Capecitabine SUN

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

22-12-2016

Aktiva substanser:
capecitabin
Tillgänglig från:
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
ATC-kod:
L01BC06
INN (International namn):
capecitabine
Terapeutisk grupp:
capecitabin
Terapiområde:
Stomach Neoplasms; Breast Neoplasms; Colonic Neoplasms; Colorectal Neoplasms
Terapeutiska indikationer:
Capecitabin är indicerat för adjuverande behandling av patienter efter operation av stadium-III (Dukes 'stadium-C) koloncancer. Capecitabin är indicerat för behandling av metastaserad kolorektal cancer. Capecitabin är indicerat för första linjens behandling av avancerad magsäckscancer i kombination med platinum-baserad behandling. Capecitabin i kombination med docetaxel är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer efter ett misslyckande av cytotoxisk kemoterapi. Tidig behandling bör ha inkluderat en antracyklin. Capecitabin är också indicerat som monoterapi för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande bröstcancer efter misslyckandet i taxanes och en anthracycline-innehållande kemoterapi regimen eller för vilka ytterligare anthracycline terapi är inte indicerat.
Produktsammanfattning:
Revision: 3
Bemyndigande status:
kallas
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/002050
Tillstånd datum:
2013-06-21
EMEA-kod:
EMEA/H/C/002050

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - danska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - franska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - polska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - finska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - norska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

22-12-2016

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

22-12-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

22-12-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

22-12-2016

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Bipacksedel: Information till användaren

Capecitabine SUN 150 mg filmdragerade tabletter

kapecitabin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Capecitabine SUN är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Capecitabine SUN

Hur du tar Capecitabine SUN

Eventuella biverkningar

Hur Capecitabine SUN ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Capecitabine SUN är och vad det används för

Capecitabine SUN tillhör en grupp läkemedel som kallas för “cytostatika”, vilka hindrar tillväxten av

cancerceller. Capecitabine SUN innehåller kapecitabin, vilken i sig inte är cytostatisk. Först efter att

kroppen absorberat kapecitabin omvandlas det till ett aktivt anti-cancer medel (företrädesvis i

tumörvävnad).

Capecitabine SUN används för behandling av tjocktarms-, ändtarms-, magsäcks- eller bröstcancer.

Capecitabine SUN används också för att förhindra att tjocktarmscancern kommer tillbaka efter det att

tumören har opererats bort.

Capecitabine SUN kan användas antingen ensamt eller i kombination med andra läkemedel.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Capecitabine SUN

Ta inte Capecitabine SUN

om du är allergisk mot kapecitabin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6). Du måste tala om för din läkare om du vet att du är allergisk mot kapecitabin,

om du tidigare har haft allvarliga reaktioner mot fluoropyrimidinbehandling (en grupp av

anticancerläkemedel såsom fluorouracil),

om du är gravid eller ammar,

om du har mycket låga nivåer av vita blodkroppar eller blodplättar i blodet (leukopeni,

neutropeni eller trombocytopeni),

om du har svåra lever- eller njurproblem,

om du har en känd brist på enzymet dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) vilket är involverat

i metabolismen av uracil och tymin, eller

om du behandlas med, eller inom de senaste 4 veckorna har behandlats med brivudin, sorivudin

eller liknande substanser för behandling av herpes zoster (vattkoppor eller bältros).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Capecitabine SUN, om du

har lever- eller njursjukdom,

har eller har haft hjärtproblem (t ex. oregelbundna hjärtslag eller smärtor i bröstet, käken och

ryggen som uppkommer vid fysisk ansträngning samt på grund av problem med blodflödet till

hjärtat),

har sjukdomar i hjärnan (t ex cancer som har spridit sig till hjärnan, eller nervskada (neuropati),

rubbad kalciumbalans (ses med blodprov),

har diabetes,

inte kan behålla mat eller vatten i kroppen på grund av kraftigt illamående och kräkningar,

har diarré,

har eller får vätskebrist,

har obalans av joner i blodet (elektrolytobalans, ses med blodprov)

tidigare haft problem med ögonen, eftersom du kan behöva extra kontroller av ögonen

har en svår hudreaktion.

DPD-brist: DPD-brist är ett sällsynt medfött tillstånd som vanligtvis inte förknippas med

hälsoproblem såvida du inte får vissa mediciner. Om du har en okänd DPD-brist och tar Capecitabine

SUN kan du få svåra former av biverkningarna som listas i avsnitt 4 Eventuella biverkningar.

Kontakta genast din läkare om du är orolig över någon av biverkningarna eller om du märker

ytterligare biverkningar som inte anges i denna bipacksedel (se avsnitt 4 Eventuella biverkningar).

Barn och ungdomar

Capecitabine SUN är inte indicerat till barn och ungdomar. Ge inte Capecitabine SUN till barn och

ungdomar.

Andra läkemedel och Capecitabine SUN

Innan behandlingen påbörjas, tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller

kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria sådana. Detta är mycket viktigt, eftersom intag av mer

än ett läkemedel samtidigt kan förstärka eller försvaga effekten av läkemedlen. Du måste vara särskilt

försiktig om du tar något av följande:

läkemedel mot gikt (allopurinol),

blodförtunnande läkemedel (kumarin, warfarin),

vissa anti-virala läkemedel (sorivudin och brivudin),

läkemedel för krampanfall eller darrningar (fenytoin),

ett läkemedel för att behandla cancer (interferon alfa) eller

strålbehandling och vissa läkemedel som används för att behandla cancer (folsyra, oxaliplatin,

bevacizumab, cisplatin, irinotekan)

läkemedel som används för att behandla folsyrabrist.

Capecitabine SUN med mat och dryck

Du bör ta Capecitabine SUN inom 30 minuter efter avslutad måltid.

Graviditet och amning

Innan behandlingen påbörjas måste du tala om för din läkare om du är gravid, tror att du kan vara

gravid eller planerar att skaffa barn. Du ska inte ta Capecitabine SUN om du är eller tror att du kan

vara gravid.

Effektiva preventivmetoder måste användas av patienter som tar Capecitabine SUN.

Du ska inte amma om du tar Capecitabine SUN.

Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Capecitabine SUN kan göra att du känner dig yr, illamående eller trött. Det är därför möjligt att

Capecitabine SUN kan påverka din förmåga att köra bil eller använda maskiner. Kör inte bil om du

känner dig yr, illamående eller trött efter att ha tagit detta läkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Capecitabine SUN

innehåller vattenfri laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan

du tar detta läkemedel.

3.

Hur du tar Capecitabine SUN

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Kapecitabin ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av användning av anticancerläkemedel.

Capecitabine SUN tabletter ska sväljas hela med vatten, och inom 30 minuter efter en måltid.

Din läkare förskriver rätt dos och dosering till dig. Dosen av Capecitabine SUN baseras på din

kroppsyta. Den beräknas från din längd och vikt. Normaldosen för vuxna är 1250 mg/m

kroppsyta två

gånger per dag (morgon och kväll). Två exempel ges här: En person vars kroppsvikt är 64 kg och

längd är 1,64 m har en kroppsyta på 1,7 m

och bör ta 4 tabletter à 500 mg och 1 tablett à 150 mg två

gånger per dag. En person vars kroppsvikt är 80 kg och längd är 1,80 m har en kroppsyta på 2,00 m

och bör ta 5 tabletter à 500 mg två gånger per dag.

Capecitabine SUN tabletter tas normalt under 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod (då inga

tabletter tas). Denna 21 dagarsperiod är en behandlingscykel.

I kombination med andra läkemedel kan normaldosen för vuxna vara lägre än 1250 mg/m

kroppsyta,

och du kan behöva ta tabletterna under en annan tidsperiod (t ex varje dag utan någon viloperiod).

Din läkare kommer att tala om för dig vilken dos du behöver ta, när den ska tas och hur länge du

behöver ta den.

Din läkare kan vilja att du tar en kombination av 150 mg och 500 mg tabletter vid varje

doseringstillfälle.

Ta tabletterna så som din läkare ordinerat på morgonen och kvällen.

Ta tabletterna inom 30 minuter efter avslutad måltid (frukost och middag).

Det är viktigt att du tar alla läkemedel som förskrivits av din läkare.

Om du har tagit för stor mängd av Capecitabine SUN

Kontakta din läkare så fort som möjligt innan du tar nästa dos.

Du kan få följande biverkningar om du tar mycket mer kapecitabin än du borde: illamående eller

kräkningar, diarré, inflammation eller sårbildning i magen eller munnen, smärta eller blödning från

tarmarna eller magen, eller benmärgsdepression (minskning av vissa typer av blodceller). Tala

omedelbart om för din läkare om du upplever något av dessa symtom.

Om du har glömt att ta Capecitabine SUN

Ta inte den glömda dosen och dubblera inte nästa dos. Fortsätt istället med din förskrivna dosering och

tala med din läkare.

Om du slutar att ta Capecitabine SUN

Det finns inga biverkningar som orsakas av att behandlingen med Capecitabine SUN avslutas. Ifall du

använder kumarin antikoagulantia (som innehåller t.ex. fenprokoumon), kan det krävas att läkaren

justerar din dosering av antikoagulantia när du slutar att ta Capecitabine SUN.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

SLUTA omedelbart att ta Capecitabine SUN och kontakta din läkare om något av dessa symtom

uppkommer:

Diarré: om du har en ökning på mer än 4 avföringar varje dag jämfört med ditt normala antal

avföringar per dag eller diarré på natten.

Kräkningar: om du kräks mer än en gång under ett dygn.

Illamående: om du förlorar aptiten och mängden mat som du äter varje dag är mycket mindre

än vanligt.

Stomatit: om du har smärta, rodnad, svullnad eller sår i din mun och/eller hals.

Hand-fot syndromet: om du har smärta, svullnad, rodnad eller stickningar i händerna och/eller

på fötterna.

Feber: om du har en kroppstemperatur på 38ºC eller mer.

Infektion: om du har tecken på infektion orsakad av bakterier eller virus eller andra organismer.

Bröstsmärta: om du känner smärta från mitten av bröstkorgen, framförallt om det kommer när

du tränar.

Stevens-Johnsons syndrom: om du har smärtsamma röda eller violetta hudutslag som sprider

sig och blåsor och/eller andra sår som börjar dyka upp i slemhinnan (t ex mun och läppar),

särskilt om du innan varit ljuskänslig, haft infektion i luftvägarna (t ex bronkit) och/eller feber.

Om dessa biverkningar upptäcks tidigt kan de avklinga inom 2 till 3 dagar efter att behandlingen

avbrutits. Om dessa biverkningar fortsätter kontakta omedelbart din läkare. Din läkare kan uppmana

dig att börja behandlingen igen med en lägre dos.

I tillägg till det som nämns ovan, när Capecitabine SUN används ensamt, är mycket vanliga

biverkningar, som kan drabba fler än 1 person av 10:

buksmärta

hudutslag, torr eller kliande hud

trötthet

aptitlöshet (anorexi).

Dessa biverkningar kan bli allvarliga. Kontakta därför alltid din läkare omedelbart när du börjar

känna en biverkan. Din läkare kan uppmana dig att minska dosen och/eller tillfälligt upphöra med

behandlingen. På så sätt minskas risken för att biverkan fortsätter eller förvärras.

Andra biverkningar är:

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer) inkluderar:

minskat antal vita eller röda blodkroppar (ses i prover),

uttorkning, viktminskning,

sömnlöshet (insomnia), depression,

huvudvärk, sömnighet, yrsel, onormal känsla i huden (domningar eller stickningar),

smakförändringar,

ögonirritation, ökad tårmängd, röda ögon (konjunktivit)

inflammation i venerna (tromboflebit),

andnöd, näsblödning, hosta, rinnande näsa,

munsår eller annan herpesinfektion,

infektioner i lungorna eller andningsvägarna (t ex lunginflammation eller bronkit),

blödning från tarmen, förstoppning, smärta i övre delen av buken, matsmältningsproblem, ökade

gaser i magen, muntorrhet,

hudutslag, håravfall (alopeci), hudrodnad, torr hud, klåda, hudmissfärgning, hudavlossning,

hudinflammation, nagelpåverkan,

värk i leder, extremiteter, bröst eller rygg,

feber, svullnad i extremiteterna, sjukdomskänsla,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

problem med leverfunktionen (ses i blodprover) och ökad mängd bilirubin i blodet (utsöndras av

levern).

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer) inkluderar:

infektion i blodet, urinvägsinfektion, infektion i huden, infektion i näsan och halsen,

svampinfektioner (inklusive infektioner i munnen), influensa, mag-tarmkatarr, tandsjukdom

knölar under huden (lipom),

minskat antal blodkroppar inklusive blodplättar, förtunnat blod (ses i prover),

allergi,

diabetes, minskad mängd kalium i blodet, undernäring, förhöjda blodfetter,

förvirringstillstånd, panikattacker, nedstämdhet, minskad libido,

svårigheter att tala, försämrat minne, förlust av förmåga att koordinera rörelser, balansproblem,

svimning, nervskada (neuropati) och känselproblem,

dimsyn eller dubbelseende,

yrsel, öronvärk,

oregelbundna hjärtslag och hjärtklappning (arytmi), värk i bröstet och hjärtattack (infarkt),

blodproppar i de djupa venerna, högt eller lågt blodtryck, värmevallningar, kalla extremiteter,

lila fläckar på huden,

blodproppar i venerna i lungan (pulmonell embolism), kollapsande lunga, hosta upp blod,

astma, andfåddhet vid ansträngning,

tarmobstruktion, ansamling av vätska i buken, inflammation i tunntarmen, tjocktarmen, magen

eller matstrupen, smärta i nedre delen av buken, obehag i buken, halsbränna (uppstötning av mat

från magen), blodig avföring,

gulsot (gulfärgning av hud och ögon),

sår och blåsor på huden, hudreaktion vid solljus, rodnad i handflatorna, svullnad eller smärta i

ansiktet,

svullna eller stela leder, skelettsmärta, svaghet eller stelhet i musklerna,

ansamling av vätska i njurarna, kissa oftare på natten, inkontinens, blod i urinen, ökat kreatinin i

blodet (tecken på störd funktion i njurarna),

ovanlig blödning från vaginan,

svullnad (ödem), frossa och stelhet.

Vissa av dessa biverkningar är mer vanliga när kapecitabin används tillsammans med andra läkemedel

för behandling av cancer. Övriga biverkningar som setts i dessa fall är följande:

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer) inkluderar:

minskad mängd natrium, magnesium eller kalcium i blodet, ökat blodsocker,

nervsmärta,

ringningar eller surrande ljud i öronen (tinnitus), hörselförlust,

inflammation i venerna,

hicka, förändrad röst,

smärta eller förändrad/onormal känsel i munnen, smärta i käken,

svettning, nattliga svettningar,

muskelkramper,

svårighet att urinera, blod eller protein i urinen,

blåmärken eller reaktion vid injektionsstället (orsakad av läkemedel som samtidigt ges som

injektion).

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 personer) inkluderar:

förträngning eller blockering av tårkanalen (lacrimalis ductus stenosis),

leversvikt,

inflammation som leder till dysfunktion eller blockering vid utsöndring av galla (kolestatisk

hepatit),

specifika förändringar på elektrokardiogram (QT-förlängning),

vissa typer av arytmi (inklusive kammarflimmer, torsade de pointes och bradykardi),

ögoninflammation som orsakar smärta i ögonen och möjligen problem med synen,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

inflammation i huden som ger röda fjällande fläckar på grund av sjukdom utgående från

immunsystemet.

Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer) inkluderar:

svår hudreaktion såsom hudutslag, sår och blåsor som kan inkludera sår i mun, näsa, könsorgan,

händer, fötter och ögon (röda och svullna ögon).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det

nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till

att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Capecitabine SUN ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen eller blisterkartan efter Utg.dat.

Förvaras vid högst 25°C.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är kapecitabin. Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg kapecitabin

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna: talk (E553b), vattenfri laktos, kroskarmellosnatrium (E468), hypromellos

(E464), mikrokristallin cellulosa (E460), magnesiumstearat (E572).

Tablettdragering: hypromellos (E464), titandioxid (E171), laktosmonohydrat, makrogol

och gul järnoxid (E172) och röd järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Capecitabine SUN 150 mg är ovala, bikonvexa, ljust persikofärgade, filmdragerade tabletter med

inskriptionen "150" på ena sidan och släta på andra sidan.

Varje förpackning innehåller 60 filmdragerade tabletter (6 blisterkartor á 10 tabletter).

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederländerna

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/

Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/Κύπρος/

Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/

Malta/Nederland/Norge/Österreich/Polska/Portugal/

România/Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/

Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/Ολλανδία/

Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/

L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/Holandia/Países Baixos/

Olanda/Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna

Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./

+31 (0)23 568 5501

Deutschland

Sun Pharmaceuticals Germany GmbH

Kandelstrasse 7

79199 Kirchzarten

Deutschland

tel. +49 (0) 7661 90 91 58-0

España

Sun Pharmaceuticals Spain S.L.U.

C/Bobinadora 1-5 Planta 1a Local 13

Mataro, 08302

Barcelona

España

tel. +34 93 798 02 85

France

Sun Pharmaceuticals France

34, Rue Jean Mermoz

78600 Maisons Laffitte

France

tel. +33 1 39 62 10 24

Italia

Sun Pharmaceuticals Italia S.R.L.

Via Luigi Rizzo, 8

I-20151 – Milano

Italia

tel. +39 02 33 49 07 93

United Kingdom

Sun Pharmaceuticals UK Limited

4100 Park Approach

Thorpe Park

Leeds

LS15 8GB

United Kingdom

tel. +44 (0) 113 397 08 70

Denna bipacksedel ändrades senast {MM/ÅÅÅÅ}

Övriga informationskällor

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Bipacksedel: Information till användaren

Capecitabine SUN 500 mg filmdragerade tabletter

kapecitabin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Capecitabine SUN är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Capecitabine SUN

Hur du tar Capecitabine SUN

Eventuella biverkningar

Hur Capecitabine SUN ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Capecitabine SUN är och vad det används för

Capecitabine SUN tillhör en grupp läkemedel som kallas för “cytostatika”, vilka hindrar tillväxten av

cancerceller. Capecitabine SUN innehåller kapecitabin, vilken i sig inte är cytostatisk. Först efter att

kroppen absorberat kapecitabin omvandlas det till ett aktivt anti-cancer medel (företrädesvis i

tumörvävnad).

Capecitabine SUN används för behandling av tjocktarms-, ändtarms-, magsäcks- eller bröstcancer.

Capecitabine SUN används också för att förhindra att tjocktarmscancern kommer tillbaka efter det att

tumören har opererats bort.

Capecitabine SUN kan användas antingen ensamt eller i kombination med andra läkemedel.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Capecitabine SUN

Ta inte Capecitabine SUN

om du är allergisk mot kapecitabin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt

6). Du måste tala om för din läkare om du vet att du är allergisk mot kapecitabin,

om du tidigare har haft allvarliga reaktioner mot fluoropyrimidinbehandling (en grupp av

anticancerläkemedel såsom fluorouracil),

om du är gravid eller ammar,

om du har mycket låga nivåer av vita blodkroppar eller blodplättar i blodet (leukopeni,

neutropeni eller trombocytopeni),

om du har svåra lever- eller njurproblem,

om du har en känd brist på enzymet dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) vilket är involverat

i metabolismen av uracil och tymin, eller

om du behandlas med, eller inom de senaste 4 veckorna har behandlats med brivudin, sorivudin

eller liknande substanser för behandling av herpes zoster (vattkoppor eller bältros).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Capecitabine SUN, om du

har lever- eller njursjukdom,

har eller har haft hjärtproblem (t ex. oregelbundna hjärtslag eller smärtor i bröstet, käken och

ryggen som uppkommer vid fysisk ansträngning samt på grund av problem med blodflödet till

hjärtat),

har sjukdomar i hjärnan (t ex cancer som har spridit sig till hjärnan, eller nervskada (neuropati),

rubbad kalciumbalans (ses med blodprov),

har diabetes,

inte kan behålla mat eller vatten i kroppen på grund av kraftigt illamående och kräkningar,

har diarré,

har eller får vätskebrist,

har obalans av joner i blodet (elektrolytobalans, ses med blodprov)

tidigare haft problem med ögonen, eftersom du kan behöva extra kontroller av ögonen

har en svår hudreaktion.

DPD-brist: DPD-brist är ett sällsynt medfött tillstånd som vanligtvis inte förknippas med

hälsoproblem såvida du inte får vissa mediciner. Om du har en okänd DPD-brist och tar Capecitabine

SUN kan du få svåra former av biverkningarna som listas i avsnitt 4 Eventuella biverkningar.

Kontakta genast din läkare om du är orolig över någon av biverkningarna eller om du märker

ytterligare biverkningar som inte anges i denna bipacksedel (se avsnitt 4 Eventuella biverkningar).

Barn och ungdomar

Capecitabine SUN är inte indicerat till barn och ungdomar. Ge inte Capecitabine SUN till barn och

ungdomar.

Andra läkemedel och Capecitabine SUN

Innan behandlingen påbörjas, tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller

kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria sådana. Detta är mycket viktigt, eftersom intag av mer

än ett läkemedel samtidigt kan förstärka eller försvaga effekten av läkemedlen. Du måste vara särskilt

försiktig om du tar något av följande:

läkemedel mot gikt (allopurinol),

blodförtunnande läkemedel (kumarin, warfarin),

vissa anti-virala läkemedel (sorivudin och brivudin),

läkemedel för krampanfall eller darrningar (fenytoin),

ett läkemedel för att behandla cancer (interferon alfa) eller

strålbehandling och vissa läkemedel som används för att behandla cancer (folsyra, oxaliplatin,

bevacizumab, cisplatin, irinotekan)

läkemedel som används för att behandla folsyrabrist.

Capecitabine SUN med mat och dryck

Du bör ta Capecitabine SUN inom 30 minuter efter avslutad måltid.

Graviditet och amning

Innan behandlingen påbörjas måste du tala om för din läkare om du är gravid, tror att du kan vara

gravid eller planerar att skaffa barn. Du ska inte ta Capecitabine SUN om du är eller tror att du kan

vara gravid.

Effektiva preventivmetoder måste användas av patienter som tar Capecitabine SUN.

Du ska inte amma om du tar Capecitabine SUN.

Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Capecitabine SUN kan göra att du känner dig yr, illamående eller trött. Det är därför möjligt att

Capecitabine SUN kan påverka din förmåga att köra bil eller använda maskiner. Kör inte bil om du

känner dig yr, illamående eller trött efter att ha tagit detta läkemedel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Capecitabine SUN

innehåller vattenfri laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan

du tar detta läkemedel.

3.

Hur du tar Capecitabine SUN

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Kapecitabin ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av användning av anticancerläkemedel.

Capecitabine SUN tabletter ska sväljas hela med vatten, och inom 30 minuter efter en måltid.

Din läkare förskriver rätt dos och dosering till dig. Dosen av Capecitabine SUN baseras på din

kroppsyta. Den beräknas från din längd och vikt. Normaldosen för vuxna är 1250 mg/m

kroppsyta två

gånger per dag (morgon och kväll). Två exempel ges här: En person vars kroppsvikt är 64 kg och

längd är 1,64 m har en kroppsyta på 1,7 m

och bör ta 4 tabletter à 500 mg och 1 tablett à 150 mg två

gånger per dag. En person vars kroppsvikt är 80 kg och längd är 1,80 m har en kroppsyta på 2,00 m

och bör ta 5 tabletter à 500 mg två gånger per dag.

Capecitabine SUN tabletter tas normalt under 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod (då inga

tabletter tas). Denna 21-dagarsperiod är en behandlingscykel.

I kombination med andra läkemedel kan normaldosen för vuxna vara lägre än 1250 mg/m

kroppsyta,

och du kan behöva ta tabletterna under en annan tidsperiod (t ex varje dag utan någon viloperiod).

Din läkare kommer att tala om för dig vilken dos du behöver ta, när den ska tas och hur länge du

behöver ta den.

Din läkare kan vilja att du tar en kombination av 150 mg och 500 mg tabletter vid varje

doseringstillfälle.

Ta tabletterna så som din läkare ordinerat på morgonen och kvällen.

Ta tabletterna inom 30 minuter efter avslutad måltid (frukost och middag).

Det är viktigt att du tar alla läkemedel som förskrivits av din läkare.

Om du har tagit för stor mängd av Capecitabine SUN

Kontakta din läkare så fort som möjligt innan du tar nästa dos.

Du kan få följande biverkningar om du tar mycket mer kapecitabin än du borde: illamående eller

kräkningar, diarré, inflammation eller sårbildning i magen eller munnen, smärta eller blödning från

tarmarna eller magen, eller benmärgsdepression (minskning av vissa typer av blodceller). Tala

omedelbart om för din läkare om du upplever något av dessa symtom.

Om du har glömt att ta Capecitabine SUN

Ta inte den glömda dosen och dubblera inte nästa dos. Fortsätt istället med din förskrivna dosering och

tala med din läkare.

Om du slutar att ta Capecitabine SUN

Det finns inga biverkningar som orsakas av att behandlingen med Capecitabine SUN avslutas. Ifall du

använder kumarin antikoagulantia (som innehåller t.ex. fenprokoumon), kan det krävas att läkaren

justerar din dosering av antikoagulantia när du slutar att ta Capecitabine SUN.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

SLUTA omedelbart att ta Capecitabine SUN och kontakta din läkare om något av dessa symtom

uppkommer:

Diarré: om du har en ökning på mer än 4 avföringar varje dag jämfört med ditt normala antal

avföringar per dag eller diarré på natten.

Kräkningar: om du kräks mer än en gång under ett dygn.

Illamående: om du förlorar aptiten och mängden mat som du äter varje dag är mycket mindre

än vanligt.

Stomatit: om du har smärta, rodnad, svullnad eller sår i din mun och/eller hals.

Hand-fot syndromet: om du har smärta, svullnad, rodnad eller stickningar i händerna och/eller

på fötterna.

Feber: om du har en kroppstemperatur på 38ºC eller mer.

Infektion: om du har tecken på infektion orsakad av bakterier eller virus eller andra organismer.

Bröstsmärta: om du känner smärta från mitten av bröstkorgen, framförallt om det kommer när

du tränar.

Stevens-Johnsons syndrom: om du har smärtsamma röda eller violetta hudutslag som sprider

sig och blåsor och/eller andra sår som börjar dyka upp i slemhinnan (t ex mun och läppar),

särskilt om du innan varit ljuskänslig, haft infektion i luftvägarna (t ex bronkit) och/eller feber.

Om dessa biverkningar upptäcks tidigt kan de avklinga inom 2 till 3 dagar efter att behandlingen

avbrutits. Om dessa biverkningar fortsätter kontakta omedelbart din läkare. Din läkare kan uppmana

dig att börja behandlingen igen med en lägre dos.

I tillägg till det som nämns ovan, när Capecitabine SUN används ensamt, är mycket vanliga

biverkningar, som kan drabba fler än 1 person av 10:

buksmärta

hudutslag, torr eller kliande hud

trötthet

aptitlöshet (anorexi).

Dessa biverkningar kan bli allvarliga. Kontakta därför alltid din läkare omedelbart när du börjar

känna en biverkan. Din läkare kan uppmana dig att minska dosen och/eller tillfälligt upphöra med

behandlingen. På så sätt minskas risken för att biverkan fortsätter eller förvärras.

Andra biverkningar är:

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer) inkluderar:

minskat antal vita eller röda blodkroppar (ses i prover),

uttorkning, viktminskning,

sömnlöshet (insomnia), depression,

huvudvärk, sömnighet, yrsel, onormal känsla i huden (domningar eller stickningar),

smakförändringar,

ögonirritation, ökad tårmängd, röda ögon (konjunktivit)

inflammation i venerna (tromboflebit),

andnöd, näsblödning, hosta, rinnande näsa,

munsår eller annan herpesinfektion,

infektioner i lungorna eller andningsvägarna (t ex lunginflammation eller bronkit),

blödning från tarmen, förstoppning, smärta i övre delen av buken, matsmältningsproblem, ökade

gaser i magen, muntorrhet,

hudutslag, håravfall (alopeci), hudrodnad, torr hud, klåda, hudmissfärgning, hudavlossning,

hudinflammation, nagelpåverkan,

värk i leder, extremiteter, bröst eller rygg,

feber, svullnad i extremiteterna, sjukdomskänsla,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

problem med leverfunktionen (ses i blodprover) och ökad mängd bilirubin i blodet (utsöndras av

levern).

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer) inkluderar:

infektion i blodet, urinvägsinfektion, infektion i huden, infektion i näsan och halsen,

svampinfektioner (inklusive infektioner i munnen), influensa, mag-tarmkatarr, tandsjukdom

knölar under huden (lipom),

minskat antal blodkroppar inklusive blodplättar, förtunnat blod (ses i prover),

allergi,

diabetes, minskad mängd kalium i blodet, undernäring, förhöjda blodfetter,

förvirringstillstånd, panikattacker, nedstämdhet, minskad libido,

svårigheter att tala, försämrat minne, förlust av förmåga att koordinera rörelser, balansproblem,

svimning, nervskada (neuropati) och känselproblem,

dimsyn eller dubbelseende,

yrsel, öronvärk,

oregelbundna hjärtslag och hjärtklappning (arytmi), värk i bröstet och hjärtattack (infarkt),

blodproppar i de djupa venerna, högt eller lågt blodtryck, värmevallningar, kalla extremiteter,

lila fläckar på huden,

blodproppar i venerna i lungan (pulmonell embolism), kollapsande lunga, hosta upp blod,

astma, andfåddhet vid ansträngning,

tarmobstruktion, ansamling av vätska i buken, inflammation i tunntarmen, tjocktarmen, magen

eller matstrupen, smärta i nedre delen av buken, obehag i buken, halsbränna (uppstötning av mat

från magen), blodig avföring,

gulsot (gulfärgning av hud och ögon),

sår och blåsor på huden, hudreaktion vid solljus, rodnad i handflatorna, svullnad eller smärta i

ansiktet,

svullna eller stela leder, skelettsmärta, svaghet eller stelhet i musklerna,

ansamling av vätska i njurarna, kissa oftare på natten, inkontinens, blod i urinen, ökat kreatinin i

blodet (tecken på störd funktion i njurarna),

ovanlig blödning från vaginan,

svullnad (ödem), frossa och stelhet.

Vissa av dessa biverkningar är mer vanliga när kapecitabin används tillsammans med andra läkemedel

för behandling av cancer. Övriga biverkningar som setts i dessa fall är följande:

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer) inkluderar:

minskad mängd natrium, magnesium eller kalcium i blodet, ökat blodsocker,

nervsmärta,

ringningar eller surrande ljud i öronen (tinnitus), hörselförlust,

inflammation i venerna,

hicka, förändrad röst,

smärta eller förändrad/onormal känsel i munnen, smärta i käken,

svettning, nattliga svettningar,

muskelkramper,

svårighet att urinera, blod eller protein i urinen,

blåmärken eller reaktion vid injektionsstället (orsakad av läkemedel som samtidigt ges som

injektion).

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 personer) inkluderar:

förträngning eller blockering av tårkanalen (lacrimalis ductus stenosis),

leversvikt,

inflammation som leder till dysfunktion eller blockering vid utsöndring av galla (kolestatisk

hepatit),

specifika förändringar på elektrokardiogram (QT-förlängning),

vissa typer av arytmi (inklusive kammarflimmer, torsade de pointes och bradykardi),

ögoninflammation som orsakar smärta i ögonen och möjligen problem med synen,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

inflammation i huden som ger röda fjällande fläckar på grund av sjukdom utgående från

immunsystemet.

Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer) inkluderar:

svår hudreaktion såsom hudutslag, sår och blåsor som kan inkludera sår i mun, näsa, könsorgan,

händer, fötter och ögon (röda och svullna ögon).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det

nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till

att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Capecitabine SUN ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen eller blisterkartan efter Utg.dat.

Förvaras vid högst 25°C.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är kapecitabin. Varje filmdragerad tablett innehåller 500 mg kapecitabin

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna: talk (E553b), vattenfri laktos, kroskarmellosnatrium (E468), hypromellos

(E464), mikrokristallin cellulosa (E460), magnesiumstearat (E572).

Tablettdragering: hypromellos (E464), titandioxid (E171), laktosmonohydrat, makrogol

och gul järnoxid (E172) och röd järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Capecitabine SUN 500 mg är ovala, bikonvexa, ljust persikofärgade, filmdragerade tabletter med

inskriptionen "500" på ena sidan och släta på andra sidan.

Varje förpackning innehåller 120 filmdragerade tabletter (12 blisterkartor á 10 tabletter).

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederländerna

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/

Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/Κύπρος/

Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/

Malta/Nederland/Norge/Österreich/Polska/Portugal/

România/Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/

Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/Ολλανδία/

Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/

L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/Holandia/Países Baixos/

Olanda/Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna

Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./

+31 (0)23 568 5501

Deutschland

Sun Pharmaceuticals Germany GmbH

Kandelstrasse 7

79199 Kirchzarten

Deutschland

tel. +49 (0) 7661 90 91 58-0

España

Sun Pharmaceuticals Spain S.L.U.

C/Bobinadora 1-5 Planta 1a Local 13

Mataro, 08302

Barcelona

España

tel. +34 93 798 02 85

France

Sun Pharmaceuticals France

34, Rue Jean Mermoz

78600 Maisons Laffitte

France

tel. +33 1 39 62 10 24

Italia

Sun Pharmaceuticals Italia S.R.L.

Via Luigi Rizzo, 8

I-20151 – Milano

Italia

tel. +39 02 33 49 07 93

United Kingdom

Sun Pharmaceuticals UK Limited

4100 Park Approach

Thorpe Park

Leeds

LS15 8GB

United Kingdom

tel. +44 (0) 113 397 08 70

Denna bipacksedel ändrades senast {MM/ÅÅÅÅ}

Övriga informationskällor

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu/.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Capecitabine SUN 150 mg filmdragerade tabletter.

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg kapecitabin.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Varje filmdragerad tablett innehåller 20,69 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Kapecitabine SUN 150 mg filmdragerade tabletter är en lätt persikofärgad, 11.5 mm x 5.7 mm

tabletter med bikonvex, oval form, präglad med ’150’ på ena sidan och slät på andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Kapecitabin är indicerat för adjuvant behandling efter kirurgi av patienter med stadium III (Dukes

stadium C) koloncancer (se avsnitt 5.1).

Kapecitabin är indicerat för behandling av metastaserad kolorektalcancer (se avsnitt 5.1).

Kapecitabin är indicerat som första linjens behandling av avancerad ventrikelcancer i kombination

med en platinabaserad behandlingsregim (se avsnitt 5.1).

Kapecitabin i kombination med docetaxel (se avsnitt 5.1) är indicerat för behandling av patienter med

lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på cytostatika. Tidigare terapi bör ha

inkluderat ett antracyklinpreparat. Kapecitabin är också indicerat som monoterapi för patienter med

lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på taxan- och antracyklininnehållande

kemoterapi eller då fortsatt antracyklinbehandling inte är lämplig.

4.2

Dosering och administreringssätt

Kapecitabin bör endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling med antineoplastiska

läkemedel. Det rekommenderas att samtliga patienter övervakas noggrant under den första

behandlingscykeln.

Behandlingen skall avbrytas vid progressiv sjukdom eller vid oacceptabla biverkningar. Beräkning av

normal och reducerad kapecitabindos baserad på kroppsyta för en startdos av 1250 mg/m

respektive

1000 mg/m

anges i tabell 1 och 2.

Dosering

Rekommenderad dosering (se avsnitt 5.1):

Monoterapi

Koloncancer, kolorektalcancer och bröstcancer

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Som monoterapi är den rekommenderade startdosen av kapecitabin vid adjuvant behandling av

koloncancer, vid behandling av metastaserad kolorektalcancer eller vid lokalt avancerad eller

metastaserad bröstcancer 1250 mg/m

givet två gånger dagligen (morgon och kväll; motsvarande en

total dygnsdos av 2500 mg/m

) i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod.

Adjuvant behandling av patienter med stadium III koloncancer rekommenderas under totalt

6 månader.

Kombinationsbehandling

Koloncancer, kolorektalcancer och ventrikelcancer

Vid kombinationsbehandling bör den rekommenderade startdosen av kapecitabin minskas till

800 - 1000 mg/m

när det administreras två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod,

eller till 625 mg/m

två gånger dagligen när det administreras kontinuerligt (se avsnitt 5.1). Vid

kombination med irinotekan är den rekommenderade startdosen 800 mg/m

när det administreras två

gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod kombinerat med irinotekan 200 mg/m

dag 1. Tillägg av bevacizumab i en kombinationsbehandling har ingen effekt på startdosen av

kapecitabin. För att upprätthålla en adekvat hydrering och antiemes ges premedicinering i enlighet

med produktresumén för cisplatin, innan administrering av cisplatin till patienter som erhåller

kapecitabin i kombination med cisplatin. Premedicinering med antiemetika i enlighet med

produktresumén för oxaliplatin rekommenderas för patienter som får kapecitabin i kombination med

oxaliplatin. Adjuvant behandling hos patienter med stadium III koloncancer rekommenderas under en

period av 6 månader.

Bröstcancer

I kombination med docetaxel är den rekommenderade startdosen av kapecitabin vid behandling av

metastaserad bröstcancer 1250 mg/m

två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod,

kombinerat med docetaxel i dosen 75 mg/m

som en intravenös infusion under en timma var tredje

vecka. Premedicinering med en oral kortikosteroid såsom dexametason bör påbörjas, i enlighet med

produktresumén för docetaxel, innan administrering av docetaxel för patienter som erhåller

kapecitabin i kombination med docetaxel.

Dosberäkningar av kapecitabin

Tabell 1

Beräkningar för normal och reducerad dos baserat på kroppsyta för en startdos av

kapecitabin på 1250 mg/m

Dosnivå 1250 mg/m

(två gånger dagligen)

Full dos

1250 mg/m

Antal 150 mg tabletter

och/eller 500 mg

tabletter per

administrering (varje

administrering ska ges

morgon och kväll)

Reducerad dos

(75%)

950 mg/m

Reducerad dos

(50%)

625 mg/m

Kroppsyta

Dos per

administrering

(mg)

150 mg

500 mg

Dos per

administrering

(mg)

Dos per

administrering

(mg)

≤1,26

1500

1150

1,27 – 1,38

1650

1300

1,39 – 1,52

1800

1450

1,53 – 1,66

2000

1500

1000

1,67 – 1,78

2150

1650

1000

1,79 – 1,92

2300

1800

1150

1,93 – 2,06

2500

1950

1300

2,07 – 2,18

2650

2000

1300

≥2,19

2800

2150

1450

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 2

Beräkningar för normal och reducerad dos baserat på kroppsyta för en startdos av

kapecitabin på 1000 mg/m

Dosnivå 1000 mg/m

(två gånger dagligen)

Full dos

1000 mg/m

Antal 150 mg tabletter

och/eller 500 mg

tabletter per

administrering (varje

administrering ska ges

morgon och kväll)

Reducerad dos

(75%)

750 mg/m

Reducerad dos

(50%)

500 mg/m

Kroppsyta

Dos per

administrering

(mg)

150 mg

500 mg

Dos per

administrering

(mg)

Dos per

administrering

(mg)

≤1,26

1150

1,27 – 1,38

1300

1000

1,39 – 1,52

1450

1100

1,53 – 1,66

1600

1200

1,67 – 1,78

1750

1300

1,79 – 1,92

1800

1400

1,93 – 2,06

2000

1500

1000

2,07 – 2,18

2150

1600

1050

≥2,19

2300

1750

1100

Dosjustering under behandling:

Allmänt

Biverkningar vid administrering av kapecitabin kan behandlas symptomatiskt och/eller genom ändring

av dosen (behandlingsavbrott eller dosreduktion). Om dosen har reducerats skall den inte ökas vid ett

senare tillfälle. Vid biverkningar som av behandlande läkare inte anses kunna utvecklas till allvarliga

eller livshotande biverkningar, t ex alopeci, smak- eller nagelförändringar, kan behandlingen fortsätta

med samma dos utan dosreduktion eller avbrytande av behandlingen. Patienter som behandlas med

kapecitabin ska informeras om behovet av att omedelbart avbryta behandlingen om måttliga eller

svåra biverkningar uppträder. Kapecitabin-doser som satts ut på grund av biverkningar skall inte

ersättas. De rekommenderade dosändringarna vid biverkningar är följande:

Tabell 3

Dosjusteringsschema för kapecitabin (3-veckors cykel eller som kontinuerlig behandling)

Toxicitet

Grad*

Dosjusteringar inom en

behandlingscykel

Dosjustering till nästa

cykel/dos

(% av startdosen)

Grad 1

Bibehåll dosnivån

Bibehåll dosnivån

Grad 2

- Vid första episoden

Avbryt behandlingen tills

biverkningarna avtar till grad 0-1

100%

- Vid andra episoden

- Vid tredje episoden

- Vid fjärde episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

Grad 3

- Vid första episoden

Avbryt behandlingen tills

biverkningarna avtar till grad 0-1

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Toxicitet

Grad*

Dosjusteringar inom en

behandlingscykel

Dosjustering till nästa

cykel/dos

(% av startdosen)

- Vid andra episoden

- Vid tredje episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

Grad 4

- Vid första episoden

Avsluta behandlingen permanent

eller

om läkaren bedömer fortsättning vara

det bästa för patienten, avbryt

behandlingen tills biverkningarna avtar

till grad 0-1

- Vid andra episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

*Enligt National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity

Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer

Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0. För hand-fot syndromet och

hyperbilirubinemi, se avsnitt 4.4.

Hematologiska biverkningar

Patienter med antalet neutrofila <1,5 x 10

/l och/eller trombocyter <100 x 10

/l före behandling bör

inte behandlas med kapecitabin. Om oplanerade provtagningar under en behandlingscykel visar att

antal neutrofiler understiger 1,0 x 10

/l eller att antalet trombocyter understiger 75 x 10

/l, ska

behandlingen med kapecitabin avbrytas.

Dosjusteringar på grund av biverkningar när kapecitabin används i en 3-veckors cykel i kombination

med andra läkemedel

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin används i en 3-veckors cykel i kombination

med andra läkemedel bör göras i enlighet med tabell 3 ovan för kapecitabin och i enlighet med den

produktresumé som gäller för de(t) andra läkemedlet(n).

Om en senareläggning av behandling är indikerat för kapecitabin eller för de(t) andra läkemedlet(n) i

början av en behandlingscykel, ska administrering av alla behandlingar senareläggas tills kraven för

återstart är uppfyllda för alla läkemedel.

Om biverkningar, som av behandlande läkare inte bedöms bero på kapecitabin, förekommer under en

behandlingscykel ska behandling med kapecitabin fortsätta och doseringen med det andra läkemedlet

bör justeras i enlighet med tillämplig produktresumé.

Om de(t) andra läkemedlet(n) måste sättas ut permanent kan behandling med kapecitabin återupptas

när kraven för återstart av kapecitabin uppfylls.

Detta råd gäller samtliga indikationer och för alla särskilda patientgrupper.

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin ges som kontinuerlig behandling i

kombination med andra läkemedel

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin ges som kontinuerlig behandling i

kombination med andra läkemedel bör göras i enlighet med tabell 3 ovan för kapecitabin och i enlighet

med de produktresuméer som gäller för de(t) andra läkemedlet(n).

Dosjusteringar för särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Säkerhets- och effektdata för patienter med nedsatt leverfunktion är inte tillräckliga för att kunna ge en

dosjusteringsrekommendation. Ingen information finns tillgänglig för nedsatt leverfunktion orsakad av

cirros eller hepatit.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt njurfunktion

Kapecitabin är kontraindicerat hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under

30 ml/min [Cockcroft and Gault] före behandlingen). Incidensen av biverkningar av grad 3 och 4 hos

patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min före behandling) är

högre än i totalpopulationen. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion före behandling,

rekommenderas en dosreduktion till 75% för en startdos av 1250 mg/m

. För patienter med måttligt

nedsatt njurfunktion före behandling krävs ingen dosreduktion för en startdos av 1000 mg/m

. För

patienter med lätt njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 51-80 ml/min före behandling)

rekommenderas ingen justering av startdosen. Noggrann övervakning samt ett omedelbart avbrytande

av behandlingen rekommenderas om patienten utvecklar biverkningar av grad 2, 3 eller 4 under

behandling och under efterföljande dosjusteringar enligt tabell 3 ovan. Om beräknat kreatininclearance

sjunker till en nivå lägre än 30 ml/min under behandling ska kapecitabin sättas ut. Dessa

rekommendationer på dosjusteringar vid nedsatt njurfunktion gäller både vid monoterapi och

kombinationsbehandling (se också avsnitt "Äldre" nedan).

Äldre

Under behandling med kapecitabin i monoterapi behövs ingen justering av startdosen. Emellertid var

behandlingsrelaterade grad 3 eller 4 biverkningar vanligare hos ≥60 år gamla patienter jämfört med

yngre patienter.

När kapecitabin användes i kombination med andra läkemedel upplevde äldre patienter (≥65 år) fler

biverkningar av grad 3 och grad 4, inklusive biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts,

jämfört med yngre patienter. Noggrann övervakning av ≥60 år gamla patienter rekommenderas.

I kombination med docetaxel: en ökad incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3

eller 4 och behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar observerades hos patienter som var

60 år eller äldre (se avsnitt 5.1). För patienter som är 60 år eller äldre rekommenderas en

reduktion av startdosen av kapecitabin till 75% (950 mg/m

två gånger dagligen). Om inga

biverkningar observeras hos ≥60 år gamla patienter, som behandlas med en reducerad startdos

av kapecitabin i kombination med docetaxel, kan kapecitabin dosen försiktigt ökas till

1250 mg/m

två gånger dagligen.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av kapecitabin i den pediatriska populationen för indikationerna

koloncancer, kolorektal cancer, ventrikelcancer och bröstcancer.

Administreringssätt

Kapecitabin tabletter skall sväljas med vatten inom 30 minuter efter avslutad måltid.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

eller fluorouracil.

Anamnes på allvarliga eller oväntade reaktioner mot fluoropyrimidinbehandling.

Hos patienter med känd dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) brist (se avsnitt 4.4).

Vid graviditet och amning.

Hos patienter med allvarlig leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.

Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min).

Behandling med sorivudin eller kemiskt relaterade analoger, såsom brivudin (se avsnitt 4.5).

Om det finns kontraindikationer mot något av läkemedlen i kombinationsbehandlingen ska det

läkemedlet inte användas.

4.4

Varningar och försiktighet

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Dosbegränsande biverkningar omfattar diarré, buksmärta, illamående, stomatit och hand-fot

syndromet (hudreaktion på hand-fot, palmar-plantar erytrodysestesi). De flesta biverkningarna är

reversibla och kräver inte permanent behandlingsavbrott, även om doser kan behöva sättas ut eller

reduceras.

Diarré. Patienter med allvarlig diarré skall övervakas noggrant och ges vätske- och

elektrolytersättning om de blir dehydrerade. Standardbehandling mot diarré (t ex loperamid) kan

övervägas i dessa fall. NCIC grad 2 diarré definieras som en ökning med 4 till 6 avföringar/dag eller

nattliga avföringar, grad 3 diarré som en ökning med 7 till 9 avföringar/dag eller inkontinens och

malabsorption. Grad 4 diarré innebär en ökning med ≥ 10 avföringar/dag eller blodig diarré eller

behov av parenteral vätsketillförsel. Dosreduktion ska genomföras vid behov (se avsnitt 4.2).

Dehydrering. Dehydrering bör förhindras eller korrigeras vid uppkomst. Patienter med anorexi, asteni,

illamående, kräkningar eller diarré kan snabbt bli dehydrerade. Dehydrering kan orsaka akut njursvikt,

särskilt hos patienter som redan har nedsatt njurfunktion eller när kapecitabin ges samtidigt med kända

nefrotoxiska läkemedel. Akut njursvikt till följd av dehydrering kan vara potentiellt fatal. Om

dehydrering av grad 2 (eller högre) inträffar skall kapecitabin-behandlingen omedelbart avbrytas och

dehydreringen korrigeras. Behandlingen får inte återupptas förrän patienten är rehydrerad och

förekommande orsaker har korrigerats eller kontrollerats. Tillämpade dosjusteringar bör om

nödvändigt göras p g a den bakomliggande biverkningen (se avsnitt 4.2).

Hand-fot syndromet (också känt som hand-fot hudreaktion eller palmar-plantar erytrodysestesi eller av

kemoterapi inducerat akralt erytem). Grad 1 av hand-fot syndromet definieras som domningar,

dysestesi/parestesier, stickningar, smärtfri svullnad eller erytem i händer och/eller fötter och/eller

obehag som inte påverkar patientens normala aktiviteter.

Grad 2 av hand-fot syndromet innebär smärtsamt erytem och svullnad i händer och/eller fötter

och/eller obehag som påverkar patientens dagliga aktiviteter.

Grad 3 av hand-fot syndromet innebär vätskande hudfjällning, ulceration, brännande och svår smärta i

händer och/eller fötter och/eller allvarligt obehag som leder till att patienten inte kan arbeta eller utföra

sina dagliga aktiviteter. Om grad 2 eller 3 av hand-fot syndromet uppstår skall

kapecitabin-administreringen avbrytas tills denna biverkan upphör eller avklingar i intensitet till

grad 1. Vid grad 3 av hand-fot syndromet skall påföljande kapecitabin-doser minskas. När kapecitabin

och cisplatin används i kombination rekommenderas inte användning av vitamin B6 (pyridoxin) för

symtomatisk eller sekundär profylaktisk behandling av hand-fot syndromet, eftersom publicerade

rapporter anger att det kan minska effekten av cisplatin. Det finns vissa belägg för att dexpantenol är

effektivt som profylax mot hand-fot syndrom hos patienter som behandlas med kapecitabin.

Hjärttoxicitet. Hjärttoxicitet, inkluderande hjärtinfarkt, angina, arytmier, kardiogen chock, plötslig död

och EKG-förändringar (inkluderande mycket sällsynta fall av QT-förlängning) har förknippats med

fluoropyrimidinbehandling. Dessa biverkningar kan vara vanligare hos patienter med tidigare

koronarkärlssjukdom. Hjärtarytmier (inkluderande ventrikelflimmer, torsade de pointes och

bradykardi), angina pectoris, hjärtinfarkt, hjärtsvikt och kardiomyopati har rapporterats hos patienter

som behandlats med kapecitabin. Försiktighet måste iakttas för patienter med en anamnes på kliniskt

signifikant hjärtsjukdom, arytmier och angina pectoris (se avsnitt 4.8).

Hypo- och hyperkalcemi. Hypo- och hyperkalcemi har rapporterats under behandling med kapecitabin.

Försiktighet ska iakttas hos patienter med tidigare hypo- eller hyperkalcemi (se avsnitt 4.8).

Centrala och perifera nervsystemets sjukdomar. Försiktighet måste iakttas hos patienter med

sjukdomar i det centrala eller perifera nervsystemet, t ex metastaser i hjärnan eller neuropati (se

avsnitt 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytrubbningar. Försiktighet måste iakttas hos patienter med diabetes

mellitus eller elektrolytrubbningar, eftersom dessa tillstånd kan förvärras under behandling med

kapecitabin.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Antikoagulation med kumarinderivat. I en singeldos interaktionsstudie med warfarin, sågs ett

signifikant ökat medelvärde av AUC (+57%) för S-warfarin. Dessa resultat tyder på en interaktion,

som förmodligen beror på en inhibering av cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet av kapecitabin.

Patienter som får kapecitabin och orala antikoagulantia av kumarintyp samtidigt bör ha sitt

antikoagulationssvar (INR eller protrombintid) noggrant kontrollerat och dosen av antikoagulantia

justerad därefter (se avsnitt 4.5).

Försämrad leverfunktion. Då säkerhets- och effektdata hos patienter med nedsatt leverfunktion saknas

bör användning av kapecitabin noggrant övervakas hos patienter med mild till måttligt nedsatt

leverfunktion, oberoende av förekomst av levermetastaser. Om läkemedelsrelaterade

bilirubinstegringar på > 3,0 x övre gränsen för normalvärdet eller behandlingsrelaterade

transaminasstegringar (ALAT, ASAT) på > 2,5 x övre gränsen för normalvärdet inträffar, ska

administreringen av kapecitabin avbrytas. Behandlingen med kapecitabin i monoterapi kan återupptas

när bilirubin minskat till ≤ 3,0 x övre gränsen för normalvärdet eller transaminaserna minskat till

≤ 2,5 x övre gränsen för normalvärdet.

Försämrad njurfunktion. Incidensen av biverkningar av grad 3 och 4 hos patienter med måttligt

nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min) är högre än i totalpopulationen (se avsnitt 4.2

och 4.3).

DPD-brist. I sällsynta fall har oväntad, svår toxicitet (t ex stomatit, diarré, neutropeni och

neurotoxicitet) i samband med 5-FU tillskrivits en brist på DPD- aktivitet. En koppling mellan

minskade DPD-nivåer och ökade, potentiellt fatala toxiska effekter av 5-FU kan därför inte uteslutas.

Patienter med känd DPD-brist ska inte behandlas med kapecitabin (se avsnitt 4.3). Hos patienter med

okänd DPD-brist som behandlas med kapecitabin kan livshotande toxicitet som yttrar sig som akut

överdosering uppkomma (se avsnitt 4.9). Vid fall av akut toxicitet av grad 2-4 måste behandlingen

omedelbart tills den observerade toxiciteten försvinner. Permanent avslutande av behandlingen bör

övervägas baserat på klinisk bedömning av toxicitetens insättande, varaktighet och svårighetsgraden

av den observerade toxiciteten.

Oftalmologiska komplikationer: Patienter ska övervakas noggrant för oftalmologiska komplikationer

såsom keratit och korneal påverkan, särskilt om de har ögonsjukdomar i anamnesen. Behandling av

ögonsjukdomar bör inledas på kliniskt lämpligt sätt.

Svåra hudreaktioner: Xeloda kan inducera svåra hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom och

toxisk epidermal nekrolys. Xeloda ska avslutas permanent hos patienter som får en svår hudreaktion

under behandlingen.

Eftersom detta läkemedel innehåller hjälpämnet vattenfri laktos ska inte patienter med sällsynta

ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsoprion av glukos-galaktos

behandlas med detta läkemedel.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Interaktioner med andra läkemedel

Cytokrom P-450 2C9 substrat: Förutom för warfarin har inga formella läkemedelsinteraktionsstudier

mellan kapecitabin och andra CYP2C9 substrat genomförts. Försiktighet bör iakttas när kapecitabin

administreras samtidigt med 2C9 substrat (t ex fenytoin). Se även interaktion med antikoagulantia av

kumarintyp nedan, och avsnitt 4.4.

Antikoagulantia av kumarintyp: Förändrade koagulationsparametrar och/eller blödning har

rapporterats hos patienter som tar kapecitabin samtidigt med antikoagulantia som innehåller

kumarinderivat såsom warfarin och fenprokumon. Dessa händelser inträffade inom flera dagar till

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

månader efter behandlingsstart med kapecitabin och i några få fall upp till en månad efter avslutad

behandling med kapecitabin. I en klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie ökade kapecitabin, efter

en dos på 20 mg warfarin, AUC av S-warfarin med 57% med en ökning av INR-värdet på 91%.

Eftersom metabolismen av R-warfarin inte påverkades, indikerar dessa resultat att kapecitabin

nedreglerar isoenzym 2C9, men har ingen effekt på isoenzym 1A2 och 3A4. Patienter som samtidigt

behandlas med antikoagulantia som innehåller kumarinderivat och kapecitabin skall kontrolleras

kontinuerligt avseende förändringar i koagulationsparametrar (PT eller INR) och antikoagulantia-

dosen justerad därefter.

Fenytoin: Ökade plasmakoncentrationer av fenytoin som i enstaka fall resulterat i symtom på

fenytoinintoxikation har rapporterats vid samtidig användning av kapecitabin med fenytoin. Patienter

som tar fenytoin samtidigt med kapecitabin ska kontrolleras regelbundet med avseende på ökade

plasmakoncentrationer av fenytoin.

Folinsyra/folsyra: En kombinationsstudie med kapecitabin och folinsyra indikerade att folinsyra inte

hade någon avgörande effekt på farmakokinetiken för kapecitabin eller dess metaboliter. Folinsyra har

emellertid en effekt på farmakodynamiken för kapecitabin och kapecitabins toxicitet kan förstärkas av

folinsyra: den maximalt tolererbara dosen (MTD) av kapecitabin ensamt vid intermittent dosering är

3000 mg/m

dagligen medan den däremot bara är 2000 mg/m

dagligen då kapecitabin kombineras

med folinsyra (30 mg peroralt 2 gånger dagligen). Den ökade toxiciteten kan vara relevant vid byte

från 5-FU/leukovorin till en behandlingsregim med kapecitabin. Detta kan också vara relevant med

tillskott av folsyra vid folatbrist på grund av likheterna mellan folinsyra och folsyra.

Sorivudin och analoger: En kliniskt signifikant interaktion mellan sorivudin och 5-FU har beskrivits, i

vilken sorivudin hämmar dihydropyrimidin dehydrogenas. Denna interaktion, som leder till ökad

fluoropyrimidin-toxicitet, är potentiellt dödlig. Därför får inte kapecitabin administreras samtidigt med

sorivudin eller dess kemiskt relaterade analoger, såsom brivudin (se avsnitt 4.3). Det måste vara ett

uppehåll på minst 4 veckor mellan sista behandling med sorivudin eller dess kemiskt relaterade

analoger, såsom brivudin, och behandlingsstart med kapecitabin.

Antacida: Effekten på kapecitabins farmakokinetik har undersökts för antacida som innehåller

aluminiumhydroxid och magnesiumhydroxid. Det noterades en liten ökning av plasmakoncentrationen

för kapecitabin och en metabolit (5'-DFCR), men ingen effekt på de tre huvudmetaboliterna (5'-DFUR,

5-FU och FBAL).

Allopurinol: Interaktioner med allopurinol har observerats för 5-FU, med en möjlig minskad effekt av

5-FU. Samtidig användning av allopurinol och kapecitabin bör undvikas.

Interferon alfa: MTD för kapecitabin var 2000 mg/m

dagligen i kombination med interferon alfa-2a

(3 miljoner IE/m

dagligen) jämfört med 3000 mg/m

dagligen när kapecitabin användes ensamt.

Strålning: MTD för kapecitabin i monoterapi med intermittent behandling är 3000 mg/m

per dag,

medan MTD för kapecitabin i kombination med strålning vid rektalcancer, antingen med ett

kontinuerligt doseringsschema eller en daglig dosering måndag till fredag under 6-veckors

strålningsbehandling, är 2000 mg/m

per dag.

Oxaliplatin: Ingen kliniskt signifikant skillnad i exponeringen för kapecitabin eller dess metaboliter,

fritt platina eller total-platina förekom när kapecitabin administrerades i kombination med oxaliplatin

eller i kombination med oxaliplatin och bevacizumab.

Bevacizumab: Bevacizumab hade ingen klinisk signifikant effekt på de farmakokinetiska parametrarna

av kapecitabin eller dess metaboliter i närvaro av oxaliplatin.

Födoämnesinteraktion

I alla kliniska studier har patienterna uppmanats att ta kapecitabin inom 30 minuter efter måltid.

Eftersom nuvarande säkerhets- och effektdata är baserade på samtidigt födointag, rekommenderas att

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

kapecitabin tas tillsammans med föda. Samtidigt födointag minskar absorptionshastigheten för

kapecitabin (se avsnitt 5.2).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor

Fertila kvinnor bör avrådas att bli gravida under behandling med kapecitabin. Om patienten blir gravid

under behandling med kapecitabin måste patienten upplysas om de potentiella riskerna för fostret. En

effektiv preventivmetod ska användas under behandlingen.

Graviditet

Det finns inga studier på gravida kvinnor som fått kapecitabin. Emellertid kan det antas att kapecitabin

kan orsaka fosterskador när det ges till gravida kvinnor. I reproduktionstoxikologiska studier på djur

orsakade kapecitabin embryodöd och teratogenicitet. Dessa fynd är förväntade effekter av

fluoropyrimidinderivat. Kapecitabin är kontraindicerat vid graviditet.

Amning

Det är inte känt om kapecitabin utsöndras i human bröstmjölk. Hos diande möss återfanns avsevärda

mängder av kapecitabin och dess metaboliter i mjölken. Amning bör avbrytas under behandling med

kapecitabin.

Fertilitet

Det finns inga uppgifter om kapecitabin och påverkan på fertiliteten. De pivotala studierna med

kapecitabin inkluderade fertila kvinnor och män endast om de gick med på att använda en acceptabel

preventivmedelsmetod för att undvika graviditet under studieperioden och under en rimlig tid därefter.

I djurstudier observerades effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kapecitabin har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Kapecitabin kan orsaka yrsel, trötthet och illamående.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den sammantagna säkerhetsprofilen för kapecitabin är baserad på data från över 3000 patienter som

behandlats med kapecitabin som monoterapi, eller kapecitabin i kombination med olika

kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationer. Säkerhetsprofilen för kapecitabin i

monoterapi vid metastaserad bröstcancer, metastaserad kolorektalcancer och vid adjuvant behandling

av koloncancer är jämförbar. Se avsnitt 5.1 för detaljer om större studier, inklusive studiedesign och

betydelsefulla effektresultat.

De vanligaste rapporterade och/eller kliniskt relevanta behandlingsrelaterade biverkningarna var

gastrointestinala störningar (framförallt diarré, illamående, kräkningar, buksmärta, stomatit), hand-

fotsyndromet (palmar-plantar erytrodysestesi), trötthet, asteni, anorexi, kardiotoxicitet, ökad

njurdysfunktion hos patienter med redan nedsatt njurfunktion och trombos/embolism.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

De biverkningar som av prövaren bedömts vara möjligt, troligt eller avlägset relaterade till

administrering av kapecitabin är listade i tabell 4 för kapecitabin givet som monoterapi och i tabell 5

för kapecitabin givet i kombination med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal

indikationer. Biverkningarna är indelade i följande frekvensintervall: mycket vanlig (≥1/10), vanlig

(≥1/100, < 1/10), mindre vanlig (≥1/1 000, < 1/100), sällsynt (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt

(<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Kapecitabin i monoterapi

Tabell 4 listar biverkningar som förknippades med användning av kapecitabin i monoterapi baserat på

en poolad analys av säkerhetsdata från tre större studier som inkluderade över 1900 patienter (studie

M66001, SO14695 och SO14796). Biverkningarna har adderats till lämplig frekvensgrupp enligt den

totala incidensen från den poolade analysen.

Tabell 4

Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med

kapecitabin i monoterapi

Organsystem

Mycket vanlig

Alla grader

Vanlig

Alla grader

Mindre vanlig

Allvarlig och/eller

livshotande (grad 3-

4) eller bedömd

medicinskt relevant

Sällsynt/

Mycket sällsynt

(Erfarenheter

efter marknads-

introduktionen)

Infektioner och

infestationer

Herpesvirus

infektion,

Nasofaryngit,

Nedre

luftvägsinfektion

Sepsis,

Urinvägsinfektion,

Cellulit,

Tonsillit,

Faryngit,

Oral candidiasis,

Influensa,

Gastroenterit,

Svampinfektion,

Infektion,

Tandabscess

Benigna och maligna

neoplasier och

ospecificerad

Lipom

Blodet och

lymfsystemet

Neutropeni,

Anemi

Febril neutropeni,

Pancytopeni,

Granulocytopeni,

Trombocytopeni,

Leukopeni,

Hemolytisk anemi,

Förhöjt INR

(internationellt

normaliserat

ratio)/förlängd

protrombintid

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolism och

nutrition

Anorexi

Dehydrering,

Viktnedgång

Diabetes,

Hypokalemi,

Störd aptit,

Malnutrition,

Hypertriglyceridemi

Psykiska störningar

Sömnlöshet,

Depression

Förvirringstillstånd,

Panikattack,

Sänkt stämningsläge,

Minskad libido

Centrala och perifera

nervsystemet

Huvudvärk,

Letargi,

Yrsel,

Paraestesi,

Dysgeusi

(smakrubbning)

Afasi,

Försämrat minne,

Ataxi,

Synkopé,

Balansrubbning,

Känselrubbning,

Perifer neuropati

Toxisk

leukoencefalopati

(mycket sällsynt)

Ögon

Ökat tårflöde,

Konjunktivit,

Ögonirritation

Försämrad synskärpa,

Diplopi

Lacrimalis ductus

stenosis

(förträngning av

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Organsystem

Mycket vanlig

Alla grader

Vanlig

Alla grader

Mindre vanlig

Allvarlig och/eller

livshotande (grad 3-

4) eller bedömd

medicinskt relevant

Sällsynt/

Mycket sällsynt

(Erfarenheter

efter marknads-

introduktionen)

tårkanalen)

(sällsynt),

Korneal påverkan

(sällsynt), Keratit

(sällsynt),

Punktuell keratit

(sällsynt)

Öron och balansorgan

Vertigo,

Öronvärk

Hjärtat

Instabil angina,

Angina pectoris,

Myokardischemi,

Förmaksflimmer,

Arytmi,

Takykardi,

Sinus-takykardi,

Hjärtklappning

Ventrikelflimmer

(sällsynt), QT-

förlängning

(sällsynt),

Torsade de

pointes (sällsynt),

Bradykardi

(sällsynt),

Vasospasm

(sällsynt)

Blodkärl

Tromboflebit

Djup ventrombos,

Hypertoni,

Petekier,

Hypotoni,

Blodvallning,

Perifer köldkänsla

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Dyspné,

Epistaxis,

Hosta,

Rinorré

Lungemboli,

Pneumotorax,

Hemoptys,

Astma,

Ansträngningsutlöst

dyspné

Magtarmkanalen

Diarré,

Kräkningar,

Illamående,

Stomatit,

Buksmärta

Gastrointestinal

blödning,

Förstoppning,

Smärta i övre delen

av buken,

Dyspepsi,

Flatulens,

Muntorrhet

Tarmobstruktion,

Ascites,

Enterit,

Gastrit,

Dysfagi,

Smärta i nedre delen

av buken,

Esofagit,

Bukbesvär,

Gastro-esofageal

refluxsjukdom,

Kolit,

Blod i avföringen

Lever och gallvägar

Hyperbilirubinemi,

Avvikande

leverfunktionsvärden

Gulsot

Leversvikt

(sällsynt),

Kolestatisk

hepatit (sällsynt)

Hud och subkutam

vävnad

Hand-fot-

syndromet

(palmar-plantar

erytrodysestesi)

Hudutslag,

Alopeci,

Erytem,

Torr hud,

Klåda,

Hyperpigmentering,

Blåsor,

Hudulceration,

Hudutslag,

Urtikaria,

Fotosensitivitets-

reaktioner,

Kutan lupus

erythematosus

(sällsynt), Svåra

hudreaktioner

såsom Stevens-

Johnsons syndrom

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Organsystem

Mycket vanlig

Alla grader

Vanlig

Alla grader

Mindre vanlig

Allvarlig och/eller

livshotande (grad 3-

4) eller bedömd

medicinskt relevant

Sällsynt/

Mycket sällsynt

(Erfarenheter

efter marknads-

introduktionen)

Makulösa utslag,

Hudfjällning,

Dermatit,

Rubbning i

pigmenteringen,

Nagelförändringar

Palmarerytem,

Svullet ansikte,

Purpura,

Strålningsinducerad

hudreaktion

(radiation recall

syndrome)

och toxisk

epidermal

nekrolys (mycket

sällsynt) (se

avsnitt 4.4)

Muskuloskeletala

systemet och bindväv

Smärta i extremiteter,

Ryggvärk,

Artralgi

Ledsvullnad,

Skelettsmärta,

Ansiktssmärta,

Muskuloskeletal

stelhet,

Muskelsvaghet

Njurar och urinvägar

Hydronefros,

Urininkontinens,

Hematuri,

Nokturi,

Förhöjt blodkreatinin

Reproduktionsorgan

och bröstkörtel

Vaginal blödning

Allmänna symtom

och/eller symtom vid

administreringsstället

Trötthet,

Asteni

Feber, Perifera ödem,

Sjukdomskänsla,

Bröstsmärta

Ödem,

Frossbrytningar,

Influensaliknande

sjukdom,

Stelhet,

Förhöjd

kroppstemperatur

Kapecitabin i kombinationsbehandling

Tabell 5 listar biverkningar som förknippades med användning av kapecitabin givet i kombination

med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationer baserat på säkerhetsdata från över

3000 patienter. Biverkningarna har adderats till lämplig frekvensgrupp (mycket vanlig eller vanlig)

enligt den högsta incidensen som setts i någon av de större klinsiska prövningarna och adderades

endast då de observerats i tillägg till de biverkningar som observerats för kapecitabin monoterapi eller

som observerats med en högre frekvens jämfört med kapecitabin monoterapi (se tabell 4). Mindre

vanliga biverkningar som rapporterats för kapecitabin med kombinationsbehandling överensstämmer

med de biverkningar som rapporterats för kapecitabin i monoterapi eller som rapporterats för

kombinationsläkemedlet i monoterapi (i litteratur och/eller respektive produktresumé).

Vissa av biverkningarna ses vanligen med kombinationsläkemedlet (t.ex. perifer sensorisk neuropati

med docetaxel eller oxaliplatin, hypertoni med bevacizumab) men en försämring genom användning

av kapecitabin kan inte uteslutas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 5

Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med

kapecitabin i kombinationsbehandling i tillägg till dem som observerats för kapecitabin

monoterapi eller som observerats med en högre frekvens än kapecitabin monoterapi

Organsystem

Mycket vanlig

Alla grader

Vanlig

Alla grader

Sällsynt /

Mycket sällsynt

(Erfarenheter efter

marknads-

introduktionen)

Infektioner och

infestationer

Herpes zoster,

urinvägsinfektion, oral

candidiasis, övre

luftvägsinfektion,

rinit, influensa,

infektion,

oral herpes

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni,

leukopeni,

anemi,

neutropen feber,

trombocytopeni

Benmärgsdepression,

febril neutropeni

Immunsystemet

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Minskad aptit

Hypokalemi, hyponatremi,

hypomagnesemi,

hypokalcemi,

hyperglykemi

Psykiska störningar

Sömnrubbning, ångest

Centrala och perifera

nervsystemet

Parestesi, dysestesi,

perifer neuropati,

perifer känselneuropati,

dysgeusi, huvudvärk

Neurotoxicitet, tremor,

neuralgi,

överkänslighetsreaktioner,

hypestesi

Ögon

Ökad mängd tårvätska

Synstörning, torra ögon,

smärta i ögonen, försämrad

syn, dimsyn

Öron och balansorgan

Tinnitus, hörselnedsättning

Hjärtat

Förmaksflimmer,

myokardischemi/infarkt

Blodkärl

Ödem i nedre

extremiteter, hypertoni,

embolism och trombos

Rodnad, hypotoni,

hypertensiv kris,

blodvallningar, flebit

Andningsvägar, bröstkorg

och mediastinum

Halsont, farynx-

dysestesi

Hicka, faryngolaryngeal

smärta, dysfoni

Magtarmkanalen

Förstoppning, dyspepsi

Övre gastrointestinal

blödning, munsår, gastrit,

utspänd buk,

gastroesofageal

refluxsjukdom, oral

smärta, dysfagi, rektal

blödning, smärta i nedre

delen av buken, oral

dysestesi, oral parestesi,

oral hypestesi, bukbesvär

Lever och gallvägar

Onormal leverfunktion

Hud och subkutan vävnad

Alopeci, nagelpåverkan

Hyperhidros, erytematösa

utslag, urtikaria, nattliga

svettningar

Muskuloskeletala systemet

och bindväv

Myalgi, artralgi, smärta

i extremiteter

Smärta i käkarna,

muskelkramper, trismus,

muskelsvaghet

Njurar och urinvägar

Hematuri, proteinuri, sänkt

kreatinin-clearance, dysuri

Akut njursvikt till följd

av dehydrering (sällsynt)

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

Pyrexi, svaghet,

letargi,

Slemhinneinflammation,

smärta i extremiteter, värk,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Organsystem

Mycket vanlig

Alla grader

Vanlig

Alla grader

Sällsynt /

Mycket sällsynt

(Erfarenheter efter

marknads-

introduktionen)

administreringsstället

temperaturintolerans

frossbrytningar,

bröstsmärta,

influensaliknande

sjukdom, +feber,

infusionsrelaterad reaktion,

reaktion vid

injektionsstället, smärta

vid infusionsstället, smärta

vid injektionsstället

Skador och förgiftningar

och

behandlingskomplikationer

Kontusion

För varje term har frekvensen baserats på biverkningar av alla grader. För termer markerade med ett

”+” är frekvensen baserad på biverkningar av grad 3-4. Biverkningar har adderats enligt den högsta

incidensen som setts i någon av de större kliniska prövningarna med kombinationsbehandling.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hand-fot syndromet (se avsnitt 4.4)

Vid en kapecitabindos på 1250 mg/m

två gånger dagligen dag 1 till 14 var tredje vecka sågs en

frekvens på 53% till 60% av HFS av alla grader i studier med kapecitabin i monoterapi (inkluderande

studier vid adjuvant terapi vid koloncancer, behandling av metasterad kolorektalcancer och behandling

av bröstcancer) och en frekvens på 63% sågs för gruppen behandlad med kapecitabin/docetaxel vid

behandling av metasterad bröstcancer. Vid en kapecitabindos på 1000 mg/m

två gånger dagligen

dag 1 till 14 var tredje vecka sågs en frekvens på 22% till 30% av HFS av alla grader med kapecitabin

i kombinationsterapi.

En metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med

kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombination med olika kemoterapier vid flera

indikationer (kolon-, kolorektal-, ventrikel- och bröstcancer) visade att HFS (alla grader) förekom hos

2066 (43%) patienter efter en mediantid på 239 [95% KI 201, 288] dagar efter att behandling med

kapecitabin inletts. Vid sammanslagning av alla studier var följande kovariater statistiskt signifikant

förknippade med en ökad risk att utveckla HFS: ökande startdos av kapecitabin (gram), minskande

kumulativ kapecitabindos (0,1*kg), ökande relativ dosstyrka de första sex veckorna, ökande

behandlingstid i studien (veckor), ökande ålder (med 10 års intervall), kvinnligt kön och bra ECOG

funktionsstatus vid behandlingsstart (0 jämfört med ≥1).

Diarré (se avsnitt 4.4)

Kapecitabin kan inducera förekomsten av diarré, vilket har observerats hos upp till 50% av

patienterna.

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som

behandlats med kapecitabin visade att följande kovariater var statistiskt signifikant förknippade med

en ökad risk att utveckla diarré: ökande startdos av kapecitabin (gram), ökande behandlingstid i

studien (veckor), ökande ålder (med 10 års intervall) och kvinnligt kön. Följande kovariater var

statistiskt signifikant förknippade med en minskad risk att utveckla diarré: ökande kumulativ

kapecitabindos (0,1*kg) och ökande relativ dosstyrka de första sex veckorna.

Kardiotoxicitet (se avsnitt 4.4)

I tillägg till biverkningarna beskrivna i tabell 4 och 5 har följande biverkningar med en incidens lägre

än 0,1% varit förknippade med användningen av kapecitabin som monoterapi, baserat på en poolad

analys från kliniska säkerhetsdata från 7 kliniska studier inkluderande 949 patienter (2 fas III och 5 fas

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

II kliniska studier vid metasterad kolorektalcancer och metasterad bröstcancer): kardiomyopati,

hjärtsvikt, plötslig död och ventrikulär extrasystole.

Encefalopati

I tillägg till biverkningarna beskrivna i tabell 4 och 5 och baserat på ovan poolade analys från kliniska

säkerhetsdata från 7 kliniska studier var encefalopati också förknippat med användningen av

kapecitabin som monoterapi med en incidens lägre än 0,1%.

Särskilda patientgrupper

Äldre (se avsnitt 4.2)

En analys av säkerhetsdata hos patienter ≥ 60 år som behandlats med kapecitabin i monoterapi och en

analys på patienter som behandlats med kombinationen kapecitabin och docetaxel visade en högre

incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 och 4 och behandlingsrelaterade allvarliga

biverkningar jämfört med patienter < 60 års ålder. Patienter ≥ 60 år gamla som behandlades med

kapecitabin plus docetaxel hade även fler tidiga avbrott från behandlingen på grund av biverkningar

jämfört med < 60 år gamla patienter.

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som

behandlats med kapecitabin visade att ökande ålder (med 10 års intervall) var statistiskt signifikant

förknippat med en ökad risk att utveckla HFS och diarré och med en minskad risk att utveckla

neutropeni.

Kön

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som

behandlats med kapecitabin visade att kvinnligt kön var statistiskt signifikant förknippat med en ökad

risk att utveckla HFS och diarré och med en minskad risk att utveckla neutropeni.

Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2)

En analys av säkerhetsdata på patienter behandlade med kapecitabin i monoterapi (kolorektalcancer)

med nedsatt njurfunktion före behandling visade en ökad incidens av behandlingsrelaterade

biverkningar av grad 3 eller 4 jämfört med patienter med normal njurfunktion (36% för patienter utan

nedsatt njurfunktion n=268, mot 41% med lätt n=257 respektive 54% med måttligt n=59, nedsatt

njurfunktion) (se avsnitt 5.2). Patienter med måttligt försämrad njurfunktion uppvisar en högre

frekvens av dosreduktion (44%) jämfört med 33% och 32% av patienter med normal eller lätt nedsatt

njurfunktion och en ökning av tidiga behandlingsutsättningar (21% utsättningar under de två första

cyklerna) jämfört med 5% och 8% hos patienter med ingen respektive lätt njurfunktionsnedsättning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

4.9

Överdosering

Manifestationerna av akut överdosering inkluderar illamående, kräkningar, diarré, mukosit,

gastrointestinal irritation och blödning samt benmärgsdepression. Behandling av överdosering bör

omfatta sedvanlig terapeutisk och understödjande medicinsk behandling med syfte att korrigera de

kliniska manifestationerna och att förhindra möjliga komplikationer som följd av dessa.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska läkemedel, antimetabolits, pyrimidinanaloger, ATC-kod:

L01BC06

Kapecitabin är ett icke-cytotoxiskt fluoropyrimidinkarbamat, som är en oralt given prekursor till den

cytotoxiska substansen 5-fluorouracil (5-FU). Kapecitabin aktiveras genom flera enzymatiska steg (se

avsnitt 5.2). Det enzym som är involverat i den slutliga omvandlingen till 5-FU, tymidinfosforylas

(ThyPase), finns i tumörvävnad, men också, vanligtvis i lägre nivåer, i frisk vävnad. I humana cancer

xenograft-modeller har visats en synergistisk effekt av kapecitabin i kombination med docetaxel,

vilket kan relateras till uppregleringen av tymidinfosforylas av docetaxel.

Det har visats att metabolismen av 5-FU via den anabola vägen blockerar metyleringsreaktionen av

deoxyuridinsyra till tymidinsyra och därigenom stör syntesen av deoxyribonukleinsyra (DNA).

Införlivandet av 5-FU leder också till hämning av RNA- och proteinsyntes. Då DNA och RNA är

essentiella för celldelning och tillväxt kan effekten av 5-FU vara tymidinbrist vilken framkallar

obalanserad celltillväxt och celldöd. Effekterna av DNA- och RNA-underskott är mest uttalad för

snabbt prolifererande celler, som metaboliserar 5-FU med en högre hastighet.

Koloncancer och kolorektalcancer

Adjuvant monoterapi med kapecitabin vid koloncancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning på patienter med stadium III

(Dukes C) koloncancer stödjer användningen av kapecitabin vid adjuvant behandling av patienter med

koloncancer (XACT-studien; M66001). I denna studie randomiserades 1987 patienter till behandling

med kapecitabin (1250 mg/m

två gånger dagligen under 2 veckor följt av en veckas viloperiod, i

3-veckorscykler under 24 veckor) eller till 5-FU och leukovorin (Mayo Clinic-regim: 20 mg/m

leukovorin intravenöst följt av 425 mg/m

5-FU som intravenös bolusdos, dagarna 1 till 5, i perioder

om 28 dagar och under 24 veckor). Kapecitabin var åtminstone lika effektivt som intravenöst

5-FU/LV avseende sjukdomsfri överlevnad i per protokoll-populationen (hazard ratio 0,92; 95%

konfidensintervall 0,80-1,06). I populationen som omfattade alla randomiserade patienter visade en

analys av kapecitabin jämfört med 5-FU/LV avseende skillnad i sjukdomsfri och total överlevnad

hazard ratios på 0,88 (95% konfidensintervall 0,77 - 1,01; p = 0,068) respektive 0,86 (95%

konfidensintervall 0,74 - 1,01; p = 0,060). Mediantiden för uppföljning vid tidpunkt för analys var

6,9 år. I en förplanerad multivariat Cox analys visades överlägsenhet för kapecitabin jämfört med

bolus 5-FU/LV. Följande faktorer var förspecificerade i den statistiska analysplanen för inklusion i

modellen: ålder, tid från kirurgi till randomisering, kön, nivåer av carcinoembryonalt antigen (CEA)

före behandling, lymfkörtlar före behandling och land. I populationen som omfattade alla

randomiserade patienter visades att kapecitabin var överlägsen 5-FU/LV avseende sjukdomsfri

överlevnad (hazard ratio 0,849; 95% konfidensintervall 0,739 - 0,976; p = 0,0212), så väl som för

överlevnad (hazard ratio 0,828; 95% konfidensintervall 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuvant kombinationsbehandling vid koloncancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas 3 klinisk prövning hos patienter med stadium

III (Dukes C) koloncancer stödjer användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin

(XELOX) vid adjuvant behandling av patienter med koloncancer (studie NO16968). I denna studie

randomiserades 944 patienter till 3-veckors cykler under 24 veckor med kapecitabin (1000 mg/m

två

gånger dagligen under 2 veckor följt av en veckas viloperiod) i kombination med oxaliplatin

(130 mg/m

intravenös infusion under 2 timmar på dag 1 var tredje vecka); 942 patienter

randomiserades till bolus 5-FU och leukovorin. Den primära analysen avseende sjukdomsfri

överlevnad hos ”intent-to-treat” populationen visade att XELOX var signifikant överlägset 5-FU/LV

(HR=0,80, 95% KI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Sjukdomsfri överlevnad efter 3 år var 71% för XELOX

jämfört med 67% för 5-FU/LV. Analysen av den sekundära effektvariabeln återfallsfri överlevnad

stödjer dessa resultat med ett HR på 0,78 (95% KI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) för XELOX jämfört med

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

5-FU/LV. XELOX visade en trend mot överlägsen överlevnad med ett HR på 0,87 (95% KI=[0,72;

1,05]; p=0,1486) vilket innebär en 13% reduktion av risken för död. Den 5-åriga

överlevnadsfrekvensen var 78% för XELOX jämfört med 74% för 5-FU/LV. Effektdata är baserat på

en observationstid om 59 månader i median för överlevnad och 57 månader för sjukdomsfri

överlevnad. Andelen som avbröt studien på grund av biverkningar var högre i gruppen som erhöll

XELOX kombinationsbehandling (21%) jämfört med gruppen som fick 5-FU/LV monoterapi (9%)

hos ”intent-to-treat”-populationen.

Monoterapi med kapecitabin vid metastaserad kolorektalcancer

Data från två identiskt designade, multicenter, randomiserade, kontrollerade fas III kliniska prövningar

(SO14695; SO14796) stödjer användningen av kapecitabin som första linjens behandling av avancerad

kolorektalcancer. I dessa studier randomiserades 603 patienter till behandling med kapecitabin

(1250 mg/m

2 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod vilket gavs i 3-veckors

cykler). 604 patienter randomiserades till behandling med 5-FU och leukovorin (Mayo regim:

20 mg/m

leukovorin i.v. följt av 425 mg/m

i.v. bolus 5-FU, dagarna 1 till 5, i perioder om 28 dagar).

De totala objektiva responsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedömning av

prövare) var 25,7% (kapecitabin) jämfört med 16,7% (Mayo regim); p<0,0002. Mediantiden till

progression var 140 dagar (kapecitabin) jämfört med 144 dagar (Mayo regim). Medianöverlevnaden

var 392 dagar (kapecitabin) jämfört med 391 dagar (Mayo regim). För närvarande finns inga

jämförande data tillgängliga på kapecitabin i monoterapi vid kolorektalcancer jämfört med

kombinationsregimer givet som första linjens behandling.

Kombinationsbehandling vid första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning (NO16966) stödjer

användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin och

bevacizumab som första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer. Studien bestod av två

delar: en initial del med 2 grupper i vilka 634 patienter randomiserades till två olika

behandlingsgrupper, inkluderande XELOX eller FOLFOX-4, samt en efterföljande 2x2 faktoriell del i

vilken 1401 patienter randomiserades till fyra olika behandlingsgrupper, inkluderande XELOX plus

placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab och FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se

tabell 6 för behandlingsregimer.

Tabell 6

Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

Behandling

Startdos

Schema

FOLFOX-4

eller

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Oxaliplatin

Leukovorin

5-Fluorouracil

85 mg/m

IV 2 tim

200 mg/m

IV 2 tim

400 mg/m

IV bolus,

följt av 600 mg/m

22 tim

Oxaliplatin på dag 1, varannan

vecka

Leukovorin på dag 1 och 2,

varannan vecka

5-fluorouracil IV bolus/infusion,

vardera på dag 1 och 2, varannan

vecka

Placebo eller

Bevacizumab

5 mg/kg IV 30-90 min

Dag 1, före FOLFOX-4, varannan

vecka

XELOX

eller

XELOX+

Bevacizumab

Oxaliplatin

Kapecitabin

130 mg/m

IV 2 tim

1000 mg/m

oralt två

gånger dagligen

Oxaliplatin på dag 1, var tredje

vecka

Kapecitabin oralt två gånger

dagligen i 2 veckor (följt av 1 vecka

utan behandling)

Placebo eller

Bevacizumab

7,5 mg/kg IV 30-90 min

Dag 1, före XELOX, var tredje

vecka

5-Fluorouracil: IV bolusinjektion direkt efter leukovorin

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I den övergripande jämförelsen visades likvärdighet (non-inferiority) mellan XELOX-grupperna

jämfört med FOLFOX-4-grupperna avseende progressionsfri överlevnad i den utvärderingsbara

patientpopulationen och i ”intent-to-treat”-populationen (se tabell 7). Resultaten indikerar att XELOX

är likvärdigt med FOLFOX-4 avseende överlevnad (se tabell 7). En jämförelse mellan XELOX plus

bevacizumab jämfört med FOLFOX-4 plus bevacizumab var en förspecificerad exploratorisk analys. I

denna jämförelse av behandlingssubgrupper var XELOX plus bevacizumab likvärdigt jämfört med

FOLFOX-4 plus bevacizumab avseende progressionsfri överlevnad (hazard ratio 1,01; 97,5% KI

0,84-1,22). Medianuppföljningen vid tiden för den primära analysen i ”intent-to-treat” populationen

var 1,5 år; data från analyser efter ytterligare 1 års uppföljning är också inkluderade i tabell 7.

Analysen av PFS under pågående behandling bekräftade emellertid inte resultaten från den generella

PFS- och OS-analysen: hazard ratio för XELOX jämfört med FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5% KI

1,07 - 1,44. Även om känslighetsanalyser visar att skillnader i behandlingsschema och tidpunkten för

utvärdering av tumören påverkar PFS-analysen under pågående behandling, har en fullständig

förklaring till detta resultat inte hittats.

Tabell 7

Viktiga effektresultat för “non-inferiority” analysen av studie NO16966

PRIMÄR ANALYS

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Population

Mediantid till händelse (dagar)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri överlevnad

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Överlevnad

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

YTTERLIGARE 1 ÅRS UPPFÖLJNING

Population

Mediantid till händelse (dagar)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri överlevnad

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Överlevnad

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=eligible patient population; **ITT=intent-to-treat population

I en randomiserad, kontrollerad fas-III studie (CAIRO) studerades effekten av användningen av

kapecitabin vid en startdos av 1000 mg/m

i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan

vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 820 patienter

randomiserades till att få antingen sekventiell behandling (n=410) eller kombinationsbehandling

(n=410). Sekventiell behandling bestod av första linjens behandling med kapecitabin (1250 mg/m

två

gånger dagligen i 14 dagar), i andra linjen irinotekan (350 mg/m

på dag 1) och i tredje linjen

kombination med kapecitabin (1000 mg/m

två gånger dagligen i 14 dagar) med oxaliplatin

(130 mg/m

på dag 1). Kombinationsbehandling bestod av första linjens behandling med kapecitabin

(1000 mg/m

två gånger dagligen i 14 dagar) kombinerat med irinotekan (250 mg/m

på dag 1)

(XELIRI) och i andra linjen med kapecitabin (1000 mg/m

två gånger dagligen i 14 dagar) plus

oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Samtliga behandlingscykler administrerades i intervall om 3 veckor.

I första linjens behandling var mediantid för progressionsfri överlevnad i ”intent-to-treat”-

populationen 5,8 månader (95% KI 5,1 - 6,2 månader) för kapecitabin monoterapi och 7,8 månader

(95% KI 7,0 - 8,3 månader; p=0,0002) för XELIRI. Detta var kopplat till en ökad förekomst av

gastrointestinal toxicitet och neutropeni under första linjens behandling med XELIRI (26% för

XELIRI och 11% för första linjens behandling med kapecitabin).

XELIRI har jämförts med 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) i tre randomiserade studier på patienter med

metastaserad kolorektalcancer. XELIRI-regimerna inkluderade kapecitabin 1000 mg/m

två gånger

dagligen i 14 dagar av en 3 veckors cykel kombinerad med irinotekan 250 mg/m

på dag 1. I den

största studien (BICC-C studien) randomiserades patienterna till att i en öppen del av studien antingen

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

få FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141) och därefter randomiserades

de till dubbelblind behandling med celecoxib eller placebo. Mediantiden för progressionsfri

överlevnad var 7,6 månader för FOLFIRI, 5,9 månader för mIFL (p=0,004 för jämförelsen med

FOLFIRI) och 5,8 månader för XELIRI (p=0,015). Medianöverlevnaden var 23,1 månader för

FOLFIRI, 17,6 månader för mIFL (p=0,09) och 18,9 månader för XELIRI (p=0,27). Patienter som

behandlades med XELIRI upplevde betydligt mer gastrointestinal toxicitet jämfört med FOLFIRI

(diarré 48% för XELIRI och 14% för FOLFIRI).

I EORTC-studien randomiserades patienter att antingen få FOLFIRI (n=41) eller XELIRI (n=44) i en

öppen del och därefter randomiserades de till antingen dubbelblind behandling med celecoxib eller

placebo. Mediantiden för progressionsfri överlevnad och överlevnad var kortare för XELIRI jämfört

med FOLFIRI (progressionsfri överlevnad 5,9 månader jämfört med 9,6 månader och överlevnad 14,8

månader jämfört med 19,9 månader), dessutom rapporterades en betydligt högre förekomst av diarré

hos patienterna som fick XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

I studien som publicerades av Skof et al randomiserades patienterna till att antingen få FOLFIRI eller

XELIRI. Responsfrekvensen var 49% i XELIRI-gruppen och 48% i FOLFIRI-gruppen (p=0,76). Vid

slutet av behandlingen var 37% av patienterna i XELIRI-gruppen och 26% av patienterna i FOLFIRI-

gruppen utan tecken på sjukdomen (p=0,56). Toxicitet var jämförbar mellan behandlingarna med

undantag för neutropeni som rapporterades mer frekvent hos patienter behandlade med FOLFIRI.

Monatgnani et al använde resultaten från ovanstående tre studier för att göra en övergripande analys

av randomiserade studier som jämfört behandlingsregimer med FOLFIRI och XELIRI vid behandling

av metastaserad kolorektalcancer. En signifikant minskning av risken för progression förknippades

med FOLFIRI (HR, 0,76; 95% KI, 0,62-0,95; p <0,01), ett resultat som delvis berodde på låg tolerans

för den behandlingsregim av XELIRI som användes.

Data från en randomiserad klinisk studie (Souglakos et al, 2012) som jämförde FOLFIRI +

bevacizumab med XELIRI + bevacizumab visade inga signifikanta skillnader mellan behandlingarna

vad gäller progressionsfri överlevnad eller överlevnad. Patienterna randomiserades att antingen få

FOLFIRI plus bevacizumab (Arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (Arm-B, n=166). För

Arm-B, använde XELIRI-regimen kapecitabin 1000 mg/m

två gånger dagligen i 14 dagar +

irinotekan 250 mg/m

på dag 1. Mediantiden för progressionsfri överlevnad var för FOLFIRI-

bevacizumab respektive XELIRI-bevacizumab 10,0 månader respektive 8,9 månader; p=0,64,

överlevnad var 25,7 månader respektive 27,5 månader; p=0,55 och responsfrekvens var 45,5% för

FOLFIRI-Bev respektive 39,8% för XELIRI-Bev; p=0,32. Patienter som behandlades med XELIRI +

bevacizumab rapporterade en signifikant högre incidens av diarré, febril neutropeni och hand-fot-

syndrom än patienter som behandlades med FOLFIRI + bevacizumab med en signifikant ökning av

uppskjuten behandling, dosreduktioner och behandlingsutsättning.

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-II studie (AIO KRK 0604) stödjer

användningen av kapecitabin vid en startdos av 800 mg/m

i 2 veckor var tredje vecka i kombination

med irinotekan och bevacizumab vid första linjens behandling av patienter med metastaserad

kolorektalcancer. 120 patienter randomiserades till behandling med en modifierad XELIRI-regim med

kapecitabin (800 mg/m

två gånger dagligen i två veckor följt av en 7-dagars viloperiod), irinotekan

(200 mg/m

som en 30 minuters infusion dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en

30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka); totalt var 127 patienter randomiserade till

behandling med kapecitabin kapecitabin (1000 mg/m

två gånger dagligen i två veckor följt av en 7-

dagars viloperiod), oxaliplatin (130 mg/m

som en 2 timmars infusion på dag 1 var tredje vecka) och

bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka).

Behandlingssvaren efter en genomsnittlig uppföljningstid av studiepopulationen på 26,2 månader visas

nedan.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 8

Viktiga effektresultat för AIO KRK studien

XELOX + bevacizumab

(ITT: n=127)

Modifierad XELIRI +

bevacizumab

(ITT: n=120)

Hazard ratio

95% KI

p-värde

Progressionsfri överlevnad efter 6 månader

ITT

95% KI

76%

69 – 84%

84%

77 – 90%

-

Median progressionsfri överlevnad

ITT

95% KI

10,4 månader

9 – 12,0

12,1 månader

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

p=0,30

Medianöverlevnad

ITT

95% KI

24,4 månader

19,3 – 30,7

25,5 månader

21,0 – 31,0

0,90

0,68 1,19

p=0,45

Kombinationsbehandling vid andra linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-III prövning (NO16967) stödjer

användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin vid andra linjens behandling av

metastaserad kolorektalcancer. I denna studie randomiserades 627 patienter med metastaserad

kolorektalcancer, som tidigare fått behandling med irinotekan i kombination med en

fluoropyrimidinbehandling som första linjens terapi, till behandling med XELOX eller FOLFOX-4.

För doseringsschema för XELOX och FOLFOX-4 (utan tillägg av placebo eller bevacizumab), se

tabell 6. XELOX visade sig vara likvärdigt (non-inferior) till FOLFOX-4 avseende progressionsfri

överlevnad i per-protokoll populationen och ”intent-to-treat”-populationen (se tabell 9). Resultaten

indikerar att XELOX motsvarar FOLFOX-4 avseende överlevnad (se tabell 9). Mediantiden för

uppföljning vid tiden för den primära analysen i ”intent-to-treat”-populationen var 2,1 år; data från

analyser efter ytterligare 6 månaders uppföljning är också inkluderade i tabell 9.

Tabell 9

Viktiga effektresultat för “non-inferior” analys av studie NO16967

PRIMÄR ANALYS

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Population

Mediantid till händelse (dagar)

HR

(95% KI)

Parameter: Progressionsfri överlevnad

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Överlevnad

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

YTTERLIGARE 6 MÅNADERS UPPFÖLJNING

Population

Mediantid till händelse (dagar)

HR

(95% KI)

Parameter: Progressionsfri överlevnad

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Överlevnad

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per-protocol population; **ITT=intent-to-treat population

Avancerad ventrikelcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-studie på patienter med avancerad

ventrikelcancer stödjer användningen av kapecitabin som första linjens behandling av avancerad

ventrikelcancer (ML17032). I denna studie randomiserades 160 patienter till behandling med

kapecitabin (1000 mg/m

två gånger dagligen i 2 veckor följt av en 7-dagars viloperiod) och cisplatin

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

(80 mg/m

som en 2-timmars infusion var tredje vecka). Totalt 156 patienter randomiserades till

behandling med 5-FU (800 mg/m

per dag, kontinuerlig infusion dag 1 och 5 var tredje vecka) och

cisplatin (80 mg/m

som en 2-timmars infusion dag 1 var tredje vecka). I per-protokollanalysen var

kapecitabin i kombination med cisplatin likvärdig (non-inferior) med 5-FU i kombination med

cisplatin med avseende på progressionsfri överlevnad (hazard ratio 0,81; 95% KI 0,63-1,04).

Medianvärdet för progressionsfri överlevnad var 5,6 månader (kapecitabin + cisplatin) jämfört med

5,0 månader (5-FU + cisplatin). Hazard ratio för överlevnad var likvärdigt med hazard ratio för

progressionsfri överlevnad (hazard ratio 0,85; 95% KI 0,64-1,13). Medianöverlevnaden var

10,5 månader (kapecitabin + cisplatin) jämfört med 9,3 månader (5-FU + cisplatin).

Data från en randomiserad multicenter fas III-studie, som jämförde kapecitabin med 5-FU och

oxaliplatin med cisplatin hos patienter med avancerad ventrikelcancer, stödjer användningen av

kapecitabin som första linjens behandling av avancerad ventrikelcancer (REAL-2). I denna studie

randomiserades 1002 patienter i en 2x2 faktoriell design till en av följande 4 behandlingsgrupper:

ECF: epirubicin (50 mg/m

som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m

en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka) och 5-FU (200 mg/m

dagligen som kontinuerlig

infusion via en central venkateter).

ECX: epirubicin (50 mg/m

som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m

en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och kapecitabin (625 mg/m

två gånger dagligen

som kontinuerlig behandling).

EOF: epirubicin (50 mg/m

som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m

som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och 5-FU (200 mg/m

dagligen som

kontinuerlig infusion via en central venkateter).

EOX: epirubicin (50 mg/m

som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m

som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och kapecitabin (625 mg/m

två gånger

dagligen som kontinuerlig behandling).

De primära effektanalyserna i per-protokoll populationen avseende överlevnad visade att kapecitabin

var likvärdig (non-inferiority) med 5-FU-baserade behandlingsregimer (hazard ratio 0,86; 95% KI

0,8 - 0,99) och att oxaliplatin baserade regimer var likvärdiga med cisplatinbaserade regimer (hazard

ratio 0,92; 95% KI 0,80 - 1,1). Medianöverlevnaden var 10,9 månader för kapecitabinbaserade regimer

och 9,6 månader för 5-FU-baserade regimer. Medianöverlevnaden var 10,0 månader för

cisplatinbaserade regimer och 10,4 månader för oxaliplatinbaserade regimer.

Kapecitabin har även använts i kombination med oxaliplatin vid behandling av avancerad

ventrikelcancer. Studier med kapecitabin som monoterapi tyder på att kapecitabin har aktivitet vid

avancerad ventrikelcancer.

Koloncancer, kolorektalcancer och avancerad ventrikelcancer: metaanalys

En metaanalys av sex kliniska prövningar (studierna SO14695, SO14796, M66001, NO16966,

NO16967, M17032) stödjer att kapecitabin ersätter 5-FU vid mono- och kombinationsbehandling av

gastrointestinal cancer. Den poolade analysen inkluderar 3097 patienter som behandlats med

behandlingsregimer innehållande kapecitabin och 3074 patienter behandlade med behandlingsregimer

innehållande 5-FU. Tiden för medianöverlevnad var 703 dagar (95% KI: 671; 745) hos patienter

behandlade med regimer innehållande kapecitabin och 683 dagar (95% KI: 646; 715) hos patienter

behandlade med regimer innehållande 5-FU. Hazard ratio för överlevnad var 0,94 (95% KI: 0,89;

1,00, p=0,0489) vilket indikerar att behandlingsregimer innehållande kapecitabin är likvärdig (non-

inferior) med behandlingsregimer som innehåller 5-FU.

Bröstcancer

Kombinationsterapi med kapecitabin och docetaxel vid lokalt avancerad eller metastaserad

bröstcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning stödjer användningen av

kapecitabin i kombination med docetaxel för behandling av patienter med lokalt avancerad eller

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

metastaserad bröstcancer som sviktat på cytotoxisk kemoterapi, inklusive ett antracyklinpreparat. I

denna kliniska studie randomiserades 255 patienter till behandling med kapecitabin (1250 mg/m

2 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod) och docetaxel (75 mg/m

som en

intravenös infusion under en timma var tredje vecka). 256 patienter randomiserades till behandling

enbart med docetaxel (100 mg/m

som en intravenös infusion under en timma var tredje vecka).

Överlevnaden var överlägsen i den grupp som erhållit kombinationen kapecitabin + docetaxel

(p=0,0126). Medianöverlevnaden var 442 dagar (kapecitabin + docetaxel) jämfört med 352 dagar

(docetaxel enbart). De totala objektiva responsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen

(bedömning av prövare) var 41,6% (kapecitabin + docetaxel) jämfört med 29,7% (enbart docetaxel);

p=0,0058. Tiden till progression var överlägsen i den grupp som erhållit kombinationen kapecitabin +

docetaxel (p< 0,0001). Mediantiden till progression var 186 dagar (kapecitabin + docetaxel) jämfört

med 128 dagar (docetaxel enbart).

Monoterapi med kapecitabin efter terapisvikt med taxaner, och/eller antracyklininnehållande

kemoterapi, och i fall där antracyklinbehandling inte är lämplig

Data från två multicenter, fas II kliniska prövningar stödjer användningen av kapecitabin i monoterapi

för behandling av patienter som sviktat på taxan- och antracyklininnehållande kemoterapi eller för

vilka ytterligare antracyklinterapi ej är indicerad. I dessa studier har totalt 236 patienter behandlats

med kapecitabin (1250 mg/m

2 ggr dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod). De totala

objektiva responsfrekvenserna (bedömt av prövare) var 20% (den första studien) och 25% (den andra).

Mediantiden till progression var 93 och 98 dagar. Medianöverlevnaden var 384 och 373 dagar.

Samtliga indikationer

En metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med

kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombination med olika kemoterapier vid flera

indikationer (kolon-, kolorektal-, ventrikel- och bröstcancer) visade att patienter som behandlades med

kapecitabin och som utvecklade hand-fotsyndrom (HFS) hade en längre total överlevnad jämfört med

patienter som inte utvecklade HFS: medianöverlevnad 1100 dagar (95% KI 1007;1200) jämfört med

691 dagar (95% KI 638;754) med ett hazard ratio på 0,61 (95% KI 0,56; 0,66).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

referensläkemedlet som innehåller kapecitabin, för alla grupper av den pediatriska populationen för

adenokarcinom av kolon och rektum, ventrikeladenokarcinom och bröstkarcinom (information om

pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för kapecitabin har bestämts i ett dosintervall av 502-3514 mg/m

/dag.

Parametrarna för kapecitabins metaboliter, 5’-DFCR (5' deoxy 5-fluorocytidin) och 5’-DFUR (5'

deoxy 5-fluorouridin), undersökta på dag 1 och 14 var desamma. AUC för 5-FU var 30 - 35% högre

dag 14. Vid dosreduktion av kapecitabin minskar den systemiska tillgängligheten av 5-FU mer än

proportionellt till dosen, på grund av en icke-linjär farmakokinetik av den aktiva metaboliten.

Absorption

Vid oral administrering absorberas kapecitabin snabbt och fullständigt varefter en omfattande

omvandling sker till de två metaboliterna, 5’-DFCR och 5’-DFUR. Administrering tillsammans med

föda minskar absorptionshastigheten av kapecitabin men ger bara liten effekt på AUC för 5’-DFUR

och på AUC för den följande metaboliten 5-FU. Vid dosen 1250 mg/m

intagen efter måltid på

behandlingens 14:e dag var den högsta plasmakoncentrationen (C

i μg/ml) följande; kapecitabin

= 4,67; 5’-DFCR= 3,05; 5’-DFUR = 12,1; 5-FU = 0,95 och för FBAL = 5,46. Tiden till den högsta

plasma koncentration (T

i timmar) var för kapecitabin 1,50; 5’-DFCR 2,00; 5’-DFUR 2,00; 5-FU

2,00 och för FBAL 3,34. AUC

0-∞

värdena (i μgh/ml) var för kapecitabin 7,75; 5’-DFCR 7,24;

5’-DFUR 24,6; 5-FU 2,03 och för FBAL 36,3.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Distribution

Studier med human plasma in vitro har fastställt att 54% av kapecitabin, 10% av 5’-DFCR, 62% av

5’-DFUR och 10% av 5-FU är proteinbundet, framförallt till albumin.

Metabolism

Kapecitabin metaboliseras först av karboxylesteras i levern till 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR),

vilken sedan omvandlas till 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) av cytidindeaminas som finns i

framförallt lever och tumörvävnad. Ytterligare katalytisk aktivering av 5’-DFUR sker sedan genom

tymidinfosforylas. De enzymer som är involverade i den katalytiska aktiveringen finns i tumörvävnad

men också i vanligtvis lägre nivåer i frisk vävnad. Den sekventiella enzymatiska biotransformationen

av kapecitabin till 5-FU leder till högre koncentrationer av 5-FU i tumörceller. För kolorektaltumörer

verkar bildandet av 5-FU till stor del ske i stromaceller i tumören. Efter oral administrering av

kapecitabin till patienter med kolorektalcancer var förhållandet mellan koncentrationen av 5-FU i

kolorektal tumör och i närliggande vävnad 3,2 (spridning från 0,9 till 8,0). Förhållandet mellan

koncentrationen av 5-FU i tumör och i plasma var 21,4 (spridning från 3,9 till 59,9, n=8) medan

förhållandet mellan förekomst i frisk vävnad och i plasma var 8,9 (spridning från 3,0 till 25,8, n=8).

Aktiviteten hos tymidinfosforylas har uppmätts och var 4 gånger större i primär kolorektal tumör än i

angränsande normal vävnad. Enligt immunhistokemiska studier tycks tymidinfosforylas till stor del

vara lokaliserad till stromaceller i tumören.

Via enzymet dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) kataboliseras 5-FU vidare till det avsevärt mindre

toxiska dihydro-5-fluorouracil (FUH

). Dihydropyrimidinas klyver pyrimidinringen så att 5-fluoro-

ureidopropionsyra (FUPA) bildas. Slutligen klyvs FUPA av β-ureidopropionas till α-fluoro-β-alanin

(FBAL), vilken utsöndras i urinen. Det hastighetsbegränsande steget är aktiviteten av

dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD). Brist på DPD kan leda till ökad toxicitet för kapecitabin (se

avsnitt 4.3 och 4.4).

Eliminering

Eliminationshalveringstiden (t

i timmar) för kapecitabin var 0,85 timmar, 5’-DFCR 1,11 timmar,

5’-DFUR 0,66 timmar, 5-FU 0,76 timmar och för FBAL 3,23 timmar. Kapecitabin och dess

metaboliter utsöndras främst i urinen. 95,5% av en given kapecitabindos återfinns i urinen. Fekal

utsöndring är minimal (2,6%). Huvudmetaboliten som utsöndras i urin är FBAL vilken utgör 57% av

en given dos. Ungefär 3% av en given dos utsöndras i urin som oförändrat kapecitabin.

Kombinationsbehandling

Fas I studier för utvärdering av effekten av kapecitabin på antingen docetaxels eller paklitaxels

farmakokinetik eller omvänt visade ingen effekt av kapecitabin på docetaxels eller paklitaxels

farmakokinetik (C

och AUC) och ingen effekt av docetaxel eller paklitaxel på 5’-DFURs

farmakokinetik.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

En populationsfarmakokinetisk analys genomfördes efter behandling av 505 patienter med kolorektal

cancer med kapecitabin doserat 1250 mg/m

2 gånger dagligen. Kön, förekomst av levermetastaser

före behandling, skattning enligt Karnofsky, totalbilirubin, serum albumin, ASAT och ALAT hade

ingen statistiskt signifikant påverkan på farmakokinetiken av 5-'DFUR, 5-FU och FBAL.

Patienter med nedsatt leverfunktion pga levermetastaser: Enligt en farmakokinetisk studie på

cancerpatienter med lätt till måttlig nedsättning av leverfunktionen p g a levermetastaser kan

biotillgängligheten av kapecitabin och exponeringen av 5-FU öka jämfört med hos patienter utan

leverfunktionsnedsättning. Det finns inga farmakokinetiska data på patienter med gravt nedsatt

leverfunktion.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Baserat på en farmakokinetisk studie på cancerpatienter med lätt

till gravt nedsatt njurfunktion, finns inga tecken på att kreatininclearance påverkar farmakokinetiken

av intakt läkemedel och 5-FU. Kreatininclearance visade sig påverka den systemiska

biotillgängligheten av 5'-DFUR (ökning av AUC med 35% när kreatininclearance minskar med 50%)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

och av FBAL (ökning av AUC med 114% när kreatininclearance minskar med 50%). FBAL är en

metabolit utan antiproliferativ aktivitet.

Äldre: En populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade patienter med en stor åldersspridning

(27-86 år) av vilka 234 (46%) var 65 år eller äldre visade att åldern inte hade någon påverkan på

farmakokinetiken av 5-'DFUR och 5-FU. AUC för FBAL ökade med åldern (en 20%-ig ökning av

åldern resulterar i en 15%-ig ökning av AUC för FBAL). Denna ökning är troligen beroende på en

förändring av njurfunktionen.

Etniska faktorer: Efter en oral administrering av 825 mg/m

kapecitabin 2 gånger dagligen under

14 dagar erhöll patienter av japanskt ursprung (n=18) C

och AUC för kapecitabin som var 36%

respektive 24% lägre jämfört med kaukasiska patienter (n=22). Japanska patienter hade också ca 25%

lägre C

respektive 34% lägre AUC för FBAL än kaukasiska patienter. Den kliniska betydelsen av

dessa skillnader är okänd. Inga signifikanta skillnader förekom efter exponering av andra metaboliter

(5-'DFCR, 5-'DFUR och 5-FU).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier på Cynomolgusapor och möss med daglig oral dosering av kapecitabin visade

toxiska effekter på de gastrointestinala, lymfoida och hematopoetiska systemen, typiska för

fluoropyrimidiner. Denna toxicitet var reversibel. Hudtoxicitet, karaktäriserad av

degenerativa/regressiva förändringar, observerades med kapecitabin. Kapecitabin saknade lever- eller

CNS-toxicitet. Kardiovaskulär toxicitet (t ex PR-och QT-intervall förlängning) kunde påvisas hos

Cynomolgusapor efter intravenös administrering (100 mg/kg) men ej vid upprepad oral dosering

(1379 mg/m

dagligen).

En 2-årig karcinogenicitetsstudie på möss uppvisade inga tecken på karcinogena egenskaper hos

kapecitabin.

Standardstudier avseende fertilitet visade nedsättning av fertiliteten hos honmöss som fick kapecitabin.

Denna effekt var emellertid reversibel efter en läkemedelsfri period. Dessutom förekom i en

13 veckors studie atrofiska och degenerativa förändringar i reproduktiva organ hos hanmöss. Dessa

effekter var reversibla efter en läkemedelsfri period (se avsnitt 4.6).

I studier avseende embryotoxicitet och teratogenicitet på möss noterades dosrelaterade ökningar i

fosterresorption och teratogenicitet. Hos apor noterades missfall och embryodöd vid höga doser men

det fanns inga tecken på teratogenicitet.

Kapecitabin visade ingen mutagenicitet in vitro i bakterier (Ames test) eller i djurceller (kinesiska

hamster V79/HPRT genmutationstest). I likhet med andra nukleosidanaloger (dvs 5-FU) var

kapecitabin clastogent på humana lymfocyter (in vitro) och en positiv trend sågs vid mikrokärntest på

benmärg hos möss (in vivo).

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

talk (E553b)

vattenfri laktos

kroskarmellosnatrium (E468)

hypromellos (E464)

mikrokristallin cellulosa (E460)

magnesiumstearat (E572)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tablettdragering:

hypromellos (E464)

titandioxid (E 171)

laktos monohydrat

makrogol

gul järnoxid (E172) och röd järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Alu/Alu blister innehållande 10 filmdragerade tabletter. Varje kartong innehåller 60 filmdragerade

tabletter (6 blisterkartor á 10 tabletter).

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/831/001

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 21 juni 2013

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Capecitabine SUN 500 mg filmdragerade tabletter.

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 500 mg kapecitabin.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Varje filmdragerad tablett innehåller 68,96 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Kapecitabine SUN 500 mg filmdragerade tabletter är en lätt persikofärgad, 17.5 mm x 8.7 mm

tabletter med bikonvex, oval form, präglad med ’500’ på ena sidan och slät på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Kapecitabin är indicerat för adjuvant behandling efter kirurgi av patienter med stadium III (Dukes

stadium C) koloncancer (se avsnitt 5.1).

Kapecitabin är indicerat för behandling av metastaserad kolorektalcancer (se avsnitt 5.1).

Kapecitabin är indicerat som första linjens behandling av avancerad ventrikelcancer i kombination

med en platinabaserad behandlingsregim (se avsnitt 5.1).

Kapecitabin i kombination med docetaxel (se avsnitt 5.1) är indicerat för behandling av patienter med

lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på cytostatika. Tidigare terapi bör ha

inkluderat ett antracyklinpreparat. Kapecitabin är också indicerat som monoterapi för patienter med

lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som sviktat på taxan- och antracyklininnehållande

kemoterapi eller då fortsatt antracyklinbehandling inte är lämplig.

4.2

Dosering och administreringssätt

Kapecitabin bör endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling med antineoplastiska

läkemedel. Det rekommenderas att samtliga patienter övervakas noggrant under den första

behandlingscykeln.

Behandlingen skall avbrytas vid progressiv sjukdom eller vid oacceptabla biverkningar. Beräkning av

normal och reducerad kapecitabindos baserad på kroppsyta för en startdos av 1250 mg/m

respektive

1000 mg/m

anges i tabell 1 och 2.

Dosering

Rekommenderad dosering (se avsnitt 5.1):

Monoterapi

Koloncancer, kolorektalcancer och bröstcancer

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Som monoterapi är den rekommenderade startdosen av kapecitabin vid adjuvant behandling av

koloncancer, vid behandling av metastaserad kolorektalcancer eller vid lokalt avancerad eller

metastaserad bröstcancer 1250 mg/m

givet två gånger dagligen (morgon och kväll; motsvarande en

total dygnsdos av 2500 mg/m

) i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod. Adjuvant behandling av

patienter med stadium III koloncancer rekommenderas under totalt 6 månader.

Kombinationsbehandling

Koloncancer, kolorektalcancer och ventrikelcancer

Vid kombinationsbehandling bör den rekommenderade startdosen av kapecitabin minskas till

800 - 1000 mg/m

när det administreras två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod,

eller till 625 mg/m

två gånger dagligen när det administreras kontinuerligt (se avsnitt 5.1). Vid

kombination med irinotekan är den rekommenderade startdosen 800 mg/m

när det administreras två

gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod kombinerat med irinotekan 200 mg/m

dag 1. Tillägg av bevacizumab i en kombinationsbehandling har ingen effekt på startdosen av

kapecitabin. För att upprätthålla en adekvat hydrering och antiemes ges premedicinering i enlighet

med produktresumén för cisplatin, innan administrering av cisplatin till patienter som erhåller

kapecitabin i kombination med cisplatin. Premedicinering med antiemetika i enlighet med

produktresumén för oxaliplatin rekommenderas för patienter som får kapecitabin i kombination med

oxaliplatin. Adjuvant behandling hos patienter med stadium III koloncancer rekommenderas under en

period av 6 månader.

Bröstcancer

I kombination med docetaxel är den rekommenderade startdosen av kapecitabin vid behandling av

metastaserad bröstcancer 1250 mg/m

två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod,

kombinerat med docetaxel i dosen 75 mg/m

som en intravenös infusion under en timma var tredje

vecka. Premedicinering med en oral kortikosteroid såsom dexametason bör påbörjas, i enlighet med

produktresumén för docetaxel, innan administrering av docetaxel för patienter som erhåller

kapecitabin i kombination med docetaxel.

Dosberäkningar av kapecitabin

Tabell 1

Beräkningar för normal och reducerad dos baserat på kroppsyta för en startdos av

kapecitabin på 1250 mg/m

Dosnivå 1250 mg/m

(två gånger dagligen)

Full dos

1250 mg/m

Antal 150 mg tabletter

och/eller 500 mg

tabletter per

administrering (varje

administrering ska ges

morgon och kväll)

Reducerad dos

(75%)

950 mg/m

Reducerad dos

(50%)

625 mg/m

Kroppsyta

Dos per

administrering

(mg)

150 mg

500 mg

Dos per

administrering

(mg)

Dos per

administrering

(mg)

≤1,26

1500

1150

1,27 – 1,38

1650

1300

1,39 – 1,52

1800

1450

1,53 – 1,66

2000

1500

1000

1,67 – 1,78

2150

1650

1000

1,79 – 1,92

2300

1800

1150

1,93 – 2,06

2500

1950

1300

2,07 – 2,18

2650

2000

1300

≥2,19

2800

2150

1450

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 2

Beräkningar för normal och reducerad dos baserat på kroppsyta för en startdos av

kapecitabin på 1000 mg/m

Dosnivå 1000 mg/m

(två gånger dagligen)

Full dos

1000 mg/m

Antal 150 mg tabletter

och/eller 500 mg

tabletter per

administrering (varje

administrering ska ges

morgon och kväll)

Reducerad dos

(75%)

750 mg/m

Reducerad dos

(50%)

500 mg/m

Kroppsyta

Dos per

administrering

(mg)

150 mg

500 mg

Dos per

administrering

(mg)

Dos per

administrering

(mg)

≤1,26

1150

1,27 – 1,38

1300

1000

1,39 – 1,52

1450

1100

1,53 – 1,66

1600

1200

1,67 – 1,78

1750

1300

1,79 – 1,92

1800

1400

1,93 – 2,06

2000

1500

1000

2,07 – 2,18

2150

1600

1050

≥2,19

2300

1750

1100

Dosjustering under behandling

Allmänt

Biverkningar vid administrering av kapecitabin kan behandlas symptomatiskt och/eller genom ändring

av dosen (behandlingsavbrott eller dosreduktion). Om dosen har reducerats skall den inte ökas vid ett

senare tillfälle. Vid biverkningar som av behandlande läkare inte anses kunna utvecklas till allvarliga

eller livshotande biverkningar, t ex alopeci, smak- eller nagelförändringar, kan behandlingen fortsätta

med samma dos utan dosreduktion eller avbrytande av behandlingen. Patienter som behandlas med

kapecitabin ska informeras om behovet av att omedelbart avbryta behandlingen om måttliga eller

svåra biverkningar uppträder. Kapecitabin-doser som satts ut på grund av biverkningar skall inte

ersättas. De rekommenderade dosändringarna vid biverkningar är följande:

Tabell 3

Dosjusteringsschema för kapecitabin (3-veckors cykel eller som kontinuerlig behandling)

Toxicitet

Grad*

Dosjusteringar inom en

behandlingscykel

Dosjustering till nästa

cykel/dos

(% av startdosen)

Grad 1

Bibehåll dosnivån

Bibehåll dosnivån

Grad 2

- Vid första episoden

Avbryt behandlingen tills

biverkningarna avtar till grad 0-1

100%

- Vid andra episoden

- Vid tredje episoden

- Vid fjärde episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

Grad 3

- Vid första episoden

Avbryt behandlingen tills

biverkningarna avtar till grad 0-1

- Vid andra episoden

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Toxicitet

Grad*

Dosjusteringar inom en

behandlingscykel

Dosjustering till nästa

cykel/dos

(% av startdosen)

- Vid tredje episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

Grad 4

- Vid första episoden

Avsluta behandlingen permanent

eller

om läkaren bedömer fortsättning vara

det bästa för patienten, avbryt

behandlingen tills biverkningarna avtar

till grad 0-1

- Vid andra episoden

Avsluta behandlingen permanent

Inte tillämpbart

*Enligt National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity

Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer

Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0. För hand-fot syndromet och

hyperbilirubinemi, se avsnitt 4.4.

Hematologiska biverkningar

Patienter med antalet neutrofila <1,5 x 10

/l och/eller trombocyter <100 x 10

/l före behandling bör

inte behandlas med kapecitabin. Om oplanerade provtagningar under en behandlingscykel visar att

antal neutrofiler understiger 1,0 x 10

/l eller att antalet trombocyter understiger 75 x 10

/l, ska

behandlingen med kapecitabin avbrytas.

Dosjusteringar på grund av biverkningar när kapecitabin används i en 3-veckors cykel i kombination

med andra läkemedel

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin används i en 3-veckors cykel i kombination

med andra läkemedel bör göras i enlighet med tabell 3 ovan för kapecitabin och i enlighet med den

produktresumé som gäller för de(t) andra läkemedlet(n).

Om en senareläggning av behandling är indikerat för kapecitabin eller för de(t) andra läkemedlet(n) i

början av en behandlingscykel, ska administrering av alla behandlingar senareläggas tills kraven för

återstart är uppfyllda för alla läkemedel.

Om biverkningar, som av behandlande läkare inte bedöms bero på kapecitabin, förekommer under en

behandlingscykel ska behandling med kapecitabin fortsätta och doseringen med det andra läkemedlet

bör justeras i enlighet med tillämplig produktresumé.

Om de(t) andra läkemedlet(n) måste sättas ut permanent kan behandling med kapecitabin återupptas

när kraven för återstart av kapecitabin uppfylls.

Detta råd gäller samtliga indikationer och för alla särskilda patientgrupper.

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin ges som kontinuerlig behandling i

kombination med andra läkemedel

Dosjusteringar på grund av biverkningar då kapecitabin ges som kontinuerlig behandling i

kombination med andra läkemedel bör göras i enlighet med tabell 3 ovan för kapecitabin och i enlighet

med de produktresuméer som gäller för de(t) andra läkemedlet(n).

Dosjusteringar för särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Säkerhets- och effektdata för patienter med nedsatt leverfunktion är inte tillräckliga för att kunna ge en

dosjusteringsrekommendation. Ingen information finns tillgänglig för nedsatt leverfunktion orsakad av

cirros eller hepatit.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt njurfunktion

Kapecitabin är kontraindicerat hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under

30 ml/min [Cockcroft and Gault] före behandlingen). Incidensen av biverkningar av grad 3 och 4 hos

patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min före behandling) är

högre än i totalpopulationen. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion före behandling,

rekommenderas en dosreduktion till 75% för en startdos av 1250 mg/m

. För patienter med måttligt

nedsatt njurfunktion före behandling krävs ingen dosreduktion för en startdos av 1000 mg/m

. För

patienter med lätt njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 51-80 ml/min före behandling)

rekommenderas ingen justering av startdosen. Noggrann övervakning samt ett omedelbart avbrytande

av behandlingen rekommenderas om patienten utvecklar biverkningar av grad 2, 3 eller 4 under

behandling och under efterföljande dosjusteringar enligt tabell 3 ovan. Om beräknat kreatininclearance

sjunker till en nivå lägre än 30 ml/min under behandling ska kapecitabin sättas ut. Dessa

rekommendationer på dosjusteringar vid nedsatt njurfunktion gäller både vid monoterapi och

kombinationsbehandling (se också avsnitt "Äldre" nedan).

Äldre

Under behandling med kapecitabin i monoterapi behövs ingen justering av startdosen. Emellertid var

behandlingsrelaterade grad 3 eller 4 biverkningar vanligare hos ≥60 år gamla patienter jämfört med

yngre patienter.

När kapecitabin användes i kombination med andra läkemedel upplevde äldre patienter (≥65 år) fler

biverkningar av grad 3 och grad 4, inklusive biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts,

jämfört med yngre patienter. Noggrann övervakning av ≥60 år gamla patienter rekommenderas.

I kombination med docetaxel: en ökad incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3

eller 4 och behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar observerades hos patienter som var

60 år eller äldre (se avsnitt 5.1). För patienter som är 60 år eller äldre rekommenderas en

reduktion av startdosen av kapecitabin till 75% (950 mg/m

två gånger dagligen). Om inga

biverkningar observeras hos ≥60 år gamla patienter, som behandlas med en reducerad startdos

av kapecitabin i kombination med docetaxel, kan kapecitabin dosen försiktigt ökas till

1250 mg/m

två gånger dagligen.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av kapecitabin i den pediatriska populationen för indikationerna

koloncancer, kolorektal cancer, ventrikelcancer och bröstcancer.

Administreringssätt

Kapecitabin tabletter skall sväljas med vatten inom 30 minuter efter avslutad måltid.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva suvstansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

eller fluorouracil.

Anamnes på allvarliga eller oväntade reaktioner mot fluoropyrimidinbehandling.

Hos patienter med känd dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) brist (se avsnitt 4.4).

Vid graviditet och amning.

Hos patienter med allvarlig leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.

Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min).

Behandling med sorivudin eller kemiskt relaterade analoger, såsom brivudin (se avsnitt 4.5).

Om det finns kontraindikationer mot något av läkemedlen i kombinationsbehandlingen ska det

läkemedlet inte användas.

4.4

Varningar och försiktighet

Dosbegränsande biverkningar omfattar diarré, buksmärta, illamående, stomatit och hand-fot

syndromet (hudreaktion på hand-fot, palmar-plantar erytrodysestesi). De flesta biverkningarna är

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

reversibla och kräver inte permanent behandlingsavbrott, även om doser kan behöva sättas ut eller

reduceras.

Diarré. Patienter med allvarlig diarré skall övervakas noggrant och ges vätske- och

elektrolytersättning om de blir dehydrerade. Standardbehandling mot diarré (t ex loperamid) kan

övervägas i dessa fall. NCIC grad 2 diarré definieras som en ökning med 4 till 6 avföringar/dag eller

nattliga avföringar, grad 3 diarré som en ökning med 7 till 9 avföringar/dag eller inkontinens och

malabsorption. Grad 4 diarré innebär en ökning med ≥ 10 avföringar/dag eller blodig diarré eller

behov av parenteral vätsketillförsel. Dosreduktion ska genomföras vid behov (se avsnitt 4.2).

Dehydrering. Dehydrering bör förhindras eller korrigeras vid uppkomst. Patienter med anorexi, asteni,

illamående, kräkningar eller diarré kan snabbt bli dehydrerade. Dehydrering kan orsaka akut njursvikt,

särskilt hos patienter som redan har nedsatt njurfunktion eller när kapecitabin ges samtidigt med kända

nefrotoxiska läkemedel. Akut njursvikt till följd av dehydrering kan vara potentiellt fatal. Om

dehydrering av grad 2 (eller högre) inträffar skall kapecitabin-behandlingen omedelbart avbrytas och

dehydreringen korrigeras. Behandlingen får inte återupptas förrän patienten är rehydrerad och

förekommande orsaker har korrigerats eller kontrollerats. Tillämpade dosjusteringar bör om

nödvändigt göras p g a den bakomliggande biverkningen (se avsnitt 4.2).

Hand-fot syndromet (också känt som hand-fot hudreaktion eller palmar-plantar erytrodysestesi eller av

kemoterapi inducerat akralt erytem). Grad 1 av hand-fot syndromet definieras som domningar,

dysestesi/parestesier, stickningar, smärtfri svullnad eller erytem i händer och/eller fötter och/eller

obehag som inte påverkar patientens normala aktiviteter.

Grad 2 av hand-fot syndromet innebär smärtsamt erytem och svullnad i händer och/eller fötter

och/eller obehag som påverkar patientens dagliga aktiviteter.

Grad 3 av hand-fot syndromet innebär vätskande hudfjällning, ulceration, brännande och svår smärta i

händer och/eller fötter och/eller allvarligt obehag som leder till att patienten inte kan arbeta eller utföra

sina dagliga aktiviteter. Om grad 2 eller 3 av hand-fot syndromet uppstår skall

kapecitabin-administreringen avbrytas tills denna biverkan upphör eller avklingar i intensitet till

grad 1. Vid grad 3 av hand-fot syndromet skall påföljande kapecitabin-doser minskas. När kapecitabin

och cisplatin används i kombination rekommenderas inte användning av vitamin B6 (pyridoxin) för

symtomatisk eller sekundär profylaktisk behandling av hand-fot syndromet, eftersom publicerade

rapporter anger att det kan minska effekten av cisplatin. Det finns vissa belägg för att dexpantenol är

effektivt som profylax mot hand-fot syndrom hos patienter som behandlas med kapecitabin.

Hjärttoxicitet. Hjärttoxicitet, inkluderande hjärtinfarkt, angina, arytmier, kardiogen chock, plötslig död

och EKG-förändringar (inkluderande mycket sällsynta fall av QT-förlängning) har förknippats med

fluoropyrimidinbehandling. Dessa biverkningar kan vara vanligare hos patienter med tidigare

koronarkärlssjukdom. Hjärtarytmier (inkluderande ventrikelflimmer, torsade de pointes och

bradykardi), angina pectoris, hjärtinfarkt, hjärtsvikt och kardiomyopati har rapporterats hos patienter

som behandlats med kapecitabin. Försiktighet måste iakttas för patienter med en anamnes på kliniskt

signifikant hjärtsjukdom, arytmier och angina pectoris (se avsnitt 4.8).

Hypo- och hyperkalcemi. Hypo- och hyperkalcemi har rapporterats under behandling med kapecitabin.

Försiktighet ska iakttas hos patienter med tidigare hypo- eller hyperkalcemi (se avsnitt 4.8).

Centrala och perifera nervsystemets sjukdomar. Försiktighet måste iakttas hos patienter med

sjukdomar i det centrala eller perifera nervsystemet, t ex metastaser i hjärnan eller neuropati (se

avsnitt 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolytrubbningar. Försiktighet måste iakttas hos patienter med diabetes

mellitus eller elektrolytrubbningar, eftersom dessa tillstånd kan förvärras under behandling med

kapecitabin.

Antikoagulation med kumarinderivat. I en singeldos interaktionsstudie med warfarin, sågs ett

signifikant ökat medelvärde av AUC (+57%) för S-warfarin. Dessa resultat tyder på en interaktion,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

som förmodligen beror på en inhibering av cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet av kapecitabin.

Patienter som får kapecitabin och orala antikoagulantia av kumarintyp samtidigt bör ha sitt

antikoagulationssvar (INR eller protrombintid) noggrant kontrollerat och dosen av antikoagulantia

justerad därefter (se avsnitt 4.5).

Försämrad leverfunktion. Då säkerhets- och effektdata hos patienter med nedsatt leverfunktion saknas

bör användning av kapecitabin noggrant övervakas hos patienter med mild till måttligt nedsatt

leverfunktion, oberoende av förekomst av levermetastaser. Om läkemedelsrelaterade

bilirubinstegringar på > 3,0 x övre gränsen för normalvärdet eller behandlingsrelaterade

transaminasstegringar (ALAT, ASAT) på > 2,5 x övre gränsen för normalvärdet inträffar, ska

administreringen av kapecitabin avbrytas. Behandlingen med kapecitabin i monoterapi kan återupptas

när bilirubin minskat till < 3,0 x övre gränsen för normalvärdet eller transaminaserna minskat till

≤ 2,5 x övre gränsen för normalvärdet.

Försämrad njurfunktion. Incidensen av biverkningar av grad 3 och 4 hos patienter med måttligt

nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min) är högre än i totalpopulationen (se avsnitt 4.2

och 4.3).

DPD-brist. I sällsynta fall har oväntad, svår toxicitet (t ex stomatit, diarré, neutropeni och

neurotoxicitet) i samband med 5-FU tillskrivits en brist på DPD-aktivitet. En koppling mellan

minskade DPD-nivåer och ökade, potentiellt fatala toxiska effekter av 5-FU kan därför inte uteslutas.

Patienter med känd DPD-brist ska inte behandlas med kapecitabin (se avsnitt 4.3). Hos patienter med

okänd DPD-brist som behandlas med kapecitabin kan livshotande de toxicitet som yttrar sig som akut

överdosering uppkomma (se avsnitt 4.9). Vid fall av akut toxicitet av grad 2 4 måste behandlingen

avbrytas omedelbart tills den observerade toxiciteten försvinner. Permanent avslutande av

behandlingen bör övervägas baserat på klinisk bedömning av toxicitetens insättande, varaktighet och

svårighetsgraden av den observerade toxiciteten.

Oftalmologiska komplikationer: Patienter ska övervakas noggrant för oftalmologiska komplikationer

såsom keratit och korneal påverkan, särskilt om de har ögonsjukdomar i anamnesen. Behandling av

ögonsjukdomar bör inledas på kliniskt lämpligt sätt.

Svåra hudreaktioner: Xeloda kan inducera svåra hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom och

toxisk epidermal nekrolys. Xeloda ska avslutas permanent hos patienter som får en svår hudreaktion

under behandlingen.

Eftersom detta läkemedel innehåller hjälpämnet vattenfri laktos ska inte patienter med sällsynta

ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsoprion av glukos-galaktos

behandlas med detta läkemedel.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Interaktioner med andra läkemedel:

Cytokrom P-450 2C9 substrat: Förutom för warfarin har inga formella läkemedelsinteraktionsstudier

mellan kapecitabin och andra CYP2C9 substrat genomförts. Försiktighet bör iakttas när kapecitabin

administreras samtidigt med 2C9 substrat (t ex fenytoin). Se även interaktion med antikoagulantia av

kumarintyp nedan, och avsnitt 4.4.

Antikoagulantia av kumarintyp: Förändrade koagulationsparametrar och/eller blödning har

rapporterats hos patienter som tar kapecitabin samtidigt med antikoagulantia som innehåller

kumarinderivat såsom warfarin och fenprokumon. Dessa händelser inträffade inom flera dagar till

månader efter behandlingsstart med kapecitabin och i några få fall upp till en månad efter avslutad

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

behandling med kapecitabin. I en klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie ökade kapecitabin, efter

en dos på 20 mg warfarin, AUC av S-warfarin med 57% med en ökning av INR-värdet på 91%.

Eftersom metabolismen av R-warfarin inte påverkades, indikerar dessa resultat att kapecitabin

nedreglerar isoenzym 2C9, men har ingen effekt på isoenzym 1A2 och 3A4. Patienter som samtidigt

behandlas med antikoagulantia som innehåller kumarinderivat och kapecitabin skall kontrolleras

kontinuerligt avseende förändringar i koagulationsparametrar (PT eller INR) och antikoagulantia-

dosen justerad därefter.

Fenytoin: Ökade plasmakoncentrationer av fenytoin som i enstaka fall resulterat i symtom på

fenytoinintoxikation har rapporterats vid samtidig användning av kapecitabin med fenytoin. Patienter

som tar fenytoin samtidigt med kapecitabin ska kontrolleras regelbundet med avseende på ökade

plasmakoncentrationer av fenytoin.

Folinsyra/folsyra: En kombinationsstudie med kapecitabin och folinsyra indikerade att folinsyra inte

hade någon avgörande effekt på farmakokinetiken för kapecitabin eller dess metaboliter. Folinsyra har

emellertid en effekt på farmakodynamiken för kapecitabin och kapecitabins toxicitet kan förstärkas av

folinsyra: den maximalt tolererbara dosen (MTD) av kapecitabin ensamt vid intermittent dosering är

3000 mg/m

dagligen medan den däremot bara är 2000 mg/m

dagligen då kapecitabin kombineras

med folinsyra (30 mg peroralt 2 gånger dagligen). Den ökade toxiciteten kan vara relevant vid byte

från 5-FU/leukovorin till en behandlingsregim med kapecitabin. Detta kan också vara relevant med

tillskott av folsyra vid folatbrist på grund av likheterna mellan folinsyra och folsyra.

Sorivudin och analoger: En kliniskt signifikant interaktion mellan sorivudin och 5-FU har beskrivits, i

vilken sorivudin hämmar dihydropyrimidin dehydrogenas. Denna interaktion, som leder till ökad

fluoropyrimidin-toxicitet, är potentiellt dödlig. Därför får inte kapecitabin administreras samtidigt med

sorivudin eller dess kemiskt relaterade analoger, såsom brivudin (se avsnitt 4.3). Det måste vara ett

uppehåll på minst 4 veckor mellan sista behandling med sorivudin eller dess kemiskt relaterade

analoger, såsom brivudin, och behandlingsstart med kapecitabin.

Antacida: Effekten på kapecitabins farmakokinetik har undersökts för antacida som innehåller

aluminiumhydroxid och magnesiumhydroxid. Det noterades en liten ökning av plasmakoncentrationen

för kapecitabin och en metabolit (5'-DFCR), men ingen effekt på de tre huvudmetaboliterna (5'-DFUR,

5-FU och FBAL).

Allopurinol: Interaktioner med allopurinol har observerats för 5-FU, med en möjlig minskad effekt av

5-FU. Samtidig användning av allopurinol och kapecitabin bör undvikas.

Interferon alfa: MTD för kapecitabin var 2000 mg/m

dagligen i kombination med interferon alfa-2a

(3 miljoner IE/m

dagligen) jämfört med 3000 mg/m

dagligen när kapecitabin användes ensamt.

Strålning: MTD för kapecitabin i monoterapi med intermittent behandling är 3000 mg/m

per dag,

medan MTD för kapecitabin i kombination med strålning vid rektalcancer, antingen med ett

kontinuerligt doseringsschema eller en daglig dosering måndag till fredag under 6-veckors

strålningsbehandling, är 2000 mg/m

per dag.

Oxaliplatin: Ingen kliniskt signifikant skillnad i exponeringen för kapecitabin eller dess metaboliter,

fritt platina eller total-platina förekom när kapecitabin administrerades i kombination med oxaliplatin

eller i kombination med oxaliplatin och bevacizumab.

Bevacizumab: Bevacizumab hade ingen klinisk signifikant effekt på de farmakokinetiska parametrarna

av kapecitabin eller dess metaboliter i närvaro av oxaliplatin.

Födoämnesinteraktion

I alla kliniska studier har patienterna uppmanats att ta kapecitabin inom 30 minuter efter måltid.

Eftersom nuvarande säkerhets- och effektdata är baserade på samtidigt födointag, rekommenderas att

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

kapecitabin tas tillsammans med föda. Samtidigt födointag minskar absorptionshastigheten för

kapecitabin (se avsnitt 5.2).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel hos män och kvinnor

Fertila kvinnor bör avrådas att bli gravida under behandling med kapecitabin. Om patienten blir gravid

under behandling med kapecitabin måste patienten upplysas om de potentiella riskerna för fostret. En

effektiv preventivmetod ska användas under behandlingen.

Graviditet

Det finns inga studier på gravida kvinnor som fått kapecitabin. Emellertid kan det antas att kapecitabin

kan orsaka fosterskador när det ges till gravida kvinnor. I reproduktionstoxikologiska studier på djur

orsakade kapecitabin embryodöd och teratogenicitet. Dessa fynd är förväntade effekter av

fluoropyrimidinderivat. Kapecitabin är kontraindicerat vid graviditet.

Amning

Det är inte känt om kapecitabin utsöndras i human bröstmjölk. Hos diande möss återfanns avsevärda

mängder av kapecitabin och dess metaboliter i mjölken. Amning bör avbrytas under behandling med

kapecitabin.

Fertilitet

Det finns inga uppgifter om kapecitabin och påverkan på fertiliteten. De pivotala studierna med

kapecitabin inkluderade fertila kvinnor och män endast om de gick med på att använda en acceptabel

preventivmedelsmetod för att undvika graviditet under studieperioden och under en rimlig tid därefter.

I djurstudier observerades effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kapecitabin har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Kapecitabin kan orsaka yrsel, trötthet och illamående.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den sammantagna säkerhetsprofilen för kapecitabin är baserad på data från över 3000 patienter som

behandlats med kapecitabin som monoterapi, eller kapecitabin i kombination med olika

kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationer. Säkerhetsprofilen för kapecitabin i

monoterapi vid metastaserad bröstcancer, metastaserad kolorektalcancer och vid adjuvant behandling

av koloncancer är jämförbar. Se avsnitt 5.1 för detaljer om större studier, inklusive studiedesign och

betydelsefulla effektresultat.

De vanligaste rapporterade och/eller kliniskt relevanta behandlingsrelaterade biverkningarna var

gastointestinala störningar (framförallt diarré, illamående, kräkningar, buksmärta, stomatit), hand-

fotsyndromet (palmar-plantar erytrodysestesi), trötthet, asteni, anorexi, kardiotoxicitet, ökad

njurdysfunktion hos patienter med redan nedsatt njurfunktion och trombos/embolism.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

De biverkningar som av prövaren bedömts vara möjligt, troligt eller avlägset relaterade till

administrering av kapecitabin är listade i tabell 4 för kapecitabin givet som monoterapi och i tabell 5

för kapecitabin givet i kombination med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal

indikationer. Biverkningarna är indelade i följande frekvensintervall: mycket vanlig (≥1/10), vanlig

(≥1/100, < 1/10), mindre vanlig (≥1/1 000, < 1/100), sällsynt (≥1/10 000, 1<1 000), mycket sällsynt

(<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Kapecitabin i monoterapi

Tabell 4 listar biverkningar som förknippades med användning av kapecitabin i monoterapi baserat på

en poolad analys av säkerhetsdata från tre större studier som inkluderade över 1900 patienter (studie

M66001, SO14695 och SO14796). Biverkningarna har adderats till lämplig frekvensgrupp enligt den

totala incidensen från den poolade analysen.

Tabell 4

Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med

kapecitabin i monoterapi

Organsystem

Mycket vanlig

Alla grader

Vanlig

Alla grader

Mindre vanlig

Allvarlig och/eller

livshotande (grad 3-4)

eller bedömd

medicinskt relevant

Sällsynt/

Mycket sällsynt

(Erfarenheter

efter marknads-

introduktionen)

Infektioner och

infestationer

Herpesvirus

infektion,

Nasofaryngit,

Nedre

luftvägsinfektion

Sepsis,

Urinvägsinfektion,

Cellulit,

Tonsillit,

Faryngit,

Oral candidiasis,

Influensa,

Gastroenterit,

Svampinfektion,

Infektion,

Tandabscess

Benigna och maligna

neoplasier och

ospecificerad

Lipom

Blodet och

lymfsystemet

Neutropeni,

Anemi

Febril neutropeni,

Pancytopeni,

Granulocytopeni,

Trombocytopeni,

Leukopeni,

Hemolytisk anemi,

Förhöjt INR

(internationellt

normaliserat

ratio)/förlängd

protrombintid

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolism och

nutrition

Anorexi

Dehydrering,

Viktnedgång

Diabetes,

Hypokalemi,

Störd aptit,

Malnutrition,

Hypertriglyceridemi

Psykiska störningar

Sömnlöshet,

Depression

Förvirringstillstånd,

Panikattack,

Sänkt stämningsläge,

Minskad libido

Centrala och perifera

nervsystemet

Huvudvärk,

Letargi,

Yrsel,

Paraestesi,

Dysgeusi

(smakrubbning)

Afasi,

Försämrat minne,

Ataxi,

Synkopé,

Balansrubbning,

Känselrubbning,

Perifer neuropati

Toxisk

leukoencefalopati

(mycket sällsynt)

Ögon

Ökat tårflöde,

Konjunktivit,

Ögonirritation

Försämrad synskärpa,

Diplopi

Lacrimalis ductus

stenosis

(förträngning av

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Organsystem

Mycket vanlig

Alla grader

Vanlig

Alla grader

Mindre vanlig

Allvarlig och/eller

livshotande (grad 3-4)

eller bedömd

medicinskt relevant

Sällsynt/

Mycket sällsynt

(Erfarenheter

efter marknads-

introduktionen)

tårkanalen)

(sällsynt),

Korneal påverkan

(sällsynt), Keratit

(sällsynt),

Punktuell keratit

(sällsynt)

Öron och balansorgan

Vertigo,

Öronvärk

Hjärtat

Instabil angina,

Angina pectoris,

Myokardischemi,

Förmaksflimmer,

Arytmi,

Takykardi,

Sinus-takykardi,

Hjärtklappning

Ventrikelflimmer

(sällsynt), QT-

förlängning

(sällsynt),

Torsade de

pointes (sällsynt),

Bradykardi

(sällsynt),

Vasospasm

(sällsynt)

Blodkärl

Tromboflebit

Djup ventrombos,

Hypertoni,

Petekier,

Hypotoni,

Blodvallning,

Perifer köldkänsla

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Dyspné,

Epistaxis,

Hosta,

Rinorré

Lungemboli,

Pneumotorax,

Hemoptys,

Astma,

Ansträngningsutlöst

dyspné

Magtarmkanalen

Diarré,

Kräkningar,

Illamående,

Stomatit,

Buksmärta

Gastrointestinal

blödning,

Förstoppning,

Smärta i övre delen

av buken,

Dyspepsi,

Flatulens,

Muntorrhet

Tarmobstruktion,

Ascites,

Enterit,

Gastrit,

Dysfagi,

Smärta i nedre delen av

buken,

Esofagit,

Bukbesvär,

Gastro-esofageal

refluxsjukdom,

Kolit,

Blod i avföringen

Lever och gallvägar

Hyperbilirubinemi,

Avvikande

leverfunktionsvärde

Gulsot

Leversvikt

(sällsynt),

Kolestatisk

hepatit (sällsynt)

Hud och subkutam

vävnad

Hand-fot-

syndromet

(palmar-plantar

erytrodysestesi)

Hudutslag,

Alopeci,

Erytem,

Torr hud,

Klåda,

Hyperpigmentering,

Blåsor, Hudulceration,

Hudutslag,

Urtikaria,

Fotosensitivitets-

reaktioner,

Palmarerytem,

Kutan lupus

erythematosus

(sällsynt), Svåra

hudreaktioner

såsom Stevens-

Johnsons syndrom

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Organsystem

Mycket vanlig

Alla grader

Vanlig

Alla grader

Mindre vanlig

Allvarlig och/eller

livshotande (grad 3-4)

eller bedömd

medicinskt relevant

Sällsynt/

Mycket sällsynt

(Erfarenheter

efter marknads-

introduktionen)

Makulösa utslag,

Hudfjällning,

Dermatit,

Rubbning i

pigmenteringen,

Nagelförändringar

Svullet ansikte,

Purpura

Strålningsinducerad

hudreaktion (radiation

recall syndrome)

och toxisk

epidermal

nekrolys (mycket

sällsynt) (se

avsnitt 4.4)

Muskuloskeletala

systemet och bindväv

Smärta i

extremiteter,

Ryggvärk,

Artralgi

Ledsvullnad,

Skelettsmärta,

Ansiktssmärta,

Muskuloskeletal

stelhet,

Muskelsvaghet

Njurar och urinvägar

Hydronefros,

Urininkontinens,

Hematuri,

Nokturi,

Förhöjt blodkreatinin

Reproduktionsorgan

och bröstkörtel

Vaginal blödning

Allmänna symtom

och/eller symtom vid

administreringsstället

Trötthet,

Asteni

Feber,

Perifera ödem,

Sjukdomskänsla,

Bröstsmärta

Ödem,

Frossbrytningar,

Influensaliknande

sjukdom,

Stelhet,

Förhöjd

kroppstemperatur

Kapecitabin i kombinationsbehandling

Tabell 5 listar biverkningar som förknippades med användning av kapecitabin givet i kombination

med olika kemoterapeutiska behandlingar vid ett flertal indikationer baserat på säkerhetsdata från över

3000 patienter. Biverkningarna har adderats till lämplig frekvensgrupp (mycket vanlig eller vanlig)

enligt den högsta incidensen som setts i någon av de större klinsiska prövningarna och adderades

endast då de observerats i tillägg till de biverkningar som observerats för kapecitabin monoterapi eller

som observerats med en högre frekvens jämfört med kapecitabin monoterapi (se tabell 4). Mindre

vanliga biverkningar som rapporterats för kapecitabin med kombinationsbehandling överensstämmer

med de biverkningar som rapporterats för kapecitabin i monoterapi eller som rapporterats för

kombinationsläkemedlet i monoterapi (i litteratur och/eller respektive produktresumé). Vissa av

biverkningarna ses vanligen med kombinationsläkemedlet (t.ex. perifer sensorisk neuropati med

docetaxel eller oxaliplatin, hypertoni med bevacizumab) men en försämring genom användning av

kapecitabin kan inte uteslutas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 5

Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med

kapecitabin i kombinationsbehandling i tillägg till dem som observerats för kapecitabin

monoterapi eller som observerats med en högre frekvens än kapecitabin monoterapi

Organsystem

Mycket vanlig

Alla grader

Vanlig

Alla grader

Sällsynt/

Mycket sällsynt

(Erfarenheter efter

marknads-

introduktionen)

Sällsynt/

Mycket sällsynt

(Erfarenheter efter

marknads-

introduktionen)

Infektioner och

infestationer

Herpes zoster,

urinvägsinfektion, oral

candidiasis, övre

luftvägsinfektion,

rinit, influensa,

infektion,

oral herpes

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni,

leukopeni,

anemi,

neutropen feber,

trombocytopeni

Benmärgsdepression,

febril neutropeni

Immunsystemet

Överkänslighet

Metabolism och nutrition

Minskad aptit

Hypokalemi, hyponatremi,

hypomagnesemi,

hypokalcemi,

hyperglykemi

Psykiska störningar

Sömnrubbning, ångest

Centrala och perifera

nervsystemet

Parestesi, dysestesi,

perifer neuropati,

perifer

känselneuropati,

dysgeusi, huvudvärk

Neurotoxicitet, tremor,

neuralgi,

överkänslighetsreaktioner,

hypestesi

Ögon

Ökad mängd

tårvätska

Synstörning, torra ögon,

smärta i ögonen, försämrad

syn, dimsyn

Öron och balansorgan

Tinnitus, hörselnedsättning

Hjärtat

Förmaksflimmer,

myokardischemi/infarkt

Blodkärl

Ödem i nedre

extremiteter,

hypertoni,

embolism

och trombos

Rodnad, hypotoni,

hypertensiv kris,

blodvallningar, flebit

Andningsvägar, bröstkorg

och mediastinum

Halsont, farynx-

dysestesi

Hicka, faryngolaryngeal

smärta, dysfoni

Magtarmkanalen

Förstoppning,

dyspepsi

Övre gastrointestinal

blödning, munsår, gastrit,

utspänd buk,

gastroesofageal

refluxsjukdom, oral

smärta, dysfagi, rektal

blödning, smärta i nedre

delen av buken, oral

dysestesi, oral parestesi,

oral hypestesi, bukbesvär

Lever och gallvägar

Onormal leverfunktion

Hud och subkutan vävnad

Alopeci,

nagelpåverkan

Hyperhidros, erytematösa

utslag, urtikaria, nattliga

svettningar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Organsystem

Mycket vanlig

Alla grader

Vanlig

Alla grader

Sällsynt/

Mycket sällsynt

(Erfarenheter efter

marknads-

introduktionen)

Sällsynt/

Mycket sällsynt

(Erfarenheter efter

marknads-

introduktionen)

Muskuloskeletala systemet

och bindväv

Myalgi, artralgi,

smärta i extremiteter

Smärta i käkarna,

muskelkramper, trismus,

muskelsvaghet

Njurar och urinvägar

Hematuri, proteinuri, sänkt

kreatinin-clearance, dysuri

Akut njursvikt till följd

av dehydrering

(sällsynt)

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

Pyrexi, svaghet,

letargi,

temperaturintolerans

Slemhinneinflammation,

smärta i extremiteter, värk,

frossbrytningar,

bröstsmärta,

influensaliknande

sjukdom, +feber,

infusionsrelaterad reaktion,

reaktion vid

injektionsstället, smärta

vid infusionsstället, smärta

vid injektionsstället

Skador och förgiftningar

och

behandlingskomplikationer

Kontusion

För varje term har frekvensen baserats på biverkningar av alla grader. För termer markerade med ett

“+” är frekvensen baserad på biverkningar av grad 3-4. Biverkningar har adderats enligt den högsta

incidensen som setts i någon av de större kliniska prövningarna med kombinationsbehandling.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hand-fot syndromet (se avsnitt 4.4)

Vid en kapecitabindos på 1250 mg/m

två gånger dagligen dag 1 till 14 var tredje vecka sågs en

frekvens på 53% till 60% av HFS av alla grader i studier med kapecitabin i monoterapi (inkluderande

studier vid adjuvant terapi vid koloncancer, behandling av metasterad kolorektalcancer och behandling

av bröstcancer) och en frekvens på 63% sågs för gruppen behandlad med kapecitabin/docetaxel vid

behandling av metasterad bröstcancer. Vid en kapecitabindos på 1000 mg/m

två gånger dagligen dag

1 till 14 var tredje vecka sågs en frekvens på 22% till 30% av HFS av alla grader med kapecitabin i

kombinationsterapi.

En metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med

kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombination med olika kemoterapier vid flera

indikationer (kolon-, kolorektal-, ventrikel- och bröstcancer) visade att HFS (alla grader) förekom hos

2066 (43%) patienter efter en mediantid på 239 [95% KI 201, 288] dagar efter att behandling med

kapecitabin inletts. Vid sammanslagning av alla studier var följande kovariater statistiskt signifikant

förknippade med en ökad risk att utveckla HFS: ökande startdos av kapecitabin (gram), minskande

kumulativ kapecitabindos (0,1*kg), ökande relativ dosstyrka de första sex veckorna, ökande

behandlingstid i studien (veckor), ökande ålder (med 10 års intervall), kvinnligt kön och bra ECOG

funktionsstatus vid behandlingsstart (0 jämfört med ≥1).

Diarré (se avsnitt 4.4)

Kapecitabin kan inducera förekomsten av diarré, vilket har observerats hos upp till 50% av

patienterna.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som

behandlats med kapecitabin visade att följande kovariater var statistiskt signifikant förknippade med

en ökad risk att utveckla diarré: ökande startdos av kapecitabin (gram), ökande behandlingstid i

studien (veckor), ökande ålder (med 10 års intervall) och kvinnligt kön. Följande kovariater var

statistiskt signifikant förknippade med en minskad risk att utveckla diarré: ökande kumulativ

kapecitabindos (0,1*kg) och ökande relativ dosstyrka de första sex veckorna.

Kardiotoxicitet (se avsnitt 4.4)

I tillägg till biverkningarna beskrivna i tabell 4 och 5 har följande biverkningar med en incidens lägre

än 0,1% varit förknippade med användningen av kapecitabin som monoterapi, baserat på en poolad

analys från kliniska säkerhetsdata från 7 kliniska studier inkluderande 949 patienter (2 fas III och 5 fas

II kliniska studier vid metasterad kolorektalcancer och metasterad bröstcancer): kardiomyopati,

hjärtsvikt, plötslig död och ventrikulär extrasystole.

Encefalopati

I tillägg till biverkningarna beskrivna i tabell 4 och 5 och baserat på ovan poolade analys från kliniska

säkerhetsdata från 7 kliniska studier var encefalopati också förknippat med användningen av

kapecitabin som monoterapi med en incidens lägre än 0,1%.

Särskilda patientgrupper

Äldre (se avsnitt 4.2)

En analys av säkerhetsdata hos patienter ≥ 60 år som behandlats med kapecitabin i monoterapi och en

analys på patienter som behandlats med kombinationen kapecitabin och docetaxel visade en högre

incidens av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 och 4 och behandlingsrelaterade allvarliga

biverkningar jämfört med patienter < 60 års ålder. Patienter ≥ 60 år gamla som behandlades med

kapecitabin plus docetaxel hade även fler tidiga avbrott från behandlingen på grund av biverkningar

jämfört med < 60 år gamla patienter.

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som

behandlats med kapecitabin visade att ökande ålder (med 10 års intervall) var statistiskt signifikant

förknippat med en ökad risk att utveckla HFS och diarré och med en minskad risk att utveckla

neutropeni.

Kön

Resultaten från en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som

behandlats med kapecitabin visade att kvinnligt kön var statistiskt signifikant förknippat med en ökad

risk att utveckla HFS och diarré och med en minskad risk att utveckla neutropeni.

Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2)

En analys av säkerhetsdata på patienter behandlade med kapecitabin i monoterapi (kolorektalcancer)

med nedsatt njurfunktion före behandling visade en ökad incidens av behandlingsrelaterade

biverkningar av grad 3 eller 4 jämfört med patienter med normal njurfunktion (36% för patienter utan

nedsatt njurfunktion n=268, mot 41% med lätt n=257 respektive 54% med måttligt n=59, nedsatt

njurfunktion) (se avsnitt 5.2). Patienter med måttligt försämrad njurfunktion uppvisar en högre

frekvens av dosreduktion (44%) jämfört med 33% och 32% av patienter med normal eller lätt nedsatt

njurfunktion och en ökning av tidiga behandlingsutsättningar (21% utsättningar under de två första

cyklerna) jämfört med 5% och 8% hos patienter med ingen respektive lätt njurfunktionsnedsättning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V*.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.9

Överdosering

Manifestationerna av akut överdosering inkluderar illamående, kräkningar, diarré, mukosit,

gastrointestinal irritation och blödning samt benmärgsdepression. Behandling av överdosering bör

omfatta sedvanlig terapeutisk och understödjande medicinsk behandling med syfte att korrigera de

kliniska manifestationerna och att förhindra möjliga komplikationer som följd av dessa.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska läkemedel, antimetabolits, pyrimidinanaloger, ATC-kod:

L01BC06

Kapecitabin är ett icke-cytotoxiskt fluoropyrimidinkarbamat, som är en oralt given prekursor till den

cytotoxiska substansen 5-fluorouracil (5-FU). Kapecitabin aktiveras genom flera enzymatiska steg (se

avsnitt 5.2). Det enzym som är involverat i den slutliga omvandlingen till 5-FU, tymidinfosforylas

(ThyPase), finns i tumörvävnad, men också, vanligtvis i lägre nivåer, i frisk vävnad. I humana cancer

xenograft-modeller har visats en synergistisk effekt av kapecitabin i kombination med docetaxel,

vilket kan relateras till uppregleringen av tymidinfosforylas av docetaxel.

Det har visats att metabolismen av 5-FU via den anabola vägen blockerar metyleringsreaktionen av

deoxyuridinsyra till tymidinsyra och därigenom stör syntesen av deoxyribonukleinsyra (DNA).

Införlivandet av 5-FU leder också till hämning av RNA- och proteinsyntes. Då DNA och RNA är

essentiella för celldelning och tillväxt kan effekten av 5-FU vara tymidinbrist vilken framkallar

obalanserad celltillväxt och celldöd. Effekterna av DNA- och RNA-underskott är mest uttalad för

snabbt prolifererande celler, som metaboliserar 5-FU med en högre hastighet.

Koloncancer och kolorektalcancer

Adjuvant monoterapi med kapecitabin vid koloncancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning på patienter med stadium III

(Dukes C) koloncancer stödjer användningen av kapecitabin vid adjuvant behandling av patienter med

koloncancer (XACT-studien; M66001). I denna studie randomiserades 1987 patienter till behandling

med kapecitabin (1250 mg/m

två gånger dagligen under 2 veckor följt av en veckas viloperiod, i

3-veckorscykler under 24 veckor) eller till 5-FU och leukovorin (Mayo Clinic-regim: 20 mg/m

leukovorin intravenöst följt av 425 mg/m

5-FU som intravenös bolusdos, dagarna 1 till 5, i perioder

om 28 dagar och under 24 veckor). Kapecitabin var åtminstone lika effektivt som intravenöst

5-FU/LV avseende sjukdomsfri överlevnad i per protokoll-populationen (hazard ratio 0,92; 95%

konfidensintervall 0,80-1,06). I populationen som omfattade alla randomiserade patienter visade en

analys av kapecitabin jämfört med 5-FU/LV avseende skillnad i sjukdomsfri och total överlevnad

hazard ratios på 0,88 (95% konfidensintervall 0,77 - 1,01; p = 0,068) respektive 0,86 (95%

konfidensintervall 0,74 - 1,01; p = 0,060). Mediantiden för uppföljning vid tidpunkt för analys var

6,9 år. I en förplanerad multivariat Cox analys visades överlägsenhet för kapecitabin jämfört med

bolus 5-FU/LV. Följande faktorer var förspecificerade i den statistiska analysplanen för inklusion i

modellen: ålder, tid från kirurgi till randomisering, kön, nivåer av carcinoembryonalt antigen (CEA)

före behandling, lymfkörtlar före behandling och land. I populationen som omfattade alla

randomiserade patienter visades att kapecitabin var överlägsen 5-FU/LV avseende sjukdomsfri

överlevnad (hazard ratio 0,849; 95% konfidensintervall 0,739 - 0,976; p = 0,0212), så väl som för

överlevnad (hazard ratio 0,828; 95% konfidensintervall 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Adjuvant kombinationsbehandling vid koloncancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas 3 klinisk prövning hos patienter med stadium

III (Dukes C) koloncancer stödjer användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin

(XELOX) vid adjuvant behandling av patienter med koloncancer (studie NO16968). I denna studie

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

randomiserades 944 patienter till 3-veckors cykler under 24 veckor med kapecitabin (1000 mg/m

två

gånger dagligen under 2 veckor följt av en veckas viloperiod) i kombination med oxaliplatin

(130 mg/m

intravenös infusion under 2 timmar på dag 1 var tredje vecka); 942 patienter

randomiserades till bolus 5-FU och leukovorin. Den primära analysen avseende sjukdomsfri

överlevnad hos ”intent-to-treat” populationen visade att XELOX var signifikant överlägset 5-FU/LV

(HR=0,80, 95% KI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Sjukdomsfri överlevnad efter 3 år var 71% för XELOX

jämfört med 67% för 5-FU/LV. Analysen av den sekundära effektvariabeln återfallsfri överlevnad

stödjer dessa resultat med ett HR på 0,78 (95% KI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) för XELOX jämfört med

5-FU/LV. XELOX visade en trend mot överlägsen överlevnad med ett HR på 0,87 (95% KI=[0,72;

1,05]; p=0,1486) vilket innebär en 13% reduktion av risken för död. Den 5-åriga

överlevnadsfrekvensen var 78% för XELOX jämfört med 74% för 5-FU/LV. Effektdata är baserat på

en observationstid om 59 månader i median för överlevnad och 57 månader för sjukdomsfri

överlevnad. Andelen som avbröt studien på grund av biverkningar var högre i gruppen som erhöll

XELOX kombinationsbehandling (21%) jämfört med gruppen som fick 5-FU/LV monoterapi (9%)

hos ”intent-to-treat”-populationen.

Monoterapi med kapecitabin vid metastaserad kolorektalcancer

Data från två identiskt designade, multicenter, randomiserade, kontrollerade fas III kliniska prövningar

(SO14695; SO14796) stödjer användningen av kapecitabin som första linjens behandling av avancerad

kolorektalcancer. I dessa studier randomiserades 603 patienter till behandling med kapecitabin

(1250 mg/m

2 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod vilket gavs i 3-veckors

cykler). 604 patienter randomiserades till behandling med 5-FU och leukovorin (Mayo regim:

20 mg/m

leukovorin i.v. följt av 425 mg/m

i.v. bolus 5-FU, dagarna 1 till 5, i perioder om 28 dagar).

De totala objektiva responsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen (bedömning av

prövare) var 25,7% (kapecitabin) jämfört med 16,7% (Mayo regim); p<0,0002. Mediantiden till

progression var 140 dagar (kapecitabin) jämfört med 144 dagar (Mayo regim). Medianöverlevnaden

var 392 dagar (kapecitabin) jämfört med 391 dagar (Mayo regim). För närvarande finns inga

jämförande data tillgängliga på kapecitabin i monoterapi vid kolorektalcancer jämfört med

kombinationsregimer givet som första linjens behandling.

Kombinationsbehandling vid första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning (NO16966) stödjer

användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin och

bevacizumab som första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer. Studien bestod av två

delar: en initial del med 2 grupper i vilka 634 patienter randomiserades till två olika

behandlingsgrupper, inkluderande XELOX eller FOLFOX-4, samt en efterföljande 2x2 faktoriell del i

vilken 1401 patienter randomiserades till fyra olika behandlingsgrupper, inkluderande XELOX plus

placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab och FOLFOX-4 plus bevacizumab. Se

tabell 6 för behandlingsregimer.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 6

Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

Behandling

Startdos

Schema

FOLFOX-4

eller

FOLFOX-4 +

Bevacizumab

Oxaliplatin

Leukovorin

5-Fluorouracil

85 mg/m

IV 2 tim

200 mg/m

IV 2 tim

400 mg/m

IV bolus,

följt av 600 mg/m

22 tim

Oxaliplatin på dag 1, varannan vecka

Leukovorin på dag 1 och 2, varannan

vecka

5-fluorouracil IV bolus/infusion,

vardera på dag 1 och 2, varannan

vecka

Placebo eller

Bevacizumab

5 mg/kg IV 30-90 min

Dag 1, före FOLFOX-4, varannan

vecka

XELOX

eller

XELOX+

Bevacizumab

Oxaliplatin

Kapecitabin

130 mg/m

IV 2 tim

1000 mg/m

oralt två

gånger dagligen

Oxaliplatin på dag 1, var tredje vecka

Kapecitabin oralt två gånger dagligen

i 2 veckor (följt av 1 vecka utan

behandling)

Placebo eller

Bevacizumab

7,5 mg/kg IV 30-90 min

Dag 1, före XELOX, var tredje vecka

5-Fluorouracil: IV bolusinjektion direkt efter leukovorin

I den övergripande jämförelsen visades likvärdighet (non-inferiority) mellan XELOX-grupperna

jämfört med FOLFOX-4-grupperna avseende progressionsfri överlevnad i den utvärderingsbara

patientpopulationen och i ”intent-to-treat”-populationen (se tabell 7). Resultaten indikerar att XELOX

är likvärdigt med FOLFOX-4 avseende överlevnad (se tabell 7). En jämförelse mellan XELOX plus

bevacizumab jämfört med FOLFOX-4 plus bevacizumab var en förspecificerad exploratorisk analys. I

denna jämförelse av behandlingssubgrupper var XELOX plus bevacizumab likvärdigt jämfört med

FOLFOX-4 plus bevacizumab avseende progressionsfri överlevnad (hazard ratio 1,01; 97,5% KI

0,84 - 1,22). Medianuppföljningen vid tiden för den primära analysen i ”intent-to-treat” populationen

var 1,5 år; data från analyser efter ytterligare 1 års uppföljning är också inkluderade i tabell 7.

Analysen av PFS under pågående behandling bekräftade emellertid inte resultaten från den generella

PFS- och OS-analysen: hazard ratio för XELOX jämfört med FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5% KI

1,07 - 1,44. Även om känslighetsanalyser visar att skillnader i behandlingsschema och tidpunkten för

utvärdering av tumören påverkar PFS-analysen under pågående behandling, har en fullständig

förklaring till detta resultat inte hittats.

Tabell 7

Viktiga effektresultat för “non-inferiority” analysen av studie NO16966

PRIMÄR ANALYS

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Population

Mediantid till händelse (dagar)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri överlevnad

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Överlevnad

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

YTTERLIGARE 1 ÅRS UPPFÖLJNING

Population

Mediantid till händelse (dagar)

HR

(97,5% KI)

Parameter: Progressionsfri överlevnad

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Överlevnad

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=eligible patient population; **ITT=intent-to-treat population

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I en randomiserad, kontrollerad fas-III studie (CAIRO) studerades effekten av användningen av

kapecitabin vid en startdos av 1000 mg/m

i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan

vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 820 patienter

randomiserades till att få antingen sekventiell behandling (n=410) eller kombinationsbehandling

(n=410). Sekventiell behandling bestod av första linjens behandling med kapecitabin (1250 mg/m

två

gånger dagligen i 14 dagar), i andra linjen irinotekan (350 mg/m

på dag 1) och i tredje linjen

kombination med kapecitabin (1000 mg/m

två gånger dagligen i 14 dagar) med oxaliplatin

(130 mg/m

på dag 1). Kombinationsbehandling bestod av första linjens behandling med kapecitabin

(1000 mg/m

två gånger dagligen i 14 dagar) kombinerat med irinotekan (250 mg/m

på dag 1)

(XELIRI) och i andra linjen med kapecitabin (1000 mg/m

två gånger dagligen i 14 dagar) plus

oxaliplatin (130 mg/m

på dag 1). Samtliga behandlingscykler administrerades i intervall om 3 veckor.

I första linjens behandling var mediantid för progressionsfri överlevnad i ”intent-to-treat”-

populationen 5,8 månader (95% KI 5,1 - 6,2 månader) för kapecitabin monoterapi och 7,8 månader

(95% KI 7,0 - 8,3 månader; p=0,0002) för XELIRI. Detta var kopplat till en ökad förekomst av

gastrointestinal toxicitet och neutropeni under första linjens behandling med XELIRI (26% för

XELIRI och 11% för första linjens behandling med kapecitabin).

XELIRI har jämförts med 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) i tre randomiserade studier på patienter med

metastaserad kolorektalcancer. XELIRI-regimerna inkluderade kapecitabin 1000 mg/m

två gånger

dagligen i 14 dagar av en 3 veckors cykel kombinerad med irinotekan 250 mg/m

på dag 1. I den

största studien (BICC-C studien) randomiserades patienterna till att i en öppen del av studien antingen

få FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) eller XELIRI (n=141) och därefter randomiserades

de till dubbelblind behandling med celecoxib eller placebo. Mediantiden för progressionsfri

överlevnad var 7,6 månader för FOLFIRI, 5,9 månader för mIFL (p=0,004 för jämförelsen med

FOLFIRI) och 5,8 månader för XELIRI (p=0,015). Medianöverlevnaden var 23,1 månader för

FOLFIRI, 17,6 månader för mIFL (p=0,09) och 18,9 månader för XELIRI (p=0,27). Patienter som

behandlades med XELIRI upplevde betydligt mer gastrointestinal toxicitet jämfört med FOLFIRI

(diarré 48% för XELIRI och 14% för FOLFIRI).

I EORTC-studien randomiserades patienter att antingen få FOLFIRI (n=41) eller XELIRI (n=44) i en

öppen del och därefter randomiserades de till antingen dubbelblind behandling med celecoxib eller

placebo. Mediantiden för progressionsfri överlevnad och överlevnad var kortare för XELIRI jämfört

med FOLFIRI (progressionsfri överlevnad 5,9 månader jämfört med 9,6 månader och överlevnad 14,8

månader jämfört med 19,9 månader), dessutom rapporterades en betydligt högre förekomst av diarré

hos patienterna som fick XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

I studien som publicerades av Skof et al randomiserades patienterna till att antingen få FOLFIRI eller

XELIRI. Responsfrekvensen var 49% i XELIRI-gruppen och 48% i FOLFIRI-gruppen (p=0,76). Vid

slutet av behandlingen var 37% av patienterna i XELIRI-gruppen och 26% av patienterna i FOLFIRI-

gruppen utan tecken på sjukdomen (p=0,56). Toxicitet var jämförbar mellan behandlingarna med

undantag för neutropeni som rapporterades mer frekvent hos patienter behandlade med FOLFIRI.

Monatgnani et al använde resultaten från ovanstående tre studier för att göra en övergripande analys

av randomiserade studier som jämfört behandlingsregimer med FOLFIRI och XELIRI vid behandling

av metastaserad kolorektalcancer. En signifikant minskning av risken för progression förknippades

med FOLFIRI (HR, 0,76; 95% KI, 0,62-0,95; p <0,01), ett resultat som delvis berodde på låg tolerans

för den behandlingsregim av XELIRI som användes.

Data från en randomiserad klinisk studie (Souglakos et al, 2012) som jämförde FOLFIRI +

bevacizumab med XELIRI + bevacizumab visade inga signifikanta skillnader mellan behandlingarna

vad gäller progressionsfri överlevnad eller överlevnad. Patienterna randomiserades att antingen få

FOLFIRI plus bevacizumab (Arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (Arm-B, n=166). För

Arm-B, använde XELIRI-regimen kapecitabin 1000 mg/m

två gånger dagligen i 14 dagar +

irinotekan 250 mg/m

på dag 1. Mediantiden för progressionsfri överlevnad var för FOLFIRI-

bevacizumab respektive XELIRI-bevacizumab 10,0 månader respektive 8,9 månader; p=0,64,

överlevnad var 25,7 månader respektive 27,5 månader; p=0,55 och responsfrekvens var 45,5% för

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

FOLFIRI-Bev respektive 39,8% för XELIRI-Bev; p=0,32. Patienter som behandlades med XELIRI +

bevacizumab rapporterade en signifikant högre incidens av diarré, febril neutropeni och hand-fot-

syndrom än patienter som behandlades med FOLFIRI + bevacizumab med en signifikant ökning av

uppskjuten behandling, dosreduktioner och behandlingsutsättning.

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-II studie (AIO KRK 0604) stödjer

användningen av kapecitabin vid en startdos av 800 mg/m

i 2 veckor var tredje vecka i kombination

med irinotekan och bevacizumab vid första linjens behandling av patienter med metastaserad

kolorektalcancer. 120 patienter randomiserades till behandling med en modifierad XELIRI-regim med

kapecitabin (800 mg/m

två gånger dagligen i två veckor följt av en 7-dagars viloperiod), irinotekan

(200 mg/m

som en 30 minuters infusion dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en

30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka); totalt var 127 patienter randomiserade till

behandling med kapecitabin kapecitabin (1000 mg/m

två gånger dagligen i två veckor följt av en 7-

dagars viloperiod), oxaliplatin (130 mg/m

som en 2 timmars infusion på dag 1 var tredje vecka) och

bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka).

Behandlingssvaren efter en genomsnittlig uppföljningstid av studiepopulationen på 26,2 månader visas

nedan.

Tabell 8

Viktiga effektresultat för AIO KRK studien

XELOX + bevacizumab

(ITT: n=127)

Modifierad XELIRI +

bevacizuma

b

(ITT: n=120)

Hazard ratio

95% KI

p-värde

Progressionsfri överlevnad efter 6 månader

ITT

95% KI

76%

69 – 84%

84%

77 – 90%

-

Median progressionsfri överlevnad

ITT

95% KI

10,4 månader

9 – 12,0

12,1 månader

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

p=0,30

Medianöverlevnad

ITT

95% KI

24,4 månader

19,3 – 30,7

25,5 månader

21,0 – 31,0

0,90

0,68 1,19

p=0,45

Kombinationsbehandling vid andra linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-III prövning (NO16967) stödjer

användningen av kapecitabin i kombination med oxaliplatin vid andra linjens behandling av

metastaserad kolorektalcancer. I denna studie randomiserades 627 patienter med metastaserad

kolorektalcancer, som tidigare fått behandling med irinotekan i kombination med en

fluoropyrimidinbehandling som första linjens terapi, till behandling med XELOX eller FOLFOX-4.

För doseringsschema för XELOX och FOLFOX-4 (utan tillägg av placebo eller bevacizumab), se

tabell 6. XELOX visade sig vara likvärdigt (non-inferior) till FOLFOX-4 avseende progressionsfri

överlevnad i per-protokoll populationen och ”intent-to-treat”-populationen (se tabell 9). Resultaten

indikerar att XELOX motsvarar FOLFOX-4 avseende överlevnad (se tabell 9). Mediantiden för

uppföljning vid tiden för den primära analysen i ”intent-to-treat”-populationen var 2,1 år; data från

analyser efter ytterligare 6 månaders uppföljning är också inkluderade i tabell 9.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 9

Viktiga effektresultat för “non-inferior” analys av studie NO16967

PRIMÄR ANALYS

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Population

Mediantid till händelse (dagar)

HR

(95% KI)

Parameter: Progressionsfri överlevnad

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Överlevnad

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

YTTERLIGARE 6 MÅNADERS UPPFÖLJNING

Population

Mediantid till händelse (dagar)

HR

(95% KI)

Parameter: Progressionsfri överlevnad

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Överlevnad

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per-protocol population; **ITT=intent-to-treat population

Avancerad ventrikelcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-studie på patienter med avancerad

ventrikelcancer stödjer användningen av kapecitabin som första linjens behandling av avancerad

ventrikelcancer (ML17032). I denna studie randomiserades 160 patienter till behandling med

kapecitabin (1000 mg/m

två gånger dagligen i 2 veckor följt av en 7-dagars viloperiod) och cisplatin

(80 mg/m

som en 2-timmars infusion var tredje vecka). Totalt 156 patienter randomiserades till

behandling med 5-FU (800 mg/m

per dag, kontinuerlig infusion dag 1 och 5 var tredje vecka) och

cisplatin (80 mg/m

som en 2-timmars infusion dag 1 var tredje vecka). I per-protokollanalysen var

kapecitabin i kombination med cisplatin likvärdig (non-inferior) med 5-FU i kombination med

cisplatin med avseende på progressionsfri överlevnad (hazard ratio 0,81; 95% KI 0,63-1,04).

Medianvärdet för progressionsfri överlevnad var 5,6 månader (kapecitabin + cisplatin) jämfört med

5,0 månader (5-FU + cisplatin). Hazard ratio för överlevnad var likvärdigt med hazard ratio för

progressionsfri överlevnad (hazard ratio 0,85; 95% KI 0,64-1,13). Medianöverlevnaden var

10,5 månader (kapecitabin + cisplatin) jämfört med 9,3 månader (5-FU + cisplatin).

Data från en randomiserad multicenter fas III-studie, som jämförde kapecitabin med 5-FU och

oxaliplatin med cisplatin hos patienter med avancerad ventrikelcancer, stödjer användningen av

kapecitabin som första linjens behandling av avancerad ventrikelcancer (REAL-2). I denna studie

randomiserades 1002 patienter i en 2x2 faktoriell design till en av följande 4 behandlingsgrupper:

ECF: epirubicin (50 mg/m

som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m

en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka) och 5-FU (200 mg/m

dagligen som kontinuerlig

infusion via en central venkateter).

ECX: epirubicin (50 mg/m

som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), cisplatin (60 mg/m

en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och kapecitabin (625 mg/m

två gånger dagligen

som kontinuerlig behandling).

EOF: epirubicin (50 mg/m

som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m

som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och 5-FU (200 mg/m

dagligen som

kontinuerlig infusion via en central venkateter).

EOX: epirubicin (50 mg/m

som en bolusdos på dag 1 var 3:e vecka), oxaliplatin (130 mg/m

som en 2-timmars infusion på dag 1 var 3:e vecka), och kapecitabin (625 mg/m

två gånger

dagligen som kontinuerlig behandling).

De primära effektanalyserna i per-protokoll populationen avseende överlevnad visade att kapecitabin

var likvärdig (non-inferiority) med 5-FU-baserade behandlingsregimer (hazard ratio 0,86; 95% KI

0,8 - 0,99) och att oxaliplatin baserade regimer var likvärdiga med cisplatinbaserade regimer (hazard

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

ratio 0,92; 95% KI 0,80 - 1,1). Medianöverlevnaden var 10,9 månader för kapecitabinbaserade regimer

och 9,6 månader för 5-FU-baserade regimer. Medianöverlevnaden var 10,0 månader för

cisplatinbaserade regimer och 10,4 månader för oxaliplatinbaserade regimer.

Kapecitabin har även använts i kombination med oxaliplatin vid behandling av avancerad

ventrikelcancer. Studier med kapecitabin som monoterapi tyder på att kapecitabin har aktivitet vid

avancerad ventrikelcancer.

Koloncancer, kolorektalcancer och avancerad ventrikelcancer: metaanalys

En metaanalys av sex kliniska prövningar (studierna SO14695, SO14796, M66001, NO16966,

NO16967, M17032) stödjer att kapecitabin ersätter 5-FU vid mono- och kombinationsbehandling av

gastrointestinal cancer. Den poolade analysen inkluderar 3097 patienter som behandlats med

behandlingsregimer innehållande kapecitabin och 3074 patienter behandlade med behandlingsregimer

innehållande 5-FU. Tiden för medianöverlevnad var 703 dagar (95% KI: 671; 745) hos patienter

behandlade med regimer innehållande kapecitabin och 683 dagar (95% KI: 646; 715) hos patienter

behandlade med regimer innehållande 5-FU. Hazard ratio för överlevnad var 0,94 (95% KI: 0,89;

1,00, p=0,0489) vilket indikerar att behandlingsregimer innehållande kapecitabin är likvärdig (non-

inferior) med behandlingsregimer som innehåller 5-FU.

Bröstcancer

Kombinationsterapi med kapecitabin och docetaxel vid lokalt avancerad eller metastaserad

bröstcancer

Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-prövning stödjer användningen av

kapecitabin i kombination med docetaxel för behandling av patienter med lokalt avancerad eller

metastaserad bröstcancer som sviktat på cytotoxisk kemoterapi, inklusive ett antracyklinpreparat. I

denna kliniska studie randomiserades 255 patienter till behandling med kapecitabin (1250 mg/m

2 gånger dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod) och docetaxel (75 mg/m

som en

intravenös infusion under en timma var tredje vecka). 256 patienter randomiserades till behandling

enbart med docetaxel (100 mg/m

som en intravenös infusion under en timma var tredje vecka).

Överlevnaden var överlägsen i den grupp som erhållit kombinationen kapecitabin + docetaxel

(p=0,0126). Medianöverlevnaden var 442 dagar (kapecitabin + docetaxel) jämfört med 352 dagar

(docetaxel enbart). De totala objektiva responsfrekvenserna i den totala randomiserade populationen

(bedömning av prövare) var 41,6% (kapecitabin + docetaxel) jämfört med 29,7% (enbart docetaxel);

p=0,0058. Tiden till progression var överlägsen i den grupp som erhållit kombinationen kapecitabin +

docetaxel (p< 0,0001). Mediantiden till progression var 186 dagar (kapecitabin + docetaxel) jämfört

med 128 dagar (docetaxel enbart).

Monoterapi med kapecitabin efter terapisvikt med taxaner, och/eller antracyklininnehållande

kemoterapi, och i fall där antracyklinbehandling inte är lämplig

Data från två multicenter, fas II kliniska prövningar stödjer användningen av kapecitabin i monoterapi

för behandling av patienter som sviktat på taxan- och antracyklininnehållande kemoterapi eller för

vilka ytterligare antracyklinterapi ej är indicerad. I dessa studier har totalt 236 patienter behandlats

med kapecitabin (1250 mg/m

2 ggr dagligen i två veckor följt av en veckas viloperiod). De totala

objektiva responsfrekvenserna (bedömt av prövare) var 20% (den första studien) och 25% (den andra).

Mediantiden till progression var 93 och 98 dagar. Medianöverlevnaden var 384 och 373 dagar.

Samtliga indikationer

En metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från över 4700 patienter som behandlats med

kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombination med olika kemoterapier vid flera

indikationer (kolon-, kolorektal-, ventrikel- och bröstcancer) visade att patienter som behandlades med

kapecitabin och som utvecklade hand-fotsyndrom (HFS) hade en längre total överlevnad jämfört med

patienter som inte utvecklade HFS: medianöverlevnad 1100 dagar (95% KI 1007;1200) jämfört med

691 dagar (95% KI 638;754) med ett hazard ratio på 0,61 (95% KI 0,56; 0,66).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

referensläkemedlet som innehåller kapecitabin, för alla grupper av den pediatriska populationen för

adenokarcinom av kolon och rektum, ventrikeladenokarcinom och bröstkarcinom (information om

pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för kapecitabin har bestämts i ett dosintervall av 502-3514 mg/m

/dag.

Parametrarna för kapecitabins metaboliter, 5’-DFCR (5' deoxy 5-fluorocytidin) och 5’-DFUR (5'

deoxy 5-fluorouridin), undersökta på dag 1 och 14 var desamma. AUC för 5-FU var 30 - 35% högre

dag 14. Vid dosreduktion av kapecitabin minskar den systemiska tillgängligheten av 5-FU mer än

proportionellt till dosen, på grund av en icke-linjär farmakokinetik av den aktiva metaboliten.

Absorption

Vid oral administrering absorberas kapecitabin snabbt och fullständigt varefter en omfattande

omvandling sker till de två metaboliterna, 5’-DFCR och 5’-DFUR. Administrering tillsammans med

föda minskar absorptionshastigheten av kapecitabin men ger bara liten effekt på AUC för 5’-DFUR

och på AUC för den följande metaboliten 5-FU. Vid dosen 1250 mg/m

intagen efter måltid på

behandlingens 14:e dag var den högsta plasmakoncentrationen (C

i μg/ml) följande; kapecitabin

= 4,67; 5’-DFCR= 3,05; 5’-DFUR = 12,1; 5-FU = 0,95 och för FBAL = 5,46. Tiden till den högsta

plasma koncentration (T

i timmar) var för kapecitabin 1,50; 5’-DFCR 2,00; 5’-DFUR 2,00; 5-FU

2,00 och för FBAL 3,34. AUC

0-∞

värdena (i μgh/ml) var för kapecitabin 7,75; 5’-DFCR 7,24;

5’-DFUR 24,6; 5-FU 2,03 och för FBAL 36,3.

Distribution

Studier med human plasma in vitro har fastställt att 54% av kapecitabin, 10% av 5’-DFCR, 62% av

5’-DFUR och 10% av 5-FU är proteinbundet, framförallt till albumin.

Metabolism

Kapecitabin metaboliseras först av karboxylesteras i levern till 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR),

vilken sedan omvandlas till 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) av cytidindeaminas som finns i

framförallt lever och tumörvävnad. Ytterligare katalytisk aktivering av 5’-DFUR sker sedan genom

tymidinfosforylas. De enzymer som är involverade i den katalytiska aktiveringen finns i tumörvävnad

men också i vanligtvis lägre nivåer i frisk vävnad. Den sekventiella enzymatiska biotransformationen

av kapecitabin till 5-FU leder till högre koncentrationer av 5-FU i tumörceller. För kolorektaltumörer

verkar bildandet av 5-FU till stor del ske i stromaceller i tumören. Efter oral administrering av

kapecitabin till patienter med kolorektalcancer var förhållandet mellan koncentrationen av 5-FU i

kolorektal tumör och i närliggande vävnad 3,2 (spridning från 0,9 till 8,0). Förhållandet mellan

koncentrationen av 5-FU i tumör och i plasma var 21,4 (spridning från 3,9 till 59,9, n=8) medan

förhållandet mellan förekomst i frisk vävnad och i plasma var 8,9 (spridning från 3,0 till 25,8, n=8).

Aktiviteten hos tymidinfosforylas har uppmätts och var 4 gånger större i primär kolorektal tumör än i

angränsande normal vävnad. Enligt immunhistokemiska studier tycks tymidinfosforylas till stor del

vara lokaliserad till stromaceller i tumören.

Via enzymet dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD) kataboliseras 5-FU vidare till det avsevärt mindre

toxiska dihydro-5-fluorouracil (FUH

). Dihydropyrimidinas klyver pyrimidinringen så att 5-fluoro-

ureidopropionsyra (FUPA) bildas. Slutligen klyvs FUPA av β-ureidopropionas till α-fluoro-β-alanin

(FBAL), vilken utsöndras i urinen. Det hastighetsbegränsande steget är aktiviteten av

dihydropyrimidin dehydrogenas (DPD). Brist på DPD kan leda till ökad toxicitet för kapecitabin (se

avsnitt 4.3 och 4.4).

Eliminering

Eliminationshalveringstiden (t

i timmar) för kapecitabin var 0,85 timmar, 5’-DFCR 1,11 timmar,

5’-DFUR 0,66 timmar, 5-FU 0,76 timmar och för FBAL 3,23 timmar. Kapecitabin och dess

metaboliter utsöndras främst i urinen. 95,5% av en given kapecitabindos återfinns i urinen. Fekal

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

utsöndring är minimal (2,6%). Huvudmetaboliten som utsöndras i urin är FBAL vilken utgör 57% av

en given dos. Ungefär 3% av en given dos utsöndras i urin som oförändrat kapecitabin.

Kombinationsbehandling

Fas I studier för utvärdering av effekten av kapecitabin på antingen docetaxels eller paklitaxels

farmakokinetik eller omvänt visade ingen effekt av kapecitabin på docetaxels eller paklitaxels

farmakokinetik (C

och AUC) och ingen effekt av docetaxel eller paklitaxel på 5’-DFURs

farmakokinetik.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

En populationsfarmakokinetisk analys genomfördes efter behandling av 505 patienter med kolorektal

cancer med kapecitabin doserat 1250 mg/m

2 gånger dagligen. Kön, förekomst av levermetastaser

före behandling, skattning enligt Karnofsky, totalbilirubin, serum albumin, ASAT och ALAT hade

ingen statistiskt signifikant påverkan på farmakokinetiken av 5-'DFUR, 5-FU och FBAL.

Patienter med nedsatt leverfunktion pga levermetastaser: Enligt en farmakokinetisk studie på

cancerpatienter med lätt till måttlig nedsättning av leverfunktionen p g a levermetastaser kan

biotillgängligheten av kapecitabin och exponeringen av 5-FU öka jämfört med hos patienter utan

leverfunktionsnedsättning. Det finns inga farmakokinetiska data på patienter med gravt nedsatt

leverfunktion.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Baserat på en farmakokinetisk studie på cancerpatienter med lätt

till gravt nedsatt njurfunktion, finns inga tecken på att kreatininclearance påverkar farmakokinetiken

av intakt läkemedel och 5-FU. Kreatininclearance visade sig påverka den systemiska

biotillgängligheten av 5'-DFUR (ökning av AUC med 35% när kreatininclearance minskar med 50%)

och av FBAL (ökning av AUC med 114% när kreatininclearance minskar med 50%). FBAL är en

metabolit utan antiproliferativ aktivitet.

Äldre: En populationsfarmakokinetisk analys som inkluderade patienter med en stor åldersspridning

(27-86 år) av vilka 234 (46%) var 65 år eller äldre visade att åldern inte hade någon påverkan på

farmakokinetiken av 5-'DFUR och 5-FU. AUC för FBAL ökade med åldern (en 20%-ig ökning av

åldern resulterar i en 15%-ig ökning av AUC för FBAL). Denna ökning är troligen beroende på en

förändring av njurfunktionen.

Etniska faktorer: Efter en oral administrering av 825 mg/m

kapecitabin 2 gånger dagligen under

14 dagar erhöll patienter av japanskt ursprung (n=18) C

och AUC för kapecitabin som var 36%

respektive 24% lägre jämfört med kaukasiska patienter (n=22). Japanska patienter hade också ca 25%

lägre C

respektive 34% lägre AUC för FBAL än kaukasiska patienter. Den kliniska betydelsen av

dessa skillnader är okänd. Inga signifikanta skillnader förekom efter exponering av andra metaboliter

(5-'DFCR, 5-'DFUR och 5-FU).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitetsstudier på Cynomolgusapor och möss med daglig oral dosering av kapecitabin visade

toxiska effekter på de gastrointestinala, lymfoida och hematopoetiska systemen, typiska för

fluoropyrimidiner. Denna toxicitet var reversibel. Hudtoxicitet, karaktäriserad av

degenerativa/regressiva förändringar, observerades med kapecitabin. Kapecitabin saknade lever- eller

CNS-toxicitet. Kardiovaskulär toxicitet (t ex PR-och QT-intervall förlängning) kunde påvisas hos

Cynomolgusapor efter intravenös administrering (100 mg/kg) men ej vid upprepad oral dosering

(1379 mg/m

dagligen).

En 2-årig karcinogenicitetsstudie på möss uppvisade inga tecken på karcinogena egenskaper hos

kapecitabin.

Standardstudier avseende fertilitet visade nedsättning av fertiliteten hos honmöss som fick kapecitabin.

Denna effekt var emellertid reversibel efter en läkemedelsfri period. Dessutom förekom i en

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

13 veckors studie atrofiska och degenerativa förändringar i reproduktiva organ hos hanmöss. Dessa

effekter var reversibla efter en läkemedelsfri period (se avsnitt 4.6).

I studier avseende embryotoxicitet och teratogenicitet på möss noterades dosrelaterade ökningar i

fosterresorption och teratogenicitet. Hos apor noterades missfall och embryodöd vid höga doser men

det fanns inga tecken på teratogenicitet.

Kapecitabin visade ingen mutagenicitet in vitro i bakterier (Ames test) eller i djurceller (kinesiska

hamster V79/HPRT genmutationstest). I likhe t med andra nukleosidanaloger (dvs 5-FU) var

kapecitabin clastogent på humana lymfocyter (in vitro) och en positiv trend sågs vid mikrokärntest på

benmärg hos möss (in vivo).

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

talk (E553b)

vattenfri laktos

kroskarmellosnatrium (E468)

hypromellos (E464)

mikrokristallin cellulosa (E460)

magnesiumstearat (E572)

Tablettdragering:

hypromellos (E464)

titandioxid (E 171)

laktos monohydrat

makrogol

gul järnoxid (E172) och röd järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Alu/Alu blister innehållande 10 filmdragerade tabletter. Varje kartong innehåller 120 filmdragerade

tabletter (12 blisterkartor á 10 tabletter).

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/831/002

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 21 juni 2013

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

EMA/411925/2013

EMEA/H/C/002050

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Capecitabine SUN

capecitabin

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för Capecitabine

SUN. Det förklarar hur EMA bedömt läkemedlet för att rekommendera godkännande i EU och villkoren

för att använda det. Syftet är inte att ge några praktiska råd om hur Capecitabine SUN ska användas.

Praktisk information om hur Capecitabine SUN ska användas finns i bipacksedeln. Du kan också

kontakta din läkare eller apotekspersonal.

Vad är Capecitabine SUN och vad används det för?

Capecitabine SUN är ett läkemedel mot cancer som innehåller den aktiva substansen capecitabin. Det

används för att behandla följande:

Tjocktarmscancer. Capecitabine SUN ges med eller utan andra läkemedel mot cancer till patienter

som har opererats för tjocktarmscancer i stadium III (Dukes stadium C).

Metastaserad kolorektal cancer (tjocktarmscancer som har spridits till andra delar av kroppen).

Capecitabine SUN ges med eller utan andra läkemedel mot cancer.

Avancerad magsäckscancer. Capecitabine SUN ges tillsammans med andra läkemedel mot cancer,

däribland platinaläkemedel mot cancer som t.ex. cisplatin.

Lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer (bröstcancer som har börjat sprida sig till andra

delar av kroppen). Capecitabine SUN ges med docetaxel (ett annat läkemedel mot cancer) efter att

behandling med antracykliner (en annan typ av läkemedel mot cancer) har misslyckats. Det kan

även ges som enda läkemedel när behandling med både antracykliner och taxaner (en annan typ

av läkemedel mot cancer) har misslyckats eller när upprepad behandling med antracykliner inte är

lämplig för patienten.

Capicetabine SUN är ett generiskt läkemedel, vilket innebär att Capecitabine SUN liknar ett

referensläkemedel som redan är godkänt i EU. Referensläkemedlet är Xeloda. Mer information om

generiska läkemedel finns i dokumentet med frågor och svar här

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hur används Capecitabine SUN?

Capecitabine SUN finns som tabletter (150 mg och 500 mg). Läkemedlet är receptbelagt och får

endast förskrivas av läkare som har erfarenhet av att använda läkemedel mot cancer.

Capecitabine SUN tas två gånger om dagen i doser mellan 625 och 1 250 mg per kvadratmeter

kroppsyta (beräknas med hjälp av patientens längd och vikt). Dosen beror på vilken typ av cancer som

behandlas. Läkaren beräknar antalet tabletter på 150 mg respektive 500 mg som patienten behöver

ta. Capecitabine SUN tabletter ska sväljas med vatten inom 30 minuter efter avslutad måltid.

Behandlingen pågår i sex månader efter tjocktarmsoperation. För andra typer av cancer avbryts

behandlingen om sjukdomen förvärras eller patienten inte tolererar behandlingen. Dosen måste

justeras för patienter med lever- eller njursjukdom och för patienter som får vissa biverkningar.

Fullständiga uppgifter finns i produktresumén (ingår också i EPAR).

Hur verkar Capecitabine SUN?

Den aktiva substansen i Capecitabine SUN, capecitabin, är ett cellgift (ett läkemedel som dödar celler

som delar sig, t.ex. cancerceller) som tillhör gruppen antimetaboliter. Capecitabin är en s.k. prodrug

som omvandlas till 5-fluorouracil (5-FU) i kroppen, huvudsakligen i tumörceller. Det tas som tabletter,

medan 5-FU vanligtvis måste injiceras.

5-FU är en analog till pyrimidin. Pyrimidin ingår i cellernas genetiska material (DNA och RNA). I

kroppen tar 5-FU pyrimidins plats och stör de enzymer som medverkar i bildandet av ny DNA.

Därigenom blockerar det tumörcellernas tillväxt och dödar dem till sist.

Hur har Capecitabine SUN effekt undersökts?

Eftersom Capecitabine SUN är ett generiskt läkemedel har studierna begränsats till tester som visar att

det är bioekvivalent med referensläkemedlet Xeloda. Två läkemedel är bioekvivalenta när de bildar

samma halter av den aktiva substansen i kroppen.

Vilka är fördelarna och riskerna med Capecitabine SUN?

Eftersom Capecitabine SUN är ett generiskt läkemedel och är bioekvivalent med referensläkemedlet

anses dess fördelar och risker vara desamma som för referensläkemedlet.

Varför har Capecitabine SUN godkänts?

Kommittén för humanläkemedel (CHMP) fann att det styrkts att Capecitabine SUN i enlighet med EU:s

krav har likvärdig kvalitet och är bioekvivalent med Xeloda. CHMP fann därför att fördelarna är större

än de konstaterade riskerna, liksom för Xeloda. Kommittén rekommenderade att Capecitabine SUN

skulle godkännas för användning i EU.

Vad görs för att garantera säker och effektiv användning av Capecitabine

SUN?

En riskhanteringsplan har tagits fram för att se till att Capecitabine SUN används så säkert som

möjligt. I enlighet med denna plan har säkerhetsinformation tagits med i produktresumén och

bipacksedeln för Capecitabine SUN. Där anges också lämpliga försiktighetsåtgärder som vårdpersonal

och patienter ska vidta.

Capecitabine SUN

EMA/411925/2013

Sida 2/3

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mer information om Capecitabine SUN

Den 21 juni 2013 beviljade Europeiska kommissionen ett godkännande för försäljning av Capecitabine

SUN som gäller i hela EU.

EPAR finns i sin helhet på EMA:s webbplats

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European

public assessment reports. Mer information om behandling med Capecitabine SUN finns i bipacksedeln

(ingår också i EPAR). Du kan också kontakta din läkare eller apotekspersonal.

EPAR för referensläkemedlet finns också i sin helhet på EMA:s webbplats.

Denna sammanfattning uppdaterades senast 06-2013.

Capecitabine SUN

EMA/411925/2013

Sida 3/3

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen