Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/40 mg Tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

12-11-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

12-11-2020

Aktiva substanser:
ezetimib; simvastatin
Tillgänglig från:
Krka d.d., Novo mesto
ATC-kod:
C10BA02
INN (International namn):
ezetimibe; simvastatin
Dos:
10 mg/40 mg
Läkemedelsform:
Tablett
Sammansättning:
laktosmonohydrat Hjälpämne; ezetimib 10 mg Aktiv substans; simvastatin 40 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 28 tabletter; Blister, 50 tabletter; Blister, 14 tabletter; Blister, 30 tabletter; Blister, 56 tabletter; Blister, 60 tabletter; Blister, 90 tabletter; Blister, 98 tabletter; Blister, 100 tabletter; Blister, 14 x 1 tablett (endos); Blister, 28 x 1 tablett (endos); Blister, 30 x 1 tablett (endos); Blister, 56 x 1 tablett (endos); Blister, 60 x 1 tablett (endos); Blister, 90 x 1 tablett (endos); Blister, 98 x 1 tablett (endos); Blister, 100 x 1 tablett (endos)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
53824
Tillstånd datum:
2017-02-03

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/10 mg tabletter

Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/20 mg tabletter

Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/40 mg tabletter

ezetimib/simvastatin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Ezetimib/Simvastatin Krka är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Ezetimib/Simvastatin Krka

Hur du tar Ezetimib/Simvastatin Krka

Eventuella biverkningar

Hur Ezetimib/Simvastatin Krka ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Ezetimib/Simvastatin Krka är och vad det används för

Ezetimib/Simvastatin Krka innehåller de aktiva substanserna ezetimib och simvastatin.

Ezetimib/Simvastatin Krka är ett läkemedel som används för att sänka nivåerna av totalkolesterol i

blodet, det ”onda” kolesterolet (LDL-kolesterol) och blodfetter s.k. triglycerider. Ezetimib/Simvastatin

Krka ökar dessutom nivåerna av det ”goda” kolesterolet (HDL-kolesterol).

Ezetimib/Simvastatin Krka sänker kolesterolnivån på två sätt. Det aktiva innehållsämnet ezetimib

minskar kolesterolupptaget i magtarmkanalen. Det aktiva innehållsämnet simvastatin som tillhör

klassen ”statiner” hämmar produktionen av kolesterolet som kroppen själv bildar.

Kolesterol är ett av flera fetter som finns i ditt blod. Ditt totalkolesterol består huvudsakligen av LDL-

och HDL-kolesterol.

LDL-kolesterol kallas ofta det "onda" kolesterolet eftersom det orsakar fettinlagring i dina kärlväggar

och bildar plack. Denna plack-inlagring kan så småningom leda till en förträngning av dina kärl.

Denna förträngning kan minska eller blockera blodflödet till viktiga organ som hjärta och hjärna.

Blockad av blodflödet kan resultera i en hjärtinfarkt eller stroke.

HDL-kolesterol kallas ofta det "goda" kolesterolet eftersom det hjälper till att förhindra det "onda"

kolesterolet från att lagras in i kärlen och skyddar mot hjärtsjukdom.

Triglycerider är en annan typ av fett i blodet som kan öka risken för hjärtsjukdom.

Ezetimib/Simvastatin Krka är avsett för patienter för vilka kolesterolnivåerna inte kan regleras enbart

med kost. Du ska fortsätta med kolesterolsänkande kost under tiden du tar detta läkemedel.

Ezetimib/Simvastatin Krka används som tillägg till din kolesterolsänkande kost om du har:

förhöjda kolesterolnivåer i blodet (primär hyperkolesterolemi [heterozygot familjär och icke-

familjär]) eller förhöjda blodfetter (kombinerad hyperlipidemi):

när enbart en statin inte ger en tillfredsställande reglering

när du har använt en statin och ezetimib som två olika tabletter

ärftlig sjukdom (homozygot familjär hyperkolesterolemi) som ger förhöjda kolesterolnivåer i

blodet. Du kan även få annan behandling.

hjärtsjukdom, Ezetimib/Simvastatin Krka minskar risken för hjärtinfarkt, stroke, operation för

att öka blodflödet i hjärtat, eller sjukhusvistelse för bröstsmärtor.

Ezetimib/Simvastatin Krka hjälper dig inte att gå ner i vikt.

Ezetimib och simvastatin

som finns i Ezetimib/Simvastatin Krka kan också vara godkända för att

behandla andra sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller

annan hälso- och sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Ezetimib/Simvastatin Krka

Ta inte Ezetimib/Simvastatin Krka:

om du är allergisk mot ezetimib, simvastatin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel

(anges i avsnitt 6),

om du har leverbesvär,

om du är gravid eller ammar,

om du tar läkemedel med ett eller flera av följande aktiva innehållsämnen:

itrakonazol, ketokonazol, posakonazol eller vorikonazol (används vid behandling av

svampinfektioner)

erytromycin, klaritromycin eller telitromycin (används vid behandling av infektioner)

HIV-proteashämmare som indinavir, nelfinavir, ritonavir och sakvinavir

(HIV-proteashämmare används vid behandling av HIV-infektioner)

boceprevir eller telaprevir (används vid behandling av hepatit C virusinfektioner)

nefazodon (används vid behandling av depression)

kobicistat

gemfibrozil (används för att sänka kolesterolnivån)

ciklosporin (används ofta hos organtransplanterade patienter)

danazol (ett syntetiskt hormon som används för att behandla endometrios, ett tillstånd där

livmoderslemhinnan växer utanför livmodern).

Ta inte mer än 10 mg/40 mg Ezetimib/Simvastatin Krka om du tar lomitapid (används för att behandla

ett allvarligt och sällsynt genetiskt kolesteroltillstånd).

Rådfråga läkare om du är osäker om ditt läkemedel finns listat ovan.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Ezetimib/Simvastatin Krka.

Informera läkaren:

om alla dina medicinska besvär, även allergier.

om du har en hög alkoholkonsumtion eller om du har eller tidigare har haft någon

leversjukdom. Ezetimib/Simvastatin Krka kanske inte är rätt läkemedel för dig.

om du ska genomgå ett kirurgiskt ingrepp. Behandlingsuppehåll med Ezetimib/Simvastatin

Krka kan behöva göras under en kortare tid.

om du är av asiatiskt ursprung, då en annan dos kan gälla för dig.

om du tar eller inom de senaste 7 dagarna har tagit ett läkemedel som heter fusidinsyra (ett

läkemedel mot bakteriella infektioner) via munnen eller via injektioner. Kombinationen av

fusidinsyra och Ezetimib/Simvastatin Krka kan leda till allvarliga muskelproblem

(rabdomyolys).

Läkaren bör ta ett blodprov innan du börjar ta Ezetimib/Simvastatin Krka, samt om du har några

symtom på leverbesvär under behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka. Detta blodprov tas för att

kontrollera din leverfunktion.

Läkaren kan också behöva ta ett blodprov för att kontrollera din leverfunktion efter att du börjat ta

Ezetimib/Simvastatin Krka.

Under behandlingen med detta läkemedel kommer läkaren att kontrollera dig noggrant om du har

diabetes eller löper risk att få diabetes. Det är mer troligt att du löper risk att få diabetes om du har

höga blodsocker- och höga blodfettnivåer, är överviktig och har högt blodtryck.

Tala om för din läkare om du har någon allvarlig lungsjukdom.

Samtidig användning av Ezetimib/Simvastatin Krka och fibrater (en viss typ av kolesterolsänkande

läkemedel) bör undvikas eftersom användning av kombinationen av Ezetimib/Simvastatin Krka och

fibrater inte har studerats.

Kontakta läkare omedelbart om du får oförklarlig muskelvärk, -ömhet eller -svaghet.

Anledningen till detta är att i sällsynta fall kan muskelbesvär vara allvarliga och innebära

nedbrytning av muskler med njurskada som följd och dödsfall har förekommit i mycket

sällsynta fall.

Risken för nedbrytning av muskler är större vid högre doser av Ezetimib/Simvastatin Krka, detta

gäller särskilt för dosen 10 mg/80 mg. Risken för nedbrytning av muskler är också större hos vissa

patienter. Tala med din läkare om något av följande gäller dig:

du har njurproblem,

du har problem med sköldkörteln,

du är 65 år eller äldre,

du är kvinna,

om du någonsin har haft muskelproblem under behandling med kolesterolsänkande läkemedel

så kallade "statiner" (som simvastatin, atorvastatin och rosuvastatin) eller fibrater (som

gemfibrozil och bezafibrat),

du eller någon nära släkting har en ärftlig muskelstörning.

Tala också om för läkaren eller apotekspersonalen om du har en ihållande muskelsvaghet. Ytterligare

tester och läkemedel kan behövas för att undersöka och behandla detta.

Barn och ungdomar

Ezetimib/Simvastatin Krka rekommenderas inte till barn under 10 år.

Andra läkemedel och Ezetimib/Simvastatin Krka

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel. Att ta Ezetimib/Simvastatin Krka tillsammans med något av följande läkemedel kan öka

risken för muskelbesvär (vissa av dessa har redan listats i avsnittet ovanför "Ta inte

Ezetimib/Simvastatin Krka").

ciklosporin (används ofta av patienter som genomgått organtransplantation)

danazol (ett syntetiskt hormon som används för att behandla endometrios, ett tillstånd där

livmoderslemhinnan växer utanför livmodern)

läkemedel med ett aktivt innehållsämne som itrakonazol, ketokonazol, flukonazol,

posakonazol eller vorikonazol (används vid behandling av svampinfektioner)

fibrater med aktiva innehållsämnen som gemfibrozil och bezafibrat (används för att sänka

kolesterolnivån)

erytromycin, klaritromycin, telitromycin eller fusidinsyra (används vid behandling av

bakterieinfektioner).

HIV-proteashämmare som indinavir, nelfinavir, ritonavir och saquinavir (används vid

behandling av AIDS)

antivirala läkemedel mot hepatit C, såsom boceprevir, telaprevir, elbasvir eller grazoprevir

(används vid behandling av hepatit C virusinfektion)

nefazodon (används vid behandling av depression)

läkemedel som innehåller det aktiva innehållsämnet kobicistat

amiodaron (används vid behandling av oregelbunden hjärtrytm)

verapamil, diltiazem eller amlodipin (används vid behandling av högt blodtryck, bröstsmärta i

samband med hjärtsjukdom eller andra hjärttillstånd)

lomitapid (används för att behandla ett allvarligt och sällsynt genetiskt kolesteroltillstånd)

höga doser (1 gram/dygn eller mer) av niacin eller nikotinsyra (används också för att sänka

kolesterolnivån)

kolkicin (används vid behandling av gikt)

tikagrelor (trombocythämmande läkemedel).

Om du behöver ta fusidinsyra via munnen för att behandla en bakteriell infektion måste du tillfälligt

sluta använda detta läkemedel. Din läkare kommer att tala om för dig när det är säkert att börja med

Ezetimib/Simvastatin Krka igen. Intag av Ezetimib/Simvastatin Krka med fusidinsyra kan i sällsynta

fall leda till muskelsvaghet, ömhet eller smärta (rabdomyolys). Se mer information om rabdomyolys i

avsnitt 4.

Tala också om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel utöver

de som nämns ovan, även receptfria sådana. Det är särskilt viktigt att tala om för läkaren om du tar

något av följande:

blodproppsförebyggande läkemedel med ett aktivt innehållsämne som warfarin, fluindion,

fenprokumon eller acenokumarol (antikoagulantia)

kolestyramin (används också för att sänka kolesterolnivån), eftersom det påverkar sättet som

Ezetimib/Simvastatin Krka verkar på

fenofibrat (används också för att sänka kolesterolnivån)

rifampicin (används vid behandling av tuberkulos).

Tala om för läkare som förskriver ett nytt läkemedel till dig att du tar Ezetimib/Simvastatin Krka.

Ezetimib/Simvastatin Krka med mat och dryck

Grapefruktjuice innehåller ett eller flera ämnen som förändrar nedbrytningen av vissa läkemedel, även

Ezetimib/Simvastatin Krka. Intag av grapefruktjuice bör undvikas då det kan öka risken för

muskelproblem.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Ta inte Ezetimib/Simvastatin Krka om du är gravid, försöker bli gravid eller tror att du kan vara

gravid. Om du blir gravid då du tar Ezetimib/Simvastatin Krka ska du omedelbart avbryta

behandlingen och meddela din läkare. Ta inte Ezetimib/Simvastatin Krka om du ammar eftersom det

är okänt om läkemedlet passerar över i modersmjölk.

Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Ezetimib/Simvastatin Krka förväntas inte påverka din förmåga att köra bil eller hantera maskiner. Ta

dock i beaktande att vissa personer blir yra då de tagit Ezetimib/Simvastatin Krka.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Ezetimib/Simvastatin Krka innehåller laktos och natrium

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

3.

Hur du tar Ezetimib/Simvastatin Krka

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Din läkare bestämmer vilken dos som är lämplig för dig, beroende på din pågående behandling och

din personliga riskprofil.

Innan du börjar ta Ezetimib/Simvastatin Krka ska du äta en kolesterolsänkande kost.

Du bör fortsätta med denna kolesterolsänkande kost under tiden du behandlas med

Ezetimib/Simvastatin Krka.

Vuxna: Dosen är 1 tablett Ezetimib/Simvastatin Krka en gång dagligen via munnen.

Användning hos ungdomar (i åldern 10 till 17 år): Dosen är 1 tablett Ezetimib/Simvastatin Krka en

gång dagligen via munnen (en maximal dos om 10 mg/40 mg ska inte överskridas).

Ezetimib/simvastatin-dosen 10 mg/80 mg rekommenderas endast för vuxna patienter med mycket

höga kolesterolvärden och som löper stor risk för hjärtsjukdom och som inte uppnått sina

behandlingsmål på lägre doser.

Alla rekommenderade doseringar är inte möjliga med Ezetimib/Simvastatin Krka; andra produkter

finns eventuellt tillgängliga med en annan doseringsstyrka (10 mg/80 mg).

Ta Ezetimib/Simvastatin Krka på kvällen. Du kan ta tabletten med eller utan mat.

Om din läkare har ordinerat Ezetimib/Simvastatin Krka tillsammans med ett annat kolesterolsänkande

läkemedel som innehåller det aktiva innehållsämnet kolestyramin eller något annat gallsyrabindande

läkemedel, bör du ta Ezetimib/Simvastatin Krka åtminstone 2 timmar före eller 4 timmar efter att du

tagit det gallsyrabindande läkemedlet.

Om du har tagit för stor mängd av Ezetimib/Simvastatin Krka

Om du fått i dig för stor mängd eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedel av misstag kontakta läkare,

sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Ezetimib/Simvastatin Krka

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd tablett. Ta bara din vanliga dos Ezetimib/Simvastatin

Krka vid den tid du brukar nästa dag.

Om du slutar att ta Ezetimib/Simvastatin Krka

Tala med läkare eller apotekspersonal eftersom dina kolesterolnivåer kan öka igen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Sluta genast att ta Ezetimib/Simvastatin Krka och kontakta omedelbart läkare om du upplever

något av följande:

muskelvärk (vanligt: kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

tecken på störningar i blodet, t.ex. trötthet, oförklarliga blåmärken/blödning, sår i munnen

(ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data)

inflammation i bukspottkörteln vilket kan orsaka svåra buk- och ryggsmärtor åtföljt av att du

mår mycket dåligt (ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data)

tecken på leverproblem, gallsten eller inflammation i gallblåsan, t.ex. gulfärgning av huden,

illamående, buksmärta, klåda, mörkfärgad urin eller ljusfärgad avföring (ingen känd frekvens:

kan inte beräknas från tillgängliga data)

angioödem (sluta använda Ezetimib/Simvastatin Krka

och kontakta omedelbart läkare om du

upplever något av följande symtom: svullnad av ansikte, tunga eller svalg, svårigheter att

svälja, nässelutslag och andningssvårigheter)

sällsynta: kan förekomma hos upp till 1 av 1000

användare)

Kontakta läkare omedelbart om du får oförklarlig muskelvärk, -ömhet eller -svaghet.

Anledningen till detta är att i sällsynta fall kan muskelbesvär vara allvarliga och innebära

nedbrytning av muskler med njurskada som följd och dödsfall har förekommit i mycket

sällsynta fall.

Följande vanliga biverkningar har rapporterats (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

förhöjda leverfunktionsvärden (transaminaser) och/eller muskelfunktionsvärden (CK) i blodet.

Följande mindre vanliga biverkningar har rapporterats (kan förekomma hos upp till 1 av

100 användare):

förhöjda leverfunktionsvärden i blodet, förhöjda värden av urinsyra i blodet, förlängd

blödningstid, protein i urinen, viktminskning

yrsel, huvudvärk, ”myrkrypningar”

buksmärta, matsmältningsbesvär, gasbildning, illamående, kräkningar, uppsvälld buk,

diarré, muntorrhet, halsbränna

hudutslag, klåda, nässelfeber

ledvärk, muskelvärk, -ömhet, -svaghet eller muskelspasmer, nacksmärta, smärta i armar

och ben, ryggvärk

ovanlig trötthet eller svaghet, trötthet, bröstsmärta, svullnad, särskilt i händer och fötter

sömnstörningar, svårt att sova.

Följande biverkningar har också rapporterats hos personer som tagit Ezetimib/Simvastatin Krka eller

läkemedel innehållande det aktiva innehållsämnet ezetimib eller simvastatin:

domningar eller svaghet i armar och ben, dåligt minne, minnesförlust, förvirring

andningsbesvär inklusive ihållande hosta och/eller andfåddhet eller feber

förstoppning

håravfall, upphöjda röda, ibland måltavleliknande utslag (erythema multiforme)

dimsyn och nedsatt syn (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

utslag som kan uppstå på huden eller sår i munnen (läkemedelsrelaterade lichenoida utslag)

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare)

överkänslighetsreaktioner som inkluderar något av följande: allergiska reaktioner inklusive

svullnad av ansikte, läppar, tunga och/eller svalg, vilket kan orsaka andnings- eller

sväljsvårigheter och kräver omedelbar behandling (angioödem), värk eller inflammation i

lederna, inflammation i blodkärl, blåmärken av okänd orsak, hudutslag och svullnad,

nässelutslag, känslighet hos huden mot solbestrålning, feber, rodnad, andnöd och allmän

sjukdomskänsla, lupus-liknande sjukdomsbild (inklusive utslag, ledbesvär och påverkan på

vita blodkroppar). En allvarlig mycket sällsynt allergisk reaktion (som kan förekomma hos upp

till 1 av 10 000 användare) kan uppstå som orsakar andningssvårigheter eller yrsel och kräver

omedelbar behandling (anafylaxi)

värk-, ömhet-, svaghet- eller kramper i musklerna, nedbrytning av muskler, muskelbristning

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare), problem med senor, ibland försvårad

med bristning i senan

gynekomasti (bröstförstoring hos män) (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare)

minskad aptit

blodvallningar, högt blodtryck

smärta

erektionsbesvär

depression

förändringar av vissa leverfunktionsvärden i blodet.

Ytterligare möjliga biverkningar som har rapporterats med vissa statiner:

sömnstörningar inklusive mardrömmar

nedsatt sexuell förmåga

diabetes. Detta är mer troligt om du har höga blodsocker- och höga blodfettnivåer, är

överviktig och har högt blodtryck. Läkaren kommer att kontrollera dig medan du tar detta

läkemedel.

muskelsmärta, -ömhet eller -svaghet som är ihållande och som eventuellt inte försvinner efter

avslutad behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka (ingen känd frekvens).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Ezetimib/Simvastatin Krka ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på förpackningen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna är ezetimib och simvastatin.

Varje tablett innehåller 10 mg ezetimib och 10 mg simvastatin.

Varje tablett innehåller 10 mg ezetimib och 20 mg simvastatin.

Varje tablett innehåller 10 mg ezetimib och 40 mg simvastatin.

Övriga innehållsämnen är laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium,

magnesiumstearat, hypromellos 2910, gul järnoxid (E172)

endast i 10 mg/10 mg tabletterna

och röd järnoxid (E172)

endast i 10 mg/20 mg tabletterna. Se avsnitt 2 ”Ezetimib/Simvastatin

Krka innehåller laktos och natrium”.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

10 mg/10 mg tabletterna är gulvita, runda, något bikonvexa tabletter med fasade kanter.

Tablettdiameter 6 mm.

10 mg/20 mg tabletterna är rosavita, ovala, bikonvexa tabletter. Tablett längd 11 mm, bredd 5,5 mm.

10 mg/40 mg tabletterna är vita till nästan vita, bikonvexa kapselformade tabletter. Tablett

dimensioner 14 x 6 mm.

Ezetimib/Simvastatin Krka

finns tillgänglig i kartonger som innehåller:

14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 eller 100 tabletter i blister,

14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1 eller 100 x 1 tabletter i perforerade

endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Tillverkare

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland

Lokal företrädare

KRKA Sverige AB, Göta Ark 175, 118 72 Stockholm, Sverige

Denna bipacksedel ändrades senast

2020-11-11

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats

http://www.lakemedelsverket.se.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/10 mg tabletter

Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/20 mg tabletter

Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/40 mg tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 10 mg ezetimib och 10 mg simvastatin.

Varje tablett innehåller 10 mg ezetimib och 20 mg simvastatin.

Varje tablett innehåller 10 mg ezetimib och 40 mg simvastatin.

Hjälpämnen med känd effekt

10 mg/10 mg tabletter

10 mg/20 mg tabletter

10 mg/40 mg tabletter

laktos

56,05 mg

121,6 mg

252,7 mg

natrium

0,0083 mmol (0,19 mg)

0,0165 mmol (0,38 mg)

0,0331 mmol (0,76 mg)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

10 mg/10 mg tabletterna är gulvita, runda, något bikonvexa tabletter med fasade kanter.

Tablettdiameter 6 mm.

10 mg/20 mg tabletterna är rosavita, ovala, bikonvexa tabletter. Tablett längd 11 mm, bredd 5,5 mm.

10 mg/40 mg tabletterna är vita till nästan vita, bikonvexa kapselformade tabletter. Tablett

dimensioner 14 x 6 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Prevention av kardiovaskulära händelser

Ezetimib/Simvastatin Krka är indicerat för att minska risken för kardiovaskulära händelser (se avsnitt

5.1) hos patienter med kranskärlssjukdom och som har akut koronarsyndrom (AKS) i

sjukdomshistorien. Ezetimib/Simvastatin Krka kan användas både till patienter som tidigare

behandlats med en statin och till patienter som inte tidigare behandlats med statin.

Hyperkolesterolemi

Ezetimib/Simvastatin Krka är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med primär

(heterozygot familjär och icke-familjär) hyperkolesterolemi eller kombinerad hyperlipidemi när

användning av ett kombinationspreparat anses lämpligt:

Patienter som inte är adekvat kontrollerade med en statin enbart

Patienter som redan behandlas med en statin och ezetimib

Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH)

Ezetimib/Simvastatin Krka är indicerat som tilläggsterapi till diet hos patienter med HoFH. Patienter

kan även få andra kompletterande behandlingar (t ex low-density lipoprotein [LDL] aferes).

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Alla doseringar är inte möjliga med de godkända styrkorna för Ezetimib/Simvastatin Krka.

Hyperkolesterolemi

Patienten bör få lämplig lipidsänkande diet och fortsätta med denna diet under behandlingen med

Ezetimib/Simvastatin Krka.

Ezetimib/Simvastatin Krka ges peroralt. Doseringsområdet för Ezetimib/Simvastatin Krka är

10 mg/10 mg/dag till 10 mg/80 mg/dag till kvällen. Den vanliga dosen är 10 mg/20 mg/dag eller

10 mg/40 mg/dag givet som en singeldos till kvällen. Dosen om 10 mg/80 mg rekommenderas enbart

till patienter med svår hyperkolesterolemi och med hög risk för kardiovaskulära komplikationer och

som inte har uppnått sina behandlingsmål vid lägre doser och där fördelarna förväntas överväga de

potentiella riskerna (se avsnitt 4.4 och 5.1). Patientens nivå av low-density lipoprotein kolesterol

(LDL-C), risk för kranskärlssjukdom och svar på pågående kolesterolsänkande terapi bör tas i

beaktande vid behandlingsstart och dosändring.

Dosen av Ezetimib/Simvastatin Krka bör individualiseras baserat på den kända effekten av de olika

styrkorna av Ezetimib/Simvastatin Krka (se avsnitt 5.1, tabell 1) och svaret på den pågående

kolesterolsänkande terapin. Om dosanpassning är nödvändig bör denna göras i intervaller om inte

mindre än 4 veckor. Ezetimib/Simvastatin Krka kan ges med eller utan mat. Tabletten ska inte delas.

Patienter med kranskärlssjukdom som har AKS i sjukdomshistorien

I den kardiovaskulära riskreduktionsstudien (IMPROVE-IT) var startdosen 10 mg/40 mg en gång

dagligen på kvällen. Dosen 10 mg/80 mg rekommenderas endast när fördelarna förväntas överväga de

potentiella riskerna.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi

Den rekommenderade startdosen till patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi är

Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/40 mg/dag till kvällen. Dosen om 10 mg/80 mg rekommenderas

endast där fördelarna förväntas överväga de potentiella riskerna (se ovan samt avsnitt 4.3 och 4.4).

Hos dessa patienter kan Ezetimib/Simvastatin Krka användas som ett komplement till andra

lipidsänkande behandlingar (t ex LDL-aferes) eller när sådan behandling inte finns tillgänglig.

Hos patienter som samtidigt med Ezetimib/Simvastatin Krka behandlas med lomitapid ska dosen

Ezetimib/Simvastatin Krka inte överstiga 10 mg/40 mg/dag (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5).

Samtidig behandling med andra läkemedel

Dosering av Ezetimib/Simvastatin Krka bör ske antingen

2 timmar innan eller

4 timmar efter

administrering av ett gallsyrabindande preparat.

Hos patienter som samtidigt med Ezetimib/Simvastatin Krka behandlas med amiodaron, amlodipin,

verapamil, diltiazem eller läkemedel som innehåller elbasvir eller grazoprevir bör dosen

Ezetimib/Simvastatin Krka inte överstiga 10 mg/20 mg/dag (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Hos patienter som samtidigt med Ezetimib/Simvastatin Krka behandlas med lipidsänkande doser

(≥1 g/dag) av niacin, bör dosen Ezetimib/Simvastatin Krka inte överstiga 10 mg/20 mg/dag (se

avsnitt 4.4 och 4.5).

Äldre patienter

Ingen dosanpassning behövs hos äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Inledande av behandling måste ske under översyn av en specialist.

Ungdomar

10 år (pubertal status: pojkar i Tannerstadium II och därefter, flickor minst ett år efter

menarke): Den kliniska erfarenheten hos barn och ungdomar (i åldern 10 till 17 år) är begränsad. Den

rekommenderade startdosen är vanligtvis 10 mg/10 mg en gång dagligen på kvällen. Det

rekommenderade doseringsintervallet är 10 mg/10 mg till maximalt 10 mg/40 mg/dag (se avsnitt 4.4

och 5.2).

Barn

10 år: Ezetimib/Simvastatin Krka rekommenderas inte till barn under 10 år beroende på

otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 5.2). Erfarenheten av Ezetimib/Simvastatin

Krka givet till prepubertala barn är begränsad.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosanpassning behövs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 5 till 6).

Behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka rekommenderas inte till patienter med måttlig (Child-

Pugh skala 7 till 9) eller allvarlig (Child-Pugh skala

9) leverdysfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosanpassning bör vara nödvändig hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (uppskattad

glomerulär filtrationshastighet ≥60 ml/min/1,73 m

). Hos patienter med kronisk njursjukdom och

uppskattad glomerulär filtrationshastighet <60 ml/min/1,73 m

är den rekommenderade dosen av

Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/20 mg en gång dagligen på kvällen (se avsnitt 4.4, 5.1 samt 5.2).

Högre doser bör sättas in med försiktighet.

Administreringssätt

Oral användning. Ezetimib/Simvastatin Krka kan ges som engångsdos på kvällen.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Graviditet och amning (se avsnitt 4.6).

Aktiv leversjukdom eller kvarstående förhöjning av serumtransaminaser utan känd orsak.

Samtidig behandling med potenta CYP3A4-hämmare (läkemedel som ökar AUC cirka 5-

faldigt eller mer) (t ex itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin,

klaritromycin, telitromycin, HIV-proteashämmare (t ex nelfinavir), boceprevir, telaprevir,

nefazodon och läkemedel innehållande kobicistat) (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Samtidig behandling med gemfibrozil, ciklosporin eller danazol (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Hos patienter med HoFH, samtidig behandling med lomitapid och doser av

Ezetimib/Simvastatin Krka >10 mg/40 mg (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

Myopati/rabdomyolys

Efter marknadsintroduktionen av ezetimib har det rapporterats fall av myopati och rabdomyolys. De

flesta patienter som utvecklat rabdomyolys tog en statin tillsammans med ezetimib. Rabdomyolys har

dock rapporterats i mycket sällsynta fall dels under monoterapi med ezetimib och dels då ezetimib

administrerats tillsammans med andra läkemedel som är kända för att öka risken för rabdomyolys.

Ezetimib/Simvastatin Krka innehåller simvastatin. Simvastatin kan, liksom andra HMG-CoA-

reduktashämmare, ibland orsaka myopati som kännetecknas av muskelvärk, ömhet eller svaghet

förenad med kreatinkinasvärden (CK) över 10 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN).

Myopati utvecklas ibland till rabdomyolys med eller utan akut njursvikt sekundärt till myoglobulinuri,

och mycket sällsynt har dödsfall inträffat. Risken för myopati ökar med höga nivåer av HMG-CoA-

reduktashämmande aktivitet i plasma.

Som för andra HMG-CoA-reduktashämmare är risken för myopati/rabdomyolys dosrelaterad för

simvastatin. I en databas med resultat från kliniska studier där 41 413 patienter som behandlats med

simvastatin ingick, hade 24 747 (cirka 60 %) inkluderats i studier med en uppföljning i median i 4 år

eller längre, var incidensen för myopati cirka 0,03 %, 0,08 % respektive 0,61 % med doserna 20 mg,

40 mg och 80 mg/dag. I dessa studier följdes patienterna noga och vissa interagerande läkemedel

exkluderades.

I en klinisk studie där patienter med tidigare hjärtinfarkt behandlades med simvastatin 80 mg/dag

(uppföljning i genomsnitt 6,7 år) var incidensen av myopati cirka 1,0 % jämfört med 0,02 % hos

patienter med 20 mg/dag. Ungefär hälften av dessa myopatifall inträffade under det första

behandlingsåret. Incidensen av myopati under varje påföljande års behandling var cirka 0,1 %. (Se

avsnitt 4.8 och 5.1.)

Risken för myopati är högre hos patienter som behandlas med ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg

jämfört med andra statinbaserade behandlingar med likvärdig LDL-C-sänkande effekt.

Ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg bör därför endast användas hos patienter med svår

hyperkolesterolemi, med hög risk för kardiovaskulära komplikationer och som inte uppnått sina

behandlingsmål vid lägre doser och där fördelarna förväntas överväga de potentiella riskerna. För

patienter som tar ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg och som dessutom behöver behandling med ett

interagerande läkemedel bör en lägre dos av ezetimib/simvastatin eller en alternativ statinbaserad

behandling med mindre risk för läkemedelsinteraktion användas (se nedan,

Åtgärder för att minska

risken för myopati orsakad av läkemedelsinteraktioner

och avsnitt 4.2, 4.3 och 4.5).

I IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT),

randomiserades 18 144 patienter med kranskärlssjukdom och med AKS i sjukdomshistorien till

antingen ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg dagligen (n=9 067) eller simvastatin 40 mg dagligen

(n=9 077). Under en uppföljningsperiod i median på 6,0 år, var incidensen av myopati 0,2 % för

ezetimib/simvastatin och 0,1 % för simvastatin, där myopati definierades som oförklarlig

muskelsvaghet eller -smärta med ett serum CK ≥10 x ULN eller två på varandra följande

observationer av CK ≥5 och <10 x ULN. Incidensen av rabdomyolys var 0,1 % för

ezetimib/simvastatin och 0,2 % för simvastatin, där rabdomyolys definierades som oförklarlig

muskelsvaghet eller -smärta med ett serum CK ≥10 x ULN med tecken på njurskada, ≥5 gånger ULN

och <10 gånger ULN vid två på varandra följande tillfällen med tecken på njurskada eller

CK ≥10 000 IU/l utan några tecken på njurskada. (Se avsnitt 4.8.)

I en klinisk studie där över 9 000 patienter med kronisk njursjukdom randomiserades till antingen

ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg dagligen (n=4 650) eller placebo (n=4 620) (uppföljningsperiod i

median 4,9 år) var incidensen av myopati 0,2 % för ezetimib/simvastatin och 0,1 % för placebo. (Se

avsnitt 4.8.)

I en klinisk studie där patienter med hög risk för kardiovaskulär sjukdom behandlades med simvastatin

40 mg/dag (uppföljningsperiod i median 3,9 år) var incidensen av myopati cirka 0,05 % hos patienter

med icke-kinesiskt ursprung (n = 7 367) jämfört med 0,24 % hos patienter med kinesiskt ursprung

(n = 5 468). Då den enda asiatiska populationen som utvärderades i denna kliniska studie var av

kinesiskt ursprung, bör försiktighet iakttas vid förskrivning av ezetimib/simvastatin till patienter av

asiatiskt ursprung och lägsta möjliga dos användas.

Nedsatt funktion av transportproteiner

Nedsatt funktion av leverns OATP-transportproteiner kan öka den systemiska exponeringen för

simvastatinsyra och ökar risken för myopati och rabdomyolys. Nedsatt funktion kan uppstå till följd av

hämning genom interagerande läkemedel (t ex ciklosporin) eller hos patienter som är bärare av

SLCO1B1 c.521T>C genotypen.

Patienter som bär genen SLCO1B1 allel (c.521T>C) som kodar för ett mindre aktivt OATP1B1-

protein har en ökad systemisk exponering för simvastatinsyra och en ökad risk för myopati. Risken för

hög dos simvastatin (80 mg) relaterad myopati är cirka 1 % i allmänhet, utan genetisk testning. Baserat

på resultaten av SEARCH-studien är risken för myopati inom ett år 15 % hos homozygota C-allel-

bärare (även kallade CC) som behandlades med 80 mg, medan risken hos heterozygota C-allel-bärare

(CT) är 1,5 %. Motsvarande risk är 0,3 % hos patienter med den vanligaste genotypen (TT) (se

avsnitt 5.2). Om möjligt bör genotypning för förekomst av C-allelen betraktas som en del av nytta-

riskbedömningen innan förskrivning av 80 mg simvastatin för enskilda patienter och höga doser

undvikas hos de som bär CC genotypen. Frånvaron av denna gen vid genotypning utesluter dock inte

att myopati fortfarande kan förekomma.

Mätning av kreatinkinas

Kreatinkinas (CK) bör inte mätas efter ansträngande träning eller när andra möjliga orsaker till CK

stegring förekommer, eftersom detta kan försvåra bedömningen av resultatet. Om utgångsvärdet för

CK är markant förhöjt (>5 x ULN), bör en ny mätning göras inom 5 till 7 dagar för att bekräfta

resultatet.

Före behandling

Alla patienter som påbörjar behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka, eller vars dos av

Ezetimib/Simvastatin Krka ökas, bör upplysas om risken för myopati och uppmanas att snarast

rapportera oförklarlig muskelvärk, ömhet eller svaghet.

Försiktighet bör iakttas hos patienter med predisponerande faktorer för rabdomyolys. För att fastställa

ett referensvärde av CK vid utgångsläget bör mätning innan behandlingsstart ske i följande fall:

Äldre (ålder ≥65 år)

Hos kvinnor

Nedsatt njurfunktion

Okontrollerad hypotyreoidism

Ärftlig muskelsjukdom hos patienten eller i familjen

Tidigare muskeltoxicitet i samband med statin eller fibratbehandling

Alkoholmissbruk.

I dessa fall ska en bedömning av nyttan med behandling ställas mot eventuell risk och klinisk

uppföljning rekommenderas. Om en patient tidigare upplevt muskelstörningar vid behandling med en

fibrat eller statin bör behandling med någon statininnehållande produkt (som Ezetimib/Simvastatin

Krka) endast påbörjas med försiktighet. Om utgångsvärdet för CK är markant förhöjt (>5 x ULN) bör

behandling inte påbörjas.

Under behandling

Om muskelvärk, svaghet eller kramper uppträder då en patient behandlas med Ezetimib/Simvastatin

Krka, bör CK värdet mätas. Om detta värde, i frånvaro av ansträngande träning, visar sig vara kraftigt

förhöjt (>5 x ULN) bör behandlingen avbrytas. Om muskelsymtomen är svåra och orsakar dagliga

besvär, trots att CK-värdet är

5 x ULN, kan avbrytande av behandlingen övervägas. Om myopati

misstänks av andra anledningar, bör behandlingen avbrytas.

Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har

rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och

förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling (se avsnitt 4.8).

Om symtomen avtar och CK-värdet återgår till det normala kan återinsättning av Ezetimib/Simvastatin

Krka eller insättning av en annan statininnehållande produkt övervägas vid lägsta dos och under

noggrann övervakning.

En högre frekvens av myopati har observerats hos patienter som titreras till dosen om 80 mg

simvastatin (se avsnitt 5.1). Regelbundna CK mätningar rekommenderas då de kan vara användbara i

identifieringen av subkliniska fall av myopati. Det finns dock inga garantier för att sådan övervakning

förhindrar myopati.

Behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka bör avbrytas tillfälligt några dagar innan omfattande

kirurgiskt ingrepp och när något större medicinskt eller kirurgiskt tillstånd uppträder.

Åtgärder för att minska risken för myopati orsakad av läkemedelsinteraktioner (se även avsnitt 4.5)

Risken för myopati och rabdomyolys ökar signifikant vid samtidig användning av

Ezetimib/Simvastatin Krka och potenta CYP3A4-hämmare (som itrakonazol, ketokonazol,

posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteashämmare (t ex

nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, läkemedel innehållande kobicistat) samt ciklosporin,

danazol och gemfibrozil. Användning av dessa läkemedel är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

På grund av simvastatinkomponenten i Ezetimib/Simvastatin Krka ökar risken för myopati och

rabdomyolys även vid samtidig användning av andra fibrater, niacin i lipidsänkande doser (

1 g/dag)

eller vid samtidig användning av amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med vissa doser av

Ezetimib/Simvastatin Krka (se avsnitt 4.2 och 4.5). Risken för myopati inklusive rabdomyolys kan öka

vid samtidigt intag av fusidinsyra och Ezetimib/Simvastatin Krka. Hos patienter med HoFH, kan

denna risk öka vid samtidig användning med lomitapid och Ezetimib/Simvastatin Krka (se

avsnitt 4.5).

Följaktligen, vad gäller CYP3A4-hämmare, är samtidig användning av Ezetimib/Simvastatin Krka

med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV-proteashämmare (t ex nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, nefazodon och läkemedel

innehållande kobicistat kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.5). Om behandling med potenta

CYP3A4-hämmare (läkemedel som ökar AUC cirka 5-faldigt eller mer) inte kan undvikas, måste ett

tillfälligt uppehåll i behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka göras (och användning av en

alternativ statin övervägas) under behandlingsperioden. Dessutom bör försiktighet iakttas vid samtidig

behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka och vissa andra mindre potenta CYP3A4-hämmare:

flukonazol, verapamil, diltiazem (se avsnitt 4.2 och 4.5). Samtidigt intag av grapefruktjuice och

Ezetimib/Simvastatin Krka bör undvikas.

Ezetimib/Simvastatin Krka ska inte ges tillsammans med systemiska formuleringar av fusidinsyra eller

inom 7 dagar efter avslutad fusidinsyrabehandling. Hos patienter där behandling med systemisk

fusidinsyra anses nödvändig, bör statinbehandling avbrytas under hela behandlingsperioden med

fusidinsyra. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (även några dödsfall) hos patienter som

behandlats med denna kombination (se avsnitt 4.5). Patienten bör rådas att omgående söka medicinsk

rådgivning om de upplever några symtom som muskelsvaghet, smärta eller ömhet.

Statinbehandling kan återupptas sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.

I exceptionella fall, när förlängd behandling av systemisk fusidinsyra är nödvändig, såsom vid

behandling av svåra infektioner, bör behovet av samtidig administrering av Ezetimib/Simvastatin Krka

och fusidinsyra övervägas från fall till fall under noggrann medicinsk övervakning.

Kombinationsbehandling med Ezetimib/Simvastatin Krka i högre doser än 10 mg/20 mg dagligen

tillsammans med lipidsänkande doser (

1 g/dag) av niacin bör undvikas om inte de kliniska fördelarna

bedöms överväga den ökade risken för myopati (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Sällsynta fall av myopati/rabdomyolys har associerats med samtidig behandling med

HMG-CoA-reduktashämmare och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra), vilka

båda kan orsaka myopati då de ges ensamt.

I en klinisk studie (uppföljningsperiod i median 3,9 år) på patienter med hög risk för kardiovaskulär

sjukdom och med välkontrollerade LDL-C-nivåer med simvastatin 40 mg/dag, med eller utan ezetimib

10 mg, såg man inga ytterligare fördelar med avseende på kardiovaskulära händelser med tillägg av

lipidsänkande doser (≥1 g/dag) av niacin (nikotinsyra). Därför bör läkare som överväger en

kombinationsbehandling med simvastatin och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin

(nikotinsyra) eller läkemedel innehållande niacin noga väga de potentiella fördelarna mot riskerna och

bör följa patienterna noggrant med avseende på tecken och symtom på muskelsmärta, -ömhet, eller -

svaghet. Detta gäller särskilt under de första behandlingsmånaderna och vid upptitrering av någon av

läkemedelsdoserna.

I denna studie var dessutom incidensen av myopati cirka 0,24 % hos patienter med kinesiskt ursprung

som behandlas med simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg jämfört med 1,24 %

hos patienter med kinesiskt ursprung som behandlas med simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin

10 mg/40 mg som gavs tillsammans med nikotinsyra/laropiprant 2000 mg/40 mg med modifierad

frisättning. Då den enda asiatiska populationen som utvärderades i denna kliniska studie var av

kinesiskt ursprung, och då incidensen av myopati är högre hos patienter med kinesiskt ursprung än hos

patienter med icke-kinesiskt ursprung, rekommenderas inte samtidig behandling med

Ezetimib/Simvastatin Krka och lipidsänkande doser (

1 g/dag) av niacin (nikotinsyra) hos patienter av

asiatiskt ursprung.

Acipimox är strukturellt besläktat med niacin. Även om acipimox inte har studerats, kan risken för

muskelrelaterade toxiska effekter vara liknande de för niacin.

Kombinationsbehandling med Ezetimib/Simvastatin Krka i högre doser än 10 mg/20 mg dagligen

tillsammans med amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem bör undvikas. Hos patienter med

HoFH, ska kombinationsbehandling med Ezetimib/Simvastatin Krka i högre doser än 10 mg/40 mg

dagligen tillsammans med lomitapid undvikas. (Se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.5.)

Patienter som tillsammans med Ezetimib/Simvastatin Krka, speciellt högre doser av

Ezetimib/Simvastatin Krka, tar andra läkemedel med måttlig hämmande effekt på CYP3A4 vid

terapeutiska doser, kan ha ökad risk för myopati. När Ezetimib/Simvastatin Krka ges tillsammans med

en måttlig CYP3A4-hämmare (läkemedel som ökar AUC cirka 2-5-faldigt), kan en dosjustering vara

nödvändig. För vissa måttliga CYP3A4-hämmare såsom diltiazem, rekommenderas

Ezetimib/Simvastatin Krka 10 mg/20 mg som högsta dos (se avsnitt 4.2).

Simvastatin är ett substrat för effluxtransportören BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

Samtidig

administrering av läkemedel som hämmar BCRP (t ex elbasvir och grazoprevir) kan leda till ökade

plasmakoncentrationer av simvastatin och en ökad risk för myopati. Därför ska dosjustering av

simvastatin övervägas beroende på den förskrivna dosen. Samtidig administrering av elbasvir och

grazoprevir med simvastatin har inte studerats. Däremot bör dosen av Ezetimib/Simvastatin Krka inte

överstiga 10 mg/20 mg per dag hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som innehåller

elbasvir eller grazoprevir (se avsnitt 4.5).

Säkerhet och effekt för Ezetimib/Simvastatin Krka som givits tillsammans med fibrater har inte

studerats. Det föreligger en ökad risk för myopati då simvastatin och fibrater (framför allt gemfibrozil)

ges samtidigt. Samtidig behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka och gemfibrozil är därför

kontraindicerad (se avsnitt 4.3) och samtidig behandling med andra fibrater rekommenderas inte (se

avsnitt 4.5).

Leverenzymer

I kontrollerade studier där patienter erhållit ezetimib tillsammans med simvastatin, har upprepade

transaminasstegringar (

3 x ULN) observerats (se avsnitt 4.8).

I IMPROVE-IT randomiserades 18 144 patienter med kranskärlssjukdom och med AKS i

sjukdomshistorien till antingen ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg dagligen (n=9 067) eller

simvastatin 40 mg dagligen (n=9 077). Under en uppföljningsperiod i median på 6,0 år, var incidensen

av upprepade transaminasstegringar (≥3 x ULN) 2,5 % för ezetimib/simvastatin respektive 2,3 % för

simvastatin. (Se avsnitt 4.8.)

I en kontrollerad klinisk studie där över 9 000 patienter med kronisk njursjukdom randomiserades till

antingen ezetimib/simvastatin10 mg/20 mg dagligen (n=4 650) eller placebo (n=4 620)

(uppföljningsperiod i median 4,9 år) var incidensen av upprepade transaminasstegringar (>3 x ULN)

0,7 % för ezetimib/simvastatin och 0,6 % för placebo (se avsnitt 4.8).

Leverfunktionsprov rekommenderas innan behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka påbörjas och

därefter vid kliniskt behov. Patienter som titreras upp till dosen 10 mg/80 mg bör göra ytterligare ett

test före titreringen, 3 månader efter titreringen till 10 mg/80 mg dosen samt därefter med jämna

mellanrum (t ex halvårsvis) under första behandlingsåret. Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter

som utvecklar förhöjda transaminasnivåer och hos dessa patienter ska mätningar upprepas omgående

och sedan utföras mer frekvent. Om transaminasnivåerna verkar öka ytterligare, särskilt om de ökar till

3 x ULN och kvarstår, bör behandlingen avbrytas. Notera att ALAT kan härstamma från muskel.

Stigande ALAT tillsammans med CK kan därför tyda på myopati (se ovan

Myopati/rabdomyolys

Efter godkännandet av läkemedlet har ett fåtal rapporter om fatal och icke-fatal leversvikt hos

patienter behandlade med statiner inklusive simvastatin, rapporterats. Om allvarlig leverskada med

kliniska symtom och/eller hyperbilirubinemi eller gulsot inträffar under behandling med

Ezetimib/Simvastatin Krka, avbryt omedelbart behandling. Om en alternativ etiologi inte hittas,

återuppta inte behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka.

Ezetimib/Simvastatin Krka bör användas med försiktighet till patienter med högt alkoholintag.

Nedsatt leverfunktion

Då effekterna av ökad exponering av ezetimib hos patienter med måttlig eller kraftigt nedsatt

leverfunktion inte är kända, rekommenderas inte Ezetimib/Simvastatin Krka till dessa patienter (se

avsnitt 5.2).

Diabetes mellitus

Vissa uppgifter tyder på att statiner som klass höjer blodglukos. Detta kan hos vissa patienter, med hög

risk att drabbas av diabetes, orsaka hyperglykemi som kräver diabetesbehandling. Denna risk uppvägs

emellertid av statiners minskning av vaskulär risk, och är därför inte ett skäl för att avbryta

statinbehandlingen. Patienter i riskzonen (med fasteglukos 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m

, förhöjda

triglycerider, hypertension) ska övervakas kliniskt och biokemiskt enligt gällande föreskrifter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av ezetimib givet tillsammans med simvastatin hos patienter i åldern 10 till 17 år

med heterozygot familjär hyperkolesterolemi har utvärderats i en kontrollerad klinisk studie på unga

pojkar (Tannerstadium II och därefter) och på flickor minst ett år efter menarke.

I denna begränsade kontrollerade studie sågs i allmänhet inga mätbara effekter på tillväxt och sexuell

mognad hos unga pojkar eller flickor, eller någon effekt på menstruationscykelns längd hos flickor.

Effekten av ezetimib på tillväxt och sexuell mognad under en behandlingstid >33 veckor har dock inte

studerats (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Säkerhet och effekt av ezetimib givet tillsammans med simvastatin i doser över 40 mg dagligen har

inte studerats hos barn och ungdomar i åldern 10 till 17 år.

Ezetimib har inte studerats hos patienter yngre än 10 år eller hos pre-menarkeala flickor. (Se

avsnitt 4.2 och 4.8.)

Långtidseffekten av behandling med ezetimib hos patienter under 17 år för att sänka morbiditet och

mortalitet i vuxen ålder har inte studerats.

Fibrater

Säkerheten och effekten för ezetimib givet tillsammans med fibrater har inte fastställts (se ovan och

avsnitt 4.3 och 4.5).

Antikoagulantia

Om Ezetimib/Simvastatin Krka ges under pågående behandling med warfarin, någon annan

antikoagulant i kumaringruppen eller fluindion bör INR (International Normalised Ratio) följas noga

(se avsnitt 4.5).

Interstitiell lungsjukdom

Fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, inkluderande simvastatin, särskilt

vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Sjukdomen kännetecknas av symtom som dyspné, torrhosta

och försämrat allmäntillstånd (trötthet, viktnedgång och feber). Behandling med Ezetimib/Simvastatin

Krka bör avbrytas om man misstänker att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom.

Ezetimib/Simvastatin Krka innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga

tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-

galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Interaktioner med lipidsänkande läkemedel som ensamma kan orsaka myopati

Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, ökar vid samtidig administrering av simvastatin med

fibrater. Dessutom föreligger en farmakokinetisk interaktion med simvastatin och gemfibrozil, vilken

resulterar i förhöjda nivåer av simvastatin i plasma (se nedan

Farmakokinetiska interaktioner

avsnitt 4.3 och 4.4). Sällsynta fall av myopati/rabdomyolys har associerats med samtidig behandling

med simvastatin och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (se avsnitt 4.4).

Fibrater kan öka kolesterolutsöndringen i gallan vilket kan leda till kolelitiasis. I en preklinisk studie

på hundar ökade ezetimib kolesterolhalten i gallblåsan (se avsnitt 5.3). Trots att betydelsen av dessa

prekliniska resultat är okänd för människa, rekommenderas inte kombinationsbehandling med

Ezetimib/Simvastatin Krka och fibrater (se avsnitt 4.4).

Farmakokinetiska interaktioner

Förskrivningsrekommendationer för interagerande läkemedel sammanfattas i tabellen nedan

(ytterligare information lämnas i texten, se även avsnitten 4.2, 4.3 och 4.4).

Läkemedelsinteraktioner som innebär ökad

risk för myopati/rabdomyolys

Interagerande läkemedel

Förskrivningsrekommendationer

Potenta CYP3A4 hämmare, t ex:

Itrakonazol

Ketokonazol

Posakonazol

Vorikonazol

Erytromycin

Klaritromycin

Telitromycin

HIV proteashämmare (t ex nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodon

Kobicistat

Ciklosporin

Danazol

Gemfibrozil

Kontraindicerat tillsammans med

Ezetimib/Simvastatin Krka

Andra fibrater

Fusidinsyra

Rekommenderas inte tillsammans med

Ezetimib/Simvastatin Krka

Niacin (nikotinsyra) (≥1 g/dag)

Rekommenderas inte tillsammans med

Ezetimib/Simvastatin Krka hos patienter av

asiatiskt ursprung.

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Niacin (

1 g/dygn)

Elbasvir

Grazoprevir

Överskrid inte 10 mg/20 mg Ezetimib/Simvastatin

Krka dagligen

Lomitapid

Hos patienter med HoFH, överskrid inte

10 mg/40 mg Ezetimib/Simvastatin Krka dagligen

Grapefruktjuice

Undvik grapefruktjuice under Ezetimib/Simvastatin

Krka-behandling

Effekter av andra läkemedel på ezetimib/simvastatin

Ezetimib/simvastatin

Niacin:

I en studie med 15 friska vuxna, resulterade samtidig behandling med ezetimib/simvastatin

(10 mg/20 mg dagligen under 7 dagar) i en liten ökning av

AUC-medelvärdet för niacin (22 %) och

nikotinsyra (19 %) givet i form av Niaspan depottabletter (1000 mg under 2 dagar och 2000 mg under

5 dagar, efter frukost med låg fetthalt). I samma studie resulterade samtidig behandling med Niaspan i

en lätt ökning av AUC-medelvärdet för ezetimib (9 %), totalezetimib (26 %), simvastatin (20 %) och

simvastatinsyra (35 %). (Se avsnitt 4.2 och 4.4.)

Läkemedelsinteraktionsstudier med högre doser av simvastatin har inte utförts.

Ezetimib

Antacida:

Samtidig administrering av antacida minskade absorptionshastigheten för ezetimib, men

påverkade inte biotillgängligheten av ezetimib. Den minskade absorptionshastigheten anses inte vara

kliniskt signifikant.

Kolestyramin:

Samtidig administrering av kolestyramin minskade AUC-medelvärdet för total ezetimib

(ezetimib + ezetimibglukuronid) med cirka 55 %. Den ytterligare sänkningen av LDL-C som beror på

tillägg av Ezetimib/Simvastatin Krka till kolestyramin kan reduceras beroende på denna interaktion (se

avsnitt 4.2).

Ciklosporin:

I en studie av åtta njurtransplanterade patienter med kreatininclearance >50 ml/min och

inställda på en fast dos ciklosporin resulterade en 10 mg engångsdos av ezetimib i en förhöjning av

AUC-medelvärdet för total ezetimib med 3,4 gånger (från 2,3 till 7,9 gånger) jämfört med en

kontrollgrupp bestående av friska personer (n=17) från en annan studie, som enbart fick ezetimib. I en

annan studie uppvisade en njurtransplanterad patient med kraftigt nedsatt njurfunktion som använde

ciklosporin och flera andra olika läkemedel en 12 gånger högre exponering för total ezetimib jämfört

med samtidiga kontroller som enbart fick ezetimib. I en cross-over studie med två behandlingsperioder

fick tolv friska försökspersoner ezetimib 20 mg dagligen i 8 dagar och en enkeldos om 100 mg

ciklosporin dag 7. Detta resulterade i en genomsnittlig ökning på 15 % för ciklosporins AUC

(spridningen var från 10 % minskning till 51 % ökning) jämfört med då enbart en 100 mg dos

ciklosporin gavs. Någon kontrollerad studie avseende effekt på ciklosporinexponering vid samtidig

administrering av ezetimib och ciklosporin hos njurtransplantationspatienter har inte utförts. Samtidig

behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka och ciklosporin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Fibrater:

Samtidig administrering av fenofibrat eller gemfibrozil ökade koncentrationen av total

ezetimib med cirka 1,5 respektive 1,7 gånger. Även om dessa ökningar inte anses kliniskt signifikanta

är samtidig behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka och gemfibrozil kontraindicerad och samtidig

behandling med andra fibrater rekommenderas inte (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Simvastatin

Simvastatin är ett cytokrom P450 3A4 substrat. Potenta hämmare av cytokrom P450 3A4 ökar risken

för myopati och rabdomyolys genom att öka koncentrationen av HMG-CoA-reduktashämmande

aktivitet i plasma under behandling med simvastatin. Sådana hämmare inkluderar itrakonazol,

ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-

proteashämmare (t ex nelfinavir) boceprevir, telaprevir, nefazodon och läkemedel innehållande

kobicistat. Samtidig administrering av itrakonazol resulterade i mer än en 10-faldig ökning av

exponering för simvastatinsyra (den aktiva β-hydroxisyra metaboliten). Telitromycin orsakade en 11-

faldig ökning av exponering för simvastatinsyra.

Kombination med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV-proteashämmare (t ex

nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, nefazodon och läkemedel

innehållande kobicistat är kontraindicerad liksom gemfibrozil, ciklosporin och danazol (se avsnitt 4.3).

Om behandling med potenta CYP3A4-hämmare (läkemedel som ökar AUC cirka 5-faldigt eller mer)

är oundvikligt, ska ett uppehåll i behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka göras (och användning

av en alternativ statin övervägas) under behandlingsperioden. Försiktighet bör iakttas vid kombination

av Ezetimib/Simvastatin Krka och vissa andra mindre potenta CYP3A4-hämmare: flukonazol,

verapamil eller diltiazem (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Flukonazol:

Sällsynta fall av rabdomyolys som associerats med samtidig administrering av

simvastatin och flukonazol har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Ciklosporin:

Risken för myopati/rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av ciklosporin och

Ezetimib/Simvastatin Krka. Samtidig behandling med ciklosporin är därför kontraindicerad (se

avsnitt 4.3 och 4.4). Ciklosporin har visats öka AUC för HMG-CoA-reduktashämmare,

verkningsmekanismen är dock inte helt klarlagd. Ökningen i AUC för simvastatinsyra, beror troligen

till viss del på hämning av CYP3A4 och/eller OATP1B1.

Danazol:

Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av danazol och

Ezetimib/Simvastatin Krka. Samtidig behandling med danazol är därför kontraindicerad (se avsnitt 4.3

och 4.4).

Gemfibrozil:

Gemfibrozil ger en 1,9-faldig ökning av AUC för simvastatin, möjligen genom en

hämning av glukuronideringen och/eller OATP1B1 (se avsnitt 4.3 och 4.4). Samtidig behandling med

gemfibrozil är kontraindicerad.

Fusidinsyra:

Risken för myopati inklusive rabdomyolys kan öka vid samtidigt intag av systemisk

fusidinsyra och statiner. Mekanismen för denna interaktion (om den är farmakodynamisk eller

farmakokinetisk eller både och) är fortfarande inte känd. Det har förekommit rapporter om

rabdomyolys (även några dödsfall) hos patienter som behandlats med denna kombination.

Om behandling med systemisk fusidinsyra anses nödvändig, bör behandling med simvastatin avbrytas

under hela behandlingsperioden med fusidinsyra. Se även avsnitt 4.4.

Amiodaron:

Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig användning av amiodaron med

simvastatin (se avsnitt 4.4). I en klinisk studie rapporterades myopati hos 6 % av patienterna som fick

simvastatin 80 mg och amiodaron. Dosen av Ezetimib/Simvastatin Krka bör därför inte överstiga

10 mg/20 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med amiodaron.

Kalciumflödeshämmare

Verapamil

: Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig användning av verapamil och

simvastatin 40 mg eller 80 mg (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie resulterade samtidigt intag

av simvastatin och verapamil i en 2,3-faldig ökning av exponering för simvastatinsyra, troligtvis, till

viss del, på grund av hämning av CYP3A4. Dosen av Ezetimib/Simvastatin Krka bör därför inte

överstiga 10 mg/20 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med verapamil.

Diltiazem:

Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig användning av diltiazem och

simvastatin 80 mg (se avsnitt 4.4). I en farmakokinetisk studie orsakade samtidigt intag av diltiazem

en 2,7-faldig ökning av exponering för simvastatinsyra, troligtvis på grund av hämning av CYP3A4.

Dosen av Ezetimib/Simvastatin Krka bör därför inte överskrida 10 mg/20 mg dagligen hos patienter

som samtidigt får behandling med diltiazem.

Amlodipin

: Patienter med samtidig behandling med amlodipin och simvastatin löper en ökad risk för

myopati. I en farmakokinetisk studie orsakade samtidigt intag av amlodipin en 1,6-faldig ökning av

exponeringen för simvastatinsyra. Dosen av Ezetimib/Simvastatin Krka bör därför inte överstiga

10 mg/20 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med amlodipin.

Lomitapid:

Risken för myopati och rabdomyolys kan öka vid samtidig behandling med lomitapid och

simvastatin (se avsnitt 4.3 och 4.4). Hos patienter med HoFH ska därför dosen av

Ezetimib/Simvastatin Krka inte överstiga 10 mg/40 mg dagligen hos patienter som samtidigt

behandlas med lomitapid.

Måttliga CYP3A4-hämmare

: Patienter som tillsammans med Ezetimib/Simvastatin Krka, speciellt

högre doser av Ezetimib/Simvastatin Krka, tar andra läkemedel med måttlig hämmande effekt på

CYP3A4, kan ha ökad risk för myopati (se avsnitt 4.4).

Svaga CYP3A4-hämmare:

Tikagrelor:

Samtidig administrering av tikagrelor och simvastatin ökade C

för simvastatin med

81 % och AUC med 56 % och ökade C

för simvastatinsyra med 64 % och AUC med 52 %, med

ökningar för vissa individer med en faktor 2 till 3. Samtidig administrering av tikagrelor och

simvastatindoser överstigande 40 mg dagligen skulle kunna ge simvastatinbiverkningar och måste

vägas mot den potentiella nyttan. Simvastatin hade ingen effekt på plasmanivåerna av tikagrelor.

Tikagrelor kan eventuellt ha liknande effekt på lovastatin. Användning av tikagrelor i kombination

med doser av simvastatin eller lovastatin över 40 mg rekommenderas ej.

Hämmare av transportproteinet OATP1B1

: Simvastatinsyra är ett substrat för transportproteinet

OATP1B1. Samtidig användning av läkemedel som hämmar transportproteinet OATP1B1 kan leda till

ökade plasmakoncentrationer av simvastatinsyra och en ökad risk för myopati (se avsnitt 4.3 och 4.4).

BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)-hämmare:

Samtidig administrering av läkemedel som

hämmar BCRP, inklusive läkemedel som innehåller elbasvir eller grazoprevir, kan leda till ökade

koncentrationer av simvastatin i plasma och en ökad risk för myopati (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Grapefruktjuice:

Grapefruktjuice hämmar cytokrom P450 3A4. Samtidigt intag av stora mängder

grapefruktjuice (mer än 1 liter dagligen) och simvastatin resulterade i en 7-faldig ökning av

exponering för simvastatinsyra. Även intag av 240 ml grapefruktjuice på morgonen och simvastatin på

kvällen resulterade i en 1,9-faldig ökning. Intag av grapefruktjuice under behandling med

Ezetimib/Simvastatin Krka bör därför undvikas.

Kolkicin:

Det finns rapporter om myopati och rabdomyolys vid samtidig administrering av kolkicin

och simvastatin till patienter med nedsatt njurfunktion. Noggrann klinisk övervakning rekommenderas

för patienter som tar denna kombination.

Rifampicin:

Eftersom rifampicin är en potent CYP3A4-inducerare kan patienter som står på

långtidsbehandling med rifampicin (t ex vid tuberkulosbehandling) uppleva minskad effekt av

simvastatin. I en farmakokinetisk studie på friska försökspersoner minskade AUC för simvastatinsyra

med 93 % då rifampicin gavs samtidigt.

Niacin

: Fall av myopati/rabdomyolys har observerats med simvastatin vid samtidig administrering av

lipidsänkande doser (

1 g/dag) av niacin (se avsnitt 4.4).

Effekter av ezetimib/simvastatin på farmakokinetiken för andra läkemedel

Ezetimib:

Prekliniska studier har visat att ezetimib inte inducerar de läkemedelsmetaboliserande cytokrom P450-

enzymerna. Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs mellan ezetimib och

läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 och 3A4 eller N-

acetyltransferas.

Antikoagulantia:

Samtidig administrering av ezetimib (10 mg en gång per dag) hade ingen signifikant

påverkan på biotillgängligheten för warfarin och protrombintiden i en studie på tolv friska män. Det

finns dock rapporter, efter marknadsintroduktionen, om ökat INR (International Normalised Ratio) hos

patienter som fått ezetimib tillsammans med warfarin eller fluindion. Om Ezetimib/Simvastatin Krka

ges under pågående behandling med warfarin, något annat antikoagulantium i kumaringruppen eller

fluindion ska INR följas noga (se avsnitt 4.4).

Simvastatin:

Simvastatin har ingen hämmande effekt på cytokrom P450 3A4. Simvastatin förväntas därför inte

påverka plasmanivåer av andra substanser som metaboliseras via P450 3A4.

Orala antikoagulantia:

I två kliniska studier, den ena på friska frivilliga och den andra på

hyperkolesterolemiska patienter, gav simvastatin 20-40 mg/dag en lätt förstärkt effekt av

kumarinantikoagulantia: protrombintiden, redovisad som INR (International Normalized Ratio), ökade

från ett utgångsvärde på 1,7 till 1,8 hos de friska frivilliga och från 2,6 till 3,4 i patientstudien. Mycket

sällsynta fall av förhöjt INR har rapporterats. Hos patienter som får kumarinantikoagulantia ska

protrombintiden bestämmas innan behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka påbörjas och tillräckligt

ofta under behandlingens första tid så att man försäkrar sig om att protrombintiden inte ändras

signifikant. När en stabil protrombintid har fastställts, kan protrombintiderna kontrolleras vid de

intervall som vanligen rekommenderas till patienter som får kumarinantikoagulantia. Om dosen av

Ezetimib/Simvastatin Krka ändras eller behandlingen avbryts, bör samma förfarande upprepas.

Behandling med simvastatin har inte förknippats med blödning eller med förändring av

protrombintiden hos patienter som inte tar antikoagulantia.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Arteroskleros är en kronisk process och vanligtvis bör avbruten behandling med lipidsänkande

läkemedel under graviditeten ha liten betydelse för långtidsrisken i samband med primär

hyperkolesterolemi.

Ezetimib/simvastatin

Ezetimib/Simvastatin Krka är kontraindicerat under graviditet. Det finns inga kliniska data tillgängliga

gällande användning av ezetimib/simvastatin under graviditet. Reproduktionstoxicitet har setts i

djurstudier med kombinationsbehandling (se avsnitt 5.3).

Simvastatin

Säkerheten av simvastatin hos gravida kvinnor har inte fastställts. Kontrollerade kliniska prövningar

med simvastatin har inte utförts på gravida kvinnor. Sällsynta rapporter om medfödda abnormaliteter

efter intrauterin exponering för HMG-CoA-reduktashämmare har erhållits. I en analys av ungefär

200 prospektivt följda graviditeter där exponering för simvastatin eller annan nära besläktad HMG-

CoA-reduktashämmare skett under första trimestern, var dock incidensen av medfödda missbildningar

jämförbar med den som ses hos normalpopulationen. Mot denna bakgrundsincidens var detta antal

graviditeter statistiskt tillräckligt för att utesluta en 2,5-faldig eller större ökning av medfödda

missbildningar.

Trots att det inte finns bevis för att incidensen medfödda missbildningar hos barn till patienter som tar

simvastatin eller annan nära besläktad HMG-CoA-reduktashämmare skiljer sig från incidensen hos

normalpopulationen, kan behandling med simvastatin hos mödrar minska fostrets nivåer av mevalonat,

som är en prekursor till kolesterolbiosyntesen. Av dessa anledningar ska Ezetimib/Simvastatin Krka

inte användas av kvinnor som är gravida, försöker att bli gravida eller misstänker att de är gravida.

Behandling med Ezetimib/Simvastatin Krka ska avbrytas under graviditeten eller tills graviditet

kunnat uteslutas. (Se avsnitt 4.3).

Ezetimib

Det finns inga kliniska data tillgängliga gällande användning av ezetimib under graviditet.

Amning

Ezetimib/Simvastatin Krka är kontraindicerat under amning. Studier på råttor har visat att ezetimib

utsöndras i bröstmjölk. Det är okänt om de aktiva komponenterna i ezetimib/simvastatin utsöndras i

bröstmjölk hos människa (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Ezetimib

Inga kliniska data finns tillgängliga avseende effekterna av ezetimib på human fertilitet. Ezetimib hade

ingen effekt på fertiliteten hos han- eller honråtta (se avsnitt 5.3).

Simvastatin

Inga kliniska data finns tillgängliga avseende effekterna av simvastatin på human fertilitet.

Simvastatin hade ingen effekt på fertiliteten hos han- eller honråtta (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts avseende effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

När fordon framförs eller maskiner används bör det dock tas i beaktande att yrsel har rapporterats.

4.8

Biverkningar

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I kliniska studier har ezetimib/simvastatin (eller samtidig behandling med ezetimib och simvastatin

motsvarande ezetimib/simvastatin) utvärderats avseende säkerhet hos cirka 12 000 patienter. Följande

biverkningar observerades hos patienter som behandlades med ezetimib/simvastatin (N=2 404) och

med en högre incidens än placebo (N=1 340).

Tabell över biverkningar

Biverkningar med ezetimib/simvastatin med en högre incidens än placebo

Organklass

Biverkning

Frekvens

förhöjda värden av ALAT och/eller

ASAT, förhöjt CK

Vanliga

Undersökningar

ökning av bilirubin, ökning av urinsyra i

blodet, förhöjda värden av

γ-glutamyltransferas, ökat internationellt

normaliserat ratio (INR), protein i

urinen, viktminskning

Mindre vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

yrsel, huvudvärk

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

buksmärta, bukbesvär, övre buksmärta,

dyspepsi, flatulens, illamående,

kräkningar

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

pruritus, utslag

Mindre vanliga

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

artralgi, muskelkramper, muskelsvaghet,

muskuloskeletala besvär, nacksmärta,

smärta i extremiteter

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom

vid administreringsstället

asteni, trötthet, sjukdomskänsla, perifert

ödem

Mindre vanliga

Psykiska störningar

sömnstörningar

Mindre vanliga

Följande biverkningar observerades hos patienter som behandlades med ezetimib/simvastatin

(N=9 595) och med en högre incidens än statiner i monoterapi (N=8 883).

Biverkningar med ezetimib/simvastatin med en högre incidens än statiner

Organklass

Biverkning

Frekvens

Undersökningar

förhöjda värden av ALAT och/eller

ASAT

Vanliga

ökning av bilirubin, förhöjt CK, förhöjda

värden av γ-glutamyltransferas

Mindre vanliga

Centrala och perifera nervsystemet

huvudvärk, parestesi

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

uppsvälld buk, diarré, muntorrhet,

dyspepsi, flatulens, gastroesofageal

refluxsjukdom, kräkningar

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

klåda

utslag, urtikaria

Mindre vanliga

myalgi

Vanliga

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

artralgi, ryggvärk, muskelkramper,

muskelsvaghet, muskuloskeletal smärta,

smärta i extremiteter

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom

vid administreringsstället

asteni, bröstsmärtor, trötthet, perifert

ödem

Mindre vanliga

Psykiska störningar

insomnia

Mindre vanliga

Pediatrisk population

I en studie på ungdomar (i åldern 10 till 17 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (n=248)

observerades förhöjda värden av ALAT och/eller ASAT (≥3 x ULN i konsekutiva tester) hos 3 %

(4 patienter) i gruppen med ezetimib givet tillsammans med simvastatin jämfört med 2 % (2 patienter)

i gruppen med simvastatin i monoterapi. För förhöjda värden av CPK (≥ 10 x ULN) var motsvarande

siffror 2 % (2 patienter) respektive 0 %. Inga fall av myopati rapporterades.

Denna studie var inte anpassad för jämförelse av sällsynta biverkningar.

Patienter med kranskärlssjukdom och med AKS i sjukdomshistorien

I IMPROVE-IT-studien (se avsnitt 5.1), som omfattade 18 144 patienter som behandlades med

antingen ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg (n=9 067; varav 6 % var upptitrerade till

ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9 077; varav 27 % var upptitrerade till

simvastatin 80 mg), var säkerhetsprofilen likartad under en uppföljningsperiod i median på 6,0 år.

Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 10,6 % hos patienter som

behandlades med ezetimib/simvastatin och 10,1 % hos patienter som behandlades med simvastatin.

Incidensen av myopati var 0,2 % för ezetimib/simvastatin och 0,1 % för simvastatin, där myopati

definierades som oförklarlig muskelsvaghet eller -smärta med ett serum CK ≥10 gånger ULN eller två

på varandra följande observationer av CK ≥5 och <10 x ULN. Incidensen av rabdomyolys var 0,1 %

för ezetimib/simvastatin och 0,2 % för simvastatin, där rabdomyolys definierades som oförklarlig

muskelsvaghet eller -smärta med ett serum CK ≥10 x ULN med tecken på njurskada, ≥5 gånger ULN

och <10 x ULN vid två på varandra följande tillfällen med tecken på njurskada eller CK ≥10 000 IU/l

utan några tecken på njurskada. Förekomsten av upprepade transaminasstegringar (≥3 x ULN) var 2,5

% för ezetimib/simvastatin respektive 2,3 % för simvastatin. (Se avsnitt 4.4.) Biverkningar relaterade

till gallblåsan rapporterades hos 3,1 % jämfört med 3,5 % hos patienterna som fått

ezetimib/simvastatin respektive simvastatin. Förekomsten av sjukhusinläggning på grund av

kolecystektomi var 1,5 % i båda behandlingsgrupperna. Cancer (definieras som alla nya maligniteter)

diagnostiserades under studien hos 9,4 % respektive 9,5 %.

Patienter med kronisk njursjukdom

I Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (se avsnitt 5.1) med över 9 000 patienter som

behandlades med ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg dagligen (n=4 650) eller placebo (n=4 620) var

säkerhetsprofilerna jämförbara under en uppföljningsperiod i median på 4,9 år. I den här studien

registrerades endast allvarliga biverkningar samt avbrytande av studien på grund av biverkningar.

Frekvensen avseende avbrytande av studien var jämförbar (10,4 % hos patienter behandlade med

ezetimib/simvastatin, 9,8 % hos patienter som fick placebo). Incidensen av myopati/rabdomyolys var

0,2 % hos patienter behandlade med ezetimib/simvastatin och 0,1 % hos patienter som fick placebo.

Upprepade transaminasstegringar (>3 x ULN) förekom hos 0,7 % av patienterna behandlade med

ezetimib/simvastatin jämfört med 0,6 % av patienterna som fick placebo. (Se avsnitt 4.4.) I den här

studien var det ingen statistisk signifikant ökning av incidensen för pre-specificerade biverkningar,

inklusive cancer (9,4 % för ezetimib/simvastatin, 9,5 % för placebo), hepatit, kolecystektomi,

gallstenskomplikationer eller pankreatit.

Laboratorievärden

I studier med kombinationsbehandling var förekomsten av kliniskt relevanta förhöjningar av

serumtransaminaser (ALAT och/eller ASAT ≥3 x ULN upprepade gånger) 1,7 % för patienter som

behandlades med ezetimib/simvastatin. Dessa förhöjningar var i allmänhet asymtomatiska och utan

tecken på kolestas. De återgick till utgångsvärdet efter avbruten eller fortsatt behandling (se

avsnitt 4.4).

Kliniskt betydelsefulla förhöjningar av CK (

10 x ULN) sågs hos 0,2 % av patienterna som

behandlades med ezetimib/simvastatin.

Erfarenheter efter godkännandet för försäljning

Följande ytterligare biverkningar har rapporterats vid användning av ezetimib/simvastatin eller vid

användning av någon av komponenterna enskilt efter godkännandet för försäljning, eller under

kliniska prövningsstudier.

Blodet och lymfsystemet:

trombocytopeni, anemi

Immunsystemet:

överkänslighet, anafylaxi (mycket sällsynt)

Centrala och perifera nervsystemet:

perifer neuropati, minnesförlust

Ögon:

Sällsynta:

dimsyn, nedsatt syn

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

hosta, dyspné, interstitiell lungsjukdom (se avsnitt 4.4)

Magtarmkanalen:

förstoppning, pankreatit, gastrit

Hud och subkutan vävnad:

håravfall, erythema multiforme, hudutslag, urticaria, angioödem

Mycket sällsynta:

läkemedelsrelaterade likenoida utslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

muskelkramper, myopati*(inkluderande myosit),

rabdomyolys med eller utan akut njursvikt (se avsnitt 4.4), tendinopati, ibland försvårad med ruptur,

immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) (ingen känd frekvens)**

Mycket sällsynta:

muskelbristning

* I en klinisk studie inträffade myopati oftare hos patienter som behandlades med simvastatin 80 mg

dagligen jämfört med patienter som behandlades med 20 mg dagligen (1,0 % jämfört med 0,02 %)

(se avsnitt 4.4 och 4.5).

** Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM), en autoimmun myopati, under eller efter

behandling med vissa statiner har rapporterats i mycket sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM

av: kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt

statinbehandling; muskelbiopsi som visar nekrotiserande myopati utan signifikant inflammation;

förbättring med immunsuppressiva medel (se avsnitt 4.4).

Metabolism och nutrition:

minskad aptit

Blodkärl:

blodvallningar, hypertoni

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

smärta

Lever och gallvägar:

hepatit/gulsot, fatal och icke-fatal leversvikt, kolelitiasis, kolecystit

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

erektil dysfunktion

Mycket sällsynta:

gynekomasti

Psykiska störningar:

depression, insomnia

Ett överkänslighetssyndrom bestående av några av följande symtom har rapporterats i sällsynta fall:

angioödem, lupusliknande sjukdomsbild, reumatisk polymyalgi, dermatomyosit, vaskulit,

trombocytopeni, eosinofili, SR-stegring, artrit och artralgi, urtikaria, fotosensibilisering, feber, rodnad,

dyspné och allmän sjukdomskänsla.

Laboratorievärden:

förhöjda alkaliska fosfataser, onormalt leverfunktionstest.

Förhöjda värden av HbA1c och fasteserumglukos har rapporterats med statiner, inklusive simvastatin.

Efter godkännandet av läkemedlet har ett fåtal rapporter om kognitiv försämring (t ex minnesförlust,

glömska, amnesi, försämrat minne, förvirring) i samband med statinanvändning, inklusive simvastatin,

rapporterats. Dessa fall är vanligtvis icke allvarliga och reversibla vid avbrytande av statinbehandling,

med olika tid för symtomdebut (1 dag till år) och försvinnande av symtom (3 veckor i median).

Följande biverkningar har dessutom rapporterats för vissa statiner:

Sömnstörningar inklusive mardrömmar

Nedsatt sexuell förmåga

Diabetes mellitus: Frekvensen är beroende av förekomst eller avsaknad av riskfaktorer

(fasteglukos ≥5,6 mmol/l; BMI >30 kg/m

, förhöjda triglycerider, hypertension i anamnesen).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Ezetimib/simvastatin

I händelse av överdosering bör symtomatiska och stödjande åtgärder vidtas. Kombinationsbehandling

med ezetimib (1000 mg/kg) och simvastatin (1000 mg/kg) peroralt tolererades väl i

akuttoxicitetsstudier på möss och råttor. Inga kliniska tecken på toxicitet sågs hos dessa djur. Peroralt

för båda djurarterna har uppskattats till

1000 mg/kg för både ezetimib och simvastatin.

Ezetimib

I kliniska studier tolererades administrering av 50 mg ezetimib/dag till 15 friska personer i upp till

14 dagar, eller 40 mg/dag till 18 patienter med primär hyperkolesterolemi i upp till 56 dagar i

allmänhet väl. Ett fåtal fall av överdosering med ezetimib har rapporterats; de flesta gav inte upphov

till oönskade effekter. De rapporterade oönskade effekterna var inte allvarliga. Hos djur observerades

ingen toxicitet efter enstaka orala doser om 5000 mg/kg av ezetimib till råttor och möss samt

3000 mg/kg till hundar.

Simvastatin

Hittills har ett fåtal fall av överdosering rapporterats; den maximala dosen som tagits är 3,6 g. Alla

patienterna tillfrisknade utan men.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: lipidmodifierande medel, HMG-CoA-reduktashämmare i kombination med

andra lipidmodifierande medel.

ATC-kod: C10BA02

Ezetimib/Simvastatin Krka (ezetimib/simvastatin) är ett lipidsänkande preparat som selektivt hämmar

tarmens absorption av kolesterol och närbesläktade växtsteroler samt hämmar den endogena syntesen

av kolesterol.

Verkningsmekanism

Ezetimib/simvastatin

Kolesterolet i plasma härrör från tarmabsorption och från endogen syntes. Ezetimib/Simvastatin Krka

innehåller ezetimib och simvastatin, två lipidsänkande substanser med kompletterande

verkningsmekanism. Ezetimib/Simvastatin Krka sänker förhöjda nivåer av total kolesterol (total-C),

low-density lipoprotein cholesterol

(LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), triglycerider (TG) och non-

high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) samt ökar nivån av high-density lipoprotein

cholesterol (HDL-C) genom en dubbel hämning av kolesterolabsorption och syntes.

Ezetimib

Ezetimib hämmar tarmens absorption av kolesterol. Ezetimib är oralt aktivt och har en

verkningsmekanism som skiljer sig från andra klasser av kolesterolsänkande preparat (t ex statiner,

gallsyrabindare [resiner], fibrater och växtstannoler). Det molekylära målet för ezetimib är

steroltransportören, Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) som svarar för upptaget av kolesterol och

fytosteroler i tarmen.

Ezetimib verkar i tarmslemhinnans tarmludd där det hämmar absorption av kolesterol, vilket minskar

mängden tarmkolesterol som transporteras till levern; statiner minskar kolesterolsyntesen i levern och

tillsammans ger dessa olika verkningsmekanismer en kompletterande kolesterolsänkning. I en

tvåveckors klinisk studie av 18 patienter med hyperkolesterolemi hämmade ezetimib absorptionen av

intestinalt kolesterol med 54 % jämfört med placebo.

En serie prekliniska studier utfördes för att bestämma selektiviteten hos ezetimib vid hämning av

kolesterolabsorptionen. Ezetimib hämmade absorptionen av [

C]-kolesterol utan effekt på

absorptionen av triglycerider, fettsyror, gallsyror, progesteron, etinylestradiol eller de fettlösliga

vitaminerna A och D.

Simvastatin

Efter peroralt intag av simvastatin, som är en inaktiv lakton, sker hydrolys i levern till den

motsvarande aktiva β-hydroxisyraformen som har en potent hämmande aktivitet på HMG-CoA-

reduktas (3 hydroxy–3 metylglutaryl CoA-reduktas). Detta enzym katalyserar omvandlingen av HMG-

CoA till mevalonat, ett tidigt och hastighetsbestämmande steg tidigt i biosyntesen av kolesterol.

Simvastatin har visats minska både normala och förhöjda LDL-C koncentrationer. LDL bildas från

very-low-density protein (VLDL) och kataboliseras huvudsakligen av den höga affiniteten till LDL

receptorn. Mekanismen bakom den LDL-sänkande effekten av simvastatin kan involvera både

minskning av halten VLDL-kolesterol (VLDL-C) och induktion av LDL-receptorn, med minskad

produktion och ökad katabolism av LDL-C som följd. Apolipoprotein B sjunker också påtagligt under

behandling med simvastatin. Simvastatin ökar dessutom HDL-C måttligt, samt minskar plasma TG.

Som ett resultat av dessa förändringar minskar kvoterna mellan total-C till HDL-C samt LDL-C till

HDL-C.

Klinisk effekt och säkerhet

I kontrollerade kliniska studier sänkte ezetimib/simvastatin signifikant nivåerna av total-C, LDL-C,

Apo B, TG och non-HDL-C samt ökade nivåerna av HDL-C hos patienter med hyperkolesterolemi.

Prevention av kardiovaskulära händelser

Ezetimib/simvastatin har visat sig minska antalet allvarliga kardiovaskulära händelser hos patienter

med kranskärlssjukdom som har AKS i sjukdomshistorien.

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) var en

multicenter, randomiserad, dubbelblind, aktiv kontrollstudie med 18 144 patienter som inkluderades

inom 10 dagar efter sjukhusinläggning för akut koronarsyndrom (AKS; antingen akut hjärtinfarkt eller

instabil angina). Patienter med ett LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) vid tidpunkten för uppkomst av

AKS utan lipidsänkande behandling, eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) med lipidsänkande behandling

ingick i studien. Alla patienter randomiserades i ett 1:1-förhållande till att få antingen

ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg (n=9 067) eller simvastatin 40 mg (n=9 077) och medianvärdet på

uppföljningsperioden var 6,0 år.

Patienterna hade en medelålder på 63,6 år, 76 % var män, 84 % var kaukasier och 27 % var diabetiker.

Det genomsnittliga LDL-C-värdet vid tidpunkten för händelsen som kvalificerade patienterna för

studien var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) för de med lipidsänkande behandling (n=6 390) och 101 mg/dl

(2,6 mmol/l) för de utan lipidsänkande behandling (n=11 594). Före sjukhusinläggning för det akuta

koronara syndrom som kvalificerade patienter för studien, stod 34 % av patienterna på

statinbehandling. Efter ett år var det genomsnittliga LDL-C-värdet för patienter som fortsatte på

behandlingen 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) för ezetimib/simvastatin-gruppen och 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l)

för simvastatin-monoterapigruppen. Data på lipidvärden var relativt fullständiga för de patienter som

stod kvar på studieläkemedlet.

Det primära effektmåttet var sammansatt och bestod av kardiovaskulär död, allvarliga kardiovaskulära

händelser (definierade som icke-fatal hjärtinfarkt, dokumenterad instabil angina som krävde

sjukhusinläggning eller koronar revaskularisering minst 30 dagar efter randomisering) och icke-fatal

stroke. Studien visade positiv effekt av behandling med ezetimib/simvastatin på det primära

effektmåttet sammansatt av kardiovaskulär död, allvarliga kardiovaskulära händelser och icke-fatal

stroke jämfört med behandling med enbart simvastatin (relativ riskreduktion på 6,4 %, p=0,016). Det

primära effektmåttet inträffade hos 2 572 av 9 067 patienter (7 års Kaplan-Meier [KM]-värde

32,72 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen och 2 742 av 9 077 patienter (7 års KM-värdet 34,67 %) i

gruppen med enbart simvastatin. (Se bild 1 och tabell 1.) Total mortalitet var oförändrad i denna

högriskgrupp (se tabell 1).

Generellt sågs en önskvärd effekt på fall av stroke. Det var dock en liten icke-signifikant ökning av

hemorragisk stroke i ezetimib/simvastatingruppen jämfört med gruppen med enbart simvastatin (se

tabell 1). Risken för hemorragisk stroke med ezetimib i kombination med mer potenta statiner i

långtidsstudier avseende effekt har inte utvärderats.

Behandlingseffekten av ezetimib/simvastatin för många av subgrupperna var generellt i linje med de

övergripande resultaten. Det gällde subgrupper baserade på kön, ålder, ras, sjukdomshistoria med

avseende på diabetes mellitus, utgångsvärde för lipidnivåer, tidigare statinbehandling, tidigare stroke

och högt blodtryck.

Bild 1: Effekt av ezetimib/simvastatin på det primära sammansatta effektmåttet av

kardiovaskulär död, allvarlig kardiovaskulär händelse eller icke-fatal stroke

Tabell 1

Allvarliga kardiovaskulära händelser per behandlingsgrupp hos alla randomiserade patienter i

IMPROVE-IT

Resultat

Ezetimib/simvastatin

10 mg/40 mg

(n=9 067)

Simvastatin

40 mg

(n=9 077)

Hazard

Ratio

(95 % KI)

p-värde

K-M %

K-M %

Primärt sammansatt effektmått

(Kardiovaskulär död,

allvarliga kardiovaskulära

händelser och icke-fatal

stroke)

2 572

32,72 %

2 742

34,67 %

0,936

(0,887;

0,988)

0,016

Sekundärt sammansatt effektmått

Död i kranskärlssjukdom,

icke-fatal hjärtinfarkt,

brådskande koronar

revaskularisering efter

30 dagar

1 322

17,52 %

1 448

18,88 %

0,912

(0,847;

0,983)

0,016

Allvarliga

kardiovaskulära

händelser, icke-fatal

stroke, död (alla orsaker)

3 089

38,65 %

3 246

40,25 %

0,948

(0,903;

0,996)

0,035

Kardiovaskulär död, icke-

fatal hjärtinfarkt, instabil

angina som krävde

sjukhusinläggning, någon

revaskularisering, icke-

fatal stroke

2 716

34,49 %

2 869

36,20 %

0,945

(0,897;

0,996)

0,035

Komponenter i primärt sammansatt effektmått och valda effektmått

(första förekomst av specificerad

händelse vid vilken tidpunkt som helst)

Kardiovaskulär död

6,89 %

6,84 %

1,000

(0,887;

1,127)

0,997

Större kardiovaskulär

händelse:

Icke-fatal hjärtinfarkt

12,77 %

1 083

14,41 %

0,871

(0,798;

0,950)

0,002

Instabil angina som

krävde sjukhusinläggning

2,06 %

1,92 %

1,059

(0,846;

1,326)

0,618

Koronar revaskularisering

efter 30 dagar

1 690

21,84 %

1 793

23,36 %

0,947

(0,886;

1,012)

0,107

Icke-fatal stroke

3,49 %

4,24 %

0,802

(0,678;

0,949)

0,010

Alla hjärtinfarkter (fatal

och icke-fatal)

13,13 %

1 118

14,82 %

0,872

(0,800;

0,950)

0,002

All stroke (fatal och icke-

fatal)

4,16 %

4,77 %

0,857

(0,734;

1,001)

0,052

Icke-hemorragisk stroke

3,48 %

4,23 %

0,793

(0,670;

0,939)

0,007

Hemorragisk stroke

0,77 %

0,59 %

1,377

(0,930;

2,040)

0,110

Död oberoende av orsak

1 215

15,36 %

1 231

15,28 %

0,989

(0,914;

1,070)

0,782

6 % var upptitrerade till ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg.

27 % var upptitrerade till simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier estimat vid 7 år.

inkluderar ischemisk stroke eller stroke av obestämd typ.

Primär hyperkolesterolemi

I en dubbelblind, placebokontrollerad, 8-veckors studie randomiserades 240 patienter med pågående

simvastatinbehandling för hyperkolesterolemi som inte nått NCEP:s (

National Cholesterol Education

Program

) LDL-C mål (2,6 till 4,1 mmol/l [100 till 160 mg/dl] beroende på sjukdomsbakgrund), till

antingen ezetimib 10 mg eller placebo i tillägg till den pågående simvastatinbehandlingen.

Bland simvastatinbehandlade patienter som inte nått LDL-C målet vid studiens start (

80 %), nådde

signifikant fler patienter som randomiserats till ezetimib målet för LDL-C vid studiens slut jämfört

med patienter som randomiserats till kombination med placebo, 76 % respektive 21,5 %.

Motsvarande nivåsänkningar av LDL-C var signifikant skilda (27 % respektive 3 % för ezetimib mot

placebo). Dessutom sänkte ezetimib i kombination med simvastatin signifikant nivåerna av Total-C,

Apo B och TG jämfört med ezetimib i kombination med placebo.

I en multicenter, dubbelblind, 24-veckors studie randomiserades 214 patienter med typ 2 diabetes

mellitus som behandlades med tiazolidindioner (rosiglitazon eller pioglitazon) under minst 3 månader

och med simvastatin 20 mg under minst 6 veckor med ett medel LDL-C på 2,4 mmol/l (93 mg/dl) till

antingen simvastatin 40 mg eller kombinationsbehandling med de aktiva substanserna i

ezetimib/simvastatin motsvarande 10 mg/20 mg tabletten. Behandling med ezetimib/simvastatin

10 mg/20 mg var signifikant mer effektivt än en dubblering av simvastatindosen till 40 mg för att

ytterligare sänka nivåerna av LDL-C (-21 % respektive 0 %), Total-C (-14 % respektive -1 %), Apo B

(-14 % respektive -2 %), och non-HDL-C (-20 % respektive -2 %) utöver de sänkningar som

observerats vid behandling med simvastatin 20 mg. Resultaten för HDL-C och TG mellan de två

behandlingsgrupperna skiljde sig inte signifikant. Val av tiazolidindionbehandling påverkade inte

resultatet.

Effekten av de olika styrkorna av ezetimib/simvastatin (10 mg/10 mg-10 mg/80 mg/dag) visades i en

multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad 12-veckors studie som inkluderade alla tillgängliga

doser av ezetimib/simvastatin och alla relevanta doser av simvastatin. När patienter som fick alla doser

av ezetimib/simvastatin jämfördes med patienter som fick alla doser av simvastatin sänkte

ezetimib/simvastatin signifikant total-C, LDL-C and TG (se tabell 2) samt Apo-B (-42 % respektive -

29 %), non HDL-C (-49 % respektive -34 %) och C-reaktivt protein (-33 % respektive -9 %).

Effekterna av ezetimib/simvastatin på HDL-C var liknande de effekter som sågs med simvastatin.

Ytterligare analys visade att ezetimib/simvastatin signifikant höjde HDL-C jämfört med placebo.

Tabell 2

Svar på ezetimib/simvastatin hos patienter med primär hyperkolesterolemi

(Medel

a

% ändring från obehandlat utgångsvärde

b

)

Behandling

(Daglig dos)

Total-C

LDL-C

HDL-C

Poolade data (alla

ezetimib/simvastatin doser)

Poolade data (alla simvastatin

doser)

Ezetimib 10 mg

Placebo

Ezetimib/simvastatin per dos

10/10

10/20

10/40

10/80

Simvastatin per dos

10 mg

20 mg

40 mg

80 mg

För triglycerider, median % ändring från utgångsvärde

Utgångsvärde – utan något lipidsänkande läkemedel

Poolade ezetimib/simvastatin doser (10/10-10/80) sänkte signifikant total-C, LDL-C, och TG jämfört

mot simvastatin och ökade signifikant HDL-C jämfört mot placebo.

I en studie som utfördes på ett liknande sätt var resultaten för alla lipidparametrar i stort sett i enlighet

med den tidigare studien. I en poolad analys av dessa två studier var lipidsvaret för

ezetimib/simvastatin likartat hos patienter med TG-nivåer högre än eller lägre än 200 mg/dl.

I en dubbelblind, kontrollerad multicenterstudie (ENHANCE) randomiserades 720 patienter med

heterozygot familjär hyperkolesterolemi till behandling med ezetimib 10 mg i kombination med

simvastatin 80 mg (n=357) eller simvastatin 80 mg (n=363) under 2 år. Det primära målet med studien

var att undersöka effekten av kombinationsbehandlingen ezetimib/simvastatin på intima-

mediatjockleken (IMT) i halspulsådern jämfört med simvastatin i monoterapi. Effekten av denna

surrogatmarkör på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet är fortfarande inte visad.

Det primära effektmåttet, förändring i genomsnittlig IMT av alla sex segmenten i halspulsådern,

skiljde sig inte signifikant (p=0,29) mellan de två behandlingsgrupperna mätt med B-mode ultraljud.

Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg i monoterapi,

ökade intima-media tjockleken med 0,0111 mm respektive 0,0058 mm under studiens varaktighet på

två år (genomsnittligt ursprungsvärde av halspulsåderns IMT var 0,68 mm respektive 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sänkte LDL-C, total-C, Apo B och TG

signifikant mer än simvastatin 80 mg. Den procentuella ökningen av HDL-C var lika för de två

behandlingsgrupperna. De biverkningar som rapporterades för ezetimib 10 mg i kombination med

simvastatin 80 mg överensstämde med dess kända säkerhetsprofil.

Ezetimib/Simvastatin Krka innehåller simvastatin. I två stora placebokontrollerade kliniska studier,

Scandinavian Simvastatin Survival Studie (4S-studien, 20-40 mg; n=4444) och Heart Protection Study

(HPS, 40 mg; n=20536) undersöktes behandlingseffekterna av simvastatin hos patienter med hög risk

för kranskärlshändelser på grund av befintlig kranskärlssjukdom, diabetes, perifer kärlsjukdom,

tidigare stroke eller annan cerebrovaskulär sjukdom. Det bevisades att simvastatin minskade:

totalmortalitetsrisken genom att minska dödligheten i kranskärlssjukdom; risken för icke-fatal

hjärtinfarkt och stroke; samt behovet av koronara och icke-koronara revaskulariserinsingrepp.

I Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)

utvärderades behandlingseffekten av simvastatin 80 mg jämfört med 20 mg (uppföljningsperiod i

median 6,7 år) på allvarliga vaskulära händelser (definierat som fatal kranskärlssjukdom, icke-fatal

hjärtinfarkt, koronara revaskulariseringsingrepp, icke-fatal eller fatal stroke samt perifera

revaskulariseringsingrepp) på 12 064 patienter med hjärtinfarkt i anamnesen. Det var ingen signifikant

skillnad i förekomsten av allvarliga vaskulära händelser mellan de 2 grupperna; simvastatin 20 mg

(n=1 553; 25,7 %) jämfört med simvastatin 80 mg (n=1 477; 24,5 %); RR 0,94, 95 %

konfidensintervall: 0,88–1,01. Den absoluta skillnaden i LDL-C mellan de två grupperna var

genomgående under studien 0,35 ± 0,01 mmol/l. Biverkningsprofilen var likvärdig i de två

behandlingsgrupperna förutom att incidensen av myopati var cirka 1,0 % hos patienter med

simvastatin 80 mg jämfört med 0,02 % hos patienter med simvastatin 20 mg. Ungefär hälften av dessa

myopatifall inträffade under det första behandlingsåret. Incidensen av myopati under varje påföljande

års behandling var cirka 0,1 %.

Pediatrisk population

I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie randomiserades 142 pojkar (Tannerstadium II och

därefter) och 106 post-menarkeala flickor i åldern 10 till 17 år (med en genomsnittsålder på 14,2 år)

med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH) och med ett utgångsvärde på LDL-C mellan

4,1 och 10,4 mmol/l. De fick antingen ezetimib 10 mg givet tillsammans med simvastatin (10 mg,

20 mg eller 40 mg) eller simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i monoterapi under 6 veckor, därefter

ezetimib givet tillsammans med 40 mg simvastatin, eller 40 mg simvastatin i monoterapi under

efterföljande 27 veckor. Därefter gavs öppen behandling med ezetimib givet tillsammans med

simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) under efterföljande 20 veckor.

Vecka 6 sänkte ezetimib givet tillsammans med simvastatin (samtliga doser) signifikant total-C (38 %

jämfört med 26 %), LDL-C (49 % jämfört med 34 %), Apo B (39 % jämfört med 27 %) och non-

HDL-C (47 % jämfört med 33 %) jämfört med simvastatin (samtliga doser) i monoterapi. Resultaten

för de två behandlingsgrupperna var jämförbara för TG och HDL-C (-17 % jämfört med -12 %

respektive +7 % jämfört med +6 %). Vecka 33 var resultaten överrensstämmande med de för vecka

6 och signifikant fler patienter som fick ezetimib och 40 mg simvastatin (62 %) nådde NCEP:s LDL-C

mål (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) jämfört med de som fick 40 mg simvastatin (25 %). Vecka 53, vid

slutet av den öppna förlängningen av studien, bibehölls effekterna på lipidparametrarna.

Säkerhet och effekt av ezetimib givet tillsammans med simvastatin i doser över 40 mg dagligen har

inte studerats hos barn och ungdomar i åldern 10 till 17 år. Långtidseffekten av behandling med

ezetimib hos patienter under 17 år för att sänka morbiditet och mortalitet i vuxen ålder har inte

studerats.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

ezetimib/simvastatin för alla grupper av den pediatriska populationen för hyperkolesterolemi

(information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH)

En dubbelblind randomiserad 12-veckors studie utfördes hos patienter med en klinisk och/eller

genotypisk diagnos av HoFH. Data analyserades hos en subgrupp av patienterna (n=14) som

behandlades med simvastatin 40 mg vid utgångsvärdet. En ökning av simvastatindosen från 40 till

80 mg (n=5) resulterade i 13 % sänkning av LDL-C nivån från utgångsvärdet vid behandling med

simvastatin 40 mg. Kombinationsbehandling med ezetimib och simvastatin motsvarande

ezetimib/simvastatin (10 mg/40 mg och 10 mg/80 mg, poolade data, n=9) resulterade i 23 % sänkning

av LDL-C nivån från utgångsvärdet vid behandling med simvastatin 40 mg. Kombinationsbehandling

med ezetimib och simvastatin motsvarande ezetimib/simvastatin (10 mg/80 mg, n=5) resulterade i

29 % sänkning av LDL-C nivån från utgångsvärdet vid behandling med simvastatin 40 mg.

Prevention av allvarliga vaskulära händelser vid kronisk njursjukdom

Study of Heart and Renal Protection (SHARP) var en multinationell, randomiserad,

placebokontrollerad, dubbelblind studie genomförd hos 9 438 patienter med kronisk njursjukdom, av

vilka en tredjedel stod på dialys vid studiestart. Totalt allokerades 4 650 patienter till

ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg och 4 620 till placebo och följdes i median i 4,9 år. Patienterna

hade en medelålder på 62 år varav 63 % var män, 72 % kaukasiska, 23 % diabetiker och för de

patienter som inte stod på dialys var den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten i genomsnitt

26,5 ml/min/1,73 m

. Det fanns inget lipid-inklusionskriterium. Utgångsvärdet för LDL-C var i

genomsnitt 108 mg/dl. Efter ett år minskade LDL-C 26 % med enbart simvastatin 20 mg i förhållande

till placebo och 38 % med ezetimib/simvastatin 10 mg/20 mg, inklusive patienter som inte längre tar

något studieläkemedel.

Den protokollspecificerade primära jämförelsen i SHARP var en intention to treat-analys av allvarliga

vaskulära händelser (allvarliga vaskulära händelser definierat som icke-fatal hjärtinfarkt eller hjärtdöd,

stroke eller något revaskulariseringsingrepp) endast hos de patienter som initialt randomiserades till

ezetimib/simvastatin (n=4 193) eller placebogrupperna (n=4 191). Sekundära analyser inkluderade

samma sammansättning som analyserades för hela kohorten randomiserade (vid studiestart eller vid

år 1) till ezetimib/simvastatin (n=4 650) eller placebo (n=4 620) likväl som komponenterna för denna

sammansättning.

Den primära effektmåttsanalysen visade att ezetimib/simvastatin signifikant minskade risken för

allvarliga vaskulära händelser (749 patienter med händelser i placebogruppen jämfört med 639 i

ezetimib/simvastatin-gruppen) med en relativ riskminskning på 16 % (p=0,001).

Denna studiedesign tillät emellertid inte för ett separat bidrag avseende effekt från monokomponenten

ezetimib att signifikant minska risken för allvarliga kardiovaskulära händelser hos patienter med

kronisk njursjukdom.

De individuella komponenterna av allvarliga kardiovaskulära händelser hos alla randomiserade

patienter presenteras i tabell 3. Ezetimib/simvastatin minskade signifikant risken för stroke och

revaskulariseringar, samt med icke-signifikant numerisk skillnad som gynnar ezetimib/simvastatin,

avseende icke-fatal hjärtinfarkt eller hjärtdöd.

Tabell 3

Allvarliga kardiovaskulära händelser per behandlingsgrupp hos alla randomiserade patienter i

SHARP

a

Resultat

Ezetimib/simvastatin

10/20

(N=4 650)

Placebo

(N=4 620)

Riskkvot

(95 % KI)

P-värde

Allvarliga vaskulära

händelser

701 (15,1 %)

814 (17,6 %)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Icke-fatal hjärtinfarkt

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Hjärtdöd

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Stroke

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

Icke-hemorragisk stroke

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

Hemorragisk stroke

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Revaskularisering

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Allvarlig aterosklerotisk

händelse

526 (11,3 %)

619 (13,4 %)

0,83 (0,74-0,94)

0,002

Intention to treat-analys av alla SHARP patienter randomiserade till ezetimib/simvastatin eller

placebo antingen vid studiestart eller vid år 1

Allvarlig aterosklerotisk händelse definierad som sammansättning av icke-fatal hjärtinfarkt, hjärtdöd,

icke-hemorragisk stroke, revaskularisering

Den absoluta minskningen av LDL-kolesterol som uppnåddes med ezetimib/simvastatin var lägre

bland patienter med ett lägre utgångsvärde av LDL-C (<2,5 mmol/l), och patienter på dialys vid

studiestart, än de andra patienterna och motsvarande riskminskning i dessa två grupper minskade.

Aortastenos

The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis study (SEAS) var en dubbelblind,

placebokontrollerad multicenterstudie som i median pågick 4,4 år och som genomfördes på

1873 patienter med asymtomatisk aortastenos (AS), dokumenterad med Doppler-uppmätt maximal

aortaflödeshastighet inom intervallet 2,5 till 4,0 m/s. Endast patienter som inte ansågs vara i behov av

behandling med statiner i syfte att minska risken för hjärt-kärl sjukdom inkluderades. Patienterna

randomiserades i förhållandet 1:1 till placebo eller kombinationen ezetimib 10 mg och simvastatin

40 mg, en gång dagligen.

Det primära effektmåttet utgjordes av följande händelser sammantagna: allvarliga kardiovaskulära

händelser definierat som kardiovaskulär död, kirurgiska ingrepp för byte av aortaklaffar, hjärtsvikt

som en följd av progression av aortastenos, icke-fatal hjärtinfarkt, koronar by-passkirurgi (CABG),

perkutan koronar intervention (PCI), sjukhusvistelse för instabil angina samt icke-hemorragisk stroke.

Studiens sekundära effektmått utgjordes huvudsakligen av en sammanvägning av händelser som

ingick i det primära effektmåttets olika delar.

Jämfört med placebo minskade inte ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg signifikant risken för allvarliga

kardiovaskulära händelser.

Det primära effektmåttet inträffade hos 333 patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatingruppen och hos

355 patienter (38,2 %) i placebogruppen (riskkvoten i ezetimib/simvastatingruppen var 0,96, 95 %

konfidensintervall 0,83 till 1,12, p=0,59). Byte av aortaklaffen utfördes på 267 patienter (28,3 %) i

ezetimib/simvastatingruppen och på 278 patienter (29,9 %) i placebogruppen (riskkvot 1,00, 95 %

konfidensintervall 0,84 till 1,18, p=0,97). Färre patienter hade ischemiska kardiovaskulära händelser i

ezetimib/simvastatingruppen (n=148) än i placebogruppen (n=187) (riskkvot 0,78, 95 %

konfidensintervall 0,63 till 0,97, p=0,02), främst på grund av ett mindre antal patienter som genomgick

koronar by-pass kirurgi.

Cancer förekom i högre frekvens i ezetimib/simvastatingruppen (105 jämfört med 70, p=0,01). Den

kliniska betydelsen av denna observation är oklar då totala antalet patienter i den större SHARP-

studien med någon incident cancer (438 i ezetimib/simvastatingruppen jämfört med 439 i

placebogruppen) inte skiljde sig. I IMPROVE-IT studien såg man heller ingen signifikant skillnad av

det totala antalet patienter med någon ny malignitet (853 i ezetimib/simvastatingruppen jämfört med

863 i simvastatingruppen) och fynden från SEAS studien konfirmeras således inte genom SHARP

eller IMPROVE-IT.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Ingen signifikant farmakokinetisk interaktion sågs när ezetimib gavs tillsammans med simvastatin.

Absorption

Ezetimib/simvastatin

Ezetimib/Simvastatin Krka är bioekvivalent med ezetimib och simvastatin givet tillsammans.

Ezetimib

Ezetimib absorberas snabbt efter oralt intag och konjugeras i hög grad till en farmakologiskt aktiv

fenolglukuronid (ezetimibglukuronid). Maximal plasmakoncentration (C

) nås i medeltal inom 1 till

2 timmar för ezetimibglukuronid och 4 till 12 timmar för ezetimib. Den absoluta biotillgängligheten av

ezetimib kan inte fastställas eftersom substansen är praktiskt taget olöslig i vattenbaserade medier

lämpliga för injicering.

Samtidigt intag av föda (måltider med hög eller ingen fetthalt) påverkade inte den orala

biotillgängligheten av ezetimib när läkemedlet gavs som ezetimib 10 mg tabletter.

Simvastatin

Tillgängligheten av den aktiva β-hydroxisyran i systemcirkulationen efter en peroral dos av

simvastatin har visats vara mindre än 5 % av dosen, i enlighet med uttalad första passageextraktion i

levern. Simvastatins huvudsakliga metaboliter i human plasma är β-hydroxisyran samt ytterligare fyra

aktiva metaboliter.

Jämfört med fastande tillstånd påverkades inte profilen för plasmanivåerna av aktiva och totala

hämmare när simvastatin administrerades strax innan en testmåltid.

Distribution

Ezetimib

Ezetimib och ezetimibglukuronid binds till 99,7 % respektive 88-92 % till humana plasmaproteiner.

Simvastatin

Både simvastatin och β-hydroxisyran binds till humana plasmaproteiner (95 %).

Farmakokinetiken vid enstaka samt upprepade doser av simvastatin har visat att det inte sker någon

ackumulering vid upprepad dosering. I samtliga av de ovan beskrivna farmakokinetiska studierna

uppstod den maximala plasmakoncentrationen av hämmare 1,3 till 2,4 timmar efter dosering.

Metabolism

Ezetimib

Ezetimib metaboliseras huvudsakligen i tunntarmen och levern via glukuronidering (en fas II-reaktion)

och utsöndras sedan via gallan. En mycket låg grad av metabolism via oxidering (en fas I-reaktion) har

setts hos alla undersökta arter. Ezetimib återfinns huvudsakligen i oförändrad och glukuroniderad form

i plasma, vilka utgör cirka 10 till 20 % respektive 80 till 90 % av den totala läkemedelsmängden i

plasma. Både ezetimib och ezetimibglukuronid elimineras långsamt från plasma med tecken på

signifikant enterohepatiskt återupptag. Halveringstiden för ezetimib och ezetimibglukuronid är ca

22 timmar.

Simvastatin

Simvastatin är en inaktiv lakton, som hydrolyseras

in vivo

till motsvarande β-hydroxisyra, en potent

hämmare av HMG-CoA-reduktas. Hydrolysen sker huvudsakligen i levern, hastigheten av hydrolys i

human plasma är mycket låg.

Hos människa absorberas simvastatin väl och undergår uttalad första passageextraktion i levern.

Extraktionen i levern är beroende av det hepatiska blodflödet. Levern är det huvudsakliga målorganet

för effekt, med påföljande utsöndring av substans och metaboliter i gallan. Därför är den systemiska

tillgängligheten av aktiv substans låg.

Efter en intravenös injektion av β -hydroxisyrametaboliten är dess halveringstid i genomsnitt

1,9 timmar.

Eliminering

Ezetimib

Efter peroral administrering av

C-ezetimib (20 mg) till försökspersoner svarade total ezetimib för

cirka 93 % av den totala radioaktiviteten i plasma. Cirka 78 % respektive 11 % av den administrerade

radioaktiviteten återfanns i avföring respektive urin, under en uppsamlingsperiod på 10 dagar. Efter

48 timmar fanns ingen mätbar nivå av radioaktivitet i plasma.

Simvastatin

Simvastatinsyra tas upp aktivt i hepatocyterna av transportören OATP1B1.

Efter en peroral dos av radioaktivt simvastatin till människa, utsöndrades 13 % av radioaktiviteten i

urinen och 60 % i faeces inom 96 timmar. Mängden som återfanns i faeces utgörs av absorberat

läkemedel och metaboliter som utsöndrats i galla och icke absorberat läkemedel. Efter en intravenös

injektion av β -hydroxisyrametaboliten utsöndrades i genomsnitt enbart 0,3 % av iv-dosen i urinen

som hämmare.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Absorptionen och metabolismen av ezetimib är jämförbar för barn och ungdomar (10 till 18 år) och

vuxna. Baserat på total ezetimib föreligger inga farmakokinetiska skillnader mellan ungdomar och

vuxna. Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för den pediatriska patientgruppen

10 års

ålder. Kliniska erfarenheter från pediatriska patienter och ungdomar inkluderar patienter med HoFH,

HeFH eller sitosterolemi (se avsnitt 4.2).

Äldre patienter

Plasmakoncentrationerna för total ezetimib är cirka 2 gånger högre bland äldre (

65 år) än bland yngre

(18 till 45 år). Det föreligger inga skillnader i LDL-C sänkning och säkerhetsprofil mellan äldre och

yngre individer som behandlas

med ezetimib. (Se avsnitt 4.2.)

Nedsatt leverfunktion

Efter en engångsdos om 10 mg ezetimib var medelvärdet av exponeringen (AUC) för total ezetimib

cirka 1,7 gånger högre hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 5 eller 6), än hos

friska individer. I en 14-dagars studie med upprepad dosering (10 mg dagligen) till patienter med

måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 7 till 9), var medelvärdet för AUC för total ezetimib

dag 1 och dag 14 ungefär 4 gånger högre än hos friska individer. Ingen dosjustering är nödvändig för

patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Då effekterna av ökad exponering för ezetimib är okänd hos

patienter med måttligt eller kraftigt (Child-Pugh skala > 9) nedsatt leverfunktion rekommenderas inte

ezetimib till dessa patienter (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Ezetimib

Efter en engångsdos om 10 mg ezetimib till patienter med allvarlig njursjukdom (n=8, medelvärde för

kreatininclearance ≤30 ml/min) var medelvärdet för AUC för total ezetimib cirka 1,5 gånger högre än

hos friska individer (n=9). (Se avsnitt 4.2.)

Därutöver hade en patient i denna studie (med genomgången njurtransplantation och pågående

behandling med flera läkemedel, inklusive ciklosporin) en 12 gånger så hög exponering av total

ezetimib.

Simvastatin

I studier hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) var

plasmakoncentrationen av total-hämmare efter en engångsdos av en besläktad HMG-CoA-reduktas

hämmare cirka 2 gånger högre än hos friska frivilliga.

Kön

Plasmakoncentrationen av total ezetimib är något högre (ungefär 20 %) hos kvinnor än hos män. LDL-

C sänkning och säkerhetsprofil är jämförbara för män och kvinnor som behandlas med ezetimib.

SLCO1B1 polymorfism

Bärare av genen SLCO1B1 allel c.521T>C har en lägre OATP1B1 aktivitet. Den genomsnittliga

exponeringen (AUC) av den huvudsakliga aktiva metaboliten simvastatinsyra, är 120 % hos

heterozygota bärare av C-allelen (CT) och 221 % hos homozygota bärare (CC) i förhållande till de

patienter som har den vanligaste genotypen (TT). C-allelen förekommer hos 18 % av den europeiska

befolkningen. Hos patienter med SLCO1B1 polymorfism finns det en risk för ökad exponering för

simvastatinsyra, vilket kan leda till en ökad risk för rabdomyolys (se avsnitt 4.4).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Ezetimib/simvastatin

I studier där ezetimib och simvastatin gavs samtidigt observerades främst sådana toxiska effekter som

vanligtvis kopplas till statiner. Vissa av de toxiska effekterna var mer framträdande än vad som

observerats vid behandling med endast statiner. Detta tillskrivs farmakokinetiska och/eller

farmakodynamiska interaktioner vid samtidig behandling. Inga sådana interaktioner förekom i de

kliniska studierna. Myopatier förekom hos råttor endast efter exponering för doser flera gånger högre

än den terapeutiska dosen för människa (cirka 20 gånger högre AUC-nivå för simvastatin och

1800 gånger högre än AUC-nivån för de aktiva metaboliterna). Inga tecken förelåg på att

kombinationsbehandling med ezetimib påverkade simvastatins myotoxiska potential.

Effekter på levern observerades hos hundar som behandlades med ezetimib och statiner, vid låga

exponeringar (<1 gånger AUC för människa). Markanta ökningar av leverenzym (ALAT, ASAT),

under avsaknad av vävnadsnekros, observerades. Histopatologiska fynd i levern (gallgångshyperplasi,

pigment-ackumulering, mononukleär cellinfiltration och små hepatocyter) observerades hos hundar

som behandlades med ezetimib och simvastatin. Dessa förändringar utvecklades inte ytterligare vid

längre behandlingstid upp till 14 månader. I allmänhet iakttogs en återhämtning av leverfynden vid

utsättande av behandlingen. Fynden överensstämde med de som beskrivits för HMG-

CoA-reduktashämmare eller associerats med de mycket låga kolesterolnivåer som uppnåddes i de

påverkade hundarna.

Samtidig administrering av ezetimib och simvastatin var inte teratogent hos råttor. Hos dräktiga

kaniner sågs ett litet antal skelettdeformationer (sammanväxta svanskotor, minskat antal svanskotor).

I en serie försök

in vivo

in vitro

med ezetimib, ensamt eller givet tillsammans med simvastatin,

sågs inte någon genotoxisk potential.

Ezetimib

Djurstudier gällande kronisk toxicitet av ezetimib påvisade inga målorgan för toxiska effekter. Hos

hundar som behandlades i fyra veckor med ezetimib (

0,03 mg/kg/dag) ökade

kolesterolkoncentrationen i gallblåsan med en faktor på 2,5 till 3,5. I en ettårsstudie på hundar med

doser upp till 300 mg/kg/dag observerades dock ingen ökad förekomst av kolelitiasis eller andra

hepatobiliära effekter. Betydelsen av dessa data för människa är okänd. Risk för gallstensbildning i

samband med terapeutisk användning av ezetimib kan inte uteslutas.

Långtidsstudier med ezetimib avseende karcinogenicitet var negativa.

Ezetimib påverkade inte han- eller honråttors fertilitet, det var inte heller teratogent hos råttor eller

kaniner, eller hade någon påverkan på pre- eller postnatal utveckling. Ezetimib passerade placentan

hos dräktiga råttor och kaniner som fick multipla doser om 1000 mg/kg/dag.

Simvastatin

Baserat på konventionella djurstudier avseende farmakodynamik, upprepad dostoxicitet, genotoxicitet

och karcinogenicitet, finns inga andra risker för människa än de som kan förväntas av den

farmakologiska mekanismen. Vid de maximalt tolererade doserna hos både råtta och kanin, visade

simvastatin inga fostermissbildningar och hade inga effekter på fertilitet, reproduktiv funktion eller

neonatal utveckling.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Cellulosa, mikrokristallin

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Hypromellos 2910

Järnoxid, gul (E172)

– endast i 10 mg/10 mg tabletterna

Järnoxid, röd (E172)

– endast i 10 mg/20 mg tabletterna

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tabletter, i en kartong.

Blister (perforerade endosblister, OPA/Alu/PVC//Alu): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1,

98 x 1, 100 x 1 tabletter, i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

10 mg/10 mg: 53822

10 mg/20 mg: 53823

10 mg/40 mg: 53824

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2017-02-03

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-11-11

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats

http://www.lakemedelsverket.se.

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen