Darunavir Medical Valley 400 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

07-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

01-07-2021

Aktiva substanser:
darunavirpropylenglykolsolvat
Tillgänglig från:
Medical Valley Invest AB,
ATC-kod:
J05AE10
INN (International namn):
darunavirpropylenglykolsolvat
Dos:
400 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
darunavirpropylenglykolsolvat 455,55 mg Aktiv substans; laktosmonohydrat Hjälpämne; para-orange aluminiumlack Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Burk, 60 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
56446
Tillstånd datum:
2018-11-07

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Darunavir Medical Valley 400 mg filmdragerade tabletter

Darunavir Medical Valley 800 mg filmdragerade tabletter

darunavir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Darunavir Medical Valley är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Darunavir Medical Valley

Hur du tar Darunavir Medical Valley

Eventuella biverkningar

Hur Darunavir Medical Valley ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Darunavir Medical Valley är och vad det används för

Vad Darunavir Medical Valley är

Darunavir Medical Valley innehåller den aktiva substansen darunavir. Darunavir Medical Valley är ett

antiretroviralt läkemedel som används vid behandling av infektion med humant immunbristvirus

(HIV). Det tillhör en grupp läkemedel som kallas proteashämmare. Darunavir Medical Valley verkar

genom att minska mängden HIV i din kropp. Detta förbättrar ditt immunsystem och minskar risken att

utveckla sjukdomar förknippade med HIV-infektion.

Vad används det för?

Darunavir Medical Valley 400 mg, 800 mg tabletter används för att behandla vuxna och barn (3 år och

uppåt och som väger minst 40 kg) som är infekterade med HIV och

som inte har använt antiretrovirala läkemedel tidigare

hos vissa patienter som har använt antiretrovirala läkemedel tidigare (din läkare avgör detta).

Darunavir Medical Valley måste tas i kombination med en låg dos kobicistat eller ritonavir och andra

HIV-läkemedel. Din läkare kommer att diskutera med dig vilken läkemedelskombination som är bäst

för dig.

Darunavir som finns i Darunavir Medical Valley kan också vara godkänd för att behandla

andra sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller

annan hälso- och sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras

instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Darunavir Medical Valley

Ta inte Darunavir Medical Valley:

om du är

allergisk

mot darunavir eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6) eller mot kobicistat eller ritonavir.

om du har

svår

leversjukdom

. Tala med din läkare om du är osäker på hur svår din

leversjukdom är. Ytterligare tester kan vara nödvändiga.

Kombinera inte Darunavir Medical Valley med något av följande läkemedel

Om du tar något av dessa, fråga din läkare om du kan byta till ett annat läkemedel.

Läkemedel

Användningsområde för läkemedlet

Avanafil

för att behandla erektionsproblem

Astemizol

eller

terfenadin

för att behandla allergisymtom

Triazolam

midazolam

som tas via munnen

för att hjälpa dig att sova och/eller för att lindra

ångest

Cisaprid

för att behandla vissa magproblem

Kolkicin

(om du har njur- och/eller leverproblem)

för att behandla gikt eller familjär medelhavsfeber

Lurasidon, pimozid, quetiapin

eller

sertindol

för att behandla psykiatriska tillstånd

Ergotaminalkaloider

ergotamin,

dihydroergotamin, ergometrin

metylergonovin

för att behandla migrän och huvudvärk

Amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin

systemiskt lidokain

för att behandla vissa hjärtsjukdomar, t.ex.

oregelbunden hjärtrytm

Lovastatin

simvastatin

för att sänka kolesterolnivåerna

Rifampicin

för att behandla vissa infektioner såsom

tuberkulos

Kombinationspreparatet

lopinavir/ritonavir

detta läkemedel mot HIV tillhör samma klass som

Darunavir Medical Valley

Elbasvir/grazoprevir

för att behandla hepatit C-infektion

Alfuzosin

för att behandla förstorad prostata

Sildenafil

för att behandla högt blodtryck i blodkärlen i

lungorna

Tikagrelor

för att förhindra att blodplättarna klumpar ihop sig

vid behandling av patienter som har haft hjärtinfarkt

Ta inte Darunavir Medical Valley tillsammans med (traditionella) växtbaserade läkemedel som

innehåller johannesört

(Hypericum perforatum)

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Darunavir Medical Valley.

Darunavir Medical Valley botar inte HIV-infektion. Du kan fortfarande överföra HIV-smitta då du tar

detta läkemedel, trots att risken minskas vid effektiv antiviral behandling. Diskutera med din läkare

nödvändiga åtgärder för att undvika att smitta andra.

Personer som tar Darunavir Medical Valley kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar

som förknippas med HIV-infektion. Du måste fortsätta att ha regelbunden kontakt med läkare.

Personer som tar Darunavir Medical Valley kan utveckla hudutslag. I sällsynta fall kan ett utslag bli

allvarligt eller potentiellt livshotande. Kontakta alltid din läkare om du utvecklar utslag.

Utslag (vanligen milda eller måttliga) kan förekomma oftare hos patienter som tar både Darunavir

Medical Valley och raltegravir (vid HIV-infektion) än hos patienter som tar endera av dessa

läkemedel.

Darunavir har bara använts av ett begränsat antal patienter som är 65 år eller äldre. Om du tillhör

denna åldersgrupp ska du diskutera med din läkare om du kan använda Darunavir Medical Valley.

Informera din läkare om din situation FÖRE och UNDER din behandling

Kontrollera följande punkter och berätta för din läkare om någon av dessa gäller dig.

Tala om för din läkare om du tidigare har haft

problem med levern

, inklusive hepatit B- eller

C-infektion. Läkaren kan bedöma hur svår din leversjukdom är innan han/hon beslutar om du

kan ta Darunavir Medical Valley.

Tala om för din läkare om du har

diabetes

. Darunavir Medical Valley kan öka sockernivåerna i

blodet.

Tala omedelbart om för din läkare om du noterar några

symtom på infektion

(till exempel

förstorade lymfknutor eller feber). Hos vissa patienter med framskriden HIV-infektion och som

tidigare haft opportunistisk infektion kan tecken och symtom på inflammation från tidigare

infektioner uppkomma kort efter att behandlingen med HIV-läkemedel påbörjats. Man tror att

dessa symtom beror på en förbättring av kroppens immunsvar, som gör det möjligt för kroppen

att bekämpa infektioner som kan ha funnits utan att ge tydliga symtom.

Förutom opportunistiska infektioner kan autoimmuna sjukdomar (tillstånd där immunsystemet

attackerar frisk kroppsvävnad) också förekomma efter att du börjar ta läkemedel för att

behandla din HIV-infektion. Autoimmuna sjukdomar kan uppkomma flera månader efter att

behandlingen påbörjades. Om du märker något symtom på infektion eller andra symtom som

muskelsvaghet, svaghet som startar i händer eller fötter och som flyttar sig mot bålen,

hjärtklappning, darrningar/skakningar eller hyperaktivitet, informera din läkare omedelbart för

att få nödvändig behandling.

Tala om för din läkare om du har

blödarsjuka

. Darunavir Medical Valley kan öka risken för

blödningar.

Tala om för din läkare om du är

allergisk mot sulfonamider

(som t.ex. används för att

behandla vissa infektioner).

Tala om för din läkare om du märker av

problem med muskler och skelett

. Vissa patienter

som tar antiviral kombinationsbehandling kan utveckla en skelettsjukdom som kallas

osteonekros (död benvävnad på grund av förlust av blodtillförsel till skelettet). Längden på den

antivirala kombinationsbehandlingen, användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, grav

immunsuppression (kraftigt nedsatt immunförsvar) och högt BMI (body mass index), kan vara

några av de många riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen. Tecken på osteonekros är stela

och värkande leder (speciellt i höft, knä och skuldra) och svårigheter att röra sig. Om du märker

några av dessa symtom ska du kontakta din läkare.

Barn

Darunavir Medical Valley 400 mg, 800 mg tabletter ska inte användas av barn under 3 år eller som

väger mindre än 40 kg.

Andra läkemedel och Darunavir Medical Valley

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Det finns vissa läkemedel som

du inte får kombinera

med Darunavir Medical Valley. Dessa anges

ovan under rubriken ”Kombinera inte Darunavir Medical Valley med något av följande läkemedel”.

I de flesta fall kan Darunavir Medical Valley kombineras med läkemedel mot HIV som tillhör andra

klasser (t.ex. NRTI-preparat [nukleosidanaloger], NNRTI-preparat [icke-nukleosidanaloger], CCR5-

antagonister och FI-preparat (fusionshämmare). Darunavir tillsammans med kobicistat eller ritonavir

har inte testats med alla PI-preparat (proteashämmare) och får inte användas tillsammans med andra

PI-preparat mot HIV. I vissa fall kan doseringen av andra läkemedel behöva ändras. Tala därför alltid

om för din läkare om du tar andra läkemedel mot HIV och följ noggrant läkarens anvisningar om vilka

läkemedel som kan kombineras.

Effekten av Darunavir Medical Valley kan minska om du tar något av följande läkemedel. Tala om för

din läkare om du tar:

fenobarbital, fenytoin

(för att förhindra krampanfall)

dexametason

(kortikosteroid)

efavirenz

(mot HIV-infektion)

telaprevir, boceprevir

(mot hepatit C-infektion)

rifapentin, rifabutin

(läkemedel för att behandla vissa infektioner, t.ex. tuberkulos)

sakvinavir

(mot HIV-infektion).

Effekterna av andra läkemedel kan påverkas om du tar Darunavir Medical Valley. Tala om för din

läkare om du tar:

amlodipin, diltiazem, disopyramid, karvedilol, felodipin, flekainid, metoprolol, mexiletin,

nifedipin, nikardipin, propafenon, timolol, verapamil

(mot hjärtsjukdom) eftersom

behandlingseffekten eller biverkningarna av dessa läkemedel kan öka.

apixaban, dabigatranetexilat, rivaroxaban, warfarin

(för att minska blodets koagulering)

eftersom deras behandlingseffekt eller biverkningar kan förändras; din läkare kanske måste

kontrollera ditt blod.

östrogenbaserade hormonella preventivmedel eller hormonersättningsbehandling.

Darunavir Medical Valley kan minska deras effekt. Om dessa används som preventivmetod

rekommenderas alternativa icke-hormonella preventivmetoder.

atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin

(för att sänka kolesterolnivåerna). Risken för

muskelskada kan vara ökad. Din läkare kommer att utvärdera vilken kolesterolsänkande

behandling som passar din specifika situation bäst.

klaritromycin

(antibiotika)

ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus

(för att behandla immunsystemet) eftersom

behandlingseffekten eller biverkningarna av dessa läkemedel kan vara ökade. Din läkare kan

vilja göra ytterligare tester.

kortikosteroider inklusive betametason, budesonid, flutikason, mometason, prednison,

triamcinolon.

Dessa läkemedel används för att behandla allergier, astma, inflammatoriska

tarmsjukdomar, inflammation i ögon, leder och muskler samt andra inflammatoriska tillstånd.

Om alternativa läkemedel inte kan användas ska dessa läkemedel bara användas efter medicinsk

utvärdering och under noggrann kontroll av din läkare med avseende på biverkningar av

kortikosteroider.

buprenorfin/naloxon

(för att behandla opiatberoende)

salmeterol

(för att behandla astma)

artemeter/lumefantrin

(ett kombinationspreparat mot malaria)

dasatinib, everolimus, nilotinib, vinblastin, vinkristin

(för att behandla cancer)

sildenafil, tadalafil, vardenafil

(för erektionsproblem eller för att behandla en hjärt- och

lungsjukdom som kallas pulmonell arteriell hypertension)

simeprevir

(för att behandla hepatit C-infektion).

Doseringen av andra läkemedel kan behöva ändras eftersom antingen deras egen eller Darunavir

Medical Valleys behandlingseffekt eller biverkningar kan påverkas om de kombineras.

Tala om för din läkare om du tar:

alfentanil

(kraftigt och kortverkande smärtstillande läkemedel för injektion som används vid

operationer)

digoxin

(för att behandla vissa hjärtsjukdomar)

klaritromycin

(antibiotika)

ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, posakonazol, klotrimazol

(för att behandla

svampinfektioner).

Vorikonazol

ska endast tas efter medicinsk utvärdering.

rifabutin

(mot bakterieinfektioner)

sildenafil, vardenafil, tadalafil

(mot erektionsproblem eller högt blodtryck i blodkärlen i

lungorna)

amitriptylin, desipramin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodon

(för att

behandla depression och ångest)

maravirok

(för att behandla HIV-infektion)

metadon

(för att behandla opiatberoende)

karbamazepin

(för att förhindra krampanfall eller för att förhindra vissa typer av nervsmärta)

kolkicin

(för att behandla gikt eller familjär medelhavsfeber)

bosentan

(för att behandla högt blodtryck i blodkärlen i lungorna)

buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam när det inte tas via munnen,

zoldipem

(lugnande medel)

perfenazin, risperidon, tioridazin

(för att behandla psykiatriska tillstånd)

metformin

(för att behandla typ 2-diabetes).

Detta är

inte

en fullständig lista över läkemedel. Informera din läkare om

alla

läkemedel som du tar.

Darunavir Medical Valley med mat och dryck

Se avsnitt 3 ”Hur du tar Darunavir Medical Valley”.

Graviditet och amning

Tala omedelbart om för din läkare om du är gravid eller ammar. Gravida eller ammande mödrar ska

inte ta Darunavir Medical Valley om inte läkare speciellt har ordinerat det. Det rekommenderas att

HIV-infekterade kvinnor inte ska amma sina barn eftersom det både finns en risk att barnet blir

infekterat med HIV genom bröstmjölken och eftersom man inte vet hur läkemedlet påverkar ditt barn.

Körförmåga och användning av maskiner

Använd inte maskiner och kör inte bil eller andra fordon om du känner dig yr efter att du tagit

Darunavir Medical Valley.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller

utföra arbeten som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din

förmåga i dessa avseenden är användning av läkemedel på grund av deras effekter

och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa effekter och biverkningar finns i andra

avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för vägledning. Diskutera med din

läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Darunavir Medical Valley 400 mg innehåller para-orange aluminiumlack (E110)

som kan orsaka

allergiska reaktioner.

Darunavir Medical Valley] 400 mg innehåller laktos.

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

Darunavir Medical Valley 400 mg innehåller propylenglykol.

Detta läkemedel innehåller 55,55 mg propylenglykol per filmdragerad tablett. Om ditt barn är yngre än

4 veckor, kontakta läkare eller apotekspersonal innan barnet använder läkemedlet, särskilt om barnet

använder andra läkemedel som innehåller propylenglykol eller alkohol.

Darunavir Medical Valley 800 mg innehåller laktos.

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

Darunavir Medical Valley 800 mg innehåller propylenglykol.

Detta läkemedel innehåller 111,1 mg propylenglykol per filmdragerad tablett. Om ditt barn är yngre än

4 veckor, kontakta läkare eller apotekspersonal innan barnet använder läkemedlet, särskilt om barnet

använder andra läkemedel som innehåller propylenglykol eller alkohol.

3.

Hur du tar Darunavir Medical Valley

Ta alltid detta läkemedel exakt enligt beskrivning i denna bipacksedel eller enligt anvisningar från

läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Rådfråga läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om

du är osäker.

Även om du känner dig bättre ska du inte sluta ta Darunavir Medical Valley och kobicistat eller

ritonavir utan att tala med din läkare.

Efter att behandlingen har påbörjats får dosen eller doseringsformen inte ändras eller behandlingen

avslutas utan instruktioner från din läkare.

Darunavir Medical Valley 400 mg tabletter ska endast användas för att uppnå doseringen 800 mg en

gång dagligen.

Darunavir Medical Valley 800 mg tabletter ska endast användas en gång dagligen.

Dosering för barn från 3 år som väger minst 40 kg och som inte har tagit antiretrovirala

läkemedel tidigare (ditt barns läkare avgör detta)

Rekommenderad dos av Darunavir Medical Valley är 800 mg (2 tabletter innehållande 400 mg

Darunavir Medical Valley eller 1 tablett innehållande 800 mg Darunavir Medical Valley)

tillsammans med 100 mg ritonavir en gång dagligen.

Dosering för barn från 3 år som väger minst 40 kg och som har tagit antiretrovirala läkemedel

tidigare (ditt barns läkare avgör detta)

Dosen är antingen:

800 mg Darunavir Medical Valley (2 tabletter innehållande 400 mg Darunavir Medical Valley

eller 1 tablett innehållande 800 mg Darunavir Medical Valley) tillsammans med 100 mg

ritonavir en gång per dag.

ELLER

600 mg Darunavir Medical Valley (1 tablett innehållande 600 mg Darunavir Medical Valley)

tillsammans med 100 mg ritonavir två gånger per dag.

Diskutera med ditt barns läkare vilken som är rätt dos för ditt barn.

Instruktioner för barn från 3 år som väger över 40 kg

Ta 800 mg Darunavir Medical Valley (2 tabletter innehållande 400 mg Darunavir Medical

Valley eller 1 tablett innehållande 800 mg Darunavir Medical Valley) vid samma tillfälle, en

gång dagligen, varje dag.

Ta alltid Darunavir Medical Valley tillsammans med 100 mg ritonavir

Ta Darunavir Medical Valley med mat

Svälj tabletterna med en dryck såsom vatten eller mjölk

Ta övriga HIV-läkemedel som används i kombination med Darunavir Medical Valley och

ritonavir enligt rekommendation från din läkare

Dosering för vuxna som inte har tagit antiretrovirala läkemedel tidigare (din läkare avgör detta)

Rekommenderad dos Darunavir Medical Valley är 800 mg (2 tabletter innehållande 400 mg Darunavir

Medical Valley eller 1 tablett innehållande 800 mg Darunavir Medical Valley) en gång dagligen.

Du måste ta Darunavir Medical Valley varje dag och alltid tillsammans med 150 mg kobicistat eller

100 mg ritonavir och med mat. Darunavir Medical Valley kan inte fungera ordentligt utan kobicistat

eller ritonavir och mat. Du måste äta en måltid eller ett mellanmål högst 30 minuter innan du tar

Darunavir Medical Valley och kobicistat eller ritonavir. Typen av mat är inte viktig. Även om du

känner dig bättre ska du inte sluta att ta Darunavir Medical Valley och kobicistat eller ritonavir utan

att tala med din läkare.

Dosering för vuxna som har tagit antiretrovirala läkemedel tidigare (din läkare avgör detta)

Dosen är antingen:

800 mg Darunavir Medical Valley (2 tabletter innehållande 400 mg Darunavir Medical Valley

eller 1 tablett innehållande 800 mg Darunavir Medical Valley) tillsammans med 150 mg

kobicistat eller 100 mg ritonavir en gång dagligen.

ELLER

600 mg Darunavir Medical Valley (1 tablett innehållande 600 mg Darunavir Medical Valley)

tillsammans med 100 mg ritonavir två gånger dagligen.

Diskutera med din läkare vilken dos som är bäst för dig.

Bruksanvisning för vuxna

Ta två tabletter på 400 mg eller en tablett på 800 mg samtidigt, en gång per dag, varje dag.

Ta alltid Darunavir Medical Valley tillsammans med 150 mg kobicistat eller 100 mg ritonavir.

Ta Darunavir Medical Valley tillsammans med mat.

Svälj tabletterna med dryck, t.ex. vatten eller mjölk.

Ta övriga HIV-läkemedlen som du använder tillsammans med Darunavir Medical Valley och

kobicistat eller ritonavir enligt din läkares ordination.

Darunavir oral suspension har utvecklats för behandling av barn men kan också användas till

vuxna i vissa fall.

Hur du öppnar det barnskyddande locket

Plastburken har ett barnskyddande lock och ska öppnas enligt följande:

Tryck ned plastlocket samtidigt som du vrider det moturs.

Ta bort locket.

Om du har tagit för stor mängd av Darunavir Medical Valley

Kontakta omedelbart läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av

misstag kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning

av risken samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Darunavir Medical Valley

Om du märker detta

inom 12 timmar

ska du ta tabletterna omedelbart. Ta alltid tabletterna med

kobicistat eller ritonavir och mat. Om du märker det

senare än 12 timmar

efter missad dos ska du

hoppa över dosen och ta nästa dos som vanligt. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Sluta inte ta Darunavir Medical Valley utan att först tala med din läkare

Anti-HIV-läkemedel kan få dig att känna dig bättre. Även om du känner dig bättre ska du inte sluta ta

Darunavir Medical Valley. Tala först med din läkare.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

4.

Eventuella biverkningar

Under HIV-behandling kan viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet förekomma.

Detta hänger delvis ihop med återställd hälsa och livsstil, men när det gäller blodlipider kan det ibland

finnas ett samband med HIV-läkemedlen. Läkaren kommer att göra tester för att hitta sådana

förändringar.

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Tala om för din läkare om du drabbas av någon av följande biverkningar:

Leverproblem som ibland kan vara allvarliga har rapporterats. Din läkare bör ta blodprov innan du

påbörjar behandling med Darunavir Medical Valley. Om du har kronisk hepatit B- eller C-infektion

bör din läkare ta blodprov oftare eftersom du har en ökad risk att utveckla leverproblem. Tala med din

läkare om tecken och symtom på leverproblem. Dessa kan inkludera gulfärgning av huden eller

ögonvitorna, mörk (tefärgad) urin, blek avföring, illamående, kräkningar, aptitlöshet, eller smärta, värk

eller ömhet på höger sida under revbenen.

Hudutslag (oftare vid användning i kombination med raltegravir), klåda. Utslagen är vanligen milda

till måttliga. Ett hudutslag kan också vara ett symtom på ett sällsynt och allvarligt tillstånd. Det är

därför viktigt att du talar med din läkare om du får hudutslag. Din läkare kommer att råda dig hur man

handskas med dina symtom eller om du måste sluta med Darunavir Medical Valley.

Andra klinisk relevanta svåra biverkningar var diabetes (vanliga) och inflammation i bukspottkörteln

(mindre vanliga).

Mycket vanliga biverkningar

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

diarré.

Vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

kräkning, illamående, magont eller uppspändhet, matsmältningsbesvär, gasbildning

huvudvärk, trötthet, yrsel, dåsighet, domningar, stickningar eller smärta i händer och fötter,

kraftlöshet, svårighet att somna.

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

bröstsmärta, förändringar på EKG (elektrokardiogram), snabba hjärtslag

nedsatt eller onormal känslighet i huden, stickningar, uppmärksamhetsstörning, minnesförlust,

balansproblem

andningssvårigheter, hosta, näsblod, irritation i svalget

inflammation i magen eller munnen, halsbränna, ulkning, muntorrhet, obehag från buken,

förstoppning, rapning

njursvikt, njurstenar, svårighet att urinera, täta eller rikliga urineringar, ibland nattetid

nässelutslag, svår svullnad av hud eller andra vävnader (oftast läppar eller ögon), eksem,

kraftiga svettningar, nattliga svettningar, håravfall, akne, fjällande hud, missfärgade naglar

muskelsmärta, muskelkramper eller muskelsvaghet, smärta i extremiteter, osteoporos

(benskörhet)

försämrad sköldkörtelfunktion. Detta kan man se i ett blodprov.

högt blodtryck, blodvallning

röda eller torra ögon

feber, svullnad i benen på grund av vätska, sjukdomskänsla, irritabilitet, smärta

symtom på infektion, herpes simplex

erektionsstörning, förstoring av bröst

sömnproblem, sömnighet, depression, ångest, onormala drömmar, minskad sexualdrift.

Sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

en reaktion som kallas DRESS [allvarliga utslag som kan följas av feber, trötthet, svullnad av

ansikte eller lymfkörtlar, ökade eosinofiler (typ av vita blodkroppar), effekt på lever, njure eller

lunga]

hjärtinfarkt, långsamma hjärtslag, hjärtklappning

synrubbning

frossbrytningar, känner sig onormal

förvirringstillstånd eller desorientering, förändrat humör, rastlöshet

svimning, epileptiska anfall, förändrat eller förlorat smaksinne

munsår, blodkräkning, inflammation i läpparna, torra läppar, beläggning på tungan

rinnande näsa

hudförändringar, torr hud

stelhet i muskler eller leder, ledvärk med eller utan inflammation

förändringar av vissa blodvärden och laboratorieprover. Dessa kan ses på resultaten av blod-

och urinprover. Din läkare kommer att förklara detta för dig. Exempel är: ökning av vissa vita

blodkroppar.

Vissa biverkningar är typiska för anti-HIV-läkemedel som tillhör samma grupp som Darunavir

Medical Valley. Dessa är:

muskelvärk, -ömhet eller -svaghet. I sällsynta fall har muskelbesvären varit allvarliga.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Darunavir Medical Valley ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och burken efter EXP. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är darunavir.

En tablett Darunavir Medical Valley 400 mg innehåller 400 mg darunavir (som

darunavirpropylenglykolsolvat).

En tablett Darunavir Medical Valley 800 mg innehåller 800 mg darunavir (som

darunavirpropylenglykolsolvat).

Övriga innehållsämnen är:

Darunavir Medical Valley 400 mg

Inre skikt

: Laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, povidon K30, krospovidon, kolloidal

vattenfri kiseldioxid

Yttre skikt

: Magnesiumstearat

Drageringsmedel (orange)

: Polyvinylalkohol (E1203), titandioxid (E171), makrogol (E1521),

talk (E553b), para-orange aluminiumlack (E110)

Darunavir Medical Valley 800 mg

Inre skikt

: Laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, povidon K30, krospovidon, kolloidal

vattenfri kiseldioxid

Yttre skikt

: Magnesiumstearat

Drageringsmedel (röd)

: Polyvinylalkohol (E1203), makrogol (E1521), röd järnoxid (E172), talk

(E553b), titandioxid (E171)

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Darunavir Medical Valley 400 mg filmdragerade tabletter

Ljusorange oval tablett, märkt med ”400” på ena sidan och med dimensionerna: längd: 18,2 ± 0,2 mm,

bredd: 9,2 ± 0,2 mm och tjocklek: 5,7 ± 0,4 mm.

Darunavir Medical Valley 800 mg filmdragerade tabletter

Mörkröd oval tablett, märkt med ”800” på ena sidan och med dimensionerna: längd: 21,4 ± 0,2 mm,

bredd: 10,8 ± 0,2 mm och tjocklek: 8,0 ± 0,4 mm.

Darunavir Medical Valley tabletter tillhandahålls i en kartong som innehåller en vit, ogenomskinlig

HDPE-burk med ett barnskyddande skruvlock av polypropylen (PP) och induktionsförsegling samt en

bipacksedel.

Förpackningsstorlekar:

Darunavir Medical Valley 400 mg filmdragerade tabletter

En burk med 60 tabletter.

Darunavir Medical Valley 800 mg filmdragerade tabletter

En burk eller 3 burkar med 30 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning:

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

Sverige

Tillverkare:

Pharmathen International S.A.

Industrial Park Sapes

Rodopi Prefecture, Block No 5, Rodopi, 69300

Grekland

Pharmathen S.A.

6 Dervenakion street

Pallini Attiki, 153 51

Grekland

Pharmadox Healthcare Ltd

KW20A Kordin Industrial Park

Paola, PLA 3000

Malta

Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen:

Danmark

Darunavir Medical Valley

Sverige

Darunavir Medical Valley

Finland

Darunavir Medical Valley

Island

Darunavir Medical Valley

Norge

Darunavir Medical Valley

Nederländerna

Darunavir Xiromed

Denna bipacksedel ändrades senast

2018-11-07

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Darunavir Medical Valley 400 mg filmdragerade tabletter

Darunavir Medical Valley 800 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Darunavir Medical Valley 400 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 400 mg darunavir (som darunavirpropylenglykolsolvat).

Hjälpämnen med känd effekt

En filmdragerad tablett innehåller 0,25 mg para-orange aluminiumlack (E110).

En filmdragerad tablett innehåller 75,94 mg laktosmonohydrat.

En filmdragerad tablett innehåller 55,55 mg propylenglykol.

Darunavir Medical Valley 800 mg filmdragerade tabletter

En filmdragerad tablett innehåller 800 mg darunavir (som darunavirpropylenglykolsolvat).

Hjälpämnen med känd effekt

En filmdragerad tablett innehåller 151,88 mg laktosmonohydrat.

En filmdragerad tablett innehåller 111,1 mg propylenglykol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Darunavir Medical Valley 400 mg

Ljusorange oval tablett, präglad med ”400” på ena sidan och med dimensionerna: längd: 18,2 ± 0,2

mm, bredd: 9,2 ± 0,2 mm och tjocklek: 5,7 ± 0,4 mm.

Darunavir Medical Valley 800 mg

Mörkröd oval tablett, präglad med ”800” på ena sidan och med dimensionerna: längd: 21,4 ± 0,2 mm,

bredd: 10,8 ± 0,2 mm och tjocklek: 8,0 ± 0,4 mm.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Darunavir Medical Valley administrerat tillsammans med lågdos ritonavir är indicerat i kombination

med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av patienter med humant immunbristvirus

(HIV-1)-infektion.

Darunavir Medical Valley administrerat tillsammans med kobicistat är indicerat i kombination med

andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (HIV-1)-infektion hos

vuxna patienter (se avsnitt 4.2).

Darunavir Medical Valley 400 mg, 800 mg tabletter kan användas för att uppnå passande doseringar

för behandling av HIV-1-infektion hos vuxna och pediatriska patienter från 3 år som väger minst

40 kg och är:

antiretroviralt behandlingsnaiva (ART-naiva) (se avsnitt 4.2).

ART-erfarna utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAMs) och som har

plasma HIV-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4

celltal ≥ 100 celler x 10

/l. Vid beslut om

att påbörja behandlingen med darunavir hos sådana ART-erfarna patienter ska

genotypbestämning vara vägledande för användningen av darunavir (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.4 och

5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av behandling av HIV-infektion. Efter att

behandling med Darunavir Medical Valley har påbörjats ska patienterna informeras om att inte ändra

doseringen, doseringsformen eller avbryta behandlingen utan att diskutera med sin läkare.

Interaktionsprofilen för darunavir beror på om ritonavir eller kobicistat används som farmakokinetisk

förstärkare (boostrare). Darunavir kan således ha olika kontraindikationer och rekommendationer för

samtidiga läkemedel beroende på om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller kobicistat (se avsnitt

4.3, 4.4 och 4.5).

Dosering

Darunavir Medical Valley måste alltid ges oralt tillsammans med kobicistat eller lågdos ritonavir som

en farmakokinetisk förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Innan

behandling med Darunavir Medical Valley sätts in måste således produktresumén för kobicistat eller

ritonavir studeras. Kobicistat är inte indicerat för regimer med dosering två gånger dagligen eller för

användning till den pediatriska populationen.

Darunavir finns eventuellt även som oral suspension för användning till patienter som inte kan svälja

darunavirtabletter.

Vuxna patienter utan tidigare antiretroviral behandling (ART-naiva vuxna patienter)

Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tillsammans med kobicistat 150 mg en

gång dagligen eller ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda. Darunavir Medical

Valley 400 mg och 800 mg tabletter kan användas för att uppnå regimen 800 mg en gång dagligen.

Vuxna patienter med erfarenhet av antiretroviral behandling (ART-erfarna vuxna patienter)

Rekommenderade dosregimer är enligt följande:

Till ART-erfarna patienter utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAM)*

och som har plasma HIV-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4

cellantal ≥ 100 celler x 10

(se avsnitt 4.1) kan en dosregim med 800 mg en gång dagligen tillsammans med kobicistat

150 mg en gång dagligen eller ritonavir 100 mg tillsammans med föda användas. Darunavir

Medical Valley 400 mg eller 800 mg tabletter kan användas för att uppnå regimen 800 mg en

gång dagligen.

Till alla andra ART-erfarna patienter eller om HIV-1-genoptypbestämning inte är tillgänglig, är

den rekommenderade doseringen 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir

100 mg två gånger dagligen, tillsammans med föda. Se produktresumén för Darunavir Medical

Valley 600 mg tabletter.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

ART-naiva pediatriska patienter (3

17 år och som väger minst 40 kg)

Den rekommenderade doseringen är 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en

gång dagligen tillsammans med föda. Dosen kobicistat som ska användas med darunavir till barn

under 18 år har inte fastställts.

ART-erfarna pediatriska patienter (3–17 år och som väger minst 40 kg)

Dosen kobicistat som ska användas med darunavir till barn under 18 år har inte fastställts.

De rekommenderade doseringarna är enligt följande:

För ART-erfarna patienter utan DRV-RAMs* och som har plasma HIV-1 RNA

< 100 000 kopior/ml och CD4

cellantal ≥ 100 celler x 10

/l (se avsnitt 4.1) kan en dosering

med 800 mg en gång dagligen med ritonavir 100 mg en gång dagligen tillsammans med föda

användas. Darunavir Medical Valley 400 mg eller 800 mg tabletter kan användas för att skapa

doseringen 800 mg en gång dagligen.

För alla andra ART-erfarna patienter eller om genotypisk bestämning av HIV-1 inte finns

tillgänglig, beskrivs den rekommenderade doseringen i produktresumén för Darunavir Medical

Valley 600 mg tabletter.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Information om glömda doser

Om patienten har glömt att ta en tablett, och om det har gått mindre än 12 timmar sedan en daglig dos

av darunavir och/eller kobicistat eller ritonavir normalt skulle ha tagits, ska patienterna instrueras att ta

den ordinerade dosen darunavir och kobicistat eller ritonavir med mat så snart som möjligt. Om detta

upptäcks senare än 12 timmar efter att dosen skulle ha tagits ska patienten inte ta den glömda dosen

utan fortsätta med det vanliga doseringsschemat.

Denna anvisning är baserad på halveringstiden för darunavir i närvaro av kobicistat eller ritonavir, och

det rekommenderade dosintervallet på cirka 24 timmar.

Speciella populationer

Äldre

Information gällande denna population är begränsad och därför ska darunavir användas med

försiktighet i denna åldersgrupp (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Darunavir metaboliseras via levern. Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt (Child-Pugh

klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Darunavir ska dock användas med

försiktighet hos dessa patienter. Farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt leverfunktion

finns inte tillgängliga. Gravt nedsatt leverfunktion kan leda till en ökning av darunavirexponeringen

och en försämring av dess säkerhetsprofil. Darunavir får därför inte ges till patienter med gravt nedsatt

leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4

och 5.2). Kobicistat har inte studerats på patienter som får dialys och därför kan ingen

rekommendation ges avseende användning av darunavir/kobicistat till dessa patienter.

Kobicistat hämmar den tubulära utsöndringen av kreatinin och kan leda till blygsamma ökningar av

serumkreatinin och blygsamma minskningar av kreatininclearance. Således kan användning av

kreatininclearance för att uppskatta renal eliminering vara vilseledande. Kobicistat som en

farmakokinetisk förstärkare av darunavir ska därför inte sättas in till patienter med kreatininclearance

under 70 ml/min om något samtidigt administrerat läkemedel kräver dosjustering baserat på

kreatininclearance, t.ex. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxilfumarat eller adefovirdipovoxil.

För information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Pediatrisk population

Darunavir Medical Valley ska inte användas till pediatriska patienter under 3 års ålder eller som väger

under 15 kg (se avsnitt 4.4 och 5.3).

ART-naiva pediatriska patienter (under 3 år eller som väger mindre än 15 kg)

Inga dosrekommendationer kan ges för denna population.

ART-erfarna pediatriska patienter (3–17 år och som väger minst 40 kg)

Darunavirexponering hos behandlingsnaiva ungdomar 12 till 17 år som väger minst 40 kg och som

fick darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg en gång dagligen har bestämts och befanns vara inom det

terapeutiska intervall som fastställts hos vuxna som fått darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg en gång

dagligen. Som en konsekvens, eftersom darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg en gång dagligen också

har godkänts för användning av behandlingserfarna vuxna utan mutationer associerade med

darunavirresistens (DRV-RAMs)* och som har plasma HIV-1 RNA < 100 000 kopior/ml och CD4

cellantal ≥ 100 celler x 10

/l, gäller samma indikation för darunavir 800 mg en gång dagligen för

behandlingserfarna barn 3 till 17 år som väger minst 40 kg. Dosen av darunavir med kobicistat har inte

fastställts för den här patientpopulationen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

För dosrekommendationer för barn, se produktresumén för Darunavir Medical Valley 600 mg

tabletter.

Darunavir ska inte användas av barn som väger mindre än 15 kg eftersom dosen för denna population

inte har fastställts för ett tillräckligt antal patienter. Darunavir ska av säkerhetsskäl inte användas av

barn under 3 år.

Graviditet och postpartum

Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir under graviditet och postpartum. Darunavir ska bara

användas under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken (se avsnitt 4.4,

4.6 och 5.2).

Administreringssätt

Patienterna ska instrueras att ta Darunavir Medical Valley tillsammans med kobicistat eller lågdos-

ritonavir inom 30 minuter efter avslutad måltid. Typen av mat påverkar inte exponeringen för

darunavir (se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med gravt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion.

Samtidig behandling med något av följande läkemedel är kontraindicerad på grund av den förväntade

minskningen av plasmakoncentrationerna av darunavir, ritonavir och kobicistat och risken för förlust

av terapeutisk effekt (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Gäller för darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat:

Kombinationspreparatet lopinavir/ritonavir (se avsnitt 4.5).

De starka CYP3A-inducerarna rifampicin och naturläkemedel som innehåller johannesört

Hypericum perforatum

). Samtidig administrering förväntas minska plasmakoncentrationerna

av darunavir, ritonavir och kobicistat, vilket kan leda till förlust av terapeutisk effekt och

eventuell resistensutveckling (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Gäller för darunavir boostrat med kobicistat, men inte boostrat med ritonavir:

Darunavir boostrat med kobicistat är känsligare för CYP3A-induktion än darunavir boostrat

med ritonavir. Samtidig användning med starka CYP3A-inducerare är kontraindicerad eftersom

dessa kan minska exponeringen för kobicistat och darunavir och leda till förlust av terapeutisk

effekt. Starka CYP3A-inducerare omfattar t.ex. karbamazepin, fenobarbital och fenytoin (se

avsnitt 4.4 och 4.5).

Darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat hämmar elimineringen av aktiva substanser

vars metabolism till stor del är beroende av CYP3A. Detta leder till ökad exponering för det samtidigt

administrerade läkemedlet. Samtidig behandling med läkemedel för vilka förhöjda

plasmakoncentrationer förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser är således

kontraindicerad (gäller darunavir boostrat med antingen ritonavir eller kobicistat). Dessa aktiva

substanser inkluderar t.ex.:

alfuzosin (alfa-1-adrenoreceptorantagonist)

amiodaron, bepridil, dronedaron, kinidin, ranolazin, systematiskt lidokain (antiarytmika/medel

mot angina)

astemizol, terfenadin (antihistaminer)

kolkicin när det används till patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (mot gikt) (se

avsnitt 4.5)

ergotderivat (t.ex. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin och metylergonovin)

elbasvir/grazoprevir (direktverkande antivirala medel mot hepatit C-virus)

cisaprid (gastrointestinalt motilitetsmedel)

lurasidon, pimozid, quetiapin, sertindol (antipsykotika/neuroleptika) (se avsnitt 4.5)

triazolam, oralt administrerat midazolam (sedativa/hypnotika) (för försiktighet vid användning

av parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt 4.5)

sildenafil – när det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension, avanafil

(PDE-5-hämmare)

simvastatin och lovastatin (HMG-CoA-reduktashämmare) (se avsnitt 4.5)

tikagrelor (trombocytaggregationshämmare) (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt

överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att

förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Regelbunden utvärdering av virologiskt svar tillrådes. Vid uteblivet eller förlust av virologiskt svar ska

resistensbestämning utföras.

Darunavir måste alltid ges oralt med kobicistat eller lågdos ritonavir som en farmakokinetisk

förstärkare och i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 5.2). Produktresumén för

kobicistat eller ritonavir måste således studeras innan behandling med Darunavir Medical Valley

påbörjas.

En ökning av dosen ritonavir jämfört med den som rekommenderas i avsnitt 4.2 påverkade inte

signifikant koncentrationerna av darunavir. Det rekommenderas inte att ändra dosen av kobicistat eller

ritonavir.

Darunavir binder i huvudsak till surt α

-glykoprotein. Denna proteinbindning är

koncentrationsberoende och indikerar att mättnad av bindning kan uppkomma. Därför kan en minskad

proteinbindning (genom bortträngning) av läkemedel som är höggradigt bundna till surt α

glykoprotein inte uteslutas (se avsnitt 4.5).

ART-erfarna patienter – dosering en gång dagligen

Darunavir i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir en gång dagligen till ART-erfarna

patienter ska inte användas till patienter med en eller flera mutationer associerade med

darunavirresistens (DRV-RAMs) eller HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4

cellantal

< 100 celler x 10

/l (se avsnitt 4.2). Kombinationer med annan optimerad bakgrundsregim (OBR) än

≥ 2 NRTI har inte studerats i denna population. Begränsade data finns tillgängliga för patienter med

andra HIV-1-subtyper än B (se avsnitt 5.1).

Pediatrisk population

Darunavir rekommenderas inte för användning till pediatriska patienter under 3 år eller som väger

mindre än 15 kg (se avsnitt 4.2 och 5.3).

Graviditet

Darunavir ska användas under graviditet endast om den potentiella fördelen överväger den potentiella

risken. Försiktighet ska iakttas hos gravida kvinnor som samtidigt får läkemedel som ytterligare kan

minska darunavirexponeringen (se avsnitt 4.5 och 5.2).

Äldre

Det finns begränsad information gällande användning av darunavir hos patienter som är 65 år eller

äldre, och försiktighet ska iakttas vid administrering av darunavir till äldre patienter med tanke på den

högre förekomsten av nedsatt leverfunktion, annan samtidig sjukdom eller annan behandling (se

avsnitt 4.2 och 5.2).

Svåra hudreaktioner

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades svåra

hudreaktioner, som kan åtföljas av feber och/eller förhöjda transaminaser, hos 0,4 % av patienterna.

DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) och Stevens-Johnsons syndrom har

observerats i sällsynta fall (< 0,1 %) och efter marknadsintroduktion har toxisk epidermal nekrolys och

akut generaliserad exantematös pustulos rapporterats. Behandling med darunavir ska omedelbart

avbrytas om tecken och symtom på svåra hudreaktioner uppstår. Dessa kan inkludera, men är inte

begränsade till, svåra utslag eller utslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet,

muskel - eller ledvärk, blåsor, sår i munhålan, konjunktivit, hepatit och/eller eosinofili.

Hudutslag förekom oftare hos behandlingserfarna patienter som fick behandling med både

darunavir/ritonavir och raltegravir, jämfört med patienter som fick darunavir/ritonavir utan raltegravir

eller raltegravir utan darunavir (se avsnitt 4.8).

Darunavir innehåller en sulfonamiddel. Darunavir Medical Valley ska användas med försiktighet till

patienter med känd sulfa-allergi.

Levertoxicitet

Läkemedelsinducerad hepatit (t.ex. akut hepatit, cytolytisk hepatit) har rapporterats med darunavir.

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för darunavir/ritonavir (n=3 063) rapporterades hepatit hos

0,5 % av patienterna som fick antiretroviral kombinationsbehandling med darunavir/ritonavir.

Patienter med en redan existerande leverdysfunktion, inklusive kronisk hepatit B eller C, har en ökad

risk för leverfunktionsabnormaliteter, inklusive svåra och potentiellt fatala leverbiverkningar. Om

patienten samtidigt behandlas med antiviral terapi mot hepatit B eller C, se relevant

produktinformation för dessa läkemedel.

Lämpliga laboratorietester ska utföras innan terapi med darunavir i kombination med kobicistat eller

lågdos ritonavir påbörjas och patienterna ska övervakas under behandlingen. Ökad ASAT/ALAT-

övervakning ska övervägas hos patienter med en underliggande kronisk hepatit eller cirros eller hos

patienter med förhöjda transaminaser innan behandling, speciellt under de första månaderna av

behandling med darunavir i kombination med kobicistat eller lågdos ritonavir.

Om det finns tecken på ny eller förvärrad leverdysfunktion (inklusive kliniskt signifikant höjning av

leverenzymer och/eller symtom som trötthet, aptitlöshet, illamående, gulsot, mörk urin, ömhet över

levern, hepatomegali) hos patienter som använder darunavir i kombination med kobicistat eller lågdos-

ritonavir, ska uppehåll eller avbrytande av behandling omedelbart övervägas.

Patienter med andra samtidiga sjukdomar

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt för darunavir har inte fastställts hos patienter med grava leversjukdomar och

Darunavir Medical Valley är därför kontraindicerad till patienter med gravt nedsatt leverfunktion. På

grund av ökad plasmakoncentration av obundet darunavir ska darunavir användas med försiktighet till

patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för darunavir/ritonavir krävs hos patienter med

nedsatt njurfunktion. Eftersom darunavir och ritonavir i hög grad är bundna till plasmaproteiner, är det

osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys. Således krävs

inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar för dessa patienter (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Kobicistat har inte studerats på patienter som får dialys och således kan inga rekommendationer ges

avseende användning av darunavir/kobicistat till dessa patienter (se avsnitt 4.2).

Kobicistat minskar beräknad kreatininclearance på grund av hämning av tubulär sekretion av

kreatinin. Detta ska beaktas om darunavir och kobicistat administreras till patienter hos vilka beräknad

kreatininclearance används för att justera doser av samtidigt administrerade läkemedel (se avsnitt 4.2

och produktresumén för kobicistat).

Det saknas i nuläget data för att fastställa om samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat

och kobicistat förknippas med en större risk för njurbiverkningar jämfört med regimer som innehåller

tenofovirdisoproxilfumarat utan kobicistat.

Patienter med hemofili

Det har förekommit rapporter om ökad blödningsbenägenhet, inklusive spontana hudhematom och

hemartros, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlas med proteashämmare. Vissa

patienter fick extra tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsatte

behandlingen med proteashämmare eller återinsattes om behandlingen hade upphört. Ett

orsakssamband har föreslagits, även om verkningsmekanismen inte är klarlagd. Patienter med hemofili

ska därför uppmärksammas på risken för ökad blödningsbenägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller

lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg

för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och

glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för HIV-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas

på kliniskt lämpligt sätt.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktoriell (innefattande användning av kortikosteroider,

alkoholkonsumtion, grav immunsuppression, högt BMI) har fall av osteonekros rapporterats i

synnerhet hos patienter med avancerad HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral

kombinationsbehandling. Patienterna ska rådas att söka läkare om de drabbas av ledvärk, ledstelhet

eller rörelsesvårigheter.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättandet av antiretroviral

kombinationsbehandling kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska patogener uppkomma och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom.

Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande

av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är retinit orsakad av cytomegalvirus,

generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av

Pneumocystis

jirovecii

(tidigare känd som

Pneumocystis carinii

). Alla inflammatoriska symtom ska utvärderas och

behandling sättas in vid behov. Dessutom har reaktivering av herpes simplex och herpes zoster

observerats i kliniska studier med darunavir och lågdos ritonavir.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid

immunreaktivering; dock har tid till debut varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter

behandlingsstarten (se avsnitt 4.8).

Läkemedelsinteraktioner

Farmakokinetisk förstärkare och samtidiga läkemedel

Darunavir har olika interaktionsprofiler beroende på om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller

kobicistat:

Darunavir boostrat med kobicistat är känsligare för CYP3A-induktion: samtidig användning av

darunavir/kobicistat och starka CYP3A-inducerare är således kontraindicerad (se avsnitt 4.3),

och samtidig användning av svaga till måttliga CYP3A-inducerare rekommenderas inte (se

avsnitt 4.5). Samtidig användning av darunavir/ritonavir och darunavir/kobicistat med

lopinavir/ritonavir, rifampicin och naturläkemedel som innehåller johannesört,

Hypericum

perforatum

, är kontraindicerad (se avsnitt 4.5).

Till skillnad från ritonavir har kobicistat inga inducerande effekter på enzymer eller

transportproteiner (se avsnitt 4.5). Vid byte av farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till

kobicistat måste försiktighet iakttas de första två behandlingsveckorna med darunavir/kobicistat,

särskilt om doser av något samtidigt administrerat läkemedel har titrerats eller justerats vid

användning av ritonavir som farmakokinetisk förstärkare. En dosreduktion av det samtidigt

administrerade läkemedlet kan behövas i dessa fall.

Efavirenz i kombination med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen kan resultera i

suboptimal C

för darunavir. Om efavirenz används i kombination med darunavir/ritonavir ska

doseringen Darunavir Medical Valley/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen användas. Se

produktresumén för Darunavir Medical Valley 600 mg tabletter (se avsnitt 4.5).

Darunavir Medical Valley 400 mg tabletter innehåller para-orange aluminiumlack (E110) som kan

orsaka allergiska reaktioner.

Darunavir Medical Valley 400 mg, 800 mg tabletter innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något

av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total

laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Darunavir Medical Valley 400 mg, 800 mg tabletter innehåller propylenglykol.

Darunavir Medical Valley 400 mg tabletter innehåller 55,55 mg propylenglykol per filmdragerad

tablett.

Samtidig administrering av andra substrat för enzymet alkoholdehydrogenas såsom etanol kan

inducera allvarliga biverkningar hos nyfödda.

Darunavir Medical Valley 800 mg tabletter innehåller 111,1 mg propylenglykol per filmdragerad

tablett.

Samtidig administrering av andra substrat för enzymet alkoholdehydrogenas såsom etanol kan

inducera allvarliga biverkningar hos nyfödda.

Livshotande och fatala läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter behandlade med kolkicin

och starka hämmare av CYP3A och P-glykoprotein (P-gp; se avsnitt 4.3 och 4.5).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsprofilen för darunavir kan variera beroende på om ritonavir eller kobicistat används som

farmakokinetisk förstärkare. Rekommendationerna för samtidig användning av darunavir och andra

läkemedel kan därför skilja sig åt beroende på om darunavir är boostrat med ritonavir eller kobicistat

(se avsnitt 4.3 och 4.4), och försiktighet krävs också vid förstagångsbehandling vid byte av

farmakokinetisk förstärkare från ritonavir till kobicistat (se avsnitt 4.4).

Läkemedel som påverkar darunavirexponeringen (ritonavir som farmakokinetisk förstärkare)

Darunavir och ritonavir metaboliseras av CYP3A. Läkemedel som inducerar CYP3A-aktivitet

förväntas öka clearance av darunavir och ritonavir, vilket leder till lägre plasmakoncentrationer av

dessa läkemedel och följaktligen för darunavir, vilket leder till förlust av terapeutisk effekt och

eventuell resistensutveckling (se avsnitt 4.3 och 4.4). CYP3A-inducerare som är kontraindicerade

omfattar t.ex. rifampicin, johannesört och lopinavir.

Samtidig administrering av darunavir och ritonavir med andra läkemedel som hämmar CYP3A kan

minska clearance av darunavir och ritonavir, vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer av

darunavir och ritonavir. Samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare rekommenderas inte

och försiktighet ska iakttas. Dessa interaktioner beskrivs i interaktionstabellen nedan (t.ex. indinavir,

systemiska azoler såsom ketokonazol och klotrimazol).

Läkemedel som påverkar darunavirexponeringen (kobicistat som farmakokinetisk förstärkare)

Darunavir och kobicistat metaboliseras av CYP3A, och samtidig administrering med CYP3A-

inducerare kan således leda till subterapeutisk plasmaexponering för darunavir. Darunavir boostrat

med kobicistat är känsligare för CYP3A-induktion än ritonavirboostrat darunavir: samtidig

administrering av darunavir/kobicistat med läkemedel som är starka inducerare av CYP3A (t.ex.

johannesört, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital och fenytoin) är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av darunavir/kobicistat med svaga till måttliga CYP3A-inducerare (t.ex.

efavirenz, etravirin, nevirapin, boceprevir, flutikason och bosentan) rekommenderas inte (se

interaktionstabellen nedan).

För samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare gäller samma rekommendationer,

oberoende av om darunavir är boostrat med ritonavir eller med kobicistat (se avsnitt ovan).

Läkemedel som kan påverkas av darunavir boostrat med ritonavir

Darunavir och ritonavir är hämmare av CYP3A, CYP2D6 och P-gp. Samtidig administrering av

darunavir/ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras via CYP3A och/eller CYP2D6 eller

transporteras av P-gp kan leda till ökad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket kan öka

eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar.

Darunavir samadministrerad med lågdos ritonavir får inte kombineras med läkemedel vars metabolism

till stor del är beroende av CYP3A och för vilka ökad systemisk exponering förknippas med allvarliga

och/eller livshotande händelser (snävt terapeutiskt index) (se avsnitt 4.3).

Den totala farmakokinetiska förstärkningseffekten av ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den

systemiska exponeringen för darunavir när en enkeldos på 600 mg darunavir gavs oralt i kombination

med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Kobicistat 150 mg administrerat med darunavir 800 mg en

gång dagligen förstärker de farmakokinetiska parametrarna för darunavir på ett sätt som är jämförbart

med ritonavir (se avsnitt 5.2). Darunavir får således bara användas i kombination med en

farmakokinetisk förstärkare (se avsnitt 5.2).

En klinisk studie, där man använde en blandning av läkemedel (”läkemedelscocktail”) som

metaboliseras via cytokromerna CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6, visade en ökning av aktiviteten

hos CYP2C9 och CYP2C19 och en hämning av aktiviteten hos CYP2D6 i närvaro av

darunavir/ritonavir, vilket kan tillskrivas närvaron av ritonavir i lågdos. Samtidig administrering av

darunavir och ritonavir med läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2D6 (t.ex. flekainid,

propafenon, metoprolol) kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel, vilket skulle

kunna öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Samtidig administrering av

darunavir och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C9 (t.ex. warfarin) och

CYP2C19 (t.ex. metadon) kan leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket

skulle kunna minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Även om effekten på CYP2C8 endast har studerats

in vitro

kan samtidig administrering av darunavir

och ritonavir och läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C8 (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon,

repaglinid) leda till minskad systemisk exponering för sådana läkemedel, vilket skulle kunna minska

eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Ritonavir hämmar transportörerna P-glykoprotein, OATP1B1 och OATP1B3 och samtidig

administrering med substrat för dessa transportörer kan leda till ökade plasmakoncentrationer av dessa

preparat (t.ex. dabigatranetexilat, digoxin, statiner och bosentan, se interaktionstabellen nedan).

Läkemedel som kan påverkas av darunavir boostrat med kobicistat

Rekommendationerna för darunavir boostrat med ritonavir är adekvata även för darunavir boostrat

med kobicistat avseende substrat för CYP3A4, CYP2D6, P-glykoprotein, OATP1B1 och OATP1B3

(se kontraindikationer och rekommendationer i avsnittet ovan). Kobicistat 150 mg administrerat med

darunavir 800 mg en gång dagligen förstärker de farmakokinetiska parametrarna för darunavir på ett

sätt som är jämförbart med ritonavir (se avsnitt 5.2).

Till skillnad från ritonavir inducerar kobicistat inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19

eller UGT1A1. För ytterligare information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Interaktionstabell

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Flera av interaktionsstudierna (markerade med

i tabellen nedan) har utförts med lägre doser av

darunavir än de som rekommenderas eller med en annan doseringsregim (se avsnitt 4.2 Dosering).

Effekterna på läkemedel som administreras samtidigt kan därmed vara underskattade och klinisk

kontroll av säkerheten kan vara indicerad.

Interaktionsprofilen för darunavir beror på om ritonavir eller kobicistat används som farmakokinetisk

förstärkare. Darunavir kan således ha olika rekommendationer för samtidiga läkemedel beroende på

om läkemedlet är boostrat med ritonavir eller kobicistat. Inga interaktionsstudier som visas i tabellen

har utförts med darunavir boostrat med kobicistat. Samma rekommendationer gäller, om inget annat

anges. För ytterligare information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Interaktioner mellan darunavir/ritonavir och antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel anges i

tabellen nedan (ej fastställd anges som ”ND”). För varje farmakokinetisk parameter baseras pilens

riktning på det 90-procentiga konfidensintervallet för den geometriska medelkvoten som är inom (↔),

under (↓) eller över (↑) intervallet 80–125 %.

I tabellen nedan specificeras den specifika farmakokinetiska förstärkaren när rekommendationerna

skiljer sig åt. När rekommendationen är densamma för darunavir vid samtidig administrering med

lågdos-ritonavir eller kobicistat, används termen ”boostrad darunavir”.

INTERAKTIONER OCH DOSREKOMMENDATIONER VID BEHANDLING MED ANDRA

LÄKEMEDEL

Läkemedel per

terapiområde

Interaktion

Geometrisk medelförändring (%)

Rekommendationer vid samtidig

administrering

HIV-ANTIRETROVIRALA MEDEL

Integrashämmare

Dolutegravir

dolutegravir AUC ↓ 22 %

dolutegravir C

↓ 38 %

dolutegravir C

↓ 11 %

darunavir ↔*

* Användning av jämförelse mellan studier

och historiska farmakokinetiska data

Boostrad darunavir och

dolutegravir kan användas utan

dosjustering.

Elvitegravir

elvitegravir AUC ↔

elvitegravir C

elvitegravir C

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 17 %

darunavir C

När darunavir tillsammans med

lågdos ritonavir (600/100 mg två

gånger dagligen) används i

kombination med elvitegravir ska

dosen av elvitegravir vara 150 mg

en gång dagligen.

Darunavir administrerat

tillsammans med kobicistat ska

inte användas i kombination med

andra antiretrovirala läkemedel

som kräver farmakokinetisk

förstärkare, eftersom

dosrekommendationer för sådana

kombinationer inte har fastställts.

Farmakoniketik och

dosrekommendationer för andra

doser av darunavir eller med

elvitegravir/kobicistat har inte

fastställts. Därför rekommenderas

inte samtidig administrering av

darunavir med lågdos ritonavir i

andra doser än 600/100 mg två

gånger dagligen och elvitegravir.

Samtidig administrering av

darunavir med lågdos ritonavir och

elvitegravir vid närvaro av

kobicistat rekommenderas inte.

Raltegravir

Vissa kliniska studier tyder på att

raltegravir kan orsaka en blygsam

sänkning av plasmakoncentrationerna av

darunavir.

För närvarande verkar raltegravirs

påverkan på darunavirs

plasmakoncentrationer inte vara

kliniskt relevant. Boostrad

darunavir och raltegravir kan ges

utan dosjusteringar.

Nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NRTI)

Didanosin

400 mg en gång dagligen

didanosin AUC ↓ 9 %

didanosin C

didanosin C

↓ 16 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostrad darunavir och didanosin

kan användas utan dosjusteringar.

Didanosin administreras på

fastande mage, dvs. 1 timme före

eller 2 timmar efter boostrad

darunavir givet med mat.

Tenofovirdisoproxilfumarat

300 mg en gång dagligen

tenofovir AUC ↑ 22 %

tenofovir C

↑ 37 %

tenofovir C

↑ 24 %

darunavir AUC ↑ 21 %

darunavir C

↑ 24 %

darunavir C

↑ 16 %

(↑ tenofovir p.g.a. effekt på MDR-1-

transport i njurtubuli)

Kontroll av njurfunktion kan vara

indicerat när boostrad darunavir

ges i kombination med tenofovir,

särskilt hos patienter med

underliggande systemisk sjukdom

eller njursjukdom, eller hos

patienter som tar nefrotoxiska

medel.

Darunavir administrerat

tillsammans med kobicistat

minskar kreatininclearance. Se

avsnitt 4.4 om kreatininclearance

används för dosjustering av

tenofovir.

Abakavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Ej studerat. Baserat på de olika

elimineringsvägarna för andra NRTI-

preparat som zidovudin, emtricitabin,

stavudin, lamivudin, som primärt

utsöndras via njurarna, och abakavir vars

metabolism inte medieras av CYP450,

förväntas inga interaktioner mellan dessa

läkemedel och boostrad darunavir.

Boostrad darunavir kan användas

med dessa NRTI-preparat utan

dosjustering.

Darunavir administrerat

tillsammans med kobicistat

minskar kreatininclearance. Se

avsnitt 4.4 om kreatininclearance

används för dosjustering av

emtricitabin eller lamivudin.

Icke-nukleosid/nukleotid omvänd transkriptashämmare (NNRTI)

Efavirenz

600 mg en gång dagligen

efavirenz AUC ↑ 21 %

efavirenz C

↑ 17 %

efavirenz C

↑ 15 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir C

↓ 31 %

darunavir C

↓ 15 %

(↑ efavirenz p.g.a. CYP3A-hämning)

(↓ darunavir p.g.a. CYP3A-induktion)

Klinisk kontroll för toxicitet i

centrala nervsystemet förknippad

med ökad exponering för efavirenz

kan vara indicerat när

darunavir/lågdos ritonavir ges i

kombination med efavirenz.

Efavirenz i kombination med

darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gång dagligen kan resultera i

suboptimal C

för darunavir. Om

efavirenz används i kombination

med darunavir/ritonavir ska

doseringen darunavir/ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen

användas (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering med

darunavir administrerat

tillsammans med kobicistat

rekommenderas inte (se avsnitt

4.4).

Etravirin

100 mg två gånger dagligen

etravirin AUC ↓ 37 %

etravirin C

↓ 49 %

etravirin C

↓ 32 %

darunavir AUC ↑ 15 %

darunavir C

darunavir C

Darunavir administrerat

tillsammans med lågdos ritonavir

och etravirin

200 mg två gånger

dagligen

kan användas utan

dosjusteringar.

Samtidig administrering med

darunavir administrerat

tillsammans med kobicistat

rekommenderas inte (se avsnitt

4.4).

Nevirapin

200 mg två gånger dagligen

nevirapin AUC ↑ 27 %

nevirapin C

↑ 47 %

nevirapin C

↑ 18 %

#darunavir: koncentrationer

överensstämde med historiska data.

(↑ nevirapin p.g.a. CYP3A-hämning)

Darunavir administrerat

tillsammans med lågdos ritonavir

och nevirapin kan användas utan

dosjusteringar.

Samtidig administrering med

darunavir administrerat

tillsammans med kobicistat

rekommenderas inte (se

avsnitt 4.4).

Rilpivirin

150 mg en gång

dagligen

rilpivirin AUC ↑ 130 %

rilpivirin C

↑ 178 %

rilpivirin C

↑ 79 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 11 %

darunavir C

Boostrad darunavir och rilpivirin

kan användas utan dosjusteringar.

HIV-proteashämmare (PI) – utan samtidig administrering av lågdos ritonavir

Atazanavir

300 mg en gång dagligen

atazanavir AUC ↔

atazanavir C

↑52 %

atazanavir C

↓ 11 %

#darunavir AUC ↔

#darunavir C

#darunavir C

Atazanavir: jämförelse av

atazanavir/ritonavir 300/100 mg en gång

dagligen mot atazanavir 300 mg en gång

dagligen i kombination med

darunavir/ritonavir 400/100 mg två

gånger dagligen.

Darunavir: jämförelse av

darunavir/ritonavir 400/100 mg två

gånger dagligen mot darunavir/ritonavir

400/100 mg två gånger dagligen i

Darunavir administrerat

tillsammans med lågdos ritonavir

och atazanavir kan användas utan

dosjusteringar.

Darunavir administrerat

tillsammans med kobicistat ska

inte användas i kombination med

andra antiretrovirala läkemedel

som kräver farmakokinetisk

förstärkare i form av samtidig

administrering med en hämmare av

CYP3A4 (se avsnitt 4.5).

kombination med atazanavir 300 mg en

gång dagligen.

Indinavir

800 mg två gånger dagligen

indinavir AUC ↑ 23 %

indinavir C

↑ 125 %

indinavir C

darunavir AUC ↑ 24 %

darunavir C

↑ 44 %

darunavir C

↑ 11 %

Indinavir: jämförelse av

indinavir/ritonavir 800/100 mg två

gånger dagligen mot

indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg två gånger dagligen.

Darunavir: jämförelse av

darunavir/ritonavir 400/100 mg två

gånger dagligen mot darunavir/ritonavir

400/100 mg i kombination med indinavir

800 mg två gånger dagligen.

Vid användning i kombination med

darunavir/lågdos ritonavir kan

dosjustering av indinavir från

800 mg två gånger dagligen till

600 mg två gånger dagligen vara

motiverat vid intolerans.

Darunavir administrerat

tillsammans med kobicistat ska

inte användas i kombination med

andra antiretrovirala läkemedel

som kräver farmakokinetisk

förstärkare i form av samtidig

administrering med en hämmare av

CYP3A4 (se avsnitt 4.5).

Sakvinavir

1 000 mg två gånger

dagligen

darunavir AUC ↓ 26 %

darunavir C

↓ 42 %

darunavir C

↓ 17 %

sakvinavir AUC ↓ 6 %

sakvinavir C

↓ 18 %

sakvinavir C

↓ 6 %

Sakvinavir: jämförelse av

sakvinavir/ritonavir 1 000/100 mg två

gånger dagligen mot

sakvinavir/darunavir/ritonavir

1 000/400/100 mg två gånger dagligen.

Darunavir: jämförelse av

darunavir/ritonavir 400/100 mg två

gånger dagligen mot darunavir/ritonavir

400/100 mg i kombination med

sakvinavir 1 000 mg två gånger dagligen.

Darunavir/lågdos ritonavir i

kombination med sakvinavir

rekommenderas inte.

Darunavir administrerat

tillsammans med kobicistat ska

inte användas i kombination med

andra antiretrovirala läkemedel

som kräver farmakokinetisk

förstärkare i form av samtidig

administrering med en hämmare av

CYP3A4 (se avsnitt 4.5).

HIV-Proteashämmare (PI) – med samtidig administrering av lågdos ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg två gånger

dagligen

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg två gånger

dagligen

lopinavir AUC ↑ 9 %

lopinavir C

↑ 23 %

lopinavir C

↓ 2 %

darunavir AUC ↓ 38 %

darunavir C

↓ 51 %

darunavir C

↓ 21 %

lopinavir AUC ↔

lopinavir C

↑ 13 %

lopinavir C

↑ 11 %

darunavir AUC ↓ 41 %

darunavir C

↓ 55 %

darunavir C

↓ 21 %

‡baserat på icke dosnormaliserade värden

På grund av en 40-procentig

minskning av exponeringen (AUC)

för darunavir har lämpliga doser

vid denna kombination inte

fastställts. Samtidig användning av

boostrad darunavir och

kombinationspreparatet

lopinavir/ritonavir är därför

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

CCR5-ANTAGONISTER

Maravirok

150 mg två gånger dagligen

maravirok AUC ↑ 305 %

maravirok C

maravirok C

↑ 129 %

darunavir-, ritonavirkoncentrationerna

överensstämde med historiska data

Dosen av maravirok ska vara

150 mg två gånger dagligen när det

administreras tillsammans med

boostrad darunavir.

α1-ADRENORECEPTORANTAGONISTER

Alfuzosin

Baserat på teoretiska överväganden

förväntas darunavir öka

plasmakoncentrationerna av alfuzosin.

(CYP3A-hämning)

Samtidig administrering av

boostrad darunavir och alfuzosin är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

ANESTETIKA

Alfentanil

Ej studerat. Metabolismen för alfentanil

medieras via CYP3A och kan som sådan

hämmas av boostrad darunavir.

Samtidig användning med boostrad

darunavir kan kräva en lägre dos

av alfentanil och kräver

övervakning på grund av riskerna

för långvarig eller fördröjd

andningsdepression.

MEDEL MOT ANGINA/ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flekainid

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Lidokain (systemiskt)

Kinidin

Ranolazin

Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas

öka plasmakoncentrationerna av dessa

antiarytmika.

(CYP3A- och/eller CYP2D6-hämning)

Försiktighet är motiverad och om

möjligt rekommenderas kontroll av

terapeutisk koncentration för dessa

antiarytmika vid samtidig

administrering med boostrad

darunavir.

Boostrad darunavir och amiodaron,

bepridil, dronedaron, systemisk

lidokain, kinidin eller ranolazin är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Digoxin

0,4 mg singeldos

digoxin AUC ↑ 61 %

digoxin C

digoxin C

↑ 29 %

(↑ digoxin, hämning av P-gp kan vara en

trolig förklaring)

Med tanke på att digoxin har ett

snävt terapeutiskt index

rekommenderas att lägsta möjliga

dos av digoxin ordineras initialt om

digoxin ges till patienter som står

på behandling med boostrad

darunavir. Digoxindosen ska

titreras noggrant för att erhålla den

önskade kliniska effekten samtidigt

som patientens totala kliniska

tillstånd bedöms.

ANTIBIOTIKA

Klaritromycin

500 mg två gånger dagligen

klaritromycin AUC ↑ 57 %

klaritromycin C

↑ 174 %

klaritromycin C

↑ 26 %

darunavir AUC ↓ 13 %

darunavir C

↑ 1 %

darunavir C

↓ 17 %

Koncentrationen av 14-OH-klaritromycin

var inte mätbar vid kombination med

darunavir/ritonavir.

(↑ klaritromycin som följd av hämning av

CYP3A4 och möjlig hämning av P-gp)

Försiktighet ska iakttas när

klaritromycin kombineras med

boostrad darunavir.

För patienter med nedsatt

njurfunktion, se produktresumén

för klaritromycin för

rekommenderad dos.

ANTIKOAGULANTIA

Apixaban

Dabigatranetexilat

Rivaroxaban

Ej studerat. Samtidig administrering av

boostrad darunavir med dessa

antikoagulantia kan öka

koncentrationerna av antikoagulantiumet.

(CYP3A- och/eller P-gp-hämning).

Användning av boostrad darunavir

och dessa antikoagulantia

rekommenderas inte.

Warfarin

Ej studerat. Warfarinkoncentrationerna

kan påverkas vid samtidig administrering

med boostrad darunavir.

INR (international normalised

ratio) bör kontrolleras när warfarin

kombineras med boostrad

darunavir.

ANTIEPILEPTIKA

Fenobarbital

Fenytoin

Ej studerat. Fenobarbital och fenytoin

förväntas minska

plasmakoncentrationerna av darunavir

och dess farmakokinetiska förstärkare

(induktion av CYP450-enzymer).

Darunavir administrerad med

lågdos ritonavir ska inte användas i

kombination med dessa läkemedel.

Användning av dessa läkemedel

med darunavir/kobicistat är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Karbamazepin

200 mg två gånger dagligen

karbamazepin AUC ↑ 45 %

karbamazepin C

↑ 54 %

karbamazepin C

↑ 43 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 15 %

darunavir C

Ingen dosjustering rekommenderas

för darunavir/ritonavir.

Om det finns behov av att

kombinera darunavir/ritonavir och

karbamazepin ska patienterna

följas med avseende på potentiella

karbamazepinrelaterade

biverkningar.

Karbamazepinkoncentrationerna

ska följas och dosen ska titreras till

adekvat behandlingssvar. Baserat

på de resultat man får kan

karbamazepindosen behöva

minskas med 25 % till 50 % i

närvaro av darunavir/ritonavir.

Användning av karbamazepin och

darunavir tillsammans med

kobicistat är kontraindicerad (se

avsnitt 4.3).

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg en gång dagligen

Sertralin

50 mg en gång dagligen

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

paroxetin AUC ↓ 39 %

paroxetin C

↓ 37 %

paroxetin C

↓ 36 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

sertralin AUC ↓ 49 %

sertralin C

↓ 49 %

sertralin C

↓ 44 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 6 %

darunavir C

Till skillnad från dessa data med

darunavir/ritonavir, kan

darunavir/kobicistat öka dessa

antidepressiva läkemedels

plasmakoncentrationer (CYP2D6-

och/eller CYP3A-hämning).

Samtidig användning av boostrad

darunavir och dessa antidepressiva kan

öka koncentrationerna av det

antidepressiva läkemedlet.

(CYP2D6- och/eller CYP3A-hämning).

Om antidepressiva administreras

samtidigt med boostrad darunavir

rekommenderas en dostitrering av

det antidepressiva läkemedlet

baserat på en klinisk bedömning av

antidepressivt svar. Dessutom ska

patienter som står på en stabil dos

av dessa antidepressiva läkemedel

och påbörjar behandling med

boostrad darunavir kontrolleras

avseende antidepressivt svar.

Klinisk kontroll rekommenderas

vid samtidig administrering av

boostrad darunavir och dessa

antidepressiva och en dosjustering

av det antidepressiva läkemedlet

kan vara nödvändig.

ANTIDIABETIKA

Metformin

Ej studerat. Baserat på teoretiska

överväganden förväntas darunavir

administrerat tillsammans med kobicistat

öka plasmakoncentrationer av metformin.

(MATE1-hämning)

Noggrann patientkontroll och

dosjustering av metformin

rekommenderas till patienter som

tar darunavir samtidigt med

kobicistat (gäller ej för darunavir

administrerat tillsammans med

ritonavir).

ANTIMYKOTIKA

Vorikonazol

Ej studerat. Ritonavir kan minska

plasmakoncentrationerna av vorikonazol.

(inducerar CYP450-enzymer)

Koncentrationer av vorikonazol kan öka

eller minska vid samtidig administrering

med kobicistat.

(hämning av CYP450-enzymer)

Vorikonazol ska inte kombineras

med boostrad darunavir om inte en

bedömning av nytta/risk-

förhållandet motiverar användning

av vorikonazol.

Ketokonazol

200 mg två gånger dagligen

ketokonazol AUC ↑ 212 %

ketokonazol C

↑ 868 %

ketokonazol C

↑ 111 %

darunavir AUC ↑ 42 %

darunavir C

↑ 73 %

darunavir C

↑ 21 %

(CYP3A-hämning)

Försiktighet är motiverad och

klinisk kontroll rekommenderas

vid kombination med boostrad

darunavir. När samtidig

administrering krävs ska den

dagliga dosen ketokonazol inte

överstiga 200 mg.

Flukonazol

Posakonazol

Ej studerat. Boostrad darunavir kan öka

plasmakoncentrationerna av

antimykotika (P-gp-hämning) och

posakonazol eller flukonazol kan öka

darunavirkoncentrationen.

(CYP3A-hämning)

Försiktighet är motiverad och

klinisk kontroll rekommenderas.

Itrakonazol

Ej studerat. Samtidig systemisk

användning av itrakonazol och boostrad

darunavir kan öka

plasmakoncentrationerna av darunavir

och itrakonazol.

(CYP3A-hämning)

Försiktighet är motiverad och

klinisk kontroll rekommenderas

vid kombination med boostrad

darunavir. När samtidig

administrering krävs ska den

dagliga dosen itrakonazol inte

överstiga 200 mg.

Klotrimazol

Ej studerat. Samtidig systemisk

användning av klotrimazol och boostrad

darunavir kan öka

plasmakoncentrationerna av darunavir

och/eller klotrimazol.

darunavir AUC

↑ 33 % (baserat på en

populationsfarmakokinetisk modell)

Försiktighet är motiverad och

klinisk kontroll rekommenderas

när samtidig administrering av

klotrimazol krävs.

MEDEL MOT GIKT

Kolkicin

Ej studerat. Samtidig användning av

kolkicin och boostrad darunavir kan öka

exponeringen för kolkicin.

(CYP3A- och/eller P-gp-hämning)

En reducering av kolkicindosen

eller ett avbrott av

kolkicinbehandlingen

rekommenderas hos patienter med

normal njur- eller leverfunktion när

behandling med boostrad darunavir

är nödvändig.

Kolkicin tillsammans med boostrad

darunavir är kontraindicerat till

patienter med nedsatt njur- eller

leverfunktion (se avsnitt 4.3).

ANTIMALARIAMEDEL

Artemeter/lumefantrin

artemeter AUC ↓ 16 %

Kombinationen av boostrad

80/480 mg, 6 doser efter 0,

8, 24, 36, 48 och

60 timmar

artemeter C

artemeter C

↓ 18 %

dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

dihydroartemisinin C

dihydroartemisinin C

↓ 18 %

lumefantrin AUC ↑ 175 %

lumefantrin C

↑ 126 %

lumefantrin C

↑ 65 %

darunavir AUC ↔

darunavir C

↓ 13 %

darunavir C

darunavir och

artemeter/lumefantrin kan

användas utan dosjusteringar; på

grund av den ökade exponeringen

för lumefantrin ska dock

kombinationen användas med

försiktighet.

ANTIMYKOBAKTERIELLA MEDEL

Rifampicin

Rifapentin

Ej studerat. Rifapentin och rifampicin är

starka CYP3A4-inducerare och har visats

orsaka en uttalad sänkning av

koncentrationen av andra

proteashämmare, vilket kan leda till

virologisk svikt och resistensutveckling

(CYP450-enzyminduktion). Under de

försök som gjorts för att kompensera den

minskande exponeringen genom att öka

dosen av andra proteashämmare med

lågdos ritonavir, har en hög frekvens av

leverpåverkan observerats med

rifampicin.

Kombinationen rifapentin och

boostrad darunavir rekommenderas

inte.

Kombinationen rifampicin och

boostrad darunavir är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Rifabutin

150 mg en gång varannan

rifabutin AUC

↑ 55 %

rifabutin C

↑ ND

rifabutin C

darunavir AUC ↑ 53 %

darunavir C

↑ 68 %

darunavir C

↑ 39 %

** summan av aktiva delar av rifabutin

(modersubstans + metaboliten 25-

O-

desacetyl)

Interaktionsstudien visade jämförbar

daglig systemisk exponering för rifabutin

vid behandling med 300 mg en gång

dagligen enbart jämfört med behandling

med 150 mg en gång varannan dag i

kombination med darunavir/ritonavir

(600/100 mg två gånger dagligen) med

en ca 10-faldig ökning av den dagliga

exponeringen för den aktiva metaboliten

25-O-desacetylrifabutin. Dessutom ökade

AUC för summan av de aktiva delarna av

rifabutin (modersubstans + metaboliten

25-O-desacetyl) 1,6 gånger, medan C

fortfarande var jämförbar. Data för

jämförelse med en referensdos om

150 mg en gång dagligen saknas.

(Rifabutin är en inducerare av och ett

substrat för CYP3A4.) En ökning av den

systemiska exponeringen för darunavir

observerades när darunavir administrerat

tillsammans med 100 mg ritonavir även

En dosreduktion av rifabutin med

75 % av vanlig dos på 300 mg/dag

(dvs. rifabutin 150 mg en gång

varannan dag) och ökad

övervakning med avseende på

rifabutinrelaterade biverkningar är

motiverat hos patienter som får

kombinationen darunavir

administrerad tillsammans med

ritonavir. Vid säkerhetsproblem

ska ytterligare ökning av

doseringsintervallen för rifabutin

och/eller övervakning av

rifabutinnivåerna övervägas.

Officiell vägledning för lämplig

behandling av tuberkulos hos HIV-

infekterade patienter ska beaktas.

Baserat på säkerhetsprofilen för

darunavir/ritonavir motiverar

denna ökning av exponeringen för

darunavir i närvaro av rifabutin

inte någon dosjustering av

darunavir/ritonavir.

Baserat på farmakokinetisk

modellering är denna dosreduktion

på 75 % även applicerbar om

patienter får rifabutin i andra doser

än 300 mg/dag.

Samtidig administrering av

darunavir tillsammans med

kobicistat och rifabutin

administrerades tillsammans med

rifabutin (150 mg en gång varannan dag).

rekommenderas inte.

CYTOSTATIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vinkristin

Everolimus

Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas

öka plasmakoncentrationerna av dessa

cytostatika.

(CYP3A-hämning)

Koncentrationerna av dessa

läkemedel kan vara förhöjda vid

samtidig administrering med

boostrad darunavir. Detta kan

eventuellt leda till en ökning av

sådana biverkningar som vanligtvis

förknippas med dessa läkemedel.

Försiktighet ska iakttas när ett av

dessa cytostatika kombineras med

boostrad darunavir.

Samtidig användning av

everolimus och boostrad darunavir

rekommenderas inte.

TROMBOCYTAGGREGATIONSHÄMMANDE MEDEL

Tikagrelor

Ej studerat. Samtidig administrering med

boostrad darunavir kan leda till en kraftig

ökning av exponeringen för tikagrelor.

Samtidig administrering av

boostrad darunavir tillsammans

med tikagrelor är kontraindicerad

(se avsnitt 4.3).

Användning av andra

trombocytaggregationshämmande

medel som inte påverkas av CYP-

hämning eller -induktion (t.ex.

prasugrel) rekommenderas.

ANTIPSYKOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas

öka plasmakoncentrationerna av detta

antipsykotikum.

(CYP3A-hämning)

Samtidig administrering av

boostrad darunavir och quetiapin är

kontraindicerad eftersom det kan

öka quetiapinrelaterad toxicitet.

Ökade koncentrationer av

quetiapin kan leda till koma (se

avsnitt 4.3).

Perfenazin

Risperidon

Tioridazin

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas

öka plasmakoncentrationer av dessa

antipsykotika.

(CYP3A-, CYP2D6- och/eller

P-gp-hämning)

En dossänkning kan krävas för

dessa läkemedel när de

administreras samtidigt med

boostrad darunavir.

Samtidig administrering av

boostrad darunavir och lurasidon,

pimozid eller sertindol är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

BETABLOCKERARE

Karvedilol

Metoprolol

Timolol

Ej studerat. Boostrad darunavir förväntas

öka plasmakoncentrationerna av dessa

betablockerare.

(CYP2D6-hämning)

Klinisk kontroll rekommenderas

vid samtidig administrering av

boostrad darunavir och

betablockerare. En lägre dos av

betablockeraren ska övervägas.

KALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Ej studerat. Boostrad darunavir kan

förväntas öka plasmakoncentrationerna

av kalciumkanalblockerare.

(CYP3A- och/eller CYP2D6-hämning)

Klinisk kontroll av terapeutiska

effekter och biverkningar

rekommenderas när dessa

läkemedel administreras med

Nifedipin

Verapamil

boostrad darunavir.

KORTIKOSTEROIDER

Kortikosteroider som

främst metaboliseras via

CYP3A (inklusive

betametason, budesonid,

flutikason, mometason,

prednison, triamcinolon)

Flutikason: I en klinisk studie där

ritonavir 100 mg kapslar två gånger

dagligen administrerades tillsammans

med 50 µg flutikasonpropionat

intranasalt (4 gånger dagligen) i 7 dagar

till friska försökspersoner ökade

plasmakoncentrationerna av

flutikasonpropionat signifikant, medan

däremot basalnivåerna av kortisol

minskade med cirka 86 % (90 %

konfidensintervall 82–89 %). Större

effekter kan förväntas när flutikason

inhaleras.

Systemiska kortikosteroideffekter

inklusive Cushings syndrom och adrenal

suppression har rapporterats hos patienter

som fått ritonavir och inhalerat eller

intranasalt administrerat flutikason.

Effekterna av hög systemisk exponering

för flutikason på plasmanivåerna av

ritonavir har ännu inte fastställts.

Andra kortikosteroider: Interaktion ej

studerad. Plasmakoncentrationerna av

dessa läkemedel kan öka vid samtidig

administrering av boostrad darunavir,

vilket ger reducerade

serumkoncentrationer av kortisol.

Samtidig användning av boostrad

darunavir och kortikosteroider som

metaboliseras via CYP3A (t.ex.

flutikasonpropionat eller andra

inhalerade eller nasala

kortikosteroider) kan öka risken för

att patienten utvecklar systemiska

kortikosteroideffekter, däribland

Cushings syndrom och

binjurehämning.

Samtidig administrering med

CYP3A-metaboliserade

kortikosteroider rekommenderas

inte om inte den potentiella

fördelen för patienten överväger

risken. Om så är fallet ska

patienten övervakas med avseende

på systemiska

kortikosteroideffekter.

Alternativa kortikosteroider som är

mindre beroende av CYP3A-

metabolism, t.ex. beklometason för

intranasalt bruk eller

inhalationsbruk, ska övervägas, i

synnerhet vid längre tids

användning.

Dexametason

(systemisk)

Ej studerat. Dexametason kan minska

plasmakoncentrationen av darunavir.

(CYP3A-induktion)

Systemisk dexametason ska

användas med försiktighet i

kombination med boostrad

darunavir.

ENDOTELINRECEPTORANTAGONISTER

Bosentan

Ej studerat. Samtidig användning av

bosentan och boostrad darunavir kan öka

plasmakoncentrationen av bosentan.

Bosentan förväntas minska

plasmakoncentrationerna av darunavir

och/eller dess farmakokinetiska

förstärkare.

(CYP3A-induktion)

Vid samtidig administrering med

darunavir och lågdosritonavir ska

patientens tolerabilitet för bosentan

följas.

Samtidig administrering av

darunavir tillsammans med

kobicistat och bosentan

rekommenderas inte.

DIREKTVERKANDE ANTIVIRALA MEDEL MOT HEPATIT C-VIRUS (HCV)

NS3-4A-proteashämmare

Elbasvir/grazoprevir

Boostrad darunavir kan öka

exponeringen för grazoprevir.

(CYP3A- och OATP1B-hämning)

Samtidig användning av boostrad

darunavir och elbasvir/grazoprevir

är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Telaprevir

750 mg var 8:e timme

telaprevir AUC ↓ 35 %

telaprevir C

↓ 32 %

telaprevir C

↓ 36 %

darunavir AUC

↓ 40 %

darunavir C

↓ 42 %

darunavir C

↓ 40 %

Samtidig administrering av

boostrad darunavir och telaprevir

rekommenderas inte.

Boceprevir

boceprevir AUC ↓ 32 %

Samtidig administrering av

800 mg tre gånger dagligen boceprevir C

↓ 35 %

boceprevir C

↓ 25 %

darunavir AUC ↓ 44 %

darunavir C

↓ 59 %

darunavir C

↓ 36 %

boostrad darunavir och boceprevir

rekommenderas inte.

Simeprevir

simeprevir AUC ↑ 159 %

simeprevir C

↑ 358 %

simeprevir C

↑ 79 %

darunavir AUC ↑ 18 %

darunavir C

↑ 31 %

darunavir C

Dosen av simeprevir i den här

interaktionsstudien var 50 mg vid

administrering tillsammans med

darunavir/ritonavir jämfört med 150 mg i

gruppen som bara fick simeprevir.

Samtidig administrering av

boostrad darunavir och simeprevir

rekommenderas inte.

NATURLÄKEMEDEL

Johannesört

(Hypericum perforatum)

Ej studerat. Johannesört förväntas minska

plasmakoncentrationerna av darunavir

eller dess farmakokinetiska förstärkare.

(CYP450-induktion).

Boostrad darunavir får inte

användas samtidigt med produkter

som innehåller johannesört

Hypericum perforatum)

(se avsnitt

4.3). Om en patient redan tar

johannesört ska detta avslutas och

virusnivåerna om möjligt

kontrolleras. Exponering för

darunavir (och även exponering för

ritonavir) kan öka efter att

johannesört har avslutats. Den

inducerande effekten kan kvarstå

under minst två veckor efter

avslutad behandling med

johannesört.

HMG CO-A-REDUKTASHÄMMARE

Lovastatin

Simvastatin

Ej studerat. Lovastatin och simvastatin

förväntas ha tydligt förhöjda

plasmakoncentrationer när de

administreras med boostrad darunavir.

(CYP3A4-hämning)

Ökade plasmakoncentrationer av

simvastatin eller lovastatin kan

förorsaka myopati, inklusive

rabdomyolys. Samtidig användning

av boostrad darunavir och

lovastatin eller simvastatin är

således kontraindicerat (se avsnitt

4.3).

Atorvastatin

10 mg en gång dagligen

atorvastatin AUC ↑ 3–4-faldig

atorvastatin C

↑ ≈ 5,5–10-faldig

atorvastatin C

↑ ≈ 2-faldig

darunavir

När administrering av atorvastatin

och boostrad darunavir önskas, bör

startdosen av atorvastatin vara

10 mg en gång dagligen. En

successiv dosökning av

atorvastatin kan anpassas efter det

kliniska svaret.

Pravastatin

40 mg enkeldos

pravastatin AUC ↑ 81 %

pravastatin C

pravastatin C

↑ 63 %

en upp till 5-faldig ökning observerades hos

en begränsad undergrupp patienter

När administrering av pravastatin

med boostrad darunavir krävs, bör

startdosen av pravastatin vara den

lägsta möjliga och därefter titreras

upp till önskad klinisk effekt under

övervakning av säkerheten.

Rosuvastatin

10 mg en gång dagligen

rosuvastatin AUC ↑ 48 %

rosuvastatin C

↑ 144 %

När administrering av rosuvastatin

med boostrad darunavir krävs, bör

baserat på publicerade data

startdosen av rosuvastatin vara den

lägsta möjliga och därefter titreras

upp till önskad klinisk effekt under

övervakning av säkerheten.

H

2

-RECEPTORANTAGONISTER

Ranitidin

150 mg två gånger dagligen

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostrad darunavir kan

administreras samtidigt med H

receptorantagonister utan

dosjusteringar.

IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

Ciklosporin

Sirolimus

Takrolimus

Everolimus

Ej studerat. Exponeringen för dessa

immunsuppressiva medel ökar vid

samtidig administrering med boostrad

darunavir.

(CYP3A-hämning)

Terapeutisk läkemedelskontroll av

immunsuppressiva medel måste

utföras vid samtidig

administrering.

Samtidig användning av

everolimus och boostrad darunavir

rekommenderas inte.

INHALERADE BETA-AGONISTER

Salmeterol

Ej studerat. Samtidig användning av

salmeterol och boostrad darunavir kan

öka plasmakoncentrationen av

salmeterol.

Samtidig användning av salmeterol

och boostrad darunavir

rekommenderas inte.

Kombinationen kan leda till ökad

risk för kardiovaskulära

biverkningar av salmeterol,

innefattande QT-förlängning,

hjärtklappning och sinustakykardi.

NARKOTISKA ANALGETIKA/BEHANDLING AV OPIOIDBEROENDE

Metadon

individuell dos mellan

55 mg och 150 mg en gång

dagligen

R(-) metadon AUC ↓ 16 %

R(-) metadon C

↓ 15 %

R(-) metadon C

↓ 24 %

Darunavir/kobicistat kan däremot öka

plasmakoncentrationerna av metadon (se

produktresumén för kobicistat).

Det krävs ingen dosjustering av

metadon när samtidig

administrering med boostrad

darunavir påbörjas. En justering av

metadondosen kan emellertid vara

nödvändig vid samtidig

administrering under en längre

tidsperiod. Klinisk övervakning

rekommenderas därför eftersom

underhållsdosen kan behöva

justeras hos vissa patienter.

Buprenorfin/naloxon

8/2 mg–16/4 mg en gång

dagligen

buprenorfin AUC ↓ 11 %

buprenorfin C

buprenorfin C

↓ 8 %

norbuprenorfin AUC ↑ 46 %

norbuprenorfin C

↑ 71 %

norbuprenorfin C

↑ 36 %

naloxon AUC ↔

naloxon C

naloxon C

Den kliniska relevansen av

ökningen av de farmakokinetiska

parametrarna för norbuprenorfin

har inte fastställts. Förmodligen

krävs ingen dosjustering för

buprenorfin vid samtidig

administrering med boostrad

darunavir, men noggrann klinisk

övervakning vad gäller tecken på

opiattoxicitet rekommenderas.

ÖSTROGENBASERADE PREVENTIVMEDEL

Etinylestradiol

Noretisteron

35 μg/1 mg en gång

dagligen

etinylestradiol AUC ↓ 44 %

etinylestradiol C

↓ 62 %

etinylestradiol C

↓ 32 %

noretisteron AUC ↓ 14 %

noretisteron C

↓ 30 %

noretisteron C

Alternativa eller ytterligare

preventivmetoder rekommenderas

när östrogenbaserade

preventivmedel administreras med

boostrad darunavir. Patienter som

använder östrogener som

hormonersättningsbehandling ska

övervakas kliniskt avseende tecken

på östrogenbrist.

FOSFODIESTERASER, TYP 5 (PDE5)-HÄMMARE

För behandling av erektil

dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

I en interaktionsstudie

observerades en

jämförbar systemisk exponering för

sildenafil vid en enkeldos om 100 mg

sildenafil ensamt och en enkeldos om

25 mg sildenafil tillsammans med

darunavir/lågdosritonavir.

Kombinationen avanafil och

boostrad darunavir är

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning av boostrad

darunavir och andra PDE-5-

hämmare för behandling av erektil

dysfunktion ska ske med

försiktighet. Om samtidig

användning av boostrad darunavir

och sildenafil, vardenafil eller

tadalafil är indicerat,

rekommenderas sildenafil i en

enkeldos som inte överstiger 25 mg

under 48 timmar, vardenafil i en

enkeldos som inte överstiger

2,5 mg under 72 timmar eller

tadalafil i en enkeldos som inte

överstiger 10 mg under 72 timmar.

För behandling av

pulmonell arteriell

hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Ej studerat. Samtidig användning av

sildenafil eller tadalafil för behandling av

pulmonell arteriell hypertension och

boostrad darunavir kan öka

plasmakoncentrationen av sildenafil eller

tadalafil.

(CYP3A-hämning)

En säker och effektiv dos av

sildenafil för behandling av

pulmonell arteriell hypertension för

administrering samtidigt med

boostrad darunavir har inte

fastställts. Det finns en ökad risk

för biverkningar förknippade med

sildenafil (inklusive synstörningar,

hypotoni, förlängd erektion och

synkope).

Därför är samtidig administrering

av boostrad darunavir och

sildenafil när det används för

behandling av pulmonell arteriell

hypertension kontraindicerad (se

avsnitt 4.3).

Samtidig administrering av

boostrad darunavir och tadalafil för

behandling av pulmonell arteriell

rekommenderas inte.

PROTONPUMPSHÄMMARE

Omeprazol

20 mg en gång dagligen

darunavir AUC ↔

darunavir C

darunavir C

Boostrad darunavir kan

administreras samtidigt med

protonpumpshämmare utan

dosjusteringar.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Klorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenteralt)

Zoldipem

Ej studerat. Sedativa/hypnotika

metaboliseras i hög grad av CYP3A.

Samtidig administrering med boostrad

darunavir kan leda till en kraftig ökning

av koncentrationerna av dessa läkemedel.

Om parenteralt midazolam administreras

tillsammans med boostrad darunavir kan

det leda till en kraftig ökning av

Klinisk kontroll rekommenderas

vid samtidig administrering av

boostrad darunavir och dessa

sedativa/hypnotika och en lägre

dos sedativa/hypnotika ska

övervägas.

Om parenteralt midazolam

administreras tillsammans med

boostrad darunavir ska detta ske på

Midazolam (oral)

Triazolam

koncentrationen av denna bensodiazepin.

Data från samtidig användning av

parenteralt midazolam och andra

proteashämmare tyder på en möjlig 3–4-

faldig ökning av plasmanivåerna av

midazolam.

en intensivvårdsavdelning eller i

liknande miljö. Detta säkerställer

noggrann klinisk kontroll och

lämplig medicinsk behandling vid

andningsdepression och/eller

långvarig sedering. Dosjustering av

midazolam ska övervägas speciellt

om mer än en enkeldos av

midazolam administreras.

Boostrad darunavir med triazolam

eller oralt midazolam är

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Effekt och säkerhet vid användning av darunavir 100 mg ritonavir och andra proteashämmare mot HIV (t.ex.

(fos)amprenavir, nelfinavir och tipranivir) har inte fastställts hos HIV-patienter. Enligt rådande

behandlingsriktlinjer rekommenderas i allmänhet inte behandling med dubbla proteashämmare.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Som en allmän regel gäller när man beslutar att använda antiretrovirala medel för behandling av HIV-

infektion hos gravida kvinnor och följaktligen för att minska risken för vertikal transmission av HIV

till det nyfödda barnet, att hänsyn ska tas till såväl djurdata som klinisk erfarenhet från gravida

kvinnor.

Adekvata data och välkontrollerade studier om graviditetsutfall från behandling av gravida kvinnor

med darunavir saknas. Djurstudier tyder inte på några direkta skadliga effekter avseende dräktighet,

embryo-/fosterutveckling, nedkomst eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).

Darunavir Medical Valley samadministrerat med kobicistat eller lågdos ritonavir ska endast användas

under graviditet om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken.

Amning

Det är okänt om darunavir utsöndras i bröstmjölk. Studier på råttor har visat att darunavir utsöndras i

mjölk och orsakade toxicitet vid höga nivåer (1 000 mg/kg/dag). Med hänsyn både till risken för

överföring av HIV samt eventuella biverkningar hos det ammade barnet ska mödrar uppmanas att

under inga omständigheter amma vid behandling med darunavir.

Fertilitet

Data rörande effekten av darunavir på fertilitet hos människa saknas. Ingen effekt på parning eller

fertilitet har noterats vid behandling med darunavir till råttor (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Darunavir i kombination med kobicistat eller ritonavir har ingen eller försumbar effekt på förmågan att

framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har dock rapporterats hos vissa patienter vid

behandlingar innehållande darunavir samtidigt administrerat med kobicistat eller lågdos ritonavir och

detta ska beaktas när man överväger en patients förmåga att köra bil eller använda maskiner (se avsnitt

4.8).

4.8

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Under det kliniska utvecklingsprogrammet (n=2 613 behandlingserfarna individer som påbörjade

terapi med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen) upplevde 51,3 % av patienterna minst

en biverkning. Den totala behandlingslängden för individerna var i medeltal 95,3 veckor. De mest

frekventa biverkningarna rapporterade i kliniska studier och i spontanrapporter var diarré, illamående,

utslag, huvudvärk och kräkningar. De mest frekventa allvarliga biverkningarna var akut njursvikt,

hjärtinfarkt, immunreaktiveringssyndrom, trombocytopeni, osteonekros, diarré, hepatit och feber.

I 96-veckorsanalysen liknade säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen

hos behandlingsnaiva vuxna patienter den som sågs för darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger

dagligen hos behandlingserfarna individer, utom för illamående vilket observerades mer frekvent hos

behandlingsnaiva individer. Detta var ett illamående av lätt intensitet. Inga nya säkerhetsrelaterade

fynd kunde identifieras i 192-veckorsanalysen av behandlingsnaiva patienter för vilka den

genomsnittliga behandlingstiden med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen var

162,5 veckor.

Under den kliniska fas III-studien GS-US-216-130 med darunavir/kobicistat (N=313 behandlingsnaiva

och behandlingserfarna patienter) upplevde 66,5 % av patienter minst en biverkning. Den

genomsnittliga behandlingstiden var 58,4 veckor. De vanligaste rapporterade biverkningarna var diarré

(28 %), illamående (23 %) och utslag (16 %). Allvarliga biverkningar är diabetes mellitus,

(läkemedels)överkänslighet, immunreaktiveringssyndrom, utslag och kräkningar.

För information om kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna listas enligt organsystem och frekvenskategori. Inom varje frekvenskategori

presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad. Frekvenskategorierna definieras enligt följande:

mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta

(≥1/10 000, <1/1 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar observerade med darunavir/ritonavir i kliniska studier och efter marknadsintroduktion.

MedDRA organsystem

Frekvenskategori

Biverkning

Infektioner och infestationer

mindre vanliga

herpes simplex

Blodet och lymfsystemet

mindre vanliga

sällsynta

trombocytopeni, neutropeni, anemi, leukopeni

förhöjt eosinofilantal

Immunsystemet

mindre vanliga

immunreaktiveringssyndrom,

(läkemedels)överkänslighet

Endokrina systemet

mindre vanliga

hypotyreoidism, förhöjd nivå av

tyreoideastimulerande hormon i blodet

Metabolism och nutrition

vanliga

mindre vanliga

diabetes mellitus, hypertriglyceridemi,

hyperkolesterolemi, hyperlipidemi

gikt, anorexi, minskad aptit, viktminskning,

viktökning, hyperglykemi, insulinresistens, sänkt

nivå av HDL (high density lipoprotein), ökad aptit,

polydipsi, förhöjd laktatdehydrogenasnivå i blodet

Psykiska störningar

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

sömnlöshet

depression, desorientering, ångest, sömnstörning,

onormala drömmar, mardrömmar, minskad libido

förvirringstillstånd, förändrat humör, rastlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

huvudvärk, perifer neuropati, yrsel

letargi, parestesi, hypoestesi, dysgeusi,

uppmärksamhetsstörning, minnesförsämring,

somnolens

synkope, kramp, ageusi, störd sömnrytm

Ögon

mindre vanliga

sällsynta

konjunktival hyperemi, torra ögon

synrubbning

Öron och balansorgan

mindre vanliga

vertigo

Hjärtat

mindre vanliga

sällsynta

myokardinfarkt, angina pectoris, förlängt QT-

intervall på EKG, takykardi

akut myokardinfarkt, sinusbradykardi, palpitationer

Blodkärl

mindre vanliga

hypertoni, blodvallning

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

mindre vanliga

sällsynta

dyspné, hosta, epistaxis, irritation i svalget

rinorré

Magtarmkanalen

mycket vanliga

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

diarré

kräkningar, illamående, buksmärta, förhöjd

amylasnivå i blodet, dyspepsi, uppspänd buk,

flatulens

pankreatit, gastrit, gastroesofagal refluxsjukdom,

aftös stomatit, ulkning, muntorrhet, bukobehag,

förstoppning, förhöjd lipasnivå, rapning, oral

dysestesi

stomatit, hematemes, keilit, torra läppar, beläggning

på tungan

Lever och gallvägar

vanliga

mindre vanliga

förhöjt ALAT

hepatit, cytolytisk hepatit, hepatisk steatos,

hepatomegali, förhöjd transaminasnivå, förhöjt

ASAT, förhöjd bilirubinnivå i blodet, förhöjd nivå

av alkaliskt fosfatas i blodet, förhöjd nivå av

gamma-glutamyltransferas

Hud och subkutan vävnad

vanliga

mindre vanliga

utslag (inkluderande makulära, makulopapulösa,

papulösa, erytematösa och kliande utslag), klåda

angioödem, generaliserade utslag, allergisk

dermatit, urtikaria, eksem, erytem, hyperhidros,

nattliga svettningar, alopeci, akne, torr hud,

nagelpigmentering

sällsynta

ingen känd frekvens

DRESS, Stevens-Johnsons syndrom, erythema

multiforme, dermatit, seborroisk dermatit,

hudförändringar, xerodema

toxisk epidermal nekrolys, akut generaliserad

exantematös pustulos

Muskuloskeletala systemet och bindväv

mindre vanliga

sällsynta

myalgi, osteonekros, muskelkramper,

muskelsvaghet, artralgi, extremitetssmärta,

osteoporos, förhöjd kreatinfosfokinasnivå i blodet

muskelstelhet, artrit, ledstelhet

Njurar och urinvägar

mindre vanliga

sällsynta

akut njursvikt, njursvikt, nefrolitiasis, förhöjd

kreatininnivå i blodet, proteinuri, bilirubinuri,

dysuri, nokturi, pollakisuri

minskat renalt kreatininclearance

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

mindre vanliga

erektil dysfunktion, gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

vanliga

mindre vanliga

sällsynta

asteni, trötthet

feber, bröstsmärta, perifera ödem, sjukdomskänsla,

värmekänsla, irritabilitet, smärta

frossbrytningar, onormal känsla, xeros

Biverkningar observerade med darunavir/kobicistat hos vuxna patienter

MedDRA organsystem

Frekvenskategori

Biverkning

Immunsystemet

vanliga

mindre vanliga

(läkemedels)överkänslighet

immunreaktiveringssyndrom

Metabolism och nutrition

vanliga

anorexi, diabetes mellitus, hyperkolesterolemi,

hypertriglyceridemi, hyperlipidemi

Psykiska störningar

vanliga

onormala drömmar

Centrala och perifera nervsystemet

mycket vanliga

huvudvärk

Magtarmkanalen

mycket vanliga

vanliga

mindre vanliga

diarré, illamående

kräkningar, buksmärta, uppspänd buk, dyspepsi,

flatulens, förhöjda pankreasenzymer

akut pankreatit

Lever och gallvägar

vanliga

mindre vanliga

förhöjd nivå av leverenzym

hepatit*, cytolytisk hepatit*

Hud och subkutan vävnad

mycket vanliga

utslag (inkluderande makulära, makulopapulösa,

vanliga

sällsynta

ingen känd frekvens

papulösa, erytematösa, kliande utslag,

generaliserade utslag och allergisk dermatit)

angioödem, klåda, urtikaria

läkemedelsreaktioner med eosinofili och

systemiska symtom*, Stevens-Johnsons syndrom*

toxisk epidermal nekrolys*, akut generaliserad

exantematös pustulos*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

vanliga

mindre vanliga

myalgi

osteonekros*

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

mindre vanliga

gynekomasti*

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

vanliga

mindre vanliga

trötthet

asteni

Undersökningar

vanliga

förhöjt blodkreatinin

* Dessa biverkningar har inte rapporterats i kliniska prövningar med darunavir/kobicistat men har noterats vid

behandling med darunavir/ritonavir och kan även förväntas med darunavir/kobicistat.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Utslag

I kliniska prövningar var utslag oftast av lindrig till måttlig svårighetsgrad, uppträdde ofta inom de

första fyra veckornas behandling och försvann under fortsatt behandling. Vid svåra hudutslag se

varningarna i avsnitt 4.4. I en enarmad studie som undersökte darunavir 800 mg en gång dagligen i

kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen och andra antiretrovirala läkemedel avbröt

2,2 % av patienterna behandlingen på grund av utslag.

Under det kliniska utvecklingsprogrammet för raltegravir till behandlingserfarna patienter sågs utslag,

oavsett orsak, oftare med regimer som innehöll darunavir/ritonavir + raltegravir jämfört med dem som

innehöll darunavir/ritonavir utan raltegravir eller raltegravir utan darunavir/ritonavir. Utslag som

prövaren bedömde såsom läkemedelsrelaterade förekom i jämförbara frekvenser. De

exponeringsjusterade frekvenserna för utslag (av alla orsaker) var 10,9; 4,2 respektive 3,8 per

100 patientår; för läkemedelsrelaterade utslag var de 2,4; 1,1 respektive 2,3 per 100 patientår. De

utslag som sågs i de kliniska studierna var lindriga till måttliga och ledde inte till någon utsättning av

behandlingen (se avsnitt 4.4).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling (se avsnitt 4.4).

Muskuloskeletala avvikelser

Ökat CK, myalgi, myosit och i sällsynta fall rabdomyolys har rapporterats vid användningen av

proteashämmare, speciellt i kombination med NRTI-preparat.

Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, avancerad

HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART).

Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tiden för insättande av antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska infektioner uppkomma. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun

hepatit) har också rapporterats, dock har tid till debut varierat, och dessa händelser kan inträffa flera

månader efter behandlingsstarten (se avsnitt 4.4).

Blödning hos hemofilipatienter

Det har förekommit rapporter om ökad spontanblödning hos patienter med hemofili som får

antiretrovirala proteashämmare (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhetsutvärderingen hos pediatriska patienter är baserad på en 48-veckorsanalys av säkerhetsdata

från tre fas II-studier. Följande patientpopulationer utvärderades (se avsnitt 5.1):

80 ART-erfarna HIV-1-infekterade pediatriska patienter från 6 till 17 år som vägde minst 20 kg

som behandlades med darunavir tabletter tillsammans med lågdosritonavir två gånger dagligen i

kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

21 ART-erfarna HIV-1-infekterade pediatriska patienter från 3 till < 6 år som vägde 10 kg till

< 20 kg (16 deltagare vägde från 15 kg till < 20 kg) som behandlades med darunavir oral

suspension tillsammans med lågdos ritonavir två gånger dagligen i kombination med andra

antiretrovirala läkemedel

12 ART-naiva HIV-infekterade pediatriska patienter från 12 till 17 år och som vägde minst

40 kg vilka fick darunavir tabletter med lågdos ritonavir en gång dagligen i kombination med

andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 5.1).

Säkerhetsprofilen hos dessa pediatriska patienter var totalt sett jämförbar med den som observerats i

den vuxna populationen.

Andra speciella populationer

Patienter som är co-infekterade med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

Bland 1 968 behandlingserfarna patienter som fått darunavir och ritonavir 600/100 mg två gånger

dagligen hade 236 patienter en samtidig infektion med hepatit B eller C. Förhöjda transaminaser vid

baseline och transaminasstegring under behandlingen var vanligare bland co-infekterade patienter än

hos patienter utan kronisk virushepatit (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenhet av akut överdos med darunavir samadministrerat med kobicistat eller lågdos ritonavir hos

människa är begränsad. Engångsdoser om upp till 3 200 mg darunavir som oral lösning ensamt och

upp till 1 600 mg av tablettformuleringen av darunavir i kombination med ritonavir har administrerats

till friska frivilliga utan ogynnsamma symtomatiska effekter.

Det finns ingen specifik antidot att tillgå. Behandling av överdos av darunavir består av allmänna

stödjande åtgärder inklusive uppföljning av vitala tecken och observation av patientens kliniska status.

Om indicerat ska ej absorberad aktiv substans elimineras genom emes.

Administrering av aktivt kol kan också användas för att avlägsna oabsorberad aktiv substans. Eftersom

darunavir i hög grad är proteinbundet är det osannolikt att dialys är av värde för avlägsnande av den

aktiva substansen.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, proteashämmare, ATC-kod:

J05AE10.

Verkningsmekanism

Darunavir är en hämmare av dimeriseringen av och den katalytiska aktiviteten hos HIV-1-proteaset

är 4,5 x 10‾

M). Det hämmar selektivt delningen av HIV-kodade Gag-Pol-polyproteiner i

virusinfekterade celler och förhindrar därmed bildandet av fullt utvecklade infektiösa viruspartiklar.

Antiviral aktivitet

in vitro

Darunavir uppvisar aktivitet mot laboratoriestammar och kliniska isolat av HIV-1 och

laboratoriestammar av HIV-2 i akut infekterade T-cellslinjer, humana mononukleära celler från

perifert blod och humana monocyter/makrofager med medianvärden för EC

mellan 1,2 och 8,5 nM

(0,7–5,0 ng/ml). Darunavir uppvisar antiviral aktivitet

in vitro

mot ett brett spektrum av HIV-1-grupp

M (A, B, C, D, E, F, G) och grupp O primära isolat med EC

-värden mellan < 0,1 och 4,3 nM.

Dessa EC

-värden ligger väl under koncentrationsintervallet för 50 % cellulär toxicitet på 87 µM till

> 100 µM.

Resistens

In vitro

-selektionen av darunavirresistenta virus från vildtyps HIV-1 var långsam (> 3 år). Selekterade

virus kunde inte växa i närvaro av darunavirkoncentrationer över 400 nM. Virus selekterade under

dessa förhållanden och som uppvisade nedsatt känslighet för darunavir (intervall: 23–50-faldig)

innehöll 2 till 4 aminosyrasubstitutioner i proteasgenen. Nedsatt känslighet mot darunavir hos

uppkomna virus i urvalsexperimentet kunde inte förklaras med uppkomsten av dessa

proteasmutationer.

Kliniska data från ART-erfarna patienter (

TITAN

-studien och poolad analys av studierna

POWER

1, 2

och 3 samt

DUET

1 och 2) visade att virologiskt svar på darunavir administrerat tillsammans med

lågdos ritonavir minskade när 3 eller fler DRV-RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L eller M,

T74P, L76V, I84V och L89V) förelåg vid baseline eller när dessa mutationer utvecklades under

behandling.

Ökning av baseline darunavir fold change i EC

(FC) var förknippad med ett minskat virologiskt svar.

En nedre och övre klinisk cut-off på 10 och 40 identifierades. Isolat med baseline FC ≤ 10 är känsliga;

isolat med FC > 10 till 40 har nedsatt känslighet; isolat med FC > 40 är resistenta (se Kliniska

resultat).

Virus som isolerats från patienter behandlade med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen

med virologisk reboundsvikt och som var känsliga för tipranavir vid baseline, var fortsatt känsliga för

tipranavir efter behandling i de allra flesta fall.

De lägsta frekvenserna för resistensutveckling mot HIV-virus har observerats hos ART-naiva patienter

som behandlas för första gången med darunavir i kombination med annan ART.

Tabellen nedan visar utvecklingen av HIV-1-proteasmutationer och förlust av känslighet för

proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studierna

ARTEMIS

ODIN

TITAN

ARTEMIS

Vecka 192

ODIN

Vecka 48

TITAN

Vecka 48

Darunavir/

ritonavir

Darunavir/

ritonavir

Darunavir/

ritonavir

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gång dagligen

N=343

800/100 mg

en gång dagligen

N=294

600/100 mg

två gånger

dagligen

N=296

600/100 mg

två gånger dagligen

N=298

Totalt antal med

virologisk svikt

, n (%)

Rebounders

Försökspersoner som

aldrig uppvisade

respons

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint-genotyper som utvecklar

mutationer

vid endpoint, n/N

Primära (major) PI-

mutationer

PI-RAM

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Antal försökspersoner med virologisk svikt och parade baseline/endpoint fenotyper som visar förlust av

känslighet för PI vid endpoint jämfört med baseline, n/N

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

sakvinavir

tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR non-VF censurerad algoritm baserad på HIV-1 RNA < 50 kopior/ml, med undantag för

TITAN

(HIV-1

RNA < 400 kopior/ml)

IAS-USA-listan

Låga frekvenser för utveckling av resistenta HIV-1-virus observerades hos ART-naiva patienter som

behandlades för första gången med darunavir/kobicistat en gång dagligen i kombination med andra

ART, och hos ART-erfarna patienter utan darunavir-RAM som fick darunavir/kobicistat i kombination

med andra ART. I tabellen nedan visas utvecklingen av HIV-1-proteasmutationer och resistens mot

proteashämmare (PI) vid virologisk svikt vid endpoint i studien GS-US-216-130.

GS-US-216-130

Vecka 48

Behandlingsnaiva

darunavir/kobicistat 800/150 mg en

gång dagligen

N=295

Behandlingserfarna darunavir/kobicistat

800/150 mg en gång dagligen

N=18

Antal försökspersoner med virologisk svikt

och genotypdata som utvecklar mutationer

vid endpoint, n/N

Primära (major)

PI-mutationer

PI-RAM

Antal försökspersoner med virologisk svikt

och fenotypdata som visar resistens mot PI vid endpoint

, n/N

HIV-PI

darunavir

amprenavir

atazanavir

indinavir

lopinavir

sakvinavir

tipranavir

Virologisk svikt definierades som: aldrig hämmad: bekräftad minskning av HIV-1 RNA med < 1 log

jämfört

med baseline och ≥ 50 kopior/ml vecka 8; rebound: HIV-1 RNA < 50 kopior/ml följt av bekräftad HIV-1 RNA

till ≥ 400 kopior/ml eller bekräftad ökning av > 1 log

HIV-1 RNA från nadir; avbrott med HIV-1 RNA

≥ 400 kopior/ml vid senaste besöket

IAS-USA-listor

I GS-US-216-130 var fenotyp vid baseline inte tillgänglig

Korsresistens

Darunavir FC var mindre än 10 för 90 % av 3 309 kliniska isolat resistenta mot amprenavir,

atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir och/eller tipranavir, vilket visar att

virus som är resistenta mot flertalet proteashämmare förblir känsliga för darunavir.

I de fall med virologisk svikt som sågs i

ARTEMIS

-studien observerades ingen korsresistens med

andra proteashämmare.

I de fall med virologisk svikt som sågs i GS-US-216-130-studien observerades ingen korsresistens

med andra HIV-proteashämmare.

Kliniska resultat

Den farmakokinetiska förstärkningseffekten av kobicistat på darunavir har utvärderats i en fas I-studie

på friska försökspersoner som fick 800 mg darunavir med antingen kobicistat 150 mg eller ritonavir

100 mg en gång dagligen. Farmakokinetiska parametrar vid steady state för darunavir var jämförbara

vid boostring med kobicistat jämfört med ritonavir. För information om kobicistat, se produktresumén

för kobicistat.

Vuxna patienter

Effekten av darunavir 800 mg en gång dagligen administrerat tillsammans med 150 mg kobicistat en

gång dagligen hos ART-naiva och ART-erfarna patienter

GS-US-216-130 är en enarmad, öppen, fas III-studie som utvärderade farmakokinetik, säkerhet,

tolerans och effekt av darunavir med kobicistat hos 313 HIV-1-infekterade vuxna patienter

(295 behandlingsnaiva och 18 behandlingserfarna). Dessa patienter fick darunavir 800 mg en gång

dagligen i kombination med kobicistat 150 mg en gång dagligen med en prövarvald

bakgrundsbehandling som bestod av 2 aktiva NRTI.

HIV-1-infekterade patienter som var lämpliga för den här studien hade en genotyp vid screening som

inte visade några darunavir-RAM och HIV-1 RNA i plasma ≥ 1 000 kopior/ml. I tabellen nedan visas

effektdata från 48-veckorsanalysen i GS-US-216-130-studien:

GS-US-216-130

Resultat vecka 48

Behandlingsnaiva

darunavir/kobicistat

800/150 mg en gång

dagligen + OBR

N=295

Behandlingserfarna

darunavir/kobicistat

800/150 mg en gång

dagligen + OBR

N=18

Alla patienter

darunavir/kobicistat

800/150 mg en gång

dagligen + OBR

N=313

HIV-1 RNA < 50 kopior/ml

245 (83,1 %)

8 (44,4 %)

253 (80,8 %)

Medelförändring av

HIV-1 RNA log från baseline

(log

kopior/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

Medelförändring av CD4

cellantal från baseline

+174

+102

+170

Beräknat enligt TLOVR-algoritmen

Last Observation Carried Forward-imputation

Effekt av darunavir 800 mg en gång dagligen samadministrerat med ritonavir 100 mg en gång

dagligen hos ART-naiva patienter

Bevis för klinisk effekt av darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen baseras på 192-

veckorsdata från den randomiserade, kontrollerade, öppna fas III-prövningen

ARTEMIS

antiretroviralt behandlingsnaiva HIV-1-infekterade patienter, vilken jämför Darunavir Medical

Valley/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen med lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (givet två

gånger dagligen eller en gång dagligen). Båda behandlingsarmarna använde en fast

bakgrundsbehandling bestående av tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gång dagligen och

emtricitabin 200 mg en gång dagligen.

Nedanstående tabell visar effektdata från 48- och 96-veckorsanalysen av

ARTEMIS

-prövningen:

ARTEMIS

Vecka 48

Vecka 96

Resultat

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gång

dagligen

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg

dagligen

N=346

Behandlings-

differens

(95 % CI på

differensen)

Darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gång

dagligen

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg

dagligen

N=346

Behandlings-

differens

(95 % CI på

differensen)

HIV-1 RNA

< 50 kopior/ml

Alla patienter

Med baseline

HIV-RNA

< 100 000

Med baseline

HIV-RNA

≥ 100 000

Med baseline

cell-

antal < 200

Med baseline

cell-

antal ≥ 200

83,7 %

(287)

85,8 %

(194/226)

79,5 %

(93/117)

79,4 %

(112/141)

86,6 %

(175/202)

78,3 %

(271)

84,5 %

(191/226)

66,7 %

(80/120)

70,3 %

(104/148)

84,3 %

(167/198)

5,3 %

(-0,5; 11,2)

1,3 %

(-5,2; 7,9)

12,8 %

(1,6; 24,1)

9,2 %

(-0,8; 19,2)

2,3 %

(-4,6; 9,2)

79,0 %

(271)

80,5 %

(182/226)

76,1 %

(89/117)

78,7 %

(111/141)

79,2 %

(160/202)

70,8 %

(245)

75,2 %

(170/226)

62,5 %

(75/120)

64,9 %

(96/148)

75,3 %

(149/198)

8,2 %

(1,7; 14,7)

5,3 %

(-2,3; 13,0)

13,6 %

(1,9; 25,3)

13,9 %

(3,5; 24,2)

4,0 %

(-4,3; 12,2)

Medianförändring

cellantal

från baseline

(x 10

Data baserat på analys vid vecka 48

Data baserat på analys vid vecka 96

Beräknat enligt TLOVR-algoritmen

Baserat på normalapproximation av skillnaden i % svar

Non-completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling i förtid tillskrivs en förändring lika

med 0

Non-inferiority i virologiskt svar på behandlingen med darunavir/ritonavir, definierat som

procentandel patienter med plasma HIV-1 RNA < 50 kopior/ml, visades (med den fördefinierade

marginalen på 12 % för non-inferiority) för både ITT (Intent–To Treat) och OP (On Protocol)-

populationerna i 48-veckorsanalysen. Dessa resultat bekräftades i analysen av data efter 96 veckors

behandling i

ARTEMIS

-studien. Dessa resultat upprätthölls upp till 192 veckors behandling i

ARTEMIS-studien.

Effekten av darunavir 800 mg en gång dagligen samadministrerat med 100 mg ritonavir en gång

dagligen hos ART-erfarna patienter

ODIN

är en randomiserad, öppen fas III-studie som jämför darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång

dagligen med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen hos ART-erfarna HIV-1-infekterade

patienter, som i undersökning av genotypresistens inte visat på förekomst av DRV-RAM (dvs. V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) och som hade HIV-1 RNA

> 1 000 kopior/ml. Effektanalys är baserad på 48 veckors behandling (se tabell nedan). I båda armarna

användes en optimerad bakgrundsregim (OBR) med ≥ 2 NRTI.

ODIN

Resultat

Darunavir/ritonavir

800/100 mg en gång

dagligen + OBR

N=294

Darunavir/ritonavir

600/100 mg två gånger

dagligen+ OBR

N=296

Behandlingsskillnad

(95 % CI för differensen)

HIV-1 RNA

< 50 kopior/ml

Med baseline HIV-1

RNA (kopior/ml)

< 100 000

≥ 100 000

Med baseline CD4

cellantal (x 10

≥ 100

< 100

Med HIV-1-subtyp

Typ B

Typ AE

Typ C

Annan

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1; 8,5)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

Medelförändring av CD4

cellantal från baseline

(x 10

(-25; 16)

Beräkning enligt algoritmen TLOVR

Baserat på normal approximering av skillnader i % svar

Subtyper A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF och CRF06_CPX

Skillnad i medeltal

Last Observation Carried Forward-analys

Efter 48 veckors behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen visade sig det

virologiska svaret, definierat som andelen patienter med plasma HIV-1 RNA-nivå < 50 kopior/ml, inte

vara sämre (vid den i förväg definierade non-inferioritymarginalen på 12 %) än darunavir/ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen för både ITT- och OP-populationer.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen till ART-erfarna patienter ska inte användas till

patienter med en eller flera mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAM) eller HIV-1

RNA ≥ 100 000 kopior/ml eller CD4

cellantal < 100 celler x 10

/l (se avsnitt 4.2 och 4.4). Begränsade

data finns tillgängliga för patienter med andra HIV-1-subtyper än B.

Pediatriska patienter

ART-naiva pediatriska patienter från 12 till < 18 år och som väger minst 40 kg

DIONE

är en öppen, fas II-studie som utvärderar farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt för

darunavir i kombination med lågdos ritonavir hos 12 ART-naiva HIV-1-infekterade pediatriska

patienter mellan 12 och under 18 år och som väger minst 40 kg. Dessa patienter fick darunavir

/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

Virologiskt svar definierades som en minskning av HIV-1 RNA-virusnivå i plasma med minst

1,0 log

jämfört med baseline.

DIONE

Resultat vecka 48

Darunavir/ritonavir

N=12

HIV-1 RNA < 50 kopior/ml

83,3 % (10)

Procentförändring av CD4

från baseline

Medelförändring av antal CD4

-celler från baseline

≥ 1,0 log

minskning av virusnivå i plasma från

baseline

100 %

Beräkning enligt TLOVR-algoritmen.

Non-completer räknas som failure: patienter som avbröt behandling i förtid tillskrivs en förändring lika med 0.

För ytterligare resultat av kliniska prövningar hos ART-erfarna vuxna och pediatriska patienter,

hänvisas till produktresumén för Darunavir Medical Valley 600 mg tabletter.

Graviditet och postpartum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg två gånger dagligen eller 800/100 mg en gång dagligen) i

kombination med en bakgrundsbehandling utvärderades i en klinisk studie med 34 gravida kvinnor

(17 i varje grupp) under den andra och tredje trimestern och postpartum. Virologiskt svar kvarstod i

båda grupperna under hela studieperioden. Ingen överföring från mor till barn inträffade hos barn

födda av de 29 patienter som kvarstod på antiretroviral behandling till och med förlossningen. Inga

nya, kliniskt relevanta fynd sågs jämfört med den kända säkerhetsprofilen för darunavir/ritonavir hos

HIV-1-infekterade vuxna (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

De farmakokinetiska egenskaperna för darunavir, administrerat tillsammans med kobicistat eller

ritonavir, har utvärderats hos friska vuxna frivilliga och hos HIV-1-infekterade patienter. Exponering

för darunavir var högre hos HIV-1-infekterade patienter än hos friska försökspersoner. Den ökade

exponeringen för darunavir hos HIV-1-infekterade patienter jämfört med friska frivilliga kan förklaras

med de högre halterna av surt α

-glykoprotein (AAG) hos HIV-1-infekterade patienter, vilket leder till

högre darunavirbindning till plasma-AAG och därmed till högre plasmakoncentrationer.

Darunavir metaboliseras primärt via CYP3A. Kobicistat och ritonavir hämmar CYP3A och ökar

därmed avsevärt plasmakoncentrationerna av darunavir.

För information om farmakokinetiska egenskaper för kobicistat, se produktresumén för kobicistat.

Absorption

Darunavir absorberades snabbt efter oral administrering. Maximal plasmakoncentration av darunavir i

närvaro av låg dos ritonavir nås i allmänhet inom 2,5–4,0 timmar.

Den absoluta orala biotillgängligheten för en engångsdos om 600 mg darunavir ensamt var cirka 37 %

och ökade till cirka 82 % i närvaro av 100 mg ritonavir två gånger dagligen. Den totala

farmakokinetiska förstärkningseffekten med ritonavir var en cirka 14-faldig ökning av den systemiska

exponeringen för darunavir när en engångsdos om 600 mg darunavir gavs oralt i kombination med

100 mg ritonavir två gånger dagligen (se avsnitt 4.4).

Vid administrering utan mat är den relativa biotillgängligheten av darunavir i närvaro av kobicistat

eller låg dos ritonavir lägre jämfört med vid intag av mat. Darunavir Medical Valley tabletter ska

således tas med kobicistat eller ritonavir och med mat. Typen av mat påverkar inte exponeringen för

darunavir.

Distribution

Darunavir är till cirka 95 % bundet till plasmaprotein. Darunavir binder primärt till surt α

glykoprotein i plasma.

Efter intravenös administrering var distributionsvolymen för darunavir ensamt 88,1 ± 59,0 l

(medelvärde ± SD) och ökade till 131 ± 49,9 l (medelvärde ± SD) vid samadministrering med 100 mg

ritonavir två gånger dagligen.

Metabolism

In vitro

-försök med humana levermikrosomer indikerar att darunavir primärt genomgår oxidativ

metabolism. Darunavir metaboliseras i stor utsträckning via det hepatiska CYP-systemet och nästan

uteslutande av isoenzym CYP3A4. En

C-darunavirprövning på friska frivilliga visade att en

majoritet av radioaktiviteten i plasma efter en engångsdos om 400/100 mg darunavir och ritonavir

kunde hänföras till den aktiva modersubstansen. Minst 3 oxidativa metaboliter av darunavir har

identifierats hos människa. Alla visade aktivitet som var minst 10-faldigt lägre än aktiviteten av

darunavir mot HIV av vildtyp.

Eliminering

Efter en oral dos om 400/100 mg

C-darunavir med ritonavir kunde cirka 79,5 % respektive 13,9 %

av den administrerade dosen

C-darunavir återfinnas i feces respektive urin. Oförändrat darunavir

stod för cirka 41,2 % och 7,7 % av den administrerade dosen i feces respektive urin. Den terminala

elimineringshalveringstiden för darunavir var cirka 15 timmar i kombination med ritonavir.

Intravenös clearance av darunavir ensamt (150 mg) och i närvaro av låg dos ritonavir var 32,8 l/timme

respektive 5,9 l/timme.

Speciella populationer

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos

74 behandlingserfarna barn mellan 6 och 17 år och som vägde minst 20 kg visade att de använda

viktbaserade doserna av darunavir/ritonavir gav en exponering för darunavir som motsvarade

exponeringen hos vuxna som behandlades med darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen

(se avsnitt 4.2).

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget två gånger dagligen hos

14 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 och < 6 år som vägde minst 15 kg till < 20 kg

visade att viktbaserade doseringar ledde till en darunavirexponering som var jämförbar med den som

uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.2).

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos 12 ART-naiva

pediatriska patienter mellan 12 och < 18 år och som vägde minst 40 kg visade att darunavir/ritonavir

800/100 mg en gång dagligen resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den som

uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen. Därför kan samma

dagliga dos användas för behandlingserfarna ungdomar mellan 12 och < 18 år och som väger minst

40 kg utan mutationer associerade med darunavirresistens (DRV-RAM)* och som har plasma HIV-1

RNA < 100 000 kopior/ml och CD4

cellantal ≥ 100 celler x 10

/l (se avsnitt 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Farmakokinetiken för darunavir i kombination med ritonavir taget en gång dagligen hos

10 behandlingserfarna pediatriska patienter mellan 3 till < 6 år och som vägde minst 14 kg till < 20 kg

visade att viktbaserade doseringar resulterade i en darunavirexponering som var jämförbar med den

som uppnåddes hos vuxna som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen (se avsnitt 4.2).

Dessutom bekräftade farmakokinetisk modellering och simulering av darunavirexponering hos

pediatriska patienter mellan 3 till < 18 år de darunavirexponeringar som observerats i kliniska studier

och gjorde det möjligt att identifiera de viktbaserade doseringarna av darunavir/ritonavir en gång

dagligen till pediatriska patienter som väger minst 15 kg som är antingen ART-naiva eller

behandlingserfarna pediatriska patienter utan DRV-RAM* och som har plasma HIV-1 RNA

< 100 000 kopior/ml och CD4

cellantal ≥ 100 celler x 10

/l (se avsnitt 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V och L89V

Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys av data från HIV-infekterade patienter visade att

farmakokinetiken för darunavir inte avsevärt skiljer sig inom det åldersintervall (18 till 75 år) från det

som utvärderats hos HIV-infekterade patienter (n=12, ålder ≥ 65) (se avsnitt 4.4). Endast begränsade

data var dock tillgängliga för patienter över 65 år.

Kön

En populationsfarmakokinetisk analys visade en någon högre exponering för darunavir (16,8 %) hos

kvinnor infekterade med HIV jämfört med män. Skillnaden är inte kliniskt relevant.

Nedsatt njurfunktion

Resultaten från en massbalansstudie med

C-darunavir och ritonavir visade att cirka 7,7 % av den

administrerade dosen darunavir utsöndras oförändrad i urinen.

Även om darunavir inte har studerats på patienter med nedsatt njurfunktion, visade den

populationsfarmakokinetiska analysen att darunavirs farmakokinetik inte påverkades signifikant hos

HIV-infekterade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl mellan 30 och 60 ml/min, n=20) (se

avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Darunavir metaboliseras och elimineras primärt via levern. I en flerdosstudie med darunavir och

ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen sågs att de totala plasmakoncentrationerna av darunavir hos

personer med lätt (Child-Pugh klass A, n=8) och måttlig (Child-Pugh klass B, n=8) nedsatt

leverfunktion var jämförbara med dem hos friska försökspersoner. Koncentrationerna av obundet

darunavir var dock ungefär 55 % (Child-Pugh klass A) respektive 100 % (Child-Pugh klass B) högre.

Den kliniska relevansen för denna ökning är okänd, och darunavir ska därför användas med

försiktighet. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion på darunavirs farmakokinetik har ännu inte

studerats (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).

Graviditet och postpartum

Exponeringen för totalt darunavir och ritonavir efter intag av darunavir/ritonavir 600/100 mg två

gånger dagligen och darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen som en del av en anitretroviral

behandling var i allmänhet lägre under graviditet jämfört med postpartum. De farmakokinetiska

parametrarna för obundet (dvs. aktivt) darunavir var mindre reducerade under graviditet jämfört med

postpartum på grund av en ökning av den obundna fraktionen av darunavir under graviditet jämfört

med postpartum.

Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir

600/100 mg två gånger dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra

trimester, tredje trimester och postpartum

Farmakokinetik för

totalt darunavir

(medelvärde ± SD)

Graviditetens andra

trimester

(n=11)

a

Graviditetens tredje

trimester

(n=11)

Postpartum (6–

12 veckor)

(n=11)

, ng/ml

4 601 ± 1 125

5 111 ± 1 517

6 499 ± 2 411

, ng.h/ml

38 950 ± 10 010

43 700 ± 16 400

55 300 ± 27 020

, ng/ml

1 980 ± 839,9

2 498 ± 1 193

2 711 ± 2 268

n=10 för AUC

exkluderar C

-värde under LLOQ, n=10 för postpartum

Farmakokinetiska resultat för totalt darunavir efter administrering av darunavir/ritonavir

800/100 mg en gång dagligen som en del av en antiretroviral regim under graviditetens andra

trimester, tredje trimester och postpartum

Farmakokinetik för

totalt darunavir

(medelvärde ± SD)

Graviditetens andra

trimester

(n=16)

Graviditetens tredje

trimester

(n=14)

Postpartum (6–

12 veckor)

(n=15)

, ng/ml

4 988 ± 1 551

5 138 ± 1 243

7 445 ± 1 674

, ng.h/ml

61 303 ± 16 232

60 439 ± 14 052

94 529 ± 28 572

, ng/ml

1 193 ± 509

1 098 ± 609

1 572 ± 1 108

n=12 för postpartum, n=15 för andra trimestern och n=14 för tredje trimestern

Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen under graviditetens andra

trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir C

, AUC

och C

28 %,

24 % respektive 17 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden

för totalt darunavir C

, AUC

och C

19 % respektive 17 % lägre och 2 % högre jämfört med

postpartum.

Hos kvinnor som fick darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen under graviditetens andra

trimester var genomsnittliga intraindividuella värden för totalt darunavir C

, AUC

och C

34 %,

34 % respektive 32 % lägre jämfört med postpartum. Under graviditetens tredje trimester var värden

för totalt darunavir C

, AUC

och C

31 %, 35 % respektive 50 % lägre jämfört med postpartum.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologiska studier på djur har utförts med exponeringar upp till kliniska exponeringsnivåer med

darunavir ensamt på mus, råtta och hund, och i kombination med ritonavir på råtta och hund.

Toxikologiska studier med upprepade doser på mus, råtta och hund visade endast begränsade effekter

av behandling med darunavir. Hos gnagare identifierades målorganen som hematopoetiska systemet,

blodkoaguleringssystemet, lever och tyreoidea. En varierande men begränsad minskning av röda

blodkroppsparametrar observerades, samt ökad aktiverad partiell tromboplastintid.

Förändringar observerades i lever (hepatocyt hypertrofi, vakuolisering, ökning av leverenzymer) och

tyreoidea (follikulär hypertrofi). Hos råtta gav kombinationen darunavir och ritonavir upphov till en

mindre ökning av effekten på röda blodkroppsparametrar, lever och tyreoidea och ökad förekomst av

fibrosöar i pankreas (endast hos hanråttor) jämfört med behandling med darunavir ensamt. Hos hund

identifierades ingen betydande toxicitet eller speciella målorgan upp till exponeringar motsvarande

klinisk exponering vid den rekommenderade dosen.

I en studie på råtta var antalet corpora lutea och implantationer lägre vid förekomst av maternell

toxicitet. I övrigt sågs inga effekter på parning eller fertilitet vid behandling med darunavir upp till

1 000 mg/kg/dag och exponeringsnivåer under (AUC – 0,5-faldig) den kliniskt rekommenderade

dosen hos människa. Upp till samma dosnivåer sågs ingen teratogenicitet med darunavir varken i råtta

eller kanin vid behandling ensamt eller i mus vid behandling i kombination med ritonavir.

Exponeringsnivåerna var lägre än de vid den rekommenderade kliniska dosen hos människa. I studier

av pre- och postnatal utveckling på råttor orsakade darunavir med och utan ritonavir en övergående

reduktion av kroppsviktsökning på avkomman före avvänjning och en mindre fördröjning av öppning

av ögon och öron observerades. Darunavir i kombination med ritonavir ledde till att färre råttvalpar

uppvisade reaktion på oväntade yttre stimuli den 15 lakteringsdagen och till en minskad överlevnad

under laktation. Dessa effekter kan vara sekundära till råttvalpars exponering för den aktiva substansen

via mjölk och/eller maternell toxicitet. Efter avvänjning påverkades inga funktioner av darunavir givet

ensamt eller i kombination med ritonavir. Hos ungråttor som fick darunavir fram till levnadsdag 23–26

sågs en ökad mortalitet med konvulsioner hos några djur. Mellan levnadsdag 5 och 11 var

exponeringen i plasma, lever och hjärna betydligt högre än hos vuxna råttor efter att motsvarande dos

i mg/kg givits. Efter levnadsdag 23 var exponeringen jämförbar med den hos vuxna råttor. Den högre

exponeringen var troligen åtminstone delvis beroende av att unga djur har omogna

läkemedelsnedbrytande leverenzymer. Ingen behandlingsrelaterad mortalitet sågs hos ungråttor

doserade med 1 000 mg/kg darunavir (singeldos) på levnadsdag 26 eller 500 mg/kg (upprepade doser)

från levnadsdag 23 till 50. Exponerings- och toxicitetsprofilerna var jämförbara med de som setts hos

vuxna råttor.

På grund av osäkerhet kring graden av utveckling av den mänskliga blod-hjärnbarriären och

leverenzymer ska darunavir/lågdos ritonavir inte användas till barn under 3 år.

Darunavir utvärderades med avseende på karcinogen potential genom administrering via oral

sondmatning till möss och råttor i upp till 104 veckor. Dygnsdoser på 150, 450 respektive 1 000 mg/kg

gavs till möss, och doser på 50, 150 respektive 500 mg/kg gavs till råttor. Dosrelaterade ökningar av

förekomsten av hepatocellulära adenom och karcinom observerades hos han- och hondjur av båda

arterna. Follikelcellsadenom i tyreoidea observerades hos hanråttor. Administrering av darunavir gav

inte upphov till någon statistiskt signifikant ökning av förekomsten av någon annan benign eller

malign tumörtyp hos möss eller råttor. De levercells- och tyreoideatumörer som observerats hos

gnagare anses vara av begränsad relevans för människa. Upprepad administrering av darunavir till

råttor orsakade hepatisk mikrosomal enzyminduktion och ökad eliminering av tyreoideahormon, vilket

gör råttor men inte människor predisponerade för tyreoideatumörer. Vid de högsta testade doserna låg

de systemiska exponeringarna (baserat på AUC) för darunavir hos mus på mellan 0,4 och 0,7 gånger

dem som observerats hos människa i rekommenderade terapeutiska doser. Motsvarande siffror för

råtta var mellan 0,7 och 1 gånger.

Efter 2 års administrering av darunavir, vid samma exponering som hos människa eller lägre,

observerades njurförändringar hos möss (nefros) och råttor (kronisk progressiv nefropati).

Darunavir uppvisade ingen mutagenicitet eller gentoxicitet i ett batteri av analyser

in vitro

in vivo

däribland bakteriell omvänd mutation (Ames), kromosomavvikelser i humana lymfocyter samt

mikrokärntest på mus

in vivo

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Inre skikt

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Povidon K30

Krospovidon

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Yttre skikt

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Darunavir Medical Valley 400 mg filmdragerade tabletter

Dragering (orange-2) består av:

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol (E1521)

Talk (E553b)

Para-orange aluminiumlack (E110)

Darunavir Medical Valley 800 mg filmdragerade tabletter

Dragering (röd) består av:

Polyvinylalkohol (E1203)

Makrogol (E1521)

Röd järnoxid (E172)

Talk (E553b)

Titandioxid (E171)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

30 månader

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

En kartong som innehåller en vit, ogenomskinlig HDPE-burk med ett barnskyddande skruvlock av

polypropylen (PP) och induktionsförsegling samt en bipacksedel.

Förpackningsstorlekar:

Darunavir Medical Valley 400 mg filmdragerade tabletter

En burk med 60 tabletter.

Darunavir Medical Valley 800 mg filmdragerade tabletter

En eller tre burkar med 30 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

Sverige

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

400 mg: 56446

800 mg: 56448

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2018-11-07

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-07-01

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen