Everolimus Krka 10 mg Tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

02-03-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

05-02-2021

Aktiva substanser:
everolimus
Tillgänglig från:
Krka d.d., Novo mesto
ATC-kod:
L01EG02
INN (International namn):
everolimus
Dos:
10 mg
Läkemedelsform:
Tablett
Sammansättning:
everolimus 10 mg Aktiv substans; laktosmonohydrat Hjälpämne; laktos (vattenfri) Hjälpämne; butylhydroxitoluen Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 10 tabletter; Blister, 30 tabletter; Blister, 90 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
56169
Tillstånd datum:
2018-07-18

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till patienten

Everolimus Krka 2,5 mg tabletter

Everolimus Krka 5 mg tabletter

Everolimus Krka 10 mg tabletter

everolimus

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Everolimus Krka är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Everolimus Krka

Hur du tar Everolimus Krka

Eventuella biverkningar

Hur Everolimus Krka ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Everolimus Krka är och vad det används för

Everolimus Krka är ett cancerläkemedel, som innehåller den aktiva substansen everolimus.

Everolimus minskar blodtillförseln till tumören och fördröjer tillväxten och spridandet av cancerceller.

Everolimus Krka används för att behandla vuxna med:

avancerade tumörer som kallas neuroendokrina tumörer och som kommer från bukspottkörteln.

Det ges om tumörerna inte går att operera och om de inte överproducerar specifika hormoner eller

andra besläktade naturliga ämnen.

Everolimus som finns i Everolimus Krka kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Everolimus Krka

Everolimus Krka ordineras endast av läkare med erfarenhet av cancerbehandling. Följ läkarens

instruktioner noggrant. De kan skilja sig från den allmänna information som finns i denna bipacksedel.

Om du har några frågor om Everolimus Krka eller varför du har fått det förskrivet, fråga din läkare.

Ta inte Everolimus Krka

om du är

allergisk mot everolimus eller besläktade substanser, som t.ex. sirolimus eller

temsirolimus, eller något annat innehållsämne

i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).

Om du tror att du kan vara allergisk, fråga din läkare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Everolimus Krka:

om du har

problem med levern

eller om du någonsin har haft någon

sjukdom

som kan ha

påverkat din lever

. I så fall kan läkaren behöva ordinera en annan dos av Everolimus Krka.

om du har

diabetes

(högt blodsockervärde). Everolimus Krka kan öka blodsockernivåerna och

försämra diabetes mellitus. Detta kan resultera i behov av insulin och/eller oralt

diabetesläkemedel. Informera din läkare om du upplever någon onormal törst eller att du behöver

kissa oftare.

om du behöver

vaccinera

dig under tiden som du får behandling med Everolimus Krka.

om du har

högt kolesterolvärde

. Everolimus Krka kan höja kolesterolvärdet och/eller andra

blodfetter.

om du nyligen har genomgått en

större operation

, eller om du fortfarande har ett

oläkt sår

efter

operation. Everolimus Krka kan öka risken för problem med sårläkning.

om du har en

infektion

. Det kan vara nödvändigt att behandla infektionen innan du påbörjar

behandlingen med Everolimus Krka.

om du tidigare haft

hepatit B

, eftersom infektionen kan uppträda igen vid behandling med

Everolimus Krka (se avsnitt 4 ”Eventuella biverkningar”).

Everolimus Krka kan också:

försvaga ditt immunsystem. Det finns därför risk för att du får en infektion under tiden du tar

Everolimus Krka.

påverka njurfunktionen. Därför kommer läkaren kontrollera din njurfunktion medan du tar

Everolimus Krka.

orsaka andfåddhet, hosta och feber.

orsaka att sår i munnen uppstår. Läkaren kan behöva göra ett uppehåll i eller avbryta behandlingen

med Everolimus Krka. Du kan behöva använda ett munskölj, en gel eller annan produkt. Vissa

munskölj och geler kan förvärra sår i munnen, så testa inget utan att först rådfråga läkare. Läkaren

kan komma att återuppta behandlingen med Everolimus Krka med samma eller lägre dos.

Informera din läkare

ifall att du upplever dessa symtom.

Blodprover kommer att tas på dig regelbundet under behandlingen. Med hjälp av dessa kan man

kontrollera antalet blodkroppar i din kropp (vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar) och se

om Everolimus Krka har någon oönskad effekt på dessa celler. Blodprover tas också för att kontrollera

din njurfunktion (kreatininvärdet), leverfunktion (transaminasvärdet) och dina blodsocker- och

kolesterolvärden. Detta på grund av att även dessa kan påverkas av Everolimus Krka.

Barn och ungdomar

Everolimus Krka ska inte ges till barn eller ungdomar (under 18 år).

Andra läkemedel och Everolimus Krka

Everolimus Krka kan påverka sättet som vissa andra läkemedel verkar på. Om du tar andra läkemedel

på samma gång som Everolimus Krka, kan läkaren behöva ändra dosen av Everolimus Krka eller av

de andra läkemedlen.

Tala om för läkare eller apotekspersonal

om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Följande kan öka risken för biverkningar med

Everolimus Krka

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol

eller

flukonazol

andra läkemedel

som används för

att behandla svampinfektioner.

klaritromycin, telitromycin

eller

erytromycin

antibiotika

som används för att behandla

bakterieinfektioner.

ritonavir

andra läkemedel som används för att behandla HIV infektion/AIDS

verapamil

eller

diltiazem

, som används för att behandla hjärtåkommor eller högt blodtryck.

dronedaron

, ett läkemedel som reglerar hjärtrytmen.

ciklosporin

, ett läkemedel som används för att hindra kroppen från att avstöta transplanterade

organ.

imatinib

, ett läkemedel som hämmar tillväxten av tumörceller.

ACE-hämmare

(t.ex.

ramipril

), som används mot högt blodtryck och andra hjärt-kärlsjukdomar.

nefazodon

, som används för att behandla depression.

Följande kan minska effektiviteten av

Everolimus Krka

rifampicin

som används för att behandla tuberkulos (TBC).

efavirenz

eller

nevirapin

, som används för att behandla HIV infektion/AIDS.

johannesört (Hypericum perforatum)

, ett örtmedel som används för att behandla nedstämdhet

och andra tillstånd.

dexametason

, en kortikosteroid som används för att behandla flera slags tillstånd, däribland

inflammationer och immunsjukdomar.

fenytoin, karbamazepin

eller

fenobarbital

och andra

antiepileptika,

som används för att stoppa

kramper eller anfall.

Dessa läkemedel skall undvikas under behandling med Everolimus Krka. Om du tar något av dessa

läkemedel kan läkaren eventuellt låta dig byta till ett annat läkemedel eller ändra dosen av Everolimus

Krka.

Everolimus Krka med mat och dryck

Undvik

grapefrukt

grapefruktjuice

under tiden som du behandlas med Everolimus Krka.

Graviditet, amning och fertilitet

Graviditet

Everolimus Krka kan ha skadlig effekt på ditt foster och rekommenderas inte under graviditet. Tala

om för läkaren om du är gravid eller om du tror att du kan vara gravid. Läkaren kommer att diskutera

huruvida du bör ta detta läkemedel under graviditeten.

Kvinnor som kan bli gravida ska använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen. Om

du trots dessa åtgärder tror att du kan ha blivit gravid, rådfråga läkaren

innan

du tar något mer

Everolimus Krka.

Amning

Everolimus Krka kan ha skadlig effekt på ditt barn som ammas. Du skall inte amma under

behandlingen och upp till 2 veckor efter sista dosen av Everolimus Krka. Tala om för läkaren om du

ammar.

Kvinnlig fertilitet

Utebliven menstruation (amenorré) har förekommit hos vissa kvinnor som använt Everolimus Krka.

Everolimus Krka kan påverka kvinnlig fertilitet. Tala med din läkare om du önskar bli gravid.

Manlig fertilitet

Everolimus Krka kan påverka manlig fertilitet. Tala med din läkare om du önskar bli pappa.

Körförmåga och användning av maskiner

Om du känner dig ovanligt trött (trötthet är en mycket vanlig biverkan), var då särskilt försiktig när du

kör bil eller använder maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Everolimus Krka innehåller laktos

Om du inte tål vissa sockerarter bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

3.

Hur du tar Everolimus Krka

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Rekommenderad dos är 10 mg en gång dagligen. Läkaren talar om för dig hur många tabletter av

Everolimus Krka du ska ta.

Om du har leverproblem kan läkaren i början av behandlingen eventuellt ge dig en lägre dos av

Everolimus Krka (2,5, 5 eller 7,5 mg dagligen).

Om du upplever särskilda biverkningar när du tar Everolimus Krka (se avsnitt 4), kan läkaren

eventuellt sänka din dos eller avbryta behandlingen, antingen under en kort tid eller permanent.

Ta Everolimus Krka en gång dagligen, vid ungefär samma tidpunkt varje dag, konsekvent med eller

utan mat.

Svälj tabletterna hela med ett glas vatten. Tugga eller krossa inte tabletterna.

Om du har tagit för stor mängd av Everolimus Krka

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning. Ta med tablettförpackningen och denna bipacksedel, så att läkaren vet vad du har tagit.

Om du har glömt att ta Everolimus Krka

Om du missar en dos, ta nästa dos som planerat. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd

tablett.

Om du slutar att ta Everolimus Krka

Sluta inte att ta Everolimus Krka, såvida inte din läkare säger det till dig.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal

.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

SLUTA att ta Everolimus Krka och sök omedelbart medicinsk hjälp om du upplever något av följande

tecken på en allergisk reaktion:

svårigheter att andas eller svälja

svullnad av ansikte, läppar, tunga eller svalg (tecken på angioödem)

kraftig hudklåda med röda eller upphöjda utslag

Allvarliga biverkningar av Everolimus Krka kan vara:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

Feber, frossa (tecken på infektion)

Feber, hosta, andningssvårigheter, väsande andning (tecken på lunginflammation, pneumonit)

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

Uttalad törst, stor urinproduktion, ökad aptit med viktnedgång, trötthet (tecken på diabetes)

Blödning, t.ex. i tarmväggen

Kraftigt minskad urinproduktion (tecken på njursvikt)

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Feber, hudutslag, ledsmärta och inflammation samt trötthet, aptitlöshet, illamånde, gulsot (gulaktig

hud), smärta i övre högra delen av buken, blek avföring, mörk urin (kan vara tecken på

reaktivering av hepatit B)

Andfåddhet, andningssvårigheter i liggande ställning, svullnad i fötter eller ben (tecken på

hjärtsvikt)

Svullnad och/eller smärta i ett av benen, oftast i vaden, rodnad eller varm hud i det drabbade

området (tecken på en blodpropp i ett blodkärl (ven) i benen)

Plötslig andnöd, bröstsmärta eller blodig hosta (eventuellt tecken på lungemboli, ett tillstånd som

uppstår när en eller flera artärer i lungorna är blockerade)

Kraftigt minskad urinproduktion, svullnad i benen, förvirring, smärta i ryggen (tecken på plötslig

njursvikt)

Hudutslag, klåda, nässelfeber, svårighet att andas eller svälja, yrsel (tecken på allvarlig allergisk

raktion eller så kallad överkänslighetsreaktion)

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)

Andfåddhet eller snabb andning (tecken på akut andnödssyndrom)

Om du får någon av dessa biverkningar, tala med din läkare omedelbart eftersom de kan få

livshotande konsekvenser.

Andra eventuella biverkningar av Everolimus Krka kan vara:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

trötthet, andfåddhet, yrsel, blek hud (tecken på låg nivå av röda blodkroppar, anemi)

höga blodsockernivåer (hyperglykemi)

minskad aptit

förhöjda blodfetter (hyperkolesterolemi)

smakförändring

huvudvärk

näsblod

hosta

munsår

orolig mage inklusive illamående eller diarré

hudutslag

klåda

svaghets- eller trötthetskänsla

svullna armar, händer, fötter, anklar eller annan kroppsdel (tecken på ödem)

viktminskning

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

spontana blödningar eller blåmärken (tecken på låg nivå av blodplättar dvs. trombocytopeni)

feber, halsont, munsår på grund av infektion (tecken på låg nivå av vita blodkroppar dvs.

leukopeni, lymfopeni och/eller neutropeni)

andfåddhet (dyspné)

törst, låg urinproduktion, mörk urin, torr hud, rodnad, irritabilitet (tecken på uttorkning)

sömnsvårigheter

huvudvärk, yrsel (tecken på högt blodtryck)

feber

inflammation inuti munnen, magen eller tarmen

muntorrhet

halsbränna (dyspepsi)

kräkning

sväljsvårigheter

buksmärta

akne

utslag och smärta i handflator eller på fotsulor (hand-fotsyndrom)

hudrodnad

ledvärk

smärta i munnen

menstruationsstörningar såsom oregelbunden menstruation

förhöjda blodlipider (hyperlipidemi, hypertriglyceridemi)

låg kaliumnivå i blodet

låg fosfatnivå i blodet

låg kalciumnivå i blodet

torr hud, hudavlossning, hudskador

nagelbesvär, brutna naglar

lätt håravfall

onormala levervärden (förhöjt ASAT eller ALAT)

onormala njurvärden (förhöjt kreatinin)

rinnande ögon med klåda, rodnad och svullnad

protein i urinen

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

svaghet, spontana blödningar eller blåmärken och frekventa infektioner med symtom som feber,

frossa, halsont eller munsår (tecken på låg nivå av vissa blodceller, pancytopeni)

smakförlust

blodiga upphostningar

menstruationsstörningar såsom frånvaro av menstruation (amenorré)

frekvent urinering dagtid

bröstsmärta

onormal sårläkning

värmevallningar

röda ögon (konjunktivit).

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)

trötthet, andfåddhet, yrsel, blek hud (tecken på låg nivå av röda blodkroppar, möjligen beroende på

en typ av anemi som kallas erytroblastopeni)

svullnad av ansiktet, runt ögonen, munnen och inuti munnen och/eller halsen och tungan samt

svårigheter att andas eller svälja (kallas även angioödem), vilket kan vara tecken på en allergisk

reaktion

Om dessa biverkningar blir svåra, kontakta läkare och/eller apotekspersonal. De flesta

biverkningarna är lindriga till måttliga och försvinner i allmänhet om behandlingen avbryts i ett

par dagar.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Everolimus Krka ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blistret efter EXP. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Förvaras i orginalförpackningen. Ljuskänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är everolimus. Varje tablett innehåller 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg

everolimus.

Övriga innehållsämnen är butylhydroxitoluen (E321), hypromellos (E464), laktos,

laktosmonohydrat, krospovidon (E1202) och magnesiumstearat (E470b).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Everolimus tabletter finns i följande tre styrkor:

Everolimus Krka 2,5 mg är vita till gulvita, ovala bikonvexa tabletter (ungefär 10 x 5 mm), märkt med

”E9VS” på ena sidan och ”2.5” på den andra sidan.

Everolimus Krka 5 mg tablett är vita till gulvita, ovala och bikonvexa tabletter (ungefär 13 x 6 mm),

märkt med ”E9VS 5” på den ena sidan.

Everolimus Krka 10 mg tablett är vita till gulvita, ovala och bikonvexa tabletter (ungefär 16 x 8 mm),

märkt med ”E9VS 10” på den ena sidan.

Everolimus Krka 2,5 mg tabletter finns tillgängliga i förpackningar om 30 eller 90 tabletter.

Everolimus Krka 5 mg tabletter och Everolimus Krka 10 mg tabletter finns tillgängliga i förpackningar

om 10, 30 eller 90 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Tillverkare

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Synthon Hispania, S.L., C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat, 08830 Barcelona,

Spanien

Synthon BV, Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Nederländerna

Lokal företrädare

KRKA Sverige AB, Göta Ark 175, 118 72 Stockholm, Sverige

Denna bipacksedel ändrades senast

2020-02-26

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Everolimus Krka 2,5 mg tabletter

Everolimus Krka 5 mg tabletter

Everolimus Krka 10 mg tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Everolimus Krka 2,5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 2,5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 74,3 mg laktos.

Everolimus Krka 5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 5 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 148,5 mg laktos.

Everolimus Krka 10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 10 mg everolimus.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 297,0 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett

2,5 mg tablett: Vita till gulvita ovala bikonvexa tabletter (ungefär 10 x 5 mm), märkt med ”E9VS” på

ena sidan och ”2.5” på den andra sidan.

5 mg tablett: Vita till gulvita ovala och bikonvexa tabletter (ungefär 13 x 6 mm), märkt med ”E9VS 5”

på den ena sidan.

10 mg tablett: Vita till gulvita ovala och bikonvexa tabletter (ungefär 16 x 8 mm), märkt med ”E9VS

10” på den ena sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas

Everolimus Krka är indicerat för behandling av inoperabel eller metastaserande, väl eller måttligt

differentierade, neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas hos vuxna med progredierad

sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen med Everolimus Krka ska inledas och övervakas av läkare med erfarenhet av

behandling med cancerläkemedel.

Dosering

Everolimus Krka finns som 2,5 mg, 5 mg och 10 mg tabletter för de olika dosrekommendationerna.

Rekommenderad dos är 10 mg everolimus en gång dagligen. Behandlingen bör fortsätta så länge som

klinisk nytta kan ses eller tills oacceptabel toxicitet inträffar.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos vid ordinarie dostillfälle.

Dosjustering på grund av biverkningar

För hantering av svåra och/eller ej tolerabla, misstänkta biverkningar kan dosreduktion och/eller

tillfällig utsättning av Everolimus Krka vara nödvändig. För biverkningar av grad 1 behövs oftast

ingen dosjustering. Om dosreduktion är nödvändig rekommenderas en dos om 5 mg dagligen och

denna dos får inte understigas.

Tabell 1 sammanfattar rekommendationerna för dosjustering i samband med specifika biverkningar (se

även avsnitt 4.4).

Tabell 1 Rekommendationer för dosjustering av Everolimus Krka

Biverkning

Svårighetsgrad

1

Dosjustering av Everolimus Krka

Grad 2

Överväg att göra uppehåll med behandlingen tills symtomen

förbättrats till grad ≤ 1.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Sätt ut behandlingen om återhämtning inte sker inom 4

veckor.

Grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills symtomen förbättrats till

grad ≤ 1.

Överväg återinsättning av behandlingen med 5 mg dagligen.

Om toxicitet av grad 3 återuppträder, överväg utsättning.

Icke-infektiös

pneumonit

Grad 4

Sätt ut behandlingen.

Grad 2

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 1.

Återinsätt behandlingen i samma dos som tidigare.

Om stomatit av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤ 1. Återinsätt

behandlingen med 5 mg dagligen.

Grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 1. Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Stomatit

Grad 4

Sätt ut behandlingen.

Övrig icke-

hematologisk

toxicitet (exklusive

metabola händelser)

Grad 2

Om toxiciteten är acceptabel behövs ingen dosjustering.

Om toxiciteten är oacceptabel, gör uppehåll med behandlingen

tills återhämtning sker till grad ≤ 1. Återinsätt behandlingen i

samma dos som tidigare.

Om toxicitet av grad 2 återuppträder, gör uppehåll med

behandlingen tills återhämtning sker till grad ≤ 1. Återinsätt

behandlingen med 5 mg dagligen.

Biverkning

Svårighetsgrad

1

Dosjustering av Everolimus Krka

Grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 1.

Överväg återinsättning av behandlingen med 5 mg dagligen.

Om toxicitet av grad 3 återuppträder, överväg utsättning.

Grad 4

Sätt ut behandlingen.

Grad 2

Ingen dosjustering krävs.

Grad 3

Gör uppehåll med behandlingen.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Metabola händelser

(t.ex. hyperglykemi,

dyslipidemi)

Grad 4

Sätt ut behandlingen.

Grad 2

(< 75,

≥ 50x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 1(≥ 75x10

/l). Återinsätt behandlingen i samma dos

som tidigare.

Trombocytopeni

Grad 3 & 4

(< 50x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 1 (≥ 75x10

/l). Återinsätt behandlingen med 5 mg

dagligen.

Grad 2

(≥ 1x10

Ingen dosjustering krävs.

Grad 3

(< 1, ≥ 0,5x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 2 (≥ 1x10

/l). Återinsätt behandlingen i samma dos

som tidigare.

Neutropeni

Grad 4

(< 0,5x10

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 2 (≥ 1x10

/l). Återinsätt behandlingen med 5 mg

dagligen.

Grad 3

Gör uppehåll med behandlingen tills återhämtning sker till

grad ≤ 2 (≥ 1,25x10

/l) och ingen feber.

Återinsätt behandlingen med 5 mg dagligen.

Febril neutropeni

Grad 4

Sätt ut behandlingen.

Indelning av svårighetsgrad baseras på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology

Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥ 65år)

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Lätt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh A) - rekommenderad daglig dos är 7,5 mg.

Måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh B) - rekommenderad daglig dos är 5 mg.

Svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) - Everolimus Krka rekommenderas enbart om

den önskade effekten överväger risken. I detta fall, får en daglig dos på 2,5 mg inte

överskridas.

Dosjusteringar får enbart göras om patientens leverstatus (Child-Pugh) ändras under behandlingen (se

även avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Everolimus Krka för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts.

Inga data finns

tillgängliga.

Administreringssätt

Everolimus Krka ska ges oralt en gång dagligen vid samma tidpunkt varje dag, konsekvent antingen

med eller utan föda (se avsnitt 5.2). Everolimus Krka tabletter ska sväljas hela med ett glas vatten.

Tabletterna ska inte tuggas eller krossas.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra rapamycinderivat eller mot något hjälpämne

som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Icke-infektiös pneumonit

Icke-infektiös pneumonit är en klasseffekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Fall av icke-

infektiös pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom) rapporteras ofta hos patienter som tar

Everolimus Krka (se avsnitt 4.8). Vissa fall har varit svåra, i sällsynta fall med fatal utgång.

Diagnosen icke-infektiös pneumonit ska övervägas hos patienter med ospecifika tecken och symtom i

andningsvägarna, såsom hypoxi, pleurautgjutning, hosta eller dyspné samt där infektiösa, neoplastiska

och andra icke-medicinska orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Vid

differentialdiagnostik av icke-infektiös pneumonit bör opportunistiska infektioner såsom

Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) uteslutas (se ”Infektioner” nedan). Patienterna

ska rådas att omedelbart rapportera eventuella nya eller förvärrade symtom i andningsvägarna.

Patienter som utvecklar röntgenologiska förändringar som tyder på icke-infektiös pneumonit och som

har få eller inga symtom kan fortsätta med Everolimus Krka-behandlingen utan dosjustering. Om

symtomen är måttliga (grad 2) eller allvarliga (grad 3) kan behandling med kortikosteroider vara

indicerat tills kliniska symtom avklingar.

För patienter som behöver kortikosteroider för behandling av icke-infektiös pneumonit bör profylax

mot Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP) övervägas.

Infektioner

Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan predisponera patienterna för bakterie-, svamp-,

virus- eller protozoinfektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se avsnitt 4.8).

Lokala och systemiska infektioner, inklusive pneumoni, andra bakterieinfektioner, invasiva

svampinfektioner som aspergillos, candidiasis eller Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni

(PJP/PCP) samt virusinfektioner såsom reaktivering av hepatit B-virus, har beskrivits hos patienter

som tar everolimus. Vissa av dessa infektioner har varit svåra (orsakade t.ex. sepsis, andnings- eller

leversvikt) och ibland fatala.

Läkare och patienter ska vara medvetna om den ökade infektionsrisken vid behandling med

Everolimus Krka. Pågående infektioner ska behandlas på lämpligt sätt och vara fullständigt

behandlade innan behandling med Everolimus Krka påbörjas. Var uppmärksam på symtom och tecken

på infektion under behandling med Everolimus Krka. Om diagnos på infektion ställs, sätt omedelbart

in lämplig behandling och överväg att göra uppehåll eller avsluta behandlingen med Everolimus Krka.

Om diagnosen invasiv systemisk svampinfektion ställs, ska behandlingen med Everolimus Krka

omedelbart och permanent utsättas och patienten få behandling med lämpligt antimykotikum.

Fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång, har

rapporterats hos patienter som fått everolimus. PJP/PCP kan associeras till samtidig användning av

kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel. Profylax mot PJP/PCP bör övervägas vid

samtidig behandling med kortikosteroider eller andra immunosuppressiva medel.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner med symtom inkluderande, men inte begränsat till, anafylaxi, dyspné,

rodnad, bröstsmärta eller angioödem (t.ex. svullnad av luftrören eller tunga, med eller utan nedsatt

andning) har observerats med everolimus (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning med ACE-hämmare

Patienter som samtidigt tar ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för angioödem (t.ex.

svullnad av luftrör eller tunga, med eller utan påverkan på andning) (se avsnitt 4.5).

Stomatit

Stomatit, inklusive sårbildning i munhålan och oral mukosit, är den vanligast rapporterade

biverkningen hos patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt 4.8). Stomatit inträffar oftast

inom de första 8 veckorna av behandlingen. En enarmad studie hos andra cancerpatienter som

behandlades med everolimus plus en annan substans, tyder på att användning av en alkoholfri oral

kortikosteroidlösning, administrerad som munskölj under de inledande 8 behandlingsveckorna kan

minska förekomsten och svårighetsgraden av stomatit (se avsnitt 5.1). Hantering av stomatit kan

därmed innefatta profylaktisk och/eller terapeutisk lokal behandling med en alkoholfri oral

kortikosteroidlösning som munskölj. Emellertid ska produkter som innehåller alkohol, väteperoxid,

jod eller timjanderivat undvikas, eftersom de kan förvärra tillståndet. Övervakning och behandling av

svampinfektion rekommenderas, särskilt hos patienter som behandlas med steroidbaserade läkemedel.

Antimykotikum ska inte användas, såvida inte svampinfektion har diagnostiserats (se avsnitt 4.5).

Njursvikt

Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), varav några med dödlig utgång, har observerats hos

patienter som behandlats med everolimus (se avsnitt 4.8). Njurfunktionen bör kontrolleras, särskilt hos

patienter med andra riskfaktorer som kan försämra njurfunktionen ytterligare.

Laboratorietester och monitorering

Njurfunktion

Förhöjda värden av serumkreatinin, vanligen lätt förhöjda, och proteinuri har rapporterats (se avsnitt

4.8). Monitorering av njurfunktionen, inklusive mätning av blodureakväve (BUN), protein i urinen

eller serumkreatinin, rekommenderas före insättning av behandling med Everolimus Krka, och därefter

med jämna mellanrum.

Blodglukos

Hyperglykemi har rapporterats (se avsnitt 4.8). Monitorering av fasteglukosvärdet i serum

rekommenderas före insättning av behandling med Everolimus Krka, och därefter med jämna

mellanrum. Tätare kontroller rekommenderas när Everolimus Krka ges samtidigt med andra läkemedel

som också kan orsaka hyperglykemi. Om möjligt ska optimal glykemisk kontroll uppnås innan

behandling med Everolimus Krka sätts in.

Blodlipider

Dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats. Monitorering av

kolesterol- och triglyceridnivåer i blodet före insättning av behandling med Everolimus Krka och

därefter med jämna mellanrum, liksom insättning av lämplig medicinsk behandling, rekommenderas

också.

Hematologiska parametrar

Minskade värden för hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och trombocyter har rapporterats (se avsnitt

4.8). Monitorering av fullständig blodstatus rekommenderas före insättning av behandling med

Everolimus Krka, och därefter med jämna mellanrum.

Funktionella carcinoida tumörer

I en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie hos patienter med funktionella carcinoida tumörer

jämfördes everolimus plus långverkande oktreotid med placebo plus långverkande oktreotid. Studien

uppnådde inte det primära effektmåttet (progressionsfri överlevnad [PFS]) och interimsanalysen för

total överlevnad (OS) gynnade numeriskt gruppen placebo plus långverkande oktreotid. Därför har

inte säkerhet och effekt av everolimus hos patienter med funktionella carcinoida tumörer kunnat

fastställas.

Interaktioner

Samtidig administrering med hämmare och inducerare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein (PgP) ska

undvikas. Om samtidig administration av

måttliga

CYP3A4 och/eller PgP-hämmare eller -inducerare

inte kan undvikas, bör dosjusteringar av Everolimus Krka övervägas baserat på prognosticerad AUC

(se avsnitt 4.5).

Samtidig behandling med

potenta

CYP3A4-hämmare resulterar i kraftigt ökade

plasmakoncentrationer av everolimus (avsnitt 4.5). För tillfället finns det inte tillräckligt med data för

att tillåta doseringsrekommendationer i denna situation. Som följd av detta rekommenderas inte

samtidig behandling med Everolimus Krka och

potenta

hämmare.

Försiktighet ska iakttas när Everolimus Krka tas i kombination med oralt administrerade CYP3A4-

substrat med smalt terapeutiskt index på grund av risken för interaktioner. Om Everolimus Krka tas

tillsammans med något sådant läkemedel (t.ex. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin eller

derivat av ergotalkaloider), ska patienten följas upp med avseende på de biverkningar som beskrivs i

produktinformationen för det oralt administrerade CYP3A4-substratet (se avsnitt 4.5).

Nedsatt leverfunktion

Exponeringen för everolimus ökar hos patienter med lätt (Child-Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) och

svår (Child-Pugh C) leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).

Everolimus Krka rekommenderas endast hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-

Pugh C) om den potentiella nyttan överväger risken (se avsnitt 4.2 och 5.2).

För närvarande finns inga kliniska säkerhets- och effektdata tillgängliga för att kunna ge

rekommendationer om dosjustering för hantering av biverkningar hos patienter med nedsatt

leverfunktion.

Vaccinationer

Användning av levande vacciner ska undvikas under behandling med Everolimus Krka (se avsnitt

4.5).

Sårläkningskomplikationer

Försämrad sårläkning är en klasseffekt för rapamycinderivat, inklusive everolimus. Försiktighet bör

därför iakttas vid användning av Everolimus Krka tiden före och efter kirurgiskt ingrepp.

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Everolimus är ett CYP3A4-substrat och även ett substrat för och måttlig hämmare av PgP. Därför kan

absorption och åtföljande eliminering av everolimus påverkas av produkter som påverkar CYP3A4

och/eller PgP.

In vitro

är everolimus en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av

CYP2D6.

Kända och teoretiska interaktioner med vissa hämmare och inducerare av CYP3A4 och PgP återges i

Tabell 2 nedan.

CYP3A4- och PgP-hämmare som ökar koncentrationen av everolimus

Substanser som hämmar CYP3A4 eller PgP kan öka everolimuskoncentrationerna i blodet genom att

minska metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

CYP3A4- och PgP-inducerare som minskar koncentrationen av everolimus

Substanser som är inducerare av CYP3A4 eller PgP kan minska blodkoncentrationerna av everolimus

genom att öka metabolismen eller utflödet av everolimus från intestinala celler.

Tabell 2 Effekter av andra aktiva substanser på everolimus

Aktiva substanser per

interaktionstyp

Interaktion - Ändring av

everolimus AUC/C

max

Geometriskt medelvärde

(observerat intervall)

Rekommendationer avseende

samtidig administrering

Potenta CYP3A4-/PgP-hämmare

Ketokonazol

AUC ↑ 15,3 gånger

(intervall 11,2-22,5)

↑ 4,1 gånger

(intervall 2,6-7,0)

Itrakonazol,

posakonazol,

vorikonazol

Telitromycin,

klaritromycin

Nefazodon

Ritonavir, atazanavir,

saquinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

Har inte studerats.

Stora ökningar av everolimus-

koncentrationen förväntas.

Samtidig behandling med Everolimus

Krka och potenta hämmare

rekommenderas inte.

Måttliga CYP3A4-/PgP-hämmare

Erytromycin

AUC ↑4,4 gånger

(intervall 2,0-12,6)

↑2,0 gånger

(intervall 0,9-3,5)

Imatinib

AUC ↑ 3,7 gånger

2,2 gånger

Verapamil

AUC ↑ 3,5 gånger

(intervall 2,2-6,3)

↑ 2,3 gånger

(intervall 1,3-3,8)

Ciklosporin oral

AUC↑2,7 gånger

(intervall 1,5-4,7)

↑1,8 gånger

(intervall 1,3-2,6)

Flukonazol

Diltiazem

Har inte studerats. Ökad

exponering förväntas.

Dronedaron

Har inte studerats. Ökad

exponering förväntas.

Amprenavir,

fosamprenavir

Har inte studerats. Ökad

exponering förväntas.

Försiktighet bör iakttas när samtidig

administration av måttliga CYP3A4-

eller PgP-hämmare inte kan undvikas.

Om patienter behöver samtidig

administrering av en måttlig CYP3A4-

eller PgP-hämmare, bör en

dosreduktion till 5 mg eller 2,5 mg

dagligen övervägas. Emellertid finns

det inga kliniska data med denna

dosjustering. På grund av variabilitet

mellan patienter är de

rekommenderade dosjusteringarna

eventuellt inte optimala för alla

individer. Därför rekommenderas

noggrann monitorering av

biverkningar. Om behandling med den

måttliga hämmaren avbryts, överväg

en washout-period på minst 2 till

3 dagar (genomsnittlig elimineringstid

för de vanligaste måttliga hämmarna)

innan Everolimus Krka-dosen justeras

till dosen som användes innan

samadministrationen påbörjades.

Aktiva substanser per

interaktionstyp

Interaktion - Ändring av

everolimus AUC/C

max

Geometriskt medelvärde

(observerat intervall)

Rekommendationer avseende

samtidig administrering

Grapefrukt juice eller

annan mat som påverkar

CYP3A4/PgP

Har inte studerats. Ökad

exponering förväntas (stor

spridning av effekten).

Kombinationer ska undvikas.

Potenta och måttliga

CYP3A4-inducerare

Rifampicin

AUC ↓ 63 %

(intervall 0-80 %)

↓ 58 %

(intervall 10-70 %)

Dexametason

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntas.

Karbamazepin,

fenobarbital, fenytoin

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntas.

Efavirenz, nevirapin

Har inte studerats. Minskad

exponering förväntas.

Undvik samtidig användning av

potenta CYP3A4-inducerare. Om

patienter behöver samtidig

administrering av en potent CYP3A4-

inducerare, bör en dosökning av

Everolimus Krka från 10 mg dagligen

upp till 20 mg dagligen övervägas,

med användande av dosökningar på

5 mg eller mindre, tillämpat på dag 4

och dag 8 efter det att behandling med

inducerare påbörjats. Denna dos av

Everolimus Krka predikteras anpassa

AUC till intervallet som har

observerats utan samtidig behandling

med inducerare. Emellertid finns inga

kliniska data med denna

dosanpassning. Om behandling med

induceraren avbryts, överväg en

washout-period på minst 3 till 5 dagar

(rimlig tidsperiod för

enzyminduktionen att upphöra) innan

Everolimus Krka-dosen justeras till

dosen som användes innan

samadministrationen påbörjades.

Johannesört

(Hypericum perforatum)

Har inte studerats. Stora

minskningar i exponering

förväntas.

Beredningar som innehåller

Johannesört ska inte användas under

behandling med everolimus.

Substanser vars plasmakoncentration eventuellt kan påverkas av everolimus

De systemiska koncentrationerna som erhållits efter orala dagliga doser av 10 mg, gör hämning av

PgP, CYP3A4 och CYP2D6 mindre trolig (grundat på

in vitro

resultat). Emellertid kan hämning av

CYP3A4 och PgP i magen inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska frivilliga visade att samtidig

administrering av en oral dos midazolam, ett känsligt testsubstrat för CYP3A, och everolimus ledde

till att C

för midazolam ökade med 25 % och AUC

(0-inf)

för midazolam ökade med 30 %. Effekten

beror sannolikt på en hämning av CYP3A4 i tarmen av everolimus. Everolimus kan följaktligen

påverka biotillgängligheten av orala samtidigt administrerade CYP3A4-substrat. Vid systemisk

administrering av CYP3A4-substrat väntas däremot inte någon kliniskt relevant påverkan (se avsnitt

4.4).

Samtidig administrering av everolimus och långverkande oktreotid gav ett ökat C

av oktreotid med

ett geometriskt medelvärde (everolimus/placebo) på 1,47. Någon klinisk signifikant betydelse för

effekten av everolimus hos patienter med avancerade neuroendokrina tumörer kunde inte fastställas.

Samtidig användning av ACE-hämmare

Patienter som samtidigt behandlas med ACE-hämmare (t.ex. ramipril) kan löpa ökad risk för

angioödem (se avsnitt 4.4).

Vaccinationer

Immunresponsen på en vaccination kan eventuellt påverkas och därför kan vaccinationen vara mindre

effektiv under behandling med Everolimus Krka. Användning av levande vacciner bör undvikas under

behandling med Everolimus Krka (se avsnitt 4.4). Exempel på levande vacciner är vaccin mot

influensa (intranasalt), mässling, påssjuka, röda hund, polio (peroralt), tuberkulos (BCG, Bacillus

Calmette Guérin), gula febern, vattkoppor och tyfoidfeber (stam Ty21a).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/Födelsekontroll hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket säker preventivmetod (t.ex. icke östrogeninnehållande

preventivmedel givet oralt, via injektion eller implantat; progesteron-baserade preventivmedel,

hysterektomi, tubarligering, fullständig avhållsamhet, barriärmetoder, spiral och/eller kvinnlig/manlig

sterilisering) under behandling med everolimus och upp till 8 veckor efter avslutad behandling.

Manliga patienter ska inte avrådas från att försöka få barn.

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av everolimus hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryotoxicitet och fetotoxicitet (se avsnitt 5.3). Den

potentiella risken för människa är okänd.

Everolimus rekommenderas inte under graviditet och hos kvinnor i fertil ålder som inte använder

preventivmedel.

Amning

Det är inte känt om everolimus utsöndras i human bröstmjölk. Hos råtta, däremot, passerar everolimus

och/eller dess metaboliter lätt över i mjölk (se avsnitt 5.3). Därför bör kvinnor som tar everolimus inte

amma under behandlingen och upp till 2 veckor efter den sista dosen.

Fertilitet

Risken för att everolimus ska orsaka infertilitet hos män och kvinnor är okänd, men amenorré

(sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation) associerat med obalans i

luteiniserande hormon (LH)/follikelstimulerande hormon (FSH) har observerats hos kvinnliga

patienter. Baserat på icke-kliniska fynd kan den manliga och den kvinnliga fertiliteten vara nedsatt

under behandling med everolimus (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Everolimus Krka kan ha en mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner. Patienterna bör informeras om att de ska vara försiktiga när de kör eller använder maskiner

om de upplever fatigue under behandlingen med Everolimus Krka.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av biverkningsprofilen

Säkerhetsprofilen baseras på sammanställda uppgifter från elva kliniska studier där 2879 patienter

behandlades med everolimus. Fem av studierna var randomiserade, dubbelblinda,

placebokontrollerade fas III-studier och sex var öppna fas I och fas II-studier relaterade till godkända

indikationer.

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥ 1/10) utifrån sammanställda säkerhetsuppgifter var (i

fallande ordning): stomatit, utslag, fatigue, diarré, infektioner, illamående, minskad aptit, anemi,

smakförändringar, pneumonit, perifert ödem, hyperglykemi, asteni, klåda, viktnedgång,

hyperkolesterolemi, näsblod, hosta och huvudvärk.

De biverkningar av grad 3-4 som var oftast förekommande (incidens ≥ 1/100, < 1/10) var stomatit,

anemi, hyperglykemi, infektioner, fatigue, diarré, pneumonit, asteni, trombocytopeni, neutropeni,

dyspné, proteinuri, lymfopeni, blödning, hypofosfatemi, hudutslag, hypertoni, pneumoni, förhöjt

ALAT/ASAT och diabetes mellitus. Graderna följer CTCAE Version 3.0 och 4.03.

Biverkningar i tabellformat

Tabell 3 visar frekvensen av rapporterade biverkningar från den sammanlagda analysen av

säkerhetsbedömningen. Biverkningarna är listade enligt MedDRA-systemets organklassificering och

frekvenskategorier. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga

(≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000,

<1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter

fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3 Biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Infektioner

a, *

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Anemi

Vanliga

Trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, lymfopeni

Mindre vanliga

Pancytopeni

Sällsynta

Erytroblastopeni

Immunsystemet

Mindre vanliga

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Minskad aptit, hyperglykemi, hyperkolesterolemi

Vanliga

Hypertriglyceridemi, hypofosfatemi, diabetes mellitus, hyperlipidemi,

hypokalemi, dehydrering, hypokalcemi

Psykiska störningar

Vanliga

Sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Dysgeusi, huvudvärk

Mindre vanliga

Ageusi

Ögon

Vanliga

Ögonlocksödem

Mindre vanliga

Konjunktivit

Hjärtat

Mindre vanliga

Kronisk hjärtsvikt

Blodkärl

Vanliga

Blödning

, hypertoni

Mindre vanliga

Hudrodnad, djup ventrombos

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

Pneumonit

, näsblod, hosta

Vanliga

Dyspné

Mindre vanliga

Hemoptys, lungemboli

Sällsynta

Andnödssyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Stomatit

, diarré, illamående

Vanliga

Kräkning, muntorrhet, buksmärta, slemhinneinflammation, oral smärta,

dyspepsi, dysfagi

Lever och gallvägar

isorders

Vanliga

Förhöjt ASAT, förhöjt ALAT

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Utslag, pruritus

Vanliga

Torr hud, nagelbesvär, lindrig alopeci, akne, erytem, onykoklas (brutna naglar),

hand-fotsyndrom (palmar-plantar erytrodysestesi), hudexfoliation,

hudförändringar

Sällsynta

Angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Ledvärk

Njurar och urinvägar

Vanliga

Proteinuri*, förhöjt serumkreatinin, njursvikt*

Mindre vanliga

Ökad urinering dagtid, akut njursvikt*

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Vanliga

Oregelbunden menstruation

Mindre vanliga

Amenorré

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället

Mycket vanliga

Fatigue, asteni, perifert ödem

Vanliga

Feber

Mindre vanliga

Icke-kardiell bröstsmärta, försvårad sårläkning

Undersökningar

Mycket vanliga

Minskad vikt

Se även under avsnitt ”Beskrivning av särskilda biverkningar”.

Inkluderar alla reaktioner inom systemorganklass ”infektioner och infestationer”, inklusive (vanliga)

pneumoni, urinvägsinfektion; (mindre vanliga) bronkit, herpes zoster, sepsis, abscess samt enstaka

fall av opportunistiska infektioner [t.ex. aspergillos, candidiasis, Pneumocystis jiroveci (carinii)-

pneumoni (PJP/PCP) och hepatit B (se även avsnitt 4.4)] samt (sällsynta) viral myokardit.

Omfattar olika slags blödningar från olika ställen, som inte anges separat.

Inkluderar (mycket vanliga) pneumonit, (vanliga) interstitiell lungsjukdom, lunginfiltrat och

(sällsynta) pulmonell alveolär blödning, pulmonell toxicitet samt alveolit.

Inkluderar (mycket vanliga) stomatit (vanliga) aftös stomatit, mun- och tungsår och (mindre vanliga)

glossodyni, glossit.

Frekvensen baseras på antalet kvinnor 10-55 år från poolade data.

Beskrivning av särskilda biverkningar

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

allvarliga fall av reaktivering av hepatit B, också med dödlig utgång. Reaktivering av infektion är en

förväntad effekt under immunosuppressiva behandlingsperioder.

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

njursvikt (även med dödlig utgång) och proteinuri. Kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se

avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

fall av amenorré (sekundär amenorré och annan oregelbundenhet av menstruation).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har everolimus associerats med

fall av Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni (PJP/PCP), några med dödlig utgång (se avsnitt 4.4).

I kliniska studier och spontanrapporter efter försäljningsgodkännande har angioödem rapporterats,

både med och utan samtidig användning av ACE-hämmare (se avsnitt 4.4).

Äldre

Enligt en sammanställning av säkerhetsdata var 37 % av patienterna som behandlades med everolimus

≥ 65 år. Andelen patienter med en biverkning som ledde till utsättning av läkemedlet var högre hos

patienter ≥ 65 år (20 % mot 13 %). De biverkningarna som orsakade utsättning i flest fall var

pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom), stomatit, fatigue och dyspné.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Engångsdoser upp till

70 mg har getts med acceptabel akut tolerabilitet. Allmänt understödjande åtgärder bör initieras vid

alla fall av överdosering.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, övriga antineoplastiska medel,

proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE10

Verkningsmekanism

Everolimus är en selektiv hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR är ett ledande

serin-treoninkinas, vars aktivitet är känd för att vara uppreglerad vid de flesta cancerformer hos

människa. Everolimus binds till det intracellulära proteinet FKBP-12, som bildar ett komplex som

hämmar aktiviteten av mTOR komplex-1 (mTORC1). Hämningen av signalvägen för mTORC1

interagerar med translationen och syntesen av proteiner genom att minska aktiviteten av S6

ribosomalproteinkinas (S6K1) och 4EBP-1 (eukaryotic elongation factor 4E-bindningsprotein), som

reglerar proteiner som är delaktiga i cellcykeln, angiogenes och glykolys. S6K1 tros fosforylera

aktiveringsdomän 1 av östrogenreceptorn, som ansvarar för ligandoberoende aktivering av receptorn.

Everolimus minskar nivåerna av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), vilken förstärker

tumörangiogena processer. Everolimus är en potent hämmare av tillväxten och proliferationen av

tumörceller, endotelceller, fibroblaster och blodkärlsassocierade glattmuskelceller och har visat sig

minska glykolys hos solida tumörer

in vitro

in vivo

Klinisk effekt och säkerhet

Avancerade neuroendokrina tumörer med ursprung från pankreas (pNET)

RADIANT-3 (studie CRAD001C2324), en multicenter, randomiserad, dubbelblind, fas III-studie med

everolimus plus bästa understödjande vård (BSC) jämfört med placebo plus BSC hos patienter med

avancerad pNET, visade en statistiskt signifikant klinisk nytta av everolimus jämfört med placebo med

en 2,4 gånger förlängd median progressionsfri överlevnad (PFS) (11,04 månader jämfört med

4,6 månader), (HR 0,35; 95 % KI: 0,27;0,45 p < 0,0001) (se tabell 4 och figur 1).

RADIANT-3 omfattade patienter med väl och måttligt differentierad, avancerad pNET, vars sjukdom

hade progredierat under de föregående 12 månaderna. Behandling med somatostatinanaloger var

tillåtet som en del av BSC.

Det primära effektmåttet för studien var PFS utvärderat med RECIST (Response Evaluation Criteria

för solida tumörer). Efter dokumenterad radiologisk progression kunde patienterna avblindas av

prövaren. De som hade randomiserats till placebo kunde då få öppen behandling med everolimus.

Sekundära effektmått var säkerhet, objektiv responsfrekvens, responstid och total överlevnad (OS).

Sammanlagt randomiserades 410 patienter 1:1 till antingen everolimus 10 mg dagligen (n=207) eller

placebo (n=203). Demografin var välbalanserad (medianålder 58 år, 55 % män, 78,5 % kaukasier).

Femtioåtta procent av patienterna i båda grupperna hade tidigare erhållit systemisk behandling.

Mediantiden för behandling i blindad studie var 37,8 veckor (intervall 1,1-129,9 veckor) för patienter

som fått everolimus och 16,1 veckor (intervall 0,4-147,0 veckor) för de som fått placebo.

Totalt 172 av de 203 patienter (84,7 %) som initialt randomiserats till placebo övergick till öppen

behandling med everolimus efter sjukdomsprogression eller avblindning i studien. Mediantiden för

öppen behandling var 47,7 veckor för samtliga patienter; 67,1 veckor för de 53 patienter som

randomiserats till everolimus och övergick till öppen everolimusbehandling respektive 44,1 veckor för

de 172 patienter som randomiserats till placebo och sedan övergick till öppen everolimusbehandling.

Tabell 4 RADIANT-3 - Behandlingsresultat

Behandlingsgrupp

Everolimus

n=207

Placebo

n=203

Hazard ratio

(95 % KI)

p-värde

Median progressionsfri överlevnad (månader) (95 % KI)

Radiologisk granskning

av prövaren

11,04

(8,41; 13,86)

4,60

(3,06; 5,39)

0,35

(0,27; 0,45)

< 0,0001

Oberoende radiologisk

granskning

13,67

(11,17; 18,79)

5,68

(5,39; 8,31)

0,38

(0,28; 0,51)

< 0,0001

Median total överlevnad (månader) (95 % KI)

Median total överlevnad

44,02

(35,61; 51,75)

37,68

(29,14; 45,77)

0,94

(0,73; 1,20)

0,300

Figur 1 RADIANT-3 – Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad (radiologisk granskning

av prövaren)

Övriga studier

Stomatit är den vanligast rapporterade biverkningen hos patienter som behandlas med everolimus (se

avsnitt 4.4 och 4.8). I en enarmad studie efter marknadsgodkännandet hos patienter med andra

cancerformer (n=92) gavs lokal behandling med dexametason 0,5 mg/5 ml alkoholfri oral lösning,

administrerad som munskölj (4 gånger dagligen under de första 8 behandlingsveckorna), från det att

behandling påbörjades med everolimus (10 mg/dag) plus en annan substans, för att minska incidensen

och svårighetsgraden av stomatit. Incidensen av stomatit grad ≥ 2 var vid 8 veckor 2,4 % (n=2/85

utvärderbara patienter), vilket var lägre än vad som tidigare rapporterats. Förekomsten av stomatit grad

1 var 18,8 % (n=16/85) och inga fall av stomatit grad 3 eller 4 rapporterades. Den övergripande

säkerhetsprofilen i denna studie var jämförbar med den som fastställts för everolimus vid behandling

inom onkologi och tuberös skleroskomplexet (TSC), med undantag för en något ökad frekvens av oral

candidiasis som rapporterades hos 2,2 % (n=2/92) av patienterna.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

referensläkemedlet som innehåller everolimus för alla grupper av den pediatriska populationen för

neurokrina tumörer med ursprung från pankreas (information om pediatrisk användning finns i avsnitt

4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium uppnås maximala koncentrationer av

everolimus (C

) 1 timme (median) efter administrering av 5 mg och 10 mg dagligen av everolimus

vid fasta eller med ett lätt, fettfritt mellanmål. C

är dosproportionellt mellan 5 mg och 10 mg.

Everolimus är ett substrat för och en måttlig hämmare av PgP.

Påverkan från föda

Hos friska försökspersoner reducerade en fettrik måltid den systemiska exponeringen för everolimus

10 mg med 22 % (uppmätt som AUC) och den maximala plasmakoncentrationen, C

, med 54 %.

Fettfattig kost reducerade AUC med 32 % och C

med 42 %. Intag av föda hade dock ingen märkbar

effekt på koncentration/tid-profilen efter absorptionsfasen.

Distribution

Blodplasmakvoten för everolimus, vilken är koncentrationsberoende inom intervallet 5-5 000 ng/ml, är

17-73 %. Ungefär 20 % av everolimuskoncentrationen i helblod återfinns i plasma hos cancerpatienter

som givits 10 mg/dag. Plasmaproteinbindningen är cirka 74 % hos både friska försökspersoner och

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium

var V

191 liter för skenbar central kompartment och 517 liter för skenbar perifer kompartment.

Metabolism

Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och PgP. Efter oral administrering är everolimus den

huvudsakliga cirkulerande komponenten i blodet hos människa. Sex huvudmetaboliter av everolimus

har upptäckts i blodet hos människa, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter, två hydrolytiska

ringöppnade produkter och ett fosfatidylkolinkonjugat av everolimus. Dessa metaboliter identifierades

även hos djurslag som använts i toxicitetsstudier och visade cirka 100 gånger mindre aktivitet än

everolimus självt. Följaktligen anses everolimus bidra till den största delen av den totala

farmakologiska aktiviteten.

Eliminering

Genomsnittligt oralt clearance (CL/F) för everolimus efter 10 mg dagligen hos patienter med solida

tumörer i framskridet stadium var 24,5 liter/timme. Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden

för everolimus är cirka 30 timmar.

Inga specifika utsöndringsstudier har genomförts på cancerpatienter, men data finns tillgängliga från

studier på patienter som genomgått transplantation. Efter administrering av en engångsdos av

radiomärkt everolimus i kombination med ciklosporin återfanns 80 % av radioaktiviteten i feces,

medan 5 % utsöndrades i urinen. Modersubstansen upptäcktes inte i urinen eller feces.

Steady state-farmakokinetik

Efter administrering av everolimus hos patienter med solida tumörer i framskridet stadium var AUC

0-τ

vid steady state dosproportionell inom området 5-10 mg dagligen. Steady state uppnåddes inom

2 veckor. C

är dosproportionellt mellan 5 mg och 10 mg och t

uppträder 1-2 timmar efter

doseringen. Det fanns ett signifikant samband mellan AUC

0-τ

och dalkoncentrationen före doseringen

vid steady state.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Everolimus säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik utvärderades i två studier med en oral

engångsdos av everolimus tabletter till 8 respektive 34 patienter med nedsatt leverfunktion jämfört

med patienter med normal leverfunktion.

I den första studien var det genomsnittliga AUC för everolimus hos 8 patienter med måttligt nedsatt

leverfunktion (Child-Pugh B) dubbelt så högt som det hos 8 patienter med normal leverfunktion.

I den andra studien på 34 patienter med olika grader av leverfunktionsnedsättning sågs en ökad

exponering för everolimus (dvs. AUC

0-inf

) på 1,6; 3,3 och 3,6 gånger hos patienter med lätt (Child-

Pugh A), måttlig (Child-Pugh B) respektive svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh C) jämfört

med patienter med normal leverfunktion.

Farmakokinetiska simuleringar för upprepad dosering stödjer dosrekommendationerna för patienter

med nedsatt leverfunktion baserat på leverfunktionsstatus enligt Child-Pugh.

Baserat på resultaten från de två studierna rekommenderas dosjustering för patienter med nedsatt

leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion

I en populationsfarmakokinetisk analys av 170 patienter med solida tumörer i framskridet stadium

upptäcktes ingen signifikant påverkan från kreatininclearance (25-178 ml/minut) på CL/F hos

everolimus. Nedsatt njurfunktion efter transplantation (kreatininclearance inom intervallet

11-107 ml/minut) påverkade inte farmakokinetiken hos everolimus hos patienter som genomgått

transplantation.

Äldre

I en populationsfarmakokinetisk utvärdering av cancerpatienter sågs ingen signifikant påverkan från

åldern (27-85 år) på oralt clearance av everolimus.

Etnisk tillhörighet

Oralt clearance (CL/F) är likartad hos japanska och kaukasiska cancerpatienter med likartad

leverfunktion. Baserat på analysen av populationsfarmakokinetiken är CL/F i genomsnitt 20 % högre

hos svarta patienter som genomgått transplantation.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den prekliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, minigrisar, apor och

kaniner. De huvudsakliga målorganen hos flera djurarter var han- och hondjurets reproduktionsorgan

(tubulär degeneration av testiklar, minskat antal spermier i bitestiklarna och livmoderatrofi). Andra

målorgan var lungor (ökat antal alveolära makrofager) hos råttor och möss, bukspottskörteln

(degranulering och vakuolation av exokrina celler hos apor respektive minigrisar, och degenerering av

ö-celler hos apor) samt ögon (linsgrumlingar i främre suturlinjen) endast hos råttor. Mindre

njurförändringar sågs hos råtta (exacerbation av åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel, ökning av

hydronefros) och mus (exacerbation av bakgrundslesioner). Det fanns inga tecken på njurtoxicitet hos

apor eller minigrisar.

Bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råtta, coxsackie-virusinfektion i plasma och hjärta hos

apa, coccidia-infestation i magtarmkanalen hos minigrisar, hudlesioner hos mus och apa) verkade

spontant förvärras av behandling med everolimus. Dessa fynd observerades i allmänhet vid systemiska

exponeringsnivåer inom det terapeutiska exponeringsintervallet eller däröver, utom för fynden i råtta,

vilka rapporterades vid nivåer lägre än terapeutisk exponering på grund av hög vävnadsdistribution.

I en fertilitetsstudie på hanråtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och däröver.

Spermiemotiliteten, spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid 5 mg/kg, vilket

orsakade nedsättning av fertiliteten hos handjur. Det fanns bevis för att denna effekt var reversibel.

I reproduktionsstudier hos djur påverkades inte kvinnlig fertilitet. Emellertid resulterade orala doser av

everolimus på ≥ 0,1 mg/kg (ungefär 4 % av AUC

0-24h

hos patienter som får dosen 10 mg dagligen) till

honråttor i en ökning av

pre-implantation loss.

Everolimus gick över i placenta och var toxiskt för fostret. Hos råttor orsakade everolimus

embryo/foetotoxicitet vid systemisk exponering under den terapeutiska nivån. Detta manifesterade sig

som mortalitet och minskad vikt hos fostret. Frekvensen av skelettförändringar och missbildningar vid

0,3 och 0,9 mg/kg (t.ex. ofullständig tillslutning av bröstbenet) var förhöjd. I kanin noterades

embryotoxicitet i form av ökat antal sena resorptioner.

Genotoxiska studier som innefattade relevanta genotoxiska markörer visade inga tecken på klastogen

eller mutagen effekt. Tillförsel av everolimus i upp till 2 år indikerade inte någon onkogen potential

hos mus och råtta upp till de högsta doserna motsvarande 3,9 respektive 0,2 gånger den uppskattade

kliniska exponeringen.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Butylhydroxitoluen (E321)

Hypromellos (E464)

Laktos

Laktosmonohydrat

Krospovidon (E1202)

Magnesiumstearat (E470b)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

OPA/Al/PVC/Al blister

Everolimus Krka 2,5 mg tabletter finns tillgängliga i förpackningar om 30 eller 90 tabletter.

Everolimus Krka 5 mg tabletter och Everolimus Krka 10 mg tabletter finns tillgängliga i förpackningar

om 10, 30 eller 90 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovenien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

56167 (2,5 mg)

56168 (5 mg)

56169 (10 mg)

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2018-07-18

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-02-05

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen