Dronedaron Aristo 400 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

29-10-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

29-10-2020

Aktiva substanser:
dronedaronhydroklorid
Tillgänglig från:
Aristo Pharma GmbH
ATC-kod:
C01BD07
INN (International namn):
dronedaronhydroklorid
Dos:
400 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
dronedaronhydroklorid 426,2 mg Aktiv substans; laktosmonohydrat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 20 tabletter; Blister, 40 tabletter; Blister, 50 tabletter; Blister, 60 tabletter; Blister, 100 tabletter; Blister, 20 x 1 tabletter (endos); Blister, 40 x 1 tabletter (endos); Blister, 50 x 1 tabletter (endos); Blister, 60 x 1 tabletter (endos); Blister, 100 x 1 tabletter (endos)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
57830
Tillstånd datum:
2019-07-05

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till patienten

Dronedaron Aristo 400 mg filmdragerade tabletter

dronedaron

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även

om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Dronedaron Aristo är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Dronedaron Aristo

Hur du tar Dronedaron Aristo

Eventuella biverkningar

Hur Dronedaron Aristo ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Dronedaron Aristo är och vad det används för

Dronedaron Aristo innehåller en aktiv substans som heter dronedaron. Den tillhör en grupp

läkemedel som kallas antiarytmika som hjälper till att reglera din hjärtrytm.

Dronedaron Aristo används om du har problem med din hjärtrytm (ditt hjärta slår oregelbundet - så

kallat förmaksflimmer) och en behandling som kallas konvertering har återställt din hjärtrytm till

normal

rytm.

Dronedaron

Aristo

förhindrar

dina

problem

oregelbunden

hjärtrytm

återkommer.

Läkaren kommer att överväga alla tillgängliga behandlingsalternativ innan Dronedaron Aristo

förskrivs.

Dronedaron som finns i Dronedaron Aristo kan också vara godkänd för att behandla andra

sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apotekseller annan hälso-

och sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion

2.

Vad du behöver veta innan du tar Dronedaron

Aristo

Ta inte Dronedaron Aristo

Om du är allergisk mot dronedaron eller något annat innehållsämne i detta läkemedel

(anges i avsnitt 6).

Om du har problem med överledningsrubbningar i hjärtat (hjärtblock), vilket kan ge

mycket långsam hjärtrytm eller yrsel. Om du fått en pacemaker för sådana symtom kan

du använda Dronedaron Aristo.

Om du har väldigt långsam hjärtrytm (mindre än 50 slag per minut).

Om ditt EKG (elektrokardiogram) visar att du har ett hjärtproblem som kallas

”förlängd QTc- tid” (detta intervall är över 500 millisekunder).

Om du har en typ av oregelbunden hjärtrytm som kallas permanent förmaksflimmer. Vid

permanent förmaksflimmer har flimret funnits under lång tid (under minst 6 månader) och

beslut har tagits att inte återställa din hjärtrytm till normal rytm med hjälp av konvertering.

Om du har eller har haft problem där ditt hjärta inte kan pumpa runt blodet i kroppen så bra som det

borde (hjärtsvikt). Du kan ha svullna fötter eller ben, svårigheter att andas när du ligger ner eller

sover eller vara andfådd när du rör dig.

Om mängden blod som lämnar ditt hjärta varje gång det drar sig samman är för

liten (vänsterkammardysfunktion).

Om du tidigare har använt amiodaron (ett annat antiarytmikum) och upplevde lung-

eller leverproblem.

Om du tar läkemedel mot infektioner (inklusive svampinfektioner eller AIDS), allergier, problem

med hjärtrytm, depression eller läkemedel som ges efter en transplantation (se avsnitt nedan

”Andra läkemedel och Dronedaron Aristo”. Detta avsnitt ger dig mer information om vilka

läkemedel du inte kan ta med Dronedaron Aristo).

Om du har svåra leverproblem.

Om du har svåra njurproblem.

Om du tar dabigatran (se avsnitt nedan ”Andra läkemedel och Dronedaron Aristo”).

Om något av ovanstående passar in på dig ska du inte ta Dronedaron Aristo.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Dronedaron Aristo.

Om du har ett problem som gör att du har låga nivåer av kalium eller magnesium i blodet.

Detta problem bör behandlas innan behandling med Dronedaron Aristo påbörjas.

Om du är äldre än 75 år.

Om du har ett tillstånd där dina blodkärl, som förser hjärtmuskeln med blod, blir förhårdnade

och trängre (kranskärlssjukdom).

Medan du tar Dronedaron Aristo, tala med din läkare om

Ditt förmaksflimmer blir permanent medan du behandlas med Dronedaron Aristo. Om detta

sker ska du sluta använda Dronedaron Aristo.

Du har svullna fötter eller ben, svårigheter att andas när du ligger ner eller sover, blir andfådd när

du rör dig eller ökar i vikt (vilka är tecken och symtom på hjärtsvikt).

Informera din läkare omedelbart om du utvecklar något av dessa tecken och symtom på

leverproblem: smärta eller obehagskänsla i buken, aptitförlust, illamående, kräkningar,

gulfärgning av huden eller ögonvitorna (gulsot), onormalt mörk urin, trötthet (speciellt i samband

med andra symtom som anges ovan), klåda.

Du är andfådd eller har torrhosta. Tala med din läkare som kommer att undersöka dina lungor.

Om detta passar in på dig (eller om du är osäker) tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar

Dronedaron Aristo.

Tester på hjärta, lungor och blod

När du behandlas med Dronedaron Aristo kan din läkare göra tester för att kontrollera ditt medicinska

tillstånd och hur läkemedlet fungerar för dig.

Din läkare kan titta på ditt hjärtas elektriska aktivitet med hjälp av EKG (elektrokardiogram).

Din läkare kommer att beställa blodprover för att kontrollera din leverfunktion innan du börjar att ta

Dronedaron Aristo och även under behandlingen.

Om du tar vissa blodförtunnande läkemedel såsom warfarin, så kommer din läkare att beställa ett

blodprov som kallas PK (INR), för att kontrollera hur väl ditt läkemedel fungerar.

Din läkare kan även ta andra blodprover. Resultaten av ett av dessa blodprover, som kontrollerar

njurfunktionen (blodkreatininnivåer), kan förändras av Dronedaron Aristo. Din läkare kommer att

tänka på detta när dina blodnivåer testas och kommer att använda en annan gräns för normalt värde

för blodkreatinin.

Läkaren kan undersöka dina lungor.

I vissa fall kan behandlingen med Dronedaron Aristo behöva avslutas.

Tala om för andra personer som kontrollerar ditt blod att du tar Dronedaron Aristo.

Barn och ungdomar

Dronedaron Aristo rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år.

Andra läkemedel och Dronedaron Aristo

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Din läkare kan rekommendera dig att använda ett blodförtunnande läkemedel som en del av din

behandling.

Dronedaron Aristo och en del andra läkemedel kan påverka varandra och leda till allvarliga biverkningar.

Din läkare kan ändra doseringen av andra läkemedel som du använder.

Du får inte ta något av följande med Dronedaron Aristo:

Andra läkemedel som används för att kontrollera oregelbunden eller snabb hjärtrytm såsom

flekainid, propafenon, kinidin, disopyramid, dofetilid, sotalol, amiodaron.

Vissa läkemedel mot svampinfektioner såsom ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol eller

posakonazol.

Vissa läkemedel mot depression som kallas tricykliska antidepressiva läkemedel.

Vissa lugnande läkemedel som kallas fentiaziner.

Bepridil mot bröstsmärta orsakat av hjärtsjukdom.

Telitromycin, erytromycin eller klaritromycin (antibiotika mot infektioner).

Terfenadin (ett läkemedel mot allergier).

Nefazodon (ett läkemedel mot depression).

Cisaprid (ett läkemedel mot uppstötningar av mat och sura uppstötningar från magen till munnen).

Ritonavir (ett läkemedel mot AIDS-infektioner).

Dabigatran (ett läkemedel som motverkar bildning av blodproppar).

Du måste tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar något av följande läkemedel:

Andra läkemedel mot högt blodtryck, mot bröstsmärta orsakat av hjärtsjukdom eller andra

hjärtproblem såsom verapamil, diltiazem, nifedipin, metoprolol, propranolol eller digoxin.

Vissa läkemedel för minskning av kolesterol i blodet (såsom simvastatin, lovastatin, atorvastatin

eller rosuvastatin).

Vissa läkemedel som motverkar bildning av blodproppar såsom warfarin, rivaroxaban, edoxaban och

apixaban.

Vissa läkemedel mot epilepsi kallade fenobarbital, karbamazepin eller fenytoin.

Sirolimus, takrolimus, everolimus och ciklosporin (används efter en transplantation).

Johannesört (växtbaserat läkemedel mot lätt nedstämdhet).

Rifampicin (mot tuberkulos).

Dronedaron Aristo med mat och dryck

Drick inte grapefruktjuice när du tar Dronedaron Aristo, då det kan höja blodnivåerna av dronedaron

och därmed öka risken för biverkningar.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga

läkare innan du använder detta läkemedel.

Dronedaron Aristo rekommenderas inte om du är gravid eller tror att du är gravid.

Ta inte Dronedaron Aristo om du kan få barn och inte använder en tillförlitlig preventivmetod.

Sluta ta dina tabletter och kontakta omedelbart din läkare om du blir gravid medan du tar

Dronedaron Aristo.

Om du ammar bör du rådgöra med din läkare innan du börjar ta Dronedaron Aristo.

Körförmåga och användning av maskiner

Dronedaron Aristo påverkar vanligen inte din förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

Däremot kan förmågan att köra bil och använda maskiner påverkas av biverkningar som trötthet (om

detta upplevs).

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden är

användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning.

Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Dronedaron Aristo innehåller laktos

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

3.

Hur du tar Dronedaron Aristo

Behandlingen med Dronedaron Aristo kommer att övervakas av en läkare som har erfarenhet av behandling

av hjärtsjukdomar.

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Om du behöver byta behandling från amiodaron (ett annat läkemedel för behandling av förmaksflimmer) till

Dronedaron Aristo, kommer din läkare att noggrant övervaka ett sådant byte.

Dosering

Vanlig dos är en tablett 400 mg två gånger dagligen. Ta:

En tablett tillsammans med frukosten och

en tablett tillsammans med kvällsmåltiden.

Om du tror att din medicin är för stark eller för svag, vänd dig till din läkare eller apotekspersonal.

Intag av denna medicin

Svälj tabletten hel med vatten tillsammans med en måltid. Tabletten kan inte delas i lika stora doser.

Om du har tagit för stor mängd av Dronedaron Aristo

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning. Ta läkemedelsförpackningen med dig.

Om du har glömt att ta Dronedaron Aristo

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd tablett. Ta nästa dos då du normalt brukar ta den.

Om du slutar att ta Dronedaron Aristo

Avbryt inte behandlingen utan att först kontakta läkare eller apotekspersonal.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. Följande biverkningar har rapporterats med detta läkemedel:

Tala genast med läkare om du upptäcker någon av följande allvarliga biverkningar – du

kan behöva akut medicinsk hjälp

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

Problem där ditt hjärta inte pumpar runt tillräckligt med blod i kroppen, så bra som det borde

(hjärtsvikt). I kliniska studier observerades dessa oönskade effekter i liknande frekvens hos

patienter som fick dronedaron och hos patienter som fick placebo. Symtom på detta inkluderar

svullna fötter eller ben, svårigheter att andas när du ligger ner eller sover, andfåddhet när du rör

dig eller viktökning.

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)

Diarré, ihållande kräkning, eftersom det kan leda till problem med njurarna.

Långsam hjärtrytm.

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

Lunginflammation (med ärrbildning och förtjockning av lungorna). Symtom på detta

inkluderar andfåddhet och torrhosta.

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer)

Leverproblem inklusive livshotande leversvikt. Symtom på detta inkluderar smärta eller

obehagskänsla i buken, aptitförlust, illamående, kräkningar, gulfärgning av huden eller

ögonvitorna (gulsot), onormalt mörk urin, trötthet (speciellt i samband med andra symtom som

anges ovan), klåda.

Allergiska reaktioner inklusive svullnad av ansikte, läppar, tunga eller svalg.

Andra biverkningar inkluderar:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

Förändringar i resultat av ett blodprov (din blodkreatininnivå).

Förändringar i ditt EKG (elektrokardiogram) som kallas QTc Bazett förlängning.

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)

Problem med din matsmältning såsom diarré, illamående, kräkningar och magsmärtor.

Trötthet.

Hudproblem såsom utslag eller klåda.

Förändringar i resultat av blodprover som används för att kontrollera din leverfunktion.

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)

Andra hudproblem såsom rodnad eller eksem (rodnad, klåda, brännande känsla eller blåsor).

Ökad känslighet för solljus.

Smakrubbningar.

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer)

Förlorad smak.

Inflammation i ett blodkärl (vaskulit inklusive leukocytoklastisk vaskulit).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Dronedaron Aristo ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på blister och kartong efter EXP. Utgångsdatumet är den sista

dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Använd inte detta läkemedel om du märker några synliga tecken på försämringar (se avsnitt 6

”Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar”).

Läkemedlet ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar

läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är dronedaron. Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg dronedaron (som

hydroklorid).

Övriga innehållsämnen i tablettkärnan är hypromellos (E464), majsstärkelse, krospovidon (E1202),

laktosmonohydrat, vattenfri kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat (E572).

Övriga innehållsämnen i tablettdrageringen är hypromellos (E464), makrogol, titandioxid (E171).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Dronedaron Aristo är en vit, avlång filmdragerad tablett, med mått på 17,6 x 8,1 mm.

Dronedaron Aristo filmdragerade tabletter tillhandahålls i förpackningar om 20, 20x1, 40, 40x1, 50,

50x1, 60, 60x1, 100 och 100x1 filmdragerade tabletter i ogenomskinligt blister av PVC och aluminium

eller ogenomskinliga PVC / PE / PVDC-aluminium blister eller perforerat endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Straße 8-10

13435 Berlin

Tyskland

Tillverkare

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Sorou 38, Marousi

15125 Attiki,

Grekland

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen:

Ungern

Dronedaron Aristo 400 mg filmtabletta

Österrike

Dronedaron Aristo 400 mg Filmtabletten

Danmark

Dronedaron Aristo

Tyskland

Dronedaron Aristo 400 mg Filmtabletten

Italien

Dronedarone Aristo

Spanien

Dronedarona Aristo 400 mg comprimidos recubiertos con pelicula

Norge

Dronedaron Aristo

Sverige

Dronedaron Aristo

Storbritannien

Dronedarone Aristo 400 mg

Denna bipacksedel ändrades senast

2020-10-28

Läs hela dokumentet

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Dronedaron Aristo 400 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 400 mg dronedaron (som hydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller även 108,92 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Vita, avlånga tabletter, med mått på 17,6 × 8,1 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Dronedaron Aristo är indicerat för bibehållande av sinusrytm efter framgångsrik konvertering hos vuxna,

kliniskt stabila patienter med paroxysmalt eller persisterande förmaksflimmer. Beroende på

säkerhetsprofilen (se avsnitt 4.3 och 4.4), bör Dronedaron Aristo endast förskrivas efter det att alternativa

behandlingsmetoder har övervägts.

Dronedaron Aristo får inte ges till patienter med systolisk vänsterkammardysfunktion eller till

patienter med tidigare eller pågående episoder av hjärtsvikt.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling ska endast initieras och övervakas av en specialist (se avsnitt 4.4). Behandling med

Dronedaron Aristo kan påbörjas polikliniskt.

Behandling med klass I eller III antiarytmika (såsom flekainid, propafenon, kinidin, disopyramid,

dofetilid, sotalol, amiodaron) måste avslutas innan behandling med Dronedaron Aristo påbörjas.

Informationen om optimalt val av tidpunkt för byte från amiodaron till Dronedaron Aristo är begränsad.

Det bör beaktas att amiodarons effekter kan kvarstå under lång tid efter avslutad behandling på grund av

den långa halveringstiden. Om ett byte blir aktuellt ska detta ske under övervakning av en specialist (se

avsnitt 4.3 och 5.1).

Dosering

Rekommenderad dosering är 400 mg två gånger dagligen hos vuxna. Dosen ska tas som

en tablett i anslutning till frukostmålet och

en tablett i anslutning till kvällsmåltiden.

Grapefruktjuice bör inte kombineras med Dronedaron Aristo (se avsnitt 4.5).

Om en dos glöms bort ska patienten ta nästa dos vid nästa ordinarie doseringstillfälle. Dosen ska inte dubbleras.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för dronedaron för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

Behandlingseffekt och säkerhet var jämförbara hos äldre patienter, utan andra kardiovaskulära sjukdomar,

och yngre patienter. Försiktighet bör iakttas hos patienter ≥75 år när komorbiditet föreligger (se avsnitt 4.3,

4.4 och 5.1). I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga sågs att plasmaexponeringen ökade hos äldre

kvinnor men trots detta anses inte dosjustering nödvändig för denna patientgrupp (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Dronedaron är kontraindicerat för patienter med gravt nedsatt leverfunktion på grund av avsaknad av data (se

avsnitt 4.3 och 4.4). Ingen dosjustering krävs för patienter med mild eller måttligt nedsatt leverfunktion (se

avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Dronedaron är kontraindicerat för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min)

(se avsnitt 4.3). Dosjustering är inte nödvändig hos andra patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4

och 5.2).

Administreringssätt

Oral användning.

Tabletterna bör sväljas hela tillsammans med ett glas vatten i samband med måltid. Tabletten kan inte delas i

lika stora doser.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

AV-block II eller III, komplett grenblock, distalt block, sinusknutedysfunktion,

överledningsrubbningar på förmaksnivå eller sjuk sinusknuta (sick sinus syndrome) (förutom till

patienter med fungerande pacemaker).

Bradykardi <50 slag per minut.

Permanent förmaksflimmer som pågått 6 månader eller längre (eller med okänd varaktighet) och där

försök att återställa sinusrytmen inte längre bedöms vara aktuella.

Patienter med instabil hemodynamik.

Anamnes på tidigare eller pågående hjärtsvikt eller systolisk vänsterkammardysfunktion.

Patienter med lever- eller lungtoxicitet relaterad till tidigare användning av amiodaron.

Samtidig behandling med potenta cytokrom P450 (CYP) 3A4-hämmare, såsom ketokonazol,

itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, telitromycin, klaritromycin, nefazodon och ritonavir (se avsnitt

4.5).

Läkemedel

inducerar

torsades

pointes

såsom

fentiaziner,

cisaprid,

bepridil,

tricykliska

antidepressiva,

terfenadin

vissa

orala

makrolider

(såsom

erytromycin)

samt

klass

antiarytmika (se avsnitt 4.5).

Korrigerad (Bazetts korrektion) QT-tid (QTc) ≥500 millisekunder.

Gravt nedsatt leverfunktion.

Gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min).

Samtidig behandling med dabigatran.

4.4

Varningar och försiktighet

Noggrann uppföljning under administreringen av dronedaron rekommenderas genom regelbunden utvärdering

av hjärt-, lever- och lungfunktionen (se nedan). Vid återfall i förmaksflimmer bör avslutande av behandlingen

med dronedaron övervägas. Behandling med dronedaron bör avslutas om patienten utvecklar något av de

tillstånd som kan leda till en kontraindikation, vilka nämns i avsnitt 4.3. Övervakning av samtidig behandling

med andra läkemedel såsom digoxin och antikoagulantia är nödvändig.

Patienter som utvecklar permanent förmaksflimmer under behandlingen

En klinisk studie, hos patienter med permanent förmaksflimmer (förmaksflimmer som pågått i minst 6

månader) och kardiovaskulära riskfaktorer, avbröts i förtid på grund av fler fall av kardiovaskulär död, stroke

och hjärtsvikt hos patienter som behandlades med dronedaron (se avsnitt 5.1). Det rekommenderas att EKG

utförs periodiskt, åtminstone var sjätte månad. Om patienter som behandlas med dronedaron utvecklar

permanent förmaksflimmer, bör behandlingen med Dronedaron Aristo avbrytas.

Patienter med en anamnes på tidigare eller pågående hjärtsvikt eller systolisk

vänsterkammardysfunktion

Dronedaron Aristo är kontraindicerat hos patienter med instabil hemodynamik, anamnes på tidigare eller

pågående hjärtsvikt eller systolisk vänsterkammardysfunktion (se avsnitt 4.3).

Patienter ska utvärderas noggrant avseende symtom på hjärtsvikt. Spontana rapporter om nytillkommen eller

försämrad hjärtsvikt under behandling med dronedaron har förekommit. Patienterna bör uppmanas att

rådfråga läkare om de utvecklar eller upplever tecken eller symtom på hjärtsvikt, såsom viktuppgång,

dekliva ödem eller ökad dyspné. Om hjärtsvikt utvecklas bör behandlingen med Dronedaron Aristo avslutas.

Patienter bör följas upp under behandlingen avseende utveckling av systolisk vänsterkammardysfunktion. Om en

systolisk vänsterkammardysfunktion utvecklas, bör behandlingen med Dronedaron Aristo avbrytas.

Patienter med kranskärlssjukdom

Försiktighet bör iakttas vid kranskärlssjukdom.

Äldre

Försiktighet bör iakttas hos äldre patienter ≥75 år med multipel komorbiditet (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Leverskada

Hepatocellulär leverskada, inkluderande fall av livshotande akut leversvikt, har rapporterats hos patienter

sedan dronedarons introduktion på marknaden. Leverfunktionsprover bör tas innan behandling med

dronedaron påbörjas, sedan efter en vecka respektive en månad efter påbörjad behandling och därefter en

gång per månad i sex månader samt efter nio respektive tolv månaders behandling och därefter intermittent.

Om en ALAT-stegring (alaninaminotransferas) motsvarande minst en tredubbling av den övre referensnivån

uppmäts ska provtagningen upprepas inom 48 till 72 timmar. Om ALAT-stegringen kvarstår skall

behandlingen avbrytas. Lämplig utredning och noggrann uppföljning av patienterna bör fortsätta till dess att

ALAT-nivåerna har normaliserats.

Patienterna ska omedelbart rapportera alla symtom på potentiell leverskada (såsom nyligen uppkommen

ihållande buksmärta, anorexi, illamående, kräkningar, feber, sjukdomskänsla, trötthet, gulsot, mörk urin eller

klåda) till sin läkare.

Handläggning vid plasmakreatininstegring

En ökning av plasmakreatininvärdet (genomsnittlig ökning med 10 μmol/L) har observerats vid behandling

med dronedaron 400 mg två gånger dagligen både hos friska försökspersoner och hos patienter. Hos de flesta

patienter inträffar denna ökning tidigt efter behandlingsstart och når ett platåvärde efter sju dagar. Kreatinin i

plasma bör bestämmas innan påbörjad behandling och sju dagar efter påbörjad dronedaronbehandling. Om en

ökning av kreatinin observeras, bör serumkreatinin bestämmas på nytt efter ytterligare sju dagar. Om ingen

ytterligare ökning av kreatininvärdet observeras, bör detta platåvärde användas som nytt utgångsvärde. En

sådan stegring kan förväntas vid dronedaronbehandling. Om serumkreatininvärdet fortsätter att stiga, bör

ytterligare undersökningar och avbrytande av behandling övervägas.

En ökning av kreatinin bör inte nödvändigtvis föranleda avbrott i behandling med ACE-hämmare eller

angiotensin II-receptorantagonister (ARB).

Större ökningar av kreatininvärdet efter insättning av dronedaron, har rapporterats efter det att läkemedlet

kommit ut på marknaden. I vissa fall rapporterades även en ökning av ureanivåerna i blodet möjligen beroende

på hypoperfusion sekundärt till utveckling av hjärtsvikt (prerenal azotemi). I dessa fall ska

dronedaronbehandlingen avbrytas (se avsnitten 4.3 och 4.4). Det rekommenderas att

njurfunktionen monitoreras regelbundet och att ytterligare undersökningar övervägs vid behov.

Elektrolytrubbningar

Eftersom antiarytmika kan vara ineffektiva eller arytmogena hos patienter med hypokalemi, bör kalium-

eller magnesiumbrist korrigeras före påbörjande av och under behandling med dronedaron.

QT-förlängning

Dronedarons farmakologiska effekt kan medföra en måttlig QTc (Bazett) förlängning (i storleksordningen 10

millisekunder) på grund av förlängd repolarisering. Dessa förändringar är kopplade till dronedarons

terapeutiska effekt och är inte ett uttryck för toxicitet. Uppföljning, inklusive EKG, rekommenderas under

behandlingen. Vid QTc (Bazett) ≥500 millisekunder skall dronedaronbehandlingen avslutas (se avsnitt 4.3).

Enligt klinisk erfarenhet har dronedaron låg proarytmisk effekt och minskad arytmidöd har visats i

ATHENA-studien (se avsnitt 5.1).

Proarytmiska effekter kan dock uppträda i vissa situationer såsom vid samtidig behandling med

proarytmiskt verkande läkemedel och/eller elektrolytrubbningar (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Fall av interstitiell lungsjukdom inkluderande pneumonit och pulmonell fibros har rapporterats efter det att

läkemedlet kommit ut på marknaden. Debut av dyspné och improduktiv hosta kan vara tecken på

lungtoxicitet och patienterna bör bli föremål för noggrann klinisk utvärdering. Om lungtoxicitet bekräftas bör

behandlingen avbrytas.

Interaktioner (se avsnitt 4.5)

Digoxin

Administrering av dronedaron till patienter som behandlas med digoxin leder till en ökning av

plasmakoncentrationen av digoxin och kan framkalla symtom och tecken på digoxintoxicitet. Klinisk

utvärdering, EKG-kontroll och bestämning av digoxinkoncentrationen rekommenderas och digoxindosen

bör halveras. En synergistisk effekt på hjärtfrekvens och atrioventrikulär överledning kan också inträffa.

Samtidig behandling med betablockerare eller kalciumantagonister med negativt kronotropa effekter i sinus-

och atrioventrikulärknutan bör ske med försiktighet. Behandling med sådana läkemedel bör inledas med låga

doser och upptitrering ske endast efter EKG-kontroll. Hos patienter som redan står på kalciumantagonister eller

betablockerare vid påbörjande av dronedaronbehandling, bör EKG registreras och dosen justeras om

nödvändigt.

Antikoagulation

Patienter bör vara adekvat behandlade med antikoagulantia enligt kliniska riktlinjer för behandling av

förmaksflimmer. PK (INR) bör följas noggrant efter insättning av dronedaron hos patienter som tar vitamin K-

antagonister enligt respektive läkemedels produktinformation.

Samtidig tillförsel av

potenta inducerare av CYP 3A4

såsom rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin

eller johannesört rekommenderas inte.

MAO-hämmare

kan minska clearance av den aktiva metaboliten av dronedaron och bör därför

användas med försiktighet.

Statiner

bör användas med försiktighet. Lägre startdos och underhållsdos av statiner bör övervägas och

patienterna bör övervakas med avseende på kliniska symtom på muskulär toxicitet.

Patienterna bör uppmanas att undvika grapefruktjuice under dronedaronbehandlingen.

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta

läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Dronedaron metaboliseras främst av CYP 3A4 (se avsnitt 5.2). Hämmare och inducerare av CYP 3A4

har därför potential att interagera med dronedaron.

Dronedaron är en måttlig hämmare av CYP 3A4, en mild hämmare av CYP 2D6 och en potent hämmare

av P-glykoprotein. Dronedaron har därför potential att interagera med läkemedel som är substrat för P-

glykoprotein, CYP 3A4 och CYP 2D6. Dronedaron och/eller dess metaboliter har även visats hämma

transportproteiner av organiska anjontransportörer (OAT), organiska anjontransportpolypeptider (OATP)

och organiska katjontransportörer (OCT)

in vitro

Dronedaron har ingen signifikant potential att hämma CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 och

CYP 2B6.

En potentiell farmakodynamisk interaktion kan också förväntas vid samtidig behandling med

betablockerare, kalciumantagonister och digitalis.

Läkemedel som inducerar torsades de pointes

Läkemedel som inducerar torsades de pointes såsom fentiaziner, cisaprid, bepridil, tricykliska antidepressiva,

vissa orala makrolider (såsom erytromycin), terfenadin och klass I och III antiarytmika är kontraindicerade på

grund av potentiell risk för proarytmi (se avsnitt 4.3). Försiktighet bör också iakttagas vid samtidig tillförsel av

betablockerare eller digoxin.

Effekter av andra läkemedel på Dronedaron Aristo

Potenta CYP 3A4-hämmare

Upprepade doser av ketokonazol 200 mg dagligen resulterade i en 17-faldig ökning av

plasmakoncentrationen av dronedaron. Samtidig behandling med ketokonazol samt andra potenta CYP

3A4-hämmare såsom itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ritonavir, telitromycin, klaritromycin eller

nefazodon är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Måttliga/svaga CYP 3A4-hämmare

Erytromycin

Erytromycin, en oral makrolid, kan inducera torsades de pointes och är som sådan kontraindicerad vid

samtidig behandling med dronedaron (se avsnitt 4.3). Upprepade doser av erytromycin (500 mg tre gånger

dagligen i 10 dagar) resulterade i en 3,8 faldig ökning av plasmakoncentrationen av dronedaron vid steady-

state.

Kalciumantagonister

Kalciumantagonister

(diltiazem

verapamil)

substrat

och/eller

måttliga

hämmare

3A4.

Verapamil och diltiazem har dessutom på grund av sina hjärtfrekvenssänkande egenskaper potential att

interagera med dronedaron farmakodynamiskt.

Upprepade doser av diltiazem (240 mg två gånger dagligen), verapamil (240 mg en gång dagligen) och

nifedipin (20 mg två gånger dagligen) resulterade i en ökning av plasmakoncentrationen av dronedaron

(1,7-, 1,4- och 1,2-faldig ökning). Plasmakoncentrationen för kalciumantagonister ökar även av dronedaron

(400 mg två gånger dagligen) (verapamil med 1,4-faldig ökning och nisoldipin med 1,5-faldig ökning). I

kliniska studier fick 13% av patienterna kalciumantagonister samtidigt med dronedaron. Det noterades

ingen ökad risk för hypotension, bradykardi eller hjärtsvikt.

Kalciumantagonister med depressiv effekt på sinus- och atrioventrikulärknutan, såsom verapamil och

diltiazem, bör generellt användas med försiktighet tillsammans med dronedaron, på grund av den

farmakokinetiska interaktionen och möjlig farmakodynamisk interaktion. Dessa läkemedel bör initieras i låg

dos och upptitrering bör ske endast efter EKG-bedömning. Hos patienter som redan står på

kalciumantagonister vid initiering av dronedaronbehandling, bör EKG registreras och

kalciumantagonistdoseringen bör justeras om nödvändigt (se avsnitt 4.4).

Andra måttliga/svaga CYP 3A4-hämmare

Andra måttliga CYP 3A4-hämmare ökar troligen också plasmakoncentrationen av dronedaron.

CYP 3A4-inducerare

Rifampicin (600 mg en gång dagligen) minskade plasmakoncentrationen av dronedaron med 80% men

orsakade ingen större förändring avseende koncentrationen av dess aktiva metabolit. Samtidig behandling med

rifampicin och andra potenta CYP 3A4-inducerare såsom fenobarbital, karbamazepin, fenytoin eller

johannesört rekommenderas inte eftersom de minskar plasmakoncentrationen av dronedaron.

MAO-hämmare

I en

in vitro

studie bidrog monoaminoxidas (MAO) till metabolismen av den aktiva metaboliten av

dronedaron. Den kliniska relevansen av denna observation är inte känd (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Effekt av Dronedaron Aristo på andra läkemedel

Interaktion med läkemedel som metaboliseras av CYP 3A4

Statiner

Dronedaron kan öka plasmakoncentrationen av statiner som är substrat för CYP 3A4 och/eller P- glykoprotein.

Dronedaron (400 mg två gånger dagligen) ökade plasmakoncentrationen av simvastatin och simvastatinsyra

fyrfaldigt respektive tvåfaldigt. Det kan antas att dronedaron också kan öka plasmakoncentrationen av

lovastatin i samma utsträckning som simvastatinsyra. Det förelåg en svag interaktion mellan dronedaron och

atorvastatin (vilket resulterade i en genomsnittlig 1,7 faldig ökning av plasmakoncentrationen av atorvastatin).

Det förelåg en svag interaktion mellan dronedaron och statiner transporterade av organiska

anjontransportpolypeptider (OATP), såsom rosuvastatin (vilket resulterade i en genomsnittlig 1,4 faldig ökning

av plasmakoncentrationen av rosuvastatin).

I kliniska prövningar sågs inga tecken på säkerhetsproblem när dronedaron administrerades samtidigt med

statiner metaboliserade av CYP 3A4. Spontana fall av rabdomyolys har emellertid rapporterats när dronedaron

givits i kombination med en statin (särskilt simvastatin). Samtidig användning av statiner bör därför ske med

försiktighet. Lägre startdos och underhållsdos av statiner bör övervägas enligt rekommendationer för statiner

och patienterna bör övervakas med avseende på kliniska symtom på muskeltoxicitet (se avsnitt 4.4).

Kalciumantagonister

Interaktion av dronedaron med kalciumantagonister beskrivs ovan (se avsnitt 4.4).

Immunosuppressiva läkemedel

Dronedaron kan öka plasmakoncentrationerna av immunosuppressiva läkemedel (takrolimus, sirolimus,

everolimus och ciklosporin). Bestämning av dessa plasmakoncentrationer och lämplig dosjustering

rekommenderas vid samtidig administrering med dronedaron.

Orala preventivmedel

Ingen minskning av etinylestradiol och levonorgestrel observerades hos friska försökspersoner som gavs

dronedaron (800 mg två gånger dagligen) tillsammans med orala preventivmedel.

Interaktion med läkemedel som metaboliseras av CYP 2D6: Betablockerare, antidepressiva läkemedel

Betablockerare

Behandling med sotalol måste avslutas innan behandling med dronedaron påbörjas (se avsnitt 4.2 och 4.3).

Betablockerare som metaboliseras via CYP 2D6 kan få sin plasmakoncentration ökad av dronedaron.

Betablockerare har dessutom potential att interagera med dronedaron farmakodynamiskt. Dronedaron i

dosen 800 mg dagligen ökade plasmakoncentrationen av metoprolol 1,6 gånger och plasmakoncentrationen

av propranolol 1,3 gånger (dvs långt under den sexfaldiga skillnad som observerats mellan långsamma och

snabba CYP 2D6-metaboliserare). I kliniska prövningar var bradykardi vanligare när dronedaron gavs i

kombination med betablockerare.

Betablockerare bör användas med försiktighet tillsammans med dronedaron, på grund av den

farmakokinetiska interaktionen och möjlig farmakodynamisk interaktion. Behandling med

betablockerare bör påbörjas i låg dos och upptitrering ske endast efter EKG-kontroll. Hos patienter

som redan står på betablockerare vid initiering av dronedaronbehandling, bör EKG registreras och

betablockerardoseringen justeras om nödvändigt (se avsnitt 4.4).

Antidepressiva läkemedel

Eftersom dronedaron är en svag hämmare av CYP 2D6 hos människa kan läkemedlet förväntas interagera

antidepressiva läkemedel metaboliserade av CYP 2D6 endast i begränsad omfattning.

Interaktion med läkemedel som utgör substrat för P-glykoprotein

Digoxin

Dronedaron (400 mg två gånger dagligen) ökar plasmakoncentrationen av digoxin 2,5 gånger genom att hämma

P-glykoproteintransporten. Digitalis har dessutom potential att interagera med dronedaron farmakodynamiskt.

En synergieffekt på hjärtfrekvens och atrioventrikulär retledning är också möjlig. I kliniska studier observerades

ökade nivåer av digitalis och/eller gastrointestinala biverkningar talande för digitalistoxicitet när dronedaron

gavs samtidigt med digitalis.

Vid samtidig behandling bör digoxindosen halveras, serumnivåerna av digoxin kontrolleras och kliniska

och EKG-mässiga tecken till digitalisförgiftning eftersökas.

Dabigatran

När dabigatranetexilat 150 mg en gång dagligen administrerades tillsammans med dronedaron 400 mg två

gånger dagligen, ökade AUC

0-24

och C

med 100% respektive 70%. Inga kliniska data finns tillgängliga

beträffande samtidig administrering av dessa läkemedel till patienter med förmaksflimmer. Samtidig

administrering är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Interaktion med läkemedel som metaboliseras av CYP 3A4 och P-gp

Rivaroxaban

Dronedaron ökar sannolikt exponeringen av rivaroxaban (ett CYP 3A4- och P-gp-substrat) och följaktligen kan

samtidig användning öka risken för blödningar. Samtidig användning av rivaroxaban och dronedaron

rekommenderas inte.

Apixaban

Dronedaron kan öka exponeringen av apixaban (ett CYP 3A4- och P-gp-substrat). Ingen dosjustering för

apixaban krävs dock vid samtidig administrering med läkemedel som inte är starka hämmare av både CYP 3A4

och P-gp, såsom dronedaron.

Edoxaban

I in vivo-studier ökade exponeringen av edoxaban (ett CYP 3A4- och P-gp-substrat) vid administrering med

dronedaron. Edoxaban-dosen bör reduceras enligt rekommendationerna för edoxaban.

Interaktioner med warfarin och losartan (CYP 2C9 substrat)

Warfarin och andra vitamin K-antagonister

Dronedaron (600 mg två gånger dagligen) ökade serumkoncentrationerna av S-warfarin 1,2 gånger men

ingen påverkan sågs på R-warfarin. En begränsad ökning av PK (INR) med 1,07 gånger observerades.

Kliniskt signifikanta INR-ökningar (≥5), vanligen inom 1 vecka efter påbörjad dronedaronbehandling, har

emellertid rapporterats hos patienter som tar perorala antikoagulantia. INR ska därför följas noggrant efter

insättning av dronedaron hos patienter som behandlas med vitamin K-antagonister enligt ordination.

Losartan och andra ARB (angiotensin II-receptorantagonister)

Ingen interaktion observerades mellan dronedaron och losartan. Interaktioner mellan dronedaron och andra ARB

förväntas inte.

Interaktion med teofyllin (CYP IA2 substrat)

Dronedaron 400 mg två gånger dagligen ökar inte plasmakoncentrationen av teofyllin vid uppnådd

jämviktskoncentration.

Interaktion med metformin (OCT1 och OCT2 substrat)

Ingen interaktion observerades mellan dronedaron och metformin (OCT1 och OCT2 substrat).

Interaktion med omeprazol (CYP 2C19 substrat)

Dronedaron påverkar inte omeprazols farmakokinetik (CYP 2C19 substrat).

Interaktion med klopidogrel

Dronedaron påverkar inte klopidogrels och dess aktiva metabolits farmakokinetik.

Övrig information

Pantoprazol (40 mg en gång dagligen), ett läkemedel som ökar pH i ventrikeln och som saknar effekt på

cytokrom P450 påverkade inte dronedarons farmakokinetik signifikant.

Grapefruktjuice (CYP3A4-hämmare)

Upprepad tillförsel av 300 ml grapefruktjuice tre gånger dagligen resulterade i en trefaldig ökning i

plasmakoncentrationen av dronedaron. Patienterna bör därför uppmärksammas att undvika grapefruktjuice

under dronedaronbehandling (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor och graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av dronedaron hos gravida kvinnor.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Dronedaron rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder

preventivmedel.

Amning

Det är okänt om dronedaron och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga

farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att dronedaron och dess metaboliter utsöndras i mjölk. En

risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med dronedaron efter att

man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Dronedaron har inte visats påverka fertiliteten i djurstudier.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Dronedaron har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Däremot kan förmågan att köra bil och använda maskiner påverkas av biverkningar som trötthet.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Utvärdering av patientspecifika faktorer såsom kön och ålder på biverkningsfrekvens visade att en

interaktion för kön (kvinnliga patienter) förelåg för samtliga biverkningar och även för allvarliga

biverkningar.

I kliniska studier avbröts behandlingen på grund av biverkningar hos 11,8% i dronedarongruppen och hos

7,7% i placebogruppen. De vanligaste biverkningarna som ledde till behandlingsavbrott med dronedaron var

gastrointestinala biverkningar (3,2% av de dronedaronbehandlade patienterna jämfört med 1,8% i

placebogruppen).

De vanligaste biverkningarna vid behandling med dronedaron 400 mg två gånger dagligen i de fem

studierna var diarré, illamående, kräkningar, trötthet och asteni.

Lista över biverkningar i tabellform

Säkerhetsprofilen för dronedaron i doseringen 400 mg två gånger dagligen till patienter med

förmaksflimmer eller förmaksfladder baseras på fem placebokontrollerade studier, i vilka totalt 6285

patienter randomiserades (3282 patienter fick dronedaron 400 mg två gånger dagligen och 2875 fick

placebo). Genomsnittlig behandlingstid i studierna var 13 månader. I ATHENA-studien var längsta

uppföljningstid 30 månader. Vissa biverkningar identifierades vid uppföljningen efter

marknadsintroduktion.

Biverkningarna presenteras efter organsystem.

Frekvensen definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga

(≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan

inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande

allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

1/10)

1/100, <1/10)

1/1 000, <1/100)

1/10 000,

<1/1 000)

Immunsystemet

Anafylaktiska

reaktioner

inklusive

angioödem

Centrala och perifera

nervsystemet

Smakrubbningar

Smakförlust

Hjärtat

Hjärtsvikt (se

nedan)

Bradykardi (se

avsnitt 4.3 och 4.4)

Blodkärl

Vaskulit inklusive

leukocytoklastisk

vaskulit

Andningsvägar,

Interstitiell

bröstkorg och

lungsjukdom

mediastinum

inklusive

pneumonit och

pulmonell fibros

(se nedan)

Magtarmkanalen

Diarré

Kräkningar

Illamående

Buksmärtor

Dyspepsi

Lever och gallvägar

Avvikande

Hepatocellulär

leverfunktions-

leverskada,

värden

inklusive

livshotande akut

leversvikt (se

avsnitt 4.4)

Hud och subkutan

vävnad

Utslag (inklusive

generaliserade,

makulösa,

makulopapulösa)

Klåda (pruritus)

Erytem (inklusive

erytem och

erytematösa

utslag)

Eksem

Fotosensitivitets-

reaktioner

Allergisk dermatit

Dermatit

Allmänna symtom

och/eller symtom vid

administreringsstället

Trötthet

Asteni

Undersökningar

Stegring av

kreatinin i

blodet*

Förlängd QTc

(Bazett)

* ≥10% fem dagar efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4)

# >450 millisekunder hos män, >470 millisekunder hos kvinnor (se avsnitt 4.4)

Beskrivning av några utvalda biverkningar

I de fem placebokontrollerade studierna förekom hjärtsvikt i dronedarongruppen i frekvenser jämförbara

med placebo (mycket vanlig, 11,2% jämfört med 10,9%). Denna frekvens bör sättas i relation till den

underliggande ökade frekvens av hjärtsvikt hos patienter med förmaksflimmer. Fall av hjärtsvikt vid

samtidig behandling med dronedaron har också rapporterats från klinisk användning (ingen känd frekvens)

(se avsnitt 4.4).

I de fem placebokontrollerade studierna förekom pulmonella händelser hos 0,6% av patienterna i

dronedarongruppen jämfört med 0,8% av patienterna i placebogruppen. Fall av interstitiell lungsjukdom

inklusive pneumonit och pulmonell fibros har rapporterats efter lansering (okänd frekvens). Ett antal

patienter hade tidigare exponerats för amiodaron (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att

kontinuerligt

övervaka

läkemedlets

nytta-riskförhållande.

Hälso-

sjukvårdspersonal

uppmanas

rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Det är inte känt om dronedaron och/eller dess metaboliter kan avlägsnas genom dialys (hemodialys,

peritonealdialys eller hemofiltration).

Det finns ingen specifik antidot tillgänglig. Vid överdosering bör behandlingen vara understödjande och

symptomatisk.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Hjärtbehandling, antiarytmika, klass III, ATC-kod: C01BD07

Verkningsmekanism

Hos djur förebygger dronedaron förmaksflimmer eller återställer normal sinusrytm beroende på vilken

modell som används. Även kammartakykardi och kammarflimmer förebyggs i flera djurmodeller. Dessa

effekter är troligen ett resultat av dronedarons elektrofysiologiska egenskaper som omfattar alla fyra

Vaughan Williams-klasserna. Dronedaron är en multijonkanalblockerare som hämmar kaliumkanaler

(inklusive IK (Ach), IKur, IKr, IKs) och som därmed förlänger hjärtats aktionspotentialer och

refraktärperioder (klass III). Den hämmar också natriumkanaler (klass Ib) och kalciumkanaler (klass IV).

Adrenerg aktivitet motverkas på ett icke-kompetitivt sätt (klass II).

Farmakodynamisk effekt

Dronedaron minskar hjärtfrekensen i djurmodeller. Den förlänger Wenckebachs cykellängd och AH-, PQ-

och QT-tider, utan markant eller med endast svag inverkan på QTc-tiden och utan påverkan på HV- och

QRS-tider. Den förlänger effektiva refraktärperioder (ERP) i förmaken, atrioventrikulärknutan.

Ventrikelns refraktärperiod förlängdes något. Effekterna uppvisade en minimal grad av omvänt

frekvensberoende.

Dronedaron minskar arteriellt blodtryck och myokardkontraktilitet (dP/dt max) utan påverkan på

vänsterkammarens ejektionsfraktion och minskar myokardiets syreförbrukning.

Dronedaron har kärlvidgande egenskaper i koronarartärer (relaterat till ökad NO-frisättning) och i perifera

artärer.

Dronedaron har indirekta antiadrenerga effekter och är partiell antagonist till adrenerg stimulering. Den

reducerar alfa-adrenergt blodtryckssvar på adrenalintillförsel och beta-1 och beta-2 svar på

isoprenalintillförsel.

Klinisk effekt och säkerhet

Minskning av risken för förmaksflimmerrelaterad sjukhusvård

Dronedarons effekter med avseende på risken för förmaksflimmerrelaterad sjukhusvård studerades hos

patienter med pågående förmaksflimmer eller anamnes på förmaksflimmer och ytterligare riskfaktorer i

ATHENA-studien (som var multicenter, multinationell, dubbelblind, randomiserad och

placebokontrollerad).

Patienterna skulle ha minst en riskfaktor (inklusive ålder, hypertoni, diabetes, tidigare cerebrovaskulär

händelse, vänster förmaksdiameter ≥50 mm eller LVEF <0,40) tillsammans med episoder av såväl

förmaksflimmer/förmaksfladder som sinusrytm dokumenterade inom de senaste sex månaderna. Patienter som

hade intagit amiodaron inom fyra veckor före randomisering inkluderades inte. Patienterna kunde ha

förmaksflimmer/förmaksfladder eller vara i sinusrytm efter spontan eller aktiv konvertering.

Fyratusen sexhundra tjugoåtta (4628) patienter randomiserades och behandlades i upp till maximalt 30

månader (medianuppföljningstid var 22 månader) med antingen dronedaron 400 mg två gånger dagligen

(2301 patienter) eller placebo (2327 patienter) som tillägg till konventionell behandling (betablockerare

(71%), ACE-hämmare eller ARB (69%), digitalis (14%), kalciumantagonister (14%), statiner (39%), orala

antikoagulantia (60%), kronisk trombocythämmande behandling (6%), diuretika (54%)).

Primär effektvariabel i studien var tiden till första slutenvårdsepisoden av kardiovaskulära skäl eller död

oavsett orsak.

Patienterna var mellan 23 och 97 år gamla och 42% var över 75 år. Fyrtiosju procent (47%) av patienterna var

kvinnor och en majoritet var kaukasier (89%).

En majoritet hade hypertoni (86%) och strukturell hjärtsjukdom (60%) (inklusive kranskärlssjukdom: 30%,

kronisk hjärtsvikt: 30%, LVEF <45%: 12%).

Tjugofem procent (25%) hade förmaksflimmer vid inklusion i studien.

Dronedaron minskade antalet slutenvårdsepisoder av kardiovaskulära skäl eller död oavsett orsak med 24,2%

jämfört med placebo (p <0,0001).

Minskning av sjukhusinläggning av kardiovaskulära skäl eller död av alla orsaker var jämförbart i alla

subgrupper, oberoende av karakteriska vid studiestart och övrig läkemedelsbehandling (ACE- hämmare

eller ARB, betablockerare, digitalis, statiner, kalciumantagonister, diuretika) (se figur 1).

Figur 1 - Relativa riskestimat ± 95% konfidensintervall (dronedaron 400 mg två gånger dagligen i jämförelse

med placebo) enligt utgångskaraktäristika med avseende på första slutenvårdsepisod av kardiovaskulära skäl

eller död oavsett orsak.

a Beräknad enligt Cox regressionsmodell

b p-värde för interaktioner mellan patientkarakteristika vid studiestart och behandling baserad på Cox regressionsmodell

c Kalciumantagonister med hjärtfrekvenssänkande effekt omfattade enbart diltiazem, verapamil och bepridil

Liknande resultat förelåg med avseende på incidens av slutenvård av kardiovaskulära skäl (relativ riskreduktion

25,5 % (p <0,0001).

Antal dödsfall oavsett orsak under studiens gång var jämförbart mellan dronedaron- (116/2301) och

placebogrupperna (139/2327).

Bibehållande av sinusrytm

I EURIDIS och ADONIS randomiserades totalt 1237 patienter med tidigare episoder av förmaksflimmer eller

förmaksfladder polikliniskt och behandlades med antingen dronedaron 400 mg två gånger dagligen (n=828)

eller placebo (n=409) utöver konventionell behandling (inklusive orala antikoagulantia, betablockerare, ACE-

hämmare eller ARB, kronisk trombocythämmande behandling, diuretika, statiner, digitalis,

kalciumantagonister). Patienterna hade minst en EKG-dokumenterad episod av

förmaksflimmer/förmaksfladder under de senaste tre månaderna och gick i sinusrytm under minst en timme

före randomisering. Uppföljningstiden var tolv månader. Hos patienter som behandlades med amiodaron

registrerades ett EKG fyra timmar efter den första studieläkemedelsdosen för att bekräfta tolerans. Andra

antiarytmika skulle avbrytas minst fem plasmahalveringstider före tillförsel av den första dosen av

studieläkemedel.

Patienterna var mellan 20 och 88 år och en majoritet var kaukasier (97%) och män (69%). Den vanligaste

samsjukligheten var hypertoni (56,8%) och strukturell hjärtsjukdom (41,5%) inklusive kranskärlssjukdom

(21,8%).

I de poolade data från EURIDIS och ADONIS och i de enskilda studierna förlängde dronedaron konsekvent

tiden till första återfall i förmaksflimmer/förmaksfladder (primär effektvariabel). Jämfört med placebo

minskade dronedaron risken för första återfall i förmaksflimmer/förmaksfladder under 12-månaders

studieperioden med 25% (p = 0,00007). Mediantid från randomisering till första återfall i

förmaksflimmer/förmaksfladder i dronedarongruppen var 116 dagar, dvs. 2,2 gånger längre än i

placebogruppen (53 dagar).

DIONYSOS-studien jämförde säkerhet och effekt av dronedaron (400 mg två gånger dagligen) med

amiodaron (600 mg dagligen i 28 dagar, därefter 200 mg dagligen) under sex månader. Totalt

randomiserades 504 patienter med dokumenterat förmaksflimmer, 249 fick dronedaron och 255 fick

amiodaron. Patienterna varierade i ålder mellan 28 och 90 år, 49% var äldre än 65 år. Andelen patienter

som uppfyllde den primära effektvariabeln, definierad som första återfall i förmaksflimmer eller tidigt

utsättande av studieläkemedlet på grund av intolerans eller brist på effekt efter tolv månader var 75% i

dronedaron- och 59% i amidarongruppen (Risk ratio = 1,59, p <0,0001). Andelen återfall i förmaksflimmer

var 63,5% jämfört med 42%. Återfall i förmaksflimmer (även omfattande utebliven konvertering) var mer

frekventa i dronedarongruppen. Tidigt utsättande av studieläkemedlet på grund av intolerans var vanligare

i amiodarongruppen. Antalet patienter som uppfyllde den primära säkerhetsvariabeln, definierad som

uppträdande av sköldkörtel-, lever-, lung-, neurologiska, hud-, ögon-, eller gastrointestinala biverkningar

eller tidigt utsättande av studieläkemedlet på grund av biverkning oavsett typ, var 20% färre i

dronedarongruppen jämfört med amiodarongruppen (p = 0,129). Denna skillnad berodde på signifikant färre

sköldkörtel- och neurologiska biverkningar och en tendens till färre hud- eller ögonbiverkningar samt färre

fall av tidigt utsättande av studieläkemedlet jämfört med amiodarongruppen.

Fler gastrointestinala biverkningar, framförallt diarré, observerades i dronedarongruppen (12,9% jämfört

med 5,1%).

Patienter med symtom på hjärtsvikt vid vila eller vid minimal ansträngning inom den senaste månaden eller

som var inlagda på sjukhus för hjärtsvikt under den senaste månaden

I ANDROMEDA-studien studerades 627 patienter med vänsterkammardysfunktion, inlagda på sjukhus med

ny eller förvärrad hjärtsvikt och som hade haft antingen minst en episod av andfåddhet vid minimal

ansträngning eller i vila (NYHA klass III eller IV) och/eller paroxysmal nattlig dyspné inom den senaste

månaden före inläggning på sjukhus. Patienterna varierade i ålder mellan 27 och 96 år, 68% var äldre än 65 år.

Studien avbröts i förtid på grund av en observerad obalans mellan dödsfallen i dronedarongruppen och

placebogruppen [n=25 (dronedaron) mot 12 (placebo), p = 0,027] (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Patienter med permanent förmaksflimmer

PALLAS-studien var en randomiserad placebokontrollerad studie där de kliniska fördelarna med dronedaron

400 mg två gånger dagligen som tillägg till standardbehandling hos patienter med permanent förmaksflimmer

och ytterligare riskfaktorer (patienter med kronisk hjärtinsufficiens ~ 69 %, kranskärlssjukdom ~ 41 %,

tidigare stroke eller TIA ~ 27 %; LVEF ≤40 % ~ 20,7 % och patienter ≥75 år med hypertoni och diabetes ~ 18

%) undersöktes. Studien avbröts i förtid, efter randomisering av 3149 patienter (placebo=1577;

dronedaron=1572), på grund av den signifikanta ökningen av hjärtsvikt [placebo=33; dronedaron=80; HR

(hazard ratio)=2,49 (1,66-3,74)]; stroke [placebo=8; dronedaron=17; HR=2,14 (0,92-4,96)] och

kardiovaskulär död [placebo=6; dronedaron=15; HR=2,53 (0,98-6,53)] (se avsnitt 4.3 och 4.4).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral tillförsel till patienter som ej är fastande absorberas dronedaron väl (minst 70%). På grund av

presystemisk första passagemetabolism är emellertid den absolut biotillgängligheten för dronedaron (givet

tillsammans med föda) 15%. Samtidigt intag av föda ökar dronedarons biotillgänglighet med i medeltal två till

fyra gånger. Efter oral tillförsel till patienter som ej är fastande uppnås de högsta plasmakoncentrationerna av

dronedaron och dess aktiva cirkulerande huvudmetabolit (N-debutylmetabolit) inom tre till sex timmar. Efter

upprepad tillförsel av 400 mg två gånger dagligen nås jämviktskoncentration inom fyra till åtta dagars

behandling och medelackumulationskvoten för dronedaron sträcker sig från 2,6 till 4,5. Genomsnittlig

maximal plasmakoncentration (C

) av dronedaron vid jämvikt är 84-147 ng/mL. Ett liknande

koncentrationsområde ses för den huvudsakliga N-debutylmetaboliten. Farmakokinetiken för dronedaron och

dess N-debutylmetabolit avviker måttligt från dospropotionalitet: en tvåfaldig dosökning leder till en ungefär

2,5- till trefaldig ökning av C

och ytan under koncentrationskurvan (AUC).

Distribution

Plasmaproteinbindningen

in vitro

av dronedaron och dess N-debutylmetabolit är 99,7% respektive 98,5% och

är inte mättnadsbar. Båda föreningarna binds huvudsakligen till albumin. Efter intravenös (i.v.) tillförsel är

distributionsvolymen vid jämviktskoncentration (V

) 1200 till 1400 liter.

Metabolism

Dronedaron metaboliseras i stor utsräckning, huvudsakligen av CYP 3A4 (se avsnitt 4.5). Den viktigaste

metabolismvägen inkluderar N-debutylering för att bilda den huvudsakliga cirkulerande aktiva metaboliten

följt av oxidation och oxidativ deaminering för att bilda den inaktiva propansyrametaboliten, följt av oxidation

och direkt oxidation. Monoaminoxidaser bidrar delvis till metabolismen av den aktiva metaboliten av

dronedaron (se avsnitt 4.5).

N-debutylmetaboliten uppvisar farmakodynamisk aktivitet men är tre till tio gånger mindre potent än

dronedaron. Denna metabolit bidrar till den dronedarons farmakologiska aktivitet hos människa.

Eliminering

Efter oral tillförsel utsöndras 6% av den radioaktivt märkta dosen i urinen, huvudsakligen som metaboliter

(ingen modersubstans utsöndras i urinen) och 84% utsöndras i faeces, huvudsakligen som metaboliter. Efter

intravenös tillförsel är plasmaclearance för dronedaron 130 till 150 L/timme. Den terminala halveringstiden

för dronedaron är omkring 25-30 timmar och för dess N-debutylmetabolit omkring 20-25 timmar. Dronedaron

och dess metabolit elimineras fullständigt från plasma hos patienter inom två veckor efter avslutad behandling

med 400 mg två gånger dagligen.

Särskilda populationer

Dronedarons farmakokinetiska egenskaper är desamma hos patienter med förmaksflimmer som hos friska

försökspersoner. Kön, ålder och vikt är faktorer som påverkar farmakokinetiken för dronedaron. Dessa faktorer

har begränsad påverkan på dronedaron.

Kön

Hos kvinnliga patienter är plasmakoncentrationerna av dronedaron och dess N-debutylmetabolit i medeltal 1,3

till 1,9 gånger högre jämfört med hos manliga patienter.

Äldre

Av det totala antalet patienter i kliniska prövningar med dronedaron var 73% 65 år eller äldre och 34% var

75 år eller äldre. Hos patienter som var 65 år eller äldre var plasmakoncentrationerna av dronedaron 23%

högre jämfört med hos patienter under 65 år.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ökar plasmakoncentrationerna av obundet dronedaron

tvåfaldigt. För den aktiva metaboliten sker en minskning om 47% (se avsnitt 4.2).

Effekten av svårt nedsatt leverfunktion på dronedarons farmakokinetik finns inte studerade (se avsnitt 4.3).

Nedsatt njurfunktion

Effekten på dronedarons farmakokinetik vid nedsatt njurfunktion har inte studerats i någon specifik

undersökning. Nedsatt njurfunktion förväntas inte påverka dronedarons farmakokinetik eftersom

modersubstansen inte utsöndras i urinen och ungefär 6% av dosen utsöndrades i urinen som metaboliter (se

avsnitt 4.2).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Dronedaron hade inga genotoxiska effekter baserat på en

in vivo

mikronukleusgenotoxicitetstest hos möss

och fyra

in vitro

-tester.

I en tvåårig oral karcinogenicitetsstudie var den högsta dronedarondosen som tillfördes under 24 månader

70 mg/kg/dag till råttor och 300 mg/kg/dag till musen.

Det observerades ökad förekomst av bröstkörteltumörer hos honmusen, histiocytära sarkom hos musen och

hemangiom på mesenteriella lymfkörtelnivå hos råttor, samtliga ovservationer endast vid den högsta testade

dosen (motsvarande en exponering om fem till tio gånger behandlingsdosen hos människa).

Hemangiom utgör inte precancerösa förändringar och utvecklas inte till malignt hemangiomsarkom hos

varken djur eller människa. Inte någon av dessa observationer bedömdes vara relevanta för människa.

I kroniska toxicitetsstudier observerades lindrig och reversibel fosfolipidos (ackumulering av skumceller) i

mesenteriala lymfkörtlar huvudsakligen hos råtta. Denna effekt bedöms specifik för denna art och inte relevant

för människa.

Dronedaron orsakade markanta effekter på embryonal- och fosterutveckling vid tillförsel av höga doser till

råttor såsom ökade post-implantationsförluster, minskade foster- och placentavikter och yttre, viscerala och

skelettala missbildningar.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Hypromellos (E464)

Pregelatiniserad majsstärkelse

Krospovidon (E1202)

Laktosmonohydrat

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat (E572)

Tablettdragering:

Hypromellos (E464)

Makrogol (E1521)

Titandioxid (E171)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

30 månader.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Ogenomskinliga PVC-Aluminium eller ogenomskinliga PVC / PE / PVDC-Aluminium blister.

Dronedaron Aristo finns i förpackningsstorlekar av 20, 20x1, 40, 40x1, 50, 50x1, 60, 60x1, 100 och 100x1

filmdragerade tabletter i blister och i perforerat endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Straße 8-10

13435 Berlin

Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

57830

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2019-07-05

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-10-28

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen