Dasatinib STADA 140 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

31-10-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

09-09-2021

Aktiva substanser:
dasatinib (vattenfri)
Tillgänglig från:
STADA Arzneimittel AG
ATC-kod:
L01EA02
INN (International namn):
dasatinib (anhydrous)
Dos:
140 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
laktosmonohydrat Hjälpämne; dasatinib (vattenfri) 140 mg Aktiv substans; natriumlaurilsulfat Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 60 x 1 tabletter (endos); Blister, 100 x 1 tabletter (endos); Blister, 30 x 1 tabletter (endos); Burk, 30 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
56107
Tillstånd datum:
2018-12-14

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Dasatinib STADA 20 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib STADA 50 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib STADA 70 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib STADA 80 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib STADA 100 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib STADA 140 mg filmdragerade tabletter

dasatinib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Dasatinib Stada är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Dasatinib Stada

Hur du tar Dasatinib Stada

Eventuella biverkningar

Hur Dasatinib Stada ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Dasatinib Stada är och vad det används för

Dasatinib Stada innehåller den aktiva substansen dasatinib. Dasatinib Stada används för att

behandla Philadelphiakromosom-positiv (Ph+) akut lymfatisk leukemi (ALL) hos vuxna

som inte svarat på tidigare behandling och hos ungdomar och barn äldre än 1 år. Leukemi är

en cancersjukdom i de vita blodkropparna. De vita blodkropparna hjälper i vanliga fall

kroppen att bekämpa infektioner. ALL är en form av leukemi där de vita blodkroppar som

kallas lymfocyter bildas för fort och lever för länge. Dasatinib Stada hämmar tillväxten av

dessa leukemiska celler.

Fråga din läkare om du undrar hur Dasatinib Stada verkar eller varför detta läkemedel har

skrivits ut till dig.

Dasatinib som finns i Dasatinib Stada kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Dasatinib Stada

Ta inte Dasatinib Stada:

om du är

allergisk

mot dasatinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Om du tror att du kan vara allergisk, fråga din läkare om råd.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Dasatinib Stada.

om du behandlas med

läkemedel som är blodförtunnande

eller förhindrar blodproppar

(se "Andra läkemedel och Dasatinib Stada ")

om du har en lever- eller hjärtsjukdom, eller om du haft en sådan

om du

får andningssvårigheter, bröstsmärtor eller hosta

när du tar Dasatinib Stada.

Det kan vara tecken på vätskeansamling i lungorna eller bröstkorgen (vilket kan inträffa

oftare för patienter som är 65 år eller äldre), eller bero på förändringar i blodkärlen som

försörjer lungorna

om du någonsin haft eller nu kan ha en hepatit B-infektion. Skälet till detta är att

Dasatinib Stada kan orsaka att din hepatit B blir aktiv igen, vilket i vissa fall kan vara

dödligt. Patienter kommer att kontrolleras noggrant av sin läkare avseende tecken på

denna infektion innan behandlingen påbörjas.

kontakta din läkare om du får blåmärken, blödning, feber, upplever trötthet och

förvirring, när du tar Dasatinib Stada. Detta kan vara tecken på skador på blodkärl, så

kallad trombotisk mikroangiopati (TMA).

Du kommer att kontrolleras regelbundet av din läkare för att avgöra om Dasatinib Stada har

önskad effekt. Du kommer också att regelbundet lämna blodprov när du tar Dasatinib Stada.

Barn och ungdomar

Ge inte detta läkemedel till barn yngre än 1 år. Erfarenheten av behandling med dasatinib i denna

åldersgrupp är begränsad. Tillväxt och utveckling av skelettbenen kommer att övervakas hos barn som

behandlas med Dasatinib Stada.

Andra läkemedel och Dasatinib Stada

Tala om för läkare

om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Dasatinib Stada bearbetas huvudsakligen i levern. Vissa läkemedel kan påverka effekten av

Dasatinib Stada när de används samtidigt.

Följande läkemedel ska inte användas samtidigt med Dasatinib Stada:

ketokonazol, itrakonazol - dessa är läkemedel mot

svampsjukdomar

erytromycin, klaritromycin, telitromycin - dessa är

antibiotika

ritonavir - detta är ett läkemedel mot

virussjukdomar

fenytoin, karbamazepin, fenobarbital - dessa är för behandling av

epilepsi

rifampicin - detta är för behandling av

tuberkulos

famotidin, omeprazol - dessa är läkemedel som

hämmar magsyraproduktion

Johannesört - ett receptfritt naturläkemedel som används för behandling av

lätt nedstämdhet

lindrig oro

(även känt som

Hypericum perforatum

Använd inte

läkemedel som neutraliserar magsyra (

antacida

som t.ex. aluminiumhydroxid

eller magnesiumhydroxid) från

2 timmar före till 2 timmar efter intag av Dasatinib

Stada

Tala om för läkare

om du tar

läkemedel som är blodförtunnande

eller förhindrar

blodproppar.

Dasatinib Stada med mat och dryck

Ta inte Dasatinib Stada tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice.

Graviditet och amning

Om du är gravid

eller tror att du kan vara gravid,

tala omedelbart om det för din läkare

Dasatinib Stada ska inte användas under graviditet

om det inte är absolut nödvändigt.

Din läkare kommer att diskutera eventuella risker med att ta dasatinib under graviditet.

Både kvinnor och män kommer att rekommenderas att använda effektiv preventivmetod

under behandlingen.

Berätta för din läkare om du ammar.

Amningen bör avbrytas om du behandlas med

Dasatinib Stada.

Körförmåga och användning av maskiner

Om du får biverkningar som yrsel och dimsyn, var särskilt försiktig vid bilkörning eller

användning av maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Dasatinib Stada innehåller:

Laktos

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill

”natriumfritt”.

3.

Hur du tar Dasatinib Stada

Dasatinib Stada kommer bara att ordineras till dig av läkare med erfarenhet av behandling av

leukemi. Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker. Dasatinib Stada ordineras till vuxna och barn över 1 år.

Den rekommenderade startdosen för vuxna patienter med Ph+ ALL är 140 mg en gång

dagligen.

Doseringen för barn med Ph+ ALL är baserad på kroppsvikt.

Läkemedel innehållandes dasatinib tas via munnen en gång per dag antingen som tabletter eller som

pulver till oral suspension. Dasatinib Stada tabletter rekommenderas inte till patienter som väger

mindre än 10 kg. Pulver till oral suspension ska användas till patienter som väger mindre än 10 kg och

till patienter som inte kan svälja tabletter. En dosändring kan behövas vid byte mellan formuleringarna

(tabletter respektive pulver till oral suspension), så byt inte från en formulering till en annan.

Din läkare bestämmer rätt dos baserat på din vikt, eventuella biverkningar och ditt svar på

behandlingen. Startdosen av Dasatinib Stada för barn beräknas utifrån kroppsvikt enligt nedan:

Kroppsvikt (kg)

a

Daglig dos (mg)

10 –under 20 kg

40 mg

20 –under 30 kg

60 mg

30 –under 45 kg

70 mg

45 kg och över

100 mg

Tabletter rekommenderas inte till patienter som väger mindre än 10 kg; pulver till oral suspension

ska användas till dessa patienter.

Det finns ingen rekommenderad dos av Dasatinib Stada för barn yngre än 1 år.

Beroende på hur du svarar på behandlingen kan din läkare rekommendera en högre eller

lägre dos. Behandlingen kan även tillfälligt avbrytas. För högre eller lägre dosering kan det

bli nödvändigt att kombinera tabletter av olika styrka.

Hur du tar Dasatinib Stada

Ta tabletterna vid samma tidpunkt varje dag.

Svälj tabletterna hela.

Krossa, dela eller tugga dem

inte

. Slamma inte upp tabletterna. Du kan inte vara säker på att du kommer att få rätt dos om du

krossar, delar, tuggar eller slammar upp tabletterna. Dasatinib Stada kan tas med eller utan mat.

Särskilda instruktioner vid hantering av Dasatinib Stada

Det är osannolikt att Dasatinib Stada-tabletterna går sönder. Om detta ändå skulle inträffa,

ska andra personer än patienten använda handskar vid hanteringen av Dasatinib Stada.

Hur länge man ska ta Dasatinib Stada

Ta Dasatinib Stada varje dag tills din läkare säger åt dig att sluta. Se till att du tar Dasatinib

Stada så länge som det ordinerats.

Om du har tagit för stor mängd av Dasatinib Stada

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av

misstag kontakta

omedelbart

läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för

bedömning av risken samt rådgivning. Du kan behöva medicinsk vård.

Om du har glömt att ta Dasatinib Stada

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Ta nästa dos som vanligt enligt

ordinationen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Följande kan vara tecken på allvarliga biverkningar:

om du har bröstsmärta, svårigheter att andas, hosta, svimningsanfall

om du får

oväntade blödningar eller blåmärken

utan att ha skadat dig

om du märker blod i uppkastningar, avföring eller urin, eller om avföringen är svartfärgad

om du får

tecken på infektion

, t.ex. feber eller svår frossa

om du får feber, ont i munnen eller halsen, blåsor eller fjällning av hud och/eller slemhinnor.

Kontakta omedelbart din läkare

om du märker något av ovanstående.

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

infektioner

(inklusive infektioner orsakade av bakterier, virus och svampar)

hjärta och lungor

: andfåddhet

problem med matsmältning

: diarré, illamående, kräkningar

hud, hår, ögon, allmänna symptom

: hudutslag, feber, svullnad i ansiktet, händer och fötter,

huvudvärk, trötthet eller svaghet, blödningar

smärta

: muskelvärk (under eller efter avslutad behandling), ont i magen (buken)

tester kan visa

: lågt antal blodplättar, lågt antal vita blodkroppar (neutropeni), blodbrist, vätska

runt lungorna.

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

infektioner

: lunginflammation, herpesvirusinfektion (inklusive cytomegalovirus (CMV)), övre

luftvägsinfektion, allvarlig infektion i blod eller vävnader (inklusive sällsynta fall med dödlig

utgång)

hjärta och lungor

: hjärtklappning, oregelbundna hjärtslag, hjärtsvikt, störd hjärtfunktion, högt

blodtryck, förhöjt blodtryck i lungorna, hosta

matsmältningsbesvär

: aptitstörningar, smakstörningar, väderspänning eller utspänd buk,

inflammation i tjocktarmen, förstoppning, halsbränna, munsår, viktökning, viktminskning,

magsäcksinflammation

hud, hår, ögon, allmänt

: stickningar i huden, klåda, torr hud, akne, inflammation i huden,

bestående oljud i öronen, håravfall, överdriven svettning, synproblem (inklusive dimsyn och

synförändring), ögontorrhet, blåmärken, depression, sömnlöshet, blodvallning, yrsel, blåmärken,

anorexi (aptitlöshet), sömnighet, generaliserat ödem

smärta

: ledvärk, muskelsvaghet, smärtor i bröstkorgen, värk runt händer och fötter, frossa, stelhet

i muskler och leder, muskelkramper

tester kan visa

: vätska runt hjärtat, vätska i lungorna, oregelbunden hjärtrytm, febril neutropeni,

blödning i magtarmkanalen, höga halter av urinsyra i blodet.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

Hjärta och lungor

: hjärtinfarkt (ibland med dödlig utgång), inflammation i hjärtsäcken,

oregelbundna hjärtslag, bröstsmärta på grund av minskad blodförsörjning av hjärtat (kärlkramp),

lågt blodtryck, sammandragning av luftvägarna vilket kan orsaka andningssvårigheter, astma, ökat

blodtryck i lungornas artärer (blodkärl)

matsmältningsbesvär

: inflammation i bukspottkörteln, magsår, inflammation i matstrupen,

svullen mage (buk), sår i ändtarmens slemhinna, sväljsvårigheter, inflammation i gallblåsan,

blockering av gallgångarna, gastroesofageal reflux (ett tillstånd där syra och annat maginnehåll

kommer tillbaka upp i halsen)

hud, hår, ögon, allmänt

: allergisk reaktion inklusive ömhet, knölig hudrodnad (knölros), ängslan,

förvirring, humörsvängningar, minskad sexualdrift, svimning, skakningar, inflammation i ögat

som kan ge rödhet och smärta, en hudsjukdom karakteriserad av ömmande, röda, skarpt

avgränsade och upphöjda hudfläckar med hastig uppkomst av feber och förhöjda värden av vita

blodkroppar (neutrofil dermatos), hörselnedsättning, ljuskänslighet, synnedsättning, ökat tårflöde,

förändrad hudfärg, inflammation i hudens fettvävnad, sår på huden, blåsbildning på huden,

nagelproblem, hårrubbningar, hand-fot-syndrom, njursvikt, påverkad urineringsfrekevens,

bröstförstoring hos män, menstruationsrubbningar, generell svaghet och obehagskänsla, låg

sköldkörtelfunktion, balansproblem vid gång, osteonekros (ett tillstånd där skelettben dör och

kollapsar på grund av försämrad blodförsörjning), ledinflammation, hudsvullnad var som helst på

kroppen

smärta

: inflammation i blodkärlen som kan orska rödhet, ömhet och svullnad, seninflammation

(tendit)

hjärna

: minnesförlust

tester kan visa

: onormala blodvärden och möjligvis försämrad njurfunktion orsakad av

restprodukter av den sönderfallande tumören (tumörlyssyndrom), låga värden av albumin i blodet,

låga nivåer av lymfocyter (en typ av vita blodkroppar) i blodet, höga kolesterolvärden, svullna

lymfkörtlar, blödningar i hjärnan, oregelbundenhet i de elektriska impulserna till hjärtat, förstorat

hjärta, inflammation i levern, protein i urinen, förhöjda värden av kreatininfosfokinas (ett enzym

som huvusakligen återfinns i hjärtat, hjärnan och skelettmuskulaturen), förhöjda värden av

troponin (ett enzym som huvudsakligen finns i hjärt- och skelettmusklerna), förhöjt gamma-

glutamyltransferas (ett enzym som huvudsakligen finns i levern).

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)

hjärta och lungor

: förstorad högre hjärtkammare, hjärtmuskelinflammation, den sammanlagda

effekten av olika tillstånd som blockerar hjärtats blodtillförsel (akut hjärtsyndrom), hjärtstillestånd

(stopp av blodflödet från hjärtat), kranskärlssjukdom, inflammation i vävnaden som täcker hjärtat

och lungorna, blodproppar, blodproppar i lungorna

matsmältningsbesvär

: minskat upptag av viktiga näringsämnen, såsom proteiner, från

magtarmkanalen, tarmvred, analfistel (en onormal öppning från anus till huden runt anus), nedsatt

njurfunktion, diabetes

hud, hår, ögon, allmänt

: kramper, inflammation i synnerven vilket kan orsaka fullständig eller

partiellt synbortfall, blå-violetta fläckar på huden, onormalt hög sköldkörtelfunktion, inflammation

i sköldkörteln, ataxi (ett tillstånd förknippat med bristande muskulär koordination),

gångsvårigheter, missfall, inflammation i hudens blodkärl, hudfibros

hjärna

: stroke, tillfälliga händelser av störd funktion i nervsystemet orsakad av minskat blodflöde,

ansiktsförlamning, demens

Immunsystemet

: allvarlig allergisk reaktion

Muskler, skelett och bindväv

: fördröjd sammanlänkning av de benändar som bildar leder

(epifyser); långsammare eller fördröjd tillväxt.

Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare)

inflammatoriska förändringar i lungorna

blödning i mage eller tarm som kan leda till döden

återkomst (reaktivering) av hepatit B-infektion när du tidigare haft hepatit B (en leverinfektion)

en reaktion med feber, blåsor på huden och sår på slemhinnorna

njursjukdomar med symtom inkluderande ödem och onormala laboratorietestresultat såsom

protein i urinen och låg proteinhalt i blodet

skador på blodkärl, så kallad trombotisk mikroangiopati (TMA), innefattande minskat antal röda

blodkroppar, minskat antal blodplättar och blodproppsbildning.

Din läkare kommer att undersöka om du har några av dessa biverkningar under din behandling.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Dasatinib Stada ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på etiketten, blistret eller kartongen efter EXP.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är dasatinib. Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg, 50 mg, 70 mg,

80 mg, 100 mg eller 140 mg dasatinib.

Övriga) innehållsämnen är

Tablettkärna:

mikrokristallin cellulosa (E460), laktosmonohydrat (se avsnitt 2 "Vad

du behöver veta innan du tar Dasatinib Stada"), kroskarmellosnatrium,

hydroxipropylcellulosa (E463, magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

: poly (vinylalkohol) (E1203), titandioxid (E171), talk (E553b),

glycerylmonostearat (E471), natrium laurilsulfat

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Dasatinib Stada 20 mg: vit till benvitt, bikonvex, rund filmdragerad tablett med "20" präglat på den

ena sidan och slät på den andra sidan, med en diameter på 6,1 mm.

Dasatinib Stada 50 mg: vit till benvitt, bikonvex, oval filmdragerad tablett med "50" präglat på den

ena sidan och slät på den andra sidan, med dimensioner 10,9 mm x 5,8 mm.

Dasatinib Stada 70 mg: vit till benvitt, bikonvex, rund filmdragerad tablett med "70" präglat på den

ena sidan och slät på den andra sidan, med en diameter på 8,9 mm.

Dasatinib Stada 80 mg: vit till benvitt, bikonvex, triangulär filmdragerad tablett med "80" präglat på

den ena sidan och slät på den andra sidan, med dimensioner 10,3 mm x 10,0 mm.

Dasatinib Stada 100 mg: vit till benvitt, bikonvex, oval filmdragerad tablett med "100" präglat på den

ena sidan och slät på den andra sidan, med dimensioner 14,8 mm x 7,2 mm.

Dasatinib Stada 140 mg: vit till benvitt, bikonvex, rund filmdragerad tablett med "140" präglat på den

ena sidan och slät på den andra sidan, med en diameter på 11,8 mm.

Dasatinib Stada 20 mg, 50 mg, 70 mg filmdragerade tabletter

Aluminium-OPA/ Alu/ PVC-blister (perforerade endosblister).

HDPE-burk med med barnskyddande polypropenförslutning och en plast (HDPE) kapsel innehållande

silikagel.

Kartong innehållande 60x1 eller 100x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister.

Kartong innehållande en burk med 60 filmdragerade tabletter.

Dasatinib Stada 80 mg, 100 mg, 140 mg filmdragerade tabletter

Aluminium-OPA/ Alu/ PVC-blister (perforerade endosblister).

HDPE-burk med med barnskyddande polypropenförslutning och en plast (HDPE) kapsel innehållande

silikagel.

Kartong innehållande 30x1, 60x1 eller 100x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister.

Kartong innehållande en flaska med 30 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Övriga tillverkare

Remedica Ltd.

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate

3056 Limassol

Cypern

Centrafarm Services B.V.

Nieuwe Donk 9

4879 AC Etten-Leur

Nederländerna

STADAPHARM GmbH,

Feodor-Lynen-Strasse 35

30625 Hannover

Tyskland

Lokal företrädare

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

Danmark

Denna bipacksedel ändrades senast

2019-10-31

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Dasatinib STADA 20 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib STADA 50 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib STADA 70 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib STADA 80 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib STADA 100 mg filmdragerade tabletter

Dasatinib STADA 140 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Dasatinib Stada 20 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg dasatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 28 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 1 mg natrium.

Dasatinib Stada 50 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg dasatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 69 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 2 mg natrium.

Dasatinib Stada 70 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 70 mg dasatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 97 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 3 mg natrium.

Dasatinib Stada 80 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg dasatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 110 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 4 mg natrium.

Dasatinib Stada 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg dasatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 138 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg natrium.

Dasatinib Stada 140 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 140 mg dasatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 193 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 6 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Dasatinib Stada 20 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvitt, bikonvex, rund filmdragerad tablett med "20" präglat på den ena sidan och slät på den

andra sidan, med en diameter på 6,1 mm.

Dasatinib Stada 50 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvitt, bikonvex, oval filmdragerad tablett med "50" präglat på den ena sidan och slät på den

andra sidan, med dimensioner 10,9 mm x 5,8 mm.

Dasatinib Stada 70 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvitt, bikonvex, rund filmdragerad tablett med "70" präglat på den ena sidan och slät på den

andra sidan, med en diameter på 8,9 mm.

Dasatinib Stada 80 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvitt, bikonvex, triangulär filmdragerad tablett med "80" präglat på den ena sidan och slät på

den andra sidan, med dimensioner 10,3 mm x 10,0 mm.

Dasatinib Stada 100 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvitt, bikonvex, oval filmdragerad tablett med "100" präglat på den ena sidan och slät på den

andra sidan, med dimensioner 14,8 mm x 7,2 mm.

Dasatinib Stada 140 mg filmdragerade tabletter

Vit till benvitt, bikonvex, rund filmdragerad tablett med "140" präglat på den ena sidan och slät på den

andra sidan, med en diameter på 11,8 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Dasatinib Stada är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) med resistens eller intolerans mot tidigare behandling.

Dasatinib Stada är indicerat för behandling av pediatriska patienter med:

nydiagnostiserad Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) i kombination med kemoterapi.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling ska inledas av en läkare med erfarenhet av att diagnosticera och behandla

patienter med leukemi.

Dosering

Vuxna patienter

Den rekommenderade startdosen för Ph+ ALL är 140 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population (Ph+ ALL)

Doseringen för barn och ungdomar baseras på kroppsvikt (se tabell 1). Dasatinib tas oralt en gång

dagligen antingen som filmdragerade tabletter eller som pulver till oral suspension (se produktresumén

för dasatinib, pulver till oral suspension). Dosen bör räknas om var tredje månad på grund av

viktändring, eller oftare om nödvändigt. Tabletter rekommenderas inte till patienter som väger mindre

än 10 kg. Pulver till oral suspension ska användas till dessa patienter. Dosökning eller dosminskning

rekommenderas enligt patientens svar och tolerabilitet. Det finns ingen erfarenhet av behandling med

dasatinib hos barn under 1 år.

Dasatinib tabletter och Dasatinib pulver till oral suspension är inte utbytbara. Patienter som kan svälja

tabletter och som behöver byta från dasatinib pulver till oral suspension till dasatinib tabletter, eller

patienter som inte kan svälja tabletter och önskar byta till oral suspension, kan göra det under

förutsättning att rätt doseringsrekommendation följs.

Den rekommenderade dagliga startdosen av Dasatinib Stada för pediatriska patienter framgår av tabell

Tabell 1: Dosering av Dasatinib Stada tabletter för pediatriska patienter med Ph+ ALL

Kroppsvikt (kg)

a

Daglig dos (mg)

10 till mindre än 20 kg

40 mg

20 till mindre än 30 kg

60 mg

30 till mindre än 45 kg

70 mg

minst 45 kg

100 mg

Tabletter rekommenderas inte till patienter som väger mindre än 10 kg; pulver till oral suspension

ska användas till dessa patienter.

Behandlingstid

I kliniska studier fortsatte behandlingen med dasatinib av vuxna med Ph+ ALL till

sjukdomsprogression eller till dess den inte längre tolererades av patienten. Effekten av att

stoppa behandlingen, för långsiktigt sjukdomsutfall, efter det att ett cytogenetiskt eller

molekylärt svar [inklusive fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR), betydande molekylärt

svar (MMR) och MR4.5] uppnåtts har inte undersökts.

I kliniska studier fortsatte behandlingen med dasatinib av barn med Ph+ ALL kontinuerligt i maximalt

två år, i tillägg till behandlingsperioder med kemoterapi. För patienter som därefter genomgår

stamcellstransplantation, kan behandling med dasatinib fortsätta ytterligare ett år efter

transplantationen.

För att erhålla den rekommenderade dosen finns Dasatinib Stada tillgänglig som 20 mg, 50

mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg och 140 mg filmdragerade tabletter. Dosökning eller

dosminskning rekommenderas enligt patientens respons och tolerabilitet.

Doshöjning

I kliniska studier på vuxna patienter med Ph+ ALL tilläts doshöjning till 180 mg en gång

dagligen hos patienter som inte uppnådde ett hematologiskt eller cytogenetiskt svar med den

rekommenderade startdosen.

Doshöjning rekommenderas inte för barn med Ph+ ALL eftersom dasatinib ges i kombination med

kemoterapi till dessa patienter.

Dosjustering vid biverkningar

Myelosuppression

I kliniska studier hanterades myelosuppression genom behandlingsuppehåll, dosreduktion

eller att behandlingen med studieläkemedlet avslutades. Transfusioner med trombocyter

och röda blodkroppar gjordes när det ansågs lämpligt. Behandling med hematopoetisk

tillväxtfaktor har använts hos patienter med kvarstående myelosuppression.

Riktlinjer för dosjustering för vuxna redovisas i tabell 2. Riktlinjer för dosjustering för pediatriska

patienter med Ph+ ALL, som behandlas i kombination med kemoterapi, redovisas i ett separat stycke

efter tabellerna.

Tabell 2: Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni

hos vuxna

Ph+ ALL (startdos

140 mg en gång

dagligen)

ANC-värde <0,5 x 10

och/eller

trombocyter <10 x 10

Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemin

(benmärgsaspiration eller biopsi).

Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sätt ut

behandlingen till dess ANC≥1,0 x 10

/l och

trombocyterna ≥20 x 10

/l och återuppta behandlingen

med den ursprungliga startdosen.

Vid recidiv av cytopeni, upprepa steg 1 och fortsätt

behandlingen med en minskad dos på 100 mg en gång

dagligen (andra tillfället) eller 80 mg en gång dagligen

(tredje tillfället).

Om cytopenin är relaterad till leukemin, överväg

doshöjning till 180 mg en gång dagligen.

ANC: absolute neutrophil count (absolut antal neutrofiler)

För pediatriska patienter med Ph+ ALL rekommenderas ingen dosjustering i händelse av

hematologiska toxiciteter av grad 1–4. Om neutropeni och/eller trombocytopeni medför att nästa

behandlingsperiod försenas med mer än 14 dagar, gör uppehåll i dasatinib-behandlingen och återuppta

behandlingen med samma dosering när nästa behandlingsperiod är igång. Om neutropenin och/eller

trombocytopenin kvarstår, och nästa behandlingsperiod försenas med ytterligare 7 dagar, gör en

benmärgsundersökning för att bedöma celluläritet och procentandel av blaster. Om benmärgens

celluläritet är <10 %, sätt ut behandlingen med dasatinib till dess ANC >500/μl (0,5 x 10

/l),

behandlingen kan sen återupptas med full dos. Om benmärgens celluläritet är >10 %, överväg

återupptagande av behandling med dasatinib.

Icke-hematologiska biverkningar

Om en måttlig, grad 2, icke-hematologisk biverkning utvecklas med dasatinib, ska behandlingen

avbrytas till dess biverkningen avklingat eller återgått till ursprungsvärdet. Behandlingen bör

återupptas med samma dos om detta är första gången biverkningen inträffar eller med reducerad dos

om biverkningen förekommit tidigare. Om en svår, grad 3 eller 4, icke-hematologisk biverkning

utvecklas med dasatinib måste behandlingen sättas ut till dess biverkningen avklingat. Därefter kan

behandlingen, om lämpligt, återupptas med en minskad dos beroende på biverkningens initiala

svårighetsgrad. För patienter med Ph+ ALL som fått 140 mg en gång dagligen rekommenderas

dosminskning till 100 mg en gång dagligen med ytterligare minskning från 100 mg en gång dagligen

till 50 mg en gång dagligen vid behov. För pediatriska patienter med Ph+ ALL med icke-

hematologiska biverkningar, kan dosen vid behov minskas en nivå enligt rekommendationerna för

dosjustering vid hematologiska biverkningar som anges ovan.

Pleurautgjutning

Om pleurautgjutning diagnostiserats, bör behandling med dasatinib avbrytas tills patienten

är symtomfri eller har återgått till ursprungsstatus. Om tillståndet inte förbättras inom

ungefär en vecka, bör behandling med diuretika eller kortikosteroider eller båda samtidigt

övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.8). Efter normalisering efter första episoden, bör

återintroduktion av dasatinib på samma dosnivå övervägas. Efter normalisering efter

påföljande episoder, bör dasatinib återintroduceras på en lägre dosnivå. Efter normalisering

efter en svår (grad 3 eller 4) episod, kan behandlingen, om lämpligt, återupptas på en lägre

dosnivå beroende på biverkningens initiala svårighetsgrad.

Dosreduktion vid samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare

Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare och grapefruktjuice med dasatinib bör undvikas

(se avsnitt 4.5). Om möjligt bör en alternativ samtidig medicinering med ingen eller minimal

enzymhämmande effekt väljas. Om dasatinib ska administreras med en potent CYP3A4-hämmare,

överväg dosminskning till:

40 mg dagligen för patienter som tar dasatinib 140 mg tabletter dagligen

20 mg dagligen för patienter som tar dasatinib 100 mg tabletter dagligen

20 mg dagligen för patienter som tar dasatinib 70 mg tabletter dagligen

För patienter som tar dasatinib 60 mg eller 40 mg dagligen, överväg dosuppehåll till dess användning

av CYP3A4-hämmaren är avslutad, eller byt till en lägre dos genom att använda formuleringen pulver

till oral suspension (se produktresumén för dasatinib pulver till oral suspension). Tillåt en washout-

period på ungefär 1 vecka efter avslutad användning av hämmaren, innan dasatinib sätts in igen.

Dessa reducerade doser av dasatinib väntas justera arean under kurvan (AUC) till det intervall som

observerades utan CYP3A4-hämmare. Kliniska data finns emellertid inte tillgängliga för dessa

dosjusteringar hos patienter som fått potenta CYP3A4-hämmare. Om dasatinib inte tolereras efter

dosreduktion ska antingen användningen av den potenta CYP3A4-hämmaren upphöra eller uppehåll i

behandling med dasatinib göras tills användningen av hämmaren har avbrutits. Tillåt en washout-

period på ungefär 1 vecka efter avslutad användning av hämmaren, innan dasatinib-dosen ökas.

Särskilda populationer

Äldre

Inga kliniskt relevanta åldersrelaterade farmakokinetiska skillnader har setts hos dessa

patienter. Inga specifika dosrekommendationer är nödvändiga till äldre.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion kan använda den

rekommenderade startdosen. Dasatinib ska dock användas med försiktighet hos patienter

med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniska studier har genomförts med dasatinib hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Eftersom njurclearance av dasatinib och dess metaboliter är <4 % förväntas ingen minskning

av totalclearance hos patienter med njurinsufficiens.

Administreringssätt

Dasatinib Stada måste administreras oralt.

För att upprätthålla en konsekvent dosering och minimera risken för hudexponering får de

filmdragerade tabletterna inte krossas eller brytas, de måste sväljas hela. Filmdragerade

tabletter ska inte dispergeras eftersom exponeringen hos patienter som får en dispergerad

tablett är lägre än hos dem som sväljer en hel tablett. För patienter som inte kan svälja

tabletter, pediatriska patienter med Ph+ ALL finns dasatinib pulver till oral suspension att

tillgå.

Dasatinib Stada kan tas med eller utan föda och ska genomgående tas antingen på morgonen

eller på kvällen. Dasatinib Stada ska inte tas med grapefrukt eller grapefruktjuice (se avsnitt

4.5).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Kliniskt relevanta interaktioner

Dasatinib är substrat för och hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A4. Det kan därför möjligen

interagera med andra samtidigt administrerade läkemedel som primärt metaboliseras av eller

modulerar aktiviteten hos CYP3A4 (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och andra läkemedel eller substanser som kraftigt hämmar CYP3A4

(t.ex. ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, ritonavir, telitromycin, grapefruktjuice)

kan öka exponeringen för dasatinib. Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare

rekommenderas därför inte till patienter som får dasatinib (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och läkemedel som inducerar CYP3A4 (t.ex. dexametason,

fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller naturläkemedel innehållande

Hypericum

perforatum

(även känd som johannesört)) kan kraftigt minska exponeringen för dasatinib och

därigenom öka risken för terapisvikt. Till patienter som får dasatinib bör därför alternativa samtidiga

läkemedel med mindre potential för induktion av CYP3A4 väljas (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och ett CYP3A4-substrat kan öka exponeringen för CYP3A4-

substratet. Försiktighet bör därför iakttas när dasatinib administreras samtidigt med CYP3A4-substrat

med smalt terapeutiskt intervall, som t.ex. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil

eller ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin) (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och en histamin-2(H

)-antagonist (t.ex. famotidin),

protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol) eller aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid kan minska

exponeringen för dasatinib. H

-antagonister och protonpumpshämmare rekommenderas därför inte och

medel innehållande aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid bör ges minst 2 timmar före eller 2

timmar efter administrering av dasatinib (se avsnitt 4.5).

Särskilda populationer

Baserat på resultaten från en farmakokinetisk studie med enkeldos kan patienter med lätt, måttligt eller

svårt nedsatt leverfunktion använda den rekommenderade startdosen (se avsnitt 4.2 och 5.2). På grund

av studiens begränsningar rekommenderas försiktighet vid administrering av dasatinib till patienter

med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Viktiga biverkningar

Myelosuppression

Behandling med dasatinib är förknippad med anemi, neutropeni och trombocytopeni. Dessa

biverkningar inträffar tidigare och mer frekvent hos patienter med KML i avancerad fas eller med Ph+

ALL än hos patienter med KML i kronisk fas. För vuxna patienter med KML i avancerad fas eller med

Ph+ All, som behandlas med dasatinib som monoterapi, ska fullständig blodbild tas en gång i veckan

under de första 2 månaderna, därefter en gång i månaden eller när kliniskt indicerat. För vuxna och

pediatriska patienter med KML i kronisk fas ska fullständig blodbild tas varannan vecka under 12

veckor, därefter var tredje månad eller när kliniskt indicerat. För pediatriska patienter med Ph+ ALL,

som behandlas med dasatinib i kombination med kemoterapi, ska fullständig blodbild tas före

behandlingsstart av varje period med kemoterapi och när kliniskt indicerat. Under

konsolideringsperioderna med kemoterapi ska fullständig blodbild tas varannan dag tills återhämtning

skett (se avsnitt 4.2 och 4.8). Myelosuppressionen är i allmänhet reversibel och hanteras vanligtvis

genom att tillfälligt avbryta behandlingen med dasatinib eller minska dosen.

Blödning

Hos patienter med KML i kronisk fas (n=548), hade 5 patienter (1 %) som behandlats med dasatinib

blödningar av grad 3 eller 4. I kliniska studier på patienter med KML i avancerad fas som fick den

rekommenderade dosen av dasatinib (n=304), inträffade svår blödning i det centrala nervsystemet

(CNS) hos 1 % av patienterna. Ett fall hade dödlig utgång och var förknippat med Common Toxicity

Criteria (CTC) grad 4 trombocytopeni. Gastrointestinal blödning av grad 3 eller 4 inträffade hos 6 %

av patienterna med KML i avancerad fas och krävde vanligtvis avbrytande av behandlingen och

transfusioner. Andra blödningar av grad 3 eller 4 inträffade hos 2 % av patienterna med KML i

avancerad fas. De flesta blödningsrelaterade biverkningar hos dessa patienter var förknippade med

trombocytopeni av grad 3 eller 4 (se avsnitt 4.8). Dessutom indikerar trombocytanalyser

in vitro

in

vivo

att påverkan på trombocytaktiveringen är reversibel vid behandling med dasatinib.

Försiktighet bör iakttas om patienter måste ta läkemedel som hämmar trombocytfunktionen eller

antikoagulantia.

Vätskeretention

Dasatinib är förknippat med vätskeretention. I en fas III-studie på patienter med nydiagnostiserad

KML i kronisk fas, rapporterades vätskeretention av grad 3 eller 4 hos 13 patienter (5 %) i den

dasatinib-behandlade gruppen och hos 2 patienter (1 %) i den imatinib-behandlade gruppen efter minst

60 månaders uppföljning (se avsnitt 4.8). Hos alla dasatinib-behandlade patienter med KML i kronisk

fas inträffade svår vätskeretention hos 32 patienter (6%) som fick rekommenderad dos av dasatinib

(n=548). I kliniska studier på patienter med KML i avancerad fas eller Ph+ ALL, som fick

rekommenderad dos av dasatinib (n=304), rapporterades vätskeretention av grad 3 eller 4 hos 8 % av

patienterna, vilket inkluderade pleurautgjutning och perikardiell utgjutning av grad 3 eller 4 hos 7 %

respektive 1 % av patienterna. Hos dessa patienter rapporterades lungödem respektive pulmonell

arteriell hypertension (PAH) av grad 3 eller 4 hos 1 % av patienterna.

Patienter som utvecklar symtom som tyder på pleurautgjutning, som t.ex. dyspné eller torrhosta bör

utvärderas med lungröntgen. Pleurautgjutning av grad 3 eller 4 kan kräva thorakocentes och

syrgasbehandling. Vätskeretentionsbiverkningar hanterades på sedvanligt sätt med understödjande

vårdinsatser som inkluderade diuretika eller kortvariga steroidkurer (se avsnitt 4.2 och 4.8). Patienter

som är 65 år eller äldre får oftare biverkningar som pleurautgjutning, dyspné, hosta, perikardiell

utgjutning och hjärtsvikt än yngre patienter och ska därför monitoreras noggrant.

Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

PAH (prekapillär pulmonell arteriell hypertension konfirmerad genom högersidig hjärtkateterisering)

har rapporterats som en biverkan vid dasatinib-behandling (se avsnitt 4.8). PAH rapporterades i dessa

fall efter initiering av dasatinib-behandling men även efter mer än ett års behandling.

Patienter bör utvärderas för tecken och symtom på underliggande kardiopulmonell sjukdom före

initiering av dasatinib-behandling. Ekokardiografi ska göras när behandling inleds hos alla patienter

som har symtom på hjärtsjukdom och övervägas hos patienter med riskfaktorer för hjärt- eller

lungsjukdom. Patienter som utvecklar dyspné och trötthet efter initiering av behandling bör utvärderas

för vanliga etiologier inkluderande pleurautgjutning, lungödem, anemi eller lunginfiltration. Enligt

rekommendationerna för hur icke-hematologiska biverkningar ska hanteras (se avsnitt 4.2) bör dosen

reduceras eller behandlingen avbrytas under utvärderingen. Om ingen orsak hittas, eller om ingen

förbättring sker efter dosreduktion eller behandlingsavbrott, bör PAH övervägas. Diagnos ställs enligt

normal klinisk praxis. Om PAH konfirmeras ska dasatinib-behandlingen avslutas för gott. Uppföljning

bör ske enligt normal klinisk praxis. Förbättringar i hemodynamiska och kliniska parametrar har

observerats för dasatinib-behandlade patienter med PAH efter avslutad dasatinib-behandling.

QT-förlängning

In vitro

-data tyder på att dasatinib möjligen kan förlänga den kardiella ventrikulära repolariseringen

(QT-intervallet) (se avsnitt 5.3). Hos 258 dasatinib-behandlade patienter och 258 imatinib-behandlade

patienter med minst 60 månaders uppföljning i fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML

i kronisk fas, rapporterades QTc-förlängning hos 1 patient (<1%) i varje grupp som biverkning.

Medianförändringen i QTcF från ursprungsvärdet var 3,0 msek hos dasatinib-behandlade patienter

jämfört med 8,2 msek hos imatinib-behandlade patienter. Hos en patient (<1%) i varje grupp var QTcF

>500 msek. Hos 865 patienter med leukemi som behandlats med dasatinib i kliniska fas IIstudier var

de genomsnittliga förändringarna från utgångsvärdet för QTc-intervallet enligt Fridericia metod

(QTcF) 4 - 6 msek; de övre 95%-iga konfidensintervallerna för alla genomsnittliga förändringar från

utgångsvärdet var <7 msek (se avsnitt 4.8).

Av de 2 182 patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling som erhöll

dasatinib i kliniska studier rapporterades QTc-förlängning som en biverkning för 15 (1%) patienter.

Hos tjugoen av dessa patienter (1%) var QTcF >500 msek.

Dasatinib bör ges med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla ett förlängt QTc-intervall.

Till denna kategori hör patienter med hypokalemi eller hypomagnesemi, patienter med kongenital QT-

förlängning, patienter som tar antiarytmika eller andra läkemedel som leder till QT-förlängning och

patienter som behandlas med kumulativt höga doser av antracyklin. Hypokalemi eller hypomagnesemi

bör korrigeras innan dasatinib administreras.

Hjärtbiverkningar

I en randomiserad klinisk studie, som inkluderade patienter med tidigare hjärtsjukdom, studerades

dasatinib hos 519 patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas. Hos patienter som tagit dasatinib

rapporterades hjärtbiverkningarna hjärtsvikt/hjärtdysfunktion, perikardiell utgjutning, arrytmier,

palpitationer, QT-intervallförlängning samt myokardinfarkt (inklusive fatal). Hjärtbiverkningar var

mer frekventa hos patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärtsjukdom. Patienter med riskfaktorer

(t.ex. hypertoni, hyperlipidemi, diabetes) eller tidigare hjärtsjukdom (t.ex. tidigare perkutan

koronarintervention, dokumenterad kransartärsjukdom) bör noggrant monitoreras med avseende på

kliniska tecken eller symtom som tyder på hjärtdysfunktion så som bröstsmärtor, andfåddhet och

diafores.

Om dessa kliniska tecken eller symtom utvecklas, rekommenderas läkaren att avbryta

administreringen av dasatinib och överväga behovet av alternativ KML-specifik behandling. Efter

normalisering bör en funktionell bedömning utföras innan dasatinib-behandling återupptas. Dasatinib-

behandling kan återupptas på ursprunglig dosnivå vid milda/måttliga biverkningar (≤grad 2) och på en

lägre dosnivå vid svåra biverkningar (≥grad 3) (se avsnitt 4.2). Patienter som fortsätter med

behandling bör monitoreras periodiskt.

Patienter med okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom var inte inkluderade i de kliniska

studierna.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

BCR-ABL-tyrosinkinashämmare har förknippats med trombotisk mikroangiopati (TMA), inklusive

individuella fallrapporter för dasatinib (se avsnitt 4.8). Om laboratorieanalyser eller kliniska

undersökningar påvisar TMA hos en patient som tar dasatinib, ska behandlingen med dasatinib

avbrytas och en grundlig utvärdering av TMA göras, inklusive ADAMTS13-aktivitet och anti-

ADAMTS13-antikroppsbestämning. Behandling med dasatinib ska inte återupptas om mängden anti-

ADAMTS13-antikroppar är förhöjd samtidigt som ADAMTS13-aktiviteten är låg.

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa

patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant

hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med dasatinib påbörjas. Specialister på

leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling påbörjas hos

patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom) och vid

patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som behöver

behandling med dasatinib ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under

hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8).

Effekter på tillväxt och utveckling hos pediatriska patienter

Behandlingsrelaterade biverkningar kopplade till bentillväxt och benutveckling rapporterades för 6

patienter (4,6%) i studier där imatinibresistenta/intoleranta pediatriska patienter med Ph+ KML i

kronisk fas och behandlingsnaiva pediatriska patienter med Ph+ KML i kronisk fas behandlades med

dasatinib i minst 2 år, en av dessa var av allvarlig intensitet (tillväxthämning av grad 3). Dessa 6 fall

inkluderade fall av fördröjd epifysförslutning, osteopeni, tillväxthämning och gynekomasti (se avsnitt

5.1). Dessa resultat är svåra att tolka i samband med kroniska sjukdomar som KML och kräver

långvarig uppföljning.

Behandlingsrelaterade biverkningar kopplade till bentillväxt och benutveckling rapporterades för 1

patient (0,6%) i studier där pediatriska patienter med nydiagnostiserad Ph+ ALL behandlades med

dasatinib i kombination med kemoterapi i maximalt 2 år. Det var ett fall av osteopeni av grad 1.

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill

”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aktiva substanser som kan öka plasmakoncentrationen av dasatinib

In vitro

-studier tyder på att dasatinib är ett CYP3A4-substrat. Samtidig användning av dasatinib och

läkemedel eller substanser som kraftigt hämmar CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, erytromycin,

klaritromycin, ritonavir, telitromycin och grapefruktjuice) kan öka exponeringen för dasatinib.

Systemisk administrering av en potent CYP3A4-hämmare rekommenderas därför inte till patienter

som får dasatinib (se avsnitt 4.2).

Vid kliniskt relevanta koncentrationer var bindningen av dasatinib till plasmaproteiner cirka 96 %,

baserat på resultat från försök

in vitro

. Inga studier har gjorts för att utvärdera interaktioner mellan

dasatinib och andra proteinbundna läkemedel. Möjligheten till förskjutning och dess kliniska relevans

är okänd.

Aktiva substanser som kan minska plasmakoncentrationen av dasatinib

När dasatinib gavs efter 8 dagars daglig kvällsadministrering av 600 mg rifampicin, en potent

CYP3A4-inducerare, minskade dasatinibs AUC med 82%. Andra läkemedel som inducerar CYP3A4-

aktivitet (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och naturläkemedel innehållande

Hypericum perforatum

(även känd som johannesört)) kan också öka metabolismen och minska

koncentrationerna av dasatinib i plasma. Samtidig användning av potenta CYP3A4-inducerare och

dasatinib rekommenderas därför inte. För patienter hos vilka rifampicin eller andra CYP3A4-

inducerare är indicerade bör alternativa läkemedel med mindre potential för enzyminduktion

användas. Samtidig användning av dexametason, en svag CYP3A4-inducerare, och dasatinib är

möjlig: AUC för dasatinib förväntas minska med cirka 25% vid samtidig användning med

dexametason, vilket inte anses vara kliniskt relevant.

Histamin-2-antagonister och protonpumpshämmare

Långvarig suppression av magsaftsutsöndring genom H

-antagonister eller protonpumpshämmare

(t.ex. famotidin och omeprazol) minskar sannolikt exponeringen för dasatinib. Administrering av

famotidin 10 timmar före en enkeldos av dasatinib minskade exponeringen för dasatinib med 61 % i

en enkeldosstudie med friska försökspersoner. I en studie med 14 friska försökspersoner, där en 100

mg-dos av dasatinib administrerades 22 timmar efter 4 dagars behandling med 40 mg omeprazol

(steady state), minskade AUC för dasatinib med 43 % och C

med 42 %. Användning av antacida

bör därför övervägas i stället för H

-antagonister eller protonpumpshämmare hos patienter som får

dasatinib (se avsnitt 4.4).

Antacida

Icke-kliniska data visar att dasatinibs löslighet är pH-beroende. Samtidig användning av

aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxidantacida och dasatinib minskade AUC för en enkeldos

dasatinib med 55 % och C

med 58 % hos friska försökspersoner. Inga relevanta förändringar i

koncentration av eller exponering för dasatinib kunde emellertid iakttas när antacida administrerades 2

timmar före en enkeldos av dasatinib. Antacida bör sålunda administreras minst 2 timmar före eller 2

timmar efter administrering av dasatinib (se avsnitt 4.4).

Aktiva substanser, vars plasmakoncentrationer kan förändras av dasatinib

Samtidig användning av dasatinib och ett CYP3A4-substrat kan öka exponeringen för CYP3A4-

substratet. I en studie med friska försökspersoner ökade en enkeldos på 100 mg dasatinib AUC och

för simvastatin, ett känt CYP3A4-substrat, med 20 respektive 37%. Det kan inte uteslutas att

effekten blir större efter upprepade doser av dasatinib. Därför bör CYP3A4-substrat med ett känt smalt

terapeutiskt intervall (som t.ex. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil eller

ergotalkaloider [ergotamin, dihydroergotamin]) administreras med försiktighet till personer som får

dasatinib (se avsnitt 4.4).

In vitro

-data tyder på en potentiell risk för interaktion med CYP2C8-substrat såsom glitazoner.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmetoder för män och kvinnor

Både sexuellt aktiva män och fertila kvinnor skall använda effektiva preventivmetoder under

behandling.

Graviditet

Baserat på erfarenhet från människa misstänks dasatinib orsaka kongenitala missbildningar, såsom

skador på neuralröret, och skadliga farmakologiska effekter på fostret när det ges under graviditet.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Dasatinib Stada skall användas under graviditet endast då kvinnans kliniska tillstånd kräver

behandling med dasatinib. Om Dasatinib Stada används under graviditet måste patienten informeras

om den potentiella risken för fostret.

Amning

Data om utsöndring av dasatinib i modersmjölk hos människa eller djur är otillräckliga/begränsade.

Fysikalisk-kemiska och tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data för dasatinib tyder på

utsöndring i modersmjölk och en risk för barn som ammas kan inte uteslutas. Amning bör upphöra

under behandling med Dasatinib Stada.

Fertilitet

I djurstudier påverkades inte fertiliteten hos han- och honråttor av behandling med dasatinib (se avsnitt

5.3). Läkare och andra vårdgivare bör rådgöra med manliga patienter i lämplig ålder om möjliga

effekter av dasatinib på fertilitet, och denna rådgivning kan innefatta övervägande av att spara sperma.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Dasatinib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör

informeras om möjliga biverkningar, som t.ex. yrsel eller dimsyn under behandling med dasatinib.

Försiktighet bör därför rekommenderas vid bilkörning och användning av maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattad säkerhetsprofil

Data som redovisas nedan avspeglar exponeringen för dasatinib som monoterapi vid alla doser som

testats i kliniska studier (N = 2 900) inkluderande; 324 vuxna patienter med nydiagnostiserad KML i

kronisk fas; 2 388 vuxna patienter med imatinib resistent eller intolerant KML i kronisk eller

avancerad fas, eller Ph+ ALL; 188 pediatriska patienter.

För 2 712 vuxna patienter Med KML i kronisk eller avancerad fas, eller med Ph+ ALL, var

behandlingens medianduration 19,2 månader (intervall 0–93,2 månader).. I en randomiserad studie hos

patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas var mediandurationen av behandlingen ungefär 60

månader. Behandlingens medianduration för 1 618 patienter med KML i kronisk fas, var 29 månader

(intervall 0–92,9 månader). Behandlingens medianduration för 1 094 patienter med KML i avancerad

fas eller Ph+ ALL var 6,2 månader (intervall 0-93,2 månader). Bland 188 patienter i pediatriska

studier var mediandurationen av behandlingen 26,3 månader (intervall 0-99,6 månader). I delmängden

av 130 dasatinib-behandlade pediatriska patienter med KML i kronisk fas var mediandurationen av

behandlingen 42,3 månader (intervall 0,1-99,6 månader).

Majoriteten av de patienter som behandlats med dasatinib upplevde biverkningar vid något tillfälle. I

den totala populationen av 2 712 dasatinib-behandlade patienter upplevde 520 (19 %) biverkningar

som ledde till behandlingsavbrott.

Den övergripande säkerhetsprofilen för dasatinib hos den pediatriska populationen med Ph+ KML i

kronisk fas liknade den hos den vuxna populationen oavsett formulering, förutom att ingen perikardiell

effusion, pleural effusion, lungödem eller lunghypertension rapporterades hos den pediatriska

populationen. Av de 130 dasatinib-behandlade pediatriska patienterna med KML i kronisk fas

upplevde 2 (1,5%) biverkningar som ledde till avbrytande av behandlingen.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar, med undantag för laboratorieavvikelser, rapporterades hos patienter som deltog

i kliniska studier med dasatinib som monoterapi samt efter att dasatinib introducerades på marknaden

(tabell 3). Dessa biverkningar presenteras efter organsystemklass och frekvens. Frekvensen definieras

som: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3:

Tabulerad sammanfattning av biverkningar

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

infektion (inklusive bakteriell, viral, svamp och icke-specificerad)

Vanliga

lunginflammation (inklusive bakteriell, viral och svamporsakad),

infektion/inflammation i övre luftvägarna, herpesvirusinfektion (inklusive

cytomegalovirus (CMV)), enterokolit (infektion), sepsis (inklusive mindre vanliga

fall med dödlig utgång)

Ingen känd

frekvens

hepatit B-reaktivering

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

myelosuppression (inklusive anemi, neutropeni och trombocytopeni)

Vanliga

febril neutropeni

Mindre vanliga

lymfadenopati, lymfopeni

Sällsynta

pure red cell aplasia

Immunsystemet

Mindre vanliga

överkänslighet (inklusive erythema nodosum)

Sällsynta

Anafylaktisk chock

Endokrina systemet

Mindre vanliga

hypotyreos

Sällsynta

hypertyreos, tyreoidit

Metabolism och nutrition

Vanliga

aptitstörningar

, hyperurikemi

Mindre vanliga

tumörlyssyndrom, dehydrering, hypoalbuminemi, hyperkolesterolemi

Sällsynta

diabetes mellitus

Psykiska störningar

Vanliga

depression, sömnlöshet

Mindre vanliga

ångest, förvirring, labil affekt, minskad libido

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

huvudvärk

Vanliga

neuropati (inklusive perifer neuropati), yrsel, smakförändring, somnolens

Mindre vanliga

CNS-blödning*

, synkope, tremor, amnesi, balansrubbning

Sällsynta

cerebrovaskulär insult, transitorisk ischemisk attack, krampanfall, optikusneurit,

paralys av 7:e kranialnerven, demens, ataxi

Ögon

Vanliga

synrubbningar (inklusive synstörning, dimsyn och nedsatt synskärpa), torrögdhet

Mindre vanliga

synnedsättning, konjunktivit, fotofobi, ökat tårflöde

Öron och balansorgan

Vanliga

tinnitus

Mindre vanliga

hörselnedsättning, vertigo

Hjärtat

Vanliga

hjärtsvikt/hjärtdysfunktion*

, perikardiell utgjutning*, arytmi (inklusive takykardi),

hjärtklappning

Mindre vanliga

myokardinfarkt (ibland med dödlig utgång)*, EKG QT-förlängning*, perikardit,

ventrikulär arytmi (inklusive ventrikulär takykardi) angina pectoris, kardiomegali,

EKG onormal T-våg, förhöjt troponin

Sällsynta

lunghjärta, myokardit, akut koronarsyndrom, hjärtstillestånd, EKG PR-förlängning,

kranskärlssjukdom, pleuroperikardit

Ingen känd

frekvens

förmaksflimmer/förmaksfladder

Blodkärl

Mycket vanliga

blödning*

Vanliga

hypertoni, blodvallning, trombos

Mindre vanliga

hypotoni, tromboflebit

Sällsynta

djup ventrombos, emboli, livedo reticularis

Ingen känd

frekvens

trombotisk mikroangiopati

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

pleurautgjutning*, dyspné

Vanliga

lungödem*, pulmonell hypertoni*, lunginfiltration, pneumonit, hosta

Mindre vanliga

pulmonell arteriell hypertension (PAH), bronkialspasm, astma

Sällsynta

lungemboli, ARDS

Ingen känd

frekvens

interstitiell lungsjukdom

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

diarré, kräkningar, illamående, buksmärta

Vanliga

gastrointestinal blödning*, kolit (inklusive neutropen kolit), gastrit,

slemhinneinflammation (inklusive mukosit/stomatit), dyspepsi, utspänd buk,

förstoppning, mjukvävnadssjukdom i munnen

Mindre vanliga

pankreatit (inklusive akut pankreatit), sår i övre magtarmkanalen, esofagit, ascites*,

anal fissur, dysfagi, gastroesofageal refluxsjukdom

Sällsynta

proteinförlorande gastroenteropati, ileus, analfistel

Ingen känd

frekvens

dödlig gastrointestinal blödning*

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

hepatit, kolecystit, kolestas

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

hudutslag

Vanliga

alopeci, dermatit (inklusive eksem), pruritus, akne, torr hud, urticaria, hyperhidros

Mindre vanliga

neutrofil dermatos, fotosensibiliseringsreaktion, pigmentrubbning, pannikulit, hudsår,

bullösa sjukdomar, nagelsjukdomar, palmo-plantar erytrodysestesisyndrom,

hårrubbningar

Sällsynta

leukocytoklastisk vaskulit, hudfibros

Ingen känd

frekvens

Stevens-Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

muskeloskelatal smärta

Vanliga

artralgi, myalgi, muskelsvaghet, muskuloskeletal stelhet, muskelkramp

Mindre vanliga

rabdomyolys, osteonekros, muskelinflammation, tendinit, artrit

Sällsynta

Fördröjd epifysförslutning

, tillväxthämning

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

nedsatt njurfunktion (inklusive njursvikt), täta urinträngningar, proteinuri

Ingen känd

frekvens

nefrotiskt syndrom

Graviditet, puerperium och perinatalperiod

Sällsynta

abort

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

gynekomasti, menstruationsrubbningar

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Mycket vanliga

perifert ödem

, trötthet, feber, ansiktsödem

Vanliga

asteni, smärta, bröstsmärta, generaliserat ödem*

, frossbrytningar

Mindre vanliga

sjukdomskänsla, andra ytliga ödem

Sällsynta

gångstörning

Undersökningar

Vanliga

viktminskning, viktökning

Mindre vanliga

ökning av kreatinfosfokinas i blod, ökning av gamma-GT

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga

Kontusion

a. Inkluderar minskad aptit, tidig mättnad och ökad aptit.

b. Inkluderar blödning i centrala nervsystemet, cerebralt hematom, cerebral blödning, extraduralt

hematom, intrakraniell blödning, hemorragisk stroke, subaraknoidal blödning, subduralt hematom

och subdural blödning.

c. Inkluderar ökad utsöndring av natriuretisk peptid av typ B (BNP), ventrikulär

dysfunktion,vänstersidig ventrikulär dysfunktion, högersidig ventrikulär dysfunktion, hjärtsvikt,

akut hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt, kongestiv hjärtsvikt, kardiomyopati, kongestiv kardiomyopati,

diastolisk dysfunktion, nedsatt ejektionsfraktion och ventrikulär svikt, vänstersidig ventrikulär

svikt, högersidig ventrikulär svikt och ventrikulär hypokinesi.

d. Exkluderar gastrointestinal blödning och CNS-blödning: Dessa biverkningar är rapporterade

under magtarmkanalens organklass respektive centrala och perfiera nervsystemets organklass.

e. Inkluderar läkemedelsutslag, erytem, erythema multiforme, erytros, exfoliativa utslag,

generaliserat erytem, genitala utslag, värmeutslag, milia, miliaria, pustulös psoriasis, utslag,

erytematösa utslag, follikulära utslag, generaliserade utslag, makulära utslag, makulopapulära

utslag, papulära utslag, kliande utslag, pustulära utslag, vesikulära utslag, hudexfoliering,

hudirritation, toxiska utslag, vesikulär urtikaria och vaskulitutslag.

f. Efter marknadsföringen har enskilda fall av Stevens-Johnsons syndrom rapporterats. Det kunde

inte fastställas om dessa mukokutana biverkningar var direkt relaterade till dasatinib eller

samtidigt läkemedel.

g. Muskuloskeletal smärta har rapporterats under eller efter avslutad behandling.

h. Rapporterat som vanliga i pediatriska kliniska studier.

Gravitationsödem, lokalt ödem och perifert ödem.

Konjunktivalt ödem, ögonödem, ögonsvullnad, ögonlocksödem, ansiktsödem, läppödem,

makulärt ödem, munödem, orbitalt ödem, periorbitalt ödem och ansiktssvullnad.

k. Övervätskning, vätskeretention, gastrointestinalt ödem, generaliserat ödem, ödem, ödem på grund

av hjärtsjukdom, perinefritisk utgjutning, sekundärt ödem och visceral ödem.

Genital svullnad, ödem på incisionstället, genitalödem, penilt ödem, penil svullnad, skrotumödem,

hudsvullnad, testikelödem och vulvovaginal svullnad.

*För ytterligare detaljer, se avsnitt "Beskrivning av utvalda biverkningar".

Beskrivning av utvalda biverkningar

Myelosuppression

Behandling med dasatinib är förknippad med anemi, neutropeni och trombocytopeni. Dessa

biverkningar uppträder tidigare och oftare hos patienter med KML i framskriden fas eller Ph+ ALL än

hos patienter med KML i kronisk fas (se avsnitt 4.4).

Blödning

Olika typer av läkemedelsrelaterade blödningsbiverkningar, från petekier och epistaxis till

gastrointestinal blödning och CNS-blödning av grad 3 eller 4, rapporterades hos patienter som tog

dasatinib (se avsnitt 4.4).

Vätskeretention

Diverse biverkningar, som t.ex. pleurautgjutning, ascites, lungödem och perikardiell utgjutning med

eller utan ytligt ödem kan kollektivt beskrivas som "vätskeretention". I studien på patienter med

nydiagnostiserad KML i kronisk fas, rapporterades dasatinib-relaterade vätskeretentionsbiverkningar

inklusive pleurautgjutning (28 %), ytligt ödem (14%), pulmonell hypertoni (5 %), generaliserat ödem

(4 %) och perikardiell utgjutning (4 %) efter minst 60 månaders uppföljning. Kongestiv

hjärtsvikt/hjärtdysfunktion och lungödem rapporterades hos <2 % av patienterna.

Den kumulativa frekvensen av dasatinib-relaterad pleurautgjutning (alla grader) över tid var 10 % vid

12 månader, 14 % vid 24 månader, 19 % vid 36 månader, 24 % vid 48 månader och 28 % vid

60 månader. Sammanlagt 46 dasatinib-behandlade patienter hade återkommande pleurautgjutningar.

Sjutton patienter hade 2 separata biverkningar, 6 hade 3 biverkningar, 18 hade 4–8 biverkningar och 5

hade >8 plurautgjutningar.

Mediantiden till den första dasatinib-relaterade pleurautgjutningen av grad 1 eller 2 var 114 veckor

(intervall 4–299 veckor). Mindre än 10% av patienterna med pleurautgjutning hade svår (grad 3 eller

4) dasatinib-relaterad pleurautgjutning. Mediantiden till den första dasatinib-relaterade

pleurautgjutningen av grad ≥3 var 175 veckor (intervall 114–274 veckor). Mediandurationen för

dasatinib-relaterad pleurautgjutning (alla grader) var 283 dagar (~ 40 veckor).

Pleurautgjutningarna var oftast reversibla och kontrollerades genom att avbryta dasatinib behandlingen

samt använda diuretika eller andra lämpliga understödjande vårdinsatser (se avsnitt 4.2 eller 4.4).

Bland dasatinib-behandlade patienter med läkemedelsrelaterad pleurautgjutning (n=73) gjorde 45 (62

%) uppehåll i doseringen och 30 (41 %) gick ner i dosering. Dessutom behandlades 34 (47 %) med

diuretika, 23 (32 %) med kortikosteroider och 20 (27 %) med både kortikosteroider och diuretika. Nio

patienter (12 %) genomgick terapeutisk thorakocentes.

Sex procent av de dasatinib-behandlade patienterna avslutade behandlingen på grund av

läkemedelsrelaterad pleurautgjutning. Pleurautgjutning försämrade inte patientens förmåga att svara på

behandlingen. Bland de dasatinib-behandlade patienterna med pleurautgjutning uppnådde 96 %

frekvensen av bekräftat fullständigt cytogenetiskt svar (confirmed Complete Cytogenetic Response =

cCCyR), 82 % uppnådde frekvensen av betydande molekylärt svar (Major Molecular Response =

MMR) och 50 % uppnådde MR4.5 trots doseringsuppehåll och dosjustering.

Se avsnitt 4.4 för ytterligare information om patienter med KML i kronisk fas och KML i avancerad

fas eller Ph+ ALL.

Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

PAH (prekapillär pulmonell arteriell hypertension konfirmerad genom högersidig hjärtkateterisering)

har rapporterats som en biverkan vid dasatinib-behandling. PAH rapporterades i dessa fall efter

initiering av dasatinib-behandling men även efter mer än ett års behandling. Patienter som under

dasatinib-behandling rapporterades ha PAH hade oftast annan samtidig läkemedelsbehandling eller

andra komorbiditeter i tillägg till den underliggande maligniteten. Förbättringar i hemodynamiska och

kliniska parametrar har observerats för dasatinib-behandlade patienter med PAH efter avslutad

dasatinib-behandling.

QT-förlängning

I fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas hade 1 av de dasatinib-

behandlade patienterna (<1%) en QTcF >500 msek efter minst 12 månaders uppföljning (se avsnitt

4.4). Inga ytterligare patienter rapporterades ha en QTcF >500 msek efter minst 60 månaders

uppföljning.

I 5 kliniska fas II-studier på patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling

togs upprepade EKG, vid definierade tidpunkter före och under behandling, på 865 patienter som

behandlades med dasatinib 70 mg två gånger dagligen. Proverna analyserades centralt. QT-intervallet

korrigerades för hjärtfrekvensen enligt Fridericia-metoden. Vid samtliga tidpunkter efter dosering på

dag 8 var förändringen i QTcF-intervall i medeltal 4–6 msek från utgångsvärdet, med 95 % övre

konfidensintervall <7 msek. Av de 2 182 patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-

behandling som fick dasatinib i kliniska studier, rapporterades QTc-förlängning som en biverkan hos

15(1 %) patienter. Tjugoen patienter (1 %) hade en QTcF >500 msek (se avsnitt 4.4).

Hjärtbiverkningar

Patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärtsjukdom bör monitoreras noggrant med avseende på

tecken eller symtom som tyder på hjärtdysfunktion och bör utredas och behandlas på lämpligt sätt (se

avsnitt 4.4).

Hepatit B-reaktivering

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut

leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se avsnitt

4.4).

I fas III dosoptimeringsstudien på patienter med KML i kronisk fas med resistens eller intolerans mot

tidigare imatinib-behandling (median behandlingstid 30 månader) var incidensen av pleurautgjutning

och hjärtsvikt/hjärtdysfunktion lägre hos patienter som behandlades med dasatinib 100 mg en gång

dagligen än hos de som behandlades med dasatinib 70 mg två gånger dagligen. Även

myelosuppression rapporterades mindre ofta i behandlingsgruppen med doseringen 100 mg en gång

dagligen (se Laboratorietestavvikelser nedan). Mediandurationen för behandling i 100 mg en gång

dagligen-gruppen var 37 månader (intervall 1-91 månader). Kumulativa frekvensen av utvalda

biverkningar som rapporterades för den rekommenderade startdosen 100 mg en gång dagligen visas i

tabell 4a.

Tabell 4a: Utvalda biverkningar som rapporterades i fas III dosoptimeringsstudien (imatinib

intoleranta eller resistenta patienter med KML i kronisk fas)a

Minst 2 års uppföljning

Minst 5 års uppföljning

Minst 7 års uppföljning

Alla

grader

Grad 3/4

Alla

grader

Grad 3/4

Alla

grader

Grad 3/4

Rekommenderad

terminologi

Procent (%) patienter

Diarré

Vätskeretension

Ytligt ödem

Pleurautgjutning

Generaliserat

ödem

Perikardiell

utgjutning

Pulmonell

hypertension

Blödning

Gastrointestinal

blödning

Resultat från fas III dosoptimeringsstudien rapporterat för populationen med rekommenderad startdos på 100

mg en gång dagligen (n=165)

I fas III dosoptimeringsstudien på patienter med KML i avancerad fas och Ph+ ALL, var

median behandlingstiden 14 månader för KML i accelerad fas, 3 månader för myeloisk

blastisk KML, 4 månader för lymfoid blastisk KML och 3 månader för Ph+ ALL.

Utvalda biverkningar som rapporterades med den rekommenderade startdosen 140 mg

en gång dagligen visas i tabell 4b.

En behandlingsregim på 70 mg två gånger dagligen

studerades också. Behandlingsregimen 140 mg en gång dagligen hade en effektprofil

jämförbar med behandlingsregimen 70 mg två gånger dagligen, men en mer gynnsam

säkerhetsprofil.

Tabell 4b:

Utvalda biverkningar som rapporterades i fas III dosoptimeringsstudien: KML i

avancerad fas och Ph+ ALL

a

140 mg en gång dagligen

n=304

Alla grader

Grad 3/4

Rekommenderad terminologi

Procent (%) patienter

Diarré

28

3

Vätskeretention

33

7

Ytligt ödem

<1

Pleurautgjutning

Generaliserat ödem

Hjärtsvikt/Hjärtdysfunktion

Perikardiell utgjutning

Lungödem

Blödning

23

8

Gastrointestinal blödning

Resultat från fas III dosoptimeringsstudienrapporterat för populationen med rekommenderad

startdos på 140 mg en gång om dagen (n=304) vid 2 års final studieuppföljning.

Inkluderar ventrikulär dysfunktion, hjärtsvikt, kongestiv hjärtsvikt, kardiomyopati, kongestiv

kardiomyopati, diastolisk dysfunktion, nedsatt ejektionsfraktion och ventrikulär svikt.

Det finns även resultat från två studier med totalt 161 pediatriska patienter med Ph+ ALL där dasatinib

gavs i kombination med kemoterapi. I den pivotala studien fick 106 patienter dasatinib i kombination

med kemoterapi i en kontinuerlig doseringsregim. I en stödjande studie omfattande 55 pediatriska

patienter, fick 35 patienter dasatinib i kombination med kemoterapi i en ickekontinuerlig

doseringsregim (två veckors behandling följt av 1–2 veckor utan behandling), och 20 patienter fick

dasatinib i kombination med kemoterapi i en kontinuerlig doseringsregim. Av de 126 pediatriska Ph+

ALL-patienter som behandlades med dasatinib i en kontinuerlig doseringsregim, var mediantiden för

behandling 23,6 månader (intervall 1,4–33 månader).

Av de 126 pediatriska Ph+ ALL-patienterna med kontinuerlig doseringsregim upplevde 2 (1,6%)

patienter biverkningar som ledde till behandlingsavbrott. Biverkningar rapporterade med frekvensen

≥10% i dessa två pediatriska studier för patienter med kontinuerlig doseringsregim framgår av tabell 5.

Observera att pleurautgjutning rapporterades för 7 patienter (5,6%) i denna grupp och den

biverkningen är därför inte med i tabellen.

Tabell 5: Biverkningar rapporterade för ≥10% av de pediatriska patienterna med Ph+ ALL som

behandlades med dasatinib med kontinuerlig doseringsregim i kombination med kemoterapi

(N=126)

a

Procent (%) of patienter

Biverkning

Alla grader

Grade ¾

Febril neutropeni

27,0

26,2

Illamående

20,6

Kräkningar

20,6

Buksmärta

14,3

Diarré

12,7

Feber

12,7

Huvudvärk

11,1

Minskad aptit

10,3

Trötthet

10,3

Av totalt 106 patienter i den pivotala studien, fick 24 patienter pulver till oral suspension åtminstone en gång

och 8 patienter fick enbart pulver till oral suspension.

Laboratorietest-avvikelser

Hematologi

I fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, rapporterades följande

laboratorieavvikelser av grad 3 eller 4 hos patienter som behandlats med dasatinib efter minst 12

månaders uppföljning: neutropeni (21 %), trombocytopeni (19 %) och anemi (10 %). Efter minst 60

månaders uppföljning var de kumulativa frekvenserna av neutropeni, trombocytopeni och anemi 29 %,

22 % respektive 13 %.

Generellt återhämtade sig dasatinib-behandlade patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas

från myelosuppression av grad 3 eller 4 efter kortare dosavbrott och/eller dosminskning; 1,6% av

patienterna avbröt behandlingen permanent efter minst 12 månaders uppföljning. Efter minst 60

månaders uppföljning var den kumulativa frekvensen av permanent behandlingsavbrott, på grund av

myelosuppression av grad 3 eller 4, 2,3%.

Hos patienter med KML med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling var

förekomsten av cytopeni (trombocytopeni, neutropeni och anemi) konsekvent. Förekomsten av

cytopeni var emellertid även tydligt beroende av sjukdomsfasen. Frekvensen av hematologiska

avvikelser av grad 3 eller 4 presenteras i tabell 6.

Tabell 6: Hematologiska laboratorieavvikelser av CTC-grad 3/4 i kliniska studier på patienter

med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling

a

Kronisk fas

(n=165)

b

Accelererad fas

(n=157)

c

Myeloid

blastkris

(n=74)

c

Lymfoid blastfas

och Ph+ ALL

(n=168)

c

Procent (%) patienter

Hematologiska

parametrar

Neutropeni

Trombocytopeni

Anemi

Resultat från fas III dosoptimeringsstudien efter 2 års uppföljning.

Resultat från CA180-034-studien med rekommenderad startdos 100 mg en gång dagligen.

Resultat från CA180-035-studien med rekommenderad startdos 140 mg en gång dagligen.

CTC-grader: neutropeni (Grad 3 ≥0,5 – <1,0 × 10

/l, Grad 4 <0,5 × 10

/l); trombocytopeni (Grad 3 ≥25 – <50 ×

Grad 4 <25 × 10

/l); anemi (hemoglobin Grad 3 ≥65 – <80 g/l, Grad 4 <65 g/l).

Hos patienter behandlade med 100 mg en gång dagligen var den kumulativa frekvensen av

cytopenier av grad 3 eller 4 liknande vid 2 och 5 år; neutropeni (35 % vs. 36 %),

trombocytopeni (23 % vs. 24 %) och anemi (13 % vs. 13 %).

Hos patienter med myelosuppression av grad 3 eller 4 skedde i allmänhet en återhämtning

efter korta dosavbrott och/eller dosminskningar. Hos 5 % av patienterna seponerades

behandlingen helt. De flesta patienterna fortsatte behandlingen utan ytterligare tecken på

myelosuppression.

Biokemi

I studien med nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas rapporterades

hypofosfatemi av grad 3 eller 4 hos 4 % av de dasatinib-behandlade patienterna.

Förhöjningar av transaminaser, kreatinin och bilirubin av grad 3 eller 4 rapporterades hos ≤1

% av patienterna efter minst 12 månaders uppföljning. Efter minst 60 månaders uppföljning

var den kumulativa frekvensen av hypofosfatemi av grad 3 eller 4, 7 %, frekvensen av

förhöjda kreatinin och bilirubin-nivåer till grad 3 eller 4 var 1 %, och frekvensen av förhöjda

transaminas-nivåer till grad 3 eller 4 låg kvar på 1%. Inga avbrott i dastinib-behandlingen

skedde på grund av dessa biokemiska laboratorieparametrar.

2 års uppföljning

Förhöjda transaminas- eller bilirubinvärden av grad 3 eller 4 rapporterades hos 1% av

patienterna med KML i kronisk fas (resistenta eller intoleranta mot imatinib), men förhöjda

värden rapporterades med en ökad frekvens på 1 till 7 % hos patienter med KML i

avancerad fas och Ph+ ALL. Tillstånden hanterades vanligtvis med minskad dos eller

behandlingsuppehåll. I fas III dosoptimeringsstudien rapporterades transaminas- eller

bilirubinförhöjningar av grad 3 eller 4 hos ≤1 av patienterna med KML i kronisk fas, med

liknande låg incidens i de fyra behandlingsgrupperna. I fas III dosoptimeringsstudien

rapporterades transaminas- eller bilirubinförhöjningar av grad 3 eller 4 hos 1-5% av

patienterna med KML i avancerad fas och Ph+ ALL i alla behandlingsgrupper.

Cirka 5 % av de dasatinib-behandlade patienter som hade normala utgångsnivåer upplevde övergående

hypokalcemi av grad 3 eller 4 vid något tillfälle under studiens gång. I regel fanns inget samband

mellan minskat kalcium och kliniska symtom. Patienter som utvecklade hypokalcemi av grad 3 eller 4

återhämtade sig ofta med perorala kalciumtillskott. Grad 3 eller 4 hypokalcemi, hypokalemi och

hypofosfatemi rapporterades hos patienter med KML i alla faser men det rapporterades med en ökad

frekvens hos patienter med KML i myeloid eller lymfoid blastkris och Ph+ ALL. Grad 3 eller 4-

förhöjningar i kreatinin rapporterades hos <1% av patienterna med KML i kronisk fas och

rapporterades med en ökad frekvens hos 1 till 4% av patienterna med KML i avancerad fas.

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen för dasatinib administrerat som monoterapi till pediatriska patienter med Ph+ KML i

kronisk fas var jämförbar med säkerhetsprofilen hos vuxna. Säkerhetsprofilen för dasatinib

administrerat i kombination med kemoterapi till pediatriska patienter med Ph+ ALL var jämförbar

med säkerhetsprofilen för dasatinib hos vuxna och de förväntade effekterna av kemoterapi, med

undantag av en lägre frekvens av pleurautgjutning hos pediatriska patienter jämfört med vuxna.

I de pediatriska KML-studierna var frekvenserna av laboratorieavvikelser jämförbar med den kända

profilen för laboratorieparametrar hos vuxna.

I de pediatriska ALL-studierna, där patienterna även erhöll bakgrundsbehandling med kemoterapi, var

frekvenserna av laboratorieavvikelser jämförbara med den kända profilen för laboratorieparametrar

hos vuxna.

Särskilda populationer

Trots att säkerhetsprofilen av dasatinib hos äldre liknade den hos den yngre populationen, är

patienter som är 65 år eller äldre mer benägna att utveckla de vanligast rapporterade

biverkningarna såsom trötthet, pleurautgjutning, dyspné, hosta, nedre gastrointestinal

blödning, aptitstörning och de är mer benägna att utveckla de mindre frekvent rapporterade

biverkningarna såsom bukspänning, yrsel, perikardiell utgjutning, hjärtsvikt, viktminskning

och bör därför monitoreras noggrant (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenhet av överdosering med dasatinib i kliniska studier är begränsad till enstaka

fallbeskrivningar. Den högsta överdosen på 280 mg per dag i en vecka rapporterades för två

patienter och båda utvecklade en signifikant minskning av antalet trombocyter. Då dasatinib

är förknippat med grad 3 eller 4 myelosuppression (se avsnitt 4.4), skall patienter som intar

mer än den rekommenderade dosen övervakas noggrant för eventuell myelosuppression och

ges lämplig understödjande behandling.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod:

L01EA02.

Farmakodynamik

Dasatinib hämmar aktiviteten av BCR-ABL-kinaset och gruppen av SRC-kinaser samt ett

antal andra onkogena kinaser, inklusive c-KIT, efrin (EPH) receptorkinaser och PDGFβ-

receptor. Dasatinib är en potent, subnanomolar hämmare av BCR-ABL-kinaset med potens i

koncentrationen 0,6–0,8 nM. Den binder till både inaktiva och aktiva konformationer av

BCR-ABL-enzymet.

Verkningsmekanism

In vitro

är dasatinib aktiv i leukemiska cellinjer som representerar varianter av

imatinibkänslig och imatinib-resistent sjukdom. Dessa icke-kliniska studier visar att

dasatinib kan övervinna imatinibresistens som orsakats av överuttryck av BCR-ABL,

mutationer i BCR-ABL:s kinasdomän, aktivering av alternativa signalbanor som involverar

SRC-kinaserna (LYN, HCK) och överuttryck av en multidrogresistansgen. Dasatinib

hämmar dessutom SRC-kinaser vid subnanomolära koncentrationer.

Klinisk effekt och säkerhet

I fas I-studien observerades hematologiska och cytogenetiska svar i Ph+ ALL, hos de första

patienterna som fick behandling och uppföljning i upp till 27 månader. Svaren var varaktiga

vid Ph+ ALL.

Dasatinibs effekt grundar sig på de hematologiska och cytogenetiska svarsfrekvenserna.

Svarsdurationen och den beräknade överlevnadsfrekvensen ger ytterligare bevis för

dasatinibs kliniska effekt.

Totalt 2 712 patienter utvärderades i kliniska studier; 23 % av dessa var ≥65 år och 5 % var

≥75 år.

Ph+ ALL

En öppen, enarmad, multicenterstudie genomfördes hos patienter med Ph+ ALL, som var resistenta

eller intoleranta mot tidigare imatinib-behandling. 46 patienter med Ph+ ALL fick dasatinib 70 mg två

gånger dagligen (44 resistenta och 2 intoleranta mot imatinib). Mediantiden från diagnos till

behandlingsstart var 18 månader. Mediandurationen för behandling med dasatinib var 3 månader då

hittills 7 % av patienterna behandlats i >24 månader. Frekvensen av betydande molekylärt svar (alla

behandlade patienter med CCyR) var 52 % vid 24 månader. Ytterligare effektresultat redovisas i tabell

7. Noterbart är att betydande hematologiska svar (Major Haematologic Response = MaHR) uppnåddes

snabbt (De flesta svaren kom inom 55 dagar efter första dasatinib-administrering hos patienter med

Ph+ ALL).

Tabell 7:

Effekt i enarmade fas II-studier med Dasatinib

a

Ph+ ALL

(n=45)

Hematologiskt svar

b

(%)

MaHR (95% KI)

41% (27–57)

CHR (95% KI)

35% (21–50)

NEL (95% KI)

7% (1–18)

Varaktighet av MaHR (%; Kaplan-Meier-beräkningar)

1 år

32% (8–56)

2 år

24% (2–47)

Cytogenetiskt svar

c

(%)

MCyR (95% KI)

57% (41–71)

CCyR (95% KI)

54% (39–69)

Överlevnad (%; Kaplan-Meier-beräkningar)

Progressionsfri

1 år

2 år

21% (9–34)

12% (2–23)

Total

1 år

2 år

35% (20–51)

31% (16–47)

Data i denna tabell är från studier med en startdos på 70 mg två gånger dagligen. Se avsnitt 4.2 för rekommenderad startdos.

Värden i fet stil är resultat av primära effektmått.

Hematologiska svarskriterier (alla svar bekräftade efter 4 veckor): Betydande hematologiskt svar: (Major

Haematologic Response = MaHR) = Fullständigt hematologiskt svar (Complete Haematologic Response =

CHR) + inga tecken på leukemi (No Evidence of Leukaemia = NEL).

CHR (Ph+ ALL): Vita blodkroppar ≤ institutionellt ULN, ANC ≥1 000/mm

, trombocyter ≥ 100 000/mm

inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, benmärgsblaster ≤ 5%, <5% myelocyter plus

metamyelocyter i perifert blod, <20% basofiler i perifert blod och inget extramedullärt engagemang.

NEL: samma kriteria som för CHR men ANC ≥500/mm

och <1 000/mm

och/eller trombocyter ≥ 20

000/mm

och ≤100 000/mm

Cytogenetiska svarskriterier: fullständigt (0% Ph+-metafaser) eller partiellt (>0%-35%). Betydande

cytogenetiskt svar (Major Cytogenetic Response = MCyR) (0%-35%) innefattar både fullständiga och

partiella svar.

KI = Konfidensintervall; ULN (Upper Limit of Normal range) = övre normala gränsvärdet

Utfallet hos benmärgstransplanterade patienter som behandlats med dasatinib är inte

fullständigt utvärderat.

Fas III kliniska studier hos patienter med Ph+ ALL som var resistenta eller intoleranta mot

imatinib

Öppna, randomiserade studier genomfördes för att undersöka effekten av dasatinib givet en

gång dagligen jämfört med dasatinib givet två gånger dagligen. Resultaten nedan baseras på

minst 2 års och 7 års uppföljning efter behandlingsstart med dasatinib.

I studien med Ph+ALL, var det primära effektmåttet MaHR. Totalt randomiserades 611

patienter till antingen dasatinib 140 mg en gång dagligen eller 70 mg två gånger dagligen.

Behandlingens medianduration var cirka 6 månader (intervall 0,03–31 månader).

Doseringen en gång dagligen gav en effekt som var jämförbar med (ej lägre än) doseringen

två gånger dagligen vad gäller det primära effektmåttet (skillnad i MaHR 0,8 %; 95 %

konfidensintervall [-7,1 % -8,7 %]); men behandlingsregimen 140 mg en gång dagligen

uppvisade bättre säkerhet och tolarerabilitet. Svarsfrekvenserna redovisas i tabell 8.

Tabell 8: Effekten av dasatinib i fas III dosoptimeringsstudien: Ph+ ALL (2-

årsresultat)

a

Ph+ALL

(n= 40)

MaHR

b

(95% KI)

(23–54)

b

(95%

(19–49)

b

(95% KI)

(1–17)

MCyR

c

(95% KI)

(54–83)

CCyR

(95% KI)

(34–66)

Resultat vid rekommenderad

Resultat vid rekommenderad startdos 140 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.2).

Hematologiska svarkriterier (alla svar bekräftade efter 4 veckor): Betydande hematologiskt svar (Major

Haematologic Response = MaHR) = fullständigt hematologiskt svar (Complete Haematologic Response =

CHR) + inga tecken på leukemi (No Evidence of Leukemia = NEL).

CHR: WBC ≤det institutionella övre normala gränsvärdet, ANC ≥1 000/mm

, trombocyter ≥ 100

000/mm

, inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, blaster i benmärg ≤5%, <5% myelocyter plus

metamyelocyter i perifert blod, <20 % basofiler i perifert blod och inget extrameddulärt engagemang.

NEL: samma kriterier som för CHR men ANC ≥500/mm

och <1 000/mm

, eller trombocyter ≥20

000/mm

och ≤100 000/mm

MCyR innefattar både fullständigt (0 % Ph+ metafaser) och partiellt (>0 %-35 %) svar.

KI = konfidensintervall; ULN (Upper Limit of Normal range) = övre normala gränsvärdet.

Hos patienter med Ph+ ALL, som behandlades med 140 mg en gång dagligen, var

mediandurationen för MaHR 5 månader, median-PFS var 4 månader och median total

överlevnad var 7 månader.

Pediatriska patienter med ALL

Effekten av dasatinibi kombination med kemoterapi utvärderades i en pivotal studie med pediatriska

patienter äldre än 1 år med nydiagnostiserad Ph+ ALL.

I denna multicenter, historiskt kontrollerade, fas II-studie med dasatinib, i tillägg till

standardbehandling med kemoterapi, fick 106 pediatriska patienter med nydiagnostiserad Ph+ ALL,

av vilka 104 patienter hade konfirmerad Ph+ ALL, en daglig dos av dasatinib på 60 mg/m2 i en

kontinuerlig doseringsregim, kombinerat med kemoterapi, i upp till 24 månader. Åttiotvå patienter

fick enbart dasatinib i tablettform, 24 patienter fick dasatinib pulver till oral suspension åtminstone en

gång, och 8 patienter fick enbart dasatinib pulver till oral suspension. Kemoterapibehandlingen var

densamma som användes i studien AIEOP-BFM ALL 2000 (kombinationer av standardprodukter).

Det primära effektmåttet var 3 års eventfri överlevnad (Event Free Survival=EFS) med resultatet

65,5% (55,5, 73,7).

Negativitetshastigheten av minimal residual disease (MRD), bedömd genom Ig/TCR‑omlagring, var

vid slutet av konsolideringen 71,7% för behandlade patienter. När denna hastighet baserades på de 85

patienterna med utvärderbara Ig/TCR-bedömningar, uppskattades den till 89,4%.

Negativitetshastigheterna av MRD var vid slutet av induktion och konsolidering, mätt med

flödescytometri, 66,0% respektive 84,0%.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Dasatinibs farmakokinetik utvärderades hos 229 vuxna friska försökspersoner och hos 84 patienter.

Absorption

Dasatinib absorberas snabbt hos patienter efter peroral administrering, med maximal koncentration

efter 0,5–3 timmar. Efter peroral administrering är ökningen i medelexponering (AUCτ) ungefärligt

proportionell mot dosökningen för doser mellan 25 mg och 120 mg två gånger dagligen. Den

genomsnittliga terminala halveringstiden för dasatinib är cirka 5–6 timmar hos patienter.

Data från friska försökspersoner som fick en enkeldos på 100 mg dasatinib 30 minuter efter en fettrik

måltid visade på en 14 %-ig ökning i dasatinibs genomsnittliga AUC. En måltid med lågt fettinnehåll

30 minuter före intag av dasatinib resulterade i en ökning på 21 % av dasatinibs genomsnittliga AUC.

De observerade effekterna av matintag avspeglar inte kliniskt relevanta förändringar i exponering.

Distribution

Hos patienter har dasatinib en stor, skenbar distributionsvolym (2 505 l), vilket tyder på att läkemedlet

har en omfattande distribution i det extravaskulära rummet. Vid kliniskt relevanta koncentrationer av

dasatinib var bindningen till plasmaproteiner cirka 96%, baserat på resultat från försök

in vitro

Metabolism

Dasatinib metaboliseras i stor utsträckning hos människa; ett flertal enzymer är involverade i

bildningen av metaboliterna. Hos friska försökspersoner som fick 100 mg av [

C]-märkt dasatinib,

svarade oförändrad dasatinib för 29 % av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma.

Plasmakoncentrationen och uppmätt

in vitro

-aktivitet indikerar att det är osannolikt att dasatinibs

metaboliter skulle spela någon betydande roll i produktens iakttagna farmakologiska profil. CYP3A4

är ett av de viktigaste enzymen för metaboliseringen av dasatinib.

Eliminering

Den terminala halveringstiden för dasatinib är i medeltal 3–5 timmar. Oral clearance är i medeltal

263,8 l/timma (C.V.% 81,3%).

Utsöndringen sker huvudsakligen i faeces i form av metaboliter. Efter en peroral enkeldos av [

märkt dasatinib utsöndrades cirka 89% av dosen inom 10 dagar – 4% av radioaktiviteten återfanns i

urinen och 85% i faeces. Oförändrad dasatinib svarade för 0,1% av dosen i urinen och för 19% av

dosen i faeces; övrig del av dosen var i form av metaboliter.

Nedsatt lever- och njurfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på dasatinibs farmakokinetik efter en enkeldos utvärderades för åtta

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion som erhållit en dos på 50 mg och för fem patienter med

svårt nedsatt leverfunktion som erhållit en dos på 20 mg jämfört med friska personer som erhållit en

dasatinibdos på 70 mg. Medelvärdet av C

och AUC för dasatinib, justerat för 70 mg-dosen,

minskade med 47% respektive 8% för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med

personer med normal leverfunktion. För patienter med svårt nedsatt leverfunktion minskade

medelvärdet av C

och AUC för dasatinib, justerat för 70 mg-dosen, med 43 % respektive 28 %

jämfört med patienter med normal leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Dasatinib och dess metaboliter utsöndras minimalt via njurarna.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för dasatinib har utvärderats hos 104 pediatriska patienter med leukemi eller solida

tumörer (72 som fick tablettformuleringen och 32 som fick pulver till oral suspension).

Farmakokinetiken för tablettformuleringen av dasatinib utvärderades för 72 pediatriska patienter med

relapserande eller refraktär leukemi eller solida tumörer vid orala doser från 60 till 120 mg/m2 en gång

dagligen och 50–110 mg/m

två gånger dagligen. Data sammanslogs från två studier och visade att

dasatinib absorberades snabbt. Genomsnittligt T

observerades mellan 0,5 och 6 timmar och

genomsnittlig halveringstid varierade från 2 till 5 timmar över alla dosnivåer och åldersgrupper.

Farmakokinetiken för dasatinib uppvisade dosproportionalitet med en dosrelaterad ökning av

exponeringen hos pediatriska patienter. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan farmakokinetiken

för dasatinib mellan barn och ungdomar. Det geometriska medelvärdet för dosnormaliserad C

AUC(0-T) och AUC (INF) verkade vara liknande för barn och ungdomar vid olika dosnivåer. En

simulering i en populationsfarmakokinetisk modell förutsade att den rekommenderade doseringen per

kg kroppsvikt för tabletter, som anges i avsnitt 4.2, förväntas ge en liknande exponering som en

tablettdos på 60 mg/m2. Dessa data bör övervägas om patienter ska byta från tabletter till pulver till

oral suspension eller vice versa.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Dasatinibs icke-kliniska säkerhetsprofil utvärderades i en rad

in vitro

- och

in vivo

-studier med mus,

råtta, apa och kanin.

De huvudsakliga toxiska effekterna uppträdde i det gastrointestinala systemet, det hematopoetiska

systemet och lymfsystemet. Gastrointestinal toxicitet var dosbegränsande hos råtta och apa, då

tarmarna utgjorde ett konsekvent målorgan. Hos råtta åtföljdes minimala till små minskningar i

erytrocytparametrarna av benmärgsförändringar; och liknande förändringar inträffade med lägre

incidens hos apa. Lymfoid toxicitet hos råtta bestod av uttömning av lymfa från lymfkörtlarna, mjälten

och tymus samt minskad vikt hos lymforganen. Förändringarna i det gastrointestinala systemet, det

hematopoetiska systemet och lymfsystemet var reversibla efter behandlingsstopp.

Njurförändringar hos apor som behandlades i upp till 9 månader begränsades till en ökning av

njurmineralisering. Kutan blödning iakttogs vid en akut, oral enkeldosstudie hos apa men sågs varken

hos apa eller råtta i studier med upprepade doser. Hos råtta hämmade dasatinib

trombocytaggregationen

in vitro

och förlängde blödningstiden i ytterhuden

in vivo

, men framkallade

inte någon spontan blödning.

Dasatinibs aktivitet

in vitro

i hERG- och Purkinjetrådsanalyser tyder på en potential att förlänga den

kardiella ventrikulära repolariseringen (QT-intervallet). I en enkeldosstudie

in vivo

hos fjärravlästa

apor som var vid medvetande fanns emellertid inga förändringar i QT-intervallet eller EKG-vågorna.

Dasatinib var inte mutagen i bakteriecellsanalyser in vitro (Ames test) och var inte genotoxisk i en

mikrokärntest

in vivo

på råtta. Dasatinib var klastogen

in vitro

på ovarieceller från kinesisk hamster

(CHO-celler) under delning.

Dasatinib påverkade inte den manliga eller kvinnliga fertiliteten i en konventionell studie på råtta av

fertilitet och tidig embryonal utveckling, men inducerade embryonal dödlighet vid doser ungefärligen

motsvarande de kliniskt använda på människa. I studier av embryofetal utveckling framkallade

dasatinib på samma sätt embryonal dödlighet med relaterade minskningar i kullarnas storlek hos råtta

så väl som skelettförändringar hos både rått- och kaninfoster. Dessa effekter uppträdde i doser som

inte framkallade toxicitet hos moderdjuret, vilket indikerar att dasatinib är ett selektivt

reproduktionstoxiskt ämne från implantationen till och med organogenesen.

Hos mus framkallade dasatinib dosrelaterad immunosuppression som effektivt kunde hanteras med

dosminskning och/eller en ändring i doseringsschemat. Dasatinib hade fototoxisk potential i en

in vitro

fototoxicitetstest på musfibroblaster med upptag av neutralrött. Dasatinib ansågs vara icke-fototoxisk

in vivo

efter en peroral enkeldos till hårlösa honmöss med upp till 3 gånger så höga exponeringar som

hos människa efter administrering av rekommenderad terapeutisk dos (baserat på AUC).

I en tvåårig carcinogenicitetsstudie på råtta administrerades orala doser av dasatinib på 0,3; 1 eller 3

mg/kg/dag. Den högsta dosen gav en plasmaexponeringsnivå (AUC) som i stort sett var

överenstämmande med den humana exponeringen vid det rekommenderade startdosintervallet 100–

140 mg/dagligen. Man erhöll en statistiskt signifikant ökning av den kombinerade incidensen av

skivepitelcancer och papillom i livmodern och livmoderhalsen för honråttor som fått höga doser, och

prostataadenom för hanråttor som fått låga doser. Det är inte känt vilken relevans resultaten från

carcinogenicitetsstudien på råttor har för människa.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Magnesiumstearat (E471)

Filmdragering:

Poly (vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Glycerylmonostearat (E471)

Natriumlaurilsulfat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Dasatinib Stada 20 mg, 50 mg, 70 mg filmdragerade tabletter

Aluminium-OPA/ Alu/ PVC-blister (perforerade endosblister).

HDPE-burk med med barnskyddande polypropenförslutning och en plast (HDPE) kapsel innehållande

silikagel.

Kartong innehållande 60x1 eller 100x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister.

Kartong innehållande en burk med 60 filmdragerade tabletter.

Dasatinib Stada 80 mg, 100 mg, 140 mg filmdragerade tabletter

Aluminium-OPA/ Alu/ PVC-blister (perforerade endosblister).

HDPE-burk med med barnskyddande polypropenförslutning och en plast (HDPE) kapsel innehållande

silikagel.

Kartong innehållande 30x1, 60x1 eller 100x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister.

Kartong innehållande en burk med 30 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

De filmdragerade tabletterna består av en tablettkärna omgiven av en filmdragering för att

förhindra att vårdpersonal exponeras för den aktiva substansen. Om de filmdragerade

tabletterna oavsiktligt skulle krossas eller gå sönder ska sjukvårdspersonal använda

engångshandskar för kemoterapiändamål för att minimera risken för hudexponering vid

lämplig kassering.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

20 mg: 56102

50 mg: 56103

70 mg: 56104

80 mg: 56105

100 mg: 56106

140 mg: 56107

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2018-12-14

Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-09-09

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen