Clopidogrel Orion 75 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

15-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

15-06-2021

Aktiva substanser:
klopidogrelvätesulfat
Tillgänglig från:
Orion Corporation
ATC-kod:
B01AC04
INN (International namn):
klopidogrelvätesulfat
Dos:
75 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
laktosmonohydrat Hjälpämne; klopidogrelvätesulfat 97,875 mg Aktiv substans; mannitol Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 14 tabletter; Blister, 28 tabletter; Blister, 30 tabletter; Blister, 50 tabletter; Blister, 56 tabletter; Blister, 84 tabletter; Blister, 100 tabletter; Blister, 500 tabletter; Burk, 30 tabletter; Burk, 100 tabletter; Burk, 500 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
56085
Tillstånd datum:
2017-12-21

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Clopidogrel Orion 75 mg filmdragerade tabletter

klopidogrel

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Clopidogrel Orion är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Clopidogrel Orion

Hur du tar Clopidogrel Orion

Eventuella biverkningar

Hur Clopidogrel Orion ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar.

1.

Vad Clopidogrel Orion är och vad det används för

Clopidogrel Orion innehåller klopidogrel och tillhör en grupp av läkemedel som kallas

trombocythämmande medel. Trombocyter är mycket små celler i blodet, som bildar koagel (klumpar)

vid koagulation av blodet (blodets levring). Genom att hindra denna bildning av koagel minskar

trombocythämmande medel riskerna för att blodkoagel bildas (en process som kallas trombos eller

bildning av blodproppar).

Clopidogrel Orion används av vuxna för att förhindra bildning av blodproppar (tromboser) i

åderförkalkade blodkärl (artärer), ett förlopp som kallas aterotrombos, som kan leda till

aterotrombotiska händelser (såsom slaganfall (stroke), hjärtattack eller död).

Du har fått Clopidogrel Orion för att förhindra bildning av blodproppar och för att minska risken för

dessa allvarliga händelser på grund av att:

Du lider av åderförkalkning (även känt som ateroskleros), och

Du har tidigare haft en hjärtattack, slaganfall eller lider av något som kallas perifer arteriell

sjukdom, eller

Du har haft en allvarlig kärlkrampssjukdom (instabil angina) eller hjärtinfarkt (hjärtattack).

Som behandling av detta tillstånd kan din läkare ha placerat en stent i det blockerade eller

trånga blodkärlet för att återställa effektivt blodflöde. Du kan även få acetylsalicylsyra (en

substans som finns i många läkemedel som används för att lindra smärta och sänka feber och

dessutom för att förhindra bildning av blodproppar) av din läkare.

Du har haft tecken på stroke som försvinner inom en kortare tidsperiod (kallas även transitorisk

ischemisk attack, TIA-attack/mini-stroke) eller en lindrig stroke. Du kan också få

acetylsalicylsyra av din läkare inom de första 24 timmarna.

Du har oregelbunden hjärtrytm, något som kallas förmaksflimmer och du kan inte ta

blodförtunnande läkemedel som tas oralt (vitamin K-antagonister) som förhindrar nya

blodproppar att bildas och förhindrar existerande blodproppar att växa. Du ska ha fått reda på

att blodförtunnande läkemedel som tas oralt är mer effektiva än acetylsalicylsyra eller

kombinationen Clopidogrel Orion och acetylsalicylsyra för denna sjukdom. Din läkare ska ha

gett dig Clopidogrel Orion och acetylsalicylsyra om du inte kan ta blodförtunnande läkemedel

som tas oralt och du inte har risk för stor blödning.

Klopidogrel som finns i Clopidogrel Orion kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apotek eller annan hälsovårdspersonal om

du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Clopidogrel Orion

Ta inte Clopidogrel Orion:

om du är allergisk mot klopidogrel eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6)

om du lider av någon sjukdom som gör att du har en aktiv blödning, som t.ex. magsår eller

blödning i hjärnan

om du lider av allvarlig leversjukdom.

Om du tror att något av ovanstående passar in på dig, eller om du har några tveksamheter, rådgör med

din läkare innan du börjar med Clopidogrel Orion.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Clopidogrel Orion:

om du har en risk för blödning som t.ex.:

en sjukdom som gör att du riskerar inre blödning (som t.ex. magsår)

en blodsjukdom som gör att du riskerar inre blödning (i kroppens vävnader, organ

eller leder)

en nyligen inträffad allvarlig skada

en nyligen genomgången operation (inklusive tandoperationer)

en planerad operation (inklusive tandoperationer) inom den närmaste veckan

om du har haft en propp i en artär i din hjärna (ischemisk stroke) som inträffade inom den

senaste veckan

om du lider av njur- eller leversjukdom

om du har haft en allergi eller reaktion mot andra läkemedel för behandling av din sjukdom

om du tidigare har haft icke-traumatisk hjärnblödning (dvs inte orsakad av yttre påverkan som

t.ex. kraftigt våld mot huvudet).

Medan du tar Clopidogrel Orion:

Du bör informera din läkare om en operation (inklusive tandoperation) är planerad.

Du bör även informera din läkare omedelbart om du utvecklar ett medicinskt tillstånd (även

känt som Trombotisk Trombocytopen Purpura eller TTP) som inkluderar feber och blåmärken

under huden som kan uppstå som röda knappnålsstora prickar, med eller utan oförklarad svår

kraftlöshet, förvirring, gulfärgning av huden eller ögonen (gulsot) (se avsnitt 4 ”Eventuella

biverkningar”).

Om du skär eller skadar dig själv kan det ta längre tid än vanligt för blödningen att sluta. Detta

är kopplat till hur din medicin fungerar eftersom den förhindrar bildningen av blodproppar.

Detta har normalt ingen betydelse vid mindre skärsår och skador som t.ex. om du skär dig själv

vid rakning. Om du är orolig för din blödning kontakta dock din läkare omedelbart (se avsnitt 4

”Eventuella biverkningar”).

Din läkare kan beställa blodtester.

Barn och ungdomar

Clopidogrel Orion ska inte ges till barn.

Andra läkemedel och Clopidogrel Orion

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel. Vissa läkemedel kan påverka användningen av Clopidogrel Orion eller vice versa.

Det är speciellt viktigt att du talar om för din läkare om du tar

läkemedel som kan öka din blödningsrisk såsom:

blodförtunnande läkemedel som tas oralt, läkemedel som används för att minska

bildning av blodproppar

icke-steroida, antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), vilka vanligtvis används vid

behandling av smärtsamma och/eller inflammatoriska tillstånd i muskler och leder

heparin eller något annat läkemedel som injiceras för att minska bildning av

blodkroppar

tiklopidin, ett annat trombocythämmande medel

selektiva serotoninåterupptagshämmare (inklusive men inte begränsat till fluoxetin

eller fluvoxamin), läkemedel som vanligtvis används för att behandla depression

rifampicin (används för att behandla svåra infektioner)

omeprazol eller esomeprazol, läkemedel för behandling av magbesvär

flukonazol eller vorikonazol, läkemedel som används för att behandla svampinfektioner

efavirenz, läkemedel som används för att behandla hiv (humant immunbristvirus)-infektioner

karbamazepin, läkemedel som används för att behandla olika former av epilepsi

moklobemid, läkemedel som används för att behandla depression

repaglinid, läkemedel som används för att behandla diabetes

paklitaxel, läkemedel som används för att behandla cancer

antiretrovirala läkemedel (läkemedel för behandling av hivinfektioner)

opioider: när du behandlas med klopidogrel, bör du informera läkare innan du får behandling

med opioider (används för att behandla svår smärta).

Om du har haft svår bröstsmärta (instabil angina eller hjärtattack), transitorisk ischemisk attack (TIA-

attack/mini-stroke) eller lindrig stroke, kan du ordineras Clopidogrel Orion i kombination med

acetylsalicylsyra, en substans som förekommer i många läkemedel som används för att lindra smärta

och sänka feber. Tillfällig användning av acetylsalicylsyra (inte mer än 1000 mg under 24 timmar)

anses inte generellt utgöra något problem, men långvarig användning under andra förhållanden ska

diskuteras med din läkare.

Clopidogrel Orion med mat och dryck

Clopidogrel Orion kan tas med eller utan mat.

Graviditet och amning

Detta läkemedel ska helst inte tas under graviditet.

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder Clopidogrel Orion. Om du blir gravid under tiden du

använder Clopidogrel Orion ska du omedelbart ta kontakt med din läkare eftersom det inte är

rekommenderat att ta klopidogrel under graviditet.

Du bör inte amma när du tar detta läkemedel.

Om du ammar eller planerar att amma, tala med din läkare innan du tar detta läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Det är osannolikt att Clopidogrel Orion påverkar din förmåga att köra bil eller använda maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Clopidogrel Orion innehåller laktos

Detta läkemedel innehåller 2,7 mg laktos (i form av monohydrat). Om du inte tål vissa sockerarter,

bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

Clopidogrel Orion innehåller hydrogenerad ricinolja

Detta kan ge magbesvär eller diarré.

3.

Hur du tar Clopidogrel Orion

Ta alltid detta läkemedel exakt enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare

eller apotekspersonal om du är osäker.

Rekommenderad dos, inklusive för patienter med ett tillstånd kallat förmaksflimmer (oregelbunden

hjärtrytm), är en tablett på 75 mg Clopidogrel Orion per dag som tas via munnen, med eller utan mat

och vid samma tidpunkt varje dag.

Om du har haft svår bröstsmärta (instabil angina eller hjärtattack) kan din läkare ge dig 300 mg

klopidogrel (4 st Clopidogrel Orion 75 mg tabletter) för att inleda behandlingen. Efter detta tas den

rekommenderade dosen om 75 mg Clopidogrel Orion per dag som beskrivet ovan.

Om du haft tecken på stroke som försvinner inom en kortare tidsperiod (kallas även transitorisk

ischemisk attack, TIA-attack/mini-stroke) eller en lindrig stroke, kan din läkare ge dig 300 mg

clopidogrel (4 tabletter Clopidogrel Orion 75 mg) som en startdos. Därefter är rekommenderad dos en

tablett Clopidogrel Orion 75 mg dagligen tillsammans med acetylsalicylsyra under 3 veckor, som

beskrivet ovan. Efter det kan läkaren ordinera antingen enbart Clopidogrel Orion eller enbart

acetylsalicylsyra.

Du bör ta Clopidogrel Orion så länge din läkare ordinerar det.

Om du har tagit för stor mängd av Clopidogrel Orion

Kontakta din läkare eller närmaste sjukhusakutavdelning p.g.a. den ökade risken för blödning.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du har glömt att ta Clopidogrel Orion

Om du glömmer att ta en dos Clopidogrel Orion, och upptäcker det inom 12 timmar, ta tabletten så

fort du upptäcker det och ta nästa tablett vid den vanliga tidpunkten.

Om det hinner gå mer än 12 timmar innan du upptäcker det, tar du helt enkelt bara nästa dagliga dos

vid vanlig tid. Ta inte dubbla doser för att kompensera för glömd tablett.

Om du slutar att ta Clopidogrel Orion

Avbryt inte behandlingen om inte din läkare ber dig göra detta. Kontakta läkare eller apotekspersonal

innan du avbryter behandlingen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal

.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Kontakta din läkare omedelbart om du har:

feber, tecken på infektion eller svår trötthet. Detta kan bero på sällsynt minskning av vissa

blodkroppar.

tecken på leverproblem såsom gulfärgning av huden och/eller ögonen (gulsot), med eller utan

samtidiga små punktformiga blödningar under huden (syns som röda prickar) och/eller

förvirring (se avsnitt 2 ”Varningar och försiktighet”).

svullnad i munnen eller hudbesvär såsom utslag och klåda, blåsor på huden. Detta kan vara

tecken på en allergisk reaktion.

Den vanligaste biverkningen som rapporterats vid användning av Clopidogrel Orion är

blödning.

Blödning kan uppträda som blödning i mage eller tarm, blåmärken, hematom (ovanlig

blödning eller blåmärken under huden), näsblödning, blod i urinen. I ett fåtal fall har även blödningar

i ögat, inre blödningar i huvudet, lungorna eller lederna rapporterats.

Om du får förlängd blödning när du tar Clopidogrel Orion

Om du skär eller skadar dig kan det ta längre tid än vanligt för blödningen att sluta. Detta är kopplat

till hur din medicin fungerar eftersom den förhindrar bildningen av blodproppar. Detta har normalt

ingen betydelse vid mindre skärsår och skador som t.ex. om du skär dig själv vid rakning. Om du är

orolig för din blödning kontakta dock din läkare omedelbart (se avsnitt 2 ”Varningar och

försiktighet”).

Andra biverkningar inkluderar:

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Diarré, buksmärtor, matsmältningsbesvär eller halsbränna.

Mindre vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

Huvudvärk, magsår, kräkningar, illamående, förstoppning, ökad gasbildning i magen eller tarmarna,

utslag, klåda, yrsel, känsla av stickningar och domningar.

Sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare):

Svindelanfall, förstorade bröst hos män.

Mycket sällsynta

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare):

Gulsot, svår buksmärta med eller utan ryggsmärta, feber, svårigheter att andas som ibland associeras

med hosta, generaliserade (spridda) allergiska reaktioner (t.ex. en känsla av värme med plötslig

obehagskänsla tills svimning), svullnad i munnen, blåsor på huden, hudallergi, ont i munnen

(stomatit), minskat blodtryck, förvirring, hallucinationer, smärtor i leder, muskelsmärtor,

smakförändringar, smakförlust.

Har rapporterats

(förekommer hos ett okänt antal användare):

Överkänslighetsreaktioner med bröstsmärta eller buksmärtor, tecken på ihållande lågt blodsocker.

Dessutom kan din läkare upptäcka förändringar i dina blod- eller urintester.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Clopidogrel Orion ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på blister, kartongen eller flaskan. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30 °C.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är klopidogrel. Varje filmdragerad tablett innehåller klopidogrelvätesulfat

motsvarande 75 mg klopidogrel.

Övriga innehållsämnen är (se avsnitt 2 ”Clopidogrel Orion innehåller laktos” och ”Clopidogrel Orion

innehåller hydrogenerad ricinolja”):

Tablettkärna: mikrokristallin cellulosa, mannitol (E421), lågsubstituerad

hydroxipropylcellulosa, krospovidon, makrogoler, hydrogenerad ricinolja.

Tablettdragering: laktosmonohydrat, hypromellos, titandioxid (E171), triacetin, röd järnoxid

(E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Clopidogrel Orion 75 mg filmdragerade tabletter är rosa, runda, bikonvexa, fasade kanter, märkta med

”E” på ena sidan och ”34” på den andra sidan. Diametern är 9 mm.

Blisterförpackning innehåller 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100 och 500 filmdragerade tabletter.

Plastburk med torkmedel (kiselgel) innehåller 30, 100 och 500 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Tillverkare

Orion Corporation Orion Pharma

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Orion Corporation Orion Pharma

Joensuunkatu 7

FI-24100 Salo

Finland

För ytterligare upplysningar om detta läkemedel, kontakta lokal företrädare:

Orion Pharma AB, Danderyd

medinfo@orionpharma.com

Denna bipacksedel ändrades senast 2021-06-14.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Clopidogrel Orion 75 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller klopidogrelvätesulfat motsvarande 75 mg klopidogrel.

Hjälpämnen med känd effekt: Varje filmdragerad tablett innehåller 2,7 mg laktos (som monohydrat)

och 5,2 mg hydrogenerad ricinolja.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Rosa, runda, 9 mm i diameter, bikonvexa, fasade kanter, filmdragerade tabletter märkta med ”E” på

den ena sidan och ”34” på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Sekundärprevention av aterotrombotiska händelser

Klopidogrel är indicerad hos:

Vuxna patienter med hjärtinfarkt (från några få dagar till mindre än 35 dagar), ischemisk stroke

(från 7 dagar till mindre än 6 månader) eller etablerad perifer arteriell sjukdom.

Vuxna patienter med akuta, koronara syndrom:

Akuta, koronara syndrom utan ST-höjning (instabil angina eller icke-Q-vågsinfarkt),

inklusive patienter som genomgår stentbehandling efter koronarangioplastik (PCI), i

kombination med acetylsalicylsyra (ASA).

Akut hjärtinfarkt med ST-höjning, i kombination med ASA hos medicinskt

behandlade patienter lämpliga för trombolytisk behandling.

Hos patienter med medelhög till högrisk transitorisk ischemisk attack (TIA) eller lindrig

ischemisk stroke

Klopidrogrel i kombination med ASA är indicerat till:

Vuxna patienter med medelhög till högrisk-TIA (ABCD2

-poäng ≥ 4) eller lindrig ischemisk

stroke (NIHSS

≤ 3) inom 24 timmar efter inträffad TIA eller ischemisk stroke.

Ålder, blodtryck, kliniska fynd, duration och diagnosticerad diabetes mellitus

National Institutes of Health Stroke Scale

Prevention av aterotrombotiska och tromboemboliska händelser vid förmaksflimmer

Hos vuxna patienter med förmaksflimmer som har minst en riskfaktor för vaskulära händelser, som

inte är lämpliga för behandling med vitamin K-antagonist och som har låg blödningsrisk är

klopidogrel indicerad i kombination med ASA för prevention av aterotrombotiska och

tromboemboliska händelser, inklusive stroke.

För ytterligare information hänvisas till avsnitt 5.1.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna och äldre

Klopidogrel skall ges en gång dagligen i dosen 75 mg.

Hos patienter med akuta koronara syndrom:

Akuta koronara syndrom utan ST-höjning (instabil angina eller icke-Q-vågsinfarkt):

behandlingen med klopidogrel skall inledas med en 300 mg laddningsdos och sedan fortsätta

med 75 mg en gång dagligen (tillsammans med acetylsalicylsyra (ASA) 75 mg-325 mg

dagligen). Eftersom högre doser med ASA associerades med större blödningsrisk,

rekommenderas att dosen ASA inte överstiger 100 mg. Den optimala behandlingstiden har inte

fastställts slutgiltigt. Data från kliniska prövningar stödjer användning upp till 12 månader och

den maximala fördelen sågs vid 3 månader (se avsnitt 5.1).

Akut hjärtinfarkt med ST-höjning: klopidogrel skall ges som en 75 mg daglig engångsdos

inledd med en 300 mg laddningsdos i kombination med ASA, med eller utan trombolytika. För

patienter över 75 år skall klopidogrelbehandling inledas utan en laddningsdos. Kombinerad

behandling skall påbörjas så snart symtomen uppträder och fortsätta i minst fyra veckor.

Fördelen med kombinationen klopidogrel och ASA längre än fyra veckor har inte studerats för

denna typ av patienter (se avsnitt 5.1)

Vuxna patienter med medelhög till högrisk-TIA eller lindrig ischemisk stroke:

Vuxna patienter med medelhög till högrisk-TIA (ABCD2-poäng ≥ 4) eller lindrig ischemisk stroke

(NIHSS ≤ 3) skall ges en laddningsdos med klopidogrel 300 mg, följt av klopidogrel 75 mg en gång

dagligen och ASA (75 mg – 100 mg en gång dagligen). Behandling med klopidogrel och ASA skall

påbörjas inom 24 timmar från att händelsen inträffat och fortsätta under 21 dagar följt av monoterapi

med en trombocytaggregationshämmare.

Hos patienter med förmaksflimmer skall klopidogrel ges som en 75 mg daglig engångsdos. ASA

(75-100 mg dagligen) skall initieras och fortsätta att ges i kombination med klopidogrel (se

avsnitt 5.1).

Om en dos glöms bort:

Inom mindre än 12 timmar efter ordinarie doseringstillfälle: patienterna skall ta dosen

omedelbart och sedan ta nästa dos på ordinarie doseringstillfälle.

Mer än 12 timmar: patienterna skall ta nästa dos vid ordinarie doseringstillfälle och skall inte

dubblera dosen.

Pediatrisk population

Klopidogrel ska inte användas av barn på grund av effektmässiga skäl (se avsnitt 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Behandlingserfarenheten är begränsad för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Behandlingserfarenheten är begränsad för patienter med måttlig leversjukdom som kan ha ökad

blödningsbenägenhet (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Oral användning.

Clopidogrel Orion kan ges med eller utan föda.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Allvarlig nedsättning av leverfunktionen.

Aktiv, patologisk blödning som t.ex. peptiskt ulcus eller intrakraniell blödning.

4.4

Varningar och försiktighet

Blödningar och hematologiska störningar

På grund av risken för blödningar och hematologiska biverkningar, bör bestämning av antalet

blodkroppar och/eller annan lämplig undersökning övervägas omedelbart när kliniska symtom som

tyder på blödning uppkommer under behandlingen (se avsnitt 4.8). I likhet med andra

trombocythämmande läkemedel bör klopidogrel användas med försiktighet hos patienter som kan ha

ökad blödningsrisk i samband med trauma, kirurgiska ingrepp eller andra sjukliga tillstånd och för

patienter som behandlas med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hämmare eller icke-steroida

antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive COX-2-hämmare eller selektiva

serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller kraftiga inducerare av CYP2C19 eller andra läkemedel

associerade med blödningsrisk såsom pentoxifyllin (se avsnitt 4.5). Patienterna bör noggrant följas

med avseende på tecken på blödning inkluderat ockult blödning, särskilt under de första

behandlingsveckorna. På grund av risken för ökad blödning, rekommenderas inte samtidig behandling

med klopidogrel och orala trombocythämmande läkemedel (se avsnitt 4.5).

Hos patienter som skall genomgå elektiva kirurgiska ingrepp och där inverkan på

trombocytaggregation för tillfället inte är önskvärd, bör behandling med klopidogrel sättas ut 7 dagar

före operation. Patienter bör informera läkare och tandläkare om att de använder klopidogrel före

planering av kirurgiska ingrepp och innan nya läkemedel tas i användning. Klopidogrel förlänger

blödningstiden och bör användas med försiktighet till patienter som har tillstånd med

blödningsbenägenhet (särskilt gastrointestinala och intraokulära).

Patienterna bör informeras att det kan ta längre tid än normalt att stoppa blödning när de använder

klopidogrel (enbart eller i kombination med ASA), och att de bör informera sin egen läkare om varje

ovanlig blödning (lokalisation eller varaktighet).

Trombotisk Trombocytopen Purpura (TTP)

I mycket sällsynta fall har Trombotisk Trombocytopen Purpura (TTP) rapporterats vid behandling

med klopidogrel, ibland kort efter läkemedlets insättande. TTP karakteriseras av trombocytopeni och

mikroangiopatisk hemolytisk anemi associerad antingen med neurologiska fynd, njursvikt eller feber.

TTP är ett potentiellt dödligt tillstånd som kräver snabbt insättande av behandling inklusive

plasmaferes.

Förvärvad hemofili

Förvärvad hemofili har rapporterats efter användning av klopidogrel. I fall av bekräftad isolerad

förlängning av aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) med eller utan blödning, bör förvärvad

hemofili övervägas. Patienter med en bekräftad diagnos av förvärvad hemofili ska handläggas av

specialist, och klopidogrelbehandlingen bör avbrytas.

Nyligen genomgången ischemisk stroke

Behandlingsstart

Till patienter med akut lindrig ischemisk stroke eller medelhög till högrisk-TIA ska

dubbelbehandling med trombocytaggregationshämmare (klopidogrel och ASA) sättas in senast

24 timmar från att händelsen inträffat.

Data saknas angående nytta-risk vid korttids-dubbelbehandling med

trombocytaggregationshämmare till patienter med akut lindrig ischemisk stroke eller medelhög

till högrisk-TIA, som har intrakraniell blödning (icke-traumatisk) i anamnesen.

Hos patienter med icke-lindrig ischemisk stroke, ska klopidogrel ges som monoterapi först efter

7 dagar från inträffad händelse.

Icke-lindrig ischemisk stroke (NIHSS > 4)

På grund av brist på data rekommenderas inte dubbelbehandling med trombocytaggregationshämmare

(se avsnitt 4.1).

Nyligen genomgången lindrig ischemisk stroke eller medelhög till högrisk-TIA hos patienter där

ingrepp är indicerat eller planeras.

Det saknas data som stödjer dubbelbehandling med trombocytaggregationshämmare hos patienter där

behandling med karotis-endarterektomi eller intravaskulär trombektomi är indicerat, eller hos

patienter som planeras för trombolys- eller antikoagulantiabehandling. Dubbelbehandling med

trombocytaggregationshämmare rekommenderas inte i dessa fall.

Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos långsamma CYP2C19-metaboliserare bildar klopidogrel, vid rekommenderade

doser, mindre av den aktiva metaboliten av klopidogrel och har mindre effekt på trombocytfunktion.

Det finns tester som identifierar patienters CYP2C19-genotyp.

Eftersom klopidogrel metaboliseras till sin aktiva metabolit delvis av CYP2C19, kan läkemedel som

hämmar aktiviteten hos detta enzym förväntas resultera i minskade läkemedelsnivåer av klopidogrels

aktiva metabolit. Den kliniska relevansen för denna interaktion är oklar. Som en försiktighetsåtgärd

bör man avråda från samtidig användning av kraftiga eller måttliga hämmare av CYP2C19 (se

avsnitt 4.5 för en lista på CYP2C19-hämmare, se även avsnitt 5.2).

Användning av läkemedel som inducerar aktiviteten av CYP2C19 förväntas leda till ökade

läkemedelsnivåer av den aktiva metaboliten av klopidogrel och kan förstärka blödningsrisken. Som en

försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av kraftiga inducerare av CYP2C19 avrådas (se avsnitt

4.5).

CYP2C8-substrat

Försiktighet krävs hos patienter som samtidigt behandlas med klopidogrel och läkemedel som är

CYP2C8-substrat (se avsnitt 4.5).

Korsreaktion hos tienopyridiner

Patienter bör utredas angående tidigare överkänslighet mot tienopyridiner (såsom klopidogrel,

tiklopidin, prasugrel) eftersom korsreaktion hos tienopyridiner har rapporterats (se avsnitt 4.8).

Tienopyridiner kan orsaka milda till allvarliga allergiska reaktioner såsom utslag, angioödem eller

hematologiska korsreaktioner såsom trombocytopeni och neutropeni. Patienter som tidigare har

utvecklat en allergisk reaktion och/eller hematologisk reaktion mot en tienopyridin kan ha en ökad

risk att utveckla samma eller annan reaktion mot en annan tienopyridin. Det rekommenderas att följa

symtom på överkänslighet hos patienter med känd allergi mot tienopyridiner.

Nedsatt njurfunktion

Klinisk erfarenhet av klopidogrel är begränsad för patienter med nedsatt njurfunktion. Klopidogrel

bör därför användas med försiktighet till denna grupp av patienter (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Erfarenheten är begränsad för patienter med måttlig leversjukdom som kan ha ökad

blödningsbenägenhet. Klopidogrel bör därför användas med försiktighet till denna grupp av patienter

(se avsnitt 4.2).

Hjälpämnen

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Clopidogrel Orion innehåller hydrerad ricinolja som kan ge magbesvär och diarré.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Läkemedel associerade med blödningsrisk:

Det finns en ökad risk för blödning på grund av potentiell

additiv effekt. Samtidig administrering av läkemedel associerade med blödningsrisk bör genomföras

med försiktighet (se avsnitt 4.4).

Orala antikoagulantia:

På grund av risken för ökad blödning, rekommenderas inte samtidig

behandling med klopidogrel och orala antikoagulantia (se avsnitt 4.4). Även om administrering av

klopidogrel 75 mg/dag inte ändrade S-warfarins farmakokinetik eller INR (International Normalised

Ratio) hos patienter som erhöll långtidsbehandling med warfarin, ökar samtidig administrering av

klopidogrel och warfarin blödningsrisken på grund av oberoende effekter på hemostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hämmare:

Klopidogrel bör användas med försiktighet hos patienter som

samtidigt behandlas med glykoprotein IIb/IIIa-hämmare (se avsnitt 4.4).

Acetylsalicylsyra (ASA):

ASA påverkade inte på klopidogrelmedierad hämning av ADP-inducerad

trombocytaggregation, men klopidogrel förstärkte effekten av ASA på kollageninducerad

trombocytaggregation. Samtidig administrering av 500 mg ASA två gånger dagligen under en dag

ökade dock inte signifikant den förlängning av blödningstiden som inducerades av klopidogrel. En

farmakodynamisk interaktion mellan klopidogrel och acetylsalicylsyra är möjlig, med ökad

blödningsrisk som följd. Försiktighet bör därför iakttagas vid samtidig behandling (se avsnitt 4.4).

Klopidogrel och ASA har dock administrerats samtidigt i upp till ett år (se avsnitt 5.1).

Heparin:

I en klinisk prövning på friska försökspersoner medförde klopidogrel inte att heparindosen

behövde ändras eller att effekten av heparin på koagulationen påverkades. Samtidig administrering av

heparin hade ingen effekt på hämning av trombocytaggregation inducerad av klopidogrel. En

farmakodynamisk interaktion mellan klopidogrel och heparin är möjlig, med ökad blödningsrisk som

följd. Försiktighet bör därför iakttagas vid samtidig behandling (se avsnitt 4.4).

Trombolytika:

Säkerheten vid samtidig administrering av klopidogrel, fibrin eller icke-fibrin specifika

trombolytiska medel och hepariner undersöktes hos patienter med akut hjärtinfarkt. Frekvensen av

kliniskt signifikant blödning var jämförbar med vad som ses när trombolytiska medel och heparin ges

samtidigt med ASA (se avsnitt 4.8).

NSAID:

I en klinisk prövning på friska försökspersoner ökade ockult gastrointestinal blodförlust vid

samtidig administrering av klopidogrel och naproxen. Avsaknad av interaktionsstudier med andra

NSAID-preparat gör det emellertid för närvarande oklart om det föreligger ökad risk för

gastrointestinal blödning med alla NSAID-preparat. Samtidigt intag av NSAID inklusive

COX-2-hämmare och klopidogrel bör därför ske med försiktighet (se avsnitt 4.4).

SSRI:

Eftersom SSRI påverkar trombocytaktivering och ökar risken för blödning, så bör samtidigt

intag av SSRI och klopidogrel därför ske med försiktighet.

Annan samtidig behandling:

Inducerare av CYP2C19:

Eftersom klopidogrel metaboliseras till sin aktiva metabolit delvis av CYP2C19, kan läkemedel som

inducerar aktiviteten hos detta enzym förväntas resultera i ökade läkemedelsnivåer av klopidogrels

aktiva metabolit.

Rifampicin inducerar kraftigt CYP2C19, vilket leder till både ökade läkemedelsnivåer av klopidogrels

aktiva metabolit och trombocytinhibering och kan speciellt förstärka blödningsrisken. Som en

försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av kraftiga inducerare av CYP2C19 avrådas (se avsnitt

4.4).

Hämmare av CYP2C19:

Eftersom klopidogrel metaboliseras till sin aktiva metabolit delvis av CYP2C19 kan läkemedel som

hämmar aktiviteten hos detta enzym förväntas leda till minskade läkemedelsnivåer av klopidogrels

aktiva metabolit. Den kliniska relevansen för denna interaktion är oklar. Som en försiktighetsåtgärd

bör man avråda från samtidig användning av kraftiga eller måttliga hämmare av CYP2C19 (se

avsnitt 4.4 och 5.2).

Läkemedel som är starka eller moderata CYP2C19-hämmare innefattar t.ex. omeprazol och

esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin

och efavirenz.

Protonpumpshämmare:

Omeprazol 80 mg en gång dagligen administrerat antingen samtidigt med klopidogrel eller med

12 timmars mellanrum, minskade exponeringen av aktiv metabolit med 45 % (laddningsdos) och 40 %

(underhållsdos). Minskningen var kopplad till 39 % (laddningsdos) och 21 % (underhållsdos)

minskning i trombocytaggregationshämning. Esomeprazol förväntas ge en liknande interaktion med

klopidogrel.

Motsägelsefulla data angående den kliniska relevansen av denna farmakodynamiska och

farmakokinetiska interaktion när det gäller större kardiovaskulära händelser har rapporterats både från

observations och kliniska studier. Som en försiktighetsåtgärd bör man avråda från samtidig

användning av omeprazol eller esomeprazol (se avsnitt 4.4).

Mindre uttalad minskning i metabolitexponering har observerats med pantoprazol eller lansoprazol.

Plasmakoncentrationen av aktiv metabolit minskade med 20 % (laddningsdos) och 14 %

(underhållsdos) vid samtidig behandling med pantoprazol 80 mg en gång dagligen. Detta var kopplat

till en minskning av den genomsnittliga trombocytaggregationshämningen med 15 % respektive 11 %.

Dessa resultat tyder på att klopidogrel kan administreras med pantoprazol.

Det finns ingen evidens för att andra läkemedel som minskar magsyra såsom H2-blockerare eller

antacida skulle interferera med klopidogrels trombocytaggregationshämmande aktivitet.

Förstärkt antiretroviral terapi (ART)

: HIV-patienter som behandlas med förstärkt antiretroviral

terapi har hög risk för vaskulära händelser.

En signifikant lägre exponering för den aktiva metaboliten av klopidogrel och minskad

trombocythämning har påvisats hos hivinfekterade patienter som behandlats med ritonavir- eller

kobicistat-boostrade antiretrovirala terapier (ART). Även om fyndens kliniska relevans är osäker har

det förekommit spontana rapporter om hivinfekterade patienter som behandlats med boostrad ART

och upplevt förnyade ocklusiva händelser efter borttagen förträngning eller drabbats av trombotiska

händelser under ett behandlingsschema med laddningsdos av klopidogrel. Exponering för klopidogrel

och genomsnittlig trombocythämning kan vara sänkt vid samtidig användning av ritonavir. Därför bör

man avråda från samtidig användning av klopidogrel och boostrad ART.

Andra läkemedel:

Ett antal andra kliniska studier har genomförts med klopidogrel och andra

läkemedel givna samtidigt för att undersöka risken för farmakodynamiska och farmakokinetiska

interaktioner. Inga kliniskt signifikanta farmakodynamiska interaktioner observerades när klopidogrel

användes samtidigt med atenolol, nifedipin eller både atenolol och nifedipin. Dessutom påverkades

inte den farmakodynamiska aktiviteten av klopidogrel vid samtidigt intag av fenobarbital eller

östrogen.

Farmakokinetiken hos digoxin eller teofyllin ändrades inte vid samtidig tillförsel av klopidogrel.

Antacida påverkade inte absorptionen av klopidogrel.

Data från CAPRIE-studien visar att fenytoin och tolbutamid som metaboliseras av CYP2C9 kan ges

tillsammans med klopidogrel utan säkerhetsproblem.

Läkemedel som är CYP2C8-substrat:

Klopidogrel har visats öka exponeringen av repaglinid hos

friska frivilliga.

In vitro

-studier har visat att den ökade exponeringen av repaglinid beror på hämning

av CYP2C8 genom klopidogrels glukuronidmetabolit. På grund av risken för ökade

plasmakoncentrationer bör samtidig behandling av klopidogrel och läkemedel som huvudsakligen

metaboliseras av CYP2C8 (t.ex. repaglinid, paklitaxel) ske med försiktighet (se avsnitt 4.4).

Förutom den specifika informationen om läkemedelsinteraktioner beskrivna ovan, har

interaktionsstudier inte utförts med klopidogrel och en del läkemedel som vanligen ges till patienter

med aterotrombotisk sjukdom. Patienterna som ingick i kliniska studier med klopidogrel fick

emellertid en mängd olika läkemedel samtidigt inkluderat diuretika, betablockerare, ACE-hämmare,

kalciumantagonister, kolesterolsänkare, kranskärlsutvidgande läkemedel, antidiabetika (inkluderat

insulin), antiepileptika och GPIIb/IIIa-hämmare utan några tecken på kliniskt signifikanta

ogynnsamma interaktioner.

Som med andra orala P2Y12-hämmare, har samtidig användning av opioidagonister potential

att fördröja och minska absorptionen av klopidogrel, troligen på grund av långsammare tömning

av magsäcken. Den kliniska relevansen är inte känd. Överväg användning av parenterala

trombocythämmande läkemedel hos patienter med akuta koronara syndrom som kräver samtidig

administrering av morfin eller andra opioidagonister.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Eftersom data saknas från behandling under graviditet, bör man som en försiktighetsåtgärd undvika att

använda klopidogrel under graviditet.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet,

embryonal/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3).

Amning

Det är inte känt huruvida klopidogrel utsöndras i human bröstmjölk. Djurstudier har visat utsöndring

av klopidogrel i bröstmjölk. Som en försiktighetsåtgärd bör inte amning fortsätta under behandling

med Clopidogrel Orion.

Fertilitet

Klopidogrel påverkade inte fertiliteten i djurstudier.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Clopidogrel Orion har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Klopidogrel har utvärderats säkerhetsmässigt på över 44 000 patienter som deltagit i kliniska studier,

inklusive över 12 000 patienter som har behandlats 1 år eller längre. Klopidogrel 75 mg/dag var

jämförbart med ASA 325 mg/dag i CAPRIE oberoende av ålder, kön och etnicitet. De kliniskt

relevanta biverkningarna som observerats i CAPRIE-, CURE-, CLARITY-, COMMIT- och ACTIVE-

A-studierna presenteras nedan. Utöver erfarenhet från kliniska studier så har biverkningar även

spontanrapporterats.

Blödning är den vanligaste biverkningen som rapporterats både i kliniska studier och i klinisk praxis

där det främst har rapporterats under den första behandlingsmånaden.

Hos patienter som behandlades med antingen klopidogrel eller ASA i CAPRIE var den totala

incidensen av blödning 9,3 %. Incidensen av allvarliga fall var liknande för klopidogrel och ASA.

I CURE förekom det ingen ökning av större blödningar för klopidogrel plus ASA inom 7 dagar efter

bypassoperation i hjärtats kranskärl hos patienter som avslutade behandlingen mer än fem dagar före

det kirurgiska ingreppet. Blödningsfrekvensen för patienter som stod kvar på behandlingen under

fem dagar före bypassoperationen var 9,6 % för klopidogrel plus ASA och 6,3 % för placebo plus

ASA.

I CLARITY noterades en ökning av blödningar generellt i gruppen klopidogrel plus ASA jämfört med

gruppen placebo plus ASA. Ökningen av allvarliga blödningar var liknande mellan grupperna. Detta

var konsekvent mellan subgrupper av patienter definierade utifrån baslinjedata, typ av fibrinolytika

eller heparinbehandling.

I COMMIT var den totala frekvensen av större icke-cerebrala blödningar eller cerebrala blödningar

låg och lika i båda grupperna.

I ACTIVE-A var frekvensen av större blödningar större i gruppen klopidogrel + ASA jämfört med

gruppen placebo + ASA (6,7 % mot 4,3 %). Större blödningar var mestadels av extrakraniellt

ursprung i båda grupperna (5,3 % i gruppen klopidogrel + ASA, 3,5 % i gruppen placebo + ASA),

mestadels från magtarmkanalen (3,5 % mot 1,8 %). Det förekom mer intrakraniella blödningar i

gruppen klopidogrel + ASA jämfört med gruppen placebo + ASA (1,4 % mot 0,8 %). Det var ingen

statistiskt signifikant skillnad i frekvens av dödlig blödning (1,1 % i gruppen klopidogrel + ASA och

0,7 % i gruppen placebo + ASA) och blödande stroke (0,8 % mot 0,6 %) mellan grupperna.

Lista med biverkningar i tabellform

Biverkningar som inträffade antingen under kliniska prövningar eller som rapporterades spontant

redovisas i tabellen nedan. Frekvensen definieras enligt följande: vanlig (≥ 1/100, < 1/10); mindre

vanlig (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynt (≥ 1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynt (< 1/10 000), ingen känd

frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje

organsystem efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

Mycket sällsynt eller

ingen känd frekvens*

Blodet och

lymfsystemet

Trombocytopeni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusive allvarlig

neutropeni

Trombotisk

Trombocytopen Purpura

(TTP) (se avsnitt 4.4),

aplastisk anemi,

pancytopeni,

agranulocytos, allvarlig

trombocytopeni, förvärvad

hemofili A,

granulocytopeni, anemi

Hjärtat

Kounis syndrom

(vasoplastisk allergisk

angina/allergisk

hjärtinfarkt) i samband

överkänslighetsreaktion på

grund av klopidogrel*

Immunsystemet

Serumsjuka, anafylaktoida

reaktioner, korsreaktiv

läkemedelsöverkänslighet

hos tienopyridiner (såsom

tiklopidin, prasugrel) (se

avsnitt 4.4)*, insulin

autoimmunt syndrom,

vilket kan leda till svår

hypoglykemi, särskilt hos

patienter med HLA DRA4-

subtyp (vanligare i den

japanska befolkningen)*

Psykiska störningar

Hallucinationer, förvirring

Centrala och perifera

nervsystemet

Intrakraniell

blödning (visa fall

rapporterades med

dödlig utgång),

huvudvärk,

parestesier, yrsel

Smakförändringar,

smakförlust (ageusi)

Ögon

Ögonblödning

(konjunktival,

okulär, retinal)

Öron och

balansorgan

Vertigo

Blodkärl

Hematom

Allvarlig blödning,

blödning i operationssår,

vaskulit, hypotension

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Epistaxis

Blödning i luftvägarna

(blodiga upphostningar,

blödning i lungan),

bronkospasm, interstitiell

pneumonit, eosinofil

pneumonit

Magtarmkanalen

Gastro-

intestinal

blödning,

diarré,

buksmärta,

dyspepsi

Ventrikel- och

duodenalsår,

gastrit, kräkning,

illamående,

förstoppning,

flatulens

Retroperitoneal

blödning

Gastrointestinal och

retroperitoneal blödning

med dödlig utgång,

pankreatit, kolit (inklusive

ulcerös eller lymfocytär

kolit), stomatit

Lever och gallvägar

Akut leversvikt, hepatit,

onormala

leverfunktionsvärden

Hud och subkutan

vävnad

Blåmärken

Hudutslag, klåda,

hudblödning

(purpura)

Bullös dermatit (toxisk

epidermal nekrolys,

Stevens Johnsons

syndrom, erythema

multiforme, akut

generaliserad exantematös

pustulos (AGEP)),

angioödem,

läkemedelsinducerat

överkänslighetssyndrom,

läkemedelsutslag med

eosinofili och systemiska

symtom (DRESS),

erytematösa eller

exfoliativa utslag,

urtikaria, eksem, lichen

planus

Reproduktionsorgan

och bröstkörtel

Gynekomasti

Muskuloskeletala

systemet och

bindväv

Muskuloskeletal blödning

(hemartros), artrit, atralgi,

myalgi

Njurar och urinvägar

Hematuri

Glomerulonefrit, ökning av

blodkreatinin

Allmänna symtom

och/eller symtom vid

administreringsställe

Blödning vid

punktions-

stället

Feber

Undersökningar

Ökad blödningstid,

minskning av

neutrofiler,

minskning av

blodplättar

* Information relaterad för klopidogrel med ingen känd frekvens.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Överdosering efter administrering av klopidogrel kan leda till förlängd blödningstid och efterföljande

blödningskomplikationer. Lämplig behandling bör övervägas om blödningar observeras. Ingen antidot

till klopidogrel är känd. Om snabb korrigering av den förlängda blödningstiden krävs, kan

trombocyttransfusion motverka effekterna av klopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Trombocytaggregationshämmande medel exklusive heparin, ATC-

kod: B01AC04

Verkningsmekanism

Klopidogrel är en prodrug, och en av dess metaboliter är en trombocytaggregationshämmare.

Klopidogrel måste metaboliseras av CYP450-enzymer för att bilda den aktiva metabolit som hämmar

trombocytaggregation. Klopidogrels aktiva metabolit hämmar selektivt bindningen av

adenosindifosfat (ADP) till dess trombocyt-P2Y

-receptor och efterföljande ADP-medierad

aktivering av glykoprotein GPIIb/IIIa-komplex, och hämmar därigenom trombocytaggregation.

Eftersom bindningen är irreversibel påverkas exponerade trombocyter för resten av sin livslängd

(ungefär 7-10 dagar) och återhämtning av normal trombocytfunktion sker med en hastighet som

motsvarar trombocytomsättningen. Trombocytaggregation som inducerats av andra agonister än ADP

hämmas också genom blockering av amplifieringen av trombocytaggregering av frisatt ADP.

Eftersom den aktiva metaboliten bildas av CYP450-enzymer, av vilka några är polymorfa eller

hämmas av andra läkemedel, kommer inte alla patienter att erhålla adekvat

trombocytaggregationshämning.

Farmakodynamisk effekt

Upprepade doser om 75 mg per dag resulterade i en väsentlig hämning av ADP-inducerad

trombocytaggregation från första dagen: denna ökade progressivt och steady-state uppnåddes mellan

dag 3 och dag 7. Vid steady state var den observerade graden av hämning med en dos om 75 mg per

dag mellan 40 % och 60 %. Trombocytaggregation och blödningstid återvände gradvis till

utgångsvärdena, vanligtvis inom 5 dagar efter utsättande av behandlingen.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerhet och effekt av klopidogrel har utvärderats i 7 dubbelblinda studier med över

100 000 patienter: CAPRIE-studien, en jämförelse mellan klopidogrel och ASA, och CURE-,

CLARITY-, COMMIT-, CHANCE-, POINT- och ACTIVE-A-studierna, där man jämförde

klopidogrel mot placebo, båda läkemedlen givna i kombination med ASA och övrig

standardbehandling.

Nyligen genomgången hjärtinfarkt, nyligen genomgången ischemisk stroke eller etablerad perifer

arteriell sjukdom

I CAPRIE-studien inkluderades 19 185 patienter med aterotrombos i anamnesen i form av nyligen

genomgången hjärtinfarkt (< 35 dagar), nyligen genomgången ischemisk stroke (mellan 7 dagar och

6 månader) eller etablerad perifer arteriell sjukdom (PAD). Patienterna randomiserades till

klopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag, och följdes under 1 till 3 år. I subgruppen med

hjärtinfarkt, fick de flesta patienterna ASA under de första dagarna efter den akuta hjärtinfarkten.

Klopidogrel reducerade signifikant frekvensen av nya ischemiska händelser (kombinerad

slutmätpunkt: hjärtinfarkt, ischemisk stroke och vaskulär död) jämfört med ASA. Vid "intention-to-

treat"-analys observerades 939 fall i klopidogrelgruppen och 1020 fall med ASA (relativ riskreduktion

(RRR) 8,7 % (95 % CI: 0,2 till 16,4) p=0,045), vilket motsvarar, för varje 1000 patienter behandlade i

2 år, 10 ytterligare patienter (CI: 0 till 20), som skyddas från att uppleva en ny ischemisk attack.

Analys av total mortalitet som en sekundär end-point visade ingen signifikant skillnad mellan

klopidogrel (5,8 %) och ASA (6,0 %).

I en subgruppsanalys med avseende på bakomliggande orsak (hjärtinfarkt, ischemisk stroke och PAD)

tycktes fördelen med klopidogrel störst (motsvarande statistisk signifikans vid p=0,003) hos patienter

rekryterade på grund av PAD (speciellt de som också uppvisade hjärtinfarkt i anamnesen)

(RRR=23,7 %; CI: 8,9 till 36,2) och svagare (ej signifikant skilt från ASA) hos strokepatienter

(RRR=7,3 %; CI: -5,7 till 18,7 [p=0,258]). Hos patienter som rekryterades i prövningen enbart på

grund av nyligen genomgången hjärtinfarkt, var klopidogrel numeriskt sämre, men inte statistiskt skilt

från ASA (RRR=-4,0 %; CI: -22,5 till 11,7 [p=0,639]). Dessutom antydde en subgruppsanalys att

fördelen av klopidogrel till patienter över 75 år var mindre än den som observerades hos patienter

< 75 år.

Då CAPRIE-studien inte var planerad för att utvärdera effekten i individuella subgrupper, är det inte

klart om skillnaden i relativ riskreduktion i förhållande till underliggande orsak är verklig, eller

beroende på slumpen.

Akuta koronara syndrom

I CURE-studien inkluderades 12 562 patienter med akuta koronara syndrom utan ST-höjning (instabil

angina eller icke-Q-vågsinfarkt), och som kom in inom 24 timmar efter den allra senaste episoden av

bröstsmärta eller symtom förenliga med ischemi. Det krävdes att patienterna antingen hade

EKG-förändringar förenliga med nyligen uppkommen ischemi eller förhöjda nivåer av hjärtenzymer

eller troponin I eller T som var minst två gånger högre än den övre gränsen för normalt värde.

Patienterna randomiserades till klopidogrel (300 mg laddningsdos följt av 75 mg/dag, n=6259) eller

placebo (n=6303), båda gavs i kombination med ASA (75-325 mg en gång dagligen) och annan

standardbehandling. Patienterna behandlades i upp till ett år. I CURE fick 823 (6,6 %) patienter

samtidig behandling med GPIIb/IIIa receptorhämmare. Heparin administrerades till mer än 90 % av

patienterna och den relativa frekvensen blödningar mellan klopidogrel och placebo påverkades inte

signifikant av samtidig heparinbehandling.

Antalet patienter med primär endpoint [kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, eller stroke] var 582 (9,3 %) i

den klopidogrelbehandlade gruppen och 719 (11,4 %) i den placebobehandlade gruppen, en 20 %-ig

relativ riskreduktion (95 % CI av 10 %-28 %; p=0,00009) för den klopidogrelbehandlade gruppen

(17 % relativ riskreduktion när patienterna behandlades konservativt, 29 % när de genomgick

perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) med eller utan stent och 10 % när de genomgick

koronar bypass kirurgi (CABG)). Nya kardiovaskulära händelser (primär endpoint) förhindrades, med

en relativ riskreduktion på 22 % (CI: 8,6, 33,4), 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7),

6 % (CI: -33,5, 34,3) och 14 % (CI: -31,6, 44,2) under studiens intervall på respektive 0-1, 1-3, 3-6,

6-9 och 9-12 månader. Efter 3 månaders behandling blev den observerade fördelen således inte

ytterligare förbättrad i klopidogrel + ASA gruppen, däremot kvarstod risken för blödning (se

avsnitt 4.4).

Användningen av klopidogrel i CURE associerades med en minskning av behovet av trombolytisk

behandling (RRR=43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) och GPIIb/IIIa hämmare (RRR=18,2 %; CI: 6,5 %,

28,3 %).

Antalet patienter med co-primär endpoint (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller refraktär

ischemi) var 1035 (16,5 %) i den klopidogrelbehandlade gruppen och 1187 (18,8 %) i den

placebobehandlade gruppen, en 14 % relativ riskreduktion (95 % CI av 6 %-21 %, p=0,00005) för den

klopidogrelbehandlade gruppen. Denna fördel kan huvudsakligen tillskrivas den statistiskt

signifikanta reduktionen av förekomsten av hjärtinfarkt [287 (4,6 %) i den klopidogrelbehandlade

gruppen och 363 (5,8 %) i den placebobehandlade gruppen]. Den sågs ingen effekt på förekomsten av

återinläggning på sjukhus pga instabil angina.

Resultaten från populationer med olika karakteristika (t.ex. instabil angina eller icke-Q-vågsinfarkt,

låg- till högrisknivåer, diabetes, revaskulariseringsbehov, ålder, kön, etc.) stämde överens med

resultaten från den primära analysen. I en post-hoc analys hos 2172 patienter (17 % av den totala

CURE-polulationen) som stentbehandlades (Stent-CURE), fann man att klopidogrel jämfört med

placebo uppvisade en signifikant relativ riskreduktion på 26,2 % till förmån för klopidogrel för co-

primär endpoint (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke) och även en signifikant, relativ

riskreduktion på 23,9 % för andra co-primära endpoint (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller

refraktär ischemi). Dessutom påvisade inte säkerhetsprofilen för klopidogrel i denna subgrupp av

patienter några särskilda risker. Resultaten från denna subgruppsanalys är därför i linje med de

allmänna studieresultaten.

Observerade fördelar med klopidogrel var oberoende av andra akuta till långvariga kardiovaskulära

behandlingar (sådana som heparin/LMWH, GPIIb/IIIA hämmare, lipidsänkande läkemedel,

betablockerare och ACE-hämmare). Effekten av klopidogrel var oberoende av dosen på ASA (75-

325 mg en gång dagligen).

Säkerhet och effekt av klopidogrel hos patienter med akut hjärtinfarkt med ST-höjning har utvärderats

i två randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda studier, CLARITY och COMMIT.

CLARITY-studien inkluderade 3491 patienter som kom in inom 12 timmar efter att hjärtinfarkt med

ST-höjning började och som planerades att få trombolytisk behandling. Patienterna fick klopidogrel

(300 mg laddningsdos, följt av 75 mg/dag, n=1752) eller placebo (n=1739) båda i kombination med

ASA (150-325 mg laddningsdos, följt av 75-162 mg/dag), ett fibrinolytiskt medel och heparin om

nödvändigt. Patienterna följdes i 30 dagar. Primär endpoint var en sammansatt endpoint av förekomst

av en ockluderad infarktrelaterad artär på angiogrammet före utskrivning eller död eller förnyad

hjärtinfarkt före coronarangiografi. För patienter som inte genomgick angiografi var primär endpoint

död eller återkommande hjärtinfarkt före dag 8 eller före utskrivning från sjukhus.

Patientpopulationen inkluderade 19,7 % kvinnor och 29,2 % patienter ≥ 65 år. Totalt 99,7 % av

patienterna fick fibrinolytika (fibrin specifika: 68,7 %, icke-fibrin specifika: 31,1 %), 89,5 % heparin,

78,7 % betablockerare, 54,7 % ACE-hämmare och 63 % statiner.

Femton procent (15,0 %) av patienterna i klopidogrelgruppen och 21,7 % i placebogruppen nådde

primär endpoint, vilket motsvarade en absolut reduktion på 6,7 % och 36 % relativ reduktion till

fördel för klopidogrel (95 % CI: 24, 47 %, p < 0,001), huvudsakligen relaterat till en minskning av

ockluderade infarktrelaterade artärer. Denna fördel var konsekvent mellan alla fördefinierade

subgrupper inkluderande patientålder och kön, infarktens läge och typ av fibrinolytika som använts

eller om heparin använts.

COMMIT-studien, med 2x2 faktoriell design, inkluderade 45 852 patienter som kom in inom

24 timmar efter att symtom för misstänkt hjärtinfarkt uppträtt med överensstämmande EGK-

avvikelser (t.ex. ST-höjning, ST-sänkning eller vänster grenblock). Patienter fick klopidogrel

(75 mg/dag, n=22 961) eller placebo (n=22 891) i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dagar

eller tills utskrivning från sjukhus. Primära endpoints var död oavsett orsak och det första

uppträdandet av ny hjärtinfarkt, stroke eller död. Populationen inkluderade 27,8 % kvinnor, 58,4 %

patienter ≥ 60 år (26 % ≥ 70 år) och 54,5 % patienter som fick fibrinolytika.

Klopidogrel reducerade signifikant den relativa risken för död oavsett orsak med 7 % (p=0,029) och

den relativa risken för kombinationen re-infarkt, stroke eller död med 9 % (p=0,002), motsvarande en

absolut riskreduktion på 0,5 % respektive 0,9 %. Denna fördel var konsekvent oavsett ålder, kön, med

eller utan fibrinolytika och observerades så tidigt som efter 24 timmar.

Nedtrappning av P2Y

-hämmare vid akuta koronara syndrom

Byte från en mer potent P2Y

-receptorhämmare till klopidogrel i kombination med aspirin efter akut

fas av akuta koronara syndrom har utvärderats i två randomiserade prövarinitierade studier (IST) –

TOPIC och TROPICAL-ACS – med data för kliniskt utfall.

Den kliniska fördelen som observerades av den mer potenta P2Y

–hämmaren, ticagrelor och

prasugrel, vid deras pivotala studier relaterat till en signifikant reduktion i återkommande ischemiska

händelser (inklusive akut och subakut stenttrombos, hjärtinfarkt och akut revaskulisering). Även om

den ischemiska fördelen var konsekvent under det första året, observerades större minskning av

ischemisk återkomst efter akuta koronara syndrom under de första dagarna efter start av behandlingen.

Som kontrast, visade

post-hoc

analyser statisktisk signifikant ökning av blödningsrisken med den mer

potenta P2Y

–hämmaren, detta inträffade främst under underhållsfasen, efter den första månaden

efter akuta koronara syndrom. TOPIC och TROPICAL-ACS var utformade för att studera hur man

mildrar blödningshändelserna samtidigt som effekten upprätthålls.

TOPIC

Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome

Denna prövarinitierade, randomiserade, öppna studie inkluderade patienter med akuta koronara

syndrom som krävde koronarangioplastik (PCI). Patienter behandlade med aspirin och en mer potent

–hämmare och var utan biverkningar efter en månad, tilldelades byte till fast dos av aspirin plus

klopidrogrel (dubbel trombocythämning) eller fortsättning av nuvarande behandling (oförändrad

dubbel trombocythämning).

Totalt analyserades 645 av 646 patienter med STEMI eller NSTEMI eller instabil angina (reducerad

dubbel trombocythämning (n=322), oförändrad dubbel trombocythämning (n=323)). Uppföljning efter

ett år utfördes för 316 patienter (98,1%) i gruppen med reducerad dubbel trombocythämning och 318

patienter (98,5%) i gruppen med oförändrad dubbel trombocythämning. Medianuppföljning för båda

grupperna var 359 dagar. Egenskaperna hos den studerade kohorten var likartade i de två grupperna.

Primär endpoint, en kombination av kardiovaskulär död, stroke, akut revaskularisering och BARC

(Bleeding Academic Research Consortium) blödning ≥2 år vid ett år efter akuta koronara syndrom,

inträffade hos 43 patienter (13,4%) i gruppen med reducerad dubbel trombocythämning och hos 85

patienter (26,3%) i gruppen med oförändrad dubbel trombocythämning (p<0,01). Den statistiskt

signifikanta skillnaden berodde främst på färre blödningshändelser, där ingen skillnad rapporterades

för ischemiska endpoints (p=0,36), medan BARC blödning ≥2 år inträffade mindre frekvent i gruppen

med reducerad dubbel trombocythämning (4,0%) jämfört med 14,9% i gruppen med oförändrad

dubbel trombocythämning (p<0,01). Blödningshändelser definierade som alla BARC inträffade hos

30 patienter (9,3%) i gruppen med reducerad dubbel trombocythämning och hos 76 patienter (23,5%)

i gruppen med oförändrad dubbel trombocythämning (p<0,01).

TROPICAL-ACS

Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment

for Acute Coronary Syndromes

Denna randomiserade, öppna studie inkluderade 2610 biomarkörpositiva patienter med akuta

koronara syndrom efter framgångsrik PCI. Patienterna randomiserades att erhålla antingen prasugrel 5

eller 10 mg/dag (dag 0-14) (n=1306) eller prasugrel 5 eller 10 mg/dag (dag 0-7) sedan nedtrappning

till klopidogrel 75 mg/dag (dag 8-14) (n=1304), i kombination med ASA (<100 mg/dag). Vid dag 14

utfördes testning av trombocytfunktionen). Patienterna med endast prasugrel fortsatte med prasugrel i

11,5 månader.

Nedtrappningspatienterna genomgick HPR-testning (high platelet reactivity). Om HPR ≥46 enheter

bytte patienterna tillbaka till prasugrel 5 eller 10 mg/dag i 11,5 månader, om HPR <46 enheter

fortsatte patienterna med klopidogrel 75 mg/dag i 11,5 månader. Den styrda nedtrappningsarmen hade

därför patienter med antingen prasugrel (40%) eller klopidogrel (60%). Alla patienter fortsatte med

aspirin och följdes under ett år.

Primär endpoint (en kombination av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke och BARC blödningsgrad

≥2 vid 12 månader) uppnåddes och visade non-inferiority. 95 patienter (7%) i den styrda

nedtrappningsgruppen och 118 patienter (9%) i kontrollgruppen (p non-inferiority=0,0004) hade en

händelse. Den styrda nedtrappningen resulterade inte i ökad kombinerad risk för ischemiska händelser

(2,5% i nedtrappningsgruppen jämfört med 3,2% i kontrollgruppen; p non-inferiority=0,0115), eller i

den viktigaste sekundära endpointen för BARC blödning ≥2 (5%) i nedtrappningsgruppen jämfört

med 6% i kontrollgruppen (p=0,23). Den kumulativa incidensen av alla blödningshändelser (BARC

klass 1-5) var 9% (114 händelser) i den styrda nedtrappningsgruppen jämfört med 11% (137

händelser) i kontrollgruppen (p=0,14).

Dubbelbehandling med trombocytaggregationshämmare (DAPT) vid akut lindrig ischemisk stroke

eller medelhög till högrisk-TIA

DAPT med kombinationen klopidogrel och ASA som behandling att förhindra stroke efter en akut

lindrig ischemisk stroke eller medelhög till högrisk-TIA, har utvärderats i två randomiserade

prövarsponsrade studier (ISS) – CHANCE och POINT – med kliniska säkerhets- och effektresultat.

CHANCE

klopidogrel till högriskpatienter med akuta cerebrovaskulära händelser utan

funktionsnedsättning

Denna randomiserade, dubbelblinda, multicenter-, placebokontrollerade kliniska prövning inkluderade

5170 kinesiska patienter med akut TIA (ABCD2-poäng ≥ 4) eller akut lindrig stroke (NIHSS ≤ 3).

Patienterna från båda grupperna fick ASA (öppen studie) dag 1 (med doser från 75 mg till 300 mg,

utifrån behandlande läkarens bedömning). Patienterna som randomiserats till klopidogel+ASA, fick

en laddningsdos på 300 mg klopidogrel dag 1, följt av en dos på 75 mg klopidogrel dagligen från

dag 2 till 90, samt ASA 75 mg dagligen från dag 2 till 21. Patienterna som randomiserats till enbart

ASA, fick en placebovariant av klopidogrel dag 1 till 90 och ASA 75 mg dagligen från dag 2 till 90.

Det primära effektmåttet var varje händelse av en ny stroke (ischemisk och blödning) under de första

90 dagarna efter en akut lindrig ischemisk stroke eller högrisk-TIA. Detta inträffade hos 212 patienter

(8,2 %) i klopidogrel+ASA-gruppen jämfört med 303 patienter (11,7 %) i ASA-gruppen (hazardkvot

[HR] 0,68; 95 % konfidensintervall [KI], 0,57 till 0,81; P < 0,001). Ischemisk stroke inträffade hos

204 patienter (7,9 %) i klopidogrel+ASA-gruppen jämfört med 295 (11,4 %) i ASA-gruppen (HR,

0,67; 95 % KI, 0,56 till 0,81; P < 0,001). Hemorragisk stroke inträffade hos 8 patienter i respektive

grupp (0,3 % i varje grupp). Måttlig eller allvarlig blödning inträffade hos sju patienter (0,3 %) i

klopidogrel+ASA-gruppen och hos åtta patienter (0,3 %) i ASA-gruppen (P = 0,73). Någon form av

blödningshändelse inträffade hos 2,3 % i klopidogrel+ASA-gruppen jämfört med 1,6 % i ASA-

gruppen (HR, 1,41; 95 % KI, 0,95 till 2,10; P = 0,09).

POINT

trombocytorienterad hämning i ny TIA och lindrig ischemisk stroke

Denna randomiserade, dubbelblinda, multicenter-, placebokontrollerade kliniska prövning inkluderade

4881 internationellt utvalda patienter med akut TIA (ABCD2-poäng ≥ 4) eller lindrig stoke

(NIHSS ≤ 3). Alla patienter i båda grupperna fick ASA (öppen studie) dag 1 till 90 (50 mg - 325 mg

utifrån behandlande läkarens bedömning). Patienterna som randomiserats till klopidogrel-gruppen fick

en laddningsdos på 600 mg klopidogrel dag 1, följt av 75 mg klopidogrel dagligen från dag 2 till 90.

Patienterna som randomiserats till placebogruppen fick klopidogrel-placebo dag 1 till 90.

Det primära effektmåttet var ett sammansatt mått inkluderande allvarliga ischemiska händelser

(ischemisk stroke, hjärtinfarkt eller död på grund av en vaskulär ischemisk händelse) dag 90. Detta

inträffade hos 121 patienter (5,0 %) som fick klopidogrel och ASA jämfört med 160 patienter (6,5 %)

som enbart fick ASA (HR, 0,75; 95 % KI, 0,59 till 0,95; P = 0,02). Det sekundära effektmåttet

ischemisk stroke inträffade hos 112 patienter (4,6 %) som fick klopidogrel och ASA jämfört med

155 patienter (6,3 %) som enbart fick ASA (HR, 0,72; 95 % KI, 0,56 till 0,92; P = 0,01). Det primära

säkerhetsmåttet allvarlig blödning inträffade hos 23 av 2432 patienter (0,9 %) som fick klopidogrel

och ASA och hos 10 av 2449 patienter (0,4 %) som enbart fick ASA (HR, 2,32; 95 % KI, 1,10 till

4,87; P = 0,02). Mindre blödning inträffade hos 40 patienter (1,6 %) som fick klopidogrel och ASA

och hos 13 patienter (0,5 %) som enbart fick ASA (HR, 3,12; 95 % KI, 1,67 till 5,83; P = 0,001).

CHANCE och POINT tidsförloppsanalys

Det fanns utifrån effekt ingen nytta med att fortsätta DAPT efter 21 dagar. En fördelning av

tidsförloppet för allvarliga ischemiska händelser och allvarliga blödningar från de tilldelade

behandlingarna gjordes för att utvärdera effekterna från DAPTs korttidsstudie.

Tabell 1 – Tidsfördelning av allvarliga ischemiska händelser och allvarliga blödningar från

tilldelad behandling i CHANCE och POINT

Antal inträffade händelser

Effektmått i CHANCE

Tilldelad behandling

Totalt

1:a veckan

2:a veckan

3:e veckan

och POINT

ASA (n = 5035)

Klopidogrel+ASA (n = 5016)

Allvarliga ischemiska

händelser

Skillnad

ASA (n = 5035)

Klopidogrel+ASA (n = 5016)

Allvarlig blödning

Skillnad

Förmaksflimmer

ACTIVE-W- och ACTIVE-A-studierna, separata prövningar i ACTIVE-programmet, inkluderade

patienter med förmaksflimmer som hade minst en riskfaktor för vaskulära händelser. Baserat på

inklusionskriterier, inkluderade läkarna patienter i ACTIVE-W om de var kandidater för

vitamin K-antagonistbehandling (såsom warfarin). ACTIVE-A-studien inkluderade patienter som inte

kunde behandlas med vitamin K-antagonister på grund av att de inte kunde eller inte ville få

behandlingen.

ACTIVE-W-studien visade att behandling med vitamin K-antagonister var mer effektiv än med

klopidogrel och ASA.

ACTIVE-A-studien (n=7554) var en multicenter, randomiserad, dubbelblind, palcebokontrollerad

studie som jämförde klopidogrel 75 mg/dag + ASA (n=3772) med placebo + ASA (n=3782). Den

rekommenderade dosen för ASA var 75-100 mg/dag. Patienterna behandlades upp till 5 år.

Patienter som randomiserade i ACTIVE-programmet hade dokumenterat förmaksflimmer, dvs.

antingen permanent förmaksflimmer eller minst 2 episoder av förmaksflimmer de senaste

6 månaderna och hade minst en av följande riskfaktorer: ålder ≥ 75 år eller ålder 55-74 år och

antingen diabetes mellitus som kräver läkemedelsbehandling, eller dokumenterad tidigare hjärtinfarkt

eller dokumenterad kranskärlssjukdom; behandling för systemisk hypertension; tidigare stroke,

transitorisk ischemisk attack (TIA), eller icke-CNS systemisk propp; vänsterkammardysfunktion med

vänsterkammar-ejektionsfraktion < 45 %; eller dokumenterad perifer vaskulär sjukdom. Medel

CHADS

poäng var 2,0 (räckvidd 0-6).

De största exklusionskriterierna för patienter var dokumenterat peptiskt ulcus inom de senaste

6 månaderna, tidigare intracerebral blödning, signifikant trombocytopeni (minskning av blodplättar

< 50 x 10

/l), behov av klopidogrel eller orala trombocythämmande läkemedel eller överkänslighet

mot någon av de två substanserna.

Sjuttiotre procent (73 %) av patienterna som inkluderades i ACTIVE-A-studien kunde inte ta

vitamin K-antagonister baserat på läkares bedömning, oförmåga att hantera INR-monitorering,

benägenhet för fall eller huvudtrauma eller specifik risk för blödning. För 26 % av patienterna var

läkarens beslut baserat på patientens ovilja att ta vitamin K-antagonister.

Patientpopulationen inkluderade 41,8 % kvinnor. Medelåldern var 71 år, 41,6 % av patienterna var

≥ 75 år. Totalt 23 % av patienterna fick antiarrytmika, 52,1 % betablockerare, 54,6 % ACE-hämmare

och 25,4 % statiner.

Antalet patienter som nådde primär endpoint (tid till första förekomst av stroke, hjärtinfarkt, icke-

CNS systemisk propp eller vaskulär död) var 832 (22,1 %) i gruppen behandlade med klopidogrel +

ASA och 924 (24,4 %) i gruppen placebo + ASA (RRR 11,1 %, 95 % CI av 2,4 %-19,1 %, p=0,013),

primärt beroende på stor minskning av förekomst av stroke. Stroke inträffade hos 296 (7,8 %)

patienter som fick klopidogrel + ASA och hos 408 (10,8 %) patienter som fick placebo + ASA (RRR

28,4 %, 95 % CI, 16,8 %-38,3 %, p=0,00001).

Pediatrisk population

I en dosupptrappningsstudie med 86 nyfödda eller spädbarn upp till 24 månaders ålder i riskzonen för

trombos (PICOLO), utvärderades klopidogrel vid konsekutiva doser om 0,01, 0,1 och 0,2 mg/kg hos

nyfödda och spädbarn och 0,15 mg/kg endast hos nyfödda. Dosen på 0,2 mg/kg uppnådde en hämning

på i medel 49,3 % (5 μM ADP-inducerad trombocytaggregation) vilket var jämförbart med den då

vuxna tar klopidogrel 75 mg/dag.

I en randomiserad, dubbelblind, parallellgruppsstudie (CLARINET), randomiserades 906 pediatriska

patienter (nyfödda och spädbarn) med cyanotisk kongenital hjärtsjukdom lindrade med en systemisk-

till-pulmonell shunt att få klopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (n=439) tillsammans med

samtidig bakgrundsbehandling fram till tiden för kirurgi i andra stadiet. Medeltiden mellan

shuntlindring och första administrering av studieläkemedel var 20 dagar. Ungefär 88 % av patienterna

erhöll samtidigt ASA (från 1 till 23 mg/kg/dag). Det var ingen signifikant skillnad mellan grupperna i

den första sammansatta endpointen död, shunt-trombos eller hjärtrelaterad intervention innan

120 dagars ålder efter en händelse ansedd som trombotisk (89 [19.1 %] för klopidogrelgruppen och

90 [20.5 %] för placebogruppen) (se avsnitt 2). Blödning var den mest frekvent rapporterade

biverkningen i både klopidogrel- och placebogrupperna, det var emellertid ingen signifikant skillnad i

blödningshastighet mellan grupperna. I långtidsuppföljningen av säkerhet av den här studien fick

26 patienter som fortfarande hade shunten kvar vid ett års ålder klopidogrel upp till 18 månaders

ålder. Inga nya säkerhetsaspekter noterades under den här långtidsuppföljningen.

CLARINET- och PICOLO-prövningarna utfördes med användande av en konstituerad lösning av

klopidogrel. I en studie av relativ biotillgänglighet hos vuxna, uppvisade den konstituerade lösningen

av klopidogrel en liknande absorptionsomfattning och något högre absorptionshastighet av den

cirkulerande (inaktiva) huvudmetaboliten jämfört med den godkända tabletten.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter enkel och upprepad oral dosering om 75 mg/dag absorberas klopidogrel snabbt. Maximala

plasmakoncentrationer av oförändrat klopidogrel (ungefär 2,2-2,5 ng/ml efter en enkel 75 mg oral

dos) inträffade i medeltal ungefär 45 minuter efter dosering. Absorptionen är minst 50 %, baserad på i

urinen utsöndrade klopidogrelmetaboliter.

Distribution

Klopidogrel och den cirkulerande (inaktiva) huvudmetaboliten binds reversibelt

in vitro

till humana

plasmaproteiner (98 % respektive 94 %). Bindningen är ej mättnadsbar

in vitro

inom ett brett

koncentrationsområde.

Metabolism

Klopidogrel metaboliseras extensivt i levern.

In vivo

in vitro

metaboliseras klopidogrel enligt två

metabola huvudvägar: en medierad av esteraser vilken leder till hydrolys till dess inaktiva

karboxylsyrederivat (85 % av cirkulerande metaboliter), och en medierad av multipla cytokrom P450.

Klopidogrel metaboliseras först till en 2-oxo-klopidogrel intermediärmetabolit. Efterföljande

metabolism av 2-oxo-klopidogrel intermediärmetaboliten resulterar i bildning av den aktiva

metaboliten; ett thiol-derivat av klopidogrel. Den aktiva metaboliten bildas huvudsakligen av

CYP2C19 med bidrag från flera andra CYP-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2B6 och CYP3A4.

Den aktiva thiol-metaboliten som har isolerats

in vitro

, binder snabbt och irreversibelt till

trombocytreceptorer, därigenom hämmande trombocytaggregation.

för den aktiva metaboliten är dubbelt så hög efter en singeldos på 300 mg klopidogrel

(laddningsdos) som efter fyra dagar av 75 mg som underhållsdos. C

inträffar ca 30 till 60 minuter

efter dosering.

Eliminering

Efter en oral dos av

C-märkt klopidogrel till människa utsöndrades ungefär 50 % i urinen och

ungefär 46 % i faeces under loppet av ett 120-timmars intervall efter intag. Efter en enkel oraldos på

75 mg har klopidogrel en halveringstid på ca 6 timmar. Halveringstiden för elimination av den

cirkulerande (inaktiva) huvudmetaboliten var 8 timmar efter enstaka doser och upprepad tillförsel.

Farmakogenetik

CYP2C19 är involverat i bildningen av både den aktiva metaboliten och 2-oxo-klopidogrel

intermediärmetaboliten. Farmakokinetik och trombocythämmande effekt hos den aktiva metaboliten

av klopidogrel, mätt genom

ex vivo

trombocytaggregationstester, skiljer sig med avseende på

CYP2C19-genotyp.

CYP2C19*1-allelen korresponderar med fullt funktionell metabolism medan CYP2C19*2- och

CYP2C19*3-allelerna korresponderar med icke-funktionell metabolism. CYP2C19*2- och

CYP2C19*3-allelerna svarar för majoriteten av alleler kopplade till reducerad funktion hos

kaukasiska (85 %) och asiatiska (99 %) långsamma metaboliserare. Andra alleler förknippade med

frånvaro av eller minskad metabolism är mindre frekventa och inkluderar CYP2C19*4, *5, *6, *7,

och *8. En person som är en långsam metaboliserare har två alleler som ger avsaknad av funktion som

definierat ovan. Publicerade frekvenser för genotyperna långsamma CYP2C19-metaboliserare är

ungefär 2 % hos kaukasier, 4 % hos svarta och 14 % hos kineser. Tester finns tillgängliga för

bestämning av en patients CYP2C19-genotyp.

En cross-over studie med 40 friska individer, 10 av varje av de fyra CYP2C19-metabolismgrupperna

(ultrarapida, extensiva, intermediära och långsamma), utvärderade farmakokinetik och

trombocythämmande svar vid användning av 300 mg följt av 75 mg/dag och 600 mg följt av

150 mg/dag, alla i totalt 5 dagar (steady-state). Ingen påtaglig skillnad i exponering av aktiv metabolit

och medelvärde för trombocytaggregationshämning observerades mellan ultrarapida, extensiva och

intermediära metaboliserare. Hos långsamma metaboliserare minskade exponeringen för aktiv

metabolit med 63-71 % jämfört med extensiva metaboliserare. Efter 300 mg/75 mg dosregimen

minskade trombocythämmande svaret hos långsamma metaboliserare med medelvärde för

trombocytaggregationshämning (5 µM ADP) på 24 % (24 timmar) och 37 % (Dag 5) jämfört med

medelvärde för trombocytaggregationshämning på 39 % (24 timmar) och 58 % (dag 5) hos extensiva

metaboliserare och 37 % (24 timmar) och 60 % (dag 5) hos intermediära metaboliserare. När

långsamma metaboliserare fick 600 mg/150 mg regimen var exponeringen för aktiv metabolit större

än med 300 mg/75 mg regimen. Medelvärde för trombocytaggregationshämning var dessutom 32 %

(24 timmar) och 58 % (dag 5), vilket var större än hos långsamma metaboliserare som fick

300 mg/75 mg regimen och var liknande övriga CYP2C19 metabolismgrupper som fick

300 mg/75 mg regimen. En lämplig dosregim för denna patientpopulation har inte fastställts i kliniska

studier.

I linje med ovan resultat har metaanalyser av 6 studier med 335 klopidogrelbehandlade individer vid

steady-state visat att exponering för aktiv metabolit minskade med 28 % för intermediära

metaboliserare och 72 % för långsamma metaboliserare medan trombocytaggregationshämning (5 µM

ADP) minskade med skillnader i medelvärde för trombocytaggregationshämning på 5,9 % respektive

21,4 % jämfört med extensiva metaboliserare.

Den kliniska betydelsen av CYP2C19-genotyp hos patienter som behandlas med klopidogrel har inte

utvärderats i prospektiva, randomiserade, kontrollerade prövningar. Det har gjorts flertalet

retrospektiva analyser, dock på att utvärdera denna effekt i patienter behandlade med klopidogrel för

vilka det finns genotypningsresultat: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28

(n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), ACTIVE-A (n=601) samt ett antal publicerade kohortstudier.

I TRITON-TIMI 38 och 3 av kohortstudierna (Collet, Sibbing, Giusti) hade den sammanlagda

gruppen av patienter med antingen intermediär eller långsam metabolismstatus en högre frekvens av

kardiovaskulära händelser (död, hjärtinfarkt och stroke) eller stent-trombos jämfört med extensiva

metaboliserare.

I CHARISMA och en kohortstudie (Simon) observerades en ökad händelsefrekvens endast hos

långsamma metaboliserare jämfört med extensiva metaboliserare.

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A och en kohortstudie (Trenk) observerades ingen ökning i

händelsefrekvens baserat på metabolismstatus.

Ingen av dess analyser var av en tillräcklig storlek för att upptäcka skillnader i utfall hos långsamma

metaboliserare.

Särskilda patientgrupper

Farmakokinetiken hos klopidogrels aktiva metabolit är inte känd i dessa särskilda patientgrupper.

Nedsatt njurfunktion

Efter upprepade doser av 75 mg klopidogrel per dag hos försökspersoner med svår njursjukdom

(kreatininclearance från 5-15 ml/min) var hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation lägre

(25 %) än den som observerades hos friska försökspersoner, ökning av blödningstiden var dock

densamma som den som observerats hos friska försökspersoner som fick 75 mg klopidogrel/dag.

Dessutom var den kliniska toleransen god hos samtliga patienter.

Nedsatt leverfunktion

Efter upprepade doser av 75 mg klopidogrel per dag i 10 dagar hos patienter med gravt nedsatt

leverfunktion, var hämningen av ADP-inducerad trombocytaggregation liknande som den som

observerats hos friska individer. Medelförlängningen av blödningstid var också likartad i de två

grupperna.

Ras

Prevalensen av CYP2C19-alleler som resulterar i intermediär och långsam metabolism skiljer sig

beroende på ras/etnicitet (se Farmakogenetik). Från litteraturen finns begränsade data hos asiatiska

populationer tillgängliga för att utvärdera den kliniska betydelsen av genotypning av denna CYP för

utfall av kliniska händelser.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

I icke-kliniska studier på råtta och babian sågs främst leverförändringar. Dessa effekter noterades vid

doser motsvarande minst 25 gånger exponeringen hos människa vid den kliniska doseringen

75 mg/dag och var en följd av påverkan på levermetaboliserande enzymer. Klopidogrel i terapeutisk

dos gav ingen effekt på levermetaboliserande enzym.

Mycket höga doser av klopidogrel orsakade även en uttalad försämring av gastrointestinal tolerans

(gastrit, frätskador och/eller kräkningar) hos råtta och babian.

Inga tecken på carcinogen effekt rapporterades vid administrering av klopidogrel under 78 veckor till

möss och 104 veckor till råttor i doser upp till 77 mg/kg per dag (motsvarande åtminstone 25 gånger

den exponering som ses hos människa vid den kliniska dosen 75 mg/dag).

Klopidogrel har undersökts i en rad genotoxiska studier

in vitro

in vivo

, och inte uppvisat någon

genotoxisk aktivitet.

Klopidogrel hade inte någon inverkan på fertiliteten hos han- eller honråttor och var inte teratogent i

råttor eller kaniner. En viss fördröjning i utvecklingen av avkomman sågs i studier där klopidogrel

administrerats till lakterande råttor. Specifika farmakokinetiska studier som utförts med radioaktivt

märkt klopidogrel har visat att modersubstansen eller dess metaboliter utsöndras i modersmjölk. Som

en följd av detta, kan en direkt effekt (viss toxicitet), eller en indirekt effekt (mindre välsmakande)

inte uteslutas.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kärna

Cellulosa, mikrokristallin

Mannitol (E421)

Hydroxipropylcellulosa, lågsubstituerad

Krospovidon

Makrogoler

Ricinolja, hydrogenerad

Dragering:

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Titandioxid (E 171)

Triacetin

Järnoxid, röd (E 172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

Blister:

2 år.

HDPE-burk

: 3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C

6.5

Förpackningstyp och innehåll

PVC/ PE/PVdC/aluminium-blisterförpackning innehållande 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100 och

500 filmdragerade tabletter.

HDPE-burk med polypropenlock och torkmedel (kiselgel) innehållande 30, 100 och

500 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

56085

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2017-12-21

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-06-14

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen