Darunavir STADA 800 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

07-07-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

07-07-2021

Aktiva substanser:
darunavir
Tillgänglig från:
STADA Arzneimittel AG
ATC-kod:
J05AE10
INN (International namn):
darunavir
Dos:
800 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
darunavir 800 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Burk, 30 tabletter; Burk, 90 (3 x 30) tabletter; Blister, 35 x 1 tabletter (endos); Blister, 60 x 1 tabletter (endos); Blister, 70 x 1 tabletter (endos); Blister, 35 tabletter; Blister, 60 tabletter; Blister, 70 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
53677
Tillstånd datum:
2017-04-25

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Darunavir STADA 400 mg filmdragerade tabletter

Darunavir STADA 800 mg filmdragerade tabletter

darunavir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även

om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Darunavir Stada är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Darunavir Stada

Hur du tar Darunavir Stada

Eventuella biverkningar

Hur Darunavir Stada ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Darunavir Stada är och vad det används för

Vad Darunavir Stada är

Darunavir Stada innehåller den aktiva substansen darunavir. Darunavir Stada är ett antiretroviralt

läkemedel som används vid behandling av infektion med humant immunbristvirus (hiv). Det tillhör en

grupp läkemedel som kallas proteashämmare. Darunavir Stada verkar genom att minska mängden hiv

i din kropp. Detta förbättrar ditt immunsystem och minskar risken att utveckla sjukdomar förknippade

med hiv-infektion.

Vad används det för

Darunavir Stada 400 mg och 800 mg används för att behandla vuxna och barn (3 år och uppåt och

som väger minst 40 kg) som är infekterade med hiv och

som inte har använt antiretrovirala läkemedel tidigare.

hos vissa patienter som har använt antiretrovirala läkemedel tidigare (din läkare avgör detta).

Darunavir Stada måste tas i kombination med en låg dos kobicistat eller ritonavir och andra hiv-

läkemedel. Din läkare kommer att diskutera med dig vilken läkemedelskombination som är bäst för

dig.

Darunavir som finns i Darunavir Stada kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Darunavir Stada

Ta inte Darunavir Stada:

om du är

allergisk

mot darunavir eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6) eller mot kobicistat eller ritonavir.

om du har

allvarlig leversjukdom

. Tala med din läkare om du är osäker på hur allvarlig din

leversjukdom är. Ytterligare tester kan vara nödvändiga.

Kombinera inte Darunavir Stada med något av följande läkemedel

Om du tar något av dessa, fråga din läkare om du kan byta till ett annat läkemedel.

Läkemedel

Användningsområde för läkemedlet

Avanafil

för att behandla erektionsproblem

Astemizol

eller

terfenadin

för att behandla allergisymtom

Triazolam

midazolam

som tas via munnen

för att hjälpa dig att sova och/eller för att lindra

ångest

Cisaprid

för att behandla vissa magproblem

Kolkicin

(om du har njur- och/eller leverproblem)

för att behandla gikt eller familjär

medelhavsfeber

Lurasidon, pimozid, kvetiapin

eller

sertindol

för att behandla psykiatriska tillstånd

Ergotaminalkaloider

ergotamin,

dihydroergotamin, ergonovin

metylergometrin (metylergonovin)

för att behandla migränhuvudvärk

Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin,

kinidin, ranolazin

för att behandla vissa hjärtsjukdomar, t.ex.

oregelbunden hjärtrytm

Lovastatin

simvastatin och lomitapid

för att sänka kolesterolnivåerna

Rifampicin

för att behandla vissa infektioner såsom

tuberkulos

Kombinationspreparatet

lopinavir/ritonavir

detta läkemedel mot hiv tillhör samma klass som

Darunavir Stada

Elbasvir/grazoprevir

för att behandla hepatit C-infektion

Alfuzosin

för behandling av förstorad prostata

Sildenafil

för behandling av högt blodtryck i blodkärlen i

lungorna.

Dabigatran, tikagrelor

för att förhindra att blodplättarna klumpar ihop

sig vid behandling av patienter som har haft en

hjärtinfarkt

Naloxegol

för att behandla förstoppning orsakad av opioider

Dapoxetin

för att behandla för tidig utlösning

Domperidon

för att behandla illamående och kräkningar

Ta inte Darunavir Stada tillsammans med produkter som innehåller Johannesört

(Hypericum

perforatum)

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Darunavir Stada.

Darunavir Stada botar inte hiv-infektion. Du kan fortfarande överföra hiv-smitta då du tar detta

läkemedel, trots att risken minskas vid effektiv antiviral behandling. Diskutera med din läkare

nödvändiga åtgärder för att undvika att smitta andra.

Personer som tar Darunavir Stada kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar som

förknippas med hiv-infektion. Du måste fortsätta att ha regelbunden kontakt med läkare.

Personer som tar Darunavir Stada kan utveckla hudutslag. I sällsynta fall kan ett utslag bli allvarligt

eller potentiellt livshotande. Kontakta alltid din läkare om du utvecklar utslag.

Utslag (vanligen milda eller måttliga) kan förekomma mer frekvent hos patienter som tar både

Darunavir Stada och raltegravir (vid hiv-infektion) än hos patienter som tar endera av dessa

läkemedel.

Informera din läkare om din situation FÖRE och UNDER din behandling

Kontrollera följande punkter och berätta för din läkare om någon av dessa gäller dig.

Tala om för din läkare om du tidigare har haft

problem med levern

, inklusive hepatit B- eller C-

infektion. Läkaren kan bedöma hur allvarlig din leversjukdom är innan han/hon beslutar om du

kan ta Darunavir Stada.

Tala om för din läkare om du har

diabetes

. Darunavir Stada kan öka sockernivåerna i blodet.

Tala omedelbart om för din läkare om du noterar några

symtom på infektion

(till exempel

förstorade lymfknutor eller feber). Hos vissa patienter med framskriden hiv-infektion och som

tidigare haft opportunistisk infektion kan tecken och symtom på inflammation från tidigare

infektioner uppkomma kort efter att behandlingen med hiv-läkemedel påbörjats. Man tror att

dessa symtom beror på en förbättring av kroppens immunsvar, som gör det möjligt för kroppen att

bekämpa infektioner som kan ha funnits utan att ge tydliga symtom.

Förutom opportunistiska infektioner kan autoimmuna störningar (tillstånd där immunsystemet

attackerar frisk kroppsvävnad) också förekomma efter att du börjar ta läkemedel för att behandla

din hiv-infektion. Autoimmuna störningar kan inträffa flera månader efter att behandlingen

påbörjades. Om du märker något symtom på infektion eller andra symtom som muskelsvaghet,

svaghet som startar i händer eller fötter och som flyttar sig mot bålen, hjärtklappning, darrhänthet

eller hyperaktivitet, informera din läkare omedelbart för att få nödvändig behandling.

Tala om för din läkare om du har

blödarsjuka

. Darunavir Stada kan öka risken för blödningar.

Tala om för din läkare om du är

allergisk mot sulfonamider

(som t.ex. används för att behandla

vissa infektioner).

Tala om för din läkare om du märker av

problem med muskler och skelett

. Vissa patienter som

tar antiviral kombinationsbehandling kan utveckla en skelettsjukdom som kallas osteonekros (död

benvävnad på grund av förlust av blodtillförsel till skelettet). Längden på den antivirala

kombinationsbehandlingen, användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, grav

immunsuppression (kraftigt nedsatt immunförsvar) och högt BMI (body mass index), kan vara

några av de många riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen. Tecken på osteonekros är stela och

värkande leder (speciellt i höft, knä och skuldra) och svårigheter att röra sig. Om du märker några

av dessa symtom ska du kontakta din läkare.

Äldre

Darunavir Stada har bara använts av ett begränsat antal patienter som är 65 år eller äldre. Om du

tillhör denna åldersgrupp ska du diskutera med din läkare om du kan använda Darunavir Stada.

Barn och ungdomar

Darunavir Stada ska inte användas till barn under 3 år eller som väger mindre än 40 kg.

Andra läkemedel och Darunavir Stada

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Det finns vissa läkemedel som

du inte får kombinera

med Darunavir Stada. Dessa anges ovan under

rubriken ”Kombinera inte Darunavir Stada med något av följande läkemedel”.

I de flesta fall kan Darunavir Stada kombineras med läkemedel mot hiv som tillhör andra klasser (t.ex.

NRTI-preparat (nukleosidanaloger), NNRTI-preparat (icke-nukleosidanaloger), CCR5-antagonister

och FI-preparat (fusionshämmare). Darunavir Stada tillsammans med kobicistat eller ritonavir har inte

testats med alla PI-preparat (proteashämmare), och får inte användas tillsammans med andra hiv-PI–

preparat. I vissa fall kan doseringen av andra läkemedel behöva ändras. Tala därför alltid om för din

läkare om du tar andra läkemedel mot hiv och följ noggrant läkarens anvisningar om vilka läkemedel

som kan kombineras.

Effekten av Darunavir Stada kan minska om du tar något av följande läkemedel. Tala om för din

läkare om du tar:

fenobarbital, fenytoin

(för att förhindra krampanfall)

dexametason

(kortikosteroid)

efavirenz

(mot hiv-infektion)

rifapentin, rifabutin

(läkemedel för att behandla vissa infektioner, t.ex. tuberkulos)

saquinavir

(mot hiv-infektion).

Effekterna av andra läkemedel kan påverkas om du tar Darunavir Stada. Tala om för din läkare om du

tar:

Amlodipin, diltiazem, disopyramid, karvediol, felodipin, flekainid, lidokain, metoprolol, mexiletin,

nifedipin, nikardipin, propafenon, timolol, verapamil

(mot hjärtsjukdom) eftersom

behandlingseffekten eller biverkningarna av dessa läkemedel kan öka.

Apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarin, klopidogrel

(för att minska blodets koagulering)

eftersom deras behandlingseffekt eller biverkningar kan förändras; din läkare kanske måste

kontrollera ditt blod.

Östrogenbaserade hormonella preventivmedel eller hormonell ersättningsbehandling. Darunavir

Stada kan minska deras effekt. Om dessa används som preventivmetod rekommenderas alternativa

icke-hormonella preventivmetoder.

Etinylestradiol/drospirenon

. Darunavir Stada kan öka risken för förhöjda kaliumnivåer orsakade

av drospirenon.

Atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin

(för att sänka kolesterolnivåerna). Risken för muskelskada

kan vara ökad. Din läkare kommer att utvärdera vilken kolesterolsänkande behandling som passar

din specifika situation bäst.

Klaritromycin

(antibiotika).

Ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus

(för att dämpa immunsystemet) eftersom

behandlingseffekten eller biverkningarna av dessa läkemedel kan vara ökade. Din läkare kan vilja

göra ytterligare tester.

kortikosteroider inklusive betametason, budesonid, flutikason, mometason, prednison,

triamcinolon.

Dessa läkemedel används för att behandla allergier, astma, inflammatoriska

tarmsjukdomar, inflammation i ögon, leder och muskler samt andra inflammatoriska tillstånd.

alternativa läkemedel inte kan användas ska dessa läkemedel bara användas efter medicinsk

utvärdering och under noggrann kontroll av din läkare med avseende på biverkningar av

kortikosteroider.

Buprenorfin/naloxon

(läkemedel för att behandla opioidberoende).

Salmeterol

(läkemedel för att behandla astma).

Artemeter/lumefantrin

(ett kombinationspreparat mot malaria).

Dasatinib, everolimus, irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin

(för att behandla cancer).

Sildenafil, tadalafil, vardenafil

(för erektionsproblem eller för att behandla en lungsjukdom som

kallas pulmonell arteriell hypertension).

Glekaprevir/pibrentasvir

(för att behandla hepatit C-infektion).

Fentanyl, oxikodon, tramadol

(för att behandla smärta).

Fesoterodin, solifenacin

(för att behandla problem med urinvägarna).

Doseringen av andra läkemedel kan behöva ändras eftersom antingen deras egen eller Darunavir

Stadas behandlingseffekt eller biverkningar kan påverkas om de kombineras. Tala om för din läkare

om du tar:

Alfentanil

(kraftigt och kortverkande smärtstillande läkemedel för injektion som används vid

operationer).

Digoxin

(för att behandla vissa hjärtsjukdomar).

Klaritromycin

(antibiotika).

Itrakonazol, isavukonazol, flukonazol, posakonazol, klotrimazol

(för att behandla

svampinfektioner). Vorikonazol ska endast tas efter medicinsk utvärdering.

Rifabutin

(mot bakterieinfektioner).

Sildenafil, vardenafil, tadalafil

(mot erektionsproblem eller högt blodtryck i blodkärlen i

lungorna).

Amitriptylin, desipramin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodon

(för att behandla

depression och ångest).

Maravirok

(för att behandla hiv-infektion).

Metadon

(för att behandla opiatberoende).

Karbamazepin, klonazepam

(för att förhindra krampanfall eller för att förhindra vissa typer av

nervsmärta).

Kolkicin

(för att behandla gikt eller familjär medelhavsfeber).

Bosentan

(för att behandla högt blodtryck i blodkärlen i lungorna).

Buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam när de tas som en injektion,

zolpidem

(lugnande medel).

Perfenazin, risperidon, tioridazin

(för att behandla psykiatriska tillstånd).

Metformin

(för att behandla typ 2-diabetes)

.

Detta är

inte

en fullständig lista över läkemedel. Informera din läkare om

alla

läkemedel som du tar.

Darunavir Stada med mat och dryck

Se avsnitt 3 “Hur du tar Darunavir Stada”.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel.

Gravida eller ammande mödrar ska inte ta Darunavir Stada med ritonavir om inte läkare speciellt har

ordinerat det. Gravida eller ammande mödrar ska inte ta Darunavir Stada med kobicistat.

Hiv-infekterade kvinnor får inte amma sina barn eftersom det både finns en risk att barnet blir

infekterat med hiv genom bröstmjölken och eftersom man inte vet hur läkemedlet påverkar ditt barn.

Körförmåga och användning av maskiner

Använd inte maskiner eller kör bil om du känner dig yr efter att du tagit Darunavir Stada.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Darunavir Stada 400 mg tabletter innehåller para-orange (E110)

som kan orsaka allergiska

reaktioner.

3.

Hur du tar Darunavir Stada

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Även om du känner dig bättre ska du inte sluta ta Darunavir Stada och kobicistat eller ritonavir utan

att tala med din läkare.

Efter att behandlingen har påbörjats får dosen eller doseringsformen inte ändras eller behandlingen

avslutas utan instruktioner från din läkare.

Darunavir Stada 400 mg och 800 mg är inte lämpliga för alla doser som beskrivs nedan. För dessa

doser, bör andra läkemedel som innehåller darunavir användas.

Darunavir Stada 400 mg tabletter ska endast användas för att uppnå doseringen 800 mg en gång

dagligen.

Darunavir Stada 800 mg tabletter är endast avsedda för användning en gång daglig.

Dosering för vuxna som inte har tagit antiretrovirala läkemedel tidigare (din läkare avgör

detta)

Vanlig dos av Darunavir Stada är 800 mg (2 tabletter innehållande 400 mg darunavir eller 1 tablett

innehållande 800 mg darunavir) en gång dagligen.

Du måste ta Darunavir Stada varje dag och alltid tillsammans med 150 mg kobicistat eller 100 mg

ritonavir och med mat. Darunavir Stada kan inte fungera ordentligt utan kobicistat eller ritonavir och

mat. Du måste äta en måltid eller ett mellanmål högst 30 minuter innan du tar Darunavir Stada och

kobicistat eller ritonavir. Typen av mat är inte viktig. Även om du känner dig bättre ska du inte sluta

att ta Darunavir Stada och kobicistat eller ritonavir utan att tala med din läkare.

Bruksanvisning för vuxna

Ta två tabletter på 400 mg samtidig, eller 1 tablett på 800 mg, en gång per dag, varje dag.

Ta alltid Darunavir Stada tillsammans med 150 mg kobicistat eller 100 mg ritonavir.

Ta Darunavir Stada tillsammans med mat.

Svälj tabletterna med dryck, t.ex. vatten eller mjölk.

Ta de andra hiv-läkemedlen som du använder tillsammans med Darunavir Stada och kobicistat

eller ritonavir enligt din läkares ordination.

Dosering för vuxna som har tagit antiretrovirala läkemedel tidigare (din läkare avgör detta)

Dosen är antingen:

800 mg darunavir (2 tabletter innehållande 400 mg darunavir eller 1 tablett innehållande 800 mg

darunavir) tillsammans med 150 mg kobicistat eller 100 mg ritonavir en gång dagligen.

ELLER

600 mg darunavir tillsammans med 100 mg ritonavir två gånger dagligen.

Diskutera med din läkare om vilken dosering som är bäst för dig.

Dosering för barn från 3 år med ritonavir och 12 år och äldre med kobicistat, som väger minst

40 kg och som inte har tagit antiretrovirala läkemedel tidigare (ditt barns läkare avgör detta)

Vanlig dos är 800 mg darunavir (2 tabletter innehållande 400 mg darunavir eller 1 tablett

innehållande 800 mg darunavir) tillsammans med 100 mg ritonavir eller 150 mg kobicistat en

gång dagligen.

Dosering för barn från 3 år med ritonavir och 12 år och äldre med kobicistat, som väger minst

40 kg och som har tagit antiretrovirala läkemedel tidigare (ditt barns läkare avgör detta)

Dosen är antingen:

800 mg darunavir (2 tabletter innehållande 400 mg darunavir eller 1 tablett innehållande 800 mg

darunavir) tillsammans med 100 mg ritonavir eller 150 mg kobicistat en gång per dag.

ELLER

600 mg darunavir tillsammans med 100 mg ritonavir två gånger per dag.

Diskutera med din läkare vilken som är rätt dos för dig.

Instruktioner för barn från 3 år med ritonavir och 12 år och äldre med kobicistat, som väger minst

40 kg

Ta 800 mg darunavir (2 tabletter innehållande 400 mg darunavir eller 1 tablett innehållande 800

mg darunavir) vid samma tillfälle, en gång dagligen, varje dag.

Ta alltid Darunavir Stada tillsammans med 100 mg ritonavir eller 150 mg kobicistat

Ta Darunavir Stada med mat

Svälj tabletterna med en dryck såsom vatten eller mjölk

Ta dina andra hiv-läkemedel som används i kombination med Darunavir Stada och ritonavir eller

kobicistat enligt rekommendation från din läkare

Hur du öppnar det barnskyddande locket

Plastburken har ett barnskyddande lock och ska öppnas enligt följande:

Tryck ned plastkorken samtidigt som du vrider den moturs.

Ta bort locket.

Om du har tagit för stor mängd av Darunavir Stada

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta genast läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken

samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Darunavir Stada

Om du märker detta

inom 12 timmar

skall du ta tabletterna omedelbart. Ta alltid tabletterna med

kobicistat eller ritonavir och mat. Om du märker det

senare än 12 timmar

efter missad dos ska du

hoppa över tabletterna och ta nästa dos som vanligt. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd

dos.

Om du kräks efter att du har tagit Darunavir Stada och kobicistat eller ritonavir

Om du kräks

inom 4 timmar

efter att du har tagit läkemedlet ska du ta en till dos av Darunavir Stada

och kobicistat eller ritonavir med mat så snart som möjligt. Om du kräks

mer än 4 timmar

efter att

du har tagit läkemedlet behöver du inte ta en till dos av Darunavir Stada och kobicistat eller ritonavir

förrän du ska ta nästa planerade dos.

Kontakta läkaren om du är osäker

på vad du ska göra om du glömmer en dos eller kräks.

Sluta inte ta Darunavir Stada utan att tala med din läkare

Anti-hiv-läkemedel kan få dig att känna dig bättre. Även om du känner dig bättre ska du inte sluta ta

Darunavir Stada. Tala först med din läkare.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Under hiv-behandling kan viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet förekomma.

Detta hänger delvis ihop med återställd hälsa och livsstil, men när det gäller blodlipider kan det ibland

finnas ett samband med hiv-läkemedlen. Läkaren kommer att göra tester för att hitta sådana

förändringar.

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Tala om för din läkare om du drabbas av någon av följande biverkningar:

Leverproblem som ibland kan vara allvarliga har rapporterats. Din läkare bör ta blodprov innan du

påbörjar behandling med Darunavir Stada påbörjas. Om du har kronisk hepatit B- eller C-infektion

bör din läkare ta blodprov oftare för att du har en ökad risk att utveckla leverproblem. Tala med din

läkare om tecken och symtom på leverproblem. Dessa kan inkludera gulfärgning av huden eller

ögonvitorna, mörk (tefärgad) urin, blek avföring (tarmrörelser), illamående, kräkningar, aptitlöshet,

eller smärta, värk eller smärta och obehag på höger sida under revbenen.

Hudutslag (oftare vid användning i kombination med raltegravir), klåda. Utslagen är vanligen milda

till måttliga. Ett hudutslag kan också vara ett symptom på en sällsynt svår situation. Det är viktigt att

du talar med din läkare om du får hudutslag. Din läkare kommer att råda dig hur man handskas med

dina symtom eller om Darunavir Stada måste stoppas.

Andra allvarliga biverkningar var diabetes (vanliga) och inflammation i bukspottkörteln (mindre

vanliga).

Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

diarré.

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

kräkning, illamående, magont eller uppspändhet, matsmältningsbesvär, gasbildning

huvudvärk, trötthet, yrsel, dåsighet, domningar, stickningar eller smärta i händer och fötter,

kraftlöshet, svårighet att somna.

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

bröstsmärta, förändringar på EKG (elektrokardiogram), snabba hjärtslag

nedsatt eller onormal känslighet i huden, stickningar, uppmärksamhetsstörning, minnesförlust,

balansproblem

andningssvårigheter, hosta, näsblod, irritation i svalg

inflammation i magen eller munnen, halsbränna, ulkning, torr mun, obehag från buk,

förstoppning, rapning

njursvikt, njurstenar, svårighet att urinera, täta eller rikliga urineringar, ibland nattetid

nässelutslag, allvarlig svullnad av hud eller andra vävnader (oftast läppar eller ögon), eksem,

överdrivna svettningar, nattliga svettningar, håravfall, akne, fjällande hud, färgning av naglarna

muskelsmärta, muskelkramper eller muskelsvaghet, smärta i extremiteter, osteoporos

försämrad sköldkörtelfunktion. Detta kan man se i ett blodprov

högt blodtryck, blodvallning

röda eller torra ögon

feber, svullnad i benen på grund av vätska, olustkänsla, irritabilitet, smärta

symptom på infektion, herpes simplex

erektionsstörning, förstoring av bröst

sömnproblem, sömnighet, depression, ångest, onormala drömmar, minskad sexualdrift.

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)

en reaktion som kallas DRESS [allvarliga utslag som kan följas av feber, trötthet, svullnad av

ansikte eller lymfkörtlar, ökade eosinofiler (typ av vita blodkroppar), effekt på lever, njure eller

lunga]

hjärtinfarkt, eller långsamma hjärtslag, hjärtklappning

synrubbning

frossbrytningar, känner sig onormal

förvirringstillstånd eller desorientering, förändrat humör, rastlöshet

svimning, epileptiska anfall, förändrat eller förlorat smaksinne

munsår, blodkräkning, inflammation i läpparna, torra läppar, beläggning på tungan

rinnande näsa

hudförändringar, torr hud

stelhet i muskler eller leder, ledvärk med eller utan inflammation

förändringar av vissa blodvärden. Dessa kan ses på resultaten av blod- och urinprover. Din läkare

kommer att förklara detta för dig. Exempel är: ökning av vissa vita blodkroppar.

Vissa biverkningar är typiska för anti-hiv-läkemedel som tillhör samma grupp som Darunavir Stada.

Dessa är:

muskelvärk, ömhet eller svaghet. I sällsynta fall har muskelbesvären varit allvarliga.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Darunavir Stada ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen, burken eller blistret efter EXP. Utgångsdatumet

är den sista dagen i angiven månad.

För burkar:

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

För blister:

Förvaras vid högst 30

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är darunavir. Varje tablett innehållder 400 mg eller 800 mg darunavir.

Övriga innehållsämnen är:

Darunavir Stada 400 mg: mikrokristallin cellulosa (E460), krospovidon (typ A) (E1202),

kollodial vattenfri kiseldioxid (E551), magnesiumstearat (E470b). Filmdrageringen innehåller

poly(vinylalkohol) (E1203), titandioxid (E171), makrogol (3350) (E1521), talk (E553b), para-

orange (E110).

Darunavir Stada 800 mg: mikrokristallin cellulosa (E460), krospovidon (typ A) (E1202),

kollodial vattenfri kiseldioxid (E551), magnesiumstearat (E470b). Filmdrageringen innehåller

poly(vinylalkohol) (E1203), titandioxid (E171), makrogol (3350) (E1521), talk (E553b), röd

järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Darunavir Stada 400 mg: Ljusorange ovala filmdragerade tabletter, präglade med "400" på ena sidan

och släta på den andra sidan, med dimensionerna ca. 17,1 mm x 8,6 mm.

Darunavir Stada 800 mg: Mörkröda ovala filmdragerade tabletter, präglade med "800" på ena sidan

och släta på den andra sidan, med dimensionerna ca. 20,2 mm x 10,1 mm.

Darunavir Stada 400 mg finns tillgängliga i plastburk innehållande 60 tabletter och

blisterförpackningar med perforering innehållande 30, 35, 70, 90 tabletter eller 30x1, 35x1, 70x1,

90x1 tabletter (endosförpackning).

Darunavir Stada 800 mg finns tillgängliga i plastburk innehållande 30 tabletter och en

multiförpackning innehållande 90 (3 förpackningar med 30) tabletter. Darunavir Stada 800 mg finns

också tillgängliga i blisterförpackningar med perforering innehållande 35, 60 och 70 tabletter eller

35x1, 60x1 och 70x1 tabletter (endosförpackning).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Darunavir Stada finns också tillgängligt i styrkan 600 mg filmdragerade tabletter.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Övriga tillverkare

Remedica Ltd

Aharnon Street, Limassol Industial Estate, 3056 Limassol

Cypern

STADA Arzneimittel GmbH

Muthgasse 36/2, 1190 Wien

Österrike

Centrafarm Services B.V.

Nieuwe Donk 9, 4879 Etten-Leur

Nederländerna

Clonmel Healthcare Ltd.

Waterford Road, Clonmel, Co. Tipperary

Irland

Lokal företrädare

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

Danmark

Denna bipacksedel ändrades senast

2021-07-07

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Darunavir STADA 400 mg filmdragerade tabletter.

Darunavir STADA 800 mg filmdragerade tabletter.

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Darunavir Stada 400 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg darunavir.

Darunavir Stada 800 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 800 mg darunavir.

Hjälpämne med känd effekt

Darunavir Stada 400 mg: Varje tablett innehåller 0,258 mg para-orange (E110).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Darunavir Stada 400 mg: Ljusorange ovala filmdragerade tabletter, präglad med "400" på ena sidan

och släta på den andra sidan, med dimensioner av ca 17,1 mm x 8,6 mm.

Darunavir Stada 800 mg: Mörkröda ovala filmdragerade tabletter, präglade med "800" på ena sidan

och släta på den andra sidan, med dimensioner av ca 20,2 mm x 10,1 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Darunavir Stada administrerat tillsammans med lågdos ritonavir, är indicerat i kombination med andra

antiretrovirala läkemedel för behandling av patienter med humant immunbristvirus (hiv-1)-infektion.

Darunavir Stada administrerat tillsammans med kobicistat är indicerat i kombination med andra

antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (hiv-1)-infektion hos vuxna och

ungdomar (12 år och äldre som väger minst 40 kg) (se avsnitt 4.2).

Darunavir Stada 400 mg och 800 mg tabletter kan användas för att uppnå passande doseringar för

behandling av hiv-1-infektion hos vuxna och pediatriska patienter från 3 år och som väger minst 40 kg

och är:

antiretroviralt behandlingsnaiva (ART-naiva) (se avsnitt 4.2).

ART-erfarna utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) och som har

plasma hiv-1 RNA <100 000 kopior/ml och CD4+ celltal ≥100 celler x 10

/l. Vid beslut om att

påbörja behandlingen med Darunavir Stada hos sådana ART-erfarna patienter, bör genotypisk

bestämning vara vägledande för användningen av Darunavir Stada (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.4 och

5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion. Efter att

behandling med Darunavir Stada har påbörjats bör patienter rådas att inte ändra doseringen,

doseringsformen eller avbryta behandlingen utan att diskutera med sin läkare.

Interaktionsprofilen för darunavir beror på om ritonavir eller kobicistat används som farmakokinetisk

förstärkare (boostrare). Darunavir kan således ha olika kontraindikationer och rekommendationer för

samtidiga läkemedel beroende på om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller kobicistat (se avsnitt

4.3, 4.4 och 4.5).

Dosering

Darunavir Stada måste alltid ges oralt tillsammans med kobicistat eller lågdos ritonavir som en

farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Innan behandling

med darunavir sätts in ska således produktresumén för kobicistat eller ritonavir studeras. Kobicistat är

inte indicerat för regimer med dosering två gånger dagligen eller för användning till den pediatriska

populationen under 12 år som väger mindre än 40 kg.

Vuxna patienter utan tidigare antiretroviral behandling (ART-naiva vuxna patienter)

Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tagen tillsammans med kobicistat 150

mg en gång dagligen eller ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda. Darunavir Stada

400 mg och 800 mg tabletter kan användas för att uppnå regimen 800 mg en gång dagligen.

Vuxna patienter med erfarenhet av antiretroviral behandling (ART-erfarna vuxna patienter)

Rekommenderade dosregimer är enligt följande:

Till ART-erfarna patienter utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)*

och som har plasma hiv-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 10

/l (se

avsnitt 4.1) kan en dosregim med 800 mg en gång dagligen tillsammans med kobicistat 150 mg en

gång dagligen eller ritonavir 100 mg tillsammans med föda användas. Darunavir Stada 400 mg

och 800 mg tabletter kan användas för att uppnå regimen 800 mg en gång dagligen.

Till alla andra ART-erfarna patienter eller om hiv-1-genoptypbestämning inte är tillgänglig, är

den rekommenderade doseringen 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg

två gånger dagligen, tillsammans med föda. Se produktresumén för darunavir 75 mg, 150 mg, 300

mg eller 600 mg tabletter.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

ART-naiva pediatriska patienter (3

17 år och som väger minst 40 kg)

Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en

gång dagligen tillsammans med föda eller 800 mg en gång dagligen tagen med kobicistat 150 mg en

gång dagligen med föda (hos ungdomar 12 år eller äldre). Darunavir Stada 400 mg och 800 mg

tabletter kan användas för behandlingen 800 mg en gång dagligen. Dosen kobicistat som ska användas

med darunavir till barn under 12 år har inte fastställts.

ART-erfarna pediatriska patienter (3-17 år och som väger minst 40 kg)

Dosen kobicistat som ska användas med darunavir till barn under 12 år har inte fastställts.

De rekommenderade doseringarna är enligt följande:

För ART-erfarna patienter utan DRV-RAMs * och som har plasma hiv-1 RNA <100 000

kopior/ml och CD4+ cellantal ≥ 100 celler x 10

/l (se avsnitt 4.1) kan en dosering med 800 mg en

gång dagligen med ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda eller 800 mg en gång

dagligen med kobicistat 150 mg en gång dagligen tagen med föda (hos ungdomar 12 år och äldre)

användas. Darunavir Stada 400 mg eller 800 mg tabletter kan användas för att skapa doseringen

800 mg en gång dagligen. Doseringen av kobicistat som ska användas med Darunavir Stada till

barn under 12 års ålder har inte fastställts.

För alla andra ART-erfarna patienter eller om genotypisk bestämning av hiv-1 inte finns

tillgänglig, beskrivs den rekommenderade doseringen i produktresumén för darunavir 75 mg, 150

mg, 300 mg eller 600 mg tabletter.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Råd om glömda doser

Om patienten har glömt att ta en tablett, och om det har gått mindre än 12 timmar sedan en daglig dos

av darunavir och/eller kobicistat eller ritonavir normalt skulle ha tagits, bör patienterna instrueras att

ta den ordinerade dosen darunavir och kobicistat eller ritonavir med mat så snart som möjligt. Om

detta upptäcks senare än 12 timmar efter att dosen skulle ha tagits, bör patienten inte ta den glömda

dosen utan fortsätta med det vanliga doseringsschemat.

Denna anvisning är baserad på halveringstiden för darunavir i närvaro av kobicistat eller ritonavir, och

det rekommenderade dosintervallet på cirka 24 timmar.

Om en patient kräks inom 4 timmar efter intag av läkemedlet ska en till dos av darunavir med

kobicistat eller ritonavir tas med föda så snart som möjligt. Om en patient kräks mer än 4 timmar efter

intag av läkemedlet behöver patienten inte ta en till dos av darunavir med kobicistat eller ritonavir

förrän vid nästa ordinarie doseringstillfälle.

Speciella populationer

Äldre

Information gällande denna population är begränsad och därför ska Darunavir Stada användas med

försiktighet i denna åldersgrupp (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Darunavir metaboliseras via levern. Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt (Child-Pugh

klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Darunavir Stada bör dock användas

med försiktighet hos dessa patienter. Farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt

leverfunktion finns inte tillgängligt. Gravt nedsatt leverfunktion kan leda till en ökning av

darunavirexponeringen och en försämring av dess säkerhetsprofil. Darunavir Stada får därför inte ges

till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Kobicistat har

inte studerats på patienter som får dialys och därför kan ingen rekommendation ges avseende

användning av darunavir/kobicistat till dessa patienter.

Kobicistat hämmar den tubulära utsöndringen av kreatinin och kan leda till måttliga ökningar av

serumkreatinin och måttliga minskningar av kreatininclearance. Således kan användning av

kreatininclearance för att uppskatta renal eliminering vara vilseledande. Kobicistat som en

farmakokinetisk förstärkare av darunavir ska därför inte sättas in till patienter med kreatininclearance

under 70 ml/min om något samtidigt administrerat läkemedel kräver dosjustering baserat på

kreatininclearance, t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil (som fumarat, fosfat eller

succinat) eller adefovirdipovoxil.

För information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Pediatrisk population

Darunavir ska inte användas till barn

under 3 års på grund av säkerhetsskäl (se avsnitt 4.4 och 5.3) eller

med en kroppsvikt under 15 kg eftersom dosen hos denna population inte har fastställts för ett

tillräckligt antal patienter (se avsnitt 5.1).

Darunavir tagen med kobicistat ska inte användas av barn i åldern 3 till 11 år som väger <40 kg

eftersom dosen av kobicistat som ska användas av dessa barn inte har fastställts (se avsnitt 4.4 och

5.3).

400 mg och 800 mg tabletterna är inte lämpliga för denna patientgrupp. Andra doseringsformer finns

tillgängliga, se produktresumén för darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg och 600 mg tabletter.

Graviditet och postpartum

Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir under graviditet och postpartum. Darunavir/ritonavir

ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken (se

avsnitt 4.4, 4.6 och 5.2).

Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg under graviditet leder till låg exponering för

darunavir (se avsnitt 4.4 och 5.2). Därför ska behandling med darunavir/kobicistat inte påbörjas under

graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med darunavir/kobicistat ska byta till en

alternativ behandling (se avsnitt 4.4 och 4.6). Darunavir/ritonavir kan övervägas som ett alternativ.

Administreringssätt

Patienter bör instrueras att ta Darunavir Stada tillsammans med kobicistat eller lågdos ritonavir inom

30 minuter efter avslutad måltid. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir (se avsnitt

4.4, 4.5 och 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion.

Samtidig behandling med något av följande läkemedel på grund av den förväntade minskningen av

plasmakoncentrationer av darunavir, ritonavir och kobicistat och risken för förlust av terapeutisk

effekt (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Gäller för darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat:

Kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir (se avsnitt 4.5).

Den starka CYP3A-induceraren rifampicin och naturpreparat som innehåller johannesört

Hypericum perforatum

). Samtidig administrering förväntas minska plasmakoncentrationerna av

darunavir, ritonavir och kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och eventuell

resistensutveckling (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Gäller för darunavir boostrat med kobicistat, men inte boostrat med ritonavir:

Darunavir boostrat med kobicistat är känsligare för CYP3A-induktion än darunavir boostrat med

ritonavir. Samtidig användning med starka CYP3A-inducerare är kontraindicerad eftersom dessa

kan minska exponeringen för kobicistat och darunavir och leda till förlust av terapeutisk effekt.

Starka CYP3A-inducerare omfattar t.ex. karbamazepin, fenobarbital och fenytoin (se avsnitt 4.4

och 4.5).

Darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat hämmar elimineringen av aktiva substanser

vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A. Detta leder till ökad exponering för det samtidigt

administrerade läkemedlet. Samtidig behandling med läkemedel för vilka förhöjda

plasmakoncentrationer förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser är således

kontraindicerad (gäller darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat). Dessa aktiva

substanser inkluderar t.ex.:

alfuzosin

amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin

astemizol, terfenadin

kolkicin när det används till patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt 4.5)

ergotderviat (t.ex. dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergometrin)

elbasvir/grazoprevir

cisaprid

dapoxetin

domperidon

naloxegol

lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (se avsnitt 4.5)

triazolam, oralt administrerat midazolam (för försiktighet vid användning av parenteralt

administrerat midazolam, se avsnitt 4.5)

sildenafil när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension, avanafil

simvastatin, lovastatin och lomitapid (se avsnitt 4.5)

dabigatran, tikagrelor (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt

överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att

förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Regelbunden utvärdering av virologiskt svar tillrådes. Vid uteblivet eller förlust av virologiskt svar

bör resistensbestämning utföras.

Darunavir 400 mg och 800 mg måste alltid ges oralt med kobicistat eller lågdos ritonavir som en

farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 5.2).

Produktresumén för kobicistat eller ritonavir måste således studeras innan behandling med darunavir

påbörjas.

En ökning av dosen ritonavir jämfört med den som rekommenderas i avsnitt 4.2 påverkade inte

signifikant koncentrationerna av darunavir. Det rekommenderas inte att ändra dosen av kobicistat eller

ritonavir.

Darunavir binder i huvudsak till surt

-glykoprotein. Denna proteinbindning är

koncentrationsberoende och indikerar att mättnad av bindning kan uppkomma. Därför kan en minskad

proteinbindning (genom bortträngning) av läkemedel som är höggradigt bundna till surt

glykoprotein inte uteslutas (se avsnitt 4.5).

ART-erfarna patienter – dosering en gång dagligen

Darunavir i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir en gång dagligen till ART-erfarna

patienter bör inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med

darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4+ cellantal <100

celler x 10

/l (se avsnitt 4.2). Kombinationer med annan optimerad bakgrundsregim (OBR) än ≥2

NRTI har inte studerats i denna population. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra

hiv-1-subtyper än B (se avsnitt 5.1).

Pediatrisk population

Darunavir rekommenderas inte för användning till pediatriska patienter under 3 år eller som väger

mindre än 15 kg (se avsnitt 4.2 och 5.3).

Graviditet

Darunavir/ritonavir ska bara användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den

potentiella risken. Försiktighet ska iakttas hos gravida kvinnor som samtidigt får läkemedel som

ytterligare kan minska darunavirexponeringen (se avsnitt 4.5 och 5.2).

Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen under den andra och tredje

trimestern har visat sig leda till låg exponering för darunavir, med en minskning av C

-nivåer på

cirka 90 % (se avsnitt 5.2). Kobicistatnivåerna minskar och ger eventuellt inte tillräcklig boostring.

Den kraftiga minskningen av darunavirexponering kan leda till virologisk svikt och en ökad risk för

att modern överför hiv-infektion till barnet. Därför ska behandling med darunavir/kobicistat inte

påbörjas under graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med darunavir/kobicistat ska

byta till en alternativ behandling (se avsnitt 4.4 och 4.6). Darunavir administrerat med en låg dos

ritonavir kan övervägas som ett alternativ.

Äldre

Det finns begränsad information gällande användning av darunavir hos patienter som är 65 år eller

äldre, och försiktighet ska iakttas vid administrering av darunavir till äldre patienter, med tanke på den

högre förekomsten av nedsatt leverfunktion, annan samtidig sjukdom eller annan behandling (se

avsnitt 4.2 och 5.2).

Allvarliga hudutslag

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades allvarliga

hudreaktioner som kan åtföljas av feber och/eller förhöjda transaminaser hos 0,4 % av patienterna.

DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) och Stevens-Johnsons syndrom har

observerats i sällsynta fall (<0,1 %) och efter marknadsintroduktion har toxisk epidermal nekrolys och

akut generaliserad exantematös pustulos rapporterats. Behandling med darunavir ska omedelbart

avbrytas om tecken och symtom på allvarliga hudreaktioner uppstår. Dessa kan inkludera, men är inte

begränsade till, allvarliga utslag eller utslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet,

muskel - eller ledvärk, blåsor, sår i munhålan, konjunktivit, hepatit och/eller eosinifili.

Hudutslag förekom oftare hos behandlingserfarna patienter som fick behandling med både darunavir/

ritonavir + raltegravir, jämfört med patienter som fick darunavir/ritonavir utan raltegravir eller

raltegravir utan darunavir (se avsnitt 4.8).

Darunavir innehåller en sulfonamiddel. Darunavir ska användas med försiktighet till patienter med

känd sulfa-allergi.

Levertoxicitet

Läkemedelsinducerad hepatit (t.ex. akut hepatit, cytolytisk hepatit) har rapporterats med darunavir.

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades hepatit hos

0,5 % av patienterna som fick antiretroviral kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir.

Patienter med en redan existerande leverdysfunktion, inklusive kronisk hepatit B eller C, har en ökad

risk för leverfunktionsabnormaliteter, inklusive allvarliga och potentiellt fatala leverbiverkningar. Om

samtidig behandling med antiviral terapi mot hepatit B eller C föreligger, se relevant

produktinformation för dessa läkemedel.

Lämpliga laboratorietester ska utföras innan terapi med darunvair i kombination med kobicistat eller

lågdos ritonavir påbörjas och patienter ska övervakas under behandlingen. Ökad ASAT/ALAT-

övervakning bör övervägas hos patienter med en underliggande kronisk hepatit, cirros eller hos

patienter med förhöjda transaminaser innan behandling, speciellt under de första månaderna av

behandling med darunavir i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir.

Om det finns tecken på ny eller förvärrad leverdysfunktion (inklusive kliniskt signifikant höjning av

leverenzymer och/eller symtom som trötthet, anorexi, illamående, gulsot, mörk urin, ömhet i levern,

hepatomegali) hos patienter som använder darunavir i kombination med kobicistat eller lågdos

ritonavir, ska uppehåll eller avbrytande av behandling omedelbart övervägas.

Patienter med andra samtidiga sjukdomar

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt för darunavir har inte fastställts hos patienter med grava leversjukdomar och

darunavir är därför kontraindicerad till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. På grund av ökad

plasmakoncentration av obundet darunavir, ska darunavir användas med försiktighet till patienter med

lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för darunavir/ritonavir krävs hos patienter

med nedsatt njurfunktion. Eftersom darunavir och ritonavir i hög grad är bundna till plasmaproteiner,

är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys. Således

krävs inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för dessa patienter (se avsnitt 4.2 och

5.2). Kobicistat har inte studerats hos patienter som får dialys och således kan inga rekommendationer

ges avseende användning av darunavir/kobicistat till dessa patienter (se avsnitt 4.2).

Kobicistat minskar beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av

kreatinin. Detta bör beaktas om darunavir och kobicistat administreras till patienter hos vilka beräknat

kreatininclearance används för att justera doser av samtidigt administrerade läkemedel (se avsnitt 4.2

och produktresumén för kobicistat).

Det saknas i nuläget data för att fastställa om samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och

kobicistat förknippas med en större risk för njurbiverkningar jämfört med regimer som innehåller

tenofovirdisoproxil utan kobicistat.

Patienter med hemofili

Det har förekommit rapporter om ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och

hemartros, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med proteashämmare. Vissa

patienter fick extra tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte

behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen hade upphört. Ett

orsakssamband har föreslagits, även om verkningsmekanismen inte är klarlagd. Patienter med

hemofili ska därför uppmärksammas på risken för ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller

lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg

för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och

glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på

ett kliniskt lämpligt sätt.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktorell (innefattande användning av kortikosteroider,

alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högt BMI), har fall av osteonekros rapporterats i

synnerhet hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral

kombinationsbehandling. Patienterna bör rådas att söka läkare om de drabbas av ledvärk, ledstelhet

och svårigheter att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av antiretroviral

kombinationsbehandling, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom.

Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande

av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalvirus,

generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av

Pneumocystis

jirovecii

(tidigare känd som

Pneumocystis carinii

). Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och

behandling sättas in vid behov. Dessutom har reaktivering av herpes simplex och herpes zoster

observerats i kliniska studier med darunavir och lågdos ritonavir.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid

immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader

efter behandlingsstart (se avsnitt 4.8).

Läkemedelsinteraktioner

Flera interaktionsstudier har genomförts med darunavir vid lägre doser än de rekommenderade.

Effekterna på samtidigt administrerade läkemedel kan då underskattas och klinisk övervakning av

säkerheten kan vara motiverad. Fullständig information om interaktioner med andra läkemedel finns i

avsnitt 4.5.

Farmakokinetisk förstärkare och samtidiga läkemedel

Darunavir har olika interaktionsprofiler beroende på om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller

kobicistat:

Darunavir boostrat med kobicistat är känsligare för CYP3A-induktion: samtidig användning av

darunavir/kobicistat och starka CYP3A-inducerare är således kontraindicerad (se avsnitt 4.3), och

samtidig användning av svaga till måttliga CYP3A-inducerare rekommenderas inte (se avsnitt

4.5). Samtidig användning av darunavir/ritonavir och darunavir/kobicistat med lopinavir/ritonavir,

rifampicin och naturläkemedel som innehåller johannesört,

Hypericum

perforatum

, är

kontraindicerad (se avsnitt 4.5).

Till skillnad från ritonavir har kobicistat inga inducerande effekter på enzymer eller

transportproteiner (se avsnitt 4.5). Vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till

kobicistat måste försiktighet iakttas de första två behandlingsveckorna med darunavir/kobicistat,

särskilt om doser av något samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats vid

användning av ritonavir som farmakokinetisk förstärkare. En dosreduktion av det samtidigt

administrerade läkemedlet kan behövas i dessa fall.

Efavirenz i kombination med boostrad darunavir kan resultera i suboptimal C

för darunavir. Om

efavirenz används i kombination med darunavir bör doseringen darunavir/ritonavir 600/100 mg två

gånger dagligen användas. Se produktresumén för darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg och 600 mg

tabletter (se avsnitt 4.5).

Livshotande och fatala läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter behandlade med

kolkicin och starka hämmare av CYP3A och P-glykoprotein (P-gp; se avsnitt 4.3 och 4.5).

Darunavir Stada 400 mg tabletter innehåller para-orange (E110) som kan orsaka en allergisk reaktion.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsprofilen för darunavir kan variera beroende på om ritonavir eller kobicitat används som

farmakokinetisk förstärkare. Rekommendationerna för samtidig användning av darunavir och andra

läkemedel kan därför skilja sig åt beroende på om darunavir är boostrat med ritonavir eller kobicistat

(se avsnitt 4.3 och 4.4), och försiktighet krävs också vid förstagångsbehandling vid byte av

farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som påverkar darunavirexponeringen (ritonavir som farmakokinetisk förstärkare)

Darunavir och ritanovir metaboliseras av CYP3A. Läkemedel som inducerar CYP3A-aktivitet

förväntas öka clearance av darunavir och ritonavir, vilket leder till lägre plasmakoncentrationer av

dessa läkemedel och följdaktligen för darunavir, vilket leder till förlust av terapeutisk effekt och

eventuell resistensutveckling (se avsnitt 4.3 och 4.4). CYP3A-inducerare som är kontraindicerade

omfattar t.ex. rifampicin, johannesört och lopinavir.

Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med andra läkemedel som hämmar CYP3A kan

minska clearance av darunavir och ritonavir, vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer av

darunavir och ritonavir. Samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare rekommenderas inte

och försiktighet ska iakttas. Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellen nedan (t.ex. indinavir,

azolantimykotika såsom klotrimazol).

Läkemedel som påverkar darunavirexponeringen (kobicistat som farmakokinetisk förstärkare)

Darunavir och kobicistat metaboliseras av CYP3A, och samtidig administrering med CYP3A-

inducerare kan således leda till subterapeutisk plasmaexponering för darunavir. Darunavir boostrat

med kobicistat är känsligare för CYP3A-induktion än ritonavirboostrat darunvir: samtidig

administrering av darunavir/kobicistat med läkemedel som är starka inducerare av CYP3A (t.ex.

johannesört, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital och fenytoin) är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av darunavir/kobicistat med svaga till måttliga CYP3A-hämmare (t.ex.

efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikason och bosentan) rekommenderas inte (se interaktionstabellen

nedan).

För samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare gäller samma rekommendationer,

oberoende av om darunavir är boostrat med ritonavir eller med kobicistat (se avsnitt ovan).

Läkemedel som kan påverkas av darunavir boostrat med ritonavir

Darunavir och ritonavir är hämmare av CYP3A, CYP2D6 och P-gp. Samtidig administrering av

darunavir/ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras via CYP3A och/eller CYP2D6 eller

transporteras av P-gp kan leda till ökad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket kan öka

eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar.

Darunavir samadministrerad med lågdos ritonavir får inte kombineras med läkemedel vars metabolism

till stor del är beroende av CYP3A och för vilka ökad systemisk exponering förknippas med allvarliga

och/eller livshotande händelser (snävt terapeutiskt index) (se avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av darunavir boostrat med läkemedel som har en eller flera aktiva metaboliter

bildade av CYP3A kan orsaka sänkta plasmakoncentrationer av dessa aktiva metaboliter, vilket kan

leda till att de förlorar sin terapeutiska effekt (se interaktionstabellen nedan).

Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten av ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den

systemiska exponeringen för darunavir när en enkel dos på 600 mg darunavir gavs oralt i kombination

med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Darunavir får således bara användas i kombination med en

farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt 4.4 och 5.2).

En klinisk studie, där man använde en blandning av läkemedel (”läkemedelscocktail”) som

metaboliseras via cytokromerna CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, visade en ökning av aktiviteten

hos CYP2C9 och CYP2C19 och en hämning av aktiviteten hos CYP2D6 i närvaro av

darunavir/ritonavir, vilket kan tillskrivas närvaron av ritonavir i lågdos. Samtidig administrering av

darunavir och ritonavir med läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2D6 (t.ex. flekainid,

propafenon, metoprolol) kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket skulle

kunna öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Samtidig administrering av

darunavir och ritonavir med läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C9 (t.ex. warfarin) och

CYP2C19 (t.ex. metadon) kan leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket

skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Även om effekten på CYP2C8 endast har studerats

in vitro

kan samtidig administrering av darunavir

och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C8 (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon,

repaglinid) leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska

eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Ritonavir hämmar transportörerna P-glykoprotein, OATP1B1 och OATP1B3 och samtidig

administrering med substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa

preparat (t.ex. dabigatranetexilat, digoxin, statiner och bosentan, se interaktionstabellen nedan).

Läkemedel som kan påverkas av darunavir boostrat med kobicistat

Rekommendationerna för darunavir boostrat med ritonavir är adekvata även för darunavir boostrat

med kobicistat avseende substrat av CYP3A4, CYP2D6, P-glykoprotein, OATP1B1 och OATP1B3

(se kontraindikationer och rekommendationer i avsnittet ovan). Kobicistat 150 mg administrerat med

darunavir 800 mg en gång dagligen förstärker de farmakokinetiska parametrarna för darunavir på ett

sätt som är jämförbart med ritonavir (se avsnitt 5.2).

Till skillnad från ritonavir inducerar kobicistat inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 eller UGT1A1. För ytterligare information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Interaktionstabell

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Flera av interaktionsstudierna (markerade med

i tabellen nedan) har utförts med lägre doser av

darunavir än vad som rekommenderas eller med en annan doseringsregim (se avsnitt 4.2, Dosering

och administreringssätt). Effekterna på läkemedel som administreras samtidigt kan därmed vara

underskattade och klinisk kontroll av säkerheten kan vara indicerat.

Interaktionsprofilen för darunavir beror på om ritonavir eller kobicistat används som farmakokinetisk

förstärkare. Darunavir kan således ha olika rekommendationer för samtidiga läkemedel beroende på

om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller kobicistat. Inga interaktionsstudier som visas i tabellen

har utförts med darunavir boostrat med kobicistat. Samma rekommendationer gäller, om inget annat

anges. För ytterligare information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Interaktioner mellan darunavir/ritonavir och antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel anges i

tabellen nedan. För varje farmakokinetisk parameter baseras pilens riktning på det 90 %-iga

konfidensintervallet för den geometriska medelkvoten som är inom (↔), under (↓) eller över (↑)

intervallet 80-125 % (ej fastställd som ”ND”).

I tabellen nedan specificeras den specifika farmakokinetiska förstärkaren när rekommendationerna

skiljer sig åt. När rekommendationen är densamma för darunavir vid samtidig administrering med en

lågdos ritonavir eller kobicistat, används termen ”boostrad darunavir”.

Nedanstående lista över exempel på interaktioner mellan läkemedel är inte heltäckande och därför ska

man konsultera produktinformationen för varje läkemedel som administreras samtidigt med darunavir

för information relaterad till metabolismväg, interaktionsväg, potentiella risker och särskilda åtgärder

som ska vidtas med avseende på samtidig administrering.

INTERAKTIONER OCH DOSREKOMMENDATIONER VID BEHANDLING MED ANDRA

LÄKEMEDEL

Läkemedel per

terapiområde

Interaktion

Geometrisk medelförändring (%)

Rekommendationer vid samtidig

administrering

hiv-ANTIRETROVIRALA MEDEL

Integrashämmare

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22 %

dolutegravir C

↓ 38 %

dolutegravir C

↓ 11 %

darunavir ↔*

* Användning av jämförelse mellan studier

mot historiska farmakokinetiska data

Boostrad darunavir och dolutegravir

kan användas utan dosjustering.

Raltegravir

Vissa kliniska studier antyder att

raltegravir kan orsaka en måttlig sänkning

av plasmakoncentrationerna av darunavir.

För närvarande verkar raltegravirs

påverkan på darunavirs

plasmakoncentrationer inte vara

kliniskt relevant. Boostrad darunavir

och raltegravir kan ges utan

dosjusteringar.

Nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NRTI)

Didanosin

400 mg en gång dagligen

didanosin AUC ↓ 9 %

didanosin C

didanosin C

↓ 16 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostrad darunavir och didanosin

kan användas utan dosjusteringar.

Didanosin administreras på fastande

mage, dvs. 1 timme före eller 2

timmar efter boostrad darunavir

givet med mat.

Tenofovirdisoproxil

245 mg en gång dagligen

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir C

↑ 37 %

tenofovir C

↑ 24 %

darunavir AUC ↑ 21 %

darunavir C

↑ 24 %

darunavir C

↑ 16 %

(↑ tenofovir p.g.a. effekt på MDR-1-

transport i njurtubuli)

Kontroll av njurfunktion kan vara

indicerat när boostrad darunavir ges

i kombination med

tenofovirdisoproxil, särskilt hos

patienter med underliggande

systemisk sjukdom eller

njursjukdom, eller hos patienter som

tar nefrotoxiska medel.

Darunavir administrerat tillsammans

med kobicistat minskar

kreatininclearance. Se avsnitt 4.4

om kreatininclearance används för

dosjustering av tenofovirdisoproxil.

Emtricitabin/tenofovir-

alafenamid

Tenofovir alafenamide ↔

Tenofovir ↑

Rekommenderad dos av

emtricitabin/tenofoviralafenamid är

200/10 mg en gång dagligen vid

användning av boostrad darunavir.

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Ej studerat. Baserat på de olika

elimineringsvägarna för andra NRTI-

preparat som zidovudin, emtricitabin,

stavudin, lamivudin, som primärt utsöndras

via njurarna, och abacavir vars metabolism

inte medieras av CYP450, förväntas inga

interaktioner för dessa läkemedel med

boostrad darunavir.

Boostrad darunavir kan användas

med dessa NRTI-preparat utan

dosjustering.

Darunavir administrerat tillsammans

med kobicistat minskar

kreatininclearance. Se avsnitt 4.4

om kreatininclearance används för

dosjustering av emtricitabin eller

lamivudin.

Icke-nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NNRTI)

Efavirenz

600 mg en gång dagligen

efavirenz AUC ↑ 21 %

efavirenz C

↑ 17 %

efavirenz C

↑ 15 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir C

↓ 31 %

darunavir C

↓ 15 %

(↑ efavirenz från CYP3A inhibition)

(↓ darunavir från CYP3A induktion)

Klinisk kontroll för toxicitet i

centrala nervsystemet förknippad

med ökad exponering för efavirenz

kan vara indicerat när

darunavir/lågdos ritonavir ges i

kombination med efavirenz.

Efavirenz i kombination med

darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gång dagligen kan resultera i

suboptimal C

för darunavir. Om

efavirenz används i kombination

med darunavir/ritonavir bör

doseringen darunavir/ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen

användas (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering med

darunavir administrerat tillsammans

med kobicistat rekommenderas inte

(se avsnitt 4.4).

Etravirin

100 mg två gånger

dagligen

etravirin AUC ↓ 37 %

etravirin C

↓ 49 %

etravirin C

↓ 32 %

darunavir AUC ↑ 15 %

darunavir C

darunavir C

Darunavir administrerat tillsammans

med lågdos ritonavir och etravirin

200 mg två gånger

dagligen

användas utan dosjusteringar.

Samtidig administrering med

darunavir administrerat tillsammans

med kobicistat rekommenderas inte

(se avsnitt 4.4).

Nevirapin

200 mg två gånger

dagligen

nevirapin AUC ↑ 27 %

nevirapin C

↑ 47 %

nevirapin C

↑ 18 %

darunavir: koncentrationer överensstämde

med historiska data.

(↑ nevirapin p.g.a. CYP3A inhibition)

Kombinationen darunavir/lågdos

ritonavir kan användas med

nevirapin utan dosjusteringar.

Samtidig administrering med

darunavir administrerat tillsammans

med kobicistat rekommenderas inte

(se avsnitt 4.4).

Rilpivirin

150 mg en gång dagligen

rilpivirin AUC ↑ 130 %

rilpivirin C

↑ 178 %

rilpivirin C

↑ 79 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 11 %

darunavir C

Boostrad darunavir och rilpivirin

kan användas utan dosjusteringar.

Proteashämmare (PI) – utan samtidig administrering av lågdos ritonavir

Atazanavir

300 mg en gång dagligen

atazanavir AUC ↔

atazanavir C

↑ 52 %

atazanavir C

↓ 11 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Atazanavir: jämförelse av

atazanavir/ritonavir 300/100 mg en gång

dagligen mot atazanavir 300 mg en gång

dagligen i kombination med

darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger

dagligen.

Darunavir: jämförelse av

darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger

dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100

mg två gånger dagligen i kombination med

atazanavir 300 mg en gång dagligen.

Atazanavir kan användas med

darunavir/lågdos ritonavir utan

dosjusteringar.

Darunavir administrerat tillsammans

med kobicistat ska inte användas i

kombination med andra

antiretrovirala läkemedel som

kräver farmakokinetisk förstärkare i

form av samtidig administrering

med en hämmare av CYP3A4 (se

avsnitt 4.5).

Indinavir

800 mg två gånger

dagligen

indinavir AUC ↑ 23 %

indinavir C

↑ 125 %

indinavir C

darunavir AUC ↑ 24 %

darunavir C

↑ 44 %

darunavir C

↑ 11 %

Indinavir: jämförelse av indinavir/ritonavir

800/100 mg två gånger dagligen mot

indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100

mg två gånger dagligen.

Darunavir: jämförelse av

darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger

dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100

mg i kombination med indinavir 800 mg

två gånger dagligen.

Vid användning i kombination med

darunavir/lågdos ritonavir, kan

dosjusteringar av indinavir från 800

mg två gånger dagligen till 600 mg

två gånger dagligen vara motiverat

vid intolerans.

Darunavir administrerat tillsammans

med kobicistat ska inte användas i

kombination med andra

antiretrovirala läkemedel som

kräver farmakokinetisk förstärkare i

form av samtidig administrering

med en hämmare av CYP3A4 (se

avsnitt 4.5).

Saquinavir

1 000 mg två gånger

dagligen

darunavir AUC ↓ 26 %

darunavir C

↓ 42 %

darunavir C

↓ 17 %

saquinavir AUC ↓ 6 %

saquinavir C

↓ 18 %

saquinavir C

↓ 6 %

Saquinavir: jämförelse av

saquinavir/ritonavir 1000/100 mg två

gånger dagligen mot

saquinavir/darunavir/ritonavir

1000/400/100 mg två gånger dagligen.

Darunavir: jämförelse av

darunavir/ritonavir 400/100 mg två gånger

dagligen mot darunavir/ritonavir 400/100

mg i kombination med saquinavir 1000 mg

två gånger dagligen.

Darunavir/lågdos ritonavir bör inte

kombineras med saquinavir.

Darunavir administrerat tillsammans

med kobicistat ska inte användas i

kombination med andra

antiretrovirala läkemedel som

kräver farmakokinetisk förstärkare i

form av samtidig administrering

med en hämmare av CYP3A4 (se

avsnitt 4.5).

Proteashämmare (PI) - med samtidig administrering av lågdos ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg två gånger

dagligen

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg två gånger

dagligen

lopinavir AUC ↑ 9 %

lopinavir C

↑ 23 %

lopinavir C

↓ 2 %

darunavir AUC ↓ 38 %

darunavir C

↓ 51 %

darunavir C

↓ 21 %

lopinavir AUC ↔

lopinavir C

↑ 13 %

lopinavir C

↑ 11 %

darunavir AUC ↓ 41 %

darunavir C

↓ 55 %

darunavir C

↓ 21 %

baserat på icke dosnormaliserade värden

På grund av en 40 %-ig minskning

av exponeringen (AUC) för

darunavir har lämpliga doser vid

denna kombination inte fastställts.

Samtidig användning av boostrad

darunavir och

kombinationspreparatet

lopinavir/ritonavir är därför

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

CCR5 ANTAGONISTER

Maraviroc

150 mg två gånger

dagligen

maraviroc AUC ↑ 305 %

maraviroc C

maraviroc C

↑ 129 %

darunavir-, ritonavirkoncentrationerna

överensstämde med historiska data.

Dosen av maraviroc bör vara 150

mg två gånger dagligen när det

administreras tillsammans med

boostrad darunavir.

α1-ADRENORECEPTORANTAGONISTER

Alfuzosin

Baserat på teoretiska överväganden

förväntas darunavir öka

plasmakoncentrationerna av alfuzosin.

(CYP3A-hämning)

Samtidig administrering av

darunavir med lågdos ritonavir och

alfuzosin är kontraindicerad (se

avsnitt 4.3).

ANESTETIKA

Alfentanil

Ej studerat. Metabolismen för alfenanil

medieras via CYP3A och kan som sådan

hämmas av boostrad darunavir.

Samtidig användning med boostrad

darunavir kan kräva en lägre dos av

alfentanil och kräver övervakning

på grund av riskerna för långvarig

eller fördröjd andningsdepression.

MEDEL MOT ANGINA/ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flekainid

Lidokain (systemiskt)

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Ivabradin

Kinidin

Ranolazin

Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas

öka plasmakoncentrationerna av dessa

antiarytmika. (CYP3A och/eller CYP2D6-

hämning)

Försiktighet ska iakttas och om

möjligt rekommenderas kontroll av

terapeutisk koncentration för dessa

antiarytmika vid samtidig

administrering med boostrad

darunavir.

Samtidig administrering av boostrad

darunavir och amiodaron, bepridil,

dronedaron, ivabradin, kinidin eller

ranolazin är kontraindicerad (se

avsnitt 4.3).

Digoxin

0.4 mg singeldos

digoxin AUC ↑ 61 %

digoxin C

digoxin C

↑ 29 %

(↑ digoxin, hämning av P-gp kan vara en

trolig förklaring)

Med tanke på att digoxin har ett

smalt terapeutiskt index, bör lägsta

möjliga dos av digoxin ordineras

initialt om digoxin ges till patienter

som står på behandling med

boostrad darunavir. Digoxindosen

ska titreras noggrant för att erhålla

den önskade kliniska effekten

samtidigt som patientens totala

kliniska tillstånd bedöms.

ANTIBIOTIKA

Klaritromycin

500 mg två gånger

dagligen

klaritromycin AUC ↑ 57 %

klaritromycin C

↑ 174 %

klaritromycin C

↑ 26 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir C

↑ 1 %

darunavir C

↓ 17 %

Koncentrationen av 14-OH-klaritromycin

var inte mätbar vid kombination med

darunavir/ritonavir.

(↑ klaritromycin som en följd av hämning

av CYP3A4 och möjlig hämning av P-gp)

Försiktighet ska iakttagas när

klaritromycin kombineras med

boostrad darunavir.

För patienter med nedsatt

njurfunktion se produktresumén för

klaritromycin för rekommenderad

dos.

ANTIKOGULANTIA/

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Ej studerat. Samtidig administrering av

boostrad darunavir med dessa

antikoagulantia kan öka koncentrationerna

av antikoagulantiumet, vilket kan leda till

ökad blödningsrisk.

(CYP3A- och/eller P-gp-hämning)

Användning av boostrad darunavir

och dessa antikoagulantia

rekommenderas inte.

Dabigatran

Tikagrelor

Kolopidogrel

Ej studerat. Samtidig administrering av

boostrad darunavir kan leda till en kraftig

ökning av exponeringen för

dabigatran eller tikagrelor.

Ej studerat. Samtidig administrering av

klopidogrel och boostrad darunavir

förväntas minska plasmakoncentrationen

av de aktiva metaboliterna i klopidogrel,

vilket kan minska den

trombocytaggregationshämmande

aktiviteten av klopidogrel.

Samtidig administrering av boostrad

darunavir med dabigatran eller

tikagrelor är kontraindicerad (se

avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av

klopidogrel och boostrad darunavir

rekommenderas inte.

Användning av andra

trombocytaggregationshämmande

medel som inte påverkas av CYP-

hämning eller -induktion (t.ex.

prasugrel) rekommenderas.

Warfarin

Ej studerat. Warfarinkoncentrationerna kan

påverkas vid samtidig administrering med

boostrad darunavir.

INR (international normalised ratio)

bör kontrolleras när warfarin

kombineras med boostrad darunavir.

ANTIEPILEPTIKA

Fenobarbital

Fenytoin

Ej studerat. Fenobarbital och fenytoin

förväntas minska plasmakoncentrationerna

av darunavir och dess farmakokinetiska

förstärkare (induktion av CYP450

enzymer).

Darunavir/ lågdos ritonavir ska inte

användas i kombination med dessa

läkemedel.

Användning av dessa läkemedel

med darunavir/kobicistat är

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Karbamazepin

200 mg två gånger

dagligen

karbamazepin AUC ↑ 45 %

karbamazepin C

↑ 54 %

karbamazepin C

↑ 43 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 15 %

darunavir C

Ingen dosjustering rekommenderas

för darunavir/lågdos ritonavir.

Om det finns behov av att

kombinera darunavir /lågdos

ritonavir och karbamazepin ska

patienterna följas med avseende på

potentiella karbamazepinrelaterade

biverkningar.

Karbamazepinkoncentrationerna ska

följas och dosen ska titreras till

adekvat behandlingssvar. Baserat på

de resultat man får kan

karbamazepindosen behöva minskas

med 25 % till 50 % i närvaro av

darunavir /lågdos ritonavir.

Användning av karbamazepin och

darunavir tillsammans med

kobicistat är kontraindicerad (se

avsnitt 4.3).

Klonazepam

Ej studerat. Samtidig administrering av

boostrad darunavir med klonazepam kan

öka koncentrationerna av klonazepam.

(CYP3A-hämning)

Klinisk övervakning

rekommenderas vid samtidig

administrering av boostrad

darunavir med klonazepam.

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg en gång dagligen

Sertralin

50 mg en gång dagligen

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

paroxetin AUC ↓ 39 %

paroxetin C

↓ 37 %

paroxetin C

↓ 36 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

sertralin AUC ↓ 49 %

sertralin C

↓ 49 %

sertralin C

↓ 44 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 6 %

darunavir C

Till skillnad från dessa data med

darunavir/ritonavir, kan

darunavir/kobicistat öka dessa

antidepressiva läkemedels

plasmakoncentrationer (CYP2D6-

och/eller CYP3A-hämning).

Samtidig användning av boostrad

darunavir och dessa antidepressiva kan öka

koncentrationerna av det antidepressiva

läkemedlet. (CYP2D6- och/eller CYP3A-

hämning)

Om antidepressiva administreras

samtidigt med boostrad darunavir

rekommenderas en dostitrering av

det antidepressiva läkemedlet

baserat på en klinisk bedömning av

antidepressivt svar. Dessutom bör

patienter som står på en stabil dos

av dessa antidepressiva läkemedel

och påbörjar behandling med

boostrad darunavir kontrolleras

avseende antidepressivt svar.

Klinisk kontroll rekommenderas vid

samtidig administrering av boostrad

darunavir och dessa antidepressiva

och en dosjustering av det

antidepressiva läkemedlet kan vara

nödvändig.

ANTIDIABETIKA

Metformin

Ej studerat. Baserat på teoretiska

överväganden förväntas darunavir

administrerat tillsammans med kobicistat

öka plasmakoncentrationer av metformin

(MATE1-hämning)

Noggrann patientkontroll och

dosjustering av metformin

rekommenderas till patienter som

tar darunavir samtidigt med

kobicistat (gäller ej för darunavir

administrerat tillsammans med

ritonavir).

ANTIEMETIKA

Domperidon

Ej studerat.

Samtidig administrering av

domperidon med boostrad darunavir

är kontraindicerad.

ANTIMYKOTIKA

Vorikonazol

Ej studerat. Ritonavir kan minska

plasmakoncentrationerna av vorikonazol.

(inducerar CYP450- enzymer)

Koncentrationer av vorikonazol kan öka

eller minska vid samtidig administrering

med kobicistat.

(hämning av CYP450-enzymer)

Vorikonazol ska inte administreras

med boostrad darunavir om inte en

bedömning av nytta/risk-

förhållandet motiverar användning

av vorikonazol.

Flukonazol

Isavukonazol

Itrakonazol

Posakonazol

Klotrimazol

Ej studerat. Boostrad darunavir kan öka

plasmakoncentrationerna av antimykotika

och posakonazol, isavukonazol,

itrakonazol eller flukonazol kan öka

darunavirkoncentrationen. (CYP3A-

och/eller P-gp-hämning)

Ej studerat. Samtidig systemisk

användning av klotrimazol och boostrad

darunavir kan öka

plasmakoncentrationerna av darunavir

och/eller klotrimazol.

Darunavir AUC

↑ 33 % (baserat på en

populationsfarmakokinetisk modell)

Försiktighet är motiverad och

klinisk kontroll rekommenderas.

När samtidig administrering krävs

ska den dagliga dosen av

itrakonazol inte överstiga 200 mg.

MEDEL MOT GIKT

Kolkicin

Ej studerat. Samtidig användning av

kolkicin och boostrad darunavir kan öka

exponeringen av kolkicin.

(CYP3A- och/eller P-gp-hämning)

En reducering av kolkicindosen

eller ett avbrott av

kolkicinbehandlingen

rekommenderas hos patienter med

normal njur- eller leverfunktion när

behandling med boostrad darunavir

är nödvändig.

Kolkicin och boostrad darunavir är

kontraindicerat till patienter med

nedsatt njur- eller leverfunktion (se

avsnitt 4.3 och 4.4).

ANTIMALARIAMEDEL

Artemeter/lumefantrin

80/480 mg, 6 doser efter

0, 8, 24, 36, 48 och

60 timmar

artemeter AUC ↓ 16 %

artemeter C

artemeter C

↓ 18 %

dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

dihydroartemisinin C

dihydroartemisinin C

↓ 18 %

lumefantrin AUC ↑ 175 %

lumefantrin C

↑ 126 %

lumefantrin C

↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 13 %

darunavir C

Kombinationen av boostrad

darunavir och artemeter/lumefantrin

kan användas utan dosjusteringar;

beroende på den ökade

exponeringen för lumefantrin ska

dock kombinationen användas med

försiktighet.

ANTIMYKOBAKTERIELLA MEDEL

Rifampicin

Rifapentin

Ej studerat. Rifapentin och rifampicin är

starka CYP3A4-inducerare och har visats

orsaka en uttalad sänkning av

koncentrationen av andra proteashämmare

vilket kan leda till virologisk svikt och

resistensutveckling (CYP450

enzyminduktion). Under de försök som

gjorts för att kompensera den minskande

exponeringen, genom att öka dosen av

andra proteashämmare med lågdos

ritonavir, har en hög frekvens av

leverpåverkan observerats med rifampicin.

Kombinationen rifapentin och

boostrad darunavir rekommenders

inte.

Kombinationen av rifampicin och

boostrad darunavir är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Rifabutin

150 mg en gång varannan

rifabutin AUC

↑ 55 %

rifabutin C

↑ ND

rifabutin C

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir C

↑ 68 %

darunavir C

↑ 39 %

summa av aktiva delar av rifabutin

(modersubstans + metaboliten 25-

O-

desacetyl)

Interaktionsstudien visade jämförbar

daglig systemisk exponering för rifabutin

vid behandling med 300 mg en gång

dagligen enbart som vid behandling med

150 mg en gång varannan dag i

kombination med darunavir/ritonavir

(600/100 mg två gånger dagligen) med en

ca 10-faldig ökning av den dagliga

exponeringen för den aktiva metaboliten

25-O-desacetylrifabutin. Dessutom ökade

AUC för summan av de aktiva delarna av

rifabutin (modersubstans + metaboliten

25-O-desacetyl) 1,6 gånger, medan C

fortfarande var jämförbar. Data på

jämförelse med en 150 mg en gång

dagligen referensdos saknas.

(Rifabutin är en inducerare av och ett

substrat för CYP3A4.) En ökning av den

systemiska exponeringen för darunavir

observerades när darunavir administrerat

tillsammans med 100 mg ritonavir även

administrerades tillsammans med rifabutin

(150 mg en gång varannan dag).

En dosreduktion av rifabutin med

75 % av vanlig dos på 300 mg/dag

(dvs. rifabutin 150 mg en gång

varannan dag) och ökad

övervakning med avseende på

rifabutinrelaterade biverkningar är

motiverat hos patienter som får

kombinationen darunavir

administrerad tillsammans med

ritonavir. Vid säkerhetsproblem bör

ytterligare ökning av

doseringsintervallen för rifabutin

och/eller övervakning av

rifabutinnivåerna övervägas.

Officiell vägledning för lämplig

behandling av tuberkulos hos

hivinfekterade patienter bör beaktas.

Baserat på säkerhetsprofilen för

darunavir/ritonavir motiverar

denna ökning av exponeringen för

darunavir i närvaro av rifabutin inte

någon dosjustering av

darunavir/ritonavir.

Baserat på farmakokinetisk

modellering är denna dosreduktion

på 75 % även applicerbar om

patienter får rifabutin i andra doser

än 300 mg/dag.

Samtidig administrering av

darunavir tillsammans med

kobicistat och rifabutin

rekommenderas inte.

CYTOSTATIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vinkristin

Everolimus

Irinotecan

Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas

öka plasmakoncentrationerna av dessa

cytostatika.

(CYP3A-hämning)

Koncentrationer av dessa läkemedel

kan vara förhöjda vid samtidig

administrering med boostrad

darunavir. Detta kan leda till

en eventuell ökning av biverkningar

som vanligtvis förknippas med

dessa läkemedel.

Försiktighet ska iakttas när ett av

dessa cytostatikum kombineras med

boostrad darunavir.

Samtidig användning av everolimus

eller irinotekan och boostrad

darunavir rekommenderas inte.

ANTIPSYKOTIKA/NEUROLEPTIKA

Kvetiapin

Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas

öka plasmakoncentrationerna av detta

antipsykotikum.

(CYP3A-hämning)

Samtidig administrering av boostrad

darunavir och kvetiapin är

kontraindicerad eftersom det kan

öka kvetiapinrelaterad toxicitet.

Ökade koncentrationer av kvetiapin

kan leda till koma (se avsnitt 4.3).

Perfenazin

Risperidon

Tioridazin

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas

öka plasmakoncentrationerna av dessa

antipsykotika.

(CYP3A, CYP2D6 och/eller P-gp-

hämning)

En dossänkning kan krävas för

dessa läkemedel när de

administreras samtidigt med

boostrad darunavir

Samtidig administrering av boostrad

darunavir och lurasidon, pimozid

eller sertindol är kontraindicerad (se

avsnitt 4.3).

BETABLOCKERARE

Karvedilol

Metoprolol

Timolol

Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas

öka plasmakoncentrationerna av dessa

betablockerare. (CYP2D6-hämning)

Klinisk kontroll rekommenderas vid

samtidig administrering av boostrad

darunavir och betablockerare. En

lägre dos av betablockeraren bör

övervägas.

KALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Ej studerat. Boostrad darunavir kan

förväntas öka plasmakoncentrationerna av

kalciumkanalblockerare.

(CYP3A-hämning och/eller CYP2D6-

hämning)

Klinisk kontroll av terapeutiska

effekter och biverkningar

rekommenderas när dessa

läkemedel administreras med

boostrad darunavir.

KORTIKOSTEROIDER

Kortikosteroider som

främst metaboliseras via

CYP3A (inklusive

betametason, budesonid,

flutikason, mometason,

prednison, triamcinolon)

Flutikason: I en klinisk studie där ritonavir

100 mg kapslar två gånger dagligen

administrerades tillsammans med 50 μg

flutikasonpropionat intranasalt (4 gånger

dagligen) i 7 dagar till friska

försökspersoner, ökade

plasmakoncentrationerna av

flutikasonpropionat signifikant, medan

däremot basalnivåerna av kortisol

minskade med cirka 86 % (90 %

konfidensintervall 82–89 %). Större

effekter kan förväntas när flutikason

inhaleras. Systemiska

kortikosteroideffekter inklusive Cushings

syndrom och adrenal suppression har

rapporterats hos patienter som fått ritonavir

och inhalerat eller intranasalt administrerat

flutikason. Effekterna av hög systemisk

exponering för flutikason på

plasmanivåerna av ritonavir har ännu inte

fastställts.

Andra kortikosteroider: interaktion ej

studerad. Plasmakoncentrationerna av

dessa läkemedel kan öka vid samtidig

administrering av darunavir och lågdos

ritonavir, vilket leder till reducerade

serumkoncentrationer av kortisol.

Samtidig användning av darunavir

med lågdos ritonavir och

kortikosteroider som metaboliseras

via CYP3A (t.ex.

flutikasonpropionat eller andra

inhalerade eller nasala

kortikosteroider) kan öka risken för

att patienten utvecklar systemiska

kortikosteroideffekter, däribland

Cushings syndrom och

binjurehämning.

Samtidig administrering med

CYP3A-metaboliserade

kortikosteroider rekommenderas

inte om inte den potentiella fördelen

för patienten överväger risken. Om

så är fallet ska patienten övervakas

med avseende på systemiska

kortikosteroideffekter. Alternativa

kortikosteroider som är mindre

beroende av CYP3Ametabolism,

t.ex. beklometason för intranasalt

bruk eller inhalationsbruk, ska

övervägas, i synnerhet vid längre

tids användning.

Dexametason (systemisk)

Ej studerat. Dexametason kan minska

plasmakoncentrationen av darunavir.

(CYP3A-induktion)

Systemisk dexametason ska

användas med försiktighet i

kombination med boostrad

darunavir.

ENDOTELINRECEPTORANTAGONISTER

Bosentan

Ej studerat. Samtdig användning av

bosentan och boostrad darunavir

kan öka plasmakoncentrationen av

bosentan.

Bosentan förväntas minska

plasmakoncentrationer av darunavir

och/eller dessa farmakokinetiska

förstärkare.

(CYP3A-induktion)

Vid samtidig administrering med

darunavir ska patientens tolerabilitet

för bosentan följas.

Samtidig administrering av

darunavir tillsammans med

kobicistat och bosentan

rekommenderas inte.

DIREKTVERKANDE ANTIVIRALA MEDEL MOT HEPATIT C-VIRUS (HCV)

NS3-4A proteashämmare

Elbasvir/grazoprevir

Boostrad darunavir kan öka exponeringen

för grazoprevir. (CYP3A- och OATP1B-

hämning)

Samtidig användning av boostrad

darunavir och elbasvir/grazoprevir

är kontraindierad (se avsnitt 4.3).

Glekaprevir/ pibrentasvir

Baserat på teoretiska överväganden kan

boostrad darunavir öka exponeringen för

glekaprevir och pibrentasvir (P-gp-,

BCRP- och/eller OATP1B1/3-hämning)

Det rekommenderas inte att

samtidigt administrera boostrad

darunavir med

glekaprevir/pibrentasvir.

NATURLÄKEMEDEL

Johannesört

(Hypericum

perforatum)

Ej studerat. Johannesört förväntas minska

plasmakoncentrationerna av darunavir och

eller dess farmakokinetiska förstärkare

(CYP450-induktion).

Boostrad darunavir får inte

användas samtidigt med produkter

som innehåller

Johannesört (

Hypericum

perforatum)

(se avsnitt 4.3). Om en

patient redan tar Johannesört skall

detta avslutas och virusnivåerna om

möjligt kontrolleras. Exponering för

darunavir (och även exponering för

ritonavir) kan öka efter att

Johannesört har avslutats. Den

inducerande effekten kan kvarstå

under minst två veckor efter

avslutad behandling med

Johannesört.

HMG CO-A REDUKTASHÄMMARE

Lovastatin

Simvastatin

Ej studerat. Lovastatin och simvastatin

förväntas ha tydligt förhöjda

plasmakoncentrationer när de

administreras med boostrad darunavir

(CYP3A4-hämning)

Ökade plasmakoncentrationer av

simvastatin och lovastatin kan

förorsaka myopati, inklusive

rabdomyolys. Samtidig användning

av boostrad darunavir med

lovastatin och simvastatin är således

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Atorvastatin

10 mg en gång dagligen

atorvastatin AUC ↑ 3-4 faldig

atorvastatin C

↑ ≈5.5-10 faldig

atorvastatin C

↑ ≈2 faldigt

darunavir/ritonavir

atorvastatin AUC ↑ 290 %

atorvastatin C

↑ 319 %

atorvastatin C

med darunavir/kobicistat 800/150 mg

När administrering av atorvastatin

med boostrad darunavir önskas, bör

startdosen av atorvastatin vara 10

mg en gång dagligen. En successiv

dosökning av atorvastatin kan

anpassas efter det kliniska svaret.

Pravastatin

40 mg enkeldos

pravastatin AUC ↑ 81 %

pravastatin C

pravastatin C

↑ 63 %

en upp till 5-faldig ökning observerades

hos en begränsad undergrupp patienter

När administrering av pravastatin

med boostrad darunavir krävs, bör

startdosen av pravastatin vara den

lägsta möjliga och därefter titreras

upp till önskad klinisk effekt

samtidigt som säkerheten

kontrolleras.

Rosuvastatin

10 mg en gång dagligen

rosuvastatin AUC ↑ 48 %

rosuvastatin C

↑ 144 %

baserat på publicerade data med

darunavir/ritonavir

rosuvastatin AUC ↑ 93 %

rosuvastatin Cmax ↑ 277 %

rosuvastatin Cmin ND

med darunavir/lobicistat 800/150 mg

När administrering av rosuvastatin

med boostrad darunavir krävs, bör

startdosen av rosuvastatin vara den

lägsta möjliga och därefter titreras

upp till önskad klinisk effekt

samtidigt som säkerheten övervakas.

ÖVRIGA LIPIDMODIFIERANDE MEDEL

Lomitapid

Baserat på teoretiska överväganden

förväntas boostrad darunavir öka

exponeringen för lomitapid när det

administreras samtidigt.

(CYP3A-hämning)

Samtidig administrering är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3)

H

2

-RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg två gånger

dagligen

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostrad darunavir kan

administreras samtidigt med

-receptorantagonister utan

dosjusteringar.

IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

Ciklosporin

Sirolimus

Takrolimus

Everolimus

Ej studerat. Exponeringen för dessa

immunsuppressiva medel ökar vid

samtidig administrering med boostrad

darunavir.

(CYP3A-hämning)

Terapeutisk läkemedelskontroll av

immunsuppressiva medel måste

utföras vid samtidig administrering.

Samtidig användning av everolimus

och boostrad darunavir

rekommenderas inte

BETA-STIMULERARE FÖR INHALATION

Salmeterol

Ej studerat. Samtidig användning av

salmeterol och boostrad darunavir

kan öka plasmakoncentrationen av

salmeterol.

Samtidig användning av salmeterol

och boostrad darunavir

rekommenderas inte.

Kombinationen kan leda till ökad

risk för kardiovaskulära

biverkningar med salmeterol,

innefattande QT-förlängning,

hjärtklappning och sinustakykardi.

NARKOTISKA ANALGETIKA/BEHANDLING AV OPIOIDBEROENDE

Metadon

Individuell dosering från

55 mg till 150 mg

en gång dagligen

R(-) metadon AUC ↓ 16 %

R(-) metadon C

↓ 15 %

R(-) metadon C

↓ 24 %

Darunavir/kobicistat kan däremot öka

plasmakoncentrationerna av metadon (se

produktresumén för kobicistat).

Det krävs ingen dosjustering av

metadon när samtidig

administrering med

boostrad darunavir påbörjas. En

justering av metadondosen kan

emellertid vara nödvändig vid

samtidig administrering under en

längre tidsperiod. Klinisk

övervakning rekommenderas därför

eftersom underhållsdosen kan

behöva justeras hos vissa patienter.

Buprenorfin/naloxon

8/2 mg–16/4 mg en

gång dagligen

buprenorfin AUC ↓ 11 %

buprenorfin C

buprenorfin C

↓ 8%

norbuprenorfin AUC ↑ 46 %

norbuprenorfin C

↑ 71 %

norbuprenorfin C

↑ 36 %

naloxon AUC ↔

naloxon C

naloxon C

Den kliniska relevansen av

ökningen av de farmakokinetiska

parametrarna för norbuprenorfin har

inte fastställts. Förmodligen krävs

ingen dosjustering för buprenorfin

vid samtidig administrering med

boostrad darunavir, men

noggrann klinisk övervakning vad

gäller tecken på opiattoxicitet

rekommenderas.

Fentanyl

Oxykodon

Tramadol

Baserat på teoretiska överväganden

förväntas boostrad darunavir öka

plasmakoncentrationerna av dessa

analgetika.

(CYP2D6- och/eller CYP3A-hämning)

Klinisk övervakning

rekommenderas vid samtidig

administrering av boostrad

darunavir med dessa analgetika.

ÖSTROGENBASERADE PREVENTIVMEDEL

Drospirenon

Etinylestradiol (3 mg/0,02

mg en gång dagligen)

Etinylestradiol

Noretisteron

g/1 mg en gång

dagligen

drospirenon AUC ↑ 58 %

drospirenon C

drospirenon C

↑ 15 %

etinylestradiol

AUC ↓ 30 %

etinylestradiol C

ND€

etinylestradiol C

↓ 14 %€

med darunavir/kobicistat

etinylestradiol AUC ↓ 44 %

etinylestradiol C

↓ 62 %

etinylestradiol C

↓ 32 %

noretisteron AUC ↓ 14 %

noretisteron C

↓ 30 %

noretisteron C

med darunavir/ritonavir

Om darunavir administreras

samtidigt med ett läkemedel som

innehåller drospirenon

rekommenderas klinisk övervakning

på grund av den potentiella risken

för hyperkalemi.

Alternativa eller ytterligare

preventivmetoder rekommenderas

när östrogenbaserade

preventivmedel administreras med

boostrad darunavir. Patienter som

använder östrogener som

hormonersättningsbehandling bör

kontrolleras kliniskt avseende

tecken på östrogenbrist.

OPIOIDANTAGONIST

Naloxegol

Ej studerats.

Samtidig administrering av boostrad

darunavir och naloxegol är

kontraindicerad.

FOSFODIESTERASER, TYP 5(PDE5) - HÄMMARE

För behandling av erektil

dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

I en interaktionsstudie

observerades en

jämförbar systemisk exponering för

sildenafil vid en enkel dos om 100 mg

sildenafil ensamt och en enkel dos om

25 mg sildenafil tillsammans med

darunavir/lågdos ritonavir.

Kombinationen avanafil och

boostrad darunavir är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av andra PDE-

5-hämmare för behandling av erektil

dysfunktion med boostrad darunavir

ska ske med försiktighet. Om

samtidig användning av boostrad

darunavir med sildenafil, vardenafil

eller tadalafil är indicerat,

rekommenderas sildenafil i en enkel

dos som inte överstiger 25 mg under

48 timmar, vardenafil i en enkel dos

som inte överstiger 2,5 mg under 72

timmar eller tadalafil i en enkel dos

som inte överstiger 10 mg under 72

timmar.

För behandling av

pulmonell arteriell

hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Ej studerat. Samtidig användning av

sildenafil eller tadalafil för behandling av

pulmonell arteriell hypertension och

boostrad darunavir kan öka

plasmakoncentrationen av sildenafil eller

tadalafil. (CYP3A-hämning)

En säker och effektiv dos av

sildenafil för behandling av

pulmonell hypertension för samtidig

administrering av boostrad

darunavir har inte fastställts. Det

finns en ökad risk för biverkningar

förknippade med sildenafil

(inklusive synstörningar, hypotoni,

förlängd erektion och synkope).

Därför är samtidig administrering av

boostrad darunavir med sildenafil

när det används för behandling av

pulmonell arteriell hypertension

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av tadalafil

för behandling av pulmonell artiell

hypertension med boostrad

darunavir rekommenderas inte.

PROTONPUMPSHÄMMARE

Omeprazol

20 mg en gång dagligen

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostrad darunavir kan

administreras samtidigt med

protonpumpshämmare utan

dosjusteringar.

SEDATIVA/ HYPNOTIKA

Buspiron

Klorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenteralt)

Zoldipem

Midazolam (oral)

Triazolam

Ej studerat. Sedativa/hypnotika

metaboliseras i hög grad av CYP3A.

Samtidig administrering med boostrad

darunavir kan leda till en stor ökning av

koncentrationen av dessa läkemedel.

Om parenteralt midazolam administreras

tillsammans med boostrad darunavir kan

det leda till en stor ökning av

koncentrationen av denna benzodiazepin.

Data från samtidig användning av

parenteralt midazolam med andra

proteashämmare tyder på en möjlig 3-4-

faldig ökning av plasmanivåerna av

midazolam.

Klinisk kontroll rekommenderas vid

samtidig administrering av boostrad

darunavir och dessa

sedativa/hypnotika och en lägre dos

sedativa/hypnotika bör övervägas.

Om parenteralt midazolam

administreras tillsammans med

boostrad darunavir bör detta ske på

en intensivvårdsavdelning eller i

liknande miljö. Detta säkerställer

noggrann klinisk kontroll och

lämplig medicinsk behandling vid

andningsdepression och/eller

långvarig sedering. Dosjustering av

midazolam bör övervägas speciellt

om mer än en enkeldos av

midazolam administreras.

Boostrad darunavir med triazolam

eller oralt midazolam är

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

BEHANDLING AV PREMATUR EJAKULATION

Dapoxetin

Ej studerat.

Administrering av boostrad

darunavir med dapoxetin är

kontraindicerad.

UROLOGISKA LÄKEMEDEL

Fesoterodin

Solifenacin

Ej studerat.

Ska användas med försiktighet. Ska

övervakas för biverkningar

förknippade med fesoterodin eller

solifenacin. Dosminskning av

fesoterodin eller solifenacin kan

vara nödvändig.

#

studier har genomförts med lägre doser av darunavir än de rekommenderade eller med olika doseringar (se

avsnitt 4.2 Dosering).

Effekt och säkerhet vid användning av darunavir/100 mg ritonavir och andra proteashämmare (t.ex.

(fos)amprenavir och tipranivir) har inte fastställts hos hiv-patienter. Enligt rådande behandlingsriktlinjer

rekommenderas i allmänhet inte behandling med dubbla proteashämmare.

Studie genomfördes med tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gång dagligen.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Som en allmän regel gäller när man beslutar att använda antiretrovirala medel för behandling av hiv-

infektion hos gravida kvinnor och följaktligen för att minska risken för vertikal transmission av hiv till

det nyfödda barnet, att man ska ta hänsyn till såväl djurdata som klinisk erfarenhet från gravida

kvinnor.

Adekvata data och välkontrollerade studier om graviditetsutfall från behandling av gravida kvinnor

med darunavir saknas. Djurstudier indikerar inga direkta skadliga effekter avseende dräktighet,

embryo-/fosterutveckling, nedkomst eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).

Darunavir samadministrerad med lågdos ritonavir ska endast användas under graviditet om den

potentiella fördelen överväger den potentiella risken.

Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg under graviditet leder till låg exponering för

darunavir (se avsnitt 5.2) vilket kan vara förenat med en ökad risk för behandlingssvikt och en ökad

risk för hiv-överföring till barnet. Därför ska behandling med darunavir/kobicistat inte påbörjas under

graviditet och kvinnor som blir gravida under behandling med darunavir/kobicistat ska byta till en

alternativ behandling (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Amning

Det är inte känt om darunavir utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat att darunavir

utsöndras i mjölk och orsakade toxicitet vid höga nivåer (1 000 mg/kg/dag). Med hänsyn både till

risken för överföring av hiv samt eventuella biverkningar hos det ammade barnet, ska mödrar

uppmanas att under inga omständigheter amma vid behandling med darunavir.

Fertilitet

Data rörande effekten av darunavir på fertilitet hos människa saknas. Ingen effekt på parning eller

fertilitet har noterats vid behandling med darunavir till råttor (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Darunavir i kombination med kobicistat eller ritonavir har ingen eller försumbar effekt på förmågan

att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har dock rapporterats hos vissa patienter vid

behandlingar innehållande darunavir och kobicistat eller lågdos ritonavir och detta bör beaktas när

man överväger en patients förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Under det kliniska utvecklingsprogrammet (n=2 613 behandlingserfarna individer som påbörjade

terapi med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen) upplevde 51,3 % av patienterna minst

en biverkning. Den totala behandlingslängden för individerna var i medeltal 95,3 veckor. De mest

frekeventa biverkningarna rapporterade i kliniska studier och i spontan rapporter var diarré,

illamående, utslag, huvudvärk och kräkningar. De mest frekventa allvarliga biverkningarna var akut

njursvikt, hjärtinfarkt, immunreaktiveringssyndrom, trombocytopeni, osteonekros, diarré, hepatit och

feber.

I 96-veckorsanalysen liknade säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen

hos behandlingsnaiva vuxna patienter den som sågs hos darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger

dagligen hos behandlingserfarna individer utom för illamående vilket observerades mer frekvent hos

behandlingsnaiva individer. Detta var ett illamående av lätt intensitet. Inga nya säkerhetsrelaterade

fynd kunde identifieras i 192-veckorsanalysen av behandlingsnaiva patienter för vilka den

genomsnittliga behandlingstiden med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen var 162,5

veckor.

Under fas III-studien GS-US-216-130 med darunavir/kobicistat (N=313 behandlingsnaiva och

behandlingserfarna patienter) upplevde 66,5 % av patienter minst en biverkning. Den genomsnittliga

behandlingstiden var 58,4 veckor. De vanligaste rapporterade biverkningarna var diarré (28 %),

illamående (23 %) och utslag (16 %). Allvarliga biverkningar är diabetes mellitus,

(läkemedels)överkänslighet, immunreaktiveringssyndrom, utslag och kräkningar.

För information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Tabell med lista över biverkningar

Biverkningarna listas enligt organsystem och frekvenskategori. Inom varje frekvenskategori

presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna definieras enligt följande:

mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till <1/100), sällsynta

(≥1/10 000 till <1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar rapporterade med darunavir/ritonavir i kliniska studier och efter marknadsintroduktion.

MeDRA organsystem

Frekvenskategori

Biverkning

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga

herpes simplex

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga

trombocytopeni, neutropeni, anemi, leukopeni

Sällsynta

förhöjt eosinofilantal

Immunsystemet

Mindre vanliga

immunreaktiveringssyndrom,

(läkemedels)överkänslighet

Endokrina systemet

Mindre vanliga

hypotyreoidism, förhöjd nivå av

tyreoideastimulerande hormon i blod

Metabolism och nutrition

Vanliga

diabetes mellitus, hypertriglyceridemi,

hyperkolesterolemi, hyperlipidemi

Mindre vanliga

gikt, anorexi, minskad aptit, viktminskning,

viktökning, hyperglykemi, insulinresistens, sänkt

nivå av HDL (high density lipoprotein), ökad

aptit, polydipsi, förhöjd laktatdehydrogenasnivå i

blod

Psykiska störningar

Vanliga

sömnlöshet

Mindre vanliga

depression, desorientering, ångest, sömnstörning,

onormala drömmar, mardrömmar, minskad libido

Sällsynta

förvirringstillstånd, förändrat humör, rastlöshet

MeDRA organsystem

Frekvenskategori

Biverkning

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

huvudvärk, perifer neuropati, yrsel

Mindre vanliga

letargi, parestesi, hypoestesi, dysgeusi,

uppmärksamhetsstörning, minnesförsämring,

somnolens

Sällsynta

synkope, kramp, ageusi, störd sömnrytm

Ögon

Mindre vanliga

konjunktival hyperemi, torra ögon

Sällsynta

synrubbning

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

vertigo

Hjärtat

Mindre vanliga

myokardinfarkt, angina pectoris, förlängt

QTintervall på EKG, takykardi

Sällsynta

akut myokardinfarkt, sinusbradykardi,

palpitationer

Blodkärl

Mindre vanliga

hypertoni, blodvallning

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga

dyspné, hosta, epistaxis, irritation i svalg

Vanliga

rinorré

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

diarré

Vanliga

kräkningar, illamående, buksmärta, förhöjd

amylasnivå i blod, dyspepsi, uppspänd buk,

flatulens

Mindre vanliga

pankreatit, gastrit, gastroesofagal refluxsjukdom,

aftös stomatit,ulkning, muntorrhet, bukobehag,

förstoppning, förhöjd lipasnivå, rapning, oral

dysestesi

Sällsynta

stomatit, hematemes, keilit , torra läppar,

beläggning på tungan

Lever och gallvägar

Vanliga

förhöjt ALAT

Mindre vanliga

hepatit, cytolytisk hepatit, hepatisk steatos,

hepatomegali, förhöjd transaminasnivå, förhöjt

ASAT, förhöjd bilirubinnivå i blod, förhöjd nivå

av alkaliskt fosfatas i blod, förhöjd nivå av

gamma-glutamyltransferas

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

utslag (inkluderande makulära, makulopapulösa,

papulösa, erytematösa och kliande utslag), klåda

MeDRA organsystem

Frekvenskategori

Biverkning

Mindre vanliga

angioödem, generaliserade utslag, allergisk

dermatit, urtikaria, eksem, erytem, hyperhidros,

nattliga svettningar, alopeci, akne, torr hud,

nagelpigmentering

Sällsynta

DRESS, Stevens-Johnsons syndrom, erythema

multiforme, dermatit, seborroisk dermatit,

hudförändringar, xerodema

Ingen känd frekvens

toxisk epidermal nekrolys, akut generaliserad

exantematös pustulos

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga

myalgi, osteonekros, muskelkramper,

muskelsvaghet, artralgi, extremitetssmärta,

osteoporos, förhöjd kreatinfosfokinasnivå i blod

Sällsynta

muskelstelhet, artrit, ledstelhet

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

akut njursvikt, njursvikt, nefrolitiasis, förhöjd

kreatininnivå i blod, proteinuri, bilirubinuri,

dysuri, nokturi, pollakisuri

Sällsynta

minskat renalt kreatininclearance

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

erektil dysfunktion, gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

asteni, trötthet

Mindre vanliga

feber, bröstsmärta, perifera ödem, olustkänsla,

värmekänsla, irritabilitet, smärta

Sällsynta

frossbrytningar, onormal känsla, xeros

Biverkningar observerade med darunavir/kobicistat hos vuxna patienter

MeDRA organsystem

Frekvenskategori

Biverkning

Immunsystemet

Vanliga

(läkemedels)överkänslighet

Mindre vanliga

Immunreaktiveringssyndrom

Metabolism och nutrition

Vanliga

anorexi, diabetes mellitus, hyperkolesterolemi,

hypertriglyceridemi, hyperlipidemi

Psykiska störningar

Vanliga

onormala drömmar

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

huvudvärk

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

diarré, illamående

Vanliga

kräkningar, buksmärta, uppspänd buk, dyspepsi,

flatulens, förhöjda pankreasenzymer

MeDRA organsystem

Frekvenskategori

Biverkning

Mindre vanliga

akut pankreatit

Lever och gallvägar

Vanliga

förhöjd nivå av leverenzym

Mindre vanliga

hepatit*, cytolytisk hepatit*

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

utslag (inkluderande makulära, makulopapulösa,

papulösa, erytematösa och kliande utslag,

generaliserade utslag, allergisk dermatit)

Vanliga

angioödem, klåda, urtikaria

Sällsynta

läkemedelsreaktioner med eosinofili och

systemiska symtom*, Stevens-Johnsons

syndrom*

Ingen känd frekvens

toxisk epidermal nekrolys*, akut generaliserad

exantematös pustulos*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Mindre vanliga

myalgi

osteonekros*

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

gynekomasti*

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

trötthet

Mindre vanliga

asteni

Undersökningar

Vanliga

förhöjt blodkreatinin

* dessa biverkningar har inte rapporterats i kliniska prövningar med darunavir/kobicistat men har noterats med behandling

med darunavir/ritonavir och kan även förväntas med darunavir/kobicistat

Beskrivning av utvalda biverkningar

Utslag

I kliniska prövningar, var utslag oftast av lindrig till måttlig grad, uppträdde ofta inom de första fyra

veckornas behandling och försvann under fortsatt behandling.

Vid allvarliga hudutslag se varningarna i avsnitt 4.4. I en enarmad studie som undersökte darunavir

800 mg en gång dagligen i kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen och andra

antiretrovirala läkemedel, avbröt 2,2 % av patienterna behandlingen på grund av utslag.

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för raltegravir till behandlingserfarna patienter sågs utslag,

oavsett orsak, oftare med regimer som innehöll darunavir/ritonavir + raltegravir jämfört med dem som

innehöll darunavir/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan darunavir/ritonavir. Utslag som

prövaren bedömde såsom läkemedelsrelaterade förekom i jämförbara frekvenser. De

exponeringsjusterade frekvenserna för utslag (av alla orsaker) var 10,9; 4,2 respektive 3,8 per 100

patientår; för läkemedelsrelaterade utslag var de 2,4; 1,1 respektive 2,3 per 100 patientår. De utslag

som sågs i de kliniska studierna var lindriga till måttliga och ledde ej till någon utsättning av

behandlingen (se avsnitt 4.4).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling (se avsnitt 4.4).

Muskuloskeletala avvikelser

Ökat CK, myalgi, myosit och i sällsynta fall, rabdomyolys har rapporterats vid användningen av

proteashämmare, speciellt i kombination med NRTI-preparat.

Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, avancerad

hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART).

Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättande av antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska infektioner uppkomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun

hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera

månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Blödning hos hemofilipatienter

Det har förekommit rapporter om ökad spontanblödning hos patienter med hemofili som får

antiretrovirala proteashämmare (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhetsutvärderingen av darunavir med ritonavir hos pediatriska patienter är baserad på en 48-

veckorsanalys av säkerhetsdata från tre fas II-studier. Följande patientpopulationer utvärderades (se

avsnitt 5.1):

80 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter från 6 till 17 år som vägde minst 20 kg

som behandlades med darunavir tabletter tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i

kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

21 ART-erfarna hiv-1-infekterade pediatriska patienter från 3 till <6 år som vägde 10 kg till <20

kg (16 deltagare vägde från 15 kg till <20 kg) som behandlades med darunavir oral suspension

tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala

läkemedel

12 ART-naiva hiv-infekterade pediatriska patienter från 12 till 17 år och som vägde minst 40 kg

vilka fick darunavir tabletter med lågdos ritonavir en gång dagligen i kombination med andra

antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 5.1).

Säkerhetsprofilen hos dessa pediatriska patienter var totalt sett jämförbar med den som observerats i

den vuxna populationen.

Säkerhetsutvärderingen för darunavir med kobicistat hos pediatriska patienter utfördes hos ungdomar

i åldern 12 till yngre än 18 år som vägde minst 40 kg under den kliniska prövningen GS-US-216-0128

(behandlingserfarna, virologiskt supprimerade, N=7). Säkerhetsanalyser av denna studie hos

ungdomar visade inga nya säkerhetsproblem jämfört med den kända säkerhetsprofilen för darunavir

och kobicistat hos vuxna försökspersoner.

Andra speciella populationer

Patienter som är co-infekterade med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

Bland 1 968 behandlingserfarna patienter som fått darunavir och ritonavir 600/100 mg två gånger

dagligen hade 236 patienter en samtidig infektion med hepatit B eller C. Förhöjda transaminaser vid

baseline och transaminasstegring under behandling var vanligare bland co-infekterade patienter (se

avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenhet av akut överdos med darunavir samadministrerat med kobicistat eller lågdos ritonavir hos

människa är begränsad. Engångsdoser om upp till 3 200 mg darunavir som oral lösning ensamt och

upp till 1 600 mg av tablettformuleringen av darunavir i kombination med ritonavir har administrerats

till friska frivilliga utan ogynnsamma symtomatiska effekter.

Det finns ingen specifik antidot att tillgå. Behandling av överdos av Darunavir Stada består av

allmänna stödjande åtgärder inklusive grundläggande observation av patientens kliniska status.

Eftersom darunavir i hög grad är proteinbundet är det mindre sannolikt att dialys är av värde för

avlägsnande av den aktiva substansen.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, proteashämmare, ATC-kod:

J05AE10.

Verkningsmekanism

Darunavir är en hämmare av dimeriseringen av och den katalytiska aktiviteten hos hiv-1-proteaset (K

är 4,5 x 10

M). Det hämmar selektivt delningen av hiv-kodade Gag-Pol polyproteiner i

virusinfekterade celler och förhindrar därmed bildandet av fullt utvecklade infektiösa viruspartiklar.

Antiviral aktivitet

in vitro

Darunavir uppvisar aktivitet mot laboratoriestammar och kliniska isolat av hiv-1 och

laboratoriestammar av hiv-2 i akut infekterade T-cellslinjer, humana mononukleära celler från perifert

blod och humana monocyter/makrofager med medianvärden för EC

mellan 1,2 och 8,5 nM (0,7-5,0

ng/ml). Darunavir uppvisar antiviral aktivitet

in vitro

mot ett brett spektrum av hiv-1-grupp M (A, B,

C, D, E, F, G) och grupp O primära isolat med EC50-värden mellan <0,1 och 4,3 nM.

Dessa EC

-värden ligger väl under koncentrationsintervallet för 50 % cellulär toxicitet på 87 μM till

>100 μM.

Resistens

In vitro

-selektionen av darunavirresistenta virus från vildtyps hiv-1 var långsam (> 3 år). Selekterade

virus kunde inte växa i närvaro av darunavirkoncentrationer över 400 nM. Virus selekterade under

dessa förhållanden och som uppvisade nedsatt känslighet för darunavir (intervall: 23–50-faldig)

innehöll 2 till 4 aminosyrasubstitutioner i proteasgenen. Nedsatt känslighet mot darunavir hos

uppkomna virus i urvalsexperimentet kunde inte förklaras med uppkomsten av dessa

proteasmutationer.

Kliniska data från ART-erfarna patienter (

TITAN

-studien och poolad analys av studierna

POWER

1, 2

och 3 samt

DUET

1 och 2) visade att virologiskt svar på darunavir administrerat tillsammans med

lågdos ritonavir minskade när 3 eller fler DRV-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M,

T74P, L76V, I84V och L89V) förelåg vid baseline eller när dessa mutationer utvecklades under

behandling.

Ökning av baseline darunavir fold change i EC

(FC) var förknippad med ett minskat virologiskt svar.

En nedre och övre klinisk cut-off på 10 och 40 identifierades. Isolat med baseline FC ≤10 är känsliga;

isolat med FC >10 till 40 har nedsatt känslighet; isolat med FC >40 är resistenta (se Kliniska resultat).

Virus som isolerats från patienter behandlade med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger

dagligen med virologisk reboundsvikt och som var känsliga för tipranavir vid baseline, var fortsatt

känsliga för tipranavir efter behandling i de allra flesta fall.

De lägsta frekvenserna för resistensutveckling mot hiv-virus är observerade hos ART-naiva patienter

som behandlas för första gången med darunavir i kombination med annan ART.

Tabellen nedan visar utvecklingen av hiv.proteasmutationer och förlust av känslighet för

proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studierna

ARTEMIS

ODIN

TITAN

ARTEMIS

ODIN

TITAN

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gång dagligen

N=343

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gång dagligen

N=294

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

två gånger

dagligen

N=296

Darunavir/

ritonavir

600/100 mg

två gånger dagligen

N=298

Totalt antal med

virologisk svikt

, n (%)

55 (16,0 %)

65 (22,1 %)

54 (18,2 %)

31 (10,4 %)

Rebounders

39 (11,4 %)

11 (3,7 %)

11 (3,7 %)

16 (5,4 %)

Försökspersoner som

aldrig uppvisade

respons

16 (4,7 %)

54 (18,4 %)

43 (14,5 %)

15 (5,0 %)

Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint-genotyper som utvecklar mutationer

vid endpoint, n/N

Primära (major)

PI mutationer

0/43

1/60

0/42

6/28

PI RAMs

4/43

7/60

4/42

10/28

Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint fenotyper som visar förlust av

känslighet för PI vid endpoint jämfört med baseline, n/N

darunavir

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenavir

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavir

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavir

0/39

1/58

0/40

0/23

saquinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

TLOVR non-VF censurerad algorithm baserad på hiv-1 RNA <50 kopior/ml, med undantag för

TITAN

(hiv-1

RNA <400 kopior/ml)

IAS-USA listan

Låga frekvenser för utveckling av resistenta hiv-1-virus observerades hos ART-naiva patienter som

behandlades för första gången med darunavir/kobicistat en gång dagligen i kombination med andra

ART, och hos ART-erfarna patienter utan darunavir-RAMs som fick darunavir/kobicistat i

kombination med andra ART. I tabellen nedan visas utvecklingen av hiv-1-proteasmutationer och

resistens mot proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studien GS-US-216-130.

GS-US-216-130

Vecka 48

Behandlingsnaiva

darunavir/kobicistat 800/150 mg

en gång dagligen

N=295

Behandlingserfarna

darunavir/kobicistat 800/150 mg

en gång dagligen

N=18

Antal försökspersoner med virologisk svikt

och genotypdata som utvecklar mutationer

vid endpoint, n/N

Primära (major)

PI mutationer

PI RAMs

Antal försökspersoner med virologisk svikt

och fenotypdata som visar resistens mot PIs vid endpoint

, n/N

hiv PI

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

saquinavir

tipranavir

Virologisk svikt definierades som: aldrig hämmad: bekräftad minskning av hiv-1 RNA med <1 log10 jämfört

med baseline och ≥50 kopior/ml vecka 8; rebound: hiv-1 RNA <50 kopior/ml följt av bekräftad hiv-1 RNA till

≥400 kopior/ml eller bekräftad ökning av >1 log10 hiv-1 RNA från nadir; avbrott med hiv-1 RNA ≥400

kopior/ml vid senaste besöket

IAS-USA-listor

I GS-US-216-130 var fenotyp vid baseline inte tillgänglig

Korsresistens

Darunavir FC var mindre än 10 för 90 % av 3 309 kliniska isolat resistenta mot amprenavir,

atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir och/eller tipranavir vilket visar att

virus som är resistenta mot flertalet proteashämmare förblir känsliga för darunavir.

I de fall med virologisk svikt som sågs i

ARTEMIS

-studien observerades ingen korsresistens med

andra proteashämmare.

I de fall med virologisk svikt som sågs i GS-US-216-130-studien observerades ingen korsresistens

med andra hiv-proteashämmare.

Kliniska resultat

Den farmakokinetiska förstärkningseffekten av kobicistat på darunavir har utvärderats i en fas I-studie

på friska försökspersoner som fick 800 mg darunavir med antingen kobicistat 150 mg eller ritonavir

100 mg en gång dagligen. Farmakokinetiska parametrar vid steady state för darunavir var jämförbara

vid boostring med kobicistat jämfört med ritonavir. För information om kobicistat, se produktresumén

för kobicistat.

Vuxna patienter

Effekten av darunavir 800 mg en gång dagligen administrerat tillsammans med 150 mg kobicistat en

gång dagligen hos ART-naiva och ART-erfarna patienter

GS-US-216-130 är en enarmad, öppen, fas-III-studie som utvärderade farmakokinetik, säkerhet,

tolerans och effekt av darunavir med kobicistat hos 313 hiv-1-infekterade vuxna patienter (295

behandlingsnaiva och 18 behandlingserfarna). Dessa patienter fick darunavir 800 mg en gång dagligen

i kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen med en prövarvald bakgrundsbehandling som

bestod av 2 aktiva NRTIs.

hiv-1-infekterade patienter som var lämpliga för den här studien hade en genotyp vid screening som

inte visade några darunavir-RAMs och hiv-1 RNA i plasma ≥ 1 000 kopior/ml. I tabellen nedan visas

effektdata från 48-veckorsanalysen i GS-US-216-130-studien:

GS-US-216-130

Resultat vecka 48

Behandlingsnaiva

darunavir/kobicistat

800/150 mg en gång

dagligen+ OBR

N=295

Behandlingserfarna

darunavir/kobicistat

800/150 mg en gång

dagligen + OBR

N=18

Alla patienter

darunavir/kobicistat

800/150 mg en gång

dagligen. + OBR

N=313

hiv-1 RNA <50 kopior/ml

245 (83,1 %)

8 (44,4 %)

253 (80,8 %)

Medel förändring av hiv-1

RNA log från baseline

(log

kopior/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

Medel förändring av CD4+

cellantal från baseline

+174

+102

+170

Beräknat enligt TLOVR-algoritmen

Last Observation Carried Forward analys

Effekt av darunavir 800 mg en gång dagligen samadministrerat med ritonavir 100 mg en gång

dagligen hos ART-naiva patienter

Bevis för klinisk effekt av darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen baseras på 192-

veckorsdata från den randomiserade, kontrollerade, öppna fas III-prövningen

ARTEMIS

antiretroviralt behandlingsnaiva hiv-1-infekterade patienter, vilken jämför darunavir/ritonavir 800/100

mg en gång dagligen med lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (givet två gånger dagligen eller en

gång dagligen). Båda behandlingsarmarna använde en fast bakgrundsbehandling bestående av

tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gång dagligen och emtricitabin 200 mg en gång dagligen.

Nedanstående tabell visar effektdata från 48-och 96-veckorsanalysen av

ARTEMIS

-prövningen:

ARTEMIS

Vecka 48

Vecka 96

Resultat

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gång

dagligen

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg

dagligen

N=346

Behandlings-

differens

(95% CI på

differensen)

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gång

dagligen

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg

dagligen

N=346

Behandlings-

differens

(95% CI på

differensen)

hiv-1 RNA

<50 kopior/ml

Alla patienter

83,7 %

(287)

78,3 %

(271)

5,3 %

(-0,5; 11,2)

79,0 %

(271)

70,8 %

(245)

8,2 %

(1,7; 14,7)

Med baseline

hiv-RNA <100

85,8 %

(194/226)

84,5 %

(191/226)

1,3 %

(-5,2; 7,9)

80,5 %

(182/226)

75,2 %

(170/226)

5,3 %

(-2,3; 13,0)

Med baseline

hiv-RNA

≥ 100 000

79,5 %

(93/117)

66,7 %

(80/120)

12,8 %

(1,6; 24,1)

76,1 %

(89/117)

62,5 %

(75/120)

13,6 %

(1,9; 25,3)

Med baseline

CD4+ cell-

antal <200

79,4 %

(112/141)

70,3 %

(104/148)

9,2 %

(-0,8; 19,2)

78,7 %

(111/141)

64,9 %

(96/148)

13,9 %

(3,5; 24,2)

Med baseline

CD4+ cell-

antal ≥200

86,6 %

(175/202)

84,3 %

(167/198)

2,3 %

(-4,6; 9,2)

79,2 %

(160/202)

75,3 %

(149/198)

4,0 %

(-4,3; 12,2)

Medianförändring

av CD4+ cellantal

från baseline

(x 10

Data baserat på analys vid vecka 48

Data baserat på analys vid vecka 96

Beräknat enligt TLOVR-algoritmen

Baserat på normalapproximation av skillnaden i % svar

Non-completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling i förtid tillskrivs en förändring lika med 0

Non-inferiority i virologiskt svar på behandlingen med darunavir/ritonavir, definierat som

procentandel patienter med plasma hiv-1 RNA <50 kopior/ml, visades (med den fördefinierade

marginalen på 12 % för non-inferiority) för både ITT (Intent –To -Treat) och OP (On Protocol)-

populationerna i 48-veckorsanalysen. Dessa resultat bekräftades i analysen av data efter 96 veckors

behandling i

ARTEMIS

-studien. Dessa resultat upprätthölls upp till 192 veckors behandling i

ARTEMIS-studien.

Effekten av darunavir 800 mg en gång dagligen samadministrerat med 100 mg ritonavir en gång

dagligen hos ART-erfarna patienter

ODIN

är en randomiserad, öppen fas III-studie som jämför darunavir/ritonavir 800/100-mg en gång

dagligen med darunavir/ritonavir 600/100-mg två gånger dagligen hos ART-erfarna hiv-1-infekterade

patienter, som i undersökning av genotypresistens inte visat på förekomst av DRV-RAMs (dvs V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) och som hade hiv-1 RNA >1000

kopior/ml. Effektanalys är baserad på 48 veckors behandling (se tabell nedan). I båda armarna

användes en optimerad bakgrundsregim (OBR) med ≥2 NRTI.

ODIN

Resultat

Darunavir/ritonavir

800/100 mg en gång

dagligen + OBR

N=294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg två gånger

dagligen + OBR

N=296

Behandlingsskillnad

(95% CI för differensen)

hiv-1 RNA

<50 kopior/ml

72,1 % (212)

70,9 % (210)

1,2 % (-6,1; 8,5)

Med baseline hiv-1

RNA (kopior/ml)

<100,000

≥100,000

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

Med baseline CD4+

cellantal (x 10

≥100

<100

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

Med hiv-1-subtyp

Typ B

Typ AE

Typ C

Annan

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

Medel förändring av

CD4+ cellantal från

baseline

(x 10

(-25; 16)

Beräkning enligt algoritmen TLOVR

Baserat på normal approximering av skillnader i % svar

Subtyper A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF och CRF06_CPX

Skillnad I medeltal

Last Observation Carried Forward analys

Efter 48 veckors behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen visade sig det

virologiska svaret, definierat som andelen patienter med plasma hiv-1 RNA nivå <50 kopior/ml, inte

vara sämre (vid den i förväg definierade för non-inferioritymarginalen på 12 %) än darunavir/ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen för både ITT- och OP-populationer.

Darunavir/rironavir 800/100 mg en gång dagligen till ART-erfarna patienter bör inte användas till

patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) eller hiv-1

RNA ≥100 000 kopior/ml eller CD4 + cellantal <100 celler x 10

/l (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Begränsade data finns tillgängliga för patienter med andra hiv-1-subtyper än B.

Pediatriska patienter

ART-naiva pediatriska patienter från 12 till <18 år och som väger minst 40 kg

DIONE

är en öppen, fas II-studie som utvärderar farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt för

darunavir i kombination med lågdos ritonavir hos 12 ART-naiva hiv-1-infekterade pediatriska

patienter mellan 12 och under 18 år och som väger minst 40 kg. Dessa patienter fick

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

Virologiskt svar definierades som en minskning av hiv-1 RNA virusnivå i plasma med minst 1,0 log10

jämfört med baseline.

DIONE

Resultat vecka 48

Darunavir/ritonavir

N=12

hiv-1 RNA <50 kopior/ml

83,3 % (10)

Procentförändring av CD4+ från baseline

Medelförändring av antal CD4+-celler från baseline

≥1,0 log

minskning av virusnivå I plasma från baseline

100 %

Beräkning enligt TLOVR-algoritmen.

Non-completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling I förtid tillskrivs en förändring lika med 0.

I den öppna fas II/III-prövningen GS-US-216-0128 utvärderades effekt, säkerhet och farmakokinetik

för darunavir 800 mg och kobicistat 150 mg (administrerade som separata tabletter) och minst 2

NRTI-preparat hos 7 hiv-1-infekterade, behandlingserfarna, virologiskt supprimerade ungdomar som

vägde minst 40 kg. Patienterna stod på en stabil antiretroviral behandling (under minst 3 månader)

som bestod av darunavir administrerat med ritonavir kombinerat med 2 NRTI-preparat. De bytte från

ritonavir till kobicistat 150 mg en gång dagligen och fortsatte med darunavir (N=7) och 2 NRTI-

preparat.

Virologiskt svar hos ART-erfarna, virologiskt supprimerade ungdomar vid vecka 48

GS-US-216-0128

Svar vid vecka 48 48

Darunavir/kobicistat + minst 2 NRTI-

preparat

(N=7)

hiv-1 RNA <50 kopior/ml per FDA:s snapshot-

metod

85,7 % (6)

CD4+ procent medianförändring från baseline

-6.1 %

CD4+ cellantal medianförändring från baseline

-342 cells/mm³

Ingen imputation (Observerade data).

För ytterligare resultat av kliniska prövningar hos ART-erfarna vuxna och pediatriska patienter,

hänvisas till produktresumén för darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg eller 600 mg tabletter.

Graviditet och postpartum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen eller 800/100 mg en gång dagligen) i

kombination med en bakgrundsbehandling utvärderades i en klinisk studie med 36 gravida kvinnor

(18 i varje grupp) under den andra och tredje trimestern och postpartum. Virologiskt svar kvarstod i

båda grupperna under hela studieperioden. Ingen överföring från mor till barn inträffade hos barn

födda av de 31 patienter som kvarstod på antiretroviral behandling till och med förlossningen. Inga

nya, kliniskt relevanta fynd sågs jämfört med den kända säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir hos

hiv-1-infekterade vuxna (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

De farmakokinetiska egenskaperna för darunavir, administrerat tillsammans med kobicistat eller

ritonavir, har utvärderats hos friska vuxna frivilliga och hos hiv-1infekterade patienter. Exponering

för darunavir var högre hos hiv-1infekterade patienter än hos friska försökspersoner. Den ökade

exponeringen för darunavir hos hiv-1infekterade patienter jämfört med friska frivilliga kan förklaras

med de högre halterna av surt α

-glykoprotein (AAG) hos hiv-1-infekterade patienter, vilket leder till

högre darunavirbindning till plasma-AAG och därmed till högre plasmakoncentrationer.

Darunavir metaboliseras primärt via CYP3A. Kobicistat och ritonavir hämmar CYP3A och ökar

därmed avsevärt plasmakoncentrationerna av darunavir.

För information om farmakokinetiska egenskaper för kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Absorption

Darunavir absorberades snabbt efter oral administrering. Maximal plasmakoncentration av darunavir i

närvaro av låg dos ritonavir nås i allmänhet inom 2,5-4,0 timmar.

Den absoluta orala biotillgängligheten för en engångsdos om 600 mg darunavir ensamt var cirka 37 %

och ökade till cirka 82 % i närvaro av 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Den totala

farmakokinetiska förstärkningseffekten med ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska

exponeringen för darunavir när en engångsdos om 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med

100 mg ritonavir två gånger dagligen (se avsnitt 4.4).

Vid administrering utan mat är den relativa biotillgängligheten av darunavir i närvaro av kobicistat

eller låg dos ritonavir lägre jämfört med vid intag av mat. Darunavir tabletter ska således tas med

kobicistat eller ritonavir och med mat. Typen av mat påverkar inte exponeringen för darunavir.

Distribution

Darunavir är till cirka 95 % bundet till plasmaprotein. Darunavir binder primärt till surt α

glykoprotein i plasma.

Efter intravenös administrering var distributionsvolymen för darunavir ensamt 88,1 ± 59,0 l

(medelvärde ± SD) och ökade till 131 ± 49,9 l (medelvärde± SD) vid samadministrering med 100 mg

ritonavir två gånger dagligen.

Metabolism

In vitro

-försök med humana levermikrosomer indikerar att darunavir primärt genomgår oxidativ

metabolism. Darunavir metaboliseras i stor utsträckning via det hepatiska CYP-systemet och nästan

uteslutande av isoenzym CYP3A4. En

C-darunavirprövning på friska frivilliga visade att en

majoritet av radioaktiviteten i plasma efter en engångsdos om 400/100 mg darunavir och ritonavir

kunde hänföras till den aktiva modersubstansen. Minst 3 oxidativa metaboliter av darunavir har

identifierats hos människa. Alla visade aktivitet som var minst 10-faldigt lägre än aktiviteten av

darunavir mot hiv av vildtyp.

Eliminering

Efter en oral dos om 400/100 mg

C-darunavir med ritonavir kunde cirka 79,5 % respektive 13,9 %

av den administrerade dosen

C-darunavir återfinnas i faeces respektive urin. Oförändrat darunavir

stod för cirka 41,2 % och 7,7 % av den administrerade dosen i faeces respektive urin. Den terminala

elimineringshalveringstiden för darunavir var cirka 15 timmar i kombination med ritonavir.

Intravenös clearance av darunavir ensamt (150 mg) och i närvaro av låg dos ritonavir var 32,8 l/timme

respektive 5,9 l/timme.

Speciella populationer

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 74

behandlingserfarna barn mellan 6 och 17 år och som vägde minst 20 kg visade att de använda

viktbaserade doserna av darunavir/ritonavir gav en exponering för darunavir som motsvarade

exponeringen hos vuxna som behandlades med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen

(se avsnitt 4.2).

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos 14

behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 och <6 år som vägde minst 15 kg till <20 kg visade

att viktbaserade doseringar ledde till en darunavirexponering som var jämförbar med den som

uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.2).

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 12 ART-

naiva pediatriska patienter mellan 12 och <18 år och som vägde minst 40 kg visade att

darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen resulterade i en darunavirexponering som var

jämförbar med den som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång

dagligen. Därför kan samma dagliga dosanvändas för behandlingserfarna ungdomar mellan 12 och

<18 år och som väger minst 40 kg utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs)*

och som har plasma HIV 1 RNA <100 000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥100 celler x 10

/l (se

avsnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 10

behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 till <6 år och som vägde minst 14 kg till <20 kg

visade att viktbaserade doseringar resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den

som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.2).

Dessutom bekräftade farmakokinetisk modellering och simulering av darunavirexponering

hos pediatriska patienter mellan 3 till <18 år de darunavirexponeringar som observerats i kliniska

studier och gjorde det möjligt att identifiera de viktbaserade doseringarna av darunavir/ritonavir en

gång dagligen till pediatriska patienter som väger minst 15 kg som är antingen ART-naiva eller

behandlingserfarna pediatriska patienter utan DRV-RAMs* och som har plasma HIV 1-RNA <100

000 kopior/ml och CD4+ cellantal ≥100 celler x 10

/l (se avsnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Farmakokinetiken för darunavir 800 mg administrerat samtidigt med kobicistat 150 mg hos

pediatriska patienter har studerats på 7 ungdomar i åldern 12 till yngre än 18 år som vägde minst 40

kg i studie GS-US-216-0128. Geometrisk genomsnittlig exponering hos ungdomar (AUC

) var

likartad för darunavir och ökade med 19 % för kobicistat jämfört med exponeringar som uppnåddes

hos vuxna som fick darunavir 800 mg administrerat samtidigt med kobicistat 150 mg i studie GS-US-

216-0130. Den skillnad som observerades för kobicistat ansågs inte vara kliniskt relevant.

Vuxna I studie

GS-US-216-0130,

vecka 24

(referens)

a

medelvärde (%CV)

GLSM

Ungdomar I studie

GS-US-216-0128, day 10

(Test)

b

Medelvärde (%CV)

GLSM

GLSM-kvot

(90% KI)

(test/referens)

DRV PK-

parameter

(h,ng/ml)

81 646 (32,2)

77 534

80 877 (29,5)

77 217

1 00 (0,79-1,26)

(ng/ml)

7 663 (25,1)

7 422

7 506 (21,7)

7 319

0.99 (0.83-1.17)

(ng/ml)

1 311 (74,0)

1 087 (91,6)

0,71 (0,34-1,48)

KOBI

PK-parameter

(h.ng/ml)

7 596 (48,1)

7 022

8 741 (34,9)

8 330

1,19 (0,95-1,48)

(ng/ml)

991 (33.4)

1,116 (20.0)

1,095

1,16 (1,00-1,35)

(ng/ml)

32,8 (289,4)

17,2

28,3 (157,2)

22,0

1,28 (0,51-3,22)

Vecka 24 intensiva PK-data från försökspersoner som fick DRV 800 mg + KOBI 150 mg.

Dag 10 intensiva PK-data från försökspersoner som fick DRV 800 mg + KOBI 150 mg.

N=59 för AUCtau och Ctau.

Koncentration före dos (0 timmar) användes som surrogat för koncentration vid 24 timmar i syfte att

uppskatta AUC

och C

i studie GS-US-216-0128.

N=57 och N=5 för GLSM för C

i studie GS-US-216-0130 respektive studie GS-US-216-0128.

Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys av data från hiv-infekterade patienter visade att

farmakokinetiken för darunavir inte avsevärt skiljer sig inom det åldersintervall (18 till 75 år) från det

som utvärderats hos hiv-infekterade patienter (n=12, ålder ≥65) (se avsnitt 4.4). Endast begränsade

data var dock tillgängliga för patienter över 65 år.

Kön

En populationsfarmakokinetisk analys visade en någon högre exponering för darunavir (16,8 %) hos

kvinnor infekterade med hiv jämfört med män. Skillnaden är inte kliniskt relevant.

Nedsatt njurfunktion

Resultaten från en massbalansstudie med

C-darunavir och ritonavir visade att cirka 7,7 % av den

administrerade dosen darunavir utsöndras oförändrad i urinen.

Även om darunavir inte har studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, visade den

populationsfarmakokinetiska analysen att darunavirs farmakokinetik inte påverkades signifikant hos

hiv-infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl mellan 30 och 60 ml/min, n=20) (se

avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Darunavir metaboliseras och elimineras primärt via levern. I en flerdosstudie med darunavir och

ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen, sågs att de totala plasmakoncentrationerna av darunavir hos

personer med lätt (Child-Pugh klass A, n=8) och måttlig (Child-Pugh klass B, n=8) nedsatt

leverfunktion var jämförbara med dem hos friska försökspersoner. Koncentrationerna av obundet

darunavir var dock ungefär 55 % (Child-Pugh klass A) respektive 100 % (Child-Pugh klass B) högre.

Den kliniska relevansen för denna ökning är okänd, och darunavir ska därför användas med

försiktighet. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion på darunavirs farmakokinetik har ännu inte

studerats (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).

Graviditet och postpartum

Exponeringen för totalt darunavir och ritonavir efter intag av darunavir/ritonavir 600/100 mg två

gånger dagligen och darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en anitretroviral

behandling var i allmänhet lägre under graviditet jämfört med postpartum. De farmakokinetiska

parametrarna för obundet (dvs. aktivt) darunavir var mindre reducerade under graviditet jämfört med

postpartum på grund av en ökning av den obundna fraktionen av darunavir under graviditet jämfört

med postpartum.

Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens

andra trimester, tredje trimester och postpartum

Farmakokinetik för

totalt darunavir

(medelvärde ± SD)

Graviditetens andra

trimester

(n=12)

a

Graviditetens tredje

trimester

(n=12)

Postpartum

(6-12 veckor)

(n=12)

, ng/ml

4 668 ± 1 097

5 328 ± 1 631

6 659 ± 2 364

, ng.h/ml

38 370 ± 9 597

45 880 ± 17 360

56 890 ± 26 340

, ng/ml

1 922 ± 825

2 661 ± 1 269

2 851 ± 2 216

n=11 för AUC

Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir

800/100 mg en gång dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra

trimester, tredje trimester och postpartum

Farmakokinetik för

totalt darunavir

(medelvärde ± SD)

Graviditetens andra

trimester

(n=17)

Graviditetens tredje

trimester

(n=15)

Postpartum

(6-12 veckor)

(n=16)

, ng/ml

4 964 ± 1 505

5 132 ± 1 198

7 310 ± 1 704

, ng.h/ml

62 289 ± 16 234

61 112 ± 13 790

92 116 ± 29 241

, ng/ml

1 248 ± 542

1 075 ± 594

1 473 ± 1 141

Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen under graviditetens andra

trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir C

, AUC

och C

28 %,

26 % respektive 26 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden

för totalt darunavir C

, AUC

och C

18 % respektive 16 % lägre och 2 % högre jämfört med

postpartum.

Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen under graviditetens andra

trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir C

, AUC

och C

33 %,

31 % respektive 30 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden

för totalt darunavir C

, AUC

och C

29 %, 32 % respektive 50 % lägre jämfört med postpartum.

Behandling med darunavir/kobicistat 800/150 mg en gång dagligen under graviditet leder till låg

exponering för darunavir. Hos kvinnor som fick darunavir/kobicistat under graviditetens

andra trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir C

, AUC

49 %, 56 % respektive 92 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens

tredje trimester var totala darunavirvärden för C

, AUC

och C

37 %, 50 % respektive 89 %

lägre jämfört med postpartum. Den obundna fraktionen minskade också kraftigt, inklusive cirka 90 %

minskning av C

-nivåerna. Huvudorsaken till dessa låga exponeringar är en tydlig minskning av

kobicistatexponeringen som en konsekvens av graviditetsassocierad enzyminduktion (se nedan).

Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/kobicistat 800/150

mg en gång dagligen som en del av en antiretroviralregim under graviditetens andra trimester,

tredje trimester och postpartum

Farmakokinetik för

totalt darunavir

(medelvärde ± SD)

Graviditetens

andra

trimester

(n=7)

Graviditetens

tredje

trimester

(n=6)

Postpartum

(6-12 veckor)

(n=6)

, ng/ml

4,340 ± 1,616

4,910 ± 970

7,918 ± 2,199

, ng.h/ml

47,293 ± 19,058

47,991 ± 9,879

99,613 ± 34,862

, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

1,538 ± 1,344

Exponeringen för kobicistat var lägre under graviditet vilket kan leda till suboptimal boostring med

darunavir. Under graviditetens andra trimester var kobicistat C

, AUC

och C

50 %, 63 %

respektive 83 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var kobicistat

, AUC

och C

27 %, 49 % respektive 83 % lägre jämfört med postpartum.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologiska studier på djur har utförts med exponeringar upp till kliniska exponeringsnivåer med

darunavir ensamt på mus, råtta och hund, och i kombination med ritonavir på råtta och hund.

Toxikologiska studier med upprepade doser på mus, råtta och hund visade endast begränsade effekter

av behandling med darunavir. Hos gnagare identifierades målorganen som hematopoetiska systemet,

blodkoaguleringssystemet, lever och tyreoidea. En varierande men begränsad minskning av röda

blodkroppsparametrar observerades, samt ökad aktiverad partiell tromboplastintid.

Förändringar observerades i lever (hepatocyt hypertrofi, vakuolisering, ökning av leverenzymer) och

tyreoidea (follikulär hypertrofi). Hos råtta gav kombinationen darunavir och ritonavir upphov till en

mindre ökning av effekten på röda blodkroppsparametrar, lever och tyreoidea och ökad förekomst av

fibrosöar i pankreas (endast hos hanråttor) jämfört med behandling med darunavir ensamt. Hos hund

identifierades ingen betydande toxicitet eller speciella målorgan upp till exponeringar motsvarande

klinisk exponering vid den rekommenderade dosen.

I en studie på råtta var antalet corpora lutea och implantationer lägre vid förekomst av maternell

toxicitet. I övrigt sågs inga effekter på parning eller fertilitet vid behandling med darunavir upp till 1

000 mg/kg/dag och exponeringsnivåer under (AUC – 0,5-faldig) den kliniskt rekommenderade dosen

hos människa. Upp till samma dosnivåer sågs ingen teratogenicitet med darunavir varken i råtta eller

kanin vid behandling ensamt eller i mus vid behandling i kombination med ritonavir.

Exponeringsnivåerna var lägre än de vid den rekommenderade kliniska dosen hos människa. I studier

av pre- och postnatal utveckling på råttor orsakade darunavir med och utan ritonavir en övergående

reduktion av kroppsviktsökning på avkomman före avvänjning och en mindre fördröjning av öppning

av ögon och öron observerades. Darunavir i kombination med ritonavir ledde till att färre råttvalpar

uppvisade reaktion på oväntade yttre stimuli den 15 lakteringsdagen och till en minskad överlevnad

under laktation. Dessa effekter kan vara sekundära till råttvalpars exponering för den aktiva

substansen via mjölk och/eller maternell toxicitet. Efter avvänjning påverkades inga funktioner av

darunavir givet ensamt eller i kombination med ritonavir. Hos ungråttor som fick darunavir fram till

levnadsdag 23-26, sågs en ökad mortalitet, med konvulsioner hos några djur. Mellan levnadsdag 5 och

11 var exponeringen i plasma, lever och hjärna betydligt högre än hos vuxna råttor efter att

motsvarande dos i mg/kg givits. Efter levnadsdag 23 var exponeringen jämförbar med den hos vuxna

råttor. Den högre exponeringen var troligen åtminstone delvis beroende av att unga djur har omogna

läkemedelsnedbrytande leverenzymer. Ingen behandlingsrelaterad mortalitet sågs hos ungråttor

doserade med 1 000 mg/kg darunavir (singeldos) på levnadsdag 26 eller 500 mg/kg (upprepade doser)

från levnadsdag 23 till 50. Exponerings- och toxicitetsprofilerna var jämförbara med de som setts hos

vuxna råttor.

På grund av osäkerhet kring graden av utveckling av den mänskliga blod-hjärnbarriären och

leverenzymer, ska darunavir/lågdos ritonavir inte användas till barn under 3 år.

Darunavir utvärderades med avseende på karcinogen potential genom administrering via oral

sondmatning till möss och råttor i upp till 104 veckor. Dygnsdoser på 150, 450 respektive 1 000

mg/kg gavs till möss, och doser på 50, 150 respektive 500 mg/kg gavs till råttor. Dosrelaterade

ökningar av förekomsten av hepatocellulära adenom och karcinom observerades hos han- och hondjur

av båda arterna. Follikelcellsadenom i tyreoidea observerades hos hanråttor. Administrering av

darunavir gav inte upphov till någon statistiskt signifikant ökning av förekomsten av någon annan

benign eller malign tumörtyp hos möss eller råttor. De levercells- och tyreoideatumörer som

observerats hos gnagare anses vara av begränsad relevans för människa. Upprepad administrering av

darunavir till råttor orsakade hepatisk mikrosomal enzyminduktion och ökad eliminering av

tyreoideahormon, vilket gör råttor men inte människor predisponerade för tyreoideatumörer. Vid de

högsta testade doserna låg de systemiska exponeringarna (baserat på AUC) för darunavir hos mus på

mellan 0,4 och 0,7 gånger dem som observerats hos människa i rekommenderade terapeutiska doser.

Motsvarande siffror för råtta var mellan 0,7 och 1 gånger.

Efter 2 års administrering av darunavir, vid samma exponering som hos människa eller lägre,

observerades njurförändringar hos möss (nefros) och råttor (kronisk progressiv nefropati).

Darunavir uppvisade ingen mutagenicitet eller gentoxicitet i ett batteri av analyser

in vitro

in vivo

däribland bakteriell omvänd mutation (Ames), kromosomavvikelser i humana lymfocyter samt

mikrokärntest på mus

in vivo

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Krospovidon (typ A) (E1202)

Kollodial vattenfri kiseldioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Darunavir Stada 400 mg filmdragerade tabletter:

Tablett, filmdragering

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol (3350) (E1521)

Talk (E553b)

Para-orange (E110)

Darunavir Stada 800 mg filmdragerade tabletter:

Tablett, filmdragering

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol (3350) (E1521)

Talk (E553b)

Röd järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Burk:

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Blister:

Förvaras vid högst 30

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Darunavir Stada 400 mg:

Vit plastburk av högdensitetspolyeten (HDPE) innehållande 60 tabletter, med ett barnskyddande, vit

lock av polypropen (PP).

Aluminium-PVC / PE / PVDC blisterförpackningar med perforering innehållande 30, 35, 70, 90

tabletter eller 30x1, 35x1, 70x1, 90x1 tabletter (endosförpackning).

Darunavir Stada 800 mg:

Vit plastburk av högdensitetspolyeten (HDPE) innehållande 30 tabletter, med ett barnskyddande, vit

lock av polypropen (PP) och en multiförpackning innehållande 90 (3 förpackningar med 30) tabletter.

Aluminium-PVC / PE / PVDC blisterförpackningar med perforering innehållande 35, 60, 70 tabletter

eller 35x1, 60x1, 70x1 tabletter (endosförpackning).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

400 mg: 53675

800 mg: 53677

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2017-04-25

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-07-07

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen