Everolimus Mylan 10 mg Tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

30-08-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

30-08-2021

Aktiva substanser:
everolimus
Tillgänglig från:
Mylan AB
ATC-kod:
L01EG02
INN (International namn):
everolimus
Dos:
10 mg
Läkemedelsform:
Tablett
Sammansättning:
butylhydroxitoluen Hjälpämne; laktosmonohydrat Hjälpämne; everolimus 10 mg Aktiv substans; laktos (vattenfri) Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 30 tabletter; Blister, 30 x 1 tabletter (endos); Blister, 90 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
56165
Tillstånd datum:
2018-11-05

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till patienten

Everolimus Mylan 2,5 mg tabletter

Everolimus Mylan 5 mg tabletter

Everolimus Mylan 10 mg tabletter

everolimus

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Everolimus Mylan är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Everolimus Mylan

Hur du tar Everolimus Mylan

Eventuella biverkningar

Hur Everolimus Mylan ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1

Vad Everolimus Mylan är och vad det används för

Everolimus Mylan är ett cancerläkemedel, som innehåller den aktiva substansen everolimus.

Everolimus minskar blodtillförseln till tumören och fördröjer tillväxten och spridandet av

cancerceller.

Everolimus Mylan används för att behandla vuxna med:

-

hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer hos kvinnor efter klimakteriet, när andra

behandlingar (så kallade ”icke-steroida aromatashämmare”) inte längre håller sjukdomen under

kontroll. Det ges tillsammans med ett läkemedel som heter exemestan, en steroid

aromatashämmare, som används som hormonbehandling mot cancer.

-

avancerade tumörer som kallas neuroendokrina tumörer och som kommer från magsäck, tarm,

lungor eller bukspottkörtel. Det ges om tumörerna inte går att operera och om de inte

överproducerar specifika hormoner eller andra besläktade naturliga ämnen.

-

avancerad njurcancer (njurcellscarcinom) när andra behandlingar (så kallade ”VEGF-

hämmare”) inte har hjälpt för att stoppa sjukdomen.

Everolimus som finns i Everolimus Mylan kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller hälso- och sjukvårdspersonal

om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2

Vad du behöver veta innan du tar Everolimus Mylan

Everolimus Mylan ordineras endast av läkare med erfarenhet av cancerbehandling. Följ läkarens

instruktioner noggrant. De kan skilja sig från den allmänna information som finns i denna

bipacksedel. Om du har några frågor om Everolimus Mylan eller varför du har fått det förskrivet,

fråga din läkare.

Ta inte

Everolimus Mylan

:

-

om du är

allergisk mot everolimus eller besläktade substanser, som t.ex. sirolimus eller

temsirolimus, eller något annat innehållsämne

i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).

Om du tror att du kan vara allergisk, fråga läkare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Everolimus Mylan:

-

om du har

problem med levern

eller om du någonsin har haft någon

sjukdom

som kan ha

påverkat din lever

. I så fall kan läkaren behöva ordinera en annan dos av Everolimus Mylan.

-

om du har

diabetes

(högt blodsockervärde). Everolimus Mylan kan öka blodsockernivåerna

och försämra diabetes mellitus. Detta kan resultera i behov av insulin och/eller oralt

diabetesläkemedel. Informera din läkare om du upplever någon onormal törst eller att du

behöver kissa oftare.

-

om du behöver

vaccinera

dig under tiden som du får behandling med Everolimus Mylan.

-

om du har

högt kolesterolvärde

. Everolimus Mylan kan höja kolesterolvärdet och/eller andra

blodfetter.

-

om du nyligen har genomgått en

större operation

, eller om du fortfarande har ett

oläkt sår

efter operation. Everolimus Mylan kan öka risken för problem med sårläkning.

-

om du har en

infektion.

Det kan vara nödvändigt att behandla infektionen innan du påbörjar

behandlingen med Everolimus Mylan.

-

om du tidigare haft

hepatit B

, eftersom infektionen kan uppträda igen vid behandling med

Everolimus Mylan (se avsnitt 4 ”Eventuella biverkningar”).

Everolimus Mylan kan också:

-

försvaga ditt immunsystem. Det finns därför risk för att du får en infektion under tiden du tar

Everolimus Mylan.

-

påverka njurfunktionen. Därför kommer läkaren att kontrollera din

njurfunktion medan du tar

Everolimus Mylan.

-

orsaka andfåddhet, hosta och feber.

-

orsaka att sår i munnen uppstår. Läkaren kan behöva göra ett uppehåll i eller avbryta

behandlingen med Everolimus Mylan. Du kan behöva använda ett munskölj, en gel eller

annan produkt. Vissa munskölj och geler kan förvärra sår i munnen, så testa inget utan att

först rådfråga läkare. Läkaren kan komma att återuppta behandlingen med Everolimus

Mylan med samma eller lägre dos.

Informera din läkare

ifall att du upplever dessa symtom.

Det kommer att tas regelbundna blodprover under behandlingen. Med hjälp av dessa kan man

kontrollera antalet blodkroppar i din kropp (vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar) och

se om Everolimus Mylan har någon oönskad effekt på dessa celler. Blodprover tas också för att

kontrollera din njurfunktion (kreatininvärdet), leverfunktion (transaminasvärdet) och dina blodsocker-

och kolesterolvärden. Detta på grund av att även dessa kan påverkas av Everolimus Mylan.

Barn och ungdomar

Everolimus Mylan

ska inte ges till barn eller ungdomar (under 18 år).

Andra läkemedel och Everolimus Mylan

Everolimus Mylan kan påverka sättet som vissa andra läkemedel verkar på. Om du tar andra

läkemedel på samma gång som Everolimus Mylan kan läkaren behöva ändra dosen av Everolimus

Mylan eller av de andra läkemedlen.

Tala om för läkare eller apotekspersonal

om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Följande kan öka risken för biverkningar med Everolimus Mylan:

-

ketokonazol

itrakonazol

vorikonazol

eller

flukonazol

andra läkemedel

som används

för att behandla svampinfektioner.

-

klaritromycin

telitromycin

eller

erytromycin

antibiotika

som används för att behandla

bakterieinfektioner.

-

ritonavir

och andra

läkemedel som används för att behandla hiv-infektion/aids

-

verapamil

eller

diltiazem

som används för att behandla hjärtåkommor eller högt blodtryck.

-

dronedaron

, ett läkemedel som reglerar hjärtrytmen.

-

ciklosporin

, ett läkemedel som används för att hindra kroppen från att avstöta transplanterade

organ.

-

imatinib

, ett läkemedel som hämmar tillväxten av tumörceller.

-

ACE-hämmare

(t.ex.

ramipril

) som används mot högt blodtryck och andra hjärt-

kärlsjukdomar.

-

nefazodon

, som används för att behandla depression.

Följande kan minska effektiviteten av Everolimus Mylan:

-

rifampicin

som används för att behandla tuberkulos (TBC).

-

efavirenz

eller

nevirapin

som används för att behandla hiv-infektion/aids.

-

johannesört

(Hypericum perforatum)

, ett (traditionellt) växtbaserat läkemedel som används

för att behandla lätt nedstämdhet och andra tillstånd.

-

dexametason

, en kortikosteroid som används för att behandla flera slags tillstånd, däribland

inflammationer och immunsjukdomar.

-

fenytoin

karbamazepin

eller

fenobarbital

och andra

antiepileptika

som används för att

stoppa kramper eller anfall.

Dessa läkemedel ska undvikas under behandling med Everolimus Mylan. Om du tar något av dessa

läkemedel kan läkaren eventuellt byta till ett annat läkemedel eller kan ändra dosen av Everolimus

Mylan.

Everolimus Mylan med mat och dryck

Ta Everolimus Mylan vid samma tidpunkt varje dag, konsekvent antingen med eller utan mat och

dryck. Undvik

grapefrukt

grapefruktjuice

under tiden som du behandlas med Everolimus

Mylan.

Graviditet, amning och fertilitet

Graviditet

Everolimus Mylan kan ha skadlig effekt på foster och rekommenderas inte under graviditet. Tala om

för läkaren om du är gravid eller om du tror att du kan vara gravid. Läkaren kommer att diskutera med

dig huruvida du bör ta detta läkemedel under graviditeten.

Kvinnor som kan bli gravida ska använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen.

Om du trots dessa åtgärder tror att du kan ha blivit gravid, rådfråga läkaren innan du tar något mer

Everolimus Mylan.

Amning

Everolimus Mylan kan ha skadlig effekt på barn som ammas. Du ska inte amma under behandlingen

och upp till 2 veckor efter sista dosen av everolimus. Tala om för läkaren om du ammar.

Kvinnlig fertilitet

Utebliven menstruation (amenorré) har förekommit hos vissa kvinnor som använt Everolimus Mylan.

Everolimus Mylan kan påverka kvinnlig fertilitet. Tala med din läkare om du önskar bli gravid.

Manlig fertilitet

Everolimus Mylan kan påverka manlig fertilitet. Tala med din läkare om du önskar bli pappa.

Körförmåga och användning av maskiner

Om du känner dig ovanligt trött (trötthet är en mycket vanlig biverkan), var då särskilt försiktig när du

kör bil eller använder maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Everolimus Mylan innehåller laktos

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

3

Hur du tar Everolimus Mylan

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Rekommenderad dos är 10 mg en gång dagligen. Läkaren talar om för dig hur många tabletter av

Everolimus Mylan du ska ta.

Om du har leverproblem kan läkaren i början av behandlingen eventuellt ge dig en lägre dos av

Everolimus Mylan (2,5, 5 eller 7,5 mg dagligen).

Om du upplever särskilda biverkningar när du tar Everolimus Mylan (se avsnitt 4), kan läkaren

eventuellt sänka din dos eller avbryta behandlingen, antingen under en kort tid eller permanent.

Ta Everolimus Mylan en gång dagligen, vid ungefär samma tidpunkt varje dag, konsekvent med eller

utan mat.

Svälj tabletterna hela med ett glas vatten. Tugga eller krossa inte tabletterna.

Om du har tagit för stor mängd av Everolimus Mylan

-

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta omedelbart läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av

risken samt rådgivning. Brådskande medicinsk behandling kan bli nödvändig.

-

Ta med tablettförpackningen och denna bipacksedel, så att läkaren vet vad du har tagit.

Om du har glömt att ta Everolimus Mylan

Om du missar en dos, ta nästa dos som planerat. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd

tablett.

Om du slutar att ta Everolimus Mylan

Sluta inte att ta Everolimus Mylan, såvida inte läkaren säger till dig det.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

SLUTA att ta Everolimus Mylan och sök omedelbart medicinsk hjälp om du upplever något av

följande tecken på en allergisk reaktion:

svårigheter att andas eller svälja

svullnad av ansikte, läppar, tunga eller svalg (tecken på angioödem)

kraftig hudklåda med röda eller upphöjda utslag.

Allvarliga biverkningar av Everolimus Mylan innefattar:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

Feber, frossa (tecken på infektion)

Feber, hosta, andningssvårigheter, väsande andning (tecken på lunginflammation, pneumonit).

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)

Uttalad törst, stor urinproduktion, ökad aptit med viktnedgång, trötthet (tecken på diabetes)

Blödning, t.ex. i tarmväggen

Kraftigt minskad urinproduktion (tecken på njursvikt).

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

Feber, hudutslag, ledsmärta och -inflammation samt trötthet, aptitlöshet, illamående, gulsot (gulaktig

hud), smärta i övre högra delen av buken, blek avföring, mörk urin (kan vara tecken på reaktivering av

hepatit B)

Andfåddhet, andningssvårigheter i liggande ställning, svullna fötter eller ben (tecken på hjärtsvikt)

Svullnad och/eller smärta i ett av benen, oftast i vaden, rodnad eller varm hud i det drabbade området

(tecken på en blodpropp i ett blodkärl (ven) i benen)

Plötslig andnöd, bröstsmärta eller blodig hosta (eventuellt tecken på lungemboli, ett tillstånd som

uppstår när en eller flera artärer i lungorna blockeras)

Kraftigt minskad urinproduktion, svullnad i benen, förvirring, smärta i ryggen (tecken på plötslig

njursvikt)

Hudutslag, klåda, nässelutslag

Svårighet att andas eller svälja, yrsel (tecken på allvarlig allergisk reaktion eller så kallad

överkänslighetsreaktion).

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 personer)

Andfåddhet eller snabb andning (tecken på akut andnödssyndrom).

Om du får någon av dessa biverkningar, tala med din läkare omedelbart eftersom de kan få

livshotande konsekvenser.

Andra möjliga biverkningar av Everolimus Mylan innefattar:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

Trötthet, andfåddhet, yrsel, blek hud, tecken på låg nivå av röda blodkroppar (anemi)

Höga blodsockervärden (hyperglykemi)

Aptitlöshet, förhöjda blodfetter (hyperkolesterolemi)

Smakförändringar, huvudvärk

Näsblod

Hosta

Munsår

Orolig mage inklusive illamående eller diarré

Hudutslag

Klåda

Svaghets- eller trötthetskänsla, svullna armar, händer, fötter, anklar eller annan kroppsdel (tecken på

ödem)

Viktminskning

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)

Spontana blödningar eller blåmärken (tecken på låg nivå av blodplättar dvs. trombocytopeni), feber,

halsont, munsår på grund av infektion (tecken på låg nivå av vita blodkroppar, leukopeni, lymfopeni

och/eller neutropeni)

Andfåddhet (dyspné)

Törst, låg urinproduktion, mörk urin, torr hud, rodnad, irritabilitet (tecken på uttorkning)

Sömnsvårigheter

Huvudvärk, yrsel (tecken på högt blodtryck, hypertoni)

Feber

Inflammation inuti munnen, magen eller tarmen

Muntorrhet

Halsbränna (dyspepsi)

Kräkningar

Sväljsvårigheter (dysfagi)

Buksmärta

Akne

Utslag och smärta i handflator eller på fotsulor (hand-fotsyndrom)

Hudrodnad (erytem)

Ledvärk

Smärta i munnen

Menstruationsstörningar, såsom oregelbunden menstruation

Förhöjda blodlipider (hyperlipidemi, hypertriglyceridemi)

Låg kaliumnivå i blodet (hypokalemi)

Låg fosfatnivå i blodet (hypofosfatemi)

Låg kalciumnivå i blodet (hypokalcemi)

Torr hud, hudavlossning, hudskador

Nagelbesvär, brutna naglar

Lindrigt håravfall

Onormala levervärden (förhöjt ASAT eller ALAT)

Onormala njurvärden (förhöjt kreatinin)

Rinnande ögon med klåda, rodnad och svullnad

Protein i urinen.

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

Svaghet, spontana blödningar eller blåmärken och frekventa infektioner med symtom som feber,

frossa, halsont eller munsår (tecken på låg nivå av vissa blodceller, pancytopeni)

Smakförlust (ageusi)

Blodiga upphostningar (hemoptys)

Menstruationsstörningar, såsom frånvaro av menstruation (amenorré)

Frekvent urinering dagtid

Bröstsmärta

Onormal sårläkning

Vallningar

Röda ögon (konjunktivit).

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 personer)

Trötthet, andfåddhet, yrsel, blek hud (tecken på låg nivå av röda blodkroppar, möjligen beroende på

en typ av anemi som kallas erytroblastopeni)

Svullnad av ansiktet, runt ögonen, munnen och inuti munnen och/eller halsen och tungan samt

svårigheter att andas eller svälja (angioödem, vilket kan vara tecken på en allergisk reaktion).

Om dessa biverkningar blir svåra, kontakta läkare och/eller apotekspersonal. De flesta

biverkningarna är lindriga till måttliga och försvinner i allmänhet efter ett par dagar om

behandlingen avbryts.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Everolimus Mylan ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och foliet på blisterförpackningen.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är everolimus. Varje tablett innehåller 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg

everolimus.

Övriga innehållsämnen är: butylhydroxitoluen (E321), hypromellos (E464), laktos,

laktosmonohydrat, krospovidon (E1202) och magnesiumstearat (E470b). Se avsnitt 2,

Everolimus Mylan innehåller laktos.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Everolimustabletterna finns i tre styrkor:

Everolimus Mylan 2,5 mg är vita till gulvita, avlånga, bikonvexa tabletter, präglade med E9VS på ena

sidan och 2.5 på den andra.

Everolimus Mylan 5 mg är vita till gulvita, avlånga, bikonvexa tabletter, präglade med E9VS 5 på ena

sidan.

Everolimus Mylan 10 mg är vita till gulvita, avlånga och bikonvexa tabletter, präglade med E9VS 10

på ena sidan.

Everolimus Mylan finns i kartonger med 30 eller 90 tabletter förpackade i blister. Kartonger med

30 tabletter kan även vara förpackade i perforerade endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

Sverige

Tillverkare

Synthon Hispania S.L., Castelló 1, Polígono Las Salinas, 08830 Sant Boi de Llobregat, Spanien.

Synthon BV, Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Nederländerna.

Denna bipacksedel ändrades senast

2021-08-30

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Everolimus Mylan 2,5 mg tabletter

Everolimus Mylan 5 mg tabletter

Everolimus Mylan 10 mg tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Everolimus Mylan 2,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 2,5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 74,0 mg laktos.

Everolimus Mylan 5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 147,9 mg laktos.

Everolimus Mylan 10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 10 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 295,8 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

2,5 mg tablett

Vita till gulvita, avlånga, bikonvexa tabletter (ungefär 10 × 5 mm), präglade med E9VS på ena sidan och 2.5

på den andra.

5 mg tablett

Vita till gulvita, avlånga, bikonvexa tabletter (ungefär 13 × 6 mm), präglade med E9VS 5 på ena sidan.

10 mg tablett

Vita till gulvita, avlånga, bikonvexa tabletter (ungefär 16 × 8 mm), präglade med E9VS 10 på ena sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer

Everolimus Mylan är indicerat för behandling av hormonreceptorpositiv och HER2/neu-negativ avancerad

bröstcancer hos postmenopausala kvinnor utan symtomatisk visceral sjukdom i kombination med exemestan

i samband med recidiv eller sjukdomsprogress efter tidigare behandling med en icke-steroid

aromatashämmare.

Neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas

Everolimus Mylan är indicerat för behandling av inoperabel eller metastaserande, väl eller måttligt

differentierade, neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas hos vuxna med progredierad sjukdom.

Neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna

Everolimus Mylan är indicerat för behandling av inoperabel eller metastaserande, väl differentierade (grad 1

eller grad 2) icke-funktionella neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna

hos vuxna med progredierad sjukdom (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Njurcellscancer

Everolimus Mylan är indicerat för behandling av patienter med avancerad njurcellscancer, där sjukdomen

har progredierat under eller efter behandling med VEGF-hämmare.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen med Everolimus Mylan ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling

med cancerläkemedel.

Dosering

Everolimus Mylan finns som 2,5 mg, 5 mg och 10 mg tabletter för de olika dosrekommendationerna.

Rekommenderad dos är 10 mg everolimus en gång dagligen. Behandlingen bör fortsätta så länge som klinisk

nytta kan ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

Dosjustering på grund av biverkningar

För hantering av svåra och/eller ej tolerabla, misstänkta biverkningar kan dosreduktion och/eller

tillfällig utsättning av Everolimus Mylan vara nödvändig. För biverkningar av grad 1 behövs oftast

ingen dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig rekommenderas en dos om 5 mg dagligen och

denna dos får inte understigas.

Tabell 1 sammanfattar rekommendationerna för dosjustering i samband med specifika biverkningar (se

även avsnitt 4.4).

Tabell 1 Rekommendationer för dosjustering av Everolimus Mylan

Biverkning

Svårighetsgrad

1

Dosjustering av Everolimus Mylan

grad 2

Överväg att göra uppehåll med behandlingen tills symtomen

förbättrats till grad ≤ 1.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Sätt ut behandlingen om återhämtning inte sker inom

4 veckor.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills symtomen förbättrats till

grad ≤ 1. Överväg återinsättning av behandlingen med 5 mg

dagligen. Om toxicitet av grad 3 återuppträder, överväg

utsättning.

Icke-infektiös

pneumonit

grad 4

Sätt ut behandlingen.

grad 2

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 1.

Återinsätt behandlingen i samma dos som tidigare.

Om stomatit av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤ 1. Återinsätt

behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad < 1. Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Stomatit

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Lindrig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A) – rekommenderad daglig dos är 7,5 mg.

Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B) – rekommenderad daglig dos är 5 mg.

Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) – Everolimus Mylan rekommenderas enbart om den

önskade effekten överväger risken. I detta fall, får en daglig dos på 2,5 mg inte överskridas.

grad 2

Om toxiciteten är acceptabel behövs ingen dosjustering.

Om toxiciteten är oacceptabel, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤ 1. Återinsätt

behandlingen i samma dos som tidigare.

Om toxicitet av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤ 1. Återinsätt

behandlingen med 5 mg dagligen.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 1. Överväg återinsättning av behandlingen med 5 mg

dagligen. Om toxicitet av grad 3 återuppträder, överväg

utsättning.

Övrig

icke-hematologisk

toxicitet (exklusive

metabola händelser)

grad 4

Sätt ut behandlingen.

grad 2

Ingen dosjustering krävs.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Metabola händelser

(t.ex. hyperglykemi,

dyslipidemi)

grad 4

Sätt ut behandlingen.

grad 2

(< 75, ≥ 50 × 10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 1 (≥ 75 × 10

/l). Återinsätt behandlingen i samma dos

som tidigare.

Trombocytopeni

grad 3 och 4

(< 50 × 10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 1 (≥ 75 × 10

/l). Återinsätt behandlingen med 5 mg

dagligen.

grad 2 (≥ 1 × 10

Ingen dosjustering krävs.

grad 3

(< 1, ≥ 0,5 × 10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 2 (≥ 1 × 10

/l). Återinsätt behandlingen i samma dos

som tidigare.

Neutropeni

grad 4

(< 0,5 × 10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 2 (≥ 1 × 10

/l). Återinsätt behandlingen med 5 mg

dagligen.

grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 2 (≥ 1,25 × 10

/l) och ingen feber.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Febril neutropeni

grad 4

Sätt ut behandlingen.

Indelningen av svårighetsgrad baseras på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology

Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Dosjusteringar får enbart göras om patientens leverstatus (Child-Pugh) ändras under behandlingen (se även

avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Everolimus Mylan för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns

tillgängliga.

Administreringssätt

Everolimus Mylan ska ges oralt en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag, konsekvent antingen med

eller utan mat (se avsnitt 5.2). Everolimus Mylan-tabletter ska sväljas hela med ett glas vatten. Tabletterna

ska inte tuggas eller krossas.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra rapamycinderivat eller mot något hjälpämne som

anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Icke-infektiös pneumonit

Icke-infektiös pneumonit är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Fall av icke-infektiös

pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom) rapporteras ofta hos patienter som tar Everolimus Mylan (se

avsnitt 4.8). Vissa fall har varit svåra, i sällsynta fall med dödlig utgång. Diagnosen icke-infektiös pneumonit

ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i andningsvägarna, såsom hypoxi,

pleurautgjutning, hosta eller dyspné samt där infektiösa, neoplastiska och andra icke-medicinska orsaker har

uteslutits genom lämpliga undersökningar. Vid differentialdiagnostik av icke-infektiös pneumonit bör

opportunistiska infektioner såsom Pneumocystis jirovecii (carinii)-pneumoni (PJP, PCP) uteslutas (se

”Infektioner” nedan). Patienterna ska rådas att omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom

i andningsvägarna.

Patienter som utvecklar röntgenologiska förändringar som tyder på icke-infektiös pneumonit och som har få

eller inga symtom kan fortsätta med Everolimus Mylan-behandlingen utan dosjustering. Om symtomen är

måttliga (grad 2) eller svåra (grad 3) kan behandling med kortikosteroider vara indicerat tills kliniska

symtom avklingar.

För patienter som behöver kortikosteroider för behandling av icke-infektiös pneumonit bör profylax mot

Pneumocystis jirovecii (carinii)-pneumoni (PJP, PCP) övervägas.

Infektioner

Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan predisponera patienterna för bakterie-, svamp-, virus-

eller protozoinfektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se avsnitt 4.8). Lokala och

systemiska infektioner, inklusive pneumoni, andra bakterieinfektioner, invasiva svampinfektioner som

aspergillos, candidiasis eller Pneumocystis jirovecii (carinii)-pneumoni (PJP, PCP) samt virusinfektioner

såsom reaktivering av hepatit B-virus, har beskrivits hos patienter som tar everolimus. Vissa av dessa

infektioner har varit svåra (orsakade t.ex. sepsis, andnings- eller leversvikt) och ibland dödliga.

Läkare och patienter ska vara medvetna om den ökade infektionsrisken vid behandling med Everolimus

Mylan. Pågående infektioner ska behandlas på lämpligt sätt och vara fullständigt behandlade innan

behandling med Everolimus Mylan påbörjas. Var uppmärksam på symtom och tecken på infektion under

behandling med Everolimus Mylan. Om diagnos på infektion ställs, sätt omedelbart in lämplig behandling

och överväg att göra uppehåll eller avsluta behandlingen med Everolimus Mylan.

Om diagnosen invasiv systemisk svampinfektion ställs, ska behandlingen med Everolimus Mylan

omedelbart och permanent utsättas och patienten få behandling med lämpligt antimykotikum.

Fall av Pneumocystis jirovecii (carinii)-pneumoni (PJP, PCP), några med dödlig utgång, har rapporterats hos

patienter som fått everolimus. PJP/PCP kan associeras till samtidig användning av kortikosteroider eller

andra immunsuppressiva medel. Profylax mot PJP/PCP bör övervägas vid samtidig behandling med

kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner med symtom inkluderande, men inte begränsat till, anafylaxi, dyspné, rodnad,

bröstsmärta eller angioödem (t.ex. svullnad av luftrör eller tunga, med eller utan nedsatt andning) har

observerats med everolimus (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad

av luftrör eller tunga, med eller utan påverkan på andning) (se avsnitt 4.5).

Stomatit

Stomatit, inklusive sårbildning i munhålan och oral mukosit, är den vanligast rapporterade biverkningen hos

patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt 4.8). Stomatit inträffar oftast inom de första 8 veckorna

av behandlingen. En enarmad studie hos postmenopausala bröstcancerpatienter som behandlades med

everolimus plus exemestan tyder på att användning av en alkoholfri oral kortikosteroidlösning, administrerad

som munskölj under de inledande 8 behandlingsveckorna kan minska förekomsten och svårighetsgraden av

stomatit (se avsnitt 5.1). Hantering av stomatit kan därmed innefatta profylaktisk och/eller terapeutisk lokal

behandling med en alkoholfri oral kortikosteroidlösning som munskölj. Emellertid ska produkter som

innehåller alkohol, väteperoxid, jod eller timjanderivat undvikas, eftersom de kan förvärra tillståndet.

Övervakning och behandling av svampinfektion rekommenderas, särskilt hos patienter som behandlas med

steroidbaserade läkemedel. Antimykotikum ska inte användas, såvida inte svampinfektion har diagnostiserats

(se avsnitt 4.5).

Njursvikt

Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), varav några med dödlig utgång, har observerats hos patienter som

behandlats med everolimus (se avsnitt 4.8). Njurfunktionen bör kontrolleras, särskilt hos patienter med andra

riskfaktorer som kan försämra njurfunktionen ytterligare.

Laboratorietester och monitorering

Njurfunktion

Förhöjda värden av serumkreatinin, vanligen lätt förhöjda, och proteinuri har rapporterats (se avsnitt 4.8).

Monitorering av njurfunktionen, inklusive mätning av blodureakväve (BUN), protein i urinen eller

serumkreatinin, rekommenderas före insättning av behandling med Everolimus Mylan, och därefter med

jämna mellanrum.

Blodglukos

Hyperglykemi har rapporterats (se avsnitt 4.8). Monitorering av fasteglukosvärdet i serum rekommenderas

före insättning av behandling med Everolimus Mylan, och därefter med jämna mellanrum. Tätare kontroller

rekommenderas när Everolimus Mylan ges samtidigt med andra läkemedel som också kan orsaka

hyperglykemi. Om möjligt ska optimal glykemisk kontroll uppnås innan behandling med Everolimus Mylan

sätts in.

Blodlipider

Dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats. Monitorering av

kolesterol- och triglyceridnivåer i blodet före insättning av behandling med Everolimus Mylan och därefter

med jämna mellanrum, liksom insättning av lämplig medicinsk behandling, rekommenderas också.

Hematologiska parametrar

Minskade värden för hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och trombocyter har rapporterats (se avsnitt 4.8).

Monitorering av fullständig blodstatus rekommenderas före insättning av behandling med Everolimus

Mylan, och därefter med jämna mellanrum.

Funktionella karcinoida tumörer

I en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie hos patienter med funktionella karcinoida tumörer

jämfördes everolimus plus långverkande oktreotid med placebo plus långverkande oktreotid. Studien

uppnådde inte det primära effektmåttet (progressionsfri överlevnad [PFS]) och interimsanalysen för total

överlevnad (OS) gynnade numeriskt gruppen placebo plus långverkande oktreotid. Därför har inte säkerhet

och effekt av everolimus hos patienter med funktionella karcinoida tumörer kunnat fastställas.

Prognostiska faktorer vid neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna

Hos patienter med icke-funktionella neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller

lungorna och goda prognostiska faktorer, t ex primärtumör i ileum och normala kromogranin A-värden eller

avsaknad av skelettpåverkan, bör en individuell nytta-riskbedömning göras innan behandling med

Everolimus Mylan påbörjas. Det finns begränsade belägg för fördelaktig PFS i subgruppen som hade

primärtumör med ursprung i ileum (se avsnitt 5.1).

Interaktioner

Samtidig administrering med hämmare och inducerare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein (PgP) ska

undvikas. Om samtidig administration av

måttliga

CYP3A4 och/eller PgP-hämmare eller -inducerare inte

kan undvikas, bör dosjusteringar av Everolimus Mylan övervägas baserat på prognosticerad AUC (se

avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med

potenta

CYP3A4-hämmare resulterar i kraftigt ökade plasmakoncentrationer av

everolimus (se avsnitt 4.5). För tillfället finns det inte tillräckligt med data för att tillåta

doseringsrekommendationer i denna situation. Som följd av detta rekommenderas inte samtidig behandling

med Everolimus Mylan och

potenta

hämmare.

Försiktighet ska iakttas när Everolimus Mylan tas i kombination med oralt administrerade CYP3A4-substrat

med smalt terapeutiskt index på grund av risken för interaktioner. Om Everolimus Mylan tas tillsammans

med något sådant läkemedel (t.ex. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin eller derivat av

ergotalkaloider) ska patienten följas upp med avseende på de biverkningar som beskrivs i

produktinformationen för det oralt administrerade CYP3A4-substratet (se avsnitt 4.5).

Nedsatt leverfunktion

Exponeringen för everolimus ökar hos patienter med lindrig (Child-Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) och

svår (Child-Pugh C) leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).

Everolimus Mylan rekommenderas endast hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C)

om den potentiella nyttan överväger risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).

För närvarande finns inga kliniska säkerhets- och effektdata tillgängliga för att kunna ge rekommendationer

om dosjustering för hantering av biverkningar hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Vaccinationer

Användning av levande vacciner ska undvikas under behandling med Everolimus Mylan (se avsnitt 4.5).

Sårläkningskomplikationer

Försämrad sårläkning är en klasseffekt för rapamycinderivat, inklusive everolimus. Försiktighet bör därför

iakttas vid användning av Everolimus Mylan tiden före och efter kirurgiskt ingrepp.

Varningar som gäller hjälpämnen

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans,

total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Everolimus är ett CYP3A4-substrat och även ett substrat för och måttlig hämmare av PgP. Därför kan

absorption och åtföljande eliminering av everolimus påverkas av produkter som påverkar CYP3A4 och/eller

PgP.

In vitro

är everolimus en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av CYP2D6.

Kända och teoretiska interaktioner med vissa hämmare och inducerare av CYP3A4 och PgP återges i tabell 2

nedan.

CYP3A4- och PgP-hämmare som ökar koncentrationerna av everolimus

Substanser som hämmar CYP3A4 eller PgP kan öka everolimuskoncentrationerna i blodet genom att minska

metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

CYP3A4- och PgP-inducerare som minskar koncentrationerna av everolimus

Substanser som är inducerare av CYP3A4 eller PgP kan minska blodkoncentrationerna av everolimus

genom att öka metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

Tabell 2

Effekter av andra aktiva substanser på everolimus

Aktiva substanser per

interaktionstyp

Interaktion – Ändring av

everolimus AUC/Cmax

Geometriskt medelvärde

(observerat intervall)

Rekommendationer avseende

samtidig administrering

Potenta CYP3A4/PgP-hämmare

Ketokonazol

AUC ↑ 15,3 gånger

(intervall 11,2–22,5)

Cmax ↑ 4,1 gånger

(intervall 2,6–7,0)

Itrakonazol,

posakonazol,

vorikonazol

Telitromycin,

klaritromycin

Nefazodon

Ritonavir, atazanavir,

saquinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

Har inte studerats. Stora ökningar

av everolimuskoncentrationen

förväntas.

Samtidig behandling med Everolimus

Mylan och potenta hämmare

rekommenderas inte.

Aktiva substanser per

interaktionstyp

Interaktion – Ändring av

everolimus AUC/Cmax

Geometriskt medelvärde

(observerat intervall)

Rekommendationer avseende

samtidig administrering

Måttliga

CYP3A4/PgP-hämmare

Erytromycin

AUC ↑ 4,4 gånger

(intervall 2,0–12,6)

Cmax ↑ 2,0 gånger

(intervall 0,9–3,5)

Imatinib

AUC ↑ 3,7 gånger

Cmax

2,2 gånger

Verapamil

AUC ↑ 3,5 gånger

(intervall 2,2–6,3)

Cmax ↑ 2,3 gånger

(intervall 1,3–3,8)

Ciklosporin oral

AUC ↑ 2,7 gånger

(intervall 1,5–4,7)

Cmax ↑ 1,8 gånger

(intervall 1,3–2,6)

Flukonazol

Diltiazem

Har inte studerats. Ökad exponering

förväntas.

Dronedaron

Har inte studerats. Ökad exponering

förväntas.

Amprenavir,

fosamprenavir

Har inte studerats. Ökad exponering

förväntas.

Försiktighet bör iakttas när samtidig

administration av måttliga CYP3A4-

eller PgP-hämmare inte kan undvikas.

Om patienter behöver samtidig

administrering av en måttlig

CYP3A4- eller PgP-hämmare, bör en

dosreduktion till 5 mg eller 2,5 mg

dagligen övervägas. Emellertid finns

det inga kliniska data med denna

dosjustering. På grund av variabilitet

mellan patienter är de

rekommenderade dosjusteringarna

eventuellt inte optimala för alla

individer. Därför rekommenderas

noggrann monitorering av

biverkningar. Om behandling med den

måttliga hämmaren avbryts, överväg

en washout-period på minst 2 till 3

dagar (genomsnittlig elimineringstid

för de vanligaste måttliga hämmarna)

innan Everolimus Mylan-dosen

justeras till dosen som användes innan

samadministrationen påbörjades.

Grapefruktjuice eller

annan mat som påverkar

CYP3A4/PgP

Har inte studerats. Ökad exponering

förväntas (stor spridning av

effekten).

Kombinationer ska undvikas.

Aktiva substanser per

interaktionstyp

Interaktion – Ändring av

everolimus AUC/Cmax

Geometriskt medelvärde

(observerat intervall)

Rekommendationer avseende

samtidig administrering

Potenta och måttliga

CYP3A4-inducerare

Rifampicin

AUC ↓ 63 %

(intervall 0–80 %)

Cmax ↓ 58 %

(intervall 10–70 %)

Dexametason

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntas.

Karbamazepin,

fenobarbital, fenytoin

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntas.

Efavirenz, nevirapin

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntas.

Undvik samtidig användning av

potenta CYP3A4-inducerare. Om

patienter behöver samtidig

administrering av en potent CYP3A4-

inducerare, bör en dosökning av

Everolimus Mylan från 10 mg

dagligen upp till 20 mg dagligen

övervägas genom att använda

dosökningar på 5 mg eller mindre,

tillämpat på dag 4 och dag 8 efter det

att behandling med inducerare

påbörjats. Denna dos predikteras

anpassa AUC till intervallet som har

observerats utan samtidig behandling

med inducerare. Emellertid finns det

inga kliniska data med denna

dosjustering. Om behandling med

induceraren avbryts, överväg en

washout-period på minst 3 till 5 dagar

(rimlig tidsperiod för

enzyminduktionen att upphöra) innan

Everolimus Mylan-dosen justeras till

dosen som användes innan

samadministrationen påbörjades.

Johannesört

(Hypericum perforatum)

Har inte studerats. Kraftigt minskad

exponering förväntas.

Beredningar som innehåller

johannesört ska inte användas under

behandling med everolimus.

Substanser vars plasmakoncentration eventuellt kan påverkas av everolimus

De systemiska koncentrationerna som erhållits efter orala dagliga doser av 10 mg, gör hämning av PgP,

CYP3A4 och CYP2D6 mindre trolig (grundat på

in vitro

-resultat). Emellertid kan hämning av CYP3A4

och PgP i tarmen inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska frivilliga visade att samtidig administrering

av en oral dos midazolam, ett känsligt testsubstrat för CYP3A, och everolimus ledde till att C

ökade

med 25 % och AUC

(0–inf)

med 30 % för midazolam. Effekten beror sannolikt på en hämning av CYP3A4 i

tarmen av everolimus. Everolimus kan följaktligen påverka biotillgängligheten av orala samtidigt

administrerade CYP3A4-substrat. Vid systemisk administrering av CYP3A4-substrat väntas däremot inte

någon kliniskt relevant påverkan (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av everolimus och långverkande oktreotid gav ett ökat C

för oktreotid med ett

geometriskt medelvärde (everolimus/placebo) på 1,47. Någon klinisk signifikant betydelse för effekten av

everolimus hos patienter med avancerade neuroendokrina tumörer kunde inte fastställas.

Samtidig administrering av everolimus och exemestan ökade C

och C

för exemestan med 45 %

respektive 64 %. Motsvarande östradiolhalt vid steady state (4 veckor) skilde sig emellertid inte åt mellan de

två behandlingsgrupperna. Ingen ökning av antalet biverkningar relaterat till exemestan observerades hos

patienter med hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer som behandlades med kombinationen. Ökningen

av exemestannivåerna påverkar sannolikt inte effekt eller säkerhet.

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (se avsnitt 4.4).

Vaccinationer

Immunresponsen på en vaccination kan eventuellt påverkas och därför kan vaccinationen vara mindre

effektiv under behandling med Everolimus Mylan. Användning av levande vacciner ska undvikas under

behandling med Everolimus Mylan (se avsnitt 4.4). Exempel på levande vacciner är vaccin mot influensa

(intranasalt), mässling, påssjuka, röda hund, polio (peroralt), tuberkulos (BCG, Bacillus Calmette Guérin),

gula febern, vattkoppor och tyfoidfeber (stam Ty21a).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/födelsekontroll hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket säker preventivmetod (t.ex. icke östrogeninnehållande

preventivmedel givet oralt, via injektion eller implantat; progesteron-baserade preventivmedel, hysterektomi,

tubarligering, fullständig avhållsamhet, barriärmetoder, spiral och/eller kvinnlig/manlig sterilisering) under

behandling med everolimus och upp till 8 veckor efter avslutad behandling. Manliga patienter ska inte

avrådas från att försöka få barn.

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av everolimus hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryotoxicitet och fetotoxicitet (se avsnitt 5.3). Den

potentiella risken för människa är okänd.

Everolimus rekommenderas inte under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder

preventivmedel.

Amning

Det är inte känt om everolimus utsöndras i bröstmjölk. Hos råtta, däremot, passerar everolimus och/eller dess

metaboliter lätt över i mjölk (se avsnitt 5.3). Därför bör kvinnor som tar everolimus inte amma under

behandlingen och upp till 2 veckor efter den sista dosen.

Fertilitet

Risken för att everolimus ska orsaka infertilitet hos män och kvinnor är okänd, men amenorré (sekundär

amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation) associerat med obalans i luteiniserande hormon

(LH)/follikelstimulerande hormon (FSH) har observerats hos kvinnliga patienter. Baserat på icke-kliniska

fynd kan den manliga och den kvinnliga fertiliteten vara nedsatt under behandling med everolimus (se

avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Everolimus Mylan kan ha en mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner. Patienterna bör informeras om att de ska vara försiktiga när de kör eller använder maskiner om de

upplever fatigue under behandlingen med Everolimus Mylan.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Säkerhetsprofilen baseras på sammanställda uppgifter från elva kliniska studier där 2 879 patienter

behandlades med everolimus. Fem av studierna var randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade

fas III-studier och sex var öppna fas I- och II-studier relaterade till de godkända indikationerna.

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥ 1/10) utifrån sammanställda säkerhetsuppgifter var (i fallande

ordning): stomatit, utslag, fatigue, diarré, infektioner, illamående, minskad aptit, anemi, smakförändringar,

pneumonit, perifert ödem, hyperglykemi, asteni, klåda, viktnedgång, hyperkolesterolemi, näsblod, hosta och

huvudvärk.

De biverkningar av grad 3–4 som var oftast förekommande (incidens ≥ 1/100, < 1/10) var stomatit, anemi,

hyperglykemi, infektioner, fatigue, diarré, pneumonit, asteni, trombocytopeni, neutropeni, dyspné, proteinuri,

lymfopeni, blödning, hypofosfatemi, hudutslag, hypertoni, pneumoni, förhöjt ALAT/ASAT och diabetes

mellitus. Graderna följer CTCAE-version 3.0 och 4.03.

Biverkningar i tabellformat

Tabell 3 visar frekvensen av rapporterade biverkningar från den sammanlagda analysen av

säkerhetsbedömningen. Biverkningarna är listade enligt MedDRA-systemets organklassificering och

frekvenskategorier. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10);

vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket

sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande

allvarlighetsgrad.

Tabell 3

Biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Infektioner

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Anemi

Vanliga

Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, lymfopeni

Mindre vanliga

Pancytopeni

Sällsynta

Erytroblastopeni (PRCA)

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Minskad aptit, hyperglykemi, hyperkolesterolemi

Vanliga

Hypertriglyceridemi, hypofosfatemi, diabetes mellitus, hyperlipidemi, hypokalemi,

dehydrering, hypokalcemi

Psykiska störningar

Vanliga

Sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Dysgeusi, huvudvärk

Mindre vanliga

Ageusi

Ögon

Vanliga

Ögonlocksödem

Mindre vanliga

Konjunktivit

Hjärtat

Mindre vanliga

Kronisk hjärtsvikt

Blodkärl

Vanliga

Blödning

, hypertoni

Mindre vanliga

Hudrodnad, djup ventrombos

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Pneumonit

, näsblod, hosta

Vanliga

Dyspné

Mindre vanliga

Hemoptys, lungemboli

Sällsynta

Andnödssyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Stomatit

, diarré, illamående

Vanliga

Kräkning, muntorrhet, buksmärta, slemhinneinflammation, oral smärta, dyspepsi,

dysfagi

Lever och gallvägar

Vanliga

Förhöjt ASAT, förhöjt ALAT

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Utslag, pruritus

Vanliga

Torr hud, nagelbesvär, lindrig alopeci, akne, erytem, onykoklas (brutna naglar), hand-

fotsyndrom (palmar-plantar erytrodysestesi), hudexfoliation, hudförändringar

Sällsynta

Angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Ledvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga

Proteinuri*, förhöjt serumkreatinin, njursvikt*

Mindre vanliga

Ökad urinering dagtid, akut njursvikt*

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga

Oregelbunden menstruation

Mindre vanliga

Amenorré

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

Fatigue, asteni, perifert ödem

Vanliga

Feber

Mindre vanliga

Icke kardiell bröstsmärta, försämrad sårläkning

Undersökningar

Mycket vanliga

Viktnedgång

Se även under avsnittet Beskrivning av utvalda biverkningar.

Inkluderar alla reaktioner inom systemorganklass ”infektioner och infestationer” (vanliga) pneumoni,

urinvägsinfektion; (mindre vanliga) bronkit, herpes zoster, sepsis, abscess samt enstaka fall av

opportunistiska infektioner [t.ex. aspergillos, candidiasis, Pneumocystis jirovecii (carinii)-pneumoni

(PJP, PCP) och hepatit B (se även avsnitt 4.4)] samt (sällsynta) viral myokardit.

Inkluderar olika slags blödningar från olika ställen, som inte anges separat.

Inkluderar (mycket vanliga) pneumonit, (vanliga) interstitiell lungsjukdom, lunginfiltrat och

(sällsynta) pulmonell alveolär blödning, pulmonell toxicitet samt alveolit.

Inkluderar (mycket vanliga) stomatit (vanliga) aftös stomatit, mun- och tungsår och (mindre vanliga)

glossodyni, glossit.

Frekvensen baseras på antalet kvinnor 10–55 år från sammanställda data.

Beskrivning av utvalda biverkningar

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

allvarliga fall av reaktivering av hepatit B, också med dödlig utgång. Reaktivering av infektion är en

förväntad effekt under immunsuppressiva behandlingsperioder.

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

njursvikt (även med dödlig utgång) och proteinuri. Kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se

avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med fall av

amenorré (sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med fall av

Pneumocystis jirovecii (carinii)-pneumoni (PJP, PCP), några med dödlig utgång (se avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har angioödem rapporterats, både med

och utan samtidig användning av ACE-hämmare (se avsnitt 4.4).

Äldre

Enligt en sammanställning av säkerhetsdata var 37 % av patienterna som behandlades med everolimus

≥ 65 år. Andelen patienter med en biverkning som ledde till utsättning av läkemedlet var högre hos patienter

≥ 65 år (20 % mot 13 %). De biverkningar som orsakade utsättning i flest fall var pneumonit (inklusive

interstitiell lungsjukdom), stomatit, fatigue och dyspné.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att

kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att

rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Engångsdoser upp till 70 mg har

getts med acceptabel akut tolerabilitet. Allmänt understödjande åtgärder bör initieras vid alla fall av

överdosering.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, övriga antineoplastiska medel, proteinkinashämmare,

ATC-kod: L01XE10

Verkningsmekanism

Everolimus är en selektiv hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR är ett ledande serin-

treoninkinas, vars aktivitet är känd för att vara uppreglerad vid de flesta cancerformer hos människa.

Everolimus binds till det intracellulära proteinet FKBP-12, som bildar ett komplex som hämmar aktiviteten

av mTORkomplex-1 (mTORC1). Hämningen av signalvägen för mTORC1 interagerar med translationen

och syntesen av proteiner genom att minska aktiviteten av S6 ribosomalproteinkinas (S6K1) och 4EBP-1

(eukaryotic elongation factor 4E-bindningsprotein), som reglerar proteiner som är delaktiga i cellcykeln,

angiogenes och glykolys. S6K1 tros fosforylera aktiveringsdomän 1 av östrogenreceptorn, som ansvarar för

ligandoberoende aktivering av receptorn. Everolimus minskar nivåerna av vaskulär endotelial tillväxtfaktor

(VEGF), vilken förstärker tumörangiogena processer. Everolimus är en potent hämmare av tillväxten och

proliferationen av tumörceller, endotelceller, fibroblaster och blodkärlsassocierade glattmuskelceller och har

visat sig minska glykolys hos solida tumörer in vitro och

in vivo

.

Klinisk effekt och säkerhet

Hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer

BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301), en randomiserad, dubbelblind, multicenter fas III-studie av

everolimus plus exemestan jämfört med placebo plus exemestan, utfördes på postmenopausala kvinnor med

östrogenreceptorpositiv, HER2/neu-negativ avancerad bröstcancer med recidiv eller progression efter

tidigare behandling med letrozol eller anastrozol. Randomiseringen stratifierades efter dokumenterad

känslighet för tidigare hormonbehandling och förekomst av viscerala metastaser. Känslighet för tidigare

hormonbehandling definierades som antingen 1) dokumenterad klinisk nytta (komplett respons [CR], partiell

respons [PR], stabil sjukdom ≥ 24 veckor) av minst en tidigare hormonbehandling för avancerad sjukdom

eller 2) minst 24 månaders adjuvant hormonbehandling innan recidiv.

Primärt effektmått i studien var progressionsfri överlevnad (PFS) utvärderat med RECIST (Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors), baserat på prövarens bedömning (lokal radiologi). Understödjande

PFS-analyser baserades på en oberoende central radiologisk granskning.

Sekundära effektmått var total överlevnad (OS), objektiv responsfrekvens, klinisk nytta, säkerhet, förändring

av livskvalitet (QoL) och tid till försämrad ECOG-funktionsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group).

Totalt randomiserades 724 patienter 2:1 till antingen kombinationen everolimus (10 mg dagligen) plus

exemestan (25 mg dagligen) (n = 485) eller till placebo plus exemestan (25 mg dagligen) (n = 239). Vid

tidpunkten för analys av total överlevnad (OS) var behandlingstiden med everolimus i median 24,0 veckor

(1,0–199,1 veckor). För patienterna som fick everolimus plus exemestan var behandlingstiden längre, i

median 29,5 veckor (1,0–199,1), jämfört med 14,1 veckor (1,0–156,0 veckor) för placebo- plus

exemestangruppen.

Effektresultaten för primärt effektmått erhölls från den slutgiltiga PFS-analysen (se tabell 4 och figur 1).

Patienterna i placebo plus exemestangruppen övergick inte till everolimus vid tidpunkten för progression.

Tabell 4

Effektresultat för BOLERO-2

Analys

Everolimus

a

n = 485

Placebo

a

n = 239

Hazard ratio

p-värde

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

Radiologisk granskning av

prövaren

(6,9–8,5)

(2,8–4,1)

0,45

(0,38–0,54)

< 0,0001

Oberoende radiologisk granskning

11,0

(9,7–15,0)

(2,9–5,6)

0,38

(0,31–0,48)

< 0,0001

Total överlevnad i median (månader) (95 % KI)

Total överlevnad i median

31,0

(28,0–34,6)

26,6

(22,6–33,1)

0,89

(0,73–1,10)

0,1426

Bästa totala respons (%) (95 % KI)

Objektiv responsfrekvens

12,6 %

(9,8–15,9)

1,7 %

(0,5–4,2)

< 0,0001

Klinisk nytta

51,3 %

(46,8–55,9)

26,4 %

(20,9–32,4)

< 0,0001

Plus exemestan.

Objektiv responsfrekvens = andelen patienter med komplett eller partiell respons.

Klinisk nytta = andelen patienter med komplett eller partiell respons eller stabil sjukdom efter

≥ 24 veckor.

Ej relevant.

P-värdet erhålls från Cochran-Mantel-Haenszel-testet med en stratifierad version av Cochran-

Armitage-permutationstest.

Figur 1

BOLERO-2 – Kaplan-Meierkurvor för progressionsfri överlevnad (radiologisk

granskning av prövaren)

Den beräknade behandlingseffekten på PFS fick stöd av en planerad subgruppsanalys av PFS enligt

prövarens bedömning. I alla analyserade subgrupper (ålder, känslighet för tidigare hormonell behandling,

antal involverade organ, skelettmetastaser vid studiestart, förekomst av visceral metastasering och över

betydande demografiska och prognostiska subgrupper) sågs en positiv behandlingseffekt av everolimus plus

exemestan, med en beräknad riskkvot (HR) jämfört med placebo plus exemestan som varierade från 0,25 till

0,60.

Ingen skillnad i tid till ≥ 5 % försämring av skattningen avseende generell livskvalitet eller funktionsskalor

enligt QLQ-C30 observerades i de två armarna.

BOLERO-6 (studie CRAD001Y2201), en randomiserad, öppen fas II-studie av everolimus i kombination

med exemestan jämfört med enbart everolimus eller kapecitabin vid behandling av postmenopausala kvinnor

med östrogenreceptorpositiv, HER2/neu-negativ, lokalt avancerad, återkommande eller metastatisk

bröstcancer efter recidiv eller progression efter tidigare behandling med letrozol eller anastrozol.

Studiens primära effektmått var beräknad riskkvot (HR) för progressionsfri överlevnad (PFS) för everolimus

plus exemestan, jämfört med enbart everolimus. Det huvudsakliga sekundära effektmåttet var beräknad HR

för PFS för everolimus plus exemestan, jämfört med kapecitabin.

Andra sekundära effektmått innefattade utvärdering av total överlevnad, objektiv responsfrekvens, klinisk

nytta, säkerhet, tid till försämrat ECOG-funktionsstatus, tid till livskvalitet-försämring och

behandlingsnöjdhet (TSQM). Inga formella statistiska jämförelser planerades.

Totalt randomiserades 309 patienter i förhållandet 1:1:1 till kombinationen everolimus (10 mg dagligen) plus

exemestan (25 mg dagligen) (n = 104), enbart everolimus (10 mg dagligen) (n = 103) eller kapecitabin

(1 250 mg/m

två gånger dagligen i 2 veckor följt av en veckas uppehåll, dvs. 3-veckorscykel) (n = 102). Vid

sista datum för datainsamling (data cut-off) var behandlingsdurationen i median 27,5 veckor (intervall 2,0–

165,7) för gruppen som fick everolimus plus exemestan, 20 veckor (1,3–145,0) för everolimus och

26,7 veckor (1,4–177,1) för kapecitabin.

Resultatet för den slutliga PFS-analysen med 154 händelser baserat på lokal bedömning visade en beräknad

HR på 0,74 (90 % KI: 0,57; 0,97) till fördel för gruppen som fick everolimus plus exemestan jämfört med

everolimus. I median var PFS 8,4 månader (90 % KI: 6,6; 9,7) respektive 6,8 månader (90 % KI: 5,5; 7,2).

Figur 2

BOLERO‑6 – Kaplan-Meierkurvor för progressionsfri överlevnad (radiologisk

granskning av prövaren)

För det huvudsakliga sekundära effektmåttet PFS var beräknad HR 1,26 (90 % KI: 0,96; 1,66) till fördel för

kapecitabin jämfört kombinationen everolimus plus exemestan, baserat på totalt 148 observerade händelser.

Resultatet för det sekundära effektmåttet total överlevnad var emellertid inte i överensstämmelse med det

primära effektmåttet PFS och indikerade en fördel för enbart everolimus. Beräknad HR var 1,27 (90 % KI:

0,95; 1,70) för jämförelsen av total överlevnad hos gruppen som enbart fick everolimus respektive

everolimus + exemestan. Beräknad HR för total överlevnad i gruppen som fick everolimus plus exemestan

jämfört med kapecitabin var 1,33 (90 % KI: 0,99; 1,79).

Avancerade neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas (pNET)

RADIANT-3 (studie CRAD001C2324), en multicenter, randomiserad, dubbelblind, fas III-studie med

everolimus plus bästa understödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC hos patienter med

avancerad pNET, visade en statistiskt signifikant klinisk nytta av everolimus jämfört med placebo med en

2,4 gånger förlängd median progressionsfri överlevnad (PFS) (11,04 månader jämfört med 4,6 månader),

(HR 0,35; 95 % KI: 0,27; 0,45; p < 0,0001) (se tabell 5 och figur 3).

RADIANT-3 omfattade patienter med väl och måttligt differentierad, avancerad pNET, vars sjukdom hade

progredierat under de föregående 12 månaderna. Behandling med somatostatinanaloger var tillåtet som en

del av BSC.

Det primära effektmåttet för studien var PFS utvärderat med RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors). Efter dokumenterad radiologisk progression kunde patienterna avblindas av prövaren. De som hade

randomiserats till placebo kunde då få öppen behandling med everolimus.

Sekundära effektmått var säkerhet, objektiv responsfrekvens, responstid och total överlevnad (OS).

Sammanlagt randomiserades 410 patienter 1:1 till antingen everolimus 10 mg dagligen (n = 207) eller

placebo (n = 203). Demografin var välbalanserad (medianålder 58 år, 55 % män, 78,5 % kaukasier).

Femtioåtta procent av patienterna i båda grupperna hade tidigare erhållit systemisk behandling. Mediantiden

för behandling i blindad studie var 37,8 veckor (intervall 1,1–129,9 veckor) för patienterna som fått

everolimus och 16,1 veckor (intervall 0,4–147,0 veckor) för dem som fått placebo.

Totalt 172 av de 203 patienter (84,7 %) som initialt randomiserats till placebo övergick till öppen behandling

med everolimus efter sjukdomsprogression eller avblindning i studien. Mediantiden för öppen behandling

var 47,7 veckor för samtliga patienter; 67,1 veckor för de 53 patienter som randomiserats till everolimus

respektive 44,1 veckor för de 172 patienter som randomiserats till placebo och sedan övergick till öppen

everolimusbehandling.

Tabell 5

Effektresultat för RADIANT-3

Behandlingsgrupp

Everolimus

n = 207

Placebo

n = 203

Hazard ratio

(95 % KI)

p-värde

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

Radiologisk granskning av

prövaren

11,04

(8,41; 13,86)

4,60

(3,06; 5,39)

0,35

(0,27; 0,45)

< 0,0001

Oberoende radiologisk

granskning

13,67

(11,17; 18,79)

5,68

(5,39; 8,31)

0,38

(0,28; 0,51)

< 0,0001

Total överlevnad i median (månader) (95 % KI)

Total överlevnad i median

44,02

(35,61; 51,75)

37,68

(29,14; 45,77)

0,94

(0,73; 1,20)

0,300

Figur 3

RADIANT-3 – Kaplan-Meierkurvor för progressionsfri överlevnad (radiologisk

granskning av prövaren)

Avancerade neuroendokrina tumörer med ursprung från mag-tarmkanalen eller lungorna

RADIANT-4 (studie CRAD001T2302), en randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas III-studie med

everolimus plus bästa understödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC utfördes på patienter med

avancerade, väl differentierade (grad 1 eller 2) icke-funktionella neuroendokrina tumörer med ursprung från

mag-tarmkanalen eller lungorna och utan anamnes eller aktiva symptom relaterade till karcinoidsyndrom.

Det primära effektmåttet för studien var progressionsfri överlevnad (PFS), utvärderat enligt RECIST

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) och baserat på en oberoende radiologisk granskning. En

understödjande PFS-analys var baserad på lokal granskning av prövaren. Sekundära effektmått var total

överlevnad (OS), total svarsfrekvens, tid till sjukdomskontroll, säkerhet, förändring av livskvalitet (FACT-G)

och tid till försämring enligt WHO PS (World Health Organisation performance status).

Sammanlagt randomiserades 302 patienter i ett 2:1-förhållande till antingen everolimus (10 mg dagligen)

(n = 205) eller placebo (n = 97). Demografiska uppgifter och sjukdomskarakteristika var generellt sett

balanserad (medianålder 63 år [intervall 22–86], 76 % kaukasier, tidigare behandling med

somatostatinanaloger). Mediantiden för blindad behandling var 40,4 veckor för patienter som fick

everolimus och 19,6 veckor för dem som fick placebo. Patienterna i placebogruppen gick inte över till

everolimus vid tidpunkten för progression.

Effektresultaten för det primära effektmåttet erhölls från de slutliga PFS-analyserna (se tabell 6 och figur 4).

Tabell 6

RADIANT-4 – Progressionsfri överlevnad

Behandlingsgrupp

Everolimus

n = 205

Placebo

n = 97

Hazard ratio

(95 % KI)

p-värde

a

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

Oberoende radiologisk

granskning

11,01

(9,2; 13,3)

3,91

(3,6; 7,4)

0,48

(0,35; 0,67)

< 0,0001

Radiologisk granskning av

prövaren

13,96

(11,2; 17,7)

5,45

(3,7; 7,4)

0,39

(0,28; 0,54)

< 0,0001

Ensidigt p-värde från ett stratifierat log-rank-test.

Figur 4

RADIANT-4 – Kaplan-Meierkurvor för progressionsfri överlevnad (oberoende radiologisk

granskning)

I understödjande analyser observerades en positiv behandlingseffekt i alla subgrupper med undantag för

subgruppen som hade primärtumör med ursprung i ileum (ileum: HR = 1,22 [95 % KI: 0,56–2,65]; icke-

ileum: HR = 0,34 [95 % KI: 0,22–0,54]; lunga: HR = 0,43 [95 % KI: 0,24–0,79]) (se figur 5).

Figur 5

RADIANT-4 – Progressionsfri överlevnad utifrån i förväg specificerade subgrupper

(oberoende radiologisk granskning)

*Icke-ileum: magsäck, kolon, rektum, appendix, cekum, duodenum, jejunum, cancer av okänt primärt

ursprung och övrigt gastrointestinalt ursprung.

ULN: övre normalgräns.

CgA: kromogranin A.

NSE: neuronspecifikt enolas.

Hazard ratio (95 % KI) från stratifierad Cox-modell.

Den i förväg planerade interimanalysen avseende total överlevnad, efter 101 dödsfall (191 krävs för slutlig

analys) och 33 månaders uppföljning, var till fördel för everolimusgruppen. Emellertid sågs ingen statistiskt

signifikant skillnad i total överlevnad (HR = 0,73 [95 % KI: 0,48–1,11; p = 0,071]).

Ingen skillnad observerades mellan de båda grupperna avseende tid till definitiv försämring enligt WHO PS

(≥ 1 poäng) eller tid till definitiv försämring av livskvalitet (FACT-G ≥ 7 poäng).

Avancerad njurcellscancer

RECORD-1 (studie CRAD001C2240), en fas III-, internationell, randomiserad, dubbelblind

multicenterstudie utfördes för att jämföra everolimus 10 mg dagligen med placebo, båda i kombination med

bästa understödjande vård. Studien utfördes på patienter med metastaserande njurcellscancer, vars sjukdom

hade progredierat under eller efter behandling med VEGFR-TKI (vascular endothelial growth factor receptor

tyrosine kinase inhibitor), t.ex. sunitinib eller sorafenib, eller både sunitinib och sorafenib i kombination.

Tidigare behandling med bevacizumab och interferon-α var också tillåtet. Patienterna stratifierades enligt

prognosskalan för MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) (gynnsam

vs

medel

vs

liten

riskgrupp) och tidigare cancerbehandling (1

vs

2 tidigare VEGFR-TKI-behandlingar).

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad, dokumenterad med hjälp av RECIST-skalan

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) och bedömd via en blindad, oberoende central granskning.

Sekundära effektmått var säkerhet, objektiv tumörresponsfrekvens, total överlevnad, sjukdomsrelaterade

symtom och livskvalitet. Efter dokumenterad röntgenologisk progression kunde patienterna oblindas av

prövaren. De som randomiserats till placebo kunde då få öppen behandling med everolimus 10 mg dagligen.

Den oberoende monitoreringskommittén (”Independent Data Monitoring Committee”) rekommenderade att

denna prövning skulle avslutas vid tidpunkten för den andra interimanalysen, eftersom det primära

effektmåttet hade uppfyllts.

Totalt 416 patienter randomiserades 2:1 till att få everolimus (n = 277) eller placebo (n = 139). Demografin

var välbalanserad (poolad medianålder [61 år; intervall 27–85], 78 % män, 88 % kaukasier, antal tidigare

VEGFR-TKI-behandlingar [1–74 %, 2–26 %]). Mediantiden för behandling i blindad studie var 141 dagar

(intervall 19–451 dagar) för patienter som fått everolimus och 60 dagar (intervall 21–295 dagar) för dem som

fått placebo.

Everolimus var överlägset placebo vad avser primärt effektmått av progressionsfri överlevnad, med en

statistiskt signifikant, 67 %, minskning av risken för progression eller dödsfall (se tabell 7 och figur 6).

Tabell 7

RECORD-1 – Progressionsfri överlevnad

Behandlingsgrupp

n

Everolimus

n = 277

Placebo

n = 139

Hazard ratio

(95 % KI)

p-värde

Median progressionsfri

överlevnad (månader) (95 % KI)

Primär analys

Alla (blindad oberoende

central granskning)

(4,0–5,5)

(1,8–1,9)

0,33

(0,25–0,43)

< 0,0001

Stöd-/känslighetsanalyser

Alla (lokal granskning av

prövaren)

(4,6–5,8)

(1,8–2,2)

0,32

(0,25–0,41)

< 0,0001

MSKCC-prognospoäng (blindad oberoende central granskning)

Gynnsam risk

(4,0–7,4)

(1,9–2,8)

0,31

(0,19–0,50)

< 0,0001

Medelrisk

(3,8–5,5)

(1,8–1,9)

0,32

(0,22–0,44)

< 0,0001

Låg risk

(1,9–4,6)

(1,8–3,6)

0,44

(0,22–0,85)

0,007

Stratifierat log-rank-test.

Figur 6

RECORD-1 – Kaplan-Meier kurvor för progressionsfri överlevnad (oberoende central

granskning)

Frekvensen progressionsfri överlevnad vid 6 månader var 36 % vid behandling med everolimus, jämfört med

9 % för placebo.

Bekräftad objektiv tumörrespons sågs hos 5 patienter (2 %) som fick everolimus, men hos ingen av dem som

fick placebo. Därför återspeglar fördelen vad avser progressionsfri överlevnad primärt behandlingsgruppen

med stabil sjukdom (vilket motsvarar 67 % av den behandlingsgrupp som fick everolimus).

Ingen statistiskt signifikant, behandlingsrelaterad skillnad sågs i total överlevnad (hazard ratio 0,87;

konfidensintervall: 0,65–1,17; p = 0,177). Överflyttning till öppen behandling med everolimus efter

sjukdomsprogression för patienter som tilldelats placebo försvårade upptäckten av eventuell

behandlingsrelaterad skillnad i total överlevnad.

Övriga studier

Stomatit är den vanligast rapporterade biverkningen hos patienter som behandlas med everolimus (se

avsnitt 4.4 och 4.8). I en enarmad studie efter försäljningsgodkännandet hos postmenopausala kvinnor med

avancerad bröstcancer (n = 92) gavs lokal behandling med dexametason 0,5 mg/5 ml alkoholfri oral lösning,

administrerad som munskölj (4 gånger dagligen under de första 8 behandlingsveckorna), från det att

behandling påbörjades med everolimus (10 mg/dag) plus exemestan (25 mg/dag), för att minska incidensen

och svårighetsgraden av stomatit. Incidensen av stomatit grad ≥ 2 var vid 8 veckor 2,4 % (n = 2/85

utvärderbara patienter), vilket var lägre än vad som tidigare rapporterats. Förekomsten av stomatit grad 1 var

18,8 % (n = 16/85) och inga fall av stomatit grad 3 eller 4 rapporterades. Den övergripande säkerhetsprofilen

i denna studie var jämförbar med den som fastställts för everolimus vid behandling inom onkologi och

tuberös skleroskomplexet (TSC), med undantag för en något ökad frekvens av oral candidiasis som

rapporterades hos 2,2 % (n = 2/92) av patienterna.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

referensläkemedlet som innehåller everolimus för alla grupper av den pediatriska populationen för

neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas och thorax samt njurcellscancer (information om

pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium uppnås maximala koncentrationer av everolimus

) 1 timme (median) efter administrering av 5 mg och 10 mg dagligen av everolimus vid fasta eller med

ett lätt, fettfritt mellanmål. C

är dosproportionellt mellan 5 mg och 10 mg. Everolimus är ett substrat för

och en måttlig hämmare av PgP.

Påverkan av föda

Hos friska individer reducerade en fettrik måltid den systemiska exponeringen för everolimus 10 mg med

22 % (uppmätt som AUC) och den maximala plasmakoncentrationen, C

, med 54 %. Fettfattig kost

reducerade AUC med 32 % och C

med 42 %. Intag av föda hade dock ingen märkbar effekt på

koncentration/tid-profilen efter absorptionsfasen.

Distribution

Blodplasmakvoten för everolimus, som är koncentrationsberoende inom intervallet 5–5 000 ng/ml, är 17–

73 %. Ungefär 20 % av everolimuskoncentrationen i helblod återfinns i plasma hos cancerpatienter som

givits 10 mg/dag. Plasmaproteinbindningen är cirka 74 % hos både friska försökspersoner och patienter med

måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var V

191 liter för

skenbart centralt kompartment och 517 liter för skenbart perifert kompartment.

Metabolism

Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och PgP. Efter oral administrering är everolimus den huvudsakliga

cirkulerande komponenten i blodet hos människa. Sex huvudmetaboliter av everolimus har upptäckts i blodet

hos människa, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter, två hydrolytiska ringöppnade produkter och ett

fosfatidylkolinkonjugat av everolimus. Dessa metaboliter identifierades även hos djurarter som använts i

toxicitetsstudier och visade cirka 100 gånger mindre aktivitet än everolimus självt. Följaktligen anses

everolimus bidra till den största delen av den totala farmakologiska aktiviteten.

Eliminering

Genomsnittligt oralt clearance (CL/F) för everolimus efter 10 mg dagligen hos patienter med solida tumörer i

framskridet stadium var 24,5 liter/timme. Elimineringens genomsnittliga halveringstid för everolimus är

cirka 30 timmar.

Inga specifika utsöndringsstudier har genomförts på cancerpatienter, men data finns tillgängliga från studier

på patienter som genomgått transplantation. Efter administrering av en engångsdos av radiomärkt everolimus

i kombination med ciklosporin återfanns 80 % av radioaktiviteten i avföring, medan 5 % utsöndrades i

urinen. Modersubstansen upptäcktes inte i urinen eller avföring.

Steady state-farmakokinetik

Efter administrering av everolimus hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var AUC

0–τ

steady state dosproportionell inom området 5–10 mg dagligen. Steady state uppnåddes inom två veckor. C

är dosproportionellt mellan 5 mg och 10 mg och t

uppträder 1–2 timmar efter doseringen. Det fanns ett

signifikant samband mellan AUC

0–τ

och dalkoncentrationen före doseringen vid steady state.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Everolimus säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik utvärderades i två studier med en oral engångsdos av

everolimustabletter till 8 respektive 34 patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med personer med normal

leverfunktion.

I den första studien var det genomsnittliga AUC för everolimus hos 8 patienter med måttligt nedsatt

leverfunktion (Child-Pugh B) dubbelt så högt som det hos 8 patienter med normal leverfunktion.

I den andra studien på 34 patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning sågs en ökad exponering

för everolimus (dvs. AUC

0–inf

) på 1,6; 3,3 och 3,6 gånger hos patienter med lindrig (Child-Pugh A), måttlig

(Child-Pugh B) respektive svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) jämfört med personer med normal

leverfunktion.

Farmakokinetiska simuleringar för upprepad dosering stödjer dosrekommendationerna för patienter med

nedsatt leverfunktion baserat på leverfunktionsstatus enligt Child-Pugh.

Baserat på resultaten från de två studierna rekommenderas dosjustering för patienter med nedsatt

leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion

I en populationsfarmakokinetisk analys av 170 patienter med solida tumörer i framskridet stadium upptäcktes

ingen signifikant påverkan från kreatininclearance (25–178 ml/minut) på CL/F hos everolimus. Nedsatt

njurfunktion efter transplantation (kreatininclearance inom intervallet 11–107 ml/minut) påverkade inte

farmakokinetiken hos everolimus hos patienter som genomgått transplantation.

Äldre

I en populationsfarmakokinetisk utvärdering av cancerpatienter sågs ingen signifikant påverkan av åldern

(27–85 år) på oralt clearance av everolimus.

Etnisk tillhörighet

Oralt clearance (CL/F) är likartad hos japanska och kaukasiska cancerpatienter med likartad leverfunktion.

Baserat på analysen av populationsfarmakokinetiken är CL/F i genomsnitt 20 % högre hos svarta patienter

som genomgått transplantation.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den prekliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, minigrisar, apor och kaniner.

De huvudsakliga målorganen hos flera djurarter var han- och hondjurets reproduktionsorgan (tubulär

degeneration av testiklar, minskat antal spermier i bitestiklarna och livmoderatrofi). Andra målorgan var

lungor (ökat antal alveolära makrofager) hos råttor och möss, bukspottkörteln (degranulering och

vakuolation av exokrina celler hos apor respektive minigrisar, och degenerering av öceller hos apor) samt

ögon (linsgrumlingar i främre suturlinjen) endast hos råttor. Mindre njurförändringar sågs hos råtta

(exacerbation av åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel, ökning av hydronefros) och mus (exacerbation av

bakgrundslesioner). Det fanns inga tecken på njurtoxicitet hos apor eller minigrisar.

Bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råtta, coxsackie-virusinfektion i plasma och hjärta hos apa,

coccidia-infestation i magtarmkanalen hos minigrisar, hudlesioner hos mus och apa) tycktes spontant

förvärras av behandling med everolimus. Dessa fynd observerades i allmänhet vid systemiska

exponeringsnivåer inom det terapeutiska exponeringsintervallet eller däröver, utom för fynden i råtta, vilka

rapporterades vid nivåer lägre än terapeutisk exponering på grund av hög vävnadsdistribution.

I en fertilitetsstudie på hanråtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och däröver.

Spermiemotiliteten, spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid 5 mg/kg, vilket orsakade

nedsättning av fertiliteten hos handjur. Det fanns bevis för att denna effekt var reversibel.

I reproduktionsstudier hos djur påverkades inte kvinnlig fertilitet. Emellertid resulterade orala doser av

everolimus på ≥ 0,1 mg/kg (ungefär 4 % av AUC

24 h

hos patienter som får dosen 10 mg dagligen) till

honråttor i en ökning av preimplantationsförlust.

Everolimus gick över i placenta och var toxiskt för fostret. Hos råttor orsakade everolimus

embryo/foetotoxicitet vid systemisk exponering under den terapeutiska nivån. Detta manifesterade sig som

mortalitet och minskad vikt hos fostret. Frekvensen av skelettförändringar och missbildningar vid 0,3 och

0,9 mg/kg (t.ex. ofullständig tillslutning av bröstbenet) var förhöjd. I kanin noterades embryotoxicitet i form

av ökat antal sena resorptioner.

Genotoxiska studier som innefattade relevanta genotoxiska markörer visade inga tecken på klastogen eller

mutagen effekt. Tillförsel av everolimus i upp till 2 år indikerade inte någon onkogen potential hos mus och

råtta upp till de högsta doserna motsvarande 3,9 respektive 0,2 gånger den uppskattade kliniska

exponeringen.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Butylhydroxitoluen (E321)

Hypromellos (E464)

Laktos

Laktosmonohydrat

Krospovidon (E1202)

Magnesiumstearat (E470b)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kartonger om 30 eller 90 tabletter förpackade i blister av oPA/Al/PVC/Al.

Kartonger om 30 tabletter förpackade i perforerade endosblister av oPA/Al/PVC/Al.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

2,5 mg: 56163

5 mg: 56164

10 mg: 56165

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2018-11-05

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-08-30

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen