Clozapine Mylan 100 mg Tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

22-08-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

25-11-2020

Aktiva substanser:
klozapin
Tillgänglig från:
Mylan AB
ATC-kod:
N05AH02
INN (International namn):
clozapine
Dos:
100 mg
Läkemedelsform:
Tablett
Sammansättning:
laktosmonohydrat Hjälpämne; klozapin 100 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 20 tabletter; Blister, 28 tabletter; Blister, 30 tabletter; Blister, 50 tabletter; Blister, 60 tabletter; Blister, 100 tabletter; Blister, 98 tabletter; Blister, 14 tabletter; Blister, 56 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
53363
Tillstånd datum:
2016-09-01

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

05-08-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

05-08-2019

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

30-09-2016

Läs hela dokumentet

PACKAGE LEAFLET

Package leaflet: Information for the patient

Clozapine Mylan 25 mg tablets

Clozapine Mylan 100 mg tablets

clozapine

Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine because it contains important

information for you.

Keep this leaflet. You may need to read it again.

If you have any further questions, ask your doctor or pharmacist.

This medicine has been prescribed for you only. Do not pass it on to others. It may harm them, even if

their signs of illness are the same as yours.

If you get any side effects, talk to your doctor or pharmacist. This includes any possible side effects

not listed in this leaflet. See section 4.

What is in this leaflet

What Clozapine Mylan is and what it is used for

What you need to know before you take Clozapine Mylan

How to take Clozapine Mylan

Possible side effects

How to store Clozapine Mylan

Contents of the pack and other information

1.

What Clozapine Mylan is and what it is used for

The active ingredient of Clozapine Mylan is clozapine which belongs to a group of medicines called

antipsychotics (medicines that are used to treat specific mental disorders such as psychosis).

Clozapine Mylan is used to treat people with schizophrenia in whom other medicines have not worked.

Schizophrenia is a mental illness which affects how you think, feel and behave. You should only use this

medicine if you have already tried at least two other antipsychotic medicines, including one of the newer

atypical antipsychotics, to treat schizophrenia, and these medicines did not work, or caused severe side

effects that cannot be treated.

Clozapine Mylan is also used to treat severe disturbances in the thoughts, emotions and behaviour of people

with Parkinson’s disease in whom other medicines have not worked.

2.

What you need to know before you take Clozapine Mylan

Do not take Clozapine Mylan:

if you are allergic to clozapine or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).

if you are not able to have regular blood tests.

if you have ever been told you have a low white blood cell count (e.g. leucopenia or agranulocytosis),

especially if this was caused by medicines. This does not apply if you have had low white blood cell

count caused by previous chemotherapy.

if you had to stop using clozapine previously because of severe side effects (e.g. agranulocytosis or

heart problems).

if you are being or have recently been treated with long-acting depot injections of antipsychotics.

if you suffer from or have ever suffered from a disease of the bone marrow or use any medicine that

stops your bone marrow from working properly.

if you suffer from uncontrolled epilepsy (seizures or fits).

if you have an acute mental illness caused by alcohol or drugs (e.g. narcotics).

if you suffer from reduced consciousness and severe drowsiness.

if you suffer from circulatory collapse which may occur as a result of severe shock.

if you suffer from any severe kidney disease.

if you suffer from any severe heart disease such as myocarditis (an inflammation of the heart muscle).

if you have symptoms of active liver disease such as jaundice (yellow colouring of the skin and eyes,

feeling sick and loss of appetite).

if you suffer from any other severe liver disease.

if you suffer from paralytic ileus (your bowel does not work properly and you have severe constipation).

if you use any medicine that reduces the number of white cells in your blood.

If any of the above applies to you, tell your doctor and do not take Clozapine Mylan.

Clozapine Mylan must not be given to anyone who is unconscious or in a coma.

Warnings and precautions

The safety measures mentioned in this section are very important. You must comply with them to

minimise the risk of serious life-threatening side effects.

Before you start treatment

Tell your doctor if you suffer from or have ever suffered from:

blood clots or family history of blood clots, as medicines like these have been associated with formation

of blood clots.

glaucoma (increased pressure in the eye).

diabetes or anyone in your family has suffered from diabetes. Elevated (sometimes considerably) blood

sugar levels, has occurred in patients with or without diabetes mellitus in their medical history (see

section 4).

prostate problems or difficulty in urinating.

any heart, kidney or liver disease.

chronic constipation or if you are taking medicines which cause constipation (such as anticholinergics).

controlled epilepsy.

large intestine diseases.

Also tell your doctor if you:

have ever had abdominal surgery.

have had a heart disease or family history of abnormal conduction in the heart called “prolongation of

the QT interval”.

are at risk for having a stroke, for example if you have high blood pressure, heart problems or blood

vessel problems in the brain.

During treatment

Tell your doctor immediately before taking the next Clozapine Mylan tablet:

if you get signs of a

cold, fever, flu-like symptoms, sore throat or any other infection

. You will have

to have an urgent blood test to check if your symptoms are related to your medicine.

if you have a sudden rapid increase in body temperature, rigid muscles which may lead to

unconsciousness (neuroleptic malignant syndrome) as you may be experiencing a serious side effect

which requires immediate treatment.

if you have

fast and irregular heartbeat

, even when you are at rest,

palpitations, breathing

problems, chest pain

unexplained tiredness

. Your doctor will need to check your heart and if

necessary refer you to a cardiologist immediately.

if you experience

nausea (feeling sick)

vomiting (being sick)

and/or

loss of appetite

. Your doctor will

need to check your liver.

if you have

severe constipation

. Your doctor will have to treat this in order to avoid further

complications.

experience

constipation

abdominal pain

abdominal tenderness

fever

bloating

and/or

bloody

diarrhoea

. Your doctor will need to examine you.

Medical check-ups and blood tests

Before you start taking Clozapine Mylan, your doctor will ask about your medical history and do a blood test

to ensure that your white blood cells count is normal. It is important to find this out, as your body needs

white blood cells to fight infections.

Make sure that you have regular blood tests before you start treatment, during treatment and after

you stop treatment with Clozapine Mylan

Your doctor will tell you exactly when and where to have the tests. Clozapine may only be taken if you

have a normal blood count.

Clozapine can cause a serious decrease in the number of white cells in your blood (agranulocytosis).

Only regular blood tests can tell the doctor if you are at risk of developing agranulocytosis.

During the first 18 weeks of treatment, tests are needed once a week. Afterwards, tests are needed at

least once a month.

If there is a decrease in the number of white blood cells, you will have to stop clozapine treatment

immediately. Your white blood cells should then return to normal.

You will need to have blood tests for another 4 weeks after the end of clozapine treatment.

Your doctor will also do a physical examination before starting treatment. Your doctor may do an

electrocardiogram (ECG) to check your heart, but only if this is necessary for you, or if you have any special

concerns.

If you have a liver disorder you will have regular liver function tests as long as you continue to take

clozapine.

If you suffer from high levels of sugar in the blood (diabetes) your doctor may regularly check your level of

sugar in the blood.

Clozapine may cause alteration in blood lipids. Clozapine may cause weight gain. Your doctor may monitor

your weight and blood lipid level.

If you already suffer from feeling or if clozapine makes you feel light-headed, dizzy or faint, be careful when

getting up from a sitting or lying position as these may increase the possibility of falling.

If you have to undergo surgery or if for some reason you are unable to walk around for a long time, discuss

with your doctor the fact that you are taking clozapine. You may be at risk of thrombosis (blood clotting

within a vein).

Children and adolescents under 16 years

If you are under 16 years of age you should not use Clozapine Mylan as there is not enough information on

its use in that age group.

Elderly (aged 60 years and over)

Elderly (aged 60 years and over) may be more likely to have the following side effects during treatment with

clozapine: faintness or light-headedness after changing position, dizziness, fast heartbeat, difficulty in

passing urine, and constipation.

Tell your doctor or pharmacist if you suffer from a condition called dementia.

Other medicines and Clozapine Mylan

Tell your doctor or pharmacist if you are taking, have recently taken or might take any other medicines. This

includes medicines obtained without a prescription or herbal therapies. You might need to take different

amounts of your medicines or to take different medicines.

Do not take Clozapine Mylan together with medicines that stop the bone marrow from working

properly and/or decrease the number of blood cells produced by the body,

such as:

carbamazepine, a medicine used in epilepsy.

certain antibiotics: chloramphenicol, sulphonamides such as co-trimoxazole.

certain painkillers: pyrazolone analgesics such as phenylbutazone.

penicillamine, a medicine used to treat rheumatic joint inflammation.

cytotoxic agents, medicines used in chemotherapy.

long-acting depot injections of antipsychotic medicines.

These medicines increase your risk of developing agranulocytosis (lack of white blood cells).

Taking Clozapine Mylan at the same time as another medicine may affect how well Clozapine Mylan

and/or the other medicine works. Tell your doctor if you plan to take, if you are taking (even if the

course of treatment is about to end) or if you have recently had to stop taking any of the following

medicines:

medicines used to treat depression such as lithium, fluvoxamine, tricyclic antidepressants, MAO

inhibitors, citalopram, paroxetine, fluoxetine, and sertraline.

other antipsychotic medicines used to treat mental illnesses, such as perazine.

benzodiazepines and other medicines used to treat anxiety or sleep disturbances.

narcotics and other medicines which can affect your breathing.

medicines used to control epilepsy such as phenytoin and valproic acid.

medicines used to treat high or low blood pressure such as adrenaline and noradrenaline.

warfarin, a medicine used to prevent blood clots.

antihistamines, medicines used for colds or allergies such as hay fever.

anticholinergic medicines, which are used to relieve stomach cramps, spasms and travel sickness.

medicines used to treat Parkinson’s disease.

medicines which inhibit certain enzymes such as caffeine (used as painkiller), perazine ( medicine used

to treat mental illness), fluvoxamine (used to treat depression), ciprofloxacin (antibiotic)

digoxin, a medicine used to treat heart problems.

medicines used to treat a fast or irregular heartbeat.

hormonal contraceptives (birth control tablets), such as progesterone or combined oral contraceptives

such as progesterone and oestrogen.

some medicines used to treat stomach ulcers, such as omeprazole or cimetidine.

some antibiotic medicines, such as erythromycin and rifampicin.

some medicines used to treat fungal infections (such as ketoconazole) or viral infections (such as

protease inhibitors, used to treat HIV infections).

atropine, a medicine which may be used in some eye drops or cough and cold preparations.

adrenaline, a medicine used in emergency situations.

This list is not complete. Your doctor and pharmacist have more information on medicines to be careful with

or to avoid while taking this medicine. They will also know if the medicines you are taking belong to the

listed groups.

Clozapine Mylan with drink and alcohol

Do not drink alcohol during treatment with Clozapine Mylan.

Tell your doctor if you smoke and how often you have drinks containing caffeine (coffee, tea, cola).

Sudden changes in your smoking habits or caffeine drinking habits can also change the effects of this

medicine.

Pregnancy, breast-feeding and fertility

Pregnancy

If you are pregnant or breast-feeding, think you may be pregnant or are planning to have a baby, ask your

doctor or pharmacist for advice before taking this medicine. Your doctor will discuss with you the benefits

and possible risks of using this medicine during pregnancy. Tell your doctor immediately if you become

pregnant during treatment with this medicine.

The following symptoms may occur in new born babies, of mothers that have used clozapine in the last

trimester (last three months of their pregnancy): shaking, muscle stiffness and/or weakness, sleepiness,

agitation, breathing problems, and difficulty in feeding. If your baby develops any of these symptoms you

may need to contact your doctor.

Some women taking some medicines to treat mental illnesses have irregular or no periods. If you have been

affected in this way, your periods might return when your medicine is changed to clozapine. This means you

should use effective contraception.

Breast-feeding

Do not breast-feed during treatment with clozapine. Clozapine may pass into your milk and affect your baby.

Driving and using machines

Clozapine Mylan might cause tiredness, drowsiness and seizures, especially at the beginning of treatment.

You should not drive or operate machines while you have these symptoms.

Clozapine Mylan contains lactose

Clozapine Mylan contains lactose. If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some

sugars, discuss this with your doctor before taking this medicinal product.

3.

How to take Clozapine Mylan

In order to minimise the risk of low blood pressure, seizures and drowsiness it is necessary that your doctor

increases your dose gradually. Always take this medicine exactly as your doctor has told you. Check with

your doctor or pharmacist if you are not sure.

It is important that you do not change your dose or stop taking Clozapine Mylan without asking your doctor

first. Continue taking the tablets for as long as your doctor tells you. If you are 60 years or older, your doctor

may start you on a lower dose and increase it more gradually because you might be more likely to develop

some unwanted side effects (see section 2 “Before you take Clozapine Mylan”).

Treatment of schizophrenia

The recommended starting dose is 12.5 mg (one half of a 25 mg tablet) once or twice on the first day

followed by 25 mg once or twice on the second day. Swallow the tablet with water. If tolerated well, your

doctor will then gradually increase the dose in steps of 25-50 mg over the next 2-3 weeks until a dose up to

300 mg per day is reached. Thereafter, if necessary, the daily dose may be increased in steps of 50 to 100 mg

half-weekly or, preferably, at weekly intervals.

The effective daily dose is usually between 200 mg and 450 mg, divided into several single doses per day.

Some people might need more. A maximum daily dose of up to 900 mg is allowed. Increased side effects (in

particular seizures) are possible at daily doses over 450 mg. Always take the lowest effective dose for you.

Most people take part of their dose in the morning and part in the evening. Your doctor will tell you exactly

how to divide your daily dose. If your daily dose is only 200 mg, then you can take this as a single dose in

the evening. Once you have been taking Clozapine Mylan with successful results for some time, your doctor

may try you on a lower dose. You will need to take Clozapine Mylan for at least 6 months.

Treatment of severe thought disturbances in patients with Parkinson’s disease

The usual starting dose is 12.5 mg (one half of a 25 mg tablet) in the evening. Swallow the tablet with water.

Your doctor will then gradually increase the dose in steps of 12.5 mg, not faster than two steps a week, up to

a maximum dose of 50 mg by the end of the second week. Increases in the dosage should be stopped or

postponed if you feel faint, light-headed or confused. In order to avoid such symptoms your blood pressure

will be measured during the first weeks of treatment.

The effective daily dose is usually between 25 mg and 37.5 mg, taken as one dose in the evening. Doses of

50 mg per day should only be exceeded in exceptional cases. The maximum daily dose is 100 mg. Always

take the lowest effective dose for you.

The tablet can be divided into equal doses.

Elderly

If you are elderly your doctor will start your therapy at a lower dose of 12.5 mg. Your doctor may gradually

increase the dose up to maximum daily dose of 25 mg.

If you take more Clozapine Mylan than you should

If you think that you may have taken too many tablets, or if anyone else takes any of your tablets, contact a

doctor immediately or call for emergency medical help.

The symptoms of overdose are:

Drowsiness, tiredness, lack of energy, unconsciousness, coma, confusion, hallucinations, agitation,

incoherent speech, stiff limbs, trembling hands, increased or lack of reflexes, seizures (fits), increased

production of saliva, widening of the black part of the eye, increased sensitivity to heat, blurred vision, low

blood pressure, collapse, fast or irregular heartbeat, shallow or difficult breathing.

If you forget to take Clozapine Mylan

If you forget to take a dose, take it as soon as you remember. If it is almost time for your next dose, leave out

the forgotten tablets and take the next dose at the right time. Do not take a double dose to make up for a

forgotten dose. Contact your doctor as soon as possible if you have not taken any Clozapine Mylan for more

than 48 hours.

If you stop taking Clozapine Mylan

Do not stop taking Clozapine Mylan without asking your doctor, because you might get withdrawal

reactions.

These reactions include sweating, headache, nausea (feeling sick), vomiting (being sick) and diarrhoea. If

you have any of the above signs, tell your doctor straight away. These signs may be followed by more

serious side effects unless you are treated immediately. Your original symptoms might come back. A gradual

reduction in dose in steps of 12.5 mg over one to two weeks is recommended, if you have to stop treatment.

Your doctor will advise you on how to reduce your daily dose. If you have to stop Clozapine Mylan

treatment suddenly, you will have to be checked by your doctor.

If your doctor decides to re-start the treatment with Clozapine Mylan and your last dose of Clozapine Mylan

was over two days ago, this will be with the starting dose of 12.5 mg.

If you have any further questions on the use of this medicine, ask your doctor or pharmacist.

4.

Possible side effects

Like all medicines, this medicine can cause side effects, although not everybody gets them.

Some side effects can be serious and need immediate medical attention:

Tell your doctor immediately, or go to the nearest hospital casualty department, if you notice any of

the following:

Common

(may affect up to 1 in 10 people):

seizures (convulsions) or muscle jerking.

Uncommon

(may affect up to 1 in 100 people):

signs of a cold, fever, flu-like symptoms, sore throat or any other infection. These may be signs of

changes in the number or type of white blood cells (which help fight infections) which may lead to

severe blood infection.

a sudden rapid increase in body temperature, rigid muscles

which may lead to unconsciousness

(neuroleptic malignant syndrome) as you may be experiencing a serious side effect which requires

immediate treatment.

light-headedness, dizziness or fainting, when getting up from a sitting or lying position as it may

increase the possibility of falling.

Rare

(may affect up to 1 in 1,000 people):

fast and irregular heartbeat, even when you are at rest, palpitations, breathing problems, chest pain or

unexplained tiredness. These may be signs of heart rhythm changes (which may be seen on ‘ECG’

readings of the electrical activity of the heart) or enlargement of the heart muscle (cardiomyopathy)

(very rare). They may also be signs of inflammation of the heart muscle (myocarditis) or the membrane

surrounding the heart muscle (pericarditis) or fluid collection around the heart (pericardial effusion).

Your doctor will need to check your heart and if necessary refer you to a cardiologist immediately.

very slow, shallow (frequent, small breaths) or difficulty breathing, fainting and muscle weakness,

which may be associated with heart problems (circulatory collapse).

difficulty swallowing which may cause inhalation of food.

respiratory tract infection or pneumonia such as fever, coughing, difficulty breathing, wheezing.

extreme confusion, which may be associated with hallucinations (seeing, feeling or hearing things that

are not there), increased or decreased activity and sleep problems (delirium).

inflammation of the pancreas leading to severe upper stomach pain, which may reach round into the

back.

signs of becoming obese or increasing obesity.

interruption in breathing with or without snoring during sleep.

Very rare

(may affect up to 1 in 10,000 people):

unexplained bruising, or you bleed for longer than normal. These may be signs of a decrease in the

numbers of blood platelets (which help the blood to clot). You will have to have an urgent blood test to

check if your symptoms are related to your medicine.

blockage of the small or large intestine. Your doctor will have to treat this in order to avoid further

complications. Very rarely this may lead severe constipation or an obstruction of the bowel (paralytic

ileus).

persistent painful erection of the penis. This is called priapism. If you have an erection which lasts more

than 4 hours immediate medical treatment may be needed in order to avoid further complications.

Not known

(cannot be estimated from the available data):

crushing chest pain, sensation of chest tightness, pressure or squeezing (chest pain may radiate to the

left arm, jaw, neck and upper abdomen), shortness of breath, sweating, weakness, light headedness,

nausea, vomiting and palpitations (symptoms of heart attack) which may lead to death. You should seek

emergency medical treatment immediately. Very rarely this may lead to stopping of the heart beating

(cardiac arrest).

chest pressure, heaviness, tightness, squeezing, burning or choking sensation. These may be signs of

insufficient blood flow and oxygen to the heart muscle which may lead to death. Your doctor will need

to check your heart.

intermittent “thumping,” “pounding,” or “fluttering” sensation in the chest (palpitations).

rapid and irregular heartbeats (atrial fibrillation). There may be occasional heart palpitations, fainting,

shortness of breath, or chest discomfort. Your doctor will need to check your heart.

symptoms of low blood pressure such as light-headedness, dizziness, fainting, blurred vision, unusual

fatigue, cold and clammy skin or nausea.

blood clots in the veins, especially in the legs (symptoms include swelling, pain and redness in the leg),

which may travel through blood vessels to the lungs causing chest pain and difficulty in breathing.

These may be associated within an increase in numbers of blood platelets (which help the blood to clot).

proven or strongly suspected infection along with fever or low body temperature, abnormally rapid

breathing, rapid heart rate, change in responsiveness and awareness, drop in blood pressure (sepsis).

profuse sweating, headache, nausea, vomiting and diarrhoea (symptoms of cholinergic syndrome).

severely decreased urine output, urine that may have blood in it or lower back pain (signs of kidney

problems or failure).

signs of allergic reaction such as swelling of the face, lips, tongue or throat which may cause difficulty

in breathing and swallowing.

rashes that may appear on the face, neck and scalp, joint pains and fever all of which may be signs of a

problem with the body’s immune system (Systemic Lupus Erythematosus or SLE).

a condition of rapidly increasing blood pressure which may lead to permanent organ damage (other

signs may include faster heart beat, difficulty breathing, dizziness, vomiting, blurred vision).

nausea (feeling sick), vomiting (being sick) and/or loss of appetite. These may be signs of liver

problems, some of which may become serious, including inflammation of the liver, blockage of the bile

duct, liver failure and in some cases the need for a liver transplant.

burning upper abdominal pain, particularly between meals, early in the morning, or after drinking acidic

drinks; tarry, black, or bloody stools; bloating, heartburn, nausea or vomiting, early feeling of fullness

(intestinal ulceration of stomach and/or gut) which may lead to death.

severe abdominal pain intensified by movement, nausea, vomiting including vomiting blood (or liquid

with what looks like coffee grounds); abdomen becomes rigid with (rebound) tenderness spreading from

point of perforation across the abdomen; fever and/or chills (intestinal perforation of stomach and/or gut

or ruptured bowel) which may lead to death.

nausea or vomiting, abdominal pain, excessive thirst, excessive urination, disorientation or confusion

(signs of severe imbalance in the acid base and glucose balance in the body that can lead to

coma).constipation, abdominal pain, abdominal tenderness, fever, bloating, bloody diarrhoea. This may

indicate possible megacolon (enlargement of the intestines) or intestinal infarction/ischaemia/necrosis

which may lead to death. Your doctor will need to examine you.

sharp chest pain with shortness of breath and with or without coughing.

increased or new muscle weakness, muscle spasms, muscle pain. This may indicate possible a muscle

disorder (rhabdomyolysis). Your doctor will need to examine you.

sharp chest or abdominal pain with shortness of breath and with or without coughing or fever.

extremely intense and serious skin reactions, such as drug rash with eosinophilia and systemic

symptoms (DRESS syndrome), have been reported during use of clozapine. The adverse reaction of the

skin may appear as rashes with or without blisters. Skin irritation, oedema and fever and flulike

symptoms may occur. Symptoms of DRESS syndrome usually appear approximately 2–6 weeks

(possibly up to 8 weeks) after treatment begins.

Other side effects that may occur are:

Very common

(may affect more than 1 in 10 people):

Drowsiness, constipation, dizziness, increased production of saliva, increased heart rate.

Common

(may affect up to 1 in 10 people):

High level of white blood cells (leukocytosis), high level of a specific type of white blood cell (eosinophilia),

weight gain, blurred vision, headache, trembling, stiffness, restlessness, abnormal movements, inability to

initiate movement, inability to remain motionless, high blood pressure, faintness or light-headedness after

changing position, sudden loss of consciousness, nausea (feeling sick), vomiting (being sick), loss of

appetite, dry mouth, fever, minor abnormalities in liver function tests, loss of bladder control, difficulty in

passing urine, tiredness, increased sweating, raised body temperature, speech disorders (e.g. slurred speech).

Uncommon

(may affect up to 1 in 100 people):

Other speech disorders (e.g. stuttering).

Rare

(may affect up to 1 in 1,000 people):

Low level of red blood cells (anaemia), restlessness, agitation, confusion, blood clot in the lungs

(thromboembolism), inflammation of the liver (hepatitis), liver disease causing yellowing of the skin or eyes,

dark urine and itching, raised levels of an enzyme called creatinine phosphokinase in the blood, reduced

glucose tolerance which may be due to inability of the body to respond to a hormone called insulin, diabetes

mellitus with symptoms such as extreme thirst whilst passing large volumes of urine, feel tired or very

hungry.

Very rare

(may affect up to 1 in 10,000 people):

Uncontrollable movements of mouth/tongue and limbs, obsessive thoughts and compulsive repetitive

behaviours (obsessive compulsive symptoms), build up of hard faeces in your rectum which may be due to

long term constipation (faecal impaction), skin reactions, swelling in front of the ear (enlargement of saliva

glands), very high levels of triglycerides or cholesterol in the blood, sudden unexplained death.

Not known

(frequency cannot be estimated from the available data)

Changes in brain wave machine readings (electroencephalogram/EEG), diarrhoea, stomach discomfort,

heartburn, stomach discomfort after a meal, muscle weakness, muscle spasms, muscle pain, stuffy nose,

nocturnal bedwetting, inflammation of blood vessels, inflammation of the lining of large intestine (which

may include signs such as blood in the stool and severe abdominal pain), changes in skin colour, ejaculation

problems, uncontrollable muscle spasms affecting the eyes, head, neck and body which may be due to

prolonged exposure to certain class of medicines known as antipsychotics (medicines used to treat mental

illness such as clozapine), restless legs syndrome (irresistible urge to move your legs or arms, usually

accompanied by uncomfortable sensations during periods of rest, especially in the evening or at night and

temporarily relieved by movement).

In elderly people with dementia, a small increase in the number of people dying has been reported for

patients taking antipsychotics compared with those not taking antipsychotics.

Reporting of side effects

If you get any side effects, talk to your doctor or pharmacist. This includes any possible side effects not listed

in this leaflet.

You can also report side effects directly via [To be completed nationally]. By reporting side

effects you can help provide more information on the safety of this medicine.

5.

How to store Clozapine Mylan

Keep this medicine out of the sight and reach of children.

Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton after “EXP”. The expiry date

refers to the last day of that month.

This medicine does not require any special storage conditions.

Do not throw away any medicines via wastewater or household waste. Ask your pharmacist how to throw

away medicines you no longer use. These measures will help protect the environment.

6.

Contents of the pack and other information

What Clozapine Mylan contains

The active substance is clozapine. Clozapine Mylan 25 mg tablets: Each tablet contains 25 mg

clozapine

.

Clozapine Mylan 100 mg tablets: Each tablet contains 100 mg clozapine.

The other ingredients are lactose monohydrate, maize starch, povidone, talc, colloidal anhydrous silica

and magnesium stearate.

What Clozapine Mylan looks like and contents of the pack

Clozapine Mylan 25 mg tablets: Pale yellow, round, flat tablet with bevelled edges marked with “CZ/25” on

one side and “G/G” on the other side.

Clozapine Mylan 100 mg tablets: Pale, yellow, round, flat tablet with bevelled edges marked with “CZ/100”

on one side and “G/G” on the other side.

Clozapine Mylan tablets are available in PVdC/PVC/Alu blister packs containing 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60,

98 and 100 tablets.

Not all pack sizes may be marketed.

Marketing Authorisation Holder

[To be completed nationally]

Manufacturer

McDermott Laboratories Ltd. t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road

Dublin 13

Ireland

Mylan Hungary Kft.

Mylan utca 1

2900 Komárom

Hungary

This medicinal product is authorised in the Member States of the EEA under the following names:

[To be completed nationally]

This leaflet was last revised in

2019-08-05.

Läs hela dokumentet

P

RODUKTRESUMÉ

Clozapine Mylan kan ge upphov till agranulocytos. Användningen skall begränsas till patienter:

med schizofreni, som ej svarat på eller är intoleranta mot neuroleptika, eller patienter

med psykos vid Parkinsons sjukdom, då andra behandlingsstrategier har misslyckats (Se

avsnitt 4.1)

som initialt har normala leukocytvärden, [antal vita blodkroppar ≥ 3500/mm

3

(3,5x10

9

/l)

och totalantalet neutrofila granulocyter ≥ 2000/mm

3

(2,0x10

9

/l)], och

hos vilka kontroll av antal vita blodkroppar och totalantalet neutrofila granulocyter kan

göras regelbundet enligt följande: varje vecka under de första 18 behandlingsveckorna

och därefter minst var fjärde vecka så länge behandlingen pågår samt ytterligare 4

veckor efter avslutad behandling med Clozapin Mylan (se avsnitt 4.4).

Säkerhetsåtgärderna måste följas noggrant av förskrivande läkare. Vid varje besök måste

patienter som får Clozapine Mylan påminnas om att omedelbart kontakta läkaren om någon

form av infektion börjar utvecklas. Särskilt måste man vara uppmärksam på influensaliknande

symptom som feber eller halsont och varje tecken på infektion som kan tyda på neutropeni (se

avsnitt 4.4).

Clozapine Mylan skall utlämnas under sträng medicinsk kontroll och enligt officiella

rekommendationer (se avsnitt 4.4).

Myokardit

Behandling med klozapin är förenad med ökad risk för myokardit, som i sällsynta fall har varit

dödlig. Den förhöjda risken är störst under de första två behandlingsmånaderna. Sällsynta fall

av kardiomyopati med dödlig utgång har också rapporterats (se avsnitt 4.4).

Myokardit eller kardiomyopati bör misstänkas hos patienter som får ihållande takykardi i vila,

särskilt under de första två månaderna och/eller hjärtklappning, arytmier, bröstsmärta och

andra tecken och symptom på hjärtsvikt (t ex oförklarlig trötthet, dyspné, takypné) eller

symptom som efterliknar myokardinfarkt (se avsnitt 4.4).

Om myokardit eller kardiomyopati misstänks skall klozapinbehandlingen omedelbart avbrytas

och patienten omedelbart remitteras till kardiolog (se avsnitt 4.4).

Patienter som har fått klozapin-inducerad myokardit eller kardiomyopati får inte på nytt ges

klozapin (se avsnitt 4.3 och 4.4).

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Clozapine Mylan 25 mg tabletter

Clozapine Mylan 100 mg tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 25 mg eller 100 mg klozapin

Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller laktosmonohydrat 45 mg resp. 181 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Tablett

25 mg: Ljusgul, rund, plan, tablett (6,5 mm i diameter) med fasad kant. Märkta ”CZ/25” på ena sidan

och ”G/G” (med tryckkänslig mittskåra) på motsatt sida.

100 mg: Ljusgul, rund, plan, tablett (10 mm i diameter) med fasad kant. Märkta ”CZ/100” på ena

sidan och ”G/G” (med tryckkänslig mittskåra) på motsatt sida.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Terapiresistent schizofreni

Clozapine Mylan är indicerat för behandling av terapiresistenta schizofrenipatienter och

schizofrenipatienter som får allvarliga, icke behandlingsbara neurologiska biverkningar av andra

neuroleptika, inklusive atypiska neuroleptika.

Terapiresistens definieras som ingen tillfredställande klinisk förbättring trots behandling i adekvata

doser med minst två neuroleptika, inklusive atypiska, under tillräckligt lång tid.

Psykos under behandling av Parkinsons sjukdom

Clozapine Mylan är också indicerat för psykotiska besvär, som uppkommit under behandling av

Parkinsons sjukdom, i de fall där standardbehandling har misslyckats.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Doseringen skall anpassas individuellt. Lägsta effektiva dos skall användas.

En försiktig dosökning och ett uppdelat doseringsschema är nödvändigt för att minimera riskerna för

hypotension, kramper och sedering.

Initiering av klozapinbehandling skall begränsas till patienter med ≥ 3500/mm

(3,5x10

/l) vita

blodkroppar och ett totalantal på neutrofila granulocyter ≥ 2000/mm

(2,0x10

/l), inom

standardiserade normalvärden.

Dosjustering är indicerad hos patienter, som samtidigt får läkemedel som ger farmakodynamiska och

farmakokinetiska interaktioner med klozapin, som t ex bensodiazepiner eller selektiva

serotoninåterupptagshämmare (se avsnitt 4.5).

Byte från tidigare neuroleptikabehandling till Clozapine Mylan

Kombination av klozapin med andra neuroleptika rekommenderas i allmänhet inte. När klozapin

insättes hos en patient som får annan oral neuroleptikabehandling rekommenderas att först avsluta

detta neuroleptikum genom att gradvis reducera dosen.

Följande dosering rekommenderas:

Terapiresistenta schizofrenipatienter

Initialdos

12,5 mg en eller två gånger första dagen, följt av 25 mg en eller två gånger andra dagen. Om detta

tolereras väl kan dagsdosen ökas långsamt med 25 till 50 mg åt gången, tills en dosnivå på upp till 300

mg/dag uppnås inom 2 till 3 veckor. Dagsdosen kan därefter vid behov ytterligare ökas med 50 till

100 mg åt gången, en till två gånger per vecka, företrädesvis en gång per vecka.

Terapeutiskt dosintervall

Hos de flesta patienter kan en antipsykotisk effekt förväntas vid en dos av 200 till 450 mg/dag, i

uppdelade doser. Den totala dagsdosen kan fördelas ojämnt med en större del på kvällen.

Maximaldos

Ett fåtal patienter kan fordra högre doser för att uppnå full terapeutisk effekt. I dessa fall kan långsam

stegvis dosökning (ej överstigande 100 mg), upp till 900 mg/dag tillåtas. Dock bör hänsyn tas till den

ökade risken för biverkningar (framförallt kramper) vid doser överstigande 450 mg/dag.

Underhållsdos

Då maximal terapeutisk effekt uppnåtts, kan denna hos många patienter bibehållas med en lägre dos.

Försiktig dostitrering nedåt rekommenderas därför. Behandlingen skall pågå i minst 6 månader. Om

dagsdosen inte överstiger 200 mg kan en engångsdos på kvällen vara lämplig.

Avslutning av behandlingen

I fall där behandlingen planeras avslutas, rekommenderas en gradvis reducering av dosen under 1 till

2 veckor. Om behandlingen måste avbrytas abrupt skall patienten noggrant observeras med avseende

på reaktioner vid utsättande av läkemedlet se avsnitt 4.4.

Återinsättande av behandling

Om behandlingsuppehållet sedan senaste dos överstigit 2 dagar skall behandlingen återinsättas med

12,5 mg, som ges en eller två gånger första dagen. Om denna dos tolereras väl kan det vara möjligt att

titrera dosen till terapeutisk nivå snabbare än som rekommenderas vid den initiala behandlingen.

Återtitrering skall dock ske med yttersta försiktighet hos sådana patienter som fått andnings- eller

hjärtstillestånd vid den initiala dostitreringen (se avsnitt 4.4) men hos vilka det lyckades att titrera till

en terapeutisk dos.

Psykotiska besvär som uppkommit under behandling av Parkinsons sjukdom, i de fall där

standardbehandling har misslyckats

Startdos

Startdosen får inte överstiga 12,5 mg/dag och bör ges på kvällen. Efterföljande dosökningar skall

göras med 12,5 mg åt gången med högst två dosökningar per vecka upp till maximalt 50 mg, vilket är

den dos som skall uppnås först i slutet av andra veckan. Den totala dagsdosen ges med fördel som en

enstaka dos på kvällen.

Terapeutiskt dosintervall

Den effektiva dosen ligger i genomsnitt mellan 25 och 37,5 mg per dag. Om behandling i minst en

vecka med dosen 50 mg inte ger tillfredsställande terapeutiskt svar, kan dosen ökas försiktigt med

12,5 mg per vecka.

Maximaldos

Dosen 50 mg per dag skall endast undantagsvis överskridas och den maximala dosen 100 mg per dag

får aldrig överskridas.

Dosökning skall begränsas eller uppskjutas om ortostatisk hypotension, svår sedering eller förvirring

uppkommer. Blodtrycket skall kontrolleras under de första behandlingsveckorna.

Underhållsdos

När fullständig remission av de psykotiska symptomen varat i minst 2 veckor är det möjligt att öka

medicineringen för Parkinsons sjukdom om så erfordras, grundat på motorisk status. Om detta medför

att de psykotiska symptomen återkommer kan klozapindosen ökas med 12,5 mg per vecka upp till

maximalt 100 mg per dag, givet som en eller två doser (se ovan).

Avslutning av behandlingen

En gradvis dosreduktion i steg om 12,5 mg under en tid på minst en vecka (företrädesvis två),

rekommenderas.

Behandlingen måste avbrytas omedelbart om neutropeni eller agranulocytos, som beskrivs i avsnitt

4.4., uppkommer. I en sådan situation är noggrann psykiatrisk övervakning av patienten viktig

eftersom symptomen kan återkomma snabbt.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Klozapin bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion tillsammans med

regelbunden övervakning av leverfunktionstester (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Inga pediatriska studier har utförts. Säkerhet och effekt för klozapin för barn och ungdomar under

16 år har ännu inte fastställts. Det ska inte ges till denna grupp förrän ytterligare data finns

tillgängliga.

Patienter 60 år och äldre

En mycket låg dos (en engångsdos på 12,5 mg den första dagen) rekommenderas vid initiering av

behandlingen. Efterföljande dosökningar bör begränsas till 25 mg/dag.

Administreringssätt

Clozapine Mylan administreras oralt.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt

6.1.

Patienter som inte kan genomgå regelbundna blodbildskontroller.

Toxisk eller idiosynkratisk granulocytopeni/agranulocytos i anamnesen (med undantag av

granulocytopeni/agranulocytos från tidigare kemoterapi).

Klozapinframkallad agranulocytos i anamnesen.

Försämrad benmärgsfunktion.

Okontrollerad epilepsi.

Alkohol- och toxiskt utlösta psykoser, läkemedelsförgiftningar, komatösa tillstånd.

Cirkulationskollaps och/eller CNS-depression av olika orsaker.

Allvarlig njur- eller hjärtsjukdom (t ex myokardit).

Aktiv leversjukdom med illamående, anorexi eller gulsot; progredierande leversjukdom,

leversvikt.

Paralytisk ileus.

Behandling med klozapin får inte påbörjas samtidigt med substanser som potentiellt kan

orsaka agranulocytos; samtidig användning av depåneuroleptika avrådes.

4.4

Varningar och försiktighet

Agranulocytos

Klozapin kan orsaka agranulocytos. Incidensen och risken för dödligt förlopp av agranulocytos har

avtagit markant sedan kontroll av antal vita blodkroppar och totalantalet på neutrofila granulocyter

infördes. Följande försiktighetsåtgärder är därför obligatoriska och skall följas i enlighet med de

officiella rekommendationerna.

På grund av riskerna med klozapin skall dess användning begränsas till patienter för vilka det är

indicerat enligt avsnitt 4.1 och:

som initialt har normala leukocytvärden, [antal vita blodkroppar ≥ 3500/mm

(3,5x10

/l) och

totalantalet på neutrofila granulocyter ≥ 2000/mm

(2,0x10

/l)], och

hos vilka kontroll av antal vita blodkroppar och totalantalet neutrofila granulocyter kan

utföras varje vecka under de första 18 veckorna och därefter åtminstone var fjärde vecka så

länge behandlingen pågår samt ytterligare 4 veckor efter avslutad behandling med klozapin.

Innan klozapinbehandlingen insättes skall patienten genomgå blodbildskontroll (se ”agranulocytos”)

samt anamnes upptas och en vanlig läkarundersökning genomföras. Patienter med tidigare

hjärtsjukdom eller onormala hjärtfynd vid kroppsundersökning skall remitteras till specialist för

ytterligare undersökning som skulle kunna omfatta EKG och patienten skall behandlas endast om

nyttan klart överväger riskerna (se avsnitt 4.3). Innan behandling inleds skall behandlande läkare

överväga att utföra EKG.

Säkerhetsåtgärderna som måste följas fullständigt av förskrivande läkare:

Innan behandling inleds måste läkaren försäkra sig om att patienten inte tidigare haft någon

hematologisk biverkning av klozapin, som krävde att behandlingen avbröts. Klozapin bör inte

förskrivas i större mängd än vad som förbrukas mellan två blodkontroller.

Behandlingen måste omedelbart avbrytas om antingen antalet vita blodkroppar är mindre än

3000/mm

(3,0x10

/l) eller totalvärdet på neutrofila granulocyter är mindre än 1500/mm

(1,5x10

/l),

vid något tillfälle under behandlingen. För patienter där behandlingen avbrutits av någon av dessa

anledningar får inte på nytt exponeras för klozapin.

Vid varje besök måste patienten påminnas om att omedelbart kontakta behandlande läkare om någon

form av infektion utbryter. Särskilt skall man vara uppmärksam på influensaliknande symptom som

feber eller halsont och andra tecken på infektion, som kan tyda på neutropeni. Information skall ges

till patienter och vårdgivare om att blodkontroll genast skall göras vid sådana symptom. Förskrivande

läkare rekommenderas föra in patienternas blodvärden i journalen och att vidta nödvändiga åtgärder

för att förhindra att patienterna av misstag åter utsätts för läkemedlet.

Patienter som tidigare haft primär benmärgssjukdom kan behandlas endast om nyttan uppväger

riskerna. Dessa patienter skall noggrant undersökas av hematolog innan behandling med klozapin

startas.

Patienter som har lågt antal vita blodkroppar på grund av benign etnisk neutropeni, skall ägnas

speciell uppmärksamhet. Klozapinbehandling hos denna grupp bör starta först efter överenskommelse

med hematolog.

Kontroll av antal vita blodkroppar och totalantalet på neutrofila granulocyter

Kontroll av antalet vita blodkroppar och differentialräkning måste utföras inom 10 dagar före

behandling med klozapin, för att säkerställa att endast patienter med normalt antal vita blodkroppar

och totalantalet neutrofila granulocyter [antal vita blodkroppar ≥ 3500/mm

(3,5x10

/l) och

totalantalet neutrofila granulocyter ≥ 2000/mm

(2,0x10

/l)], får Klozapin. Efter behandlingens

insättande skall kontroll av antal vita blodkroppar och totalantalet neutrofila granulocyter utföras och

kontrolleras varje vecka under de första 18 veckorna och därefter minst var fjärde vecka.

Kontrollen skall fortsätta så länge behandlingen pågår samt ytterligare 4 veckor efter avslutad

behandling med klozapin eller tills hematologisk återhämtning har inträtt (se nedan Lågt antal vita

blodkroppar/totalantalet neutrofila granulocyter). Vid varje besök skall patienten påminnas om att

omedelbart kontakta behandlande läkare om någon infektion, feber, halsont eller andra

influensaliknande symptom utbryter. Blodkontroll (antal vita blodkroppar och differentialräkning)

måste utföras omedelbart om några tecken eller symptom på infektion uppkommer.

Lågt antal vita blodkroppar/totalantalet på neutrofila granulocyter

Om antalet vita blodkroppar sjunker till värden mellan 3000/mm

(3,0x10

/l) och 3500/mm

(3,5x10

/l) eller totalantalet neutrofila granulocyter sjunker till mellan 1500/mm

(1,5x10

/l) och

2000/mm

(2,0x10

/l), måste hematologisk utredning göras minst två gånger per vecka tills patientens

värde på vita blodkroppar och totalantalet på neutrofila granulocyter stabiliserats inom intervallet

3000-3500/mm

(3,0-3,5x10

/l) respektive 1500-2000/mm

(1,5-2,0x10

/l) eller högre.

Klozapinbehandlingen skall omedelbart avbrytas om antalet vita blodkroppar är mindre än 3000/mm

(3,0x10

/l) under behandlingen eller totalantalet neutrofila granulocyter är mindre än 1500/mm

(1,5x10

/l). Blodbildskontroll skall därefter göras dagligen och patienterna skall noga observeras så

att eventuella influensaliknande symptom eller andra symptom, som tyder på infektion, upptäcks. För

att säkerställa blodvärdena rekommenderas att utföra två blodkroppsräkningar under två på varandra

följande dagar. Klozapinbehandlingen skall dock avbrytas efter den första blodkroppsräkningen. Efter

klozapinbehandlingen avbrutits krävs hematologisk utredning tills blodkroppsvärdena återgått till de

normala.

Tabell 1

Antal blodkroppar

Vita/mm

(/l)

Abs neutrofiler/mm

(/l)

Åtgärd

≥ 3500 (≥ 3,5x10

≥ 2000 (≥ 2,0x10

Behandlingen kan fortsätta

Mellan 3000 och

3500 (≥ 3,0x10

och ≤ 3,5x10

Mellan 1500 och 2000

(≥ 1,5x10

≤ 2,0x10

Behandlingen kan fortsätta. Kontrollera

blodvärdena två gånger per vecka tills de

stabiliserats eller ökar

< 3000 (< 3,0x10

< 1500 (< 1,5x10

Behandlingen skall omedelbart avbrytas.

Kontrollera blodvärdena dagligen tills de är

normala, övervaka patienten med avseende

på infektion. Patienten får ej på nytt

exponeras för klozapin

Om klozapin har satts ut och antalet vita blodkroppar fortsätter sjunka under 2000 mm

3

(2,0x10

9

/l)

eller absolutvärdet på neutrofila granulocyter sjunker under 1000 mm

3

(1,0x10

9

/l)

skall en erfaren hematolog involveras i behandlingen.

Terapiavbrott av hematologiska skäl

Patienter hos vilka behandlingen med klozapin avbrutits på grund av lågt antal vita blodkroppar eller

lågt totalantal neutrofila granulocyter (se ovan) får inte på nytt exponeras för klozapin.

Förskrivande läkare rekommenderas att införa patienternas blodvärden i journalen och att vidta

nödvändiga åtgärder för att förhindra att patienterna av misstag åter utsätts för läkemedlet.

Terapiavbrott av andra skäl

Patienter som har intagit klozapin i mer än 18 veckor och som gjort ett uppehåll på mer än 3 dagar

men mindre än 4 veckor, bör kontrolleras varje vecka på antal vita blodkroppar och totalantalet

neutrofila granulocyter i ytterligare 6 veckor. Om inga onormala värden observeras kan man återgå till

kontroller med som längst 4 veckors intervall. Om avbrottet har varat 4 veckor eller längre är

kontroller varje vecka under de följande 18 veckorna nödvändigt och dosen bör åter titreras (se avsnitt

4.2).

Eosinofili

Klozapinbehandlingen rekommenderas avbrytas vid

eosinofili

, om eosinofilvärdet stiger över

3000/mm

(3,0x10

/l). Behandlingen får återinsättas endast om eosinofilvärdet sjunkit under

1000/mm

(1,0x10

/l).

Trombocytopeni

Klozapinbehandlingen rekommenderas avbrytas vid

trombocytopeni

, om trombocytvärdet sjunker

under 50 000/mm

(50x10

/l).

Kardiovaskulär sjukdom

Ortostatisk hypotension

, med eller utan synkope, kan uppträda under behandling med klozapin. I

sällsynta fall kan kollapsen vara djup och åtföljas av hjärt- och andningsstillestånd. Sådana reaktioner

är vanligare vid samtidigt intag av bensodiazepiner eller andra psykofarmaka (se avsnitt 4.5) och

under den initiala dostitreringen i samband med snabb dosökning. I mycket sällsynta fall kan de också

uppträda redan efter första dosen. Därför fordras noggrann övervakning då patienterna börjar

medicineringen med klozapin. Blodtryckskontroll i både stående och liggande ställning erfordras

under de första veckornas behandling hos patienter med Parkinsons sjukdom.

Vid analys av säkerhetsdatabasen fann man att användning av klozapin kan vara förenad med en ökad

risk för

myokardit

, särskilt, men inte begränsat till, de första två behandlingsmånaderna. Vissa av

dessa fall har varit fatala.

Perikardit/perikardiell utgjutning

kardiomyopati

har också

rapporterats i samband med klozapinanvändning. Även dessa inkluderar dödsfall. Myokardit eller

kardiomyopati skall misstänkas hos patienter som får ihållande takykardi i vila, särskilt under de

första 2 månaderna och/eller hjärtklappning, arytmier, bröstsmärta och andra tecken på hjärtsvikt (t ex

oförklarlig trötthet, dyspné, takypné) eller symptom som liknar hjärtinfarkt. Andra symptom som kan

uppträda, förutom de nämnda, är influensaliknande symptom. Om myokardit eller kardiomyopati

misstänks skall klozapinbehandlingen omedelbart avbrytas och patienten skall genast remitteras till

kardiolog.

Hos patienter som diagnostiseras med kardiomyopati under behandling med klozapin finns en risk att

utveckla mitralklaffinsufficiens. Mitralklaffinsufficiens har rapporterats hos fall av kardiomyopati

relaterad till behandling med klozapin. Dessa fall av mitralklaffinsuficiens rapporterades antingen

som mild eller måttlig mitral regurgitation på tvådimensionell ekokardiografi (2D-eko) (se avsnitt

4.8).

Patienter som fått klozapininducerad myokardit får inte på nytt exponeras för klozapin.

Myokardinfarkt

Det finns rapporter efter godkännandet för försäljning på

myokardinfarkt

inkluderande dödsfall.

Orsakssambanden var svårbedömda i de flesta av dessa fall pga. allvarliga underliggande

hjärtsjukdomar och rimliga alternativa orsaker.

QT-intervallförlängning

I likhet med andra neuroleptika, är det tillrådligt med försiktighet för patienter med känd

kardiovaskulär sjukdom eller tidigare

QT-förlängning

i familjen.

I likhet med andra neuroleptika, ska försiktighet iakttagas när klozapin förskrivs med läkemedel som

är kända för att öka QT

intervallet.

Cerebrovaskulära biverkningar

Ungefär en tre gånger ökad risk för

cerebrovaskulära biverkningar

har setts i randomiserade

placebokontrollerade kliniska studier hos dementa patienter som behandlats med atypiska

neuroleptika. Mekanismen bakom denna ökade risk är inte känd. En ökad risk kan inte uteslutas för

andra neuroleptika eller andra patientpopulationer. Klozapin ska användas med försiktighet till

patienter med riskfaktorer för stroke.

Risk för tromboembolism

Eftersom klozapinbehandling har satts i samband med uppkomst av

tromboembolism

, ska

immobilisering undvikas. Fall av venös tromboembolism (VTE) har rapporterats för neuroleptiska

läkemedel. Eftersom patienter behandlade med neuroleptika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE,

bör alla tänkbara riskfaktorer för VTE identifieras före och under behandling med klozapin och

preventiva åtgärder bör insättas.

Kramper

Patienter med epilepsi i anamnesen skall noggrant observeras under klozapinbehandlingen, eftersom

kramper har rapporterats och dessa är dosrelaterade. I sådana fall skall dosen reduceras (se avsnitt 4.2)

och vid behov skall antiepileptika insättas.

Antikolinerga effekter

Klozapin har en antikolinerg verkan som kan ge biverkningar i hela kroppen. Vid

prostataförstoring

trång kammarvinkelglaukom

fordras noggrann övervakning. Klozapin har, sannolikt på grund

av dess antikolinerga egenskaper, satts i samband med varierande grad av

försämrad

tarmperistaltik

, från

förstoppning

till

tarmobstruktion

fekal impaktion,

paralytisk ileus,

megakolon och intestinalt infarkt/ischemi

(se avsnitt 4.8). I sällsynta fall har de haft dödlig utgång.

Särskild försiktighet krävs för de patienter som samtidigt får läkemedel som kan orsaka förstoppning

(speciellt sådana med antikolinerga egenskaper som neuroleptika, antidepressiva och medel vid

parkinsonism). Även hos patienter som tidigare haft sjukdom i kolon eller genomgått operation i

nedre delen av buken skall försiktighet iakttas, eftersom dessa tillstånd kan förvärra situationen. Det

är av yttersta vikt att förstoppning uppmärksammas och behandlas aktivt.

Feber

Övergående

temperaturstegring

, med temperatur över 38 ºC, och med högst frekvens inom de första

3 veckorna, kan uppträda under behandling med klozapin. Feberreaktionen är i allmänhet benign.

Någon gång kan den åtföljas av en ökning eller sänkning av antalet vita blodkroppar. Patienter med

feber skall noggrant undersökas för att utesluta en potentiell, bakomliggande infektion eller utveckling

av agranulocytos. Vid hög feber bör man överväga möjligheten av malignt neuroleptikasyndrom

(NMS). Om diagnosen NMS kan bekräftas ska behandling med klozapin avbrytas omedelbart och

lämpliga medicinska åtgärder ska sättas in.

Fall

Klozapin kan orsaka anfall, somnolens, postural hypotension, motorisk och sensorisk instabilitet,

vilket kan leda till fall och följaktligen frakturer eller andra skador. För patienter med sjukdomar,

tillstånd eller mediciner som kan förvärra dessa effekter, bör en komplett fallriskbedömning utföras

vid initiering av antipsykotisk behandling och återkommande för patienter med långvarig

antipsykotisk behandling.

Metabola förändringar

Atypiska neuroleptika, inklusive klozapin, har satts i samband med metabola förändringar som kan

öka den kardiovaskulära/cerebrovaskulära risken. Dessa metabola förändringar kan inkludera

hyperglykemi, dyslipidemi och viktökning. Även om atypiska neuroleptika kan ge vissa metabola

förändringar så har varje läkemedel i klassen sin egen specifika profil.

Hyperglykemi

Försämrad glukostolerans och/eller utveckling eller förvärring av diabetes mellitus har rapporterats i

sällsynta fall under behandling med klozapin. Mekanismen för detta potentiella samband har ännu inte

fastställts. Mycket sällsynta fall av allvarlig hyperglykemi med ketoacidos eller hyperosmolär koma

har beskrivits hos patienter, som inte tidigare haft hyperglykemi. Några av dessa har haft dödlig

utgång. De uppföljningsdata som finns tillgängliga, visar att utsättande av klozapin i de flesta fall

resulterade i återgång till normal glukostolerans och att återinsättande av klozapin resulterade i att

glukostoleransen på nytt försämrades. Patienter med en fastställd diagnos för diabetes mellitus som

har startat behandling med atypiska neuroleptika bör regelbundet kontrolleras med avseende på

försämrad glukoskontroll. Patienter med riskfaktorer för diabetes mellitus (t.ex. fetma, diabetes i

släkten) som startar en behandling med atypiska neuroleptika bör genomgå ett fastande blodglukostest

i början av behandlingen och periodvis under behandlingen. Patienter som utvecklar symtom på

hyperglykemi under behandling med atypiska neuroleptika bör genomgå ett fastande blodglukostest. I

vissa fall har hyperglykemin försvunnit när behandlingen med den atypiska neuroleptikan har

avbrutits; vissa patienter har dock krävt en fortsatt diabetesbehandling trots avbruten behandling av

det misstänka läkemedlet. Utsättande av klozapin bör övervägas hos patienter där aktiv medicinsk

vård av hyperglykemin har misslyckats.

Dyslipidemi

Oönskade förändringar i lipider har observerats hos patienter behandlade med atypiska neuroleptika,

inklusive klozapin. Klinisk övervakning, inklusive bedömning av utgångsvärden samt regelbundna

uppföljande bedömningar av lipider rekommenderas för patienter som använder klozapin.

Viktökning

Viktökning har observerats vid användandet av atypiska neuroleptika, inklusive klozapin. Klinisk

kontroll av vikten rekommenderas.

”Rebound”, utsättningseffekter

Akuta utsättningsreaktioner har rapporterats när klozapinintag har avbrutits abrupt, därför

rekommenderas långsam utsättning. Om abrupt avbrytande är nödvändigt (t.ex på grund av

leukopeni), skall patienten noga observeras med avseende på återkommande psykotiska symptom och

symptom som kan hänföras till kolinerg ”rebound”, som t.ex. riklig svettning, huvudvärk, illamående,

kräkning och diarré.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Patienter med stabil leversjukdom kan erhålla klozapin, men leverfunktionstest bör tas regelbundet.

Leverfunktionstest skall tas på patienter som under klozapinbehandlingen får symptom som kan tyda

leverdysfunktion

, t ex illamående, kräkningar och/eller anorexi. Om de ökade värdena är kliniskt

betydelsefulla (mer än 3 gånger den övre normalgränsen) eller om symptom på gulsot uppkommer

måste behandlingen med klozapin avslutas. Behandlingen kan endast återinsättas (se ”Återinsättande

av behandling” i avsnitt 4.2) om leverfunktionsvärdena återgått till de normala. I sådana fall skall

leverfunktionen efter återinsättandet av klozapin noga följas.

Patienter 60 år och äldre

En lägre startdos rekommenderas till patienter 60 år och äldre (se avsnitt 4.2).

Ortostatisk hypotension kan uppkomma vid klozapinbehandling och fall av takykardi, som kan vara

ihållande, har rapporterats. Patienter 60 år och äldre, särskilt de som har nedsatt kardiovaskulär

funktion, kan vara mer känsliga för dessa effekter.

Patienter 60 år och äldre kan också vara speciellt känsliga för de antikolinerga effekterna av klozapin,

som t ex urinretention och förstoppning.

Ökad dödlighet hos äldre med demens:

Data från två stora observationsstudier visade att äldre patienter med demens som behandlas med

antipsykotika har en något ökad dödlighet jämfört med dem som inte behandlas. Tillgängliga data är

otillräckliga för att ge en säker uppskattning av risken och orsaken till denna.

Klozapin är inte godkänd för behandling av demensrelaterade beteendestörningar.

Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat. Patienter med sällsynt förekommande ärftliga problem

såsom galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsorption av glukos-galaktos bör inte inta detta

läkemedel.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kontraindikation vid samtidig användning

Substanser som är kända för att hämma benmärgen skall inte användas samtidigt med klozapin (se

avsnitt 4.3).

Neuroleptika i depåform (som har en myelosuppressiv potential) skall inte användas samtidigt med

klozapin, eftersom de inte kan avlägsnas snabbt från kroppen vid tillfällen då detta är nödvändigt, t ex

neutropeni (se avsnitt 4.3).

Alkohol skall inte intas samtidigt med klozapin på grund av potentiering av den sedativa effekten.

Försiktighetsåtgärder inklusive dosjustering

Klozapin kan förstärka de centralnervösa effekterna av CNS-depressiva läkemedel, som t ex

narkotika, antihistaminer och bensodiazepiner. Särskild försiktighet tillråds då klozapin insättes hos

patienter som får bensodiazepin eller något annat psykofarmaka. Dessa patienter kan ha en ökad

benägenhet för cirkulationskollaps, som i sällsynta fall kan vara djup, och leda till hjärt- och/eller

andningsstillestånd. Det är inte klarlagt om hjärt- eller andningskollaps kan förebyggas genom

dosjustering.

Det är också viktigt att iaktta försiktighet vid samtidig administrering av substanser som har

antikolinerga, hypotensiva eller andningsdepressiva effekter, då dessa läkemedel kan ge additiva

effekter.

På grund av de anti-alfaadrenerga egenskaperna kan klozapin reducera den blodtryckshöjande

effekten av noradrenalin eller andra viktiga alfa-adrenergika och upphäva pressoreffekten av

adrenalin.

Samtidig administrering av substanser, som hämmar cytokrom P450-isoenzymernas aktivitet, kan öka

plasmanivåerna av klozapin och dosen av klozapin kan behöva reduceras för att förhindra

biverkningar. Detta är viktigt främst för hämmare av CYP 1A2 såsom koffein (se nedan), perazin och

den selektiva serotoninåterupptagshämmaren fluovoxamin. Vissa av de andra selektiva

serotoninåterupptagshämmarna som fluoxetin, paroxetin och i mindre utsträckning sertralin är CYP

2D6-hämmare och därmed är interaktioner med klozapin mindre sannolika. Farmakokinetiska

interaktioner med CYP3 A4-hämmare såsom azol-antimykotika, cimetidin, erytromycin och

proteashämmare är också mindre sannolika, även om vissa interaktioner har rapporterats. Hormonella

preventivmedel (inklusive kombinationer av östrogen och progesteron eller enbart progesteron) är

hämmare av CYP 1A2, CYP 3A4 och CYP2C19. Initiering eller utsättning av hormonella

preventivmedel kan därför kräva individuell dosjustering av klozapin. Eftersom

plasmakoncentrationerna av klozapin ökar vid koffeinintag och minskar med nästan 50 % efter en 5

dagar koffeinfri period, kan ändring av klozapindosen vara nödvändig, då kaffevanorna förändras. Vid

plötsligt rökavbrott kan plasmakoncentrationen av klozapin stiga och leda till ökade biverkningar.

Interaktion mellan citalopram och klozapin har rapporterats, vilket innebär att det kan finnas en ökad

risk för biverkningar associerade till klozapin. Bakgrunden till denna interaktion har inte fullständigt

klarlagts.

Samtidig administrering av substanser som inducerar cytokrom P450-enzymerna kan reducera

plasmanivåern

a

av klozapin och leda till minskad effekt. Substanser som inducerar cytokrom P450-

aktiviteten och där interaktioner med klozapin rapporterats innefattar t ex karbamazepin (får inte

användas samtidigt som klozapin på grund av dess myelosuppressiva potential), fenytoin och

rifampicin.

Kända inducerare av CYP1A2 såsom omeprazol, kan medföra minskade klozapinnivåer. Potentialen

för minskad effekt av klozapin bör tas hänsyn till när denna typ av inducerare används i kombination

med klozapin.

Övrigt

Samtidig administrering av litium eller andra CNS-aktiva läkemedel kan öka risken för utveckling av

malignt neuroleptikasyndrom (NMS).

Sällsynta, men allvarliga fall av kramper, däribland uppkomst av kramper hos patienter som inte är

epileptiker och enstaka fall av delirium, har rapporterats då klozapin gavs samtidigt med valproinsyra.

Dessa effekter kan bero på en farmakodynamisk interaktion, vars mekanism inte har fastställts.

Försiktighet tillråds hos patienter som samtidigt får behandling med andra läkemedel, vilka antingen

är hämmare eller inducerare av cytokrom P450-isoenzymer. Inga kliniskt relevanta interaktioner har

ännu observerats för tricykliska antidepressiva, fentiaziner och klass I

-antiarytmika, alla kända för att

binda till cytokrom P450 2D6.

I likhet med andra neuroleptika skal försiktighet iakttagas när klozapin förskrivs med läkemedel som

är kända för att öka QT

intervallet eller som orsakar elektrolytobalans.

Hänvisning till de läkemedelsinteraktionerna som anses vara de viktigaste med klozapin finns i

Tabell 2 nedan (detta är inte en fullständig lista).

Tabell 2:

Hänvisning till de vanligaste läkemedelsinteraktionerna med klozapin

Läkemedel

Interaktioner

Kommentarer

Benmärgssuppresiva (t ex

karbamazepin, kloramfenikol,

sulfonamider (t ex ko-

trimoxazol), pyrazolon-analgetika

(t ex phenylbutazon),

penicillamin, cytotoxiska medel

och långverkande

depotinjektioner med

neuroleptika

Interagerar genom att öka

risken och/eller

allvarlighetsgraden av

benmärgsdepression

Klozapin får inte användas

samtidigt med andra medel som

har en välkänd förmåga att

supprimera benmärgsfunktion

(se avsnitt 4.3)

Bensodiazepiner

Samtidig användning kan

öka risken för cirkulatorisk

kollaps, vilket kan leda till

hjärt- och/eller andnings-

stillestånd

Även om förekomsten är

sällsynt, tillrådes försiktighet

vid användande av dessa

läkemedel tillsammans.

Rapporter antyder att

andningsdepression och kollaps

mest sannolikt uppträder i

kombinations-behandlingens

början eller när klozapin läggs

till en etablerad bensodiazepin-

behandling.

Antikolinergika

Klozapin potentierar

effekten av dessa

läkemedel genom additiv

antikolinerg aktivitet.

Observera patienter med

avseende på antikolinergiska

biverkningar t ex konstipation, i

synnerhet vid användning för att

avhjälpa hypersalivering

Blodtryckssänkande läkemedel

Klozapin kan potentiera

den blodtryckssänkande

effekten av dessa

läkemedel på grund av sin

sympatomimetiska

antagonistiska effekt

Försiktighet tillrådes om

klozapin används samtidigt som

blodtryckssänkande medel.

Patienter skall upplysas om

risken för hypotension, i

synnerhet under dostitreringens

initiala period.

Alkohol, MAO-hämmare, CNS

dämpande, inklusive narkotiska

preparat och bensodiazepiner

Förstärkta centrala effekter.

Additiv CNS-dämpande

effekt och störningar på

kognitiva och motoriska

funktioner vid användning i

kombination med dessa

substanser

Försiktighet tillrådes om

klozapin används samtidigt som

andra CNS-aktiva medel.

Upplys patienter om tänkbara

additiva sedativa effekter och

råd dem att inte köra fordon

eller handha maskiner.

Substanser med hög grad av

proteinbindning (t ex warfarin

och digoxin)

Klozapin kan orsaka en

ökning i

plasmakoncentration hos

dessa på grund av

konkurrens om bindning till

plasmaproteiner

Patienter skall övervakas med

avseende på uppkomst av

biverkningar som förknippas

med dessa substanser, och den

proteinbundna substansen skall

dosjusteras vid behov.

Fenytoin

Tillägg av fenytoin till

klozapin läkemedels-

behandling kan ge en

minskning av klozapins

plasmakoncentration.

Om fenytoin måste användas,

skall patienten noggrant

övervakas med avseende på

försämring eller recidiv av

psykotiska symptom

Läkemedel

Interaktioner

Kommentarer

Litium

Samtidig användning kan

öka risken för att utveckla

malignt neuroleptika-

syndrom (NMS)

Var uppmärksam på tecken och

symptom på NMS

CYP1A2 inducerare (t.ex.

omeprazol)

Samtidig användning kan

minska klozapins

plasmakoncentration.

Risk för minskad effektivitet av

klozapin bör beaktas.

CYP1A2 inhibitorer t.ex.

fluvoxamin, koffein,

ciprofloxacin, perazin eller

hormonella preventivmedel

(CYP1A2-, CYP3A4-, CYP2C19-

inhibitorer)

Samtidig användning kan

öka klozapins

plasmakoncentration.

Risk för ökning av biverkningar.

Försiktighet krävs också vid

avbrytande av samtidig

behandling med CYP1A2 eller

CYP3A4 inhiberande

läkemedel, då detta kan

resultera i sänkta

klozapinnivåer.

Effekten för CYP2C19-

inhibition kan vara minimal.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns begränsade kliniska data rörande gravida kvinnor som behandlats med klozapin. Djurstudier

tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vid graviditet, embryonal/foster- utveckling,

förlossning, eller utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3). Förskrivning till gravida kvinnor skall ske

med försiktighet.

Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive klozapin) under graviditetens sista

trimester löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala och/eller utsättningssymtom som kan

variera i allvarlighetsgrad och duration efter födseln. Det finns rapporter om agitation,

muskelhypertoni, muskelhypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller ätsvårigheter. Nyfödda bör därför

övervakas noga.

Amning

Djurstudier tyder på att klozapin utsöndras i bröstmjölk och har en effekt på barn som ammas. Därför

skall kvinnor som ammar inte ta klozapin.

Fertilitet

Data avseende effekterna av klozapin på fertiliteten hos människa är begränsade och ofullständiga.

Hos han- och honråttor påverkades inte fertiliteten vid administrering av upptill 40 mg/kg klozapin,

vilket motsvarar en dos hos människa på 6,4 mg/kg eller ungefär en tredjedel av högsta tillåtna

vuxendos.

Kvinnor i fertil ålder

Byte från andra neuroleptika till klozapin kan resultera i en återgång till normala menstruationer.

Lämplig antikonceptionsmetod bör därför användas av kvinnor i fertil ålder.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

På grund av den sedativa effekten av klozapin och lägre kramptröskel skall bilkörning eller

handhavande av maskiner undvikas, särskilt under de första behandlingsveckorna.

4.8

Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Biverkningsprofilen är till övervägande del förutsägbar från dess farmakologiska egenskaper. Ett

viktigt undantag är dess benägenhet att ge upphov till agranulocytos (se avsnitt

4.4). På grund av

denna risk är användningen begränsad till terapiresistent schizofreni och psykotiska besvär, som

uppkommit under behandling av Parkinsons sjukdom, i de fall där standardbehandling har

misslyckats. Blodkontroller utgör en väsentlig del i vården av patienter som får klozapin, men läkaren

bör också känna till andra sällsynta men allvarliga biverkningar för att förhindra morbiditet och

mortalitet. Vissa av dessa kan endast diagnostiseras i tidigt stadium efter noggrann observation och

intervju av patienten.

De allvarligaste erfarna biverkningarna med klozapin är agranulocytos, kramper, kardiovaskulära

effekter och feber (se avsnitt 4.4). De vanligaste biverkningarna är dåsighet/sedering, yrsel, takykardi,

förstoppning och hypersalivation.

Data från kliniska studier visade att behandlingen avbröts hos en varierande andel av

klozapinbehandlade patienter (från 7,1%-15,6%) till följd av en biverkan, inkluderat enbart de

biverkningar som rimligtvis kunde vara kopplat till klozapin. De vanligare händelserna som ansågs

vara orsak till en avbruten behandling var leukopeni, somnolens, yrsel (exkl. vertigo) och psykotiska

besvär.

Blodet och det lymfatiska systemet

Utveckling av granulocytopeni och agranulocytos är en risk som föreligger vid användning av

klozapin. Agranulocytos är vanligen reversibel vid utsättning men kan orsaka sepsis och kan vara

fatal. Eftersom omedelbart avbrytande av behandlingen är nödvändig för att förhindra utveckling av

livshotande agranulocytos är kontroll av antalet vita blodkroppar obligatorisk (se avsnitt 4.4). Tabell 3

nedan sammanfattar den uppskattade incidensen av agranulocytos under olika perioder av klozapin-

behandlingen.

Tabell 3

: Uppskattad incidens av agranulocytos

Behandlingsperiod

Incidens av agranulocytos per 100 000

observerade personveckor

2

Vecka 0-18

32,0

Vecka 19-52

Vecka 53+ och uppåt

Resultat från UK Clozaril Patient Monitoring Service livstidsregisterstudie mellan 1989 och

2001.

Person-tid är summan av enskilda tidsenheter som patienterna i registret har exponerats för

klozapin innan agranulocytos påvisades. Till exempel, 100 000 personveckor kan ha

observerats för 1 000 patienter som var i registret i 100 veckor (100*1 000 = 100 000), eller för

200 patienter som var i registret i 500 veckor (200*500 = 100 000) innan agranulocytos

påvisades.

Den kumulativa incidensen av agranulocytos i UK Clozaril Patient Monitoring Scheme

livstidsregister (0 - 11,6 år mellan 1989 och 2001) är 0,78 %. Majoriteten av fallen (ungefär 70 %)

inträffar inom de första 18 behandlingsveckorna.

Nutritionsrubbningar och ämnesomsättningssjukdomar

Nedsatt glukostolerans och/eller utveckling eller exacerbation av diabetes mellitus har i sällsynta fall

rapporterats under behandling med klozapin. Allvarlig hyperglykemi, som ibland har gett upphov till

ketoacidos/hyperosmolär koma, har i mycket sällsynta fall rapporterats för patienter som tidigare inte

haft hyperglykemi. Glukosnivåerna normaliserades hos de flesta patienter efter det att

klozapinbehandlingen avbrutits och i några fall återkom hyperglykemin när behandlingen åter

insattes. De flesta patienterna hade riskfaktorer för icke-insulinberoende diabetes mellitus, men

hyperglykemi har också dokumenterats för patienter med icke kända riskfaktorer (se avsnitt 4.4).

Sjukdomar i nervsystemet

Mycket vanliga biverkningar är dåsighet/sedering och yrsel.

Klozapin kan orsaka EEG-förändringar som kan anta ”spike and wave” utseende. En dosberoende

sänkning av kramptröskeln kan framkalla myokloniska ryck eller generell kramp. Dessa symptom är

vanligare vid snabb dosökning och hos patienter med epilepsi. I dessa fall skall dosen reduceras och

vid behov skall antiepileptika insättas. Karbamazepin skall undvikas på grund av risk för

benmärgssuppression. För andra antiepileptika bör man beakta risken för farmakokinetiska

interaktioner. I sällsynta fall kan patienter som behandlas med klozapin få delirium.

Tardiv dyskinesi har rapporterats mycket sällsynt hos patienter som tar klozapin och som tidigare har

behandlats med andra neuroleptika. Patienter som utvecklat tardiv dyskinesi med andra neuroleptika

har förbättrats med klozapinbehandling.

Hjärtsjukdomar

Takykardi och postural hypotension, med eller utan synkope, kan förekomma, särskilt under de första

behandlingsveckorna. Prevalensen och svårighetsgraden av hypotensionen påverkas av hastigheten

och storleken på dostitreringen. Cirkulationskollaps som en följd av kraftig hypotension, har

rapporterats för klozapin, särskilt i samband med aggressiv titrering. Detta kan leda till allvarliga

konsekvenser som hjärt- och andningsstillestånd.

En minoritet av klozapinbehandlade patienter får EKG-förändringar liknande de som ses med andra

neuroleptika. Dessa förändringar omfattar ST-sänkning och utplaning eller inversion av T-vågen,

vilka normaliseras efter utsättande av klozapin. Den kliniska betydelsen av dessa förändringar är

oklar. Sådana avvikelser har dock observerats hos patienter med myokardit, vilket därför skall tas i

beaktande.

Enstaka fall av hjärtarytmi, perikardit/perikardiell utgjutning och myokardit har rapporterats, i vissa

fall med dödlig utgång. Den övervägande delen av myokarditfallen inträffade under de 2 första

månaderna av behandlingen. Kardiomyopati uppträdde i allmänhet senare under behandlingen.

I vissa fall av myokardit (cirka 14 %) och perikardit/perikardiell utgjutning har även eosinofili

rapporterats. Det är dock inte känt om eosinofili är en tillförlitlig prediktor av kardit.

Symptomen på myokardit eller kardiomyopati omfattar ihållande takykardi i vila, hjärtklappning,

arytmier, bröstsmärta och andra tecken på hjärtsvikt (t ex oförklarlig trötthet, dyspné, takypné), eller

symptom som efterliknar myokardinfarkt. Utöver de nämnda kan också influensaliknande symptom

förekomma.

Det är känt att plötslig, oförklarad död kan inträffa bland psykiatriska patienter som får konventionell

antipsykotisk behandling men också hos obehandlade patienter. Sådana dödsfall har i mycket

sällsynta fall rapporterats hos patienter som fått klozapin.

Kärlsjukdomar

Sällsynta fall av tromboembolism har rapporterats.

Andningsorganen

Andningsdepression eller andningsstillestånd, med eller utan cirkulationskollaps, har inträffat i

mycket sällsynta fall (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Mag-tarmkanalen

Mycket vanliga biverkningar är förstoppning och hypersalivation. Illamående och kräkningar är

vanliga biverkningar. Ileus har observerats i mycket sällsynta fall (se avsnitt 4.4). Sällsynta fall av

dysfagi har observerats vid behandling med klozapin. Aspiration av intagen föda kan inträffa hos

patienter med dysfagi eller som en följd av akut överdosering.

Lever- och gallsjukdomar

Förhöjda leverenzymvärden, vilka är övergående och asymptomatiska, kan förekomma. Hepatit och

kolestatisk gulsot har observerats i sällsynta fall. Mycket sällsynta fall av fulminant levernekros har

rapporterats. Om gulsot utvecklas skall klozapin utsättas (se 4.4). Sällsynta fall av akut pankreatit har

inträffat.

Njursjukdomar

Enstaka fall av akut interstitiell nefrit har rapporterats i samband med klozapinbehandling.

Sjukdomar i reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mycket sällsynta fall av priapism har rapporterats.

Allmänna symptom

Fall av malignt neuroleptika-syndrom (NMS) har observerats hos patienter som fått klozapin enbart

eller tillsammans med litium eller andra CNS-aktiva läkemedel.

Akuta utsättningsreaktioner har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Biverkningstabell:

Tabellen nedan (Tabell 4) sammanfattar de ackumulerade biverkningarna som rapporterats spontant

eller i de kliniska studierna.

Tabell 4:

Frekvens biverkningar under behandling med klozapin, uppskattad från spontanrapporter

eller från kliniska studier

Biverkningarna grupperas under frekvensrubriker enligt följande: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥

1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10000, < 1/1000), mycket sällsynta

(< 1/10000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Infektioner och

infestationer

Ingen känd effekt:

Sepsis*

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

Mindre vanliga:

Sällsynta:

Mycket sällsynta:

Leukopeni/minskade halter av vita blodkroppar/neutropeni, eosinifili,

leukocytos

Agranulocytos

Anemi

Trombocytopeni, trombocytemi

Immunsystemet

Ingen känd frekvens:

Angioödem*, leukocytoklastisk

vaskulit*, Läkemedelsutslag med eosinofili och

systemiska symptom (DRESS) *

Endokrina systemet

Ingen känd frekvens:

Pseudofeokromocytom*

Metabolism och nutrition

Vanliga:

Sällsynta:

Mycket sällsynta:

Viktökning

Nedsatt glukostolerans, diabetes mellitus, fetma*

Ketoacidos, hyperosmolär koma, allvarlig hyperglykemi, hypertriglyceridemi,

hyperkolesterolemi

Psykiska störningar

Vanliga:

Mindre vanliga:

Sällsynta:

Dysartri

Dysphemia

Rastlöshet, agitation

Centrala och perifera

nervsystemet

Mycket vanliga:

Vanliga:

Mindre vanliga:

Sällsynta:

Mycket sällsynta:

Ingen känd frekvens:

Dåsighet/sedering, yrsel

Kramper/muskelryckningar/myokloniska ryck, extrapyramidala symptom,

akatisi, tremor, rigiditet, huvudvärk

Malignt neuroleptikasyndrom

Förvirring, delirium

Tardiv dyskinesi, tecken på tvångssyndrom

Kolinergt syndrom (efter plötsligt avbrytande)*, EEG förändringar*,

pleurothotonus*, restless legs syndrom*

Ögon

Vanliga:

Dimsyn

Hjärtat

Mycket vanliga:

Vanliga:

Sällsynta:

Mycket sällsynta:

Ingen känd frekvens:

Takykardi

EKG-förändringar

Cirkulatorisk kollaps, arytmi, myokardit, perikardit/perikardiell utgjutning

Kardiomyopati, hjärtstillestånd

Myokardinfarkt **, myokardit **, bröstsmärtor/angina pectoris*,

förmaksflimmer*, palpitationer*, mitralklaffinsufficiens associerad med

klozapinrelaterad kardiomyopati*

Blodkärl

Vanliga:

Sällsynta:

Ingen känd frekvens:

Synkope, postural hypotension, hypertension

Tromboembolism

Hypotension*, venös tromboembolism

Andningsvägar, bröstkorg

och mediastinum

Sällsynta:

Mycket sällsynta:

Ingen känd frekvens:

Aspiration av intagen föda, pneumoni och nedre luftvägsinfektioner, vilka kan

bli fatala, sömnapné syndrom*

Andningsdepression/andningsstillestånd

Pleural effusion*, nästäppa*

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Vanliga:

Sällsynta:

Mycket sällsynta:

Ingen känd frekvens:

Förstoppning, hypersalivation

Illamående, kräkningar, anorexi, muntorrhet

Dysfagi

Tarmobstruktion/paralytisk ileus/fekal impaktion, förstoring av öronspottkörteln

Megacolon **, tarminfarkt/ischemi **, intestinal nekros **, tarmsår ** och

tarmperforering **, diarré*, buksmärta/halsbränna/dyspepsi*, kolit*

Lever och gallvägar

Vanliga:

Sällsynta:

Mycket sällsynta:

Ingen känd frekvens:

Förhöjda enzymvärden

Pankreatit, hepatit, kolestatisk gulsot

Fulminant levernekros

Leversteatos*, levernekros*, levertoxicitet*, leverfibros*, levercirros*,

leversjukdomar inklusive de hepatiska fall som får livshotande följder såsom

leverskada (hepatisk, kolestatisk och blandad), leversvikt som kan vara dödlig

och levertransplantation*

Hud och subkutan vävnad

Mycket sällsynta:

Ingen känd frekvens:

Hudreaktioner

Pigmentstörning*

Muskuloskeletala systemet

och bindväv

Ingen känd frekvens:

Rabdomyolys*, muskelsvaghet*, muskelkramper*, muskelsmärta*, systemisk

lupus erythematosus*

Njurar och urinvägar

Vanliga:

Mycket sällsynta:

Ingen känd frekvens:

Urininkontinenes, urinretention

Tubuloi, interstitiell nefrit

Njursvikt*, nattlig enures*

Graviditet, puerperium

och perinatalperiod

Ingen känd frekvens:

Neonatalt utsättningssyndrom (se 4.6)

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel

Mycket sällsynta:

Ingen känd frekvens:

Priapism

Retrograd ejakulation*

Allmänna symtom

och/eller symtom vid

administrationsstället

Vanliga:

Mycket sällsynta:

Ingen känd frekvens:

Benign hypertermi, störningar i svettnings-/temperaturregleringen, feber,

trötthet

Plötslig, oförklarlig död

Polyserosit*

Undersökningar

Sällsynta

Ökad kreatininkinas (CK)

Skador och förgiftningar

och

behandlingskomplikationer

Mindre vanliga:

Fall (förknippad med klozapininducerad anfall, somnolens, postural

hypotension, motorisk och sensorisk instabilitet)*

*Biverkningar från spontanta fallrapporter och litteraturfall från efter godkännandet för försäljning.

Dessa biverkningar var ibland dödliga.

Mycket sällsynta händelser av ventrikulär takykardi med QT förlängning som kan ha samband med

Torsades de Pointes har observerats. Det finns inget fastställt orsakssamband med användningen av

detta läkemedel.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

I de fall av överdosering, avsiktlig eller oavsiktlig, för vilka information om utgången föreligger, är

mortaliteten omkring 12 %. De flesta dödsfallen inträffade i samband med hjärtsvikt eller pneumoni,

orsakat av aspiration och förekom vid doser över 2000 mg. Det finns rapporter om patienter som

tillfrisknat efter överdoser på mer än 10 000 mg. Intag av doser så låga som 400 mg har emellertid hos

några få vuxna individer, framförallt de som inte tidigare har exponerats för klozapin, lett till

livshotande komatösa tillstånd och i ett fall till döden. Hos små barn gav en dos på 50 till 200 mg

stark sedering eller koma utan att vara dödlig.

Tecken och symtom

Dåsighet, letargi, areflexi, koma, förvirring, hallucinationer, agitation, delirium, extrapyramidala

symptom, hyperreflexi, kramper, hypersalivation, mydrasis, dimsyn, termolabilitet; hypotension,

kollaps, takykardi, hjärtarytmier; aspirationspneumoni, dyspné, andningsdepression eller respiratorisk

insufficiens.

Behandling

Det finns inga specifika antidoter mot klozapin.

Ventrikelsköljning och/eller administrering av aktivt kol inom de första 6 timmarna efter intag. Det är

inte troligt att peritonealdialys och hemodialys har någon effekt. Symptomatisk behandling med

kontinuerlig övervakning av hjärta, andning, kontroll av elektrolyter och syra-bas-balans. Användning

av adrenalin skall undvikas vid behandling av hypotension på grund av risken för en ”omvänd

adrenalin” effekt.

Noggrann medicinsk övervakning är nödvändig i minst 5 dagar då fördröjda reaktioner kan

uppkomma.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptikum, Diazepiner, oxazepiner och tiazepiner, ATC-kod

N05AH02

Verkningsmekanism

Klozapin är ett neuroleptikum som skiljer sig från klassiska neuroleptika.

I farmakologiska djurstudier har substansen inte framkallat katalepsi eller hämmat apomorfin- eller

amfetamin-inducerat stereotypt beteende. Det har endast en svag dopaminreceptorblockerande effekt

på D

, och D

-receptorerna, men visar hög potens vid D

-receptorn.

Farmakodynamiska effekter

Klozapin har potent anti-alfa-adrenerg, antikolinerg, antihistaminerg och arousal-reaktionshämmande

effekter. Det har också visat sig inneha antiserotoninerga egenskaper.

Klinisk effekt och säkerhet

Klozapin ger en snabb och påtaglig sedering och en antipsykotisk effekt hos terapiresistenta

schizofrenipatienter. Klozapin har visat sig ha effekt både på positiva och negativa schizofrena

symptom hos dessa patienter, huvudsakligen korttidsstudier. I en öppen klinisk studie på

319 terapiresistenta patienter behandlade i 12 månader visade 37 % av patienterna en kliniskt

betydelsefull förbättring under den första behandlingsveckan och ytterligare 44 % vid slutet av de

12 månaderna. Förbättringen definierades som reduktion av ”Brief Psychiatric rating Scale Score” på

ca 20 % från utgångsvärdet. Dessutom har förbättring av vissa aspekter av kognitiv dysfunktion

beskrivits.

I jämförelse med traditionella neuroleptika ger klozapin färre av de svåra extrapyramidala

reaktionerna, som akut dystoni, parkinsonliknande biverkningar och akatisi. I motsats till klassiska

neuroleptika ger klozapin heller ingen eller endast liten förhöjning av prolaktinvärdet. Detta gör att

biverkningar som gynekomasti, amenorré, galaktorré och impotens kan undvikas.

Potentiellt allvarliga biverkningar av Klozapin är granulocytopeni och agranulocytos som förekommer

med en uppskattad frekvens på 3 % respektive 0,7 %. Med tanke på detta skall användningen av

klozapin begränsas till patienter som är terapiresistenta eller patienter med psykos som har

parkinsonism och där andra behandlingar har misslyckats (se avsnitt 4.1) och hos vilka regelbundna

hematologiska kontroller kan genomföras (se avsnitt 4.4 samt 4.8).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Absorptionen av oralt administrerat klozapin är 90 % till 95 % och varken absorptionshastigheten

eller absorptionsgraden påverkas av föda.

Kozapin genomgår måttlig första passage metabolism vilket ger en absolut biotillgänglighet på 50 %

till 60 %.

Distribution

Maximal blodkoncentration under steady state-förhållanden uppnås i genomsnitt vid 2,1 timme

(intervall: 0,4-4,2 timmar) vid administrering två gånger dagligen och distributionsvolymen är

1,6 l/kg. Klozapin binds cirka 95 % till plasmaproteiner.

Metabolism

Klozapin metaboliseras nästan fullständigt före utsöndring av CYP1A2 och CYP3A4, och i viss

utsträckning av CYP2C19 och CYP2D6. Av huvudmetaboliterna är det endast demetylmetaboliten

som är aktiv. Dess farmakologiska aktivitet liknar klozapins men är avsevärt svagare och har kort

duration.

Elimination

Eliminationen är bifasisk med en terminal halveringstid på i medeltal 12 timmar (intervall: 6-26

timmar). Efter enstaka doser på 75 mg var den terminala halveringstiden i medeltal 7,9 timmar. Efter

administrering av doser på 75 mg i minst 7 dagar uppnåddes steady state och den terminala

halveringstiden ökade till 14,2 timmar.

Endast spårmängder av oförändrat läkemedel återfinns i urin och feces. Cirka 50 % av administrerad

dos utsöndras som metaboliter i urinen och 30 % i feces.

Linjäritet/icke-linjäritet

Dosökningar från 37,5 mg till 75 mg och 150 mg administrerat två gånger dagligen, gav vid steady

state en linjär dosproportionell ökning av ytan under plasmakoncentration/tidskurvan (AUC) samt av

högsta respektive lägsta plasmakoncentration.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet (för reproduktionstoxicitet,

se avsnitt 4.6) visade inte några särskilda risker för människa.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Povidon

Talk

Kolloidal, vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

PVdC/PVC/Aluminium blister

Förpackningsstorlek: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 och 100 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

Sverige

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25 mg: 53362

100 mg: 53363

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-09-01/2021-07-06

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-11-25

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen