Erlotinib Sandoz 100 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

20-08-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

21-01-2021

Aktiva substanser:
erlotinibhydroklorid
Tillgänglig från:
Sandoz A/S,
ATC-kod:
L01EB02
INN (International namn):
erlotinib hydrochloride
Dos:
100 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
erlotinibhydroklorid 109,27 mg Aktiv substans; laktosmonohydrat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 30 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
56877
Tillstånd datum:
2018-01-23

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Erlotinib Sandoz 25 mg filmdragerade tabletter

Erlotinib Sandoz 100 mg filmdragerade tabletter

Erlotinib Sandoz 150 mg filmdragerade tabletter

erlotinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även

om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Erlotinib Sandoz är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Erlotinib Sandoz

Hur du tar Erlotinib Sandoz

Eventuella biverkningar

Hur Erlotinib Sandoz ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1. Vad Erlotinib Sandoz är och vad det används för

Erlotinib Sandoz innehåller den aktiva substansen erlotinib. Erlotinib Sandoz är ett läkemedel som

används för behandling av cancer genom att förhindra aktiviteten av ett protein som kallas för

epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR). Detta protein är känt för att vara involverat i tillväxten och

spridningen av cancerceller.

Erlotinib Sandoz används till vuxna. Detta läkemedel kan förskrivas till dig om du har icke-småcellig

lungcancer på ett framskridet stadium. Det kan förskrivas som initial behandling eller som behandling

om din sjukdom är i stort sett oförändrad efter initial cellgiftsbehandling förutsatt att dina cancerceller

har specifika EGFR-mutationer. Det kan också förskrivas om tidigare cellgiftsbehandling inte har

kunnat stoppa din sjukdom.

Detta läkemedel kan också förskrivas till dig i kombination med en annan behandling som kallas

gemcitabin om du har cancer i bukspottskörteln med spridning.

Erlotinib som finns i Erlotinib Sandoz kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2. Vad du behöver veta innan du tar Erlotinib Sandoz

Ta inte Erlotinib Sandoz:

om du är allergisk mot erlotinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Erlotinib Sandoz;

om du tar andra läkemedel som kan öka eller minska mängden erlotinib i ditt blod eller

påverka effekten av erlotinib (t ex läkemedel mot svamp såsom ketokonazol (förutom

schampo), proteashämmare, erytromycin, klaritromycin, fenytoin, karbamazepin, barbiturater,

rifampicin, ciprofloxacin, omeprazol, ranitidin, johannesört eller proteasomhämmare). I vissa

fall kan dessa läkemedel minska effekten eller öka biverkningarna av Erlotinib Sandoz och

din läkare måste eventuellt justera din behandling. Din läkare kan eventuellt undvika att

behandla dig med dessa läkemedel under din Erlotinib Sandoz-behandling.

om du tar antikoagulantia (läkemedel som bidrar till att förhindra blodproppar eller att blodet

levrar sig t ex warfarin) kan Erlotinib Sandoz öka din tendens att blöda. Din läkare kommer

regelbundet att behöva undersöka dig med några blodprover.

om du tar statiner (mediciner som sänker kolesterolvärdet i blodet), kan Erlotinib Sandoz öka

risken för statinrelaterade muskelproblem, vilka i sällsynta fall kan leda till allvarlig

nedbrytning av muskler (rabdomyolys) vilket leder till njurskada.

om du använder kontaktlinser och/eller om du tidigare har haft ögonproblem såsom svårt torra

ögon, inflammation eller sår i ögats främre del (kornea).

Se även nedan ”Andra läkemedel och Erlotinib Sandoz”

Du ska informera din läkare:

om du plötsligt får andningssvårigheter förknippade med hosta eller feber eftersom din läkare

kan behöva behandla dig med andra läkemedel och avbryta din behandling med Erlotinib

Sandoz;

om du har diarré eftersom din läkare kan behöva behandla dig med läkemedel mot diarré (t ex

loperamid);

omedelbart om du har svår eller ihållande diarré, illamående, aptitlöshet eller kräkningar

eftersom din läkare kan behöva avbryta din Erlotinib Sandoz -behandling och du kan behöva

sjukhusvård;

om du har allvarlig smärta i buken, allvarliga blåsor eller huden flagnar. Din läkare kan

behöva avbryta eller avsluta din behandling.

om du utvecklar akut eller förvärrad rodnad och smärta i ögat, ökat tårflöde, dimsyn och/eller

ljuskänslighet, kontakta din läkare eller sjuksköterska omedelbart eftersom du kan behöva

akut vård (se Eventuella biverkningar nedan).

om du också tar en statin och märker oförklarlig muskelsmärta, ömhet, svaghet eller kramper.

Din läkare kan behöva avbryta eller avsluta din behandling.

Se även avsnitt 4 ”Eventuella biverkningar”.

Lever- eller njursjukdom

Det är inte känt om Erlotinib Sandoz har en annorlunda effekt om din lever eller njurar inte fungerar

normalt. Behandling med detta läkemedel rekommenderas inte om du har en allvarlig leversjukdom

eller allvarlig njursjukdom.

Rubbning av glukuronidering såsom Gilberts sjukdom

Tala om för din läkare om du har Gilberts sjukdom eller någon annan rubbning av glukuronidering.

Rökning

Du bör sluta röka när du behandlas med Erlotinib Sandoz eftersom rökning kan minska mängden av

ditt läkemedel i blodet.

Barn och ungdomar

Erlotinib Sandoz har inte studerats hos patienter yngre än 18 år. Behandling med detta läkemedel

rekommenderas inte för barn och ungdomar.

Andra läkemedel och Erlotinib Sandoz

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Erlotinib Sandoz med mat och dryck

Ta inte Erlotinib Sandoz tillsammans med mat. Se även avsnitt 3 ”Hur du tar Erlotinib Sandoz”.

Graviditet och amning

Undvik att bli gravid under din behandling med Erlotinib Sandoz. Om du kan bli gravid, använd

tillförlitliga preventivmetoder under behandling, och under minst 2 veckor efter att du tagit den sista

tabletten. Om du blir gravid under din behandling med Erlotinib Sandoz, informera omedelbart din

läkare som kommer att besluta om behandlingen ska fortsätta. Amma inte om du behandlas med

Erlotinib Sandoz och under minst 2 veckor efter att du tagit den sista tabletten.

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Erlotinib Sandoz har inte studerats med avseende på dess möjliga effekter på förmågan att köra bil

eller använda maskiner, men det är mycket osannolikt att din behandling påverkar denna förmåga.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Erlotinib Sandoz innehåller

ett socker som kallas laktosmonohydrat och natrium.

Om du har informerats av din läkare att du inte tål vissa typer av socker, kontakta din läkare innan du

tar Erlotinib Sandoz.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

3. Hur du tar Erlotinib Sandoz

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Tabletten ska tas minst en timme före eller två timmar efter matintag.

Den rekommenderade dosen är en tablett Erlotinib Sandoz 150 mg varje dag om du har icke-småcellig

lungcancer.

Den rekommenderade dosen är en tablett Erlotinib Sandoz 100 mg varje dag om du har spridd cancer i

bukspottkörteln. Erlotinib Sandoz ges tillsammans med gemcitabinbehandling.

Din läkare kan behöva justera din dos stegvis med 50 mg i taget.

För de olika doseringarna finns Erlotinib Sandoz tillgängligt i styrkor om 25 mg, 100 mg och 150 mg.

För oral användning.

Om du tar mera Erlotinib Sandoz än vad du borde

Kontakta din läkare eller apotekspersonal omedelbart.

Du kan få ökade biverkningar och din läkare kan avbryta din behandling.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du har glömt att ta Erlotinib Sandoz

Om du glömmer en eller flera doser av Erlotinib Sandoz, kontakta din läkare eller apotekspersonal så

fort som möjligt. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Erlotinib Sandoz

Det är viktigt att fortsätta att ta Erlotinib Sandoz varje dag så länge som din läkare förskriver det till

dig.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Kontakta läkaren så snart som möjligt om du får någon av följande biverkningar. I vissa fall kan din

läkare behöva minska din dos av Erlotinib Sandoz eller avbryta behandlingen:

Diarré eller kräkningar (mycket vanliga: kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer).

Ihållande och svår diarré kan medföra låga nivåer av kalium i blodet och försämra din

njurfunktion, framförallt om du samtidigt får annan cellgiftsbehandling. Om du upplever

svår eller ihållande diarré,

kontakta din läkare omedelbart

eftersom du kan behöva

sjukhusvård.

Ögonirritation på grund av horn- och/-eller bindhinneinflammation (mycket vanlig: kan

förekomma hos fler än 1 av 10 personer) och keratit (hornhinneinflammation) (vanlig: kan

förekomma hos upp till 1 av 10 personer).

En form av lungsjukdom som kallas interstitiell lungsjukdom (mindre vanlig hos europeiska

patienter; vanlig hos japanska patienter: kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer i

Europa och upp till 1 av 10 personer i Japan). Denna sjukdom kan också förknippas med det

naturliga förloppet av ditt medicinska tillstånd och kan i vissa fall vara dödlig. Om du får

symtom såsom plötsliga andningssvårigheter förknippade med hosta och feber kontakta din

läkare omedelbart, eftersom du kan lida av denna sjukdom. Din läkare kan besluta att

avsluta din behandling med Erlotinib Sandoz.

Perforationer i magtarmkanalen har observerats (mindre vanlig: kan förekomma hos upp till

1 av 100 personer). Tala om för din läkare om du har svår smärta i buken. Tala också om för

läkaren om du haft magsår eller divertikulär sjukdom tidigare, eftersom det kan öka denna

risk.

I sällsynta fall har leversvikt observerats (sällsynt: kan förekomma hos upp till 1 av 1000

personer). Om dina blodprover tyder på allvarliga förändringar av din leverfunktion kan din

läkare behöva avbryta din behandling.

Mycket vanliga biverkningar

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer):

Hudutslag kan uppträda eller försämras på solexponerade ytor. Om du exponeras för sol,

kan skyddande klädsel och/eller användning av solskyddsmedel (t.ex. mineralinnehållande)

vara lämpligt.

Infektion

Aptitlöshet, viktminskning

Depression

Huvudvärk, förändrad känslighet i huden eller domningar i armar och ben

Andningssvårigheter, hosta

Illamående

Irritation i munnen

Magsmärta, magbesvär, väderspänning

Onormala leverfunktionsvärden

Klåda, torr hud och håravfall

Trötthet, feber, stelhet

Vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):

Näsblödningar

Blödning från magen eller tarmarna

Inflammatoriska reaktioner runt fingernaglar

Inflammation i hårsäckar

Akne

Hudsprickor (hudfissurer)

Nedsatt njurfunktion (när erlotinib ges utanför godkänd indikation i kombination med

kemoterapi)

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer):

Förändringar av ögonfransar

Ökad behåring med manligt mönster på kroppen och i ansiktet

Förändringar av ögonbryn

Sköra och lösa naglar

Sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer):

Rodnade eller smärtsamma handflator eller fotsulor (hand-fot syndromet)

Mycket sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer):

Fall med sårbildning eller perforation av hornhinnan

Allvarliga blåsor eller flagning av huden (kan tyda på Stevens-Johnson syndrom)

Inflammation i den färgade delen av ögat

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5. Hur Erlotinib Sandoz ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på blistret och på ytterkartongen efter EXP. Utgångsdatumet är

den sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är erlotinib.

25 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 25 mg erlotinib (som hydroklorid).

100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg erlotinib (som hydroklorid).

150 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg erlotinib (som hydroklorid).

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna:

laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa (E460), natriumstärkelseglykolat

typ A, magnesiumstearat (E470 b).

Tabletthölje:

Polyvinylalkohol (E1203), titandioxid (E171), makrogol 3350 (E1521), talk

(E553b), metakrylsyra – etylakrylat-sampolymer (1:1), typ A, natriumvätekarbonat.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

25 mg filmdragerade tabletter:

Vita till gulaktiga, runda, bikonvexa tabletter med ”25” ingraverat på

ena sidan. Tablettdiametern är 6,1 mm ± 5 %.

100 mg filmdragerade tabletter:

Vita till gulaktiga, runda, bikonvexa tabletter med ”100” ingraverat på

ena sidan. Tablettdiametern är 8,9 mm ± 5 %.

150 mg filmdragerade tabletter:

Vita till gulaktiga, runda, bikonvexa tabletter med ”150” ingraverat på

ena sidan. Tablettdiametern är 10,5 mm ± 5 %.

De filmdragerade tabletterna finns tillgängliga i aluminium – OPA/Alu/PVC blister som är förpackade

i en ytterkartong.

Förpackningsstorlek:

30 filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

Tillverkare

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovskova ulica 57, 1526 Ljubljana

Slovenien

eller

Remedia Ltd

Aharnon Street, Limassol Industria Estate, 3056 Limasol

Cypern

Denna bipacksedel ändrades senast 2020-08-19

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Erlotinib Sandoz 25 mg filmdragerade tabletter

Erlotinib Sandoz 100 mg filmdragerade tabletter

Erlotinib Sandoz 150 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 25 mg erlotinib (som hydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje filmdragerad tablett innehåller 22,78 mg laktos (som monohydrat).

En filmdragerad tablett innehåller 100 mg erlotinib (som hydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje filmdragerad tablett innehåller 91,14 mg laktos (som monohydrat).

En filmdragerad tablett innehåller 150 mg erlotinib (som hydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje filmdragerad tablett innehåller 136,71 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Erlotinib Sandoz 25 mg filmdragerade tabletter

Vita till gulaktiga, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter med ”25” ingraverat på ena sidan.

Tablettdiametern är

6,1 mm ± 5 %.

Erlotinib Sandoz 100 mg filmdragerade tabletter

Vita till gulaktiga, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter med ”100” ingraverat på ena sidan.

Tablettdiametern är 8,9 mm ± 5 %.

Erlotinib Sandoz 105 mg filmdragerade tabletter

Vita till gulaktiga, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter med ”150” ingraverat på ena sidan.

Tablettdiametern är 10,5 mm ± 5 %.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Icke-småcellig lungcancer (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC):

Erlotinib Sandoz är indicerat som första linjens behandling av patienter med lokalt avancerad eller

metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med EGFR-aktiverande mutationer.

Erlotinib Sandoz är också indicerat för underhållsbehandling hos patienter med lokalt avancerad eller

metastaserande NSCLC med EGFR-aktiverande mutationer och stabil sjukdom efter första linjens

kemoterapi.

Erlotinib Sandoz är också indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller

metastaserad NSCLC som har sviktat på minst en tidigare kemoterapibehandling. Hos patienter med

tumörer utan EGFR-aktiverande mutationer är erlotinib indicerat när andra behandlingsalternativ inte

anses lämpliga.

När Erlotinib Sandoz förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd

överlevnad.

Någon överlevnadsfördel eller andra kliniskt relevanta effekter av behandlingen har inte påvisats hos

patienter med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-IHC-negativa tumörer (se avsnitt 5.1).

Pankreascancer:

Erlotinib Sandoz i kombination med gemcitabin är indicerat för behandling av patienter med

metastaserad pankreascancer.

När Erlotinib Sandoz förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd

överlevnad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Ingen överlevnadsfördel kunde visas för patienter med lokalt avancerad sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling med Erlotinib Sandoz bör ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av

cancerbehandling.

Patienter med icke-småcellig lungcancer:

Test för EGFR-mutation bör genomföras i enlighet med de godkända indikationerna (se avsnitt 4.1).

Den rekommenderade dagliga dosen av Erlotinib Sandoz är 150 mg som tas minst en timma före eller

två timmar efter födointag.

Patienter med pankreascancer:

Den rekommenderade dagliga dosen av Erlotinib Sandoz är 100 mg som tas minst en timma före eller

två timmar efter födointag, i kombination med gemcitabin (se gemcitabins produktresumé för

indikationen pankreascancer).

Hos patienter som inte utvecklar hudutslag (rash) inom de första 4-8 veckornas behandling ska fortsatt

behandling med Erlotinib utvärderas på nytt (se avsnitt 5.1).

Om dosjustering krävs ska dosen minskas stegvis med 50 mg i taget (se avsnitt 4.4).

Erlotinib Sandoz finns tillgängligt i styrkorna 25 mg, 100 mg och 150 mg.

Samtidig användning av substrat och modulatorer för CYP3A4 kan kräva dosjustering (se avsnitt 4.5).

Nedsatt leverfunktion: Erlotinib elimineras genom levermetabolism och utsöndring via gallan. Även

om exponering av erlotinib var likadan hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh

score 7-9) jämfört med patienter med adekvat leverfunktion, ska försiktighet iakttas när Erlotinib

Sandoz administreras till patienter med nedsatt leverfunktion. Dosreduktion eller avbrytande av

behandling med Erlotinib Sandoz ska övervägas om allvarliga biverkningar förekommer. Säkerhet och

effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (ASAT/SGOT och

ALAT/SGPT >5 x ULN. Användning av Erlotinib Sandoz hos patienter med gravt nedsatt

leverfunktion rekommenderas inte (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion: Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med nedsatt

njurfunktion (serumkreatininkoncentration >1,5 gånger den övre normalgränsen). Baserat på

farmakokinetiska data tycks inte dosjusteringar vara nödvändiga för patienter med mild eller måttligt

nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Användning av Erlotinib Sandoz hos patienter med gravt nedsatt

njurfunktion rekommenderas inte.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för erlotinib i de godkända indikationerna har inte fastställts för patienter under 18

år. Användning av Erlotinib Sandoz hos barn rekommenderas inte.

Rökare: Cigarettrökning har visats minska exponeringen av erlotinib med 50-60 %. Den maximala

tolererade dosen av Erlotinib Sandoz var 300 mg hos patienter med icke-småcellig lungcancer som

rökte cigaretter. 300 mg-dosen visade ingen förbättrad effekt i andra linjens behandling efter svikt på

kemoterapi jämfört med den rekommenderade dosen på 150 mg, hos patienter som fortsätter att röka

cigaretter. Säkerhetsdata var jämförbara mellan doserna på 300 mg och 150 mg. Det förekom

emellertid en numerisk ökning i incidensen av hudutslag, interstitiell lungsjukdom och diarré hos

patienter som fick den högre dosen av erlotinib. Nuvarande rökare ska rådas att sluta röka (se avsnitt

4.4, 4.5, 5.1 och 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot erlotinib eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Bedömning av EGFR-mutationsstatus

När användning av erlotinib som första linjens behandling eller underhållsbehandling övervägs för

lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC är det viktigt att EGFR-mutationsstatus hos patienten

bestäms.

Ett validerat, robust, tillförlitligt och känsligt test med ett förspecificerat tröskelvärde för positivitet och

som visats fungera för bestämning av EGFR-mutationsstatus, antingen med tumör-DNA från ett

vävnadsprov eller cirkulerande fritt DNA (cfDNA) från blodprov (plasma), ska genomföras enligt

lokal medicinsk praxis.

Om ett plasmabaserat cfDNA-test används och resultatet är negativt för aktiverande mutationer ska,

där så är möjligt, ett vävnadstest tas på grund av risken för falskt negativa resultat från ett

plasmabaserat test.

Rökare

Rökare bör rådas att sluta röka eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib hos rökare är lägre jämfört

med icke-rökare. Minskningen är troligen av klinisk betydelse (se avsnitt 4.2, 4.5, 5.1 och 5.2).

Interstitiell lungsjukdom

Sällsynta fall liknande interstitiell lungsjukdom (ILS), inkluderande dödsfall, har rapporterats hos

patienter som behandlats med erlotinib för icke-småcellig lungcancer, pankreascancer eller andra

avancerade solida tumörer. I den pivotala studien BR.21 var förekomsten av ILS (0,8 %) densamma

för både placebo- och erlotinibgruppen hos patienter med icke-småcellig lungcancer. I en metaanalys

av randomiserade kontrollerade kliniska prövningar (exkluderande fas I och enarmade fas II studier på

grund av avsaknad av kontrollgrupper) på icke-småcellig lungcancer var incidensen av ILS-liknande

händelser 0,9% med erlotinib jämfört med 0,4% hos patienter i kontrollarmarna. I

pankreascancerstudien i kombination med gemcitabin, var förekomsten av biverkningar liknande ILS

2,5 % i gruppen som fick erlotinib plus gemcitabin jämfört med 0,4 % i behandlingsgruppen med

placebo plus gemcitabin. De diagnoser som rapporterades hos patienter som misstänktes ha

biverkningar liknande ILS omfattade pneumonit, strålningspneumonit, överkänslighetspneumonit,

interstitiell pneumoni, interstitiell lungsjukdom, obliterativ bronkiolit, lungfibros, akut svår

andningsinsufficiens (ARDS), alveolit och lunginfiltration. Symtom startade från ett par dagar till flera

månader efter att erlotinibbehandling inletts. Det var vanligt med komplicerande eller bidragande

faktorer såsom samtidig eller tidigare kemoterapi, tidigare strålning, etablerad parenkymal

lungsjukdom, metastaserad lungsjukdom eller lunginfektioner. En högre förekomst av ILS (cirka 5 %

med en dödlighet på 1,5 %) ses hos patienter i studier genomförda i Japan.

Hos patienter som plötsligt utvecklar nya och/eller progressiva och oförklarliga lungsymtom såsom

andnöd, hosta och feber, ska behandling med Erlotinib Sandoz avbrytas under diagnostisk utredning.

Patienter som samtidigt behandlas med erlotinib och gemcitabin ska noggrant kontrolleras avseende

utveckling av biverkningar liknande ILS. Om ILS diagnosticeras, ska erlotinib sättas ut och lämplig

behandling påbörjas (se avsnitt 4.8).

Diarré, dehydrering, elektrolytrubbningar och njursvikt

Diarré (inklusive mycket sällsynta fall med dödlig utgång) har uppträtt hos ca 50 % av patienter som

behandlats med erlotinib, och måttlig eller svår diarré ska behandlas med t ex loperamid. I vissa fall

kan en dosreduktion vara nödvändig. I de kliniska studierna minskades doserna stegvis med 50 mg i

taget. Dosreduktioner med 25 mg i taget har inte studerats. Vid svår eller långvarig diarré, illamående,

anorexi eller kräkningar förknippade med dehydrering ska behandling med erlotinib avbrytas och

lämpliga åtgärder vidtas för att behandla dehydreringen (se avsnitt 4.8). Sällsynta fall av hypokalemi

och njursvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats. Vissa fall var sekundära effekter av svår

dehydrering pga diarré, kräkningar och/eller anorexi, medan andra komplicerades av samtidig

kemoterapibehandling. För svåra eller ihållande fall av diarré, eller för tillstånd som leder till

dehydrering, framförallt hos grupper av patienter med försvårande riskfaktorer (särskilt samtidig

kemoterapi eller andra behandlingar, symtom eller sjukdomar eller andra predisponerande

omständigheter inklusive hög ålder), bör behandling med erlotinib tillfälligt avbrytas och erforderliga

åtgärder vidtas för att intensivt rehydrera patienterna intravenöst. Dessutom bör njurfunktion och

serumelektrolyter, inklusive kalium, kontrolleras hos patienter med risk för dehydrering.

Hepatit, leversvikt

Sällsynta fall av leversvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats under behandling med erlotinib.

Komplicerande faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig behandling med

levertoxiska läkemedel. Hos sådana patienter bör därför periodisk uppföljning av leverfunktionen

övervägas. Behandling med erlotinib ska avbrytas vid allvarliga förändringar av leverfunktionen (se

avsnitt 4.8). Användning av Erlotinib Sandoz hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion

rekommenderas inte.

Gastrointestinal perforation

Patienter som behandlas med Erlotinib Sandoz har en ökad risk att utveckla gastrointestinal

perforation, vilket observerades som mindre vanligt förekommande (inklusive vissa fall med dödlig

utgång). Patienter som samtidigt behandlas med angiogeneshämmare, kortikosteroider, NSAIDs

och/eller taxanbaserad kemoterapi eller som tidigare har haft peptiskt ulcus eller divertikulär sjukdom

har en ökad risk. Erlotinib Sandoz-behandling ska avbrytas permanent hos patienter som utvecklar

gastrointestinal perforation (se avsnitt 4.8).

Bullösa och exfoliativa hudsjukdomar

Bullösa, vesikulära och exfoliativa hudtillstånd har rapporterats, inkluderande mycket sällsynta fall

liknande Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys, som i vissa fall var fatala (se avsnitt

4.8). Erlotinib Sandoz-behandling ska avbrytas tillfälligt eller avslutas om patienter utvecklar

allvarliga bullösa, vesikulära eller exfoliativa tillstånd. Patienter med bullösa och exfoliativa

hudsjukdomar bör testas för hudinfektion och behandlas enligt lokala behandlingsriktlinjer.

Ögonsjukdomar

Patienter som uppvisar tecken och symptom på keratit så som akut eller försämrad; ögoninflammation,

tårflöde, ljuskänslighet, dimsyn, ögonsmärta och/eller rött öga ska remitteras omgående till en

oftalmologispecialist. Om diagnosen ulcerös keratit bekräftas, ska behandling med Erlotinib Sandoz

avbrytas eller avslutas. Om keratit diagnosticeras ska fördelar och risker med fortsatt behandling noga

övervägas. Erlotinib Sandoz ska användas med försiktighet hos patienter med tidigare keratit, ulcerativ

keratit eller svårt torra ögon. Kontaktlinsanvändning är också en riskfaktor för keratit och ulceration.

Mycket sällsynta fall av sår på, eller perforation av hornhinnan har rapporterats vid användning av

erlotinib (se avsnitt 4.8).

Interaktioner med andra läkemedel

Potenta inducerare av CYP3A4 kan minska effekten av erlotinib medan potenta hämmare av CYP3A4

kan leda till ökad toxicitet. Samtidig behandling med dessa typer av läkemedel ska undvikas (se

avsnitt 4.5).

Andra former av interaktioner

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i övre

delen av magtarmkanalen, såsom protonpumpshämmare, H2-antagonister och antacida, kan ändra

erlotinibs löslighet och därmed dess biotillgänglighet. Det är inte troligt att denna minskade

exponering kan kompenseras genom att öka dosen av Erlotinib Sandoz vid samtidig administrering

med sådana läkemedel. Kombination av erlotinib med protonpumpshämmare ska undvikas. Effekterna

av samtidig administrering av erlotinib med H2-antagonister och antacida är okända; dock är en

minskad biotillgänglighet trolig. Samtidig administrering av sådana kombinationer ska därför undvikas

(se avsnitt 4.5). Om användning av antacida bedöms vara nödvändig under behandling med Erlotinib

Sandoz ska dessa intas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen av Erlotinib Sandoz.

Tabletterna innehåller laktos och natrium

Ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller

malabsorption av glukos-galaktos.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Erlotinib och andra CYP-substrat

Erlotinib är en potent hämmare av CYP1A1, och en måttlig hämmare av CYP3A4 och CYP2C8, samt

en stark hämmare av glukuronidering med UGT1A1

in vitro

Den fysiologiska betydelsen av den starka CYP1A1-hämningen är inte känd då CYP1A1 uttrycks i

mycket begränsad omfattning i human vävnad.

När erlotinib gavs tillsammans med ciprofloxacin, en måttlig hämmare av CYP1A2, ökade erlotinibs

exponering [AUC] signifikant med 39%, medan det inte var någon statistiskt signifikant förändring av

. På liknande sätt ökade exponeringen (AUC) för den aktiva metaboliten med 60 % och C

48 %. Den kliniska betydelsen av denna ökning har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas när

ciprofloxacin eller potenta CYP1A2 hämmare (t ex fluvoxamin) kombineras med erlotinib. Om

biverkningar som förknippas med erlotinib observeras kan erlotinibdosen reduceras.

Tidigare behandling eller samtidig behandling med Erlotinib Sandoz förändrade inte clearance av de

prototypa CYP3A4-substraten midazolam och erytromycin, men verkade minska den orala

biotillgängligheten av midazolam med upp till 24 %. En annan klinisk studie visade att erlotinib inte

påverkade farmakokinetiken av CYP3A4/2C8-substratet paklitaxel vid samtidig administrering.

Betydelsefulla interaktioner med avseende på clearance av andra CYP3A4-substrat är därför inte

troliga.

Hämning av glukuronidering kan orsaka interaktioner med läkemedel som är substrat till UGT1A1 och

som enbart elimineras på detta sätt. Patienter med låga nivåer av UGT1A1 eller som har genetiska

rubbningar av glukuronideringen (t ex Gilberts sjukdom) kan uppvisa ökade serumkoncentrationer av

bilirubin och måste behandlas med försiktighet.

Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av CYP3A4 och i

mindre utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolisering av CYP3A4 i tarm, CYP1A1 i lunga

och CYP1B1 i tumörvävnad kan också potentiellt bidra till den metaboliska eliminationen av erlotinib.

Interaktioner kan uppträda med aktiva substanser som metaboliseras av, eller som är hämmare eller

inducerare av, dessa enzymer.

Potenta hämmare av CYP3A4-aktiviteten minskar metabolismen av erlotinib och ökar erlotinibs

plasmakoncentrationer. I en klinisk studie resulterade samtidig administrering av erlotinib och

ketokonazol (200 mg peroralt två gånger dagligen i 5 dagar), en potent CYP3A4-hämmare, i en ökning

av erlotinibs exponering (86 % av AUC och 69 % av C

). Försiktighet ska därför iakttas när erlotinib

kombineras med en potent CYP3A4-hämmare, t ex antimykotika av azoltyp (såsom ketokonazol,

itrakonazol, vorikonazol), proteashämmare, erytromycin eller klaritromycin. Om nödvändigt bör

erlotinibdosen reduceras, framförallt om besvärande biverkningar observeras.

Potenta inducerare av CYP3A4-aktiviteten ökar metabolismen av erlotinib och minskar signifikant

erlotinibs plasmakoncentrationer. I en klinisk studie medförde samtidig administrering av erlotinib och

rifampicin (600 mg peroralt fyra gånger dagligen i 7 dagar), en potent inducerare av CYP3A4, en

minskning av medianvärdet för erlotinibs AUC med 69 %. Samtidig administrering av rifampicin med

Erlotinib Sandoz i en singeldos om 450 mg resulterade i en medelexponering av erlotinib (AUC) på

57,5% av den som fås efter en oral singeldos om 150 mg Erlotinib Sandoz utan rifampicin. Samtidig

behandling av Erlotinib Sandoz med inducerare av CYP3A4 bör därför undvikas. För patienter som

behöver samtidig behandling med Erlotinib Sandoz och en potent inducerare av CYP3A4, såsom

rifampicin, bör en dosökning till 300 mg övervägas under noggrann säkerhetsövervakning (som

inkluderar njur- och leverfunktion samt serumelektrolyter). Om denna dosering tolereras väl under mer

än 2 veckor kan en ytterligare dosökning till 450 mg övervägas under noggrann säkerhetsövervakning.

Minskad exponering kan också uppträda med andra inducerare t ex fenytoin, karbamazepin,

barbiturater eller johannesört (

hypericum perforatum

). Försiktighet ska iakttas när dessa aktiva

substanser kombineras med erlotinib. Om möjligt ska alternativa behandlingar som saknar potent

CYP3A4-inducerande aktivitet övervägas.

Erlotinib och kumarinderiverade antikoagulantia

Interaktion med kumarinderiverade antikoagulantia, inklusive warfarin, som leder till ökad

internationell normaliserad kvot (International Normalised Ratio, INR) och blödningshändelser, i vissa

fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som får Erlotinib Sandoz. Patienter som

behandlas med kumarinderiverade antikoagulantia ska regelbundet kontrolleras avseende några

förändringar i protrombintid eller INR.

Erlotinib och statiner

Kombinationen av Erlotinib Sandoz och en statin kan öka risken för statin-inducerad myopati,

inklusive rabdomyolys, vilket observerats i sällsynta fall.

Erlotinib och rökare

Resultat från en farmakokinetisk interaktionsstudie indikerade en signifikant 2,8-, 1,5- respektive

9faldig minskning av AUC

respektive plasmakoncentration 24 timmar efter administrering av

Erlotinib Sandoz till rökare jämfört med icke-rökare (se avsnitt 5.2). Patienter som fortfarande röker

ska därför uppmuntras att sluta röka så tidigt som möjligt innan behandling med Erlotinib Sandoz

inleds eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib annars blir lägre.

Baserat på data från CURRENTS-studien sågs inga bevis på någon fördel med en högre erlotinibdos

på 300 mg när det jämfördes med den rekommenderade dosen på 150 mg hos aktiva rökare.

Säkerhetsdata var jämförbara mellan doserna på 300 mg och 150 mg. Det förekom emellertid en

numerisk ökning i incidensen av hudutslag, interstitiell lungsjukdom och diarré hos patienter som fick

den högre dosen av erlotinib (se avsnitt 4.2, 4.4, 5.1 och 5.2).

Erlotinib och P-glykoproteinhämmare

Erlotinib är ett substrat för P-glykoprotein, som är en transportör av aktiv substans. Samtidig

administrering av hämmare av P-glykoprotein, t ex ciklosporin och verapamil, kan leda till förändrad

distribution och/eller förändrad elimination av erlotinib. Effekterna av denna interaktion på t ex

CNStoxicitet har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas i sådana situationer.

Erlotinib och läkemedel som förändrar pH

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i den

övre delen av magtarmkanalen kan därför ändra erlotinibs löslighet och därmed dess biotillgänglighet.

Vid samtidig administrering av erlotinib med omeprazol, en protonpumpshämmare, minskade

erlotinibs exponering [AUC] med 46 % och den maximala koncentrationen [C

] med 61 %. T

eller halveringstid förändrades inte. Samtidig administrering av Erlotinib Sandoz med 300 mg

ranitidin, en H2-receptorantagonist, minskade erlotinibs exponering [AUC] med 33 % och den

maximala koncentrationen [C

] med 54 %. Det är inte troligt att denna minskade exponering kan

kompenseras genom att öka dosen av Erlotinib Sandoz vid samtidig administrering med sådana

läkemedel. När Erlotinib Sandoz doserades separat 2 timmar före eller 10 timmar efter 150 mg

ranitidin 2 gånger dagligen minskade däremot erlotinibs exponering [AUC] endast med 15 % och den

maximala koncentrationen [C

] endast med 17 %. Effekten av antacida på erlotinibs absorption har

inte studerats, men absorptionen kan försämras och därmed ge lägre plasmanivåer.

Sammanfattningsvis ska kombination av erlotinib med protonpumpshämmare undvikas. Om

användning av antacida bedöms vara nödvändig under behandling med Erelotinib Sandoz ska dessa

intas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen av Erlotinib Sandoz. Om användning

av ranitidin övervägs ska det användas på ett separat sätt, dvs Erlotinib Sandoz måste tas minst 2

timmar innan eller 10 timmar efter ranitidin.

Erlotinib och gemcitabin

I en fas Ib-studie hade gemcitabin inga signifikanta effekter på erlotinibs farmakokinetik och erlotinib

hade heller inga signifikanta effekter på gemcitabins farmakokinetik.

Erlotinib och karboplatin/paklitaxel

Erlotinib ökar koncentrationerna av platina. I en klinisk studie ledde samtidig användning av erlotinib

med karboplatin och paklitaxel till en ökning av totalt AUC

0-48

för platina med 10,6 %. Även om

ökningen var statistiskt signifikant bedöms inte storleken av denna skillnad som kliniskt betydelsefull.

I klinisk praxis kan det finnas andra medverkande faktorer, såsom nedsatt njurfunktion, som kan leda

till ökad exponering av karboplatin. Karboplatin och paklitaxel hade inga signifikanta effekter på

erlotinibs farmakokinetik.

Erlotinib och capecitabin

Capecitabin kan öka koncentrationerna av erlotinib. När erlotinib gavs i kombination med capecitabin

erhölls en statistiskt signifikant ökning av erlotinibs AUC och en marginell ökning av C

jämfört

med värden som observerades i en annan studie där erlotinib gavs ensamt. Erlotinib hade inga

signifikanta effekter på farmakokinetiken av capecitabin.

Erlotinib och proteasomhämmare

På grund av verkningsmekanismen kan proteasomhämmare inklusive bortezomib förväntas påverka

effekten av EGFR-hämmare inklusive erlotinib. En sådan påverkan stöds av begränsade kliniska data

och prekliniska studier som visar nedbrytning av EGFR genom proteasomen.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av erlotinib i gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat

några tecken på teratogenicitet eller onormalt födande. Däremot kan negativa effekter avseende

graviditet inte uteslutas då studier på råtta och kanin har visat en ökad embryonal/fetal dödlighet, (se

avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är inte känd.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor måste rådas att undvika att bli gravida när de behandlas med Erlotinib Sandoz.

Tillförlitliga preventivmetoder ska användas under behandling och under minst 2 veckor efter avslutad

behandling. Behandling av gravida kvinnor ska endast fortsätta om den potentiella nyttan för modern

överväger risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om erlotinib utsöndras i bröstmjölk. Inga studier har genomförts för att bedöma

erlotinibs inverkan på mjölkproduktionen eller om det utsöndras i bröstmjölk. Eftersom den potentiella

risken för skada på det ammande barnet är okänd ska mödrar rådas att undvika amning under

behandling med Erlotinib Sandoz och i minst 2 veckor efter den sista dosen.

Fertilitet

Djurstudier har inte visat några tecken på försämrad fertilitet. Däremot kan negativa effekter avseende

fertilitet inte uteslutas då djurstudier har visat effekter på reproduktionsparametrar (se avsnitt 5.3). Den

potentiella risken för människa är inte känd.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Erlotinib är dock inte förknippad med påverkan på den mentala förmågan.

4.8

Biverkningar

Säkerhetsutvärderingen av erlotinib baseras på data från fler än 1500 patienter som behandlades med

minst en 150 mg-dos av erlotinib i monoterapi samt fler än 300 patienter som fick erlotinib 100 mg

eller 150 mg i kombination med gemcitabin.

Incidensen av biverkningar som rapporterats från kliniska prövningar med erlotinib ensamt eller i

kombination med kemoterapi sammanfattas enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria

(NCI-CTC) gradering i tabell 1. De listade biverkningarna är de som rapporterats hos minst 10 % (i

erlotinibgruppen) av patienterna och förekom oftare (≥3 %) hos patienter behandlade med erlotinib än i

jämförelsegruppen. Övriga biverkningar inklusive de från andra studier sammanfattas i tabell 2.

Biverkningar från kliniska prövningar (tabell 1) är listade enligt MedDRA organsystem. Motsvarade

frekvenskategorier för varje biverkning är baserad på följande konvention:

Mycket vanliga (≥10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1000, <1/100)

Sällsynta ( ≥1/10 000, <1/1000)

Mycket sällsynta (<1/10 000).

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.

Icke-småcellig lungcancer (Erlotinib Sandoz administrerad som monoterapi):

Första linjens behandling av patienter med EGFR-mutationer

I en öppen, randomiserad fas III studie, ML20650, genomförd på 154 patienter utvärderades säkerheten

av erlotinib vid första linjens behandling av NSCLC-patienter med EGFR-aktiverande mutationer hos

75 patienter. Inga nya säkerhetssignaler observerades hos dessa patienter.

Den vanligaste biverkningen som sågs hos patienter som behandlats med erlotinib i studie ML20650

var hudutslag och diarré (80 % respektive 57 % i alla grader), de flesta var grad 1/2 i allvarlighetsgrad

och hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3 förekom hos 9 % respektive 4 %

av patienterna. Hudutslag eller diarré av grad 4 observerades inte. Både hudutslag och diarré ledde till

att erlotinibbehandlingen avbröts hos 1 % av patienterna. Dosjusteringar (uppehåll eller minskad dos)

på grund av hudutslag och diarré krävdes hos 11 % respektive 7 % av patienterna.

Underhållsbehandling

I två andra dubbelblinda, randomiserade placebokontrollerade fas III-studier, BO18192 (SATURN)

och BO25460 (IUNO), gavs erlotinib som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi. I dessa

studier ingick totalt 1532 patienter med avancerad, recidiverande eller metastaserande NSCLC efter

första linjens platinabaserad standard-kemoterapi och inga nya säkerhetssignaler identifierades.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter som behandlades med erlotinib i

studierna BO18192 och BO25460 var hudutslag (BO18192: alla grader 49,2 %, grad 3: 6,0 %;

BO25460: alla grader 39,4 %, grad 3: 5,0 %) och diarré (BO18192: alla grader 20,3 %, grad 3: 1,8 %;

BO25460: alla grader 24,2 %, grad 3: 2,5 %). Inga grad 4 hudutslag eller diarré observerades i någon

av studierna. Avbrytande av behandling av erlotinib pga hudutslag inträffade hos 1 % och pga diarré

hos <1 % av patienterna i studie BO18192 medan inga patienter avbröt behandlingen pga hudutslag

eller diarré i BO25460. Dosmodifieringar (avbrytande eller reduktion) pga hudutslag inträffade hos 8,3

% och pga diarré hos 3 % av patienterna i studie BO18192 och hos 5,6 % respektive 2,8 % av

patienterna i studie BO25460.

Andra och senare linjens behandling

I en randomiserad dubbelblind studie (BR.21; erlotinib gavs som andra linjens behandling), var

hudutslag (”rash”; 75 %) och diarré (54 %) de vanligaste rapporterade biverkningarna. De flesta var av

svårighetsgrad 1-2 och hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3-4 uppträdde

hos 9 % respektive 6 % av erlotinib-behandlade patienter och vardera biverkan resulterade i

avbrytande av studien hos 1 % av patienterna. Dosreduktion på grund av hudutslag eller diarré krävdes

hos 6 % respektive 1 % av patienterna. I studie BR.21 var mediantiden till att hudutslag uppträdde 8

dagar, och mediantiden till att diarré uppträdde 12 dagar.

I allmänhet manifesteras hudutslagen som milda till måttliga erytematösa och papulopustulösa

hudutslag som kan uppträda eller försämras på solexponerade ytor. För patienter som exponeras för

sol, kan skyddande klädsel och/eller användning av solskyddsmedel (t. ex. mineralinnehållande) vara

lämpligt.

Pankreascancer (Erlotinib administrerad tillsammans med gemcitabin)

De vanligaste rapporterade biverkningarna i den pivotala studien PA.3 med pankreascancerpatienter

som fick erlotinib 100 mg plus gemcitabin var trötthet, hudutslag och diarré. I behandlingsgruppen

med erlotinib plus gemcitabin rapporterades både hudutslag och diarré av grad 3/4 hos vardera 5 % av

patienterna. Mediantiden till att hudutslag och diarré uppträdde var 10 dagar respektive 15 dagar. Både

hudutslag och diarré resulterade i dosreduktioner hos 2 % av patienterna, och medförde avbrytande av

studien hos upp till 1 % av patienterna som fick erlotinib plus gemcitabin.

Tabell 1: Biverkningar som förekom hos ≥10 % av patienterna i studierna BR.21 (behandlade med

erlotinib) och PA.3 (behandlade med erlotinib plus gemcitabin) och biverkningar som förekom mer

frekvent (≥3 %) än placebo i studierna BR.21 (behandlade med erlotinib) och PA.3 (behandlade med

erlotinib plus gemcitabin)

Erlotinib (BR.21)

n = 485

Erlotinib (PA.3)

n = 259

Gradering enligt NCI-CTC

Alla

grader

3

4

Alla

grader

3

4

MedDRA föredragen

beteckning

%

%

%

%

%

%

Frekvens-

kategori med

högst incidens

Infektioner och infestationer

Infektion*

<1

Mycket vanliga

Metabolism och nutrition

Anorexi

Viktnedgång

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Ögon

Keratokonjunctivitis sicca

Konjunktivit

<1

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Psykiska störningar

Depression

Mycket vanliga

Centrala och perifera

nervsystemet

Neuropati

Huvudvärk

<1

<1

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

Dyspné

Hosta

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Magtarmkanalen

Diarré**

Illamående

Kräkningar

Stomatit

Buksmärta

Dyspepsi

Flatulens

<1

<1

<1

<1

<1

<1

<1

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag***

Klåda

Torr hud

Alopeci

<1

<1

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsställ

et

Trötthet

Feber

Frossbrytning

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Mycket vanliga

* Svåra infektioner, med eller utan neutropeni, har omfattat pneumoni, sepsis och cellulit.

** Kan leda till dehydrering, hypokalemi och njursvikt.

*** Hudutslag inkluderade dermatitis acneiforme.

- motsvarar procentuell andel under tröskeln

Tabell 2:

Sammanfattning av biverkningar per frekvenskatagori:

Organsystem

Mycket vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100,

<1/10)

Mindre

vanliga

(≥1/1,000,

<1/100)

Sällsynta

(≥1/10,000,

<1/1000)

Mycket

sällsynta

(<1/10,000)

Ögon

-Keratit

-Konjunktivit

-Förändringar

av ögonfransar

-Sår på

hornhinnan

Perforationer

hornhinnan

-Uveit

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

-Epistaxis

-Interstitiell

lungsjukdom

(ILS)

Magtarmkanalen

-Diarré

Gastrointestinal

blödning

-Gastro-

intestinala

perforationer

Lever och

gallvägar

-Onormalt

leverfunktionstest

-Leversvikt

Hud och

subkutan vävnad

-Hudutslag

-Alopeci

-Torr hud

-Paronyki

-Follikulit

-Akne/

Akneliknande

dermatit –Hud-

sprickor

(hudfissurer)

-Hirsutism -

Förändringar

av ögonbryn

-Sköra och

lösa

naglar

-Milda

hudreaktioner

hyperpigmen-

tering

-Hand-

fotsyndromet

(palmarplantar

erytrodys-

estesi)

-Stevens-

Johnson

syndrom

/toxiskt

epidermal

nekrolys

Njurar och

urinvägar

-Njur-

insufficiens

-Nefrit

-Proteinuri

I klinisk studie PA.3.

Inklusive inåtväxande ögonfransar, ökad tillväxt och förtjockning av ögonfransarna.

Inklusive dödsfall, hos patienter som behandlats med erlotinib för icke-småcellig lungcancer eller andra

avancerade solida tumörer (se avsnitt 4.4). En högre förekomst har observerats hos patienter i Japan (se avsnitt

4.4).

I kliniska studier har vissa fall förknippats med samtidig användning av warfarin och vissa med samtidig

användning av NSAID (se avsnitt 4.5).

Inklusive förhöjda nivåer av alaninaminotransferas [ALAT], aspartataminotransferas [ASAT] och bilirubin.

Dessa var mycket vanliga i den kliniska studien PA.3 och vanliga i studien BR.21. Fallen var övervägande

milda eller måttliga i svårighetsgrad, övergående till sin natur eller förknippade med levermetastaser.

Inklusive dödsfall. Komplicerande faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig behandling

med levertoxiska läkemedel (se avsnitt 4.4).

Inklusive dödsfall (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Symtom

Enstaka orala doser av Erlotinib Sandoz upp till 1000 mg erlotinib hos friska försökspersoner, och upp

till 1600 mg hos cancerpatienter, har tolererats. Upprepad dosering två gånger dagligen med 200 mg

hos friska försökspersoner tolererades dåligt efter bara några få dagars dosering. Baserat på data från

dessa studier, kan allvarliga biverkningar såsom diarré, hudutslag och möjligen ökad aktivitet av

levertransaminaser uppträda vid doser över den rekommenderade dosen.

Behandling

Vid misstänkt överdosering ska behandling med Erlotinib Sandoz avbrytas och symtomatisk

behandling påbörjas.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE03

Verkningsmekanism

Erlotinib är en epidermal tillväxtfaktorreceptor/human epidermal tillväxtfaktorreceptor typ 1 (EGFR är

även känt som HER1) tyrosinkinashämmare. Erlotinib är en potent hämmare av den intracellulära

fosforyleringen av EGFR. EGFR uttrycks på cellytan av normala celler och cancerceller. I prekliniska

modeller resulterar hämning av EGFR fosfotyrosin i cellstas och/eller celldöd.

EGFR-mutationer kan leda till att signalsystemvägar för anti-apoptotos och proliferation aktiveras

konstitutivt. Erlotinibs kraftfulla effekt som blockerare av EGFR-medierad signalering hos dessa

EGFR-mutationspositiva tumörer beror på den starka bindningen av erlotinib till ATP-bindningsstället

på den muterade kinasdomänen av EGFR. På grund av att nedströmssignaleringen blockeras, stoppas

proliferation i cellerna och celldöd induceras genom cellens inneboende apoptosväg. Tumörregression

har observerats i musmodeller vid förstärkt uttryck av dessa EGFR-aktiverande mutationer.

Klinisk effekt

- Första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) för patienter med EGFRaktiverande

mutationer (Erlotinib Sandoz administrerat som monoterapi):

Effekten av erlotinib vid första linjens behandling av patienter med EGFR-aktiverande mutationer vid

icke-småcellig lungcancer visades i en randomiserad öppen fas III studie (ML20650, EURTAC).

Denna studie genomfördes på kaukasiska patienter med metastaserande eller lokalt avancerad

ickesmåcellig lungcancer (stadium IIIB och IV) som inte tidigare fått kemoterapi eller någon annan

systemisk antitumörbehandling för sin avancerade sjukdom och som visade mutationer i

tyrosinkinasdomänen av EGFR (exon 19 deletion eller exon 21 mutation). Patienterna randomiserades

1:1 att få erlotinib 150 mg eller platinabaserad kombinationskemoterapi.

Den primära effektvariabeln var prövarbedömd PFS. Effektresultaten sammanfattas i tabell 5.

Figur 1: Kaplan-Meier kurva för prövarbedömd PFS i studie ML20650 (EURTAC) (sista datum för

datainsamling april 2012)

Erlotinib: N=86

Tabell 3: Effektresultat för erlotinib jämfört med kemoterapi i studie ML20650 (EURTAC)

Erlotinib

Kemoterapi

Hazard Ratio

(95% KI)

p-värde

n = 77

n = 76

Primär

effektvariabel:

Progressionsfri

överlevnad (PFS,

median i

månader)*

Prövarbedömd**

Oberoende

bedömning**

10,4

0,42

[0,27-0,64]

0,47

[0,27-0,78]

p<0,0001

p=0,003

Bästa

responsfrekvens

(CR/PR)

54,5%

10,5%

p<0,0001

Förhandsplanerad

interimsanalys

(35% mognad av

överlevnadsdata)

(n = 153)

Sista datum för

datainsamling: aug

2010

Överlevnad

(månader)

22,9

18,8

0,80

[0,47-1,37]

p=0,4170

n=86

n=87

PFS (median i

månader)

Prövarbedömd

0,37

[0,27-0,54]

p<0,0001

Bästa

responsfrekvens

(CR/PR)

58,1%

14,9%

p<0,0001

Explorativ analys

(40% mognad av

överlevnadsdata)

(n=173)

Sista datum för

datainsamling: jan

2011

Överlevnad

(månader)

19,3

19,5

1,04

[0,65-1,68]

p=0,8702

n=86

n=87

PFS (median i

månader)

10,4

0,34

[0,23-0,49]

p<0,0001

Uppdaterad

analys

(62% mognad av

överlevnadsdata)

(n=173)

Sista datum för

datainsamling:

april 2012

Överlevnad***

(månader)

22,9

20,8

0,93

[0,64-1,36]

p=0,7149

CR=komplett respons; PR=partiell respons

En 58% riskreduktion av sjukdomsprogression eller död observerades

Övergripande konkordans mellan bedömning av prövare och oberoende kommitté var 70%

*** En hög andel crossover observerades med 82% av patienterna i kemoterapigruppen som fick efterföljande

behandling med en EGFR tyrosinkinashämmare och alla förutom 2 av dessa patienter fick efterföljande

erlotinib.

- Underhållsbehandling av NSCLC efter första linjens kemoterapi (Erlotinib Sandoz administrerat som

monoterapi):

Effekt och säkerhet för erlotinib som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi vid NSCLC

undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BO18192, SATURN). Denna

studie utfördes med 889 patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC som inte

progredierat efter 4 cykler med platinabaserad kombinationskemoterapi. Patienterna randomiserades

1:1 för att få erlotinib 150 mg eller placebo peroralt en gång dagligen till sjukdomsprogression. Den

primära effektvariabeln inkluderade progressionsfri överlevnad hos alla patienter. Demografiska data

och sjukdomskaraktäristik före behandlingsstart var välbalanserat mellan de två

behandlingsgrupperna. Patienter med ECOG PS>1, signifikanta co-morbiditeter i lever eller njure

inkluderades inte i studien.

I denna studie visade den totala populationen en fördel för den primära effektvariabeln PFS (HR=0,71

p<0,0001) och den sekundära effektvariabeln OS (HR=0,81 p=0,0088). Den största fördelen

observerades emellertid i en fördefinierad explorativ analys hos patienter med EGFR-aktiverande

mutationer (n=49) som visade en betydande fördel för PFS (HR=0,10, 95% KI, 0,04 till 0,25;

p<0,0001) och en HR för överlevnad på 0,83 (95% KI, 0,34 till 2,02). 67% av patienterna som fick

placebo i den EGFR-mutationspositiva subgruppen erhöll en EGFR-TKI i andra eller senare linjens

behandling.

Studien BO25460 (IUNO) utfördes på 643 patienter med avancerad NSCLC vars tumörer inte hade en

EGFR-aktiverande mutation (exon 19 deletion eller exon 21 L858R mutation) och som inte fått

sjukdomsprogression efter fyra cykler med platinabaserad kemoterapi.

Syftet med studien var att jämföra överlevnad vid första linjens underhållsbehandling med erlotinib

jämfört med erlotinib administrerat vid tiden för sjukdomsprogression. Studien uppfyllde inte den

primära effektvariabeln. Överlevnad med erlotinib i första linjens underhållsbehandling var inte bättre

än erlotinib som andra linjes behandling hos patienter vars tumör inte hade en EGFR-aktiverande

mutation (HR=1,02, 95% KI, 0,85 till 1,22, p=0,82). Den sekundära effektvariabeln PFS visade ingen

skillnad mellan erlotinib och placebo vid underhållsbehandling (HR=0,94, 95% KI, 0,80 till 1,11;

p=0,48).

Baserat på data från studien BO25460 (IUNO) rekommenderas inte erlotinib som första linjens

underhållsbehandling hos patienter utan en EGFR-aktiverande mutation.

- Behandling av NSCLC efter svikt på minst en tidigare kemoterapiregim (Erlotinib Sandoz

administrerat som monoterapi):

Effekten och säkerheten av erlotinib som andra/tredje linjens behandling visades i en randomiserad,

dubbelblind, placebokontrollerad studie (BR.21) med 731 patienter med lokalt avancerad eller

metastaserad icke-småcellig lungcancer som sviktat på minst en kemoterapibehandling. Patienterna

randomiserades 2:1 till behandling med erlotinib 150 mg eller placebo oralt en gång dagligen. Studiens

effektmått inkluderade överlevnad, progressionsfri överlevnad (PFS), responsfrekvens,

responsduration, tid till försämring av lungcancerrelaterade symtom (hosta, dyspné och smärta) och

säkerhet. Det primära effektmåttet var överlevnad.

Demografiska karakteristika var väl balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Ungefär två

tredjedelar av patienterna var män och ca en tredjedel hade ett värde på ECOG performance status

(PS) på 2 vid inklusion i studien och 9 % hade ett ECOG PS på 3 vid inklusion. Nittiotre procent och

92 % av alla patienter i erlotinib- respektive placebogruppen hade tidigare erhållit platinainnehållande

behandling och 36 % respektive 37 % av patienterna hade tidigare erhållit taxanbehandling.

Det justerade hazard ratio (HR) för död i erlotinibgruppen jämfört med placebogruppen var 0,73 (95 %

konfidensintervall [KI], 0,60 till 0,87) (p = 0,001). Andelen patienter som levde vid 12 månader var

31,2 % för erlotinibgruppen respektive 21,5 % för placebogruppen. Medianöverlevnaden var 6,7

månader i erlotinibgruppen (95 % KI, 5,5 till 7,8 månader) jämfört med 4,7 månader i placebogruppen

(95 % KI, 4,1 till 6,3 månader).

Effekten på överlevnad undersöktes för olika patientundergrupper. Erlotini effekt på överlevnad var

jämförbar hos patienter med ett performance status (ECOG) vid studiestart på 2-3 (HR = 0,77, 95% KI

0,6-1,0) eller 0-1 (HR = 0,73, 95 % KI 0,6-0,9), hos manliga patienter (HR = 0,76, 95 % KI 0,6-0,9)

eller kvinnliga patienter (HR = 0,80, 95 % KI 0,6-1,1), hos patienter yngre än 65 år (HR = 0,75, 95 %

KI 0,6-0,9) eller äldre patienter (HR = 0,79, 95 % KI 0,6-1,0), hos patienter med en tidigare

behandling (HR = 0,76, 95 % KI 0,6-1,0) eller fler än en tidigare behandling (HR = 0,75, 95 % KI

0,61,0), hos kaukasiska patienter (HR = 0,79, 95 % KI 0,6-1,0) eller asiatiska patienter (HR = 0,61, 95

KI 0,4-1,0), hos patienter med adenokarcinom (HR = 0,71, 95 % KI 0,6-0,9) eller skivepitelcancer

(HR = 0,67, 95 % KI 0,5-0,9), men inte hos patienter med andra histologier (HR = 1,04, 95 % KI

0,71,5), patienter med sjukdom av stadium IV vid diagnos (HR = 0,92, 95 % KI 0,7-1,2) eller sjukdom

lägre än stadium IV vid diagnos (HR = 0,65, 95 % KI 0,5-0,8). Patienter som aldrig hade rökt hade en

avsevärt större fördel av erlotinib (HR för överlevnad = 0,42, 95 % KI 0,28-0,64) jämfört med

nuvarande eller tidigare rökare (HR = 0,87, 95 % KI 0,71-1,05).

Hos de 45 % av patienterna vars EGFR-uttryck var känt var hazard ratio 0,68 (95 % KI 0,49-0,94) för

patienter med EGFR-positiva tumörer och 0,93 (95 % KI 0,63-1,36) för patienter med EGFR-negativa

tumörer (bestämt med en standardiserad immunhistokemisk metod [EGFR pharmDx] som definierade

EGFR-negativitet som färgning av mindre än 10 % av tumörcellerna). Hos de återstående 55 % av

patienterna med okänt EGFR-uttryck var hazard ratio 0,77 (95 % KI 0,61-0,98).

Medianvärdet för PFS var 9,7 veckor i erlotinibgruppen (95 % KI, 8,4 till 12,4 veckor) jämfört med

8,0 veckor i placebogruppen (95 % KI, 7,9 till 8,1 veckor).

Objektiv responsfrekvens med RECIST var 8,9 % (95 % KI, 6,4 till 12,0) i erlotinibgruppen. De första

330 patienterna utvärderades centralt (responsfrekvens 6,2 %); 401 patienter utvärderades av prövaren

(responsfrekvens 11,2 %).

Medianvärdet för responsduration var 34,3 veckor, och varierade mellan 9,7 till 57,6+ veckor. Andelen

patienter som upplevde komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom var 44,0 % för

erlotinibgruppen respektive 25,7 % för placebogruppen (p = 0,004).

En överlevnadsfördel av erlotinib observerades också hos patienter som inte fick något objektivt

tumörsvar (med RECIST). Detta verifierades med ett hazard ratio för död på 0,82 (95 % KI, 0,68 till

0,99) för de patienter vars bästa respons var stabil sjukdom eller progredierande sjukdom.

Erlotinib medförde symtomförbättringar genom att signifikant förlänga tid till försämring av hosta,

dyspné och smärta jämfört med placebo.

I en dubbelblind, randomiserad fas III studie (MO22162, CURRENTS) som jämförde två doser av

erlotinib (300 mg jämfört med 150 mg) hos rökare (i medel 38 förpackningar per år) med lokalt

avancerad eller metastaserande NSCLC i andra linjen efter svikt på kemoterapi, visade 300 mg-dosen

av erlotinib ingen fördel gällande progressionsfri överlevnad jämfört med den rekommenderade dosen

(7,00 veckor jämfört med 6,86 veckor).

Alla sekundära effektmått överensstämde med det primära effektmåttet och ingen skillnad i överlevnad

upptäcktes mellan patienter som behandlats med erlotinib 300 mg och 150 mg dagligen (HR 1,03, 95%

KI 0,80 till 1.32). Säkerhetsdata var jämförbara mellan doserna på 300 mg och 150 mg. Det förekom

emellertid en numerisk ökning i incidensen av hudutslag, interstitiell lungsjukdom och diarré hos

patienter som fick den högre dosen av erlotinib. Baserat på data från CURRENTS-studien sågs inga

bevis på någon fördel med en högre erlotinibdos än 300 mg när det jämfördes med den

rekommenderade dosen på 150 mg hos aktiva rökare.

Patienterna i denna studie valdes inte baserat på EGFR-mutationsstatus. Se avsnitt 4.2, 4.4, 4.5 och

5.2.

- Pankreascancer (erlotinib administrerad tillsammans med gemcitabin i studie PA.3):

Effekt och säkerhet av erlotinib i kombination med gemcitabin som första linjens behandling

utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie hos patienter med lokalt

avancerad, icke-resecerbar eller metastaserad pankreascancer. Patienter randomiserades till erlotinib

eller placebo en gång dagligen enligt ett kontinuerligt schema plus gemcitabin intravenöst (1000

mg/m

, behandlingscykel 1 – dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 och 43 i en 8-veckorscykel; behandlingscykel 2

och efterföljande cykler – dag 1, 8 och 15 i en 4-veckorscykel [godkänd dosering och

doseringsschema vid pankreascancer, se gemcitabins produktresumé]). Erlotinib eller placebo intogs

oralt en gång dagligen till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Primärt effektmått var

överlevnad.

Demografi och sjukdomskarakteristika för patienterna var vid studiestart likvärdiga mellan de två

behandlingsgrupperna, 100 mg erlotinib plus gemcitabin eller placebo plus gemcitabin, förutom en

något större andel kvinnor i gruppen erlotinib/gemcitabin jämfört med placebo/gemcitabin:

Vid studiestart

Erlotinib

Placebo

Kvinnor

51 %

44 %

ECOG performance status (PS) = 0 vid studiestart

31 %

32 %

ECOG performance status (PS) = 1 vid studiestart

51 %

51 %

ECOG performance status (PS) = 2 vid studiestart

17 %

17 %

Metastaserad sjukdom vid studiestart

77 %

76 %

Överlevnad utvärderades i ”intent-to-treat”-populationen baserad på uppföljande överlevnadsdata.

Resultaten presenteras i tabellen nedan (resultaten för patientgrupperna med metastaserad och lokalt

avancerad sjukdom är erhållna från en explorativ subgruppsanalys).

Utfall

Erlotinib

(mån)

Placebo

(mån)

Δ

(mån)

KI av Δ

HR

KI av HR

P-

värde

Totala patientpopulationen

Medianöverlevnad

0,41

-0,54-1,64

Medelöverlevnad

1,16

-0,05-2,34

0,82

0,69-0,98

0,028

Patientpopulation med metastaserad sjukdom

Medianöverlevnad

0,87

-0,26-1,56

Medelöverlevnad

1,43

0,17-2,66

0,80

0,66-0,98

0,029

Patientpopulation med lokalt avancerad sjukdom

Medianöverlevnad

0,36

-2,43-2,96

Medelöverlevnad

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

0,93

0,65-1,35

0,713

I en ”post-hoc”-analys kan patienter med god klinisk status vid studiestart (låg smärtintensitet, god

livskvalitet (QoL) och bra PS) erhålla större fördel av erlotinib. Fördelen påverkas framförallt av låga

smärtintensitetspoäng.

I en ”post-hoc”-analys hade patienter som utvecklade hudutslag en längre överlevnad jämfört med

patienter som inte utvecklade hudutslag (medelöverlevnad 7,2 månader jämfört med 5 månader,

HR:0,61). 90% av patienterna som behandlades med erlotinib utvecklade hudutslag inom de första 44

dagarna. Mediantid för utveckling av hudutslag var 10 dagar.

Överlevnad – alla patienter

Sannolikheten att överleva

Överlevnad (månader)

HR = 0,82

(95% KI: 0,69, 0,98), p = 0,028

Erlotinib +

gemcitabin (n = 261)

Medianöverlevnad = 6,4 mån

Placebo +

gemcitabin (n = 260)

Medianöverlevnad = 6,0 mån

Överlevnad – patienter med fjärrmetastaser

Överlevnad (månader)

Sannolikheten att överleva

HR = 0,80

(95% KI: 0,66, 0,98), p = 0,029

Erlotinib+

gemcitabin (n = 200)

Medianöverlevnad = 5,93 mån

Placebo +

gemcitabin (n = 197)

Medianöverlevnad = 5,06 mån

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat med erlotinib för

alla undergrupper av den pediatriska populationen inom icke småcelling lungcancer och

pankreascancer, (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption: Vid oral administrering uppnås maximala plasmakoncentrationer av erlotinib efter ca 4

timmar. En studie på normala friska frivilliga försökspersoner gav en uppskattning av den absoluta

biotillgängligheten till 59 %. Exponeringen efter en oral dos kan ökas av föda.

Distribution: Medelvärdet för den skenbara distributionsvolymen av erlotinib är 232 l och hos

människa distribueras erlotinib in i tumörvävnad. I en studie på 4 patienter (3 med icke-småcellig

lungcancer och 1 med larynxcancer) som fick dagliga orala doser av 150 mg erlotinib, visade

tumörprover från kirurgiska snitt tagna på dag 9 av behandlingen att erlotinibkoncentrationerna i

tumör i genomsnitt var 1,185 ng/g av vävnaden. Detta motsvarar ett totalt genomsnitt på 63 %

(intervall 5-161 %) av observerade maximala plasmakoncentrationer vid steady-state. De primära

aktiva metaboliterna fanns i tumör med genomsnittliga koncentrationer av 160 ng/g vävnad, vilket

motsvarade ett totalt genomsnitt på 113 % (intervall 88-130 %) av de observerade maximala

plasmakoncentrationerna vid steady-state. Plasmaproteinbindningen är ca 95 %. Erlotinib binds till

serumalbumin och alfa-1-syra glykoprotein (AAG).

Metabolism: Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av

CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolism av CYP3A4 i tarm,

CYP1A1 i lunga och 1B1 i tumörvävnad bidrar potentiellt till den metaboliska eliminationen av

erlotinib.

Det finns tre huvudsakliga metaboliseringsvägar identifierade: 1) O-demetylering av någon av

sidokedjorna eller båda, följt av oxidering till karboxylsyror; 2) oxidering av acetylendelen följt av

hydrolys till arylkarboxylsyra; och 3) aromatisk hydroxylering av fenyl-acetylendelen. De primära

metaboliterna OSI-420 och OSI-413 av erlotinib, vilka produceras genom O-demetylering av någon av

sidokedjorna, har jämförbar aktivitet med erlotinib i prekliniska

in vitro

analyser och

in vivo

tumörmodeller. I plasma är deras nivåer <10 % av erlotinibs och uppvisar en likvärdig farmakokinetik

som erlotinib.

Eliminering: Erlotinib elimineras huvudsakligen som metaboliter via faeces (>90 %) och elimination

via njuren svarar endast för en liten mängd (ca 9 %) av en oral dos. Mindre än 2 % av den oralt givna

dosen utsöndras som modersubstans. En populationsfarmakokinetisk analys på 591 patienter som

enbart fick erlotinib visar ett medelvärde på skenbart clearance på 4,47 l/timme med ett medianvärde

för halveringstiden på 36,2 timmar. Tiden för att uppnå plasmakoncentrationer vid steady-state

förväntas därför vara ca 7-8 dagar.

Farmakokinetik för särskilda patientgrupper:

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys observerades inget kliniskt signifikant samband mellan

skenbart clearance och patientens ålder, kroppsvikt, kön eller etnicitet. Patientfaktorer som korrelerade

med erlotinibs farmakokinetik var totalt serumbilirubin, AAG och rökning. Förhöjda

serumkoncentrationer av totalt bilirubin och AAG förknippades med ett reducerat clearance av

erlotinib. Den kliniska relevansen av dessa skillnader är oklar. Rökare hade dock ett förhöjt clearance

av erlotinib. Detta bekräftades i en farmakokinetisk studie där friska försökspersoner som var

ickerökare respektive cigarettrökare fick en oral singeldos av 150 mg erlotinib. Det geometriska

medelvärdet för C

var 1056 ng/ml hos icke-rökarna och 689 ng/ml hos rökarna och kvoten mellan

icke-rökare och rökare var i medeltal 65,2 % (95 % KI: 44,3 till 95,9, p=0,031). Det geometriska

medelvärdet för AUC

0-inf

var 18726 ngh

för icke-rökarna och 6718 ngh

för rökarna och

kvoten var i medeltal 35,9 % (95 % KI: 23,7 till 54,3, p<0,0001). Det geometriska medelvärdet för

24tim

var 288 ng/ml för icke-rökarna och 34,8 ng/ml för rökarna och kvoten var i medeltal 12,1 % (95

% KI: 4,82 till 30,2, p=0,0001).

I den pivotala fas III-studien på icke-småcellig lungcancer uppnådde nuvarande rökare ett dalvärde i

plasmakoncentration vid steady state på 0,65 µg/ml (n=16) vilket var ungefär hälften så mycket som

hos tidigare rökare eller patienter som aldrig rökt (1,28 µg/ml, n=108). Denna effekt åtföljdes av en 24

%-ig ökning av skenbar plasmaclearance för erlotinib. I en dos-eskaleringsstudie i fas I hos nuvarande

rökande patienter med icke-småcellig lungcancer, visade farmakokinetiska analyser en ökning av

erlotinibexponeringen vid steady state som var proportionell mot given dos av erlotinib från 150 mg till

den maximalt tolererade dosen 300 mg. Dalvärdet i plasmakoncentration vid steady state var 1,22

µg/ml (n=17) vid dosen 300 mg hos nuvarande rökare i denna studie.

Baserat på resultaten från farmakokinetiska studier bör rökare rådas att sluta röka under behandling

med erlotinib eftersom plasmakoncentrationerna annars kan reduceras.

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys föreföll närvaro av opoider medföra en ökning av

exponeringen med ca 11 %.

En andra populationsfarmakokinetisk analys utfördes och omfattade erlotinibdata från 204 patienter

med pankreascancer som erhöll erlotinib plus gemcitabin. Denna analys visade att de kovariater som

påverkade erlotinibs clearance hos patienter från pankreascancerstudien var mycket lika de som sågs i

den tidigare farmakokinetiska analysen där erlotinib gavs som monoterapi. Inga nya kovariateffekter

identifierades. Samtidig behandling med gemcitabin hade ingen effekt på erlotinibs plasmaclearance.

Pediatrisk population: Det finns inga särskilda studier på pediatriska patienter.

Äldre population: Det finns inga särskilda studier på äldre patienter.

Nedsatt leverfunktion: Erlotinib elimineras till största delen via levern. Hos patienter med solida

tumörer och med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriska

medelvärdet för erlotinib AUC

och C

27000 ngh

respektive 805 ng/ml jämfört med 29300

ngh

respektive 1090 ng/ml hos patienter med adekvat leverfunktion inklusive patienter med

primär levercancer eller levermetastaser. Även om C

var statistiskt signifikant lägre hos patienter

med måttligt nedsatt leverfunktion anses denna skillnad inte kliniskt relevant. Det finns inga

tillgängliga data på hur gravt nedsatt leverfunktion påverkar erlotinibs farmakokinetik. I

populationsfarmakokinetisk analys förknippades förhöjda nivåer av totalt bilirubin med ett

långsammare clearance av erlotinib.

Nedsatt njurfunktion: Erlotinib och dess metaboliter utsöndras inte till någon större del via njuren,

eftersom mindre än 9 % av en singeldos utsöndras i urinen. I populationsfarmakokinetisk analys

observerades inget kliniskt signifikant samband mellan clearance av erlotinib och kreatininclearance,

men det finns inga data tillgängliga för patienter med kreatininclearance <15 ml/min.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

De effekter av upprepad dosering som observerades i minst ett djurslag eller studie inkluderade

effekter på hornhinnan (atrofi, ulceration), hud (follikulär degeneration och inflammation, rodnad och

alopeci), äggstockar (atrofi), lever (levernekros), njure (renal papillär nekros och tubulär utvidgning)

och magtarmkanalen (fördröjd magtömning och diarré). Antalet röda blodkroppar var sänkt och antalet

vita blodkroppar, framförallt neutrofiler, var förhöjt. Behandlingsrelaterade stegringar av ALAT,

ASAT och bilirubin sågs. Dessa fynd observerades vid exponeringar som väl understeg kliniskt

relevanta exponeringar.

Baserat på verkningsmekanismen kan erlotinib vara teratogent. Data från reproduktionstoxikologiska

tester på råtta och kanin vid doser nära den maximalt tolerabla dosen och/eller maternellt toxiska doser

visade reproduktionstoxikologiska effekter (embryotoxicitet på råtta, embryoresorption och

fostertoxicitet på kanin) och utvecklingstoxikologiska effekter (minskning av tillväxt och överlevnad

hos råtta), men var inte teratogent och påverkade inte fertiliteten. Dessa fynd observerades vid kliniskt

relevanta exponeringar.

Erlotinib uppvisade negativa resultat i konventionella genotoxicitetsstudier. Karcinogenicitetsstudier

med erlotinib under två år med råtta och mus var negativa upp till exponeringar överstigande human

terapeutisk exponering (upp till 2-faldigt respektive 10-faldigt högre, baserat på C

och /eller AUC.

En lindrig fototoxisk hudreaktion observerades hos råtta efter UV-strålning.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Natriumstärkelseglykolat Typ A

Magnesiumstearat (E470b)

Tabletthölje:

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Metakrylsyra - Etylakrylat-sampolymer (1: 1), typ A

Natriumvätekarbonat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

De filmdragerade tabletterna finns tillgängliga i aluminium – OPA/Alu/PVC blister som är förpackade

i en ytterkartong.

Förpackningsstorlek:

30 filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Erlotinib Sandoz 25 mg: 56876

Erlotinib Sandoz 100 mg: 56877

Erlotinib Sandoz 150 mg: 56878

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2018-01-23

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-08-19

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen