Everolimus Teva 5 mg Tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

04-06-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

29-07-2021

Aktiva substanser:
everolimus
Tillgänglig från:
Teva Sweden AB
ATC-kod:
L01EG02
INN (International namn):
everolimus
Dos:
5 mg
Läkemedelsform:
Tablett
Sammansättning:
everolimus 5 mg Aktiv substans; butylhydroxitoluen Hjälpämne; laktosmonohydrat Hjälpämne; laktos (vattenfri) Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 10 tabletter; Blister, 30 tabletter; Blister, 60 tabletter; Blister, 90 tabletter; Blister, 50 x 1 tabletter; Blister, 30 x 1 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
54682
Tillstånd datum:
2017-08-18

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

20-05-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

20-05-2020

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

18-08-2017

Läs hela dokumentet

Everolimus, SE/H/1608/001-004, XX.XX.20

Package leaflet: Information for the patient

Everolimus Teva 2.5 mg tablets

Everolimus Teva 5 mg tablets

Everolimus Teva 7.5 mg tablets

Everolimus Teva 10 mg tablets

Everolimus

Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine because it contains important

information for you.

Keep this leaflet. You may need to read it again.

If you have any further questions, ask your doctor or pharmacist.

This medicine has been prescribed for you only. Do not pass it on to others. It may harm them, even if

their signs of illness are the same as yours.

If you get any side effects, talk to your doctor or pharmacist. This includes any possible side effects

not listed in this leaflet. See section 4.

What is in this leaflet

What Everolimus Teva is and what it is used for

What you need to know before you take Everolimus Teva

How to take Everolimus Teva

Possible side effects

How to store Everolimus Teva

Contents of the pack and other information

1.

What Everolimus Teva is and what it is used for

Everolimus Teva is an anticancer medicine containing the active substance everolimus. Everolimus reduces

the blood supply to the tumour and slows down the growth and spread of cancer cells.

Everolimus Teva is used to treat adult patients with:

Hormone receptor-positive advanced breast cancer

in postmenopausal women, in whom other

treatments (so called ‘non-steroidal aromatase inhibitors’) no longer keep the disease under control. It is

given together with a medicine called exemestane, a steroidal aromatase inhibitor, which is used for

hormonal anticancer therapy.

Advanced tumours

called neuroendocrine tumours that originate from the stomach, bowels, lung or

pancreas.

It is given if the tumours are inoperable and do not overproduce specific hormones or other

related natural substances.

Advanced kidney cancer

(advanced renal cell carcinoma), where other treatments (so-called ‘VEGF-

targeted therapy’) have not helped stop your disease.

2.

What you need to know before you take Everolimus Teva

Everolimus Teva will only be prescribed for you by a doctor with experience in cancer treatment.

Follow all the doctor’s instructions carefully. They may differ from the general information contained in this

leaflet. If you have any questions about Everolimus Teva or why it has been prescribed for you, ask your

doctor.

Do NOT take Everolimus Teva:

Everolimus, SE/H/1608/001-004, 30.01.20

if you are allergic

to everolimus, to related substances such as sirolimus or temsirolimus, or to any of

the other ingredients of this medicine (listed in section 6).

If you think you may be allergic, ask your doctor for advice.

Warnings and precautions

Talk to your doctor before taking Everolimus Teva:

if you have any problems with your liver or if you have ever had any disease which may have affected

your liver. If this is the case, your doctor may need to prescribe a different dose of Everolimus Teva.

if you have diabetes (high level of sugar in your blood). Everolimus Teva may increase blood sugar

levels and worsen diabetes mellitus. This may result in the need for insulin and/or oral antidiabetic

agent therapy. Tell your doctor if you experience any excessive thirst or increased frequency of

urination.

if you need to receive a vaccine while taking Everolimus Teva.

if you have high cholesterol. Everolimus Teva may elevate cholesterol and/or other blood fats.

if you have had recent major surgery, or if you still have an unhealed wound following surgery.

Everolimus Teva may increase the risk of problems with wound healing.

if you have an infection. It may be necessary to treat your infection before starting Everolimus Teva.

if you have previously had hepatitis B, because this may be reactivated during treatment with

Everolimus Teva (see section 4 ‘Possible side effects’).

Everolimus Teva may also:

weaken your immune system. Therefore, you may be at risk of getting an infection while you are taking

Everolimus Teva.

impact your kidney function. Therefore, your doctor will monitor your kidney function while you are

taking Everolimus Teva.

cause shortness of breath, cough and fever.

cause mouth ulcers and sores to develop. Your doctor might need to interrupt or discontinue your

treatment with Everolimus Teva. You might need treatment with a mouthwash, gel or other products.

Some mouthwashes and gels can make ulcers worse, so do not try anything without checking with your

doctor first. Your doctor might restart treatment with Everolimus Teva at the same dose or at a lower

dose.

Tell your doctor

if you experience these symptoms.

You will have regular blood tests during treatment. These will check the amount of blood cells (white blood

cells, red blood cells and platelets) in your body to see if Everolimus Teva is having an unwanted effect on

these cells. Blood tests will also be carried out to check your kidney function (level of creatinine) and liver

function (level of transaminases) and your blood sugar and cholesterol levels. This is because these can also

be affected by Everolimus Teva.

Children and adolescents

Everolimus Teva is NOT to be used in children or adolescents (age below 18 years).

Other medicines and Everolimus Teva

Everolimus Teva may affect the way some other medicines work. If you are taking other medicines at the

same time as Everolimus Teva, your doctor may need to change the dose of Everolimus Teva or the other

medicines.

Tell your doctor or pharmacist if you are taking, have recently taken or might take any other medicines.

The following may increase the risk of side effects with Everolimus Teva:

ketoconazole, itraconazole, voriconazole or fluconazole and other antifungals used to treat fungal

infections

clarithromycin, telithromycin or erythromycin, antibiotics used to treat bacterial infections

Everolimus, SE/H/1608/001-004, 30.01.20

ritonavir and other medicines used to treat HIV infection/AIDS

verapamil or diltiazem, used to treat heart conditions or high blood pressure

dronedarone, a medicine used to help regulate your heart beat

ciclosporin, a medicine used to stop the body from rejecting organ transplants

imatinib, used to inhibit the growth of abnormal cells

angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors (such as ramipril) used to treat high blood pressure or

other cardiovascular problems

nefazodone, used to treat depression.

The following may reduce the effectiveness of Everolimus Teva:

rifampicin, used to treat tuberculosis (TB)

efavirenz or nevirapine, used to treat HIV infection/AIDS

St. John’s Wort (

Hypericum perforatum

), a herbal product used to treat depression and other conditions

dexamethasone, a corticosteroid used to treat a wide variety of conditions including inflammatory or

immune problems

phenytoin, carbamazepine or phenobarbital and other anti-epileptics used to stop seizures or fits.

These medicines should be avoided during your treatment with Everolimus Teva. If you are taking any of

them, your doctor may switch you to a different medicine, or may change your dose of Everolimus Teva.

Everolimus Teva with food and drink

Avoid grapefruit and grapefruit juice while you are on Everolimus Teva.

Pregnancy, breast-feeding and fertility

Pregnancy

Everolimus Teva could harm your unborn baby and is NOT recommended during pregnancy. Tell your

doctor if you are pregnant or think that you may be pregnant. Your doctor will discuss with you whether you

should take this medicine during your pregnancy.

Women who could potentially become pregnant should use highly effective contraception during treatment.

If, despite these measures, you think you may have become pregnant, ask your doctor for advice

before

taking any more Everolimus Teva.

Breast-feeding

Everolimus Teva could harm your breast-fed baby. You should NOT breast-feed during treatment and for 2

weeks after the last dose of Everolimus Teva. Tell your doctor if you are breast-feeding.

Female fertility

Absence of menstrual periods (amenorrhoea) has been observed in some female patients receiving

everolimus.

Everolimus Teva may have an impact on female fertility. Talk to your doctor if you wish to have children.

Male fertility

Everolimus Teva may affect male fertility. Talk to your doctor if you wish to father a child.

Driving and using machines

If you feel unusually tired (fatigue is a very common side effect), take special care when driving or using

machines.

Everolimus Teva contains lactose

If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before

taking this medicine.

3.

How to take Everolimus Teva

Everolimus, SE/H/1608/001-004, 30.01.20

Always take this medicine exactly as your doctor has told you. Check with your doctor or pharmacist if you

are not sure.

The recommended dose is 10 mg, taken once a day. Your doctor will tell you how many tablets of

Everolimus Teva to take.

If you have liver problems, your doctor may start you on a lower dose of Everolimus Teva (2.5, 5 or 7.5 mg

per day).

If you experience certain side effects while you are taking Everolimus Teva (see section 4), your doctor may

lower your dose or stop treatment, either for a short time or permanently.

Take Everolimus Teva once a day, at about the same time every day, consistently either with or without

food.

Swallow the tablet(s) whole with a glass of water. Do NOT chew or crush the tablets.

If you take more Everolimus Teva than you should

If you have taken too much Everolimus Teva, or if someone else accidentally takes your tablets, see a doctor

or go to a hospital

immediately

. Urgent treatment may be necessary.

Take the carton and this leaflet, so that the doctor knows what has been taken.

If you forget to take Everolimus Teva

If you miss a dose, take your next dose as scheduled. Do NOT take a double dose to make up for the

forgotten tablets.

If you stop taking Everolimus Teva

Do NOT stop taking Everolimus Teva unless your doctor tells you to.

If you have any further questions on the use of this medicine, ask your doctor or pharmacist.

4.

Possible side effects

Like all medicines, this medicine can cause side effects, although not everybody gets them.

STOP taking Everolimus Teva and seek medical help immediately

if you experience any of the following

signs of an allergic reaction:

difficulty breathing or swallowing

swelling of the face, lips, tongue or throat

severe itching of the skin, with a red rash or raised bumps.

Serious side effects of Everolimus Teva include:

Very common

(may affect more than 1 in 10 people)

increased temperature, chills (signs of infection)

fever, coughing, difficulty breathing, wheezing (signs of inflammation of the lung, also known as

pneumonitis).

Common

(may affect up to 1 in 10 people)

excessive thirst, high urine output, increased appetite with weight loss, tiredness (signs of diabetes)

bleeding (haemorrhage), for example in the gut wall

severely decreased urine output (sign of kidney failure).

Everolimus, SE/H/1608/001-004, 30.01.20

Uncommon

(may affect up to 1 in 100 people)

fever, skin rash, joint pain and inflammation, as well as tiredness, loss of appetite, nausea, jaundice

(yellowing of the skin), pain in the upper right abdomen, pale stools, dark urine (may be signs of

hepatitis B reactivation)

breathlessness, difficulty breathing when lying down, swelling of the feet or legs (signs of heart failure)

swelling and/or pain in one of the legs, usually in the calf, redness or warm skin in the affected area

(signs of blockade of a blood vessel (vein) in the legs caused by blood clotting)

sudden onset of shortness of breath, chest pain or coughing up blood (potential signs of pulmonary

embolism, a condition that occurs when one or more arteries in your lungs become blocked)

severely decreased urine output, swelling in the legs, feeling confused, pain in the back (signs of sudden

kidney failure)

rash, itching, hives, difficulty breathing or swallowing, dizziness (signs of serious allergic reaction, also

known as hypersensitivity).

Rare

(may affect up to 1 in 1,000 people):

shortness of breath or rapid breath (signs of acute respiratory distress syndrome).

If you experience any of these side effects, tell your doctor immediately as this might have life-

threatening consequences.

Other possible side effects of Everolimus Teva include:

Very common

(may affect more than 1 in 10 people)

high level of sugar in the blood (hyperglycaemia)

loss of appetite

disturbed taste (dysgeusia)

headache

nose bleeds (epistaxis)

cough

mouth ulcers

upset stomach including feeling sick (nausea) or diarrhoea

skin rash

itching (pruritus)

feeling weak or tired

tiredness, breathlessness, dizziness, pale skin, signs of low level of red blood cells (anaemia)

swelling of arms, hands, feet, ankles or other part of the body (signs of oedema)

weight loss

high level of lipids (fats) in the blood (hypercholesterolaemia).

Common

(may affect up to 1 in 10 people)

spontaneous bleeding or bruising (signs of low level of platelets, also known as thrombocytopenia)

breathlessness (dyspnoea)

thirst, low urine output, dark urine, dry flushed skin, irritability (signs of dehydration)

trouble sleeping (insomnia)

headache, dizziness (sign of high blood pressure, also known as hypertension)

fever, sore throat, mouth ulcers due to infections (signs of low level of white blood cells, leukopenia,

lymphopenia and/or neutropenia)

fever

inflammation of the inner lining of the mouth, stomach, gut

dry mouth

heartburn (dyspepsia)

being sick (vomiting)

difficulty in swallowing (dysphagia)

abdominal pain

Everolimus, SE/H/1608/001-004, 30.01.20

acne

rash and pain on the palms of your hands or soles of your feet (hand-foot syndrome)

reddening of the skin (erythema)

joint pain

pain in the mouth

menstruation disorders such as irregular periods

high level of lipids (fats) in the blood (hyperlipidaemia, raised triglycerides)

low level of potassium in the blood (hypokalaemia)

low level of phosphate in the blood (hypophosphataemia)

low level of calcium in the blood (hypocalcaemia)

dry skin, skin exfoliation, skin lesions

nail disorders, breaking of your nails

mild loss of hair

abnormal results of liver blood tests (increased alanine and aspartate aminotransferase)

abnormal results of renal blood tests (increased creatinine)

discharge from the eye with itching, redness and swelling

protein in the urine.

Uncommon

(may affect up to 1 in 100 people)

weakness, spontaneous bleeding or bruising and frequent infections with signs such as fever, chills, sore

throat or mouth ulcers (signs of low level of blood cells, also known as pancytopenia)

loss of sense of taste (ageusia)

coughing up blood (haemoptysis)

menstruation disorders such as absence of periods (amenorrhoea)

passing urine more often during daytime

chest pain

abnormal wound healing

hot flushes

pink eye or red eye (conjunctivitis).

Rare

(may affect up to 1 in 1,000 people)

tiredness, breathlessness, dizziness, pale skin (signs of low level of red blood cells, possibly due to a

type of anaemia called pure red cell aplasia)

swelling of the face, around the eyes, mouth, and inside the mouth and/or throat, as well as the tongue

and difficulty breathing or swallowing (also known as angioedema), may be signs of an allergic

reaction.

If these side effects get severe please tell your doctor and/or pharmacist. Most of the side effects are

mild to moderate and will generally disappear if your treatment is interrupted for a few days.

Reporting of side effects

If you get any side effects, talk to your doctor or pharmacist. This includes any possible side effects not

listed in this leaflet. You can also report side effects directly via the national reporting system listed in

Appendix V. By reporting side effects you can help provide more information on the safety of this medicine.

5.

How to store Everolimus Teva

Keep this medicine out of the sight and reach of children.

Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton and blister foil. The expiry date

refers to the last day of that month.

Store in the original package in order to protect from light.

Everolimus, SE/H/1608/001-004, 30.01.20

This medicine does not require any special temperature storage conditions.

Open the blister just before taking the tablets. Do not use this medicine if any pack is damaged or shows

signs of tampering.

Do not throw away any medicines via wastewater <or household waste>. Ask your pharmacist how to throw

away medicines you no longer use. These measures will help to protect the environment.

6.

Contents of the pack and other information

What Everolimus Teva contains

The active substance is everolimus.

Everolimus Teva 2.5mg contains 2.5 mg everolimus.

Everolimus Teva 5mg contains 5 mg everolimus.

Everolimus Teva 7.5mg contains 7.5 mg everolimus.

Everolimus Teva 10mg contains 10 mg everolimus.

The other ingredients are butylhydroxytoluene (E 321), hypromellose, lactose monohydrate, lactose,

crospovidone and magnesium stearate.

What Everolimus Teva looks like and contents of the pack

Everolimus Teva 2.5 mg tablets are white, oblong, flat, bevelled edge tablets, approximately 10mm long and

4mm wide,

marked with ‘EV’ on one side and ‘2.5’ on the other.

Everolimus Teva 5 mg tablets are white, oblong, flat, bevelled edge tablets, approximately 12mm long and

5mm wide,

marked with ‘EV’ on one side and ‘5’ on the other

Everolimus Teva 7.5 mg tablets are white, oblong, flat, bevelled edge tablets, approximately 14mm long and

5.5mm wide,

marked with ‘EV’ on one side and ‘7.5’ on the other.

Everolimus Teva 10 mg tablets are white, oblong, flat, bevelled edge tablets, approximately 15mm long and

6mm wide,

marked with ‘EV’ on one side and ‘10’ on the other.

Everolimus Teva is available in blister packs containing 10, 30, 30x1, 50x1, 60 or 90 tablets.

Not all pack sizes may be marketed.

Marketing Authorisation Holder and Manufacturer

[To be completed nationally]

This medicinal product is authorised in the Member States of the EEA under the following names:

[To be completed nationally]

This leaflet was last revised in MM/YYYY

2020-05-15

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Everolimus Teva 2,5 mg tabletter

Everolimus Teva 5 mg tabletter

Everolimus Teva 7,5 mg tabletter

Everolimus Teva 10 mg tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Everolimus Teva 2,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 2,5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 74 mg laktos.

Everolimus Teva 5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 149 mg laktos.

Everolimus Teva 7,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 7,5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 223 mg laktos.

Everolimus Teva 10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 10 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 297 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

2,5 mg: vit, rektangulär, flat tablett med fasade kanter, cirka 10 mm lång och 4 mm bred, märkt med

”EV” på ena sidan och ”2,5” på andra sidan.

5 mg: vit, rektangulär, flat tablett med fasade kanter, cirka 12 mm lång och 5 mm bred, märkt med

”EV” på ena sidan och ”5” på andra sidan.

7,5 mg: vit, rektangulär, flat tablett med fasade kanter, cirka 14 mm lång och 5,5 mm bred, märkt med

”EV” på ena sidan och ”7,5” på andra sidan.

10 mg: vit, rektangulär, flat tablett med fasade kanter, cirka 15 mm lång och 6 mm bred, märkt med

”EV” på ena sidan och ”10” på andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer

Everolimus Teva är indicerat för behandling av hormonreceptorpositiv och HER2/neu-negativ

avancerad bröstcancer hos postmenopausala kvinnor utan symtomatisk visceral sjukdom i

kombination med exemestan i samband med recidiv eller sjukdomsprogress efter tidigare behandling

med en ickesteroid

aromatashämmare.

Neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas

Everolimus Teva är indicerat för behandling av inoperabel eller metastaserande, väl eller måttligt

differentierade, neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas hos vuxna med progredierad

sjukdom.

Neuroendokrina tumörer med ursprung från magtarmkanalen eller lungorna

Everolimus Teva är indicerat för behandling av inoperabel eller metastaserande, väl differentierade

(grad 1 eller grad 2) icke-funktionella neuroendokrina tumörer med ursprung från magtarmkanalen

eller lungorna hos vuxna med progredierad sjukdom (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Njurcellscancer

Everolimus Teva är indicerat för behandling av patienter med avancerad njurcellscancer, där

sjukdomen har progredierat under eller efter behandling med VEGF-hämmare.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling med Everolimus Teva ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling

med cancerläkemedel.

Dosering

Everolimus Teva finns som 2,5 mg, 5 mg, 7,5 och 10 mg tabletter för de olika

dosrekommendationerna.

Rekommenderad dos är 10 mg everolimus en gång dagligen. Behandlingen bör fortsätta så länge som

klinisk nytta kan ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

Dosjustering på grund av biverkningar

För hantering av svåra och/eller ej tolerabla, misstänkta biverkningar kan dosreduktion och/eller

tillfällig utsättning av behandling med Everolimus Teva vara nödvändig. För biverkningar av grad 1

behövs oftast ingen dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig rekommenderas en dos om 5 mg

dagligen och denna dos får inte understigas.

Tabell 1 sammanfattar rekommendationerna för dosjustering i samband med specifika biverkningar

(se även avsnitt 4.4).

Tabell 1 Rekommendationer för dosjustering av Everolimus Teva

Biverkning

Svårighetsgrad

1

Dosjustering av Everolimus

Teva

Icke-infektiös pneumonit

grad 2

Överväg att göra uppehåll med

behandlingen tills symtomen

förbättrats till grad ≤1.

Återinsätt behandlingen med 5

mg dagligen.

Sätt ut behandlingen om

återhämtning inte sker inom 4

veckor.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen

tills symtomen förbättrats till

grad ≤1.

Överväg återinsättning av

behandlingen med 5 mg

dagligen. Om toxicitet av grad 3

återuppträder, överväg

utsättning.

grad 4

Sätt ut behandlingen

grad 2

Gör uppehåll med behandlingen

tills återhämtning sker till grad

≤1.

Återinsätt behandlingen med

samma dos som tidigare.

Om stomatit av grad 2

återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning

sker till grad ≤1. Återinsätt

behandlingen med 5 mg

dagligen.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen

tills återhämtning sker till grad

≤1. Återinsätt behandlingen

med 5 mg dagligen.

Stomatit

grad 4

Sätt ut behandlingen.

grad 2

Om toxiciteten är acceptabel

behövs ingen dosjustering.

Om toxiciteten är oacceptabel,

gör uppehåll med behandlingen

tills återhämtning sker till grad

≤1. Återinsätt behandlingen

med samma dos som tidigare.

Om toxicitet av grad 2

återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning

sker till grad ≤1. Återinsätt

behandlingen med 5 mg

dagligen.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen

tills återhämtning sker till grad

≤1.

Överväg återinsättning av

behandlingen med 5 mg

dagligen.

Om toxicitet av grad 3

återuppträder, överväg

utsättning.

Övrig icke-hematologisk

toxicitet (exklusive metabola

händelser)

grad 4

Sätt ut behandlingen.

grad 2

Ingen dosjustering krävs.

grad 3

Gör uppehåll med

behandlingen.

Återinsätt behandlingen med 5

mg dagligen.

Metabola händelser (t.ex.

hyperglykemi, dyslipidemi)

grad 4

Sätt ut behandlingen.

grad 2 (<75, ≥50x10

Gör uppehåll med behandlingen

tills återhämtning sker till grad

≤1 (≥75x10

/l). Återinsätt

behandlingen med samma dos

som tidigare.

Trombocytopeni

grad 3 och 4 (<50x10

Gör uppehåll med behandlingen

tills återhämtning sker till grad

≤1 (≥75x10

/l). Återinsätt

behandlingen med 5 mg

dagligen.

grad 2 (≥1x10

Ingen dosjustering krävs.

grad 3 (<1, ≥0,5x10

Gör uppehåll med behandlingen

tills återhämtning sker till grad

≤2 (≥1x10

/l). Återinsätt

behandlingen med samma dos

som tidigare.

Neutropeni

grad 4 (<0,5x10

Gör uppehåll med behandlingen

tills återhämtning sker till grad

≤2 (≥1x10

/l). Återinsätt

behandlingen med 5 mg

dagligen.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen

tills återhämtning sker till grad

≤2 (≥1,25x10

/l) och ingen

feber.

Återinsätt behandlingen med 5

mg dagligen.

Febril neutropeni

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Indelningen av svårighetsgrad baseras på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology

Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥65 år)

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A) – rekommenderad daglig dos är 7,5 mg.

Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B) – rekommenderad daglig dos är 5 mg.

Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) – everolimus rekommenderas enbart om den

önskade effekten överväger risken. I detta fall, får en daglig dos på 2,5 mg inte överskridas.

Dosjusteringar får enbart göras om patientens leverstatus (Child-Pugh) ändras under behandlingen (se

även avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för everolimus för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns

tillgängliga.

Administreringssätt

Everolimus Teva ska ges oralt en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag, konsekvent antingen

med eller utan föda (se avsnitt 5.2). Everolimus Teva-tabletter ska sväljas hela med ett glas vatten.

Tabletterna ska inte tuggas eller krossas.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra rapamycinderivat eller mot något hjälpämne

som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Icke-infektiös pneumonit

Icke-infektiös pneumonit är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Fall av icke-

infektiös pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom) rapporteras ofta hos patienter som tar

everolimus (se avsnitt 4.8). Vissa fall har varit svåra, i sällsynta fall med fatal utgång. Diagnosen icke-

infektiös pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i

andningsvägarna, såsom hypoxi, pleurautgjutning, hosta eller dyspné samt där infektiösa, neoplastiska

och andra icke-medicinska orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Vid

differentialdiagnostik av icke-infektiös pneumonit bör opportunistiska infektioner såsom

Pneumocystis

jiroveci

carinii

)-pneumoni (PJP/PCP) uteslutas (se ”Infektioner” nedan). Patienterna ska rådas att

omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna.

Patienter som utvecklar röntgenologiska förändringar som tyder på icke-infektiös pneumonit och som

har få eller inga symtom kan fortsätta med Everolimus Teva-behandlingen utan dosjustering. Om

symtomen är måttliga (grad 2) eller allvarliga (grad 3) kan behandling med kortikosteroider vara

indicerat tills kliniska symtom avklingar.

För patienter som behöver kortikosteroider för behandling av icke-infektiös pneumonit bör profylax

Pneumocystis jiroveci

carinii

)-pneumoni (PJP/PCP) övervägas.

Infektioner

Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan predisponera patienterna för bakterie-, svamp-,

virus- eller protozoinfektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se avsnitt 4.8).

Lokala och systemiska infektioner, inklusive pneumoni, andra bakterieinfektioner, invasiva

svampinfektioner som aspergillos, candidiasis eller

Pneumocystis jiroveci (carinii)

-pneumoni

(PJP/PCP) samt virusinfektioner såsom reaktivering av hepatit B-virus, har beskrivits hos patienter

som tar everolimus. Vissa av dessa infektioner har varit svåra (orsakade t.ex. sepsis, andnings- eller

leversvikt) och ibland fatala.

Läkare och patienter ska vara medvetna om den ökade infektionsrisken vid behandling med

Everolimus Teva. Pågående infektioner ska behandlas på lämpligt sätt och vara fullständigt

behandlade innan behandling med Everolimus Teva påbörjas. Var uppmärksam på symtom och tecken

på infektion under behandling med Everolimus Teva. Om diagnos på infektion ställs, sätt omedelbart

in lämplig behandling och överväg att göra uppehåll eller avsluta behandlingen med Everolimus Teva.

Om diagnosen invasiv systemisk svampinfektion ställs, ska behandlingen med Everolimus Teva

omedelbart och permanent utsättas och patienten få behandling med lämpligt antimykotikum.

Fall av

Pneumocystis jiroveci (carinii)

-pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång, har

rapporterats hos patienter som fått everolimus. PJP/PCP kan associeras till samtidig användning av

kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel. Profylax mot PJP/PCP bör övervägas vid

samtidig behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner med symtom inkluderande, men inte begränsat till, anafylaxi, dyspné,

rodnad, bröstsmärta eller angioödem (t.ex. svullnad av luftrören eller tunga, med eller utan nedsatt

andning) har observerats med everolimus (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (t.ex.

svullnad av luftrör eller tunga, med eller utan påverkan på andning) (se avsnitt 4.5).

Stomatit

Stomatit, inklusive sårbildning i munhålan och oral mukosit, är den vanligast rapporterade

biverkningen hos patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt 4.8). Stomatit inträffar oftast

inom de första 8 veckorna av behandlingen. En enarmad studie hos postmenopausala

bröstcancerpatienter som behandlades med everolimus plus exemestan, tyder på att användning av en

alkoholfri oral kortikosteroidlösning, administrerad som munskölj under de inledande 8

behandlingsveckorna kan minska förekomsten och svårighetsgraden av stomatit (se avsnitt 5.1).

Hantering av stomatit kan därmed innefatta profylaktisk och/eller terapeutisk lokal behandling med en

alkoholfri oral kortikosteroidlösning som munskölj. Emellertid ska produkter som innehåller alkohol,

väteperoxid, jod eller timjanderivat undvikas, eftersom de kan förvärra tillståndet. Övervakning och

behandling av svampinfektion rekommenderas, särskilt hos patienter som behandlas med

steroidbaserade läkemedel. Antimykotikum ska inte användas, såvida inte svampinfektion har

diagnostiserats (se avsnitt 4.5).

Njursvikt

Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), varav några med dödlig utgång, har observerats hos

patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt 4.8). Njurfunktionen bör kontrolleras, särskilt hos

patienter med andra riskfaktorer som kan försämra njurfunktionen ytterligare.

Laboratorietester och monitorering

Njurfunktion

Förhöjda värden av serumkreatinin, vanligen lätt förhöjda, och proteinuri har rapporterats (se avsnitt

4.8). Monitorering av njurfunktion, inklusive mätning av blodureakväve (BUN), protein i urinen eller

serumkreatinin, rekommenderas före insättning av behandling med Everolimus Teva och därefter med

jämna mellanrum.

Blodglukos

Hyperglykemi har rapporterats (se avsnitt 4.8). Monitorering av fasteglukosvärdet i serum

rekommenderas före insättning av behandling med Everolimus Teva och därefter med jämna

mellanrum. Tätare kontroller rekommenderas när Everolimus Teva ges samtidigt med andra läkemedel

som också kan orsaka hyperglykemi. Om möjligt ska optimal glykemisk kontroll uppnås innan

behandling med Everolimus Teva sätts in.

Blodlipider

Dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats. Monitorering av

kolesterol- och triglyceridnivåer i blodet före insättning av behandling med Everolimus Teva och

därefter med jämna mellanrum, liksom insättning av lämplig medicinsk behandling, rekommenderas

också.

Hematologiska parametrar

Minskade värden för hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och trombocyter har rapporterats (se avsnitt

4.8). Monitorering av fullständig blodstatus rekommenderas före insättning av behandling med

Everolimus Teva och därefter med jämna mellanrum.

Funktionella carcinoida tumörer

I en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie hos patienter med funktionella carcinoida tumörer

jämfördes everolimus plus långverkande oktreotid med placebo plus långverkande oktreotid. Studien

uppnådde inte det primära effektmåttet (progressionsfri överlevnad [PFS]) och interimsanalysen för

total överlevnad (OS) gynnade numeriskt gruppen placebo plus långverkande oktreotid. Därför har

inte säkerhet och effekt av everolimus hos patienter med funktionella carcinoida tumörer kunnat

fastställas.

Prognostiska faktorer vid neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna

Hos patienter med icke-funktionella neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen

eller lungorna och goda prognostiska faktorer, t ex primärtumör i ileum och normala kromogranin A-

värden eller avsaknad av skelettpåverkan, bör en individuell nytta-riskbedömning göras innan

behandling med Everolimus Teva påbörjas. Det finns begränsade belägg för fördelaktig PFS i

subgruppen som hade primärtumör med ursprung i ileum (se avsnitt 5.1).

Interaktioner

Samtidig administrering med hämmare och inducerare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein (PgP) ska

undvikas. Om samtidig administration av

måttliga

CYP3A4 och/eller PgP-hämmare eller -inducerare

inte kan undvikas, bör dosjusteringar av Everolimus Teva övervägas baserat på prognosticerad AUC

(se avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med

potenta

CYP3A4–hämmare resulterar i kraftigt ökade

plasmakoncentrationer av everolimus (avsnitt 4.5). För tillfället finns det inte tillräckligt med data för

att tillåta doseringsrekommendationer i denna situation. Som följd av detta rekommenderas inte

samtidig behandling med Everolimus Teva och

potenta

hämmare.

Försiktighet ska iakttas när Everolimus Teva tas i kombination med oralt administrerade CYP3A4-

substrat med smalt terapeutiskt index på grund av risken för interaktioner. Om Everolimus Teva tas

tillsammans med något sådant läkemedel (t ex pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin eller

derivat av ergotalkaloider), ska patienten följas upp med avseende på de biverkningar som beskrivs i

produktinformationen för det oralt administrerade CYP3A4-substratet (se avsnitt 4.5).

Nedsatt leverfunktion

Exponeringen för everolimus ökar hos patienter med lätt (Child-Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) och

svår (Child-Pugh C) leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).

Everolimus Teva rekommenderas endast hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-

Pugh C) om den potentiella nyttan överväger risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).

För närvarande finns inga kliniska säkerhets- och effektdata tillgängliga för att kunna ge

rekommendationer om dosjustering för hantering av biverkningar hos patienter med nedsatt

leverfunktion.

Vaccinationer

Användning av levande vacciner ska undvikas under behandling med Everolimus Teva (se avsnitt

4.5).

Sårläkningskomplikationer

Försämrad sårläkning är en klasseffekt för rapamycinderivat, inklusive everolimus. Försiktighet bör

därför iakttas vid användning av Everolimus Teva tiden före och efter kirurgiskt ingrepp.

Hjälpämne

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Everolimus är ett CYP3A4-substrat och även ett substrat för och måttlig hämmare av PgP. Därför kan

absorption och åtföljande eliminering av everolimus påverkas av produkter som påverkar CYP3A4

och/eller PgP.

In vitro

är everolimus en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av

CYP2D6.

Kända och teoretiska interaktioner med vissa hämmare och inducerare av CYP3A4 och PgP återges i

Tabell 2 nedan.

CYP3A4- och PgP-hämmare som ökar koncentrationerna av everolimus

Substanser som hämmar CYP3A eller PgP kan öka everolimuskoncentrationerna i blodet genom att

minska metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

CYP3A4- och PgP-inducerare som minskar koncentrationerna av everolimus

Substanser som är inducerare av CYP3A4 eller PgP kan minska blodkoncentrationerna av everolimus

genom att öka metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

Tabell 2

Tabell 2 Effekter av andra aktiva substanser på everolimus

Aktiva substanser per

interaktionstyp

Interaktion–Ändring av

everolimus AUC/C

max

Geometriskt medelvärde

(observerat intervall)

Rekommendationer avseende

samtidig administrering

Potenta CYP3A4-/PgP-hämmare

Ketokonazol

AUC ↑15,3 gånger

(intervall 11,2-22,5)

↑4,1 gånger

(intervall 2,6-7,0)

Itrakonazol, posakonazol,

vorikonazol

Telitromycin,

klaritromycin

Nefazodon

Ritonavir, atazanavir,

sakvinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

Har inte studerats.

Stora ökningar av

everolimuskoncentrationen

förväntas.

Samtidig behandling med

everolimus och potenta

CYP3A4/PgP-hämmare

rekommenderas inte.

Måttliga CYP3A4-/PgP-hämmare

Erytromycin

AUC ↑4,4 gånger

(intervall 2,0-12,6)

↑2,0 gånger

(intervall 0,9-3,5)

Imatinib

AUC ↑3,7 gånger

↑2,2 gånger

Verapamil

AUC ↑3,5 gånger

(intervall 2,2-6,3)

↑2,3 gånger

(intervall 1,3-3,8)

Ciklosporin, oral

AUC ↑2,7 gånger

(intervall 1,5-4,7)

↑1,8 gånger

(intervall 1,3-2,6)

Flukonazol

Diltiazem

Har inte studerats. Ökad

exponering förväntas.

Dronedaron

Har inte studerats. Ökad

exponering förväntas.

Amprenavir,

fosamprenavir

Har inte studerats. Ökad

exponering förväntas.

Försiktighet bör iakttagas när

samtidig administration av måttliga

CYP3A4- eller PgP-hämmare inte

kan undvikas. Om patienter behöver

samtidig administrering av en

måttlig CYP3A4- eller PgP-

hämmare, bör en dosreduktion till 5

mg eller 2,5 mg dagligen övervägas.

Emellertid finns det inga kliniska

data med denna dosjustering. På

grund av variabilitet mellan

patienter är de rekommenderade

dosjusteringarna eventuellt inte

optimala för alla individer. Därför

rekommenderas noggrann

monitorering av biverkningar. Om

behandling med den måttliga

hämmaren avbryts, överväg en

washout-period på minst 2 till 3

dagar (genomsnittlig elimineringstid

för de vanligaste måttliga

hämmarna) innan everolimusdosen

justeras till dosen som användes

innan samadministrationen

påbörjades.

Grapefruktjuice eller

annan mat som påverkar

Har inte studerats. Ökad

exponering förväntas (stor

Kombinationer ska undvikas.

CYP3A4/PgP

spridning av effekten).

Potenta och måttliga CYP3A4-inducerare

Rifampicin

63 %

(intervall 0-80 %)

58 %

(intervall 10-70 %)

Dexametason

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntas.

Karbamazepin,

fenobarbital, fenytoin

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntas.

Efavirenz, nevirapin

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntas.

Undvik samtidig användning av

potenta CYP3A4-inducerare. Om

patienter behöver samtidig

administrering av en potent

CYP3A4-inducerare, bör en

dosökning av everolimus från 10

mg dagligen upp till 20 mg dagligen

övervägas, med användande av

dosökningar på 5 mg eller mindre,

tillämpat på dag 4 och dag 8 efter

det att behandling med inducerare

påbörjats. Denna dos predikteras

anpassa AUC till intervallet som har

observerats utan samtidig

behandling med inducerare.

Emellertid finns inga kliniska data

med denna dosanpassning. Om

behandling med induceraren

avbryts, överväg en washout-period

på minst 3 till 5 dagar (rimlig

tidsperiod för enzyminduktionen att

upphöra) innan everolimusdosen

justeras till dosen som användes

innan samadministrationen

påbörjades.

Johannesört (Hypericum

Perforatum)

Har inte studerats. Stora

minskningar i exponering

förväntas.

Beredningar som innehåller

Johannesört ska inte användas under

behandling med everolimus.

Substanser vars plasmakoncentration eventuellt kan påverkas av everolimus

De systemiska koncentrationerna som erhållits efter orala dagliga doser av 10 mg, gör hämning av

PgP, CYP3A4 och CYP2D6 mindre trolig (grundat på

in vitro

-resultat). Emellertid kan hämning av

CYP3A4 och PgP i tarmen inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska frivilliga visade att samtidig

administrering av en oral dos midazolam, ett känsligt testsubstrat för CYP3A, och everolimus ledde

till att C

för midazolam ökade med 25 % och AUC

(0-inf)

med 30 %. Effekten beror sannolikt på en

hämning av CYP3A4 i tarmen av everolimus. Everolimus kan följaktligen påverka biotillgängligheten

av orala samtidigt administrerade CYP3A4-substrat. Vid systemisk administrering av CYP3A4-

substrat väntas däremot inte någon kliniskt relevant påverkan (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av everolimus och långverkande oktreotid gav ett ökat C

av oktreotid med

ett geometriskt medelvärde (everolimus/placebo) på 1,47. Någon klinisk signifikant betydelse för

effekten av everolimus hos patienter med avancerade neuroendokrina tumörer kunde inte fastställas.

Samtidig administrering av everolimus och exemestan ökade C

och C

för exemestan med 45 %

respektive 64 %. Motsvarande östradiolhalt vid steady state (4 veckor) skilde sig emellertid inte åt

mellan de två behandlingsgrupperna. Ingen ökning av antalet biverkningar relaterat till exemestan

observerades hos patienter med hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer som behandlades med

kombinationen. Ökningen av exemestannivåerna påverkar sannolikt inte effekt eller säkerhet.

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt

4.4).

Vaccinationer

Immunresponsen på en vaccination kan eventuellt påverkas och därför kan vaccinationen vara mindre

effektiv under behandling med Everolimus Teva. Användning av levande vacciner bör undvikas under

behandling med Everolimus Teva (se avsnitt 4.4). Exempel på levande vacciner är vaccin mot

influensa (intranasalt), mässling, påssjuka, röda hund, polio (peroralt), tuberkulos (BCG, Bacillus

Calmette Guérin), gula febern, vattkoppor och tyfoidfeber (stam Ty21a).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket säker preventivmetod (t ex icke östrogeninnehållande

preventivmedel givet oralt, via injektion eller implantat; progesteron-baserade preventivmedel,

hysterektomi, tubarligering, fullständig avhållsamhet, barriärmetoder, spiral och/eller kvinnlig/manlig

sterilisering) under behandling med everolimus och upp till 8 veckor efter avslutad behandling.

Manliga patienter ska inte avrådas från att försöka få barn.

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av everolimus hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryotoxicitet och fetotoxicitet (se avsnitt 5.3). Den

potentiella risken för människa är okänd.

Everolimus rekommenderas inte under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder

preventivmedel.

Amning

Det är inte känt om everolimus utsöndras i human bröstmjölk. Hos råtta, däremot, passerar everolimus

och/eller dess metaboliter lätt över i mjölk (se avsnitt 5.3). Därför bör kvinnor som tar everolimus inte

amma under behandlingen och upp till 2 veckor efter den sista dosen.

Fertilitet

Risken för att everolimus ska orsaka infertilitet hos män och kvinnor är okänd, men amenorré

(sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation) associerat med obalans i

luteiniserande hormon (LH)/follikelstimulerande hormon (FSH) har observerats hos kvinnliga

patienter. Baserat på icke-kliniska fynd kan den manliga och den kvinnliga fertiliteten vara nedsatt

under behandling med everolimus (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Everolimus kan ha en mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner. Patienterna bör informeras om att de ska vara försiktiga när de kör eller använder maskiner

om de upplever fatigue under behandlingen med Everolimus Teva.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Säkerhetsprofilen baseras på sammanställda uppgifter från elva kliniska studier där 2879 patienter

behandlades med everolimus. Fem av studierna var randomiserade, dubbelblinda,

placebokontrollerade fas III-studier och sex var öppna fas I och fas II-studier relaterade till de

godkända indikationerna.

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10) utifrån sammanställda säkerhetsuppgifter var (i fallande

ordning): stomatit, utslag, fatigue, diarré, infektioner, illamående, minskad aptit, anemi,

smakrubbning, pneumonit, perifert ödem, hyperglykemi, asteni, klåda, viktnedgång,

hyperkolesterolemi, näsblod, hosta och huvudvärk.

De biverkningar av grad 3-4 som var oftast förekommande (incidens ≥1/100, <1/10) var stomatit,

anemi, hyperglykemi, infektioner, fatigue, diarré, pneumonit, asteni, trombocytopeni, neutropeni,

dyspné, proteinuri, lymfopeni, blödning, hypofosfatemi, hudutslag, hypertoni, pneumoni, förhöjt

ALAT/ASAT och diabetes mellitus. Graderna följer CTCAE Version 3.0 och 4.03.

Biverkningar i tabellformat

Tabell 3 visar frekvensen av rapporterade biverkningar från den sammanlagda analysen av

säkerhetsbedömningen. Biverkningarna är listade enligt MedDRA-systemets organklassificering och

frekvenskategorier. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga

(≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000),

mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande

allvarlighetsgrad.

Tabell 3 Biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Infektioner

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Anemi

Vanliga

Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni,

lymfopeni

Mindre vanliga

Pancytopeni

Sällsynta

Erytroblastopeni (PRCA)

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Minskad aptit, hyperglykemi, hyperkolesterolemi

Vanliga

Hypertriglyceridemi, hypofosfatemi, diabetes

mellitus, hyperlipidemia, hypokalemi,

dehydrering, hypokalcemi

Psykiska störningar

Vanliga

Sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Smakrubbning, huvudvärk

Mindre vanliga

Förlorad smakförnimmelse

Ögon

Vanliga

Ögonlocksödem

Mindre vanliga

Konjunktivit

Hjärtat

Mindre vanliga

Kronisk hjärtsvikt

Blodkärl

Vanliga

Blödning

, hypertoni

Mindre vanliga

Hudrodnad, djup ventrombos

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Pneumonit

, näsblod, hosta

Vanliga

Dyspné

Mindre vanliga

Hemoptys, lungemboli

Sällsynta

Andnödssyndrom (Acute Respiratory Distress

Syndrome, ARDS)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Stomatit

, diarré, illamående

Vanliga

Kräkning, muntorrhet, buksmärta,

slemhinneinflammation, oral smärta, dyspepsi,

dysfagi

Lever och gallvägar

Vanliga

Förhöjt ASAT, förhöjt ALAT

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Utslag, pruritus

Vanliga

Torr hud, nagelbesvär, lindrig alopeci, akne,

erytem, onykoklas (brutna naglar), hand-

fotsyndrom (palmar-plantar erytrodysestesi),

hudexfoliation, hudförändringar

Sällsynta

Angioödem*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Ledvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga

Proteinuri*, förhöjt serumkreatinin, njursvikt*

Mindre vanliga

Ökad urinering dagtid, akut njursvikt*

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga

Oregelbunden menstruation

Mindre vanliga

Amenorré

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Fatigue, asteni, perifert ödem

Vanliga

Feber

Mindre vanliga

Icke kardiell bröstsmärta, försämrad sårläkning

Undersökningar

Mycket vanliga

Minskad vikt

* Se även under avsnitt ”Beskrivning av särskilda biverkningar”.

Inkluderar alla reaktioner inom systemorganklass ”infektioner och infestationer” (vanliga)

pneumoni, urinvägsinfektion; (mindre vanliga) bronkit, herpes zoster, sepsis, abscess samt enstaka

fall av opportunistiska infektioner [t.ex. aspergillos, candidiasis,

Pneumocystis jiroveci (carinii)

pneumoni (PJP/PCP) och hepatit B (se även avsnitt 4.4)] samt (sällsynta) viral myokardit.

Omfattar olika slags blödningar från olika ställen, som inte anges separat.

Inkluderar (mycket vanliga) pneumonit, (vanliga) interstitiell lungsjukdom, lunginfiltrat och

(sällsynta) pulmonell alveolär blödning, pulmonell toxicitet samt alveolit.

Inkluderar (mycket vanliga) stomatit, (vanliga) aftös stomatit, mun–och tungsår och (mindre

vanliga) glossodyni, glossit.

Frekvensen baseras på antalet kvinnor 10-55 år från poolade data.

Beskrivning av särskilda biverkningar

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

allvarliga fall av reaktivering av hepatit B, också med dödlig utgång. Reaktivering av infektion är en

förväntad effekt under immunosuppressiva behandlingsperioder.

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

njursvikt (även med dödlig utgång) och proteinuri. Kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se

avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

fall av amenorré (sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång (se avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har angioödem rapporterats,

både med och utan samtidig användning av ACE-hämmare (se avsnitt 4.4).

Äldre

Enligt en sammanställning av säkerhetsdata var 37 % av patienterna som behandlades med everolimus

≥65 år. Andelen patienter med en biverkning som ledde till utsättning av läkemedlet var högre hos

patienter ≥65 år (20 % mot 13 %). De biverkningarna som orsakade utsättning i flest fall var

pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom), stomatit, fatigue och dyspné.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Engångsdoser upp till 70

mg har getts med acceptabel akut tolerabilitet. Allmänt understödjande åtgärder bör initieras vid alla

fall av överdosering.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, övriga antineoplastiska medel,

proteinkinashämmare, ATC-kod: L01EG02

Verkningsmekanism

Everolimus är en selektiv hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR är ett ledande

serin-treoninkinas, vars aktivitet är känd för att vara uppreglerad vid de flesta cancerformer hos

människa. Everolimus binds till det intracellulära proteinet FKBP-12, som bildar ett komplex som

hämmar aktiviteten av mTORkomplex-1 (mTORC1). Hämningen av signalvägen för mTORC1

interagerar med translationen och syntesen av proteiner genom att minska aktiviteten av S6

ribosomalproteinkinas (S6K1) och 4EBP-1 (eukaryotic elongation factor 4E-bindningsprotein), som

reglerar proteiner som är delaktiga i cellcykeln, angiogenes och glykolys. S6K1 tros fosforylera

aktiveringsdomän 1 av östrogenreceptorn, som ansvarar för ligandoberoende aktivering av receptorn.

Everolimus minskar nivåerna av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), vilken förstärker

tumörangiogena processer. Everolimus är en potent hämmare av tillväxten och proliferationen av

tumörceller, endotelceller, fibroblaster och blodkärlsassocierade glattmuskelceller och har visat sig

minska glykolys hos solida tumörer

in vitro

och in vivo.

Klinisk effekt och säkerhet

Hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer

BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301), en randomiserad, dubbelblind, multicenter fas III-studie av

everolimus plus exemestan jämfört med placebo plus exemestan, utfördes på postmenopausala kvinnor

med östrogenreceptorpositiv, HER2/neu-negativ avancerad bröstcancer med recidiv eller progression

efter tidigare behandling med letrozol eller anastrozol. Randomiseringen stratifierades efter

dokumenterad känslighet för tidigare hormonbehandling och förekomst av viscerala metastaser.

Känslighet för tidigare hormonbehandling definierades som antingen 1) dokumenterad klinisk nytta

(komplett respons [CR], partiell respons [PR], stabil sjukdom ≥24 veckor) av minst en tidigare

hormonbehandling för avancerad sjukdom eller 2) minst 24 månaders adjuvant hormonbehandling

innan recidiv.

Primärt effektmått i studien var progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderat med RECIST (Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors), baserat på prövarens bedömning (lokal radiologi).

Understödjande PFS-analyser baserades på en oberoende central radiologisk granskning.

Sekundära effektmått var total överlevnad (OS), objektiv responsfrekvens, klinisk nytta, säkerhet,

förändring av livskvalitet (QoL) och tid till försämrat ECOG-funktionsstatus (Eastern Cooperative

Oncology Group).

Totalt randomiserades 724 patienter 2:1 till antingen kombinationen everolimus (10 mg dagligen) plus

exemestan (25 mg dagligen) (n=485) eller till placebo plus exemestan (25 mg dagligen) (n=239). Vid

tidpunkten för analys av total överlevnad (OS) var behandlingstiden med everolimus i median 24

veckor (1,0-199,1 veckor). För patienterna som fick everolimus plus exemestan var

behandlingstiden längre, i median 29,5 veckor (1,0-199,1), jämfört med 14,1 veckor

(1,0-156,0 veckor) för placebo plus exemestan-gruppen.

Effektresultaten för primärt effektmått erhölls från den slutgiltiga PFS-analysen (se tabell 4 och figur

1). Patienterna i placebo plus exemestan-gruppen övergick inte till everolimus vid tidpunkten för

progression.

Tabell 4

Effektresultat för BOLERO-2

Analys

Everolimus

a

n=485

Placebo

a

n=239

Hazard ratio

p-värde

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

Radiologisk granskning av

prövaren

(6,9

8,5)

(2,8

4,1)

0,45

(0,38

0,54)

<0,0001

Oberoende radiologisk

granskning

11,0

(9,7

15,0)

(2,9

5,6)

0,38

(0,31

0,48)

<0,0001

Total överlevnad i median (månader) (95 % KI)

Total överlevnad i median

31,0

(28,0 –

34,6)

26,6

(22,6 –

33,1)

0,89

(0,73 –

1,10)

0,1426

Bästa totala respons (%) (95 % KI)

Objektiv responsfrekvens

12,6 %

(9,8

15,9)

1,7 %

(0,5

4,2)

<0,0001

Klinisk nytta

51,3 %

(46,8

55,9)

26,4 %

(20,9

32,4)

<0,0001

Plus exemestan

Objektiv responsfrekvens = andelen patienter med komplett eller partiell respons

Klinisk nytta = andelen patienter med komplett eller partiell respons eller stabil sjukdom efter ≥24

veckor

Ej relevant

P-värdet erhålls från Cochran-Mantel-Haenszel-testet med en stratifierad version av Cohran-

Armitage-permutationstest.

Figur 1

BOLERO-2 Kaplan-Meierkurvor för progressionsfri överlevnad (radiologisk

granskning av prövaren)

Den beräknade behandlingseffekten på PFS fick stöd av en planerad subgruppsanalys av PFS enligt

prövarens bedömning. I alla analyserade subgrupper (ålder, känslighet för tidigare hormonell

behandling, antal involverade organ, skelettmetastaser vid studiestart, förekomst av visceral

metastasering och över betydande demografiska och prognostiska subgrupper) sågs en positiv

behandlingseffekt av everolimus plus exemestan, med en beräknad riskkvot (HR) jämfört med placebo

plus exemestan som varierande från 0,25 till 0,60.

Ingen skillnad i tid till ≥5 % försämring av skattningen avseende generell livskvalitet eller

funktionsskalor enligt QLQ-C30 observerades i de två armarna.

BOLERO-6 (studie CRAD001Y2201), en randomiserad, öppen fas II-studie av everolimus i

kombination med exemestan jämfört med enbart everolimus eller kapecitabin vid behandling av

postmenopausala kvinnor med östrogenreceptorpositiv, HER2/neu-negativ, lokalt avancerad,

återkommande eller metastatisk bröstcancer efter recidiv eller progression efter tidigare behandling

med letrozol eller anastrozol.

Studiens primära effektmått var beräknad riskkvot (HR) för progressionsfri överlevnad (PFS) för

everolimus plus exemestan, jämfört med enbart everolimus. Det huvudsakliga sekundära effektmåttet

var beräknad HR för PFS för everolimus plus exemestan, jämfört med kapecitabin.

Andra sekundära effektmått innefattade utvärdering av total överlevnad, objektiv responsfrekvens,

klinisk nytta, säkerhet, tid till försämrat ECOG-funktionsstatus, tid till livskvalitet-försämring och

behandlingsnöjdhet (TSQM). Inga formella statistiska jämförelser planerades.

Totalt randomiserades 309 patienter i förhållandet 1:1:1 till kombinationen everolimus (10 mg

dagligen) plus exemestan (25 mg dagligen) (n=104), enbart everolimus (10 mg dagligen) (n=103) eller

kapecitabin (1250 mg/m

två gånger dagligen i 2 veckor följt av en veckas uppehåll, dvs.

3-veckorscykel) (n=102). Vid sista datum för datainsamling (data cut-off) var behandlingsdurationen i

median 27,5 veckor (intervall 2,0-165,7) för gruppen som fick everolimus plus exemestan, 20 veckor

(1,3-145,0) för everolimus och 26,7 veckor (1,4-177,1) för kapecitabin.

Resultatet för den slutliga PFS-analysen med 154 händelser baserat på lokal bedömning visade en

beräknad HR på 0,74 (90 % KI: 0,57; 0,97) till fördel för gruppen som fick everolimus plus exemestan

jämfört med everolimus. I median var PFS 8,4 månader (90 % KI: 6,6; 9,7) respektive 6,8 månader

(90 % KI: 5,5; 7,2).

Figur 2

BOLERO-6 Kaplan-Meierkurvor för progressionsfri överlevnad (radiologisk

granskning av prövaren)

För det huvudsakliga sekundära effektmåttet PFS var beräknad HR 1,26 (90 % KI: 0,96; 1,66) till

fördel för kapecitabin jämfört kombinationen everolimus plus exemestan, baserat på totalt 148

observerade händelser.

Resultatet för det sekundära effektmåttet total överlevnad var emellertid inte i överensstämmelse med

det primära effektmåttet PFS och indikerade en fördel för enbart everolimus. Beräknad HR var 1,27

(90 % KI: 0,95; 1,70) för jämförelsen av total överlevnad hos gruppen som enbart fick everolimus

respektive everolimus + exemestan. Beräknad HR för total överlevnad i gruppen som fick everolimus

plus exemestan jämfört med kapecitabin var 1,33 (90 % KI: 0,99; 1,79).

Avancerade neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas (pNET)

RADIANT-3 (studie CRAD001C2324), en multicenter, randomiserad, dubbelblind, fas III-studie med

everolimus plus bästa understödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC hos patienter med

avancerad pNET, visade en statistiskt signifikant klinisk nytta av everolimus jämfört med placebo med

en 2,4 gånger förlängd median progressionsfri överlevnad (PFS) (11,04 månader jämfört med 4,6

månader), (HR 0,35; 95 % KI: 0,27;0,45 p <0,0001) (se tabell 5 och figur 3).

RADIANT-3 omfattade patienter med väl och måttligt differentierad, avancerad pNET, vars sjukdom

hade progredierat under de föregående 12 månaderna. Behandling med somatostatinanaloger var

tillåtet som en del av BSC.

Det primära effektmåttet för studien var PFS utvärderat med RECIST (Response Evaluation Criteria

för solida tumörer). Efter dokumenterad radiologisk progression kunde patienterna avblindas av

prövaren. De som hade randomiserats till placebo kunde då få öppen behandling med everolimus.

Sekundära effektmått var säkerhet, objektiv responsfrekvens, responstid och total överlevnad (OS).

Sammanlagt randomiserades 410 patienter 1:1 till antingen everolimus 10 mg dagligen (n=207) eller

placebo (n=203). Demografin var välbalanserad (medianålder 58 år, 55 % män, 78,5% kaukasier).

Femtioåtta procent av patienterna i båda grupperna hade tidigare erhållit systemisk behandling.

Mediantiden för behandling i blindad studie var 37,8 veckor (intervall 1,1-129,9 veckor) för patienter

som fått everolimus och 16,1 veckor (intervall 0,4-147,0 veckor) för de som fått placebo.

Totalt 172 av de 203 patienter (84,7 %) som initialt randomiserats till placebo övergick till öppen

behandling med everolimus efter sjukdomsprogression eller avblindning i studien. Mediantiden för

öppen behandling var 47,7 veckor för samtliga patienter; 67,1 veckor för de 53 patienter som

randomiserats till everolimus respektive 44,1 veckor för de 172 patienter som randomiserats till

placebo och sedan övergick till öppen everolimusbehandling.

Tabell 5

RADIANT-3 – Behandlingsresultat

Behandlingsgrupp

Everolimus

n=207

Placebo

n=203

Hazard ratio

(95 % KI)

p-värde

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

Radiologisk

granskning av

prövaren

11,04

(8,41;13,86)

4,60

(3,06;5,39)

0,35

(0,27;0,45)

<0,0001

Oberoende

radiologisk

granskning

13,67

(11,17;18,79)

5,68

(5,39;8,31)

0,38

(0,28;0,51)

<0,0001

Median total överlevnad, OS (månader) (95 % KI)

Median total

överlevnad

44,02

(35,61; 51,75)

37,68

(29,14; 45,77)

0,94

(0,73; 1,20)

0,300

Figur 3

RADIANT-3 – Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad (radiologisk

granskning av prövaren)

Avancerade neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna

RADIANT-4 (studie CRAD001T2302), en randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas III-studie med

everolimus plus bästa understödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC utfördes på patienter

med avancerade, väl differentierade (grad 1 eller 2) icke-funktionella neuroendokrina tumörer med

ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna och utan anamnes eller aktiva symptom relaterade till

karcinoidsyndrom.

Det primära effektmåttet för studien var progressionsfri överlevnad (PFS), utvärderat enligt RECIST

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) och baserat på en oberoende radiologisk granskning.

En understödjande PFS-analys var baserad på lokal granskning av prövaren. Sekundära effektmått var

total överlevnad (OS), total svarsfrekvens, tid till sjukdomskontroll, säkerhet, förändring av

livskvalitet (FACT-G) och tid till försämring enligt WHO PS (World Health Organisation

performance status).

Sammanlagt randomiserades 302 patienter i ett 2:1 förhållande till antingen everolimus (10 mg

dagligen) (n=205) eller placebo (n=97). Demografiska uppgifter och sjukdomskarakteristika var

generellt sett balanserad (medianålder 63 år [intervall 22-86], 76 % kaukasier, tidigare behandling med

somatostatinalaloger). Mediantiden för blindad behandling var 40,4 veckor för patienter som fick

everolimus och 19,6 veckor för de som fick placebo. Patienterna i placebogruppen gick inte över till

everolimus vid tidpunkten för progression.

Effektresultaten för det primära effektmåttet erhölls från de slutliga PFS-analyserna (se tabell 6 och

figur 4).

Tabell 6

RADIANT-4 – Progressionsfri överlevnad

Population

Everolimus

n=205

Placebo

n=97

Hazard ratio (95

% KI)

p-värde

a

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

Oberoende

radiologisk

granskning

11,01

(9,2; 13,3)

3,91

(3,6; 7,4)

0,48

(0,35; 0,67)

<0,0001

Radiologisk

granskning av

prövaren

13,96

(11,2; 17,7)

5,45

(3,7; 7,4)

0,39

(0,28; 0,54)

<0,0001

Ensidigt p-värde från ett stratifierat log-rank test

Figur 4

RADIANT-4 – Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad (oberoende

radiologisk granskning)

I understödjande analyser observerades en positiv behandlingseffekt i alla subgrupper med undantag

för subgruppen som hade primärtumör med ursprung i ileum (ileum: HR=1,22 [95 % KI: 0,56-2,65],

icke ileum: HR=0,34 [95 % KI: 0,22-0,54], lunga: HR=0,43 [95 % KI: 0,24-0,79]) (se figur 5).

Figur 5

RADIANT-4 – Progressionsfri överlevnad utifrån i förväg specificerade

subgrupper (oberoende radiologisk granskning)

*icke ileum: magsäck, kolon, rektum, appendix, cekum, duodenum, jejunum, cancer av okänt primärt

ursprung

och övrigt gastrointestinalt ursprung

ULN: övre normalgräns

CgA: kromogranin A

NSE: neurospecifikt enolas

hazard ratio (95 % KI) från stratifierad Cox-modell.

Den i förväg planerade interimanalysen avseende total överlevnad, efter 101 dödsfall (191 krävs för

slutlig analys) och 33 månaders uppföljning, var till fördel för everolimusgruppen. Emellertid sågs

ingen statistiskt signifikant skillnad i total överlevnad (HR=0,73 [95 % KI: 0,48-1,11; p=0,071]).

Ingen skillnad observerades mellan de båda grupperna avseende tid till definitiv försämring enligt

WHO PS (≥1 poäng) eller tid till definitiv försämring av livskvalitet (FACT-G ≥7 poäng).

Avancerad njurcellscancer

RECORD-1 (studie CRAD001C2240), en fas III, internationell, randomiserad, dubbelblind

multicenterstudie utfördes för att jämföra everolimus 10 mg dagligen med placebo, båda i kombination

med bästa understödjande vård. Studien utfördes på patienter med metastaserande njurcellscancer,

vars sjukdom hade progredierat under eller efter behandling med VEGFR-TKI (vascular endothelial

growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor), t.ex. sunitinib eller sorafenib, eller både sunitinib och

sorafenib i kombination. Tidigare behandling med bevacizumab och interferon-α var också tillåtet.

Patienterna stratifierades enligt prognosskalan för MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)

(gynnsam vs medel vs liten riskgrupp) och tidigare cancerbehandling (1 vs 2 tidigare VEGFR-TKI-

behandlingar).

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad, dokumenterad med hjälp av RECIST-skalan

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) och bedömd via en blindad, oberoende central

granskning. Sekundära effektmått var säkerhet, objektiv tumörresponsfrekvens, total överlevnad,

sjukdomsrelaterade symtom och livskvalitet. Efter dokumenterad röntgenologisk progression kunde

patienterna oblindas av prövaren. De som randomiserats till placebo kunde då få öppen behandling

med everolimus 10 mg dagligen. Den oberoende monitoreringskommittén (”Independent Data

Monitoring Committee”) rekommenderade att denna prövning skulle avslutas vid tidpunkten för den

andra interimanalysen, eftersom det primära effektmåttet hade uppfyllts.

Totalt 416 patienter randomiserades 2:1 till att få everolimus (n=277) eller placebo (n=139).

Demografierna var välbalanserade (poolad medianålder [61 år; intervall 27-85], 78 % män, 88 %

kaukasier, antal tidigare VEGFR-TKI-behandlingar [1-74 %, 2-26 %]). Mediantiden för behandling i

blindad studie var 141 dagar (intervall 19-451 dagar) för patienter som fått everolimus och 60 dagar

(intervall 21-295 dagar) för de som fått placebo.

Everolimus var överlägset placebo vad avser primärt effektmått av progressionsfri överlevnad, med en

statistiskt signifikant, 67 %, minskning av risken för progression eller dödsfall (se Tabell 7 och Figur

Tabell 7

RECORD-1 - Progressionsfri överlevnad

Behandlingsgrupp

n

Everolimus

n=277

Placebo

n=139

Hazard ratio

(95 % KI)

p-värde

Median progressionsfri

överlevnad (månader) (95 % KI)

Primär analys

Alla (blindad oberoende

central granskning)

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

0,33

(0,25-0,43)

<0,0001

Stöd-/känslighetsanalyser

Alla (lokal granskning av

prövaren)

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

0,32

(0,25-0,41)

<0,0001

MSKCC prognospoäng (blindad oberoende central granskning)

Gynnsam risk

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

0,31

(0,19-0,50)

<0,0001

Medelrisk

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

0,32

(0,22-0,44)

<0,0001

Låg risk

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

0,44

(0,22-0,85)

0,007

Stratifierat log-rank-test

Figur 6

RECORD-1 - Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad (oberoende

central granskning)

Frekvensen progressionsfri överlevnad vid 6 månader var 36 % vid behandling med everolimus,

jämfört med 9 % för placebo.

Bekräftad objektiv tumörrespons sågs hos 5 patienter (2 %) som fick everolimus, men hos ingen av

dem som fick placebo. Därför återspeglar fördelen vad avser progressionsfri överlevnad primärt

behandlingsgruppen med stabil sjukdom (vilket motsvarar 67 % av den behandlingsgrupp som fick

everolimus).

Ingen statistiskt signifikant, behandlingsrelaterad skillnad sågs i total överlevnad (hazard ratio 0,87;

KI: 0, 65-1,17; p=0,177). Överflyttning till öppen behandling med everolimus efter

sjukdomsprogression för patienter som tilldelats placebo försvårade upptäckten av eventuell

behandlingsrelaterad skillnad i total överlevnad.

Övriga studier

Stomatit är den vanligast rapporterade biverkningen hos patienter som behandlas med everolimus (se

avsnitt 4.4 och 4.8). I en enarmad studie efter marknadsgodkännandet hos postmenopausala kvinnor

med avancerad bröstcancer (n=92) gavs lokal behandling med dexametason 0,5 mg/5 ml alkoholfri

oral lösning, administrerad som munskölj (4 gånger dagligen under de första 8 behandlingsveckorna),

från det att behandling påbörjades med everolimus (10 mg/dag) plus exemestan (25 mg/dag), för att

minska incidensen och svårighetsgraden av stomatit. Incidensen av stomatit grad≥2 var vid 8 veckor

2,4 % (n=2/85 utvärderbara patienter), vilket var lägre än vad som tidigare rapporterats. Förekomsten

av stomatit grad 1 var 18,8 % (n=16/85) och inga fall av stomatit grad 3 eller 4 rapporterades. Den

övergripande säkerhetsprofilen i denna studie var jämförbar med den som fastställts för everolimus vid

behandling inom onkologi och TSC, med undantag för en något ökad frekvens av oral candidiasis som

rapporterades hos 2,2 % (n=2/92) av patienterna.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

referensläkemedlet som innehåller everolimus för alla grupper av den pediatriska populationen för

neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas och thorax samt njurcellscancer (information om

pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium uppnås maximala koncentrationer av

everolimus (C

) 1 timme (median) efter administrering av 5 mg och 10 mg dagligen av everolimus

vid fasta eller med ett lätt, fettfritt mellanmål. C

är dosproportionellt mellan 5 mg och 10 mg.

Everolimus är ett substrat för och en måttlig hämmare av PgP.

Påverkan från föda

Hos friska försökspersoner reducerade en fettrik måltid den systemiska exponeringen för everolimus

10 mg med 22 % (uppmätt som AUC) och den maximala plasmakoncentrationen, Cmax, med 54 %.

Fettfattig kost reducerade AUC med 32 % och Cmax med 42 %. Intag av föda hade dock ingen

märkbar effekt på koncentration/tid-profilen efter absorptionsfasen.

Distribution

Blodplasmakvoten för everolimus, som är koncentrationsberoende inom intervallet 5-5 000 ng/ml, är

17-73 %. Ungefär 20 % av everolimuskoncentrationen i helblod återfinns i plasma hos cancerpatienter

som givits 10 mg/dag. Plasmaproteinbindningen är cirka 74 % hos både friska försökspersoner och

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium

var V

191 liter för skenbart centralt kompartment och 517 liter för skenbart perifert kompartment.

Metabolism

Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och PgP. Efter oral administrering är everolimus den

huvudsakliga cirkulerande komponenten i blodet hos människa. Sex huvudmetaboliter av everolimus

har upptäckts i blodet hos människa, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter, två hydrolytiska

ringöppnade produkter och ett fosfatidylkolinkonjugat av everolimus. Dessa metaboliter identifierades

även hos djurslag som använts i toxicitetsstudier och visade cirka 100 gånger mindre aktivitet än

everolimus självt. Följaktligen anses everolimus bidra till den största delen av den totala

farmakologiska aktiviteten.

Eliminering

Genomsnittligt oralt clearance (CL/F) för everolimus efter 10 mg dagligen hos patienter med solida

tumörer i framskridet stadium var 24,5 liter/timme. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden

för everolimus är cirka 30 timmar.

Inga specifika utsöndringsstudier har genomförts på cancerpatienter, men data finns tillgängliga från

studier på patienter som genomgått transplantation. Efter administrering av en engångsdos av

radiomärkt everolimus i kombination med ciklosporin återfanns 80 % av radioaktiviteten i feces,

medan 5 % utsöndrades i urinen. Modersubstansen upptäcktes inte i urinen eller feces.

Steady state-farmakokinetik

Efter administrering av everolimus hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var AUC

0-τ

vid steady state dosproportionell inom området 5-10 mg dagligen. Steady state uppnåddes inom 2

veckor. C

är dosproportionellt mellan 5 mg och 10 mg och t

uppträder 1-2 timmar efter

doseringen. Det fanns ett signifikant samband mellan AUC

0-τ

och dalkoncentrationen före doseringen

vid steady state.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Everolimus säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik utvärderades i två studier med en oral

engångsdos av everolimus-tabletter till 8 respektive 34 patienter med nedsatt leverfunktion jämfört

med patienter med normal leverfunktion.

I den första studien var det genomsnittliga AUC för everolimus hos 8 patienter med måttligt nedsatt

leverfunktion (Child-Pugh B) dubbelt så högt som det hos 8 patienter med normal leverfunktion.

I den andra studien på 34 patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning sågs en ökad

exponering för everolimus (d.v.s. AUC

0-inf

) på 1,6; 3,3 och 3,6 gånger hos patienter med lätt (Child-

Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) respektive svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) jämfört

med patienter med normal leverfunktion.

Farmakokinetiska simuleringar för upprepad dosering stödjer dosrekommendationerna för patienter

med nedsatt leverfunktion baserat på leverfunktionsstatus enligt Child-Pugh.

Baserat på resultaten från de två studierna rekommenderas dosjustering för patienter med nedsatt

leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion

I en populationsfarmakokinetisk analys av 170 patienter med solida tumörer i framskridet stadium

upptäcktes ingen signifikant påverkan från kreatininclearance (25-178 ml/minut) på CL/F hos

everolimus. Nedsatt njurfunktion efter transplantation (kreatininclearance inom intervallet 11-107

ml/minut) påverkade inte farmakokinetiken hos everolimus hos patienter som genomgått

transplantation.

Äldre

I en populationsfarmakokinetisk utvärdering av cancerpatienter sågs ingen signifikant påverkan från

åldern (27-85 år) på oralt clearance av everolimus.

Etnisk tillhörighet

Oralt clearance (CL/F) är likartad hos japanska och kaukasiska cancerpatienter med likartad

leverfunktion. Baserat på analysen av populationsfarmakokinetiken är CL/F i genomsnitt 20 % högre

hos svarta patienter som genomgått transplantation.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den prekliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, minigrisar, apor och

kaniner. De huvudsakliga målorganen hos flera djurarter var han- och hondjurets reproduktionsorgan

(tubulär degeneration av testiklar, minskat antal spermier i bitestiklarna och livmoderatrofi). Andra

målorgan var lungor (ökat antal alveolära makrofager) hos råttor och möss, bukspottskörteln

(degranulering och vakuolation av exokrina celler hos apor respektive minigrisar, och degenerering av

öceller hos apor) samt ögon (linsgrumlingar i främre suturlinjen) endast hos råttor. Mindre

njurförändringar sågs hos råtta (exacerbation av åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel, ökning av

hydronefros) och mus (exacerbation av bakgrundslesioner). Det fanns inga tecken på njurtoxicitet hos

apor eller minigrisar.

Bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råtta, coxsackie-virusinfektion i plasma och hjärta hos

apa, coccidia-infestation i magtarmkanalen hos minigrisar, hudlesioner hos mus och apa) tycktes

spontant förvärras av behandling med everolimus. Dessa fynd observerades i allmänhet vid systemiska

exponeringsnivåer inom det terapeutiska exponeringsintervallet eller däröver, utom för fynden i råtta,

vilka rapporterades vid nivåer lägre än terapeutisk exponering på grund av hög vävnadsdistribution.

I en fertilitetsstudie på hanråtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och däröver.

Spermiemotiliteten, spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid 5 mg/kg, vilket

orsakade nedsättning av fertiliteten hos handjur. Det fanns bevis för att denna effekt var reversibel.

I reproduktionsstudier hos djur påverkades inte kvinnlig fertilitet. Emellertid resulterade orala doser av

everolimus på ≥0.1 mg/kg (ungefär 4 % av AUC

0-24h

hos patienter som får dosen 10 mg dagligen) till

honråttor i en ökning av pre-implantation loss.

Everolimus gick över i placenta och var toxiskt för fostret. Hos råttor orsakade everolimus

embryo/foetotoxicitet vid systemisk exponering under den terapeutiska nivån. Detta manifesterade sig

som mortalitet och minskad vikt hos fostret. Frekvensen av skelettförändringar och missbildningar vid

0,3 och 0,9 mg/kg (t.ex. ofullständig tillslutning av bröstbenet) var förhöjd. I kanin noterades

embryotoxicitet i form av ökat antal sena resorptioner.

Genotoxiska studier som innefattade relevanta genotoxiska markörer visade inga tecken på klastogen

eller mutagen effekt. Tillförsel av everolimus i upp till 2 år indikerade inte någon onkogen potential

hos mus och råtta upp till de högsta doserna motsvarande 3,9 respektive 0,2 gånger den uppskattade

kliniska exponeringen.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Butylhydroxitoluen (E321)

Hypromellos

Laktosmonohydrat

Laktos

Krospovidon

Magnesiumstearat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

30 månader

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

OPA/Alu/PVC-Aluminiumblister innehållande 10, 30, 30x1, 50x1, 60 eller 90 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

Sverige

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

2,5 mg: 54681

5 mg: 54682

7,5 mg: 54683

10 mg: 54684

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2017-08-18

Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-07-29

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen