Darunavir Teva 800 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

02-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

15-03-2021

Aktiva substanser:
darunavir
Tillgänglig från:
Teva Sweden AB
ATC-kod:
J05AE10
INN (International namn):
darunavir
Dos:
800 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
darunavir 800 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 10 tabletter; Blister, 30 tabletter; Blister, 30 x 1 tabletter (endos); Blister, 60 tabletter; Blister, 60 x 1 tabletter (endos); Blister, 90 tabletter; Blister, 90 x 1 tabletter (endos); Blister, 100 tabletter; Blister, 100 x 1 tabletter (endos); Burk, 30 tabletter; Burk, 90 (3 x 30) tabletter; Burk, 100 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
55289
Tillstånd datum:
2018-06-04

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Darunavir Teva 800 mg filmdragerade tabletter

darunavir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Darunavir Teva är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Darunavir Teva

Hur du tar Darunavir Teva

Eventuella biverkningar

Hur Darunavir Teva ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Darunavir Teva är och vad det används för

Vad Darunavir Teva är

Darunavir Teva innehåller den aktiva substansen darunavir. Darunavir Teva är ett antiretroviralt

läkemedel som används vid behandling av infektion med humant immunbristvirus (hiv). Det tillhör en

grupp läkemedel som kallas proteashämmare. Darunavir Teva verkar genom att minska mängden hiv i

din kropp. Detta förbättrar ditt immunsystem och minskar risken att utveckla sjukdomar förknippade

med hiv-infektion.

Vad används det för

Darunavir Teva 800 mg tabletter används för att behandla vuxna och barn (3 år och uppåt och som

väger minst 40 kg) som är infekterade med hiv och

som inte har använt antiretrovirala läkemedel tidigare.

hos vissa patienter som har använt antiretrovirala läkemedel tidigare (din läkare avgör detta).

Darunavir Teva måste tas i kombination med en låg dos ritonavir och andra hiv-läkemedel. Din läkare

kommer att diskutera med dig vilken läkemedelskombination som är bäst för dig.

Darunavir som finns i Darunavir Teva kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Darunavir Teva

Ta inte Darunavir Teva:

om du är

allergisk

mot darunavir eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6) eller mot ritonavir

om du har

allvarlig leversjukdom

. Tala med din läkare om du är osäker på hur allvarlig din

leversjukdom är. Ytterligare tester kan vara nödvändiga.

Kombinera inte Darunavir Teva med något av följande läkemedel

Om du tar något av dessa, fråga din läkare om du kan byta till ett annat läkemedel.

Läkemedel

Användningsområde för läkemedlet

Avanafil

för att behandla erektionsproblem

Astemizol

eller

terfenadin

för att behandla allergisymtom

Triazolam

midazolam

som tas via munnen

för att hjälpa dig att sova och/eller för att lindra

ångest

Cisaprid

för att behandla vissa magproblem

Kolkicin

(om du har njur- och/eller leverproblem)

för att behandla gikt eller familjär

medelhavsfeber

Lurasidon, pimozid, kvetiapin

eller

sertindol

för att behandla psykiatriska tillstånd

Ergotaminalkaloider

ergotamin,

dihydroergotamin, ergonovin

metylergometrin (metylergonovin)

för att behandla migränhuvudvärk

Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin,

kinidin, ranolazin

för att behandla vissa hjärtsjukdomar, t.ex.

oregelbunden hjärtrytm

Lovastatin,simvastatin och lomitapid

för att sänka kolesterolnivåerna

Rifampicin

för att behandla vissa infektioner såsom

tuberkulos

Kombinationspreparatet

lopinavir/ritonavir

detta läkemedel mot hiv tillhör samma klass som

darunavir

Elbasvir/grazoprevir

för att behandla hepatit C-infektion

Alfuzosin

för behandling av förstorad prostata

Sildenafil

för behandling av högt blodtryck i blodkärlen i

lungorna

Dabigatran, tikagrelor

för att förhindra att blodplättarna klumpar ihop

sig vid behandling av patienter som har haft en

hjärtinfarkt

Nalexogol

för att behandla förstoppning orsakad av opioider

Dapoxetin

för att behandla för tidig utlösning

Domperidon

för att behandla illamående och kräkningar

Ta inte Darunavir Teva tillsammans med produkter som innehåller Johannesört (

Hypericum

perforatum

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Darunavir Teva.

Darunavir Teva botar inte hiv-infektion. Du kan fortfarande överföra hiv-smitta då du tar detta

läkemedel, trots att risken minskas vid effektiv antiviral behandling. Diskutera med din läkare

nödvändiga åtgärder för att undvika att smitta andra.

Personer som tar Darunavir Teva kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar som

förknippas med hiv-infektion. Du måste fortsätta att ha regelbunden kontakt med läkare.

Personer som tar Darunavir Teva kan utveckla hudutslag. I sällsynta fall kan ett utslag bli allvarligt

eller potentiellt livshotande. Kontakta alltid din läkare om du utvecklar utslag.

Utslag (vanligen milda eller måttliga) kan förekomma mer frekvent hos patienter som tar både

Darunavir Teva och raltegravir (vid hiv-infektion) än hos patienter som tar endera av dessa läkemedel.

Informera din läkare om din situation FÖRE och UNDER din behandling

Kontrollera följande punkter och berätta för din läkare om någon av dessa gäller dig.

Tala om för din läkare om du tidigare har haft

problem med levern

, inklusive hepatit B- eller

C-infektion. Läkaren kan bedöma hur allvarlig din leversjukdom är innan han/hon beslutar om

du kan ta Darunavir Teva.

Tala om för din läkare om du har

diabetes

. Darunavir Teva kan öka sockernivåerna i blodet.

Tala omedelbart om för din läkare om du noterar några

symtom på infektion

(till exempel

förstorade lymfknutor eller feber). Hos vissa patienter med framskriden hiv-infektion och som

tidigare haft opportunistisk infektion kan tecken och symtom på inflammation från tidigare

infektioner uppkomma kort efter att behandlingen med hiv-läkemedel påbörjats. Man tror att

dessa symtom beror på en förbättring av kroppens immunsvar, som gör det möjligt för kroppen

att bekämpa infektioner som kan ha funnits utan att ge tydliga symtom.

Förutom opportunistiska infektioner kan autoimmuna störningar (tillstånd där immunsystemet

attackerar frisk kroppsvävnad) också förekomma efter att du börjar ta läkemedel för att

behandla din hiv-infektion. Autoimmuna störningar kan inträffa flera månader efter att

behandlingen påbörjades. Om du märker något symtom på infektion eller andra symtom som

muskelsvaghet, svaghet som startar i händer eller fötter och som flyttar sig mot bålen,

hjärtklappning, darrhänthet eller hyperaktivitet, informera din läkare omedelbart för att få

nödvändig behandling.

Tala om för din läkare om du har

blödarsjuka

. Darunavir Teva kan öka risken för blödningar.

Tala om för din läkare om du är

allergisk mot sulfonamider

(som t.ex. används för att

behandla vissa infektioner).

Tala om för din läkare om du märker av

problem med muskler och skelett

. Vissa patienter

som tar antiviral kombinationsbehandling kan utveckla en skelettsjukdom som kallas

osteonekros (död benvävnad på grund av förlust av blodtillförsel till skelettet). Längden på den

antivirala kombinationsbehandlingen, användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, grav

immunsuppression (kraftigt nedsatt immunförsvar) och högt BMI (body mass index), kan vara

några av de många riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen. Tecken på osteonekros är stela

och värkande leder (speciellt i höft, knä och skuldra) och svårigheter att röra sig. Om du märker

några av dessa symtom ska du kontakta din läkare.

Äldre

Darunavir har bara använts av ett begränsat antal patienter som är 65 år eller äldre. Om du tillhör

denna åldersgrupp ska du diskutera med din läkare om du kan använda Darunavir Teva.

Barn och ungdomar

Darunavir Teva 800 mg tabletter ska inte användas av barn under 3 år eller som väger mindre än 40

Andra läkemedel och Darunavir Teva

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Det finns vissa läkemedel

som du inte får kombinera

med Darunavir Teva. Dessa anges ovan under

rubriken ”Kombinera inte Darunavir Teva med något av följande läkemedel”.

I de flesta fall kan Darunavir Teva kombineras med läkemedel mot hiv som tillhör andra klasser (t.ex.

NRTI-preparat (nukleosidanaloger), NNRTI-preparat (icke-nukleosidanaloger), CCR5-antagonister

och FI-preparat (fusionshämmare). Darunavir tillsammans med ritonavir har inte testats med alla PI-

preparat (proteashämmare), och får inte användas tillsammans med andra hiv-PI–preparat. I vissa fall

kan doseringen av andra läkemedel behöva ändras. Tala därför alltid om för din läkare om du tar

andra läkemedel mot hiv och följ noggrant läkarens anvisningar om vilka läkemedel som kan

kombineras.

Effekten av Darunavir Teva kan minska om du tar något av följande läkemedel. Tala om för din läkare

om du tar:

fenobarbital, fenytoin

(för att förhindra krampanfall)

dexametason

(kortikosteroid)

efavirenz

(mot hiv-infektion)

rifapentin, rifabutin

(läkemedel för att behandla vissa infektioner, t.ex. tuberkulos)

sakvinavir

(mot hiv-infektion).

Effekterna av andra läkemedel kan påverkas om du tar Darunavir Teva. Tala om för din läkare om du

tar:

amlodipin, diltiazem, disopyramid, karvediol, felodipin, flekainid, , lidokain, metoprolol,

mexiletin

nifedipin, nikardipin, propafenon, timolol, verapamil

(mot hjärtsjukdom) eftersom

behandlingseffekten eller biverkningarna av dessa läkemedel kan öka.

apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarin, clopidogrel

(för att minska blodets koagulering)

eftersom deras behandlingseffekt eller biverkningar kan förändras; din läkare kanske måste

kontrollera ditt blod.

östrogenbaserade hormonella preventivmedel eller hormonell ersättningsbehandling. Darunavir

Teva kan minska deras effekt. Om dessa används som preventivmetod rekommenderas

alternativa icke-hormonella preventivmetoder.

etinylestradiol/drospirenon. Darunavir kan öka risken för förhöjda kaliumnivåer orsakade av

drospirenon.

atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin

(för att sänka kolesterolnivåerna). Risken

för muskelskada kan vara ökad. Din läkare kommer att utvärdera vilken kolesterolsänkande

behandling som passar din specifika situation bäst.

klaritromycin

(antibiotika)

ciklosporin ,everolimus, takrolimus, sirolimus

(för att dämpa immunsystemet) eftersom

behandlingseffekten eller biverkningarna av dessa läkemedel kan vara ökade. Din läkare kan

vilja göra ytterligare tester.

kortikosteroider inklusive betametason, budesonid, flutikason, mometason, prednison,

triamcinolon.

Dessa läkemedel används för att behandla allergier, astma, inflammatoriska

tarmsjukdomar, inflammation i ögon, leder och muskler samt andra inflammatoriska tillstånd.

Om alternativa läkemedel inte kan användas ska dessa läkemedel bara användas efter medicinsk

utvärdering och under noggrann kontroll av din läkare med avseende på biverkningar av

kortikosteroider.

buprenorfin/naloxon

(läkemedel för att behandla opioidberoende)

salmeterol

(läkemedel för att behandla astma)

artemeter/lumefantrin

(ett kombinationspreparat mot malaria)

dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastin, vinkristin

(för att behandla cancer)

sildenafil, tadalafil, vardenafil

(för erektionsproblem eller för att behandla en lungsjukdom som

kallas pulmonell arteriell hypertension)

glekaprevir/pibrentasvir

(för att behandla hepatit C-infektion).

fentatyl, oxykodon, tramadol (för att behandla smärta)

fesoterodin, solifenacin (för att behandla problem i urinvägarna)

Doseringen av andra läkemedel kan behöva ändras eftersom antingen deras egen eller Darunavir

Teva:s behandlingseffekt eller biverkningar kan påverkas om de kombineras. Tala om för din läkare

om du tar:

alfentanil

(kraftigt och kortverkande smärtstillande läkemedel för injektion som används vid

operationer)

digoxin

(för att behandla vissa hjärtsjukdomar)

klaritromycin

(antibiotika)

itrakonazol,isavukonazol, flukonazol, posakonazol, klotrimazol

(för att behandla

svampinfektioner). Vorikonazol ska endast tas efter medicinsk utvärdering.

rifabutin

(mot bakterieinfektioner)

sildenafil, vardenafil, tadalafil

(mot erektionsproblem eller högt blodtryck i blodkärlen i

lungorna)

amitriptylin, desipramin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodon

(för att behandla

depression och ångest)

maravirok

(för att behandla hiv-infektion)

metadon

(för att behandla opiatberoende)

karbamazepin

klonazepam

(för att förhindra krampanfall eller för att förhindra vissa typer av

nervsmärta)

kolkicin

(för att behandla gikt eller familjär medelhavsfeber)

bosentan

(för att behandla högt blodtryck i blodkärlen i lungorna).

buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam

när de tas som injektion

zolpidem

(lugnande medel)

perfenazin, risperidon, tioridazin

(för att behandla psykiatriska tillstånd)

metformin

(för att behandla typ 2-diabetes).

Detta är

inte

en fullständig lista över läkemedel. Informera din läkare om

alla

läkemedel som du tar.

Darunavir Teva med mat och dryck

Se avsnitt 3 “Hur du tar Darunavir Teva”.

Graviditet och amning

Tala omedelbart om för din läkare om du är gravid, planerar att bli gravid eller ammar.

Gravida eller ammande mödrar ska inte ta Darunavir Teva tillsammans med ritonavir om inte läkare

speciellt har ordinerat det.

Hiv-infekterade kvinnor får inte amma sina barn eftersom det både finns en risk att barnet blir

infekterat med hiv genom bröstmjölken och eftersom man inte vet hur läkemedlet påverkar ditt barn.

Körförmåga och användning av maskiner

Använd inte maskiner eller kör bil om du känner dig yr efter att du tagit Darunavir Teva.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

3.

Hur du tar Darunavir Teva

Ta alltid detta läkemedel exakt enligt beskrivning i denna bipacksedel eller enligt anvisningar från

läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Rådfråga läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om

du är osäker.

Även om du känner dig bättre ska du inte sluta ta Darunavir Teva, och ritonavir utan att tala med din

läkare.

När behandlingen har startats får dosen eller doseringsformen inte ändras och behandlingen får inte

avslutas utan instruktioner från läkare.

Darunavir Teva 800 mg tabletter ska endast användas en gång dagligen.

Dosering för vuxna som inte har tagit antiretrovirala läkemedel tidigare (din läkare avgör

detta)

Vanlig dos av Darunavir Teva är 800 mg (1 tablett Darunavir Teva innehållande 800 mg) en gång

dagligen.

Du måste ta Darunavir Teva varje dag och alltid tillsammans med 100 mg ritonavir och med mat.

Darunavir Teva kan inte fungera ordentligt utan ritonavir och mat. Du måste äta en måltid eller ett

mellanmål högst 30 minuter innan du tar Darunavir Teva och ritonavir. Typen av mat är inte viktig.

Även om du känner dig bättre ska du inte sluta att ta Darunavir Teva och ritonavir utan att tala med

din läkare.

Bruksanvisning för vuxna

Ta en tablett på 800 mg vid samma tidpunkt, en gång per dag, varje dag.

Ta alltid Darunavir Teva tillsammans med 100 mg ritonavir.

Ta Darunavir Teva tillsammans med mat.

Svälj tabletten med dryck, t.ex. vatten eller mjölk.

Ta de andra hiv-läkemedlen som du använder tillsammans med Darunavir Teva och ritonavir

enligt din läkares ordination.

Dosering för vuxna som har tagit antiretrovirala läkemedel tidigare (din läkare avgör detta)

Dosen är antingen:

800 mg Darunavir Teva (1 tablett Darunavir Teva innehållande 800 mg) tillsammans med 100

mg ritonavir en gång dagligen.

ELLER

600 mg darunavir (andra tabletter med darunavir i andra styrkor måste användas för denna dos)

tillsammans med 100 mg ritonavir två gånger dagligen.

Diskutera med din läkare om vilken dosering som är bäst för dig.

Dosering med ritonavir för barn från 3 år som väger minst 40 kg och som inte har tagit

antiretrovirala läkemedel tidigare (ditt barns läkare avgör detta)

Vanlig dos är 800 mg Darunavir Teva (1 tablett Darunavir Teva innehållande 800 mg)

tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen.

Dosering med ritonavir för barn från 3 år som väger minst 40 kg och som har tagit

antiretrovirala läkemedel tidigare (ditt barns läkare avgör detta)

Dosen är antingen:

800 mg Darunavir Teva (1 tablett Darunavir Teva innehållande 800 mg) tillsammans med 100

mg ritonavir en gång per dag.

ELLER

600 mg Darunavir Teva (andra tabletter med darunavir i andra styrkor måste användas för

denna dos) tillsammans med 100 mg ritonavir två gånger per dag.

Diskutera med din läkare vilken som är rätt dos för dig.

Instruktioner för barn från 3 år med ritonavir, som väger minst 40 kg

Ta 800 mg Darunavir Teva (1 tablett Darunavir Teva innehållande 800 mg) vid samma

tidpunkt, en gång dagligen, varje dag.

Ta alltid Darunavir Teva tillsammans med 100 mg ritonavir

Ta Darunavir Teva med mat

Svälj tabletterna med en dryck såsom vatten eller mjölk

Ta dina andra hiv-läkemedel som används i kombination med Darunavir Teva och ritonavir

enligt rekommendation från din läkare

Om du har tagit för stor mängd av Darunavir Teva

Kontakta omedelbart läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du har glömt att ta Darunavir Teva

Om du märker detta

inom 12 timmar

skall du ta tabletterna omedelbart. Ta alltid tabletterna med

ritonavir och mat. Om du märker det

senare än 12 timmar

efter missad dos ska du hoppa över

tabletterna och ta nästa dos som vanligt. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du kräks efter att du har tagit Darunavir Teva och ritonavir

Om du kräks

inom 4 timmar

efter att du har tagit läkemedlet ska du ta en till dos av Darunavir Teva

och ritonavir med mat så snart som möjligt. Om du kräks

mer än 4 timmar

efter att du har

tagit läkemedlet behöver du inte ta en till dos av Darunavir Teva med ritonavir förrän du

ska ta nästa planerade dos.

Kontakta läkaren

om du är osäker

på vad du ska göra om du glömmer en dos eller kräks.

Sluta inte ta Darunavir Teva utan att tala med din läkare

Anti-HIV-läkemedel kan få dig att känna dig bättre. Även om du känner dig bättre ska du inte sluta ta

Darunavir Teva. Tala först med din läkare.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Under hiv-behandling kan viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet förekomma.

Detta hänger delvis ihop med återställd hälsa och livsstil, men när det gäller blodlipider kan det ibland

finnas ett samband med hiv-läkemedlen. Läkaren kommer att göra tester för att hitta sådana

förändringar.

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Tala om för din läkare om du drabbas av någon av följande biverkningar:

Leverproblem som ibland kan vara allvarliga har rapporterats. Din läkare bör ta blodprov innan du

påbörjar behandling me Darunavir Teva. Om du har kronisk hepatit B- eller C-infektion bör din läkare

ta blodprov oftare för att du har en ökad risk att utveckla leverproblem. Tala med din läkare om tecken

och symtom på leverproblem. Dessa kan inkludera gulfärgning av huden eller ögonvitorna, mörk

(tefärgad) urin, blek avföring (tarmrörelser), illamående, kräkningar, aptitlöshet, eller smärta, värk

eller smärta och obehag på höger sida under revbenen.

Hudutslag (oftare vid användning i kombination med raltegravir), klåda. Utslagen är vanligen milda

till måttliga. Ett hudutslag kan också vara ett symptom på en sällsynt svår situation. Det är därför

viktigt att du pratar med din läkare om du får hudutslag. Din läkare kommer att råda dig hur man

handskas med dina symtom eller om behandlingen med Darunavir Teva måste stoppas.

Andra allvarliga biverkningar var diabetes (vanliga) och inflammation i bukspottkörteln (mindre

vanliga).

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

diarré.

Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

kräkning, illamående, magont eller uppspändhet, matsmältningsbesvär, gasbildning

huvudvärk, trötthet, yrsel, dåsighet, domningar, stickningar eller smärta i händer och fötter,

kraftlöshet, svårighet att somna.

Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

bröstsmärta, förändringar på EKG (elektrokardiogram), snabba hjärtslag

nedsatt eller onormal känslighet i huden, stickningar, uppmärksamhetsstörning, minnesförlust,

balansproblem

andningssvårigheter, hosta, näsblod, irritation i svalg

inflammation i magen eller munnen, halsbränna, ulkning, torr mun, obehag från buk,

förstoppning, rapning

njursvikt, njurstenar, svårighet att urinera, täta eller rikliga urineringar, ibland nattetid

nässelutslag, allvarlig svullnad av hud eller andra vävnader (oftast läppar eller ögon), eksem,

överdrivna svettningar, nattliga svettningar, håravfall, akne, fjällande hud, färgning av naglarna

muskelsmärta, muskelkramper eller muskelsvaghet, smärta i extremiteter, osteoporos

försämrad sköldkörtelfunktion. Detta kan man se i ett blodprov.

högt blodtryck, blodvallning

röda eller torra ögon

feber, svullnad i benen på grund av vätska, olustkänsla, irritabilitet, smärta

symptom på infektion, herpes simplex

erektionsstörning, förstoring av bröst

sömnproblem, sömnighet, depression, ångest, onormala drömmar, minskad sexualdrift.

Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)

en reaktion som kallas DRESS [allvarliga utslag som kan följas av feber, trötthet, svullnad av

ansikte eller lymfkörtlar, ökade eosinofiler (typ av vita blodkroppar), effekt på lever, njure eller

lunga]

hjärtinfarkt, långsamma hjärtslag, hjärtklappning

synrubbning

frossbrytningar, känner sig onormal

förvirringstillstånd eller desorientering, förändrat humör, rastlöshet

svimning, epileptiska anfall, förändrat eller förlorat smaksinne

munsår, blodkräkning, inflammation i läpparna, torra läppar, beläggning på tungan

rinnande näsa

hudförändringar, torr hud

stelhet i muskler eller leder, ledvärk med eller utan inflammation

förändringar av vissa blodvärden. Dessa kan ses på resultaten av blod- och urinprover. Din

läkare kommer att förklara detta för dig. Exempel är: ökning av vissa vita blodkroppar.

Vissa biverkningar är typiska för anti-hiv-läkemedel som tillhör samma grupp som darunavir.

Dessa är:

muskelvärk, ömhet eller svaghet. I sällsynta fall har muskelbesvären varit allvarliga.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar

direkt (se detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen

om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Darunavir Teva ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Blister: Förvaras vid högst 30 °C.

Burk: Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen eller burken efter EXP. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är darunavir. En tablett innehåller 800 mg darunavir.

Övriga innehållsämnen är mikrokristallin cellulosa (E460), kollodial vattenfri kiseldioxid

(E551), kopovidon, krospovidon (E1202), vattenfri kalciumvätefosfat (E341) och

magnesiumstearat (E407b).

Filmdrageringen innehåller delvis hydrolyserad polyvinylalkohol, makrogol, talk (E553b) och

röd järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Darunavir Teva är röda, ovala, filmdragerade tabletter, med brytskåra på ena sidan och präglade med

”800” på den andra sidan och med en ungefärlig storlek på 21 x 10 mm.

Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta

nedsväljning.

Darunavir Teva filmdragerade tabletter finns tillgängliga i blister i förpackningstorlekar med 10, 30,

60, 90 och 100 filmdragerade tabletter; perforerade endosblister i förpackningsstorlekar med 30x1,

60x1, 90x1 eller 100x1 filmdragerade tabletter och i HDPE-burkar med barnskyddande

polypropenlock innehållande 30, 90 (3x30) eller 100 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning:

Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

Tillverkare

Teva Operations Poland Sp. z.o.o, Krakow, Polen

Merckle GmbH, Blaubeuren, Tyskland

Teva Pharma B.V., Haarlem, Nederländerna

PLIVA Hrvatska d.o.o., Zagreb, Kroatien

Denna bipacksedel ändrades senast:

2021-09-02

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Darunavir Teva 800 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 800 mg darunavir.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Darunavir Teva är röda, ovala, filmdragerade tabletter, med brytskåra på ena sidan och präglade med

”800” på den andra sidan och med en ungefärlig storlek på 21 x 10 mm.

Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta

nedsväljning.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Darunavir Teva administrerat tillsammans med lågdos ritonavir, är indicerat i kombination med andra

antiretrovirala läkemedel för behandling av patienter med humant immunbristvirus (hiv-1)-infektion.

Darunavir Teva 800 mg filmdragerade tabletter kan användas för att uppnå passande doseringar för

behandling av hiv-1-infektion hos vuxna och pediatriska patienter från 3 år och som väger minst 40 kg

och är:

antiretroviralt behandlingsnaiva (ART-naiva) (se avsnitt 4.2).

ART-erfarna utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) och som har

plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ celltal ≥ 100 celler x 10

/l. Vid beslut om att

påbörja behandlingen med Darunavir Teva hos sådana ART-erfarna patienter, bör genotypisk

bestämning vara vägledande för användningen av Darunavir Teva (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.4 och

5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion. Efter att

behandling med Darunavir Teva har påbörjats bör patienter rådas att inte ändra doseringen,

doseringsformen eller avbryta behandlingen utan att diskutera med sin läkare.

Interaktionsprofilen för darunavir beror på vilken farmakokinetisk förstärkare (boostrare) som

används. Darunavir kan således ha olika kontraindikationer och rekommendationer för samtidiga

läkemedel (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5).

Dosering

Darunavir Teva måste alltid ges oralt tillsammans med lågdos ritonavir som en farmakokinetisk

förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Innan behandling med Darunavir

Teva sätts in måste således produktresumén för ritonavir studeras.

Andra farmaceutiska beredningar/styrkor kan vara lämpliga för administration till den pediatriska

populationen eller patienter som har svårt att svälja darunavirtabletter.

Vuxna patienter utan tidigare antiretroviral behandling (ART-naiva vuxna patienter)

Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en

gång dagligen tillsammans med mat. Darunavir Teva 800 mg tabletter kan användas för att uppnå

regimen 800 mg en gång dagligen.

Vuxna patienter med erfarenhet av antiretroviral behandling (ART-erfarna vuxna patienter)

Rekommenderade dosregimer är enligt följande:

Till ART-erfarna patienter utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)*

och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 10

(se avsnitt 4.1) kan en dosregim med 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100

mg tillsammans med föda användas. Darunavir Teva 800 mg tabletter kan användas för att

uppnå regimen 800 mg en gång dagligen.

Till alla andra ART-erfarna patienter eller om hiv-1-genoptypbestämning inte är tillgänglig, är

den rekommenderade doseringen 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100

mg två gånger dagligen, tillsammans med föda. Se produktresumén för andra styrkor av

darunavirtabletter.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

ART-naiva pediatriska patienter (3-17 år som väger minst 40 kg)

Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en

gång dagligen tillsammans med föda.

ART-erfarna pediatriska patienter (3-17 år och som väger minst 40 kg)

De rekommenderade doseringarna är enligt följande:

Till ART-erfarna patienter utan DRV-RAMs * och som har plasma hiv-1 RNA <100 000

kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 10

/l (se avsnitt 4.1) kan en dosregim med 800 mg

en gång dagligen med ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda användas.

Darunavir Teva 800 mg tabletter kan användas för att uppnå regimen 800 mg en gång dagligen.

Till alla andra ART-erfarna patienter eller om genotypisk bestämning av hiv-1 inte finns

tillgänglig, beskrivs den rekommenderade doseringen i produktresumén för andra styrkor av

darunavirtabletter.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Råd om glömda doser

Om patienten har glömt att ta en tablett, och om det gått mindre än 12 timmar sedan en daglig dos av

Darunavir Teva och/eller ritonavir normalt skulle ha tagits, bör patienterna instrueras att ta den

ordinerade dosen Darunavir Teva och ritonavir med mat så snart som möjligt. Om detta upptäcks

senare än 12 timmar efter att dosen skulle ha tagits, bör patienten inte ta den glömda dosen utan

fortsätta med det vanliga doseringsschemat.

Denna anvisning är baserad på halveringstiden för darunavir i närvaro av ritonavir, och det

rekommenderade dosintervallet på cirka 24 timmar.

Om en patient kräks inom 4 timmar efter intag av läkemedlet ska en till dos av Darunavir Teva med

ritonavir tas med föda så snart som möjligt. Om en patient kräks mer än 4 timmar efter

intag av läkemedlet behöver patienten inte ta en till dos av Darunavir Teva med ritonavir

förrän vid nästa ordinarie doseringstillfälle.

Speciella populationer

Äldre

Information gällande denna population är begränsad och därför ska darunavir användas med

försiktighet i denna åldersgrupp (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Darunavir metaboliseras via levern. Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt (Child-Pugh

klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Darunavir bör dock användas med

försiktighet hos dessa patienter. Farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion

finns inte tillgängliga. Gravt nedsatt leverfunktion kan leda till en ökning av darunavirexponeringen

och en försämring av dess säkerhetsprofil. Darunavir får därför inte ges till patienter med gravt

nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4

och 5.2).

Pediatrisk population

Darunavir ska inte användas till barn

- under 3 år på grund av säkerhetsskäl (se avsnitt 4.4 och 5.3) eller

- med en kroppsvikt under 15 kg eftersom dosen för denna population inte har fastställts för ett

tillräckligt antal patienter (se avsnitt 5.1).

Darunavir Teva 800 mg tabletter är inte passande för denna population. Andra formuleringar finns

tillgängliga, se produktresumé för andra styrkor av darunavirtabletter.

Graviditet och postpartum

Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir under graviditet och postpartum. Darunavir/ritonavir

ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken (se

avsnitt 4.4, 4.6 och 5.2).

Administreringssätt

Patienter bör instrueras att ta darunavir tillsammans med lågdos ritonavir inom 30 minuter efter

avslutad måltid. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir (se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion.

Samtidig behandling med något av följande läkemedel på grund av den förväntade minskningen av

plasmakoncentrationer av darunavir och ritonavir och risken för förlust av terapeutisk effekt (se

avsnitt 4.4 och 4.5).

Gäller för darunavir boostrat med ritonavir :

Kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir (se avsnitt 4.5).

Den starka CYP3A-induceraren rifampicin och naturpreparat som innehåller johannesört

Hypericum perforatum

). Samtidig administrering förväntas minska plasmakoncentrationerna

av darunavir och ritonavir, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och eventuell

resistensutveckling (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Darunavir boostrat med ritonavir hämmar elimineringen av aktiva substanser vars metabolism till stor

del är beroende av CYP3A. Detta leder till ökad exponering för det samtidigt administrerade

läkemedlet. Samtidig behandling med läkemedel för vilka förhöjda plasmakoncentrationer förknippas

med allvarliga och/eller livshotande händelser är således kontraindicerad (gäller darunavir boostrat

med ritonavir). Dessa aktiva substanser inkluderar t.ex.:

alfuzosin

amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin

astemizol, terfenadin

kolkicin när det används till patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt 4.5)

ergotderivat (t.ex. dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin och metylergometrin

(metylergonovin))

elbasvir/grazoprevir

cisaprid

dapoxetin

domperidon

naloxegol

lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (se avsnitt 4.5)

triazolam, oralt administrerat midazolam (för försiktighet vid användning av parenteralt

administrerat midazolam, se avsnitt 4.5)

sildenafil – när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension, avanafil

simvastatin,lovastatin och lomitapid (se avsnitt 4.5)

dabigatran, tikagrelor (se avsnitt 4.5)

4.4

Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt

överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att

förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Regelbunden utvärdering av virologiskt svar tillrådes. Vid uteblivet eller förlust av virologiskt svar

bör resistensbestämning utföras.

Darunavir måste alltid ges oralt med lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare och i

kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 5.2). Produktresumén för ritonavir måste

således studeras innan behandling med darunavir påbörjas.

En ökning av dosen ritonavir jämfört med den som rekommenderas i avsnitt 4.2 påverkade inte

signifikant koncentrationerna av darunavir. Det rekommenderas inte att ändra dosen av ritonavir.

Darunavir binder i huvudsak till surt α

-glykoprotein. Denna proteinbindning är

koncentrationsberoende och indikerar att mättnad av bindning kan uppkomma. Därför kan en minskad

proteinbindning (genom bortträngning) av läkemedel som är höggradigt bundna till surt α

glykoprotein inte uteslutas (se avsnitt 4.5).

ART-erfarna patienter - dosering en gång dagligen

Darunavir i kombination med lågdos ritonavir en gång dagligen till ART-erfarna patienter bör inte

användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-

RAMs) eller hiv-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4+ cellantal < 100 celler x 10

/l (se avsnitt 4.2).

Kombinationer med annan optimerad bakgrundsregim (OBR) än ≥ 2 NRTI har inte studerats i denna

population. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra hiv-1-subtyper än B (se avsnitt

5.1).

Pediatrisk population

Darunavir rekommenderas inte för användning till pediatriska patienter under 3 år eller som väger

mindre än 15 kg (se avsnitt 4.2 och 5.3).

Graviditet

Darunavir/ritonavir ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den

potentiella risken. Försiktighet ska iakttas hos gravida kvinnor som samtidigt får läkemedel som

ytterligare kan minska darunavirexponeringen (se avsnitt 4.5 och 5.2).

Äldre

Det finns begränsad information gällande användning av darunavir hos patienter som är 65 år eller

äldre, och försiktighet ska iakttas vid administrering av darunavir till äldre patienter, med tanke på den

högre förekomsten av nedsatt leverfunktion, annan samtidig sjukdom eller annan behandling (se

avsnitt 4.2 och 5.2).

Allvarliga hudutslag

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades allvarliga

hudreaktioner som kan åtföljas av feber och/eller förhöjda transaminaser hos 0,4 % av patienterna.

DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) och Stevens-Johnsons syndrom har

observerats i sällsynta fall (< 0,1 %) och efter marknadsintroduktion har toxisk epidermal nekrolys

och akut generaliserad exantematös pustulos rapporterats. Behandling med darunavir ska omedelbart

avbrytas om tecken och symtom på allvarliga hudreaktioner uppstår. Dessa kan inkludera, men är inte

begränsade till, allvarliga utslag eller utslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet,

muskel - eller ledvärk, blåsor, sår i munhålan, konjunktivit, hepatit och/eller eosinofili.

Hudutslag förekom oftare hos behandlingserfarna patienter som fick behandling med både

darunavir/ritonavir och raltegravir, jämfört med patienter som fick darunavir/ritonavir utan raltegravir

eller raltegravir utan darunavir (se avsnitt 4.8).

Darunavir innehåller en sulfonamiddel. Darunavir ska användas med försiktighet till patienter med

känd sulfa-allergi.

Levertoxicitet

Läkemedelsinducerad hepatit (t.ex. akut hepatit, cytolytisk hepatit) har rapporterats med darunavir.

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades hepatit hos

0,5 % av patienterna som fick antiretroviral kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir.

Patienter med en redan existerande leverdysfunktion, inklusive kronisk hepatit B eller C, har en ökad

risk för leverfunktionsabnormaliteter, inklusive allvarliga och potentiellt fatala leverbiverkningar. Om

samtidig behandling med antiviral terapi mot hepatit B eller C föreligger, se relevant

produktinformation för dessa läkemedel.

Lämpliga laboratorietester ska utföras innan terapi med darunavir i kombination med lågdos ritonavir

påbörjas och patienter ska övervakas under behandlingen. Ökad ASAT/ALAT-övervakning bör

övervägas hos patienter med en underliggande kronisk hepatit, cirros eller hos patienter med förhöjda

transaminaser innan behandling, speciellt under de första månaderna av behandling med darunavir i

kombination med lågdos ritonavir.

Om det finns tecken på ny eller förvärrad leverdysfunktion (inklusive kliniskt signifikant höjning av

leverenzymer och/eller symtom som trötthet, anorexi, illamående, gulsot, mörk urin, ömhet i levern,

hepatomegali) hos patienter som använder darunavir i kombination med lågdos ritonavir, ska uppehåll

eller avbrytande av behandling omedelbart övervägas.

Patienter med andra samtidiga sjukdomar

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt för darunavir har inte fastställts hos patienter med grava leversjukdomar och

darunavir är därför kontraindicerad till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. På grund av ökad

plasmakoncentration av obundet darunavir, ska darunavir användas med försiktighet till patienter med

lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för darunavir/ritonavir krävs hos patienter

med nedsatt njurfunktion. Eftersom darunavir och ritonavir i hög grad är bundna till plasmaproteiner,

är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys. Således

krävs inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för dessa patienter (se avsnitt 4.2 och

5.2).

Patienter med hemofili

Det har förekommit rapporter om ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och

hemartros, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med proteashämmare. Vissa

patienter fick extra tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte

behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen hade upphört. Ett

orsakssamband har föreslagits, även om verkningsmekanismen inte är klarlagd. Patienter med

hemofili ska därför uppmärksammas på risken för ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller

lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg

för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och

glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på

ett kliniskt lämpligt sätt.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktorell (innefattande användning av kortikosteroider,

alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högt BMI), har fall av osteonekros rapporterats i

synnerhet hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral

kombinationsbehandling. Patienterna bör rådas att söka läkare om de drabbas av ledvärk, ledstelhet

och svårigheter att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av antiretroviral

kombinationsbehandling, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom.

Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande

av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalovirus,

generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av

Pneumocystis

jirovecii

(tidigare känd som

Pneumocystis carinii

). Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och

behandling sättas in vid behov. Dessutom har reaktivering av herpes simplex och herpes zoster

observerats i kliniska studier med darunavir och lågdos ritonavir.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid

immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader

efter behandlingsstart (se avsnitt 4.8).

Läkemedelsinteraktioner

Flera av interaktionsstudierna har genomförts med darunavir vid lägre doser än de rekommenderade.

Effekterna på samtidigt administrerade läkemedel kan då underskattas och klinisk övervakning av

säkerheten kan vara motiverad. Fullständig information om interaktioner med andra läkemedel finns i

avsnitt 4.5.

Farmakokinetisk förstärkare och samtidiga läkemedel

Samtidig användning av darunavir/ritonavir med lopinavir/ritonavir, rifampicin och

naturläkemedel som innehåller johannesört,

Hypericum perforatum

, är kontraindicerad (se

avsnitt 4.5).

Efavirenz i kombination med darunavir kan resultera i suboptimal C

för darunavir. Om efavirenz

används i kombination med darunavir bör doseringen darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger

dagligen användas. Se produktresumén för andra styrkor av darunavirtabletter (se avsnitt 4.5).

Livshotande och fatala läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter behandlade med

kolkicin och starka hämmare av CYP3A och P-glykoprotein (P-gp; se avsnitt 4.3 och 4.5).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsprofilen för darunavir kan variera beroende på vilken farmakokinetisk förstärkare som

används. Rekommendationerna för samtidig användning av darunavir och andra läkemedel kan därför

skilja sig åt (se avsnitt 4.3 och 4.4), och försiktighet krävs också vid förstagångsbehandling vid byte

av farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som påverkar darunavirexponeringen (ritonavir som farmakokinetisk förstärkare)

Darunavir och ritanovir metaboliseras av CYP3A. Läkemedel som inducerar CYP3A-aktivitet

förväntas öka clearance av darunavir och ritonavir, vilket leder till lägre plasmakoncentrationer av

dessa läkemedel och följdaktligen för darunavir, vilket leder till förlust av terapeutisk effekt och

eventuell resistensutveckling (se avsnitt 4.3 och 4.4). CYP3A-inducerare som är kontraindicerade

omfattar t.ex. rifampicin, johannesört och lopinavir.

Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med andra läkemedel som hämmar CYP3A kan

minska clearance av darunavir och ritonavir, vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer av

darunavir och ritonavir. Samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare rekommenderas inte

och försiktighet ska iakttas. Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellen nedan (t.ex. indinavir,

azolantimykotika som klotrimazol).

Läkemedel som kan påverkas av darunavir boostrat med ritonavir

Darunavir och ritonavir är hämmare av CYP3A, CYP2D6 och P-gp. Samtidig administrering av

darunavir/ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras via CYP3A och/eller CYP2D6 eller

transporteras av P-gp kan leda till ökad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket kan öka

eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar.

Darunavir samadministrerad med lågdos ritonavir får inte kombineras med läkemedel vars metabolism

till stor del är beroende av CYP3A och för vilka ökad systemisk exponering förknippas med allvarliga

och/eller livshotande händelser (snävt terapeutiskt index). (se avsnitt 4.3).

Samadministrering av boostrad darunavir med läkemedel som har aktiva metaboliter bildade av

CYP3A kan leda till reducerad plasmakoncentration av dessa aktiva metaboliter, detta kan potentiellt

leda till utebliven terapeutisk effekt (se interaktionstabell nedan).

Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten av ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den

systemiska exponeringen för darunavir när en enkel dos på 600 mg darunavir gavs oralt i kombination

med ritonavir 100 mg två gånger dagligen.

En klinisk studie, där man använde en blandning av läkemedel (”läkemedelscocktail”) som

metaboliseras via cytokromerna CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, visade en ökning av aktiviteten

hos CYP2C9 och CYP2C19 och en hämning av aktiviteten hos CYP2D6 i närvaro av

darunavir/ritonavir, vilket kan tillskrivas närvaron av ritonavir i lågdos. Samtidig administrering av

darunavir och ritonavir med läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2D6 (t.ex. flekainid,

propafenon, metoprolol) kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket skulle

kunna öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Samtidig administrering av

darunavir och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C9 (t.ex. warfarin) och

CYP2C19 (t.ex. metadon) kan leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket

skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Även om effekten på CYP2C8 endast har studerats

in vitro

kan samtidig administrering av darunavir

och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C8 (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon,

repaglinid) leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska

eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Ritonavir hämmar transportörerna P-glykoprotein, OATP1B1 och OATP1B3 och samtidig

administrering med substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa

preparat (t.ex. dabigatranetexilat, digoxin, statiner och bosentan, se interaktionstabellen nedan).

Interaktionstabell

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Flera av interaktionsstudierna (markerade med # i tabellen nedan) har utförts med lägre doser av

darunavir än de som rekommenderas eller med en annan doseringsregim (se avsnitt 4.2 Dosering och

administrering). Effekterna på läkemedel som administreras samtidigt kan därmed vara underskattade

och klinisk kontroll av säkerhet kan vara indicerad.

Interaktioner mellan darunavir/ritonavir och antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel anges i

tabellen nedan. För varje farmakokinetisk parameter baseras pilens riktning på det 90%-iga

konfidensintervallet för den geometriska medelkvoten som är inom (↔), under (↓) eller över (↑)

intervallet 80-125% (ej fastställd som ”ND”).

I tabellen nedan specificeras den specifika farmakokinetiska förstärkaren när rekommendationerna

skiljer sig åt. När rekommendationen är densamma för darunavir vid samtidig administrering med en

lågdos ritonavir, används termen ”boostrad darunavir”.

Nedanstående lista över exempel på interaktioner mellan läkemedel är inte heltäckande och därför ska

man konsultera produktinformationen för varje läkemedel som administreras samtidigt med

darunavir för information relaterad till metabolismväg, interaktionsväg, potentiella risker och

särskilda åtgärder som ska vidtas med avseende på samtidig administrering.

INTERAKTIONER OCH DOSREKOMMENDATIONER VID BEHANDLING MED ANDRA

LÄKEMEDEL

Läkemedel per

terapiområde

Interaktion

Geometrisk medelförändring (%)

Rekommendationer vid

samtidig administrering

hiv-ANTIRETROVIRALA MEDEL

Integrashämmare

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22 %

dolutegravir C

↓ 38 %

dolutegravir C

↓ 11 %

darunavir ↔*

* Användning av jämförelse mellan

studier mot historiska

farmakokinetiska data

Boostrad darunavir och

dolutegravir kan användas utan

dosjustering.

Raltegravir

Vissa kliniska studier antyder att

raltegravir kan orsaka en måttlig

sänkning av plasmakoncentrationerna

av darunavir.

För närvarande verkar

raltegravirs påverkan på

darunavirs

plasmakoncentrationer inte vara

kliniskt relevant. Boostrad

darunavir och raltegravir kan ges

utan dosjusteringar.

Nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NRTI)

Didanosin

400 mg en gång

dagligen

didanosin AUC ↓ 9 %

didanosin C

didanosin C

↓ 16 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostrad darunavir och

didanosin kan användas utan

dosjusteringar.

Didanosin administreras på

fastande mage, dvs. 1 timme

före eller 2 timmar efter

boostrad darunavir givet med

mat.

Tenofovirdisoproxil

245 mg en gång

dagligen

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir C

↑ 37 %

tenofovir C

↑ 24 %

darunavir AUC ↑ 21 %

darunavir C

↑ 24 %

darunavir C

↑ 16 %

(↑ tenofovir p.g.a. effekt på MDR-1-

transport i njurtubuli)

Kontroll av njurfunktion kan

vara indicerat när boostrad

darunavir ges i kombination med

tenofovirdisoproxil, särskilt hos

patienter med underliggande

systemisk sjukdom eller

njursjukdom, eller hos patienter

som tar nefrotoxiska medel.

Emtricitabin/tenofovirala

fenamid

Tenofoviralafenamid ↔

Tenofovir ↑

Rekommenderad dos av

emtricitabin/tenofovir-

alafenamid är 200/10 mg en

gång dagligen vid användning

med boostrad darunavir.

Abakavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Ej studerat. Baserat på de olika

elimineringsvägarna för andra NRTI-

preparat som zidovudin, emtricitabin,

stavudin, lamivudin, som primärt

utsöndras via njurarna, och abakavir,

vars metabolism inte medieras av

CYP450, förväntas inga interaktioner

för dessa läkemedel med boostrad

darunavir.

Boostrad darunavir kan

användas med dessa NRTI-

preparat utan dosjustering.

Icke-nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NNRTI)

Efavirenz

600 mg en gång

dagligen

efavirenz AUC ↑ 21 %

efavirenz C

↑ 17 %

efavirenz C

↑ 15 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir C

↓ 31 %

darunavir C

↓ 15 %

(↑ efavirenz från CYP3A inhibition)

(↓ darunavir från CYP3A induktion)

Klinisk kontroll för toxicitet i

centrala nervsystemet

förknippad med ökad

exponering för efavirenz kan

vara indicerat när

darunavir/lågdos ritonavir ges i

kombination med efavirenz.

Efavirenz i kombination med

darunavir/ritonavir 800/100 mg

en gång dagligen kan resultera i

suboptimal C

för darunavir.

Om efavirenz används i

kombination med

darunavir/ritonavir bör

doseringen darunavir/ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen

användas (se avsnitt 4.4).

Etravirin

100 mg två gånger

dagligen

etravirin AUC ↓ 37 %

etravirin C

↓ 49 %

etravirin C

↓ 32 %

darunavir AUC ↑ 15 %

darunavir C

darunavir C

Darunavir administrerat

tillsammans med lågdos

ritonavir och etravirin

200 mg

två gånger

dagligen

användas utan dosjusteringar.

Nevirapin

200 mg två gånger

dagligen

nevirapin AUC ↑ 27 %

nevirapin C

↑ 47 %

nevirapin C

↑ 18 %

darunavir: koncentrationer

överensstämde med historiska data.

(↑ nevirapin pga. CYP3A inhibition)

Kombinationen darunavir/lågdos

ritonavir kan användas med

nevirapin utan dosjusteringar.

Rilpivirin

150 mg en gång

dagligen

rilpivirin AUC ↑ 130 %

rilpivirin C

↑ 178 %

rilpivirin C

↑ 79 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 11 %

darunavir C

Boostrad darunavir och rilpivirin

kan användas utan

dosjusteringar.

HIV-proteashämmare (PI) – utan samtidig administrering av lågdos ritonavir

Atazanavir

300 mg en gång

dagligen

atazanavir AUC ↔

atazanavir C

↑ 52 %

atazanavir C

↓ 11 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Atazanavir: jämförelse av

atazanavir/ritonavir 300/100 mg en

gång dagligen mot atazanavir 300 mg

en gång dagligen i kombination med

darunavir/ritonavir 400/100 mg två

gånger dagligen.

Darunavir: jämförelse av

darunavir/ritonavir 400/100 mg två

gånger dagligen mot

darunavir/ritonavir 400/100 mg två

gånger dagligen i kombination med

atazanavir 300 mg en gång dagligen.

Atazanavir kan användas med

darunavir/lågdos ritonavir utan

dosjusteringar.

Indinavir

800 mg två gånger

dagligen

indinavir AUC ↑ 23 %

indinavir C

↑ 125 %

indinavir C

darunavir AUC ↑ 24 %

darunavir C

↑ 44 %

darunavir C

↑ 11 %

Indinavir: jämförelse av

indinavir/ritonavir 800/100 mg två

gånger dagligen mot

indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg två gånger dagligen.

Darunavir: jämförelse av

darunavir/ritonavir 400/100 mg två

gånger dagligen mot

darunavir/ritonavir 400/100 mg i

kombination med indinavir 800 mg två

gånger dagligen.

Vid användning i kombination

med darunavir/lågdos ritonavir,

kan dosjusteringar av indinavir

från 800 mg två gånger dagligen

till 600 mg två gånger dagligen

vara motiverat vid intolerans.

Sakvinavir

1 000 mg två gånger

dagligen

darunavir AUC ↓ 26 %

darunavir C

↓ 42 %

darunavir C

↓ 17 %

sakvinavir AUC ↓ 6 %

sakvinavir C

↓ 18 %

sakvinavir C

↓ 6 %

Sakvinavir: jämförelse av

sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg två

gånger dagligen mot

sakvinavir/darunavir/ritonavir

1000/400/100 mg två gånger dagligen.

Darunavir: jämförelse av

darunavir/ritonavir 400/100 mg två

gånger dagligen mot

darunavir/ritonavir 400/100 mg i

kombination med sakvinavir 1000 mg

två gånger dagligen.

Darunavir/lågdos ritonavir bör

inte kombineras med sakvinavir.

HIV-proteashämmare (PI) - med samtidig administrering av lågdos ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg två gånger

dagligen

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg två

gånger dagligen

lopinavir AUC ↑ 9 %

lopinavir C

↑ 23 %

lopinavir C

↓ 2 %

darunavir AUC ↓ 38 %

darunavir C

↓ 51 %

darunavir C

↓ 21 %

lopinavir AUC ↔

lopinavir C

↑ 13 %

lopinavir C

↑ 11 %

darunavir AUC ↓ 41 %

darunavir C

↓ 55 %

darunavir C

↓ 21 %

baserat på icke dosnormaliserade

värden

På grund av en 40%-ig

minskning av exponeringen

(AUC) för darunavir har

lämpliga doser vid denna

kombination inte fastställts.

Samtidig användning av

boostrad darunavir och

kombinationspreparatet

lopinavir/ritonavir är därför

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

CCR5-ANTAGONISTER

Maraviroc

150 mg två gånger

dagligen

maraviroc AUC ↑ 305 %

maraviroc C

maraviroc C

↑ 129 %

darunavir-, ritonavirkoncentrationerna

överensstämde med historiska data.

Dosen av maraviroc bör vara

150 mg två gånger dagligen när

det administreras tillsammans

med boostrad darunavir.

α1-ADRENORECEPTORANTAGONISTER

Alfuzosin

Baserat på teoretiska överväganden

förväntas darunavir öka

plasmakoncentrationerna av alfuzosin.

(CYP3A-hämning)

Samtidig administrering av

darunavir med lågdos ritonavir

och alfuzosin är kontraindicerad

(se avsnitt 4.3).

ANESTETIKA

Alfentanil

Ej studerat. Metabolismen för

alfentanil medieras via CYP3A och

kan som sådan hämmas av boostrad

darunavir.

Samtidig användning med

boostrad darunavir kan kräva en

lägre dos av alfentanil och

kräver övervakning på grund av

riskerna för långvarig eller

fördröjd andningsdepression.

MEDEL MOT ANGINA/ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flekainid

Lidokain (systemiskt)

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Ivabradin

Kinidin

Ranolazin

Ej studerat. Boostrad darunavir

förväntas öka

plasmakoncentrationerna av dessa

antiarytmika. (CYP3A- och/eller

CYP2D6-hämning)

Försiktighet ska iakttas och om

möjligt rekommenderas kontroll

av terapeutisk koncentration för

dessa antiarytmika vid samtidig

administrering med boostrad

darunavir.

Samtidig administrering av

boostrad darunavir och

amiodaron, bepridil, dronedaron,

ivabradin, kinidin eller ranolazin

är kontraindicerad (se avsnitt

4.3).

Digoxin

0,4 mg singeldos

digoxin AUC ↑ 61 %

digoxin C

digoxin C

↑ 29 %

(↑ digoxin, hämning av P-gp kan vara

en trolig förklaring)

Med tanke på att digoxin har ett

smalt terapeutiskt index, bör

lägsta möjliga dos av digoxin

ordineras initialt om digoxin ges

till patienter som står på

behandling med boostrad

darunavir. Digoxindosen ska

titreras noggrant för att erhålla

den önskade kliniska effekten

samtidigt som patientens totala

kliniska tillstånd bedöms.

ANTIBIOTIKA

Klaritromycin

500 mg två gånger

dagligen

klaritromycin AUC ↑ 57 %

klaritromycin C

↑ 174 %

klaritromycin C

↑ 26 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir C

↑ 1 %

darunavir C

↓ 17 %

Koncentrationen av 14-OH-

klaritromycin var inte mätbar vid

kombination med darunavir/ritonavir.

(↑ klaritromycin som en följd av

hämning av CYP3A4 och möjlig

hämning av P-gp)

Försiktighet ska iakttas när

klaritromycin kombineras med

boostrad darunavir.

För patienter med nedsatt

njurfunktion se produktresumén

för klaritromycin för

rekommenderad dos.

ANTIKOGULANTIA/ TROMBOCYTAGGREGATIONSHÄMMANDE MEDEL

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Ej studerat. Samtidig administrering av

boostrad darunavir med dessa

antikoagulantia kan öka

koncentrationerna av

antikoagulantiumet som kan leda till

ökad blödningsrisk.

(CYP3A- och/eller P-gp-hämning)

Användning av boostrad

darunavir och dessa

antikoagulantia rekommenderas

inte.

Dabigatran

Tikagrelor

Clopidogrel

Ej studerat. Samtidig administrering av

boostrad darunavir kan leda till en

kraftig ökning av exponeringen för

dabigatran eller tikagrelor.

Ej studerat. Samtidig administrering av

klopidogrel och boostrad darunavir

förväntas minska

plasmakoncentrationen

av de aktiva metaboliterna i

klopidogrel, vilket kan minska den

trombocytaggregationshämmande

aktiviteten av klopidogrel.

Samtidig administrering av

boostrad darunavir med

dabigatran eller tikagrelor är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av

klopidogrel och boostrad

darunavir rekommenderas inte.

Användning av andra

Trombocyt-

aggregationshämmande

medel som inte påverkas av

CYP-hämning eller -induktion

(t.ex. prasugrel) rekommenderas.

Warfarin

Ej studerat. Warfarinkoncentrationerna

kan påverkas vid samtidig

administrering med boostrad

darunavir.

INR (international normalised

ratio) bör kontrolleras när

warfarin kombineras med

boostrad darunavir.

ANTIEPILEPTIKA

Fenobarbital

Fenytoin

Ej studerat. Fenobarbital och fenytoin

förväntas minska

plasmakoncentrationerna av darunavir

och dess farmakokinetiska förstärkare

(induktion av CYP450-enzymer).

Darunavir/ lågdos ritonavir ska

inte användas i kombination

med dessa läkemedel.

Karbamazepin

200 mg två gånger

dagligen

karbamazepin AUC ↑ 45 %

karbamazepin C

↑ 54 %

karbamazepin C

↑ 43 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 15 %

darunavir C

Ingen dosjustering

rekommenderas för

darunavir/lågdos ritonavir.

Om det finns behov av att

kombinera darunavir / ritonavir

och karbamazepin ska

patienterna följas med avseende

på potentiella

karbamazepinrelaterade

biverkningar.

Karbamazepinkoncentrationerna

ska följas och dosen ska titreras

till adekvat behandlingssvar.

Baserat på de resultat man får

kan karbamazepindosen behöva

minskas med 25 % till 50 % i

närvaro av darunavir / ritonavir.

Klonazepam

Ej studerat. Samtidig administrering av

boostrad darunavir med klonazepam

kan öka koncentrationerna av

klonazepam. (CYP3A-hämning)

Klinisk övervakning

rekommenderas vid samtidig

administrering av boostrad

darunavir med klonazepam.

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg en gång dagligen

Sertralin

50 mg en gång dagligen

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

paroxetin AUC ↓ 39 %

paroxetin C

↓ 37 %

paroxetin C

↓ 36 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

sertralin AUC ↓ 49 %

sertralin C

↓ 49 %

sertralin C

↓ 44 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 6 %

darunavir C

Samtidig användning av boostrad

darunavir och dessa antidepressiva kan

öka koncentrationerna av det

antidepressiva läkemedlet. (CYP2D6-

och/eller CYP3A-hämning)

Om antidepressiva administreras

samtidigt med boostrad

darunavir rekommenderas en

dostitrering av det

antidepressiva läkemedlet

baserat på en klinisk bedömning

av antidepressivt svar. Dessutom

bör patienter som står på en

stabil dos av dessa

antidepressiva läkemedel och

påbörjar behandling med

boostrad darunavir kontrolleras

avseende antidepressivt svar.

Klinisk kontroll rekommenderas

vid samtidig administrering av

boostrad darunavir och dessa

antidepressiva och en

dosjustering av det

antidepressiva läkemedlet kan

vara nödvändig.

ANTIEMETIKA

Domperidon

Ej studerat.

Samtidig administrering av

domperidon med boostrad

darunavir är kontraindicerad.

ANTIMYKOTIKA

Vorikonazol

Ej studerat. Ritonavir kan minska

plasmakoncentrationerna av

vorikonazol.

(inducerar CYP450- enzymer)

Vorikonazol ska inte

administreras med boostrad

darunavir om inte en bedömning

av nytta/risk-förhållandet

motiverar användning av

vorikonazol.

Flukonazol

Isavukonazol

Itrakonazol

Posakonazol

Klotrimazol

Ej studerat. Boostrad darunavir kan

öka plasmakoncentrationerna av

antimykotika och posakonazol,

isavukonazol, itrakonazol

eller flukonazol kan öka

darunavirkoncentrationen.

(CYP3A- och/eller P-gp-hämning)

Ej studerat. Samtidig systemisk

användning av klotrimazol och

boostrad darunavir kan öka

plasmakoncentrationerna av darunavir

och/eller klotrimazol.

darunavir AUC24h ↑ 33 % (baserat på

en populationsfarmakokinetisk modell)

Försiktighet är motiverad och

klinisk kontroll rekommenderas.

När samtidig administrering

krävs ska den dagliga dosen av

itrakonazol inte överstiga 200

MEDEL MOT GIKT

Kolkicin

Ej studerat. Samtidig användning av

kolkicin och boostrad darunavir kan

öka exponeringen av kolkicin.

(CYP3A- och/eller P-gp-hämning)

En reducering av kolkicindosen

eller ett avbrott av

kolkicinbehandlingen

rekommenderas hos patienter

med normal njur- eller

leverfunktion när behandling

med boostrad darunavir är

nödvändig.

Kolkicin och boostrad darunavir

är kontraindicerat till patienter

med nedsatt njur- eller

leverfunktion (se avsnitt 4.3 och

4.4).

ANTIMALARIAMEDEL

Artemeter/lumefantrin

80/480 mg, 6 doser

efter 0, 8, 24, 36, 48

och 60 timmar

artemeter AUC ↓ 16 %

artemeter C

artemeter C

↓ 18 %

dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

dihydroartemisinin C

dihydroartemisinin C

↓ 18 %

lumefantrin AUC ↑ 175 %

lumefantrin C

↑ 126 %

lumefantrin C

↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 13 %

darunavir C

Kombinationen av boostrad

darunavir och

artemeter/lumefantrin kan

användas utan dosjusteringar;

beroende på den ökade

exponeringen för lumefantrin

ska dock kombinationen

användas med försiktighet.

ANTIMYKOBAKTERIELLA MEDEL

Rifampicin

Rifapentin

Ej studerat. Rifapentin och rifampicin

är starka CYP3A4-inducerare och har

visats orsaka en uttalad sänkning av

koncentrationen av andra

proteashämmare vilket kan leda till

virologisk svikt och

resistensutveckling (CYP450-

enzyminduktion). Under de försök som

gjorts för att kompensera den

minskande exponeringen, genom att

öka dosen av andra proteashämmare

med lågdos ritonavir, har en hög

frekvens av leverpåverkan observerats

med rifampicin.

Kombinationen rifapentin och

boostrad darunavir

rekommenderas inte.

Kombinationen av rifampicin

och boostrad darunavir är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Rifabutin

150 mg en gång

varannan dag

rifabutin AUC

↑ 55 %

rifabutin C

↑ ND

rifabutin C

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir C

↑ 68 %

darunavir C

↑ 39 %

summa av aktiva delar av rifabutin

(modersubstans + metaboliten 25-

O-

desacetyl)

Interaktionsstudien visade jämförbar

daglig systemisk exponering för

rifabutin vid behandling med 300 mg

en gång dagligen enbart som vid

behandling med 150 mg en gång

varannan dag i kombination med

darunavir/ritonavir (600/100 mg två

gånger dagligen) med en cirka 10-

faldig ökning av den dagliga

exponeringen för den aktiva

metaboliten 25-

O

-desacetylrifabutin.

Dessutom ökade AUC för summan av

de aktiva delarna av rifabutin

(modersubstans + metaboliten 25-

O

desacetyl) 1,6 gånger, medan C

fortfarande var jämförbar. Data på

jämförelse med en 150 mg referensdos

som tas en gång dagligen saknas.

(Rifabutin är en inducerare av och ett

substrat för CYP3A4.) En ökning av

den systemiska exponeringen för

darunavir observerades när darunavir

administrerat tillsammans med 100 mg

ritonavir även administrerades

tillsammans med rifabutin (150 mg en

gång varannan dag).

En dosreduktion av rifabutin

med 75 % av vanlig dos på 300

mg/dag (dvs. rifabutin 150 mg

en gång varannan dag) och ökad

övervakning med avseende på

rifabutinrelaterade biverkningar

är motiverat hos patienter som

får kombinationen darunavir

administrerad tillsammans med

ritonavir. Vid säkerhetsproblem

bör ytterligare ökning av

doseringsintervallen för

rifabutin och/eller övervakning

av rifabutinnivåerna övervägas.

Officiell vägledning för lämplig

behandling av tuberkulos hos

hiv-infekterade patienter bör

beaktas.

Baserat på säkerhetsprofilen för

darunavir/ritonavir motiverar

denna ökning av exponeringen

för darunavir i närvaro av

rifabutin inte någon dosjustering

av darunavir/ritonavir.

Baserat på farmakokinetisk

modellering är denna

dosreduktion på 75 % även

applicerbar om patienter får

rifabutin i andra doser än 300

mg/dag.

CYTOSTATIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vinkristin

Everolimus

Irinotekan

Ej studerat. Boostrad darunavir

förväntas öka

plasmakoncentrationerna av dessa

cytostatika.

(CYP3A-hämning)

Koncentrationer av dessa

läkemedel kan vara förhöjda vid

samtidig administrering med

boostrad darunavir. Detta kan

leda till en eventuell ökning av

biverkningar som vanligtvis

förknippas med dessa

läkemedel.

Försiktighet ska iakttas när ett

av dessa cytostatikum

kombineras med boostrad

darunavir.

Samtidig användning av

everolimus och irinotekan

boostrad darunavir

rekommenderas inte.

ANTIPSYKOTIKA/NEUROLEPTIKA

Kvetiapin

Ej studerat. Boostrad darunavir

förväntas öka

plasmakoncentrationerna av detta

antipsykotikum.

(CYP3A-hämning)

Samtidig administrering av

boostrad darunavir och kvetiapin

är kontraindicerad eftersom det

kan öka kvetiapinrelaterad

toxicitet. Ökade koncentrationer

av kvetiapin kan leda till koma

(se avsnitt 4.3).

Perfenazin

Risperidon

Tioridazin

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Ej studerat. Boostrad darunavir

förväntas öka

plasmakoncentrationerna av dessa

antipsykotika.

(CYP3A-, CYP2D6- och/eller P-gp-

hämning)

En dossänkning kan krävas för

dessa läkemedel när de

administreras samtidigt med

boostrad darunavir

Samtidig administrering av

boostrad darunavir och

lurasidon, pimozid eller

sertindol är kontraindicerad (se

avsnitt 4.3).

BETABLOCKERARE

Karvedilol

Metoprolol

Timolol

Ej studerat. Boostrad darunavir

förväntas öka

plasmakoncentrationerna av dessa

betablockerare. (CYP2D6-hämning)

Klinisk kontroll rekommenderas

vid samtidig administrering av

boostrad darunavir och

betablockerare. En lägre dos av

betablockeraren bör övervägas.

KALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nikardipin

Nifedipin

Verapamil

Ej studerat. Boostrad darunavir kan

förväntas öka

plasmakoncentrationerna av

kalciumkanalblockerare.

(CYP3A-hämning och/eller CYP2D6-

hämning)

Klinisk kontroll av terapeutiska

effekter och biverkningar

rekommenderas när dessa

läkemedel administreras med

boostrad darunavir.

KORTIKOSTEROIDER

Kortikosteroider som

främst metaboliseras

via CYP3A (inklusive

betametason,

budesonid, flutikason,

mometason, prednison,

triamcinolon)

Flutikason: I en klinisk studie där

ritonavir 100 mg kapslar två gånger

dagligen administrerades tillsammans

med 50 μg flutikasonpropionat

intranasalt (4 gånger dagligen) i 7

dagar till friska försökspersoner, ökade

plasmakoncentrationerna av

flutikasonpropionat signifikant, medan

däremot basalnivåerna av kortisol

minskade med cirka 86 % (90 %

konfidensintervall 82–89 %). Större

effekter kan förväntas när flutikason

inhaleras. Systemiska

kortikosteroideffekter inklusive

Cushings syndrom och adrenal

suppression har rapporterats hos

patienter som fått ritonavir och

inhalerat eller intranasalt administrerat

flutikason. Effekterna av hög

systemisk exponering för flutikason på

plasmanivåerna av ritonavir har ännu

inte fastställts.

Andra kortikosteroider: interaktion ej

studerad. Plasmakoncentrationerna av

dessa läkemedel kan öka vid samtidig

administrering av boostrad darunavir,

vilket leder till reducerade

serumkoncentrationer av kortisol.

Samtidig användning av

boostrad darunavir och

kortikosteroider som

metaboliseras via CYP3A (t.ex.

flutikasonpropionat eller andra

inhalerade eller nasala

kortikosteroider) kan öka risken

för att patienten utvecklar

systemiska

kortikosteroideffekter, däribland

Cushings syndrom och

binjurehämning.

Samtidig administrering med

CYP3A-metaboliserade

kortikosteroider rekommenderas

inte om inte den potentiella

fördelen för patienten överväger

risken. Om så är fallet ska

patienten övervakas med

avseende på systemiska

kortikosteroideffekter.

Alternativa kortikosteroider som

är mindre beroende av CYP3A-

metabolism, t.ex. beklometason

för intranasalt bruk eller

inhalationsbruk, ska övervägas, i

synnerhet vid längre tids

användning.

Dexametason

(systemisk)

Ej studerat. Dexametason kan minska

plasmakoncentrationen av darunavir.

(CYP3A-induktion)

Systemisk dexametason ska

användas med försiktighet i

kombination med boostrad

darunavir.

ENDOTELINRECEPTORANTAGONISTER

Bosentan

Ej studerat. Samtidig användning av

bosentan och boostrad darunavir kan

öka plasmakoncentrationen av

bosentan.

Bosentan förväntas minska

plasmakoncentrationer av darunavir

och/eller dessa farmakokinetiska

förstärkare.

(CYP3A-induktion)

Vid samtidig administrering med

darunavir ska patientens

tolerabilitet för bosentan följas.

DIREKTVERKANDE ANTIVIRALA MEDEL MOT HEPATIT C-VIRUS (HCV)

NS3-4A proteashämmare

Elbasvir/grazoprevir

Darunavir med lågdos ritonavir kan

öka exponeringen för grazoprevir.

(CYP3A- och OATP1B-hämning)

Samtidig användning av

darunavir med lågdos ritonavir

och elbasvir/grazoprevir är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Glekaprevir/

pibrentasvir

Baserat på teoretiska överväganden

kan boostrad darunavir öka

exponeringen för glekaprevir och

pibrentasvir (P-gp-, BCRP- och/eller

OATP1B1/3-hämning)

Det rekommenderas inte att

samtidigt administrera boostrad

darunavir med

glekaprevir/pibrentasvir.

NATURLÄKEMEDEL

Johannesört

(Hypericum

perforatum)

Ej studerat. Johannesört förväntas

minska plasmakoncentrationerna av

darunavir och eller dess

farmakokinetiska förstärkare

(CYP450-induktion).

Boostrad darunavir får inte

användas samtidigt med

produkter som innehåller

Johannesört (

Hypericum

perforatum)

(se avsnitt 4.3). Om

en patient redan tar Johannesört

skall detta avslutas och

virusnivåerna om möjligt

kontrolleras. Exponering för

darunavir (och även exponering

för ritonavir) kan öka efter att

Johannesört har avslutats. Den

inducerande effekten kan

kvarstå under minst två veckor

efter avslutad behandling med

Johannesört.

HMG CO-A REDUKTASHÄMMARE

Lovastatin

Simvastatin

Ej studerat. Lovastatin och simvastatin

förväntas ha tydligt förhöjda

plasmakoncentrationer när de

administreras med boostrad darunavir

(CYP3A4-hämning)

Ökade plasmakoncentrationer av

simvastatin och lovastatin kan

förorsaka myopati, inklusive

rabdomyolys. Samtidig

användning av boostrad

darunavir med lovastatin och

simvastatin är således

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Atorvastatin

10 mg en gång dagligen

atorvastatin AUC ↑ 3-4-faldig

atorvastatin C

↑ ≈5,5-10-faldig

atorvastatin C

↑ ≈2-faldigt

darunavir/ritonavir

När administrering av

atorvastatin med boostrad

darunavir önskas, bör startdosen

av atorvastatin vara 10 mg en

gång dagligen. En successiv

dosökning av atorvastatin kan

anpassas efter det kliniska

svaret.

Pravastatin

40 mg enkeldos

pravastatin AUC ↑ 81 %

pravastatin C

pravastatin C

↑ 63 %

en upp till 5-faldig ökning

observerades hos en begränsad

undergrupp patienter

När administrering av

pravastatin med boostrad

darunavir krävs, bör startdosen

av pravastatin vara den lägsta

möjliga och därefter titreras upp

till önskad klinisk effekt

samtidigt som säkerheten

kontrolleras.

Rosuvastatin

10 mg en gång dagligen

rosuvastatin AUC ↑ 48 %

rosuvastatin C

↑ 144 %

baserat på publicerade data med

darunavir/ritonavir

När administrering av

rosuvastatin med boostrad

darunavir krävs, bör startdosen

av rosuvastatin vara den lägsta

möjliga och därefter titreras upp

till önskad klinisk effekt

samtidigt som säkerheten

övervakas.

ÖVRIGA LIPIDMODIFIERANDE MEDEL

Lomitapid

Baserat på teoretiska överväganden

förväntas boostrad darunavir öka

exponeringen för lomitapid när det

administreras samtidigt.

(CYP3A-hämning)

Samtidig administrering är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3)

H

2

-RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg två gånger

dagligen

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostrad darunavir kan

administreras samtidigt med H

receptorantagonister utan

dosjusteringar.

IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

Ciklosporin

Sirolimus

Takrolimus

Everolimus

Ej studerat. Exponeringen för dessa

immunsuppressiva medel ökar vid

samtidig administrering med boostrad

darunavir.

(CYP3A-hämning)

Terapeutisk läkemedelskontroll

av immunsuppressiva medel

måste utföras vid samtidig

administrering.

Samtidig användning av

everolimus och boostrad

darunavir rekommenderas inte

BETA-STIMULERARE FÖR INHALATION

Salmeterol

Ej studerat. Samtidig användning av

salmeterol och boostrad darunavir kan

öka plasmakoncentrationen av

salmeterol.

Samtidig användning av

salmeterol och boostrad

darunavir rekommenderas inte.

Kombinationen kan leda till

ökad risk för kardiovaskulära

biverkningar med salmeterol,

innefattande QT-förlängning,

hjärtklappning och

sinustakykardi.

NARKOTISKA ANALGETIKA/BEHANDLING AV OPIOIDBEROENDE

Metadon

Individuell dosering

från 55 mg till 150 mg

en gång dagligen

R(-) metadon AUC ↓ 16 %

R(-) metadon C

↓ 15 %

R(-) metadon C

↓ 24 %

Det krävs ingen dosjustering av

metadon när samtidig

administrering med boostrad

darunavir påbörjas. En justering

av metadondosen kan emellertid

vara nödvändig vid samtidig

administrering under en längre

tidsperiod. Klinisk övervakning

rekommenderas därför eftersom

underhållsdosen kan behöva

justeras hos vissa patienter.

Buprenorfin/naloxon

8/2 mg–16/4 mg en

gång dagligen

buprenorfin AUC ↓ 11 %

buprenorfin C

buprenorfin C

↓ 8 %

norbuprenorfin AUC ↑ 46 %

norbuprenorfin C

↑ 71 %

norbuprenorfin C

↑ 36 %

naloxon AUC ↔

naloxon C

naloxon C

Den kliniska relevansen av

ökningen av de

farmakokinetiska parametrarna

för norbuprenorfin har inte

fastställts. Förmodligen krävs

ingen dosjustering för

buprenorfin vid samtidig

administrering med boostrad

darunavir, men noggrann klinisk

övervakning vad gäller tecken på

opiattoxicitet rekommenderas.

Fentanyl

Oxykodon

Tramadol

Baserat på teoretiska överväganden

förväntas boostrad darunavir öka

plasmakoncentrationerna av dessa

analgetika. (CYP2D6- och/eller

CYP3A-hämning)

Klinisk övervakning

rekommenderas vid samtidig

administrering av boostrad

darunavir med dessa analgetika.

ÖSTROGENBASERADE PREVENTIVMEDEL

Drospirenon

Etinylestradiol

(3 mg/0,02 mg en gång

dagligen)

Etinylestradiol

Noretisteron

g/1 mg en gång

dagligen

etinylestradiol AUC ↓ 44 %

etinylestradiol C

↓ 62 %

etinylestradiol C

↓ 32 %

noretisteron AUC ↓ 14 %

noretisteron C

↓ 30 %

noretisteron C

med darunavir/ritonavir

När darunavir administreras

samtidigt med ett läkemedel som

innehåller drospirenon

rekommenderas klinisk

övervakning på grund av risken

för hyperkalemi.

Alternativa eller ytterligare

preventivmetoder

rekommenderas när

östrogenbaserade

preventivmedel administreras

med boostrad darunavir.

Patienter som använder

östrogener som

hormonersättningsbehandling

bör kontrolleras kliniskt

avseende tecken på

östrogenbrist.

OPIOIDANTAGONISTER

Naloxegol

Ej studerat.

Samtidig administrering av

boostrad darunavir och

naloxegol är kontraindicerad.

FOSFODIESTERASER, TYP 5(PDE-5) - HÄMMARE

För behandling av erektil

dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

I en interaktionsstudie

observerades

en jämförbar systemisk exponering för

sildenafil vid en enkel dos om 100 mg

sildenafil ensamt och en enkel dos om

25 mg sildenafil tillsammans med

darunavir/lågdos ritonavir.

Kombinationen avanafil och

boostrad darunavir är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av andra

PDE-5-hämmare för behandling

av erektil dysfunktion med

boostrad darunavir ska ske med

försiktighet. Om samtidig

användning av boostrad

darunavir med sildenafil,

vardenafil eller tadalafil är

indicerat, rekommenderas

sildenafil i en enkel dos som inte

överstiger 25 mg under 48

timmar, vardenafil i en enkel dos

som inte överstiger 2,5 mg under

72 timmar eller tadalafil i en

enkel dos som inte överstiger 10

mg under 72 timmar.

För behandling av

pulmonell arteriell

hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Ej studerat. Samtidig användning av

sildenafil eller tadalafil för behandling

av pulmonell arteriell hypertension

och boostrad darunavir kan öka

plasmakoncentrationen av sildenafil

eller tadalafil. (CYP3A-hämning)

En säker och effektiv dos av

sildenafil för behandling av

pulmonell hypertension för

samtidig administrering av

boostrad darunavir har inte

fastställts. Det finns en ökad risk

för biverkningar förknippade

med sildenafil (inklusive

synstörningar, hypotoni,

förlängd erektion och synkope).

Därför är samtidig

administrering av boostrad

darunavir med sildenafil när det

används för behandling av

pulmonell arteriell hypertension

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av

tadalafil för behandling av

pulmonell arteriell hypertension

med boostrad darunavir

rekommenderas inte.

PROTONPUMPSHÄMMARE

Omeprazol

20 mg en gång dagligen

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostrad darunavir kan

administreras samtidigt med

protonpumpshämmare utan

dosjusteringar.

SEDATIVA/ HYPNOTIKA

Buspiron

Klorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenteralt)

Zolpidem

Midazolam (oral)

Triazolam

Ej studerat. Sedativa/hypnotika

metaboliseras i hög grad av CYP3A.

Samtidig administrering med boostrad

darunavir kan leda till en stor ökning

av koncentrationen av dessa

läkemedel.

Om parenteralt midazolam

administreras tillsammans med

boostrad darunavir kan det leda till en

stor ökning av koncentrationen av

denna benzodiazepin.

Data från samtidig användning av

parenteralt midazolam med andra

proteashämmare tyder på en möjlig 3-

4-faldig ökning av plasmanivåerna av

midazolam.

Klinisk kontroll rekommenderas

vid samtidig administrering av

boostrad darunavir och dessa

sedativa/hypnotika och en lägre

dos sedativa/hypnotika bör

övervägas.

Om parenteralt midazolam

administreras tillsammans med

boostrad darunavir bör detta ske

på en intensivvårdsavdelning

eller i liknande miljö som

säkerställer noggrann klinisk

kontroll och lämplig medicinsk

behandling vid

andningsdepression och/eller

långvarig sedering. Dosjustering

av midazolam bör övervägas

speciellt om mer än en enkeldos

av midazolam administreras.

Boostrad darunavir med

triazolam eller oralt midazolam

är kontraindicerat (se avsnitt

4.3).

BEHANDLING AV PREMATUR EJAKULATION

Dapoxetin

Ej studerat.

Samtidig administrering av

boostrad darunavir med

dapoxetin är kontraindicerad.

UROLOGISKA LÄKEMEDEL

Fesoterodin

Solifenacin

Ej studerat.

Ska användas med försiktighet.

Ska övervakas för biverkningar

förknippade med fesoterodin

eller solifenacin. Dosminskning

av fesoterodin eller solifenacin

kan vara nödvändig.

#

studier har genomförts med lägre doser av darunavir än de rekommenderade eller med olika doseringar (se

avsnitt 4.2 Dosering).

Effekt och säkerhet vid användning av darunavir/100 mg ritonavir och andra proteashämmare (t.ex.

(fos)amprenavir, nelfinavir och tipranivir) har inte fastställts hos hiv-patienter. Enligt rådande

behandlingsriktlinjer rekommenderas i allmänhet inte behandling med dubbla proteashämmare.

‡ Studie genomfördes med tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gång dagligen.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Som en allmän regel gäller när man beslutar att använda antiretrovirala medel för behandling av hiv-

infektion hos gravida kvinnor och följaktligen för att minska risken för vertikal transmission av hiv till

det nyfödda barnet, att man ska ta hänsyn till såväl djurdata som klinisk erfarenhet från gravida

kvinnor.

Adekvata data och välkontrollerade studier om graviditetsutfall från behandling av gravida kvinnor

med darunavir saknas. Djurstudier indikerar inga direkta skadliga effekter avseende dräktighet,

embryo-/fosterutveckling, nedkomst eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).

Darunavir samadministrerad med lågdos ritonavir ska endast användas under graviditet om den

potentiella fördelen överväger den potentiella risken.

Amning

Det är inte känt om darunavir utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat att darunavir

utsöndras i mjölk och orsakade toxicitet vid höga nivåer (1 000 mg/kg/dag). Med hänsyn både till

risken för överföring av hiv samt eventuella biverkningar hos det ammade barnet, ska mödrar

uppmanas att under inga omständigheter amma vid behandling med darunavir.

Fertilitet

Data rörande effekten av darunavir på fertilitet hos människa saknas. Ingen effekt på parning eller

fertilitet har noterats vid behandling med darunavir till råttor (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Darunavir i kombination med ritonavir har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra

fordon och använda maskiner. Yrsel har dock rapporterats hos vissa patienter vid behandlingar

innehållande darunavir och lågdos ritonavir och detta bör beaktas när man överväger en patients

förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Under det kliniska utvecklingsprogrammet (n=2 613 behandlingserfarna individer som påbörjade

terapi med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen) upplevde 51,3% av patienterna minst

en biverkning. Den totala behandlingslängden för individerna var i medeltal 95,3 veckor. De mest

frekventa biverkningarna rapporterade i kliniska studier och i spontan rapporter var diarré,

illamående, utslag, huvudvärk och kräkningar. De mest frekventa allvarliga biverkningarna var akut

njursvikt, hjärtinfarkt, immunreaktiveringssyndrom, trombocytopeni, osteonekros, diarré, hepatit och

feber.

I 96-veckorsanalysen liknade säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen

hos behandlingsnaiva patienter den som sågs hos darunavir /ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen

hos behandlingserfarna individer utom för illamående vilket observerades mer frekvent hos

behandlingsnaiva individer. Detta var ett illamående av lätt intensitet. Inga nya säkerhetsrelaterade

fynd kunde identifieras i 192-veckorsanalysen av behandlingsnaiva patienter för vilka den

genomsnittliga behandlingstiden med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen var 162,5

veckor.

Tabell med lista över biverkningar

Biverkningarna listas enligt organsystem och frekvenskategori. Inom varje frekvenskategori

presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna definieras enligt följande:

mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100),

sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar rapporterade med darunavir/ritonavir i kliniska studier och efter marknadsintroduktion.

MeDRA organsystem

Frekvenskategori

Biverkning

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga

herpes simplex

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga

trombocytopeni, neutropeni, anemi, leukopeni

Sällsynta

förhöjt eosinofilantal

Immunsystemet

Mindre vanliga

immunreaktiveringssyndrom,

(läkemedels)överkänslighet

Endokrina systemet

Mindre vanliga

hypotyreoidism, förhöjd nivå av

tyreoideastimulerande hormon i blod

Metabolism och nutrition

Vanliga

diabetes mellitus, hypertriglyceridemi,

hyperkolesterolemi, hyperlipidemi

Mindre vanliga

gikt, anorexi, minskad aptit, viktminskning,

viktökning, hyperglykemi, insulinresistens, sänkt

nivå av HDL (high density lipoprotein), ökad

aptit, polydipsi, förhöjd laktatdehydrogenasnivå i

blod

Psykiska störningar

Vanliga

sömnlöshet

Mindre vanliga

depression, desorientering, ångest, sömnstörning,

onormala drömmar, mardrömmar, minskad libido

Sällsynta

förvirringstillstånd, förändrat humör, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

huvudvärk, perifer neuropati, yrsel

Mindre vanliga

letargi, parestesi, hypoestesi, dysgeusi,

uppmärksamhetsstörning, minnesförsämring,

somnolens

Sällsynta

synkope, kramp, ageusi, störd sömnrytm

Ögon

Mindre vanliga

konjunktival hyperemi, torra ögon

Sällsynta

synrubbning

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

vertigo

Hjärtat

Mindre vanliga

myokardinfarkt, angina pectoris, förlängt QT-

intervall på EKG, takykardi

Sällsynta

akut myokardinfarkt, sinusbradykardi,

palpitationer

Blodkärl

Mindre vanliga

hypertoni, blodvallning

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga

dyspné, hosta, epistaxis, irritation i svalg

Vanliga

rinorré

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

diarré

Vanliga

kräkningar, illamående, buksmärta, förhöjd

amylasnivå i blod, dyspepsi, uppspänd buk,

flatulens

Mindre vanliga

pankreatit, gastrit, gastroesofageal

refluxsjukdom, aftös stomatit, ulkning,

muntorrhet, bukobehag, förstoppning, förhöjd

lipasnivå, rapning, oral dysestesi

Sällsynta

stomatit, hematemes, keilit, torra läppar,

beläggning på tungan

Lever och gallvägar

Vanliga

förhöjt ALAT

Mindre vanliga

hepatit, cytolytisk hepatit, hepatisk steatos,

hepatomegali, förhöjd transaminasnivå, förhöjt

ASAT, förhöjd bilirubinnivå i blod, förhöjd nivå

av alkaliskt fosfatas i blod, förhöjd nivå av

gamma-glutamyltransferas

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

utslag (inkluderande makulära, makulopapulösa,

papulösa, erytematösa och kliande utslag), klåda

Mindre vanliga

angioödem, generaliserade utslag, allergisk

dermatit, urtikaria, eksem, erytem, hyperhidros,

nattliga svettningar, alopeci, akne, torr hud,

nagelpigmentering

Sällsynta

DRESS, Stevens-Johnsons syndrom, erythema

multiforme, dermatit, seborroisk dermatit,

hudförändringar, xerodema

Ingen känd frekvens

toxisk epidermal nekrolys, akut generaliserad

exantematös pustulos

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga

myalgi, osteonekros, muskelkramper,

muskelsvaghet, artralgi, extremitetssmärta,

osteoporos, förhöjd kreatinfosfokinasnivå i blod

Sällsynta

muskelstelhet, artrit, ledstelhet

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

akut njursvikt, njursvikt, nefrolitiasis, förhöjd

kreatininnivå i blod, proteinuri, bilirubinuri,

dysuri, nokturi, pollakisuri

Sällsynta

minskat renalt kreatininclearance

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

erektil dysfunktion, gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

asteni, trötthet

Mindre vanliga

feber, bröstsmärta, perifera ödem, olustkänsla,

värmekänsla, irritabilitet, smärta

Sällsynta

frossbrytningar, onormal känsla, xeros

Beskrivning av utvalda biverkningar

Utslag

I kliniska prövningar, var utslag oftast av lindrig till måttlig grad, uppträdde ofta inom de första fyra

veckornas behandling och försvann under fortsatt behandling. Vid allvarliga hudutslag se varningarna

i avsnitt 4.4.

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för raltegravir till behandlingserfarna patienter sågs utslag,

oavsett orsak, oftare med regimer som innehöll darunavir/ritonavir + raltegravir jämfört med dem som

innehöll darunavir/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan darunavir/ritonavir. Utslag som

prövaren bedömde såsom läkemedelsrelaterade förekom i jämförbara frekvenser. De

exponeringsjusterade frekvenserna för utslag (av alla orsaker) var 10,9; 4,2 respektive 3,8 per 100

patientår; för läkemedelsrelaterade utslag var de 2,4; 1,1 respektive 2,3 per 100 patientår. De utslag

som sågs i de kliniska studierna var lindriga till måttliga och ledde ej till någon utsättning av

behandlingen (se avsnitt 4.4).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling (se avsnitt 4.4).

Muskuloskeletala avvikelser

Ökat CK, myalgi, myosit och i sällsynta fall, rabdomyolys har rapporterats vid användningen av

proteashämmare, speciellt i kombination med NRTI-preparat.

Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, avancerad

hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART).

Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättande av antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska infektioner uppkomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun

hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera

månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Blödning hos hemofilipatienter

Det har förekommit rapporter om ökad spontanblödning hos patienter med hemofili som får

antiretrovirala proteashämmare (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhetsutvärderingen av darunavir med ritonavir hos pediatriska patienter är baserad på en 48-

veckorsanalys av säkerhetsdata från tre fas II-studier. Följande patientpopulationer utvärderades (se

avsnitt 5.1):

80 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter från 6 till 17 år som vägde minst 20 kg

som behandlades med darunavirtabletter tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i

kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

21 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter från 3 till <6 år som vägde 10 kg till <20

kg (16 deltagare vägde från 15 kg till <20 kg) som behandlades med darunavir oral suspension

tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala

läkemedel

12 ART-naiva hiv-infekterade pediatriska patienter från 12 till 17 år och som vägde minst 40 kg

vilka fick darunavir tabletter med lågdos ritonavir en gång dagligen i kombination med andra

antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 5.1).

Säkerhetsprofilen hos dessa pediatriska patienter var totalt sett jämförbar med den som observerats i

den vuxna populationen.

Andra speciella populationer

Patienter som är co-infekterade med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

Bland 1 968 behandlingserfarna patienter som fått darunavir och ritonavir 600/100 mg två gånger

dagligen hade 236 patienter en samtidig infektion med hepatit B eller C. Förhöjda transaminaser vid

baseline och transaminasstegring under behandling var vanligare bland co-infekterade patienter (se

avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenhet av akut överdos med darunavir samadministrerat med lågdos ritonavir hos människa är

begränsad. Engångsdoser om upp till 3 200 mg darunavir som oral lösning ensamt och upp till 1 600

mg av tablettformuleringen av darunavir i kombination med ritonavir har administrerats till friska

frivilliga utan ogynnsamma symtomatiska effekter.

Det finns ingen specifik antidot att tillgå. Behandling av överdos av darunavir består av allmänna

stödjande åtgärder inklusive grundläggande observation av patientens kliniska status.

Eftersom darunavir i hög grad är proteinbundet är det mindre sannolikt att dialys är av värde för

avlägsnande av den aktiva substansen.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, proteashämmare, ATC-kod:

J05AE10.

Verkningsmekanism

Darunavir är en hämmare av dimeriseringen av och den katalytiska aktiviteten hos hiv-1-proteaset (K

är 4,5 x 10

M). Det hämmar selektivt delningen av hiv-kodade Gag-Pol polyproteiner i

virusinfekterade celler och förhindrar därmed bildandet av fullt utvecklade infektiösa viruspartiklar.

Antiviral aktivitet

in vitro

Darunavir uppvisar aktivitet mot laboratoriestammar och kliniska isolat av hiv-1 och

laboratoriestammar av hiv-2 i akut infekterade T-cellslinjer, humana mononukleära celler från perifert

blod och humana monocyter/makrofager med medianvärden för EC

mellan 1,2 och 8,5 nM (0,7-5,0

ng/ml). Darunavir uppvisar antiviral aktivitet

in vitro

mot ett brett spektrum av hiv-1-grupp M (A, B,

C, D, E, F, G) och primära isolat tillhörande grupp O med EC

-värden mellan <0,1 och 4,3 nM.

Dessa EC

-värden ligger väl under koncentrationsintervallet för 50 % cellulär toxicitet på 87 μM till

>100 μM.

Resistens

In vitro

-selektionen av darunavirresistenta virus från vildtyps hiv-1 var långsam (> 3 år). Selekterade

virus kunde inte växa i närvaro av darunavirkoncentrationer över 400 nM. Virus selekterade under

dessa förhållanden och som uppvisade nedsatt känslighet för darunavir (intervall: 23–50-faldig)

innehöll 2 till 4 aminosyrasubstitutioner i proteasgenen. Nedsatt känslighet mot darunavir hos

uppkomna virus i urvalsexperimentet kunde inte förklaras med uppkomsten av dessa

proteasmutationer.

Kliniska data från ART-erfarna patienter (

TITAN

-studien och poolad analys av studierna

POWER

1, 2

och 3 samt

DUET

1 och 2) visade att virologiskt svar på darunavir administrerat tillsammans med

lågdos ritonavir minskade när 3 eller fler DRV-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M,

T74P, L76V, I84V och L89V) förelåg vid baseline eller när dessa mutationer utvecklades under

behandling.

Ökning av baseline darunavir fold change i EC

(FC) var förknippat med ett minskat virologiskt svar.

En nedre och övre klinisk cut-off på 10 och 40 identifierades. Isolat med baseline FC ≤10 är känsliga;

isolat med FC >10 till 40 har nedsatt känslighet; isolat med FC >40 är resistenta (se Kliniska resultat).

Virus som isolerats från patienter behandlade med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger

dagligen med virologisk reboundsvikt och som var känsliga för tipranavir vid baseline, var fortsatt

känsliga för tipranavir efter behandling i de allra flesta fall.

De lägsta frekvenserna för resistensutveckling mot hiv-virus är observerade hos ART-naiva patienter

som behandlas för första gången med darunavir i kombination med annan ART.

Tabellen nedan visar utvecklingen av hiv-1-proteasmutationer och förlust av känslighet för

proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studierna

ARTEMIS

ODIN

TITAN

ARTEMIS

Vecka 192

ODIN

vecka 48

TITAN

vecka 48

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gång

dagligen

N=343

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gång dagligen

N=294

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

två gånger

dagligen

N=296

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

två gånger

dagligen

N=298

Totalt antal med

virologisk svikt

55 (16,0 %)

65 (22,1 %)

54 (18,2 %)

31 (10,4 %)

Rebounders

39 (11,4 %)

11 (3,7 %)

11 (3,7 %)

16 (5,4 %)

Försökspersoner

som aldrig

uppvisade respons

16 (4,7 %)

54 (18,4 %)

43 (14,5 %)

15 (5,0 %)

Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint-genotyper som utvecklar

mutationer

vid endpoint, n/N

Primära (major)

PI mutationer

0/43

1/60

0/42

6/28

PI RAMs

4/43

7/60

4/42

10/28

Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint fenotyper som visar förlust

av känslighet för PI vid endpoint jämfört med baseline, n/N

darunavir

0/39

1/58

0/41

3/26

ARTEMIS

Vecka 192

ODIN

vecka 48

TITAN

vecka 48

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gång

dagligen

N=343

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gång dagligen

N=294

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

två gånger

dagligen

N=296

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

två gånger

dagligen

N=298

amprenavir

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavir

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavir

0/39

1/58

0/40

0/23

sakvinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

TLOVR non-VF censurerad algoritm baserad på hiv-1 RNA <50 kopior/ml, med undantag för

TITAN

(hiv-1 RNA <400 kopior/ml)

IAS-USA listan

Korsresistens

Darunavir FC var mindre än 10 för 90 % av 3 309 kliniska isolat resistenta mot amprenavir,

atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir och/eller tipranavir vilket visar att

virus som är resistenta mot flertalet proteashämmare förblir känsliga för darunavir.

I de fall med virologisk svikt som sågs i

ARTEMIS

-studien observerades ingen korsresistens med

andra proteashämmare. I de fall med virologisk svikt som sågs i GS-US-216-130-studien observerades

ingen korsresistens med andra hiv-proteashämmare.

Kliniska resultat

Vuxna patienter

Effekten av darunavir 800 mg en gång dagligen samadministrerat med 100 mg ritonavir en gång

dagligen hos ART-naiva patienter

Bevis för klinisk effekt av darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen baseras på analyser av

192-veckorsdata från den randomiserade, kontrollerade, öppna fas III-studien ARTEMIS på

antiretroviralt behandlingsnaiva HIV-1-infekterade patienter, vilken jämförde darunavir/ritonavir

800/100 mg en gång dagligen med lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (givet två gånger dagligen

eller en gång dagligen). Båda behandlingsarmarna använde en fast bakgrundsbehandling bestående av

tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gång dagligen och emtricitabin 200 mg en gång dagligen.

Nedanstående tabell visar effektdata från 48-och 96-veckorsanalyserna av

ARTEMIS

-studien:

ARTEMIS

Vecka 48

Vecka 96

Resultat

Darunavir/

ritonavir

800/100 m

g en gång

dagligen

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 m

g dagligen

N=346

Behandling

s-differens

(95 % CI på

differensen)

Darunavir/

ritonavir

800/100 m

g en gång

dagligen

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 m

g dagligen

N=346

Behandling

s-differens

(95 % CI på

differensen)

hiv-1 RNA

< 50 kopior/ml

Alla patienter

83,7 %

(287)

78,3 %

(271)

5,3 %

(-0,5; 11,2)

79,0 %

(271)

70,8 %

(245)

8,2 %

(1,7; 14,7)

Med baseline

hiv-RNA

< 100,000

85,8 %

(194/226)

84,5 %

(191/226)

1,3 %

(-5,2; 7,9)

80,5 %

(182/226)

75,2 %

(170/226)

5,3 %

(-2,3; 13,0)

Med baseline

hiv-RNA

≥ 100,000

79,5 %

(93/117)

66,7 %

(80/120)

12,8 %

(1,6; 24,1)

76,1 %

(89/117)

62,5 %

(75/120)

13,6 %

(1,9; 25,3)

Med baseline

CD4+ cell-

antal < 200

79,4 %

(112/141)

70,3 %

(104/148)

9,2 %

(-0,8; 19,2)

78,7 %

(111/141)

64,9 %

(96/148)

13,9 %

(3,5; 24,2)

Med baseline

CD4+ cell-

antal ≥ 200

86,6 %

(175/202)

84,3 %

(167/198)

2,3 %

(-4,6; 9,2)

79,2 %

(160/202)

75,3 %

(149/198)

4,0 %

(-4,3; 12,2)

Medianförändrin

g av

CD4+ cellantal

från baseline

(x 10

Data baserat på analys vid vecka 48

Data baserat på analys vid vecka 96

Beräknat enligt TLOVR-algoritmen

Baserat på normalapproximation av skillnaden i % svar

Non-completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling i förtid tillskrivs en förändring

lika med 0

Non-inferiority i virologiskt svar på behandlingen med darunavir/ritonavir, definierat som

procentandel patienter med hiv-1 RNA i plasma < 50 kopior/ml, visades (med den fördefinierade

marginalen på 12 % för non-inferiority) för både ITT (Intent-To-Treat)- och OP (On Protocol)-

populationerna i 48-veckorsanalysen. Dessa resultat bekräftades i analyserna av data efter 96 veckors

behandling i

ARTEMIS

-studien. Dessa resultat upprätthölls upp till 192 veckors behandling i

ARTEMIS

-studien.

Effekten av darunavir 800 mg en gång dagligen samadministrerat med 100 mg ritonavir en gång

dagligen hos ART-erfarna patienter

ODIN

är en randomiserad, öppen fas III-studie som jämför darunavir/ritonavir 800/100-mg en gång

dagligen med darunavir/ritonavir 600/100-mg två gånger dagligen hos ART-erfarna hiv-1-infekterade

patienter, som i undersökning av genotypresistens inte visat på förekomst av DRV-RAMs (dvs. V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) och som hade hiv-1 RNA >1000

kopior/ml. Effektanalys är baserad på 48 veckors behandling (se tabell nedan). I båda armarna

användes en optimerad bakgrundsregim (OBR) med ≥2 NRTI.

ODIN

Resultat

Darunavir/ritonavir

800/100 mg en gång

dagligen + OBR

N=294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg två gånger

dagligen + OBR

N=296

Behandlingsskillnad

(95 % CI för

differensen)

hiv-1 RNA

< 50 kopior/ml

72,1 % (212)

70,9 % (210)

1,2 % (-6,1; 8,5)

Med baseline hiv-1

RNA (kopior/ml)

< 100,000

≥ 100,000

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

Med baseline CD4+

cellantal (x 10

≥ 100

< 100

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

Med hiv-1-subtyp

Typ B

Typ AE

Typ C

Annan

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

Medel förändring av

CD4+ cellantal från

baseline

(x 10

(-25; 16)

Beräkning enligt algoritmen TLOVR

Baserat på normal approximering av skillnader i % svar

Subtyper A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF och CRF06_CPX

Skillnad i medeltal

Last Observation Carried Forward analys

Efter 48 veckors behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen visade sig det

virologiska svaret, definierat som andelen patienter med plasma hiv-1 RNA nivå <50 kopior/ml, inte

vara sämre (vid den i förväg definierade för non-inferioritymarginalen på 12 %) än darunavir/ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen för både ITT- och OP-populationer.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen till ART-erfarna patienter bör inte användas till

patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1

RNA ≥100 000 kopior/ml eller CD4 + cellantal <100 celler x 10

/l (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra hiv-1-subtyper än B.

Pediatriska patienter

ART-naiva pediatriska patienter från 12 till <18 år och som väger minst 40 kg

DIONE

är en öppen, fas II-studie som utvärderar farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt för

darunavir i kombination med lågdos ritonavir hos 12 ART-naiva hiv-1-infekterade pediatriska

patienter mellan 12 och under 18 år och som väger minst 40 kg. Dessa patienter fick

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

Virologiskt svar definierades som en minskning av hiv-1 RNA virusnivå i plasma med minst 1,0 log

jämfört med baseline.

DIONE

Resultat vecka 48

Darunavir/ritonavir

N=12

hiv-1 RNA < 50 kopior/ml

83,3 % (10)

Procentförändring av CD4+ från baseline

Medelförändring av antal CD4+-celler från baseline

≥ 1,0 log

minskning av virusnivå I plasma från baseline

100 %

Beräkning enligt TLOVR-algoritmen.

Non-completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling I förtid tillskrivs en

förändring lika med 0.

För ytterligare resultat av kliniska prövningar hos ART-erfarna vuxna och pediatriska patienter,

hänvisas till produktresumén för andra styrkor av darunavirtabletter.

Graviditet och postpartum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen eller 800/100 mg en gång dagligen) i

kombination med en bakgrundsbehandling utvärderades i en klinisk studie med 36 gravida kvinnor

(18 i varje grupp) under den andra och tredje trimestern och postpartum. Virologiskt svar kvarstod i

båda grupperna under hela studieperioden. Ingen överföring från mor till barn inträffade hos barn

födda av de 31 patienter som kvarstod på antiretroviral behandling till och med förlossningen. Inga

nya, kliniskt relevanta fynd sågs jämfört med den kända säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir hos

hiv-1-infekterade vuxna (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

De farmakokinetiska egenskaperna för darunavir, administrerat tillsammans med ritonavir, har

utvärderats hos friska vuxna frivilliga och hos hiv-1-infekterade patienter. Exponering för darunavir

var högre hos hiv-1-infekterade patienter än hos friska försökspersoner. Den ökade exponeringen för

darunavir hos hiv-1-infekterade patienter jämfört med friska frivilliga kan förklaras med de högre

halterna av surt α

-glykoprotein (AAG) hos hiv-1-infekterade patienter, vilket leder till högre

darunavirbindning till plasma-AAG och därmed till högre plasmakoncentrationer.

Darunavir metaboliseras primärt via CYP3A. Ritonavir hämmar CYP3A och ökar därmed avsevärt

plasmakoncentrationerna av darunavir.

Absorption

Darunavir absorberades snabbt efter oral administrering. Maximal plasmakoncentration av darunavir i

närvaro av låg dos ritonavir nås i allmänhet inom 2,5-4,0 timmar.

Den absoluta orala biotillgängligheten för en engångsdos om 600 mg darunavir ensamt var cirka 37 %

och ökade till cirka 82 % i närvaro av 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Den totala

farmakokinetiska förstärkningseffekten med ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska

exponeringen för darunavir när en engångsdos om 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med

100 mg ritonavir två gånger dagligen (se avsnitt 4.4).

Vid administrering utan mat är den relativa biotillgängligheten av darunavir i närvaro av låg dos

ritonavir lägre jämfört med vid intag av mat. Darunavir tabletter ska således tas med ritonavir och med

mat. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir.

Distribution

Darunavir är till cirka 95 % bundet till plasmaprotein. Darunavir binder primärt till surt α

glykoprotein i plasma.

Efter intravenös administrering var distributionsvolymen för darunavir ensamt 88,1 ± 59,0 l

(medelvärde ± SD) och ökade till 131 ± 49,9 l (medelvärde± SD) vid samadministrering med 100 mg

ritonavir två gånger dagligen.

Metabolism

In vitro

-försök med humana levermikrosomer indikerar att darunavir primärt genomgår oxidativ

metabolism. Darunavir metaboliseras i stor utsträckning via det hepatiska CYP-systemet och nästan

uteslutande av isoenzym CYP3A4. En

C-darunavirprövning på friska frivilliga visade att en

majoritet av radioaktiviteten i plasma efter en engångsdos om 400/100 mg darunavir och ritonavir

kunde hänföras till den aktiva modersubstansen. Minst 3 oxidativa metaboliter av darunavir har

identifierats hos människa. Alla visade aktivitet som var minst 10-faldigt lägre än aktiviteten av

darunavir mot hiv av vildtyp.

Eliminering

Efter en oral dos om 400/100 mg

C-darunavir med ritonavir kunde cirka 79,5 % respektive 13,9 %

av den administrerade dosen

C-darunavir återfinnas i faeces respektive urin. Oförändrat darunavir

stod för cirka 41,2 % och 7,7 % av den administrerade dosen i faeces respektive urin. Den terminala

elimineringshalveringstiden för darunavir var cirka 15 timmar i kombination med ritonavir.

Intravenös clearance av darunavir ensamt (150 mg) och i närvaro av låg dos ritonavir var 32,8 l/timme

respektive 5,9 l/timme.

Speciella populationer

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 74

behandlingserfarna barn mellan 6 och 17 år och som vägde minst 20 kg visade att de använda

viktbaserade doserna av darunavir/ritonavir gav en exponering för darunavir som motsvarade

exponeringen hos vuxna som behandlades med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen

(se avsnitt 4.2).

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 14

behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 och <6 år som vägde minst 15 kg till <20 kg visade

att viktbaserade doseringar ledde till en darunavirexponering som var jämförbar med den som

uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.2).

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 12 ART-

naiva pediatriska patienter mellan 12 och <18 år och som vägde minst 40 kg visade att

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen resulterade i en darunavirexponering som var

jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång

dagligen. Därför kan samma dagliga dos användas för behandlingserfarna ungdomar mellan 12 och

<18 år och som väger minst 40 kg utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)*

och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 10

/l (se

avsnitt 4.2).

DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 10

behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 till <6 år och som vägde minst 14 kg till <20 kg

visade att viktbaserade doseringar resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den

som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.2).

Dessutom bekräftade farmakokinetisk modellering och simulering av darunavirexponering hos

pediatriska patienter mellan 3 till < 18 år de darunavirexponeringar som observerats i kliniska studier

och gjorde det möjligt att identifiera de viktbaserade doseringarna av darunavir/ritonavir en gång

dagligen till pediatriska patienter som väger minst 15 kg som är antingen ART-naiva eller

behandlingserfarna pediatriska patienter utan DRV-RAMs* och som har plasma hiv-1 RNA < 100

000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 10

/l (se avsnitt 4.2).

DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys av data från hiv-infekterade patienter visade att

farmakokinetiken för darunavir inte avsevärt skiljer sig inom det åldersintervall (18 till 75 år) från det

som utvärderats hos hiv-infekterade patienter (n=12, ålder ≥65) (se avsnitt 4.4). Endast begränsade

data var dock tillgängliga för patienter över 65 år.

Kön

En populationsfarmakokinetisk analys visade en någon högre exponering för darunavir (16,8 %) hos

kvinnor infekterade med hiv jämfört med män. Skillnaden är inte kliniskt relevant.

Nedsatt njurfunktion

Resultaten från en massbalansstudie med

C-darunavir och ritonavir visade att cirka 7,7 % av den

administrerade dosen darunavir utsöndras oförändrad i urinen.

Även om darunavir inte har studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, visade den

populationsfarmakokinetiska analysen att darunavirs farmakokinetik inte påverkades signifikant hos

hiv-infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl mellan 30 och 60 ml/min, n=20) (se

avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Darunavir metaboliseras och elimineras primärt via levern. I en flerdosstudie med darunavir och

ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen, sågs att de totala plasmakoncentrationerna av darunavir hos

personer med lätt (Child-Pugh klass A, n=8) och måttlig (Child-Pugh klass B, n=8) nedsatt

leverfunktion var jämförbara med dem hos friska försökspersoner. Koncentrationerna av obundet

darunavir var dock ungefär 55 % (Child-Pugh klass A) respektive 100 % (Child-Pugh klass B) högre.

Den kliniska relevansen för denna ökning är okänd, och darunavir ska därför användas med

försiktighet. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion på darunavirs farmakokinetik har ännu inte

studerats (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).

Graviditet och postpartum

Exponeringen för totalt darunavir och ritonavir efter intag av darunavir/ritonavir 600/100 mg två

gånger dagligen och darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en anitretroviral

behandling var i allmänhet lägre under graviditet jämfört med postpartum. De farmakokinetiska

parametrarna för obundet (dvs. aktivt) darunavir var mindre reducerade under graviditet jämfört med

postpartum på grund av en ökning av den obundna fraktionen av darunavir under graviditet jämfört

med postpartum.

Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens

andra trimester, tredje trimester och postpartum

Farmakokinetik för

totalt darunavir

(medelvärde ± SD)

Graviditetens andra

trimester

(n=12)

a

Graviditetens tredje

trimester

(n=12)

Postpartum

(6-12 veckor)

(n=12)

, ng/ml

4 668 ± 1 097

5 328 ± 1 631

6 659 ± 2 364

, ng.h/ml

39 370 ± 9 597

45 880 ± 17 360

56 890 ± 26 340

, ng/ml

1 922 ± 825

2 661 ± 1 269

2 851 ± 2 216

n=10 för AUC

Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir

800/100 mg en gång dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra

trimester, tredje trimester och postpartum

Farmakokinetik för

totalt darunavir

(medelvärde ± SD)

Graviditetens andra

trimester

(n=17)

Graviditetens tredje

trimester

(n=15)

Postpartum

(6-12 veckor)

(n=16)

, ng/ml

4 964 ± 1 505

5 132 ± 1 198

7 310 ± 1 704

, ng.h/ml

62 289 ± 16 234

61 112 ± 13 790

92 116 ± 29 241

, ng/ml

1 248 ± 542

1 075 ± 594

1 473 ± 1 141

n=12 för postpartum, n=15 för andra trimester och n=14 for tredje trimestern

Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen under graviditetens andra

trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir C

, AUC

och C

28 %,

26 % respektive 26 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden

för totalt darunavir C

, AUC

och C

18 % respektive 16 % lägre och 2 % högre jämfört med

postpartum.

Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen under graviditetens andra

trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir C

, AUC

och C

33 %,

31 % respektive 30 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden

för totalt darunavir C

, AUC

och C

29 %, 32 % respektive 50 % lägre jämfört med postpartum.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologiska studier på djur har utförts med exponeringar upp till kliniska exponeringsnivåer med

darunavir ensamt på mus, råtta och hund, och i kombination med ritonavir på råtta och hund.

Toxikologiska studier med upprepade doser på mus, råtta och hund visade endast begränsade effekter

av behandling med darunavir. Hos gnagare identifierades målorganen som hematopoetiska systemet,

blodkoaguleringssystemet, lever och tyreoidea. En varierande men begränsad minskning av röda

blodkroppsparametrar observerades, samt ökad aktiverad partiell tromboplastintid.

Förändringar observerades i lever (hepatocyt hypertrofi, vakuolisering, ökning av leverenzymer) och

tyreoidea (follikulär hypertrofi). Hos råtta gav kombinationen darunavir och ritonavir upphov till en

mindre ökning av effekten på röda blodkroppsparametrar, lever och tyreoidea och ökad förekomst av

fibrosöar i pankreas (endast hos hanråttor) jämfört med behandling med darunavir ensamt. Hos hund

identifierades ingen betydande toxicitet eller speciella målorgan upp till exponeringar motsvarande

klinisk exponering vid den rekommenderade dosen.

I en studie på råtta var antalet corpora lutea och implantationer lägre vid förekomst av maternell

toxicitet. I övrigt sågs inga effekter på parning eller fertilitet vid behandling med darunavir upp till

1 000 mg/kg/dag och exponeringsnivåer under (AUC – 0,5-faldig) den kliniskt rekommenderade

dosen hos människa. Upp till samma dosnivåer sågs ingen teratogenicitet med darunavir varken i råtta

eller kanin vid behandling ensamt eller i mus vid behandling i kombination med ritonavir.

Exponeringsnivåerna var lägre än de vid den rekommenderade kliniska dosen hos människa. I studier

av pre- och postnatal utveckling på råttor orsakade darunavir med och utan ritonavir en övergående

reduktion av kroppsviktsökning på avkomman före avvänjning och en mindre fördröjning av öppning

av ögon och öron observerades. Darunavir i kombination med ritonavir ledde till att färre råttvalpar

uppvisade reaktion på oväntade yttre stimuli den 15 lakteringsdagen och till en minskad överlevnad

under laktation. Dessa effekter kan vara sekundära till råttvalpars exponering för den aktiva

substansen via mjölk och/eller maternell toxicitet. Efter avvänjning påverkades inga funktioner av

darunavir givet ensamt eller i kombination med ritonavir. Hos ungråttor som fick darunavir fram till

levnadsdag 23-26, sågs en ökad mortalitet, med konvulsioner hos några djur. Mellan levnadsdag 5 och

11 var exponeringen i plasma, lever och hjärna betydligt högre än hos vuxna råttor efter att

motsvarande dos i mg/kg givits. Efter levnadsdag 23 var exponeringen jämförbar med den hos vuxna

råttor. Den högre exponeringen var troligen åtminstone delvis beroende av att unga djur har omogna

läkemedelsnedbrytande leverenzymer. Ingen behandlingsrelaterad mortalitet sågs hos ungråttor

doserade med 1 000 mg/kg darunavir (singeldos) på levnadsdag 26 eller 500 mg/kg (upprepade doser)

från levnadsdag 23 till 50. Exponerings- och toxicitetsprofilerna var jämförbara med de som setts hos

vuxna råttor.

På grund av osäkerhet kring graden av utveckling av den mänskliga blod-hjärnbarriären och

leverenzymer, ska darunavir/lågdos ritonavir inte användas till barn under 3 år.

Darunavir utvärderades med avseende på karcinogen potential genom administrering via oral

sondmatning till möss och råttor i upp till 104 veckor. Dygnsdoser på 150, 450 respektive 1 000

mg/kg gavs till möss, och doser på 50, 150 respektive 500 mg/kg gavs till råttor. Dosrelaterade

ökningar av förekomsten av hepatocellulära adenom och karcinom observerades hos han- och hondjur

av båda arterna. Follikelcellsadenom i tyreoidea observerades hos hanråttor. Administrering av

darunavir gav inte upphov till någon statistiskt signifikant ökning av förekomsten av någon annan

benign eller malign tumörtyp hos möss eller råttor. De levercells- och tyreoideatumörer som

observerats hos gnagare anses vara av begränsad relevans för människa. Upprepad administrering av

darunavir till råttor orsakade hepatisk mikrosomal enzyminduktion och ökad eliminering av

tyreoideahormon, vilket gör råttor men inte människor predisponerade för tyreoideatumörer. Vid de

högsta testade doserna låg de systemiska exponeringarna (baserat på AUC) för darunavir hos mus på

mellan 0,4 och 0,7 gånger dem som observerats hos människa i rekommenderade terapeutiska doser.

Motsvarande siffror för råtta var mellan 0,7 och 1 gånger.

Efter 2 års administrering av darunavir, vid samma exponering som hos människa eller lägre,

observerades njurförändringar hos möss (nefros) och råttor (kronisk progressiv nefropati).

Darunavir uppvisade ingen mutagenicitet eller gentoxicitet i ett batteri av analyser

in vitro

in vivo

däribland bakteriell omvänd mutation (Ames), kromosomavvikelser i humana lymfocyter samt

mikrokärntest på mus

in vivo

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Kollodial vattenfri kiseldioxid (E551)

Kopovidon

Krospovidon (E1202)

Kalciumvätefosfat, vattenfritt (E341)

Magnesiumstearat (E 470b)

Tablettdragering:

Poly(vinylalkohol)-delvis hydrolyserad Makrogol

Talk (E553b)

Röd järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

Burkar: 2 år

Blister: 2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Blister: Förvaras vid högst 30 °C.

Burk: Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningar av PVC/ACL/PVC-aluminium innehållande 10, 30, 60, 90 eller 100

filmdragerade tabletter.

Perforerade endosblister av PVC/ACL/PVC innehållande 30x1, 60x1, 90x1 eller 100x1 filmdragerade

tabletter.

Vita HDPE-burkar med barnskyddande lock (PP) med eller utan torkmedel, innehållande 30, 90

(3x30) eller 100 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Sweden AB

Box 1070, 251 10 Helsingborg

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

55289

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2018-06-04

Datum för den senaste förnyelsen:

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-03-15

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen