Entecavir Amneal 1 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

20-04-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

20-04-2018

Aktiva substanser:
entekavirmonohydrat
Tillgänglig från:
Amneal Pharma Europe Limited
ATC-kod:
J05AF10
INN (International namn):
entekavirmonohydrat
Dos:
1 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
laktosmonohydrat Hjälpämne; entekavirmonohydrat 1,06 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
55072
Tillstånd datum:
2017-09-08

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Entecavir Amneal 0,5 mg filmdragerade tabletter

Entecavir Amneal 1 mg filmdragerade tabletter

entekavir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Entecavir Amneal är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Entecavir Amneal

Hur du tar Entecavir Amneal

Eventuella biverkningar

Hur Entecavir Amneal ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Entecavir Amneal är och vad det används för

Entecavir Amneal tabletter är ett läkemedel mot virus för behandling av kronisk (långvarig)

infektion med hepatit B-virus (HBV) hos vuxna.

Entecavir Amneal kan användas av personer vars

lever är skadad men fortfarande fungerar ordentligt (kompenserad leversjukdom) och av personer vars

lever är skadad och inte fungerar ordentligt (dekompenserad leversjukdom).

Entecavir Amneal tabletter används också för att behandla kronisk (långvarig) HBV-infektion hos

barn och ungdomar.

Entecavir Amneal kan användas av barn vars lever är skadad men ändå fortfarande

fungerar ordentligt (kompenserad leversjukdom).

Infektion med hepatit B-virus kan leda till leverskador. Entecavir Amneal minskar mängden virus i din

kropp och förbättrar leverns tillstånd.

Entekavir som finns i Entecavir Amneal kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal

om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Entecavir Amneal

Ta inte Entecavir Amneal

om du är allergisk

mot entekavir eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Entecavir Amneal

om du någon gång har haft besvär med njurarna,

tala om det för din läkare. Detta är viktigt

eftersom Entecavir Amneal utsöndras från kroppen genom njurarna och din dos eller

doseringsschema kan behöva justeras.

sluta inte ta Entecavir Amneal utan anvisning från din läkare,

eftersom din hepatit B-infektion

kan förvärras efter avbruten behandling. När din behandling med detta läkemedel avslutas kommer

din läkare att följa upp behandlingen samt ta blodprover under flera månader.

diskutera med din läkare om din lever fungerar ordentligt,

och om inte, vad detta kan ha för

effekt på din Entecavir Amneal-behandling.

om du också har HIV

(humant immunbristvirus) glöm inte att tala om det för din läkare. Du skall

inte ta detta läkemedel för att behandla din hepatit B-infektion om du inte samtidigt tar läkemedel för

HIV, eftersom effekten av framtida HIV-behandling kan minska. Entecavir Amneal håller inte din

HIV-infektion under kontroll.

användning av Entecavir Amneal förhindrar inte att du kan smitta andra människor med

hepatit B-virus

genom sexuellt umgänge eller kroppsvätskor (inklusive blodsmitta). Det är således

viktigt att vidta försiktighetsåtgärder för att hindra att andra blir smittade av hepatit B-virus. Det

finns vaccin som skyddar personer som riskerar att smittas av hepatit B-virus.

Entecavir Amneal tillhör en grupp läkemedel som kan orsaka mjölksyraacidos

(för mycket

mjölksyra i blodet) och leverförstoring. Symtom såsom illamående, kräkningar och magsmärtor kan

tyda på utveckling av mjölksyraacidos. Denna sällsynta men allvarliga biverkning har i enstaka fall

haft dödlig utgång. Mjölksyraacidos förekommer oftare hos kvinnor, särskilt om de är mycket

överviktiga. Din läkare kommer att utföra regelbundna kontroller när du tar Entecavir Amneal.

informera din läkare

om du tidigare fått behandling för kronisk hepatit B.

Barn och ungdomar

Entecavir Amneal ska inte användas av barn under 2 år eller som väger mindre än 10 kg.

Andra läkemedel och Entecavir Amneal

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Entecavir Amneal med mat och dryck

I de flesta fall kan du ta detta läkemedel med eller utan mat. Har du emellertid tidigare behandlats med

ett läkemedel innehållande det verksamma ämnet lamivudin så ska du beakta följande. Om du har bytt till

behandling med Entecavir Amneal på grund av att behandlingen med lamivudin inte haft tillräcklig effekt

bör Entecavir Amneal tas en gång dagligen på fastande mage. Om din leversjukdom är väldigt långt

framskriden, kommer din läkare också att instruera dig att ta Entecavir Amneal på fastande mage.

Fastande mage innebär minst 2 timmar efter en måltid och minst 2 timmar före din nästa måltid.

Barn och ungdomar (från 2 till yngre än 18 år) kan ta Entecavir Amneal 0,5 mg tabletter med eller utan

mat.

Graviditet, amning och fertilitet

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Det har inte visats att det är riskfritt att använda entekavir under graviditet. Entecavir Amneal ska inte

användas under graviditet om inte din läkare uttryckligen gett anvisning om det. Det är viktigt att kvinnor

i fertil ålder som får behandling med detta läkemedel använder en effektiv preventivmetod för att

undvika att bli gravida.

Ammande mödrar bör inte amma under behandling med detta läkemedel. Tala om för din läkare om du

ammar. Det är okänt om entekavir, det aktiva innehållsämnet i Entecavir Amneal, utsöndras i bröstmjölk.

Körförmåga och användning av maskiner

Yrsel, trötthet och sömnighet är vanliga biverkningar som kan försämra din förmåga att köra bil och

använda maskiner. Om du har några frågor kring detta, tala med din läkare.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden är

användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Entecavir Amneal innehåller laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan

du tar denna medicin.

3.

Hur du tar Entecavir Amneal

Alla patienter behöver inte ta samma dos av Entecavir Amneal.

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

För vuxna

är den rekommenderade dosen antingen 0,5 mg eller 1 mg en gång dagligen som intas oralt

(genom munnen).

Din dosering är beroende av:

om du har behandlats för hepatit B-infektion tidigare och vilken medicin du då fick.

om du har besvär med njurarna. Din läkare kan då ordinera en lägre dos eller instruera dig att ta

dosen med längre tidsmellanrum än en gång dagligen.

din levers tillstånd.

För barn och ungdomar

(från 2 till yngre än 18 år) bestämmer barnets läkare den korrekta doseringen

baserat på barnets vikt.

Barn som väger minst 32,6 kg kan ta 0,5 mg tabletten eller så kan entekavir som oral lösning finnas

tillgänglig. Entekavir som oral lösning rekommenderas för patienter som väger från 10 kg till 32,5 kg.

Alla doser intas oralt (genom munnen) en gång dagligen. Det finns inga rekommendationer för entekavir

för barn under 2 år eller som väger mindre än 10 kg.

Barnets läkare bestämmer den korrekta doseringen baserat på barnets vikt.

För att medicinen ska få full effekt och för att minska risken för att utveckla resistens mot behandlingen

ska du alltid ta den dos som rekommenderats av din läkare. Ta Entecavir Amneal så länge som din läkare

säger. Din läkare kommer att tala om för dig om och när du ska avsluta behandlingen.

Vissa patienter måste ta Entecavir Amneal på fastande mage (se

Entecavir Amneal med mat och dryck

i avsnitt 2

). Om din läkare instruerar dig att ta Entecavir Amneal på fastande mage, betyder fastande

mage minst 2 timmar efter en måltid och minst två timmar före nästa måltid.

Om du har tagit för stor mängd av Entecavir Amneal

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag kontakta

läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Entecavir Amneal

Det är viktigt att du inte glömmer att ta din medicin. Om du glömt att ta en dos av Entecavir Amneal ska

du ta den så snart du kan, och sedan ta nästa dos som vanligt vid den tidpunkt du skulle tagit den. Ta inte

den glömda dosen om det bara är kort tid till det att du ska ta din nästa dos. Vänta då och ta nästa dos

som vanligt. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Entecavir Amneal

Sluta inte att ta Entecavir Amneal utan anvisning från din läkare.

Vissa personer får mycket allvarliga hepatitsymtom när de slutar ta Entecavir Amneal. Tala genast med

din läkare om du märker några symtomförändringar när du slutat med behandlingen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.

Patienter som behandlats med Entecavir Amneal har rapporterat följande biverkningar:

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

huvudvärk, sömnlöshet, trötthet, yrsel, sömnighet

kräkningar, diarré, illamående, dyspepsi (problem med matsmältningen som ger obehag i mage och

tarmar efter måltider)

förhöjda nivåer av leverenzymer i blodet.

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

utslag

håravfall.

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare):

allvarliga allergiska reaktioner.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar

som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan).

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Entecavir Amneal ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på burken, tryckförpackningen eller kartongen efter EXP.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Efter första öppnandet av burken: används inom 30 dagar.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar

läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är entekavir.

Varje 0,5 mg filmdragerad tablett innehåller entekavirmonohydrat motsvarande 0,5 mg entekavir.

Varje 1 mg filmdragerad tablett innehåller entekavirmonohydrat motsvarande 1 mg entekavir.

Övriga innehållsämnen är:

Entecavir Amneal 0,5 mg:

Tablettkärna

: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, krospovidon (typ A), hydroxipropylcellulos

(typ L) och magnesiumstearat.

Filmdrageringsmedium (vit):

titandioxid (E171), laktosmonohydrat, hypromellos, makrogol 4000.

Entecavir Amneal 1 mg:

Tablettkärna

: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, krospovidon (typ A), hydroxipropylcellulos

(typ L) och magnesiumstearat.

Filmdrageringsmedium (rosa):

hypromellos, titandioxid (E171), polydextros, talk, maltodextrin,

triglycerider, medellångkedjiga, röd järnoxid (E172), gul järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Entecavir Amneal 0,5 mg filmdragerade tabletter

Vita till benvita, triangulära tabletter märkta med ”0.5” på ena sidan med följande dimensioner: median

8,4 mm ± 0,2 mm och tjocklek 3,7 mm ± 0,3 mm.

Entecavir Amneal 1 mg filmdragerade tabletter

Rosa, triangulära tabletter märkta med ”1” på ena sidan med följande dimensioner: median 10,6 mm ±

0,2 mm och tjocklek 4,5 mm ± 0,3 mm.

Kartong med OPA/Aluminium/PVC-Aluminium –tryckförpackningar

Förpackningsstorlekar: 30 tabletter.

Vit HDPE-burk med barnskyddande polypropenlock och försegling.

Förpackningsstorlekar: 30 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

Irland

Tillverkare

Pharmathen International SA

Industrial Park Sapes, Block 5

69300 Rodopi

Grekland

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion str.

153 51 Pallini, Attiki

Grekland

Lokal företrädare

Amneal Nordic ApS

Kanalholmen 14C

2650 Hvidovre

Danmark

Denna bipacksedel ändrades senast 2017-09-08

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Entecavir Amneal 0,5 mg filmdragerade tabletter.

Entecavir Amneal 1 mg filmdragerade tabletter.

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Entecavir Amneal 0,5 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller entekavirmonohydrat motsvarande 0,5 mg entekavir.

Entecavir Amneal 1 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller entekavirmonohydrat motsvarande 1 mg entekavir.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje 0,5 mg filmdragerad tablett innehåller cirka 122 mg laktosmonohydrat.

Varje 1 mg filmdragerad tablett innehåller 242 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Entecavir Amneal 0,5 mg filmdragerade tabletter

Vita till benvita, triangulära tabletter märkta med ”0.5” på ena sidan med följande dimensioner: median 8,4

mm ± 0,2 mm och tjocklek 3,7 mm ± 0,3 mm.

Entecavir Amneal 1 mg filmdragerade tabletter

Rosa, triangulära tabletter märkta med ”1” på ena sidan med följande dimensioner: median 10,6 mm ± 0,2

mm och tjocklek 4,5 mm ± 0,3 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Vuxna

Behandling av kronisk infektion med hepatit B virus (HBV) (se avsnitt 5.1)

hos vuxna med:

kompenserad leversjukdom med tecken på aktiv virusreplikation, kvarstående förhöjd

alaninaminotransferasnivå (ALAT) i serum och histologiskt verifierad aktiv leverinflammation

och/eller fibros.

dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.4).

För både kompenserad och dekompenserad leversjukdom är denna indikation baserad på data från kliniska

studier på nukleosidnaiva patienter med HBeAg-positiv och HBeAg-negativ HBV-infektion. Beträffande

patienter med lamivudinrefraktär hepatit B se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1.

Pediatrisk population

Behandling av kronisk HBV-infektion hos nukleosidnaiva barn och ungdomar med kompenserad

leversjukdom som visar tecken på aktiv viral replikation och bibehållet förhöjd ALAT-nivå i serum, eller

histologisk evidens på måttlig till svår leverinflammation och/eller fibros. Vid beslut att påbörja behandling

hos pediatriska patienter, se avsnitt 4.2, 4.4, och 5.1.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen skall inledas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit B-infektion.

Dosering

Kompenserad leversjukdom

Nukleosidnaiva patienter:

rekommenderad dos för vuxna är 0,5 mg en gång dagligen med eller utan föda.

Lamivudinrefraktära patienter

(dvs. med tecken på viremi medan de står på lamivudin eller vid förekomst av

resistensmutationer [LVDr] för lamivudin) (se avsnitt 4.4 och 5.1): är den rekommenderade dosen för vuxna

1 mg en gång dagligen, vilken måste tas på fastande mage (mer än 2 timmar före och mer än 2 timmar efter

måltid) (se avsnitt 5.2). Vid förekomst av LVDr-mutationer bör kombinationsanvändning av entekavir plus

ett andra antiviralt medel (som inte delar korsresistens med varken lamivudin eller entekavir) övervägas

istället för monoterapi med entekavir (se avsnitt 4.4).

Dekompenserad leversjukdom

Rekommenderad dos för vuxna patienter med dekompenserad leversjukdom är 1 mg en gång dagligen,

vilken måste tas på fastande mage (mer än 2 timmar före och mer än 2 timmar efter måltid) (se avsnitt 5.2).

För lamivudinrefraktära patienter med hepatit B, se avsnitt 4.4 och 5.1.

Behandlingsduration

Den optimala behandlingstiden är ej känd. Avbrytande av behandlingen kan övervägas enligt följande:

Hos HBeAg-positiva vuxna patienter bör behandlingen fortgå åtminstone tills 12 månader efter

serokonversion av HBe uppnås (HBeAg- och HBV-DNA-förlust med påvisande av anti-HBe i två på

varandra följande serumprover tagna med minst 3 - 6 månaders intervall) eller tills HBsAg-

serokonversion uppnås, eller vid behandlingssvikt (se avsnitt 4.4).

Hos HBeAg-negativa vuxna patienter bör behandlingen fortsätta åtminstone tills HBsAg-

serokonversion uppnås, eller tills tecken på behandlingssvikt föreligger. Vid långtidsbehandling

under mer än 2 år rekommenderas regelbunden utvärdering för att bekräfta att fortsatt behandling

med den valda terapin fortfarande är lämplig för patienten.

Hos patienter med dekompenserad leversjukdom eller cirrhos rekommenderas inte behandlingsavbrott.

Pediatrisk population

För lämplig dosering hos den pediatriska populationen finns Entecavir Amneal 0,5 mg filmdragerade

tabletter tillgängliga och för doser under 0,5 mg kan oral lösning finnas tillgänglig.

Beslutet att behandla pediatriska patienter bör baseras på en noggrann genomgång av den enskilda

patientens behov och hänsyn bör tas till aktuella pediatriska behandlingsriktlinjer, inklusive betydelsen

aktuell histologisk information. Fördelarna med långvarig virologisk suppression vid fortsatt terapi

måste

vägas mot risken med långvarig behandling, inklusive uppkomsten av resistent hepatit B-virus.

Serum-ALAT ska vara ihållande förhöjda i minst 6 månader före behandling av pediatriska patienter med

kompenserad leversjukdom, orsakad av HBeAg-positiv kronisk hepatit B; och i minst 12 månader hos

patienter med HBeAg-negativ sjukdom.

Pediatriska patienter med en kroppsvikt på minst 32,6 kg, bör administeras en daglig dos på en 0,5 mg

tablett med eller utan måltid. Oral lösning kan finnas tillgänglig till patienter som väger mindre än 32,6 kg.

Entenavir Amneal rekommenderas inte för barn som väger mindre än 32,6 kg eftersom lämplig dosjustering inte

kan uppnås. För dessa patienter och för de som inte kan svälja tabletter kan tillgängligheten av entekavir oral

lösning kontrolleras.

Entekavir ska inte användas till barn under 2 år som väger mindre än 10 kg, eftersom säkerhet och effekt inte har

fastställts i denna population.

Behandlingsduration för pediatriska patienter

Den optimala behandlingstiden är inte känd. Enligt nuvarande pediatriska behandlingsriktlinjer kan

avbrytande av behandlingen övervägas vid följande situationer:

Hos HBeAg-positiva pediatriska patienter bör behandlingen administreras i minst 12 månader efter

att odetekterbar HBV-DNA och HBeAg serokonvertering (HBeAg-förlust och anti-HBe detekterbart

vid två efterföljande serumprover minst 3-6 månader ifrån varandra) uppnåtts, eller tills HBs-

serokonvertering eller tills effekten av behandlingen försvunnit. Serum-ALAT och HBV-DNA-

nivåer ska följas regelbundet efter behandlingsavbrott (se avsnitt 4.4).

Hos HBeAg-negativa pediatriska patienter bör behandlingen administreras tills HBs-

serokonvertering eller tills effekten av behandlingen försvunnit.

Farmakokinetiken hos pediatriska patienter med njur- eller leversjukdom har inte studerats.

Äldre:

ingen åldersrelaterad dosjustering erfordras. Dosen bör justeras med avseende på patientens

njurfunktion (se doseringsrekommendationer vid nedsatt njurfunktion och avsnitt 5.2).

Kön och etnicitet:

ingen dosjustering med avseende på kön eller etnicitet erfordras.

Nedsatt njurfunktion:

utsöndringen av entekavir minskar med sjunkande kreatininclearance (se

avsnitt 5.2). Dosjustering rekommenderas för patienter med kreatininclearence < 50 ml/min, inklusive

patienter på hemodialys eller kontinuerlig peritonealdialys (CAPD). Reduktion av dygnsdosen med hjälp av

entekavir oral lösning rekommenderas enligt tabellen. Alternativt kan dosen justeras genom att öka

doseringsintervallet enligt tabellen om inte den orala lösningen finns tillgänglig. Om lämplig dosjustering

inte kan uppnås med Entecavir Amneal kan tillgängligheten av entekavir oral lösning kontrolleras.

De föreslagna

dosjusteringarna är baserade på extrapolering av begränsade data. Säkerhet och effekt av

dessa

dosjusteringar har inte blivit kliniskt utvärderade. Virologiskt svar bör därför övervakas noggrant.

Entekavirdos*

Kreatininclearance

(ml/min)

Nukleosidnaiva patienter

Lamivudinrefraktära eller

dekompenserad leversjukdom

≥ 50

0,5 mg en gång dagligen

1 mg en gång dagligen

30 - 49

0,25 mg en gång dagligen*

ELLER

0,5 mg var 48:e timme

0,5 mg en gång dagligen

10 - 29

0,15 mg en gång dagligen*

ELLER

0,5 mg var 72:a timme

0,3 mg en gång dagligen* ELLER

0,5 mg var 48:e timme

< 10

Hemodialys eller CAPD**

0,05 mg en gång dagligen*

ELLER

0,5 mg var 5-7 dag

0,1 mg en gång dagligen* ELLER

0,5 mg var 72:a timme

* för doser < 0,5 mg entekavir rekommenderas oral lösning.

** På hemodialys-dagar, administreras entekavir efter hemodialysen.

Nedsatt leverfunktion:

ingen dosjustering erfordras hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Administreringssätt

Entecavir Amneal ska intas oralt.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Nedsatt njurfunktion:

dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). De

föreslagna dosjusteringarna är baserade på extrapolering av begränsade data. Säkerhet och effekt av dessa

dosjusteringar har inte blivit kliniskt utvärderade. Virologiskt svar bör därför övervakas noggrant.

Exacerbation av kronisk hepatit:

spontana exacerbationer vid kronisk hepatit B är relativt vanligt och

kännetecknas av övergående ökningar av ALAT i serum. Efter inledande av antiviral behandling kan serum-

ALAT stiga hos vissa patienter allt eftersom HBV-DNA-nivån i serum sjunker (se avsnitt 4.8). Bland

entekavirbehandlade patienter hade exacerbationer en mediantid till debut på 4 - 5 veckor under pågående

behandling. Hos patienter med kompenserad leversjukdom åtföljs vanligen inte dessa ökningar i serum-

ALAT av förhöjd bilirubinkoncentration i serum eller leverdekompensation. Patienter med avancerad

leversjukdom eller cirrhos kan ha en högre risk för leverdekompensation efter exacerbation av hepatit och

skall därför övervakas noggrant under behandling.

Akut exacerbation av hepatit har även rapporterats hos patienter efter utsättande av hepatit B- behandlingen

(se avsnitt 4.2). Exacerbationer efter behandlingen är vanligen förenade med ökningar av HBV-DNA, och de

flesta tycks vara självbegränsande. Allvarliga exacerbationer inklusive dödsfall har dock rapporterats.

Bland entekavirbehandlade nukleosidnaiva patienter, hade exacerbationer efter behandlingens avslutande en

mediantid till debut på 23 - 24 veckor och de flesta rapporterades hos HBeAg-negativa patienter (se avsnitt

4.8). Leverfunktionen bör därför kontrolleras vid upprepade tillfällen med både klinisk uppföljning och

laboratorieuppföljning under åtminstone 6 månader efter avslutad hepatit B- behandling. Om så är lämpligt

kan återinsättande av hepatit B-behandling vara berättigat.

Patienter med dekompenserad leversjukdom: en högre förekomst av allvarliga leverbiverkningar (oavsett

orsakssamband) har observerats hos patienter med dekompenserad leversjukdom, särskilt hos de med Child-

Turcotte-Pugh (CTP) klass C sjukdom, jämfört med förekomst hos patienter med kompenserad

leverfunktion. Dessutom kan patienter med dekompenserad leversjukdom ha en högre risk för laktacidos och

för specifika njurbiverkningar såsom hepatorenalt syndrom. Därför ska kliniska och laboratorieparametrar

övervakas noggrant hos denna patientpopulation (se även avsnitt 4.8 och 5.1).

Laktacidos och allvarlig hepatomegali med steatos:

förekomst av laktacidos (utan hypoxemi), ibland med

dödlig utgång, vanligen associerad med allvarlig hepatomegali och leversteatos, har rapporterats vid

användning av nukleosidanaloger. Eftersom entekavir är en nukleosidanalog kan denna risk inte uteslutas.

Behandling med nukleosidanaloger skall utsättas när snabbt stigande aminotransferasnivåer, progressiv

hepatomegali eller metabolisk acidos/laktacidos med okänd etiologi inträffar. Godartade gastrointestinala

symtom såsom illamående, kräkningar och buksmärta kan tyda på utveckling av laktacidos. Svåra fall, ibland

med dödlig utgång, har associerats med pankreatit, leversvikt/leversteatos, njursvikt och högre nivåer av

serumlaktat.

Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av nukleosidanaloger till varje patient (i synnerhet överviktiga

kvinnor) med hepatomegali, hepatit eller andra kända riskfaktorer för leversjukdom. Dessa patienter skall

följas noggrant.

För att skilja på transaminasökningar som är svar på terapin och ökningar som eventuellt är relaterade till

laktacidos, bör läkaren kontrollera att förändringarna i ALAT åtföljs av förbättringar av andra

laboratoriemarkörer för kronisk hepatit B.

Resistens och särskild försiktighet för lamivudinrefraktära patienter:

mutationer i HBV-polymeras, som

kodar för lamivudinresistenta substitutioner, kan leda till senare uppkomst av sekundära substitutioner

inklusive sådana som är associerade med entekavirresistens (ETVr). Hos en liten andel av

lamivudinrefraktära patienter förekom ETVr substitutioner vid positionerna rtT184, rtS202 eller rtM250

initialt. Patienter med lamivudinresistent HBV löper större risk att utveckla senare entekavirresistens än

patienter som saknar lamivudinresistens. Den kumulativa sannolikheten för utveckling av genotypisk

entekavirresistens efter behandling under 1, 2, 3, 4 respektive 5 år i de lamivudinrefraktära studierna var 6 %,

15 %, 36 %, 47 % respektive 51 %. Virologiskt svar skall kontrolleras ofta i den lamivudinrefraktära

populationen och lämplig resistenstestning skall utföras. Hos patienter med ett suboptimalt virologiskt svar

efter entekavirbehandling under 24 veckor skall en behandlingsmodifikation övervägas (se avsnitt 4.5 och

5.1). När behandling startas hos patienter med en dokumenterad anamnes av lamivudinresistent HBV bör

kombinationsanvändning av entekavir plus ett andra antiviralt medel (som inte delar korsresistens med

varken lamivudin eller entekavir) övervägas i stället för monoterapi med entekavir.

Redan existerande lamivudinresistent HBV är associerat med en ökad risk för senare uppkomst av

entekavirresistens oavsett grad av leversjukdom. Hos patienter med dekompenserad leversjukdom kan

virologiskt genombrott vara associerat med allvarliga kliniska komplikationer av den underliggande

leversjukdomen. Hos patienter med både dekompenserad leversjukdom och lamivudinresistent HBV bör

därför användning av en kombination av entekavir och ett annat antiviralt medel (som inte delar korsresistens

med varken lamivudin eller entekavir) övervägas istället för monoterapi med entekavir.

Pediatrisk population:

en lägre andel virologiskt svar (HBV-DNA < 50 IE/ml) observerades hos

pediatriska

patienter med baslinje-HBV-DNA ≥ 8.0 log

IE/ml (se avsnitt 5.1). Entekavir ska endast ges till dessa

patienter om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för barnet (såsom resistens). Eftersom

några pediatriska patienter kräver långtids- eller livslång hantering av kronisk aktiv hepatit B, ska entekavirs

påverkan på framtida behandlingsalternativ övervägas.

Levertransplanterade patienter:

njurfunktionen bör noggrant utvärderas före och under entekavir-

behandling hos levertransplanterade patienter, som samtidigt får ciklosporin eller takrolimus (se avsnitt 5.2).

Samtidig infektion med hepatit C eller D:

det finns inga data om effekten av entekavir hos patienter

samtidig infektion med hepatit C- eller D-virus.

Patienter med samtidig infektion med humant immunbristvirus (HIV)/HBV och som inte samtidigt får

antiretroviral behandling:

entekavir har inte utvärderats hos patienter med samtidig HIV/HBV infektion som

inte samtidigt behandlades för HIV. Uppkomst av HIV-resistens har observerats när entekavir användes för

att behandla kronisk hepatit B infektion hos patienter med HIV infektion, som inte fick antiretroviral

behandling (HAART) (se avsnitt 5.1). Entekavirbehandling ska därför inte ges till patienter med samtidig

HIV/HBV infektion som inte får HAART. Entekavir har inte studerats som en behandling av HIV infektion

och rekommenderas inte för detta ändamål.

Patienter med samtidig HIV/HBV infektion som samtidigt får antiretroviral behandling:

entekavir har

studerats hos 68 vuxna med samtidig HIV/HBV infektion som samtidigt behandlades med en HAART regim

innehållande lamivudin (se avsnitt 5.1). Inga data finns tillgängliga om effekten av entekavir hos HBeAg-

negativa patienter med samtidig HIV. Begränsade data föreligger på patienter med samtidig HIV som har lågt

antal CD4-celler (< 200 celler/mm

Allmänt:

patienterna bör upplysas om att behandling med entekavir inte har visats minska risken för

överföring av HBV och att lämpliga försiktighetsåtgärder fortfarande måste vidtas.

Laktos:

detta läkemedel innehåller cirka 122 mg laktos i varje 0,5 mg daglig dos eller 242 mg laktos i varje 1

mg daglig dos.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist, eller med glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Då entekavir huvudsakligen utsöndras genom njurarna (se avsnitt 5.2), kan samtidig administrering av

läkemedel som minskar njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion öka

serumkoncentrationerna av något av läkemedlen. Förutom för lamivudin, adefovirdipivoxil och

tenofovirdisoproxilfumarat har effekterna av samtidig administrering av entekavir med läkemedel, som

utsöndras genom njurarna eller påverkar njurarna, ej utvärderats. Patienterna bör noga övervakas med

avseende på biverkningar när entekavir administreras tillsammans med sådana läkemedel.

Inga farmakokinetiska interaktioner mellan lamivudin, entekavir eller adefovir observerades.

Entekavir är varken substrat för, eller inducerare eller hämmare av cytokrom P450(CYP450)-

enzymsystemet (se avsnitt 5.2). Därför är CYP450-medierade läkemedelsinteraktioner osannolika med

entekavir.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast genomförts hos vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor:

eftersom den eventuella risken för ett växande foster inte är känd, rekommenderas kvinnor i

fertil ålder att använda en effektiv preventivmetod.

Graviditet:

adekvata data från behandling av gravida kvinnor med entekavir saknas. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Entecavir

Amneal skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Data saknas om effekten av

entekavir på överföring av HBV från moder till det nyfödda barnet. Därför skall lämpliga

försiktighetsåtgärder vidtas för att förebygga neonatal överföring av HBV.

Amning:

det är okänt om entekavir utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att

entekavir utsöndras i mjölk (angående detaljer se avsnitt 5.3). En risk för spädbarnet kan inte uteslutas.

Amning ska avbrytas under behandling med Entecavir Amneal.

Fertilitet:

inga tecken på nedsatt fertilitet uppvisades efter toxikologiska studier hos djur som administrerats

entekavir (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Yrsel, trötthet och sömnighet är vanliga biverkningar som kan försämra förmågan att

köra bil och använda maskiner.

4.8

Biverkningar

a.

Sammanfattad säkerhetsprofil

I kliniska studier med patienter med kompenserad leversjukdom var de vanligaste biverkningarna, oavsett

svårighetsgrad med möjlig relation till entekavir, huvudvärk (9 %), trötthet (6 %), yrsel (4 %) och illamående

(3 %). Exacerbation av hepatit under och efter avslutad entekavirbehandling har också rapporterats (se

avsnitt 4.4 samt c

. Beskrivning av utvalda biverkningar

b.

Tabulerad lista med biverkningar

Bedömning av biverkningar baseras på biverkningar som rapporterats efter marknadsföringen samt fyra

kliniska studier i vilka 1720 patienter med kronisk hepatit B-infektion och kompenserad leversjukdom fick

dubbelblindad behandling med entekavir (n = 862) eller lamivudin (n = 858) i upp till 107 veckor (se avsnitt

5.1). Säkerhetsprofilerna, inklusive laboratorieavvikelser, i dessa studier var jämförbara för entekavir 0,5 mg

dagligen (679 nukleosidnaiva HBeAg-positiva eller -negativa patienter behandlade under en medianduration

av 53 veckor), entekavir 1 mg dagligen (183 lamivudinrefraktära patienter behandlade under en

medianduration av 69 veckor), och lamivudin.

Biverkningar som betraktades som möjligen relaterade till behandling med entekavir listas enligt

organsystem. Frekvensen definieras som mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre

vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000). Biverkningarna presenteras inom varje

frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Immunsystemet:

sällsynta: anafylaktoid reaktion

Psykiska störningar:

vanliga: sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet:

vanliga: huvudvärk, yrsel, somnolens

Magtarmkanalen:

vanliga: kräkningar, diarré, illamående, dyspepsi

Lever och gallvägar:

vanliga: ökning av transaminaser

Hud och subkutan vävnad:

mindre vanliga: utslag, alopeci

Allmänna symptom och/eller symtom vid

administreringsstället:

vanliga: trötthet

Fall av laktacidos har rapporterats, ofta i samband med leverdekompensation, allvarliga medicinska tillstånd

eller exponering av droger (se avsnitt 4.4).

Behandling under mer än 48 veckor: fortsatt behandling med entekavir under en medianduration av 96

veckor visade ej några nya säkerhetssignaler.

c.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Avvikande laboratorievärden: I kliniska prövningar med nukleosidnaiva patienter hade 5 % ALAT- ökningar

> 3 gånger baseline och < 1 % hade ALAT-ökningar > 2 gånger baseline tillsammans med totalbilirubin > 2

gånger övre normala gränsvärdet (ULN) och > 2 gånger baseline. Albuminnivåer < 2,5 g/dl förekom hos

< 1 % av patienterna, amylasnivåer > 3 gånger baseline hos 2 %, lipasnivåer > 3 gånger baseline hos 11 %

och trombocyter < 50 000/ mm

hos < 1 %.

I kliniska studier med lamivudinrefraktära patienter, hade 4 % ALAT-ökningar > 3 gånger baseline och

< 1 % hade ALAT-ökningar > 2 gånger baseline tillsammans med totalbilirubin > 2 gånger ULN och

> 2 gånger baseline. Amylasnivåer > 3 gånger baseline hos 2 %, lipasnivåer > 3 gånger baseline hos 18 %

och trombocyter < 50 000/mm

hos < 1 %.

Exacerbationer under behandlingen: i studier med nukleosidnaiva patienter förekom ALAT-ökningar

> 10 gånger ULN och > 2 gånger baseline hos 2 % av patienter behandlade med entekavir mot 4 % hos

patienter behandlade med lamivudin. I studier med lamivudinrefraktära patienter förekom ALAT- ökningar

> 10 gånger ULN och > 2 gånger baseline hos 2 % av patienter behandlade med entekavir mot 11 % hos

patienter behandlade med lamivudin. ALAT-ökningar hos entekavir behandlade patienter hade en mediantid

till debut på 4-5 veckor och försvann vanligen under fortsatt behandling. I de flesta fall observerades en

reduktion av virusmängden med ≥ 2 log

/ml, vilket föregick eller förekom samtidigt med ALAT-ökningen.

Periodisk kontroll av leverfunktionen rekommenderas under behandling.

Exacerbationer efter avslutad behandling: akuta exacerbationer av hepatit har rapporterats hos patienter som

har avslutat antiviral hepatit B-terapi, inklusive terapi med entekavir (se avsnitt 4.4). I studier på

nukleosidnaiva patienter fick 6 % av entekavirbehandlade patienter och 10 % av lamivudinbehandlade

patienter ALAT-ökningar (> 10 gånger ULN och > 2 gånger referensvärdet [det lägsta av antingenbaseline

eller sista “end of dosing”-mätningen]) vid uppföljning efter avslutad behandling. Hos entekavirbehandlade

nukleosidnaiva patienter hade ALAT-ökningarna en mediantid till debut på 23 - 24 veckor och 86 % (24/28)

av ALAT-ökningarna förekom hos HBeAg-negativa patienter. I studier på lamivudinrefraktära patienter med

bara ett begränsat antal uppföljda patienter hade 11 % av entekavirbehandlade och inga lamivudinbehandlade

patienter utvecklat ALAT-ökningar under uppföljningen efter avslutad behandling.

I de kliniska studierna avslutades behandlingen med entekavir om patienten uppnådde ett fördefinierat

behandlingssvar. Om behandlingen avslutas utan hänsyn till behandlingssvar kan frekvensen av ALAT-

ökningar bli högre.

d.

Pediatrisk population

Säkerheten med entekavir hos pediatriska patienter från 2 till < 18 års ålder baseras på två pågående kliniska

studier med försökspersoner med kronisk HBV-infektion; en fas 2 farmakokinetisk studie (studie 028) och en

fas 3-studie (studie 189). Dessa studier tillhandahåller erfarenhet från 195 HBeAg- positiva nukleosid-

behandlingsnaiva försökspersoner behandlade med entekavir i en medianduration på 99 veckor.

Biverkningarna som observerats hos pediatriska försökspersoner som fick behandling med entekavir

motsvarade de som sågs i kliniska studier med entekavir hos vuxna (se a. Sammanfattning av

säkerhetsprofilen och avsnitt 5.1).

e. Andra specialpopulationer

Erfarenheter från patienter med dekompenserad leversjukdom: säkerhetsprofilen för entekavir hos patienter

med dekompenserad leversjukdom utvärderades i en randomiserad, öppen jämförande studie där patienterna

behandlades med entekavir 1 mg/dag (n = 102) eller adefovir dipivoxil 10 mg/dag (n = 89) (studie 048). I

förhållande till biverkningarna beskrivna i avsnitt b. Tabulerad lista med biverkningar, observerades

ytterligare en biverkning [minskning av bikarbonat i blodet (2 %)] hos entekavirbehandlade patienter fram

till och med vecka 48. Den kumulativa andelen dödsfall under studien var 23 % (23/102). Som förväntat i

denna population var dödsorsaken generellt leverrelaterad. Den kumulativa andelen av hepatocellulärt

karcinom (HCC) under studien var 12 % (12/102). Allvarliga biverkningar var generellt leverrelaterade, med

en kumulativ frekvens under studien på 69 %. Patienter med hög CTP-score vid baseline hade högre risk att

utveckla allvarliga biverkningar (se avsnitt 4.4).

Avvikande laboratorievärden: fram till och med vecka 48 hade ingen av de entekavirbahandlade patienterna

med dekompenserad leversjukdom förhöjda ALAT-nivåer med både > 10 gånger ULN och > 2 gånger

baseline. 1 % av patienterna hade förhöjda ALAT-nivåer > 2 gånger baseline tillsammans med totalbilirubin

> 2 gånger baseline. Albuminnivåer < 2,5 g/dl förekom hos 30 % av patienterna, lipasnivåer > 3 gånger

baseline hos 10 % och trombocyter < 50 000/mm

hos 20 %.

Erfarenhet från patienter med samtidig HIV: säkerhetsprofilen för entekavir hos ett begränsat antal patienter

med samtidig HIV/HVB på en HAART-regim (Highly active antiretroviral therapy) innehållande lamivudin

var liknande den hos mono-infekterade HBV-patienter (se avsnitt 4.4).

Kön/ålder: det fanns ingen tydlig skillnad i säkerhetsprofilen för entekavir med avseende på kön (cirka 25 %

kvinnor i de kliniska studierna) eller ålder (cirka 5 % av patienterna > 65 år).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att

kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att

rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenhet av överdosering med entekavir hos patienter är begränsad. Friska individer som fick upp till

20 mg/dag i upp till 14 dagar och engångsdoser på upp till 40 mg fick inga oväntade biverkningar. Om

överdosering sker måste patienten övervakas med avseende på tecken på toxicitet och ges understödjande

standardbehandling efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: virushämmande medel för systemiskt bruk, nukleosid- och nukloetidanaloger

ATC-kod: J05AF10

Verkningsmekanism:

entekavir, en guanosin-nukleosidanalog med aktivitet mot HBV polymeras,

fosforyleras effektivt till den aktiva trifosfatformen (TF), som har en intracellulär halveringstid på 15 timmar.

Genom att konkurrera med det naturliga substratet deoxiguanosin-TF hämmar entekavir - TF funktionellt de

3 aktiviteterna hos det virala polymeraset: (1) priming av HBV-polymeraset, (2) omvänd transkription av den

negativa DNA-strängen från pregenomiskt messenger RNA och (3) syntes av den positiva HBV-DNA-

strängen. K

för HBV-DNA-polymeras är 0,0012 μM för entekavir. Entekavir -TF är en svag hämmare av

cellulärt DNA-polymeras α, β och δ med en Ki på 18 till 40 μM. Dessutom har höga exponeringar för

entekavir inga negativa effekter på γ-polymeras eller syntes av mitokondrie-DNA i HepG2-celler (K

> 160

μM).

Antiviral aktivitet:

entekavir hämmade HBV-DNA-syntes (50 % reduktion, EC50) vid en koncentration på

0,004 μM hos humana HepG2-celler transfekterade med vildtyp-HBV. Medianvärdet av EC50 för entekavir

mot LVDr-HBV (rtL180M och rtM204V) var 0,026 μM (intervall 0,010 - 0,059 μM). Rekombinanta virus

som kodar för adefovirresistenta substitutioner vid antingen rtN236T eller rtA181V förblev fullt känsliga för

entekavir. En analys av entekavirs hämmande aktivitet mot en rad HIV-1 isolat från laboratorium och klinik,

gav EC

värden från 0,026 till > 10 µM vid användning av olika celler och testmetoder; de lägre

värdena observerades då lägre virushalter användes vid testet. Entekavir selekterar fram M184I substitution i

mikromolära koncentrationer i cellkultur, vilket bekräftar hämmande aktivitet vid höga

entekavirkoncentrationer. HIV-varianter innehållande M184V-substitution visade minskad känslighet för

entekavir (se avsnitt 4.4).

I kombinationstester med HBV i cellkultur, var varken abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir

eller zidovudin antagonister till anti-HBV-effekten av entekavir över ett brett område av koncentrationer. I

antivirala HIV-tester var mikromolära koncentrationer av entekavir ej någon antagonist till anti-HIV-

aktiviteten i cellkultur för dessa sex NRTI eller emtricitabin.

Resistens i cellodling:

i jämförelse med vildtyp-HBV, uppvisade LVDr-virus som innehöll rtM204V- och

rtL180M-substitutioner i omvänt transkriptas en 8-faldigt minskad känslighet för entekavir. Ytterligare

tillägg av ETVr-aminosyreförändringar vid rtT184, rtS202 eller rtM250 minskade känsligheten för entekavir

i cellodlingar. Substitutioner som iakttogs i kliniska isolat (rtT184A, C, F, G, I, L, M eller S; rtS202 C, G

eller I; och/eller rtM250I, L eller V) minskade ytterligare känsligheten för entekavir 16- till 741-faldigt i

jämförelse med vildtyp-virus. Enbart ETVr-substitutionerna vid positionerna rtT184, rtS202 och rtM250 har

var för sig endast en måttlig effekt på entekavirkänslighet, och har inte iakttagits i frånvaro av LVDr-

substitutioner i mer än 1000 patientprov som har sekvensbestämts. Resistens förmedlas genom minskad

bindning av hämmaren till förändrat HBV omvänt transkriptas och resistent HBV uppvisar en minskad

replikationsförmåga i cellodlingar.

Klinisk erfarenhet:

demonstrationen av fördelarna med entekavir baseras på histologiska, virologiska,

biokemiska och serologiska svar efter 48 veckors behandling i kontrollerade kliniska studier inkluderade

1633 vuxna patienter med kronisk hepatit B-infektion, tecken på virusreplikation och kompenserad

leversjukdom. Säkerheten och effekten av entekavir utvärderades också i en kontrollerad klinisk studie med

191 HBV-infekterade patienter med dekompenserad leversjukdom samt i en klinisk studie med 68 patienter

med samtidig HBV och HIV-infektion.

I studier på patienter med kompenserad leversjukdom definierades histologisk förbättring som en reduktion

med ≥ 2 poäng från baseline i Knodells nekroinflammationsskala utan försämring i Knodells fibrosskala.

Terapisvaren hos patienter med ett ingångsvärde på 4 (cirrhos) i Knodells fibrosskala var generellt

jämförbara med terapisvaren hos patienter som hade kompenserad leversjukdom. Höga baseline i Knodells

nekroinflammationsskala (> 10) associerades med större histologisk förbättring hos nukleosidnaiva patienter.

ALAT nivåer ≥ 2 gånger ULN och HBV DNA ≤ 9,0 log10 kopior/ml vid behandlingsstart var båda

associerade med högre virologiskt svar (vecka 48 HBV DNA < 400 kopior/ml) hos nukelosidnaiva HBeAg-

positiva patienter. Oavsett utgångsvärden vid behandlingsstart visade majoriteten av patienterna histologiskt

och virologiskt behandlingssvar.

Erfarenhet från nukleosidnaiva patienter med kompenserad leversjukdom:

Resultat uppnådda efter 48 veckors behandling i randomiserade dubbelblinda studier som jämförde

entekavir (ETV) med lamivudin (LVD) hos HBeAg positiva (022) och HBeAg negativa (027) patienter

presenteras i tabellen.

Nukleosidnaiva

HBeAg-positiva

(studie 022)

HBeAg-negativa

(studie 027)

0,5 mg en

gång dagligen

100 mg en gång

dagligen

0,5 mg en

gång dagligen

100 mg en gång

dagligen

Histologisk förbättringb

72 %*

62 %

70 %*

61 %

Ishak fibrosscore förbättring

39 %

35 %

36 %

38 %

Ishak fibrosscore försämring

12 %

15 %

Reduktion av virusmängd (log

kopior/ml)

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

HBV-DNA ej påvisbar

(< 300 kopior/ml vid PCR)

67 %*

36 %

90 %*

72 %

ALAT normalisering (≤ 1 gånger ULN)

68 %*

60 %

78 %*

71 %

HBeAg Serokonversion

21 %

18 %

*p-värde vs lamivudin < 0,05

patienter med evaluerbar ingångs-histologi (ingångsvärde i Knodells nekroinflammationsskala ≥ 2 poäng)

en primär endpoint

Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml)

Erfarenhet från lamivudinrefraktära patienter med kompenserad leversjukdom:

I en randomiserad dubbelblind studie på HBeAg-positiva lamivudinrefraktära patienter (026), där 85 % av

patienterna uppvisade LVDr-mutationer vid ingång i studien, ställdes patienter som fick lamivudin vid

studiens början antingen på entekavir 1 mg en gång dagligen, utan varken “washout”- eller

överlappningsperiod (n = 141), eller fortsatte med lamivudin 100 mg en gång dagligen (n = 145).

Resultaten efter 48 veckors behandling presenteras i tabellen.

Lamivudinrefraktära

HBeAg-positiva (studie 026)

ETV 1,0 mg en gång

dagligen

LVD 100 mg en gång dagligen

Histologisk förbättring

55 %*

28 %

Ishak fibrosscore förbättring

34 %*

16 %

Ishak fibrosscore försämring

11 %

26 %

Reduktion av virusmängd (log10 kopior/ml)

-5,11*

-0,48

HBV-DNA ej påvisbar (< 300 kopior/ml vid

PCR)

19 %*

ALAT normalisering (≤ 1 gånger ULN)

61 %*

15 %

HBeAg Serokonversion

*p-värde vs lamivudin < 0,05

patienter med evaluerbar ingångs-histologi (ingångsvärde i Knodells nekroinflammationsskala ≥ 2 poäng)

en primär endpoint

Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml)

Resultat efter mer än 48 veckors behandling:

Behandlingen avslutades när fördefinierade svarskriterier uppnåddes antingen vid 48 veckor eller under

andra behandlingsåret. Svarskriterier var reduktion av HBV (HBV-DNA < 0,7 MEq/ml av bDNA) och

förlust av HBeAg (hos HBeAg-positiva patienter eller ALAT < 1,25 gånger ULN hos HBeAg-negativa

patienter). Patienter som uppvisade terapisvar följdes i ytterligare 24 veckor utan behandling. Patienter som

uppnådde virologiska, men ej serologiska eller biokemiska, svarskriterier fortsatte på blindad behandling.

Patienter som ej svarade virologiskt erbjöds alternativ terapi.

Nukleosidnaiva:

HBeAg-positiva (studie 022): behandling med entekavir i upp till 96 veckor (n = 354) resulterade i en

kumulativ svarsfrekvens på 80 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR, 87 % för normalisering av

ALAT, 31 % för HBeAg serokonversion och 2 % för HBsAg serokonversion (5 % för HBsAg-förlust). För

lamivudin (n = 355) var de kumulativa svarsfrekvenserna 39 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml, 79 % för

normalisering av ALAT, 26 % för HBeAg serokonversion och 2 % för HBsAg serokonversion (3 % för

HBsAg-förlust). Vid behandlingens avslutande efter mer än 52 veckor (medianduration 96 veckor) hade 81

% av 243 entekavir behandlade och 39 % av 164 lamivudinbehandlade patienter, HBV-DNA < 300

kopior/ml medan ALAT-normalisering (≤ 1 gånger ULN) observerades hos 79 % av entekavir behandlade

och 68 % lamivudinbehandlade patienter.

HBeAg-negativa (studie 027): behandling med entekavir i upp till 96 veckor (n = 325) resulterade i

kumulativa svarsfrekvenser på 94 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR och 89 % för normalisering

av ALAT jämfört med 77 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml och 84 % för normalisering av ALAT hos

lamivudinbehandlade patienter (n = 313).

Av 26 entekavir behandlade och 28 lamivudinbehandlade patienter som fortsatte behandlingen under mer än

56 veckor (medianduration 96 veckor) hade 96 % respektive 64 % HBV-DNA < 300 kopior/ml och 27 %

respektive 21 % ALAT-normalisering (≤ 1 gånger ULN) vid behandlingens slut.

Hos patienter som uppnådde protokolldefinierade svarskriterier kvarstod behandlingssvaret vid

uppföljningen 24 veckor efter avslutad behandling hos 75 % (83/111) av patienter som svarade på entekavir

jämfört med 73 % (68/93) av patienter som svarade på lamivudin i studie 022 och hos 46 % (131/286) av

patienter som svarade på entekavir jämfört med 31 % (79/253) av patienter som svarade på lamivudin i

studie 027. Vid uppföljning 48 veckor efter avslutad behandling hade en betydande andel av HBeAg

negativa patienter förlorat sitt behandlingssvar.

Leverbiopsiresultat: 57 patienter från registreringsstudierna 022 (HBeAg-positiva) och 027 (HBeAg-

negativa) på nukleosidnaiva patienter, ingick i en långsiktig rollover-studie och utvärderades för långsiktigt

leverhistologiskt behandlingssvar. Entekavirdoseringen var 0,5 mg dagligen i registreringsstudierna

(medelexponering 85 veckor) och 1 mg dagligen i rollover-studien (medelexponering 177 veckor), och 51

patienter i rollover-studien fick initialt även lamivudin (medianbehandlingstid 29 veckor). I denna

patientgrupp hade 55/57 (96 %) en histologisk förbättring såsom tidigare definierats (se ovan), och 50/57 (88

%) hade en minskning ≥ 1 poäng av Ishak fibrosscore. För patienter med ett Ishak fibrosscore ingångsvärde

på ≥ 2, hade 58 % (25/43) en minskning med ≥ 2 poäng. Alla patienter (10/10) med avancerad fibros eller

cirrhos vid start (Ishak fibrosscore 4, 5 eller 6) hade en minskning med ≥ 1 poäng (medianminskning från

behandlingsstart var 1,5 poäng). Vid tidpunkten för långtidsbiopsin hade alla patienter HBV DNA < 300

kopior/ml och 49/57 (86 %) hade serum ALAT ≤ 1 gånger ULN. Alla 57 patienter förblev HBsAg-positiva.

Lamivudinrefraktära:

HBeAg-positiva (studie 026): behandling med entekavir i upp till 96 veckor (n = 141) resulterade i en

kumulativ svarsfrekvens på 30 % för HBV-DNA < 300 kopior/ml med PCR och 85 % för normalisering av

ALAT och 17 % för HBeAg serokonversion.

Av de 77 patienter som fortsatte behandlingen längre än 52 veckor (medianduration 96 veckor), hade 40 %

HBV-DNA < 300 kopior/ml och 81 % ALAT-normalisering (≤ 1 gånger ULN) vid behandlingens slut.

Ålder/Kön:

Det fanns ingen tydlig skillnad i effekt för entekavir baserat på kön (cirka 25 % kvinnor i de kliniska

studierna) eller ålder (cirka 5 % patienter > 65 år).

Specialpopulationer

Patienter med dekompenserad leversjukdom:

i studie 048 fick 191 patienter med HBeAg-positiv eller

negativ kronisk HBV-infektion och tecken på hepatisk dekompensation, definierad som CTP-score ≥ 7,

entekavir 1 mg en gång dagligen eller adefovir dipivoxil 10 mg en gång dagligen. Patienterna var antingen

HBV-behandlingsnaiva eller hade fått tidigare behandling (dock ej behandling med entekavir, adefovir

dipivoxil eller tenofovir disoproxilfumarat). Vid baseline hade patienterna ett CTP-score medelvärde på 8,59

och 26 % av patienterna klassificerades som CTP klass C. Medelutgångsvärdet för

Model for End Stage

Liver Disease

(MELD) score var 16,23.

Medelvärdet för HBV DNA mätt med PCR i serum var 7,83 log

kopior/ml och medelvärdet av

ALAT i serum var 100 U/l. Vid baseline var 54 % av patienterna HBeAg-

positiva och 35 % av patienterna hade LVDr-substitutioner. Entekavir överträffade adefovir dipivoxil i den

primära effektparametern medelförändring från baseline av HBV DNA, mätt med PCR i serum vecka 24.

Resultat från utvalda studie-endpoints vid vecka 24 och 48 redovisas i tabellen nedan.

Vecka 24

Vecka 48

1 mg en gång

dagligen

Adefovir

Dipivoxil 10

en gång

dagligen

1 mg en gång

dagligen

Adefovir

Dipivoxil 10

en gång

dagligen

HBV DNA

Andel ej påvisbar (<300 kopior/ml)

49 %*

16 %

57 %*

20 %

Medelförändring från baseline

(log

kopior/ml)

-4,48*

-3,40

-4,66

-3,90

Stabil eller förbättrad CTP-score

66 %

71 %

61 %

67 %

MELD-score

Medelförändring från baseline

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

HBsAg förlust

Normalisering av:

ALAT (≤1 gånger ULN)

46/78 (59 %)*

28/71 (39 %)

49/78 (63 %)*

33/71 (46 %)

Albumin (≥1 gånger LLN)

20/82 (24 %)

14/69 (20 %)

32/82 (39 %)

20/69 (29 %)

Bilirubin (≤1 gånger ULN)

12/75 (16 %)

10/65 (15 %)

15/75 (20 %)

18/65 (28 %)

Protrombintid (≤1 gånger ULN)

9/95 (9 %)

6/82 (7 %)

8/95 (8 %)

7/82 (9 %)

Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml).

NC=F (noncompleter=failure), betyder att behandlingsavbrott före analysveckan, inklusive anledningar så som

dödsfall, avsaknad av effekt, biverkningar, icke-följsamhet/avsaknad av uppföljning, räknas som misslyckande (t.ex.

HBV DNA ≥ 300 kopior/ml)

NC=M (noncompleter=missing)

Definieras som minskning eller ingen förändring av CTP-score från baseline.

Medelvärdet av MELD-score vid baseline var 17,1 för ETV och 15,3 för adefovir dipivoxil.

Nämnaren är patienter med onormala värden vid baseline.

* p<0,05

ULN= övre normala gränsvärdet, LLN=nedre normala gränsvärdet.

Tid till debut av HCC eller dödsfall (vilket som än inträffar först) var jämförbar mellan de två

behandlingsgrupperna. Andelen kumulativa dödsfall under studien var 23 % (23/102) och 33 % (29/89) för

patienter som behandlades med entekavir respektive adefovir dipivoxil. Den kumulativa andelen HCC under

studien var 12 % (12/102) för entekavir och 20 % (18/89) för adefovir dipivoxil.

För patienter med LVDr substitutioner vid baseline var den procentuella andelen patienter med HBV DNA

<300 kopior/ml 44 % för entekavir och 20 % för adefovir vid vecka 24 och 50 % för entekavir och 17 % för

adefovir vid vecka 48.

Patienter med samtidig HIV/HBV-infektion som samtidigt behandlas med HAART:

Studie 038 inkluderade

67 HBeAg positiva patienter och 1 HBeAg negativ patient med samtidig HIV-infektion. Patienterna hade en

stabil kontrollerad HIV-infektion (HIV-RNA < 400 kopior/ml) med återfall i HBV-viremi på en HAART-

regim som innehöll lamivudin. HAART-regimerna innehöll inte emtricitabin eller

tenofovirdisoproxilfumarat. Vid start hade entekavirbehandlade patienter en medianduration av tidigare

lamivudinbehandling på 4,8 år och ett medianvärde för antalet CD4-celler på 494 celler/mm

(endast 5

patienter med CD4 antal < 200 celler/mm

). Patienterna fortsatte sin lamuvidin-regim och fick tillägg av

antingen entekavir 1 mg en gång dagligen (n = 51) eller placebo (n = 17) under 24 veckor följt av ytterligare

24 veckor när alla fick entekavir. Vid 24 veckor var minskningen i virusmängd signifikant större med

entekavir (-3,65 jämfört med en ökning av 0,11 log

kopior/ml). För patienter som ursprungligen fick

entekavirbehandling, var minskningen I HBV-DNA vid 48 veckor -4,20 log

kopior/ml, ALAT-

normalisering hade skett hos 37% av patienter med förhöjda ALAT vid baseline och ingen av patienterna

uppnådde HBeAg serokonversion.

Patienter med samtidig HIV/HBV infektion som inte samtidigt behandlas med HAART:

entekavir har inte

utvärderats hos patienter med samtidig HIV/HBV infektion som inte samtidigt behandlades för HIV.

Minskning i HIV RNA har rapporterats hos patienter med samtidig HIV/HBV infektion som behandlades

med entekavir monoterapi utan HAART. I vissa fall har selektion av HIV variant M184V observerats, vilket

har konsekvenser för valet av HAART-regimer som patienten kan behandlas med i framtiden. Entekavir

skall därför inte användas till denna patientpopulation på grund av risken för att utveckla HIV resistens (se

avsnitt 4.4).

Levertransplanterade patienter:

säkerhet och effekt av entekavir 1 mg en gång dagligen bedömdes i en

enarmad studie på 65 patienter som genomgick levertransplantation för komplikationer av kronisk

HBV-

infektion, och som hade HBV-DNA < 172 IU/ml (cirka 1000 kopior/ml) vid transplantationstillfället.

Studiepopulationen bestod av 82 % män, 39 % kaukasier och 37 % asiater, med en medelålder på 49 år.

89 % av patienterna hade HBeAg-negativ sjukdom vid transplantationstillfället. Av de 61 patienter som

kunde utvärderas för effektivitet (behandlades med entekavir i minst 1 månad), mottog 60 patienter även

hepatit B-immunoglobulin (HBIg) som en del av den profylaktiska behandlingsregimen efter

transplantationen. Av dessa 60 patienter, mottog 49 HBIg- behandling i mer än 6 månader. Vid vecka 72

efter transplantationen, hade ingen av de 55 studerade patienterna drabbats av virologiskt återfall av HBV

[definierat som HBV-DNA ≥ 50 IU/ml (cirka 300 kopior/ml)] och inget virologiskt återfall rapporterades vid

tid för censring hos de övriga 6 patienterna. Samtliga 61 patienter hade HBsAG-förlust efter

transplantationen och 2 av dessa blev senare HBsAG-positiva trots upprätthållande av odetekterbara nivåer

av HBV-DNA (< 6 IU/ml). I studien var frekvenser och typer av biverkningar i enlighet med vad som

förväntas av patienter som har genomgått en levertransplantation och den kända säkerhetsprofilen av

entekavir.

Pediatrisk population:

Studie 189 är en pågående studie av effekten och säkerheten med entekavir bland 180

nukleosid-behandlingsnaiva barn och ungdomar från 2 till < 18 års ålder med HBeAg- positiv kronisk hepatit

B-infektion, kompenserad leversjukdom, och eleverad ALAT. Patienterna randomiserades (2:1) till att få

blindad behandling med antingen entekavir 0,015 mg/kg upp till 0,5 mg/dag (N = 120) eller placebo

(N = 60). Randomiseringen baserades på åldersgrupp (2 till 6 år; > 6 till 12 år; och > 12 till < 18 år).

Baslinje-demografier och HBV-sjukdomskarakteristika var jämförbara mellan de 2 behandlingsarmarna och

mellan åldersgrupperna. Vid studiestart var medelvärdet på HBV-DNA 8,1 log

IE/ml och medelvärdet på

ALAT var103 E/l inom studiepopulationen. Resultaten för de primära effektmåtten vid vecka 48 och vecka

96 presenteras i tabellen nedan.

Entekavir

Placebo*

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

n

HBV DNA < 50 IE/ml and

HBeAg serokonversion

24,2 %

35,8 %

3,3 %

HBV DNA < 50 IE/ml

49,2 %

64,2 %

3,3 %

HBeAg serokonversion

24,2 %

36,7 %

10,0 %

ALAT normalisering

67,5 %

81,7 %

23,3 %

HBV DNA < 50 IE/ml

Baslinje-HBV

DNA < 8 log

IE/ml

82,6 % (38/46)

82,6 % (38/46)

6,5 % (2/31)

Baslinje-HBV DNA

≥ 8 log

IE/ml

28,4 % (21/74)

52,7 % (39/74)

0 % (0/29)

NC=F (noncompleter=failure)

* Patienter som randomiserats till placebo och som inte har HBe- serokonversion vid vecka 48 flyttades över till oblindat

entekavir i andra året av studien; därför är randomiserade jämförelsedata endast tillgängliga till och med vecka 48.

Den pediatriska resistensbedömningen grundar sig på data från nukleosid-behandlingsnaiva pediatriska

patienter med HBeAg-positiv kronisk HBV-infektion i två pågående kliniska prövningar

(028 och 189). De

två studierna ger resistensdata hos 183 patienter som behandlats och övervakats under år 1 och 180 patienter

som behandlats och övervakats under år 2. Genotypiska utvärderingar utfördes för alla patienter med

tillgängliga prover som hade virologiskt genombrott under vecka 96 eller HBV-DNA ≥ 50 IE/ml vid vecka

48 eller vecka 96. Under år 2 upptäcktes genotypisk resistens

mot ETV hos 2 patienter (1,1 % kumulativ

sannolikhet för resistens genom år 2).

Klinisk resistens hos vuxna:

patienter i kliniska prövningar som behandlades initialt med entekavir 0,5 mg

(nukleosidnaiva) eller 1,0 mg (lamivudinrefraktära) och med PCR HBV DNA mätning under pågående

behandling vid eller efter vecka 24 undersöktes för resistens. I de nukleosidnaiva studierna till och med

vecka 240 iakttogs genotypiska data som talar för ETVr- substitutioner vid rtT184, rtS202, eller rtM250 hos

tre patienter som behandlades med entekavir. Två av dessa patienter upplevde virologisk manifestering (se

tabell). Dessa substitutioner observerades endast i närvaro av LVDr substitutioner (rtM204V och rtL180M).

Utveckling av genotypisk entekavirresistens till och med År 5, nukleosidnaiva studier

År 1

År 2

År 3

År 4

År 5

Patienter som behandlats och undersökts

för resistens

Patienter under specificerat år med:

-utveckling av genotypisk ETVr

-genotypisk ETVr

virologisk manifestering

Kumulativ sannolikhet för:

-utveckling av genotypisk ETVr

0,2 %

0,5 %

1,2 %

1,2 %

1,2 %

genotypisk ETVr

virologisk manifestering

0,2 %

0,2 %

0,8 %

0,8 %

0,8 %

Resultaten avspeglar bruket av en dos entekavir 1 mg för 147 av 149 patienter under År 3 och hos samtliga patienter

under År 4 och 5 en kombinationsbehandling med entekavir-lamivudin (därefter långtidsbehandling med entekavir)

under en mediantid på 20 veckor för 130 av 149 patienter under År 3 och under 1 vecka för 1 av 121 patienter under År

4 i en förlängningsstudie.

Inkluderar patienter med minst en HBV DNA-mätning med PCR under pågående behandling vid eller efter vecka 24

till och med vecka 58 (År 1), efter vecka 58 till och med vecka 102 (År 2), efter vecka 102 till och med vecka 156 (år

3), efter vecka 156 till och med vecka 204 (År 4) eller efter vecka 204 till och med vecka 252 (År 5).

Patienter har även LVDr substitutioner.

≥ 1 log

ökning över minimivärdet i HBV DNA mätt med PCR, bekräftad med successiva mätningar eller vid slutet

av det utvalda tidsintervallet.

ETVr-substitutioner (utöver LVDr-substitutioner rtM204V/I ± rtL180M) observerades vid utgången i isolat

från 10/187 (5%) lamivudinrefraktära patienter som behandlades med entekavir och undersöktes för

resistens. Detta tyder på att föregående lamivudinbehandling kan selektera dessa resistenssubstitutioner och

att de kan förekomma med låg frekvens före entekavirbehandling. Fram till och med vecka 240, utvecklade 3

av 10 patienter virologisk manifestering (≥ 1 log10 ökning över minimivärdet). Utvecklingen av

entekavirresistens i lamivudinrefraktära studier till och med vecka 240 sammanfattas i tabellen.

Genotypisk entekavirresistens till och med År 5, lamivudinrefraktära studier

År 1

År 2

År 3

År 4

År 5

Patienter som behandlats och undersökts

för resistens

Patienter under specificerat år med :

- utveckling av genotypisk ETVr

genotypisk ETVrc med virologisk

manifestering

Kumulativ sannolikhet för:

- utveckling av genotypisk ETVr

6,2 %

15 %

36,3 %

46,6 %

51,45 %

genotypisk ETVr

med virologisk

manifestering

1,1 %

10,7 %

27 %

41,3 %

43,6 %

Resultaten avspeglar bruket av kombinationsbehandling med entekavir-lamivudin (därefter långtidsbehandling med

entekavir) under en mediantid på 13 veckor för 48 av 80 patienter under År 3, under en mediantid på 38 veckor för 10

av 52 patienter under År 4 och under 16 veckor för 1 av 33 patienter under År 5 i en förlängningsstudie.

Inkluderar patienter med minst en HBV DNA-mätning med PCR under pågående behandling vid eller efter vecka 24

till och med vecka 58 (År 1), efter vecka 58 till och med vecka 102 (år 2), eller efter vecka 102 till och med vecka 156

(år 3), efter vecka 156 till och med vecka 204 (år 4), eller efter vecka 204 till och med vecka 252 (år 5).

Patienter har även LVDr substitutioner.

≥ 1 log

ökning över minimivärdet i HBV DNA mätt med PCR, bekräftad med successiva mätningar eller vid slutet

det utvalda tidsintervallet.

ETVr som förekommer vilket år som helst; virologisk manifestering under specificerat år.

Bland lamivudinrefraktära patienter med baseline på HBV DNA <107 log10 kopior/ml, uppnådde 64 %

(9/14) HBV DNA <300 kopior/ml vid vecka 48. Dessa 14 patienter hade en lägre frekvens av genotypisk

entekavirresistens (kumulativ sannolikhet 18,8 % till och med 5 års uppföljning) än hos den totala

studiepopulationen (se tabell). Dessutom hade lamivudinrefraktära patienter som uppnådde HBV DNA

<104 log10 kopior /ml med PCR vid vecka 24 en lägre frekvens av resistens än hos de som inte gjorde det (5

års kumulativ sannolikhet 17,6 % [n=50] jämfört med 60,5 % [n=135]).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption:

entekavir absorberas snabbt med maximala plasmakoncentrationer förekommande mellan 0,5 -

1,5 timmar. Den absoluta biotillgängligheten har ej bestämts. Baserat på utsöndring i urinen av oförändrad

substans har biotillgängligheten uppskattats till minst 70 %. Det föreligger dos- proportionella ökningar i

- och AUC-värden efter multipla doser varierande från 0,1 - 1 mg.

Steady-state uppnås mellan 6 - 10 dagar efter dosering en gång dagligen med cirka 2-faldig ackumulering.

och C

vid steady-state är 4,2 respektive 0,3 ng/ml vid en dos av 0,5 mg, och 8,2 respektive 0,5 ng/ml

vid 1 mg. Tabletten och den orala lösningen var bioekvivalenta hos friska individer; därför är båda

beredningsformerna utbytbara mot varandra.

Administrering av 0,5 mg entekavir tillsammans med en fettrik måltid (945 kcal, 54 g fett) eller en lätt måltid

(379 kcal, 8,2 g fett) orsakade minimal fördröjning av absorptionen. (1 - 1,5 timmar efter föda jämfört med

0,75 timmar fastande), en minskning i C

med 44 – 46 %, och en minskning av AUC med 18 – 20 %. De

lägre C

- och AUC-värdena vid intag tillsammans med föda anses inte ha klinisk betydelse hos

nukleosidnaiva patienter, men skulle kunna påverka effekten hos lamivudinrefraktära patienter (se avsnitt

4.2).

Distribution:

den uppskattade distributionsvolymen för entekavir överskrider den totala volymen

kroppsvätska. Proteinbindningen till humana serumproteiner

in vitro

är cirka 13 %.

Biotransformation:

entekavir är varken substrat för, eller inducerare eller hämmare av CYP450-

enzymsystemet. Efter administrering av

C-entekavir observerades inga oxidativa- eller acetylerade

metaboliter och minimala mängder av fas-2-metaboliter, glukuronider och sulfatkonjugat.

Elimination:

entekavir elimineras huvudsakligen genom njurarna och 75 % av dosen återfinns som

oförändrad substans i urinen vid steady-state. Renala clearance är oberoende av dos och varierar mellan 360 -

471 ml/min vilket antyder att entekavir undergår både glomerulär filtrering och tubulär sekretion. Sedan

maximala nivåer uppnåtts, minskar plasmakoncentrationerna av entekavir bi- exponentiellt, med en terminal

halveringstid på cirka 128 - 149 timmar. Observerat ackumulationsindex är cirka 2 gånger med dosering en

gång dagligen vilket antyder en effektiv halveringstid för ackumulering på omkring 24 timmar.

Nedsatt leverfunktion:

farmakokinetiska parametrar hos patienter med moderat- eller allvarlig nedsättning av

leverfunktionen var liknande dem hos patienter med normal leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion:

clearance av entekavir minskar med minskande kreatininclearance. En 4-

timmarsperiod med hemodialys avlägsnade cirka 13 % av dosen och 0,3 % avlägsnades genom CAPD.

Farmakokinetiken av entekavir efter en engångsdos av 1 mg hos patienter (utan kronisk hepatit B-infektion)

visas i tabellen nedan.

Ingångsvärde för kreatininclearance (ml/min)

Ej nedsatt

> 80

Mild

> 50; ≤ 80

Måttlig

30-50

Svår

20-< 30

Svår hanterad

med hemodialys

Svår hanterad

med CAPD

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 4)

(ng/ml)

(CV%)

(30,7)

10,4

(37,2)

10,5

(22,7)

15,3

(33,8)

15,4

(56,4)

16,6

(29,7)

(0-T)

(ng·h /ml) (CV)

27,9

(25,6)

51,5

(22,8)

69,5

(22,7)

145,7

(31,5)

233,9

(28,4)

221,8

(11,6)

(ml/min) (SD)

383,2

(101,8)

197,9

(78,1)

135,6

(31,6)

40,3

(10,1)

CLT/F

(ml/min) (SD)

588,1

(153,7)

309,2

(62,6)

226,3

(60,1)

100,6

(29,1)

50,6

(16,5)

35,7

(19,6)

Efter levertransplantation:

exponering för entekavir hos HBV-infekterade, levertransplanterade patienter på

en stabil dos av ciklosporin A eller tacrolimus (n = 9) var cirka 2 gånger exponeringen hos friska individer

med normal njurfunktion. Förbättrad njurfunktion bidrog till ökningen av exponeringen för entekavir hos

dessa patienter (se avsnitt 4.4).

Kön:

AUC var 14 % högre hos kvinnor än hos män på grund av skillnader i njurfunktion och vikt. Efter

justering för skillnader i kreatininclearance och kroppsvikt var det ingen skillnad i exponering mellan

manliga och kvinnliga individer.

Äldre:

effekten av ålder på farmakokinetiken av entekavir utvärderades genom att jämföra äldre individer i

åldrarna 65 - 83 år (medelålder för kvinnor 69 år, män 74 år) med unga individer i åldrarna 20 - 40 år

(medelålder kvinnor 29 år, män 25 år). AUC var 29 % högre hos äldre än hos unga, huvudsakligen beroende

på skillnader i njurfunktion och kroppsvikt. Efter justering för skillnader i kreatininclearance och kroppsvikt

hade äldre en 12,5 % högre AUC än unga. I en populations- farmakokinetisk analys avseende patienter i

åldrarna 16 - 75 år identifierades inte ålder som en faktor som signifikant påverkar farmakokinetiken av

entekavir.

Ras:

I en populationsfarmakokinetisk analys identifierades inte ras som en faktor som signifikant

påverkar

farmakokinetiken av entekavir. Slutsatser kunde dock endast dras för de kaukasiska och asiatiska grupperna

eftersom det var för få individer i de andra kategorierna.

Pediatrisk population:

Entekavirs farmakokinetik vid steady-state utvärderades (studie 028) hos 24

nukleosidnaiva och 19 lamivudinerfarna, HBeAg-positiva pediatriska försökspersoner i åldrarna 2 till

< 18 år, med kompenserad leversjukdom. Exponeringen för entekavir bland nukleosidnaiva försökspersoner

som fick entekavirdoser på 0,015 mg/kg upp till högst 0,5 mg, en gång dagligen, motsvarade exponeringen

som uppnåddes hos vuxna som fick doser på 0,5 mg en gång dagligen. C

, AUC(0-24) och C

för dessa

försökspersoner var respektive 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml och 0,28 ng/ml. Entekavir-exponering bland

lamivudinerfarna försökspersoner som mottog entekavir 0,030 mg/kg upp till högst 1,0 mg, en gång dagligen,

motsvarade exponeringen som uppnåddes hos vuxna som fick doser på 1,0 mg en gång dagligen. C

(0-24)

och C

för dessa försökspersoner var respektive 14,48 ng/ml, 38,58 ng h/ml och 0,47 ng/ml.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxicitetsstudier med upprepade doser på hund, sågs reversibel perivaskulär inflammation i centrala

nervsystemet för vilken icke-effekt-doser motsvarade exponeringar för 19 och 10 gånger de hos människa

(vid 0,5 mg respektive 1 mg). Dessa fynd observerades inte i toxicitetsstudier på andra arter, inklusive apa,

med upprepade doser av entekavir dagligen under 1 år i exponeringar på ≥ 100 gånger de hos människa.

I reproduktions-toxikologiska studier där djur administrerats entekavir i upp till 4 veckor, sågs inget tecken

på nedsatt fertilitet hos han- eller honråtta vid höga exponeringar. Testikelförändringar (degeneration av

sädesledare) noterades i toxicitetsstudier med upprepade doser på gnagare och hund vid exponeringar ≥ 26

gånger de hos människa. Inga testikulära förändringar sågs i en 1 års studie på apa.

Icke-effekt-nivå (NOEL) för embryotoxicitet eller modertoxocitet hos dräktig råtta och kanin som

administrerats entekavir motsvarade exponering ≥ 21 gånger de hos människa. Hos råtta observerades

modertoxicitet, embryofetal toxicitet (resorptioner), lägre fetal kroppsvikt, missbildning av svans och kota,

minskad förbening (kota, revben och falang), samt extra lumbalkotor och revben vid höga exponeringar. Hos

kanin observerades embryo-fetal toxicitet (resorptioner), minskad förbening (hyoid) och en ökad förekomst

av ett 13:e revben vid höga exponeringar. I en peri-postnatal studie på råtta observerades inga oönskade

effekter på avkomma. I en separat studie där entekavir 10 mg/kg administrerades till dräktiga, digivande

råttor visades både fetal exponering för entekavir och utsöndring av entekavir i mjölk. Hos juvenila råttor

som administrerades entekavir från dag 4 till 80 efter födseln, noterades en måttligt reducerad akustisk

reaktion på plötsliga ljud under återhämtningsfasen (dag 110 till 114 efter födseln) men inte under

doseringsperioden, vid AUC-värden ≥ 92 gånger de humana, vid dosering 0,5 mg eller motsvarande

pediatrisk dos. Med tanke på exponeringsmariginalen anses detta fynd sannolikt inte ha någon klinisk

betydelse.

Inga tecken på genotoxicitet sågs i Ames mikrobiella mutationstest, i ett genmutationstest på

däggdjursceller, eller i ett transformationstest med embryoceller från syrisk hamster. En mikrokärnstudie och

en DNA-reparationsstudie på råtta var också negativa. Entekavir hade klastogen effekt på humana

lymfocytkulturer vid koncentrationer avsevärt högre än de som erhålles kliniskt.

Två års cancerstudier: i mus observerades ökningar i förekomsten av lungtumörer i handjur vid exponeringar

≥ 4 och ≥ 2 gånger de hos människa vid 0,5 mg respektive 1 mg. Tumörutveckling föregicks av pneumocyt-

proliferation i lunga vilket ej sågs hos råtta, hund eller apa, vilket tyder på att en nyckelhändelse i utveckling

av lungtumör observerad hos mus sannolikt var artspecifik. Ökad förekomst av andra tumörer inklusive

hjärngliom hos han- och honråttor, leverkarcinom hos hanmöss, godartade kärltumörer hos honmöss och

leveradenom samt leverkarcinom hos honråtta sågs endast vid höga livstidsexponeringar. Icke-effekt-nivån

kunde dock inte fastställas med noggrannhet. Fyndens relevans för människa är okänd.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon (typ A)

Hydroxipropylcellulosa (typ L)

Magnesiumstearat

Filmdragering

Entecavir Amneal 0,5 mg filmdragerade tabletter

Filmdrageringsmedium (vit)

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Makrogol 4000

Entecavir Amneal 1 mg filmdragerade tabletter

Filmdrageringsmedium (rosa)

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Polydextros

Talk

Maltodextrin

Triglycerider, medellångkedjiga

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

Burk:

Efter första öppnandet: 30 dagar.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar

.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Kartong med OPA/Aluminium/PVC-Aluminium –tryckförpackningar

Förpackningsstorlekar: 30 filmdragerade tabletter.

Vit HDPE-burk med barnskyddande polypropenlock och försegling.

Förpackningsstorlekar: 30 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Amneal Pharma Europe Ltd.

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

Irland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

0,5 mg: 55071

1 mg: 55072

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2017-09-08

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2017-09-08

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen