Clofarabine Avansor 1 mg/ml Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

26-04-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

26-04-2021

Aktiva substanser:
klofarabin
Tillgänglig från:
Avansor Pharma Oy
ATC-kod:
L01BB06
INN (International namn):
clofarabine
Dos:
1 mg/ml
Läkemedelsform:
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Sammansättning:
klofarabin 1 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Injektionsflaska, 1 x 20 ml; Injektionsflaska, 3 x 20 ml; Injektionsflaska, 4 x 20 ml; Injektionsflaska, 10 x 20 ml; Injektionsflaska, 20 x 20 ml
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
54945
Tillstånd datum:
2017-07-17

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Clofarabine Avansor 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

klofarabin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

- Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

- Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare.

- Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar

sjukdomstecken som liknar dina.

- Om du får biverkningar, tala med läkare. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna

information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

1. Vad Clofarabine Avansor är och vad det används för

2. Vad du behöver veta innan du använder Clofarabine Avansor

3. Hur du använder Clofarabine Avansor

4. Eventuella biverkningar

5. Hur Clofarabine Avansor ska förvaras

6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Clofarabine Avansor är och vad det används för

Clofarabine Avansor innehåller den aktiva substansen klofarabin. Klofarabin tillhör gruppen av läkemedel som

kallas cytostatiska/cytotoxiska medel (läkemedel mot cancer). Den verkar genom att hämma tillväxten av dessa

onormala vita blodkroppar för att slutligen utplåna dem. Den verkar bäst mot celler som delar sig snabbt – som

cancerceller.

Clofarabine Avansor används för behandling av barn (≥ 1 års ålder), tonåringar och unga vuxna upp till 21 år

med akut lymfatisk leukemi (ALL) när tidigare behandlingar inte har verkat eller har slutat verka. Akut

lymfatisk leukemi orsakas av onormal tillväxt av vissa typer av vita blodkroppar.

Klofarabin som finns i Clofarabine Avansor kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som inte

nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal om du har

ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Clofarabine Avansor

Använd inte Clofarabine Avansor:

- om du är

allergisk mot klofarabin eller mot något annat innehållsämne

i detta läkemedel (anges i avsnitt 6);

- om du

ammar

(se avsnitt ”Graviditet och amning” nedan);

- om du har allvarliga

njur-

eller

leverproblem

Du bör informera din läkare om du har några av dessa tillstånd

. Om du är förälder till ett barn som

behandlas med Clofarabine Avansor ska du

informera läkaren om något av dem passar in på ditt barn

Varningar och försiktighet

Du bör informera läkaren om något av detta stämmer för dig.

Det är möjligt att Clofarabine Avansor inte passar för dig:

- om du har fått en

allvarlig reaktion

efter tidigare användning av detta läkemedel

- om du har en

njursjukdom

eller tidigare har haft en sådan;

- om du har en

leversjukdom

eller tidigare har haft en sådan;

- om du har en

hjärtsjukdom

eller tidigare har haft en sådan.

Du bör omedelbart informera din läkare eller sjukvårdare

om du upplever något av följande eftersom

behandlingen då eventuellt behöver avbrytas:

- om du får feber eller hög temperatur – då klofarabin reducerar antalet blodkroppar som bildas i benmärgen kan

du vara mera utsatt för att få infektioner;

- om du har svårt att andas, har häftig andhämtning eller andnöd;

- om du känner en förändring i hjärtrytmen;

- om du lider av yrsel (berusningskänsla) eller svimning – det kan vara ett symtom på lågt blodtryck;

- om du känner dig illamående eller har diarré (lös mage);

- om din urin är mörkare än vanligt – det är viktigt att dricka mycket vatten för att undvika uttorkning;

- om du får utslag med blåsor eller sår i munnen;

- om du tappar aptiten, mår illa, kräks, får diarré, mörkfärgad urin och ljus avföring, magsmärtor, gulsot

(gulfärgning av hud och ögon) eller om du känner dig sjuk, kan detta vara symtom på en inflammation i levern

(hepatit) eller en leverskada (leversvikt);

- om du har liten eller ingen urinproduktion, eller upplever dåsighet, illamående, kräkning, andnöd, förlorar

aptiten och/eller känner dig svag (dessa kan vara tecken på njursvikt/akut njursvikt.)

Om du är förälder

till ett barn som behandlas med Clofarabine Avansor ska du

informera läkaren om något

av ovanstående passar in på ditt barn

Under behandlingen med Clofarabine Avansor kommer läkaren att genomföra regelbundna blodtester och andra

tester för att kontrollera din hälsa. På grund av läkemedlets verkningsmekanism påverkar det blodet och andra

organ.

Rådfråga din läkare om preventivmedel. Unga män och kvinnor måste använda effektiva preventivmedel under

och efter behandlingen. Se avsnitt ”Graviditet och amning” nedan. Clofarabine Avansor kan skada både manliga

och kvinnliga fortplantningsorgan. Rådfråga din läkare om vad du kan göra för att skydda dig eller om du

eventuellt vill bilda familj.

Andra läkemedel och Clofarabine Avansor

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du använder eller nyligen har använt:

- hjärtmedicin;

- något läkemedel som påverkar blodtrycket;

- läkemedel som påverkar lever eller njurar;

- andra läkemedel, även receptfria sådana.

Graviditet och amning

Klofarabin ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.

Kvinnor som kan bli gravida

: du måste använda ett effektivt preventivmedel under behandling med klofarabin.

Klofarabin kan orsaka skada på fostret när läkemedlet används av gravida kvinnor. Om du är gravid eller blir

gravid under behandlingen med klofarabin ska du

omedelbart söka medicinsk rådgivning

Män

måste också använda ett effektivt preventivmedel när de eller deras partner behandlas med klofarabin.

Om du ammar måste du

avbryta amningen innan du påbörjar behandlingen

, och får inte amma under

behandlingen eller inom 3 månader efter avslutad behandling.

Körförmåga och användning av maskiner

Kör inte bil eller använd inte verktyg eller maskiner om du känner dig yr, känner av berusningskänsla eller

känner dig svimfärdig.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten som

kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden är användning

av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa effekter och biverkningar

finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för vägledning. Diskutera med din läkare

eller apotekspersonal om du är osäker.

Clofarabine Avansor innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller 71 mg natrium (huvudingrediensen i koksalt/bordssalt) per injektionsflaska. Detta

motsvarar 4% av högsta rekommenderat dagligt intag av natrium för vuxna.

3.

Hur du använder Clofarabine Avansor

Din behandling med Clofarabine Avansor är ordinerad av en kvalificerad läkare med erfarenhet av behandling

av leukemi.

Din läkare kommer att beräkna den rätta dosen för dig utifrån din längd, vikt och hur du mår. Innan du får

Clofarabine Avansor späds den med en natriumkloridlösning (salt och vatten). Informera läkaren om du står på

kontrollerad saltdiet då det kan påverka hur du får ditt läkemedel.

Din läkare kommer att ge dig Clofarabine Avansor en gång om dagen i 5 dagar

. Det ges som en infusion

genom en lång tunn slang som går in i en ven (ett dropp) eller in i en liten medicinsk anordning som förs in

under huden (port-a-cath) om du (eller ditt barn) har fått en sådan implanterad. Infusionen ges över 2 timmar.

Om du (eller ditt barn) väger under 20 kg kan infusionstiden bli längre.

Din läkare kommer att kontrollera din hälsa och kan ändra din dos beroende på hur du reagerar på behandlingen.

Det är viktigt att dricka mycket vatten för att undvika uttorkning.

Om du har tagit för stor mängd av Clofarabine Avansor

Informera din läkare direkt om du tror att du har fått för mycket läkemedel.

Om du har glömt att använda Clofarabine Avansor

Din läkare kommer att informera dig om när du ska få detta läkemedel. Informera läkare om du tror att du har

missat en dos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem.

Mycket vanliga

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

- ångest, huvudvärk, feber, trötthet;

- illamående och kräkningar, diarré (lös mage);

- rodnad, kliande och inflammerad hud, inflammation i slemhinnor i munnen och andra ställen;

- du kan få flera infektioner än vanligt p.g.a. att Clofarabine Avansor reducerar antalet av vissa blodkroppar i

kroppen;

- hudutslag som kan ge klåda, röd, smärtsam eller fjällande hud inklusive på handflator och fotsulor; eller små

röda eller rödvioletta fläckar under huden.

Vanliga

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

- infektioner i blodet, lunginflammation, bältros, implantatinfektioner, infektioner i munnen som torsk och

förkylningssår;

- förändringar i blodsammansättning, förändringar i vita blodkroppar;

- allergiska reaktioner;

- törst och mörkfärgad urin eller mindre mängd urin än normalt, minskad aptit eller aptitlöshet, viktminskning;

- oro, irritation eller rastlöshet;

- domningar eller svaghet i armar och ben, domningar i huden, sömnighet, yrsel, darrningar;

- hörselproblem;

- vattenansamlingar runt hjärtat, snabb hjärtfrekvens;

- lågt blodtryck, bulor vid större blåmärken;

- läckage från små blodkärl, snabb andhämtning, näsblod, andningssvårigheter, andnöd, hosta;

- blodiga kräkningar, magsmärtor, smärta i ändtarmen;

- blödning inuti huvudet, mage, tarmar eller lungor, mun eller tandkött, munsår, inflammation i munhålan;

- gulfärgning av hud och ögon (också kallat gulsot) eller andra leversjukdomar;

- blåmärken, håravfall, förändringar i hudfärg, ökad svettning, torr hud eller andra hudproblem;

- smärtor i bröstkorgen eller bröstbenet, nack- eller ryggsmärtor, smärtor i lemmar, muskler eller leder;

- blod i urinen;

- organsvikt, smärta, ökad muskelspänning, vattenansamling och uppsvällning i delar av kroppen inklusive armar

och ben, förändringar i sinnestillstånd, känna sig varm, kall, eller onormal;

- klofarabin kan påverka nivån av vissa substanser i blodet. Läkaren kommer att utföra regelbundna tester för att

kontrollera att din kropp fungerar ordentligt.

- leverskada (leversvikt).

- om du har liten eller ingen urinproduktion, eller upplever dåsighet, illamående, kräkning, andnöd, förlorar

aptiten och/eller känner dig svag (dessa kan vara tecken på njursvikt/akut njursvikt).

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

- inflammation i levern (hepatit).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även biverkningar

som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom att

rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Clofarabine Avansor ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på etiketten på injektionsflaskan eller kartongen efter EXP.

De två första siffrorna anger månad och de fyra sista siffrorna anger år.

Får ej frysas.

Efter beredning och spädning ska Clofarabine Avansor användas direkt eller inom 24 timmar om det förvaras i

kylskåp (2

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar

läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är klofarabin. Varje ml innehåller 1 mg klofarabin. Varje 20 ml-injektionsflaska

innehåller 20 mg klofarabin.

Övriga innehållsämnen är natriumklorid och vatten för injektionsvätskor.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Clofarabine Avansor är ett koncentrat till infusionsvätska, lösning. Det är en klar, nästan färglös lösning som

bereds och späds före användning. Det levereras i 20 ml injektionsflaskor av glas. Injektionsflaskorna innehåller

20 mg klofarabin och är förpackade i en ask. Varje ask innehåller 1, 3, 4, 10 eller 20 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Avansor Pharma Oy

Teknikvägen 14

02150 Esbo

Tillverkare

Synthon BV

Synthon Hispania S.L.

Synthon s.r.o.

Microweg 22

eller

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas eller

Brnenska 32/cp. 597

6545 CM Nijmegen

Sant Boi de Llobregat

678 01 Blansko

Nederländerna

08830 Barcelona

Tjeckiska republiken

panien

Denna bipacksedel ändrades senast

2021-04-26

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

Särskilda anvisningar för administrering

Clofarabine Avansor 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, skall spädas före användning.

Koncentratet bör filtreras genom ett sterilt 0,2 mikrometer sprutfilter och därefter spädas med natriumklorid 9

mg/ml (0,9 %) intravenös infusionsvätska till en totalvolym i enlighet med exemplen givna i tabellen nedan.

Slutlig spädningsvolym kan dock variera efter patientens kliniska tillstånd och läkarens omdöme. (Om

användning av ett 0,2 mikrometer sprutfilter inte är möjlig bör koncentratet förfiltreras med ett 5 mikrometer

filter, spädas och därefter administreras via ett 0,22 mikrometer inline-filter)

Föreslagen spädningsplan baserad på rekommenderad klofarabindosering 52 mg/m

2

/dag

Kroppsyta (m

2

)

Koncentrat (ml)*

Total spädningsvolym

≤ 1,44

≤ 74,9

100 ml

1,45 till 2,40

75,4 till 124,8

150 ml

2,41 till 2,50

125,3 till 130,0

200 ml

*Varje ml koncentrat innehåller 1 mg klofarabin. Varje 20 ml injektionsflaska innehåller 20 mg klofarabin.

Till patienter med en kroppsyta ≤ 0,38 m

, krävs därför delar av innehållet i injektionsflaska för att bereda

de rekommenderade dagsdoserna av klofarabin. Till patienter med en kroppsyta >0,38 m

, krävs dock

innehållet i 1 till 7 injektionsflaskor för att rekommenderade dagsdoserna av klofarabin.

Det utspädda koncentratet skall vara en klar, färglös lösning. Det skall inspekteras visuellt för partiklar och

missfärgning före administrering.

Det färdigberedda koncentratet är kemiskt och fysikaliskt stabilt i 3 dagar vid 2

C till 8

C och vid

rumstemperatur (upp till 25°C). Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, skall produkten användas direkt efter

öppnandet. Om den inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och

under användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2

C till

C, såvida inte blandningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Får ej

frysas.

Hanteringsanvisningar

Procedurer för korrekt hantering av cytostatika bör följas. Cytotoxiska läkemedel skall hanteras med

försiktighet.

Användning av engångshandskar och skyddskläder rekommenderas vid hantering av Clofarabine Avansor.

Om läkemedlet kommer i kontakt med ögon, hud eller slemhinnor, skölj omedelbart med rikligt med vatten.

Clofarabine Avansor skall inte hanteras av gravida kvinnor.

Kassering

Clofarabine Avansor är endast avsedd för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt

gällande anvisningar.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Clofarabine Avansor 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml koncentrat innehåller 1 mg klofarabin.

Varje 20 ml injektionsflaska innehåller 20 mg klofarabin

Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 71 mg natrium per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, nästan färglös lösning, praktiskt taget fri från partiklar, med ett pH på 4,5 till 7,5 och en

osmolaritet på 270 till 310 mOsm/l.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av akut lymfatisk leukemi (ALL) hos pediatriska patienter som fått återfall eller är

behandlingsresistenta efter att ha fått minst två tidigare behandlingsregimer, och där inget annat

behandlingsalternativ förväntas att ge varaktig respons. Säkerhet och effekt har utvärderats hos

patienter som var < 21 år vid den första diagnosen (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen skall initieras och utföras under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av

patienter med akuta leukemier.

Dosering

Vuxen population (inklusive äldre)

Det föreligger för närvarande otillräckligt med data för att fastställa säkerhet och effekt av klofarabin

hos vuxna patienter (se avsnitt 5.2.).

Pediatrisk population

Barn och ungdomar (≥ 1 års ålder)

Rekommenderad dos vid monoterapi är 52 mg/m

kroppsyta givet som intravenös infusion över 2

timmar dagligen i 5 på varandra följande dagar. Kroppsytan måste beräknas utifrån patientens faktiska

längd och vikt innan varje behandlingscykel startar. Behandlingscykeln skall upprepas var 2:a till 6:e

vecka (från startdagen i föregående cykel) efter återhämtning av normal hematopoes (d.v.s. ANC ≥

0,75 x 10

/1) och återgång till ursprunglig organfunktion. En 25 % dosreducering kan vara nödvändig

hos patienter som utvecklar signifikant toxicitet (se nedan). För närvarande finns begränsad erfarenhet

från patienter som har fått fler än 3 behandlingscykler (se avsnitt 4.4).

De flesta patienter som svarar på klofarabin gör det efter 1 eller 2 behandlingscykler (se avsnitt 5.1).

Möjlig nytta och risk i samband med fortsatt behandling hos patienter som inte visar hematologisk

och/eller klinisk förbättring efter 2 behandlingscykler bör därför utvärderas av den behandlande

läkaren (se avsnitt 4.4).

Barn som väger < 20 kg

En infusionstid på > 2 timmar bör övervägas för att bidra till att reducera symtom på ångest och

irritation och för att undvika onödigt höga maximala koncentrationer av klofarabin (se avsnitt 5.2).

Barn < 1 år

Det saknas data på farmakokinetik, säkerhet eller effekt av klofarabin hos småbarn. En säker

och effektiv dosrekommendation för patienter < 1 år har inte fastställts.

Dosreduktion för patienter som utvecklar hematologisk toxicitet

Om ANC inte återhämtar sig efter 6 veckor från behandlingscykelns start bör en benmärgspunktion

utföras för att bestämma om sjukdomen eventuellt är refraktär. Om persistent leukemi inte är

uppenbart rekommenderas att dosen vid nästa cykel reduceras med 25 % jämfört med tidigare dos

efter att ANC återgått till ≥ 0,75 × 10

/l. Skulle patienten få ANC < 0,5 × 10

/l under mer än 4

veckor från start av senaste cykel rekommenderas en 25 % dosreducering vid nästa cykel.

Dosreduktion till patienter som utvecklar icke-hematologisk

toxicitet

Infektiösa komplikationer

Om patienten utvecklar en kliniskt signifikant infektion kan klofarabinbehandlingen uppskjutas tills

infektionen är kliniskt kontrollerad. Vid denna tidpunkt kan behandlingen åter initieras med full dos.

I händelse av en andra kliniskt signifikant infektion bör behandlingen med klofarabin skjutas upp tills

infektionen är kliniskt kontrollerad och kan sedan åter initieras med en 25 % dosreduktion.

Icke-infektiösa komplikationer

Om patienten utvecklar en eller flera allvarliga toxicitetsreaktioner (US National Cancer Institute

(NCI) Common Toxicity Criteria (CTC) grad 3 toxicitet med undantag av illamående och kräkningar)

bör behandlingen uppskjutas tills reaktionerna har återgått till utgångsvärdet eller till en punkt där de

inte längre är allvarliga och där den potentiella nyttan av fortsatt behandling med klofarabin överväger

risken vid fortsatt behandling. Det rekommenderas då att klofarabin administreras med en 25 %

dosreduktion.

Skulle en patient utveckla samma allvarliga toxicitet vid ett andra tillfälle bör behandlingen

uppskjutas tills toxiciteten återgår till utgångsvärdet eller till en punkt där den inte längre är allvarlig

och där den potentiella nyttan av fortsatt behandling med klofarabin överväger risken vid fortsatt

behandling. Det rekommenderas då att klofarabin administreras med en ytterligare 25 % dosreduktion.

Behandling med klofarabin skall avbrytas hos patienter som utvecklar en allvarlig toxicitet vid ett

tredje tillfälle, en allvarlig toxicitet som inte återgår inom 14 dagar (se ovan för undantag), eller en

livshotande eller invalidiserande toxicitet (UC NCI CTC toxicitet av grad 4) (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Patienter med njurinsufficiens

De begränsade data som finns indikerar att klofarabin kan ackumuleras hos patienter med sänkt

kreatininclearance (se avsnitt 4.4 och 5.2). Klofarabin är kontraindicerat för användning till patienter

med svår njurinsufficiens (se avsnitt 4.3) och bör användas med försiktighet till patienter med mild

till måttlig njurinsufficiens (se avsnitt 4.4).

För patienter med måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance 30 – <60 ml/min) krävs en 50-procentig

dosreduktion (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Det saknas erfarenhet från patienter med nedsatt leverfunktion (bilirubin > 1,5 x ULN samt ASAT

och ALAT > 5 x ULN) och levern är ett potentiellt målorgan för toxicitet. Klofarabin är därför

kontraindicerat för användning till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3) och bör

användas med försiktighet till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Den rekommenderade dosen bör ges som intravenös infusion. I kliniska studier har dock

administrering gjorts via en central venkateter. Clofarabine Avansor får inte blandas med eller ges

samtidigt med andra läkemedel via samma intravenösa kanal (se avsnitt 6.2). För anvisningar om

filtrering och spädning av läkemedlet före administrering (se avsnitt 6.6).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Användning hos patienter med allvarlig njurinsufficiens eller kraftigt nedsatt leverfunktion.

Amning (se avsnitt 4.6).

4.4

Varningar och försiktighet

Clofarabine Avansor är ett potent cytostatikum med signifikant potentiella hematologiska och icke-

hematologiska biverkningar (se avsnitt 4.8).

Följande parametrar bör noggrant övervakas hos patienter under behandling med klofarabin:

Full blodkropps- och trombocyträkning bör genomföras regelbundet och mer frekvent hos

patienter som utvecklar cytopeni.

Njur- och leverfunktion före, under aktiv behandling och efter behandling. Klofarabin skall

utsättas omedelbart om avsevärt ökade nivåer av kreatinin, leverenzymer och/eller bilirubin

observeras.

Andningsstatus, blodtryck, vätskebalans och vikt under och omedelbart efter 5 dagars-perioden

med klofarabinbehandling.

Benmärgssuppression bör förväntas. Denna är vanligtvis reversibel och förefaller vara dosberoende.

Svår benmärgssuppression omfattande neutropeni, anemi och trombocytopeni har observerats hos

patienter som behandlats med klofarabin. Blödning, inklusive cerebral, gastrointestinal och

pulmonell blödning, har rapporterats och kan vara livshotande. Majoriteten av dessa fall associerades

med trombocytopeni (se avsnitt 4.8).

I början av behandlingen fick dessutom de flesta patienter i kliniska studier hematologisk försämring

som en manifestation av leukemi. På grund av det befintliga immunkomprometterade tillståndet hos

dessa patienter och långvarig neutropeni som kan vara ett resultat av behandling med klofarabin,

löper patienterna ökad risk för svåra opportunistiska infektioner, däribland svår sepsis med potentiellt

dödlig utgång. Patienterna skall kontrolleras med avseende på tecken och symtom på infektion och

behandlas omedelbart.

Förekomst av enterokolit, däribland neutropen kolit, tyflit och kolit orsakad av

C. difficile

rapporterats vid behandling med klofarabin. Detta har förekommit oftare inom 30 dagar efter

behandling, och vid kombinationskemoterapi. Enterokolit kan leda till nekros, perforation eller

sepsiskomplikationer och kan leda till dödsfall (se avsnitt 4.8). Patienter bör övervakas

avseende tecken och symtom på enterokolit.

Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), inklusive dödsfall, har

rapporterats (se avsnitt 4.8). Klofarabin måste sättas ut om exfoliativa eller bullösa utslag uppträder

eller om man misstänker SJS eller TEN.

Administrering av klofarabin resulterar i en snabb minskning av perifera leukemiceller. Patienter

under behandling med klofarabin bör utvärderas och övervakas för tecken och symtom på

tumörlyssyndrom och cytokinfrisättning (t.ex. takypné, takykardi, hypotension, lungödem) vilket

kan utvecklas till Systemic Inflammatory response Syndrome (SIRS), kapillärläckagesyndrom

och/eller organdysfunktion (se avsnitt 4.8).

Profylaktisk administrering av allopurinol skall övervägas om hyperurikemi (tumörlys) förväntas.

Patienterna skall få intravenös vätska under alla 5 dagarna då klofarabin administreras för att

minska effekterna av tumörlys och andra händelser.

Användning av profylaktiska steroider (t.ex. 100 mg/m

hydrokortison på dag 1 till och med 3)

kan vara av nytta för att förhindra tecken eller symtom på SIRS eller kapillärläckage.

Klofarabin skall utsättas omedelbart om patienten visar tidiga tecken eller symtom på

SIRS/kapillärläckagesyndrom eller en betydande organdysfunktion, och lämpliga stödåtgärder

inledas. Dessutom skall behandling med klofarabin avbrytas om patienten av någon anledning

utvecklar hypotoni under de 5 dagar administrering sker. Fortsatt behandling med klofarabin,

vanligtvis med en längre dos, kan övervägas när patientens tillstånd stabiliserats och

organfunktionerna har återgått till utgångsläget.

De flesta patienter som svarar på klofarabin uppnår ett svar efter 1 eller 2 behandlingscykler (se

avsnitt 5.1). Möjlig nytta och risk i samband med fortsatt behandling hos patienter som inte visar

hematologisk och/eller klinisk förbättring efter 2 behandlingscykler bör därför utvärderas av

behandlande läkare.

Patienter med hjärtsjukdom och de som tar läkemedel kända för att påverka blodtrycket eller

hjärtfunktionen bör övervakas noggrant under behandling med klofarabin (se avsnitt 4.5 och

4.8).

Det saknas erfarenhet från kliniska studier med pediatriska patienter med njurinsufficiens (definierat i

kliniska studier som serumkreatinin ≥ 2 x ULN för sin ålder) och klofarabin elimineras huvudsakligen

via njurarna. Farmakokinetiska data tyder på att klofarabin kan ackumuleras hos patienter med sänkt

kreatininclearance (se avsnitt 5.2). Klofarabin bör därför användas med försiktighet till patienter med

mild till måttlig njurinsufficiens (se avsnitt 4.2 för dosjustering). Säkerhetsprofilen för klofarabin har

inte fastställts för patienter med svår njurinsufficiens eller för patienter som får behandling för

njurtransplantation (se avsnitt 4.3). Samtidig användning av läkemedel som har associerats med

njurtoxicitet och sådana som elimineras via tubulär sekretion, såsom NSAID, amfotericin B,

metotrexat, aminosider, organoplatiner, foskarnet, pentamidin, ciklosporin, takrolimus, aciklovir och

valganciklovir, bör undvikas, speciellt i 5 dagars-perioden med klofarabinadministrering, och i första

hand bör läkemedel som inte är kända för att vara nefrotoxiska väljas (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Njursvikt eller akut njursvikt har observerats som en följd av infektioner, sepsis och tumörlyssyndrom

(se avsnitt 4.8). Patienter ska följas upp avseende njurtoxicitet och klofarabin ska utsättas om

nödvändigt.

Det observerades att frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar, särskilt infektion,

myelosuppression (neutropeni) och levertoxicitet, ökar när klofarabin ges i kombination. Patienter

bör därför följas noggrant när klofarabin används i kombinationsbehandling.

Patienter som får klofarabin kan drabbas av kräkningar och diarré. De skall därför få råd beträffande

lämpliga åtgärder för att undvika dehydrering. Patienterna skall instrueras att söka läkare om de får

symtom på yrsel, svimningsanfall eller minskad urinmängd. Profylaktiska antiemetiska läkemedel

bör övervägas.

Det finns ingen erfarenhet från patienter med nedsatt leverfunktion (bilirubin > 1,5 x ULN samt ASAT

och ALAT > 5 x ULN) och levern är ett potentiellt målorgan för toxicitet. Klofarabin bör därför

användas med försiktighet till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2. och

4.3). Samtidig användning av läkemedel som har associerats med levertoxicitet bör så långt möjligt

undvikas (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Om en patient utvecklar hematologisk toxicitet av grad 4 neutropeni (ANC <0,5 x 10

/l) som varar ≥4

veckor, ska dosen reduceras med 25 % för nästa cykel.

Behandling med klofarabin skall avbrytas hos patienter som utvecklar en allvarlig icke-hematologisk

toxicitet vid ett tredje tillfälle, (US NCI CTC toxicitet av grad 3), en allvarlig toxicitet som inte återgår

inom 14 dagar (med undantag av illamående/kräkningar) eller en livshotande eller invalidiserande

icke-infektiös icke-hematologisk toxicitet (UC NCI CTC toxicitet av grad 4) (se avsnitt 4.2).

För patienter som tidigare fått en hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) kan risken vara

större för hepatotoxicitet tydande på venoocklusiv sjukdom (VOD) efter behandling med klofarabin

(40 mg/m

) vid användning i kombination med etoposid (100 mg/m

) och cyklofosfamid (440 mg/m

Efter introduktion av klofarabin på marknaden har allvarliga hepatotoxiska biverkningar med VOD

(veno-ocklusiv sjukdom) hos pediatriska och vuxna patienter associerats med dödsfall. Fall av hepatit

och leversvikt, inklusive dödsfall, har rapporterats i samband med klofarabinbehandling (se avsnitt

4.8).

Flertalet patienter erhöll konditioneringsregimer med busulfan, melfalan och/eller en kombination av

cyklofosfamid och helkroppsbestrålning. Allvarliga hepatotoxiska fall har rapporterats i en fas 1/2

kombinationsstudie av klofarabin hos pediatriska patienter med recidiv eller refraktär akut leukemi.

För närvarande finns begränsade säkerhets- och effektdata vid administrering av klofarabin under fler

än 3 behandlingscykler.

Detta läkemedel innehåller 71 mg natrium per injektionsflaska, motsvarande 4% av WHOs högsta

rekommenderat dagligt intag av 2 gram natrium för vuxna.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Hittills har inga interaktionsstudier utförts. Dock finns inte kännedom om några kliniskt signifikanta

interaktioner med andra läkemedel eller laboratorietester.

Metabolism av klofarabin via cytokrom P450 (CYP) enzymsystem kan inte detekteras. Det är därför

osannolikt att det interagerar med aktiva substanser som hämmar eller inducerar cytokrom P450

enzymer. Dessutom är det osannolikt att klofarabin skulle hämma någon av de 5 huvudsakliga humana

CYP isoformerna (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4) eller inducera 2 av dessa isoformer (1A2 och 3A4)

vid plasmakoncentrationer som uppnås efter intravenös infusion av 52 mg/m

/dag. Metabolismen av

aktiva substanser vilka är kända substrat för dessa enzymer förväntas därför inte påverkas.

Klofarabin elimineras huvudsakligen via njurarna. Därför bör samtidig användning av läkemedel som

har associerats med njurtoxicitet och läkemedel som elimineras via tubulär sekretion, såsom NSAID,

amfotericin B, metotrexat, aminosider, organoplatiner, foskarnet, pentamidin, ciklosporin, takrolimus,

aciklovir och valganciklovir, undvikas speciellt under 5 dagars-perioden med administrering av

klofarabin (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).

Levern är ett potentiellt målorgan för toxicitet. Därför bör samtidig administrering av läkemedel som

har associerats med levertoxicitet undvikas när det är möjligt (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Patienter som använder läkemedel som påverkar blodtrycket eller hjärtfunktionen bör övervakas

noggrant under behandlingen med klofarabin (se avsnitt 4.4 och 4.8).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Födelsekontroll hos män och kvinnor

Kvinnor i barnafödande ålder och sexuellt aktiva män skall använda effektiva preventivmetoder under

behandlingen.

Graviditet

Det saknas data från behandling av gravida kvinnor med klofarabin. Djurstudier har visat

reproduktionstoxikologiska effekter inkluderande teratogenicitet (se avsnitt 5.3). Klofarabin kan

orsaka allvarliga fosterskador vid användning under graviditet. Därför skall Clofarabine Avansor

inte användas under graviditet, speciellt inte under den första trimestern, om det inte är absolut

nödvändigt (d.v.s. sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret). Om en patient blir gravid

under behandlingen med klofarabin skall information om de möjliga riskerna för fostret ges.

Amning

Uppgift saknas om klofarabin eller dess metaboliter passerar över i modersmjölk. Utsöndringen av

klofarabin i mjölken har inte studerats hos djur. Amning bör dock upphöra före, under och efter

behandlingen med Clofarabine Avansor p.g.a. de potentiella allvarliga biverkningarna hos det

ammande barnet (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Dosrelaterad toxicitet i reproduktionsorganen har observerats i handjur hos mus, råtta och hund och

toxicitet i kvinnliga reproduktionsorgan har observerats hos möss. (se avsnitt 5.3). Eftersom effekten

av klofarabin på human fertilitet är okänd bör familjeplanering, vid behov, diskuteras med patienten.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Studier på förmågan att framföra fordon och använda maskiner saknas. Patienten bör dock informeras

om att biverkningar såsom yrsel, berusningskänsla eller svimningsanfall kan förekomma under

behandling och att man inte bör köra bil eller hantera maskiner under dessa omständigheter.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Nästa alla patienter (98 %) fick minst en biverkning som enligt prövaren relaterades till klofarabin. De

mest frekventa rapporterade biverkningarna var illamående (61 % av patienterna), kräkningar (59 %),

febril neutropeni (35 %), huvudvärk (24 %), utslag (21 %), diarré (20 %), klåda (20 %), feber (19 %),

palmar-plantar erytrodysestesi (15 %), trötthet (14 %), ångest (12 %), slemhinneinflammation (11 %)

och ansiktsrodnad (11 %). Sextioåtta patienter (59 %) utvecklade minst en allvarlig klofarabin-

relaterad biverkning. En patient avslutade behandlingen på grund av grad 4 hyperbilirubinemi som

ansågs vara relaterad till klofarabin, efter att ha fått 52 mg/m

/dag klofarabin. Tre patienter dog av

biverkningar som av prövaren ansågs vara relaterade till behandlingen med klofarabin: en patient dog

av andnöd, hepatocellulär skada och kapillärläckagesyndrom; en av VRE-sepsis och multipel

organsvikt; och en av septisk chock och multipel organsvikt.

Lista med biverkningar i tabellform

Följande information är baserat på data genererade från kliniska studier med 115 patienter (> 1 och ≤

21 år gamla) med endera ALL eller akut myeloid leukemi (AML) och som erhållit minst en dos

klofarabin med den rekommenderade dosen på 52 mg/m

dagligen x 5.

Biverkningarna listas efter klassificering av organsystem och frekvens (mycket vanliga (

1/10), vanliga (

1/100 till < 1/10), mindre vanliga (

1/1000 till < 1/100, sällsynta (

1/10 000

till

< 1/1000) och mycket sällsynta (< 1/10 000)) i tabellen nedan. De biverkningar som rapporterades

under perioden efter marknadsföring inkluderas också i tabellen under frekvenskategorin ”ingen känd

frekvens” (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras

biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Patienter med framskridna stadier av ALL eller AML kan ha andra samtidiga sjukdomstillstånd som

gör att orsakssambanden till biverkningarna är svåra att utvärdera p.g.a. varierande symtom relaterat

till underliggande sjukdom, dess progression och samtidig administrering av många läkemedel.

Biverkningar som anses vara relaterade till klofarabin rapporterade med en frekvens av

≥ 1/1000 (d.v.s. hos > 1/115 patienter) i kliniska

prövningar och efter marknadsföring

Infektioner och infestationer

Vanliga:

Septisk chock*, sepsis, bakteriemi, pneumoni,

herpes zoster, herpes simplex, oral candidiasis

Ingen känd frekvens:

kolit orsakad av

C. difficile

Neoplasier; benigna, maligna

Vanlig:

Tumörlyssyndrom*

(samt cystor och polyper)

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanlig:

Febril neutropeni

Vanlig:

Neutropeni

Immunsystemet

Vanlig:

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Vanliga:

Anorexi, minskad aptit, dehydrering

Ingen känd frekvens:

hyponatremi

Psykiska störningar

Mycket vanlig:

Ångest

Vanliga:

Agitation, rastlöshet, förändringar i mental

status

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanlig:

Huvudvärk

Vanliga:

Somnolens, perifer neuropati, parestesier, yrsel,

tremor

Öron och balansorgan

Vanlig:

Nedsatt hörsel

Hjärtat

Vanliga:

Perikardutgjutning*, takykardi*

Blodkärl

Mycket vanlig:

Rodnad*

Vanliga:

Hypotension*, kapillärläckagesyndrom,

hematom

Andningsvägar, bröstkorg och

Vanliga:

Andnöd, epistaxis, dyspné, takypné, hosta

mediastinum

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Kräkningar, illamående, diarré

Vanliga:

Munhemorragi, tandköttsblödning, hematemes,

abdominalsmärta, stomatit, övre abdominalsmärta,

proktalgi, munsår

Ingen känd frekvens:

Förhöjda nivåer av amylas och

lipas i serum på grund av pankreatit, enterokolit,

neutropen kolit, tyflit

Lever och gallvägar

Vanliga:

Hyperbilirubinemi, gulsot, venoocklusiv

sjukdom, ökat alanin (ALAT)* och aspartat (ASAT)*

aminotransferas, leversvikt

Mindre vanliga:

Hepatit

Allmänna symtom och/eller symtom vid

Mycket vanliga:

Trötthet, feber, slemhinneinflammation

administreringsstället

Vanliga:

Multipel organsvikt, systemic inflammatory

response syndrome (SIRS)*, smärta, frossa, irritation,

ödem, perifert ödem, värmekänsla, känna sig onormal

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

Palmar-plantar erytrodysestesi, pruritus

Vanliga:

Makulopapulärt utslag, petekier, erytem,

kliande utslag, hudexfoliation, generaliserat utslag,

alopeci, hyperpigmentering av hud, generaliserat erytem,

erytematöst utslag, torr hud, hyperhidros

Ingen känd frekvens:

Stevens Johnsons syndrom (SJS),

toxisk epidermal nekrolys (TEN)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Smärta i extremiteterna, myalgi, bensmärtor,

smärtor i bröstkorgen, artralgi, nack- och ryggsmärtor

Njurar och urinvägar

Vanlig:

Hematuri*

Vanlig:

Njursvikt, akut njursvikt

Undersökningar

Vanlig:

Viktminskning

Skador och förgiftningar och

Vanlig:

Kontusion

behandlingskomplikationer

* = se nedan

**Alla biverkningar som inträffat minst två gånger (dvs. två eller fler reaktioner (1,7 %)) ingår i den

här tabellen

Beskrivning av utvalda biverkningar

Blodet och lymfsystemet

De vanligaste hematologiska laboratorieavvikelser som observerades hos patienter som

behandlades med klofarabin var anemi (83,3 %; 95/114); leukopeni (87,7 %; 100/114); lymfopeni

(82,3 %; 93/113), neutropeni (63,7 %; 72/113) och trombocytopeni (80,7 %; 92/114). Majoriteten

av dessa händelser var av grad

Efter introduktion av läkemedlet på marknaden har utdragna cytopenier (trombocytopeni, anemi,

neutropeni och leukopeni) och benmärgssvikt rapporterats. Blödningar har observerats i samband

med trombocytopeni. Blödning, inklusive cerebral, gastrointestinal och pulmonell blödning, har

rapporterats och kan orsaka dödsfall (se avsnitt 4.4).

Blodkärl

Sextiofyra patienter av 115 (55,7 %) fick minst en blodkärlsbiverkning. Tjugotre patienter av 115 fick

en blodkärlsbiverkning som ansågs vara relaterad till klofarabin och den mest frekvent rapporterade

biverkningen var rodnad (13 fall; inte allvarliga) och hypotension (5 fall; alla fallen ansågs vara

allvarliga; se avsnitt 4.4). De flesta fallen av hypotension var dock rapporterade hos patienter som

samtidigt hade allvarliga infektioner.

Hjärtat

Femtio procent av patienterna fick minst en hjärtbiverkning. Elva fall hos 115 patienter ansågs vara

relaterade till klofarabin varav ingen var allvarlig. Den mest frekvent rapporterade hjärtbiverkningen

var takykardi (35 %) (se avsnitt 4.4); 6,1 % (7/115) av patienternas takykardi ansågs vara relaterad till

klofarabin. De flesta hjärtbiverkningarna rapporterades inom de första två cyklerna.

Perikardutgjutning och perikardit rapporterades som biverkning hos 9 % (10/115) av patienterna. Tre

av dessa händelser bedömdes efteråt som relaterade till klofarabin: perikardutgjutning (2 fall; varav 1

var allvarligt) och perikardit (1 fall; inte allvarligt). Hos de flesta patienterna (8/10) ansågs

perikardutgjutning och perikardit vara asymtomatiska och av liten eller ingen klinisk signifikans vid

ekokardiografiutvärderingen. Perikardutgjutning var dock kliniskt signifikant hos 2 patienter med viss

associerad hemodynamisk nedsättning.

Infektioner och infestationer

Fyrtioåtta procent av patienterna hade en eller flera pågående infektioner innan de fick behandling med

klofarabin. Totalt 83 % av patienterna fick minst 1 infektion efter klofarabin-behandlingen bl.a.

svamp-, virus- och bakterieinfektioner (se avsnitt 4.4). Tjugoen (18,3 %) fall ansågs vara relaterade till

klofarabin varav kateterrelaterad infektion (1 fall), sepsis (2 fall) och septisk chock (2 fall; 1 patient

dog (se ovan)) ansågs allvarliga.

Efter introduktion av läkemedlet på marknaden har bakterie-, svamp- och virusinfektioner

rapporterats, vilka kan orsaka dödsfall. Dessa infektioner kan leda till septisk chock,

andningssvikt, njursvikt och/eller multipel organsvikt.

Njurar och urinvägar

41 patienter av 115 (35,7 %) fick minst en biverkning i njur- och urinvägar. Den mest förekommande

njurtoxiciteten hos pediatriska patienter var förhöjd kreatinin. Förhöjd kreatinin av grad 3 eller 4

inträffade hos 8 % av patienterna. Nefrotoxiska läkemedel, tumörlys och tumörlys med hyperurikemi

kan bidra till njurtoxicitet (se avsnitt 4.3 och 4.4). Hematuri observerades hos totalt 13 % av

patienterna. Fyra njurbiverkningar hos 115 patienter ansågs vara relaterade till klofarabin, varav ingen

var allvarlig; hematuri (3 fall) och akut njursvikt (1 fall) (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Lever och gallvägar

Levern är ett potentiellt målorgan för toxicitet av klofarabin och 25,2 % av patienterna fick minst en

biverkning i lever- och/eller gallvägar (se avsnitt 4.3 och 4.4.) Sex fall ansågs vara relaterade till

klofarabin varav akut kolecystit (1 fall), kolelitiasis (1 fall), levercellsskada (1 fall; patienten dog (se

ovan)) och hyperbilirubinemi (1 fall, patienten avbröt behandlingen (se ovan)) ansågs vara

allvarliga. Två pediatriska rapporter (1,7 %) av venoocklusiv sjukdom (VOD) ansågs vara relaterade

till studieläkemedlet.

Fall med VOD (veno-ocklusiv sjukdom), som rapporterats efter läkemedlets introduktion på

marknaden, hos pediatriska och vuxna patienter, har associerats med dödsfall (se avsnitt 4.4).

Dessutom hade 50/113 patienter som fick klofarabin åtminstone kraftigt (minst US NCI CTC grad 3)

förhöjt ALAT, 36/100 förhöjt ASAT och 15/114 förhöjd bilirubinnivå. De flesta ALAT- och ASAT-

förhöjningarna uppkom inom 10 dagar efter klofarabinadministreringen och återgick till

grad 2 inom

15 dagar. Där uppföljningsinformation finns återgick de flesta bilirubin-förhöjningarna till

grad 2

inom 10 dagar.

SIRS (systemic inflammatory response syndrome) eller kapillärläckagesyndrom

SIRS, kapillärläckagesyndrom (tecken och symtom på cytokinfrisättning t.ex. takypné, takykardi,

hypotension, lungödem) rapporterades som en biverkning hos 5 % (6/115) av pediatriska patienter

(5 ALL, 1 AML) (se avsnitt 4.4). Tretton fall av tumörlyssyndrom, kapillärläckagesyndrom eller SIRS

har rapporterats; SIRS (2 fall; bägge ansågs allvarliga), kapillärläckagesyndrom (4 fall; varav 3 ansågs

allvarliga och relaterade) och tumörlyssyndrom (7 fall; varav 6 ansågs relaterade och 3 allvarliga).

Fall av kapillärläckagesyndrom, som rapporterats efter läkemedlets introduktion på marknaden,

har associerats med dödsfall (se avsnitt 4.4).

Magtarmkanalen

Förekomst av enterokolit, däribland neutropen kolit, tyflit och kolit orsakad av

C. difficile

rapporterats vid behandling med klofarabin. Enterokolit kan leda till nekros, perforation eller

sepsiskomplikationer och kan orsaka dödsfall (se avsnitt 4.4).

Hud och subkutan vävnad

Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN), inklusive dödsfall, har

rapporterats hos patienter som fick eller som tidigare behandlats med klofarabin. Andra

exfoliativa tillstånd har också rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Symtom

Inga fall av överdosering har rapporterats. Möjliga symtom på överdosering förväntas dock

inkludera illamående, kräkningar, diarré och allvarlig benmärgssuppression. Hittills är högsta

dagsdos givet till människa 70 mg/m

i 5 på varandra följande dagar (2 pediatriska ALL-patienter).

Observerade toxicitetsreaktioner hos dessa patienter inkluderar kräkningar, hyperbilirubinemi,

förhöjda transaminasnivåer och makulopapulärt utslag.

Behandling

Specifik antidotbehandling saknas. Omedelbart utsättande av behandlingen, noga övervakning

och initiering av lämpliga stödåtgärder rekommenderas.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, antimetaboliter, ATC-kod: L01BB06.

Verkningsmekanism

Klofarabin är en purinnukleosidantimetabolit. Dess antitumör-aktivitet antas bero på 3 mekanismer:

Hämning av DNA-polymeras

som resulterar i en terminering av DNA-kedjeförlängningen

och/eller DNA-syntes/reparation.

Hämning av ribonukleotidreduktas med reduktion av cellulära deoxinukleotidtrifosfat (dNTP)-

reserver.

Upplösning av mitokondriemembranbarriären med frisättning av cytokrom C och andra

proapoptosfaktorer som medför programmerad celldöd även hos lymfocyter som inte är i delning.

Klofarabin skall först diffundera eller transporteras in i målceller där det fortlöpande fosforyleras till

mono- och bifosfater av intracellulära kinaser och slutligen till det aktiva konjugatet klofarabin 5’-

trifosfat. Klofarabin har hög affinitet till ett av de aktiverande fosforylerande enzymerna,

deoxicytidinkinas, vilken överstiger den för det naturliga substratet deoxicytidin.

Dessutom är klofarabin mera motståndskraftig mot cellulär nerbrytning av adenosindeaminas och

mindre utsatt för fosforolytisk klyvning än andra aktiva substanser i sin klass, medan

klofarabintrifosfat har motsvarande eller större affinitet till DNA-polymeras

ribonukleotidreduktas än deoxiadenosintrifosfat.

Farmakodynamisk effekt

In vitro-

studier har visat att klofarabin hämmar celltillväxten och är cytotoxiskt mot flera

snabbväxande hematologiska och solida tumörcellinjer. Det var också aktivt mot icke aktiverade

lymfocyter och makrofager. Dessutom försenade klofarabin tumörtillväxt och orsakade vid vissa

tillfällen tumörregression hos ett urval av humana och murina tumörxenotransplantat implanterade i

mus.

Klinisk effekt och säkerhet

Klinisk effekt:

För att möjliggöra en systematisk utvärdering av behandlingssvar hos patienter har en

öppen oberoende svarsutvärderingsgrupp (Independent Response Review Panel, IRRP) fastställt

följande gradering av behandlingssvar baserat på definitioner utarbetade av Children’s Oncology

Group.

CR = Fullständig remission

Patienter som uppfyller samtliga följande kriterier:

Inga spår av cirkulerande blastceller eller

extramedullär sjukdom

En M1-benmärg (≤ 5 % blastceller)

Återhämtning av perifert celltal (trombocyter

100 x 10

/l och ANC

1,0 x 10

CRp = Fullständig remission i frånvaro

Patienter som uppfyller samtliga kriterier för CR med

av total trombocytåterhämtning

undantag av återhämtning av trombocyttal till

> 100 x 10

PR = Delvis remission

Patienter som uppfyller samtliga följande kriterier:

Fullständig frånvaro av cirkulerande blastceller

En M2-benmärg (≥ 5 % och ≤ 25 % blastceller) och

närvaro av normala progenitorceller

En M1-benmärg som inte har kvalificerat sig för CR

eller CRp

Total remissions (OR) -grad

(Antal patienter med en CR + antal patienter med en

CRp)/antal kvalificerade patienter som fick

klofarabin

Klofarabins säkerhet och effekt utvärderades i en fas I, öppen, icke-jämförande, dosökningsstudie med

25 pediatriska patienter med recidiv eller refraktär leukemi (17 ALL, 8 AML), som inte hade fått

effekt av standardbehandling eller där det inte fanns annan behandling. Doseringen startade på 11,25

med en ökning till 15, 30, 40, 52 och 70 mg/m

/dag som intravenös infusion i 5 dagar varannan till var

6:e vecka beroende på toxicitet och behandlingssvar. Nio av 17 ALL-patienter behandlades med

klofarabin 52 mg/m

/dag. Av de 17 ALL-patienterna gick 2 i fullständig remission (12 % CR) och 2 i

delvis remission (12 % PR) med varierande doser. Dosbegränsande toxicitet i denna studie var

hyperbilirubinemi, förhöjda transaminasnivåer och makulopapulära utslag erhållna vid 70 mg/m

/dag

(2 ALL-patienter, se avsnitt 4.9).

En öppen icke-jämförande fas II multicenterstudie med klofarabin genomfördes för att fastställa total

remissionsgrad hos tungt förbehandlade patienter (≤ 21 år vid första diagnos) med recidiv eller

refraktär ALL, definierade med användning av ”the French-American-British classification”. Maximal

tolererad dos identifierad i fas I-studien beskriven ovan, klofarabin 52 mg/m

/dag, gavs som

intravenös infusion i 5 på varandra följande dagar varannan till var 6:e vecka. Tabellen nedan

summerar de viktigaste effektresultaten från studien.

Patienter med ALL får inte ha varit kandidater för behandling med högre kurativ potential och måste

ha varit i andra eller senare recidiv och/eller refraktär, d.v.s. inte gått i remission efter minst 2 tidigare

behandlingsregimer. Före rekrytering till studien hade 58 av de 61 patienterna (95 %) fått 2 till 4 olika

induktionsregimer och 18/61 (30 %) av dessa patienter hade tidigare fått minst 1 hematologisk

stamcellstransplantation (HSCT). Medianåldern på behandlade patienter (37 pojkar, 24 flickor) var 12

år.

Administrering av klofarabin resulterade i en dramatisk och snabb reduktion av perifera leukemiceller

hos 31 av de 33 patienterna (94 %) som hade mätbart absolut blastcellstal vid utgångsläget. De 12

patienter som fick en total remission (CR + CRp) hade en median överlevnadstid på 66,6 veckor vid

avslutningen av datainhämtningen. Behandlingssvar sågs vid olika immunfenotyper av ALL, inklusive

pre-B-cell och T-cell. Även om transplantationsgrad inte var ett effektmått i studien, gick 10/61

patienter (16 %) vidare för att få en HSCT efter behandlingen med klofarabin (3 efter att ha fått en

CR, 2 efter en CRp, 3 efter en PR, 1 patient som behandlingen ansågs ha misslyckats för av IRRP och

1 som ansågs icke utvärderbar av IRRP). Varaktighet i behandlingssvar är oklart hos patienter som

fick HSCT.

Effektresultat från nyckelstudien hos patienter (≤ 21 år vid första diagnos) med recidiv

eller refraktär ALL efter minst två tidigare behandlingsregimer.

Behandlingssvarskategori

ITT*

Median

Median tid

Median total

patienter

remissionsvaraktighet

till

överlevnad

(n = 61)

(veckor)

progression

(veckor)

(95 % CI)

(veckor)**

(95 % CI)

(95 % CI)

Total remission

32,0

38,2

69,5

(CR + CRp)

(20 %)

(9,7 till 47,9)

(15,4 till 56,1)

(58,6 till -)

47,9

56,1

72,4

(12 %)

(6,1 till -)

(13,7 till -)

(66,6 till -)

28,6

37,0

53,7

(8 %)

(4,6 till 38,3)

(9,1 till 42)

(9,1 till -)

11,0

14,4

33,0

(10 %)

(5,0 till -)

(7,0 till -)

(18,1 till -)

CR + CRp + PR

21,5

28,7

66,6

(30 %)

(7,6 till 47,9)

(13,7 till 56,1)

(42,0 till -)

Behandlingssvikt

(54 %)

Icke utvärderbar

(3,4 till 5,1)

(6,7 till 12,6)

(16 %)

Alla patienter

12,9

(100 %)

(4,0 till 6,1)

(7,9 till 18,1)

*ITT = ”intention to treat”, avsikt att behandla

**Patienter vid liv och i remission vid tidpunkten för sista uppföljning blev granskade vid

tidpunkten för analysen.

Individuell remissionsvaraktighet och överlevnadsinformation för patienter som uppnått

CR eller CRp

Tid till total

remission

Remissionsvaraktighet

Total överlevnad

Bästa respons

(veckor)

(veckor)

(veckor)

Patienter som inte genomgick transplantation

66,6

14,3

58,6

47,9

66,6

58,6

72,4

11,7

53,7

Patienter som genomgick transplantation under fortsatt remission*

11,6+

145,1+

9,0+

111,9+

5,6+

42,0

3,7+

96,3+

Patienter som genomgick transplantation efter

alternativ behandling eller återfall*

35,4

113,3+**

89,4***

* Remissionsvaraktighet censurerad vid tidpunkt för transplantation

** Patient har fått transplantat efter alternativ behandling

*** Patient har fått transplantat efter återfall

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Adsorption och distribution

Klofarabins farmakokinetik studerades hos 40 patienter från 2 till 19 år med recidiv eller refraktär

ALL eller AML. Patienterna blev inkluderade i en fas 1 (n = 12) eller i två fas II (n = 14 / n = 14)

säkerhets- och effektstudier och fick upprepade doser av klofarabin som intravenös infusion (se

avsnitt 5.1).

Farmakokinetik hos patienter från 2 till 19 år med recidiv eller refraktär ALL eller

AML efter administrering av upprepade doser av klofarabin som intravenös

infusion

Parameter

Uppskattningar baserade

Uppskattningar baserade

på icke-kompartmental

på annan analys

analys

(n = 14 / n = 14)

Distribution:

Distributionsvolym (“steady state”)

172 l/m

Plasmaproteinbindning

47,1 %

Serumalbumin

27,0 %

Elimination:

-halveringstid för klofarabin

5,2 timmar

Halveringstid för klofarabintrifosfat

> 24 timmar

Systemisk clearance

28,8 l/timme/m

Njurclearance

10,8 l/timme/m

Dos utsöndrad i urin

57 %

Multivariat analys visade att klofarabins farmakokinetik är viktberoende och även om antalet vita

blodceller (WBC) visades påverka klofarabins farmakokinetik, synes detta inte vara tillräckligt för att

individualisera patienternas doseringsregim utifrån deras WBC-tal. Intravenös infusion av 52 mg/m

gav likvärdig exponering för ett stort viktområde. C

är dock omvänt proportionellt mot

patientvikten

och därför kan små barn ha ett högre C

på slutet av infusionen än ett typiskt barn på 40 kg som

fick samma klofarabindos per m

. Längre infusionstider bör därför övervägas till barn som väger <20

kg (se avsnitt 4.2).

Metabolism och eliminering

Klofarabin elimineras via en kombination av renal och icke renal utsöndring. Efter 24 timmar är ca

60 % av dosen utsöndrad oförändrad i urin. Klofarabins clearancehastighet synes vara mycket

högre än glomerulär filtrationshastighet, vilket indikerar filtration och tubulär sekretion som

njureliminationsmekanismer. Eftersom metabolism via cytokrom P450 (CYP) -enzymsystemet av

klofarabin inte har detekterats är icke renala elimineringsvägar för närvarande okända.

Inga framträdande skillnader i farmakokinetiken mellan patienter med ALL eller AML, eller

mellan pojkar och flickor observerades.

Inget samband mellan klofarabin- eller klofarabintrifosfatexponering och antingen effekt eller

toxicitet har fastställts hos denna population.

Särskilda patientgrupper

Vuxna (> 21 och < 65 år)

Det föreligger inte tillräckliga data för att fastställa klofarabins säkerhet och effekt hos vuxna

patienter. Klofarabins farmakokinetik hos vuxna med recidiv eller refraktär AML efter

administrering av en engångsdos klofarabin på 40 mg/m

som intravenös infusion över 1 timme var

dock jämförbar med den ovan beskrivna hos patienter från 2 år till 19 år med recidiv eller refraktär

ALL eller AML efter administrering av klofarabin 52 mg/m

som intravenös infusion över 2 timmar

i 5 på varandra följande dagar.

Äldre (≥ 65 år)

Det finns inte tillräckliga data för att fastställa klofarabins säkerhet och effekt hos patienter som är

65 år eller äldre.

Nedsatt njurfunktion

Hittills finns endast begränsade farmakokinetiska data för klofarabin hos pediatriska patienter

med sänkt kreatininclearance. Dock indikerar dessa data att klofarabin kan ackumuleras hos

sådana patienter. (se figur nedan).

Farmakokinetiska data från en population bestående av vuxna och pediatriska patienter tyder på att

patienter med stabil måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 – <60 ml/min) som får en

50-procentig dosreduktion uppnår liknande klofarabinexponering som personer med normal

njurfunktion som får en standarddos.

Klofarabins AUC

0-24 timmar

för kreatininclearance bestämt vid baslinjen hos patienter mellan 2

till 19 år med recidiv eller refraktär ALL eller AML (n = 11 / n = 12) efter administrering av

flera doser klofarabin genom intravenös infusion

(beräknat kreatininclearance enligt Schwartz formel)

Klofarabins

AUC

0-24 timmar

(ng*timmar/ml)

Uppskattat kreatininclearance (ml/min)

Nedsatt leverfunktion

Det finns ingen erfarenhet från patienter med nedsatt leverfunktion (serumbilirubin > 1,5 x ULN

plus ASAT och ALAT > 5 x ULN) och levern är ett möjligt målorgan för toxicitet (se avsnitt 4.3 och

4.4).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier av klofarabin på mus, råtta och hund visade att snabbväxande vävnader var

de primära målorganen för toxicitet.

Hjärteffekter som var överensstämmande med kardiomyopati observerades hos råtta och bidrog till

tecken på hjärtsvikt efter upprepade behandlingscykler. Förekomsten av dessa toxiciteter var

beroende på både klofarabindosen och behandlingslängden. De rapporterades vid exponeringsnivåer

) ca 7 till 13 gånger (efter 3 eller flera doseringscykler) eller 16 till 35 gånger (efter en eller flera

doseringscykler) högre än klinisk exponering. De minimala effekter observerade vid lägre doser

indikerar att det finns en tröskel för hjärttoxicitet och en icke-linjär plasmafarmakokinetik hos råtta

kan ha betydelse för de observerade effekterna. Möjlig risk för människa är okänd.

Glomerulonefropati rapporterades hos råtta vid exponeringsnivåer 3-5 gånger högre än klinisk

AUC efter 6 doseringscykler med klofarabin. Den karakteriserades av en liten förtjockning av det

glomerulära basalmembranet med endast lätt tubulusskada och var inte åtföljt av ändringar i

klinisk-kemiska parametrar.

Levereffekter observerades hos råtta efter kronisk administrering av klofarabin. Dessa representerar

förmodligen summan av degenerativa och regenerativa förändringar till följd av behandlingscykler

och var inte förbundet med förändringar i klinisk-kemiska parametrar. Histologiska tecken på

levereffekter observerades hos hund efter akut administrering av höga doser men var inte heller

förbundet med ändringar i klinisk-kemiska parametrar.

Dosrelaterad toxicitet på handjurs könsorgan observerades hos mus, råtta och hund. Dessa effekter

omfattade bilateral nedbrytning av seminiferiepitel med kvarvarande spermatider och interstitiell

cellatrofi hos råtta vid mycket höga exponeringsnivåer (150 mg/m

/dag), och cellnedbrytningen i

bitestiklarna och nedbrytning av seminiferiepitel hos hund vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer

(≥ 7,5 mg/m

/dag av klofarabin).

Försenad ovarieatrofi eller nedbrytning och slemhinne-apoptos i livmodern observerades hos

honmus vid den enda använda dosen 225 mg/m

/dag klofarabin.

Klofarabin var teratogent i råtta och kanin. Ökningar i postimplantationsförluster, reducerad

fostervikt och reducerad kullstorlek tillsammans med ökat antal missbildningar (grova yttre,

mjukdelar) och skelettförändringar (inklusive försenad förbening) rapporterades hos råtta som fick

doser som gav ca 2 till 3 gånger klinisk exponering (54 mg/m

/dag) och kanin som fick 12

mg/m

/dag klofarabin. (Det finns inga exponeringsdata från kanin). Gränsen för utvecklingstoxicitet

ansågs vara 6 mg/mg

/dag för råtta och 1,2 mg/m

/dag för kanin. Nivån där inga effekter

observerades för maternell toxicitet var 18 mg/m

/dag hos råtta och över 12 mg/m

/dag hos kanin.

Fertilitetsstudier har inte utförts.

Gentoxicitetsstudier visade att klofarabin inte är mutagent i test för bakteriell återmutation men

inducerade klastogena effekter i det icke-aktiverade kromosomavvikelsestestet med ovarieceller

från kinesisk hamster och i mikronukleustetestet på råtta

in vivo

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor

6.2

Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3

Hållbarhet

3 år.

Det färdigberedda koncentratet är kemiskt och fysikaliskt stabilt i 3 dagar vid 2

C till 8

C och

vid rumstemperatur (upp till 25°C).

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, skall produkten användas direkt efter öppnandet. Om den inte

används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning,

på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2

C till 8

C, såvida

inte blandningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Får ej frysas.

För förvaringsanvisningar efter spädning av färdigberedd produkt, se avsnitt 6.3

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska, typ I glas med brombutyl gummipropp och flip-off försegling. Injektionsflaskan

innehåller 20 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, och är förpackad i en ask. Varje ask

innehåller 1, 3, 4, 10 eller 20 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Särskilda anvisningar för administrering

Clofarabine Avansor 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, skall spädas före användning.

Koncentratet bör filtreras genom ett sterilt 0,2 mikrometer sprutfilter och därefter spädas med

natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) intravenös infusionsvätska till en totalvolym i enlighet med

exemplen givna i tabellen nedan. Slutlig spädningsvolym kan dock variera efter patientens kliniska

tillstånd och läkarens omdöme. (Om användning av ett 0,2 mikrometer sprutfilter inte är möjlig bör

koncentratet förfiltreras med ett 5 mikrometer filter, spädas och därefter administreras via ett 0,22

mikrometer inline-filter)

Föreslagen spädningsplan baserad på rekommenderad klofarabindosering 52 mg/m

2

/dag

Kroppsyta (m

2

)

Koncentrat (ml)*

Total spädningsvolym

≤ 1,44

≤ 74,9

100 ml

1,45 till 2,40

75,4 till 124,8

150 ml

2,41 till 2,50

125,3 till 130,0

200 ml

*Varje ml koncentrat innehåller 1 mg klofarabin. Varje 20 ml injektionsflaska innehåller 20 mg

klofarabin. Till patienter med en kroppsyta ≤ 0,38 m

, krävs därför delar av innehållet i

injektionsflaska för att bereda de rekommenderade dagsdoserna av klofarabin. Till patienter med en

kroppsyta >0,38 m

, krävs dock innehållet i 1 till 7 injektionsflaskor för att rekommenderade

dagsdoserna av klofarabin.

Det utspädda koncentratet skall vara en klar, färglös lösning. Det skall inspekteras visuellt för

partiklar och missfärgning före administrering.

Clofarabine Avansor lösningar beredda enligt instruktionerna ovan är förenliga med polypropylen

och PVC infusionspåsar.

Hanteringsanvisningar

Procedurer för korrekt hantering av cytostatika bör följas. Cytotoxiska läkemedel skall hanteras

med försiktighet.

Användning av engångshandskar och skyddskläder rekommenderas vid hantering av Clofarabine

Avansor. Om läkemedlet kommer i kontakt med ögon, hud eller slemhinnor, skölj omedelbart

med rikligt med vatten.

Clofarabine Avansor skall inte hanteras av gravida kvinnor.

Kassering

Clofarabine Avansor är endast avsedd för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras

enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Avansor Pharma Oy

Tekniikantie 14

02150 Espoo

Finland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

54945

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2017-07-17

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-04-26

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen