Duomevolen 200 mg/245 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

20-04-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

20-04-2018

Aktiva substanser:
emtricitabin; tenofovirdisoproxilfosfat
Tillgänglig från:
Amneal Pharma Europe Limited
ATC-kod:
J05AR03
INN (International namn):
emtricitabine; tenofovirdisoproxilfosfat
Dos:
200 mg/245 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
emtricitabin 200 mg Aktiv substans; mannitol Hjälpämne; laktosmonohydrat Hjälpämne; tenofovirdisoproxilfosfat 291 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
54799
Tillstånd datum:
2017-12-13

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Duomevolen 200 mg/245 mg filmdragerade tabletter

emtricitabin/tenofovirdisoproxil

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Duomevolen är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Duomevolen

Hur du tar Duomevolen

Eventuella biverkningar

Hur Duomevolen ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Duomevolen är och vad det används för

Duomevolen innehåller två aktiva substanser,

emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Båda dessa

aktiva substanser är antiretrovirala läkemedel som används för att behandla hiv-infektion. Emtricitabin

är en omvänd transkriptashämmare av nukleosidtyp och tenofovir är en omvänd transkriptashämmare

av nukleotidtyp. Båda kallas emellertid allmänt NRTIer och verkar genom att påverka den normala

funktionen hos ett enzym (omvänt transkriptas) som viruset behöver för sin reproduktion (förökning).

Duomevolen är en behandling mot humant immunbristvirus 1-infektion (hiv-1)

hos vuxna.

Läkemedlet används även för behandling av hiv hos ungdomar i åldern 12 år till under 18

år som väger minst 35 kg

och som redan har behandlats med andra hiv-mediciner som inte

längre är effektiva eller som har orsakat biverkningar.

Duomevolen ska alltid tas i kombination med andra läkemedel mot hiv.

Duomevolen kan användas i stället för separat administrering av emtricitabin och

tenofovirdisoproxil i samma doser.

Personer som är hiv-positiva kan fortfarande överföra hiv-smitta

när de tar detta läkemedel, trots

att risken minskas med effektiv antiretroviral behandling. Diskutera nödvändiga åtgärder för att

undvika att smitta andra med din läkare.

Detta läkemedel botar inte hiv-infektion.

Medan du tar Duomevolen kan du fortfarande utveckla

infektioner eller andra sjukdomar som förknippas med hiv-infektion.

Duomevolen används också för att minska risken för att infekteras med hiv-1,

när det

används dagligen tillsammans med säkert sex:

Se avsnitt 2 för en lista över försiktighetsåtgärder som kan vidtas mot hiv-infektion.

Emtricitabin och tenofovirdisoproxil som finns i Duomevolen kan också vara godkänd för att behandla

andra sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso-

och sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Duomevolen

Ta inte Duomevolen

om du är allergisk mot emtricitabin, tenofovir, tenofovirdisoproxilfosfat eller

något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).

Om detta gäller dig, ska du informera din läkare omedelbart.

Innan du tar Duomevolen för att minska risken för att få hiv:

Duomevolen kan endast hjälpa till att minska risken för att du får hiv

innan

du smittas.

För att minska risken för att få hiv måste du vara hiv-negativ innan du börjar med

Duomevolen.

Du måste bli testad för att säkerställa att du inte redan har en hiv-infektion. Ta

inte Duomevolen för att minska din infektionsrisk om det inte har bekräftats att du är hiv-

negativ. Personer med hiv måste ta Duomevolen i kombination med andra läkemedel.

Många hiv-tester kan missa en infektion som nyligen inträffat.

Om du får en

influensaliknande sjukdom kan det betyda att du nyligen har infekterats med hiv.

Dessa kan vara tecken på hiv-infektion:

trötthet

feber

led- eller muskelvärk

huvudvärk

kräkning eller diarré

hudutslag

nattsvettning

förstorade lymfkörtlar i halsen eller ljumsken.

Berätta för läkaren om eventuella influensaliknande symtom

– antingen under månaden

innan behandling inleds med Duomevolen eller när som helst medan du tar Duomevolen.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du använder Duomevolen.

Medan du tar Duomevolen för att minska risken för att få hiv:

Ta Duomevolen varje dag

för att minska risken, inte bara när du tror att du har utsatts

för risk för att få hiv-infektion.

Missa inte några doser med Duomevolen eller sluta att ta det.

Missar du doser kan risken för att du drabbas av hiv-infektion öka.

Låt dig testas regelbundet för hiv.

Om du tror att du har infekterats med hiv, berätta omedelbart för din läkare. Läkaren kan vilja

utföra flera tester för att säkerställa att du fortfarande är hiv-negativ.

Att bara ta Duomevolen förhindrar eventuellt inte att du får hiv.

Utöva alltid säkert sex. Använd kondom för att minska kontakten med sädesvätska,

vaginalvätskor eller blod.

Dela inte personliga artiklar där det kan finnas blod eller kroppsvätskor, t.ex. tandborstar

och rakblad.

Dela inte eller återanvänd inte nålar eller annan injicerings- eller läkemedelsutrustning.

Låt dig testas för andra sexuellt överförda infektioner som syfilis och gonorré. Dessa

infektioner gör det lättare för dig att infekteras med hiv.

Fråga din läkare om du har fler frågor om hur du förhindrar att du får hiv eller överför hiv till andra

personer.

Medan du tar Duomevolen för behandling mot hiv eller för att minska risken för att få hiv:

Duomevolen kan påverka dina njurar.

Innan och under behandlingen kan din läkare ordinera

några blodprov för att mäta njurarnas funktion. Informera din läkare om du tidigare har haft

njursjukdomar eller om prover har visat att du har njurproblem. Duomevolen ska inte ges till

ungdomar med befintliga njurproblem. Om du har njurproblem kan läkaren komma att råda dig

att sluta ta Duomevolen eller, om du redan har hiv, att ta tabletterna mindre ofta. Duomevolen

rekommenderas inte om du har svår njursjukdom eller om du får dialys.

Skelettproblem (som ibland leder till frakturer) kan också förekomma på grund av skada på

njurtubuliceller (se avsnitt 4,

Eventuella biverkningar

Informera din läkare om du sedan tidigare har eller har haft en leversjukdom, inklusive

hepatit.

Hiv-patienter med leversjukdom (inklusive kronisk hepatit B eller C) som behandlas

med antiretrovirala medel löper ökad risk för svåra och eventuellt dödliga leverkomplikationer.

Om du har hepatit B eller C kommer din läkare att omsorgsfullt välja den bästa behandlingen

för dig.

Ta reda på din hepatit B-virusstatus (HBV-status)

innan du börjar med Duomevolen. Om du

har HBV föreligger en allvarlig risk för leverproblem när du slutar ta Duomevolen, vare sig du

har hiv också eller inte. Det är viktigt att inte sluta ta Duomevolen utan att tala med läkaren, se

avsnitt 3, “

Sluta inte att ta Duomevolen

”.

Äldre

Tala med din läkare om du är över 65 år. Duomevolen har inte studerats hos patienter över 65 års

ålder.

Barn och ungdomar

Duomevolen ska inte användas hos barn under 12 år.

Andra läkemedel och Duomevolen

Ta inte Duomevolen

om du redan tar andra läkemedel som innehåller komponenterna i Duomevolen,

emtricitabin och tenofovirdisoproxilfosfat, eller andra antivirala läkemedel som innehåller

tenofoviralafenamid, lamivudin eller adefovirdipivoxil.

Att ta Duomevolen med andra läkemedel som kan skada njurarna:

det är särskilt viktigt att tala

om för din läkare om du tar några sådana läkemedel, inklusive:

aminoglykosider (mot bakteriell infektion)

amfotericin B (mot svampinfektion)

foskarnet (mot virusinfektion)

ganciklovir (mot virusinfektion)

pentamidin (mot infektioner)

vankomycin (mot bakteriell infektion)

interleukin-2 (för behandling av cancer)

cidofovir (mot virusinfektion)

icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID-preparat, för att lindra skelett- eller

muskelsmärta)

Om du tar andra antivirala läkemedel, så kallade proteashämmare, för behandling mot hiv kan din

läkare komma att ordinera blodprover för att noggrant övervaka din njurfunktion.

Det är också viktigt att du talar om för din läkare om du tar

ledipasvir/sofosbuvir eller sofosbuvir/velpatasvir

för att behandla hepatit C-infektion.

andra läkemedel som innehåller

didanosin

(för behandling mot hiv-infektion): Om du tar

Duomevolen tillsammans med andra antivirala läkemedel som innehåller didanosin, kan

blodnivåerna av didanosin öka och CD4-celltalet sjunka. Sällsynta fall av

bukspottkörtelinflammation och laktacidos (överskott av mjölksyra i blodet), i vissa fall med

dödlig utgång, har rapporterats vid samtidig behandling med läkemedel innehållande

tenofovirdisoproxil och didanosin. Din läkare kommer noggrant att överväga om du kan

behandlas med en kombination av tenofovir och didanosin.

Tala om för läkare

om du tar något av dessa läkemedel. Tala om för läkare eller

apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Duomevolen med mat och dryck

När det är möjligt bör Duomevolen tas tillsammans med föda.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Graviditet

Även om det finns begränsade kliniska data om användning av emtricitabin/tenfovirdisoproxil under

graviditet, används det vanligen inte om det inte är absolut nödvändigt.

Om du är kvinna som kan bli gravid under behandling med Duomevolen, måste du använda ett

effektivt preventivmedel för att undvika graviditet.

Om du blir eller om du planerar att bli gravid, måste du kontakta din läkare för att diskutera fördelar

och risker av en behandling med Duomevolen för dig och ditt barn.

Om du har tagit Duomevolen under din graviditet, kan läkaren begära att du regelbundet lämnar

blodprover och genomgår andra diagnostiska undersökningar för kontroll av barnets utveckling. För

barn med en mamma som tagit NRTIer under graviditeten är fördelen med skyddet mot hiv större än

risken för biverkningar.

Amning

Amma inte under behandling med Duomevolen. Detta på grund av att de aktiva substanserna i detta

läkemedel utsöndras i människans bröstmjölk.

Om du är en hiv-infekterad kvinna ska du inte amma ditt spädbarn för att undvika överföring av hiv

till barnet genom bröstmjölken.

Körförmåga och användning av maskiner

Duomevolen kan orsaka yrsel. Kör inte bil och använd inte verktyg eller maskiner om du känner att du

blir yr när du tar Duomevolen.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Duomevolen innehåller laktos.

Informera din läkare om du är laktosintolerant eller inte tål vissa sockerarter.

Duomevolen innehåller fosfat

Detta läkemedel innehåller 46 mg fosfat per tablett. Informera din läkare om du inte kan äta fosfater

eller har ordinerats fosfatfattig kost.

3.

Hur du tar Duomevolen

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar.

Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Rekommenderad dos av Duomevolen för behandling mot hiv är:

Vuxna:

en tablett dagligen, om möjligt tillsammans med föda.

Ungdomar i åldern 12 till under 18 år som väger minst 35 kg:

en tablett dagligen,

om möjligt tillsammans med föda.

Rekommenderad dos av Duomevolen för att minska risken för att få hiv är:

Vuxna:

en tablett om dagen, om möjligt tillsammans med föda.

Om du har svårigheter att svälja kan du krossa tabletten med spetsen av en sked. Blanda sedan pulvret

med cirka 100 ml (ett halvt glas) vatten, apelsinjuice eller druvjuice och drick omedelbart.

Ta alltid den dos som läkaren har ordinerat för att garantera att läkemedlet är effektivt och för att

minska utvecklingen av resistens mot behandlingen. Ändra inte dosen såvida inte läkaren säger åt dig

att göra det.

Om du behandlas för hiv-infektion

kommer din läkare att skriva ut Duomevolen tillsammans

med andra antiretrovirala läkemedel. Läs bipacksedlarna för dessa läkemedel för att få

vägledning om hur de ska tas.

Om du tar Duomevolen för att minska risken för att få hiv,

ta Duomevolen varje dag, inte

bara när du tror att du har utsatts för risken att infekteras med hiv.

Fråga din läkare om du har några frågor om hur du ska förhindra att få hiv eller överföra hiv till andra

personer.

Om du har tagit för stor mängd av Duomevolen

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning. Spara ytterkartongen eller burken så att du enkelt kan beskriva vad du har tagit.

Om du har glömt att ta Duomevolen

Det är viktigt att du inte missar någon dos med Duomevolen.

Om du märker det inom 12 timmar från den tid

då du brukar ta Duomevolen

,

ta tabletten, helst

tillsammans med föda, så snart som möjligt. Ta sedan nästa dos vid den vanliga tidpunkten.

Om du märker det 12 timmar eller mer efter

den tid då du brukar ta Duomevolen, ignorera den

missade dosen. Vänta och ta nästa dos, helst tillsammans med föda, vid den vanliga tiden.

Om du kräks inom mindre än 1 timme efter en dos Duomevolen,

ta en ny tablett. Du behöver inte

ta en ny tablett om du kräks efter mer än 1 timme efter det att du tagit Duomevolen.

Sluta inte att ta Duomevolen

Om du tar Duomevolen för behandling av hiv-infektion, om du slutar ta tabletterna kan effekten

av den anti-hiv-behandling läkaren har rekommenderat minska.

Om du tar Duomevolen för att minska risken för att få hiv, sluta inte ta Duomevolen eller missa

några doser. Om du slutar använda Duomevolen, eller missar doser, kan risken för att du får

hiv-infektion öka.

Sluta inte att ta Duomevolen utan att först kontakta din läkare.

Om du har kronisk hepatit B är det särskilt viktigt att du inte avslutar Duomevolen-

behandlingen utan att först prata med din läkare. Du kan behöva lämna blodprover i flera

månader efter avslutad behandling. Hos vissa patienter med framskriden leversjukdom eller

cirros, rekommenderas inte att behandlingen avslutas eftersom detta kan leda till att hepatiten

försämras, vilket kan bli livshotande.

Informera din läkare omedelbart

om varje nytt och oväntat symtom som uppträder efter

avslutad behandling, särskilt symtom som du vanligtvis förknippar med din hepatit B-

infektion.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Eventuella allvarliga biverkningar:

Laktacidos (överskott av mjölksyra i blodet)

är en sällsynt men potentiellt livshotande

biverkning. Laktacidos inträffar oftare hos kvinnor, särskilt om de är överviktiga, och hos

personer med leversjukdom. Följande kan vara tecken på laktacidos:

djup, snabb andning

dåsighet

illamående, kräkningar

buksmärta

Om du tror att du kan ha laktacidos, uppsök omedelbart läkarvård.

Eventuella tecken på inflammation eller infektion.

Hos en del patienter med avancerad hiv-

infektion (AIDS) och tidigare opportunistiska infektioner (infektioner som inträffar hos personer

med ett svagt immunsystem) kan tecken och symtom på inflammation från tidigare infektioner

inträffa snart efter det att behandling mot hiv påbörjas. Man tror att dessa symtom beror på en

förbättring av kroppens immunförsvar och möjliggör för kroppen att bekämpa infektioner som

kan ha funnits utan några synbara symtom.

Autoimmuna rubbningar,

när immunsystemet angriper frisk kroppsvävnad, kan också inträffa

efter det att du har börjat ta mediciner för behandling av hiv-infektion. Autoimmuna rubbningar

kan inträffa många månader efter det att behandlingen har inletts. Var uppmärksam på

eventuella symtom på infektion eller andra symtom som:

muskelsvaghet

svaghet som börjar i händerna och fötterna och rör sig uppåt mot bålen

hjärtklappningar, darrningar eller hyperaktivitet.

Om du märker dessa eller några symtom på inflammation eller infektion, uppsök

omedelbart läkarvård.

Eventuella biverkningar

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

diarré, kräkningar, illamående

yrsel, huvudvärk

hudutslag

svaghetskänsla.

Prover kan också visa:

sänkning av fosfathalten i blodet

förhöjt kreatinkinas.

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

smärta, buksmärta

sömnsvårigheter, onormala drömmar

matsmältningsbesvär vilket resulterar i obehag efter måltider, känsla av uppsvälldhet,

gasbildning

hudutslag (inklusive röda prickar eller hudfläckar ibland med blåsbildning och svullnad av

huden) som kan vara allergiska reaktioner, klåda, missfärgning av huden inklusive mörka

fläckar på huden

andra allergiska reaktioner, som väsande/pipande andning, svullnad eller berusningskänsla.

Prover kan också visa:

lågt antal vita blodkroppar (en sänkning av antalet vita blodkroppar kan innebära att du är mer

benägen att få infektion)

förhöjda halter av triglycerider (fettsyror) i blodet, ökad mängd gallpigment i blodet eller förhöjt

blodsocker

lever- och bukspottkörtelbesvär.

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

smärta i buken (magen) orsakad av inflammation i bukspottkörteln

svullnad av ansikte, läppar, tunga eller hals

anemi (lågt antal röda blodkroppar)

muskelnedbrytning, muskelsmärta eller muskelsvaghet som kan förekomma på grund av skada

på njurtubuliceller.

Prover kan också visa:

sänkta kaliumhalter i blodet

förhöjd kreatininhalt i blodet

förändringar i urinen.

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

laktacidos (se “

Eventuella allvarliga biverkningar

”)

fettlever

gul hy eller gula ögon, klåda, eller smärta i buken (magen) orsakad av inflammation i levern

njurinflammation, kissar mycket och känner dig törstig, njursvikt, skada på njurtubuliceller

nedsatt benhårdhet (som orsakar skelettsmärta och ibland leder till frakturer)

ryggsmärta orsakad av njurbesvär.

Skada på njurtubuliceller kan vara förenad med nedbrytning av muskler, nedsatt benhårdhet (som

orsakar skelettsmärta och ibland leder till frakturer), muskelsmärta, muskelsvaghet och sänkta kalium-

eller fosfathalter i blodet.

Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare)

Skelettproblem.

Vissa patienter som tar antiretrovirala kombinationsläkemedel som

Duomevolen kan utveckla en bensjukdom som kallas

osteonekros

(benvävnadsdöd som orsakas

av förlorad blodtillförsel till benvävnaden). Några av de många riskfaktorerna för att utveckla

denna sjukdom är användning av denna typ av läkemedel under lång tid, användning av

kortikosteroider, användning av alkohol, mycket svagt immunsystem och övervikt. Tecken på

osteonekros är:

ledstelhet

ledvärk och -smärta (särskilt i höftleden, knäleden och axelleden)

svårighet att röra sig.

Under behandlingen mot hiv kan viktökning och en ökning av blodfett- och blodglukoshalten

föreligga. Detta hänger delvis ihop med en förbättrad hälsa och livsstil och vad blodfetterna beträffar,

ibland med själva hiv-läkemedlen. Din läkare kommer att ta prover med avseende på detta.

Övriga biverkningar hos barn

Barn som har getts emtricitabin har mycket ofta drabbats av missfärgning av huden inklusive

mörka fläckar på huden

Barn drabbas ofta av för lågt antal röda blodkroppar (anemi).

Detta kan leda till att barnet blir trött eller får andnöd.

Om du märker någon av ovan nämnda biverkningar eller om någon biverkning blir allvarlig ska du tala

med din läkare eller apotekspersonal.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Duomevolen ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på etiketten och kartongen efter EXP. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 25 °C.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna är emtricitabin och tenofovirdisoproxil (som fosfat).

En filmdragerad tablett innehåller 200 mg emtricitabin och 245 mg tenofovirdisoproxil

(motsvarande 291 mg tenofovirdisoproxilfosfat eller 136 mg tenofovir).

Övriga innehållsämnen är:

mikrokristallin cellulosa (E460), mannitol (E421), kroskarmellosnatrium, kolloidal, vattenfri

kiseldioxid, , stearinsyra (E570), laktosmonohydrat, hypromellos (E464), titandioxid (E171),

triacetin (E1518), indigokarmin aluminiumlack (E132).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Duomevolen är blå, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter, släta på båda sidor.

Duomevolen tillhandahålls i vita burkar. Varje burk innehåller en eller flera påsar med kiselgel

beroende på förpackningsstorlek. Påsarna måste finnas i burken för att skydda tabletterna och får inte

sväljas.

Följande förpackningsstorlekar finns tillgängliga:

Ytterkartonger som innehåller burk med 30, 90 (3 burkar med 30) eller 90 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

Irland

Tillverkare

Lupin Limited

Victoria Court, Bexton Road, Knutsford, Cheshire

WA16 0PF

Storbritannien

Lokal företrädare

Amneal Nordic ApS

Kanalholmen 14C

2650 Hvidovre

Danmark

Denna bipacksedel ändrades senast 2017-12-13

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Duomevolen 200 mg/245 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 200 mg emtricitabin och 245 mg tenofovirdisoproxil (motsvarande 291 mg

tenofovirdisoproxilfosfat eller 136 mg tenofovir).

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 13 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Blå, oval, bikonvex, filmdragerad tablett, med dimensionerna 18,6 mm x 9,5 mm, slät på båda sidor.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av hiv-1-infektion:

Duomevolen är avsett för antiretroviral kombinationsterapi vid behandling av hiv-1-infekterade vuxna (se

avsnitt 5.1).

Duomevolen är även avsett för behandling av hiv-1-infekterade ungdomar i åldern 12 till < 18 år när

NRTI-resistens eller toxicitet utesluter användande av första linjens läkemedel (se avsnitt 5.1).

Profylax före exponering (PrEP):

Duomevolen är, i kombination med säkert sex, avsett som profylax före exponering för att minska risken för

sexuellt överförd hiv-1-infektion hos vuxna med hög risk (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Duomevolen bör sättas in av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.

Dosering

Behandling av

hiv hos vuxna och ungdomar i åldern 12 år och äldre som väger minst 35 kg

: En tablett en

gång dagligen.

Förebyggande av hiv hos vuxna:

En tablett en gång dagligen.

Separata beredningar av emtricitabin och tenofovirdisoproxil finns att tillgå för behandling av hiv-1-infektion

om det blir nödvändigt att sätta ut eller förändra dosen av någon av Duomevolens komponenter. Se

produktresumén för dessa läkemedel.

Vid missad dos av Duomevolen inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas ska Duomevolen tas

så snart som möjligt och det normala doseringsschemat ska sedan återupptas. Vid missad dos av Duomevolen

med mer än 12 timmar och det snart är dags att ta nästa dos ska den missade dosen inte tas utan det vanliga

doseringsschemat ska återupptas.

Om kräkning sker inom 1 timme efter intag av Duomevolen ska en ny tablett tas. Om kräkning sker efter mer

än 1 timme efter intag av Duomevolen ska inte en andra dos tas.

Särskilda populationer

Äldre:

Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion:

Emtricitabin och tenofovir elimineras genom renal utsöndring och exponeringen för

emtricitabin och tenofovir ökar hos personer med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Vuxna med nedsatt njurfunktion:

Duomevolen ska endast användas till patienter med kreatininclearance (CrCl) < 80 ml/min om de potentiella

fördelarna anses väga tyngre än de potentiella riskerna. Se tabell 1.

Tabell 1: Rekommenderad dosering hos personer med nedsatt njurfunktion

Behandling av hiv-1-infektion

Profylax före exponering

Lätt nedsatt njurfunktion

(CrCl 50–80 ml/min)

Begränsade data från kliniska

studier stödjer dosering en gång

dagligen med

emtricitabin/tenofovirdisoproxil

(se avsnitt 4.4).

Begränsade data från kliniska

studier stödjer dosering en gång

dagligen med

emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos

personer som inte är infekterade med

hiv-1 med CrCl 60–80 ml/min.

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil

rekommenderas inte för användning

hos personer som inte är infekterade

med hiv-1 med CrCl < 60 ml/min

eftersom det inte har studerats i denna

population (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Måttligt nedsatt njurfunktion

(CrCl 30–49 ml/min)

Administrering av Duomevolen var

48:e timme rekommenderas baserat på

modellering av farmakokinetiska data

för enkel dos för emtricitabin och

tenofovirdisoproxil hos personer som

inte är infekterade med hiv med

varierande grader av nedsatt

njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Duomevolen rekommenderas inte för

användning i denna population.

Svårt nedsatt njurfunktion

(CrCl < 30 ml/min) och

hemodialyspatienter

Duomevolen rekommenderas inte

eftersom lämpliga dosreduceringar

inte kan uppnås med

kombinationstabletten.

Duomevolen rekommenderas inte för

användning i denna population.

Barn med nedsatt njurfunktion:

Användning av Duomevolen rekommenderas inte till hiv-1-infekterade pediatriska patienter under 18 års

ålder med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion:

Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och

5.2).

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för emtricitabin/tenofovirdisoproxil för barn under 12 års ålder har

inte fastställts (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

Oral administrering. Det är att föredra att Duomevolen intas tillsammans med föda.

Duomevolen-tabletter kan lösas i ca 100 ml vatten, apelsinjuice eller druvjuice, som tas omedelbart.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Användning av emtricitabin/tenofovirdisoproxil som profylax före exponering hos personer med okänd eller

positiv hiv-1-status.

4.4

Varningar och försiktighet

Allmänt

Överföring av hiv:

Medan effektiv viral suppression med antiretroviral terapi har visats väsentligt minska

risken för sexuell överföring, kan en kvarstående risk inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra

överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Patienter med hiv-1-stammar med mutationer

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör undvikas hos antiretroviralt behandlade patienter med hiv-1 som har

stammar med K65R- mutationen (se avsnitt 5.1).

Övergripande strategi för förebyggande av hiv-1-infektion

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil är inte alltid effektivt i förebyggandet av överföringen av hiv-1. Tiden fram

till start av skyddseffekt sedan behandling med emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inletts är okänd.

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska endast användas för profylax före exponering som en del av en

övergripande strategi för förebyggande av hiv-1-infektion inklusive användningen av andra förebyggande

åtgärder (t.ex. konsekvent och korrekt användning av kondom, kännedom om hiv-1-status och regelbunden

testning för andra sexuellt överförda infektioner).

Risk för resistens med ej detekterad hiv-1-infektion

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska endast användas för att minska risken för att drabbas av hiv-1 hos

personer som bekräftats vara hiv-negativa (se avsnitt 4.3). Personer ska bekräftas på nytt vara hiv-negativa

med täta mellanrum (t.ex. minst var 3:e månad) med hjälp av ett test med kombinerade antigener/antikroppar,

medan emtricitabin/tenofovirdisoproxil tas för profylax före exponering.

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil ensamt utgör inte en komplett regim för behandling av hiv-1 och hiv-1-

resistensmutationer har uppträtt hos personer med ej detekterad hiv-1-infektion som endast tar

emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

Om kliniska symtom som överensstämmer med akut viral infektion föreligger och senare (< 1 månad)

exponering för hiv-1 misstänks ska användningen av emtricitabin/tenofovirdisoproxil skjutas upp i minst en

månad och hiv-1- status bekräftas på nytt innan behandling med emtricitabin/tenofovirdisoproxil inleds för

profylax före exponering.

Vikten av följsamhet

Personer som inte har infekteras med hiv-1 ska rekommenderas att strikt följa det rekommenderade

doseringsschemat för emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Effekten av emtricitabin/tenofovirdisoproxil när det

gäller reducering av risken för att drabbas av hiv-1 är starkt korrelerad med följsamheten så som det har

påvisats i studier genom mätbara läkemedelsnivåer i blodet.

Patienter med med hepatit B- eller C-infektion

Hiv-1-infekterade patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper ökad

risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar. Läkare ska konsultera aktuella riktlinjer för

behandling för av hiv-infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit

C-virus (HCV).

Säkerhet och effekt av emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte fastställts för PrEP hos patienter med HBV-

eller HCV- infektion.

Om patienten får samtidig antiviral terapi för hepatit B eller C, se produktresumén för dessa läkemedel. Se

även nedan under ”

Användning med ledipasvir och sofosbuvir eller sofosbuvir och velpatasvir

”.

Tenofovir (disoproxil) är indicerat för behandling av HBV och emtricitabin har visat sig vara aktivt mot HBV

i farmakodynamiska studier men säkerheten och effekten av emtricitabin och tenofovirdisoproxil har inte

specifikt fastställts hos patienter med kronisk HBV-infektion.

Utsättande av behandling med emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter med HBV kan vara associerad

med svåra akuta exacerbationer av hepatit. Patienter med HBV som avbryter behandling med

emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska övervakas noggrant med både kliniska och laboratoriemässiga

kontroller under kommande månader efter avslutad behandling. Vid behov kan det vara motiverat att

återuppta hepatit B-behandling. Hos patienter med framskriden leversjukdom eller cirros rekommenderas inte

utsättande av behandling eftersom hepatitexacerbation efter behandling kan leda till leverdekompensation.

Leversjukdom

Säkerhet och effekt för emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter med signifikanta underliggande

leversjukdomar har inte fastställts. Farmakokinetiken för tenofovir har studerats hos patienter med nedsatt

leverfunktion och ingen dosjustering krävs. Farmakokinetiken för emtricitabin har inte studerats hos patienter

med nedsatt leverfunktion. Det är osannolikt att dosjusteringar av emtricitabin/tenofovirdisoproxil kan

komma att krävas hos patienter med nedsatt leverfunktion med tanke på emtricitabins minimala

levermetabolism och renala elimineringsväg (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Hos hiv-1-infekterade patienter med tidigare nedsatt leverfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, finns en

ökad frekvens av störningar i leverfunktionen under antiretroviral kombinationsterapi (CART) och dessa

patienter bör övervakas på sedvanligt sätt. Vid tecken på förvärrad leversjukdom hos dessa patienter måste

uppehåll eller utsättande av behandlingen övervägas.

Effekter på njurar och benvävnad hos vuxna

Effekter på njurarna

Emtricitabin och tenofovir utsöndras huvudsakligen via njurarna genom en kombination av glomerulär

filtration och aktiv tubulär sekretion. Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och

proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxil i

klinisk praxis (se avsnitt 4.8).

Kontroll av njurarna

Innan emtricitabin/tenofovirdisoproxil sätts in för behandling av hiv-1-infektion eller för användning av

profylax före exponering rekommenderas att kreatininclearance beräknas för alla personer.

Hos personer utan riskfaktorer för njursjukdom rekommenderas det att njurfunktionen (kreatininclearance

och serumfosfat) kontrolleras efter två till fyra veckors användning, efter tre månaders användning och

därefter var tredje till var sjätte månad.

Hos personer som löper risk att utveckla njursjukdom krävs tätare kontroll av njurfunktionen.

Se även nedan under ”

Samtidig administrering av andra läkemedel

”.

Övervakning av njurarna hos Hiv-1-infekterade patienter

Om serumfosfatvärdet är < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller om kreatininclearance minskat till < 50 ml/min hos

patienter som får emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka,

liksom mätning av koncentrationer av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt 4.8, proximal

tubulopati). Man bör överväga att avbryta behandling med emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter

med kreatininclearance sänkt till < 50 ml/min eller serumfosfat sänkt till < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Man bör

också överväga att avbryta behandlingen med emtricitabin/tenofovirdisoproxil vid fortskridande försämring

av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.

Emtricitabins och tenofovirdisoproxils renala säkerhetsprofil har endast studerats i mycket begränsad

utsträckning hos hiv-1-infekterade patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 ml/min).

Dosintervalljusteringar rekommenderas för hiv-1-infekterade patienter med kreatininclearance

30-49 ml/min (se avsnitt 4.2). Begränsade data från kliniska studier tyder på att det förlängda dosintervallet

inte är optimalt och kan leda till ökad toxicitet och möjligen inadekvat effekt. Vidare i en liten klinisk studie

hade en delgrupp med patienter med kreatininclearance mellan 50 och 60 ml/min, som fick

tenofovirdisoproxil i kombination med emtricitabin var 24:e timme, en 2–4 gånger högre exponering för

tenofovir och försämrad njurfunktion (se avsnitt 5.2). Därför måste en noggrann bedömning av nytta och risk

göras när emtricitabin och tenofovirdisoproxil används hos patienter med kreatininclearance < 60 ml/min och

njurfunktionen ska övervakas noggrant. Dessutom bör den kliniska behandlingseffekten övervakas noggrant

hos patienter som får emtricitabin/tenofovirdisoproxil med förlängt dosintervall. Användning av

emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min) och inte till patienter som behöver hemodialys eftersom lämpliga

dosminskningar inte kan göras med kombinationstabletten (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Övervakning av njurarna vid PrEP:

Emtricitabin och tenofovir har inte studerats hos personer som inte har infekterats med hiv-1 med

kreatininclearance < 60 ml/min och rekommenderas därför inte för användning i denna population. Om

serumfosfatvärdet är < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller om kreatininclearance minskat till < 60 ml/min hos

personer som får emtricitabin och tenofovir som profylax före exponering bör njurfunktionen utvärderas på

nytt inom en vecka, liksom mätning av koncentrationer av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt

4.8, proximal tubulopati). Man bör överväga att avbryta behandling med emtricitabin och tenofovir hos

personer med kreatininclearance sänkt till < 60 ml/min eller serumfosfat sänkt till < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Man bör också överväga att avbryta behandlingen med emtricitabin/tenofovirdisoproxil vid fortskridande

försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.

Effekter på benvävnad

Abnormiteter i benvävnad (som sällan bidrar till frakturer) kan vara förknippade med proximal renal

tubulopati (se avsnitt 4.8). Om abnormiteter i benvävnaden misstänks ska lämplig rådgivning sökas.

Hiv-1-infektion

I en kontrollerad klinisk studie över 144 veckor som jämförde tenofovirdisoproxil med stavudin i

kombination med lamivudin och efavirenz hos antiretroviralnaiva patienter observerades små minskningar av

bentäthet (BMD) i höften och ryggraden i båda behandlingsgrupperna. Minskningar av BMD i ryggraden och

förändringar av benvävnadens biomarkörer från baslinjen var signifikant större i behandlingsgruppen med

tenofovirdisoproxil efter 144 veckor. Minskningar av BMD i höften var signifikant större i denna grupp fram

till 96 veckor. Det fanns dock ingen ökad risk för frakturer eller tecken på kliniskt relevanta abnormiteter i

benvävnaden under de 144 veckorna.

I andra studier (prospektiva studier och tvärstudier) förekom de mest uttalade minskningarna av BMD hos

patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil som en del av en regim som innehöll en förstärkt

proteashämmare. Alternativa behandlingsregimer ska övervägas för patienter med osteoporos och hög risk

för frakturer.

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil för PrEP:

I kliniska studier av personer som inte hade infekterats med hiv-1 observerades små minskningar av

BMD. I en studie med 498 män var de genomsnittliga förändringarna från baslinjen fram till vecka 24 mellan

-0,4 % till -1,0 % i höft, ryggrad, lårbenshals och trokanter hos män som fick emtricitabin och tenofovir

profylax

dagligen (n = 247) jämfört med placebo (n = 251).

Effekter på njurar och benvävnad i den pediatriska populationen

Det råder ovisshet om de toxiska effekterna av tenofovirdisoproxil på benvävnad och njurar på lång sikt.

Inte heller kan reversibiliteten av njurtoxiciteten fastställas fullt ut. Därför rekommenderas ett

multidisciplinärt omhändertagande, för att från fall till fall och på ett adekvat sätt väga nyttan mot risken

med behandlingen, besluta om lämpliga kontroller under behandlingen, inklusive beslut om utsättande av

behandlingen, samt överväga behovet av tillskott.

Effekter på njurarna:

Biverkningar på njurarna som överensstämmer med proximal renal tubulopati har i den kliniska studien

GS-US-104-0352 rapporterats hos hiv-1-infekterade barn i åldern 2 till < 12 år (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Kontroll av njurarna

Liksom hos hiv-1-infekterade vuxna (se ovan) ska njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat)

bedömas före behandling och kontrolleras under behandling.

Övervakning av njurarna

Om serumfosfat bekräftas vara < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) hos pediatriska patienter som får

emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka. Detta bör innefatta

koncentrationsmätningar av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt 4.8, proximal tubulopati).

Om störningar i njurfunktionen misstänks eller detekteras bör en njurläkare konsulteras för

ställningstagande till om behandlingen ska avbrytas eller inte. Man bör också överväga att avbryta

behandlingen med emtricitabin/tenofovirdisoproxil vid fortskridande försämring av njurfunktionen när

ingen annan orsak har identifierats.

Samtidig administrering och risk för njurtoxicitet

Samma rekommendationer som för vuxna gäller (se Samtidig administrering av andra läkemedel

nedan).

Nedsatt njurfunktion

Användning av emtricitabin/tenofovirdisoproxil rekommenderas inte till pediatriska patienter med

nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Behandling med emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör inte

inledas hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion och bör sättas ut hos pediatriska patienter

som utvecklar nedsatt njurfunktion under behandling med emtricitabin/tenofovirdisoproxil.

Effekter på benvävnad

Tenofovirdisoproxilfumarat kan orsaka en minskning av BMD. Effekterna av

tenofovirdisoproxilfumaratrelaterade förändringar i BMD på benvävnadens tillstånd och risken för

frakturer i framtiden är för närvarande okänd (se avsnitt 5.1).

Om abnormiteter i benvävnaden detekteras eller misstänks hos pediatriska patienter bör en

endokrinolog och/eller njurläkare konsulteras.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling.

Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i

vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan

viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till

etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Mitokondriell dysfunktion efter exponering

in utero

Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med

stavudin, didanosin och zidovudin. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa spädbarn

som exponerats för nukleosidanaloger

in utero

och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med

regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska

rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa

biverkningar har ofta varit övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som

sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller

permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som

in utero

exponerats för

nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska

fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till

gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidspunkten för insättande av CART, kan en

inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka

allvarliga kliniska tillstånd eller förvärra symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första

veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella

och/eller fokala mykobakteriella infektioner och

Pneumocystis jirovecii

pneumoni. Varje symtom på

inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom)

har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan

inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Opportunistiska infektioner

Hiv-1-infekterade patienter som får emtricitabin/tenofovirdisoproxil eller någon annan antiretroviral terapi

kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer av en hiv-infektion. Därför

ska dessa patienter kvarstå under noggrann klinisk observation av läkare med erfarenhet av behandling av

patienter med hiv-relaterade sjukdomar.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning,

alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros

rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART.

Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Samtidig administrering av andra läkemedel

Användning av emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd

behandling med något nefrotoxiskt läkemedel (se avsnitt 4.5). Om samtidig behandling med

emtricitabin/tenofovirdisoproxil och nefrotoxiska medel inte kan undvikas bör njurfunktionen övervakas

varje vecka.

Fall av akut njursvikt efter insättande av hög dos eller flera icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID)

har rapporterats hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxil och som har riskfaktorer för nedsatt

njurfunktion. Om emtricitabin/tenofovirdisoproxil administreras samtidigt med ett NSAID bör

njurfunktionen övervakas på ett adekvat sätt.

En högre risk för nedsatt njurfunktion har rapporterats hos hiv-1-infekterade patienter som får

tenofovirdisoproxil i kombination med en ritonavir- eller kobicistatförstärkt proteashämmare. Noggrann

övervakning av njurfunktionen krävs hos dessa patienter (se avsnitt 4.5). Hos hiv-1-infekterade patienter med

renala riskfaktorer bör samtidig administrering av tenofovirdisoproxil med en förstärkt proteashämmare

övervägas omsorgsfullt.

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller emtricitabin,

tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamid eller andra cytidinanaloger såsom lamivudin (se avsnitt 4.5).

emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska inte ges samtidigt med adefovirdipivoxil.

Användning med ledipasvir och sofosbuvir eller sofosbuvur og velpatasvir

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och ledipasvir/sofosbuvir har visat sig öka

plasmakoncentrationen av tenofovir, särskilt när läkemedlet används tillsammans med en hiv-regim som

innehåller tenofovirdisoproxil och en farmakokinetisk förstärkare (ritonavir eller kobicistat).

Säkerheten med tenofovirdisoproxil när läkemedlet administreras samtidigt med ledipasvir/sofosbuvir eller

sofosbuvir/velpatasvir och en farmakokinetisk förstärkare har ej fastställts. Eventuella risker och den

eventuella nytta som förknippas med samtidig administrering ska beaktas, särskilt hos patienter med ökad

risk för nedsatt njurfunktion. Patienter som får ledipasvir/sofosbuvir eller sofosbuvir/velpatasvir samtidigt

med tenofovirdisoproxil och en förstärkt, hiv-specifik proteashämmare ska övervakas med avseende på

tenofovirdisoproxilrelaterade biverkningar.

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin:

Samtidig administrering rekommenderas inte eftersom det resulterar i att den systemiska exponeringen

för didanosin ökar med 40–60 % vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.5).

Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats. Samtidig administrering av

tenofovirdisoproxil och didanosin i en daglig dos på 400 mg har associerats med en signifikant sänkning av

CD4-celltalet, möjligen beroende på en intracellulär interaktion som ökar mängden fosforylerat (dvs. aktivt)

didanosin. En sänkt dos på 250 mg didanosin given samtidigt med tenofovirdisoproxil har associerats med

rapporter om höga frekvenser av virologisk terapisvikt för flera testade kombinationer.

Trippelbehandling med nukleosider

Man har rapporterat en hög frekvens av virologisk terapisvikt och även resistensutveckling, i tidiga stadier,

när tenofovirdisoproxil kombinerats med lamivudin och abakavir eller med lamivudin och didanosin, givet en

gång dagligen. Det finns en nära strukturell likhet mellan lamivudin och emtricitabin samt likheter i

farmakokinetiken och farmakodynamiken för dessa två medel. Därför kan samma problem observeras om

emtricitabin/tenofovirdisoproxil administreras tillsammans med en tredje nukleosidanalog.

Äldre

Emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte studerats hos personer över 65 år. Det är mer sannolikt att personer

över 65 år har nedsatt njurfunktion och försiktighet bör därför iakttas vid administrering av

emtricitabin/tenofovirdisoproxil till äldre personer.

Hjälpämnen

Duomevolen innehåller laktosmonohydrat. Därför bör patienter med något av följande sällsynta, ärftliga

tillstånd inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Duomevolen innehåller fosfat

Detta läkemedel innehåller 46 mg fosfat per tablett. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats fosfatfattig

kost.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Eftersom Duomevolen innehåller emtricitabin och tenofovirdisoproxil, kan interaktioner som setts med dessa

läkemedel också inträffa med Duomevolen. Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Emtricitabins och tenofovirs farmakokinetik vid steady-state påverkades inte när emtricitabin och

tenofovirdisoproxil administrerades tillsammans jämfört med när respektive läkemedel doserades ensamt.

In vitro

och kliniska farmakokinetiska interaktionsstudier har visat att potentialen för CYP450- förmedlade

interaktioner mellan emtricitabin respektive tenofovirdisoproxil och andra läkemedel är låg.

Samtidig användning rekommenderas inte

Duomevolen ska inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller emtricitabin, tenofovirdisoproxil,

tenofoviralafenamid eller andra cytidinanaloger, såsom lamivudin (se avsnitt 4.4). Duomevolen ska inte ges

samtidigt med adefovirdipivoxil.

Didanosin:

Samtidig administrering av Duomevolen och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och

tabell 2).

Läkemedel som elimineras via njurarna:

Eftersom emtricitabin och tenofovir elimineras främst via njurarna

kan samtidig administrering av emtricitabin/tenofovirdisoproxil och läkemedel som sätter ned njurfunktionen

eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion (t.ex. cidofovir) höja serumkoncentrationerna av emtricitabin,

tenofovir och/eller de samtidigt administrerade läkemedlen.

Användning av emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd

behandling med något nefrotoxiskt läkemedel. Några exempel inkluderar men är inte begränsade till

aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir och interleukin-2

(se avsnitt 4.4).

Övriga interaktioner

Interaktioner mellan emtricitabin/tenofovirdisoproxil eller dess enskilda komponenter och andra läkemedel

visas i tabell 2 nedan (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”, oförändrat som ”↔”, två gånger dagligen

som ”b.i.d.” och en gång dagligen som ”q.d.”). Om data finns tillgängligt för 90 %-igt konfidensintervall

visas det inom parentes.

Tabell 2: Interaktioner mellan emtricitabin/tenofovirdisoproxil eller dess enskilda komponenter och

andra läkemedel

Läkemedel uppdelade efter

behandlingsområde

Påverkan på läkemedels-

koncentrationer.

Genomsnittlig procentuell

förändring i AUC, C

max

, C

min

med

90 %-igt konfidens intervall, om

tillgängligt (mekanism)

Rekommendation avseende

samtidig administrering med

emtricitabin 200

mg/tenofovirdisoproxil

245 mg

INFEKTIONSLÄKEMEDEL

Antiretrovirala läkemedel

Proteashämmare

Atazanavir/Ritonavir/

Tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 till ↓ 3)

: ↓ 28 % (↓ 50 till ↑ 5)

: ↓ 26 % (↓ 46 till ↑ 10)

Tenofovir:

AUC: ↑ 37 %

: ↑ 34 %

: ↑ 29 %

Ingen dosjustering

rekommenderas. Den ökade

exponeringen för tenofovir kan

förstärka tenofovirassocierade

biverkningar, inklusive

störningar i njurfunktionen.

Njurfunktionen ska övervakas

noggrant (se avsnitt 4.4).

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Darunavir/Ritonavir/

Tenofovirdisoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

: ↑ 37 %

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Ingen dosjustering

rekommenderas. Den ökade

exponeringen för tenofovir kan

förstärka tenofovirassocierade

biverkningar, inklusive

störningar i njurfunktionen.

Njurfunktionen ska övervakas

noggrant (se avsnitt 4.4).

Lopinavir/Ritonavir/

Tenofovirdisoproxil

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 till ↑ 38)

: ↔

: ↑ 51 % (↑ 37 till ↑ 66)

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Ingen dosjustering

rekommenderas. Den ökade

exponeringen för tenofovir kan

förstärka tenofovirassocierade

biverkningar, inklusive

störningar i njurfunktionen.

Njurfunktionen ska övervakas

noggrant (se avsnitt 4.4).

NRTIer

Didanosin/

Tenofovirdisoproxil

Samtidig administrering av

tenofovirdisoproxil och didanosin

resulterar i att den systemiska

exponeringen för didanosin ökar

med 40-60 %, vilket kan öka risken

för didanosinrelaterade

biverkningar. Sällsynta fall av

pankreatit och laktacidos, ibland

dödliga, har rapporterats. Samtidig

administrering av

tenofovirdisoproxil och didanosin i

en daglig dos på 400 mg har

associerats med en signifikant

sänkning av CD4-celltalet, möjligen

beroende på en intracellulär

interaktion som ökar mängden

fosforylerat (dvs. aktivt) didanosin.

En sänkt dos på 250 mg didanosin

given samtidigt med

tenofovirdisoproxil har associerats

med rapporter om höga frekvenser

av virologisk terapisvikt för flera

testade kombinationer för

behandling av hiv-1-infektion.

Samtidig administrering av

emtricitabin/tenofo-virdisoproxil

och didanosin rekommenderas

inte (se avsnitt 4.4).

Didanosin/Emtricitabin

Interaktionen har inte studerats.

Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

Lamivudin:

AUC: ↓ 3 % (↓ 8 % till ↑ 15)

: ↓ 24 % (↓ 44 till ↓ 12)

: EB

Tenofovir:

AUC: ↓ 4 % (↓ 15 till ↑ 8)

: ↑ 102 % (↓ 96 till ↑ 108)

: EB

Lamivudin och

emtricitabin/tenofo-virdisoproxil

inte administreras samtidigt

(se avsnitt 4.4).

Efavirenz/Tenofovirdisoproxil

Efavirenz:

AUC: ↓ 4 % (↓ 7 till ↓ 1)

: ↓ 4 % (↓ 9 till ↑ 2)

: EB

Tenofovir:

AUC: ↓ 1 % (↓ 8 till ↑ 6)

: ↑ 7 % (↓ 6 till ↑ 22)

: EB

Ingen dosjustering av

efavirenz krävs.

INFEKTIONSLÄKEMEDEL

Virushämmande medel mot hepatit B-virus (HBV)

Adefovirdipivoxil/

Tenofovirdisoproxil

Adefovirdipivoxil:

AUC: ↓ 11 % (↓ 14 till ↓ 7)

: ↓ 7 % (↓ 13 till ↓ 0)

: EB

Tenofovir:

AUC: ↓ 2 % (↓ 5 till ↑ 0)

: ↓ 1 % (↓ 7 till ↑ 6)

: EB

Adefovirdipivoxil och

emtricitabin/tenofovirdisoproxil

ska inte administreras samtidigt

(se avsnitt 4.4).

Virushämmande medel mot hepatit C-virus (HCV)

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96 % (↑ 74 till ↑ 121)

: ↑ 68 % (↑ 54 till ↑ 84)

: ↑ 118 % (↑ 91 till ↑ 150)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 42 % (↑ 34 till ↑ 49)

Atazanavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 63 % (↑ 45 till ↑ 84)

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 45 % (↑ 27 till ↑ 64)

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 47 % (↑ 37 till ↑ 58)

: ↑ 47 % (↑ 38 till ↑ 57)

Ökade plasmakoncentrationer

av tenofovir på grund av

samtidig administrering av

tenofovirdisoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir och

atazanavir/ritonavir kan öka

biverkningar relaterade till

tenofovirdisoproxil,

inklusive störningar i

njurfunktionen. Säkerheten för

tenofovirdisoproxil vid

användning med

ledipasvir/sofosbuvir och en

farmakokinetisk förstärkare (t.ex.

ritonavir eller kobicistat) har inte

fastställts.

Kombinationen bör användas

med försiktighet med täta

njurkontroller, om andra

alternativ inte är tillgängliga (se

avsnitt 4.4).

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27 % (↓ 35 till ↓ 18)

: ↓ 37 % (↓ 48 till ↓ 25)

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 48 % (↑ 34 till ↑ 63)

Ökade plasmakoncentrationer

av tenofovir på grund av

samtidig administrering av

tenofovirdisoproxil,

ledipasvir/sofosbuvir och

darunavir/ritonavir kan öka

biverkningar relaterade till

tenofovirdisoproxil, inklusive

störningar i njurfunktionen.

Säkerheten för

tenofovirdisoproxil vid

användning med

ledipasvir/sofosbuvir och en

farmakokinetisk förstärkare (t.ex.

ritonavir eller kobicistat) har inte

fastställts.

Kombinationen bör användas

med försiktighet med täta

kontroller av njurfunktionen, om

andra alternativ inte är

tillgängliga (se avsnitt 4.4).

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50 % (↑ 42 till ↑ 59)

: ↑ 64 % (↑ 54 till ↑ 74)

: ↑ 59 % (↑ 49 till ↑ 70)

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-

disoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34 % (↓ 41 till ↓ 25)

: ↓ 34 % (↓ 41 till ↑ 25)

: ↓ 34 % (↓ 43 till ↑ 24)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 % (↑ 77 till ↑ 123)

: ↑ 79 % (↑ 56 till ↑ 104)

: ↑ 163 % (↑ 137 till ↑ 197)

Ingen dosjustering

rekommenderas. Den ökade

exponeringen för tenofovir skulle

kunna förstärka biverkningar

associerade med

tenofovirdisoproxil, inklusive

störningar i njurfunktionen.

Njurfunktionen ska kontrolleras

noggrant (se avsnitt 4.4).

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Emtricitabin/Rilpivirin/

Tenofovirdisoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ingen dosjustering

rekommenderas. Den ökade

exponeringen för tenofovir kan

förstärka biverkningar

associerade med tenofovir-

disoproxil, inklusive störningar i

njurfunktionen. Njurfunktionen

ska kontrolleras noggrant (se

avsnitt 4.4).

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 % (↑ 31 till ↑ 50)

: ↔

: ↑ 91 % (↑ 74 till ↑ 110)

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg

q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(200

mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Dolutegravir

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 65% (↑ 59 till ↑ 71)

: ↑ 61% (↑ 51 till ↑ 72)

: ↑ 115% (↑ 105 till ↑ 126)

Ingen dosjustering krävs. Den

ökade exponeringen för

tenofovir kan förstärka

biverkningar associerade med

tenofovirdisoproxilfumarat,

inklusive störningar i

njurfunktionen. Njurfunktionen

ska kontrolleras noggrant (se

avsnitt 4.4)

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 42 % (↑ 37 till ↑ 49)

Velpatasvir:

AUC: ↑ 142 % (↑ 123 till ↑ 164)

: ↑ 55 % (↑ 41 till ↑ 71)

: ↑ 301 % (↑ 257 till ↑ 350)

Atazanavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 39 % (↑ 20 till ↑ 61)

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↑ 29 % (↑ 15 till ↑ 44)

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 55 % (↑ 43 till ↑ 68)

: ↑ 39 % (↑ 31 till ↑ 48)

Ökade plasmakoncentrationer

av tenofovir på grund av

samtidig administrering av

tenofovirdisoproxilfumarat,

sofosbuvir/velpatasvir och

atazanavir/ritonavir kan öka

förekomsten av biverkningar

relaterade till

tenofovirdisoproxilfumarat,

inklusive störningar i

njurfunktionen. Säkerheten för

tenofovirdisoproxilfumarat vid

användning med

sofosbuvir/velpatasvir och en

farmakokinetisk förstärkare

(t.ex. ritonavir eller kobicistat)

har inte fastställts.

Kombinationen bör användas

med försiktighet med täta

kontroller av njurfunktionen (se

avsnitt 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 28 % (↓ 34 till ↓ 20)

: ↓ 38 % (↓ 46 till ↓ 29)

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↓ 24 % (↓ 35 till ↓ 11)

: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39 % (↑ 33 till ↑ 44)

: ↑ 55 % (↑ 45 till ↑ 66)

: ↑ 52 % (↑ 45 till ↑ 59)

Ökade plasmakoncentrationer

av tenofovir på grund av

samtidig administrering av

tenofovirdisoproxilfumarat,

sofosbuvir/velpatasvir och

darunavir/ritonavir kan öka

förekomsten av biverkningar

relaterade till

tenofovirdisoproxilfumarat,

inklusive störningar i

njurfunktionen. Säkerheten för

tenofovirdisoproxilfumarat vid

användning med

sofosbuvir/velpatasvir och en

farmakokinetisk förstärkare

(t.ex. ritonavir eller kobicistat)

har inte fastställts.

Kombinationen bör användas

med försiktighet med täta

kontroller av njurfunktionen (se

avsnitt 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.)

+ Lopinavir/Ritonavir

(800 mg/200 mg q.d.)

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(200

mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 29 % (↓ 36 till ↓

22) C

: ↓ 41 % (↓ 51 till

↓ 29)

GS-31007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↓ 30 % (↓ 41 till ↓ 17)

: ↑ 63 % (↑ 43 till ↑ 85)

Lopinavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Ökade plasmakoncentrationer

av tenofovir på grund av

samtidig administrering av

tenofovirdisoproxilfumarat,

sofosbuvir/velpatasvir och

lopinavir/ritonavir kan öka

förekomsten av biverkningar

relaterade till

tenofovirdisoproxilfumarat,

inklusive störningar i

njurfunktionen. Säkerheten för

tenofovirdisoproxilfumarat vid

användning med

sofosbuvir/velpatasvir och en

farmakokinetisk förstärkare

(t.ex. ritonavir eller kobicistat)

har inte fastställts.

Ritonavir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 42 % (↑ 27 till ↑ 57)

: ↔

Kombinationen bör användas

med försiktighet med täta

kontroller av njurfunktionen (se

avsnitt 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Raltegravir

(400 mg b.i.d)

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Raltegravir:

AUC: ↔

: ↔

: ↓ 21 % (↓ 58 till ↑ 48)

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 % (↑ 34 till ↑ 45)

: ↑ 46 % (↑ 39 till ↑ 54)

: ↑ 70 % (↑ 61 till ↑ 79)

Ingen dosjustering

rekommenderas. Den ökade

exponeringen för tenofovir

skulle kunna förstärka

biverkningar associerade

tenofovirdisoproxilfumarat,

inklusive störningar i

njurfunktionen. Njurfunktionen

ska kontrolleras noggrant (se

avsnitt 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-

disoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↑ 38 % (↑ 14 till ↑ 67)

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53 % (↓ 61 till ↓ 43)

: ↓ 47 % (↓ 57 till ↓ 36)

: ↓ 57 % (↓ 64 till ↓ 48)

Samtidig administrering av

sofosbuvir/velpatasvir och

efavirenz förväntas minska

plasmakoncentrationen av

velpatasvir.

Samtidig administrering av

sofosbuvir/velpatasvir och

behandlingar som innehåller

efavirenz rekommenderas inte.

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81 % (↑ 68 till ↑ 94)

: ↑ 77 % (↑ 53 till ↑ 104)

: ↑ 121 % (↑ 100 till ↑ 143)

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

disoproxil

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↔

GS-331007

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 % (↑ 34 till ↑ 46)

: ↑ 44 % (↑ 33 till ↑ 55)

: ↑ 84 % (↑ 76 till ↑ 92)

Ingen dosjustering

rekommenderas. Den ökade

exponeringen för tenofovir

skulle kunna förstärka

biverkningar associerade

tenofovirdisoproxilfumarat,

inklusive störningar i

njurfunktionen. Njurfunktionen

ska kontrolleras noggrant (se

avsnitt 4.4).

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-

disoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

: ↓ 19 % (↓ 40 till ↑ 10)

GS-331007

AUC: ↔

: ↓ 23 % (↓ 30 till ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

: ↔

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

: ↑ 25 % (↑ 8 till ↑ 45)

: ↔

Ingen dosjustering krävs.

Ribavirin/Tenofovirdisoproxil

Ribavirin:

AUC: ↑ 26 % (↑ 20 till ↑ 32)

: ↓ 5 % (↓ 11 till ↑ 1)

: EB

Ingen dosjustering av

ribavirin krävs.

Virushämmande medel mot herpesvirus

Famciklovir/Emtricitabin

Famciklovir:

AUC: ↓ 9 % (↓ 16 till ↓ 1)

: ↓ 7 % (↓ 22 till ↑ 11)

: EB

Emtricitabin:

AUC: ↓ 7 % (↓ 13 till ↓ 1)

: ↓ 11 % (↓ 20 till ↑ 1)

: EB

Ingen dosjustering av

famciklovir krävs.

Antimykobakteriella medel

Rifampicin/Tenofovirdisoproxil

Tenofovir:

AUC: ↓ 12 % (↓ 16 till ↓ 8)

: ↓ 16 % (↓ 22 till ↓ 10)

: ↓ 15 % (↓ 12 till ↓ 9)

Ingen dosjustering krävs.

ORALA ANTIKONCEPTIONSMEDEL

Norgestimat/Etinylestradiol/

Tenofovirdisoproxil

Norgestimat:

AUC: ↓ 4 % (↓ 32 till ↑ 34)

: ↓ 5 % (↓ 27 till ↑ 24)

: EB

Etinylestradiol:

AUC: ↓ 4 % (↓ 9 till ↑ 0)

: ↓ 6 % (↓ 13 till ↑ 0)

: ↓ 2 % (↓ 9 till ↑ 6)

Ingen dosjustering av

norgestimat/etinylestradiol krävs.

IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

Takrolimus/Tenofovirdisoproxil/

Emtricitabin

Takrolimus:

AUC: ↑ 4 % (↓ 3 till ↑ 11)

: ↑ 3 % (↓ 3 till ↑ 9)

: EB

Emtricitabin:

AUC: ↓ 5 % (↓ 9 till ↓ 1)

: ↓ 11 % (↓ 17 till ↓ 5)

: EB

Tenofovir:

AUC: ↑ 6 % (↓ 1 till ↑ 13)

: ↑ 13 % (↑ 1 till ↑ 27)

: EB

Ingen dosjustering av

takrolimus krävs.

NARKOTISKA ANALGETIKA

Metadon/Tenofovirdisoproxil

Metadon:

AUC: ↑ 5 % (↓ 2 till ↑ 13)

: ↑ 5 % (↓ 3 till ↑ 14)

: EB

Ingen dosjustering av metadon

krävs.

EB = ej beräknat.

Data genererade från samtidig dosering med ledipasvir/sofosbuvir. Administrering med 12 timmars mellanrum gav

liknande resultat.

Den dominerande cirkulerande metaboliten av sofosbuvir.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300-1 000 graviditeter) tyder inte på några

missbildningar eller foster/neonatal toxicitet associerad med emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Djurstudier

med emtricitabin och tenofovirdisoproxil tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Användning av emtricitabin/tenofovirdisoproxil kan därför övervägas under graviditet om det är nödvändigt.

Amning

Det har visats att emtricitabin och tenofovir utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information

angående effekterna av emtricitabin och tenofovir på nyfödda/spädbarn. Emtricitabin/tenofovirdisoproxil ska

därför inte användas under amning.

Generellt sett, bör hiv-infekterade kvinnor enligt rekommendation inte under några omständigheter amma

sina spädbarn för att undvika överföring av hiv till barnet.

Fertilitet

Inga humandata om effekten av emtricitabin/tenofovirdisoproxil finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på

skadliga effekter av emtricitabin eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Personer som får

emtricitabin/tenofovirdisoproxil bör dock informeras om att yrsel har rapporterats under behandling både

med emtricitabin och tenofovirdisoproxil.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Hiv-1-infektion:

De oftast rapporterade biverkningar med möjligt eller troligt samband med emtricitabin

och/eller tenofovirdisoproxil var illamående (12 %) och diarré (7 %) i en öppen randomiserad klinisk studie

(GS-01-934), se avsnitt 5.1. Säkerhetsprofilen för emtricitabin och tenofovirdisoproxil i denna studie

överensstämde med tidigare erfarenheter av de enskilda innehållsämnena när dessa vart och ett för sig gavs

med andra antiretrovirala medel.

Profylax före exponering:

Inga nya biverkningar av emtricitabin och tenofovirdisoproxil identifierades i två

randomiserade placebokontrollerade studier (iPrEx, Partners PrEP) där 2 830 vuxna som inte hade infekterats

med hiv-1 fick emtricitabin och tenofovirdisoproxil en gång dagligen för profylax före exponering.

Patienterna övervakades i median under 71 respektive 87 veckor. Den vanligaste biverkningen som

rapporterades i emtricitabin/tenofovirdisoproxil-gruppen i iPrEx-studien var huvudvärk (1 %).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Biverkningar med åtminstone möjligt samband med behandling med innehållsämnena i

emtricitabin/tenofovirdisoproxil från kliniska studier och erfarenheten efter introduktion på marknaden hos

hiv-1-infekterade patienter redovisas i tabell 3 nedan för varje organsystem och frekvens. Biverkningarna

presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket

vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) eller sällsynta (≥ 1/10 000, <

1/1 000).

Tabell 3: Sammanfattning i tabellform av biverkningar associerade med de enskilda innehållsämnena i

emtricitabin/tenofovirdisoproxil baserad på kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på

marknaden

Frekvens

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Blodet och lymfsystemet:

Vanliga:

neutropeni

Mindre vanliga:

anemi

Immunsystemet:

Vanliga:

allergisk reaktion

Metabolism och nutrition:

Mycket vanliga:

hypofosfatemi

Vanliga:

hyperglykemi, hypertriglyceridemi

Mindre vanliga:

hypokalemi

Sällsynta:

laktacidos

Psykiska störningar:

Vanliga:

insomni, onormala drömmar

Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga:

huvudvärk

yrsel

Vanliga:

yrsel

huvudvärk

Frekvens

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Magtarmkanalen:

Mycket vanliga:

diarré, illamående

diarré, kräkningar, illamående

Vanliga:

förhöjt amylas inklusive förhöjt

pankreasamylas, förhöjt serumlipas,

kräkningar, buksmärta, dyspepsi

buksmärta, uppsvälld buk, flatulens

Mindre vanliga:

pankreatit

Lever och gallvägar:

Vanliga:

förhöjt serumaspartatamino-transferas

(ASAT) och/eller förhöjt

serumalaninamino-transferas (ALAT),

hyperbilirubinemi

förhöjda transaminaser

Sällsynta:

lever steatos, hepatit

Hud och subkutan vävnad:

Mycket vanliga:

hudutslag

Vanliga:

vesikulobullösa hudutslag, pustulösa

hudutslag, makulopapulösa hudutslag,

hudutslag, pruritus, urtikaria,

missfärgning av huden (ökad

pigmentering)

Mindre vanliga:

angioödem

Sällsynta:

angioödem

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Mycket vanliga:

förhöjt kreatinkinas

Mindre vanliga:

rabdomyolys

, muskelsvaghet

Sällsynta:

osteomalaci (manifesterad som

skelettsmärta och som i sällsynta fall

bidrar till frakturer)

, myopati

Njurar och urinvägar:

Mindre vanliga:

förhöjt kreatinin, proteinuri, proximal

renal tubulopati inklusive Fanconis

syndrom

Sällsynta:

njursvikt (akut och kronisk), akut tubulär

nekros, nefrit (inklusive akut interstitiell

nefrit)

, nefrogen diabetes insipidus

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Mycket vanliga:

asteni

Vanliga:

smärta, asteni

Denna biverkning kan förekomma som en följd av proximal renal tubulopati. Den anses inte ha något orsakssamband

med tenofovirdisoproxil i frånvaro av detta tillstånd.

Anemi var vanligt och missfärgning av huden (ökad pigmentering) var mycket vanligt när emtricitabin gavs till

pediatriska patienter.

Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden men observerades

inte i randomiserade, kontrollerade kliniska studier med emtricitabin på vuxna eller pediatriska patienter med hiv eller i

randomiserade kontrollerade kliniska studier med tenofovirdisoproxil eller programmet för utökad tillgång till

tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorin bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet

patienter som exponerats för emtricitabin i randomiserade kontrollerade kliniska studier (n = 1 563) eller

tenofovirdisoproxil i randomiserade kontrollerade kliniska studier och programmet för utökad tillgång (n = 7 319).

Beskrivning av valda biverkningar

Nedsatt njurfunktion

: Eftersom emtricitabin/tenofovirdisoproxil kan orsaka njurskada rekommenderas

övervakning av njurfunktionen (se avsnitt 4.4 och 4.8). Proximal renal tubulopati läker ut eller förbättras efter

utsättande av tenofovirdisoproxil. Hos vissa hiv-1-infekterade patienter gick emellertid inte sänkningar av

kreatininclearance tillbaka helt trots utsättande av tenofovirdisoproxil. Patienter som löper risk för nedsatt

njurfunktion (t.ex. patienter med renala riskfaktorer vid baslinjen, framskriden hiv-sjukdom, eller patienter

som samtidigt får nefrotoxiska läkemedel) löper ökad risk för ofullständig återhämtning av njurfunktionen

trots utsättande av tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.4).

Interaktion med didanosin:

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas

inte eftersom den resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40-60 %, vilket kan

öka risken för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.5). Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos,

ibland dödliga, har rapporterats.

Metabola parametrar:

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under

antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom:

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för

insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska

infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till

tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Osteonekros:

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden

hiv-sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Bedömningen av emtricitabinrelaterade biverkningar baseras på erfarenhet från tre pediatriska studier (n

= 169) där behandlingsnaiva (n = 123) och behandlingserfarna (n = 46) hiv-infekterade pediatriska

patienter i åldern 4 månader till 18 år behandlades med emtricitabin i kombination med andra

antiretrovirala läkemedel. Utöver de biverkningar som rapporterades för vuxna, uppträdde anemi

(9,5 %) och hudmissfärgning oftare i kliniska studier med pediatriska patienter än i studier med vuxna (se

avsnitt 4.8,

Sammanfattning av biverkningar i tabellform)

Bedömningen av tenofovirdisoproxilfumaratrelaterade biverkningar baseras på två randomiserade studier

(studie GS-US-104-0321 och GS-US-104-0352) med 184 hiv-infekterade pediatriska patienter (i åldern 2

till < 18 år) som fick behandling med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 93) eller placebo/aktivt

jämförelsepreparat (n = 91) i kombination med andra retrovirala läkemedel under 48 veckor (se avsnitt 5.1).

De biverkningar som observerades hos pediatriska patienter som fick behandling med

tenofovirdisoproxilfumarat stämde överens med de som observerades i kliniska studier med

tenofovirdisoproxilfumarat hos vuxna (se avsnitt 4.8,

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

5.1).

Minskningar av BMD har rapporterats hos pediatriska patienter. Hos hiv-1-infekterade ungdomar (i

åldern 12 till < 18 år) var de Z-poäng för BMD som observerades hos försökspersoner som fick

tenofovirdisoproxilfumarat lägre än de som observerades hos försökspersoner som fick placebo. Hos hiv-

1-infekterade barn (i åldern 2 till 15 år) var de Z-poäng för BMD som observerades hos försökspersoner

som gick över till tenofovirdisoproxilfumarat lägre än de som observerades hos försökspersoner som stod

kvar på sin behandlingsregim innehållande stavudin eller zidovudin (se avsnitt 4.4 och 5.1).

I studien GS-US-104-0352 exponerades 89 pediatriska patienter med en medianålder på 7 år (intervall 2 till

15 år) för tenofovirdisoproxilfumarat under en mediantid på 313 veckor. Fyra av de

89 patienterna avbröt sitt deltagande i studien på grund av biverkningar som överensstämde med proximalt

renalt tubulopati. Sju patienter hade en glomerulär filtrationshastighet (GFR) på mellan 70 och 90

ml/min/1,73 m

. Bland dem fick två patienter en kliniskt betydande nedgång i uppskattad GFR under

behandlingen, vilken förbättrades när behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat avbröts.

Andra särskilda populationer

Personer med nedsatt njurfunktion:

Eftersom tenofovirdisoproxil kan orsaka njurtoxicitet rekommenderas

noggrann övervakning av njurfunktionen hos alla personer med nedsatt njurfunktion som får

emtricitabin/tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).

Patienter med samtidig hiv- och HBV- eller HCV-infektion:

Biverkningsprofilen för emtricitabin och

tenofovirdisoproxil hos ett begränsat antal hiv-infekterade patienter i studien GS-01-934 som samtidigt var

infekterade med HBV (n = 13) eller HCV (n = 26) liknade den som har observerats hos hiv-infekterade

patienter utan samtidig HBV/HCV-infektion. Som väntat i denna patientpopulation inträffade dock förhöjt

ASAT och ALAT oftare än i den allmänna hiv-infekterade populationen.

Exacerbationer av hepatit efter utsättande av behandling:

Hos patienter med HBV-infektion har kliniska och

laboratoriemässiga tecken på hepatit uppträtt efter utsättande av behandling (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att

kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att

rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Om överdosering inträffar måste man övervaka personen vad gäller tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8)

och tillämpa understödjande standardbehandling efter behov.

Upp till 30 % av emtricitabindosen och cirka 10 % av tenofovirdosen kan elimineras med hemodialys. Det är

inte känt om emtricitabin eller tenofovir kan elimineras med peritonealdialys.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk; virushämmande medel mot

hivinfektioner, kombinationer. ATC-kod: J05AR03

Verkningsmekanism

Emtricitabin är en nukleosidanalog av cytidin. Tenofovirdisoproxil omvandlas

in vivo

till tenofovir, som är en

nukleosidmonofosfat-(nukleotid)-analog av adenosinmonofosfat. Både emtricitabin och tenofovir har

aktivitet som är specifik för humant immunbristvirus (hiv-1 och hiv-2) och hepatit B-virus.

Emtricitabin och tenofovir är fosforylerade av cellulära enzymer för att bilda emtricitabintrifosfat respektive

tenofovirdifosfat. Studier

in vitro

har visat att både emtricitabin och tenofovir kan fosforyleras helt när de

kombineras i celler. Emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat hämmar hiv-1 omvänt transkriptas

kompetitivt, vilket resulterar i DNA-kedjeavbrott.

Både emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat är svaga hämmare av DNA-polymeraserna hos däggdjur och

det förelåg inga tecken på mitokondrietoxicitet

in vitro

eller

in vivo

Antiviral aktivitet

in vitro

Synergistisk antiviral aktivitet observerades med kombinationen av emtricitabin och tenofovir

in vitro

Additiva till synergistiska effekter observerades i kombinationsstudier med proteashämmare och med

hämmare av hiv omvänt transkriptas (nukleosid- och icke-nukleosidanaloger).

Resistens

In vitro:

Resistens har observerats

in vitro

och hos vissa hiv-1-infekterade patienter till följd av att M184V/I-

mutationen utvecklas med emtricitabin eller K65R-mutationen utvecklas med tenofovir.

Emtricitabinresistenta virus med M184V/I-mutationen var korsresistenta mot lamivudin, men behöll

känslighet för didanosin, stavudin, tenofovir och zidovudin. K65R-mutationen kan även selekteras av

abakavir och didanosin, och resulterar i reducerad känslighet för dessa medel samt lamivudin, emtricitabin

och tenofovir. Tenofovirdisoproxil bör undvikas hos patienter med hiv-1 som har stammar med K65R-

mutationen. Dessutom har en K70E-substitution i hiv-1 omvänt transkriptas selekterats av tenofovir vilket

leder till en smärre reduktion av känsligheten för abakavir, emtricitabin, lamivudin och tenofovir. Hiv-1 som

uttrycker tre eller flera tymidinanalog-associerade mutationer (TAMs) som inkluderade antingen M41L eller

L210W omvänd transkriptas mutation uppvisade nedsatt mottaglighet för behandlingen med

tenofovirdisoproxil.

In vivo – behandling av hiv-1:

I en öppen, randomiserad klinisk studie (GS-01-934) med patienter som inte

behandlats med antiretrovirala medel tidigare, utfördes genotypning på plasma-hiv-1-isolat från alla patienter

med bekräftad hiv-RNA > 400 kopior/ml vecka 48, 96 eller 144 eller vid den tidpunkt då behandlingen med

försöksläkemedlet utsatts i förtid. Från och med vecka 144:

M184V/I-mutationen utvecklades i 2/19 (10,5 %) isolat analyserade från patienter i gruppen som fick

emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz och i 10/29 (34,5 %) isolat analyserade från gruppen som fick

lamivudin/zidovudin/efavirenz (p-värde < 0,05, Fishers exakta test som jämförde emtricitabin-

+tenofovirdisoproxil-gruppen med lamivudin/zidovudin-gruppen för alla patienter).

Inga analyserade virus innehöll K65R- eller K70E-mutationen.

Genotypisk resistens mot efavirenz, främst K103N-mutationen, utvecklades hos virus från

13/19 (68 %) patienter i gruppen som fick emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz och hos virus från

21/29 (72 %) patienter i jämförelsegruppen.

In vivo – profylax före exponering:

Plasmaprover från 2 kliniska studier av försökspersoner som inte hade

infekterats med hiv-1, iPrEx och Partners PrEP, analyserades med avseende på 4 hiv-1-varianter som

uttryckte aminosyrasubstitutioner (dvs. K65R, K70E, M184V och M184I) som potentiellt ger upphov till

resistens mot tenofovir eller emtricitabin. I den kliniska studien iPrEx detekterades inte några hiv-1-varianter

som uttryckte K65R, K70E, M184V eller M184I vid tiden för serokonvertering bland försökspersoner som

blev infekterade med hiv-1 efter rekrytering till studien. Hos 3 av 10 försökspersoner som hade akut hiv-1-

infektion vid rekrytering till studien detekterades M184I- och M184V-mutationer i hiv hos 2 av 2

försökspersoner i emtricitabin/tenofovirdisoproxil-gruppen och 1 av 8 försökspersoner i placebogruppen.

I den kliniska studien Partners PrEP detekterades inte några hiv-1-varianter som uttryckte K65R, K70E,

M184V eller M184I vid tidpunkten för serokonvertering bland försökspersoner som blev infekterade med

hiv-1 under studiens gång. Hos 2 av 14 försökspersoner som hade akut hiv-infektion vid rekrytering till

studien detekterades K65R-mutationen i hiv hos 1 av 5 försökspersoner i gruppen med tenofovirdisoproxil

245 mg och M184V-mutationen (associerad med resistens mot emtricitabin) detekterades i hiv hos 1 av 3

försökspersoner i emtricitabin/tenofovirdisoproxil-gruppen.

Kliniska uppgifter

Behandling av hiv-1-infektion:

I en öppen, randomiserad klinisk studie (GS-01-934) fick hiv-1- infekterade

patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare emtricitabin, tenofovirdisoproxil och

efavirenz givet en gång om dagen (n=255) eller en fast kombination av lamivudin och zidovudin givet två

gånger om dagen och efavirenz en gång om dagen (n=254). Patienter i emtricitabin- och tenofovirdisoproxil-

gruppen gavs emtricitabin/tenofovirdisoproxil och efavirenz från vecka 96 till vecka 144. Vid baslinjen hade

de randomiserade grupperna likartat medianvärde för plasma-hiv-1-RNA (5,02 respektive 5,00 log

kopior/ml) och CD4-tal (233 respektive 241 celler/mm

). Det primära slutgiltiga effektmåttet för denna studie

var uppnående och bibehållande av bekräftade hiv-1-RNA-koncentrationer < 400 kopior/ml över 48 veckor.

Sekundära effektanalyser över 144 veckor inkluderade den andel av patienterna som hade hiv-1-RNA-

koncentrationer < 400 eller < 50 kopior/ml, och skillnad i CD4-talet från baslinjen.

Primära slutgiltiga data för 48 veckor visade att kombinationen emtricitabin, tenofovirdisoproxil och

efavirenz hade överlägsen antiviral effekt jämfört med den fasta kombinationen lamivudin och zidovudin

med efavirenz, som framgår av tabell 4. Sekundära slutgiltiga data för 144 veckor visas också i tabell 4.

Tabell 4: Effektdata för 48 och 144 veckor från studie GS-01-934 i vilken emtricitabin,

tenofovirdisoproxil och efavirenz gavs till hiv-1-infekterade patienter som inte behandlats med

antiretrovirala medel tidigare

GS-01-934

Behandling i 48 veckor

GS-01-934

Behandling i 144 veckor

Emtricitabin+

tenofovirdisoproxil+

efavirenz

Lamivudin+

zidovudin+efavirenz

Emtricitabin+

tenofovirdisoproxil+

efavirenz*

Lamivudin+

zidovudin+efavirenz

Hiv-1-RNA

< 400 kopior/ml

(TLOVR)

84 % (206/244)

73 % (177/243)

71 % (161/227)

58 % (133/229)

p-värde

0,002**

0,004**

% skillnad (95 %CI)

11 % (4 % till 19 %)

13 % (4 % till 22 %)

Hiv-1-RNA

< 50 kopior/ml

(TLOVR)

80 % (194/244)

70 % (171/243)

64 % (146/227)

56 % (130/231)

p-värde

0,021**

0,082**

% skillnad (95 %CI)

9 % (2 % till 17 %)

8 % (-1 % till 17 %)

Genomsnittlig

skillnad i CD4-tal från

baslinje (celler/mm

+190

+158

+312

+271

p-värde

0,002

0,089

Skillnad (95 %CI)

32 (9 till 55)

41 (4 till 79)

* Patienter som fick emtricitabin, tenofovirdisoproxil och efavirenz gavs emtricitabin/tenofovirdisoproxil plus

efavirenz från vecka 96 till 144.

** P-värdet är baserat på Cochran-Mantel-Haenszel-test stratifierat för CD4-talet vid baslinje TLOVR=Time to Loss of

Virological Response (tid till förlust av virologiskt svar)

: Van Elteren-test

I en randomiserad klinisk studie (M02-418) behandlades också 190 vuxna som tidigare inte fått antiretroviral

terapi en gång om dagen med emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med

lopinavir/ritonavir en eller två gånger om dagen. I vecka 48 uppvisade 70 % respektive 64 % av patienterna

hiv-1-RNA < 50 kopior/ml efter behandlingarna med lopinavir/ritonavir en respektive två gånger om dagen.

Den genomsnittliga skillnaden i CD4-tal från baslinje var +185 celler/mm

och +196 celler/mm

efter

behandlingarna med lopinavir/ritonavir en respektive två gånger om dagen.

Begränsad klinisk erfarenhet av patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion tyder på att emtricitabin eller

tenofovirdisoproxil i antiretroviral kombinationsterapi för att behandla hiv-infektionen resulterar i en

reduktion av HBV-DNA (3 log

-reduktion respective 4-5 log

-reduktion) (se avsnitt 4.4).

Profylax före exponering:

Den kliniska studien iPrEx (CO-US-104-0288) utvärderade

emtricitabin/tenofovirdisoproxil eller placebo hos 2 499 män (eller transgenderkvinnor) som inte hade

infekterats av hiv som har sex med män och som ansågs löpa stor risk för hiv-infektion. Försökspersonerna

övervakades under 4 237 personår. Egenskaperna vid baslinjen sammanfattas i tabell 5.

Tabell 5: Studiepopulation från studien CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo

(n = 1 248)

Emtricitabin/Tenof

ovirdisoproxil

(n = 1 251)

Ålder (år), medel (SD)

27 (8,5)

27 (8,6)

Ras, N (%)

Svart/afrikansk amerikan

117 (9)

208 (17)

223 (18)

Blandad/övrigt

878 (70)

849 (68)

Asiatisk

Spanskättad/latinoetnicitet, N (%)

906 (73)

900 (72)

Sexuella riskfaktorer vid screening

Antal partner föregående 12 veckor, medel (SD)

18 (43)

18 (35)

URAI föregående 12 veckor, N (%)

753 (60)

732 (59)

URAI med partner hiv+ (eller okänd status) föregående 6 månader, N (%)

1 009 (81)

992 (79)

Deltog i transaktionssex senaste 6 månaderna, N (%)

510 (41)

517 (41)

Känd partner hiv+ senaste 6 månaderna, N (%)

Syfilisseroreaktivitet, N (%)

162/1 239 (13)

164/1 240 (13)

Serumherpessimplexvirus typ 2-infektion, N (%)

430/1 243 (35)

458/1 241 (37)

Urinleukocytesteras-positiv, N (%)

URAI = unprotected receptive anal intercourse (oskyddat mottagande analsamlag)

Förekomsten av hiv-serokonvertering, över lag och i delgruppen, där oskyddat mottagande vid analt samlag

rapporterades visas i tabell 6. Effekten var starkt korrelerad med följsamhet som bedöms genom detektering

av läkemedelsnivåer i plasma eller intracellulärt i en fallkontrollstudie (tabell 7).

Tabell 6: Effekt i studien CO-US-104-0288 (iPrEx)

Placebo

Emtricitabin/T

enofovir-

disoproxil

P-värde

a, b

mITT-analys

Serokonverteringar/N

83/1 217

48/1 224

Relativ riskreducering (95 % CI)

42 % (18 %, 60 %)

0,002

URAI inom 12 veckor före screening, mITT-analys

Serokonverteringar/N

72/753

34/732

Relativ riskreducering (95 % CI)

52 % (28 %, 68 %)

0,0349

P-värden enligt logranktest. P-värden för URAI avser nollhypotesen att effekt skiljde sig mellan delgruppsstrata

(URAI, ej URAI).

Relativ riskreducering beräknad för mITT baserat på incident serokonvertering, dvs. som inträffar efter baslinjen t.o.m.

första besöket efter studiens avslut (cirka 1 månad efter sista dispenseringen av studieläkemedlet).

Tabell 7: Effekt och följsamhet i studien CO-US-104-0288 (iPrEx, matchad fall-kontrollanalys)

Kohort

Läkemedel

detekterat

Läkemedel ej

detekterat

Relativ riskreducering

(2-sidigt 95 % CI)

a

Hiv-positiva försökspersoner

4 (8 %)

44 (92 %)

94 % (78 %, 99 %)

Hiv-negativa matchade

kontrollförsökspersoner

63 (44 %)

81 (56 %)

Relativ riskreducering beräknad på incidens (efter baslinjen) av serokonvertering från den dubbelblinda

behandlingsperioden t.o.m. 8-veckorsuppföljningsperioden. Endast prover från försökspersoner som randomiserats till

emtricitabin/tenofovirdisoproxil utvärderades med avseende på detekterbara nivåer av TDF-DP i plasma eller

intracellulärt.

Den kliniska studien Partners PrEP (CO-US-104-0380) utvärderade emtricitabin/tenofovirdisoproxil,

tenofovirdisoproxil 245 mg eller placebo hos 4 758 försökspersoner som var serodiskordanta, heterosexuella

par från Kenya eller Uganda som inte hade infekterats av hiv. Försökspersonerna följdes under 7 830

personår. Egenskaperna vid baslinjen sammanfattas i tabell 8.

Tabell 8: Studiepopulation från studien CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Placebo

(n = 1 584)

Tenofovir-

disoproxil

245 mg

(n = 1 584)

Emtricitabin/

Tenofovir-

disoproxil

(n = 1 579)

Ålder (år), median (Q1, Q3)

34 (28, 40)

33 (28, 39)

33 (28, 40)

Kön, N (%)

963 (61)

986 (62)

1 013 (64)

Kvinna

621 (39)

598 (38)

566 (36)

Nyckelegenskaper hos paren, N (%) eller median (Q1, Q3)

Gift med studiepartner

1 552 (98)

1 543 (97)

1 540 (98)

År samlevnad med studiepartner

7,1 (3,0, 14,0)

7,0 (3,0, 13,5)

7,1 (3,0, 14,0)

År medveten om studiepartners hivstatus

0,4 (0,1, 2,0)

0,5 (0,1, 2,0)

0,4 (0,1, 2,0)

Förekomsten av hiv-serokonvertering visas i tabell 9. Andelen hiv-1-serokonvertering hos män var

0,24/100 personår av exponering för emtricitabin/tenofovirdisoproxil och andelen hiv-1-serokonvertering

hos kvinnor var 0,95/100 personår av exponering för emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Effekten var starkt

korrelerad med följsamhet vilket bedömdes genom detektering av läkemedelsnivåer i plasma eller

intracellulärt. Effekten var högre bland deltagare i delgrupper som fick aktiv rådgivning om följsamhet och

som visas i tabell 10.

Tabell 9: Effekt i studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Placebo

Tenofovirdisoproxil

245 mg

Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil

Serokonverteringar/N

a

52/1 578

17/1 579

13/1 576

Förekomst per 100 personår (95 % CI)

1,99 (1,49, 2,62)

0,65 (0,38, 1,05)

0,50 (0,27, 0,85)

Relativ riskreducering (95 % CI)

67 % (44 %, 81 %)

75 % (55 %, 87 %)

Relativ riskreducering beräknad för mITT-kohort baserat på incidens av (efter baslinjen) serokonvertering. Jämförelser

för aktiva studiegrupper är gjorda jämfört med placebo.

Tabell 10: Effekt och följsamhet i studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Antal med tenofovir detekterat/Totala

prover (%)

Riskuppskattning för hiv-1-skydd:

Detektion jämfört med ej detektion av

tenofovir

Kvantifiering av

studieläkemedel

Fall

Kohort

Relativ

riskreducering

(95 % CI)

p-värde

FTC/TDF-grupp

3/12 (25 %)

375/465 (81 %)

90 % (56 %, 98 %)

0,002

TDF-grupp

6/17 (35 %)

363/437 (83 %)

86 % (67 %, 95 %)

< 0,001

Följsamhet delstudiedeltagare

b

Följsamhet delstudie

Placebo

Tenofovirdisoproxil

245 mg + emtricitabin/

tenofovirdisoproxil

Relativ

riskreducering

(95 % CI)

p-värde

Serokonverteringar/N

14/404 (3,5 %)

0/745 (0 %)

100 %

< 0,001

”Fall” = hiv-serokonverterare; ”Kohort” = 100 slumpmässigt valda försökspersoner från respektive grupp med

tenofovirdisoproxil 245 mg och emtricitabin/tenofovirdisoproxil. Endast prover från Fall och Kohort från

försökspersoner randomiserade antingen till tenofovirdisoproxil 245 mg eller emtricitabin/tenofovirdisoproxil

utvärderades med avseende på detekterbara nivåer på tenofovir i plasma.

Delstudiedeltagare fick aktiv följsamhetsövervakning, dvs. ej anmälda hembesök och tabletträkning samt rådgivning

för att förbättra följsamhet med studieläkemedlet.

Pediatrisk population

Inga kliniska studier har utförts med emtricitabin/tenofovirdisoproxil i den pediatriska populationen.

Den kliniska effekten och säkerheten med emtricitabin/tenofovirdisoproxil har fastställts genom

studier som utförts med emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat där dessa läkemedel gavs

separat.

Studier med emtricitabin

Hos spädbarn och barn äldre än 4 månader uppnådde eller bibehöll majoriteten av patienterna som tog

emtricitabin en fullständig suppression av plasma-hiv-1-RNA under 48 veckor (89 % uppnådde

≤ 400 kopior/ml och 77 % uppnådde ≤ 50 kopior/ml).

Studier med tenofovirdisoproxilfumarat

I studien GS-US-104-0321 behandlades 87 hiv-1-infekterade behandlingserfarna patienter i åldern 12 till

< 18 år med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) eller placebo (n = 42) i kombination med en optimerad

bakgrundsregim i 48 veckor. På grund av begränsningarna med studien påvisades inte

nyttan av behandlingen med tenofovirdisoproxilfumarat vara större än nyttan med placebo, baserat på

halterna av plasma-hiv-1-RNA vecka 24. Däremot förväntas en nytta av behandlingen för ungdomar,

baserat på extrapolering av data från vuxna och jämförande farmakokinetiska data (se avsnitt 5.2).

Hos patienter som fick behandling med tenofovirdisoproxilfumarat eller placebo var den

genomsnittliga Z-poängen för BMD i ländryggen -1,004 resp. -0,809 och den genomsnittliga Z-

poängen för BMD i hela kroppen –0,866 resp. -0,584 vid baslinjen. De genomsnittliga

förändringarna i Z-poäng för BMD i ländryggen var vid vecka 48 (slutet av den dubbeblinda fasen)

-0,215 och -0,165 och Z-poängen för BMD i hela kroppen var -0,254 och -0,179, för gruppen med

tenofovirdisoproxilfumarat respektive gruppen med placebo. Den genomsnittliga andelen ökad BMD var

lägre i gruppen med tenofovirdisoproxilfumarat jämfört med gruppen med placebo. Vid vecka 48

uppvisade sex ungdomar i gruppen med tenofovirdisoproxilfumarat och en ungdom i gruppen med placebo

en signifikant förlust av BMD i ländryggen (definierat som > 4 % förlust). Bland 28 patienter som fick 96

veckors behandling med tenofovirdisoproxilfumarat sjönk Z-poängen för BMD med

-0,341 för ländryggen och –0,458 för hela kroppen.

I studien GS-US-104-0352 randomiserades 97 behandlingserfarna patienter i åldern 2 till < 12 år med

stabil, virologisk suppression på behandlingsregimer innehållande stavudin eller zidovudin till att ersätta

antingen stavudin eller zidovudin med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 48) eller fortsätta med sin

ursprungliga behandlingsregim (n = 49) i 48 veckor. Vid vecka 48 hade 83 % av patienterna i gruppen med

tenofovirdisoproxilfumaratbehandling och 92 % av patienterna i gruppen med stavudin- eller

zidovudinbehandling en hiv-1-RNA-koncentration på < 400 kopior/ml. Skillnaden i andelen patienter som

bibehöll < 400 kopior/ml vid vecka 48 påverkades huvudsakligen av det högre antalet patienter som avbröt

sitt deltagande i studien i gruppen med tenofovirdisoproxilfumaratbehandling.

När saknade uppgifter exkluderades hade 91 % av patienterna i gruppen med

tenofovirdisoproxilfumaratbehandling och 94 % av patienterna i gruppen med stavudin- eller

zidovudinbehandling en hiv-1-RNA-koncentration på < 400 kopior/ml vid vecka 48.

Minskningar i BMD har rapporterats hos pediatriska patienter. Hos patienterna som fick behandling med

tenofovirdisoproxilfumarat eller stavudin eller zidovudin var den genomsnittliga Z-poängen för BMD i

ländryggen -1,034 resp. -0,498 och den genomsnittliga Z-poängen för BMD i hela kroppen var

-0,471 resp. -0,386, vid baslinjen. De genomsnittliga förändringarna vid vecka 48 (slutet på den

randomiserade fasen) för gruppen med tenofovirdisoproxilfumarat respektive gruppen med stavudin eller

zidovudin, var -0,032 och -0,087 i Z-poäng för BMD i ländryggen samt -0,184 och -0,027 i

Z-poäng för hela kroppen. Den genomsnittliga andelen ökad benmassa i ländryggen vid vecka 48 i gruppen

med tenofovirdisoproxilfumaratbehandling liknade den i gruppen med stavudin- eller zidovudinbehandling.

Ökningen av benmassa i hela kroppen var lägre i gruppen med tenofovirdisoproxilfumaratbehandling

jämfört med gruppen med stavudin- eller zidovudinbehandling. En försöksperson som behandlades med

tenofovirdisoproxilfumarat men ingen försöksperson som behandlades med stavudin eller zidovudin fick en

signifikant (> 4 %) förlust av BMD i ländryggen vid vecka 48. Z-poängen för BMD sjönk med -0,012 i

ländryggen och med -0,338 i hela kroppen hos de 64 försökspersoner som behandlades med

tenofovirdisoproxilfumarat i 96 veckor. Z-poängen för BMD var inte justerade för längd och vikt.

I studien GS-US-104-03 avbröt 4 av 89 pediatriska patienter som exponerades för

tenofovirdisoproxilfumarat sitt deltagande i studien på grund av biverkningar som överensstämmer med

proximalt renalt tubulopati (medianexponering för tenofovirdisoproxilfumarat 104 veckor).

Säkerhet och effekt för emtricitabin/tenofovirdisoproxil för barn under 12 års ålder vid behandling av hiv-

1-infektion har inte fastställts. Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in

studieresultat för Emtricitabin/tenofovirdisoproxil för en eller flera grupper av den pediatriska populationen

för profylax före exponering (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Bioekvivalens mellan en emtricitabin/tenofovirdisoproxil filmdragerad tablett och en emtricitabin 200 mg

hård kapsel och en tenofovirdisoproxil 245 mg filmdragerad tablett fastställdes efter administrering av en

engångsdos till fastande friska försökspersoner. Efter oral administrering av emtricitabin/tenofovirdisoproxil

till friska försökspersoner absorberas emtricitabin och tenofovirdisoproxil snabbt och

tenofovirdisoproxil omvandlas till tenofovir. Maximala emtricitabin- och tenofovirkoncentrationer har

observerats i serum inom 0,5-3,0 timmar efter intag på fastande mage. Administrering av

emtricitabin/tenofovirdisoproxil tillsammans med en fettrik eller en lätt måltid fördröjde tidpunkten för

maximala tenofovirkoncentrationer med cirka 45 minuter och ökade tenofovirs AUC och C

med cirka 35

% respektive 15 %, jämfört med vid administrering på fastande mage. För att optimera absorptionen av

tenofovir bör emtricitabin/tenofovirdisoproxil helst tas tillsammans med föda.

Distribution

Efter intravenös administrering beräknades distributionsvolymen för emtricitabin och tenofovir till cirka 1,4

l/kg respektive 800 ml/kg. Efter oral administrering av emtricitabin eller tenofovirdisoproxil distribueras

emtricitabin och tenofovir i stor utsträckning till hela kroppen. Bindningen av emtricitabin till humana

plasmaproteiner

in vitro

var < 4 % och oberoende av koncentrationen i ett område mellan 0,02 och 200

µg/ml. Tenofovirs proteinbindning

in vitro

var mindre än 0,7 och 7,2 % till plasma- respektive serumprotein

vid en tenofovirkoncentration mellan

0,01 och 25 µg/ml.

Metabolism

Emtricitabins metabolism är begränsad. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidation av tioldelen för

att bilda 3’-sulfoxiddiastereomerer (cirka 9 % av dosen) och konjugation med glukuronsyra för att bilda 2’-O-

glukuronid (cirka 4 % av dosen).

In vitro-

studier har visat att varken tenofovirdisoproxil eller tenofovir är

substrat för CYP450-enzymerna. Varken emtricitabin eller tenofovir hämmade läkemedelsmetabolismen

in

vitro

, förmedlad av någon av de viktigaste humana CYP450-isoformer som är involverade i

läkemedelsmetabolismen. Emtricitabin hämmade inte heller uridin-5’-difosfoglukuronyltransferas, det enzym

som är ansvarigt för glukuronidering.

Eliminering

Emtricitabin utsöndras huvudsakligen via njurarna och den givna dosen återfinns fullständigt i urin (cirka 86

%) och faeces (cirka 14 %). Tretton procent av emtricitabindosen återfanns i urinen som tre metaboliter.

Systemiskt clearance av emtricitabin var i medeltal 307 ml/min. Efter oral administrering är halveringstiden

för eliminationen av emtricitabin cirka 10 timmar.

Tenofovir utsöndras huvudsakligen via njurarna både via filtration och ett aktivt tubulärt transportsystem med

cirka 70-80 % av dosen utsöndrad oförändrad i urinen efter intravenös administrering. Skenbart clearance var

i medeltal cirka 307 ml/min. Njurclearance har uppskattats till cirka 210 ml/min, vilket är högre än den

glomerulära filtrationshastigheten. Detta indikerar att aktiv tubulär sekretion är en viktig del i eliminationen

av tenofovir. Efter oral administrering är halveringstiden för eliminationen av tenofovir cirka 12-18 timmar.

Äldre

Farmakokinetiska studier med emtricitabin eller tenofovir har inte utförts på äldre (över 65 år).

Kön

Farmakokinetiken av emtricitabin och tenofovir är ungefär densamma hos manliga och kvinnliga patienter.

Etnicitet

Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetik för emtricitabin har observerats med avseende på

etnicitet. Farmakokinetiken för tenofovir har inte särskilt studerats hos olika etniska grupper.

Pediatrisk population

Farmakokinetiska studier med emtricitabin/tenofovirdisoproxil har inte utförts på barn och ungdomar (under

18 år). Steady-state-farmakokinetiken för tenofovir utvärderades hos 8 hiv-1-infekterade ungdomspatienter (i

åldrarna 12 till < 18 år) med kroppsvikt ≥ 35 kg och hos 23 hiv-1-infekterade barn i åldrarna 2 till < 12 år.

Den tenofovirexponering som uppnåddes hos dessa pediatriska patienter som fick dagliga orala doser med

tenofovirdisoproxil 245 mg eller 6,5 mg/kg kroppsvikt tenofovirdisoproxil upp till en maximal dos på 245

mg liknade exponeringar som uppnåddes hos vuxna som fick doser en gång dagligen med

tenofovirdisoproxil 245 mg. Inga farmakokinetiska studier har utförts med tenofovirdisoproxil hos barn

under 2 år. Farmakokinetiken av emtricitabin hos spädbarn, barn och ungdomar (från 4 månader upp

till 18 år) liknade i allmänhet den som observerats hos vuxna.

Nedsatt njurfunktion

Begränsade farmakokinetiska data finns tillgängliga för emtricitabin och tenofovir efter samtidig

administrering av de separata beredningarna eller som emtricitabin/tenofovirdisoproxil hos patienter med

nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiska parametrar bestämdes huvudsakligen efter administrering av

engångsdoser emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg till icke-hiv-infekterade försökspersoner

med olika grader av nedsatt njurfunktion. Graden av nedsatt njurfunktion definierades enligt

kreatininclearance (CrCl) vid studiestart (normal njurfunktion när CrCl > 80 ml/min; lätt nedsatt njurfunktion

med CrCl = 50-79 ml/min; måttligt nedsatt njurfunktion med CrCl = 30-49 ml/min och svårt nedsatt

njurfunktion med CrCl = 10-29 ml/min).

Jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för

emtricitabin (% CV) från 12 (25 %) µgtimme/ml till 20 (6 %) µgtimme/ml, 25 (23 %) µgtimme/ml

respektive 34 (6 %) µgtimme/ml hos försökspersoner med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.

Jämfört med patienter med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för tenofovir (% CV)

från 2 185 (12 %) ngtimme/ml till 3 064 (30 %) ngtimme/ml, 6 009 (42 %) ngtimme/ml respektive 15 985

(45 %) ngtimme/ml hos försökspersoner med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.

Hos hiv-1-infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion förväntas det ökade dosintervallet för

emtricitabin/tenofovirdisoproxil resultera i högre maximala plasmakoncentrationer och lägre C

-nivåer än

hos patienter med normal njurfunktion.

Hos försökspersoner med terminal njurinsufficiens

(End Stage Renal Disease, ESRD)

i behov av hemodialys

ökade läkemedelsexponeringarna mellan dialysbehandlingarna avsevärt under 72 timmar till 53 (19 %)

µgtimme/ml för emtricitabin och under 48 timmar till 42 857 (29 %) ngtimme/ml för tenofovir.

En liten klinisk studie utfördes för att utvärdera säkerheten, den antivirala aktiviteten och farmakokinetiken

för tenofovirdisoproxil i kombination med emtricitabin hos hivinfekterade patienter med nedsatt njurfunktion.

En delgrupp med patienter med kreatininclearance mellan 50 och 60 ml/min vid studiestart, som fick en dos

om dagen, hade 2–4 gånger så hög exponering för tenofovir och försämrad njurfunktion.

Farmakokinetiken för emtricitabin och tenofovir hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion har

inte studerats. Det finns inga uppgifter tillgängliga för att ge dosrekommendationer (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Emtricitabin/tenofovirdisoproxils farmakokinetik har inte studerats hos försökspersoner med nedsatt

leverfunktion.

Emtricitabins farmakokinetik har inte studerats hos icke-HBV-infekterade individer med olika grader av

leverinsufficiens. I allmänhet liknade emtricitabins farmakokinetik hos HBV-infekterade individer den hos

friska och hos hiv-infekterade individer.

En engångsdos av 245 mg tenofovirdisoproxil har givits till icke-hiv-infekterade försökspersoner med olika

grader av nedsatt leverfunktion, definierad enligt Child-Pugh-Turcotte-skalan (CPT). Tenofovirs

farmakokinetik ändrades inte väsentligt hos patienter med nedsatt leverfunktion, vilket tyder på att ingen

dosjustering krävs hos dessa patienter. Medelvärdet (% CV) för tenofovirs C

och AUC

0-∞

var 223 (34,8 %)

ng/ml respektive 2 050 (50,8 %) ngtimme/ml hos patienter med normal leverfunktion, jämfört med 289

(46,0 %) ng/ml respektive 2 310 (43,5 %) ngtimme/ml hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och

305 (24,8 %) ng/ml respektive 2 740 (44,0 %) ngtimme/ml hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Emtricitabin:

Gängse studier avseende emtricitabins säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet,

karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för

människa.

Tenofovirdisoproxil:

Gängse studier avseende tenofovirdisoproxils säkerhetsfarmakologi visade inte några

särskilda risker för människa. Effekter sågs i studier avseende allmäntoxicitet hos råttor, hundar och apor vid

exponeringar större än eller lika stora som klinisk exponering, inkluderar toxisk påverkan på njurar och

skelett och en sänkning av fosfathalten i serum. Dessa effekter bedöms vara möjliga vid klinisk användning.

Toxisk påverkan på skelettet diagnostiserades som osteomalaci (apor) och minskad BMD (råttor och hundar).

Toxisk påverkan på skelettet hos unga vuxna råttor och hundar uppträdde vid exponeringar ≥ 5-gånger

exponeringen hos pediatriska eller vuxna patienter; toxisk påverkan på skelettet uppträdde hos juvenila

infekterade apor vid mycket höga exponeringar efter subkutan administrering (≥ 40-gånger exponeringen hos

patienter). Fynden i studier på råtta och apa visade att det fanns en substansrelaterad minskning i

tarmabsorption av fosfat med potentiell sekundär reduktion av BMD.

Gentoxicitetsstudier visade positiva resultat i muslymfomanalysen

in vitro

, tvetydiga resultat i en av de

stammar som användes i Ames test och svagt positiva resultat i en UDS-test (

unscheduled DNA synthesis

test

) på primära hepatocyter från råtta. Det var emellertid negativt i ett mikrokärntest på musbenmärg

in vivo

Orala karcinogenicitetsstudier på råtta och mus visade endast en låg förekomst av duodenala tumörer vid en

extremt hög dos i mus. Dessa tumörer torde inte vara relevanta för människa.

Reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade inga effekter på parnings-, fertilitets-, dräktighets-

eller fosterparametrar. Tenofovirdisoproxil reducerade emellertid viabilitet och vikt hos avkomma i en peri-

och postnatal toxicitetsstudie vid maternellt toxiska doser.

Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil:

Studier med en kombination av dessa två

komponenter visade ingen exacerbation av toxikologiska effekter, i gentoxicitets- eller

allmäntoxicitetsstudier på minst en månad, jämfört med studier med de enskilda komponenterna.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Mannitol (E421)

Kroskarmellosnatrium

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Stearinsyra (E570)

Tablettdragering:

Laktosmonohydrat

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin (E1518)

Indigokarmin

aluminiumlack (E132)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Burk av polyeten med hög densitet (HDPE) och barnskyddande förslutning av polypropen, innehållande 30

eller 90 (3 x 30) eller 90 filmdragerade tabletter och en eller flera påsar med kiselgel beroende på

förpackningsstorlek.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

Irland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

54799

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2017-12-13

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2017-12-13

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen