Entecavir Glenmark 0,5 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

04-03-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

04-03-2021

Aktiva substanser:
entekavirmonohydrat
Tillgänglig från:
Glenmark Arzneimittel GmbH
ATC-kod:
J05AF10
INN (International namn):
entekavirmonohydrat
Dos:
0,5 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
entekavirmonohydrat 0,53 mg Aktiv substans; laktosmonohydrat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 30 x 1 tabletter (endos); Blister, 90 x 1 tabletter (endos)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
55027
Tillstånd datum:
2017-06-16

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Entecavir Glenmark 0,5 mg filmdragerade tabletter

Entecavir Glenmark 1 mg filmdragerade tabletter

entekavir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Entecavir Glenmark är och vad det används för

Vad du behöver vet innan du tar Entecavir Glenmark

Hur du tar Entecavir Glenmark

Eventuella biverkningar

Hur Entecavir Glenmark ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Entecavir Glenmark är och vad det används för

Entecavir Glenmark är ett läkemedel mot virus för behandling av kronisk (långvarig) infektion

med hepatit B-virus (HBV) hos vuxna.

Entecavir Glenmark kan användas av personer vars lever är

skadad men fortfarande fungerar ordentligt (kompenserad leversjukdom) och av personer vars lever är

skadad och inte fungerar ordentligt (dekompenserad leversjukdom).

Entecavir Glenmark används också för att behandla kronisk (långvarig) HBV-infektion hos

barn och ungdomar mellan 2 år till yngre än 18 år.

Entecavir Glenmark kan användas av barn vars

lever är skadad men ändå fortfarande fungerar ordentligt (kompenserad leversjukdom).

Infektion med hepatit B-virus kan leda till leverskador. Entecavir Glenmark minskar mängden virus i

din kropp och förbättrar leverns tillstånd.

Entekavir som finns i Entecavir Glenmark kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Entecavir Glenmark

Ta inte Entecavir Glenmark:

om du är allergisk

mot entekavir eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Entecavir Glenmark

om du någon gång har haft besvär med njurarna

, tala om det för din läkare. Detta är viktigt

eftersom Entecavir Glenmark utsöndras från kroppen genom njurarna och din dos eller

doseringsschema kan behöva justeras.

sluta inte ta Entecavir Glenmark utan anvisning från din läkare

, eftersom din hepatit B-

infektion kan förvärras efter avbruten behandling. När din behandling med Entecavir Glenmark

avslutas kommer din läkare att följa upp behandlingen samt ta blodprover under flera månader.

diskutera med din läkare om din lever fungerar ordentligt,

och om inte, vad detta kan ha för

effekt på din Entecavir Glenmark-behandling.

om du också har HIV

(humant immunbristvirus) glöm inte att tala om det för din läkare. Du

ska inte ta Entecavir Glenmark för att behandla din hepatit B-infektion om du inte samtidigt tar

läkemedel för HIV, eftersom effekten av framtida HIV-behandling kan minska. Entecavir

Glenmark håller inte din HIV-infektion under kontroll.

användning av Entecavir Glenmark förhindrar inte att du kan smitta andra människor

med hepatit B-virus

genom sexuellt umgänge eller kroppsvätskor (inklusive blodsmitta). Det

är således viktigt att vidta försiktighetsåtgärder för att hindra att andra blir smittade av hepatit

B-virus. Det finns vaccin som skyddar personer som riskerar att smittas av hepatit B-virus.

Entecavir Glenmark tillhör en grupp mediciner som kan orsaka mjölksyraacidos

(för

mycket mjölksyra i blodet) och leverförstoring. Symtom såsom illamående, kräkningar och

magsmärtor kan tyda på utvecklig av mjölksyraacidos. Denna sällsynta men allvarliga

biverkning har i enstaka fall haft dödlig utgång. Mjölksyraacidos förekommer oftare hos

kvinnor, särskilt om de är mycket överviktiga. Din läkare kommer att utföra regelbundna

kontroller när du tar Entecavir Glenmark.

Informera din läkare om du tidigare fått behandling för kronisk hepatit B.

Barn och ungdomar

Entecavir Glenmark ska inte användas av barn under 2 år eller som väger mindre än 10 kg.

Andra läkemedel och Entacavir Glenmark

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Entecavir Glenmark med mat och dryck

I de flesta fall kan du ta Entecavir Glenmark med eller utan mat. Har du emellertid tidigare behandlats

med ett läkemedel innehållande det verksamma ämnet lamivudin så ska du beakta följande. Om du har

bytt till behandling med Entecavir Glenmark på grund av att behandlingen med lamivudin inte haft

tillräcklig effekt bör Entecavir Glenmark tas en gång dagligen på fastande mage. Om din

leversjukdom är väldigt långt framskriden, kommer din läkare också att instruera dig att ta Entecavir

Glenmark på fastande mage. Fastande mage innebär minst 2 timmar efter en måltid och minst

2 timmar före din nästa måltid.

Barn och ungdomar (från 2 år till yngre än 18 år) kan ta Entecavir Glenmark med eller utan mat.

Graviditet, amning och fertilitet

Tala om för din läkare om du är gravid eller planerar att bli gravid. Det har inte visats att det är riskfritt

att använda Entecavir Glenmark under graviditet. Entecavir Glenmark ska inte användas under

graviditet om inte din läkare uttryckligen gett anvisning om det. Det är viktigt att kvinnor i fertil ålder

som får behandling med Entecavir Glenmark använder en effektiv preventivmetod för att undvika att

bli gravida.

Ammande mödrar bör inte amma under behandling med Entecavir Glenmark. Tala om för din läkare

om du ammar. Det är okänt om entekavir, det aktiva innehållsämnet i Entecavir Glenmark, utsöndras i

bröstmjölk.

Körförmåga och användning av maskiner

Yrsel, trötthet och sömnighet är vanliga biverkningar som kan försämra din förmåga att köra bil och

använda maskiner. Om du har några frågor kring detta, tala med din läkare.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Entecavir Glenmark innehåller laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan

du tar denna medicin.

3.

Hur du tar Entecavir Glenmark

Alla patienter behöver inte ta samma dos av Entecavir Glenmark.

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

För vuxna

är den rekommenderade dosen antingen 0,5 mg eller 1 mg en gång dagligen som intas oralt

(genom munnen).

Din dosering är beroende av:

om du har behandlats för hepatit B-infektion tidigare och vilken medicin du då fick.

om du har besvär med njurarna. Din läkare kan då ordinera en lägre dos eller instruera dig att ta

dosen med längre tidsmellanrum än en gång dagligen.

din levers tillstånd.

För barn och ungdomar

(från 2 år till yngre än 18 år) bestämmer barnets läkare den korrekta

doseringen baserat på barnets vikt. Barn som väger minst 32,6 kg kan ta 0,5 mg tabletten eller så kan

entekavir som oral lösning finnas tillgänglig. För patienter som väger mellan 10 kg och 32,5 kg

rekommenderas entekavir som oral lösning. Alla doser intas oralt (genom munnen) en gång dagligen.

Det finns inga rekommendationer för Entecavir Glenmark för barn under 2 år eller som väger mindre

än 10 kg.

Barnets läkare bestämmer rätt dos baserat på barnets vikt.

Din läkare ordinerar en dos som är anpassad för dig. För att medicinen ska få full effekt och för att

minska risken för att utveckla resistens mot behandlingen ska du alltid ta den dos som

rekommenderats av din läkare. Ta Entecavir Glenmark så länge läkaren har sagt att du ska göra det.

Din läkare kommer att tala om för dig om och när du ska avsluta behandlingen.

Vissa patienter måste ta Entecavir Glenmark på fastande mage (se

Entecavir Glenmark med mat

och dryck

avsnitt 2

). Om din läkare instruerar dig att ta Entecavir Glenmark på fastande mage,

betyder fastande mage minst 2 timmar efter en måltid och minst 2 timmar före nästa måltid.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Om du har tagit för stor mängd av Entecavir Glenmark

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta genast läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken

samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Entecavir Glenmark

Det är viktigt att du inte glömmer att ta din medicin. Om du glömt att ta en dos av Entecavir

Glenmark, ta den så snart du kan, och ta sedan nästa dos vid den tidpunkt du skulle tagit den. Ta inte

den glömda dosen om det bara är kort tid till det att du ska ta din nästa dos. Vänta då och ta nästa dos

som vanligt. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Sluta inte att ta Entecavir Glenmark utan anvisning från läkaren

Vissa personer får mycket allvarliga hepatitsymtom när de slutar ta Entecavir Glenmark. Tala genast

med din läkare om du märker några symtomförändringar när du slutat med behandlingen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Patienter som behandlats med Entecavir Glenmark har rapporterat följande biverkningar:

Vuxna

vanliga (minst 1 av 100 patienter): huvudvärk, sömnlöshet, trötthet, yrsel, sömnighet,

kräkningar, diarré, illamående, dyspepsi (problem med matsmältningen) och förhöjda nivåer av

leverenzymer i blodet.

mindre vanliga (minst 1 av 1 000 patienter): utslag, håravfall.

sällsynta (minst 1 av 10 000 patienter): allvarliga allergiska reaktioner.

Barn och ungdomar

Biverkningarna upplevda av barn och ungdomar liknar de ovan beskrivna för vuxna med följande

skillnad:

Mycket vanliga (minst 1 av 10 patienter): låga nivåer av neutrofiler (en typ av vita blodkroppar som är

viktiga vid försvar mot infektioner).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom

att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedlets säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Entecavir Glenmark ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Använd före utgångsdatum som anges på blistret eller kartongen efter EXP eller Utg.dat.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Entecavir Glenmark 0,5 mg:

Den aktiva substansen är entekavir. En filmdragerad tablett innehåller entekavirmonohydrat

motsvarande 0,5 mg entekavir.

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, pregelatiniserad majsstärkelse, krospovidon

(typ A) (E1202) och magnesiumstearat.

Tablettdragering: titandioxid (E171), hypromellos (E464), makrogol 400 (E1521) och polysorbat 80

(E433).

Entecavir Glenmark 1 mg:

Den aktiva substansen är entekavir. En filmdragerad tablett innehåller entekavirmonohydrat

motsvarande 1 mg entekavir.

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, pregelatiniserad majsstärkelse, krospovidon

(typ A) (E1202), magnesiumstearat.

Tablettdragering: titandioxid (E171), hypromellos (E464), makrogol 400 (E1521) och polysorbat 80

(E433) och röd järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Entecavir Glenmark 0,5 mg:

Entecavir Glenmark filmdragerade tabletter är vita och ovala med en brytskåra på båda sidorna.

Entecavir Glenmark1 mg:

Entecavir Glenmark filmdragerade tabletter är rosa och ovala med en brytskåra på båda sidorna.

Entecavir Glenmarkfilmdragerade tabletter finns i kartonger innehållande 30 x 1 eller

90 x 1 filmdragerade tabletter i endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31

82194 Gröbenzell

Tyskland

Tillverkare

Medis International a.s., výrobní závod Bolatice

Průmyslová 961/16

Bolatice

74723

Tjeckien

Denna bipacksedel ändrades senast

2021-03-03

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Entecavir Glenmark 0,5 mg filmdragerade tabletter

Entecavir Glenmark 1 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Entecavir Glenmark 0,5 mg filmdragerade tabletter

En tablett innehåller entekavirmonohydrat motsvarande 0,5 mg entekavir.

Entecavir Glenmark 1 mg filmdragerade tabletter

En tablett innehåller entekavirmonohydrat motsvarande 1 mg entekavir.

Hjälpämnen med känd effekt:

En 0,5 mg filmdragerad tablett innehåller 121 mg laktosmonohydrat.

En 1 mg filmdragerad tablett innehåller 242 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Entecavir Glenmark 0,5 mg filmdragerade tabletter

Vit, oval tablett med en storlek på cirka 10,1 mm x 3,7 mm med brytskåra på båda sidorna.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Entecavir Glenmark 1 mg filmdragerade tabletter

Rosa, oval tablett med en storlek på cirka 12,8 mm x 4,8 mm med brytskåra på båda sidorna.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Indikation vuxna

Behandling av kronisk infektion med hepatit

B-virus (HBV) (se avsnitt 5.1)

hos vuxna med:

kompenserad leversjukdom med tecken på aktiv virusreplikation, kvarstående förhöjd

alaninaminotransferasnivå (ALAT) i serum och histologiskt verifierad aktiv leverinflammation

och/eller fibros.

dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.4)

För både kompenserad och dekompenserad leversjukdom är denna indikation baserad på data från

kliniska studier på nukleosidnaiva patienter med HBeAg-positiv och HBeAg-negativ HBV-infektion.

Beträffande patienter med lamivudinrefraktär hepatit B, se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1.

Pediatrisk population

Behandling av kronisk HBV-infektion hos nukleosidnaiva pediatriska patienter i åldern 2 till 18 år

med kompenserad leversjukdom som visar tecken på aktiv viral replikation och bibehållet förhöjd

ALAT-nivå i serum, eller histologisk evidens på måttlig till svår leverinflammation och/eller fibros.

Vid beslut att påbörja behandling hos pediatriska patienter, se avsnitt 4.2, 4.4, och 5.1.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen skall inledas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit B-infektion.

Dosering

Kompenserad leversjukdom

Nukleosidnaiva patienter:

rekommenderad dos för vuxna är 0,5 mg en gång dagligen med eller utan

föda.

Lamivudinrefraktära patienter

(dvs. med tecken på viremi medan de står på lamivudin eller vid

förekomst av resistensmutationer [LVDr] för lamivudin) (se avsnitt 4.4 och 5.1): den rekommenderade

dosen för vuxna är 1 mg en gång dagligen, vilken måste tas på fastande mage (mer än 2 timmar före

och mer än 2 timmar efter måltid) (se avsnitt 5.2). Vid förekomst av LVDr-mutationer bör

kombinationsanvändning av entekavir plus ett andra antiviralt medel (som inte delar korsresistens med

varken lamivudin eller entekavir) övervägas istället för monoterapi med entekavir (se avsnitt 4.4).

Dekompenserad leversjukdom

Rekommenderad dos för vuxna patienter med dekompenserad leversjukdom är 1 mg en gång dagligen,

vilken måste tas på fastande mage (mer än 2 timmar före och mer än 2 timmar efter måltid) (se

avsnitt 5.2). För lamivudinrefraktära patienter med hepatit B, se avsnitt 4.4 och 5.1.

Behandlingsduration

Den optimala behandlingstiden är ej känd.

Avbrytande av behandlingen

kan övervägas enligt

följande:

Hos HBeAg-positiva vuxna patienter bör behandlingen fortgå åtminstone tills 12 månader efter

serokonversion av HBe uppnås (HBeAg- och HBV-DNA-förlust med påvisande av anti-HBe i två

på varandra följande serumprover tagna med minst 3-6 månaders intervall) eller tills

HBsAg-serokonversion uppnås, eller vid behandlingssvikt (se avsnitt 4.4)

Hos HBeAg-negativa vuxna patienter bör behandlingen fortsätta åtminstone tills

HBsAg-serokonversion uppnås, eller tills tecken på behandlingssvikt föreligger. Vid

långtidsbehandling under mer än 2 år rekommenderas regelbunden utvärdering för att bekräfta att

fortsatt behandling med den valda terapin fortfarande är lämplig för patienten.

Hos patienter med dekompenserad leversjukdom eller cirrhos rekommenderas inte behandlingsavbrott.

Pediatrisk population

För lämplig dosering hos den pediatriska populationen finns Entecavir Glenmark 0,5 mg

filmdragerade tabletter och för doser under 0,5 mg kan en oral lösning finnas tillgänglig.

Beslutet att behandla pediatriska patienter bör baseras på en noggrann genomgång av den enskilda

patientens behov och hänsyn bör tas till aktuella pediatriska behandlingsriktlinjer, inklusive betydelsen

av aktuell histologisk information. Fördelarna med långvarig virologisk suppression vid fortsatt terapi

måste vägas mot risken med långvarig behandling, inklusive uppkomsten av resistent hepatit B-virus.

Serum-ALAT ska vara ihållande förhöjda i minst 6 månader före behandling av pediatriska patienter

med kompenserad leversjukdom, orsakad av HBeAg-positiv kronisk hepatit B; och i minst 12 månader

hos patienter med HBeAg-negativ sjukdom.

Pediatriska patienter med en kroppsvikt på minst 32,6 kg, bör administreras en daglig dos på en

0,5 mg tablett med eller utan måltid. En oral lösning kan finnas tillgänglig för patienter som väger

mindre än 32,6 kg.

Behandlingsduration för pediatriska patienter

Den optimala behandlingstiden är inte känd. Enligt nuvarande pediatriska behandlingsriktlinjer kan

avbrytande av behandlingen övervägas vid följande situationer:

Hos HBeAg-positiva pediatriska patienter bör behandlingen administreras i minst 12 månader

efter att odetekterbar HBV-DNA och HBeAg serokonvertering (HBeAg-förlust och anti-HBe

detekterbart vid två efterföljande serumprover minst 3-6 månader ifrån varandra) uppnåtts,

eller tills HBs-serokonvertering eller tills effekten av behandlingen försvunnit. Serum-ALAT

och HBV-DNA-nivåer ska följas regelbundet efter behandlingsavbrott (se avsnitt 4.4).

Hos HBeAg-negativa pediatriska patienter bör behandlingen administreras tills

HBs-serokonvertering eller tills effekten av behandlingen försvunnit.

Farmakokinetiken hos pediatriska patienter med njur- eller leversjukdom har inte studerats.

Äldre:

ingen åldersrelaterad dosjustering erfordras. Dosen bör justeras med avseende på patientens

njurfunktion (se doseringsrekommendationer vid nedsatt njurfunktion och avsnitt 5.2).

Kön och etnicitet:

ingen dosjustering med avseende på kön eller etnicitet erfordras.

Nedsatt njurfunktion:

utsöndringen av entekavir minskar med sjunkande kreatininclearance (se

avsnitt 5.2). Dosjustering rekommenderas för patienter med kreatininclearence < 50 ml/min, inklusive

patienter på hemodialys eller kontinuerlig peritonealdialys (CAPD). Reduktion av dygnsdosen med

hjälp av entekavir oral lösning rekommenderas enligt tabellen. Alternativt kan dosen justeras genom

att öka doseringsintervallet enligt tabellen om inte den orala lösningen finns tillgänglig. De föreslagna

dosjusteringarna är baserade på extrapolering av begränsade data. Säkerhet och effekt av dessa

dosjusteringar har inte blivit kliniskt utvärderade. Virologiskt svar bör därför övervakas noggrant.

Entekavir-dos*

Kreatininclearance

(ml/min)

Nukleosidnaiva patienter

Lamivudinrefraktära eller

dekompenserad leversjukdom

≥ 50

0,5 mg en gång dagligen

1 mg en gång dagligen

30-49

0,25 mg en gång dagligen*

ELLER

0,5 mg var 48:e timme

0,5 mg en gång dagligen

10-29

0,15 mg en gång dagligen*

ELLER

0,5 mg var 72:a timme

0,3 mg en gång dagligen*

ELLER

0,5 mg var 48:e timme

<10

Hemodialys eller CAPD**

0,05 mg en gång dagligen*

ELLER

0,5 mg var 5-7 dag

0,1 mg en gång dagligen*

ELLER

0,5 mg var 72:a timme

* för doser <0,5 mg entekavir rekommenderas entekavir oral lösning

** På hemodialys-dagar administreras entekavir efter hemodialysen.

Nedsatt leverfunktion:

ingen dosjustering erfordras hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Administreringssätt

Oral användning.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Nedsatt njurfunktion:

dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt njurfunktion (se

avsnitt 4.2). De föreslagna dosjusteringarna är baserade på extrapolering av begränsade data. Säkerhet

och effekt av dessa dosjusteringar har inte blivit kliniskt utvärderade. Virologiskt svar bör därför

övervakas noggrant.

Exacerbation av kronisk hepatit:

spontana exacerbationer vid kronisk hepatit B är relativt vanligt och

kännetecknas av övergående ökningar av ALAT i serum. Efter inledande av antiviral behandling kan

serum-ALAT stiga hos vissa patienter allt eftersom HBV-DNA-nivån i serum sjunker (se avsnitt 4.8).

Bland entekavirbehandlade patienter hade exacerbationer en mediantid till debut på 4-5 veckor under

pågående behandling. Hos patienter med kompenserad leversjukdom åtföljs vanligen inte dessa

ökningar i serum-ALAT av förhöjd bilirubinkoncentration i serum eller leverdekompensation.

Patienter med avancerad leversjukdom eller cirrhos kan ha en högre risk för leverdekompensation

efter exacerbation av hepatit och ska därför övervakas noggrant under behandling.

Akut exacerbation av hepatit har även rapporterats hos patienter efter utsättande av hepatit

B-behandlingen (se avsnitt 4.2). Exacerbationer efter behandlingen är vanligen förenade med ökningar

av HBV-DNA, och de flesta tycks vara självbegränsande. Allvarliga exacerbationer inklusive dödsfall

har dock rapporterats.

Bland entekavirbehandlade nukleosidnaiva patienter hade exacerbationer efter behandlingens

avslutande en mediantid till debut på 23-24 veckor och de flesta rapporterades hos HBeAg-negativa

patienter (se avsnitt 4.8). Leverfunktionen bör därför kontrolleras vid upprepade tillfällen med både

klinisk uppföljning och laboratorieuppföljning under åtminstone 6 månader efter avslutad hepatit

B-behandling. Om så är lämpligt kan återinsättande av hepatit B-behandling vara berättigat.

Patienter med dekompenserad leversjukdom:

en högre förekomst av allvarliga leverbiverkningar

(oavsett orsakssamband) har observerats hos patienter med dekompenserad leversjukdom, särskilt hos

de med Child-Turcotte-Pugh (CTP) klass C-sjukdom, jämfört med förekomst hos patienter med

kompenserad leverfunktion. Dessutom kan patienter med dekompenserad leversjukdom ha en högre

risk för laktacidos och för specifika njurbiverkningar såsom hepatorenalt syndrom. Därför ska kliniska

och laboratorieparametrar övervakas noggrant hos denna patientpopulation (se även avsnitt 4.8 och

5.1).

Laktacidos och allvarlig hepatomegali med steatos:

förekomst av laktacidos (utan hypoxemi), ibland

med dödlig utgång, vanligen associerad med allvarlig hepatomegali och leversteatos, har rapporterats

vid användning av nukleosidanaloger. Eftersom entekavir är en nukleosidanalog kan denna risk inte

uteslutas. Behandling med nukleosidanaloger skall utsättas när snabbt stigande aminotransferasnivåer,

progressiv hepatomegali eller metabolisk acidos/laktacidos med okänd etiologi inträffar. Godartade

gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar och buksmärta kan tyda på utveckling av

laktacidos. Svåra fall, ibland med dödlig utgång, har associerats med pankreatit,

leversvikt/leversteatos, njursvikt och högre nivåer av serumlaktat.

Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av nukleosidanaloger till varje patient (i synnerhet överviktiga

kvinnor) med hepatomegali, hepatit eller andra kända riskfaktorer för leversjukdom. Dessa patienter

skall följas noggrant.

För att skilja på transaminasökningar som är svar på terapin och ökningar som eventuellt är relaterade

till laktacidos, bör läkaren kontrollera att förändringarna i ALAT åtföljs av förbättringar av andra

laboratoriemarkörer för kronisk hepatit B.

Resistens och särskild försiktighet för lamivudinrefraktära patienter:

mutationer i HBV-polymeras,

som kodar för lamivudinresistenta substitutioner, kan leda till senare uppkomst av sekundära

substitutioner inklusive sådana som är associerade med entekavirresistens (ETVr). Hos en liten andel

av lamivudinrefraktära patienter förekom ETVr-substitutioner vid positionerna rtT184, rtS202 eller

rtM250 initialt. Patienter med lamivudinresistent HBV löper större risk att utveckla senare

entekavirresistens än patienter som saknar lamivudinresistens. Den kumulativa sannolikheten för

utveckling av genotypisk entekavirresistens efter behandling under 1, 2, 3, 4 respektive 5 år i de

lamivudinrefraktära studierna var 6%, 15%, 36%, 47% respektive 51%. Virologiskt svar skall

kontrolleras ofta i den lamivudinrefraktära populationen och lämplig resistenstestning skall utföras.

Hos patienter med ett suboptimalt virologiskt svar efter entekavirbehandling under 24 veckor skall en

behandlingsmodifikation övervägas (se avsnitt 4.5 och 5.1). När behandling startas hos patienter med

en dokumenterad anamnes av lamivudinresistent HBV bör kombinationsanvändning av entekavir plus

ett andra antiviralt medel (som inte delar korsresistens med varken lamivudin eller entekavir)

övervägas i stället för monoterapi med entekavir.

Redan existerande lamivudinresistent HBV är associerat med en ökad risk för senare uppkomst av

entekavirresistens oavsett grad av leversjukdom. Hos patienter med dekompenserad leversjukdom kan

virologiskt genombrott vara associerat med allvarliga kliniska komplikationer av den underliggande

leversjukdomen. Hos patienter med både dekompenserad leversjukdom och lamivudinresistent HBV

bör därför användning av en kombination av entekavir och ett annat antiviralt medel (som inte delar

korsresistens med varken lamivudin eller entekavir) övervägas istället för monoterapi med entekavir.

Pediatrisk population

En lägre andel virologiskt svar (HBV-DNA <50 IE/ml) observerades hos pediatriska patienter med

baslinje-HBV-DNA ≥8.0 log

IE/ml (se avsnitt 5.1). Entekavir ska endast ges till dessa patienter om

den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för barnet (såsom resistens). Eftersom några

pediatriska patienter kräver långtids- eller livslång hantering av kronisk aktiv hepatit B, ska entekavirs

påverkan på framtida behandlingsalternativ övervägas.

Levertransplanterade patienter:

njurfunktionen bör noggrant utvärderas före och under

entekavirbehandling hos levertransplanterade patienter som samtidigt får ciklosporin eller takrolimus

(se avsnitt 5.2).

Samtidig infektion med Hepatit C eller D:

det finns inga data om effekten av entekavir hos patienter

med samtidig infektion med hepatit C- eller D-virus.

Patienter med samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV)/HBV och som inte samtidigt får

antiretroviral behandling:

entekavir har inte utvärderats hos patienter med samtidig

HIV/HBV-infektion som inte samtidigt behandlades för HIV. Uppkomst av HIV-resistens har

observerats när entekavir användes för att behandla kronisk hepatit B-infektion hos patienter med

HIV-infektion, som inte fick antiretroviral behandling (HAART) (se avsnitt 5.1). Entekavirbehandling

ska därför inte ges till patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som inte får HAART. Entekavir har

inte studerats som en behandling av HIV-infektion och rekommenderas inte för detta ändamål.

Patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som samtidigt får antiretroviral behandling:

entekavir har

studerats hos 68 vuxna med samtidig HIV/HBV-infektion som samtidigt behandlades med en

HAART-regim innehållande lamivudin (se avsnitt 5.1). Inga data finns tillgängliga om effekten av

entekavir hos HBeAg-negativa patienter med samtidig HIV. Begränsade data föreligger på patienter

med samtidig HIV som har lågt antal CD4-celler (<200 celler/mm

Allmänt:

patienterna bör upplysas om att behandling med entekavir inte har visats minska risken för

överföring av HBV och att lämpliga försiktighetsåtgärder fortfarande måste vidtas.

Laktos:

detta läkemedel innehåller 121 mg laktos i varje 0,5 mg daglig dos eller 242 mg laktos i varje

1 mg daglig dos.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller med glukos-galaktosmalabsorption. En laktosfri oral lösning

med entekavir är tillgänglig för dessa individer.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Då entekavir huvudsakligen utsöndras genom njurarna (se avsnitt 5.2), kan samtidig administrering av

läkemedel som minskar njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion öka

serumkoncentrationerna av något av läkemedlen. Förutom för lamivudin, adefovirdipivoxil och

tenofovirdisoproxilfumarat har effekterna av samtidig administrering av entekavir med läkemedel som

utsöndras genom njurarna eller påverkar njurarna, ej utvärderats. Patienterna bör noga övervakas med

avseende på biverkningar när entekavir administreras tillsammans med sådana läkemedel.

Inga farmakokinetiska interaktioner mellan entekavir och lamivudin, adefovir eller tenofovir

observerades.

Entekavir är varken substrat för, eller inducerare eller hämmare av

cytokrom P450 (CYP450)-enzymsystemet (se avsnitt 5.2). Därför är CYP450-medierade

läkemedelsinteraktioner osannolika med entekavir.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Eftersom den eventuella risken för ett växande foster inte är känd rekommenderas kvinnor i fertil ålder

att använda en effektiv preventivmetod.

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med entekavir saknas. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Entecavir Glenmark skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Data saknas

om effekten av entekavir på överföring av HBV från moder till det nyfödda barnet. Därför skall

lämpliga försiktighetsåtgärder vidtas för att förebygga neonatal överföring av HBV.

Amning

Det är okänt om entekavir utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att

entekavir utsöndras i mjölk (angående detaljer se avsnitt 5.3). En risk för spädbarnet kan inte uteslutas.

Amning skall avbrytas under behandling med Entecavir Glenmark.

Fertilitet

Inga tecken på nedsatt fertilitet uppvisades efter toxikologiska studier hos djur som administrerats

entekavir (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Yrsel, trötthet och sömnighet är vanliga biverkningar som kan försämra

förmågan att köra bil och använda maskiner.

4.8

Biverkningar

a. Sammanfattad säkerhetsprofil

I kliniska studier med patienter med kompenserad leversjukdom var de vanligaste biverkningarna,

oavsett svårighetsgrad med möjlig relation till entekavir, huvudvärk (9 %), trötthet (6 %), yrsel (4 %)

och illamående (3 %). Exacerbation av hepatit under och efter avslutad entekavirbehandling har också

rapporterats (se avsnitt 4.4 samt

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

b. Tabulerad lista med biverkningar

Bedömning av biverkningar baseras på biverkningar som rapporterats efter marknadsföringen samt

fyra kliniska studier i vilka 1 720 patienter med kronisk hepatit B-infektion och kompenserad

leversjukdom fick dubbelblindad behandling med entekavir (n=862) eller lamivudin (n=858) i upp till

107 veckor (se avsnitt 5.1). Säkerhetsprofilerna, inklusive laboratorieavvikelser, i dessa studier var

jämförbara för entekavir 0,5 mg dagligen (679 nukleosidnaiva HBeAg-positiva eller -negativa

patienter behandlade under en medianduration av 53 veckor), entekavir 1 mg dagligen

(183 lamivudinrefraktära patienter behandlade under en medianduration av 69 veckor), och lamivudin.

Biverkningar som betraktades som möjligen relaterade till behandling med entekavir listas enligt

organsystem. Frekvensen definieras som mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100 till <1/10); mindre

vanliga (≥1/1 000 till <1/100); sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000). Biverkningarna presenteras inom

varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Immunsystemet:

sällsynta: anafylaktoid reaktion

Psykiska störningar:

vanliga: sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet:

vanliga: huvudvärk, yrsel, somnolens

Magtarmkanalen:

vanliga: kräkningar, diarré, illamående, dyspepsi

Lever och gallvägar:

vanliga: ökning av transaminaser

Hud och subkutan vävnad:

mindre vanliga: utslag, alopeci

Allmänna symtom och/eller symtom vid

administreringsstället:

vanliga: trötthet

Fall av laktacidos har rapporterats, ofta i samband med leverdekompensation, allvarliga medicinska

tillstånd eller exponering av droger (se avsnitt 4.4).

Behandling under mer än 48 veckor: fortsatt behandling med entekavir under en medianduration av

96 veckor visade ej några nya säkerhetssignaler.

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Avvikande laboratorievärden: I kliniska prövningar med nukleosidnaiva patienter hade 5%

ALAT-ökningar >3 gånger baseline och <1% hade ALAT-ökningar >2 gånger baseline tillsammans

med totalbilirubin >2 gånger övre normala gränsvärdet (ULN) och >2 gånger baseline. Albuminnivåer

<2,5 g/dl förekom hos <1% av patienterna, amylasnivåer >3 gånger baseline hos 2%, lipasnivåer

>3 gånger baseline hos 11% och trombocyter <50 000/ mm

hos <1%.

I kliniska studier med lamivudinrefraktära patienter, hade 4% ALAT-ökningar >3 gånger baseline och

<1% hade ALAT-ökningar >2 gånger baseline tillsammans med totalbilirubin >2 gånger ULN och

> 2 gånger baseline. Amylasnivåer >3 gånger baseline hos 2 %, lipasnivåer >3 gånger baseline hos

18% och trombocyter <50 000/mm

hos <1%.

Exacerbationer under behandlingen:

i studier med nukleosidnaiva patienter förekom ALAT-ökningar

>10 gånger ULN och >2 gånger baseline hos 2% av patienter behandlade med entekavir mot 4% hos

patienter behandlade med lamivudin. I studier med lamivudinrefraktära patienter förekom

ALAT-ökningar >10 gånger ULN och >2 gånger baseline hos 2% av patienter behandlade med

entekavir mot 11% hos patienter behandlade med lamivudin. ALAT-ökningar hos

entekavirbehandlade patienter hade en mediantid till debut på 4-5 veckor och försvann vanligen under

fortsatt behandling. I de flesta fall observerades en reduktion av virusmängden med ≥2 log

/ml, vilket

föregick eller förekom samtidigt med ALAT-ökningen. Periodisk kontroll av leverfunktionen

rekommenderas under behandling.

Exacerbationer efter avslutad behandling:

akuta exacerbationer av hepatit har rapporterats hos

patienter som har avslutat antiviral hepatit B-terapi, inklusive terapi med entekavir (se avsnitt 4.4). I

studier på nukleosidnaiva patienter fick 6% av entekavirbehandlade patienter och 10% av

lamivudinbehandlade patienter ALAT-ökningar (>10 gånger ULN och >2 gånger referensvärdet [det

lägsta av antingen baseline eller sista “end of dosing”-mätningen]) vid uppföljning efter avslutad

behandling. Hos entekavirbehandladenukleosidnaiva patienter hade ALAT-ökningarna en mediantid

till debut på 23-24 veckor och 86% (24/28) av ALAT-ökningarna förekom hos HBeAg-negativa

patienter. I studier på lamivudinrefraktära patienter med bara ett begränsat antal uppföljda patienter

hade 11 % av entekavirbehandlade och inga lamivudinbehandlade patienter utvecklat ALAT-ökningar

under uppföljningen efter avslutad behandling.

I de kliniska studierna avslutades behandlingen med entekavir om patienten uppnådde ett fördefinierat

behandlingssvar. Om behandlingen avslutas utan hänsyn till behandlingssvar kan frekvensen av

ALAT-ökningar bli högre.

d. Pediatrisk population

Säkerheten med entekavir hos pediatriska patienter från 2 till <18 års ålder baseras på två kliniska

studier med försökspersoner med kronisk HBV-infektion; en fas 2 farmakokinetisk studie (studie 028)

och en fas 3-studie (studie 189). Dessa studier tillhandahåller erfarenhet från 195 HBeAg-positiva

nukleosid-behandlingsnaiva försökspersoner behandlade med entekavir i en medianduration på

99 veckor. Biverkningarna som observerats hos pediatriska försökspersoner som fick behandling med

entekavir motsvarade de som sågs i kliniska studier med entekavir hos vuxna (se a.

Sammanfattning av

säkerhetsprofilen

och avsnitt 5.1) med följande undantag för pediatriska patienter:

mycket vanliga biverkningar: neutropeni.

e. Andra specialpopulationer

Erfarenheter från patienter med dekompenserad leversjukdom: säkerhetsprofilen för entekavir hos

patienter med dekompenserad leversjukdom utvärderades i en randomiserad, öppen jämförande studie

där patienterna behandlades med entekavir 1 mg/dag (n = 102) eller adefovir dipivoxil 10 mg/dag

(n = 89) (studie 048). I förhållande till biverkningarna beskrivna i avsnitt

b. Tabulerad lista med

biverkningar

, observerades ytterligare en biverkning [minskning av bikarbonat i blodet (2 %)] hos

entekavirbehandlade patienter fram till och med vecka 48. Den kumulativa andelen dödsfall under

studien var 23 % (23/102). Som förväntat i denna population var dödsorsaken generellt leverrelaterad.

Den kumulativa andelen av hepatocellulärt karcinom (HCC) under studien var 12 % (12/102).

Allvarliga biverkningar var generellt leverrelaterade, med en kumulativ frekvens under studien på

69 %. Patienter med hög CTP-score vid baseline hade högre risk att utveckla allvarliga biverkningar

(se avsnitt 4.4).

Avvikande laboratorievärden: fram till och med vecka 48 hade ingen av de entekavirbehandlade

patienterna med dekompenserad leversjukdom förhöjda ALAT-nivåer med både > 10 gånger ULN och

> 2 gånger baseline. 1 % av patienterna hade förhöjda ALAT-nivåer > 2 gånger baseline tillsammans

med totalbilirubin> 2 gånger baseline. Albuminnivåer < 2,5 g/dl förekom hos 30 % av patienterna,

lipasnivåer > 3 gånger baseline hos 10 % och trombocyter < 50 000/mm

hos 20 %.

Erfarenhet från patienter med samtidig HIV:

säkerhetsprofilen för entekavir hos ett begränsat antal

patienter med samtidig HIV/HVB på en HAART-regim (Highly active antiretroviral therapy)

innehållande lamivudin var liknande den hos mono-infekterade HBV-patienter (se avsnitt 4.4).

Kön/ålder:

det fanns ingen tydlig skillnad i säkerhetsprofilen för entekavir med avseende på kön (cirka

25% kvinnor i de kliniska studierna) eller ålder (cirka 5% av patienterna > 65 år).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenhet av överdosering med entekavir hos patienter är begränsad. Friska individer som fick upp

till 20 mg/dag i upp till 14 dagar och engångsdoser på upp till 40 mg fick inga oväntade biverkningar.

Om överdosering sker måste patienten övervakas med avseende på tecken på toxicitet och ges

understödjande standardbehandling efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: virushämmande medel för systemiskt bruk, nukleosid- och

nukleotidanaloger.

ATC-kod: J05AF10

Verkningsmekanism

Entekavir, en guanosin-nukleosidanalog med aktivitet mot HBV-polymeras fosforyleras effektivt till

den aktiva trifosfatformen (TF), som har en intracellulär halveringstid på 15 timmar. Genom att

konkurrera med det naturliga substratet deoxiguanosin-TF hämmar entekavir-TF funktionellt de 3

aktiviteterna hos det virala polymeraset: (1) priming av HBV-polymeraset, (2) omvänd transkription

av den negativa DNA-strängen från pregenomiskt messenger-RNA och (3) syntes av den positiva

HBV-DNA-strängen. K

för HBV-DNA-polymeras är 0,0012 μM för entekavir-TF. Entekavir-TF är en

svag hämmare av cellulärt DNA-polymeras α, β och δ med en K

på 18 till 40 μM. Dessutom har höga

exponeringar för entekavir inga negativa effekter på γ-polymeras eller syntes av mitokondrie-DNA i

HepG2-celler (K

> 160 μM).

Antiviral aktivitet

Entekavir hämmade HBV-DNA-syntes (50 reduktion, EC

) vid en koncentration på 0,004 μM hos

humana HepG2-celler transfekterade med vildtyp-HBV. Medianvärdet av EC

för entekavir mot

LVDr-HBV (rtL180M och rtM204V) var 0,026 μM (intervall 0,010-0,059 μM). Rekombinanta virus

som kodar för adefovirresistenta substitutioner vid antingen rtN236T eller rtA181V förblev fullt

känsliga för entekavir.

En analys av entekavirs hämmande aktivitet mot en rad HIV-1 isolat från laboratorium och klinik, gav

värden från 0,026 till > 10 μM vid användning av olika celler och testmetoder; de lägre EC

värdena observerades då lägre virushalter användes vid testet.

Entekavir selekterar fram M184I substitution i mikromolära koncentrationer i cellkultur, vilket

bekräftar hämmande aktivitet vid höga entekavirkoncentrationer. HIV-varianter innehållande

M184V-substitution visade minskad känslighet för entekavir (se avsnitt 4.4).

I kombinationstester med HBV i cellkultur var varken abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin,

tenofovir eller zidovudin antagonister till anti-HBV-effekten av entekavir över ett brett område av

koncentrationer. I antivirala HIV-tester var mikromolära koncentrationer av entekavir ej någon

antagonist till anti-HIV-aktiviteten i cellkultur för dessa sex NRTI eller emtricitabin.

Resistens i cellodling

I jämförelse med vildtyp-HBV, uppvisade LVDr-virus som innehöll rtM204V- och

rtL180M-substitutioner i omvänt transkriptas en 8-faldigt minskad känslighet för entekavir. Ytterligare

tillägg av ETVr-aminosyreförändringar vid rtT184, rtS202 eller rtM250 minskade känsligheten för

entekavir i cellodlingar. Substitutioner som iakttogs i kliniska isolat (rtT184A, C, F, G, I, L, M eller S;

rtS202 C, G eller I; och/eller rtM250I, L eller V) minskade ytterligare känsligheten för entekavir 16-

till 741-faldigt i jämförelse med vildtyp-virus. Lamivudinresistenta stammar innehållande rtL180M

plus rtM204V i kombination med aminosyrasubstitution rtA181C gav 16-122-faldig reduktion i

entekavirfenotypisk känslighet. Enbart ETVr-substitutionerna vid positionerna rtT184, rtS202 och

rtM250 har var för sig endast en måttlig effekt på entekavirkänslighet, och har inte iakttagits i frånvaro

av LVDr-substitutioner i mer än 1 000 patientprov som har sekvensbestämts. Resistens förmedlas

genom minskad bindning av hämmaren till förändrat HBVomvänt transkriptas och resistent HBV

uppvisar en minskad replikationsförmåga i cellodlingar.

Klinisk erfarenhet: demonstrationen av fördelarna med entekavir baseras på histologiska, virologiska,

biokemiska och serologiska svar efter 48 veckors behandling i kontrollerade kliniska studier

inkluderade 1 633 vuxna patienter med kronisk hepatit B-infektion, tecken på virusreplikation och

kompenserad leversjukdom. Säkerheten och effekten av entekavir utvärderades också i en kontrollerad

klinisk studie med 191 HBV-infekterade patienter med dekompenserad leversjukdom samt i en klinisk

studie med 68 patienter med samtidig HBV- och HIV-infektion.

I studier på patienter med kompenserad leversjukdom definierades histologisk förbättring som en

reduktion med ≥ 2 poäng från baseline i Knodells nekroinflammationsskala utan försämring i Knodells

fibrosskala. Terapisvaren hos patienter med ett ingångsvärde på 4 (cirrhos) i Knodells fibrosskala var

generellt jämförbara med terapisvaren hos patienter som hade kompenserad leversjukdom. Höga

baseline i Knodells nekroinflammationsskala (> 10) associerades med större histologisk förbättring

hos nukleosidnaiva patienter. ALAT-nivåer ≥ 2 gånger ULN och HBV-DNA ≤ 9,0 log

kopior/ml vid

behandlingsstart var båda associerade med högre virologiskt svar (vecka 48 HBV-DNA

< 400 kopior/ml) hos nukleosidnaiva HBeAg-positiva patienter. Oavsett utgångsvärden vid

behandlingsstart visade majoriteten av patienterna histologiskt och virologiskt behandlingssvar.

Erfarenhet från nukleosidnaiva patienter med kompenserad leversjukdom:

Resultat uppnådda efter 48 veckors behandling i randomiserade dubbelblinda studier som jämförde

entekavir (ETV) med lamivudin (LVD) hos HBeAg-positiva (022) och HBeAg-negativa (027)

patienter presenteras i tabellen.

Nukleosidnaiva

HBeAg-positiva (studie 022)

HBeAg-negativa

(studie 027)

0,5 mg en gång

dagligen

100 mg en gång

dagligen

0,5 mg en

gång dagligen

100 mg en

gång dagligen

Histologisk förbättring

72%*

70%*

Ishak fibrosscore förbättring

Ishak fibrosscore försämring

Reduktion av virusmängd

(log

kopior/ml)

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

HBV-DNA ej påvisbar

(< 300 kopior/ml vid PCR)

67%*

90%*

ALAT-normalisering

(≤ 1 gånger ULN)

68%*

78%*

HBeAg serokonversion

*p-värde vs lamivudin <0,05

patienter med evaluerbar ingångs-histologi (ingångsvärde i Knodells nekroinflammationsskala

≥ 2 poäng)

en primär endpoint

Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml)

Erfarenhet från lamivudinrefraktära patienter med kompenserad leversjukdom:

I en randomiserad dubbelblind studie på HBeAg-positiva lamivudinrefraktära patienter (026), där 85%

av patienterna uppvisade LVDr-mutationer vid ingång i studien, ställdes patienter som fick lamivudin

vid studiens början antingen på entekavir 1 mg en gång dagligen, utan varken ”washout” eller

överlappningsperiod (n=141), eller fortsatte med lamivudin 100 mg en gång dagligen (n=145).

Resultaten efter 48 veckors behandling presenteras i tabellen.

lamivudinrefraktära

HBeAg-positiva (studie 026)

ETV1,0 mg

en gång

dagligen

LVD100 mg

en gång

dagligen

Histologisk förbättring

55%*

Ishak fibrosscore förbättring

34%*

Ishak fibrosscore försämring

Reduktion av virusmängd (log

kopior/ml)

-5,11*

-0,48

HBV-DNA

ej påvisbar

(< 300 kopior/ml vid

PCR)

19%*

ALAT normalisering (≤ 1 gånger ULN)

61%*

HBeAg serokonversion

*p-värde vs lamivudin< 0,05

patienter med evaluerbar ingångs-histologi (ingångsvärde i Knodells nekroinflammationsskala

≥ 2 poäng vid baseline)

en primär endpoint

Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml)

Resultat efter mer än 48 veckors behandling:

Behandlingen avslutades när fördefinierade svarskriterier uppnåddes antingen vid 48 veckor eller

under andra behandlingsåret. Svarskriterier var reduktion av HBV (HBV-DNA < 0,7 MEq/ml av

bDNA) och förlust av HBeAg (hos HBeAg-positiva patienter) eller ALAT < 1,25 gånger ULN (hos

HBeAg-negativa patienter). Patienter som uppvisade terapisvar följdes i ytterligare 24 veckor utan

behandling. Patienter som uppnådde virologiska men ej serologiska eller biokemiska svarskriterier

fortsatte på blindad behandling. Patienter som ej svarade virologiskt erbjöds alternativ terapi.

Nukleosidnaiva:

HBeAg-positiva (studie 022): behandling med entekavir i upp till 96 veckor (n = 354) resulterade i en

kumulativ svarsfrekvens på 80% för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR, 87% för normalisering av

ALAT, 31% för HBeAg-serokonversion och 2% för HBsAg-serokonversion (5% för HBsAg-förlust).

För lamivudin (n = 355) var de kumulativa svarsfrekvenserna 39% för HBV-DNA < 300 kopior/ml,

79% för normalisering av ALAT, 26% för HBeAg-serokonversion och 2% för HBsAg-serokonversion

(3% för HBsAg-förlust).

Vid behandlingens avslutande efter mer än 52 veckor (medianduration 96 veckor) hade 81% av

243 entekavirbehandlade och 39% av 164 lamivudinbehandlade patienter, HBV-DNA < 300 kopior/ml

medan ALAT-normalisering (≤ 1 gång ULN) observerades hos 79% av entekavirbehandlade och 68%

av lamivudinbehandlade patienter.

HBeAg-negativa (studie 027): behandling med entekavir i upp till 96 veckor (n = 325) resulterade i

kumulativa svarsfrekvenser på 94% för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR och 89% för

normalisering av ALAT jämfört med 77% för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR och 84% för

normalisering av ALAT hos lamivudinbehandlade patienter (n = 313).

Av 26 entekavirbehandlade och 28 lamivudinbehandlade patienter som fortsatte behandlingen under

mer än 56 veckor (medianduration 96 veckor) hade 96% respektive 64% HBV-DNA < 300 kopior/ml

med PCR och 27% respektive 21% ALAT-normalisering (≤ 1 gånger ULN) vid behandlingens slut.

Hos patienter som uppnådde protokolldefinierade svarskriterier kvarstod behandlingssvaret vid

uppföljningen 24 veckor efter avslutad behandling hos 75% (83/111) av patienter som svarade på

entekavir jämfört med 31% (68/93) av patienter som svarade på lamivudin i studie 022 och hos 46%

(131/286) av patienter som svarade på entekavir jämfört med 31% (79/253) av patienter som svarade

på lamivudin i studie 027. Vid uppföljning 48 veckor efter avslutad behandling hade en betydande

andel av HBeAg-negativa patienter förlorat sitt behandlingssvar.

Leverbiopsiresultat: 57 patienter från registreringsstudierna 022 (HBeAg-positiva) och 027

(HBeAg-negativa) på nukleosidnaiva patienter, ingick i en långsiktig rollover-studie och utvärderades

för långsiktigt leverhistologiskt behandlingssvar. Entekavirdoseringen var 0,5 mg dagligen i

registreringsstudierna (medelexponering 85 veckor) och 1 mg dagligen i rollover-studien

(medelexponering 177 veckor), och 51 patienter i rollover-studien fick initialt även lamivudin

(medianbehandlingstid 29 veckor). I denna patientgrupp hade 55/57 (96%) en histologisk förbättring

såsom tidigare definierats (se ovan), och 50/57 (88%) hade en minskning ≥ 1 poäng av Ishak

fibrosscore. För patienter med ett Ishak fibrosscore ingångsvärde på ≥ 2, hade 58% (25/43) en

minskning med ≥ 2poäng. Alla patienter (10/10) med avancerad fibros eller cirrhos vid start (Ishak

fibrosscore 4, 5 eller 6) hade en minskning med ≥ 1 poäng (medianminskning från behandlingsstart

var 1,5 poäng). Vid tidpunkten för långtidsbiopsin hade alla patienter HBV DNA < 300 kopior/ml och

49/57 (86%) hade serum-ALAT ≤ 1 gånger ULN. Alla 57 patienter förblev HBsAg-positiva.

Lamivudinrefraktära:

HBeAg-positiva (studie 026): behandling med entekavir i upp till 96 veckor (n = 141) resulterade i en

kumulativ svarsfrekvens på 30 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR och 85% för

normalisering av ALAT och 17% för HBeAg-serokonversion.

Av de 77 patienter som fortsatte behandlingen längre än 52 veckor (medianduration 96 veckor), hade

40% HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR och 81% ALAT-normalisering (≤ 1 gånger ULN) vid

behandlingens slut.

Ålder/Kön:

Det fanns ingen tydlig skillnad i effekt för entekavir baserat på kön (cirka 25% kvinnor i de kliniska

studierna) eller ålder (cirka 5% patienter > 65 år).

Långsiktig uppföljningsstudie

Studie 080 var en randomiserad, observerande öppen fas 4-studie för att bedöma långsiktiga risker

med entekavirbehandling (ETV, n = 6216) eller annan standardbehandling, HBV-nukleosid (syra)

(icke-ETV), (n = 6162) i upp till 10 år hos personer med kronisk HBV-infektion. De huvudsakliga

kliniska utfallshändelserna utvärderade i studien var övergripande maligna neoplasmer (sammansatta

händelser av HCC och icke-HCC maligna neoplasmer), leverrelaterad progredierande HBV, icke-

HCC-maligna neoplasmer, HCC och dödsfall, inklusive leverrelaterade dödsfall. I denna studie var

ETV inte förknippat med en ökad risk för maligna neoplasmer i jämförelse med användning av icke-

ETV, vilket utvärderades av antingen den sammansatta endpointen för övergripande maligna

neoplasmer (ETV n = 331, icke-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8-1,1]), eller den individuella endpointen

för icke-HCC malignt neoplasm (ETV n = 95, icke-ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82-1,5]). De

rapporterade händelserna för leverrelaterad progredierande HBV och HCC var jämförbara i både ETV

och icke-ETV-grupperna. Den vanligaste rapporterade maligniteten i både ETV- och icke-ETV-

grupperna var HCC följt av gastrointestinala maligniteter.

Specialpopulationer

Patienter med dekompenserad leversjukdom:

i studie 048 fick 191 patienter med HBeAg-positiv eller

negativ kronisk HBV-infektion och tecken på hepatisk dekompensation, definierad som CTP-score ≥

7, entekavir 1 mg en gång dagligen eller adefovirdipivoxil 10 mg en gång dagligen. Patienterna var

antingen HBV-behandlingsnaiva eller hade fått tidigare behandling (dock ej behandling med

entekavir, adefovirdipivoxil eller tenofovirdisoproxilfumarat). Vid baseline hade patienterna ett

CTP-scoremedelvärde på 8,59 och 26% av patienterna klassificerades som CTP klass C.

Medelutgångsvärdet för Model for End Stage Liver Disease (MELD) score var 16,23. Medelvärdet för

HBV DNA mätt med PCR i serum var 7,83 log

kopior/ml och medelvärdet av ALAT i serum var

100 U/l. Vid baseline var 54 % av patienterna HBeAg-positiva och 35% av patienterna hade

LVDr-substitutioner. Entekavir överträffade adefovir dipivoxil i den primära effektparametern

medelförändring från baseline av HBV DNA, mätt med PCR i serum vecka 24. Resultat från utvalda

studie-endpoints vid vecka 24 och 48 redovisas i tabellen nedan.

Vecka 24

Vecka 48

1 mg

en gång

dagligen

Adefovir

dipivoxil

10 mg

gång dagligen

1 mg

en gång

dagligen

Adefovir

ipivoxil

10 mg

gång

dagligen

HBV DNA

Andel ej påvisbar (<300 kopior/ml)

49%*

57%*

Medelförändring från baseline

(log

kopior/ml)

-4,48*

-3,40

-4,66

-3,90

Stabil eller förbättrad CTP-score

b, d

MELD-score

Medelförändring från baseline

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

HBsAg-förlust

Normalisering av:

ALAT (≤1 gånger ULN)

46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)

Albumin (≥1 gånger

LLN)

20/82 (24%)

14/69 (20%)

32/82 39%)

20/69 (29%)

Bilirubin (≤1 gånger ULN)

12/75 (16%)

10/65 (15%)

15/75 (20%)

18/65 (28%)

Protrombintid (≤1 gånger ULN)

9/95 (9%)

6/82 7%)

8/95 (8%)

7/82 (9%)

Roche COBAS Amplicor PCR assay(LLOQ=300 kopior/ml).

NC=F (noncompleter=failure), betyder att behandlingsavbrott före analysveckan, inklusive anledningar så

som dödsfall, avsaknad av effekt, biverkningar, icke-följsamhet/avsaknad av uppföljning, räknas som

misslyckande (t.ex. HBV-DNA≥ 300 kopior/ml)

NC=M (noncompleters=missing)

Definierad som minskning eller ingen förändring av CTP-score från baseline.

Medelvärdet av MELD-score vid baseline var 17,1för ETVoch 15,3 för adefovir dipivoxil.

Nämnaren är patienter med onormala värden vid baseline.

*p<0,05

ULN=övre gränsen normalvärdet

LLN=nedre gränsen för normalvärdet.

Tid till debut av HCC eller dödsfall (vilket som än inträffar först) var jämförbar mellan de två

behandlingsgrupperna. Andelen kumulativa dödsfall under studien var 23% (23/102) och 33% (29/89)

för patienter som behandlades med entekavir respektive adefovir dipivoxil. Den kumulativa andelen

HCC under studien var 12% (12/102) för entekavir och 20% (18/89) för adefovir dipivoxil.

För patienter med LVDr substitutioner vid baseline var den procentuella andelen patienter med HBV

DNA < 300 kopior/ml 44 % för entekavir och 20% för adefovir vid vecka 24 och 50% för entekavir

och 17% för adefovir vid vecka 48.

Patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som samtidigt behandlas med HAART:

Studie 038

inkluderade 67 HBeAg-positiva patienter och 1 HBeAg-negativ patient med samtidig HIV-infektion.

Patienterna hade en stabil kontrollerad HIV-infektion (HIV-RNA < 400 kopior/ml) med återfall i

HBV-viremi på en HAART-regim som innehöll lamivudin. HAART-regimerna innehöll inte

emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat. Vid start hade entekavir-behandlade patienter en

medianduration av tidigare lamivudinbehandling på 4,8 år och ett medianvärde för antalet CD4-celler

på 494 celler/mm

(endast 5 patienter med CD4-antal < 200 celler/mm

). Patienterna fortsatte sin

lamuvidinregim och fick tillägg av antingen entekavir 1 mg en gång dagligen (n = 51) eller placebo

(n = 17) under 24 veckor följt av ytterligare 24 veckor när alla fick entekavir. Vid 24 veckor var

minskningen i virusmängd signifikant större med entekavir (-3,65 jämfört med en ökning av

0,11 log

kopior/ml). För patienter som ursprungligen fick entekavirbehandling, var minskningen i

HBV-DNA vid 48 veckor -4,20 log

kopior/ml, ALAT-normalisering hade skett hos 37 % av

patienterna med förhöjda ALAT vid baseline och ingen av patienterna uppnådde HBeAg

serokonversion.

Patienter med samtidig HIV/HBV infektion som inte samtidigt behandlas med HAART:

entekavir har

inte utvärderats hos patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som inte samtidigt behandlades för

HIV. Minskning av HIV-RNA har rapporterats hos patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som

behandlades med entekavir monoterapi utan HAART. I vissa fall har selektion av HIV-variant M184V

observerats, vilket har konsekvenser för valet av HAART-regimer som patienten kan behandlas med i

framtiden. Entekavir skall därför inte användas till denna patientpopulation på grund av risken för att

utveckla HIV-resistens (se avsnitt 4.4).

Levertransplanterade patienter:

Säkerhet och effekt av entekavir 1 mg en gång dagligen bedömdes i

en enarmad studie på 65 patienter som genomgick levertransplantation för komplikationer av kronisk

HBV-infektion och som hade HBV-DNA < 172 IU/ml (cirka 1 000 kopior/ml) vid

transplantationstillfället. Studiepopulationen bestod av 82% män, 39% kaukasier och 37% asiater, med

en medelålder på 49 år. 89% av patienterna hade HBeAg-negativ sjukdom vid

transplantationstillfället. Av de 61 patienter som kunde utvärderas för effektivitet (behandlades med

entekavir i minst 1 månad) mottog 60 patienter även hepatit B-immunoglobulin (HBIg) som en del av

den profylaktiska behandlingsregimen efter transplantationen. Av dessa 60 patienter mottog

49 HBIg-behandling i mer än 6 månader. Vid vecka 72 efter transplantationen hade ingen av de

55 studerade patienterna drabbats av virologiskt återfall av HBV [definierat som HBV-DNA

≥50 IU/ml (cirka 300 kopior/ml)] och inget virologiskt återfall rapporterades vid tid för censring hos

de övriga 6 patienterna. Samtliga 61 patienter hade HBsAG-förlust efter transplantationen och 2 av

dessa blev senare HBsAG-positiva trots upprätthållande av odetekterbara nivåer av HBV-DNA

(< 6 IU/ml). I studien var frekvenser och typer av biverkningar i enlighet med vad som förväntas av

patienter som har genomgått en levertransplantation och den kända säkerhetsprofilen av entekavir.

Pediatrisk population:

Studie 189 är en studie av effekten och säkerheten med entekavir bland

180 nukleosid-behandlingsnaiva barn och ungdomar från 2 till < 18 års ålder med HBeAg-positiv

kronisk hepatit B-infektion, kompenserad leversjukdom, och eleverad ALAT. Patienterna

randomiserades (2:1) till att få blindad behandling med antingen entekavir 0,015 mg/kg upp till

0,5 mg/dag (N = 120) eller placebo (N = 60). Randomiseringen baserades på åldersgrupp (2 till 6 år;

> 6 till 12 år; och > 12 till < 18 år). Baseline-demografier och HBV-sjukdomskarakteristika var

jämförbara mellan de 2 behandlingsarmarna och mellan åldersgrupperna. Vid studiestart var

medelvärdet på HBV-DNA 8,0 log

IE/ml och medelvärdet på ALAT var 103 IE/l inom

studiepopulationen. Resultaten för de primära effektmåtten vid vecka 48 och vecka 96 presenteras i

tabellen nedan.

Entekavir

Placebo*

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

n

HBV DNA < 50 IE/ml och HBeAg

serokonversion

24,2%

35,8%

3,3%

HBV DNA < 50 IE/ml

49,2%

64,2%

3,3%

HBeAg serokonversion

24,2%

36,7%

10,0%

ALAT-normalisering

67,5%

81,7%

23,3%

HBV DNA < 50 IE/ml

Baseline-HBV DNA < 8 log

IE/ml

Baseline-HBV DNA ≥ 8 log

IE/ml

82,6% (38/46)

28,4% (21/74)

82,6% (38/46)

52,7% (39/74)

6,5% (2/31)

0% (0/29)

NC=F (noncompleter=failure)

* Patienter som randomiserats till placebo och som inte har HBe-serokonversion vid vecka 48

flyttades över till oblindat entekavir i andra året av studien; därför är randomiserade jämförelsedata

endast tillgängliga till och med vecka 48.

Den pediatriska resistensbedömningen grundar sig på data från nukleosid-behandlingsnaiva

pediatriska patienter med HBeAg-positiv kronisk HBV-infektion i två kliniska prövningar (028 och

189). De två studierna ger resistensdata hos 183 patienter som behandlats och övervakats under år 1

och 180 patienter som behandlats och övervakats under år 2. Genotypiska utvärderingar utfördes för

alla patienter med tillgängliga prover som hade virologiskt genombrott under vecka 96 eller

HBV-DNA ≥ 50 IE/ml vid vecka 48 eller vecka 96. Under år 2 upptäcktes genotypisk resistens mot

ETV hos 2 patienter (1,1% kumulativ sannolikhet för resistens genom år 2).

Klinisk resistens hos vuxna:

patienter i kliniska prövningar som behandlades initialt med entekavir

0,5 mg (nukleosidnaiva) eller 1,0 mg (lamivudinrefraktära) och med PCR HBV DNA mätning under

pågående behandling vid eller efter vecka 24 undersöktes för resistens.

I de nukleosidnaiva studierna till och med vecka 240 iakttogs genotypiska data som talar för

ETVr-substitutioner vid rtT184, rtS202, eller rtM250 hos tre patienter som behandlades med

entekavir. Två av dessa patienter upplevde virologisk manifestering (se tabell). Dessa substitutioner

observerades endast i närvaro av LVDr-substitutioner (rtM204V och rtL180M).

Utveckling av genotypisk entekavirresistens till och med År 5, nukleosidnaiva studier

År 1

År 2

År 4

År 5

Patienter som behandlats och undersökts

för resistens

Patienter under specificerat år med:

utveckling av genotypiskETVr

-genotypisk ETVr

med virologisk

manifestering

Kumulativ sannolikhet för:

utveckling av genotypisk ETVr

0,2%

0,5%

1,2%

1,2%

1,2%

-genotypisk ETVr

med virologisk

manifestering

0,2%

0,2%

0,8%

0,8%

0,8%

Resultaten avspeglar bruket av en dos entekavir 1 mg för 147 av 149 patienter under År 3 och hos

samtliga patienter under År 4 och 5 en kombinationsbehandling med entekavir-lamivudin (därefter

långtidsbehandling med entekavir) under en mediantid på 20 veckor för 130 av 149 patienter under

År 3 och under 1 vecka för 1 av 121 patienter under År 4 i en förlängningsstudie.

Inkluderar patienter med minst en HBV DNA-mätning med PCR under pågående behandling vid

eller efter vecka 24 till och med vecka 58 (År 1), efter vecka 58 till och med vecka 102 (År 2), efter

vecka 102 till och med vecka 156 (år 3), efter vecka 156 till och med vecka 204 (år 4) eller efter

vecka 204 till och med vecka 252 (år 5).

Patienter har även LVDr substitutioner.

≥ 1 log

-ökning över minimivärdet i HBV DNA mätt med PCR, bekräftad med successiva

mätningar eller vid slutet av det utvalda tidsintervallet.

ETVr-substitutioner (utöver LVDr-substitutioner rtM204V/I ± rtL180M) observerades vid utgången i

isolat från 10/187 (5%) lamivudinrefraktära patienter som behandlades med entekavir och undersöktes

för resistens. Detta tyder på att föregående lamivudinbehandling kan selektera dessa

resistenssubstitutioner och att de kan förekomma med låg frekvens före entekavirbehandling. Fram till

och med vecka 240, utvecklade 3 av 10 patienter virologisk manifestering (≥ 1 log

ökning över

minimivärdet). Utvecklingen av entekavirresistens i lamivudinrefraktära studier till och med

vecka 240 sammanfattas i tabellen.

Genotypisk entekavirresistens till och med År 5, lamivudinrefraktära studier

År 1

År 2

År 3

År 4

År 5

Patienter som behandlats och undersökts

för resistens

Patienter under specificerat år med:

utveckling av genotypisk ETVr

genotypisk ETVr

med virologisk

manifestering

Kumulativ sannolikhet för:

utveckling av genotypisk ETVr

6,2%

36,3%

46,6%

51,45%

genotypisk ETVr

med virologisk

manifestering

10,7%

41,3%

43,6%

Resultaten avspeglar användningen av kombinationsbehandling med entekavir-lamivudin (därefter

långtidsbehandling med entekavir) under en mediantid på 13 veckor för 48 av 80 patienter under År 3,

under en mediantid på 38 veckor för 10 av 52 patienter under År 4 och under 16 veckor för 1 av

33 patienter under År 5 i en förlängningsstudie.

Inkluderar patienter med minst en HBV DNA-mätning med PCR under pågående behandling vid

eller efter vecka 24 till och med vecka 58 (År 1), efter vecka 58 till och med vecka 102 (År 2), eller

efter vecka 102 till och med vecka 156 (År 3), efter vecka 156 till och med vecka 204 (År 4), eller

efter vecka 204 till och med vecka 252 (År 5).

Patienter har även LVDr-substitutioner.

≥1 log

-ökning över minimivärdet i HBV DNA mätt med PCR, bekräftad med successiva mätningar

eller vid slutet av det utvalda tidsintervallet.

ETVr som förekommer vilket år som helst; virologisk manifestering under specificerat år

Bland lamivudinrefraktära patienter med baseline på HBV DNA <10

kopior/ml, uppnådde 64%

(9/14) HBV DNA <300 kopior/ml vid vecka 48. Dessa 14 patienter hade en lägre frekvens av

genotypisk entekavirresistens (kumulativ sannolikhet 18,8% till och med 5 års uppföljning) än hos den

totala studiepopulationen (se tabell). Dessutom hade lamivudinrefraktära patienter som uppnådde

HBV DNA <10

kopior/ml med PCR vid vecka 24 en lägre frekvens av resistens än hos de som

inte gjorde det (5 års kumulativ sannolikhet 17,6 % [n=50] jämfört med 60,5 % [n=135]).

Integrerad analys av fas 2 och 3 kliniska studier: I en integrerad analys, efter godkännande för

försäljning, av entekavirresistensdata från 17 fas 2 och 3 kliniska studier, upptäcktes en framträdande

entekavirresistensassocierad substitution rtA181C hos 5 av 1461 patienter under behandling med

entekavir. Denna substitution upptäcktes endast i närvaro av lamivudinresistensassocierade

substitutioner rtL180M plus rtM204V.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Entekavir absorberas snabbt med maximala plasmakoncentrationer förekommande mellan

0,5-1,5 timmar. Den absoluta biotillgängligheten har ej bestämts. Baserat på utsöndring i urinen av

oförändrad substans har biotillgängligheten uppskattats till minst 70%. Det föreligger

dos-proportionella ökningar i C

- och AUC-värden efter multipla doser varierande från 0,1 - 1 mg.

Steady-state uppnås mellan 6 - 10 dagar efter dosering en gång dagligen med cirka 2-faldig

ackumulering. C

och C

vid steady-state är 4,2 respektive 0,3 ng/ml vid en dos av 0,5 mg och 8,2

respektive 0,5 ng/ml vid 1 mg. Tabletten och den orala lösningen var bioekvivalenta hos friska

individer; därför är båda beredningsformerna utbytbara mot varandra.

Administrering av 0,5 mg entekavir tillsammans med en fettrik måltid (945 kcal, 54 g fett) eller en lätt

måltid (379 kcal, 8,2 g fett) orsakade minimal fördröjning av absorptionen. (1-1,5 timmar efter föda

jämfört med 0,75 timmar fastande), en minskning i C

med 44-46%, och en minskning av AUC med

18-20 %. De lägre C

- och AUC-värdena vid intag tillsammans med föda anses inte ha klinisk

betydelse hos nukleosidnaiva patienter, men skulle kunna påverka effekten hos lamivudinrefraktära

patienter (se avsnitt 4.2).

Distribution

Den uppskattade distributionsvolymen för entekavir överskrider totala volymen kroppsvätska.

Proteinbindningen till humana serumproteiner

in vitro

är cirka 13%.

Metabolism

Entekavir är ej ett substrat för, en inducerare eller en hämmare av CYP450-enzymsystemet. Efter

administrering av

C-entekavir observerades inga oxidativa eller acetylerade metaboliter och

minimala mängder av fas-2-metaboliter, glukuronider och sulfatkonjugat.

Eliminering

Entekavir elimineras huvudsakligen genom njurarna och 75% av dosen återfinns som oförändrad

substans i urinen vid steady-state. Renala clearance är oberoende av dos och varierar mellan 360 och

471 ml/min, vilket antyder att entekavir undergår både glomerulär filtration och tubulär sekretion.

Sedan maximala nivåer uppnåtts, minskar plasmakoncentrationerna av entekavir bi-exponentiellt, med

en terminal halveringstid på cirka 128-149 timmar. Observerat ackumulationsindex är cirka 2 gånger

med dosering en gång dagligen, vilket antyder en effektiv halveringstid för ackumulering på omkring

24 timmar.

Nedsatt leverfunktion:

farmakokinetiska parametrar hos patienter med moderat eller allvarlig

nedsättning av leverfunktionen var liknande dem hos patienter med normal leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion:

clearance av entekavir minskar med minskande kreatininclearance. En

4-timmarsperiod med hemodialys avlägsnade cirka 13% av dosen och 0,3% avlägsnades genom

CAPD. Farmakokinetiken av entekavir efter en engångsdos av 1 mg hos patienter (utan kronisk hepatit

B-infektion) visas i tabellen nedan.

Ingångsvärde för kreatininclearance (ml/min)

Ej nedsatt

Mild

Måttlig

Svår

Svår

Svår

>80

>50;

30-50

hanterad med hanterad

≤80

<30

hemodialys

med CAPD

(n=6)

(n=6)

(n=6)

(n=6)

(n=6)

(n=4)

(ng/ml)

10,4

10,5

15,3

15,4

16,6

(CV%)

(30,7)

(37,2)

(22,7)

(33,8)

(56,4)

(29,7)

(0-T)

27,9

51,5

69,5

145,7

233,9

221,8

(ng h/ml)

(CV)

(25,6)

(22,8)

(22,7)

(31,5)

(28,4)

(11,6)

CLR (ml/min)

383,2

197,9

135,6

40,3

(SD)

(101,8)

(78,1)

(31,6)

(10,1)

CLT/F (ml/min)

588,1

309,2

226,3

100,6

50,6

35,7

(SD)

(153,7)

(62,6)

(60,1)

(29,1)

(16,5)

(19,6)

Efter levertransplantation:

exponering för entekavir hos HBV-infekterade, levertransplanterade

patienter på en stabil dos av ciklosporin A eller takrolimus (n = 9) var cirka 2 gånger exponeringen hos

friska individer med normal njurfunktion. Förbättrad njurfunktion bidrog till ökningen av

exponeringen för entekavir hos dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Kön:

AUC var 14 % högre hos kvinnor än hos män på grund av skillnader i njurfunktion och vikt.

Efter justering för skillnader i kreatininclearance och kroppsvikt var det ingen skillnad i exponering

mellan manliga och kvinnliga individer.

Äldre:

effekten av ålder på farmakokinetiken av entekavir utvärderades genom att jämföra äldre

individer i åldrarna 65-83 år (medelålder för kvinnor 69 år, män 74 år) med unga individer i åldrarna

20-40 år (medelålder kvinnor 29 år, män 25 år). AUC var 29% högre hos äldre än hos unga,

huvudsakligen beroende på skillnader i njurfunktion och kroppsvikt. Efter justering för skillnader i

kreatininclearance och kroppsvikt hade äldre en 12,5 % högre AUC än unga. I en

populationsfarmakokinetisk analys avseende patienter i åldrarna 16-75 år identifierades inte ålder som

en faktor som signifikant påverkar farmakokinetiken av entekavir.

Etnicitet:

I en populationsfarmakokinetisk analys identifierades inte etnicitet som en faktor som

signifikant påverkar farmakokinetiken av entekavir. Slutsatser kunde dock endast dras för de

kaukasiska och asiatiska grupperna eftersom det var för få individer i de andra kategorierna.

Pediatrisk population:

entekavirs farmakokinetik vid steady-state utvärderades (studie 028) hos

24 nukleosidnaiva HBeAg-positiva pediatriska försökspersoner i åldrarna 2 till < 18 år, med

kompenserad leversjukdom. Exponeringen för entekavir bland nukleosidnaiva försökspersoner som

fick entekavirdoser på 0,015 mg/kg upp till högst 0,5 mg, en gång dagligen motsvarade exponeringen

som uppnåddes hos vuxna som fick doser på 0,5 mg en gång dagligen. C

, AUC(0-24) och C

för

dessa försökspersoner var 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml respektive 0,28 ng/ml.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxicitetsstudier med upprepade doser på hund sågs reversibel perivaskulär inflammation i centrala

nervsystemet, för vilken icke-effekt-doser motsvarade exponeringar för 19 och 10 gånger de hos

människa (vid 0,5 mg respektive 1 mg). Dessa fynd observerades inte i toxicitetsstudier på andra arter,

inklusive apa, med upprepade doser av entekavir dagligen under 1 år i exponeringar på ≥ 100 gånger

de hos människa.

I reproduktionstoxikologiska studier där djur administrerats entekavir i upp till 4 veckor sågs inget

tecken på nedsatt fertilitet hos han- eller honråtta vid höga exponeringar. Testikelförändringar

(degeneration av sädesledare) noterades i toxicitetsstudier med upprepad dosering på gnagare och

hund vid exponeringar ≥ 26 gånger de hos människa. Inga testikulära förändringar sågs i en 1 års

studie på apa.

Icke-effekt nivå (NOEL) för embryotoxicitet eller modertoxicitet hos dräktig råtta och kanin som

administrerats entekavir motsvarade exponering ≥ 21 gånger de hos människa. Hos råtta observerades

modertoxicitet, embryofetal toxicitet (resorptioner), lägre fetal kroppsvikt, missbildning av svans och

kota, minskad förbening (kota, revben och falang) samt extra lumbalkotor och revben vid höga

exponeringar. Hos kanin observerades embryofetal toxicitet (resorptioner), minskad förbening (hyoid)

och en ökad förekomst av ett 13:e revben vid höga exponeringar. I en peri-postnatal studie på råtta

observerades inga oönskade effekter på avkomma. I en separat studie där entekavir 10 mg/kg

administrerades till dräktiga, digivande råttor visades både fetal exponering för entekavir och

utsöndring av entekavir i mjölk. Hos juvenila råttor som administrerades entekavir från dag 4 till 80

efter födseln, noterades en måttligt reducerad akustisk reaktion på plötsliga ljud under

återhämtningsfasen (dag 110 till 114 efter födseln) men inte under doseringsperioden vid AUC-värden

≥ 92 gånger de humana, vid dosering 0,5 mg eller motsvarande pediatrisk dos. Med tanke på

exponeringsmariginalen anses detta fynd sannolikt inte ha någon klinisk betydelse.

Inga tecken på genotoxicitet sågs i Ames mikrobiella mutationstest, i ett genmutationstest på

däggdjursceller, eller i ett transformationstest med embryoceller från syrisk hamster. En

mikrokärnstudie och en DNA-reparationsstudie på råtta var också negativa. Entekavir hade klastogen

effekt på humana lymfocytkulturer vid koncentrationer avsevärt högre än de som erhålles kliniskt.

Två års cancerstudier: i mus observerades ökningar i förekomsten av lungtumörer i handjur vid

exponeringar ≥ 4 och ≥ 2 gånger de hos människa vid 0,5 mg respektive 1 mg. Tumörutveckling

föregicks av pneumocyt-proliferation i lunga, vilket inte sågs hos råtta, hund eller apa, vilket tyder på

att en nyckelhändelse i utveckling av lungtumör observerad hos mus sannolikt var artspecifik. Ökad

förekomst av andra tumörer inklusive hjärngliom hos han- och honråttor, leverkarcinom hos hanmöss,

godartade kärltumörer hos honmöss och leveradenom samt leverkarcinom hos honråtta sågs endast vid

höga livstidsexponeringar. Icke-effekt-nivån kunde dock inte fastställas med noggrannhet. Fyndens

relevans för människa är okänd. För klinisk data, se avsnitt 5.1.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

0,5 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad majsstärkelse

Krospovidon(typ A) (E1202)

Magnesiumstearat

Tablettdragering:

Titandioxid (E171)

Hypromellos (E464)

Makrogol 400 (E1521)

Polysorbat 80 (E433)

1 mg filmdragerade tabletter

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad majsstärkelse

Krospovidon (typ A) (E1202)

Magnesiumstearat

Tablettdragering:

Titandioxid (E171)

Hypromellos (E464)

Makrogol 400 (E1521)

Polysorbat 80 (E433)

Röd järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

En kartong innehåller antingen:

30 x 1 filmdragerade tabletter; 3 blister med 10 x 1filmdragerade tabletter, varje i

OPA-Alu-PVC/Alu-perforerat endosblister eller

90 x 1 filmdragerade tabletter; 9 blister med 10 x 1 filmdragerade tabletter, varje i

OPA-Alu-PVC/Alu-perforerat endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31

82194 Gröbenzell

Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

0,5 mg: 55027

1 mg: 55028

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2017-06-16

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-03-03

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen