konventionellt

använda allopurinoldosen 300 mg när det gällde att sänka och bibehålla urinsyranivån i serum under

6 mg/dl (357 mikromol/l).

Tabell 2 sammanfattar resultaten för det primära effektmåttet:

Tabell 2

Andel patienter med urinsyranivåer i serum < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l)

De tre sista månatliga besöken

Studie

Febuxostat

80 mg dagligen

Febuxostat

120 mg

dagligen

Allopurinol 300

/ 100 mg

dagligen

APEX

(28 veckor)

48 %

(n=262)

65 %

*, #

(n=269)

22 %

(n=268)

FACT

(52 veckor)

53 %

(n=255)

62 %

(n=250)

21 %

(n=251)

Kombinerade

resultat

51 %

(n=517)

63 %

*, #

(n=519)

22 %

(n=519)

resultat från patienter som fått antingen 100 mg dagligen (n=10: patienter

med serumkreatinin > 1,5 och ≤ 2,0 mg/dl) eller 300 mg dagligen (n=509)

poolades för analyser.

* p < 0,001 vs allopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg

Förmågan hos febuxostat att sänka urinsyranivåerna i serum var snabb och kvarstående. En sänkning

av urinsyranivån i serum till < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) noterades vid besöket vecka 2 och kvarstod

under hela behandlingen. De genomsnittliga urinsyranivåerna i serum över tiden för varje

behandlingsgrupp i de två pivotala fas 3-studierna visas i figur 1.

Figur 1 Genomsnittliga urinsyranivåer i serum i kombinerade pivotala fas 3-studier

Observera:

509 patienter fick 300 mg allopurinol dagligen; 10 patienter med serumkreatinin > 1,5

och ≤ 2,0 mg/dl fick dosen 100 mg dagligen. (10 av 268 patienter i APEX-studien).

240 mg febuxostat användes för att utvärdera säkerheten hos febuxostat vid dubbla

rekommenderad högsta dos.

CONFIRMS studien: CONFIRMS studien var en fas 3, randomiserad, kontrollerad, 26-veckors studie

för att utvärdera säkerhet och effekt av febuxostat 40 mg och 80 mg, jämfört med allopurinol 300 mg

eller 200 mg, hos patienter med gikt och hyperurikemi. Tvåtusentvåhundrasextionio (2 269) patienter

randomiserades: febuxostat 40 mg dagligen (n = 757), febuxostat 80 mg dagligen (n = 756) eller

allopurinol 300/200 mg dagligen (n = 756). Minst 65 % av patienterna hade lindrig till måttlig

njurinsufficiens (med kreatininclearance 30-89 ml/min). Profylax mot giktanfall var obligatoriskt

under 26-veckors perioden.

Andelen patienter med urinsyranivåer i serum < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) vid sista besöket var 45 %

för febuxostat 40 mg, 67 % för febuxostat 80 mg, respektive 42 % för allopurinol 300/200 mg.

Primärt effektmått i subgruppen med patienter med nedsatt njurfunktion

APEX-studien utvärderade effekten hos 40 patienter med nedsatt njurfunktion (dvs. utgångsnivå av

serumkreatinin > 1,5 mg/dl och ≤ 2,0 mg/dl). Hos patienter med nedsatt njurfunktion, vilka

randomiserades till att få allopurinol, var högsta tillåtna dos 100 mg dagligen. Febuxostat uppnådde

det primära effektmåttet hos 44 % (80 mg dagligen), 45 % (120 mg dagligen) och 60 % (240 mg

dagligen) av patienterna jämfört med 0 % i grupperna med allopurinol 100 mg dagligen och placebo.

Det fanns inga kliniskt signifikanta skillnader i procentuell sänkning av urinsyrakoncentrationen i

serum hos friska försökspersoner oavsett njurfunktion (58 % i gruppen med normal njurfunktion och

Febuxostat 240mg

Vecka

BLbaseline

SEMstandard error of them can

55 % i gruppen med kraftigt nedsatt njurfunktion).

En analys hos patienter med gikt och nedsatt njurfunktion var prospektivt definierad i CONFIRMS-

studien och visade att febuxostat var signifikant mer effektivt att sänka nivån av urinsyra i serum till

< 6 mg/dl jämfört med allopurinol 300 mg/200 mg hos patienter som hade gikt med lindrigt till

måttligt nedsatt njurfunktion (65 % av studerade patienter).

Primärt effektmått i subgruppen med patienter med urinsyranivå i serum ≥ 10 mg/dl

Ungefär 40 % av patienterna (kombinerad APEX och FACT) hade en utgångsnivå av urinsyra i serum

på ≥ 10 mg/dl. I denna subgrupp uppnådde febuxostat det primära effektmåttet (urinsyranivå i serum

< 6,0 mg/dl vid de sista 3 besöken) hos 41 % (80 mg dagligen), 48 % (120 mg dagligen) och 66 %

(240 mg dagligen) av patienterna jämfört med 9 % i gruppen med allopurinol 300 mg/100 mg dagligen

och 0 % i placebogruppen.

I CONFIRMS-studien var andelen patienter som uppnådde det primära effektmåttet (urinsyranivå i

serum < 6,0 mg/dl vid det sista besöket) för patienter med en utgångsnivå av urinsyra i serum på

≥ 10 mg/dl vilka behandlades med febuxostat 40 mg en gång dagligen var 27 % (66/249), med

febuxostat 80 mg en gång dagligen 49 % (125/254), respektive med allopurinol 300 mg/200 mg en

gång dagligen 31 % (72/230).

Kliniska resultat: andel patienter som behövde få behandling för en giktattack

APEX studie: Under de 8 veckornas profylaxperiod, krävde en större andel av patienterna i

behandlingsgruppen febuxostat 120 mg (36 %) behandling mot giktanfall jämfört med grupperna som

fick febuxostat 80 mg (28 %), allopurinol 300 mg (23 %) och placebo (20 %). Anfallen ökade efter

profylaktiska perioden och minskade därefter gradvist med tiden. Mellan 46 % och 55 % av

patienterna fick behandling mot giktanfall mellan vecka 8 och vecka 28. Under studiens sista 4 veckor

(veckor 24-28) observerades giktanfall hos 15 % (febuxostat 80, 120 mg), respektive 14 %

(allopurinol 300 mg) och 20 % (placebo) av patienterna.

FACT studie: Under de 8 veckornas profylaxperiod, krävde en större andel av patienterna i

behandlingsgruppen febuxostat 120 mg (36 %) behandling mot giktanfall jämfört med grupperna som

fick febuxostat 80 mg (22 %) och allopurinol 300 mg (21 %). Efter 8 veckors profylaxperiod ökade

incidenten av giktanfall och minskade därefter gradvist med tiden (64 % respektive 70 % av patienter

behandlades mot giktanfall i perioden vecka 8-52). Under studiens sista 4 veckor (veckor 49-52)

observerades giktanfall hos 6-8 % (febuxostat 80 mg, 120 mg) och 11 % (allupurinol 300 mg) av

patienterna.

Andelen patienter som behövde få behandling för en giktattack (APEX- och FACT-studien) var

numeriskt lägre i grupperna som uppnådde en genomsnittlig uratnivå i serum på < 6,0 mg/dl,

< 5,0 mg/dl eller < 4,0 mg/dl jämfört med gruppen som uppnådde en genomsnittlig uratnivå i serum på

≥ 6,0 mg/dl under de sista 32 veckorna av behandlingsperioden (intervallen vecka 20–24 till vecka

49-52).

Under CONFIRMS-studien var andelen patienter som behövde behandling för giktattacker (Dag 1 till

månad 6) 31 % och 25 % för febuxostat 80 mg- respektive allopurinolgrupperna. Ingen skillnad sågs

mellan febuxostat 80 mg och 40 mg grupperna i andelen patienter som behövde behandling för

giktattacker.

Långsiktiga, öppna förlängningsstudier

EXCEL-studien (C02-021): EXCEL-studien var en treårig, fas 3, öppen, multicenter, randomiserad,

allopurinol-kontrollerad, utökad säkerhetsstudie för patienter som hade avslutat de pivotala fas 3-

studierna (APEX eller FACT). Totalt 1086 patienter inkluderades: febuxostat 80 mg dagligen

(n = 649), febuxostat 120 mg dagligen (n = 292) och allopurinol 300/100 mg dagligen (n = 145). Cirka

69 % av patienterna krävde ingen behandlingsförändring för att uppnå en final stabil behandling.

Patienter som hade 3 på varandra följande urinsyranivåer i serum > 6,0 mg/dl togs ur studien.

Urinsyranivån i serum kvarstod över tid (dvs. 91 % och 93 % av patienterna med initial behandling

med febuxostat 80 mg respektive 120 mg, hade en urinsyranivå i serum < 6 mg/dl vid månad 36).

Tre års data visade en sänkning av incidensen av giktattacker så att mindre än 4 % av patienterna

behövde få behandling för en attack (dvs. mer än 96 % av patienterna behövde inte få behandling för

en attack) vid månad 16-24 och vid månad 30-36.

46 % och 38 % av patienterna med en final stabil behandling med febuxostat 80 respektive 120 mg en

gång dagligen, hade en fullständig upplösning av den primära, palperbara tofin från baslinjen till det

sista besöket.

FOCUS studie (TMX-01-005) var en 5 årig, fas 2, öppen, multicenter, utökad säkerhetsstudie för

patienter som slutfört febuxostat 4 veckors dubbelblinddosering i studie TMX-00-004.

116 patienter rekryterades och fick initialt febuxostat 80 mg dagligen. 62 % av patienterna krävde

ingen dosjustering för att bibehålla urinsyranivån i serum < 6 mg/dl, och 38 % av patienterna krävde

en dosjustering för att uppnå en final stabil dos.

Andelen patienter med urinsyranivå i serum < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) vid det sista besöket var

större än 80 % (81-100 %) vid varje febuxostatdos.

Under de kliniska fas 3-studierna observerades mindre avvikelser i leverfunktionstest hos patienter

som behandlades med febuxostat (5,0 %). Dessa frekvenser var likartade dem som rapporterats för

allopurinol (4,2 %) (se avsnitt 4.4). Förhöjda TSH-värden (> 5,5 mikroIE/ml) observerades hos

patienter som stod på långtidsbehandling med febuxostat (5,5 %) och hos patienter som stod på

allopurinol (5,8 %) i de långsiktiga, öppna förlängningsstudierna (se avsnitt 4.4).

Långtidsstudier efter marknadsföring

CARES-studien var en multicenter, randomiserad, dubbelblind non-inferiority-studie som jämförde

kardiovaskulära resultat av behandling med febuxostat med behandling med allopurinol hos patienter

med gikt och tidigare allvarlig kardiovaskulär sjukdom, inklusive myokardial infarkt, instabil

kranskärlssjukdom som krävde sjukhusbehandling, revaskularisering av krans- och hjärnkärl, stroke,

transitorisk ischemisk attack som krävde sjukhusbehandling, perifer vaskulär sjukdom eller diabetes

mellitus med evidens för mikrovaskulär eller makrovaskulär sjukdom. För att nå en urinsyranivå i

serum mindre än 6 mg/dl titrerades febuxostatdosen upp från 40 mg till 80 mg (oberoende av

njurfunktion) och allopurinoldosen titrerades upp med 100 mg åt gången från 300 till 600 mg hos

patienter med normal njurfunktion eller lindrig njurinsufficiens, och från 200 till 400 mg hos patienter

med måttlig njurinsufficiens.

Det primära effektmåttet i CARES-studien var tiden till den första förekomsten av MACE (Major

Adverse Cardiac Event, allvarlig kardiovaskulär händelse), ett effektmått som var en kombination av

icke-dödlig myokardial infarkt, icke-dödlig stroke, kardiovaskulär död och instabil kranskärlssjukdom

med akut kranskärlsrevaskularisering. Effektmåtten (primära och sekundära) analyserades enligt ITT-

analys (intention-to-treat, avsikt att behandla), inklusive alla prövningsdeltagare som randomiserats

och fått minst en dubbelblind dos av prövningsläkemedlet.

Överlag avbröt 56,6 % av patienterna behandlingen med prövningsläkemedlet i förtid och 45 % av

patienterna genomförde inte alla besök vid forskningskliniken.

Totalt följdes 6 190 patienter upp under ett medianvärde av 32 månader, och medianvärdet för

varaktigheten av exponeringen var 728 dagar för patienter i febuxostatgruppen (n = 3 098) och

719 dagar i allopurinolgruppen (n = 3 092).

Förekomsten av det primära MACE-effektmåttet var liknande i febuxostat- och

allopurinolbehandlingsgrupperna, (10,8 % vs. 10,4 % av patienterna, respektive; riskkvoten [HR] var

1,03; ett 95 % tvåsidigt upprepat konfidensintervall [KI] 0,87–1,23).

I analysen av de individuella MACE-komponenterna var förekomsten av kardiovaskulär död högre för

febuxostat än för allopurinol (4,3 % vs 3,2 % av patienterna; HR 1,34; 95 % KI 1,03–1,73).

Förekomsten av andra MACE-händelser var liknande i febuxostat- och allopurinolgrupperna, dvs.

icke-dödlig myokardial infarkt (3,6 % vs 3,8 % av patienterna; HR 0,93; 95 % KI 0,72–1,21), icke-

dödlig stroke (2,3 % vs 2,3 % av patienterna; HR 1,01; 95 % KI 0,73–1,41) och revaskularisering på

grund av instabil kranskärlssjukdom (1,6 % vs. 1,8 % av patienterna; HR 0,86; 95 % KI 0,59–1,26).

Förekomsten av dödlighet oavsett orsak var också högre med febuxostat än allopurinol (7,8 % vs

6,4 % av patienterna; HR 1,22; 95 % KI 1,01–1,47), vilket huvudsakligen berodde på den högre

förekomsten av kardiovaskulär död i den gruppen (se avsnitt 4.4).

Den bekräftade förekomsten av sjukhusbehandling för hjärtinsufficiens, sjukhusvistelser för arytmi

som inte är förknippad med ischemi, venösa tromboemboliska händelser och sjukhusbehandling för

transitoriska ischemiska attacker var jämförbara för febuxostat och allopurinol.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Hos friska försökspersoner ökade de maximala plasmakoncentrationerna (C

) och arean under

plasmakoncentration/tid-kurvan (AUC) för febuxostat på ett dosproportionellt sätt efter engångsdoser

och upprepade doser på 10 mg till 120 mg. För doser mellan 120 mg och 300 mg observerades en mer

än dosproportionell ökning av AUC för febuxostat. Det förekommer ingen märkbar ackumulering när

doser på 10 mg till 240 mg administreras var 24:e timme. Febuxostat har en synbar, genomsnittlig

terminal elimineringshalveringstid (t

) på ungefär 5 till 8 timmar.

Populationsfarmakokinetiska/farmakodynamiska analyser genomfördes på 211 patienter med

hyperurikemi och gikt, vilka behandlades med febuxostat 40–240 mg dagligen. Generellt sett

överensstämmer de farmakokinetiska parametrar som beräknats utifrån dessa analyser för febuxostat

med dem som erhållits hos friska försökspersoner, vilket indikerar att friska försökspersoner är

representativa för farmakokinetiska/farmakodynamiska utvärderingar i patientpopulationen med gikt.

Absorption

Febuxostat absorberas snabbt (t

på 1,0–1,5 timmar) och väl (minst 84 %). Efter engångsdoser eller

upprepade orala doser på 80 och 120 mg dagligen, är C

ca 2,8–3,2 mikrog/ml respektive

5,0-5,3 mikrog/ml. Absolut biotillgänglighet för febuxostats tablettformulering har inte studerats.

Efter upprepade orala doser på 80 mg en gång dagligen eller en engångsdos på 120 mg tillsammans

med en måltid med högt fettinnehåll, sänktes C

med 49 % respektive 38 % och AUC med 18 %

respektive 16 %. Ingen kliniskt signifikant förändring i procentuell sänkning av

urinsyrakoncentrationen i serum observerades dock när detta testades (80 mg upprepad dos).

Febuxostat kan därmed tas utan hänsyn till mat.

Distribution

Den skenbara distributionsvolymen vid steady-state (V

/F) för febuxostat varierar mellan 29 och 75 l

efter orala doser på 10–300 mg. Febuxostats plasmaproteinbindning är ca 99,2 % (främst till albumin)

och är konstant i det koncentrationsområde som uppnås med doserna 80 och 120 mg.

Plasmaproteinbindningen av aktiva metaboliter varierar mellan ca 82 % och 91 %.

Metabolism

Febuxostat metaboliseras i stor omfattning genom konjugering via enzymsystemet

uridindifosfatglukuronosyltransferas (UDPGT) och oxideras via cytokrom P450 (CYP)-systemet. Fyra

farmakologiskt aktiva hydroxylmetaboliter har identifierats, av vilka tre förekommer i plasma hos

människa. In vitro-studier med humana levermikrosomer visade att dessa oxidativa metaboliter främst

bildades av CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eller CYP2C9 och febuxostatglukuronid bildades främst av

UGT 1A1, 1A8 och 1A9.

Eliminering

Febuxostat elimineras via såväl lever som njurar. Efter en 80 mg oral dos av

C-märkt febuxostat,

återfanns ca 49 % av dosen i urinen som oförändrat febuxostat (3 %), acylglukuroniden av den aktiva

substansen (30 %), dess kända oxidativa metaboliter och deras konjugat (13 %) och andra okända

metaboliter (3 %). Förutom urinutsöndring återfanns ca 45 % av dosen i feces som oförändrat

febuxostat (12 %), acylglukuroniden av den aktiva substansen (1 %), dess kända oxidativa metaboliter

och deras konjugat (25 %) och andra okända metaboliter (7 %).

Nedsatt njurfunktion

Efter upprepade doser på 80 mg febuxostat hos patienter med lindrigt, måttligt eller kraftigt nedsatt

njurfunktion förändrades inte C

för febuxostat, jämfört med försökspersoner med normal

njurfunktion. Genomsnittlig total AUC för febuxostat ökade ca 1,8 gånger från 7,5 mikrog·h/ml i

gruppen med normal njurfunktion till 13,2 mikrog·h/ml i gruppen med kraftigt nedsatt njurfunktion.

och AUC för aktiva metaboliter ökade upp till 2 respektive 4 gånger. Det behövs dock ingen

dosjustering hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Efter upprepade doser på 80 mg febuxostat hos patienter med lindrigt (Child-Pugh klass A) eller

måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion, förändrades inte C

och AUC för febuxostat och

dess metaboliter signifikant, jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Inga studier har

genomförts på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Ålder

Inga signifikanta förändringar av AUC för febuxostat eller dess metaboliter observerades efter

upprepade orala doser av febuxostat hos äldre jämfört med yngre friska försökspersoner.

Kön

Efter upprepade orala doser av febuxostat var C

och AUC 24 % respektive 12 % högre hos kvinnor

än hos män. Viktkorrigerade C

och AUC var dock likartade mellan könen. Ingen dosjustering för

kön behövs.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Effekter i icke-kliniska studier observerades i allmänhet vid exponeringar som översteg den maximala

exponeringen hos människor.

Farmakokinetisk modellering och simulering av data från råttor indikerar att vid samtidig

administrering med febuxostat ska den kliniska dosen av merkaptopurin/azatioprin reduceras till 20 %

eller mindre av den tidigare ordinerade dosen för att undvika eventuella hematologiska effekter (se

avsnitt 4.4 och 4.5).

Karcinogenicitet, mutagenicitet, försämrad fertilitet

Hos hanråttor fann man en statistiskt signifikant ökad frekvens av tumörer i urinblåsan (papillom och

karcinom i övergångsepitel) endast i samband med xantinstenar i högdosgruppen, vid ungefär

11 gånger human exponering. Det noterades ingen signifikant ökning av några andra tumörer hos vare

sig han- eller honmöss eller råttor. Dessa fynd anses bero på artspecifik purinmetabolism och

urinsammansättning, och har ingen relevans för klinisk användning.

Gängse studier avseende gentoxicitet visade inte några biologiskt relevanta gentoxiska effekter av

febuxostat.

Febuxostat i orala doser på upp till 48 mg/kg/dag visade sig inte ha någon effekt på fertilitet och

reproduktionsförmåga hos han- och honråttor.

Det fanns inga tecken på försämrad fertilitet, teratogena effekter eller fosterskador orsakade av

febuxostat. I höga doser förekom maternell toxicitet åtföljd av sänkt överlevnadsindex och reducerad

utveckling hos avkomman hos råtta vid ca 4,3 gånger den humana exponeringen. Teratologiska studier

som genomförts på dräktiga råttor vid ca 4,3 gånger, och dräktiga kaniner, vid ca 13 gånger human

exponering visade inte några teratogena effekter.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Hydroxipropylcellulosa

Kroskarmellosnatrium

Kiseldioxid, kolloidal hydratiserad

Magnesiumstearat

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Makrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talk

Järnoxid, röd (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blister (PVC/PVDC/PVC//Alu): 14, 28, 56 eller 84 filmdragerade tabletter i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

14 filmdragerade tabletter: EU/1/18/1347/001

28 filmdragerade tabletter: EU/1/18/1347/002

56 filmdragerade tabletter: EU/1/18/1347/003

84 filmdragerade tabletter: EU/1/18/1347/004

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 28 mars 2019

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Febuxostat Krka 120 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 120 mg febuxostat.

Hjälpämne(n) med känd effekt

laktos: 109 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett)

Brunaktigt gula, svagt bikonvexa, kapselformade filmdragerade tabletter med brytskåra på båda

sidorna. Tablettdimension: ca 19 mm × 8 mm. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora

doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Febuxostat Krka är indicerat för behandling av kronisk hyperurikemi vid tillstånd då uratutfällning

redan har skett (inklusive anamnes på, eller förekomst av, tofus och/eller giktartrit).

Febuxostat Krka är indicerat för förebyggande och behandling av hyperurikemi hos vuxna patienter

som genomgår kemoterapi för hematologiska maligniteter och som har medelhög till hög risk för

tumörlyssyndrom (TLS).

Febuxostat Krka är indicerat till vuxna.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Gikt: Rekommenderad oral dos av Febuxostat Krka är 80 mg en gång dagligen utan hänsyn till mat.

Om urinsyranivån i serum är > 6 mg/dl (357 mikromol/l) efter 2–4 veckor, kan Febuxostat Krka

120 mg en gång dagligen övervägas.

Febuxostat Krka verkar tillräckligt snabbt för att möjliggöra omtest av urinsyranivån i serum efter

2 veckor. Det terapeutiska målet är att minska och bibehålla urinsyranivån i serum under 6 mg/dl

(357 mikromol/l).

Profylax mot giktanfall i minst 6 månader rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Tumörlyssyndrom:

Rekommenderad oral dos av Febuxostat Krka är 120 mg en gång dagligen utan hänsyn till mat.

Febuxostat Krka ska påbörjas två dagar innan cytotoxisk behandling inleds och ska fortsättas i minst

7 dagar; behandlingstiden kan dock förlängas upp till 9 dagar beroende på kemoterapins längd och

klinisk bedömning.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre personer(se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Effekt och säkerhet har inte utvärderats fullständigt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min, se avsnitt 5.2).

Det behövs ingen dosjustering hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Effekt och säkerhet av febuxostat har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion

(Child-Pugh klass C).

Gikt: Rekommenderad dos till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion är 80 mg. Begränsad

information finns tillgänglig från patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.

Tumörlyssyndrom: i den pivotala fas 3-studien (FLORENCE) uteslöts endast individer med kraftigt

nedsatt leverfunktion från studien. Ingen dosjustering krävdes för de inkluderade patienterna på grund

av leverfunktionen.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Febuxostat Krka hos barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns

tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning

Febuxostat Krka ska tas via munnen och kan tas med eller utan mat.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 (se också

avsnitt 4.8).

4.4

Varningar och försiktighet

Kardiovaskulär sjukdom

Behandling av kronisk hyperurikemi

Behandling med febuxostat hos patienter med tidigare allvarlig kardiovaskulär sjukdom (t.ex.

myokardial infarkt, stroke eller instabil kranskärlsjukdom) ska undvikas, förutom om det inte finns

några andra lämpliga behandlingsalternativ.

En numeriskt högre incidens av prövarrapporterade kardiovaskulära APTC-händelser (definierade

slutpunkter från det antitrombotiska Trialist samarbetet (APTC) inklusive kardiovaskulär död, icke-

fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke) observerades i den totala febuxostatgruppen jämfört med

allopurinolgruppen i APEX- och FACT-studierna (1,3 mot 0,3 händelser per 100 patientår), men inte i

CONFIRMS-studien (se avsnitt 5.1. för detaljerna i studierna). Incidensen prövarrapporterade

kardiovaskulära APTC händelser i de kombinerade fas 3-studierna (APEX, FACT och CONFIRMS-

studierna) var 0,7 jämfört med 0,6 händelser per 100 patientår. I de långsiktiga förlängningsstudierna

var incidensen prövarrapporterade APTC händelser 1,2 händelser per 100 patientår för febuxostat

respektive 0,6 för allopurinol. Inga statistiskt signifikanta skillnader fanns och inga orsakssamband

med febuxostat kunde fastställas. De riskfaktorer som identifierades hos dessa patienter var en

medicinsk anamnes på aterosklerotisk sjukdom och/eller hjärtinfarkt, eller på kronisk

hjärtinsufficiens

I CARES-studien efter marknadsföring (se avsnitt 5.1 för ytterligare information om studien) var

förekomsten av MACE-händelser liknande hos patienter som behandlats med febuxostat som hos

patienter som behandlats med allopurinol (HR, hazard ratio, 1,03; 95 % KI 0,89–1,23), medan

förekomsten av kardiovaskulär död var högre (4,3 % vs. 3,2 % av patienterna; HR 1,34; 95 % KI

1,03–1,73).

Förebyggande och behandling av hyperurikemi hos patienter med risk för TLS

Hos patienter som behandlas med febuxostat och som genomgår kemoterapi för hematologiska

maligniteter samt har medelhög till hög risk för tumörlyssyndrom bör hjärtfunktionen övervakas på ett

kliniskt lämpligt sätt.

Läkemedelsinducerad allergi/överkänslighet

Sällsynta rapporter om allvarliga allergiska reaktioner/överkänslighetsreaktioner inklusive livshotande

Stevens-Johnson syndrom, toxisk epidermal nekrolys och akut anafylaktisk reaktion/chock har

inkommit efter marknadsföring. I de flesta fall inträffade dessa reaktioner under den första månadens

behandling med febuxostat. Vissa, men inte alla av dessa patienter rapporterade nedsatt njurfunktion

och/eller tidigare överkänslighet mot allopurinol. Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive

läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), var i vissa fall förenade med

feber, hematologisk påverkan, njur- eller leverpåverkan.

Patienter bör informeras om tecken och symtom och övervakas noggrant för symtom på allergiska

reaktioner/överkänslighetsreaktioner (se avsnitt 4.8). Behandlingen med febuxostat bör avbrytas

omedelbart om allvarliga allergiska reaktioner/överkänslighetsreaktioner, inklusive Stevens-Johnson

syndrom uppträder, eftersom tidig seponering är förenat med en bättre prognos. Om en patient har

utvecklat allergiska reaktioner/överkänslighetsreaktioner inklusive Stevens-Johnson syndrom och akut

anafylaktisk reaktion/chock, får febuxostat aldrig återinsättas hos denna patient.

Akuta giktattacker

Febuxostatbehandling bör inte påbörjas förrän den akuta giktattacken har avklingat helt. Giktattacker

kan förekomma under initiering av behandling på grund av förändrade urinsyranivåer i serum, vilket

medför mobilisering av urat från vävnadsdepåer (se avsnitt 4.8 och 5.1). När febuxostatbehandling

påbörjas rekommenderas attackprofylax med NSAID eller kolkicin i minst 6 månader (se avsnitt 4.8).

Om en giktattack uppstår under behandling med febuxostat bör det inte sättas ut. Giktattacken bör

behandlas samtidigt, på ett sätt som är lämpligt för den enskilda patienten. Kontinuerlig behandling

med febuxostat minskar giktattackernas frekvens och intensitet.

Xantinutfällning

Hos patienter vars uratbildningshastighet är kraftigt förhöjd (t.ex. vid malign sjukdom och dess

behandling, Lesch-Nyhans syndrom) kan den absoluta xantinkoncentrationen i urinen, i sällsynta fall,

stiga tillräckligt mycket för att det ska ske en utfällning i urinvägarna. Detta har inte observerats i den

pivotala kliniska studien med febuxostat vid tumörlyssyndrom. På grund av att erfarenhet saknas,

rekommenderas inte användning av febuxostat till patienter med Lesch-Nyhans syndrom.

Merkaptopurin/azatioprin

Febuxostat rekommenderas inte till patienter som samtidigt behandlas med merkaptopurin/azatioprin

eftersom hämning av xantinoxidas med febuxostat kan orsaka ökade plasmakoncentrationer av

merkaptopurin/azatioprin vilket kan leda till svår toxicitet. Inga interaktionsstudier har utförts hos

människa.

Där kombinationen inte kan undvikas, rekommenderas en dosreducering av merkaptopurin/azatioprin.

Baserat på modellerings- och simuleringsanalyser av data från en preklinisk studie med råttor ska

dosen av merkaptopurin/azatioprin, vid samtidig administrering av febuxostat, reduceras till 20 % eller

mindre av den tidigare ordinerade dosen för att undvika eventuella hematologiska effekter (se avsnitt

4.5 och 5.3).

Patienterna ska följas upp noggrant och dosen av merkaptopurin/azatioprin ska senare justeras efter

hand baserat på bedömningar av det terapeutiska svaret och uppkomsten av eventuella toxiska

effekter.

Organtransplanterade patienter

Febuxostat rekommenderas inte till dessa patienter eftersom erfarenhet från organtransplanterade

patienter saknas (se avsnitt 5.1).

Teofyllin

Samtidig administrering av febuxostat 80 mg och en engångsdos teofyllin 400 mg hos friska

försökspersoner visade avsaknad av farmakokinetiska interaktioner (se avsnitt 4.5). Febuxostat 80 mg

kan användas hos patienter som samtidigt behandlas med teofyllin utan risk för ökade plasmanivåer av

teofyllin. Inga data finns tillgängliga för febuxostat 120 mg.

Leversjukdomar

Under de kombinerade kliniska fas 3-studierna observerades mindre avvikelser i leverfunktionstest

hos patienter som behandlades med febuxostat (5,0 %). Leverfunktionstest rekommenderas innan

behandling med febuxostat påbörjas och därefter regelbundet baserat på klinisk bedömning (se

avsnitt 5.1).

Sköldkörtelstörningar

Förhöjda TSH-värden (> 5,5 mikroIE/ml) observerades hos patienter vid långtidsbehandling med

febuxostat (5,5 %) i de långsiktiga, öppna förlängningsstudierna. Försiktighet ska iakttas när

febuxostat används hos patienter med förändrad sköldkörtelfunktion (se avsnitt 5.1).

Hjälpämnen

Febuxostat Krka innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Merkaptopurin/azatioprin

På grund av febuxostats verkningsmekanism när det gäller hämning av xantinoxidas, rekommenderas

inte samtidig användning. Hämning av xantinoxidas med febuxostat kan orsaka ökade

plasmakoncentrationer av dessa läkemedel vilket leder till toxicitet. Interaktionsstudier med febuxostat

med läkemedel (förutom teofyllin) som metaboliseras av xantinoxidas har inte utförts hos människa.

Modellerings- och simuleringsanalyser av data från en preklinisk studie med råttor indikerar att vid

samtidig administrering med febuxostat ska dosen av merkaptopurin/azatioprin reduceras till 20 %

eller mindre av den tidigare ordinerade dosen (se avsnitt 4.4. och 5.3.).

Det har inte genomförts några läkemedelsinteraktionsstudier på febuxostat med annan cytotoxisk

kemoterapi. I den pivotala studien vid tumörlyssyndrom administrerades febuxostat 120 mg dagligen

till patienter som genomgick flera kemoterapikurer, inklusive monoklonala antikroppar. Emellertid

utforskades inte interaktioner mellan läkemedel och mellan läkemedel och sjukdom under denna

studie. Därför kan möjliga interaktioner med något cytotoxiskt läkemedel som tillförs samtidigt inte

uteslutas.

Rosiglitazone/CYP2C8-substrat

Febuxostat visades vara en svag hämmare av CYP2D6 in vitro. I en studie med friska försökspersoner

med samtidig administrering av 120 mg febuxostat dagligen och en oral engångsdos av rosiglitazon

4 mg hade ingen effekt på rosiglitazons farmakokinetik och dess metabolit N-desmetyl rosiglitazon,

vilket indikerar att febuxostat inte är en CYP 2C8- enzymhämmare in vivo. Således förväntas samtidig

administrering av febuxostat med rosiglitazon eller andra CYP2C8-substrat inte kräva någon

dosjustering för dessa ämnen.

Teofyllin

En interaktionsstudie med friska försökspersoner har genomförts med febuxostat, för att utvärdera om

hämning av xantinoxidas kan orsaka en förhöjd nivå av cirkulerande teofyllin såsom har rapporterats

med andra xantinoxidashämmare. Resultaten av studien visar att samtidig administrering av febuxostat

80 mg dagligen med en engångsdos teofyllin 400 mg inte har någon effekt på teofyllins

farmakokinetik eller säkerhet. Särskild försiktighet behöver därför inte iakttas när febuxostat 80 mg

och teofyllin ges samtidigt. Inga data finns tillgängliga för febuxostat 120 mg.

Naproxen och andra hämmare av glukuronidering

Febuxostatmetabolismen är beroende av uridinglukuronosyltransferas (UGT) enzymer. Läkemedel

som hämmar glukuronidering, såsom NSAID och probenecid, kan teoretiskt påverka elimineringen av

febuxostat. Hos friska försökspersoner var samtidig användning av febuxostat och naproxen 250 mg

två gånger dagligen förknippad med ökad febuxostatexponering (C

28 %, AUC 41 % och t

26 %).

I kliniska studier var inte användning av naproxen eller andra NSAID/Cox-2-hämmare förknippad

med någon kliniskt signifikant ökning av biverkningar.

Febuxostat kan administreras samtidigt som naproxen utan att någon dosjustering av febuxostat eller

naproxen behövs.

Inducerare av glukuronidering

Potenta inducerare av UGT-enzymer kan eventuellt medföra ökad metabolism och minskad effekt av

febuxostat. Därför rekommenderas övervakning av urinsyranivåerna i serum under 1–2 veckor efter att

behandling med en potent inducerare av glukuronidering har påbörjats. Omvänt kan avbrytande av

behandling med en inducerare leda till förhöjda plasmanivåer av febuxostat.

Kolkicin/indometacin/hydroklortiazid/warfarin

Febuxostat kan administreras samtidigt som kolkicin eller indometacin utan att någon dosjustering av

febuxostat eller den samtidigt administrerade aktiva substansen behövs.

Det behövs ingen dosjustering av febuxostat när det administreras tillsammans med hydroklortiazid.

Det behövs ingen dosjustering av warfarin när det administreras tillsammans med febuxostat.

Administreringen av febuxostat (80 mg eller 120 mg en gång dagligen) tillsammans med warfarin har

ingen påverkan på warfarins farmakokinetik hos friska personer. Aktiviteterna för INR och faktor VII

påverkas inte heller av samtidig administreringen av febuxostat.

Desipramin/CYP2D6-substrat

Febuxostat visades vara en svag hämmare av CYP2D6 in vitro. I en studie på friska försökspersoner

gav 120 mg febuxostat dagligen en genomsnittlig ökning på 22 % av AUC för desipramin, ett

CYP2D6-substrat, vilket indikerar en möjlig, svagt hämmande effekt av febuxostat på CYP2D6-

enzym in vivo. Alltså förväntas inte samtidig administrering av febuxostat med andra CYP2D6-

substrat kräva någon dosjustering av dessa substanser.

Antacida

Samtidigt intag av ett antacidum innehållande magnesiumhydroxid och aluminiumhydroxid har visats

fördröja absorptionen av febuxostat (ungefär 1 timme) och orsaka 32 % minskning av C

, men ingen

signifikant förändring av AUC observerades. Febuxostat kan därför tas utan hänsyn till användning av

antacida.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från ett mycket begränsat antal graviditeter tyder inte på några skadliga effekter av febuxostat på

graviditeten eller fostrets/det nyfödda barnets hälsa. Djurstudier tyder inte på några direkta eller

indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling eller förlossning (se

avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Febuxostat skall inte användas under

graviditet.

Amning

Det är inte känt om febuxostat utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att denna aktiva substans

utsöndras i modersmjölk och försämrad utveckling hos diande ungar. Risk för det ammade barnet kan

inte uteslutas. Febuxostat skall inte användas under amning.

Fertilitet

Reproduktionsstudier på djur upp till 48 mg/kg/dag visade inga dosberoende negativa effekter på

fertilitet (se avsnitt 5.3). Effekten av Febuxostat Krka på human fertilitet är okänd.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Somnolens, yrsel, parestesi och dimsyn har rapporterats vid användning av febuxostat.

Patienterna bör iaktta försiktighet när det gäller att framföra fordon, använda maskiner eller delta i

farliga aktiviteter tills de är tämligen säkra på att Febuxostat Krka inte har någon negativ inverkan på

den egna prestationsförmågan.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligast rapporterade biverkningarna i kliniska studier (4 072 patienter behandlade med en dos på

minst 10 mg till 300 mg) och efter marknadsföring av produkten hos patienter med gikt var giktanfall,

onormal leverfunktion, diarré, illamående, huvudvärk, utslag och ödem. Dessa biverkningars

svårighetsgrad var mestadels lindriga till måttliga. Sällsynta allvarliga överkänslighetsreaktioner mot

febuxostat, vissa förenade med systemiska symtom och sällsynta fall av plötslig hjärtdöd har inträffat

efter marknadsföring.

Lista över biverkningar i tabellform

Vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100) och sällsynta (≥ 1/10 000 till

< 1/1 000) biverkningar som förekom hos patienter som behandlats med febuxostat anges nedan.

Frekvenserna är baserade på studier och erfarenheter efter marknadsföring av produkten hos patienter

med gikt.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Biverkningar i kombinerade, långsiktiga förlängda fas 3-studier och efter marknadsföring av

produkten hos patienter med gikt.

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta

Pancytopeni, trombocytopeni, agranulocytos*

Immunsystemet

Sällsynta

Anafylaktisk reaktion*,

läkemedelsöverkänslighet*

Endokrina systemet

Mindre vanliga

Förhöjda nivåer av sköldkörtelstimulerande

hormon i blodet.

Ögon

Sällsynta

Dimsyn

Metabolism och nutrition

Vanliga

Giktanfall***

Mindre vanliga

Diabetes mellitus, hyperlipidemi, minskad aptit,

viktökning

Sällsynta

Viktminskning, ökad aptit, anorexi

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Sänkt libido, insomni

Sällsynta

Nervositet

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk

Mindre vanliga

Yrsel, parestesi, hemipares, somnolens, förändrat

smaksinne, hypoestesi, hyposmi

Öron och balansorgan

Sällsynta

Tinnitus

Hjärtat

Mindre vanliga

Förmaksflimmer, palpitationer, onormalt EKG,

vänstersidigt grenblock (se avsnitt

Tumörlyssyndrom), sinustakykardi (se avsnitt

Tumörlyssyndrom)

Sällsynta

Plötslig hjärtdöd*

Blodkärl

Mindre vanliga

Hypertoni, rodnad, blodvallning, blödning (se

avsnitt Tumörlyssyndrom)

Andningsvägar

Mindre vanliga

Dyspné, bronkit, övre luftvägsinfektion, hosta

Magtarmkanalen

Vanliga

Diarré**, illamående

Mindre vanliga

Buksmärta, utspänd buk, gastro-esofagal

refluxsjukdom, kräkningar, muntorrhet, dyspepsi,

förstoppning, täta avföringar, flatulens, mag-

tarmbesvär

Sällsynta

Pankreatit, sår i munnen

Lever och gallvägar

Vanliga

Avvikande leverfunktionstest**

Mindre vanliga

Gallsten

Sällsynta

Hepatit, gulsot*, leverskada*

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Hudutslag (inklusive olika typer av utslag,

inrapporterade med lägre frekvens, se nedan)

Mindre vanliga

Dermatit, urtikaria, pruritus, missfärgning av

huden, hudskador, petekier, makulära utslag,

makulopapulösa utslag, papulösa utslag

Sällsynta

Toxisk epidermal nekrolys*, Stevens-Johnson

syndrom*, angioödem*, läkemedelsreaktion med

eosinofili och systemiska symtom*,

generaliserade utslag (allvarliga)*, erytem,

exfoliativa utslag, follikulära utslag, vesikulära

utslag, pustulära utslag, kliande utslag*,

erytematösa utslag, morbilliforma utslag, alopeci,

hyperhidros

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga

Artralgi, artrit, myalgi, muskuloskeletal smärta,

muskelsvaghet, muskelspasm, muskelspänning,

bursit

Sällsynta

Rabdomyolys*, ledstelhet, muskuloskeletal

stelhet

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Njursvikt, nefrolitiasis, hematuri, pollakisuri,

proteinuri

Sällsynta

Tubulointerstitiell nefrit*, urinträngningar

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Erektil dysfunktion

Allmänna symtom och/eller symtom vid

administreringsstället

Vanliga

Ödem

Mindre vanliga

Trötthet, bröstsmärta, obehag i bröstet

Sällsynta

Törst

Undersökningar

Mindre vanliga

Förhöjd amylasnivå i blodet, minskat antal

trombocyter, minskat antal vita blodkroppar,

minskat antal lymfocyter, förhöjd kreatinnivå i

blodet, förhöjd kreatininnivå i blodet, sänkt

hemoglobinnivå, förhöjd ureanivå i blodet,

förhöjda triglyceridnivåer i blodet, förhöjd

kolesterolhalt i blodet, minskad hematokrit,

förhöjd laktatdehydrogenasnivå i blodet, förhöjt

kalium i blodet

Sällsynta

Förhöjt blodsocker, förlängd aktiverad partiell

tromboplastintid, minskat antal röda blodkroppar,

förhöjda alkaliska fosfataser i blodet, förhöjt

kreatinkinas i blodet*

* Biverkningar från erfarenhet efter marknadsföring.

** Under behandling ses icke infektiös diarré och onormal leverfunktionstest i de kombinerade fas 3

studierna oftare hos patienter som samtidigt behandlas med kolkicin.

*** Se avsnitt 5.1 för förekomst av giktanfall i de enskilda randomiserade kontrollerade fas 3

studierna.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Sällsynt har allvarliga överkänslighetsreaktioner mot febuxostat, inklusive Stevens-Johnson syndrom,

toxisk epidermal nekrolys och anafylaktisk reaktion/chock, inträffat efter marknadsföring. Stevens-

Johnson syndrom och toxisk epidermal nekrolys kännetecknas av progressivt hudutslag förenat med

blåsor eller slemhinnesår och ögonirritation. Överkänslighetsreaktioner mot febuxostat kan sättas i

samband med följande symtom: hudreaktioner kännetecknade av infiltrerade makulopapulösa utslag,

generaliserade eller exfoliativa utslag, men även hudskador, ansiktsödem, feber, hematologiska

störningar såsom trombocytopeni och eosinofili samt enstaka eller multipelt organengagemang (lever

och njure inklusive tubulointerstitiell nefrit) (se avsnitt 4.4).

Giktanfall var vanligt förekommande strax efter behandlingsstart och under de första månaderna.

Därefter avtog frekvensen av giktanfall med tiden. Profylax mot giktanfall rekommenderas (se avsnitt

4.2 och 4.4).

Tumörlyssyndrom

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I den pivotala, randomiserade, dubbelblinda fas 3 FLORENCE-studien (FLO-01) där febuxostat

jämfördes med allopurinol (346 patienter som genomgick kemoterapi för hematologiska maligniteter

och hade medelhög till hög risk för tumörlyssyndrom), drabbades endast 22 (6,4 %) av patienterna av

biverkningar, det vill säga 11 (6,4 %) patienter i varje behandlingsgrupp. Flertalet av biverkningarna

var lindriga eller måttliga.

Generellt påvisade FLORENCE-studien inte någon särskild säkerhetsrisk utöver tidigare erfarenheter

med febuxostat vid gikt, förutom följande tre biverkningar (se tabell 1 ovan).

Hjärtat:

Mindre vanliga: Vänstersidigt grenblock, sinustakykardi

Blodkärl:

Mindre vanliga: Blödning

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Patienter som fått en överdos ska behandlas med symtomatisk och stödjande vård.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot gikt, medel som hämmar produktionen av urinsyra, ATC-kod:

M04AA03

Verkningsmekanism

Urinsyra är slutprodukten i purinmetabolism hos människa och bildas i kaskaden hypoxantin → xantin

→ urinsyra. Båda stegen i ovanstående omvandlingar katalyseras av xantinoxidas. Febuxostat är ett

2-aryltiazolderivat som uppnår den terapeutiska effekten att minska urinsyra i serum genom att

selektivt hämma xantinoxidas. Febuxostat är en potent, icke-purinselektiv hämmare av xantinoxidas

(NP-SIXO) med ett Ki-värde för hämning in vitro på mindre än en nanomolar. Febuxostat har visats

ge en potent hämning av både de oxiderade och reducerade formerna av xantinoxidas. Vid

terapeutiska koncentrationer hämmar inte febuxostat andra enzymer som är involverade i purin- eller

pyrimidinmetabolismen, såsom guanindeaminas, hypoxantinguaninfosforibosyltransferas,

orotatfosforibosyltransferas, orotidinmonofosfatdekarboxylas eller purinnukleosidfosforylas.

Klinisk effekt och säkerhet

Gikt

Effekten av febuxostat visades i tre pivotala fas 3-studier (de två pivotala APEX och FACT-studierna

och den ytterligare CONFIRMS-studien beskriven nedan), som genomfördes på 4 101 patienter med

hyperurikemi och gikt. I varje pivotal fas 3-studie visade febuxostat bättre förmåga att sänka och

bibehålla urinsyranivåerna i serum jämfört med allopurinol. Det primära effektmåttet i APEX och

FACT-studierna var andelen patienter vars 3 sista månatliga urinsyranivåer i serum var < 6,0 mg/dl

(357 mikromol/l). I den ytterligare fas 3-studien CONFIRMS, vars resultat blev tillgängliga först efter

det att försäljningstillståndet för febuxostat var utfärdat, var det primära effektmåttet andelen patienter

vars urinsyranivå i serum var < 6,0 mg/dl vid sista besöket. Inga patienter med organtransplantat har

inkluderats i dessa studier (se avsnitt 4.2).

APEX-studien: Den allopurinol- och placebokontrollerade effektstudien på febuxostat (APEX) var en

randomiserad, dubbelblind, 28-veckors multicenterstudie i fas 3. Ettusensjuttiotvå (1 072) patienter

randomiserades: placebo (n=134), febuxostat 80 mg dagligen (n=267), febuxostat 120 mg dagligen

(n=269), febuxostat 240 mg dagligen (n=134) eller allopurinol (300 mg dagligen [n=258] till patienter

med en utgångsnivå av serumkreatinin på ≤ 1,5 mg/dl, eller 100 mg dagligen [n=10] till patienter med

en utgångsnivå av serumkreatinin på > 1,5 mg/dl och ≤ 2,0 mg/dl). För säkerhetsutvärdering användes

en dos om 240 mg febuxostat (2 gånger rekommenderad högsta dos).

APEX-studien visades vara statistiskt signifikant bättre i båda behandlingsarmarna med febuxostat

80 mg dagligen och febuxostat 120 mg dagligen jämfört med behandlingsarmen med de

konventionellt använda allopurinoldoserna 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) när det gällde att sänka

urinsyranivån i serum till under 6 mg/dl (357 mikromol/l) (se tabell 2 och figur 1).

FACT-studien: Den febuxostat- och allopurinolkontrollerade prövningen (FACT) var en

randomiserad, dubbelblind, 52-veckors multicenterstudie i fas 3. Sjuhundrasextio (760) patienter

randomiserades: febuxostat 80 mg dagligen (n=256), febuxostat 120 mg dagligen (n=251) eller

allopurinol 300 mg dagligen (n=253).

FACT-studien visade statistiskt signifikant överlägsenhet i båda behandlingsarmarna med febuxostat

80 mg och febuxostat 120 mg dagligen jämfört med behandlingsarmen med den konventionellt

använda allopurinoldosen 300 mg när det gällde att sänka och bibehålla urinsyranivån i serum under

6 mg/dl (357 mikromol/l).

Tabell 2 sammanfattar resultaten för det primära effektmåttet:

Tabell 4

Andel patienter med urinsyranivåer i serum < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l)

De tre sista månatliga besöken

Studie

Febuxostat

80 mg dagligen

Febuxostat

120 mg

dagligen

Allopurinol 300 /

100 mg dagligen

APEX

(28 veckor)

48 %

(n=262)

65 %

*, #

(n=269)

22 %

(n=268)

FACT

(52 veckor)

53 %

(n=255)

62 %

(n=250)

21 %

(n=251)

Kombinerade

resultat

51 %

(n=517)

63 %

*, #

(n=519)

22 %

(n=519)

resultat från patienter som fått antingen 100 mg dagligen (n=10: patienter

med serumkreatinin > 1,5 och ≤ 2,0 mg/dl) eller 300 mg dagligen (n=509)

poolades för analyser.

* p < 0,001 vs allopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg

Förmågan hos febuxostat att sänka urinsyranivåerna i serum var snabb och kvarstående. En sänkning

av urinsyranivån i serum till < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) noterades vid besöket vecka 2 och kvarstod

under hela behandlingen. De genomsnittliga urinsyranivåerna i serum över tiden för varje

behandlingsgrupp i de två pivotala fas 3-studierna visas i figur 1.

Figur 1 Genomsnittliga urinsyranivåer i serum i kombinerade pivotala fas 3-studier

Observera:

509 patienter fick 300 mg allopurinol dagligen; 10 patienter med serumkreatinin > 1,5

och ≤ 2,0 mg/dl fick dosen 100 mg dagligen. (10 av 268 patienter i APEX-studien).

240 mg febuxostat användes för att utvärdera säkerheten hos febuxostat vid dubbla

rekommenderad högsta dos.

CONFIRMS studien: CONFIRMS studien var en fas 3, randomiserad, kontrollerad, 26-veckors studie

för att utvärdera säkerhet och effekt av febuxostat 40 mg och 80 mg, jämfört med allopurinol 300 mg

eller 200 mg, hos patienter med gikt och hyperurikemi. Tvåtusentvåhundrasextionio (2 269) patienter

randomiserades: febuxostat 40 mg dagligen (n = 757), febuxostat 80 mg dagligen (n = 756) eller

allopurinol 300/200 mg dagligen (n = 756). Minst 65 % av patienterna hade lindrig till måttlig

njurinsufficiens (med kreatininclearance 30-89 ml/min). Profylax mot giktanfall var obligatoriskt

under 26-veckors perioden.

Andelen patienter med urinsyranivåer i serum < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) vid sista besöket var 45 %

för febuxostat 40 mg, 67 % för febuxostat 80 mg, respektive 42 % för allopurinol 300/200 mg.

Primärt effektmått i subgruppen med patienter med nedsatt njurfunktion

APEX-studien utvärderade effekten hos 40 patienter med nedsatt njurfunktion (dvs. utgångsnivå av

serumkreatinin > 1,5 mg/dl och ≤ 2,0 mg/dl). Hos patienter med nedsatt njurfunktion, vilka

randomiserades till att få allopurinol, var högsta tillåtna dos 100 mg dagligen. Febuxostat uppnådde

det primära effektmåttet hos 44 % (80 mg dagligen), 45 % (120 mg dagligen) och 60 % (240 mg

dagligen) av patienterna jämfört med 0 % i grupperna med allopurinol 100 mg dagligen och placebo.

Det fanns inga kliniskt signifikanta skillnader i procentuell sänkning av urinsyrakoncentrationen i

serum hos friska försökspersoner oavsett njurfunktion (58 % i gruppen med normal njurfunktion och

55 % i gruppen med kraftigt nedsatt njurfunktion).

En analys hos patienter med gikt och nedsatt njurfunktion var prospektivt definierad i CONFIRMS-

studien och visade att febuxostat var signifikant mer effektivt att sänka nivån av urinsyra i serum till

< 6 mg/dl jämfört med allopurinol 300 mg/200 mg hos patienter som hade gikt med lindrigt till

måttligt nedsatt njurfunktion (65 % av studerade patienter).

Vecka

BLbaseline

SMstandard error of the mean

Feboxostat 240mg

BL 2 4 6 8 12 16 20

28 32 36 40

48 52

Primärt effektmått i subgruppen med patienter med urinsyranivå i serum ≥ 10 mg/dl

Ungefär 40 % av patienterna (kombinerad APEX och FACT) hade en utgångsnivå av urinsyra i serum

på ≥ 10 mg/dl. I denna subgrupp uppnådde febuxostat det primära effektmåttet (urinsyranivå i serum

< 6,0 mg/dl vid de sista 3 besöken) hos 41 % (80 mg dagligen), 48 % (120 mg dagligen) och 66 %

(240 mg dagligen) av patienterna jämfört med 9 % i gruppen med allopurinol 300 mg/100 mg dagligen

och 0 % i placebogruppen.

I CONFIRMS-studien var andelen patienter som uppnådde det primära effektmåttet (urinsyranivå i

serum < 6,0 mg/dl vid det sista besöket) för patienter med en utgångsnivå av urinsyra i serum på

≥ 10 mg/dl vilka behandlades med febuxostat 40 mg en gång dagligen var 27 % (66/249), med

febuxostat 80 mg en gång dagligen 49 % (125/254), respektive med allopurinol 300 mg/200 mg en

gång dagligen 31 % (72/230).

Kliniska resultat: andel patienter som behövde få behandling för en giktattack

APEX studie: Under de 8 veckornas profylaxperiod, krävde en större andel av patienterna i

behandlingsgruppen febuxostat 120 mg (36 %) behandling mot giktanfall jämfört med grupperna som

fick febuxostat 80 mg (28 %), allopurinol 300 mg (23 %) och placebo (20 %). Anfallen ökade efter

profylaktiska perioden och minskade därefter gradvist med tiden. Mellan 46 % och 55 % av

patienterna fick behandling mot giktanfall mellan vecka 8 och vecka 28. Under studiens sista 4 veckor

(veckor 24-28) observerades giktanfall hos 15 % (febuxostat 80, 120 mg), respektive 14 %

(allopurinol 300 mg) och 20 % (placebo) av patienterna.

FACT studie: Under de 8 veckornas profylaxperiod, krävde en större andel av patienterna i

behandlingsgruppen febuxostat 120 mg (36 %) behandling mot giktanfall jämfört med grupperna som

fick febuxostat 80 mg (22 %) och allopurinol 300 mg (21 %). Efter 8 veckors profylaxperiod ökade

incidenten av giktanfall och minskade därefter gradvist med tiden (64 % respektive 70 % av patienter

behandlades mot giktanfall i perioden vecka 8-52). Under studiens sista 4 veckor (veckor 49-52)

observerades giktanfall hos 6-8 % (febuxostat 80 mg, 120 mg) och 11 % (allupurinol 300 mg) av

patienterna.

Andelen patienter som behövde få behandling för en giktattack (APEX- och FACT-studien) var

numeriskt lägre i grupperna som uppnådde en genomsnittlig uratnivå i serum på < 6,0 mg/dl,

< 5,0 mg/dl eller < 4,0 mg/dl jämfört med gruppen som uppnådde en genomsnittlig uratnivå i serum på

≥ 6,0 mg/dl under de sista 32 veckorna av behandlingsperioden (intervallen vecka 20–24 till vecka

49-52).

Under CONFIRMS-studien var andelen patienter som behövde behandling för giktattacker (Dag 1 till

månad 6) 31 % och 25 % för febuxostat 80 mg- respektive allopurinolgrupperna. Ingen skillnad sågs

mellan febuxostat 80 mg och 40 mg grupperna i andelen patienter som behövde behandling för

giktattacker.

Långsiktiga, öppna förlängningsstudier

EXCEL-studien (C02-021): EXCEL-studien var en treårig, fas 3, öppen, multicenter, randomiserad,

allopurinol-kontrollerad, utökad säkerhetsstudie för patienter som hade avslutat de pivotala fas 3-

studierna (APEX eller FACT). Totalt 1086 patienter inkluderades: febuxostat 80 mg dagligen

(n = 649), febuxostat 120 mg dagligen (n = 292) och allopurinol 300/100 mg dagligen (n = 145). Cirka

69 % av patienterna krävde ingen behandlingsförändring för att uppnå en final stabil behandling.

Patienter som hade 3 på varandra följande urinsyranivåer i serum > 6,0 mg/dl togs ur studien.

Urinsyranivån i serum kvarstod över tid (dvs. 91 % och 93 % av patienterna med initial behandling

med febuxostat 80 mg respektive 120 mg, hade en urinsyranivå i serum < 6 mg/dl vid månad 36).

Tre års data visade en sänkning av incidensen av giktattacker så att mindre än 4 % av patienterna

behövde få behandling för en attack (dvs. mer än 96 % av patienterna behövde inte få behandling för

en attack) vid månad 16-24 och vid månad 30-36.

46 % och 38 % av patienterna med en final stabil behandling med febuxostat 80 respektive 120 mg en

gång dagligen, hade en fullständig upplösning av den primära, palperbara tofin från baslinjen till det

sista besöket.

FOCUS studie (TMX-01-005) var en 5 årig, fas 2, öppen, multicenter, utökad säkerhetsstudie för

patienter som slutfört febuxostat 4 veckors dubbelblinddosering i studie TMX-00-004.

116 patienter rekryterades och fick initialt febuxostat 80 mg dagligen. 62 % av patienterna krävde

ingen dosjustering för att bibehålla urinsyranivån i serum < 6 mg/dl, och 38 % av patienterna krävde

en dosjustering för att uppnå en final stabil dos.

Andelen patienter med urinsyranivå i serum < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) vid det sista besöket var

större än 80 % (81-100 %) vid varje febuxostatdos.

Under de kliniska fas 3-studierna observerades mindre avvikelser i leverfunktionstest hos patienter

som behandlades med febuxostat (5,0 %). Dessa frekvenser var likartade dem som rapporterats för

allopurinol (4,2 %) (se avsnitt 4.4). Förhöjda TSH-värden (> 5,5 mikroIE/ml) observerades hos

patienter som stod på långtidsbehandling med febuxostat (5,5 %) och hos patienter som stod på

allopurinol (5,8 %) i de långsiktiga, öppna förlängningsstudierna (se avsnitt 4.4).

Långtidsstudier efter marknadsföring

CARES-studien var en multicenter, randomiserad, dubbelblind non-inferiority-studie som jämförde

kardiovaskulära resultat av behandling med febuxostat med behandling med allopurinol hos patienter

med gikt och tidigare allvarlig kardiovaskulär sjukdom, inklusive myokardial infarkt, instabil

kranskärlssjukdom som krävde sjukhusbehandling, revaskularisering av krans- och hjärnkärl, stroke,

transitorisk ischemisk attack som krävde sjukhusbehandling, perifer vaskulär sjukdom eller diabetes

mellitus med evidens för mikrovaskulär eller makrovaskulär sjukdom. För att nå en urinsyranivå i

serum mindre än 6 mg/dl titrerades febuxostatdosen upp från 40 mg till 80 mg (oberoende av

njurfunktion) och allopurinoldosen titrerades upp med 100 mg åt gången från 300 till 600 mg hos

patienter med normal njurfunktion eller lindrig njurinsufficiens, och från 200 till 400 mg hos patienter

med måttlig njurinsufficiens.

Det primära effektmåttet i CARES-studien var tiden till den första förekomsten av MACE (Major

Adverse Cardiac Event, allvarlig kardiovaskulär händelse), ett effektmått som var en kombination av

icke-dödlig myokardial infarkt, icke-dödlig stroke, kardiovaskulär död och instabil kranskärlssjukdom

med akut kranskärlsrevaskularisering. Effektmåtten (primära och sekundära) analyserades enligt ITT-

analys (intention-to-treat, avsikt att behandla), inklusive alla prövningsdeltagare som randomiserats

och fått minst en dubbelblind dos av prövningsläkemedlet.

Överlag avbröt 56,6 % av patienterna behandlingen med prövningsläkemedlet i förtid och 45 % av

patienterna genomförde inte alla besök vid forskningskliniken.

Totalt följdes 6 190 patienter upp under ett medianvärde av 32 månader, och medianvärdet för

varaktigheten av exponeringen var 728 dagar för patienter i febuxostatgruppen (n = 3 098) och 719

dagar i allopurinolgruppen (n = 3 092).

Förekomsten av det primära MACE-effektmåttet var liknande i febuxostat- och

allopurinolbehandlingsgrupperna, (10,8 % vs. 10,4 % av patienterna, respektive; riskkvoten [HR] var

1,03; ett 95 % tvåsidigt upprepat konfidensintervall [KI] 0,87–1,23).

I analysen av de individuella MACE-komponenterna var förekomsten av kardiovaskulär död högre för

febuxostat än för allopurinol (4,3 % vs 3,2 % av patienterna; HR 1,34; 95 % KI 1,03–1,73).

Förekomsten av andra MACE-händelser var liknande i febuxostat- och allopurinolgrupperna, dvs.

icke-dödlig myokardial infarkt (3,6 % vs 3,8 % av patienterna; HR 0,93; 95 % KI 0,72–1,21), icke-

dödlig stroke (2,3 % vs 2,3 % av patienterna; HR 1,01; 95 % KI 0,73–1,41) och revaskularisering på

grund av instabil kranskärlssjukdom (1,6 % vs. 1,8 % av patienterna; HR 0,86; 95 % KI 0,59–1,26).

Förekomsten av dödlighet oavsett orsak var också högre med febuxostat än allopurinol (7,8 % vs 6,4

% av patienterna; HR 1,22; 95 % KI 1,01–1,47), vilket huvudsakligen berodde på den högre

förekomsten av kardiovaskulär död i den gruppen (se avsnitt 4.4).

Den bekräftade förekomsten av sjukhusbehandling för hjärtinsufficiens, sjukhusvistelser för arytmi

som inte är förknippad med ischemi, venösa tromboemboliska händelser och sjukhusbehandling för

transitoriska ischemiska attacker var jämförbara för febuxostat och allopurinol.

Tumörlyssyndrom

Effekten och säkerheten hos febuxostat vid förebyggande och behandling av tumörlyssyndrom

utvärderades i FLORENCE-studien (FLO-01). Febuxostat visade en överlägsen och snabbare

uratsänkande aktivitet jämfört med allopurinol.

FLORENCE var en randomiserad (1:1), dubbelblind, fas 3 pivotal studie där febuxostat 120 mg en

gång per dag jämfördes med allopurinol mellan 200 och 600 mg per dag (genomsnittlig daglig dos av

allopurinol [± standardavvikelse]: 349,7 ± 112,90 mg) med avseende på kontroll av nivån för

serumurinsyra. Lämpliga patienter var de som var kandidater för allopurinolbehandling eller inte hade

någon möjlighet att få rasburikas. De primära effektmåtten var att nivån för serumurinsyra låg under

kurvan (AUC sUA

) och en förändring i serumkreatininnivån (sC) från utgångsvärdet till dag 8.

Totalt 346 patienter med hematologiska maligniteter som genomgick kemoterapi och som hade

medelhög/hög risk för tumörlyssyndrom (TLS) inkluderades. Den genomsnittliga AUC sUA

(mgxh/dl) var signifikant lägre med febuxostat (514,0 ± 225,71 jfr 708,0 ± 234,42; den minsta

medeldifferensen i kvadrat: -196,794 [95 % konfidensintervall: -238,600; -154,988]; p < ,0001).

Dessutom var den genomsnittliga nivån för serumurinsyra signifikant lägre med febuxostat efter de

första 24 timmarna av behandlingen och vid alla senare tidpunkter. Ingen signifikant skillnad i den

genomsnittliga förändringen av serumkreatinin (%) skedde mellan febuxostat och allopurinol (- 0,83 ±

26,98 jfr -4,92 ± 16,70; den minsta medeldifferensen i kvadrat: 4,0970 [95 % konfidensintervall: -

0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Med avseende på sekundära effektmått kunde ingen signifikant skillnad

konstateras med hänsyn till incidensen av laboratorieverifierad TLS (8,1 % i febuxostat

behandlingsarmen och 9,2 % i allopurinolarmen; relativ risk: 0,875 [95 % konfidensintervall: 0,4408;

1,7369]; p = 0,8488) eller kliniskt verifierad TLS (1,7 % febuxostat behandlingsarmen och 1,2 % i

allopurinolarmen; relativ risk: 0,994 [95 % konfidensintervall: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Den

totala incidensen för behandlingsrelaterade tecken och symptom samt biverkningar var 67,6 % jfr

64,7 % samt 6,4 % jfr 6,4 %, för febuxostat respektive allopurinol. I FLORENCE-studien påvisades

överlägsen kontroll av nivåerna för serumurinsyra med febuxostat jämfört med allopurinol hos

patienter som var inplanerade för det senare läkemedlet. För tillfället finns det inga tillgängliga data

som jämför febuxostat med rasburikas.

Effekten och säkerheten för febuxostat har inte fastställts hos patienter med akut svår TLS, t.ex. hos

patienter där behandling med andra uratsänkande läkemedel misslyckats.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Hos friska försökspersoner ökade de maximala plasmakoncentrationerna (C

) och arean under

plasmakoncentration/tid-kurvan (AUC) för febuxostat på ett dosproportionellt sätt efter engångsdoser

och upprepade doser på 10 mg till 120 mg. För doser mellan 120 mg och 300 mg observerades en mer

än dosproportionell ökning av AUC för febuxostat. Det förekommer ingen märkbar ackumulering när

doser på 10 mg till 240 mg administreras var 24:e timme. Febuxostat har en synbar, genomsnittlig

terminal elimineringshalveringstid (t

) på ungefär 5 till 8 timmar.

Populationsfarmakokinetiska/farmakodynamiska analyser genomfördes på 211 patienter med

hyperurikemi och gikt, vilka behandlades med febuxostat 40–240 mg dagligen. Generellt sett

överensstämmer de farmakokinetiska parametrar som beräknats utifrån dessa analyser för febuxostat

med dem som erhållits hos friska försökspersoner, vilket indikerar att friska försökspersoner är

representativa för farmakokinetiska/farmakodynamiska utvärderingar i patientpopulationen med gikt.

Absorption

Febuxostat absorberas snabbt (t

på 1,0–1,5 timmar) och väl (minst 84 %). Efter engångsdoser eller

upprepade orala doser på 80 och 120 mg dagligen, är C

ca 2,8–3,2 mikrog/ml respektive

5,0-5,3 mikrog/ml. Absolut biotillgänglighet för febuxostats tablettformulering har inte studerats.

Efter upprepade orala doser på 80 mg en gång dagligen eller en engångsdos på 120 mg tillsammans

med en måltid med högt fettinnehåll, sänktes C

med 49 % respektive 38 % och AUC med 18 %

respektive 16 %. Ingen kliniskt signifikant förändring i procentuell sänkning av

urinsyrakoncentrationen i serum observerades dock när detta testades (80 mg upprepad dos).

Febuxostat kan därmed tas utan hänsyn till mat.

Distribution

Den skenbara distributionsvolymen vid steady-state (V

/F) för febuxostat varierar mellan 29 och 75 l

efter orala doser på 10–300 mg. Febuxostats plasmaproteinbindning är ca 99,2 % (främst till albumin)

och är konstant i det koncentrationsområde som uppnås med doserna 80 och 120 mg.

Plasmaproteinbindningen av aktiva metaboliter varierar mellan ca 82 % och 91 %.

Metabolism

Febuxostat metaboliseras i stor omfattning genom konjugering via enzymsystemet

uridindifosfatglukuronosyltransferas (UDPGT) och oxideras via cytokrom P450 (CYP)-systemet. Fyra

farmakologiskt aktiva hydroxylmetaboliter har identifierats, av vilka tre förekommer i plasma hos

människa. In vitro-studier med humana levermikrosomer visade att dessa oxidativa metaboliter främst

bildades av CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eller CYP2C9 och febuxostatglukuronid bildades främst av

UGT 1A1, 1A8 och 1A9.

Eliminering

Febuxostat elimineras via såväl lever som njurar. Efter en 80 mg oral dos av

C-märkt febuxostat,

återfanns ca 49 % av dosen i urinen som oförändrat febuxostat (3 %), acylglukuroniden av den aktiva

substansen (30 %), dess kända oxidativa metaboliter och deras konjugat (13 %) och andra okända

metaboliter (3 %). Förutom urinutsöndring återfanns ca 45 % av dosen i feces som oförändrat

febuxostat (12 %), acylglukuroniden av den aktiva substansen (1 %), dess kända oxidativa metaboliter

och deras konjugat (25 %) och andra okända metaboliter (7 %).

Nedsatt njurfunktion

Efter upprepade doser på 80 mg febuxostat hos patienter med lindrigt, måttligt eller kraftigt nedsatt

njurfunktion förändrades inte C

för febuxostat, jämfört med försökspersoner med normal

njurfunktion. Genomsnittlig total AUC för febuxostat ökade ca 1,8 gånger från 7,5 mikrog·h/ml i

gruppen med normal njurfunktion till 13,2 mikrog·h/ml i gruppen med kraftigt nedsatt njurfunktion.

och AUC för aktiva metaboliter ökade upp till 2 respektive 4 gånger. Det behövs dock ingen

dosjustering hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Efter upprepade doser på 80 mg febuxostat hos patienter med lindrigt (Child-Pugh klass A) eller

måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion, förändrades inte C

och AUC för febuxostat och

dess metaboliter signifikant, jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Inga studier har

genomförts på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Ålder

Inga signifikanta förändringar av AUC för febuxostat eller dess metaboliter observerades efter

upprepade orala doser av febuxostat hos äldre jämfört med yngre friska försökspersoner.

Kön

Efter upprepade orala doser av febuxostat var C

och AUC 24 % respektive 12 % högre hos kvinnor

än hos män. Viktkorrigerade C

och AUC var dock likartade mellan könen. Ingen dosjustering för

kön behövs.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Effekter i icke-kliniska studier observerades i allmänhet vid exponeringar som översteg den maximala

exponeringen hos människor.

Farmakokinetisk modellering och simulering av data från råttor indikerar att vid samtidig

administrering med febuxostat ska den kliniska dosen av merkaptopurin/azatioprin reduceras till 20 %

eller mindre av den tidigare ordinerade dosen för att undvika eventuella hematologiska effekter (se

avsnitt 4.4 och 4.5).

Karcinogenicitet, mutagenicitet, försämrad fertilitet

Hos hanråttor fann man en statistiskt signifikant ökad frekvens av tumörer i urinblåsan (papillom och

karcinom i övergångsepitel) endast i samband med xantinstenar i högdosgruppen, vid ungefär

11 gånger human exponering. Det noterades ingen signifikant ökning av några andra tumörer hos vare

sig han- eller honmöss eller råttor. Dessa fynd anses bero på artspecifik purinmetabolism och

urinsammansättning, och har ingen relevans för klinisk användning.

Gängse studier avseende gentoxicitet visade inte några biologiskt relevanta gentoxiska effekter av

febuxostat.

Febuxostat i orala doser på upp till 48 mg/kg/dag visade sig inte ha någon effekt på fertilitet och

reproduktionsförmåga hos han- och honråttor.

Det fanns inga tecken på försämrad fertilitet, teratogena effekter eller fosterskador orsakade av

febuxostat. I höga doser förekom maternell toxicitet åtföljd av sänkt överlevnadsindex och reducerad

utveckling hos avkomman hos råtta vid ca 4,3 gånger den humana exponeringen. Teratologiska studier

som genomförts på dräktiga råttor vid ca 4,3 gånger, och dräktiga kaniner, vid ca 13 gånger human

exponering visade inte några teratogena effekter.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Hydroxipropylcellulosa

Kroskarmellosnatrium

Kiseldioxid, kolloidal hydratiserad

Magnesiumstearat

Filmdragering

Polyvinylalkohol

Makrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talk

Järnoxid, gul (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blister (PVC/PVDC/PVC//Alu): 14, 28, 56 eller 84 filmdragerade tabletter i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

14 filmdragerade tabletter: EU/1/18/1347/005

28 filmdragerade tabletter: EU/1/18/1347/006

56 filmdragerade tabletter: EU/1/18/1347/007

84 filmdragerade tabletter: EU/1/18/1347/008

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 28 mars 2019

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens

webbplats http://www.ema.europa.eu

Läs hela dokumentet

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/188324/2019

EMEA/H/C/004773

Febuxostat Krka (febuxostat)

Sammanfattning av Febuxostat Krka och varför det är godkänt inom EU

Vad är Febuxostat Krka och vad används det för?

Febuxostat Krka är ett läkemedel som används för att behandla vuxna med kronisk hyperurikemi

(höga nivåer av urinsyra eller urat i blodet). Hyperurikemi kan leda till att uratkristaller bildas och

ansamlas i leder och njurar. När detta inträffar i lederna och orsakar smärta kallas tillståndet gikt.

Febuxostat Krka ges till patienter som uppvisar tecken på ansamling av kristaller, inräknat giktartrit

(smärta och inflammation i lederna) eller giktknölar (s.k. tofi, större utfällningar av uratkristaller som

kan skada leder och benvävnad).

Febuxostat Krka används också för att behandla och förebygga höga nivåer av urinsyra i blodet hos

vuxna med blodcancer som får kemoterapi (läkemedel för att behandla cancer) och riskerar att få

tumörlyssyndrom (en komplikation till följd av nedbrytningen av cancerceller som leder till att

urinsyran i blodet plötsligt ökar, vilket kan skada njurarna).

Febuxostat Krka innehåller den aktiva substansen febuxostat. Det är ett generiskt läkemedel, vilket

innebär att det innehåller samma aktiva substans och verkar på samma sätt som ett

referensläkemedel som redan är godkänt i EU. Referensläkemedlet är Adenuric. Mer information om

generiska läkemedel finns i dokumentet med frågor och svar här.

Hur används Febuxostat Krka?

Febuxostat Krka finns som tabletter (80 mg och 120 mg) och är receptbelagt.

För behandling av kronisk hyperurikemi är den rekommenderade dosen Febuxostat Krka 80 mg en

gång om dagen. Detta minskar normalt urinsyranivån i blodet inom två veckor, men dosen kan ökas

till 120 mg en gång dagligen om urinsyranivån i blodet fortsätter att vara hög (över 6 mg per deciliter)

efter två till fyra veckor. Giktattacker kan fortfarande inträffa under de första månaderna av

behandlingen och därför rekommenderas patienter att ta andra läkemedel för att förhindra giktattacker

under åtminstone de första sex månaderna av behandlingen. Behandlingen med Febuxostat Krka ska

inte avbrytas om en giktattack inträffar.

Febuxostat Krka (febuxostat)

EMA/188324/2019

Sida 2/3

För förebyggande och behandling av hyperurikemi hos patienter som genomgår kemoterapi är den

rekommenderade dosen 120 mg en gång dagligen. Behandlingen med Febuxostat Krka ska inledas två

dagar före kemoterapi och pågå i minst sju dagar.

För att få mer information om hur du använder Febuxostat Krka, läs bipacksedeln eller tala med läkare

eller apotekspersonal.

Hur verkar Febuxostat Krka?

Den aktiva substansen i Febuxostat Krka, febuxostat, minskar produktionen av urinsyra. Den verkar

genom att blockera enzymet xantinoxidas, som kroppen behöver för att framställa urinsyra. Genom att

hämma produktionen av urinsyra kan Febuxostat Krka sänka urinsyranivån i blodet och hålla den på en

låg nivå. På så sätt förhindras ansamlingen av kristaller, vilket kan minska symtomen på gikt. Om

urinsyranivån hålls låg under tillräckligt lång tid kan även giktknölarna (tofi) minskas. Hos patienter

som genomgår kemoterapi förväntas en sänkning av urinsyranivån minska risken för

tumörlyssyndrom.

Hur har Febuxostat Krkas effekt undersökts?

Fördelarna och riskerna för den aktiva substansen vid de godkända användningarna har redan

studerats för referensläkemedlet Adenuric och behöver inte utföras på nytt för Febuxostat Krka.

Liksom för alla läkemedel har företaget lagt fram kvalitetsdata för Febuxostat Krka. Företaget har

också visat i en studie att det är ”bioekvivalent” med referensläkemedlet. Två läkemedel är

bioekvivalenta när de bildar samma halter av den aktiva substansen i kroppen och förväntas därmed

ha samma effekt.

Vilka är fördelarna och riskerna med Febuxostat Krka?

Eftersom Febuxostat Krka är ett generiskt läkemedel och bioekvivalent med referensläkemedlet anses

dess fördelar och risker vara desamma som för referensläkemedlet.

Varför är Febuxostat Krka godkänt i EU?

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) fann att det styrkts att Febuxostat Krka i enlighet med EU:s

krav har likvärdig kvalitet och är bioekvivalent med Adenuric. EMA fann därför att fördelarna är större

än de konstaterade riskerna, liksom för Adenuric, och att Febuxostat Krka kan godkännas för

användning i EU.

Vad görs för att garantera säker och effektiv användning av Febuxostat

Krka?

Rekommendationer och försiktighetsåtgärder som hälso- och sjukvårdspersonal och patienter ska

iaktta för säker och effektiv användning av Febuxostat Krka har tagits med i produktresumén och

bipacksedeln.

Liksom för alla läkemedel övervakas de vetenskapliga uppgifterna för läkemedlet kontinuerligt.

Biverkningar som har rapporterats för Febuxostat Krka utvärderas noggrant och nödvändiga åtgärder

vidtas för att skydda patienterna.

Febuxostat Krka (febuxostat)

EMA/188324/2019

Sida 3/3

Mer information om Febuxostat Krka

Mer information om Febuxostat Krka finns på EMA:s webbplats:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/febuxostat-krka. Information om referensläkemedlet finns

också på EMA:s webbplats.

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen