Entecavir Medical Valley 0,5 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

28-04-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

28-04-2021

Aktiva substanser:
entekavirmonohydrat
Tillgänglig från:
Medical Valley Invest AB,
ATC-kod:
J05AF10
INN (International namn):
entekavirmonohydrat
Dos:
0,5 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
entekavirmonohydrat 0,532 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 30 tabletter; Blister, 30 x 1 tabletter (endos); Blister, 90 tabletter; Blister, 90 x 1 tabletter (endos); Burk, 30 tabletter; Burk, 90 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
57818
Tillstånd datum:
2019-06-26

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Entecavir Medical Valley 0,5 mg filmdragerade tabletter

Entecavir Medical Valley 1 mg filmdragerade tabletter

entekavir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Entecavir Medical Valley är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Entecavir Medical Valley

Hur du tar Entecavir Medical Valley

Eventuella biverkningar

Hur Entecavir Medical Valley ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Entecavir Medical Valley är och vad det används för

Entecavir Medical Valley tabletter är ett läkemedel mot virus för behandling av kronisk

(långvarig) infektion med hepatit B-virus (HBV) hos vuxna.

Entecavir Medical Valley kan

användas av personer vars lever är skadad men fortfarande fungerar ordentligt (kompenserad

leversjukdom) och av personer vars lever är skadad och inte fungerar ordentligt (dekompenserad

leversjukdom).

Entecavir Medical Valley tabletter används också för att behandla kronisk (långvarig) HBV-

infektion hos barn och ungdomar mellan 2 till yngre än 18 år.

Entecavir Medical Valley

användas av barn vars lever är skadad men ändå fortfarande fungerar ordentligt (kompenserad

leversjukdom).

Infektion med hepatit B-virus kan leda till leverskador. Entecavir Medical Valley minskar mängden

virus i din kropp och förbättrar leverns tillstånd.

Entekavir som finns i Entecavir Medical Valley kan också vara godkänt för att behandla andra

sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Entecavir Medical Valley

Ta inte Entecavir Medical Valley

om du är allergisk (överkänslig)

mot entecavir eller något annat innehållsämne i detta

läkemedel (anges i avsnitt 6).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Entecavir Medical Valley

om du någon gång har haft besvär med njurarna,

tala om det för din läkare. Detta är viktigt

eftersom Entecavir Medical Valley utsöndras från kroppen genom njurarna och din dos eller

doseringsschema kan behöva justeras.

Om du är allergisk mot soja

sluta inte ta Entecavir Medical Valley utan anvisning från din läkare,

eftersom din hepatit

B-infektion kan förvärras efter avbruten behandling. När din behandling med Entecavir Medical

Valley avslutas kommer din läkare att följa upp behandlingen samt ta blodprover under flera

månader.

diskutera med din läkare om din lever fungerar ordentligt

, och om inte, vad detta kan ha för

effekt på din behandling med Entecavir Medical Valley.

om du också har HIV

(humant immunbristvirus), glöm inte att tala om det för din läkare. Du

ska inte ta Entecavir Medical Valley för att behandla din hepatit B-infektion om du inte

samtidigt tar läkemedel för HIV, eftersom effekten av framtida HIV-behandling kan minska.

Entecavir Medical Valley håller inte din HIV-infektion under kontroll.

användning av Entecavir Medical Valley förhindrar inte att du kan smitta andra

människor med hepatit B-virus

genom sexuellt umgänge eller kroppsvätskor (inklusive

blodsmitta). Det är således viktigt att vidta försiktighetsåtgärder för att hindra att andra blir

smittade av hepatit B-virus. Det finns vaccin som skyddar personer som riskerar att smittas av

hepatit B-virus.

Entecavir Medical Valley tillhör en grupp mediciner som kan orsaka mjölksyraacidos

(för

mycket mjölksyra i blodet) och leverförstoring. Symtom såsom illamående, kräkningar och

magsmärtor kan tyda på utveckling av mjölksyraacidos. Denna sällsynta men allvarliga

biverkning har i enstaka fall haft dödlig utgång. Mjölksyraacidos förekommer oftare hos

kvinnor, särskilt om de är mycket överviktiga. Din läkare kommer att utföra regelbundna

kontroller när du tar Entecavir Medical Valley.

informera din läkare

om du tidigare fått behandling för kronisk hepatit B.

Barn och ungdomar

Entecavir Medical Valley ska inte användas av barn under 2 år eller som väger mindre än 10 kg.

Andra läkemedel och Entecavir Medical Valley

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Entecavir Medical Valley med mat och dryck

I de flesta fall kan du ta Entecavir Medical Valley med eller utan mat. Har du emellertid tidigare

behandlats med ett läkemedel innehållande det verksamma ämnet lamivudin så ska du beakta följande.

Om du har bytt till behandling med Entecavir Medical Valley på grund av att behandlingen med

lamivudin inte haft tillräcklig effekt bör Entecavir Medical Valley tas en gång dagligen på fastande

mage. Om din leversjukdom är väldigt långt framskriden, kommer din läkare också att instruera dig att

ta Entecavir Medical Valley på fastande mage. Fastande mage innebär minst 2 timmar efter en måltid

och minst 2 timmar före din nästa måltid.

Barn och ungdomar (från 2 till yngre än 18 år) kan ta Entecavir Medical Valley med eller utan mat.

Graviditet, amning och fertilitet

Tala om för din läkare om du är gravid eller planerar att bli gravid. Det har inte visats att det är riskfritt

att använda Entecavir Medical Valley under graviditet. Entecavir Medical Valley ska inte användas

under graviditet om inte din läkare uttryckligen gett anvisning om det. Det är viktigt att kvinnor i fertil

ålder som får behandling med Entecavir Medical Valley använder en effektiv preventivmetod för att

undvika att bli gravida.

Ammande mödrar bör inte amma under behandling med Entecavir Medical Valley. Tala om för din

läkare om du ammar. Det är okänt om entecavir, det aktiva innehållsämnet i Entecavir Medical Valley,

utsöndras i bröstmjölk.

Körförmåga och användning av maskiner

Yrsel, trötthet och sömnighet är vanliga biverkningar som kan försämra din förmåga att köra bil och

använda maskiner. Om du har några frågor kring detta, tala med din läkare.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Entecavir Medical Valley innehåller natrium och sojaolja

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per filmdragerad tablett, dvs. är näst

intill ”natriumfritt”.

Om du är allergisk mot soja ska du inte använda detta läkemedel.

3.

Hur du tar Entecavir Medical Valley

Alla patienter behöver inte ta samma dos av Entecavir Medical Valley.

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

För vuxna

är den rekommenderade dosen antingen 0,5 mg eller 1 mg en gång dagligen som intas oralt

(genom munnen).

Din dosering är beroende av:

om du har behandlats för hepatit B-infektion tidigare och vilken medicin du då fick.

om du har besvär med njurarna. Din läkare kan då ordinera en lägre dos eller instruera dig att ta

dosen med längre tidsmellanrum än en gång dagligen.

din levers tillstånd.

För barn och ungdomar

(från 2 till yngre än 18 år) bestämmer barnets läkare den korrekta

doseringen baserat på barnets vikt. Entecavir Medical Valley oral lösning rekommenderas för patienter

som väger från 10 kg till 32,5 kg. Barn som väger minst 32,6 kg kan ta Entecavir Medical Valley

0,5 mg-tabletter. Alla doser intas oralt (genom munnen) en gång dagligen. Det finns inga

rekommendationer för Entecavir Medical Valley för barn under 2 år eller som väger mindre än 10 kg.

Din läkare ordinerar en dos som är anpassad för dig. För att medicinen ska få full effekt och för att

minska risken för att utveckla resistens mot behandlingen ska du alltid ta den dos som

rekommenderats av din läkare. Ta Entecavir Medical Valley så länge som din läkare säger att du ska ta

läkemedlet. Din läkare kommer att tala om för dig om och när du ska avsluta behandlingen.

Vissa patienter måste ta Entecavir Medical Valley på fastande mage (se

Entecavir Medical Valley

med mat och dryck i avsnitt 2

). Om din läkare instruerar dig att ta Entecavir Medical Valley på

fastande mage, betyder fastande mage minst 2 timmar efter en måltid och minst 2 timmar före nästa

måltid.

Om du har tagit för stor mängd av Entecavir Medical Valley

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du har glömt att ta Entecavir Medical Valley

Det är viktigt att du inte glömmer att ta din medicin. Om du glömt att ta en dos av Entecavir Medical

Valley så ta den så snart du kan, och ta sedan nästa dos som vanligt vid den tidpunkt du skulle tagit

den. Ta inte den glömda dosen om det bara är kort tid till det att du ska ta din nästa dos. Vänta då och

ta nästa dos som vanligt. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Sluta inte att ta Entecavir Medical Valley utan anvisning från din läkare

Vissa personer får mycket allvarliga hepatitsymtom när de slutar ta Entecavir Medical Valley. Tala

genast med din läkare om du märker några symtomförändringar när du slutat med behandlingen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Patienter som behandlats med Entecavir Medical Valley har rapporterat följande biverkningar:

vanliga (minst 1 av 100 patienter): huvudvärk, sömnlöshet, trötthet, yrsel, sömnighet, kräkningar,

diarré, illamående, dyspepsi (problem med matsmältningen som ger obehag i mage och tarmar efter

måltider) och förhöjda nivåer av leverenzymer i blodet.

mindre vanliga (minst 1 av 1 000 patienter): utslag, håravfall.

sällsynta (minst 1 av 10 000 patienter): allvarliga allergiska reaktioner.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom

att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Entecavir Medical Valley ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på burken, tryckförpackningen eller kartongen efter EXP.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är entekavir.

Entecavir Medical Valley 0,5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller entekavirmonohydrat motsvarande 0,5 mg entekavir.

Entecavir Medical Valley 1 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller entekavirmonohydrat motsvarande 1 mg entekavir.

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna:

kalciumkarbonat, pregelatiniserad stärkelse, karmellosnatrium, sojapolysackarider,

citronsyramonohydrat och natriumstearylfumarat.

Filmöverdrag:

Entecavir Medical Valley 0,5 mg filmdragerade tabletter

Hypromellos, titandioxid (E171), makrogol, polysorbat 80.

Entecavir Medical Valley 1 mg filmdragerade tabletter

Hypromellos, titandioxid (E171), makrogol och röd järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Entecavir Medical Valley 0,5 mg filmdragerade tabletter: Vita till benvita, triangulära, bikonvexa

filmdragerade tabletter som är märkta med ”J” på ena sidan och ”110” på den andra sidan.

Entecavir Medical Valley 1 mg filmdragerade tabletter: Rosa, triangulära, bikonvexa filmdragerade

tabletter som är märkta med ”J” på ena sidan och ”111” på den andra sidan.

Entecavir Medical Valley säljs i blisterförpackningar om 30 eller 90 filmdragerade tabletter och i

förpackning med endos-blister som innehåller 30 x 1 eller 90 x 1 filmdragerade tabletter.

Entecavir Medical Valley säljs i burkar om 30 eller 90 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning:

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

Sverige

Tillverkare:

Pharmadox Healthcare Limited

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000

Malta

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen:

Danmark: Entecavir Medical Valley

Norge: Entecavir Medical Valley

Sverige: Entecavir Medical Valley

Tyskland: Entecavir AXiromed

Holland: Entecavir Xiromed

Denna bipacksedel ändrades senast 2021-04-28

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Entecavir Medical Valley 0,5 mg filmdragerade tabletter

Entecavir Medical Valley 1 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Entecavir Medical Valley 0,5 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller entekavirmonohydrat motsvarande 0,5 mg entekavir.

Entecavir Medical Valley 1 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller entekavirmonohydrat motsvarande 1 mg entekavir.

Hjälpämne med känd effekt: sojaolja. för fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Entecavir Medical Valley 0,5 mg filmdragerade tabletter

Vita till benvita, triangulära, cirka 8,70 x 8,40 mm stora, bikonvexa filmdragerade tabletter som är

märkta med ”J” på ena sidan och ”110” på den andra sidan.

Entecavir Medical Valley 1 mg filmdragerade tabletter

Rosa, triangulära, cirka 11,0 x 10,60 mm stora, bikonvexa filmdragerade tabletter som är märkta med

”J” på ena sidan och ”111” på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Indikationer för vuxna

Behandling av kronisk infektion med hepatit B virus (HBV) (se avsnitt 5.1) hos vuxna med:

kompenserad leversjukdom med tecken på aktiv virusreplikation, kvarstående förhöjd

alaninaminotransferasnivå (ALAT) i serum och histologiskt verifierad aktiv leverinflammation

och/eller fibros.

dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.4).

För både kompenserad och dekompenserad leversjukdom är denna indikation baserad på data från

kliniska studier på nukleosidnaiva patienter med HBeAg-positiv och HBeAg-negativ HBV-infektion.

Beträffande patienter med lamivudinrefraktär hepatit B se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1.

Pediatrisk population

Behandling av kronisk HBV-infektion hos nukleosidnaiva pediatriska patienter i åldern 2 till < 18 år

med kompenserad leversjukdom som visar tecken på aktiv viral replikation och bibehållet förhöjd

ALAT-nivå i serum, eller histologisk evidens på måttlig till svår leverinflammation och/eller fibros.

Vid beslut att påbörja behandling hos pediatriska patienter, se avsnitt 4.2, 4.4, och 5.1.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska inledas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit B-infektion.

Dosering

Kompenserad leversjukdom

Nukleosidnaiva patienter:

Rekommenderad dos för vuxna är 0,5 mg en gång dagligen med eller utan

föda.

Lamivudinrefraktära patienter

(dvs. med tecken på viremi medan de står på lamivudin eller vid

förekomst av resistensmutationer [LVDr] för lamivudin) (se avsnitt 4.4 och 5.1): Den

rekommenderade dosen för vuxna är 1 mg en gång dagligen, vilken måste tas på fastande mage (mer

än 2 timmar före och mer än 2 timmar efter måltid) (se avsnitt 5.2). Vid förekomst av LVDr-

mutationer ska kombinationsanvändning av entecavir plus ett andra antiviralt medel (som inte delar

korsresistens med varken lamivudin eller entecavir) övervägas istället för monoterapi med entecavir

(se avsnitt 4.4).

Dekompenserad leversjukdom

Rekommenderad dos för vuxna patienter med dekompenserad leversjukdom är 1 mg en gång dagligen,

vilken måste tas på fastande mage (mer än 2 timmar före och mer än 2 timmar efter måltid) (se

avsnitt 5.2). För lamivudinrefraktära patienter med hepatit B, se avsnitt 4.4 och 5.1.

Behandlingsduration

Den optimala behandlingstiden är ej känd. Avbrytande av behandlingen kan övervägas enligt följande:

Hos HBeAg-positiva vuxna patienter ska behandlingen fortgå åtminstone tills 12 månader efter

serokonversion av HBe uppnås (HBeAg- och HBV-DNA-förlust med påvisande av anti-HBe i

två på varandra följande serumprover tagna med minst 3–6 månaders intervall), eller tills HBs-

serokonversion uppnås, eller vid behandlingssvikt (se avsnitt 4.4).

Hos HBeAg-negativa vuxna patienter ska behandlingen fortsätta åtminstone tills HBs-

serokonversion uppnås, eller tills tecken på behandlingssvikt föreligger. Vid långtidsbehandling

under mer än 2 år rekommenderas regelbunden utvärdering för att bekräfta att fortsatt

behandling med den valda terapin fortfarande är lämplig för patienten.

Hos patienter med dekompenserad leversjukdom eller cirrhos rekommenderas inte behandlingsavbrott.

Pediatrisk population

För lämplig dosering hos den pediatriska populationen finns Entecavir Medical Valley 0,5 mg

filmdragerade tabletter tillgängliga och för dosering under 0,5 mg kan en oral lösning vara tillgänglig.

Beslutet att behandla pediatriska patienter ska baseras på en noggrann genomgång av den enskilda

patientens behov och hänsyn ska tas till aktuella pediatriska behandlingsriktlinjer, inklusive betydelsen

av aktuell histologisk information. Fördelarna med långvarig virologisk suppression vid fortsatt terapi

måste vägas mot risken med långvarig behandling, inklusive uppkomsten av resistent hepatit B-virus.

Serum-ALAT ska vara konstant förhöjt i minst 6 månader före behandling av pediatriska patienter

med kompenserad leversjukdom, orsakad av HBeAg-positiv kronisk hepatit B, och i minst 12 månader

hos patienter med HBeAg-negativ sjukdom.

Pediatriska patienter med en kroppsvikt på minst 32,6 kg ska administreras en daglig dos på en 0,5 mg

tablett med eller utan måltid. En oral lösning kan finnas tillgänglig för patienter som väger mindre än

32,6 kg.

Behandlingsduration för pediatriska patienter

Den optimala behandlingstiden är inte känd. Enligt nuvarande pediatriska behandlingsriktlinjer kan

avbrytande av behandlingen övervägas vid följande situationer:

Hos HBeAg-positiva pediatriska patienter ska behandlingen administreras i minst 12 månader

efter att odetekterbar HBV-DNA- och HBeAg-serokonversion (HBeAg-förlust och anti-HBe

detekterbart vid två efterföljande serumprover minst 3–6 månader ifrån varandra) uppnåtts, eller

tills HBs-serokonversion eller tills effekten av behandlingen försvunnit. Serum-ALAT och

HBV-DNA-nivåer ska följas regelbundet efter behandlingsavbrott (se avsnitt 4.4).

Hos HBeAg-negativa pediatriska patienter ska behandlingen administreras tills HBs-

serokonversion eller tills effekten av behandlingen försvunnit.

Farmakokinetiken hos pediatriska patienter med njur- eller leversjukdom har inte studerats.

Äldre:

Ingen åldersrelaterad dosjustering erfordras. Dosen ska justeras med avseende på patientens

njurfunktion (se doseringsrekommendationer vid nedsatt njurfunktion och avsnitt 5.2).

Kön och etnicitet:

Ingen dosjustering med avseende på kön eller etnicitet erfordras.

Nedsatt njurfunktion:

Utsöndringen av entecavir minskar med sjunkande kreatininclearance (se

avsnitt 5.2). Dosjustering rekommenderas för patienter med kreatininclearence < 50 ml/min, inklusive

patienter på hemodialys eller kontinuerlig peritonealdialys (CAPD). Reduktion av dygnsdosen med

hjälp av en oral lösning innehållandes entekavir rekommenderas enligt tabellen. Alternativt kan dosen

justeras genom att öka doseringsintervallet enligt tabellen om inte den orala lösningen finns

tillgänglig. De föreslagna dosjusteringarna är baserade på extrapolering av begränsade data. Säkerhet

och effekt av dessa dosjusteringar har inte blivit kliniskt utvärderade. Virologiskt svar ska därför

övervakas noggrant.

Entecavir-dos*

Kreatininclearance(ml/min)

Nukleosidnaiva patienter

Lamivudinrefraktära eller

dekompenserad

leversjukdom

≥ 50

0,5 mg en gång dagligen

1 mg en gång dagligen

30–49

0,25 mg en gång dagligen*

ELLER

0,5 mg var 48:e timme

0,5 mg en gång dagligen

10–29

0,15 mg en gång dagligen*

ELLER

0,5 mg var 72:e timme

0,3 mg en gång dagligen*

ELLER

0,5 mg var 48:e timme

< 10

Hemodialys eller CAPD**

0,05 mg en gång dagligen*

ELLER

0,5 mg var 5–7 dag

0,1 mg en gång dagligen*

ELLER

0,5 mg var 72:e timme

* För doser < 0,5 mg Entecavir Medical Valley rekommenderas oral lösning.

** På hemodialys-dagar, administreras entecavir efter hemodialysen.

Nedsatt leverfunktion:

Ingen dosjustering erfordras hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Administreringssätt

Oral användning.

4.3

Kontraindikationer

Om du är allergisk mot soja.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Nedsatt njurfunktion:

Dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt njurfunktion (se

avsnitt 4.2). De föreslagna dosjusteringarna är baserade på extrapolering av begränsade data. Säkerhet

och effekt av dessa dosjusteringar har inte blivit kliniskt utvärderade. Virologiskt svar ska därför

övervakas noggrant.

Exacerbation av kronisk hepatit:

Spontana exacerbationer vid kronisk hepatit B är relativt vanligt och

kännetecknas av övergående ökningar av ALAT i serum. Efter inledande av antiviral behandling kan

serum-ALAT stiga hos vissa patienter allt eftersom HBV-DNA-nivån i serum sjunker (se avsnitt 4.8).

Bland entecavirbehandlade patienter hade exacerbationer en mediantid till debut på 4–5 veckor under

pågående behandling. Hos patienter med kompenserad leversjukdom åtföljs vanligen inte dessa

ökningar i serum-ALAT av förhöjd bilirubinkoncentration i serum eller leverdekompensation.

Patienter med avancerad leversjukdom eller cirrhos kan ha en högre risk för leverdekompensation

efter exacerbation av hepatit och ska därför övervakas noggrant under behandling.

Akut exacerbation av hepatit har även rapporterats hos patienter efter utsättande av hepatit B-

behandlingen (se avsnitt 4.2). Exacerbationer efter behandlingen är vanligen förenade med ökningar

av HBV-DNA, och de flesta tycks vara självbegränsande. Allvarliga exacerbationer inklusive dödsfall

har dock rapporterats.

Bland entecavirbehandlade nukleosidnaiva patienter, hade exacerbationer efter behandlingens

avslutande en mediantid till debut på 23–24 veckor och de flesta rapporterades hos HBeAg-negativa

patienter (se avsnitt 4.8). Leverfunktionen ska därför kontrolleras vid upprepade tillfällen med både

klinisk uppföljning och laboratorieuppföljning under åtminstone 6 månader efter avslutad hepatit B-

behandling. Om så är lämpligt kan återinsättande av hepatit B-behandling vara berättigat.

Patienter med dekompenserad leversjukdom:

En högre förekomst av allvarliga leverbiverkningar

(oavsett orsakssamband) har observerats hos patienter med dekompenserad leversjukdom, särskilt hos

de med Child-Turcotte-Pugh (CTP) klass C-sjukdom, jämfört med förekomst hos patienter med

kompenserad leverfunktion. Dessutom kan patienter med dekompenserad leversjukdom ha en högre

risk för laktacidos och för specifika njurbiverkningar såsom hepatorenalt syndrom. Därför ska kliniska

och laboratorieparametrar övervakas noggrant hos denna patientpopulation (se även avsnitt 4.8 och

5.1).

Laktacidos och allvarlig hepatomegali med steatos:

Förekomst av laktacidos (utan hypoxemi), ibland

med dödlig utgång, vanligen associerad med allvarlig hepatomegali och leversteatos, har rapporterats

vid användning av nukleosidanaloger. Eftersom entecavir är en nukleosidanalog kan denna risk inte

uteslutas. Behandling med nukleosidanaloger ska utsättas när snabbt stigande aminotransferasnivåer,

progressiv hepatomegali eller metabolisk acidos/laktacidos med okänd etiologi inträffar. Godartade

gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar och buksmärta kan tyda på utveckling av

laktacidos. Svåra fall, ibland med dödlig utgång, har associerats med pankreatit,

leversvikt/leversteatos, njursvikt och högre nivåer av serumlaktat. Försiktighet ska iakttas vid

förskrivning av nukleosidanaloger till varje patient (i synnerhet överviktiga kvinnor) med

hepatomegali, hepatit eller andra kända riskfaktorer för leversjukdom. Dessa patienter ska följas

noggrant.

För att skilja på transaminasökningar som är svar på terapin och ökningar som eventuellt är relaterade

till laktacidos, ska läkaren kontrollera att förändringarna i ALAT åtföljs av förbättringar av andra

laboratoriemarkörer för kronisk hepatit B.

Resistens och särskild försiktighet för lamivudinrefraktära patienter:

Mutationer i HBV-polymeras,

som kodar för lamivudinresistenta substitutioner, kan leda till senare uppkomst av sekundära

substitutioner inklusive sådana som är associerade med entecavirresistens (ETVr). Hos en liten andel

av lamivudinrefraktära patienter förekom ETVr-substitutioner vid positionerna rtT184, rtS202 eller

rtM250 initialt. Patienter med lamivudinresistent HBV löper större risk att utveckla senare

entecavirresistens än patienter som saknar lamivudinresistens. Den kumulativa sannolikheten för

utveckling av genotypisk entecavirresistens efter behandling under 1, 2, 3, 4 respektive 5 år i de

lamivudinrefraktära studierna var 6 %, 15 %, 36 %, 47 % respektive 51 %. Virologiskt svar ska

kontrolleras ofta i den lamivudinrefraktära populationen och lämplig resistenstestning ska utföras. Hos

patienter med ett suboptimalt virologiskt svar efter entecavirbehandling under 24 veckor ska en

behandlingsmodifikation övervägas (se avsnitt 4.5 och 5.1). När behandling startas hos patienter med

en dokumenterad anamnes på lamivudinresistent HBV ska kombinationsanvändning av entecavir plus

ett andra antiviralt medel (som inte delar korsresistens med varken lamivudin eller entecavir)

övervägas i stället för monoterapi med entecavir.

Redan existerande lamivudinresistent HBV är associerat med en ökad risk för senare uppkomst av

entecavirresistens oavsett grad av leversjukdom. Hos patienter med dekompenserad leversjukdom kan

virologiskt genombrott vara associerat med allvarliga kliniska komplikationer av den underliggande

leversjukdomen. Hos patienter med både dekompenserad leversjukdom och lamivudinresistent HBV

ska därför användning av en kombination av entecavir och ett annat antiviralt medel (som inte delar

korsresistens med varken lamivudin eller entecavir) övervägas istället för monoterapi med entecavir.

Pediatrisk population:

En lägre andel virologiskt svar (HBV-DNA < 50 IE/ml) observerades hos

pediatriska patienter med baseline-HBV-DNA ≥ 8,0 log

IE/ml (se avsnitt 5.1). Entecavir ska endast

ges till dessa patienter om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för barnet (såsom

resistens). Eftersom några pediatriska patienter kräver långtids- eller livslång hantering av kronisk

aktiv hepatit B, ska entecavirs påverkan på framtida behandlingsalternativ övervägas.

Levertransplanterade patienter:

Njurfunktionen ska noggrant utvärderas före och under

entecavirbehandling hos levertransplanterade patienter, som samtidigt får ciklosporin eller takrolimus

(se avsnitt 5.2).

Samtidig infektion med hepatit C eller D:

Det finns inga data om effekten av entecavir hos patienter

med samtidig infektion med hepatit C- eller D-virus.

Patienter med samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV)/HBV och som inte samtidigt får

antiretroviral behandling:

Entecavir har inte utvärderats hos patienter med samtidig HIV/HBV-

infektion som inte samtidigt behandlas för HIV. Uppkomst av HIV-resistens har observerats när

entecavir användes för att behandla kronisk hepatit B-infektion hos patienter med HIV-infektion, som

inte fick antiretroviral behandling (HAART) (se avsnitt 5.1). Entecavirbehandling ska därför inte ges

till patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som inte får HAART. Entecavir har inte studerats som

en behandling av HIV-infektion och rekommenderas inte för detta ändamål.

Patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som samtidigt får antiretroviral behandling:

Entecavir har

studerats hos 68 vuxna med samtidig HIV/HBV-infektion som samtidigt behandlades med en

HAART-regim innehållande lamivudin (se avsnitt 5.1). Inga data finns tillgängliga om effekten av

entecavir hos HBeAg-negativa patienter med samtidig HIV. Begränsade data föreligger på patienter

med samtidig HIV som har lågt antal CD4-celler (< 200 celler/mm3).

Allmänt:

Patienterna ska upplysas om att behandling med entecavir inte har visats minska risken för

överföring av HBV och att lämpliga försiktighetsåtgärder fortfarande måste vidtas.

Innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per filmdragerad tablett, dvs. är näst

intill ”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Då entecavir huvudsakligen utsöndras genom njurarna (se avsnitt 5.2), kan samtidig administrering av

läkemedel som minskar njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion öka

serumkoncentrationerna av något av läkemedlen. Förutom för lamivudin, adefovirdipivoxil och

tenofovirdisoproxilfumarat har effekterna av samtidig administrering av entecavir med läkemedel som

utsöndras genom njurarna eller påverkar njurarna ej utvärderats. Patienterna ska noga övervakas med

avseende på biverkningar när entecavir administreras tillsammans med sådana läkemedel.

Inga farmakokinetiska interaktioner mellan entecavir och lamivudin, adefovir eller tenofovir

observerades.

Entecavir är varken substrat för, eller inducerare eller hämmare av cytokrom P450(CYP450)-

enzymsystemet (se avsnitt 5.2). Därför är CYP450-medierade läkemedelsinteraktioner osannolika med

entecavir.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor:

Eftersom den eventuella risken för ett växande foster inte är känd, rekommenderas

kvinnor i fertil ålder att använda en effektiv preventivmetod.

Graviditet:

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med entecavir saknas. Djurstudier har

visat på reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser (se avsnitt 5.3). Risken för människa är

okänd. Entecavir Medical Valley ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Data saknas om effekten av entecavir på överföring av HBV från modern till det nyfödda barnet.

Därför ska lämpliga försiktighetsåtgärder vidtas för att förebygga neonatal överföring av HBV.

Amning:

Det är okänt om entecavir utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har

visat att entecavir utsöndras i mjölk (angående detaljer se avsnitt 5.3). En risk för spädbarnet kan inte

uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Entecavir Medical Valley.

Fertilitet:

Inga tecken på nedsatt fertilitet uppvisades efter toxikologistudier på djur som

administrerats entecavir (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Yrsel, trötthet och sömnighet är vanliga biverkningar som kan försämra

förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8

Biverkningar

a.

Sammanfattad säkerhetsprofil

I kliniska studier med patienter med kompenserad leversjukdom var de vanligaste biverkningarna,

oavsett svårighetsgrad, med möjlig relation till entecavir, huvudvärk (9 %), trötthet (6 %), yrsel (4 %)

och illamående (3 %). Exacerbation av hepatit under och efter avslutad entecavirbehandling har också

rapporterats (se avsnitt 4.4 samt

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Tabell över biverkningar

Bedömning av biverkningar baseras på biverkningar som rapporterats efter marknadsföringen samt

fyra kliniska studier i vilka 1 720 patienter med kronisk hepatit B-infektion och kompenserad

leversjukdom fick dubbelblindad behandling med entecavir (n = 862) eller lamivudin (n = 858) i upp

till 107 veckor (se avsnitt 5.1). Säkerhetsprofilerna, inklusive laboratorieavvikelser, i dessa studier var

jämförbara

för

entecavir

0,5 mg

dagligen

(679 nukleosidnaiva

HBeAg-positiva

eller

-negativa

patienter

behandlade

under

medianduration

53 veckor),

entecavir

1 mg

dagligen

(183 lamivudinrefraktära patienter behandlade under en medianduration av 69 veckor), och lamivudin.

Biverkningar som betraktades som möjligen relaterade till behandling med entecavir listas enligt

organsystem. Frekvensen definieras som mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre

vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100) och sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000). Biverkningarna presenteras

inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Immunsystemet:

sällsynta

anafylaktoid reaktion

Psykiska störningar:

vanliga

sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet:

vanliga

huvudvärk, yrsel, somnolens

Magtarmkanalen:

vanliga

kräkningar, diarré, illamående, dyspepsi

Lever och gallvägar:

vanliga

ökning av transaminaser

Hud och subkutan vävnad:

mindre vanliga

utslag, alopeci

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

vanliga

trötthet

Fall

laktacidos

rapporterats,

ofta

samband

leverdekompensation,

andra

allvarliga

medicinska tillstånd eller exponering för droger (se avsnitt 4.4).

Behandling under mer än 48 veckor: Fortsatt behandling med entecavir under en medianduration av

96 veckor visade ej några nya säkerhetssignaler.

c.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Avvikande laboratorievärden: I kliniska prövningar med nukleosidnaiva patienter hade 5 % ALAT-

ökningar > 3 gånger baseline och < 1 % hade ALAT-ökningar > 2 gånger baseline tillsammans med

totalbilirubin > 2 gånger övre normala gränsvärdet (ULN) och > 2 gånger baseline. Albuminnivåer

< 2,5 g/dl förekom hos < 1 % av patienterna, amylasnivåer > 3 gånger baseline hos 2 %, lipasnivåer

> 3 gånger baseline hos 11 % och trombocyter < 50 000/ mm

hos < 1 %.

I kliniska studier med lamivudinrefraktära patienter, hade 4 % ALAT-ökningar > 3 gånger baseline

och < 1 % hade ALAT-ökningar > 2 gånger baseline tillsammans med totalbilirubin > 2 gånger ULN

och > 2 gånger baseline. Amylasnivåer > 3 gånger baseline hos 2 %, lipasnivåer > 3 gånger baseline

hos 18 % och trombocyter < 50 000/mm

hos < 1 %.

Exacerbationer under behandlingen: I studier med nukleosidnaiva patienter förekom ALAT-ökningar

> 10 gånger ULN och > 2 gånger baseline hos 2 % av patienter behandlade med entecavir mot hos 4 %

av patienter behandlade med lamivudin. I studier med lamivudinrefraktära patienter förekom ALAT-

ökningar > 10 gånger ULN och > 2 gånger baseline hos 2 % av patienter behandlade med entecavir

mot hos 11 % av patienter behandlade med lamivudin. ALAT-ökningar hos entecavirbehandlade

patienter hade en mediantid till debut på 4–5 veckor och försvann vanligen under fortsatt behandling. I

de flesta fall observerades en reduktion av virusmängden med ≥ 2 log

/ml, vilket föregick eller

förekom samtidigt med ALAT-ökningen. Periodisk kontroll av leverfunktionen rekommenderas under

behandling.

Exacerbationer

efter

avslutad

behandling:

Akuta

exacerbationer

hepatit

rapporterats

patienter som har avslutat antiviral hepatit B-terapi, inklusive terapi med entecavir (se avsnitt 4.4). I

studier

nukleosidnaiva

patienter

fick

entecavirbehandlade

patienter

10 %

lamivudinbehandlade patienter ALAT-ökningar (> 10 gånger ULN och > 2 gånger referensvärdet [det

lägsta av antingen baseline eller sista ”end of dosing”-mätningen]) vid uppföljning efter avslutad

behandling. Hos entecavirbehandlade nukleosidnaiva patienter hade ALAT-ökningarna en mediantid

till debut på 23–24 veckor och 86 % (24/28) av ALAT-ökningarna förekom hos HBeAg-negativa

patienter. I studier på lamivudinrefraktära patienter med bara ett begränsat antal uppföljda patienter

hade 11 % av entecavirbehandlade och inga lamivudinbehandlade patienter utvecklat ALAT-ökningar

under uppföljningen efter avslutad behandling.

I de kliniska studierna avslutades behandlingen med entecavir om patienten uppnådde ett fördefinierat

behandlingssvar. Om behandlingen avslutas utan hänsyn till behandlingssvar kan frekvensen av

ALAT-ökningar bli högre.

d.

Pediatrisk population

Säkerheten med entecavir hos pediatriska patienter från 2 till < 18 års ålder baseras på två kliniska

studier med försökspersoner med kronisk HBV-infektion; en fas 2 farmakokinetisk studie (studie 028)

och en fas 3-studie (studie 189). Dessa studier tillhandahåller erfarenhet från 195 HBeAg-positiva

nukleosid-behandlingsnaiva

försökspersoner

behandlade

entecavir

medianduration

99 veckor. Biverkningarna som observerats hos pediatriska försökspersoner som fick behandling med

entecavir motsvarade dem som sågs i kliniska studier med entecavir hos vuxna (se a. Sammanfattning

av säkerhetsprofilen och avsnitt 5.1) med följande undantag för pediatriska patienter:

Mycket vanliga biverkningar: neutropeni.

e.

Andra specialpopulationer

Erfarenheter från patienter med dekompenserad leversjukdom: Säkerhetsprofilen för entecavir hos

patienter med dekompenserad leversjukdom utvärderades i en randomiserad, öppen jämförande studie

där patienterna behandlades med entecavir 1 mg/dag (n = 102) eller adefovirdipivoxil 10 mg/dag

(n = 89) (studie 048). I förhållande till biverkningarna beskrivna i avsnitt b. Tabell över biverkningar,

observerades

ytterligare

biverkning

[minskning

bikarbonat

blodet

(2 %)]

entecavirbehandlade patienter fram till och med vecka 48. Den kumulativa andelen dödsfall under

studien var 23 % (23/102). Som förväntat i denna population var dödsorsaken generellt leverrelaterad.

kumulativa

andelen

hepatocellulärt

karcinom

(HCC)

under

studien

12 %

(12/102).

Allvarliga

biverkningar

generellt

leverrelaterade,

kumulativ

frekvens

under

studien

på 69 %.

Patienter

hög

CTP-score

baseline

hade

högre

risk

utveckla

allvarliga

biverkningar (se avsnitt 4.4).

Avvikande laboratorievärden: Fram till och med vecka 48 hade ingen av de entecavirbehandlade

patienterna med dekompenserad leversjukdom förhöjda ALAT-nivåer med både > 10 gånger ULN och

> 2 gånger baseline. 1 % av patienterna hade förhöjda ALAT-nivåer > 2 gånger baseline tillsammans

med totalbilirubin > 2 gånger baseline. Albuminnivåer < 2,5 g/dl förekom hos 30 % av patienterna,

lipasnivåer > 3 gånger baseline hos 10 % och trombocyter < 50 000/mm

hos 20 %.

Erfarenhet från patienter med samtidig HIV: Säkerhetsprofilen för entecavir hos ett begränsat antal

patienter

samtidig

HIV/HVB

HAART-regim

(highly

active

antiretroviral

therapy)

innehållande lamivudin var liknande den hos mono-infekterade HBV-patienter (se avsnitt 4.4).

Kön/ålder: Det fanns ingen tydlig skillnad i säkerhetsprofilen för entecavir med avseende på kön

(cirka 25 % kvinnor i de kliniska studierna) eller ålder (cirka 5 % av patienterna > 65 år).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenhet av överdosering med entecavir hos patienter är begränsad. Friska individer som fick upp till

20 mg/dag i upp till 14 dagar och engångsdoser på upp till 40 mg fick inga oväntade biverkningar. Om

överdosering sker måste patienten övervakas med avseende på tecken på toxicitet och ges

understödjande standardbehandling efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: virushämmande medel för systemiskt bruk, nukleosid- och

nukloetidanaloger

ATC-kod: J05AF10

Verkningsmekanism:

Entecavir, en guanosin-nukleosidanalog med aktivitet mot HBV-polymeras,

fosforyleras effektivt till den aktiva trifosfatformen (TF), som har en intracellulär halveringstid på

15 timmar. Genom att konkurrera med det naturliga substratet deoxiguanosin-TF hämmar entecavir-

TF funktionellt de 3 aktiviteterna hos det virala polymeraset: (1) priming av HBV-polymeraset, (2)

omvänd transkription av den negativa DNA-strängen från pregenomiskt messenger RNA och (3)

syntes av den positiva HBV-DNA-strängen. Ki för HBV-DNA-polymeras är 0,0012 μM för entecavir-

TF. Entecavir-TF är en svag hämmare av cellulärt DNA-polymeras α, β och δ med en Ki på 18 till

40 μM. Dessutom har höga exponeringar för entecavir inga negativa effekter på γ-polymeras eller

syntes av mitokondrie-DNA i HepG2-celler (Ki > 160 μM).

Antiviral aktivitet:

Entecavir hämmade HBV-DNA-syntes (50 % reduktion, EC50) vid en

koncentration på 0,004 μM hos humana HepG2-celler transfekterade med vildtyp-HBV. Medianvärdet

av EC50 för entecavir mot LVDr-HBV (rtL180M och rtM204V) var 0,026 μM (intervall

0,010-0,059 μM). Rekombinanta virus som kodar för adefovirresistenta substitutioner vid antingen

rtN236T eller rtA181V förblev fullt känsliga för entecavir.

En analys av entecavirs hämmande aktivitet mot en rad HIV-1 isolat från laboratorium och klinik gav

EC50 värden från 0,026 till > 10 μM vid användning av olika celler och testmetoder; de lägre EC50-

värdena observerades då lägre virushalter användes vid testet.

Entecavir selekterar fram M184I-substitution i mikromolära koncentrationer i cellkultur, vilket

bekräftar hämmande aktivitet vid höga entecavirkoncentrationer. HIV-varianter innehållande M184V-

substitution visade minskad känslighet för entecavir (se avsnitt 4.4).

I kombinationstester med HBV i cellkultur var varken abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin,

tenofovir eller zidovudin antagonister till anti-HBV-effekten av entecavir över ett brett område av

koncentrationer. I antivirala HIV-tester var mikromolära koncentrationer av entecavir ej någon

antagonist till anti-HIV-aktiviteten i cellkultur för dessa sex NRTI eller emtricitabin.

Resistens i cellodling:

I jämförelse med vildtyp-HBV uppvisade LVDr-virus som innehöll rtM204V-

och rtL180M-substitutioner i omvänt transkriptas en 8-faldigt minskad känslighet för entecavir.

Ytterligare tillägg av ETVr-aminosyreförändringar vid rtT184, rtS202 eller rtM250 minskade

känsligheten för entecavir i cellodlingar. Substitutioner som iakttogs i kliniska isolat (rtT184A, C, F,

G, I, L, M eller S; rtS202 C, G eller I; och/eller rtM250I, L eller V) minskade ytterligare känsligheten

för entecavir 16- till 741-faldigt i jämförelse med vildtyp-virus. Lamivudinresistenta stammar

innehållande rtL180M plus rtM204V i kombination med aminosyrasubstitution rtA181C gav 16-122-

faldig reduktion i entecavirfenotypisk känslighet. Enbart ETVr-substitutionerna vid positionerna

rtT184, rtS202 och rtM250 har var för sig endast en måttlig effekt på entecavirkänslighet och har inte

iakttagits i frånvaro av LVDr-substitutioner i mer än 1000 patientprover som har sekvensbestämts.

Resistens förmedlas genom minskad bindning av hämmaren till förändrat HBV omvänt transkriptas

och resistent HBV uppvisar en minskad replikationsförmåga i cellodlingar.

Klinisk erfarenhet

: Demonstrationen av fördelarna med entecavir baseras på histologiska,

virologiska, biokemiska och serologiska svar efter 48 veckors behandling i kontrollerade kliniska

studier inkluderande 1 633 vuxna patienter med kronisk hepatit B-infektion, tecken på virusreplikation

och kompenserad leversjukdom. Säkerheten och effekten av entecavir utvärderades också i en

kontrollerad klinisk studie med 191 HBV-infekterade patienter med dekompenserad leversjukdom

samt i en klinisk studie med 68 patienter med samtidig HBV- och HIV-infektion.

I studier på patienter med kompenserad leversjukdom definierades histologisk förbättring som en

reduktion med ≥ 2 poäng från baseline på Knodells nekroinflammationsskala utan försämring på

Knodells fibrosskala. Terapisvaren hos patienter med ett ingångsvärde på 4 (cirrhos) på Knodells

fibrosskala var generellt jämförbara med terapisvaren hos patienter som hade kompenserad

leversjukdom. Höga baselinevärden på Knodells nekroinflammationsskala (> 10) associerades med

större histologisk förbättring hos nukleosidnaiva patienter. ALAT-nivåer ≥ 2 gånger ULN och HBV-

DNA ≤ 9,0 log

-kopior/ml vid baseline var båda associerade med högre virologiskt svar (vecka 48

HBV-DNA < 400 kopior/ml) hos nukleosidnaiva HBeAg-positiva patienter. Oavsett baselinevärden

visade majoriteten av patienterna histologiskt och virologiskt behandlingssvar.

Erfarenhet från nukleosidnaiva patienter med kompenserad leversjukdom:

Resultat uppnådda efter 48 veckors behandling i randomiserade dubbelblinda studier som jämförde

entecavir (ETV) med lamivudin (LVD) hos HBeAg-positiva (022) och HBeAg-negativa (027)

patienter presenteras i tabellen.

Nukleosidnaiva

HBeAg-positiva

(studie 022)

HBeAg-negativa

(studie 027)

0,5 mg en

gång dagligen

100 mg en

gång

dagligen

0,5 mg en

gång

dagligen

100 mg en

gång

dagligen

Histologisk förbättring

72 %*

62 %

70 %*

61 %

Ishak fibrosscore förbättring

39 %

35 %

36 %

38 %

Ishak fibrosscore försämring

10 %

12 %

15 %

Reduktion av virusmängd (log

-kopior/ml)

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

HBV-DNA ej påvisbar

(< 300 kopior/ml med

PCR)

67 %*

36 %

90 %*

72 %

ALAT-normalisering (≤ 1 gånger ULN)

68 %*

60 %

78 %*

71 %

HBeAg-serokonversion

21 %

18 %

p-värde vs lamivudin < 0,05

patienter med evaluerbar histologi vid baseline (ingångsvärde på Knodells nekroinflammationsskala ≥ 2 poäng)

en primär endpoint

Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml)

Erfarenhet från lamivudinrefraktära patienter med kompenserad leversjukdom:

I en randomiserad dubbelblind studie på HBeAg-positiva lamivudinrefraktära patienter (026), där

85 % av patienterna uppvisade LVDr-mutationer vid baseline, ställdes patienter som fick lamivudin

vid studiens början antingen på entecavir 1 mg en gång dagligen, utan varken ”washout”- eller

överlappningsperiod (n = 141), eller fortsatte med lamivudin 100 mg en gång dagligen (n = 145).

Resultaten efter 48 veckors behandling presenteras i tabellen.

Lamivudinrefraktära

HBeAg-positiva (studie 026)

ETV 1,0 mg en gång

dagligen

LVD100 mg en gång

dagligen

Histologisk förbättring

55 %*

Ishak fibrosscore förbättring

34 %*

16 %

Ishak fibrosscore försämring

11 %

26 %

Reduktion av virusmängd (log

-kopior/ml)

-5,11*

-0,48

HBV-DNA ej påvisbar (< 300 kopior/ml

med PCR)

19 %*

ALAT-normalisering (≤ 1 gånger ULN)

61 %*

15 %

HBeAg-serokonversion

p-värde vs lamivudin < 0,05

patienter med evaluerbar histologi vid baseline (ingångsvärde på Knodells nekroinflammationsskala ≥ 2 poäng)

en primär endpoint

Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml)

Resultat efter mer än 48 veckors behandling:

Behandlingen avslutades när fördefinierade svarskriterier uppnåddes antingen vid 48 veckor eller

under andra behandlingsåret. Svarskriterier var reduktion av HBV (HBV-DNA < 0,7 MEq/ml av

bDNA) och förlust av HBeAg (hos HBeAg-positiva patienter) eller ALAT < 1,25 gånger ULN (hos

HBeAg-negativa patienter). Patienter som uppvisade terapisvar följdes i ytterligare 24 veckor utan

behandling. Patienter som uppnådde virologiska, men ej serologiska eller biokemiska, svarskriterier

fortsatte på blindad behandling. Patienter som ej svarade virologiskt erbjöds alternativ terapi.

Nukleosidnaiva:

HBeAg-positiva (studie 022): Behandling med entecavir i upp till 96 veckor (n = 354) resulterade i en

kumulativ svarsfrekvens på 80 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR, 87 % för normalisering

av ALAT, 31 % för HBeAg-serokonversion och 2 % för HBsAg-serokonversion (5 % för HBsAg-

förlust). För lamivudin (n = 355) var de kumulativa svarsfrekvenserna 39 % för HBV-DNA

< 300 kopior/ml med PCR, 79 % för normalisering av ALAT, 26 % för HBeAg-serokonversion och

2 % för HBsAg-serokonversion (3 % för HBsAg-förlust).

Vid behandlingens avslutande efter mer än 52 veckor (medianduration 96 veckor) hade 81 % av

243 entecavirbehandlade och 39 % av 164 lamivudinbehandlade patienter HBV-DNA < 300 kopior/ml

med PCR, medan ALAT-normalisering (≤ 1 gånger ULN) observerades hos 79 % av

entecavirbehandlade och 68 % lamivudinbehandlade patienter.

HBeAg-negativa (studie 027):

Behandling med entecavir i upp till 96 veckor (n = 325) resulterade i

kumulativa svarsfrekvenser på 94 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR och 89 % för

normalisering av ALAT jämfört med 77 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR och 84 % för

normalisering av ALAT hos lamivudinbehandlade patienter (n = 313).

Av 26 entecavirbehandlade och 28 lamivudinbehandlade patienter som fortsatte behandlingen under

mer än 52 veckor (medianduration 96 veckor) hade 96 % respektive 64 % HBV-DNA < 300 kopior/ml

med PCR vid behandlingens slut. ALAT-normalisering (≤ 1 gånger ULN) hade skett hos 27 % av

entecavirbehandlade och 21 % av lamivudinbehandlade patienter vid behandlingens slut.

Hos patienter som uppnådde protokolldefinierade svarskriterier kvarstod behandlingssvaret vid

uppföljningen 24 veckor efter avslutad behandling hos 75 % (83/111) av patienterna som svarade på

entecavir jämfört med 73 % (68/93) av patienterna som svarade på lamivudin i studie 022 och

hos 46 % (131/286) av patienterna som svarade på entecavir jämfört med 31 % (79/253) av patienterna

som svarade på lamivudin i studie 027. Vid uppföljning 48 veckor efter avslutad behandling hade en

betydande andel av HBeAg-negativa patienter förlorat sitt behandlingssvar.

Leverbiopsiresultat:

57 patienter från registreringsstudierna 022 (HBeAg-positiva) och 027 (HBeAg-

negativa) på nukleosidnaiva patienter, ingick i en långsiktig rollover-studie och utvärderades för

långsiktigt leverhistologiskt behandlingssvar. Entecavirdoseringen var 0,5 mg dagligen i

registreringsstudierna (medelexponering 85 veckor) och 1 mg dagligen i rollover-studien

(medelexponering 177 veckor), och 51 patienter i rollover-studien fick initialt även lamivudin

(medianbehandlingstid 29 veckor). I denna patientgrupp hade 55/57 (96 %) en histologisk förbättring

såsom tidigare definierats (se ovan), och 50/57 (88 %) hade en minskning ≥ 1 poäng av Ishak

fibrosscore. Av patienterna med ett Ishak fibrosscore ingångsvärde på ≥ 2 hade 58 % (25/43) en

minskning med ≥ 2 poäng. Alla patienter (10/10) med avancerad fibros eller cirrhos vid start (Ishak

fibrosscore 4, 5 eller 6) hade en minskning med ≥ 1 poäng (medianminskning från behandlingsstart

var 1,5 poäng). Vid tidpunkten för långtidsbiopsin hade alla patienter HBV-DNA < 300 kopior/ml och

49/57 (86 %) hade serum-ALAT ≤ 1 gånger ULN. Alla 57 patienter förblev HBsAg-positiva.

Lamivudinrefraktära:

HBeAg-positiva (studie 026): behandling med entecavir i upp till 96 veckor (n = 141) resulterade i en

kumulativ svarsfrekvens på 30 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR och 85 % för

normalisering av ALAT och 17 % för HBeAg-serokonversion.

Av de 77 patienter som fortsatte behandlingen längre än 52 veckor (medianduration 96 veckor), hade

40 % HBV-DNA < 300 kopior/ml och 81 % ALAT-normalisering (≤ 1 gånger ULN) vid

behandlingens slut.

Ålder/kön:

Det fanns ingen tydlig skillnad i effekt för entecavir baserat på kön (cirka 25 % kvinnor i de kliniska

studierna) eller ålder (cirka 5 % patienter > 65 år).

Långsiktig uppföljningsstudie

Studie 080 var en randomiserad, observerande öppen fas 4-studie för att bedöma långsiktiga risker

med entecavirbehandling (ETV, n = 6216) eller annan standardbehandling, HBV-nukleosid (syra)

(icke-ETV), (n = 6162) i upp till 10 år hos personer med kronisk HBV-infektion. De huvudsakliga

kliniska utfallshändelserna utvärderade i studien var övergripande maligna neoplasmer (sammansatta

händelser av HCC och icke-HCC maligna neoplasmer), leverrelaterad progredierande HBV, ickeHCC-

maligna neoplasmer, HCC och dödsfall, inklusive leverrelaterade dödsfall. I denna studie var ETV inte

förknippat med en ökad risk för maligna neoplasmer i jämförelse med användning av ickeETV, vilket

utvärderades av antingen den sammansatta endpointen för övergripande maligna neoplasmer (ETV n =

331, icke-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8-1,1]), eller den individuella endpointen för icke-HCC malignt

neoplasm (ETV n = 95, icke-ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82-1,5]). De rapporterade händelserna för

leverrelaterad progredierande HBV och HCC var jämförbara i både ETV och ickeETV-grupperna.

Den vanligaste rapporterade maligniteten i både ETV- och icke-ETV-grupperna var HCC följt av

gastrointestinala maligniteter.

Specialpopulationer

Patienter med dekompenserad leversjukdom

: I studie 048 fick 191 patienter med HBeAg-positiv eller

negativ kronisk HBV-infektion och tecken på hepatisk dekompensation, definierad som CTP-score

≥ 7, entecavir 1 mg en gång dagligen eller adefovirdipivoxil 10 mg en gång dagligen. Patienterna var

antingen HBV-behandlingsnaiva eller hade fått tidigare behandling (dock ej behandling med entecavir,

adefovirdipivoxil eller tenofovirdisoproxilfumarat). Vid baseline hade patienterna ett CTP-score-

medelvärde på 8,59 och 26 % av patienterna klassificerades som CTP-klass C. Medelvärdet vid

baseline för

Model for End Stage Liver Disease

(MELD) score var 16,23. Medelvärdet för HBV-DNA

mätt med PCR i serum var 7,83 log

-kopior/ml och medelvärdet för ALAT i serum var 100 E/l. Vid

baseline var 54 % av patienterna HBeAg-positiva och 35 % av patienterna hade LVDr-substitutioner.

Entecavir överträffade adefovirdipivoxil i den primära effektparametern medelförändring från baseline

av HBV-DNA, mätt med PCR i serum vecka 24. Resultat från utvalda studie-endpoints vid vecka 24

och 48 redovisas i tabellen nedan.

Vecka 24

Vecka 48

1 mg en

gång

dagligen

Adefovir-

dipivoxil

10 mg en

gång

dagligen

1 mg en

gång

dagligen

Adefovir-

dipivoxil

10 mg en

gång

dagligen

HBV-DNA

Andel ej påvisbar (< 300 kopior/ml)

49 %*

16 %

57 %*

20 %

Medelförändring från baseline (log

kopior/ml)

-4,8*

-3,40

-4,66

-3,90

Stabil eller förbättrad CTP-score

66 %

71 %

61 %

67 %

MELD-score

Medelförändring från baseline

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

HBsAg-förlust

Normalisering av:

ALAT (≤1 gånger ULN)

46/78 (59%)*

28/71 (39 %)

49/78

(63 %)*

33/71 (46 %)

Albumin (≥1 gånger LLN)

20/82 (24 %)

14/69 (20 %)

32/82 (39 %)

20/69 (29 %)

Bilirubin (≤1 gånger ULN)

12/75 (16 %)

10/65 (15 %)

15/75 (20 %)

18/65 (28 %)

Protrombintime (≤1 gånger ULN)

9/95 (9 %)

6/82 (7 %)

8/95 (8 %)

7/82 (9 %)

Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml).

NC=F (noncompleter=failure), betyder att behandlingsavbrott före analysveckan, inklusive anledningar såsom

dödsfall, avsaknad av effekt, biverkningar, icke-följsamhet/avsaknad av uppföljning, räknas som misslyckande (t.ex.

HBV-DNA ≥ 300 kopior/ml)

NC=M (noncompleters=missing)

Definieras som minskning eller ingen förändring av CTP-score från baseline.

Medelvärdet av MELD-score vid baseline var 17,1 för ETV och 15,3 för adefovirdipivoxil.

Nämnaren är patienter med onormala värden vid baseline.

p<0,05

ULN = övre normala gränsvärdet, LLN = nedre normala gränsvärdet.

Tid till debut av HCC eller dödsfall (vilket som än inträffar först) var jämförbar mellan de två

behandlingsgrupperna. Andelen kumulativa dödsfall under studien var 23 % (23/102) och 33 %

(29/89) för patienter som behandlades med entecavir respektive adefovirdipivoxil. Den kumulativa

andelen HCC under studien var 12 % (12/102) för entecavir och 20 % (18/89) för adefovirdipivoxil.

För patienter med LVDr-substitutioner vid baseline var den procentuella andelen patienter med HBV-

DNA < 300 kopior/ml 44 % för entecavir och 20 % för adefovir vid vecka 24 och 50 % för entecavir

och 17 % för adefovir vid vecka 48.

Patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som samtidigt behandlas med HAART:

Studie 038

inkluderade 67 HBeAg-positiva patienter och 1 HBeAg-negativ patient med samtidig HIV-infektion.

Patienterna hade en stabil kontrollerad HIV-infektion (HIV-RNA < 400 kopior/ml) med återfall i

HBV-viremi på en HAART-regim som innehöll lamivudin. HAART-regimerna innehöll inte

emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat. Vid start hade entecavirbehandlade patienter en

medianduration av tidigare lamivudinbehandling på 4,8 år och ett medianvärde för antalet CD4-celler

på 494 celler/mm

(endast 5 patienter med CD4-antal < 200 celler/mm

). Patienterna fortsatte sin

lamuvidin-regim och fick tillägg av antingen entecavir 1 mg en gång dagligen (n = 51) eller placebo

(n = 17) under 24 veckor följt av ytterligare 24 veckor när alla fick entecavir. Vid 24 veckor var

minskningen i virusmängd signifikant större med entecavir (-3,65 jämfört med en ökning på

0,11 log

-kopior/ml). För patienter som ursprungligen fick entecavirbehandling var minskningen i

HBV-DNA vid 48 veckor -4,20 log

-kopior/ml, ALAT-normalisering hade skett hos 37 % av

patienter med förhöjda ALAT vid baseline och ingen av patienterna uppnådde HBeAg-

serokonversion.

Patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som inte samtidigt behandlas med HAART:

Entecavir har

inte utvärderats hos patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som inte samtidigt behandlas för HIV.

Minskning i HIV RNA har rapporterats hos patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som

behandlades med entecavir-monoterapi utan HAART. I vissa fall har selektion av HIV-variant M184V

observerats, vilket har konsekvenser för valet av HAART-regimer som patienten kan behandlas med i

framtiden. Entecavir ska därför inte användas till denna patientpopulation på grund av risken för att

utveckla HIV-resistens (se avsnitt 4.4).

Levertransplanterade patienter:

Säkerhet och effekt av entecavir 1 mg en gång dagligen bedömdes i

en enarmad studie på 65 patienter som genomgick levertransplantation för komplikationer av kronisk

HBV-infektion, och som hade HBV-DNA < 172 IE/ml (cirka 1 000 kopior/ml) vid

transplantationstillfället. Studiepopulationen bestod av 82 % män, 39 % kaukasier och 37 % asiater,

med en medelålder på 49 år. 89 % av patienterna hade HBeAg-negativ sjukdom vid

transplantationstillfället. Av de 61 patienter som kunde utvärderas för effektivitet (behandlades med

entecavir i minst 1 månad), mottog 60 patienter även hepatit B-immunoglobulin (HBIg) som en del av

den profylaktiska behandlingsregimen efter transplantationen. Av dessa 60 patienter mottog 49 HBIg-

behandling i mer än 6 månader. Vid vecka 72 efter transplantation hade ingen av de 55 studerade

patienterna drabbats av virologiskt återfall av HBV [definierat som HBV-DNA ≥ 50 IE/ml (cirka

300 kopior/ml)] och inget virologiskt återfall rapporterades vid tid för censring hos de övriga

6 patienterna. Samtliga 61 patienter hade HBsAG-förlust efter transplantationen och 2 av dessa blev

senare HBsAG-positiva trots upprätthållande av odetekterbara nivåer av HBV-DNA (< 6 IE/ml). I

studien var frekvenser och typer av biverkningar i enlighet med vad som förväntas hos patienter som

har genomgått en levertransplantation och för den kända säkerhetsprofilen av entecavir.

Pediatrisk population:

Studie 189 är en pågående studie av effekten och säkerheten med entecavir

bland 180 nukleosid-behandlingsnaiva barn och ungdomar från 2 till < 18 års ålder med HBeAg-

positiv kronisk hepatit B-infektion, kompenserad leversjukdom och förhöjt ALAT. Patienterna

randomiserades (2:1) till att få blindad behandling med antingen entecavir 0,015 mg/kg upp till

0,5 mg/dag (N = 120) eller placebo (N = 60). Randomiseringen baserades på åldersgrupp (2 till 6 år; >

6 till 12 år; och > 12 till < 18 år). Baseline-demografier och HBV-sjukdomskarakteristika var

jämförbara mellan de 2 behandlingsarmarna och mellan åldersgrupperna. Vid studiestart var

medelvärdet på HBV-DNA 8,1 log

IE/ml och medelvärdet på ALAT var103 E/l inom

studiepopulationen. Resultaten för de primära effektmåtten vid vecka 48 och vecka 96 presenteras i

tabellen nedan.

Entecavir

Placebo

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

HBV-DNA < 50 IE/ml och HBeAg-

serokonversion

24,2 %

35,8 %

3,3 %

HBV-DNA < 50 IE/ml

49,2 %

64,2 %

3,3 %

HBeAg-serokonversion

24,2 %

36,7 %

10,0 %

ALAT-normalisering

67,5 %

81,7 %

23,3 %

HBV-DNA < 50 IE/ml

Baseline-HBV

DNA < 8 log

IE/ml

Baseline-HBV-DNA

≥ 8 log

IE/ml

82,6 % (38/46)

28,4 % (21/74)

82,6 % (38/46)

52,7 % (39/74)

6,5 % (2/31)

0 % (0/29)

NC=F (noncompleter=failure)

* Patienter som randomiserats till placebo och som inte har HBe-serokonversion vid vecka 48 flyttades över till oblindat

entecavir i andra året av studien; därför är randomiserade jämförelsedata endast tillgängliga till och med vecka 48.

Den pediatriska resistensbedömningen grundar sig på data från nukleosid-behandlingsnaiva

pediatriska patienter med HBeAg-positiv kronisk HBV-infektion i två pågående kliniska prövningar

(028 och 189). De två studierna ger resistensdata hos 183 patienter som behandlats och övervakats

under år 1 och 180 patienter som behandlats och övervakats under år 2. Genotypiska utvärderingar

utfördes för alla patienter med tillgängliga prover som hade virologiskt genombrott till och med

vecka 96 eller HBV-DNA ≥ 50 IE/ml vid vecka 48 eller vecka 96. Under år 2 upptäcktes genotypisk

resistens mot ETV hos 2 patienter (1,1 % kumulativ sannolikhet för resistens till och med år 2).

Klinisk resistens hos vuxna:

Patienter i kliniska prövningar som behandlades initialt med entecavir

0,5 mg (nukleosidnaiva) eller 1,0 mg (lamivudinrefraktära) och med PCR-mätning av HBV-DNA

under pågående behandling vid eller efter vecka 24 undersöktes för resistens.

I de nukleosidnaiva studierna till och med vecka 240 iakttogs genotypiska data som talar för ETVr-

substitutioner vid rtT184, rtS202, eller rtM250 hos tre patienter som behandlades med entecavir. Två

av dessa patienter upplevde virologisk manifestering (se tabell). Dessa substitutioner observerades

endast i närvaro av LVDr-substitutioner (rtM204V och rtL180M).

Utveckling av genotypisk entecavirresistens till och med år 5, nukleosidnaiva studier

År 1

År 2

År 3a

År 4a

År 5a

Patienter som behandlats och undersökts för

resistens

Patienter under specificerat år med:

utveckling av genotypisk ETVr

genotypisk ETVr

med virologisk manifestering

Kumulativ sannolikhet för:

utveckling av genotypisk ETVr

0,2 %

0,5%

1,2%

1,2%

1,2%

genotypisk ETVr

med virologisk manifestering

0,2 %

0,2 %

0,8 %

0,8 %

0,8 %

Resultaten avspeglar bruket av en dos entecavir 1 mg för 147 av 149 patienter under år 3 och för samtliga patienter

under år 4 och 5, och en kombinationsbehandling med entecavir-lamivudin (därefter långtidsbehandling med

entecavir) under en mediantid på 20 veckor för 130 av 149 patienter under år 3 och under 1 vecka för 1 av

121 patienter under år 4 i en förlängningsstudie.

Inkluderar patienter med minst en HBV-DNA-mätning med PCR under pågående behandling vid eller efter vecka 24 till och

med vecka 58 (år 1), efter vecka 58 till och med vecka 102 (år 2), efter vecka 102 till och med vecka 156 (år 3), efter

vecka 156 till och med vecka 204 (år 4) eller efter vecka 204 till och med vecka 252 (år 5).

Patienter har även LVDr-substitutioner.

≥ 1 log

-ökning över minimivärdet i HBV-DNA mätt med PCR, bekräftad med successiva mätningar eller vid slutet

av det utvalda tidsintervallet.

ETVr-substitutioner (utöver LVDr-substitutioner rtM204V/I ± rtL180M) observerades vid baseline i

isolat från 10/187 (5 %) lamivudinrefraktära patienter som behandlades med entecavir och undersöktes

för resistens. Detta tyder på att föregående lamivudinbehandling kan selektera dessa

resistenssubstitutioner och att de kan förekomma med låg frekvens före entecavirbehandling. Fram till

och med vecka 240, utvecklade 3 av 10 patienter virologisk manifestering (≥ 1 log

-ökning över

minimivärdet). Utvecklingen av entecavirresistens i lamivudinrefraktära studier till och med vecka 240

sammanfattas i tabellen.

Genotypisk entecavirresistens till och med år 5, lamivudinrefraktära studier

År 1

År 2

År 3a

År 4a

År 5a

Patienter som behandlats och undersökts för

resistens

Patienter under specificerat år med:

utveckling av genotypisk ETVr

genotypisk ETVr

med virologisk manifestering

Kumulativ sannolikhet för:

utveckling av genotypisk ETVr

6,2 %

15 %

36,3 %

46,6 %

51,45 %

genotypisk ETVr

med virologisk manifestering

1,1 %

10,7 %

27 %

41,3 %

43,6%

Resultaten avspeglar bruket av kombinationsbehandling med entecavir-lamivudin (därefter långtidsbehandling med

entecavir) under en mediantid på 13 veckor för 48 av 80 patienter under år 3, under en mediantid på 38 veckor för

10 av 52 patienter under år 4 och under 16 veckor för 1 av 33 patienter under år 5 i en förlängningsstudie.

Inkluderar patienter med minst en HBV-DNA-mätning med PCR under pågående behandling vid eller efter vecka 24

till och med vecka 58 (år 1), efter vecka 58 till och med vecka 102 (år 2), eller efter vecka 102 till och med vecka 156

(år 3), efter vecka 156 till och med vecka 204 (år 4), eller efter vecka 204 till och med vecka 252 (år 5).

Patienter har även LVDr-substitutioner.

≥ 1 log

-ökning över minimivärdet i HBV-DNA mätt med PCR, bekräftad med successiva mätningar eller vid slutet

av det utvalda tidsintervallet.

ETVr som förekommer vilket år som helst; virologisk manifestering under specificerat år.

Bland lamivudinrefraktära patienter med baseline på HBV-DNA < 10

-kopior/ml, uppnådde

64 % (9/14) HBV-DNA < 300 kopior/ml vid vecka 48. Dessa 14 patienter hade en lägre frekvens av

genotypisk entecavirresistens (kumulativ sannolikhet 18,8 % till och med 5 års uppföljning) än den

totala studiepopulationen (se tabell). Dessutom hade lamivudinrefraktära patienter som uppnådde

HBV-DNA < 10

kopior/ml med PCR vid vecka 24 en lägre frekvens av resistens än de som inte

gjorde det (5 års kumulativ sannolikhet 17,6 % [n = 50] jämfört med 60,5 % [n = 135]).

Integrerad analys av fas 2 och 3 kliniska studier:

I en integrerad analys, efter godkännande för

försäljning, av entecavirresistensdata från 17 kliniska fas 2 och fas 3-studier, upptäcktes en

framväxande entecavirresistensassocierad substitution rtA181C hos 5 av 1 461 patienter under

behandling med entecavir. Denna substitution upptäcktes endast i närvaro av lamivudinresistens-

associerade substitutioner rtL180M plus rtM204V.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

: Entecavir absorberas snabbt med maximala plasmakoncentrationer efter 0,5–1,5 timmar.

Den absoluta biotillgängligheten har ej bestämts. Baserat på utsöndring i urinen av oförändrad

substans har biotillgängligheten uppskattats till minst 70 %. Det föreligger dosproportionella ökningar

- och AUC-värden efter multipla doser varierande från 0,1–1 mg. Steady-state uppnås mellan 6–

10 dagar efter dosering en gång dagligen med cirka 2-faldig ackumulering. C

och C

vid steady-

state är 4,2 respektive 0,3 ng/ml vid en dos av 0,5 mg, och 8,2 respektive 0,5 ng/ml vid 1 mg.

Tabletten och den orala lösningen var bioekvivalenta hos friska individer; därför är båda

beredningsformerna utbytbara mot varandra.

Administrering av 0,5 mg entecavir tillsammans med en fettrik måltid (945 kcal, 54,6 g fett) eller en

lätt måltid (379 kcal, 8,2 g fett) orsakade minimal fördröjning av absorptionen. (1–1,5 timmar efter

föda jämfört med 0,75 timmar fastande), en minskning i C

med 44–46 %, och en minskning i AUC

med 18–20 %. De lägre C

- och AUC-värdena vid intag tillsammans med föda anses inte ha klinisk

betydelse hos nukleosidnaiva patienter men skulle kunna påverka effekten hos lamivudinrefraktära

patienter (se avsnitt 4.2).

Distribution:

Den uppskattade distributionsvolymen för entecavir överskrider totala volymen

kroppsvätska. Proteinbindningen till humana serumproteiner

in vitro

är cirka 13 %.

Metabolism:

Entecavir är ej ett substrat för, en inducerare eller en hämmare av CYP450-

enzymsystemet. Efter administrering av

C-entecavir observerades inga oxidativa eller acetylerade

metaboliter och minimala mängder av fas-2-metaboliter, glukuronider och sulfatkonjugat.

Eliminering:

Entecavir elimineras huvudsakligen genom njurarna och 75 % av dosen återfinns som

oförändrad substans i urinen vid steady-state. Renala clearance är oberoende av dos och varierar

mellan 360–471 ml/min vilket tyder på att entecavir undergår både glomerulär filtration och tubulär

sekretion. Sedan maximala nivåer uppnåtts minskar plasmakoncentrationerna av entecavir

biexponentiellt, med en terminal halveringstid på cirka 128–149 timmar. Observerat

ackumulationsindex är cirka 2 gånger vid dosering en gång dagligen vilket tyder på en effektiv

ackumuleringshalveringstid på omkring 24 timmar.

Nedsatt leverfunktion:

Farmakokinetiska parametrar hos patienter med måttlig eller allvarlig

nedsättning av leverfunktionen var liknande dem hos patienter med normal leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion:

Clearance av entecavir minskar med minskande kreatininclearance. En 4-

timmarsperiod med hemodialys avlägsnade cirka 13 % av dosen och 0,3 % avlägsnades genom CAPD.

Farmakokinetiken av entecavir efter en engångsdos av 1 mg hos patienter (utan kronisk hepatit B-

infektion) visas i tabellen nedan.

Baselinevärde för kreatininclearance (ml/min)

Ej nedsatt

> 80

Mild

> 50;

≤ 80

Måttlig

30–50

Svår

20–

< 30

Svår

hanterad med

hemodialys

Svår

hanterad

med CAPD

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 4)

(ng/ml)

10,4

10,5

15,3

15,4

16,6

(CV %)

(30,7)

(37,2)

(22,7)

(33,8)

(56,4)

(29,7)

(0-T)

27,9

51,5

69,5

145,7

233,9

221,8

(ng·h/ml)

(CV)

(25,6)

(22,8)

(22,7)

(31,5)

(28,4)

(11,6)

CLR (ml/min)

383,2

197,9

135,6

40,3

(SD)

(101,8)

(78,1)

(31,6)

(10,1)

CLT/F (ml/min)

588,1

309,2

226,3

100,6

50,6

35,7

(SD)

(153,7)

(62,6)

(60,1)

(29,1)

(16,5)

(19,6)

Efter levertransplantation

: Exponering för entecavir hos HBV-infekterade, levertransplanterade

patienter på en stabil dos av ciklosporin A eller tacrolimus (n = 9) var cirka 2 gånger exponeringen hos

friska individer med normal njurfunktion. Förändrad njurfunktion bidrog till ökningen av

exponeringen för entecavir hos dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Kön:

AUC var 14 % högre hos kvinnor än hos män på grund av skillnader i njurfunktion och vikt.

Efter justering för skillnader i kreatininclearance och kroppsvikt var det ingen skillnad i exponering

mellan manliga och kvinnliga individer.

Äldre:

Effekten av ålder på farmakokinetiken av entecavir utvärderades genom att jämföra äldre

individer i åldrarna 65–83 år (medelålder för kvinnor 69 år, män 74 år) med unga individer i åldrarna

20–40 år (medelålder kvinnor 29 år, män 25 år). AUC var 29 % högre hos äldre än hos unga,

huvudsakligen beroende på skillnader i njurfunktion och kroppsvikt. Efter justering för skillnader i

kreatininclearance och kroppsvikt hade äldre en 12,5 % högre AUC än unga. I en

populationsfarmakokinetisk analys avseende patienter i åldrarna 16–75 år identifierades inte ålder som

en faktor som signifikant påverkar farmakokinetiken av entecavir.

Ras:

I en populationsfarmakokinetisk analys identifierades inte ras som en faktor som signifikant

påverkar farmakokinetiken av entecavir. En slutsats kunde dock endast dras för de kaukasiska och

asiatiska grupperna eftersom det var för få individer i de andra kategorierna.

Pediatrisk population:

Entecavirs farmakokinetik vid steady-state utvärderades (studie 028) hos

24 nukleosidnaiva, HBeAg-positiva pediatriska försökspersoner i åldrarna 2 till < 18 år, med

kompenserad leversjukdom. Exponeringen för entecavir bland nukleosidnaiva försökspersoner som

fick entecavirdoser på 0,015 mg/kg upp till högst 0,5 mg, en gång dagligen, motsvarade exponeringen

som uppnåddes hos vuxna som fick doser på 0,5 mg en gång dagligen. C

, AUC

(0-24)

och C

för

dessa försökspersoner var respektive 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml och 0,28 ng/ml.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxicitetsstudier med upprepade doser på hund, sågs reversibel perivaskulär inflammation i centrala

nervsystemet för vilken no-effect-doser motsvarade exponeringar 19 och 10 gånger de hos människa

(vid 0,5 mg respektive 1 mg). Dessa fynd observerades inte i toxicitetsstudier på andra arter, inklusive

apa, med upprepade doser av entecavir dagligen under 1 år vid exponeringar ≥ 100 gånger de hos

människa.

I reproduktionstoxikologistudier där djur administrerats entecavir i upp till 4 veckor, sågs inget tecken

på nedsatt fertilitet hos han- eller honråtta vid höga exponeringar. Testikelförändringar (degeneration

av sädesledare) noterades i toxicitetsstudier med upprepade doser på gnagare och hund vid

exponeringar ≥ 26 gånger de hos människa. Inga testikulära förändringar sågs i en 1-års-studie på apa.

Icke-effekt-nivå (NOEL) för embryotoxicitet eller modertoxicitet hos dräktig råtta och kanin som

administrerats entecavir motsvarade exponeringar ≥ 21 gånger de hos människa. Hos råtta

observerades modertoxicitet, embryofetal toxicitet (resorptioner), lägre fetal kroppsvikt, missbildning

av svans och kota, minskad förbening (kota, revben och falang), samt extra lumbalkotor och revben

vid höga exponeringar. Hos kanin observerades embryo-fetal toxicitet (resorptioner), minskad

förbening (hyoid) och en ökad förekomst av ett 13:e revben vid höga exponeringar. I en peri-postnatal

studie på råtta observerades inga oönskade effekter på avkomma. I en separat studie där entecavir

10 mg/kg administrerades till dräktiga, digivande råttor visades både fetal exponering för entecavir

och utsöndring av entecavir i mjölk. Hos juvenila råttor som administrerades entecavir från dag 4 till

80 efter födseln, noterades en måttligt reducerad akustisk reaktion på plötsliga ljud under

återhämtningsfasen (dag 110 till 114 efter födseln) men inte under doseringsperioden, vid AUC-

värden ≥ 92 gånger de humana, vid dosering 0,5 mg eller motsvarande pediatrisk dos. Med tanke på

exponeringsmariginalen anses detta fynd sannolikt inte ha någon klinisk betydelse.

Inga tecken på gentoxicitet sågs i Ames mikrobiella mutationstest, i ett genmutationstest på

däggdjursceller, eller i ett transformationstest med embryoceller från syrisk hamster. En

mikrokärnstudie och en DNA-reparationsstudie på råtta var också negativa. Entecavir hade klastogen

effekt på humana lymfocytkulturer vid koncentrationer avsevärt högre än de som erhålles kliniskt.

Två års cancerstudier: Hos mus observerades ökningar i förekomsten av lungtumörer i handjur vid

exponeringar ≥ 4 och ≥ 2 gånger de hos människa vid 0,5 mg respektive 1 mg. Tumörutveckling

föregicks av pneumocyt-proliferation i lunga vilket ej sågs hos råtta, hund eller apa, vilket tyder på att

en nyckelhändelse i utveckling av lungtumör observerad hos mus sannolikt var artspecifik. Ökad

förekomst av andra tumörer inklusive hjärngliom hos han- och honråttor, leverkarcinom hos hanmöss,

godartade kärltumörer hos honmöss och leveradenom samt leverkarcinom hos honråttor sågs endast

vid höga livstidsexponeringar. Icke-effekt-nivån kunde dock inte fastställas med noggrannhet.

Fyndens relevans för människa är okänd. För klinisk data, se avsnitt 5.1.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Kalciumkarbonat

Pregelatiniserad stärkelse

Karmellosnatrium

Sojapolysackarider

Citronsyramonohydrat

Natriumstearylfumarat

Tabletthölje:

Entecavir Medical Valley 0,5 mg filmdragerade tabletter

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol

Polysorbat 80

Entecavir Medical Valley 1 mg filmdragerade tabletter

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol

Röd järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Varje kartong innehåller antingen:

Al/al-blister med 30 eller 90 filmdragerade tabletter eller

Al/al-blister med 30 x 1 eller 90 x 1 filmdragerade tabletter.

Burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med barnskyddande förslutning av polypropen innehållande

30 eller 90 filmdragerade tabletter och en förpackning med silikagel. Varje kartong innehåller en burk.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar och typer av behållare att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

0,5 mg: 57818

1 mg: 57819

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2019-06-26

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-04-28

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen