Everolimus Sandoz 2,5 mg Tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

23-03-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

23-03-2021

Aktiva substanser:
everolimus
Tillgänglig från:
Sandoz A/S,
ATC-kod:
L01EG02
INN (International namn):
everolimus
Dos:
2,5 mg
Läkemedelsform:
Tablett
Sammansättning:
butylhydroxitoluen Hjälpämne; laktosmonohydrat Hjälpämne; laktos (vattenfri) Hjälpämne; everolimus 2,5 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 10 tabletter; Blister, 30 tabletter; Blister, 90 tabletter; Blister, 10 x 1 tabletter (endos); Blister, 30 x 1 tabletter (endos); Blister, 90 x 1 tabletter (endos)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
57383
Tillstånd datum:
2019-02-04

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till patienten

Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletter

Everolimus Sandoz 5 mg tabletter

Everolimus Sandoz 10 mg tabletter

everolimus

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Everolimus Sandoz är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Everolimus Sandoz

Hur du tar Everolimus Sandoz

Eventuella biverkningar

Hur Everolimus Sandoz ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Everolimus Sandoz är och vad det används för

Everolimus Sandoz är ett cancerläkemedel, som innehåller den aktiva substansen everolimus. Everolimus

minskar blodtillförseln till tumören och fördröjer tillväxten och spridandet av cancerceller.

Everolimus Sandoz används för att behandla vuxna med avancerade tumörer som kallas neuroendokrina

tumörer och som kommer från bukspottkörtel. Det ges om tumörerna inte går att operera och om de inte

överproducerar specifika hormoner eller andra besläktade naturliga ämnen.

Everolimus som finns i Everolimus Sandoz kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal om

du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Everolimus Sandoz

Everolimus Sandoz ordineras endast av läkare med erfarenhet av cancerbehandling. Följ läkarens

instruktioner noggrant. De kan skilja sig från den allmänna information som finns i denna bipacksedel.

Om du har några frågor om Everolimus Sandoz eller varför du har fått det förskrivet, fråga din läkare.

Ta inte Everolimus Sandoz

om du är allergisk

mot everolimus eller besläktade substanser, som t.ex. sirolimus eller

temsirolimus, eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).

Om du tror att du kan vara allergisk, fråga läkare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Everolimus Sandoz

om du har problem med levern eller om du någonsin har haft någon sjukdom som kan ha

påverkat din lever. I så fall kan läkaren behöva ordinera en annan dos av Everolimus Sandoz.

om du har diabetes (högt blodsockervärde). Everolimus Sandoz kan öka blodsockernivåerna och

försämra diabetes mellitus. Detta kan resultera i behov av insulin och/eller oralt diabetesläkemedel.

Informera din läkare om du upplever någon onormal törst eller att du behöver kissa oftare.

om du behöver vaccinera dig under tiden som du får behandling med Everolimus Sandoz.

om du har högt kolesterolvärde. Everolimus Sandoz kan höja kolesterolvärdet och/eller andra

blodfetter.

om du nyligen har genomgått en större operation, eller om du fortfarande har ett oläkt sår efter

operation. Everolimus Sandoz kan öka risken för problem med sårläkning.

om du har en infektion. Det kan vara nödvändigt att behandla infektionen innan du påbörjar

behandlingen med Everolimus Sandoz.

om du tidigare haft hepatit B, eftersom infektionen kan uppträda igen vid behandling med

Everolimus Sandoz (se avsnitt 4 ”Eventuella biverkningar”).

Everolimus Sandoz kan också:

försvaga ditt immunsystem. Det finns därför risk för att du får en infektion under tiden du tar

Everolimus Sandoz. Om du får feber eller andra tecken på en infektion, rådgör med din läkare.

Vissa infektioner kan vara svåra och kan leda till dödsfall.

påverka njurfunktionen. Därför kommer läkaren kontrollera din njurfunktion medan du tar

Everolimus Sandoz.

orsaka andfåddhet, hosta och feber.

orsaka att sår i munnen uppstår. Läkaren kan behöva göra ett uppehåll i eller avbryta behandlingen

med Everolimus Sandoz. Du kan behöva använda ett munskölj, en gel eller annan produkt. Vissa

munskölj och geler kan förvärra sår i munnen, så testa inget utan att först rådfråga läkare. Läkaren kan

komma att återuppta behandlingen med Everolimus Sandoz med samma eller lägre dos.

Informera din läkare

ifall att du upplever dessa symtom.

Blodprover kommer att tas på dig regelbundet under behandlingen. Med hjälp av dessa kan man kontrollera

antalet blodkroppar i din kropp (vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar) och se om Everolimus

Sandoz har någon oönskad effekt på dessa celler. Blodprover tas också för att kontrollera din njurfunktion

(kreatininvärdet), leverfunktion (transaminasvärdet) och dina blodsocker- och kolesterolvärden. Detta på

grund av att även dessa kan påverkas av Everolimus Sandoz.

Barn och ungdomar

Everolimus Sandoz ska inte ges till barn eller ungdomar (under 18 år).

Andra läkemedel och Everolimus Sandoz

Everolimus Sandoz kan påverka sättet som vissa andra läkemedel verkar på. Om du tar andra läkemedel

på samma gång som Everolimus Sandoz kan läkaren behöva ändra dosen av Everolimus Sandoz eller av

de andra läkemedlen.

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Följande kan öka risken för biverkningar med Everolimus Sandoz:

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol eller flukonazol och andra läkemedel som används för att

behandla svampinfektioner

klaritromycin, telitromycin eller erytromycin – antibiotika som används för att behandla

bakterieinfektioner

ritonavir och andra läkemedel som används för att behandla HIV infektion/AIDS

verapamil eller diltiazem, används för att behandla hjärtåkommor eller högt blodtryck

dronedaron, ett läkemedel som reglerar hjärtrytmen

ciklosporin, ett läkemedel som används för att hindra kroppen från att avstöta transplanterade

organ

imatinib, ett läkemedel som hämmar tillväxten av tumörceller

ACE-hämmare (t.ex. ramipril), som används mot högt blodtryck och andra hjärt-kärlsjukdomar.

nefazodon, som används för att behandla depression.

Följande kan minska effektiviteten av Everolimus Sandoz:

rifampicin – används för att behandla tuberkulos (TBC)

efavirenz eller nevirapin, används för att behandla HIV infektion/AIDS

johannesört (

Hypericum perforatum)

, ett örtmedel som används för att behandla lätt nedstämdhet.

dexametason, en kortikosteroid som används för att behandla flera slags tillstånd, däribland

inflammationer och immunsjukdomar

fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital och andra antiepileptika – används för att stoppa

kramper eller anfall.

Dessa läkemedel skall undvikas under behandling med Everolimus Sandoz. Om du tar något av dessa

läkemedel kan läkaren eventuellt ställa om dig på ett annat läkemedel eller kan ändra dosen av

Everolimus Sandoz.

Everolimus Sandoz med mat och dryck

Undvik grapefrukt och grapefruktjuice under tiden som du behandlas med Everolimus Sandoz.

Graviditet, amning och fertilitet

Graviditet

Everolimus Sandoz kan ha skadlig effekt på foster och rekommenderas inte under graviditet. Tala om för

läkaren om du är gravid eller om du tror att du kan vara gravid. Läkaren kommer att diskutera huruvida du

bör ta detta läkemedel under graviditeten.

Kvinnor som skulle kunna bli gravida ska använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen

och upp till 8 veckor efter avslutad behandling. Om du trots dessa åtgärder tror att du kan ha blivit gravid,

rådfråga läkaren

innan

du tar något mer Everolimus Sandoz.

Amning

Everolimus Sandoz kan ha skadlig effekt på barn som ammas. Du skall inte amma under behandlingen

och upp till 2 veckor efter sista dosen av Everolimus Sandoz. Tala om för läkaren om du ammar.

Kvinnlig fertilitet

Utebliven menstruation (amenorré) har förekommit hos vissa kvinnor som använt Everolimus

Sandoz.

Everolimus Sandoz kan påverka kvinnlig fertilitet. Tala med din läkare om du önskar bli gravid.

Manlig fertilitet

Everolimus Sandoz kan påverka manlig fertilitet. Tala med din läkare om du önskar bli pappa.

Körförmåga och användning av maskiner

Om du känner dig ovanligt trött (trötthet är en mycket vanlig biverkan), var då särskilt försiktig när du kör

bil eller använder maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten som

kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden är

användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa effekter

och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för vägledning.

Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Everolimus Sandoz innehåller laktos

Everolimus Sandoz innehåller laktos (mjölksocker). Om du inte tål vissa sockerarter bör du kontakta din

läkare innan du tar denna medicin.

3.

Hur du tar Everolimus Sandoz

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Rekommenderad dos är 10 mg en gång dagligen. Läkaren talar om för dig hur många tabletter av

Everolimus Sandoz du ska ta.

Om du har leverproblem kan läkaren i början av behandlingen eventuellt ge dig en lägre dos av

Everolimus Sandoz (2,5 mg, 5 mg eller 7,5 mg dagligen).

Om du upplever särskilda biverkningar när du tar Everolimus Sandoz (se avsnitt 4) kan läkaren eventuellt

sänka din dos eller avbryta behandlingen, antingen under en kort tid eller permanent.

Ta Everolimus Sandoz en gång dagligen, vid ungefär samma tidpunkt varje dag, konsekvent med eller

utan mat.

Svälj tabletterna hela med ett glas vatten. Tugga eller krossa inte tabletterna.

Om du har tagit för stor mängd av Everolimus Sandoz

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning. Brådskande medicinsk behandling kan bli nödvändig.

Ta med tablettförpackningen och denna bipacksedel, så att läkaren vet vad du har tagit.

Om du har glömt att ta Everolimus Sandoz

Om du missar en dos, ta nästa dos som planerat. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd

tablett.

Om du slutar att ta Everolimus Sandoz

Sluta inte att ta Everolimus Sandoz, såvida inte läkaren säger till dig det.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem.

SLUTA att ta Everolimus Sandoz och sök omedelbart medicinsk hjälp om du upplever något av följande

tecken på en allergisk reaktion:

svårigheter att andas eller svälja

svullnad av ansikte, läppar, tunga eller svalg (tecken på angioödem)

kraftig hudklåda med röda eller upphöjda utslag.

Allvarliga biverkningar av Everolimus Sandoz kan vara:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

feber, frossa (tecken på infektion)

feber, hosta, andningssvårigheter, väsande andning (tecken på lunginflammation, pneumonit).

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)

uttalad törst, stor urinproduktion, ökad aptit med viktnedgång, trötthet (tecken på diabetes)

blödning, t ex i tarmväggen

kraftigt minskad urinproduktion (tecken på njursvikt).

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

feber, hudutslag, ledsmärta och inflammation samt trötthet, aptitlöshet, illamående, gulsot (gulaktig

hud), smärta i övre högra delen av buken, blek avföring, mörk urin (kan vara tecken på reaktivering

av hepatit B)

andfåddhet, andningssvårigheter i liggande ställning, svullna fötter eller ben (tecken på

hjärtsvikt)

svullnad och/eller smärta i ett av benen, oftast i vaden, rodnad eller varm hud i det drabbade

området (tecken på en blodpropp i ett blodkärl (ven) i benen)

plötslig andnöd, bröstsmärta eller blodig hosta (eventuellt tecken på lungemboli, ett tillstånd som

uppstår när en eller flera artärer i lungorna är blockerade)

kraftigt minskad urinproduktion, svullnad i benen, förvirring, smärta i ryggen (tecken på plötslig

njursvikt)

hudutslag, klåda, nässelfeber, svårighet att andas eller svälja, yrsel (tecken på allvarlig allergisk

reaktion eller så kallad överkänslighetsreaktion).

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer)

andfåddhet eller snabb andning (tecken på akut andnödssyndrom).

Om du får någon av dessa biverkningar, tala med din läkare omedelbart eftersom de kan få

livshotande konsekvenser.

Andra eventuella biverkningar av Everolimus Sandoz kan vara:

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

höga blodsockernivåer (hyperglykemi)

minskad aptit

smakförändring

huvudvärk

näsblod

hosta

munsår

orolig mage inklusive illamående eller diarré

hudutslag

klåda

svaghets- eller trötthetskänsla

trötthet, andfåddhet, yrsel, blek hud (tecken på låg nivå av röda blodkroppar, anemi)

svullna armar, händer, fötter, anklar eller annan kroppsdel (tecken på ödem)

viktminskning

förhöjda blodfetter (hyperkolesterolemi).

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)

spontana blödningar eller blåmärken (tecken på låg nivå av blodplättar dvs. trombocytopeni)

andfåddhet (dyspné)

törst, låg urinproduktion, mörk urin, torr hud, rodnad, irritabilitet (tecken på uttorkning)

sömnsvårigheter

huvudvärk, yrsel (tecken på högt blodtryck)

feber, halsont, munsår på grund av infektion (tecken på låg nivå av vita blodkroppar dvs.

leukopeni, lymfopeni och/eller neutropeni)

feber

inflammation inuti munnen, magen eller tarmen

muntorrhet

halsbränna (dyspepsi)

kräkning

sväljsvårigheter

buksmärta

akne

utslag och smärta i handflator eller på fotsulor (hand-fotsyndrom)

hudrodnad

ledvärk

smärta i munnen

menstruationsstörningar såsom oregelbunden menstruation

förhöjda blodlipider (hyperlipidemi, hypertriglyceridemi)

låg kaliumnivå i blodet

låg fosfatnivå i blodet

låg kalciumnivå i blodet

torr hud, hudavlossning, hudskador

nagelbesvär, brutna naglar

lätt håravfall

onormala levervärden (förhöjt ASAT eller ALAT)

onormala njurvärden (förhöjt kreatinin)

svullna ögonlock

protein i urinen.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

svaghet, spontana blödningar eller blåmärken och frekventa infektioner med symtom som feber,

frossa, halsont eller munsår (tecken på låg nivå av vissa blodceller, pancytopeni)

smakförlust

blodiga upphostningar

menstruationsstörningar såsom frånvaro av menstruation (amenorré)

frekvent urinering dagtid

bröstsmärta

onormal sårläkning

värmevallningar

rinnande ögon med klåda och rodnad, röda ögon (konjunktivit).

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer)

trötthet, andfåddhet, yrsel, blek hud (tecken på låg nivå av röda blodkroppar, möjligen beroende på en

typ av anemi som kallas erytroblastopeni)

svullnad av ansiktet, runt ögonen, munnen och inuti munnen och/eller halsen och tungan samt

svårigheter att andas eller svälja (angioödem, vilket kan vara tecken på en allergisk reaktion).

Om dessa biverkningar blir svåra, kontakta läkare och/eller apotekspersonal. De flesta

biverkningarna är lindriga till måttliga och försvinner i allmänhet om behandlingen avbryts i ett par

dagar.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar som

inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom att

rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Everolimus Sandoz ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blisterförpackningen efter EXP. Utgångsdatumet

är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Öppna blistret först när tabletterna ska tas.

Använd inte detta läkemedel om du ser att förpackningen är skadad eller förefaller ha öppnats tidigare.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är everolimus.

Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 2,5 mg everolimus.

Everolimus Sandoz 5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 5 mg everolimus.

Everolimus Sandoz 10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 10 mg everolimus.

Övriga innehållsämnen är butylhydroxitoluen (E321), magnesiumstearat, laktos, hypromellos,

krospovidon.

Se avsnitt 2. “Everolimus Sandoz innehåller laktos”.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletter

Everolimus Sandoz är vita till gulaktiga, avlånga tabletter, ca. 10,1 x 4,1 mm, med fasad kant och utan

skåra. De är präglade med ”LCL” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Everolimus Sandoz 5 mg tabletter

Everolimus Sandoz är vita till gulaktiga, avlånga tabletter, ca. 12,1 x 4,9 mm, med fasad kant och utan

skåra. De är präglade med ”5” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Everolimus Sandoz 10 mg tabletter

Everolimus Sandoz är vita till gulaktiga, avlånga tabletter, ca. 15,1 x 6,0 mm, med fasad kant och utan

skåra. De är präglade med ”UHE” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Everolimus Sandoz 2,5 mg, 5 mg och 10 mg finns i blisterförpackningar om 10, 30 eller 90 tabletter.

Everolimus Sandoz 2,5 mg, 5 mg och 10 mg finns i blisterförpackningar om 10x1, 30x1 eller 90x1 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar eller styrkor att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 Köpenhamn S, Danmark

Tillverkare

Salutas Pharma GmbH, Otto von Guericke Allee 1, 39179 Barleben, Tyskland

eller

Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, 90429 Nürnberg, Tyskland

Denna bipacksedel ändrades senast 2021-03-23

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletter

Everolimus Sandoz 5 mg tabletter

Everolimus Sandoz 10 mg tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 2,5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 74,2 mg laktos.

Everolimus Sandoz 5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 148,4 mg laktos.

Everolimus Sandoz 10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 10 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 296,8 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Everolimus Sandoz 2,5 mg tabletter

Vita till gulaktiga, avlånga tabletter, ungefär 10,1 x 4,1 mm, med fasade kanter och utan skåra,

präglade med ”LCL” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Everolimus Sandoz 5 mg tabletter

Vita till gulaktiga, avlånga tabletter, ungefär 12,1 x 4,9 mm, med fasade kanter och utan skåra,

präglade med ”5” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

Everolimus Sandoz 10 mg tabletter

Vita till gulaktiga, avlånga tabletter, ungefär 15,1 x 6,0 mm, med fasade kanter och utan skåra,

präglade med ”UHE” på ena sidan och ”NVR” på den andra.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas

Everolimus Sandoz är indicerat för behandling av inoperabel eller metastaserande, väl eller måttligt

differentierade, neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas hos vuxna med progredierad

sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen med Everolimus Sandoz ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av

behandling med cancerläkemedel.

Dosering

Everolimus Sandoz finns som 2,5 mg, 5 mg och 10 mg tabletter för de olika dosrekommendationerna.

Rekommenderad dos är 10 mg everolimus en gång dagligen. Behandlingen bör fortsätta så länge som

klinisk nytta kan ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

Dosjustering på grund av biverkningar

För hantering av svåra och/eller ej tolerabla, misstänkta biverkningar kan dosreduktion och/eller tillfällig

utsättning av Everolimus Sandoz vara nödvändig. För biverkningar av grad 1 behövs oftast ingen

dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig rekommenderas en dos om 5 mg dagligen och denna dos

får inte understigas.

Tabell 1 sammanfattar rekommendationerna för dosjustering i samband med specifika biverkningar (se

även avsnitt 4.4).

Tabell 1

Rekommendationer för dosjustering av Everolimus Sandoz

Biverkning

Svårighets-

grad

1

Dosjustering av Everolimus Sandoz

grad 2

Överväg att göra uppehåll med behandlingen tills symtomen

förbättrats till grad ≤1.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Sätt ut behandlingen om återhämtning inte sker inom

4 veckor.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills symtomen förbättrats

till grad ≤1.

Överväg återinsättning av behandlingen med 5 mg dagligen.

Om toxicitet av grad 3 återuppträder, överväg utsättning.

Icke-infektiös

pneumonit

grad 4

Sätt ut behandlingen.

grad 2

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1.

Återinsätt behandlingen i samma dos som tidigare.

Om stomatit av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1. Återinsätt

behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1. Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Stomatit

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Biverkning

Svårighets-

grad

1

Dosjustering av Everolimus Sandoz

grad 2

Om toxiciteten är acceptabel behövs ingen dosjustering.

Om toxiciteten är oacceptabel, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1. Återinsätt

behandlingen i samma dos som tidigare.

Om toxicitet av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤1. Återinsätt

behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1.

Överväg återinsättning av behandlingen med 5 mg dagligen.

Om toxicitet av grad 3 återuppträder, överväg utsättning.

Övrig icke-

hematologisk

toxicititet

(exklusive

metabola

händelser)

grad 4

Sätt ut behandlingen.

grad 2

Ingen dosjustering krävs.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Metabola

händelser (t.ex.

hyperglykemi,

dyslipidemi)

grad 4

Sätt ut behandlingen.

grad 2

(<75, ≥50x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1 (≥75x10

/l). Återinsätt behandlingen i samma dos

som tidigare.

Trombocytopeni

grad 3 och 4

(<50x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤1 (≥75x10

/l). Återinsätt behandlingen med 5 mg

dagligen.

grad 2

(≥1x10

Ingen dosjustering krävs.

grad 3

(<1, ≥0,5x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1x10

/l). Återinsätt behandlingen i samma dos

som tidigare.

Neutropeni

grad 4

(<0,5x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1x10

/l). Återinsätt behandlingen med 5 mg

dagligen.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤2 (≥1,25x10

/l) och ingen feber.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Febril neutropeni

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Indelningen av svårighetsgrad baseras på National Cancer Institute (NCI) Common

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥65 år)

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A) – rekommenderad daglig dos är 7,5 mg.

Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B) – rekommenderad daglig dos är 5 mg.

Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) – Everolimus Sandoz rekommenderas enbart om

den önskade effekten överväger risken. I detta fall, får en daglig dos på 2,5 mg inte överskridas.

Dosjusteringar får enbart göras om patientens leverstatus (Child-Pugh) ändras under behandlingen (se

även avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Everolimus Sandoz för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga

data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Everolimus Sandoz ska ges oralt en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag, konsekvent antingen

med eller utan föda (se avsnitt 5.2). Everolimus Sandoz tabletter ska sväljas hela med ett glas vatten.

Tabletterna ska inte tuggas eller krossas.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra rapamycinderivat eller mot något hjälpämne

som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Icke-infektiös pneumonit

Icke-infektiös pneumonit är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Fall av icke-

infektiös pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom) rapporteras ofta hos patienter som tar

Everolimus Sandoz (se avsnitt 4.8). Vissa fall har varit svåra, i sällsynta fall med fatal utgång.

Diagnosen icke- infektiös pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i

andningsvägarna, såsom hypoxi, pleurautgjutning, hosta eller dyspné samt där infektiösa, neoplastiska

och andra icke-medicinska orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Vid

differentialdiagnostik av icke-infektiös pneumonit bör opportunistiska infektioner såsom Pneumocystis

jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) uteslutas (se ”Infektioner” nedan). Patienterna ska rådas att

omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna.

Patienter som utvecklar röntgenologiska förändringar som tyder på icke-infektiös pneumonit och som

har få eller inga symtom kan fortsätta med Everolimus Sandoz-behandlingen utan dosjustering. Om

symtomen är måttliga (grad 2) eller allvarliga (grad 3) kan behandling med kortikosteroider vara

indicerat tills kliniska symtom avklingar.

För patienter som behöver kortikosteroider för behandling av icke-infektiös pneumonit bör profylax

mot PJP/PCP övervägas.

Infektioner

Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan predisponera patienterna för bakterie-, svamp-,

virus- eller protozoinfektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se avsnitt 4.8).

Lokala och systemiska infektioner, inklusive pneumoni, andra bakterieinfektioner, invasiva

svampinfektioner som aspergillos, candidiasis eller PJP/PCP samt virusinfektioner såsom

reaktivering av hepatit B-virus, har beskrivits hos patienter som tar everolimus. Vissa av dessa

infektioner har varit svåra (orsakade t.ex. sepsis, andnings- eller leversvikt) och ibland fatala.

Läkare och patienter ska vara medvetna om den ökade infektionsrisken vid behandling med Everolimus

Sandoz. Pågående infektioner ska behandlas på lämpligt sätt och vara fullständigt behandlade innan

behandling med Everolimus Sandoz påbörjas. Var uppmärksam på symtom och tecken på infektion under

behandling med Everolimus Sandoz. Om diagnos på infektion ställs, sätt omedelbart in lämplig

behandling och överväg att göra uppehåll eller avsluta behandlingen med Everolimus Sandoz.

Om diagnosen invasiv systemisk svampinfektion ställs, ska behandlingen med Everolimus Sandoz

omedelbart och permanent utsättas och patienten få behandling med lämpligt antimykotikum.

Fall av PJP/PCP, några med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått everolimus. PJP/PCP

kan associeras till samtidig användning av kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel.

Profylax mot PJP/PCP bör övervägas vid samtidig behandling med kortikosteroider eller andra

immunosuppressiva medel.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner med symtom inkluderande, men inte begränsat till, anafylaxi, dyspné,

rodnad, bröstsmärta eller angioödem (t.ex.svullnad av luftrören eller tunga, med eller utan nedsatt

andning) har observerats med everolimus (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (t.ex.

svullnad av luftrör eller tunga, med eller utan påverkan på andning) (se avsnitt 4.5).

Stomatit

Stomatit, inklusive sårbildning i munhålan och oral mukosit, är den vanligast rapporterade biverkningen

hos patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt 4.8). Stomatit inträffar oftast inom de första 8

veckorna av behandlingen. Hantering av stomatit kan innefatta profylaktisk och/eller terapeutisk lokal

behandling med en alkoholfri oral kortikosteroidlösning som munskölj. Emellertid ska produkter som

innehåller alkohol, väteperoxid, jod eller timjanderivat undvikas, eftersom de kan förvärra tillståndet.

Övervakning och behandling av svampinfektion rekommenderas, särskilt hos patienter som behandlas

med steroidbaserade läkemedel. Antimykotikum ska inte användas, såvida inte svampinfektion har

diagnostiserats (se avsnitt 4.5).

Njursvikt

Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), varav några med dödlig utgång, har observerats hos

patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt 4.8). Njurfunktionen bör kontrolleras, särskilt hos

patienter med andra riskfaktorer som kan försämra njurfunktionen ytterligare.

Laboratorietester och monitorering

Njurfunktion

Förhöjda värden av serumkreatinin, vanligen lätt förhöjda, och proteinuri har rapporterats (se avsnitt

4.8). Monitorering av njurfunktionen, inklusive mätning av blodureakväve (BUN), protein i

urinen eller serumkreatinin, rekommenderas före insättning av behandling med Everolimus Sandoz, och

därefter med jämna mellanrum.

Blodglukos

Hyperglykemi har rapporterats (se avsnitt 4.8). Monitorering av fasteglukosvärdet i serum

rekommenderas före insättning av behandling med Everolimus Sandoz, och därefter med jämna

mellanrum. Tätare kontroller rekommenderas när Everolimus Sandoz ges samtidigt med andra

läkemedel som också kan orsaka hyperglykemi. Om möjligt ska optimal glykemisk kontroll uppnås

innan behandling med Everolimus Sandoz sätts in.

Blodlipider

Dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats. Monitorering av

kolesterol- och triglyceridnivåer i blodet före insättning av behandling med Everolimus Sandoz och

därefter med jämna mellanrum, liksom insättning av lämplig medicinsk behandling, rekommenderas

också.

Hematologiska parametrar

Minskade värden för hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och trombocyter har rapporterats (se

avsnitt 4.8). Monitorering av fullständig blodstatus rekommenderas före insättning av behandling med

Everolimus Sandoz, och därefter med jämna mellanrum.

Funktionella carcinoida tumörer

I en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie hos patienter med funktionella carcinoida tumörer

jämfördes everolimus plus långverkande oktreotid med placebo plus långverkande oktreotid. Studien

uppnådde inte det primära effektmåttet (progressionsfri överlevnad [PFS]) och interimsanalysen för

total överlevnad (OS) gynnade numeriskt gruppen placebo plus långverkande oktreotid. Därför har inte

säkerhet och effekt av everolimus hos patienter med funktionella carcinoida tumörer kunnat fastställas.

Interaktioner

Samtidig administrering med hämmare och inducerare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein (PgP) ska

undvikas. Om samtidig administration av måttliga CYP3A4 och/eller PgP-hämmare eller -inducerare inte

kan undvikas, bör dosjusteringar av Everolimus Sandoz övervägas baserat på prognosticerad AUC (se

avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med potenta

CYP3A4 – hämmare resulterar i kraftigt ökade plasmakoncentrationer

av everolimus (avsnitt 4.5). För tillfället finns det inte tillräckligt med data för att tillåta

doseringsrekommendationer i denna situation. Som följd av detta rekommenderas inte samtidig

behandling med Everolimus Sandoz och potenta

hämmare.

Försiktighet ska iakttas när Everolimus Sandoz tas i kombination med oralt administrerade CYP3A4-

substrat med smalt terapeutiskt index på grund av risken för interaktioner. Om Everolimus Sandoz tas

tillsammans med något sådant läkemedel (t ex pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin eller

derivat av ergotalkaloider), ska patienten följas upp med avseende på de biverkningar som beskrivs i

produktinformationen för det oralt administrerade CYP3A4-substratet (se avsnitt 4.5).

Nedsatt leverfunktion

Exponeringen för everolimus ökar hos patienter med lätt (Child-Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) och

svår (Child-Pugh C) leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).

Everolimus Sandoz rekommenderas endast hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-

Pugh C) om den potentiella nyttan överväger risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).

För närvarande finns inga kliniska säkerhets-och effektdata tillgängliga för att kunna ge

rekommendationer om dosjustering för hantering av biverkningar hos patienter med nedsatt

leverfunktion.

Vaccinationer

Användning av levande vacciner ska undvikas under behandling med Everolimus Sandoz (se avsnitt 4.5).

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Sårläkningskomplikationer

Försämrad sårläkning är en klasseffekt för rapamycinderivat, inklusive everolimus. Försiktighet bör

därför iakttas vid användning av Everolimus Sandoz tiden före och efter kirurgiskt ingrepp.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Everolimus är ett CYP3A4-substrat och även ett substrat för och måttlig hämmare av PgP. Därför kan

absorption och åtföljande eliminering av everolimus påverkas av produkter som påverkar CYP3A4

och/eller PgP.

In vitro

är everolimus en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av

CYP2D6.

Kända och teoretiska interaktioner med vissa hämmare och inducerare av CYP3A4 och PgP återges i

Tabell 2 nedan.

CYP3A4- och PgP-hämmare som ökar koncentrationerna av everolimus

Substanser som hämmar CYP3A eller PgP kan öka everolimuskoncentrationerna i blodet genom att

minska metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

CYP3A4- och PgP-inducerare som minskar koncentrationerna av everolimus

Substanser som är inducerare av CYP3A4 eller PgP kan minska blodkoncentrationerna av everolimus

genom att öka metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

Tabell 2

Effekter av andra aktiva substanser på everolimus

Aktiva substanser per

interaktionstyp

Interaktion – Ändring av

everolimus AUC/C

max

Geometriskt medelvärde

(observerat intervall)

Rekommendationer avseende

samtidig administrering

Potenta CYP3A4-/PgP-hämmare

Ketokonazol

AUC ↑15,3 gånger

(intervall 11,2-22,5)

↑4,1 gånger

(intervall 2,6-7,0)

Itrakonazol,

posakonazol, vorikonazol

Telitromycin,

klaritromycin

Nefazodon

Ritonavir, atazanavir,

saquinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

Har inte studerats

Stora ökningar av everolimus

koncentrationen förväntas.

Samtidig behandling med

Everolimus Sandoz och potenta

hämmare rekommenderas inte.

Måttliga CYP3A4-/PgP-hämmare

Erytromycin

AUC ↑4,4 gånger

(intervall 2,0-12,6)

↑2,0 gånger

(intervall 0,9-3,5)

Imatinib

AUC ↑ 3,7 gånger

↑ 2,2 gånger

Verapamil

AUC ↑3,5 gånger

(intervall 2,2-6,3)

↑2,3 gånger

(intervall 1,3-3,8)

Ciklosporin oral

AUC ↑2,7 gånger

(intervall 1,5-4,7)

↑1,8 gånger

(intervall 1,3-2,6)

Flukonazol

Diltiazem

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas.

Dronedaron

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas.

Amprenavir,

fosamprenavir

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas.

Försiktighet bör iakttagas när

samtidig administration av måttliga

CYP3A4- eller PgP-hämmare inte

kan undvikas. Om patienter behöver

samtidig administrering av en

måttlig CYP3A4- eller PgP-

hämmare, bör en dosreduktion till

5 mg eller 2,5 mg dagligen

övervägas. Emellertid finns det inga

kliniska data med denna

dosjustering. På grund av

variabilitet mellan patienter är de

rekommenderade dosjusteringarna

eventuellt inte optimala för alla

individer. Därför rekommenderas

noggrann monitorering av

biverkningar. Om behandling med

den måttliga hämmaren avbryts,

överväg en washout-period på minst

2 till 3 dagar (genomsnittlig

elimineringstid för de vanligaste

måttliga hämmarna) innan

Everolimus Sandozdosen justeras

till dosen som användes innan

samadministrationen påbörjades.

Grapefruit juice eller

annan mat som påverkar

CYP3A4/PgP

Har inte studerats. Ökad

exposition förväntas (stor

spridning av effekten).

Kombinationer ska undvikas.

Potenta och måttliga CYP3A4-inducerare

Rifampicin

63 %

(intervall 0-80 %)

58 %

(intervall 10-70 %)

Dexametason

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntad.

Karbamazepin,

fenobarbital, fenytoin

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntad.

Efavirenz, nevirapin

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntad.

Undvik samtidig användning av

potenta CYP3A4-inducerare. Om

patienter behöver samtidig

administrering av en potent

CYP3A4-inducerare, bör en

dosökning av Everolimus Sandoz

från 10 mg dagligen upp till 20 mg

dagligen övervägas, med

användande av dosökningar på 5

mg eller mindre, tillämpat på dag 4

och dag 8 efter det att behandling

med inducerare påbörjats. Denna

dos predikteras anpassa AUC till

intervallet som har observerats utan

samtidig behandling med

inducerare.

Emellertid finns inga kliniska data

med denna dosanpassning. Om

behandling med induceraren

avbryts, överväg en washout-period

på minst 3 till 5 dagar (rimlig

tidsperiod för enzyminduktionen att

upphöra) innan Everolimus

Sandozdosen justeras till dosen som

användes innan

samadministrationen påbörjades.

Johannesört (Hypericum

Perforatum)

Har inte studerats. Stora

minskningar i exponering

förväntad.

Beredningar som innehåller

Johannesört ska inte användas under

behandling med everolimus.

Substanser vars plasmakoncentration eventuellt kan påverkas av everolimus

De systemiska koncentrationerna som erhållits efter orala dagliga doser av 10 mg, gör hämning av

PgP, CYP3A4 och CYP2D6 mindre trolig (grundat på

in vitro

resultat). Emellertid kan hämning av

CYP3A4 och PgP i magen inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska frivilliga visade att samtidig

administrering av en oral dos midazolam, ett känsligt testsubstrat för CYP3A, och everolimus ledde

till att C

för midazolam ökade med 25 % och AUC

(0-inf)

med 30 %. Effekten beror sannolikt på en

hämning av CYP3A4 i tarmen av everolimus. Everolimus kan följaktligen påverka biotillgängligheten

av orala samtidigt administrerade CYP3A4-substrat. Vid systemisk administrering av CYP3A4-

substrat väntas däremot inte någon kliniskt relevant påverkan (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av everolimus och långverkande oktreotid gav ett ökat C

av oktreotid med

ett geometriskt medelvärde (everolimus/placebo) på 1,47. Någon klinisk signifikant betydelse för

effekten av everolimus hos patienter med avancerade neuroendokrina tumörer kunde inte fastställas.

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (se

avsnitt 4.4).

Vaccinationer

Immunresponsen på en vaccination kan eventuellt påverkas och därför kan vaccinationen vara mindre

effektiv under behandling med Everolimus Sandoz. Användning av levande vacciner bör undvikas

under behandling med Everolimus Sandoz (se avsnitt 4.4). Exempel på levande vacciner är vaccin

mot influensa (intranasalt), mässling, påssjuka, röda hund, polio (peroralt), tuberkulos (BCG, Bacillus

Calmette Guérin), gula febern, vattkoppor och tyfoidfeber (stam Ty21a).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket säker preventivmetod (t ex icke östrogeninnehållande

preventivmedel givet oralt, via injektion eller implantat; progesteron-baserade preventivmedel,

hysterektomi, tubarligering, fullständig avhållsamhet, barriärmetoder, spiral och/eller kvinnlig/manlig

sterilisering) under behandling med everolimus och upp till 8 veckor efter avslutad behandling.

Manliga patienter ska inte avrådas från att försöka få barn.

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av everolimus hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryotoxicitet och fetotoxicitet (se avsnitt 5.3). Den

potentiella risken för människa är okänd.

Everolimus rekommenderas inte under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder

preventivmedel.

Amning

Det är inte känt om everolimus utsöndras i human bröstmjölk. Hos råtta, däremot, passerar everolimus

och/eller dess metaboliter lätt över i mjölk (se avsnitt 5.3). Därför bör kvinnor som tar everolimus inte

amma under behandlingen och upp till 2 veckor efter den sista dosen.

Fertilitet

Risken för att everolimus ska orsaka infertilitet hos män och kvinnor är okänd, men amenorré

(sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation) associerat med obalans i

luteiniserande hormon (LH)/follikelstimulerande hormon (FSH) har observerats hos kvinnliga

patienter. Baserat på icke-kliniska fynd kan den manliga och den kvinnliga fertiliteten vara nedsatt

under behandling med everolimus (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Everolimus Sandoz kan ha en mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och

använda maskiner. Patienterna bör informeras om att de ska vara försiktiga när de kör eller använder

maskiner om de upplever fatigue under behandlingen med Everolimus Sandoz.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Säkerhetsprofilen baseras på sammanställda uppgifter från elva kliniska studier där 2879 patienter

behandlades med Everolimus Sandoz, varav fem av studierna var randomiserade, dubbelblinda,

placebokontrollerade fas III-studier och sex var öppna fas I- och II-studier, samtliga relaterade till de

godkända indikationerna.

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10) utifrån sammanställda säkerhetsuppgifter var (i fallande

ordning): stomatit, utslag, fatigue, diarré, infektioner, illamående, minskad aptit, anemi,

smakförändringar, pneumonit, perifert ödem, hyperglykemi, asteni, klåda, viktnedgång,

hyperkolesterolemi, näsblod, hosta och huvudvärk.

De biverkningar av grad 3-4 som var oftast förekommande (incidens ≥1/100, <1/10) var stomatit,

anemi, hyperglykemi, infektioner, fatigue, diarré, pneumonit, asteni, trombocytopeni, neutropeni,

dyspné, proteinuri, lymfopeni, blödning, hypofosfatemi, hudutslag, hypertoni, pneumoni, förhöjt

ALAT/ASAT och

diabetes mellitus

. Graderna följer CTCAE Version 3.0 och 4.03.

Biverkningar i tabellformat

Tabell 3 visar frekvensen av rapporterade biverkningar från den sammanlagda analysen av

säkerhetsbedömningen. Biverkningarna är listade enligt MedDRA-systemets organklassificering och

frekvenskategorier. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga

(≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000),

mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande

allvarlighetsgrad.

Tabell 3

Biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Infektioner

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Anemi

Vanliga

Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, lymfopeni

Mindre vanliga

Pancytopeni

Sällsynta

Erytroblastopeni (PRCA)

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Minskad aptit, hyperglykemi, hyperkolesterolemi

Vanliga

Hypertriglyceridem, hypofosfatemi, diabetes mellitus, hyperlipidemia,

hypokalemi, dehydrering, hypokalcemi

Psykiska störningar

Vanliga

Sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Dysgeusi, huvudvärk

Mindre vanliga

Ageusi

Ögon

Vanliga

Ögonlocksödem

Mindre vanliga

Konjunktivit

Hjärtat

Mindre vanliga

Kronisk hjärtsvikt

Blodkärl

Vanliga

Blödning

, hypertoni

Mindre vanliga

Hudrodnad, djup ventrombos

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Pneumonit

, näsblod, hosta

Vanliga

Dyspné

Mindre vanliga

Hemoptys, lungemboli

Sällsynta

Andnödssyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Stomatit

, diarré, illamående

Vanliga

Kräkning, muntorrhet, buksmärta, slemhinneinflammation, oral smärta,

dyspepsi, dysfagi

Lever och gallvägar

Vanliga

Förhöjt ASAT, förhöjt ALAT

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Utslag, pruritus

Vanliga

Torr hud, nagelbesvär, lindrig alopeci, akne, erytem, onykoklas (brutna

naglar), hand-fotsyndrom (palmar-plantar erytrodysestesi), hudexfoliation,

hudförändringar

Sällsynta

Angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Ledvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga

Proteinuri*, förhöjt serumkreatinin, njursvikt*

Mindre vanliga

Ökad urinering dagtid, akut njursvikt*

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga

Oregelbunden menstruation

Mindre vanliga

Amenorré

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Fatigue, asteni, perifert ödem

Vanliga

Feber

Mindre vanliga

Icke kardiell bröstsmärta, försämrad sårläkning

Undersökningar

Mycket vanliga

Minskad vikt

Se även under avnitt Beskrivning av särskilda biverkningar.

Inkluderar alla reaktioner inom systemorganklass ”infektioner och infestationer” (mycket

vanliga) pneumoni, urinvägsinfektion; (mindre vanliga) bronkit, herpes zoster, sepsis, abscess

samt enstaka fall av opportunistiska infektioner [t.ex. aspergillos, candidiasis, PJP/PCP och

hepatit B (se även avsnitt 4.4)] samt (sällsynta) viral myokardit.

Omfattar olika slags blödningar från olika ställen, som inte anges separat.

Inkluderar (mycket vanliga) pneumonit, (vanliga) interstitiell lungsjukdom, lunginfiltrat och

(sällsynta) pulmonell alveolär blödning, pulmonell toxicitet samt alveolit.

Inkluderar (mycket vanliga) stomatit (vanliga) aftös stomatit, mun–och tungsår och (mindre

vanliga) glossodyni, glossit.

Frekvensen baseras på antalet kvinnor 10-55 år från poolade data.

Beskrivning av särskilda biverkningar

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

allvarliga fall av reaktivering av hepatit B, också med dödlig utgång. Reaktivering av infektion är en

förväntad effekt under immunosuppressiva behandlingsperioder.

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

njursvikt (även med dödlig utgång) och proteinuri. Kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se

avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

fall av amenorré (sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

fall av PJP/PCP, några med dödlig utgång (se avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har angioödem rapporterats,

både med och utan samtidig användning av ACE-hämmare (se avsnitt 4.4).

Äldre

Enligt en sammanställning av säkerhetsdata var 37 % av patienterna som behandlades med everolimus

≥65 år. Andelen patienter med en biverkning som ledde till utsättning av läkemedlet var högre hos

patienter ≥65 år (20 % mot 13 %). De biverkningarna som orsakade utsättning i flest fall var

pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom), stomatit, fatigue och dyspné.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att

kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att

rapportera varje misstänkt biverkning via (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Engångsdoser upp till 70

mg har getts med acceptabel akut tolerabilitet. Allmänt understödjande åtgärder bör initieras vid alla

fall av överdosering.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, övriga antineoplastiska medel,

proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE10

Verkningsmekanism

Everolimus är en selektiv hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR är ett ledande

serin-treoninkinas, vars aktivitet är känd för att vara uppreglerad vid de flesta cancerformer hos människa.

Everolimus binds till det intracellulära proteinet FKBP-12, som bildar ett komplex som hämmar

aktiviteten av mTORkomplex-1 (mTORC1). Hämningen av signalvägen för mTORC1 interagerar med

translationen och syntesen av proteiner genom att minska aktiviteten av S6 ribosomalproteinkinas (S6K1)

och 4EBP-1 (eukaryotic elongation factor 4E-bindningsprotein), som reglerar proteiner som är delaktiga i

cellcykeln, angiogenes och glykolys. S6K1 tros fosforylera aktiveringsdomän 1 av östrogenreceptorn, som

ansvarar för ligandoberoende aktivering av receptorn. Everolimus minskar nivåerna av vaskulär endotelial

tillväxtfaktor (VEGF), vilken förstärker tumörangiogena processer. Everolimus är en potent hämmare av

tillväxten och proliferationen av tumörceller, endotelceller, fibroblaster och blodkärlsassocierade

glattmuskelceller och har visat sig minska glykolys hos solida tumörer

in vitro

in vivo.

Klinisk effekt och säkerhet

Avancerade neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas (pNET)

RADIANT-3 (studie CRAD001C2324), en multicenter, randomiserad, dubbelblind, fas III-studie med

Everolimus Sandoz plus bästa understödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC hos patienter

med avancerad pNET, visade en statistiskt signifikant klinisk nytta av Everolimus Sandoz jämfört med

placebo med en 2,4 gånger förlängd median progressionsfri överlevnad (PFS) (11,04 månader jämfört

4,6 månader), (HR 0,35; 95 % KI: 0,27;0,45 p <0,0001) (se tabell 4 och figur 1).

RADIANT-3 omfattade patienter med väl och måttligt differentierad, avancerad pNET, vars sjukdom

hade progredierat under de föregående 12 månaderna. Behandling med somatostatinanaloger var

tillåtet som en del av BSC.

Det primära effektmåttet för studien var PFS utvärderat med RECIST (Response Evaluation Criteria

för solida tumörer). Efter dokumenterad radiologisk progression kunde patienterna avblindas av

prövaren. De som hade randomiserats till placebo kunde då få öppen behandling med everolimus.

Sekundära effektmått var säkerhet, objektiv responsfrekvens, responstid och total överlevnad (OS).

Sammanlagt randomiserades 410 patienter 1:1 till antingen everolimus 10 mg dagligen (n=207)

eller placebo (n=203). Demografin var välbalanserad (medianålder 58 år, 55 % män, 78,5%

kaukasier). Femtioåtta procent av patienterna i båda grupperna hade tidigare erhållit systemisk

behandling.

Mediantiden för behandling i blindad studie var 37,8 veckor (intervall 1,1-129,9 veckor) för patienter

som fått everolimus och 16,1 veckor (intervall 0,4-147,0 veckor) för de som fått placebo.

Totalt 172 av de 203 patienter (84,7 %) som initialt randomiserats till placebo övergick till öppen

behandling med everolimus efter sjukdomsprogression eller avblindning i studien. Mediantiden för

öppen behandling var 47,7 veckor för samtliga patienter; 67,1 veckor för de 53 patienter som

randomiserats till everolimus respektive 44,1 veckor för de 172 patienter som randomiserats till

placebo och sedan övergick till öppen everolimusbehandling.

Tabell 4

RADIANT-3 – Behandlingsresultat

Behandlingsgrupp

everolimus

n=207

Placebo

n=203

Hazard ratio

(95 % KI)

p-värde

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

Radiologisk granskning

av prövaren

11,04

(8,41;13,86)

4,60

(3,06;5,39)

0,35

(0,27;0,45)

<0,0001

Oberoende radiologisk

granskning

13,67

(11,17;18,79)

5,68

(5,39;8,31)

0,38

(0,28;0,51)

<0,0001

Median total överlevnad, OS (månader) (95 % KI)

Median total

överlevnad

44,02

(35,61; 51,75)

37,68

(29,14; 45,77)

0,94

(0,73; 1,20)

0,300

Figur 1

RADIANT-3 – Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri

överlevnad (radiologisk granskning av prövaren)

Tid (månader)

Antal patienter fortfarande i riskzonen

Everolimus

Placebo

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in

studieresultat för Everolimus Sandoz för alla grupper av den pediatriska populationen för

neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas (information om pediatrisk användning

finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium uppnås maximala koncentrationer

everolimus (C

) 1 timme (median) efter administrering av 5 mg och 10 mg dagligen av

everolimus vid fasta eller med ett lätt, fettfritt mellanmål. C

är dosproportionellt mellan 5

mg och 10 mg.

Everolimus är ett substrat för och en måttlig hämmare av PgP.

Påverkan från föda

Hos friska försökspersoner reducerade en fettrik måltid den systemiska exponeringen för

everolimus

10 mg med 22 % (uppmätt som AUC) och den maximala plasmakoncentrationen,

, med 54 %. Fettfattig kost reducerade AUC med 32 % och C

med 42 %. Intag av föda

hade dock ingen märkbar

effekt på koncentration/tid-profilen efter absorptionsfasen.

Distribution

Blodplasmakvoten för everolimus, som är koncentrationsberoende inom intervallet 5-5 000

Hazard Ratio = 0,35

95% KI [0,27; 0,45]

Log-rank p-värde =

Kaplan-Meier medianer

Everolimus

Sandoz

11,04 månader Placebo

: 4,60 månader

Tidpunkter för

censorerade data

Everolimus

Sandoz (n=207)

Placebo (n=203)

<0,001

Sannolikhet (%)

ng/ml, är 17-73 %. Ungefär 20 % av everolimuskoncentrationen i helblod återfinns i plasma

hos cancerpatienter som givits 10 mg/dag. Plasmaproteinbindningen är cirka 74 % hos både

friska försökspersoner och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med

solida tumörer i framskridet stadium

var V

191 liter för skenbart centralt kompartment och

517 liter för skenbart perifert kompartment.

Metabolism

Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och PgP. Efter oral administrering är everolimus den

huvudsakliga cirkulerande komponenten i blodet hos människa. Sex huvudmetaboliter av

everolimus har upptäckts i blodet hos människa, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter,

två hydrolytiska ringöppnade produkter och ett fosfatidylkolinkonjugat av everolimus. Dessa

metaboliter identifierades även hos djurslag som använts i toxicitetsstudier och visade cirka

100 gånger mindre aktivitet än everolimus självt. Följaktligen anses everolimus bidra till den

största delen av den totala farmakologiska aktiviteten.

Eliminering

Genomsnittligt oralt clearance (CL/F) för everolimus efter 10 mg dagligen hos patienter

solida

tumörer

framskridet

stadium

24,5

liter/timme.

genomsnittliga

eliminationshalveringstiden för everolimus är cirka 30 timmar.

Inga specifika utsöndringsstudier har genomförts på cancerpatienter, men data finns

tillgängliga från studier på patienter som genomgått transplantation. Efter administrering av

en engångsdos av radiomärkt everolimus i kombination med ciklosporin återfanns 80 % av

radioaktiviteten i feces, medan 5 % utsöndrades i urinen. Modersubstansen upptäcktes inte i

urinen eller feces.

Steady state-farmakokinetik

Efter administrering av everolimus hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var

0-τ

vid steady state dosproportionell inom området 5-10 mg dagligen. Steady state

uppnåddes inom

veckor. C

är dosproportionellt mellan 5 mg och 10 mg och t

uppträder

1-2 timmar efter doseringen. Det fanns ett signifikant samband mellan AUC

0-τ

dalkoncentrationen före doseringen

vid steady state.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Everolimus säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik utvärderades i två studier med en oral

engångsdos av everolimus tabletter till 8 respektive 34 patienter med nedsatt leverfunktion

jämfört med patienter med normal leverfunktion.

I den första studien var det genomsnittliga AUC för everolimus hos 8 patienter med

måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) dubbelt så högt som det hos 8 patienter med

normal leverfunktion.

I den andra studien på 34 patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning sågs en

ökad

exponering för everolimus (dvs AUC

0-inf

) på 1,6; 3,3 och 3,6 gånger hos patienter med

lätt (Child-Pugh

A), måttlig (Child-Pugh B) respektive svår leverfunktionsnedsättning (Child-

Pugh C) jämfört med patienter med normal leverfunktion.

Farmakokinetiska simuleringar för upprepad dosering stödjer dosrekommendationerna för

patienter med nedsatt leverfunktion baserat på leverfunktionsstatus enligt Child-Pugh.

Baserat på resultaten från de två studierna rekommenderas dosjustering för patienter

med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion

I en populationsfarmakokinetisk analys av 170 patienter med solida tumörer i framskridet

stadium upptäcktes ingen signifikant påverkan från kreatininclearance (25-178 ml/minut)

på CL/F hos everolimus. Nedsatt njurfunktion efter transplantation (kreatininclearance

inom intervallet 11-107 ml/minut) påverkade inte farmakokinetiken hos everolimus hos

patienter som genomgått transplantation.

Äldre

I en populationsfarmakokinetisk utvärdering av cancerpatienter sågs ingen signifikant

påverkan från åldern (27-85 år) på oralt clearance av everolimus.

Etnisk tillhörighet

Oralt clearance (CL/F) är likartad hos japanska och kaukasiska cancerpatienter med likartad

leverfunktion. Baserat på analysen av populationsfarmakokinetiken är CL/F i genomsnitt 20

% högre hos svarta patienter som genomgått transplantation.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den prekliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, minigrisar,

apor och kaniner. De huvudsakliga målorganen hos flera djurarter var han- och hondjurets

reproduktionsorgan (tubulär degeneration av testiklar, minskat antal spermier i bitestiklarna

och livmoderatrofi). Andra målorgan var lungor (ökat antal alveolära makrofager) hos råttor

och möss, bukspottskörteln (degranulering och vakuolation av exokrina celler hos apor

respektive minigrisar, och degenerering av öceller hos apor) samt ögon (linsgrumlingar i

främre suturlinjen) endast hos råttor. Mindre njurförändringar sågs hos råtta (exacerbation av

åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel, ökning av hydronefros) och mus (exacerbation av

bakgrundslesioner). Det fanns inga tecken på njurtoxicitet hos apor eller minigrisar.

Bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råtta, coxsackie-virusinfektion i plasma och

hjärta hos apa, coccidia-infestation i magtarmkanalen hos minigrisar, hudlesioner hos mus

och apa) tycktes spontant förvärras av behandling med everolimus. Dessa fynd observerades i

allmänhet vid systemiska exponeringsnivåer inom det terapeutiska exponeringsintervallet

eller däröver, utom för fynden i råtta, vilka rapporterades vid nivåer lägre än terapeutisk

exponering på grund av hög vävnadsdistribution.

I en fertilitetsstudie på hanråtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och

däröver. Spermiemotiliteten, spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid

5 mg/kg, vilket orsakade nedsättning av fertiliteten hos handjur. Det fanns bevis för att

denna effekt var reversibel.

I reproduktionsstudier hos djur påverkades inte kvinnlig fertilitet. Emellertid resulterade orala

doser av

everolimus på ≥0.1 mg/kg (ungefär 4 % av AUC

0-24h

hos patienter som får dosen 10

mg dagligen) till

honråttor i en ökning av

pre-implantation loss.

Everolimus gick över i placenta och var toxiskt för fostret. Hos råttor orsakade everolimus

embryo/foetotoxicitet vid systemisk exponering under den terapeutiska nivån. Detta

manifesterade sig som mortalitet och minskad vikt hos fostret. Frekvensen av

skelettförändringar och missbildningar vid 0,3 och 0,9 mg/kg (t.ex. ofullständig tillslutning av

bröstbenet) var förhöjd. I kanin noterades embryotoxicitet i form av ökat antal sena

resorptioner.

Genotoxiska studier som innefattade relevanta genotoxiska markörer visade inga tecken på

klastogen eller mutagen effekt. Tillförsel av everolimus i upp till 2 år indikerade inte någon

onkogen potential hos mus och råtta upp till de högsta doserna motsvarande 3,9 respektive

0,2 gånger den uppskattade kliniska exponeringen.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Butylhydroxitoluen (E321)

Magnesiumstearat

Laktos

Hypromellos

Krospovidon

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blister av aluminium/polyamid/aluminium/PVC.

Förpackningsstorlekar:

Blisterförpackningar om 10, 30 eller 90 tabletter.

Endosblister om 10x1, 30x1 eller 90x1 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

2,5 mg: 57383

5 mg: 57384

10 mg: 57385

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2019-02-04

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-03-23

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen