Erlotinib Avansor 25 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

29-05-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

08-09-2021

Aktiva substanser:
erlotinibhydroklorid
Tillgänglig från:
Avansor Pharma Oy
ATC-kod:
L01EB02
INN (International namn):
erlotinib hydrochloride
Dos:
25 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
erlotinibhydroklorid 27,32 mg Aktiv substans; natriumlaurilsulfat Hjälpämne; laktosmonohydrat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 30 tabletter (Al)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
57581
Tillstånd datum:
2018-08-28

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Erlotinib Avansor 25 mg filmdragerade tabletter

Erlotinib Avansor 100 mg filmdragerade tabletter

Erlotinib Avansor 150 mg filmdragerade tabletter

erlotinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller information som

är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar

som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

1. Vad Erlotinib Avansor är och vad det används för

2. Vad du behöver veta innan du tar Erlotinib Avansor

3. Hur du tar Erlotinib Avansor

4. Eventuella biverkningar

5. Hur Erlotinib Avansor ska förvaras

6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Erlotinib Avansor är och vad det används för

Erlotinib Avansor innehåller den aktiva substansen erlotinib. Erlotinib Avansor är ett läkemedel som används för

behandling av cancer genom att förhindra aktiviteten av ett protein som kallas för epidermal

tillväxtfaktorreceptor (EGFR). Detta protein är känt för att vara involverat i tillväxten och spridningen av

cancerceller.

Erlotinib Avansor används till vuxna. Detta läkemedel kan förskrivas till dig om du har icke-småcellig

lungcancer i framskridet stadium. Det kan förskrivas som initial behandling eller som behandling om din

sjukdom är i stort sett oförändrad efter initial cellgiftsbehandling, förutsatt att dina cancerceller har specifika

EGFR-mutationer. Det kan också förskrivas om tidigare cellgiftsbehandling inte har kunnat stoppa din sjukdom.

Detta läkemedel kan också förskrivas till dig i kombination med ett läkemedel som kallas gemcitabin, om du har

cancer i bukspottkörteln med spridning.

Erlotinib som finns i Erlotinib Avansor kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som inte

nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal om du har

ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Erlotinib Avansor

Ta inte Erlotinib Avansor:

om du är allergisk mot erlotinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).

Varningar och försiktighet

Tala med din läkare innan du tar Erlotinib Avansor:

om du tar andra läkemedel som kan öka eller minska mängden erlotinib i ditt blod eller påverka effekten

av erlotinib (t ex läkemedel mot svamp såsom ketokonazol, proteashämmare, erytromycin, klaritromycin,

fenytoin, karbamazepin, barbiturater, rifampicin, ciprofloxacin, omeprazol, ranitidin, johannesört eller

proteasomhämmare). I vissa fall kan dessa läkemedel minska effekten eller öka biverkningarna av

Erlotinib Avansor och din läkare måste eventuellt justera din behandling. Din läkare kan eventuellt

undvika att behandla dig med dessa läkemedel medan du tar Erlotinib Avansor.

om du tar antikoagulantia (läkemedel som bidrar till att förhindra blodproppar eller att blodet levrar sig,

t ex warfarin) kan Erlotinib Avansor öka din tendens att blöda. Tala med din läkare, han kommer

regelbundet att behöva undersöka dig med några blodprover.

om du tar statiner (mediciner som sänker kolesterolvärdet i blodet), kan Erlotinib Avansor öka risken för

statinrelaterade muskelproblem, vilka i sällsynta fall kan leda till allvarlig nedbrytning av muskler

(rabdomyolys) vilket leder till njurskada.

om du använder kontaktlinser och/eller om du tidigare har haft ögonproblem såsom svårt torra ögon,

inflammation eller sår i ögats främre del (kornea).

Se även nedan ”Andra läkemedel och Erlotinib Avansor”

Du ska informera din läkare:

om du plötsligt får andningssvårigheter tillsammans med hosta eller feber, eftersom din läkare kan behöva

behandla dig med andra läkemedel och avbryta din Erlotinib Avansor-behandling;

om du har diarré, eftersom din läkare kan behöva behandla dig med läkemedel mot diarré (t ex

loperamid);

omedelbart om du har svår eller ihållande diarré, illamående, aptitlöshet eller kräkningar, eftersom din

läkare kan behöva avbryta din Erlotinib Avansor-behandling och du kan behöva sjukhusvård;

om du har allvarlig smärta i buken, allvarliga blåsor eller huden flagnar. Din läkare kan behöva avbryta

eller avsluta din behandling.

om du utvecklar akut eller förvärrad rodnad och smärta i ögat, ökat tårflöde, dimsyn och/eller

ljuskänslighet, kontakta din läkare eller sjuksköterska omedelbart, eftersom du kan behöva akut vård (se

Eventuella biverkningar nedan).

om du också tar en statin och märker oförklarlig muskelsmärta, ömhet, svaghet eller kramper. Din läkare

kan behöva avbryta eller avsluta din behandling.

Se även avsnitt 4 ”Eventuella biverkningar”.

Lever- eller njursjukdom

Det är inte känt om Erlotinib Avansor har en annorlunda effekt, om din lever eller dina njurar inte fungerar

normalt. Behandling med detta läkemedel rekommenderas inte, om du har en allvarlig leversjukdom eller

allvarlig njursjukdom.

Rubbning av glukuronidering såsom Gilberts sjukdom

Tala om för din läkare om du har Gilberts sjukdom eller någon annan rubbning av glukuronidering.

Rökning

Du bör sluta röka när du behandlas med Erlotinib Avansor, eftersom rökning kan minska mängden av detta

läkemedel i blodet.

Barn och ungdomar

Erlotinib Avansor har inte studerats hos patienter yngre än 18 år. Behandling med detta läkemedel

rekommenderas inte för barn och ungdomar.

Andra läkemedel och Erlotinib Avansor

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Erlotinib Avansor med mat och dryck

Ta inte Erlotinib Avansor tillsammans med mat. Se även avsnitt 3 ”Hur du tar Erlotinib Avansor”.

Graviditet och amning

Undvik att bli gravid under din behandling med Erlotinib Avansor. Om du kan bli gravid, använd tillförlitliga

preventivmetoder under behandlingen, och under minst 2 veckor efter att du tagit den sista tabletten. Om du blir

gravid under din behandling med Erlotinib Avansor, informera omedelbart din läkare som kommer att besluta

om behandlingen ska fortsätta.

Amma inte om du behandlas med Erlotinib Avansor och under minst 2 veckor efter att du tagit den sista

tabletten.

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare eller

apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Erlotinib Avansor har inte studerats med avseende på dess möjliga effekter på förmågan att köra bil eller

använda maskiner, men det är mycket osannolikt att din behandling påverkar denna förmåga.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten som

kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden är användning

av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa effekter och biverkningar

finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för vägledning. Diskutera med din läkare

eller apotekspersonal om du är osäker.

Erlotinib Avansor innehåller laktos.

Om du har informerats av din läkare att du inte tål vissa typer av socker, kontakta din läkare innan du tar detta

läkemedel.

Erlotinib Avansor innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

3.

Hur du tar Erlotinib Avansor

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Tabletten ska tas minst en timme före eller två timmar efter matintag.

Den vanliga dosen är en tablett Erlotinib Avansor 150 mg varje dag om du har icke-småcellig lungcancer.

Den vanliga dosen är en tablett Erlotinib Avansor 100 mg varje dag om du har spridd cancer i bukspottkörteln.

Erlotinib Avansor ges tillsammans med gemcitabinbehandling.

Din läkare kan behöva justera din dos stegvis med 50 mg i taget. För de olika doseringarna finns Erlotinib

Avansor tillgängligt i styrkor om 25 mg, 100 mg och 150 mg.

Erlotinib Avansor 100 mg-tabletten kan delas i två lika stora doser.

Om du tar mera Erlotinib Avansor än vad du borde

Kontakta din läkare eller apotekspersonal omedelbart. Du kan få ökade biverkningar och din läkare kan avbryta

din behandling.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag kontakta läkare,

sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112 ) för bedömning av risken samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Erlotinib Avansor

Om du glömmer en eller flera doser av Erlotinib Avansor, kontakta din läkare eller apotekspersonal så fort som

möjligt. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Erlotinib Avansor

Det är viktigt att fortsätta att ta Erlotinib Avansor varje dag, så länge som din läkare förskriver det till dig.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem.

Kontakta läkaren så snart som möjligt om du får någon av följande biverkningar. I vissa fall kan din läkare

behöva minska din dos av Erlotinib Avansor eller avbryta behandlingen:

Diarré eller kräkningar (mycket vanliga: kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer). Ihållande och svår

diarré kan medföra låga nivåer av kalium i blodet och försämra din njurfunktion, framförallt om du

samtidigt får annan cellgiftsbehandling. Om du upplever svår eller ihållande diarré,

kontakta din läkare

omedelbart

eftersom du kan behöva sjukhusvård.

Ögonirritation på grund av horn- och/eller bindhinneinflammation (mycket vanlig: kan förekomma hos

fler än 1 av 10 personer) och keratit (hornhinneinflammation) (vanlig: kan förekomma hos upp till 1 av 10

personer).

En form av lungsjukdom som kallas interstitiell lungsjukdom (mindre vanlig hos europeiska patienter;

vanlig hos japanska patienter: kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer i Europa och upp till 1 av 10

personer i Japan). Denna sjukdom kan också förknippas med det naturliga förloppet av ditt medicinska

tillstånd och kan i vissa fall vara dödlig. Om du får symtom såsom plötsliga andningssvårigheter

förknippade med hosta och feber kontakta din läkare omedelbart, eftersom du kan lida av denna sjukdom.

Din läkare kan besluta att avsluta din behandling med Erlotinib Avansor.

Perforationer i magtarmkanalen har observerats (mindre vanlig: kan förekomma hos upp till 1 av 100

personer). Tala om för din läkare om du har svår smärta i buken. Tala också om för läkaren om du haft

magsår eller divertikulär sjukdom tidigare, eftersom det kan öka denna risk.

I sällsynta fall har leversvikt observerats (sällsynt: kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer). Om

dina blodprover tyder på allvarliga förändringar av din leverfunktion kan din läkare behöva avbryta din

behandling.

Mycket vanliga biverkningar

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer):

- Hudutslag kan uppträda eller försämras på solexponerade ytor. Om du exponeras för sol, kan skyddande

klädsel och/eller användning av solskyddsmedel (t.ex. mineralinnehållande) vara lämpligt.

- Infektion

- Aptitlöshet, viktminskning

- Depression

- Huvudvärk

- Förändrad känslighet i huden

- Domningar i armar och ben

- Andningssvårigheter, hosta

- Illamående

- Irritation i munnen

- Magsmärta, magbesvär, väderspänning

- Onormala leverfunktionsvärden

- Klåda, torr hud

- Håravfall

- Trötthet

- Feber

- Stelhet

Vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):

- Näsblödningar

- Blödning från magen eller tarmarna

- Inflammatoriska reaktioner runt fingernaglar

- Inflammation i hårsäckar

- Akne

- Hudsprickor (hudfissurer)

- Nedsatt njurfunktion (när Erlotinib Avansor ges utanför godkänd indikation i kombination med kemoterapi)

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer):

- Förändringar av ögonfransar

- Ökad behåring med manligt mönster på kroppen och i ansiktet

- Förändringar av ögonbryn

- Sköra och lösa naglar

Sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer):

- Rodnade eller smärtsamma handflator eller fotsulor (hand-fot syndromet)

Mycket sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer):

- Fall med sårbildning eller perforation av hornhinnan

- Allvarliga blåsor eller flagning av huden (kan tyda på Stevens-Johnsons syndrom)

- Inflammation i den färgade delen av ögat

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även biverkningar

inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom

rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedlets säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Erlotinib Avansor ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på blistret och på ytterkartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar

läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen i Erlotinib Avansor är erlotinib. Varje filmdragerad tablett innehåller 25 mg, 100

mg eller 150 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, vattenfri kalciumvätefosfat,

natriumstärkelseglykolat, vattenfri kolloidal kiseldioxid, natriumlaurilsulfat, magnesiumstearat.

Tabletthölje: hypromellos, hydroxipropylcellulosa, titandioxid (E171), makrogol.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Erlotinib Avansor 25 mg är en vit, rund, bikonvex tablett med ”E9OB” präglat på den ena sidan och ”25” på den

andra sidan. Tabletten har en diameter på ca 6 mm.

Erlotinib Avansor 100 mg är en vit, rund, bikonvex tablett med en brytskåra på båda sidor. På den ena sidan är

”E9OB” präglat ovanför brytskåran och ”100” nedanför brytskåran. Tabletten har en diameter på ca 10 mm.

Erlotinib Avansor 150 mg är en vit, rund, bikonvex tablett med ”E9OB” präglat på den ena sidan och ”150” på

den andra sidan. Tabletten har en diameter på ca 10,4 mm.

Erlotinib Avansor tillhandahålls i förpackningar om 30 tabletter.

Innehavare av godkännande för försäljning

Avansor Pharma Oy

Tekniikantie 14

02150 Espoo

Finland

Tillverkare

Synthon Hispania S.L.

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat

O8830 Barcelona

Spanien

Synthon BV

Microweg 22

NL-6545 CM Nijmegen

Nederländerna

Denna bipacksedel ändrades senast: 2020-05-28

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Erlotinib Avansor 25 mg filmdragerade tabletter

Erlotinib Avansor 100 mg filmdragerade tabletter

Erlotinib Avansor 150 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Erlotinib Avansor 25 mg filmdragerad tablett:

En filmdragerad tablett innehåller 25 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt

En 25 mg filmdragerad tablett innehåller 17,7 mg laktosmonohydrat. En filmdragerad tablett innehåller under 1

mmol (23 mg) natrium.

Erlotinib Avansor 100 mg filmdragerad tablett:

En filmdragerad tablett innehåller 100 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt

En 100 mg filmdragerad tablett innehåller 70,7 mg laktosmonohydrat. En filmdragerad tablett innehåller under 1

mmol (23 mg) natrium.

Erlotinib Avansor 150 mg filmdragerad tablett:

En filmdragerad tablett innehåller 150 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt

En 150 mg filmdragerad tablett innehåller 106 mg laktosmonohydrat. En filmdragerad tablett innehåller under 1

mmol (23 mg) natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Erlotinib Avansor 25 mg filmdragerad tablett:

Vit, rund, bikonvex tablett med ”E9OB” präglat på den ena sidan och ”25” på den andra. Tabletterna har en

diameter på ca 6 mm.

Erlotinib Avansor 100 mg filmdragerad tablett:

Vit, rund, bikonvex tablett med en brytskåra på båda sidor. Tabletten är präglad på den ena sidan med ”E9OB”

ovanför brytskåran och ”100” nedanför brytskåran. Tabletterna har en diameter på ca 10 mm. Tabletten kan

delas i två lika stora doser.

Erlotinib Avansor 150 mg filmdragerad tablett:

Vit, rund, bikonvex tablett med ”E9OB” präglat på den ena sidan och ”150” på den andra. Tabletterna har en

diameter på ca 10,4 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Icke-småcellig lungcancer (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC):

Erlotinib Avansor är indicerat som första linjens behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad

icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med EGFR-aktiverande mutationer.

Erlotinib Avansor är också indicerat för underhållsbehandling hos patienter med lokalt avancerad eller

metastaserande NSCLC med EGFR-aktiverande mutationer och stabil sjukdom efter första linjens kemoterapi.

Erlotinib Avansor är också indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC

som har sviktat på minst en tidigare kemoterapibehandling. Hos patienter med tumörer utan EGFR-aktiverande

mutationer är Erlotinib Avansor indicerat när andra behandlingsalternativ inte anses lämpliga.

När Erlotinib Avansor förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd överlevnad.

Någon överlevnadsfördel eller andra kliniskt relevanta effekter av behandlingen har inte påvisats hos patienter

med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-IHC-negativa tumörer (se avsnitt 5.1).

Pankreascancer:

Erlotinib Avansor i kombination med gemcitabin är indicerat för behandling av patienter med metastaserad

pankreascancer.

När Erlotinib Avansor förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd överlevnad (se

avsnitt 4.2 och 5.1).

Ingen överlevnadsfördel kunde visas för patienter med lokalt avancerad sjukdom.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling med Erlotinib Avansor bör ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av

cancerbehandling.

Patienter med icke-småcellig lungcancer:

Test för EGFR-mutation bör genomföras i enlighet med de godkända indikationerna (se avsnitt 4.1). Den

rekommenderade dagliga dosen av Erlotinib Avansor är 150 mg som tas minst en timme före eller två timmar

efter födointag.

Patienter med pankreascancer:

Den rekommenderade dagliga dosen av Erlotinib Avansor är 100 mg som tas minst en timme före eller två

timmar efter födointag, i kombination med gemcitabin (se gemcitabins produktresumé för indikationen

pankreascancer).

Hos patienter som inte utvecklar hudutslag (rash) inom de första 4-8 veckornas behandling ska fortsatt

behandling med Erlotinib Avansor utvärderas på nytt (se avsnitt 5.1).

Om dosjustering krävs ska dosen minskas stegvis med 50 mg i taget (se avsnitt 4.4). Erlotinib Avansor finns

tillgängligt i styrkorna 25 mg, 100 mg och 150 mg.

Samtidig användning av substrat och modulatorer för CYP3A4 kan kräva dosjustering (se avsnitt 4.5).

Nedsatt leverfunktion:

Erlotinib elimineras genom levermetabolism och utsöndring via gallan. Även om exponering av erlotinib var

likadan hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) jämfört med patienter med

adekvat leverfunktion, ska försiktighet iakttas när Erlotinib Avansor administreras till patienter med nedsatt

leverfunktion. Dosreduktion eller avbrytande av behandling med Erlotinib Avansor ska övervägas om allvarliga

biverkningar förekommer. Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt

leverfunktion (ASAT/SGOT och ALAT/SGPT >5 x ULN). Användning av Erlotinib Avansor hos patienter med

gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion:

Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion

(serumkreatininkoncentration >1,5 gånger den övre normalgränsen). Baserat på farmakokinetiska data tycks inte

dosjusteringar vara nödvändiga för patienter med mild eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Användning av Erlotinib Avansor hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion rekommenderas inte.

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för erlotinib i de godkända indikationerna har inte fastställts

för patienter under 18 år.

Användning av Erlotinib Avansor hos barn rekommenderas inte.

Rökare:

Cigarettrökning har visats minska exponeringen av erlotinib med 50-60 %. Den maximala tolererade dosen av

erlotinib var 300 mg hos patienter med icke-småcellig lungcancer som rökte cigaretter. 300 mg-dosen visade

ingen förbättrad effekt i andra linjens behandling efter svikt på kemoterapi jämfört med den rekommenderade

dosen på 150 mg

hos patienter som fortsätter att röka cigaretter. Säkerhetsdata var jämförbara mellan doserna på

300 mg och 150 mg. Det förekom emellertid en numerisk ökning i incidensen av hudutslag, interstitiell

lungsjukdom och diarré hos patienter som fick den högre dosen av erlotinib.

Nuvarande rökare rådas att sluta

röka (se avsnitt 4.4, 4.5, 5.1 och 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot erlotinib eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Bedömning av EGFR-mutationsstatus

När användning av Erlotinib Avansor som första linjens behandling eller underhållsbehandling övervägs för

lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC är det viktigt att EGFR-mutationsstatus hos patienten bestäms.

Ett validerat, robust, tillförlitligt och känsligt test med ett förspecificerat tröskelvärde för positivitet och som

visats fungera för bestämning av EGFR-mutationsstatus, antingen med tumör-DNA från ett vävnadsprov eller

cirkulerande fritt DNA (cfDNA) från blodprov (plasma), ska genomföras enligt lokal medicinsk praxis.

Om ett plasmabaserat cfDNA-test används och resultatet är negativt för aktiverande mutationer ska, där så är

möjligt, ett vävnadstest tas på grund av risken för falskt negativa resultat från ett plasmabaserat test.

Rökare

Rökare bör rådas att sluta röka eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib hos rökare är lägre jämfört med icke-

rökare. Minskningen är troligen av klinisk betydelse (se avsnitt 4.2, 4.5, 5.1 och 5.2).

Interstitiell lungsjukdom

Sällsynta fall liknande interstitiell lungsjukdom (ILS), inkluderande dödsfall, har rapporterats hos patienter som

behandlats med erlotinib för icke-småcellig lungcancer, pankreascancer eller andra avancerade solida tumörer. I

den pivotala studien BR.21 var förekomsten av ILS (0,8 %) densamma för både placebo- och erlotinibgruppen

hos patienter med icke-småcellig lungcancer. I en metaanalys av randomiserade kontrollerade kliniska

prövningar (exkluderande fas I och enarmade fas II studier på grund av avsaknad av kontrollgrupper) på icke-

småcellig lungcancer var incidensen av ILS-liknande händelser 0,9% med erlotinib jämfört med 0,4% hos

patienter i kontrollarmarna. I pankreascancerstudien i kombination med gemcitabin, var förekomsten av

biverkningar liknande ILS 2,5 % i gruppen som fick erlotinib plus gemcitabin jämfört med 0,4 % i

behandlingsgruppen med placebo plus gemcitabin. De diagnoser som rapporterades hos patienter som

misstänktes ha biverkningar liknande ILS omfattade pneumonit, strålningspneumonit,

överkänslighetspneumonit, interstitiell pneumoni, interstitiell lungsjukdom, obliterativ bronkiolit, lungfibros,

akut svår andningsinsufficiens (ARDS), alveolit och lunginfiltration. Symtom startade från ett par dagar till flera

månader efter att erlotinib-behandling inletts. Det var vanligt med komplicerande eller bidragande faktorer

såsom samtidig eller tidigare kemoterapi, tidigare strålning, etablerad parenkymal lungsjukdom, metastaserad

lungsjukdom eller lunginfektioner. En högre förekomst av ILS (cirka 5 % med en dödlighet på 1,5 %) ses hos

patienter i studier genomförda i Japan.

Hos patienter som plötsligt utvecklar nya och/eller progressiva och oförklarliga lungsymtom såsom andnöd,

hosta och feber, ska behandling med Erlotinib Avansor avbrytas under diagnostisk utredning. Patienter som

samtidigt behandlas med erlotinib och gemcitabin ska noggrant kontrolleras avseende utveckling av biverkningar

liknande ILS. Om ILS diagnosticeras, ska Erlotinib Avansor sättas ut och lämplig behandling påbörjas (se

avsnitt 4.8).

Diarré, dehydrering, elektrolytrubbningar och njursvikt

Diarré (inklusive mycket sällsynta fall med dödlig utgång) har uppträtt hos ca 50 % av patienter som behandlats

med erlotinib, och måttlig eller svår diarré ska behandlas med t ex loperamid. I vissa fall kan en dosreduktion

vara nödvändig. I de kliniska studierna minskades doserna stegvis med 50 mg i taget. Dosreduktioner med 25

mg i taget har inte studerats. Vid svår eller långvarig diarré, illamående, anorexi eller kräkningar förknippade

med dehydrering ska behandling med erlotinib avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas för att behandla

dehydreringen (se avsnitt 4.8). Sällsynta fall av hypokalemi och njursvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats.

Vissa fall var sekundära effekter av svår dehydrering pga diarré, kräkningar och/eller anorexi, medan andra

komplicerades av samtidig kemoterapibehandling. För svåra eller ihållande fall av diarré, eller för tillstånd som

leder till dehydrering, framförallt hos grupper av patienter med försvårande riskfaktorer (särskilt samtidig

kemoterapi eller andra behandlingar, symtom eller sjukdomar eller andra predisponerande omständigheter

inklusive hög ålder), bör behandling med erlotinib tillfälligt avbrytas och erforderliga åtgärder vidtas för att

intensivt rehydrera patienterna intravenöst. Dessutom bör njurfunktion och serumelektrolyter, inklusive kalium,

kontrolleras hos patienter med risk för dehydrering.

Hepatit, leversvikt

Sällsynta fall av leversvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats under behandling med erlotinib. Komplicerande

faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig behandling med levertoxiska läkemedel. Hos

sådana patienter bör därför periodisk uppföljning av leverfunktionen övervägas. Behandling med erlotinib ska

avbrytas vid allvarliga förändringar av leverfunktionen (se avsnitt 4.8). Användning av erlotinib hos patienter

med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte.

Gastrointestinal perforation

Patienter som behandlas med erlotinib har en ökad risk att utveckla gastrointestinal perforation, vilket

observerades som mindre vanligt förekommande (inklusive vissa fall med dödlig utgång). Patienter som

samtidigt behandlas med angiogeneshämmare, kortikosteroider, NSAIDs och/eller taxanbaserad kemoterapi eller

som tidigare har haft peptiskt ulcus eller divertikulär sjukdom har en ökad risk. Erlotinib-behandling ska

avbrytas permanent hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforation (se avsnitt 4.8).

Bullösa och exfoliativa hudsjukdomar

Bullösa, vesikulära och exfoliativa hudtillstånd har rapporterats, inkluderande mycket sällsynta fall liknande

Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys, som i vissa fall var fatala (se avsnitt 4.8). Erlotinib-

behandling ska avbrytas tillfälligt eller avslutas om patienter utvecklar allvarliga bullösa, vesikulära eller

exfoliativa tillstånd. Patienter med bullösa och exfoliativa hudsjukdomar bör testas för hudinfektion och

behandlas enligt lokala behandlingsriktlinjer.

Ögonsjukdomar

Patienter som uppvisar tecken och symptom på keratit, så som akut eller försämrad: ögoninflammation, tårflöde,

ljuskänslighet, dimsyn, ögonsmärta och/eller rött öga, ska remitteras omgående till en oftalmologispecialist. Om

diagnosen ulcerös keratit bekräftas, ska behandling med erlotinib avbrytas eller avslutas. Om keratit

diagnosticeras ska fördelar och risker med fortsatt behandling noga övervägas. Erlotinib ska användas med

försiktighet hos patienter med tidigare keratit, ulcerativ keratit eller svårt torra ögon. Kontaktlinsanvändning är

också en riskfaktor för keratit och ulceration. Mycket sällsynta fall av sår på, eller perforation av hornhinnan har

rapporterats vid användning av erlotinib (se avsnitt 4.8).

Interaktioner med andra läkemedel

Potenta inducerare av CYP3A4 kan minska effekten av erlotinib medan potenta hämmare av CYP3A4 kan leda

till ökad toxicitet. Samtidig behandling med dessa typer av läkemedel ska undvikas (se avsnitt 4.5).

Andra former av interaktioner

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i övre delen av

magtarmkanalen, såsom protonpumpshämmare, H

-antagonister och antacida, kan ändra erlotinibs löslighet och

därmed dess biotillgänglighet. Det är inte troligt att denna minskade exponering kan kompenseras genom att öka

dosen av erlotinib vid samtidig administrering med sådana läkemedel. Kombination av erlotinib med

protonpumpshämmare ska undvikas. Effekterna av samtidig administrering av erlotinib med H

-antagonister och

antacida är okända; dock är en minskad biotillgänglighet trolig. Samtidig administrering av sådana

kombinationer ska därför undvikas (se avsnitt 4.5). Om användning av antacida bedöms vara nödvändig under

behandling med erlotinib ska dessa intas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen av Erlotinib

Avansor.

HjälpämnenTabletterna innehåller laktos och ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem med

galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsorption av glukos-galaktos.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Erlotinib och andra CYP-substrat

Erlotinib är en potent hämmare av CYP1A1, och en måttlig hämmare av CYP3A4 och CYP2C8, samt en stark

hämmare av glukuronidering med UGT1A1

in vitro

. Den fysiologiska betydelsen av den starka CYP1A1-

hämningen är inte känd då CYP1A1 uttrycks i mycket begränsad omfattning i human vävnad.

När erlotinib gavs tillsammans med ciprofloxacin, en måttlig hämmare av CYP1A2, ökade erlotinibs exponering

[AUC] signifikant med 39%, medan det inte var någon statistiskt signifikant förändring av C

. På liknande sätt

ökade exponeringen (AUC) för den aktiva metaboliten med 60 % och C

med 48 %. Den kliniska betydelsen

av denna ökning har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas när ciprofloxacin eller potenta CYP1A2-hämmare

(t ex fluvoxamin) kombineras med erlotinib. Om biverkningar som förknippas med erlotinib observeras kan

erlotinibdosen reduceras.

Tidigare behandling eller samtidig behandling med erlotinib förändrade inte clearance av de prototypa CYP3A4-

substraten midazolam och erytromycin, men verkade minska den orala biotillgängligheten av midazolam med

upp till 24 %. En annan klinisk studie visade att erlotinib inte påverkade farmakokinetiken av CYP3A4/2C8-

substratet paklitaxel vid samtidig administrering. Betydelsefulla interaktioner med avseende på clearance av

andra CYP3A4-substrat är därför inte troliga.

Hämning av glukuronidering kan orsaka interaktioner med läkemedel som är substrat till UGT1A1 och som

enbart elimineras på detta sätt. Patienter med låga nivåer av UGT1A1 eller som har genetiska rubbningar av

glukuronideringen (t ex Gilberts sjukdom) kan uppvisa ökade serumkoncentrationer av bilirubin och måste

behandlas med försiktighet.

Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av CYP3A4 och i mindre

utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolisering av CYP3A4 i tarm, CYP1A1 i lunga och CYP1B1 i

tumörvävnad kan också potentiellt bidra till den metaboliska eliminationen av erlotinib. Interaktioner kan

uppträda med aktiva substanser som metaboliseras av, eller som är hämmare eller inducerare av, dessa enzymer.

Potenta hämmare av CYP3A4-aktiviteten minskar metabolismen av erlotinib och ökar erlotinibs

plasmakoncentrationer. I en klinisk studie resulterade samtidig administrering av erlotinib och ketokonazol (200

mg peroralt två gånger dagligen i 5 dagar), en potent CYP3A4-hämmare, i en 7 ökning av erlotinibs exponering

(86 % av AUC och 69 % av C

). Försiktighet ska därför iakttas när erlotinib kombineras med en potent

CYP3A4-hämmare, t ex antimykotika av azoltyp (såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol),

proteashämmare, erytromycin eller klaritromycin. Om nödvändigt bör erlotinibdosen reduceras, framförallt om

besvärande biverkningar observeras.

Potenta inducerare av CYP3A4-aktiviteten ökar metabolismen av erlotinib och minskar signifikant erlotinibs

plasmakoncentrationer. I en klinisk studie medförde samtidig administrering av erlotinib och rifampicin (600 mg

peroralt fyra gånger dagligen i 7 dagar), en potent inducerare av CYP3A4, en minskning av medianvärdet för

erlotinibs AUC med 69 %. Samtidig administrering av rifampicin med erlotinib i en singeldos om 450 mg

resulterade i en medelexponering av erlotinib (AUC) på 57,5% av den som fås efter en oral singeldos om 150 mg

erlotinib utan rifampicin. Samtidig behandling av erlotinib med inducerare av CYP3A4 bör därför undvikas. För

patienter som behöver samtidig behandling med erlotinib och en potent inducerare av CYP3A4, såsom

rifampicin, bör en dosökning till 300 mg övervägas under noggrann säkerhetsövervakning (som inkluderar njur-

och leverfunktion samt serumelektrolyter). Om denna dosering tolereras väl under mer än 2 veckor kan en

ytterligare dosökning till 450 mg övervägas under noggrann säkerhetsövervakning. Minskad exponering kan

också uppträda med andra inducerare t ex fenytoin, karbamazepin, barbiturater eller johannesört (

hypericum

perforatum

). Försiktighet ska iakttas när dessa aktiva substanser kombineras med erlotinib. Om möjligt ska

alternativa behandlingar som saknar potent CYP3A4-inducerande aktivitet övervägas.

Erlotinib och kumarinderiverade antikoagulantia

Interaktion med kumarinderiverade antikoagulantia, inklusive warfarin, som leder till ökad internationell

normaliserad kvot (International Normalised Ratio, INR) och blödningshändelser, i vissa fall med dödlig utgång,

har rapporterats hos patienter som får erlotinib. Patienter som behandlas med kumarinderiverade antikoagulantia

ska monitoreras regelbundet avseende eventuella förändringar i protrombintid eller INR.

Erlotinib och statiner

Kombinationen av erlotinib och en statin kan öka risken för statin-inducerad myopati, inklusive rabdomyolys,

vilket observerats i sällsynta fall.

Erlotinib och rökare

Resultat från en farmakokinetisk interaktionsstudie indikerade en signifikant 2,8-, 1,5- respektive 9- faldig

minskning av AUC

respektive plasmakoncentration 24 timmar efter administrering av erlotinib till rökare

jämfört med icke-rökare . Patienter som fortfarande röker ska därför uppmuntras att sluta röka så tidigt som

möjligt innan behandling med erlotinib inleds, eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib annars blir lägre.

Baserat på data från CURRENTS-studien sågs inga bevis på någon fördel med en högre erlotinibdos på 300 mg

när det jämfördes med den rekommenderade dosen på 150 mg hos aktiva rökare. Säkerhetsdata var jämförbara

mellan doserna på 300 mg och 150 mg. Det förekom emellertid en numerisk ökning i incidensen av hudutslag,

interstitiell lungsjukdom och diarré hos patienter som fick den högre dosen av erlotinib (se avsnitt 4.2, 4.4, 5.1

och 5.2).

Erlotinib och P-glykoproteinhämmare

Erlotinib är ett substrat för P-glykoprotein, som är en transportör av aktiv substans. Samtidig administrering av

hämmare av P-glykoprotein, t.ex. ciklosporin och verapamil, kan leda till förändrad distribution och/eller

förändrad elimination av erlotinib. Effekterna av denna interaktion på t.ex. CNS-toxicitet har inte fastställts.

Försiktighet bör iakttas i sådana situationer.

Erlotinib och läkemedel som förändrar pH

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i den övre delen av

magtarmkanalen kan därför ändra erlotinibs löslighet och därmed dess biotillgänglighet. Vid samtidig

administrering av erlotinib med omeprazol, en protonpumpshämmare, minskade erlotinibs exponering [AUC]

med 46 % och den maximala koncentrationen [C

] med 61 %. T

eller halveringstid förändrades inte.

Samtidig administrering av erlotinib med 300 mg ranitidin, en H

-receptorantagonist, minskade erlotinibs

exponering [AUC] med 33 % och den maximala koncentrationen [C

] med 54 %. Det är inte troligt att denna

minskade exponering kan kompenseras genom att öka dosen av erlotinib vid samtidig administrering med sådana

läkemedel. När erlotinib doserades separat 2 timmar före eller 10 timmar efter 150 mg ranitidin 2 gånger

dagligen minskade däremot erlotinibs exponering [AUC] endast med 15 % och den maximala koncentrationen

] endast med 17 %. Effekten av antacida på erlotinibs absorption har inte studerats, men absorptionen kan

försämras och därmed ge lägre plasmanivåer. Sammanfattningsvis ska kombination av erlotinib med

protonpumpshämmare undvikas. Om användning av antacida bedöms vara nödvändig under behandling med

erlotinib ska dessa intas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen av erlotinib. Om användning

av ranitidin övervägs ska administreringen av läkemedlen spridas ut, dvs. erlotinib måste tas minst 2 timmar före

eller 10 timmar efter ranitidin.

Erlotinib och gemcitabin

I en fas Ib-studie hade gemcitabin inga signifikanta effekter på erlotinibs farmakokinetik och erlotinib hade

heller inga signifikanta effekter på gemcitabins farmakokinetik.

Erlotinib och karboplatin/paklitaxel

Erlotinib ökar koncentrationerna av platina. I en klinisk studie ledde samtidig användning av erlotinib med

karboplatin och paklitaxel till en ökning av totalt AUC

0-48

för platina med 10,6 %. Även om ökningen var

statistiskt signifikant bedöms inte storleken av denna skillnad som kliniskt betydelsefull. I klinisk praxis kan det

finnas andra medverkande faktorer, såsom nedsatt njurfunktion, som kan leda till ökad exponering av

karboplatin. Karboplatin och paklitaxel hade inga signifikanta effekter på erlotinibs farmakokinetik.

Erlotinib och capecitabin

Capecitabin kan öka koncentrationerna av erlotinib. När erlotinib gavs i kombination med capecitabin erhölls en

statistiskt signifikant ökning av erlotinibs AUC och en marginell ökning av C

jämfört med värden som

observerades i en annan studie där erlotinib gavs ensamt. Erlotinib hade inga signifikanta effekter på

farmakokinetiken av capecitabin.

Erlotinib och proteasomhämmare

På grund av verkningsmekanismen kan proteasomhämmare inklusive bortezomib förväntas påverka effekten av

EGFR-hämmare inklusive erlotinib. En sådan påverkan stöds av begränsade kliniska data och prekliniska studier

som visar nedbrytning av EGFR genom proteasomen.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av erlotinib i gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat några

tecken på teratogenicitet eller onormalt födande. Däremot kan negativa effekter avseende graviditet inte uteslutas

då studier på råtta och kanin har visat en ökad embryonal/fetal dödlighet, (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken

för människa är inte känd.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor måste rådas att undvika att bli gravida när de behandlas med Erlotinib Avansor. Tillförlitliga

preventivmetoder ska användas under behandling och under minst 2 veckor efter avslutad behandling.

Behandling av gravida kvinnor ska endast fortsätta om den potentiella nyttan för modern överväger risken för

fostret.

Amning

Det är inte känt om erlotinib utsöndras i bröstmjölk. Inga studier har genomförts för att bedöma erlotinibs

inverkan på mjölkproduktionen eller om det utsöndras i bröstmjölk.

Eftersom den potentiella risken för skada på

barnet är okänd ska mödrar rådas att undvika amning under behandling med Erlotinib Avansor och i minst 2

veckor efter den sista dosen.

Fertilitet

Djurstudier har inte visat några tecken på försämrad fertilitet. Däremot kan negativa effekter avseende fertilitet

inte uteslutas då djurstudier har visat effekter på reproduktionsparametrar (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken

för människa är inte känd.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Erlotinib är dock inte förknippad med påverkan på den mentala förmågan.

4.8

Biverkningar

Säkerhetsutvärderingen av erlotinib baseras på data från fler än 1500 patienter som behandlades med minst en

150 mg-dos av erlotinib i monoterapi samt fler än 300 patienter som fick erlotinib 100 mg eller 150 mg i

kombination med gemcitabin.

Incidensen av biverkningar som rapporterats från kliniska prövningar med erlotinib ensamt eller i kombination

med kemoterapi sammanfattas enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) gradering

i tabell 1. De listade biverkningarna är de som rapporterats hos minst 10 % (i erlotinibgruppen) av patienterna

och förekom oftare (≥3 %) hos patienter behandlade med erlotinib än i jämförelsegruppen. Övriga biverkningar

inklusive de från andra studier sammanfattas i Tabell 2.

Biverkningar från kliniska prövningar (tabell 1) är listade enligt MedDRA organsystem. Motsvarade

frekvenskategorier för varje biverkning är baserad på följande konvention: mycket vanliga (≥10), vanliga

(≥1/100, <1/10, mindre vanliga (≥ 1/1000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10

000).

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.

Icke-småcellig lungcancer (erlotinib administrerad som monoterapi):

Första linjens behandling av patienter med EGFR-mutationer

I en öppen, randomiserad fas III studie, ML20650, genomförd på 154 patienter utvärderades säkerheten av

erlotinib vid första linjens behandling av NSCLC-patienter med EGFR-aktiverande mutationer hos 75 patienter.

Inga nya säkerhetssignaler observerades hos dessa patienter.

Den vanligaste biverkningen som sågs hos patienter som behandlats med erlotinib i studie ML20650 var

hudutslag och diarré (80 % respektive 57 % i alla grader), de flesta var grad 1/2 i allvarlighetsgrad och

hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3 förekom hos 9 % respektive 4 % av

patienterna. Hudutslag eller diarré av grad 4 observerades inte. Både hudutslag och diarré ledde till att

erlotinibbehandlingen avbröts hos 1 % av patienterna. Dosjusteringar (uppehåll eller minskad dos) på grund av

hudutslag och diarré krävdes hos 11 % respektive 7 % av patienterna.

Underhållsbehandling

I två andra dubbelblinda, randomiserade placebokontrollerade fas III-studier, BO18192 (SATURN) och

BO25460 (IUNO), gavs erlotinib som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi. I dessa studier ingick

totalt 1532 patienter med avancerad, recidiverande eller metastaserande NSCLC efter första linjens

platinabaserad standard-kemoterapi och inga nya säkerhetssignaler identifierades.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter som behandlades med erlotinib i studierna

BO18192 och BO25460 var hudutslag (BO18192: alla grader 49,2 %, grad 3: 6,0 %; BO25460: alla grader 39,4

%, grad 3: 5,0 %) och diarré (BO18192: alla grader 20,3 %, grad 3: 1,8 %; BO25460: alla grader 24,2 %, grad 3:

2,5 %). Inga grad 4 hudutslag eller diarré observerades i någon av studierna. Avbrytande av behandling av

erlotinib pga hudutslag inträffade hos 1 % och pga diarré hos <1% av patienterna i studie BO18192 medan inga

patienter avbröt behandlingen pga hudutslag eller diarré i BO25460. Dosmodifieringar (avbrytande eller

reduktion) pga hudutslag inträffade hos 8,3 % och pga diarré hos 3 % av patienterna i studie BO18192 och hos

5,6 % respektive 2,8 % av patienterna i studie BO25460.

Andra och senare linjens behandling

I en randomiserad dubbelblind studie (BR.21; erlotinib gavs som andra linjens behandling), var hudutslag

(”rash”; 75 %) och diarré (54 %) de vanligaste rapporterade biverkningarna. De flesta var av svårighetsgrad 1-2

och hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3-4 uppträdde hos 9 % respektive 6 % av

erlotinib-behandlade patienter och vardera biverkan resulterade i avbrytande av studien hos 1 % av patienterna.

Dosreduktion på grund av hudutslag eller diarré krävdes hos 6 % respektive 1 % av patienterna. I studie BR.21

var mediantiden till att hudutslag uppträdde 8 dagar, och mediantiden till att diarré uppträdde 12 dagar.

I allmänhet manifesteras hudutslagen som milda till måttliga erytematösa och papulopustulösa hudutslag som

kan uppträda eller försämras på solexponerade ytor. För patienter som exponeras för sol, kan skyddande klädsel

och/eller användning av solskyddsmedel (t. ex. mineralinnehållande) vara lämpligt.

Pankreascancer (erlotinib administrerad tillsammans med gemcitabin):

De vanligaste rapporterade biverkningarna i den pivotala studien PA.3 med pankreascancerpatienter som fick

erlotinib 100 mg plus gemcitabin var trötthet, hudutslag och diarré. I behandlingsgruppen med erlotinib plus

gemcitabin rapporterades både hudutslag och diarré av grad 3/4 hos vardera 5 % av patienterna. Mediantiden till

att hudutslag och diarré uppträdde var 10 dagar respektive 15 dagar. Både hudutslag och diarré resulterade i

dosreduktioner hos 2 % av patienterna, och medförde avbrytande av studien hos upp till 1 % av patienterna som

fick erlotinib plus gemcitabin.

Tabell 1: Biverkningar som förekom hos ≥10 % av patienterna i studierna BR.21 (behandlade med erlotinib) och

PA.3 (behandlade med erlotinib plus gemcitabin) och biverkningar som förekom mer frekvent (≥ 3 %) än

placebo i studierna BR.21 (behandlade med erlotinib) och PA.3 (behandlade med erlotinib plus gemcitabin)

Erlotinib (BR.21)

n = 485

Erlotinib (PA.3)

n = 259

Frekvens-

kategori med

högst incidens

Gradering enligt

NCI-CTC

Alla

grader

3

4

Alla

grader

3

4

MedDRA föredragen

beteckning

Infektioner och infestationer

Infektion*

<1

mycket vanliga

Metabolism och nutrition

anorexi

Viktnedgång

mycket vanliga

mycket vanliga

Ögon

Keratokonjunctivitis sicca

Konjunktivit

<1

mycket vanliga

mycket vanliga

Psykiska störningar

Depression

mycket vanliga

Centrala och perifera

nervsystemet

Neuropati

Huvudvärk

<1

<1

mycket vanliga

mycket vanliga

Andningsvägar, bröstkorg

och mediastinum

Dyspné

Hosta

Magtarmkanalen

Diarré**

Illamående

Kräkning

Stomatit

Buksmärta

Dyspepsi

Flatulens

<1

<1

<1

<1

<1

<1

<1

mycket vanliga

mycket vanliga

mycket vanliga

mycket vanliga

mycket vanliga

mycket vanliga

mycket vanliga

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag***

Kåda

Torr hud

Alopeci

<1

<1

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

Trötthet

FeberFrossbrytning

*Svåra infektioner, med eller utan neutropeni, har omfattat pneumoni, sepsis och cellulit.

** Kan leda till dehydrering, hypokalemi och njursvikt.

*** Hudutslag inkluderade dermatitis acneiforme.

- motsvarar procentuell andel undertröskeln

Tabell 2: Sammanfattning av biverkningar per frekvenskategori:

Organsystem

Mycket

vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100,

<1/10)

Mindre vanliga

(≥1/1,000,

<1/100)

Sällsynta

(≥1/10,000,

<1/1000)

Mycket

sällsynta

(1/10,000)

Ögon

-Keratit

-Konjunktivit

-Förändringar av

ögonfransar

-Sår på

hornhinnan

-Perforationer

av hornhinnan

-Uveit

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

-Epistaxis

-Interstitiell

lungsjukdom

(ILS)

Magtarmkanalen

-Diarré

-Gastro-

intestinal

blödning

-Gastro-intestinala

perforationer

Lever och

gallvägar

-Onormalt

leverfunktions-

test

-Leversvikt

Hud och

subkutan vävnad

-Hudutslag

-Alopeci

-Torr hud

-Paronyki

-Follikulit

-Akne/

Akneliknande

dermatit

-Hudsprickor

(hudfissurer)

Hirsutism

-Förändringar av

ögonbryn

-Sköra och lösa

naglar

-Milda

hudreaktioner som

hyperpigmentering

-Hand-

fotsyndromet

(palmarplantar

erytrodysestesi)

-Stevens-

Johnson

syndrom

/toxiskt

epidermal

nekrolys

Njurar och

urinvägar

-Njur-

insufficiens

-Nefrit

-Proteinuri

I klinisk studie PA.3.

Inklusive inåtväxande ögonfransar, ökad tillväxt och förtjockning av ögonfransarna.

Inklusive dödsfall, hos patienter som behandlats med erlotinib för icke-småcellig lungcancer eller andra

avancerade solida tumörer (se avsnitt 4.4). En högre förekomst har observerats hos patienter i Japan (se avsnitt

4.4).

I kliniska studier har vissa fall förknippats med samtidig användning av warfarin och vissa med samtidig

användning av NSAID (se avsnitt 4.5).

Inklusive förhöjda nivåer av alaninaminotransferas [ALAT], aspartataminotransferas [ASAT] och bilirubin.

Dessa var mycket vanliga i den kliniska studien PA.3 och vanliga i studien BR.21. Fallen var övervägande

milda eller måttliga i svårighetsgrad, övergående till sin natur eller förknippade med levermetastaser.

Inklusive dödsfall. Komplicerande faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig behandling

med levertoxiska läkemedel (se avsnitt 4.4).

Inklusive dödsfall (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att

kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera

varje misstänkt biverkning direkt till:

Läkemedelsverket

Box 26

SE-751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Symtom

Enstaka orala doser av erlotinib upp till 1000 mg erlotinib hos friska försökspersoner, och upp till 1600 mg hos

cancerpatienter, har tolererats. Upprepad dosering två gånger dagligen med 200 mg hos friska försökspersoner

tolererades dåligt efter bara några få dagars dosering. Baserat på data från dessa 14 studier, kan allvarliga

biverkningar såsom diarré, hudutslag och möjligen ökad aktivitet av levertransaminaser uppträda vid doser över

den rekommenderade dosen.

Behandling

Vid misstänkt överdosering ska behandling med Erlotinib Avansor avbrytas och symtomatisk behandling

påbörjas.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, proteinkinashämmare.

ATC-kod: L01XE03.

Verkningsmekanism

Erlotinib är en epidermal tillväxtfaktorreceptor/human epidermal tillväxtfaktorreceptor typ 1 (EGFR är även känt

som HER1) tyrosinkinashämmare. Erlotinib är en potent hämmare av den intracellulära fosforyleringen av

EGFR. EGFR uttrycks på cellytan av normala celler och cancerceller. I prekliniska modeller resulterar hämning

av EGFR fosfotyrosin i cellstas och/eller celldöd.

EGFR-mutationer kan leda till att signalsystemvägar för anti-apoptotos och proliferation aktiveras konstitutivt.

Erlotinibs kraftfulla effekt som blockerare av EGFR-medierad signalering hos dessa EGFR-mutationspositiva

tumörer beror på den starka bindningen av erlotinib till ATP-bindningsstället på den muterade kinasdomänen av

EGFR. På grund av att nedströmssignaleringen blockeras, stoppas proliferation i cellerna och celldöd induceras

genom cellens inneboende apoptosväg. Tumörregression har observerats i musmodeller vid förstärkt uttryck av

dessa EGFR-aktiverande mutationer.

Klinisk effekt

Första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) för patienter med EGFR-aktiverande

mutationer (erlotinib administrerat som monoterapi):

Effekten av erlotinib vid första linjens behandling av patienter med EGFR-aktiverande mutationer vid icke-

småcellig lungcancer visades i en randomiserad öppen fas III studie (ML20650, EURTAC). Denna studie

genomfördes på kaukasiska patienter med metastaserande eller lokalt avancerad icke-småcellig lungcancer

(stadium IIIB och IV) som inte tidigare fått kemoterapi eller någon annan systemisk antitumörbehandling för sin

avancerade sjukdom och som visade mutationer i tyrosinkinasdomänen av EGFR (exon 19 deletion eller exon 21

mutation). Patienterna randomiserades 1:1 att få erlotinib 150 mg eller platinabaserad kombinationskemoterapi.

Den primära effektvariabeln var prövarbedömd PFS. Effektresultaten sammanfattas i tabell 3.

Figur 1: Kaplan-Meier kurva för prövarbedömd PFS i studie ML20650 (EURTAC) (sista datum för

datainsamling april 2012)

Tabell 3

: Effektresultat för erlotinib jämfört med kemoterapi i studie ML20650 (EURTAC)

Erlotinib

Kemoterapi

Hazard Ratio

(95% KI)

p-värde

n = 77

n = 76

Primär

effektvariabel:

Progressionsfri

överlevnad (PFS,

median i

månader)*

Prövarbedömd**

Oberoende

bedömning**

10,4

0,42

[0,27-0,64]

0,47

[0,27-0,78]

P<0,0001

P=0,003

Bästa

responsfrekvens

(CR/PR)

54,5%

10,5%

P<0,0001

Förhands-

planerad

interimsanalys

(35% mognad av

överlevnadsdata)

(n = 153)

Sista datum för

datainsamling:

aug 2010

Överlevnad

(månader)

22,9

18,8

0,80

[0,47-1,37]

P=0,4170

n=86

n=87

PFS (median i

månader)

Prövarbedömd

0,37

[0,27-0,54]

P<0,0001

Bästa

responsfrekvens

(CR/PR)

58,1%

14,9%

P<0,0001

Explorativ

analys (40%

mognad av

överlevnadsdata)

(n=173)

Sista datum för

datainsamling:

jan 20

Överlevnad

(månader)

19,3

19,5

1,04

[0,65-1,68]

P=0,8702

n=86

n=87

PFS (median i

månader)

10,4

0,34

[0,23-0,49]

P<0,0001

Uppdaterad

analys (62%

mognad av

överlevnadsdata)

(n=173)

Sista datum för

datainsamling:

april 2012

Överlevnad***

(månader)

22,9

20,8

0,93

[0,64-1,36]

p=0,7149

CR=komplett respons; PR=partiell respons

* En 58% riskreduktion av sjukdomsprogression eller död observerades

** Övergripande konkordans mellan bedömning av prövare och oberoende kommitté var 70%

*** En hög andel crossover observerades med 82% av patienterna i kemoterapigruppen som fick efterföljande

behandling med en EGFR tyrosinkinashämmare och alla förutom 2 av dessa patienter fick efterföljande erlotinib.

Underhållsbehandling av NSCLC efter första linjens kemoterapi (erlotinib administrerat som monoterapi):

Effekt och säkerhet för erlotinib som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi vid NSCLC

undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BO18192, SATURN). Denna studie

utfördes med 889 patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC som inte progredierat efter 4

cykler med platinabaserad kombinationskemoterapi. Patienterna randomiserades 1:1 för att få erlotinib 150 mg

eller placebo peroralt en gång dagligen till sjukdomsprogression. Den primära effektvariabeln inkluderade

progressionsfri överlevnad hos alla patienter. Demografiska data och sjukdomskaraktäristik före behandlingsstart

var välbalanserat mellan de två behandlingsgrupperna. Patienter med ECOG PS>1, signifikanta co-morbiditeter i

lever eller njure inkluderades inte i studien.

I denna studie visade den totala populationen en fördel för den primära effektvariabeln PFS (HR=0,71 p<0,0001)

och den sekundära effektvariabeln OS (HR=0,81 p=0,0088). Den största fördelen observerades emellertid i en

fördefinierad explorativ analys hos patienter med EGFR-aktiverande mutationer (n=49) som visade en betydande

fördel för PFS (HR=0,10, 95% KI, 0,04 till 0,25; < p0,0001) och en HR för överlevnad på 0,83 (95% KI, 0,34

till 2,02). 67% av patienterna som fick placebo i den EGFR-mutationspositiva subgruppen erhöll en EGFR-TKI i

andra eller senare linjens behandling.

Studien BO25460 (IUNO) utfördes på 643 patienter med avancerad NSCLC vars tumörer inte hade en EGFR-

aktiverande mutation (exon 19 deletion eller exon 21 L858R mutation) och som inte fått sjukdomsprogression

efter fyra cykler med platinabaserad kemoterapi.

Syftet med studien var att jämföra överlevnad vid första linjens underhållsbehandling med erlotinib jämfört med

erlotinib administrerat vid tiden för sjukdomsprogression. Studien uppfyllde inte den primära effektvariabeln.

Överlevnad med erlotinib i första linjens underhållsbehandling var inte bättre än erlotinib som andra linjens

behandling hos patienter vars tumör inte hade en EGFR-aktiverande mutation (HR=1,02, 95% KI, 0,85 till 1,22,

p=0,82). Den sekundära effektvariabeln PFS visade ingen skillnad mellan erlotinib och placebo vid

underhållsbehandling (HR=0,94, 95% KI, 0,80 till 1,11; p=0,48).

Baserat på data från studien BO25460 (IUNO) rekommenderas inte erlotinib som första linjens

underhållsbehandling hos patienter utan en EGFR-aktiverande mutation.

Behandling av NSCLC efter svikt på minst en tidigare kemoterapiregim (erlotinib administrerat som

monoterapi):

Effekten och säkerheten av erlotinib som andra/tredje linjens behandling visades i en randomiserad, dubbelblind,

placebokontrollerad studie (BR.21) med 731 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig

lungcancer som sviktat på minst en kemoterapibehandling. Patienterna randomiserades 2:1 till behandling med

erlotinib 150 mg eller placebo oralt en gång dagligen. Studiens effektmått inkluderade överlevnad,

progressionsfri överlevnad (PFS), responsfrekvens, responsduration, tid till försämring av lungcancerrelaterade

symtom (hosta, dyspné och smärta) och säkerhet. Det primära effektmåttet var överlevnad.

Demografiska karakteristika var väl balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Ungefär två tredjedelar av

patienterna var män och ca en tredjedel hade ett värde på ECOG performance status (PS) på 2 vid inklusion i

studien och 9 % hade ett ECOG PS på 3 vid inklusion. Nittiotre procent och 92 % av alla patienter i erlotinib-

respektive placebogruppen hade tidigare erhållit platinainnehållande behandling och 36 % respektive 37 % av

patienterna hade tidigare erhållit taxanbehandling.

Det justerade hazard ratio (HR) för död i erlotinib-gruppen jämfört med placebogruppen var 0,73 (95 %

konfidensintervall [KI], 0,60 till 0,87) (p = 0,001). Andelen patienter som levde vid 12 månader var 31,2 % för

erlotinib-gruppen respektive 21,5 % för placebogruppen. Medianöverlevnaden var 6,7 månader i Erlotinib-

gruppen (95 % KI, 5,5 till 7,8 månader) jämfört med 4,7 månader i placebogruppen (95 % KI, 4,1 till 6,3

månader).

Effekten på överlevnad undersöktes för olika patientundergrupper. Erlotinibs effekt på överlevnad var jämförbar

hos patienter med ett performance status (ECOG) vid studiestart på 2-3 (HR = 0,77, 95% KI 0,6-1,0) eller 0-1

(HR = 0,73, 95 % KI 0,6-0,9), hos manliga patienter (HR = 0,76, 95 % KI 0,6-0,9) eller kvinnliga patienter (HR

= 0,80, 95 % KI 0,6-1,1), hos patienter yngre än 65 år (HR = 0,75, 95 % KI 0,6-0,9) eller äldre patienter (HR =

0,79, 95 % KI 0,6-1,0), hos patienter med en tidigare behandling (HR = 0,76, 95 % KI 0,6-1,0) eller fler än en

tidigare behandling (HR = 0,75, 95 % KI 0,6- 1,0), hos kaukasiska patienter (HR = 0,79, 95 % KI 0,6-1,0) eller

asiatiska patienter (HR = 0,61, 95 % KI 0,4-1,0), hos patienter med adenokarcinom (HR = 0,71, 95 % KI 0,6-

0,9) eller skivepitelcancer (HR = 0,67, 95 % KI 0,5-0,9), men inte hos patienter med andra histologier (HR =

1,04, 95 % KI 0,7- 1,5), patienter med sjukdom av stadium IV vid diagnos (HR = 0,92, 95 % KI 0,7-1,2) eller

sjukdom lägre än stadium IV vid diagnos (HR = 0,65, 95 % KI 0,5-0,8). Patienter som aldrig hade rökt hade en

avsevärt större fördel av erlotinib (HR för överlevnad = 0,42, 95 % KI 0,28-0,64) jämfört med nuvarande eller

tidigare rökare (HR = 0,87, 95 % KI 0,71-1,05).

Hos de 45 % av patienterna vars EGFR-uttryck var känt var hazard ratio 0,68 (95 % KI 0,49-0,94) för patienter

med EGFR-positiva tumörer och 0,93 (95 % KI 0,63-1,36) för patienter med EGFR-negativa tumörer (bestämt

med en standardiserad immunhistokemisk metod [EGFR pharmDx] som definierade EGFR-negativitet som

färgning av mindre än 10 % av tumörcellerna). Hos de återstående 55 % av patienterna med okänt EGFR-uttryck

var hazard ratio 0,77 (95 % KI 0,61-0,98).

Medianvärdet för PFS var 9,7 veckor i erlotinib-gruppen (95 % KI, 8,4 till 12,4 veckor) jämfört med 8,0 veckor i

placebogruppen (95 % KI, 7,9 till 8,1 veckor).

Objektiv responsfrekvens med RECIST var 8,9 % (95 % KI, 6,4 till 12,0) i erlotinib-gruppen. De första 330

patienterna utvärderades centralt (responsfrekvens 6,2 %); 401 patienter utvärderades av prövaren

(responsfrekvens 11,2 %).

Medianvärdet för responsduration var 34,3 veckor, och varierade mellan 9,7 till 57,6+ veckor. Andelen patienter

som upplevde komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom var 44,0 % för erlotinib-gruppen respektive

25,7 % för placebogruppen (p = 0,004).

En överlevnadsfördel av erlotinib observerades också hos patienter som inte fick något objektivt tumörsvar (med

RECIST). Detta verifierades med ett hazard ratio för död på 0,82 (95 % KI, 0,68 till 0,99) för de patienter vars

bästa respons var stabil sjukdom eller progredierande sjukdom.

Erlotinib medförde symtomförbättringar genom att signifikant förlänga tid till försämring av hosta, dyspné och

smärta jämfört med placebo.

I en dubbelblind, randomiserad fas III studie (MO22162, CURRENTS) som jämförde två doser av erlotinib (300

mg jämfört med 150 mg) hos rökare (i medel 38 förpackningar per år) med lokalt avancerad eller metastaserande

NSCLC i andra linjen efter svikt på kemoterapi, visade 300 mg-dosen av erlotinib ingen fördel gällande

progressionsfri överlevnad jämfört med den rekommenderade dosen (7,00 veckor jämfört med 6,86 veckor).

Alla sekundära effektmått överensstämde med det primära effektmåttet och ingen skillnad i överlevnad

upptäcktes mellan patienter som behandlats med erlotinib 300 mg och 150 mg dagligen (HR 1,03, 95% KI 0,80

till 1.32). Säkerhetsdata var jämförbara mellan doserna på 300 mg och 150 mg. Det förekom emellertid en

numerisk ökning i incidensen av hudutslag, interstitiell lungsjukdom och diarré hos patienter som fick den högre

dosen av erlotinib. Baserat på data från CURRENTSstudien sågs inga bevis på någon fördel med en högre

erlotinibdos än 300 mg när det jämfördes med den rekommenderade dosen på 150 mg hos aktiva rökare

Patienterna i denna studie valdes inte baserat på EGFR-mutationsstatus. Se avsnitt 4.2, 4.4, 4.5 och 5.2.

Pankreascancer (erlotinib administrerad tillsammans med gemcitabin i studie PA.3):

Effekt och säkerhet av erlotinib i kombination med gemcitabin som första linjens behandling utvärderades i en

randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie hos patienter med lokalt avancerad, icke-resecerbar eller

metastaserad pankreascancer. Patienter randomiserades till erlotinib eller placebo en gång dagligen enligt ett

kontinuerligt schema plus gemcitabin intravenöst (1000 mg/m

, behandlingscykel 1 – dag 1, 8, 15, 22, 29, 36

och 43 i en 8-veckorscykel; behandlingscykel 2 och efterföljande cykler – dag 1, 8 och 15 i en 4-veckorscykel

[godkänd dosering och doseringsschema vid pankreascancer, se gemcitabins produktresumé]). Erlotinib eller

placebo intogs oralt en gång dagligen till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Primärt effektmått var

överlevnad.

Demografi och sjukdomskarakteristika för patienterna var vid studiestart likvärdiga mellan de två

behandlingsgrupperna, 100 mg erlotinib plus gemcitabin eller placebo plus gemcitabin, förutom en något större

andel kvinnor i gruppen erlotinib/gemcitabin jämfört med placebo/gemcitabin:

Vid studiestart

Erlotinib

Placebo

Kvinnor

51 %

44 %

ECOG performance status (PS) = 0 vid studiestart

31 %

32 %

ECOG performance status (PS) = 1 vid studiestart

51 %

51 %

ECOG performance status (PS) = 2 vid studiestart

17 %

17 %

Metastaserad sjukdom vid studiestart

77 %

76 %

Överlevnad utvärderades i ”intent-to-treat”-populationen baserad på uppföljande överlevnadsdata. Resultaten

presenteras i tabellen nedan (resultaten för patientgrupperna med metastaserad och lokalt avancerad sjukdom är

erhållna från en explorativ subgruppsanalys).

Utfall

Erlotinib

(mån)

Placebo

(mån)

(mån)

KI av ∆

HR

KI av HR

P-värde

Totala patientpopulationen

Medianöverlevnad

0,41

-0,54-1,64

Medelöverlevnad

1,16

-0,05-2,34

0,82

0,69-0,98

0,028

Patientpopulation med metastaserad sjukdom

Medianöverlevnad

0,87

-0,26-1,56

Medelöverlevnad

1,43

0,17-2,66

0,80

0,66-0,98

0,029

Patientpopulation med lokalt avancerad sjukdom

Medianöverlevnad

0,36

-2,43-2,96

Medelöverlevnad

10,7

10,5

0,19

-2,43-2,69

0,93

0,65-1,35

0,713

I en ”post-hoc”-analys kan patienter med god klinisk status vid studiestart (låg smärtintensitet, god livskvalitet

(QoL) och bra PS) erhålla större fördel av erlotinib. Fördelen påverkas framförallt av låga smärtintensitetspoäng.

I en ”post-hoc”-analys hade patienter som utvecklade hudutslag en längre överlevnad jämfört med patienter som

inte utvecklade hudutslag (medelöverlevnad 7,2 månader jämfört med 5 månader, HR:0,61).

90% av patienterna som behandlades med erlotinib utvecklade hudutslag inom de första 44 dagarna. Mediantid

för utveckling av hudutslag var 10 dagar.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat med erlotinib för alla

undergrupper av den pediatriska populationen inom icke-småcellig lungcancer och pankreascancer (se avsnitt

4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption:

Vid oral administrering uppnås maximala plasmakoncentrationer av erlotinib efter ca 4 timmar. En studie på

normala friska frivilliga försökspersoner gav en uppskattning av den absoluta biotillgängligheten till 59 %.

Exponeringen efter en oral dos kan öka av föda.

Distribution:

Medelvärdet för den skenbara distributionsvolymen av erlotinib är 232 l och hos människa distribueras erlotinib

in i tumörvävnad. I en studie på 4 patienter (3 med icke-småcellig lungcancer och 1 med larynxcancer) som fick

dagliga orala doser av 150 mg erlotinib, visade tumörprover från kirurgiska snitt tagna på dag 9 av behandlingen

att erlotinibkoncentrationerna i tumör i genomsnitt var 1,185 ng/g av vävnaden. Detta motsvarar ett totalt

genomsnitt på 63 % (intervall 5-161 %) av observerade maximala plasmakoncentrationer vid steady-state. De

primära aktiva metaboliterna fanns i tumör med genomsnittliga koncentrationer av 160 ng/g vävnad, vilket

motsvarade ett totalt genomsnitt på 113 % (intervall 88-130 %) av de observerade maximala

plasmakoncentrationerna vid steady-state. Plasmaproteinbindningen är ca 95 %. Erlotinib binds till

serumalbumin och alfa-1-syra glykoprotein (AAG).

Metabolism:

Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av CYP3A4 och i mindre

utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolism av CYP3A4 i tarm, CYP1A1 i lunga och 1B1 i

tumörvävnad bidrar potentiellt till den metabola eliminationen av erlotinib. Det finns tre huvudsakliga

metaboliseringsvägar identifierade: 1) O-demetylering av någon av sidokedjorna eller båda, följt av oxidering till

karboxylsyror; 2) oxidering av acetylendelen följt av hydrolys till arylkarboxylsyra; och 3) aromatisk

hydroxylering av fenyl-acetylendelen. De primära metaboliterna OSI-420 och OSI-413 av erlotinib, vilka

produceras genom O-demetylering av någon av sidokedjorna, har jämförbar aktivitet med erlotinib i prekliniska

in vitro

-analyser och

in vivo

-tumörmodeller. I plasma är deras nivåer <10 % av erlotinibs och uppvisar en

likvärdig farmakokinetik som erlotinib.

Eliminering:

Erlotinib elimineras huvudsakligen som metaboliter via faeces (>90 %) och elimination via njuren svarar endast

för en liten mängd (ca 9 %) av en oral dos. Mindre än 2 % av den oralt givna dosen utsöndras som

modersubstans. En populationsfarmakokinetisk analys på 591 patienter som enbart fick erlotinib visar ett

medelvärde på skenbart clearance på 4,47 l/timme med ett medianvärde för halveringstiden på 36,2 timmar.

Tiden för att uppnå plasmakoncentrationer vid steady-state förväntas därför vara ca 7-8 dagar.

Farmakokinetik för särskilda patientgrupper:

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys observerades inget kliniskt signifikant samband mellan skenbart

clearance och patientens ålder, kroppsvikt, kön eller etnicitet. Patientfaktorer som korrelerade med erlotinibs

farmakokinetik var totalt serumbilirubin, AAG och rökning. Förhöjda serumkoncentrationer av totalt bilirubin

och AAG förknippades med ett reducerat clearance av erlotinib. Den kliniska relevansen av dessa skillnader är

oklar. Rökare hade dock ett förhöjt clearance av erlotinib. Detta bekräftades i en farmakokinetisk studie där

friska försökspersoner som var icke-rökare respektive cigarettrökare fick en oral singeldos av 150 mg erlotinib.

Det geometriska medelvärdet för C

var 1056 ng/ml hos icke-rökarna och 689 ng/ml hos rökarna och kvoten

mellan icke-rökare och rökare var i medeltal 65,2 % (95 % KI: 44,3 till 95,9, p=0,031). Det geometriska

medelvärdet för AUC

0-inf

var 18726 ngh/ml för icke-rökarna och 6718 ngh/ml för rökarna och kvoten var i

medeltal 35,9 % (95 % KI: 23,7 till 54,3, p<0,0001). Det geometriska medelvärdet för C

24tim

var 288 ng/ml för

icke-rökarna och 34,8 ng/ml för rökarna och kvoten var i medeltal 12,1 % (95 % KI: 4,82 till 30,2, p=0,0001).

I den pivotala fas III-studien på icke-småcellig lungcancer uppnådde nuvarande rökare ett dalvärde i

plasmakoncentration vid steady state på 0,65 µg/ml (n=16) vilket var ungefär hälften så mycket som hos tidigare

rökare eller patienter som aldrig rökt (1,28 µg/ml, n=108). Denna effekt åtföljdes av en 24 %-ig ökning av

skenbar plasmaclearance för erlotinib. I en dos-eskaleringsstudie i fas I hos nuvarande rökande patienter med

icke-småcellig lungcancer, visade farmakokinetiska analyser en ökning av erlotinibexponeringen vid steady state

som var proportionell mot given dos av erlotinib från 150 mg till den maximalt tolererade dosen 300 mg.

Dalvärdet i plasmakoncentration vid steady state var 1,22 µg/ml (n=17) vid dosen 300 mg hos nuvarande rökare

i denna studie. Se avsnitt 4.2, 4.4, 4.5 och 5.1

Baserat på resultaten från farmakokinetiska studier bör rökare rådas att sluta röka under behandling med

erlotinib, eftersom plasmakoncentrationerna annars kan reduceras.

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys föreföll närvaro av opioider medföra en ökning av exponeringen

med ca 11 %.

En andra populationsfarmakokinetisk analys utfördes och omfattade erlotinibdata från 204 patienter med

pankreascancer som erhöll erlotinib plus gemcitabin. Denna analys visade att de kovariater som påverkade

erlotinibs clearance hos patienter från pankreascancerstudien var mycket lika de som sågs i den tidigare

farmakokinetiska analysen där erlotinib gavs som monoterapi. Inga nya kovariateffekter identifierades. Samtidig

behandling med gemcitabin hade ingen effekt på erlotinibs plasmaclearance

Pediatrisk population:

Det finns inga särskilda studier på pediatriska patienter.

Äldre population:

Det finns inga särskilda studier på äldre patienter.

Nedsatt leverfunktion:

Erlotinib elimineras till största delen via levern. Hos patienter med solida tumörer och

med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriska medelvärdet för erlotinib AUC0-t

och C

27000 ngh/ml respektive 805 ng/ml jämfört med 29300 ngh/ml respektive 1090 ng/ml hos patienter

med adekvat leverfunktion inklusive patienter med primär levercancer eller levermetastaser. Även om C

statistiskt signifikant lägre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion anses denna skillnad inte kliniskt

relevant. Det finns inga tillgängliga data på hur gravt nedsatt leverfunktion påverkar erlotinibs farmakokinetik. I

populationsfarmakokinetisk analys förknippades förhöjda nivåer av totalt bilirubin med ett långsammare

clearance av erlotinib.

Nedsatt njurfunktion:

Erlotinib och dess metaboliter utsöndras inte till någon större del via njuren, eftersom

mindre än 9 % av en singeldos utsöndras i urinen. I populationsfarmakokinetisk analys observerades inget

kliniskt signifikant samband mellan clearance av erlotinib och kreatininclearance, men det finns inga data

tillgängliga för patienter med kreatininclearance <15 ml/min.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

De effekter av upprepad dosering som observerades i minst ett djurslag eller studie inkluderade effekter på

hornhinnan (atrofi, ulceration), hud (follikulär degeneration och inflammation, rodnad och alopeci), äggstockar

(atrofi), lever (levernekros), njure (renal papillär nekros och tubulär utvidgning) och magtarmkanalen (fördröjd

magtömning och diarré). Antalet röda blodkroppar var sänkt och antalet vita blodkroppar, framförallt neutrofiler,

var förhöjt. Behandlingsrelaterade stegringar av ALAT, ASAT och bilirubin sågs. Dessa fynd observerades vid

exponeringar som väl understeg kliniskt relevanta exponeringar.

Baserat på verkningsmekanismen kan erlotinib vara teratogent. Data från reproduktionstoxikologiska tester på

råtta och kanin vid doser nära den maximalt tolerabla dosen och/eller maternellt toxiska doser visade

reproduktionstoxikologiska effekter (embryotoxicitet på råtta, embryoresorption och fostertoxicitet på kanin) och

utvecklingstoxikologiska effekter (minskning av tillväxt och överlevnad hos råtta), men var inte teratogent och

påverkade inte fertiliteten. Dessa fynd observerades vid kliniskt relevanta exponeringar.

Erlotinib uppvisade negativa resultat i konventionella genotoxicitetsstudier. Karcinogenicitetsstudier med

erlotinib under två år med råtta och mus var negativa upp till exponeringar överstigande human terapeutisk

exponering (upp till 2-faldigt respektive 10-faldigt högre, baserat på C

och /eller AUC).

En lindrig fototoxisk hudreaktion observerades hos råtta efter UV-strålning.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa och kalciumvätefosfat, vattenfri

Natriumstärkelseglykolat

kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat (E470b)

Tabletthölje

Hypromellos (E464)

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Titandioxid (E171)

Makrogol

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

PVC/Al-blister eller oPA/Al/PVC/Al-blister.

Erlotinib Avansor tillhandahålls i förpackningar om 30 tabletter.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Avansor Pharma Oy

Tekniikantie 14

02150 Espoo

Finland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25 mg: 57581

100 mg: 57582

150 mg: 57583

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2018-08-28

Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-09-08

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen