Ezetimib Krka 10 mg Tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

08-05-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

20-04-2018

Aktiva substanser:
ezetimib
Tillgänglig från:
Krka d.d., Novo mesto
ATC-kod:
C10AX09
INN (International namn):
ezetimibe
Dos:
10 mg
Läkemedelsform:
Tablett
Sammansättning:
natriumlaurilsulfat Hjälpämne; ezetimib 10 mg Aktiv substans; mannitol Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 14 tabletter; Blister, 28 tabletter; Blister, 30 tabletter; Blister, 50 tabletter; Blister, 56 tabletter; Blister, 60 tabletter; Blister, 90 tabletter; Blister, 98 tabletter; Blister, 100 tabletter; Blister, 14 x 1 tabletter (endos); Blister, 28 x 1 tabletter (endos); Blister, 30 x 1 tabletter (endos); Blister, 50 x 1 tabletter (endos); Blister, 56 x 1 tabletter (endos); Blister, 60 x 1 tabletter (endos); Blister, 90 x 1 tabletter (endos); Blister, 98 x 1 tabletter (endos); Blister, 100 x 1 tabletter (endos)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
53802
Tillstånd datum:
2016-11-17

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Ezetimib Krka 10 mg tabletter

ezetimib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Ezetimib Krka är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Ezetimib Krka

Hur du tar Ezetimib Krka

Eventuella biverkningar

Hur Ezetimib Krka ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Ezetimib Krka är och vad det används för

Ezetimib Krka är ett läkemedel som används för att sänka förhöjda blodnivåer av kolesterol.

Ezetimib Krka sänker blodnivåerna av totalkolesterol, det ”onda” kolesterolet (LDL-kolesterol) och

en typ av blodfetter som kallas triglycerider. Ezetimib Krka ökar dessutom nivåerna av det ”goda”

kolesterolet (HDL-kolesterol).

Ezetimib, det aktiva innehållsämnet i Ezetimib Krka, verkar genom att minska kolesterolupptaget i

magtarmkanalen.

Ezetimib Krka förstärker den kolesterolsänkande effekten hos statiner, en grupp läkemedel som

minskar mängden kolesterol som din kropp själv tillverkar.

Kolesterol är ett av flera fetter som finns i ditt blod. Ditt totalkolesterol består huvudsakligen av LDL-

och HDL-kolesterol.

LDL-kolesterol kallas ofta det "onda" kolesterolet eftersom det orsakar fettinlagring i dina kärlväggar

och bildar plack. Denna plack-inlagring kan så småningom leda till en förträngning av dina kärl.

Denna förträngning kan minska eller blockera blodflödet till viktiga organ som hjärta och hjärna.

Blockad av blodflödet kan resultera i en hjärtinfarkt eller stroke.

HDL-kolesterol kallas ofta det "goda" kolesterolet eftersom det hjälper till att förhindra det "onda"

kolesterolet från att lagras in i kärlen och skyddar mot hjärtsjukdom.

Triglycerider är en annan typ av fett i blodet som kan öka risken för hjärtsjukdom.

Det används för patienter som inte kan kontrollera sina kolesterolnivåer genom enbart

kolesterolsänkande kost. Du ska fortsätta med kolesterolsänkande kost under tiden du tar detta

läkemedel.

Ezetimib Krka används som tillägg till din kolesterolsänkande kost om du har:

förhöjda kolesterolnivåer i blodet (primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och

icke-familjär))

tillsammans med en statin, när enbart en statin inte ger tillfredsställande kontroll av

dina kolesterolnivåer

ensamt, när behandling med statiner anses olämpligt eller om du inte tål statiner

en ärftlig sjukdom (homozygot familjär hyperkolesterolemi) som ger förhöjda

kolesterolnivåer i blodet. Du kommer också att ordineras behandling med en statin och kan

även få annan behandling.

Om du har en hjärtsjukdom, kan Ezetimib Krka i kombination med kolesterolsänkande läkemedel som

kallas statiner minska risken för hjärtinfarkt, stroke, operation för att öka blodflödet i hjärtat eller

sjukhusinläggning för bröstsmärtor.

Ezetimib Krka hjälper dig inte att gå ned i vikt.

Ezetimib som finns i Ezetimib Krka kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apotek eller annan hälsovårdspersonal om du

har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Ezetimib Krka

Om du använder Ezetimib Krka tillsammans med en statin, läs även bipacksedeln för det läkemedlet.

Ta inte Ezetimib Krka:

om du är allergisk mot ezetinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Ta inte Ezetimib Krka

tillsammans med en statin om:

du har leverbesvär

du är gravid eller ammar

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Ezetimib Krka.

Informera din läkare om alla dina medicinska besvär, även allergier.

Din läkare bör ta ett blodprov innan du börjar ta Ezetimib Krka tillsammans med en statin. Detta

blodprov tas för att kontrollera din leverfunktion.

Din läkare kan också behöva ta ett blodprov för att kontrollera din leverfunktion efter det att du

har börjat ta Ezetimib Krka tillsammans med en statin.

Ezetimib Krka rekommenderas inte om du har måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion.

Säkerhet och effekt vid samtidig användning av Ezetimib Krka och vissa kolesterolsänkande

läkemedel så kallade fibrater har inte fastställts.

Barn och ungdomar

Ge inte detta läkemedel till barn och ungdomar (i åldern 6 till 17 år) om det inte har ordinerats av en

specialist eftersom det finns begränsade data avseende säkerhet och effekt.

Ge inte detta läkemedel till barn under 6 år eftersom det inte finns någon information för denna

åldersgrupp.

Andra läkemedel och Ezetimib Krka

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel. Tala särskilt om för din läkare om du tar läkemedel med något av följande aktiva

innehållsämnen:

ciklosporin (används ofta av organtransplanterade patienter)

läkemedel med ett aktivt innehållsämne som är blodproppsförebyggande, såsom warfarin,

fenprokumon, acenokumarol eller fluindion (så kallade antikoagulantia)

kolestyramin (används också för att sänka kolesterolnivån), eftersom det påverkar effekten av

Ezetimib Krka

fibrater (används också för att sänka kolesterolnivån)

Graviditet och amning

Ta inte Ezetimib Krka tillsammans med en statin om du är gravid, försöker att bli gravid eller tror att

du kan vara gravid. Om du blir gravid då du tar Ezetimib Krka tillsammans med en statin, ska du

omedelbart avbryta behandlingen med båda läkemedlen och meddela läkare. Erfarenhet från

användning av Ezetimib Krka utan en statin under graviditet saknas. Om du är gravid, rådfråga läkare

före användning av Ezetimib Krka.

Ta inte Ezetimib Krka tillsammans med en statin om du ammar eftersom det är okänt om läkemedlen

passerar över i modersmjölk. Ezetimib Krka utan en statin ska inte användas om du ammar. Rådfråga

läkare.

Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Ezetimib Krka förväntas inte påverka din förmåga att köra bil eller hantera maskiner. Vissa personer

kan dock bli yra då de tagit Ezetimib Krka.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

3.

Hur du tar Ezetimib Krka

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Fortsätt att ta dina andra kolesterolsänkande

läkemedel, om inte läkare säger åt dig att sluta. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Innan du börjar ta Ezetimib Krka bör du hålla en kolesterolsänkande kost.

Du bör fortsätta med denna kolesterolsänkande kost under tiden du tar Ezetimib Krka.

Rekommenderad dos är en tablett Ezetimib Krka 10 mg en gång dagligen via munnen.

Ezetimib Krka kan tas vilken tid som helst på dygnet och kan tas med eller utan mat.

Om läkare har ordinerat Ezetimib Krka tillsammans med en statin kan båda läkemedlen tas vid samma

tidpunkt. Läs då även doseringsanvisningarna i bipacksedeln för det läkemedlet.

Om din läkare har ordinerat Ezetimib Krka tillsammans med ett annat kolesterolsänkande läkemedel

som innehåller det aktiva innehållsämnet kolestyramin eller något annat gallsyrabindande läkemedel,

bör du ta Ezetimib Krka åtminstone 2 timmar före eller 4 timmar efter att du tagit det

gallsyrabindande läkemedlet.

Om du har tagit för stor mängd av Ezetimib Krka

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t ex ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, apotekspersonal, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av

risken samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Ezetimib Krka

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd tablett. Ta bara din vanliga dos

Ezetimib Krka vid

den tid du brukar nästa dag.

Om du slutar att ta Ezetimib Krka

Tala med din läkare eller apotekspersonal då din kolesterolnivå kan öka igen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Kontakta omedelbart läkare om du får oförklarlig muskelvärk, -ömhet eller -svaghet.

Anledningen till detta är att i sällsynta fall kan muskelbesvär, inklusive nedbrytning av muskler

med njurskada som följd, vara allvarliga och bli livshotande.

Allergiska reaktioner inkluderande svullnad av ansikte, läppar, tunga och/eller svalg som kan orsaka

andnings- eller sväljsvårigheter (vilket kräver omedelbar behandling) har rapporterats vid normal

användning.

När enbart ezetimib användes rapporterades följande biverkningar:

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

buksmärta, diarré, gasbildning, trötthet.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

förhöjningar av vissa

blodprovsvärden som visar leverfunktionen (transaminaser) och muskelfunktionen (CK), hosta,

matsmältningsbesvär, halsbränna, illamående, ledvärk, muskelkramper, ont i nacken, minskad aptit,

smärta, bröstsmärta, varm rodnad (flush), högt blodtryck.

När ezetimib användes tillsammans med en statin rapporterades också följande biverkningar:

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

förhöjningar av vissa blodprovsvärden som

visar leverfunktionen (transaminaser), huvudvärk, muskelvärk, -ömhet eller -svaghet.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

stickande känsla, torr mun, klåda,

utslag, nässelfeber, ryggvärk, muskelsvaghet, smärta i armar och ben, ovanlig trötthet eller svaghet,

svullnad, särskilt i händer och fötter.

När ezetimib användes tillsammans med fenofibrat rapporterades följande vanliga biverkning:

buksmärta.

Följande biverkningar har också rapporterats vid normal användning (

förekommer hos okänt antal

användare

yrsel, muskelvärk, leverbesvär, allergiska reaktioner inkluderande hud- och nässelutslag, upphöjda

röda, ibland måltavleliknande utslag (

erythema multiforme

), muskelvärk, -ömhet eller -svaghet,

nedbrytning av muskler, gallsten eller inflammation i gallblåsan (som kan orsaka buksmärta,

illamående, kräkningar), inflammation i bukspottkörteln, ofta med svåra buksmärtor, förstoppning,

minskat antal blodplättar vilket kan orsaka blåmärken/blödningar (trombocytopeni), stickande känsla,

depression, ovanlig trötthet eller svaghet, andfåddhet.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom

att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Ezetimib Krka ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista dagen i

angiven månad.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är ezetimib. Verje tablett innehåller 10 mg ezetimib.

Övriga innehållsämnen är natriumlaurylsulfat, povidon K30, mannitol (E421),

kroskarmellosnatrium, mikrokristallin cellulosa, (E460) samt natriumstearylfumarat.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Tabletterna är vita till benvita, kapselformade tabletter med avfasade kanter. Tablettdimensionerna är

8 x 4 mm.

Ezetimib Krka finns tillgängligt i kartonger innehållande:

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tabletter

Blister (perforerade endosblister, OPA/Alu/PVC//Alu): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1,

60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Lokal företrädare

KRKA Sverige AB, Göta Ark 175, 118 72 Stockholm, Sverige

Tillverkare

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland

Denna bipacksedel ändrades senast: 2016-11-17

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Ezetimib Krka 10 mg tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 10 mg ezetimib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Tabletterna är vita till benvita, kapselformade tabletter med avfasade kanter. Tablettdimensionerna är

8 x 4 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Primär hyperkolesterolemi

Ezetimib Krka givet tillsammans med en HMG-CoA reduktashämmare (statin) är indicerat som

tilläggsterapi till diet till patienter med primär hyperkolesterolemi (icke-familjär och heterozygot

familjär) som inte är adekvat kontrollerade med en statin enbart.

Ezetimib Krka i monoterapi är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter med primär

hyperkolesterolemi (icke-familjär och heterozygot familjär) hos vilka en statin anses olämplig eller

inte tolereras.

Prevention av kardiovaskulära händelser

Ezetimib Krka är indicerat för att minska risken för kardiovaskulära händelser (se avsnitt 5.1) hos

patienter med kranskärlssjukdom som har akut koronarsyndrom (AKS) i sjukdomshistorien. Ezetimib

Krka kan läggas till redan insatt statinbehandling eller sättas in samtidigt som statinbehandling

påbörjas.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH)

Ezetimib Krka givet tillsammans med en statin, är indicerat som tilläggsterapi till diet till patienter

med HoFH. Annan kompletterande behandling (t.ex. LDL-aferes) kan ges.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Patienten bör få lämplig lipidsänkande diet och fortsätta med denna diet under behandlingen med

Ezetimib Krka.

Den rekommenderade dosen är en tablett Ezetimib Krka 10 mg dagligen. Ezetimib Krka kan ges när

som helst på dagen, med eller utan mat.

När Ezetimib Krka läggs till en statin, bör antingen den angivna vanliga startdosen av den aktuella

statinen eller den redan inställda högre statindosen bibehållas. I dessa fall bör doseringsanvisningarna

för den aktuella statinen konsulteras.

Användning hos patienter med kranskärlssjukdom som har AKS i sjukdomshistorien

För att ytterligare minska risken för nya kardiovaskulära händelser hos patienter med

kranskärlssjukdom som har akut koronarsyndrom i sjukdomshistorien, kan Ezetimib Krka 10 mg ges

tillsammans med statiner för vilka positiv kardiovaskulär effekt är visad.

Kombinationsbehandling med gallsyrabindare

Dosering av Ezetimib Krka bör ske antingen minst 2 timmar innan eller inte mindre än 4 timmar efter

administrering av en gallsyrabindare.

Äldre

Ingen dosjustering behövs till äldre patienter (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Inledande av behandling måste ske under översyn av en specialist.

Barn och ungdomar

6 år:

Säkerhet och effekt av ezetimib hos barn i åldern 6 till 17 år har inte

fastställts. Aktuella tillgängliga data beskrivs i avsnitt 4.4, 4.8, 5.1 och 5.2 men ingen

doseringsrekommendation kan fastställas.

När Ezetimib Krka ges tillsammans med en statin bör doseringsanvisningen för barn i

produktinformationen för statinen konsulteras.

Barn < 6 år:

Säkerhet och effekt av ezetimib hos barn < 6 år har inte fastställts. Det finns inga

tillgängliga data.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala

5 till 6). Behandling med Ezetimib Krka rekommenderas inte till patienter med måttligt (Child-Pugh

skala 7 till 9) eller kraftigt (Child-Pugh skala

9) nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

Ezetimib Krka ges oralt.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

När Ezetimib Krka ges tillsammans med en statin bör produktresumén för det aktuella läkemedlet

konsulteras.

Ezetimib Krka givet tillsammans med en statin är kontraindicerat under graviditet och amning.

Ezetimib Krka givet tillsammans med en statin är kontraindicerat hos patienter med aktiv

leversjukdom eller med kvarstående transaminasförhöjning utan känd orsak.

4.4

Varningar och försiktighet

När Ezetimib Krka ges tillsammans med en statin bör produktresumén för det aktuella läkemedlet

konsulteras.

Leverenzymer

I kontrollerade studier där patienter erhållit ezetimib tillsammans med en statin, har på varandra

följande förhöjda nivåer av transaminas (

3 gånger den övre normalgränsen (ULN)) observerats. När

Ezetimib Krka ges tillsammans med en statin bör leverfunktionstester utföras när behandlingen

påbörjas samt utöver detta enligt rekommendationerna för den aktuella statinen (se avsnitt 4.8).

I IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT),

randomiserades 18 144 patienter med kranskärlssjukdom och med AKS i sjukdomshistorien till

antingen ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg dagligen (n=9 067) eller simvastatin 40 mg dagligen

(n=9 077). Under en uppföljningsperiod i median på 6,0 år, var förekomsten av upprepade

transaminasstegringar (≥3 x ULN) 2,5% för ezetimib/simvastatin och 2,3% för simvastatin. (Se

avsnitt 4.8.)

I en kontrollerad klinisk studie där över 9 000 patienter med kronisk njursjukdom randomiserades till

ezetimib 10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg dagligen (n=4 650) eller placebo (n=4 620)

(uppföljningsperiod i median 4,9 år) var incidensen av upprepade transaminasstegringar (>3 × ULN)

0,7% för ezetimib kombinerat med simvastatin och 0,6% för placebo (se avsnitt 4.8).

Skelettmuskulatur

Fall av myopati och rabdomyolys har rapporterats efter marknadsintroduktionen av ezetimib.

De flesta patienter som utvecklade rabdomyolys behandlades med en statin och ezetimib samtidigt.

Rabdomyolys har emellertid endast rapporterats i mycket sällsynta fall då ezetimib givits som

monoterapi och i mycket sällsynta fall då ezetimib givits som tillägg till andra preparat som är kända

för att vara förenade med en förhöjd risk för rabdomyolys. Om myopati misstänks på grund av

muskelsymtom eller bekräftas genom ett kreatinfosfokinasvärde (CPK) >10 gånger den övre

normalgränsen (ULN) ska Ezetimib Krka, ev. statin eller annat sådant läkemedel som patienten tar

samtidigt omgående sättas ut. Alla patienter som påbörjar behandling med Ezetimib Krka ska

upplysas om risken för myopati och uppmanas att utan dröjsmål rapportera oförklarlig smärta, ömhet

eller svaghet i musklerna (se avsnitt 4.8).

I IMPROVE-IT, randomiserades 18 144 patienter med kranskärlssjukdom och med AKS i

sjukdomshistorien till antingen ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg dagligen (n=9 067) eller

simvastatin 40 mg dagligen (n=9 077). Under en uppföljningsperiod i median på 6,0 år, var incidensen

av myopati 0,2% för ezetimib/simvastatin och 0,1% för simvastatin. Myopati definierades som

oförklarlig muskelsvaghet eller -smärta med ett serum CK ≥10 x ULN eller två på varandra följande

observationer av CK ≥5 och <10 x ULN. Incidensen av rabdomyolys var 0,1% för

ezetimib/simvastatin och 0,2% för simvastatin. Rabdomyolys definierades som oförklarlig

muskelsvaghet eller -smärta med ett serum CK ≥10 x ULN med tecken på njurskada, ≥5 x ULN och

<10 x ULN vid två på varandra följande tillfällen med tecken på njurskada eller CK ≥10 000 IU/l utan

några tecken på njurskada. (Se avsnitt 4.8.)

I en kontrollerad klinisk studie där över 9 000 patienter med kronisk njursjukdom randomiserades till

ezetimib 10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg dagligen (n=4 650) eller placebo (n=4 620)

(uppföljningsperiod i median 4,9 år) var incidensen av myopati/rabdomyolys 0,2% för ezetimib

kombinerat med simvastatin och 0,1% för placebo (se avsnitt 4.8).

Nedsatt leverfunktion

Då effekterna av ökad exponering av ezetimib hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt

leverfunktion inte är kända, rekommenderas inte Ezetimib Krka till dessa patienter (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av ezetimib hos patienter i åldern 6 till 10 år med heterozygot familjär eller

icke-familjär hyperkolesterolemi har utvärderats i en 12-veckors placebokontrollerad klinisk studie.

Effekten av ezetimib under behandlingsperioder >12 veckor har inte studerats i denna åldersgrupp (se

avsnitt 4.2, 4.8, 5.1 och 5.2).

Ezetimib har inte studerats hos patienter yngre än 6 år (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Säkerhet och effekt av ezetimib givet tillsammans med simvastatin hos patienter i åldern 10 till 17 år

med heterozygot familjär hyperkolesterolemi har utvärderats i en kontrollerad klinisk studie på unga

pojkar (Tannerstadium II och därefter) och på flickor minst ett år efter menarke.

I denna begränsade kontrollerade studie sågs i allmänhet inga mätbara effekter på tillväxt och sexuell

mognad hos unga pojkar eller flickor, eller någon effekt på menstruationscykelns längd hos flickor.

Effekten av ezetimib på tillväxt och sexuell mognad under en behandlingstid > 33 veckor har dock

inte studerats (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Säkerhet och effekt av ezetimib givet tillsammans med simvastatin i doser över 40 mg dagligen har

inte studerats hos barn och ungdomar i åldern 10 till 17 år.

Säkerhet och effekt av ezetimib givet tillsammans med simvastatin har inte studerats hos barn <10 år

(se avsnitt 4.2 och 4.8).

Långtidseffekten av behandling med ezetimib hos patienter under 17 år för att sänka morbiditet och

mortalitet i vuxen ålder har inte studerats.

Fibrater

Säkerheten och effekten för ezetimib givet tillsammans med fibrater är inte fastställd.

Om kolelitiasis misstänks hos en patient som behandlas med Ezetimib Krka och fenofibrat, bör

gallblåseundersökningar utföras och denna behandling utsättas (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Ciklosporin

Försiktighet bör iakttas vid insättande av Ezetimib Krka under behandling med ciklosporin.

Ciklosporinkoncentrationer bör följas hos patienter som får Ezetimib Krka och ciklosporin (se

avsnitt 4.5).

Antikoagulantia

Om Ezetimib Krka ges under pågående behandling med warfarin, någon annan antikoagulant i

kumaringruppen eller fluindion bör INR (International Normalised Ratio) följas noga (se avsnitt 4.5).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Prekliniska studier har visat att ezetimib inte inducerar de läkemedelsmetaboliserande cytokrom

P450-enzymerna. Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs mellan ezetimib och

läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 och 3A4 eller

N-acetyltransferas.

I kliniska interaktionsstudier påverkade inte ezetimib farmakokinetiken för dapson, dextrometorfan,

digoxin, perorala antikonceptionsmedel (etinylestradiol och levonorgestrel), glipizid, tolbutamid eller

midazolam vid samtidig administrering. När cimetidin gavs tillsammans med ezetimib påverkades inte

biotillgängligheten för ezetimib.

Antacida:

Samtidig administrering av antacida minskade absorptionshastigheten för ezetimib, men

påverkade inte biotillgängligheten av ezetimib. Den minskade absorptionshastigheten anses inte vara

kliniskt signifikant.

Kolestyramin

: Vid samtidig administrering av kolestyramin minskade AUC-medelvärdet för total

ezetimib (ezetimib + ezetimibglukuronid) med cirka 55%. Den ytterligare sänkningen av LDL-C

(low-density lipoprotein cholesterol) genom tillägg av Ezetimib Krka till kolestyramin kan reduceras

beroende på denna interaktion (se avsnitt 4.2).

Fibrater:

Hos patienter som behandlas med fenofibrat och Ezetimib Krka bör läkare vara medvetna

om möjlig risk för kolelitiasis och sjukdom i gallblåsan (se avsnitt 4.4 och 4.8). Om kolelitiasis

misstänks hos en patient som behandlas med Ezetimib Krka och fenofibrat, bör

gallblåseundersökningar utföras och denna behandling utsättas (se avsnitt 4.8).

Vid samtidig administrering av fenofibrat eller gemfibrozil sågs en måttlig ökning av

totalkoncentrationen av ezetimib (med ca 1,5 respektive 1,7 gånger).

Samtidig administrering av ezetimib och andra fibrater har inte studerats.

Fibrater kan öka kolesterolutsöndringen i gallan vilket kan leda till kolelitiasis. I djurstudier ökade

ezetimib i några fall kolesterolhalten i gallan, men inte i alla djurarter (se avsnitt 5.3). En litogen risk

förenad med användning av Ezetimib Krka kan inte uteslutas.

Statiner:

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner sågs när ezetimib gavs tillsammans

med atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin eller rosuvastatin.

Ciklosporin:

I en studie med åtta njurtransplanterade patienter med kreatininclearance > 50 ml/min

och inställda på en fast dos ciklosporin resulterade en 10-mg engångsdos ezetimib i en förhöjning av

AUC-medelvärdet för total ezetimib med 3,4 gånger (från 2,3 till 7,9 gånger) jämfört med en frisk

kontrollgrupp, som enbart fick ezetimib, från en annan studie (n=17). I en annan studie uppvisade en

njurtransplanterad patient med kraftigt nedsatt njurfunktion som använde ciklosporin och flera andra

läkemedel en 12 gånger högre exponering för total ezetimib jämfört med samtidiga kontroller som

fick enbart ezetimib. I en cross-over studie med två behandlingsperioder fick tolv friska

försökspersoner ezetimib 20 mg dagligen i 8 dagar och en enkeldos om 100 mg ciklosporin dag 7.

Detta resulterade i en genomsnittlig ökning på 15% (spridningen var från 10% minskning till 51%

ökning) för ciklosporin AUC jämfört med då enbart en 100 mg dos ciklosporin gavs. Någon

kontrollerad studie avseende effekt på ciklosporinexponering vid samtidig administrering av ezetimib

och ciklosporin hos njurtransplantationspatienter har inte utförts. Försiktighet ska iakttas när Ezetimib

Krka sätts in hos patienter som står på ciklosporin. Ciklosporinkoncentrationen ska följas hos

patienter som får Ezetimib Krka och ciklosporin (se avsnitt 4.4).

Antikoagulantia:

Samtidig administrering av ezetimib (10 mg en gång per dag) hade ingen signifikant

påverkan på biotillgängligheten för warfarin och protrombintid i en studie på 12 friska män. Det finns

dock rapporter, efter marknadsintroduktionen, om ökat INR (International Normalised Ratio) hos

patienter som fått ezetimib i tillägg till warfarin eller fluindion. Om Ezetimib Krka ges under

pågående behandling med warfarin eller något annat antikoagulantium i kumaringruppen eller

fluindion bör INR följas noga (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Ezetimib Krka givet tillsammans med en statin är kontraindicerat under graviditet och amning (se

avsnitt 4.3). Se produktresumén för den aktuella statinen.

Graviditet

Ezetimib Krka bör endast ges till gravida kvinnor om det är absolut nödvändigt. Det finns inga

kliniska data tillgängliga gällande användning av ezetimib under graviditet. Djurstudier med ezetimib

i monoterapi har inte visat några tecken på direkt eller indirekt skadliga effekter på graviditet,

embryofetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).

Amning

Ezetimib Krka bör inte användas vid amning. Studier på råttor har visat att ezetimib utsöndras i

bröstmjölk. Det är okänt om ezetimib utsöndras i bröstmjölk hos människa.

Fertilitet

Det finns inga data tillgängliga från kliniska studier avseende effekten av ezetimib på fertilitet hos

människa. Ezetimib hade ingen effekt på han- och honråttors fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Vid bilkörning eller användning av maskiner bör det dock tas i beaktande att

yrsel har rapporterats.

4.8

Biverkningar

Estimerade frekvenser av biverkningar som kan uppstå i samband med behandling med Ezetimib Krka

redovisas enligt följande konvention:

mycket vanliga (≥1/10)

vanliga (≥1/100, <1/10)

mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

mycket sällsynta (<1/10 000)

ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna enligt fallande allvarlighetsgrad.

Tabell över biverkningar (kliniska studier samt erfarenhet efter marknadsintroduktion)

I kliniska studier under upp till 112 veckor administrerades 10 mg ezetimib dagligen ensamt till 2 396

patienter, tillsammans med en statin till 11 308 patienter och tillsammans med fenofibrat till 185

patienter. Biverkningarna var vanligtvis milda och övergående. Den totala förekomsten av

rapporterade biverkningar var jämförbar mellan ezetimib och placebo. Antalet utsättningar på grund

av biverkningar var jämförbara för ezetimib och placebo.

Ezetimib givet ensamt eller tillsammans med en statin

Följande biverkningar observerades hos patienter som fick ezetimib ensamt (n=2396) och förekom i

större utsträckning än hos patienter som fick placebo (n=1159) eller hos patienter som fick ezetimib

tillsammans med en statin (n=11308) och förekom i större utsträckning än hos patienter som fick en

statin ensamt (n=9361). Biverkningar efter godkännandet av läkemedlet erhölls från rapporter om

ezetimib givet antingen ensamt eller tillsammans med en statin.

Ezetimib givet ensamt

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

Undersökningar

förhöjda värden av ALAT

och/eller ASAT, ökat CPK,

förhöjda värden av

γ-glutamyltransferas, onormalt

leverfunktionstest

Mindre vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

hosta

Mindre vanliga

buksmärta, diarré, flatulens

Vanliga

Magtarmkanalen

dyspepsi, gastroesofagal reflux,

illamående

Mindre vanliga

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

artralgi, muskelkramper,

nacksmärta

Mindre vanliga

Metabolism och nutrition

minskad aptit

Mindre vanliga

Blodkärl

blodvallning, hypertoni

Mindre vanliga

trötthet

Vanliga

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

bröstsmärta, smärta

Mindre vanliga

Ytterligare biverkningar med ezetimib givet tillsammans med en statin

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

Undersökningar

förhöjda värden av ALAT

och/eller ASAT

Vanliga

huvudvärk

Vanliga

Centrala och perifera

nervsystemet

parestesi

Mindre vanliga

Magtarmkanalen

torr mun, gastrit

Mindre vanliga

Hud och subkutan vävnad

klåda, utslag, urtikaria

Mindre vanliga

myalgi

Vanliga

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

ryggvärk, muskelsvaghet,

smärta i extremiteter

Mindre vanliga

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

asteni, perifert ödem

Mindre vanliga

Erfarenhet efter marknadsföring (med eller utan en statin)

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

Blodet och lymfsystemet

trombocytopeni

Ingen känd frekvens

Centrala och perifera

nervsystemet

yrsel, parestesi

Ingen känd frekvens

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

dyspné

Ingen känd frekvens

Magtarmkanalen

pankreatit, förstoppning

Ingen känd frekvens

Hud och subkutan vävnad

erythema multiforme

Ingen känd frekvens

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

myalgi, myopati/rabdomyolys

(se avsnitt 4.4)

Ingen känd frekvens

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

asteni

Ingen känd frekvens

Immunsystemet

överkänslighet inkluderande

hudutslag, urtikaria, anafylaxi

och angioödem

Ingen känd frekvens

Lever och gallvägar

hepatit, kolelitiasis, kolecystit

Ingen känd frekvens

Psykiska störningar

depression

Ingen känd frekvens

Ezetimib givet tillsammans med fenofibrat

Mag-tarmkanalen: buksmärta (vanliga)

I en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie hos patienter med blandad

hyperlipidemi hade 625 patienter upp till 12 veckors behandling och 576 patienter upp till 1 års

behandling. I denna studie hade 172 patienter upp till 12 veckors behandling med ezetimib och

fenofibrat samt 230 patienter upp till 1 års behandling med ezetimib och fenofibrat (inklusive

109 patienter som fick enbart ezetimib de första 12 veckorna). Denna studie var inte upplagd för att

jämföra behandlingsgrupperna med avseende på ovanliga händelser.

Förekomst (95% KI) av kliniskt viktiga förhöjningar (> 3 gånger ULN i konsekutiva tester) av

serumtransaminaser var 4,5% (1,9; 8,8) för monoterapi med fenofibrat och 2,7% (1,2; 5,4) för

ezetimib tillsammans med fenofibrat, justerat med avseende på skillnader i behandlingsexponering.

Motsvarande förekomst av kolecystektomi var 0,6% (0,0; 3,1) för monoterapi med fenofibrat och

1,7% (0,6; 4,0) för ezetimib tillsammans med fenofibrat (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Pediatrisk population (i åldern 6 till 17 år)

I en studie på barn (i åldern 6 till 10 år) med heterozygot familjär eller icke-familjär

hyperkolesterolemi (n=138) observerades förhöjda värden av ALAT och/eller ASAT (≥ 3 gånger

ULN i konsekutiva tester) hos 1,1% (1 patient) i gruppen med ezetimib jämfört med 0% i

placebogruppen. Man såg inga förhöjda värden av CPK (≥ 10 gånger ULN). Inga fall av myopati

rapporterades.

I en separat studie på ungdomar (i åldern 10 till 17 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi

(n=248) observerades förhöjda värden av ALAT och/eller ASAT (≥ 3 gånger ULN i konsekutiva

tester) hos 3% (4 patienter) i gruppen med ezetimib givet tillsammans med simvastatin jämfört med

2% (2 patienter) i gruppen med simvastatin i monoterapi. För förhöjda värden av CPK ≥ 10 gånger

ULN var motsvarande siffror 2% (2 patienter) respektive 0%. Inga fall av myopati rapporterades.

Dessa studier var inte anpassade för jämförelse av sällsynta biverkningar.

Patienter med kranskärlssjukdom och med AKS i sjukdomshistorien

I IMPROVE-IT-studien (se avsnitt 5.1), som omfattade 18144 patienter som behandlades med

antingen ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg (n=9 067; varav 6% var upptitrerade till

ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9 077; varav 27% var upptitrerade till

simvastatin 80 mg), var säkerhetsprofilen likartad under en uppföljningsperiod i median på 6,0 år.

Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 10,6% hos patienter som

behandlades med ezetimib/simvastatin och 10,1% hos patienter som behandlades med simvastatin.

Incidensen av myopati var 0,2% för ezetimib/simvastatin och 0,1% för simvastatin. Myopati

definierades som oförklarlig muskelsvaghet eller -smärta med ett serum CK ≥ 10 x ULN eller två på

varandra följande observationer av CK ≥ 5 och <10 x ULN. Incidensen av rabdomyolys var 0,1% för

ezetimib/simvastatin och 0,2% för simvastatin. Rabdomyolys definierades som oförklarlig

muskelsvaghet eller -smärta med ett serum CK ≥ 10 x ULN med tecken på njurskada, ≥5 x ULN och

<10 x ULN vid två på varandra följande tillfällen med tecken på njurskada eller CK ≥10 000IU/l utan

några tecken på njurskada. Förekomsten av upprepade transaminasstegringar (≥ 3 x ULN) var 2,5%

för ezetimib/simvastatin respektive 2,3% för simvastatin. (Se avsnitt 4.4.) Biverkningar relaterade till

gallblåsan rapporterades hos 3,1% jämfört med 3,5% hos patienterna som fått ezetimib/simvastatin

respektive simvastatin. Förekomsten av sjukhusinläggningar på grund av kolecystektomi var 1,5% i

båda behandlingsgrupperna. Cancer (definieras som alla nya maligniteter) diagnostiserades under

studien hos 9,4% respektive 9,5%.

Patienter med kronisk njursjukdom

I Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (se avsnitt 5.1) med över 9 000 patienter som

behandlades med en bestämd dos av ezetimib 10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg dagligen

(n=4 650) eller placebo (n=4 620) var säkerhetsprofilerna jämförbara under en uppföljningsperiod i

median på 4,9 år. I den här studien registrerades endast allvarliga biverkningar samt avbrytande av

studien på grund av biverkningar. Frekvensen avseende avbrytande av studien var jämförbar (10,4%

hos patienter behandlade med ezetimib kombinerat med simvastatin, 9,8% hos patienter som fick

placebo). Incidensen av myopati/rabdomyolys var 0,2% hos patienter behandlade med ezetimib

kombinerat med simvastatin och 0,1% hos patienter som fick placebo. Upprepade

transaminasstegringar (>3 × ULN) förekom hos 0,7% av patienterna behandlade med ezetimib

kombinerat med simvastatin jämfört med 0,6% av patienterna som fick placebo. (Se avsnitt 4.4.) I den

här studien var det ingen statistisk signifikant ökning av incidensen för pre-specificerade

biverkningar, inklusive cancer (9,4% för ezetimib kombinerat med simvastatin, 9,5% för placebo),

hepatit, kolecystektomi, gallstenskomplikationer eller pankreatit.

Laboratorievärden

I kontrollerade kliniska studier med monoterapi var förekomsten av kliniskt relevanta förhöjningar av

serumtransaminaser (ALAT och/eller ASAT > 3 gånger ULN i konsekutiva tester) jämförbara för

ezetimib (0,5%) och placebo (0,3%). I studier med kombinationsbehandling var förekomsten 1,3%

hos patienter som behandlades med ezetimib givet tillsammans med en statin och 0,4% hos patienter

som endast behandlades med en statin. Dessa förhöjningar var i allmänhet asymptomatiska och utan

tecken på kolestas. De återgick till utgångsvärdet efter avbruten eller fortsatt behandling (se avsnitt

4.4).

I kliniska studier rapporterades CPK >10 gånger ULN hos 4 av 1 674 (0,2%) patienter som fått enbart

ezetimib jämfört med 1 av 786 (0,1%) patienter som fått placebo och 1 av 917 (0,1%) patienter som

samtidigt fick ezetimib och en statin mot 4 av 929 (0,4%) patienter som fått enbart en statin. Någon

ökad förekomst av myopati eller rabdomyolys som hade samband med ezetimib jämfört med relevanta

kontroller (placebo eller statin enbart) förelåg inte (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

I kliniska studier tolererades administrering av 50 mg ezetimib/dag till 15 friska personer i upp till

14 dagar, eller 40 mg/dag till 18 patienter med primär hyperkolesterolemi i upp till 56 dagar i

allmänhet väl. Hos djur observerades ingen toxicitet efter enstaka orala doser om 5000 mg/kg av

ezetimib till råttor och möss samt 3000 mg/kg till hundar.

Ett fåtal fall av överdosering med ezetimib har rapporterats; de flesta gav inte upphov till oönskade

effekter. De rapporterade oönskade effekterna var inte allvarliga.

I händelse av överdosering bör symptomatiska och stödjande åtgärder vidtas.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel som påverkar serumlipidnivåerna

ATC-kod: C10AX09

Verkningsmekanism

Ezetimib tillhör en ny klass lipidsänkande preparat som selektivt hämmar tarmens absorption av

kolesterol och närbesläktade växtsteroler. Ezetimib är oralt aktivt och har en verkningsmekanism som

skiljer sig från andra klasser av kolesterolsänkande preparat (t.ex. statiner, gallsyrabindare [resiner],

fibrater och växtstannoler). Det molekylära målet för ezetimib är steroltransportören,

Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), som svarar för upptaget av kolesterol och fytosteroler i tarmen.

Ezetimib verkar i tarmslemhinnans tarmludd där det hämmar absorption av kolesterol, vilket minskar

mängden tarmkolesterol som transporteras till levern; statiner minskar kolesterolsyntesen i levern och

tillsammans ger dessa olika verkningsmekanismer en kompletterande kolesterolsänkning. I en

tvåveckors klinisk studie av 18 patienter med hyperkolesterolemi hämmade ezetimib absorptionen av

intestinalt kolesterol med 54% jämfört med placebo.

Farmakodynamisk effekt

En serie prekliniska studier utfördes för att bestämma selektiviteten hos ezetimib vid hämning av

kolesterolabsorptionen. Ezetimib hämmade absorptionen av

C-kolesterol utan effekt på absorptionen

av triglycerider, fettsyror, gallsyror, progesteron, etinylestradiol eller de fettlösliga vitaminerna A och

Epidemiologiska studier har fastställt att kardiovaskulär morbiditet och mortalitet varierar

proportionellt med nivån av total-C och LDL-C samt omvänt proportionellt mot HDL-C nivån.

Behandling med ezetimib tillsammans med statiner minskar risken för nya kardiovaskulära händelser

hos patienter med kranskärlssjukdom som har AKS i sjukdomshistorien.

Klinisk effekt och säkerhet

I kontrollerade kliniska studier sänkte ezetimib, antingen som monoterapi eller tillsammans med en

statin, signifikant nivåerna av total kolesterol (total-C), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C),

apolipoprotein B (Apo B) och triglycerider (TG) och ökade nivåerna av

high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) hos patienter med hyperkolesterolemi.

Primär hyperkolesterolemi

I en dubbelblind, placebokontrollerad, 8-veckors studie randomiserades 769 patienter med pågående

statinbehandling för hyperkolesterolemi som inte nått NCEP:s

(National Cholesterol Education Program) LDL-C mål (2,6 till 4,1 mmol/l [100 till 160 mg/dl]

beroende på sjukdomsbakgrund), till antingen 10 mg ezetimib eller placebo i tillägg till den pågående

statinbehandlingen.

Bland statinbehandlade patienter som inte nått LDL-C målet vid studiens start (

82%), nådde

signifikant fler patienter som randomiserats till ezetimib målet för LDL-C vid studiens slut jämfört

med patienter som randomiserats till kombination med placebo, 72% respektive 19%. Motsvarande

nivåsänkningar av LDL-C var signifikant skilda (25% respektive 4% för ezetimib mot placebo).

Dessutom sänkte ezetimib i kombination med statin signifikant nivåerna av total-C, Apo B och TG

samt höjde nivån av HDL-C, jämfört med placebo. Ezetimib eller placebo som tillägg till

statinbehandling reducerade medianhalten av c-reaktivt protein med 10% respektive 0% från

utgångsvärdet.

I två dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade, 12-veckors studier med 1 719 patienter med

primär hyperkolesterolemi sänkte ezetimib 10 mg signifikant total-C (13%), LDL-C (19%), Apo B

(14%) och TG (8%), samt ökade HDL-C (3%) jämfört med placebo. Ezetimib påverkade inte

plasmakoncentrationerna av de fettlösliga vitaminerna A, D och E och hade ingen effekt på

protrombintiden. I likhet med andra lipidsänkande medel försämrade ezetimib inte binjurebarkens

produktion av ACTH.

I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie (ENHANCE) randomiserades 720 patienter med

heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH) till ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin

80 mg (n=357) eller simvastatin 80 mg (n=363) under 2 år. Det primära målet med studien var att

undersöka effekten av kombinationsbehandlingen ezetimib/simvastatin på intima-media tjockleken

(IMT) i halspulsådern jämfört med simvastatin i monoterapi. Effekten av denna surrogatmarkör på

kardiovaskulär morbiditet och mortalitet är fortfarande inte visad.

Det primära effektmåttet, förändring i genomsnittlig IMT av alla sex halspulsådersegment, skiljde sig

inte signifikant (p=0,29) mellan de två behandlingsgrupperna mätt med B-mode ultraljud. Med

ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg i monoterapi, ökade

intima-media tjockleken med 0,0111 mm respektive 0,0058 mm under studiens varaktighet på två år

(genomsnittligt ursprungsvärde av halspulsåderns IMT var 0,68 mm respektive 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sänkte LDL-C, total-C, Apo B och TG

signifikant mer än simvastatin 80 mg. Den procentuella ökningen av HDL-C var lika för de två

behandlingsgrupperna. De biverkningar som rapporterades för ezetimib 10 mg i kombination med

simvastatin 80 mg var förenliga med dess kända säkerhetsprofil.

Pediatrisk population

I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie randomiserades 138 patienter (59 pojkar och 79

flickor) i åldern 6 till 10 år (med en genomsnittsålder på 8,3 år) med heterozygot familjär eller

icke-familjär hyperkolesterolemi (HeFH) och med ett utgångsvärde på LDL-C mellan 3,74 och

9,92 mmol/l, till antingen ezetimib 10 mg eller placebo under 12 veckor.

Vid vecka 12 sänkte ezetimib signifikant total-C (-21% jämfört med 0%), LDL-C (-28% jämfört med

-1%), Apo-B (-22% jämfört med -1%) och icke -HDL-C (-26% jämfört med 0%) jämfört med

placebo. Resultaten för de två behandlingsgrupperna var jämförbara för TG och HDL-C (-6% jämfört

med 8%, respektive 2% jämfört med 1%).

I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie randomiserades 142 pojkar (Tannerstadium II och

därefter) och 106 post-menarkeala flickor i åldern 10 till 17 år (med en genomsnittsålder på 14,2 år)

med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH) och med ett utgångsvärde på LDL-C mellan 4,1

och 10,4 mmol/l. De fick antingen ezetimib 10 mg givet tillsammans med simvastatin (10 mg, 20 mg

eller 40 mg) eller simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i monoterapi under 6 veckor, därefter

ezetimib givet tillsammans med 40 mg simvastatin, eller 40 mg simvastatin i monoterapi under

efterföljande 27 veckor. Därefter gavs öppen behandling med ezetimib givet tillsammans med

simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) under efterföljande 20 veckor.

Vecka 6 sänkte ezetimib givet tillsammans med simvastatin (samtliga doser) signifikant total-C (38%

jämfört med 26%), LDL-C (49% jämfört med 34%), Apo B (39% jämfört med 27%) och non-HDL-C

(47% jämfört med 33%) jämfört med simvastatin (samtliga doser) i monoterapi. Resultaten för de två

behandlingsgrupperna var jämförbara för TG och HDL-C (-17% jämfört med -12% respektive +7%

jämfört med +6%). Vecka 33 var resultaten överrensstämmande med de för vecka 6 och signifikant

fler patienter som fick ezetimib och 40 mg simvastatin (62%) nådde NCEP:s LDL-C mål

(<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) jämfört med de som fick 40 mg simvastatin (25%). Vecka 53, vid slutet av

den öppna förlängningen av studien, bibehölls effekterna på lipidparametrarna.

Säkerhet och effekt av ezetimib givet tillsammans med simvastatin i doser över 40 mg dagligen har

inte studerats hos barn och ungdomar i åldern 10 till 17 år. Säkerhet och effekt av ezetimib givet

tillsammans med simvastatin har inte studerats hos barn < 10 års ålder.

Långtidseffekten av behandling med ezetimib hos patienter under 17 år för att sänka morbiditet och

mortalitet i vuxen ålder har inte studerats.

Prevention av kardiovaskulära händelser

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) var en

multicenter, randomiserad, dubbelblind, aktiv kontrollstudie med 18 144 patienter som inkluderades

inom 10 dagar efter sjukhusinläggning för akut koronarsyndrom (AKS, antingen akut hjärtinfarkt eller

instabil angina). Patienter med LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) vid tidpunkten för AKS utan

lipidsänkande behandling, eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) med lipidsänkande behandling ingick i

studien. Alla patienter randomiserades i ett 1:1-förhållande till att få antingen ezetimib/simvastatin

10 mg/40 mg (n=9 067) eller simvastatin 40 mg (n=9 077) och medianvärdet på uppföljningsperioden

var 6,0 år.

Patienterna hade en medelålder på 63,6 år, 76% var män, 84% var kaukasier och 27% var diabetiker.

Det genomsnittliga LDL-C-värdet vid tidpunkten för den händelsen som kvalificerade patienter för

studien var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) för de med lipidsänkande behandling (n=6 390) och 101 mg/dl

(2,6 mmol/l) för de utan lipidsänkande behandling (n=11 594). Före sjukhusinläggning för det akuta

koronara syndrom som kvalificerade patienter för studien, stod 34% av patienterna på

statinbehandling. Efter ett år var det genomsnittliga LDL-C-värdet för patienter som fortsatte på

behandlingen 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) för ezetimib/simvastatingruppen och 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l)

för simvastatin-monoterapigruppen. Data på lipidvärden var relativt fullständiga för de patienter som

stod kvar på studieläkemedlet.

Det primära effektmåttet var sammansatt och bestod av kardiovaskulär död, allvarliga kardiovaskulära

händelser (definierade som icke-fatal hjärtinfarkt, dokumenterad instabil angina som krävde

sjukhusinläggning eller koronar revaskularisering minst 30 dagar efter randomisering) och icke-fatal

stroke. Studien visade positiv effekt av kombinationsbehandling med ezetimib/simvastatin på det

primära effektmåttet sammansatt av kardiovaskulär död, allvarliga kardiovaskulära händelser och

icke-fatal stroke jämfört med behandling med enbart simvastatin (relativ riskreduktion på 6,4%,

p=0,016). Det primära effektmåttet inträffade hos 2572 av 9067 patienter (7 års Kaplan-Meier [KM]-

värde 32,72%) i ezetimib/simvastatingruppen och 2742 av 9077 patienter (7 års KM-värde 34,67%) i

gruppen med enbart simvastatin. (Se bild 1 och tabell 1.) Denna positiva effekt gentemot behandling

med enbart statiner, förväntas vara likvärdig vid kombinationsbehandling med andra statiner som

visats sig effektiva för att minska risken för kardiovaskulära händelser. Total mortalitet var

oförändrad i denna högriskgrupp (se tabell 1).

Generellt sågs en önskvärd effekt på fall av stroke. Det var dock en liten icke-signifikant ökning av

hemorragisk stroke i ezetimib/simvastatingruppen jämfört med gruppen med enbart simvastatin (se

tabell 1). Risken för hemorragisk stroke med ezetimib i kombination med mer potenta statiner i

långtidsstudier avseende effekt har inte utvärderats.

Behandlingseffekten av ezetimib/simvastatin för många av subgrupperna var generellt i linje med de

övergripande resultaten. Det gällde subgrupper baserade på kön, ålder, ras, sjukdomshistoria med

avseende på diabetes mellitus, utgångsvärde för lipidnivåer, tidigare statinbehandling, tidigare stroke

och högt blodtryck.

Bild 1

Effekt av ezetimib/simvastatin på det primära sammansatta effektmåttet kardiovaskulär död, allvarlig

kardiovaskulär händelse eller icke-fatal stroke

Tabell 1

Allvarliga kardiovaskulära händelser per behandlingsgrupp hos alla randomiserade patienter i

IMPROVE-IT

Resultat

ezetimib/simvastatin

10 mg/40 mg

(n=9 067)

simvastatin

40 mg

(n=9 077)

Hazard Ratio

(95% KI)

p-värde

K-M%

K-M%

Primärt sammansatt effektmått

(Kardiovaskulär död, allvarliga

kardiovaskulära händelser och

icke-fatal stroke)

2 572

32,72%

2 742

34,67

0,936 (0,887;

0,988)

0,016

Sekundärt sammansatt effektmått

Död i kranskärlssjukdom, icke-

fatal hjärtinfarkt, akut koronar

revaskularisering efter 30 dagar

1 322

17,52%

1 448

18,88

0,912 (0,847;

0,983)

0,016

Allvarliga kardiovaskulära

händelser, icke-fatal stroke, död

(alla orsaker)

3 089

38,65%

3 246

40,25

0,948 (0,903;

0,996)

0,035

Kardiovaskulär död, icke-fatal

hjärtinfarkt, instabil angina som

krävde sjukhusinläggning,

någon revaskularisering, icke-

fatal stroke

2 716

34,49%

2 869

36,20

0,945 (0,897;

0,996)

0,035

Komponenter i primärt sammansatt effektmått och valda effektmått

(första förekomst av

specificerad händelse vid vilken tidpunkt som helst)

Kardiovaskulär död

6,89%

6,84%

1,000 (0,887;

1,127)

0,997

Allvarlig kardiovaskulär

händelse

Icke-fatal hjärtinfarkt

12,77%

1 083

14,41

0,871 (0,798;

0,950)

0,002

Instabil angina som krävde

sjukhusinläggning

2,06%

1,92%

1,059 (0.846;

1,326)

0,618

Koronar revaskularisering

efter 30 dagar

1 690

21,84%

1 793

23,36

0,947 (0,886;

1,012)

0,107

Icke-fatal stroke

3,49%

4,24%

0,802 (0,678;

0,949)

0,010

Alla hjärtinfarkter (fatal och

icke-fatal)

13,13%

1 118

14,82

0,872 (0,800;

0,950)

0,002

All stroke (fatal och icke-fatal)

4,16%

4,77%

0,857 (0,734;

1,001)

0,052

Icke-hemorragisk stroke

3,48%

4,23%

0,793 (0,670;

0,939)

0,007

Hemorragisk stroke

0,77%

0,59%

1,377 (0,930;

2,040)

0,110

Död oberoende av orsak

1 215

15,36%

1 231

15,28

0,989 (0,914;

0,782

1,070)

6% var upptitrerade till ezetimib/simvastatin 10 mg/80 mg.

27% var upptitrerade till simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier estimat vid 7 år.

inkluderar ischemisk stroke eller stroke av obestämd typ.

Prevention av allvarliga vaskulära händelser vid kronisk njursjukdom

Study of Heart and Renal Protection (SHARP) var en multinationell, randomiserad,

placebokontrollerad, dubbelblind studie av 9 438 patienter med kronisk njursjukdom, av vilka en

tredjedel stod på dialys vid studiestart. Totalt allokerades 4 650 patienter till en bestämd dos av

ezetimib 10 mg kombinerat med simvastatin 20 mg och 4 620 till placebo. Median-uppföljningstiden

var 4,9 år. Patienterna hade en medelålder på 62 år, 63% var män, 72% kaukasiska och 23%

diabetiker. För de patienter som inte stod på dialys var den uppskattade glomerulära

filtrationshastigheten i genomsnitt 26,5 ml/min/1,73 m

. Det fanns inget lipid-inklusionskriterium.

Utgångsvärdet för LDL-C var i genomsnitt 108 mg/dl. Efter ett år minskade LDL-C 26% med enbart

simvastatin 20 mg i förhållande till placebo och 38% med ezetimib 10 mg kombinerat med

simvastatin 20 mg. Analysen inkluderade patienter som inte längre tog något studieläkemedel.

Den i studie-protokollet specificerade primära jämförelsen i SHARP var en intention to treat-analys

av allvarliga vaskulära händelser (allvarliga vaskulära händelser definierat som icke-fatal hjärtinfarkt

eller hjärtdöd, stroke eller revaskulariseringsingrepp) endast hos de patienter som initialt

randomiserades till ezetimib kombinerat med simvastatin (n=4 193) eller till placebogrupperna

(n=4 191). Sekundära analyser inkluderade samma komposit-mått analyserad i hela kohorten som

randomiserades (vid studiestart eller vid år 1) till ezetimib kombinerat med simvastatin (n=4 650)

eller placebo (n=4 620) samt analys av delkomponenterna av det sammansatta effektmåttet.

Den primära effektmåttsanalysen visade att ezetimib kombinerat med simvastatin signifikant

minskade risken för allvarliga vaskulära händelser (749 patienter med händelser i placebogruppen

jämfört med 639 i ezetimib kombinerat med simvastatingruppen) med en relativ riskminskning på

16% (p=0,001).

Denna studiedesign tillät emellertid inte värdering av monokomponenten ezetimibs egna bidrag till

den observerade effekten av kombinationsbehandlingen i form av signifikant minskad risk för

allvarliga kardiovaskulära händelser hos patienter med kronisk njursjukdom.

De olika delkomponenterna av det sammansatta effektmåttet, allvarliga kardiovaskulära händelser, för

alla randomiserade patienter presenteras i tabell 2. Ezetimib kombinerat med simvastatin minskade

signifikant risken för stroke och revaskulariseringar. Det fanns statistiskt icke-signifikanta numeriska

skillnader till fördel för ezetimib kombinerat med simvastatin, avseende icke-fatal hjärtinfarkt och

hjärtdöd.

Tabell 2

Allvarliga kardiovaskulära händelser per behandlingsgrupp hos alla randomiserade patienter i

SHARP

Ezetimib 10 mg

Placebo

Riskkvot

P-värde

Resultat

kombinerat

med simvastatin

20 mg

(N=4 650)

(N=4 620)

(95% KI)

Allvarliga vaskulära

händelser

701 (15,1%)

814 (17,6%)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Icke-fatal hjärtinfarkt

134 (2,9%)

159 (3,4%)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Hjärtdöd

253 (5,4%)

272 (5,9%)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Stroke

171 (3,7%)

210 (4,5%)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

Icke-hemorragisk stroke

131 (2,8%)

174 (3,8%)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

Hemorragisk stroke

45 (1,0%)

37 (0,8%)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Revaskularisering

284 (6,1%)

352 (7,6%)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Allvarlig aterosklerotisk

händelse

526 (11,3%)

619 (13,4%)

0,83 (0,74-0,94)

0,002

Intention to treat-analys av alla SHARP patienter randomiserade till ezetimib kombinerat med

simvastatin eller placebo antingen vid studiestart eller vid år 1

Allvarlig aterosklerotisk händelse definierad som sammansättning av icke-fatal hjärtinfarkt, hjärtdöd,

icke-hemorragisk stroke, revaskularisering

Den absoluta minskningen av LDL-kolesterol som uppnåddes med ezetimib kombinerat med

simvastatin var lägre för patienter med ett lägre LDL-C-utgångsvärde (<2,5 mmol/l) samt för patienter

som var i dialys vid studiestart, än för de andra patienterna i studien och motsvarande riskreduktion i

dessa två grupper var lägre.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi (HoFH)

En dubbelblind randomiserad 12-veckors studie omfattade 50 patienter med en klinisk och/eller

genotypisk diagnos av HoFH, som fick atorvastatin eller simvastatin (40 mg) med eller utan samtidig

LDL-aferes. Ezetimib givet tillsammans med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller

80 mg) sänkte signifikant LDL-C nivån med 15% jämfört med att öka dosen från 40 till 80 mg av

simvastatin eller atorvastatin enbart.

Aortastenos

The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis study (SEAS) var en multicenter,

dubbelblind, placebokontrollerad studie med en uppföljning i median på 4,4 år som genomfördes på

1 873 patienter med asymtomatisk aortastenos (AS), dokumenterad med Doppler-uppmätt maximal

aorta flödeshastighet inom intervallet 2,5 till 4,0 m/s. Endast patienter som inte ansågs i behov av

behandling med statiner i syfte att minska risken för hjärt-kärl sjukdom inkluderades. Patienterna

randomiserades i förhållandet 1:1 till placebo eller kombinationen ezetimib 10 mg och simvastatin

40 mg, en gång dagligen.

Det primära effektmåttet var sammansättningen av allvarliga kardiovaskulära händelser definierat som

kardiovaskulär död, kirurgiska ingrepp för byte av

aortaklaffar, hjärtsvikt som en följd av progression

av AS, icke-fatal hjärtinfarkt, koronar by-pass kirurgi (CABG), perkutan koronar intervention (PCI),

sjukhusvistelse för instabil angina samt icke-hemorragisk stroke. Studiens huvudsakliga sekundära

effektmått var sammansättningen av undergrupper av kategoriserade händelser från det primära

effektmåttet.

Jämfört med placebo minskade inte ezetimib/simvastatin 10/40 mg signifikant risken för allvarliga

kardiovaskulära händelser.

Det primära effektmåttet inträffade hos 333 patienter (35,3%) i ezetimib/simvastatingruppen och

355 patienter (38,2%) i placebogruppen (riskkvoten i ezetimib/simvastatingruppen 0,96, 95%

konfidensintervall 0,83 till 1,12; p=0,59). Byte av aortaklaffen utfördes på 267 patienter (28,3%) i

ezetimib/simvastatingruppen och på 278 patienter (29,9%) i placebogruppen (riskkvot 1,00, 95%

konfidensintervall 0,84 till 1,18, p=0,97). Färre patienter hade ischemiska kardiovaskulära händelser i

ezetimib/simvastatingruppen (n=148) än i placebogruppen (n=187) (riskkvot 0,78, 95%

konfidensintervall 0,63 till 0,97, p=0,02), främst på grund av ett mindre antal patienter som

genomgick koronar by-pass kirurgi.

Cancer förekom oftare i ezetimib/simvastatingruppen (105 jämfört med 70, p=0,01). Den kliniska

betydelsen av denna observation är oklar då totala antalet patienter i den större SHARP-studien med

någon incident cancer (438 i ezetimib/simvastatingruppen jämfört med 439 i placebogruppen) inte

skiljde sig. I IMPROVE-IT studien såg man heller ingen signifikant skillnad av det totala antalet

patienter med någon ny malignitet (853 i ezetimib/simvastatingruppen jämfört med 863 i

simvastatingruppen) och fynden från SEAS studien konfirmeras således inte av SHARP eller

IMPROVE-IT.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Ezetimib absorberas snabbt efter oralt intag och konjugeras i hög grad till en farmakologiskt aktiv

fenolglukuronid (ezetimibglukuronid). Maximal plasmakoncentration (C

) nås i medeltal inom 1 till

2 timmar för ezetimibglukuronid och 4 till 12 timmar för ezetimib. Den absoluta biotillgängligheten

av ezetimib kan inte fastställas eftersom substansen är praktiskt taget olöslig i vattenbaserade medier

lämpliga för injicering.

Samtidigt intag av föda (måltider med hög eller ingen fetthalt) påverkade inte den orala

biotillgängligheten av ezetimib när läkemedlet gavs som 10 mg tabletter. Ezetimib Krka kan tas med

eller utan föda.

Distribution

Ezetimib och ezetimibglukuronid binds till 99,7% respektive 88-92% till humana plasmaproteiner.

Metabolism

Ezetimib metaboliseras huvudsakligen i tunntarmen och levern via glukoronidering (en fas II-

reaktion) och utsöndras sedan via gallan. Endast en mycket låg grad av metabolism via oxidering (en

fas I-reaktion) har setts hos alla undersökta arter. Ezetimib återfinns huvudsakligen i oförändrad och

glukuroniderad form i plasma, vilka utgör ca 10 till 20% respektive 80 till 90% av den totala

läkemedelsmängden i plasma. Både ezetimib och ezetimibglukuronid elimineras långsamt från plasma

med tecken på signifikant enterohepatisk cirkulation. Halveringstiden för ezetimib och

ezetimibglukuronid är ca 22 timmar.

Elimination

Efter oral administrering av

C-ezetimib (20 mg) till människa svarade total ezetimib för cirka 93%

av den totala radioaktiviteten i plasma. Ca 78% respektive 11% av den administrerade radioaktiviteten

återfanns i avföring respektive urin, under en uppsamlingsperiod på 10 dagar. Efter 48 timmar fanns

ingen mätbar nivå av radioaktivitet i plasma.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för ezetimib är jämförbar för barn ≥6 år och vuxna. Det finns inga

farmakokinetiska data tillgängliga för den pediatriska patientgruppen

6 års ålder. Kliniska

erfarenheter från barn och ungdomar inkluderar patienter med HoFH eller HeFH.

Äldre

Plasmakoncentrationerna för total ezetimib är ca 2 gånger högre bland äldre (

65 år) än bland yngre

(18 till 45 år). Det föreligger inga skillnader i LDL-C sänkning och säkerhetsprofil mellan äldre och

yngre individer som behandlas

med Ezetimib Krka. Därför är ingen dosjustering nödvändig för äldre

patienter.

Nedsatt leverfunktion

Efter en engångsdos om 10 mg ezetimib var medelvärdet av exponeringen (AUC) för total ezetimib

cirka 1,7 gånger högre hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 5 eller 6), än hos

friska individer. I en 14-dagars studie med multipeldosering (10 mg dagligen) till patienter med

måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 7 till 9), var medelvärdet för AUC för total ezetimib

dag 1 och dag 14 ungefär 4 gånger högre än hos friska individer. Ingen dosjustering är nödvändig för

patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Då effekterna av ökad exponering för ezetimib är okänd hos

patienter med måttligt eller kraftigt (Child-Pugh skala>9) nedsatt leverfunktion rekommenderas inte

Ezetimib Krka till dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Efter en engångsdos om 10 mg ezetimib till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (n=8,

medelvärde för kreatininclearance ≤30 ml/min/1,73 m

) var medelvärdet för AUC för total ezetimib

cirka 1,5 gånger högre än hos friska individer (n=9). Detta resultat anses inte vara kliniskt signifikant.

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion.

Därutöver hade en patient i denna studie (med genomgången njurtransplantation och pågående

behandling med flera läkemedel, inklusive ciklosporin) en 12 gånger så hög exponering av total

ezetimib.

Kön

Plasmakoncentrationen av total ezetimib är något högre (cirka 20%) hos kvinnor än hos män.

LDL-C sänkning och säkerhetsprofil är jämförbara för män och kvinnor som behandlas med ezetimib.

Ingen dosjustering på grund av kön är därför nödvändig.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Djurstudier gällande kronisk toxicitet av ezetimib påvisade inga målorgan för toxiska effekter. Hos

hundar som behandlades i fyra veckor med ezetimib (

0,03 mg/kg/dag) ökade

kolesterolkoncentrationen i galla med en faktor på 2,5 till 3,5. I en ettårsstudie på hundar med doser

upp till 300 mg/kg/dag observerades dock ingen ökad förekomst av kolelitiasis eller andra

hepatobiliära effekter. Betydelsen av dessa data för människa är okänd. Risk för gallstensbildning som

är associerad med den terapeutiska användningen av ezetimib kan inte uteslutas.

I studier där ezetimib och statiner gavs samtidigt observerades främst sådana toxiska effekter som

vanligtvis kopplas till statiner. Vissa av de toxiska effekterna var mer framträdande än vad som

observerats vid behandling med endast statiner. Detta anses bero på farmakokinetiska och

farmakodynamiska interaktioner vid samtidig behandling. Inga sådana interaktioner förekom i de

kliniska studierna. Myopatier förekom hos råttor endast efter exponering för doser flera gånger högre

än den terapeutiska dosen för människa (cirka 20 gånger högre AUC-nivå för statiner och 500 till

2 000 gånger högre än AUC-nivå för de aktiva metaboliterna).

I en serie försök

in vivo

in vitro

med ezetimib, ensamt eller givet tillsammans med statiner, sågs

inte någon genotoxisk potential. Långtidsstudier avseende carcinogenicitet med ezetimib var negativa.

Ezetimib påverkade inte han- eller honråttors fertilitet, det var inte heller teratogent hos råttor eller

kaniner, eller hade någon påverkan på pre- eller postnatal utveckling. Ezetimib passerade placentan

hos dräktiga råttor och kaniner som fick multipla doser om 1 000 mg/kg/dag. Samtidig administrering

av ezetimib och statiner var inte teratogent hos råttor. Hos dräktiga kaniner sågs ett litet antal

skelettdeformationer (sammanväxta bröst- och svanskotor, minskat antal svanskotor). Ezetimib givet

tillsammans med lovastatin resulterade i embryoletala effekter.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Natriumlaurisulfat

Povidon K30

Mannitol (E421)

Kroskarmellosnatrium

Cellulosa, mikrokristallin (E460)

Natriumstearylfumarat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

5 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tabletter, i en kartong,

Blister (perforerade endosblister, OPA/Alu/PVC//Alu): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1,

90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 tabletter, i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

53802

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2016-11-17

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-11-17

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen