Bosentan Actavis 125 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

14-08-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

25-11-2020

Aktiva substanser:
bosentanmonohydrat
Tillgänglig från:
Actavis Group PTC ehf.
ATC-kod:
C02KX01
INN (International namn):
bosentan monohydrate
Dos:
125 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
bosentanmonohydrat 129,082 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 10 tabletter; Blister, 14 tabletter; Blister, 30 tabletter; Blister, 56 tabletter; Blister, 60 tabletter; Blister, 112 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
51286
Tillstånd datum:
2015-11-05

Dokument på andra språk

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

07-05-2021

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Bosentan Actavis 125 mg filmdragerade tabletter

bosentan

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Bosentan Actavis är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Bosentan Actavis

Hur du använder Bosentan Actavis

Eventuella biverkningar

Hur Bosentan Actavis ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Bosentan Actavis är och vad det används för

Bosentan Actavis tabletter innehåller bosentan, som blockerar ett naturligt förekommande hormon som

kallas endotelin-1 (ET-1) som gör att blodkärlen blir trånga. Bosentan Actavis medför därför att

blodkärlen vidgas och tillhör en grupp av läkemedel som kallas ”endotelinreceptorantagonister”.

Bosentan Actavis används för att behandla:

Pulmonell arteriell hypertension

(PAH): PAH är en sjukdom som leder till allvarlig förträngning

av blodkärlen i lungorna. Till följd av detta uppstår ett högt blodtryck i blodkärlen i lungorna

(lungartärerna) som transporterar blodet från hjärtat till lungorna. Detta tryck minskar den mängd

syre som kan komma in i blodet i lungorna, så att fysisk aktivitet blir svårare. Bosentan Actavis

utvidgar lungartärerna och gör det lättare för hjärtat att pumpa blod genom dem. Därmed sänks

blodtrycket och symtomen lättar.

Bosentan Actavis används för att behandla patienter med pulmonell arteriell hypertension (PAH) klass

III för att förbättra arbetsförmåga (förmågan att utföra fysisk aktivitet) och symtom. Klassen visar

sjukdomens svårighetsgrad där klass III innebär att den fysiska aktiviteten är markant begränsad. Vissa

förbättringar har också visats hos patienter med PAH klass II. Klass II innebär att den fysiska aktiviteten

är lätt begränsad. PAH som Bosentan Actavis används för kan vara:

primär (utan identifierad orsak eller ärftlig)

orsakad av sklerodermi (även kallad systemisk skleros, en sjukdom med onormal tillväxt av

bindväven som stödjer huden och andra organ)

orsakad av kongenitala (medfödda) hjärtfel där shuntar (onormala förbindelser) ger ett onormalt

blodflöde genom hjärta och lungor.

Digitala sår

(sår på fingrar och tår) hos vuxna patienter med ett tillstånd som kallas sklerodermi.

Bosentan Actavis minskar antalet nya sår på fingrar och tår som uppkommer.

Bosentan som finns i Bosentan Actavis kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som

inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apotekspersonal eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Bosentan Actavis

Använd inte Bosentan Actavis:

om du är allergisk mot bosentan

eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

om du har leverproblem

(fråga din läkare)

om du är gravid, eller kan bli gravid

på grund av att du inte använder tillförlitliga

preventivmetoder. Läs informationen under ”Preventivmedel” och ”Andra läkemedel och

Bosentan Actavis”.

om du tar ciklosporin A

(ett läkemedel som används efter transplantation eller för att behandla

psoriasis)

Om något av detta gäller dig ska du tala med din läkare.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Bosentan Actavis

Kontroller som din läkare kommer att göra innan behandlingen

blodprov för att kontrollera leverfunktionen

blodprov för att kontrollera anemi (blodbrist, lågt hemoglobin)

graviditetstest om du är en kvinna i fertil ålder

En del patienter som använt Bosentan Actavis har fått onormala leverfunktionsprover och anemi

(lågt hemoglobin).

Kontroller som din läkare kommer att göra under behandlingen

Din läkare kommer att ordna regelbundna blodprover för att kontrollera förändringar i leverfunktionen

och hemoglobinnivån under behandlingen med Bosentan Actavis.

För alla dessa tester se också patientkortet (i förpackningen med Bosentan Actavis). Det är viktigt att

dessa regelbundna blodprover tas under hela den tid som du tar Bosentan Actavis. Vi föreslår att du

skriver upp datum för senaste prov och även nästa prov (fråga din läkare om datum) på patientkortet, som

en hjälp att komma ihåg när nästa prov ska tas.

Blodprover för leverfunktion

Dessa prover kommer att tas en gång i månaden under hela behandlingen med Bosentan Actavis. Efter en

ökning av dosen kommer ett extra prov att tas efter två veckor.

Blodprover för anemi (blodbrist)

Dessa kommer att tas en gång i månaden under de första fyra månadernas behandling och därefter en

gång var tredje månad efter detta, eftersom patienter som tar Bosentan Actavis kan få anemi.

Om resultaten är onormala kan din läkare besluta att minska dosen eller sluta med behandlingen med

Bosentan Actavis och göra ytterligare undersökningar för att undersöka orsaken.

Barn och ungdomar

Bosentan Actavis rekommenderas inte till barn med systemisk skleros och pågående sjukdom med

digitala sår. Bosentan Actavis ska inte användas till barn som väger under 31 kg och i vissa andra

viktintervall i samband med pulmonell arteriell hypertension. Se även avsnitt 3. Hur du använder

Bosentan Actavis.

Andra läkemedel och Bosentan Actavis

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även

receptfria sådana. Det är särskilt viktigt att du berättar för din läkare om du tar:

ciklosporin A (ett läkemedel som används efter transplantationer och för att behandla psoriasis),

som inte ska användas tillsammans med Bosentan Actavis

sirolimus eller takrolimus, som är läkemedel som används efter transplantationer, eftersom dessa

inte rekommenderas att användas tillsammans med Bosentan Actavis

glibenklamid (mot diabetes), rifampicin (för att behandla tuberkulos), flukonazol (för att behandla

svampinfektioner) ketokonazol (för att behandla Cushings syndrom) eller nevirapin (för

behandling av HIV) eftersom dessa läkemedel inte rekommenderas att användas tillsammans med

Bosentan Actavis.

andra läkemedel för behandling av HIV-infektion som kan behöva kontrolleras särskilt om de

används tillsammans med Bosentan Actavis

hormonella preventivmedel, som inte är effektiva som enda preventivmetod när du tar Bosentan

Actavis. I förpackningen med Bosentan Actavis-tabletterna finns ett patientkort som du ska läsa

noggrant. Din läkare och/eller gynekolog kommer att fastställa vilka preventivmedel som är

lämpliga för dig.

andra läkemedel för behandling av lunghypertoni: sildenafil och tadalafil

warfarin (ett blodförtunningsmedel)

simvastatin (används för att behandla hyperkolesterolemi).

Körförmåga och användning av maskiner

Bosentan Actavis har ingen eller försumbar inverkan på körförmågan eller förmågan att använda

maskiner. Bosentan Actavis kan framkalla hypotoni (lågt blodtryck) vilket kan få dig att känna dig yr,

påverka din syn och din förmåga att köra bil och använda maskiner. Om du känner dig yr eller om din

syn är försämrad när du tar Bosentan Actavis ska du därför inte köra bil eller hantera verktyg eller

maskiner.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden är

användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Kvinnor i fertil ålder

Ta INTE Bosentan Actavis om du är gravid eller planerar att bli gravid.

Graviditetstest

Bosentan Actavis kan skada ofödda barn som avlats före eller under behandlingen. Om du är kvinna och

kan bli gravid kommer din läkare att be dig genomgå ett graviditetstest innan du börjar ta Bosentan

Actavis och regelbundet under den tid som du tar Bosentan Actavis.

Preventivmedel

Om det är möjligt att du kan bli gravid ska du använda en säker preventivmedelsmetod när du tar

Bosentan Actavis. Din läkare eller gynekolog kan ge dig råd om tillförlitliga preventivmetoder medan du

använder Bosentan Actavis. Eftersom Bosentan Actavis kan göra hormonella preventivmedel (t.ex. orala,

injicerbara, implanterbara eller p-plåster) ineffektiva är detta ensamt ingen säker metod. Därför måste du,

om du använder hormonella preventivmedel, också använda en barriärmetod (t.ex. kondom för kvinnor,

pessar, p-kudde eller så måste din partner också använda kondom). Inuti förpackningen med Bosentan

Actavis finns ett patientkort. Du ska fylla i detta kort och ta med det till din läkare eller gynekolog vid

nästa besök så att de kan utvärdera om du behöver ytterligare eller alternativa tillförlitliga

preventivmetoder. Graviditetstest rekommenderas varje månad medan du tar Bosentan Actavis om du är i

fertil ålder.

Tala omedelbart om för din läkare om du blir gravid under behandlingen med Bosentan Actavis

eller planerar att bli gravid inom den närmaste tiden.

Amning

Tala

omedelbart

om för din läkare

om du ammar.

Du rekommenderas att upphöra med amningen om

du får

Bosentan Actavis förskrivet. Det är nämligen inte känt om detta läkemedel förs vidare till

bröstmjölken.

Fertilitet

Om du är man och använder Bosentan Actavis är det möjligt att läkemedlet kan minska antalet spermier.

Det kan inte uteslutas att detta kan påverka din förmåga att få barn. Prata med din läkare om du har några

frågor eller känner oro angående detta.

Bosentan Actavis innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill

”natriumfritt”.

3.

Hur du använder Bosentan Actavis

Behandling med Bosentan Actavis ska endast påbörjas och följas upp av en läkare med erfarenhet av

behandling av PAH eller systemisk skleros. Använd alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar.

Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Bosentan Actavis med mat och dryck

Bosentan Actavis kan intas med eller utan mat.

Rekommenderad dos

Vuxna

Behandlingen påbörjas vanligen med 62,5 mg två gånger dagligen (morgon och kväll) under de första 4

veckorna. Därefter kommer din läkare vanligen att förskriva en 125 mg tablett två gånger dagligen,

beroende på hur du reagerar på Bosentan Actavis.

Barn och ungdomar

Rekommenderad dos för barn gäller endast för PAH. Hos barn som är 1 år och äldre påbörjas behandling

med Bosentan Actavis vanligen med 2 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen (morgon och kväll). Vissa

doser kan inte ges till barn som väger under 31 kg och i vissa andra viktintervall, eftersom de behöver en

bosentan-tablett med lägre styrka. Din läkare talar om för dig hur du ska dosera.

Om du har intrycket att effekten av bosentan är för stark eller för svag, tala med din läkare eftersom din

dos då kan behöva ändras.

Hur du använder Bosentan Actavis

Tabletterna ska tas morgon och kväll och ska sväljas med vatten. Tabletterna kan tas med eller utan mat.

Om du har använt för stor mängd av Bosentan Actavis

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag kontakta

läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Bosentan Actavis

Om du har glömt att ta Bosentan Actavis ska du ta en dos så snart du kommer ihåg det och sedan

fortsätta att ta dina tabletter vid de vanliga tiderna. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd

tablett.

Om du slutar att använda Bosentan Actavis

Om du plötsligt upphör med din Bosentan Actavis-behandling kan symtomen förvärras. Sluta inte med

Bosentan Actavis om det inte sker på din läkares anvisning. Läkaren kan instruera dig att minska dosen

under några dagar innan du slutar helt.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

De mest allvarliga biverkningarna med Bosentan Actavis är

onormal leverfunktion som kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare

anemi (lågt blodvärde) som kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare. Anemi kan ibland

kräva blodtransfusion.

Dina lever- och blodvärden kommer att följas upp under behandlingen med Bosentan Actavis (se avsnitt

2). Det är viktigt att du tar de prover såsom din läkare ordinerat.

Symtom som tyder på att din lever inte fungerar normalt inbegriper:

-

illamående (känner behov av att kräkas)

kräkningar

feber (förhöjd kroppstemperatur)

ont i magen

gulsot (gulfärgning av huden eller ögonvitorna)

mörkfärgad urin

hudklåda

håglöshet eller trötthet (ovanlig trötthet eller utmattning)

influensaliknande symtom (muskel- och ledvärk med feber)

Tala omedelbart om för din läkare

om du upplever någon av dessa biverkningar.

Övriga biverkningar:

Mycket vanliga

(kan förekomma hos

fler än 1 av 10

användare):

Huvudvärk

Ödem (svullnad i ben och anklar eller andra symtom på vätskeansamling)

Vanliga

(kan förekomma hos

upp till 1 av 10

användare):

Plötslig ansiktsrodnad eller hudrodnad

Överkänslighetsreaktioner (med hudinflammation, klåda och utslag)

Nästäppa

Gastroesofageal refluxsjukdom (sura uppstötningar)

Diarré

Kortvarig medvetandeförlust (svimning)

Hjärtklappning (snabba eller oregelbundna hjärtslag)

Lågt blodtryck

Mindre vanliga

(kan uppträda hos

upp till 1 av 100

användare):

Trombocytopeni (brist på blodplättar)

Neutropeni/leukopeni (lågt antal vita blodkroppar)

Förhöjda leverfunktionsvärden med hepatit (inflammation i levern) inklusive eventuell försämring

av underliggande hepatit och/eller gulsot (gulfärgning av huden eller ögonvitorna)

Sällsynta

(kan uppträda hos

upp till 1 av 1 000

användare):

Anafylaktiska reaktioner (allmän allergisk reaktion), angioödem (svullnad, vanligen runt ögonen,

läpparna, tungan eller halsen)

Cirros (ärrbildning) på levern, leversvikt (allvarlig störning av leverfunktionen)

Har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare)

Dimsyn

Biverkningar hos barn och ungdomar

Barn som behandlats med Bosentan Actavis har samma inrapporterade biverkningar som vuxna.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via

Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedlets säkerhet.

5.

Hur Bosentan Actavis ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och blisterförpackningen efter ”EXP”

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras vid högst 30 °C.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar

läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är nödvändiga för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är bosentan i form av monohydrat. Varje tablett innehåller 125 mg bosentan (i

form av monohydrat).

Övriga innehållsämnen:

Tablettkärna:

majsstärkelse, pregelatiniserad stärkelse, natriumstärkelseglykolat, povidon, glyceroldibehenat,

magnesiumstearat.

Filmdragering:

poly(vinylalkohol) (E1203), makrogol (E1521), talk (E553b), titandioxid (E171), gul järnoxid

(E172), röd järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Bosentan Actavis 125 mg filmdragerade tabletter är blekgula, (10,7 mm x 5,1 mm) kapselformade,

bikonvexa och präglade med ”117” på den ena sidan och ”A” på den andra sidan.

Blisterförpackningen innehåller 10, 14, 30, 56, 60 och 112 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Actavis Group PTC ehf

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Island

Tillverkare:

Balkanpharma – Dupnitsa AD

3, Samokovsko Shose Str.

2600 Dupnitsa

Bulgarien

Denna bipacksedel ändrades senast:

2020-08-13

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Bosentan Actavis 62,5 mg filmdragerade tabletter

Bosentan Actavis 125 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Bosentan Actavis 62,5 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 62,5 mg bosentan (i form av

monohydrat).

Bosentan Actavis 125 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 125 mg bosentan (i form av

monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

62,5 mg:

Blekgula (6 mm) runda, bikonvexa tabletter präglade med ”111” på ena sidan och ”A” på den andra

sidan.

125 mg:

Blekgula (10,7 mm x 5,1 mm) kapselformade, bikonvexa tabletter präglade med ”117” på ena sidan

och ”A” på den andra sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av pulmonell arteriell hypertension (PAH) för att förbättra ansträngningskapacitet och

symtom hos patienter med WHO funktionsklass III. Effekt har påvisats vid:

Primär (idiopatisk och ärftlig) pulmonell arteriell hypertension

Pulmonell arteriell hypertension sekundär till sklerodermi utan signifikant interstitiell

lungsjukdom

Pulmonell arteriell hypertension associerad med kongenital systemisk till pulmonell shunt och

Eisenmengers fysiologi

Vissa förbättringar har också visats hos patienter med pulmonell arteriell hypertension WHO

funktionsklass II (se avsnitt 5.1).

Bosentan är också indicerat för att minska antalet nya digitala sår hos patienter med systemisk skleros

och pågående sjukdom med digitala sår (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Pulmonell arteriell hypertension

Behandling ska endast inledas och monitoreras av läkare med erfarenhet av att behandla pulmonell

arteriell hypertension.

Ett patientkort med viktig säkerhetsinformation som patienterna behöver känna till före och under

behandling med bosentan finns i förpackningen.

Vuxna

Till vuxna patienter ska behandlingen inledas med en dos på 62,5 mg två gånger dagligen i 4 veckor

och sedan ökas till underhållsdosen 125 mg två gånger dagligen. Samma rekommendation gäller även

för återinsättning av Bosentan Actavis efter behandlingsuppehåll (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Farmakokinetiska data hos barn har visat att plasmakoncentrationerna av bosentan hos barn med PAH

från 1 till 15 års ålder i genomsnitt var lägre än hos vuxna patienter och ökade inte när dosen av

bosentan ökades till över 2 mg/kg kroppsvikt eller genom att öka doseringsfrekvensen från två gånger

dagligen till tre gånger dagligen (se avsnitt 5.2). Att öka dosen eller doseringsfrekvensen kommer

troligen inte att ge någon ytterligare klinisk effekt.

Baserat på dessa farmakokinetiska resultat är den rekommenderade start- och underhållsdosen 2 mg/kg

morgon och kväll till barn 1 år och äldre som har PAH.

Doser på 2 mg/kg bosentan kan inte ges med detta läkemedel till barn som väger under 31 kg och i

vissa andra viktintervall. För patienter som behöver en tablett med lägre styrka, finns andra läkemedel

som innehåller bosentan att tillgå.

Hos nyfödda med ihållande pulmonell hypertension hos nyfödda (PPHN) har nyttan med bosentan inte

visats med standardbehandling. Inga doseringsrekommendationer kan därför ges (se avsnitt 5.1 och

5.2).

Vid fall av klinisk försämring av PAH

I fall av klinisk försämring (t.ex. minskning i 6-minuters gångtest med minst 10 % jämfört med

mätning före behandling) trots bosentan-behandling i minst 8 veckor (måldos i minst 4 veckor), ska

alternativa terapier övervägas. Vissa patienter som inte visat terapisvar efter 8 veckors behandling med

bosentan kan dock svara gynnsamt efter ytterligare 4 till 8 veckors behandling.

I fall av sen klinisk försämring trots behandling med bosentan (dvs. efter flera månaders behandling),

ska ny bedömning av insatt behandling göras. Vissa patienter som inte svarar bra på bosentan 125 mg

två gånger dagligen kan förbättra sin ansträngningskapacitet något när dosen ökas till 250 mg två

gånger dagligen. En noggrann bedömning av förhållandet nytta/risk ska göras, där man också beaktar

att levertoxiciteten är dosberoende (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Utsättning av behandling

Erfarenhet av abrupt utsättande av behandling med bosentan för patienter med pulmonell arteriell

hypertension är begränsad. Inga tecken på akuta rebound-effekter har observerats. För att undvika

uppkomst av en eventuellt skadlig klinisk försämring på grund av potentiell rebound-effekt, ska en

gradvis minskning av dosen (halvering av dosen under 3 till 7 dagar) övervägas. Intensifierade

kontroller under utsättningsperioden rekommenderas.

Om man fattar beslutet att sätta ut Bosentan Actavis, ska detta ske gradvis samtidigt som alternativ

behandling sätts in.

Systemisk skleros och pågående sjukdom med digitala sår

Behandling ska endast inledas och monitoreras av läkare med erfarenhet av att behandla systemisk

skleros.

Ett patientkort med viktig säkerhetsinformation som patienterna behöver känna till före och under

behandling med bosentan finns i förpackningen.

Vuxna

Behandlingen med Bosentan Actavis ska inledas med en dos på 62,5 mg två gånger dagligen i 4

veckor och sedan ökas till underhållsdosen 125 mg två gånger dagligen. Samma rekommendation

gäller även för återinsättning av Bosentan Actavis efter behandlingsuppehåll (se avsnitt 4.4).

Erfarenhet gällande denna indikation från kontrollerade kliniska prövningar är begränsad till 6

månader (se avsnitt 5.1).

Patientens svar på behandlingen och behovet av fortsatt terapi ska omprövas

regelbundet. En noggrann

bedömning av förhållandet nytta/risk ska göras, där man också beaktar bosentans

levertoxicitet (se

avsnitt 4.4 och 4.8).

Pediatrisk population

Erfarenhet saknas beträffande effekt och säkerhet hos patienter under 18 år. Farmakokinetiska data för

Bosentan Actavis finns inte tillgängliga för små barn med denna sjukdom.

Särskilda patientgrupper

Patienter med nedsatt leverfunktion

Bosentan Actavis är kontraindicerat för patienter med måttlig till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt

4.3, 4.4 och 5.2). Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (dvs.

Child-Pugh klass A) (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering krävs för patienter

som genomgår dialys (se avsnitt 5.2).

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter som är äldre än 65 år.

Administreringssätt

Tabletterna ska tas oralt morgon och kväll med eller utan föda. De filmdragerade tabletterna ska

sväljas tillsammans med vatten.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

Måttlig till svårt nedsatt leverfunktion, dvs. Child-Pugh klass B eller C (se avsnitt 5.2)

Utgångsvärden för leveraminotransferaser, dvs. aspartat-amino-transferas (ASAT) och/eller

alanin-aminotransferas (ALAT), som överstiger tre gånger den övre normalgränsen (se avsnitt

4.4)

Samtidig användning av ciklosporin A (se avsnitt 4.5)

Graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6)

Kvinnor i fertil ålder, som inte använder säkra preventivmetoder (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.6)

4.4

Varningar och försiktighet

Effekten av bosentan har inte fastställts hos patienter med svår pulmonell arteriell hypertension.

Övergång till en terapi som rekommenderas i sjukdomens mest allvarliga stadium (t.ex. epoprostenol)

ska övervägas om det kliniska tillståndet försämras (se avsnitt 4.2).

Balansen risk/nytta har inte fastställts för bosentan när det gäller patienter med en funktionell status

för pulmonell arteriell hypertension enligt WHO klass I.

Bosentan ska endast sättas in om det systemiska systoliska blodtrycket är högre än 85 mmHg.

Bosentan har inte visats ha en gynnsam effekt på läkningen av existerande digitala sår.

Leverfunktion

Förhöjningar av leveraminotransferaser, dvs. aspartat- och alanin-aminotransferas (ASAT och/eller

ALAT) som förknippas med bosentan är dosberoende. Leverenzymförändringar inträffar typiskt inom

de första 26 veckorna av behandlingen, men kan också uppträda sent i behandlingen (se avsnitt 4.8).

Dessa ökningar beror förmodligen delvis på kompetitiv hämning av elimineringen av gallsalter från

hepatocyter, men andra mekanismer som ännu ej helt fastställts är troligen också involverade i

förekomsten av leverdysfunktion. Ansamling av bosentan i hepatocyter vilket leder till cytolys med

potentiellt allvarlig leverskada, eller en immunologisk mekanism, kan ej uteslutas. Risken för

leverdysfunktion kan även ökas när läkemedel som hämmar gallsaltutförselpumpen, t.ex. rifampicin,

glibenklamid och ciklosporin A (se avsnitt 4.3 och 4.5) administreras samtidigt med bosentan, men

endast begränsade data finns tillgängliga.

Leveraminotransferaser måste kontrolleras innan behandlingen påbörjas och därefter varje

månad så länge som behandling med Bosentan Actavis pågår.

Dessutom måste

leveraminotransferasnivån mätas 2 veckor efter en dosökning.

Rekommendationer vid ALAT/ASAT-ökningar

ALAT/ASAT-nivåer

Behandlings- och kontrollrekommendationer

> 3 och ≤ 5 × ULN

Resultaten ska bekräftas med ett andra leverfunktionstest, och om

resultaten bekräftas bör beslut fattas för den enskilda patienten om den

dagliga dosen ska minskas, eller om behandlingen med Bosentan Actavis

ska avbrytas (se avsnitt 4.2). Kontroll av aminotransferasnivåerna bör

fortsätta minst varannan vecka. Om aminotransferasnivåerna återgår till de

utgångsvärden de hade innan behandlingen: överväg att fortsätta

behandlingen eller återinsätta behandlingen med Bosentan Actavis enligt

beskrivningen nedan.

> 5 och ≤ 8 × ULN

Resultaten ska bekräftas med ett andra leverfunktionstest, och om resultaten

bekräftas ska behandlingen avbrytas och aminotransferasnivåer kontrolleras

minst varannan vecka. Om aminotransferasnivåerna återgår till de

utgångsvärden de hade innan behandlingen: överväg att återinsätta

behandlingen med Bosentan Actavis enligt beskrivningen nedan.

> 8 × ULN

Behandlingen måste avslutas och Bosentan Actavis bör inte återinsättas.

Om det föreligger associerade kliniska symtom på leverskada

, dvs. illamående, kräkning, feber,

buksmärta, gulsot, onormal letargi eller trötthet, influensaliknande syndrom (artralgi, myalgi, feber),

måste behandlingen avslutas och Bosentan Actavis bör inte återinsättas.

Återinsättande av behandlingen

Återinsättande av behandlingen med Bosentan Actavis ska bara övervägas om de potentiella

fördelarna med behandlingen med Bosentan Actavis överväger de potentiella riskerna och när

leveraminotransferasnivåerna ligger inom de värden de hade innan behandlingen. Diskussion med

hepatolog rekommenderas. Ett återinsättande måste följa de riktlinjer som anges i avsnitt 4.2.

Aminotransferasnivåerna måste kontrolleras inom 3 dagar efter återinsättande av

behandlingen, därefter efter ytterligare 2 veckor och sedan i enlighet med

rekommendationerna ovan.

ULN = Upper Limit of Normal (övre normalgränsen)

Hemoglobinkoncentration

Behandling med bosentan har associerats med dosrelaterade minskningar av

hemoglobinkoncentrationen (se avsnitt 4.8). I placebokontrollerade studier var bosentanrelaterade

minskningar av hemoglobinkoncentrationen inte progressiva utan stabiliserades efter de första 4–12

veckornas behandling. Kontroller av hemoglobinkoncentrationerna rekommenderas innan

behandlingen inleds, varje månad under de första 4 månaderna och därefter kvartalsvis. Om en kliniskt

relevant minskning av hemoglobinkoncentrationen förekommer, bör ytterligare utvärderingar och

undersökningar genomföras för att fastställa orsaken och behovet av en specifik behandling. Under

tidsperioden efter marknadsföringsgodkännandet har fall av anemi som krävt transfusion av röda

blodkroppar rapporterats (se avsnitt 4.8).

Kvinnor i fertil ålder

Då Bosentan Actavis kan göra hormonella preventivmedel verkningslösa och med tanke på risken att

pulmonell arteriell hypertension försämras vid graviditet samt de teratogena effekterna som

observerats hos djur:

Ska behandling med Bosentan Actavis inte påbörjas hos kvinnor i fertil ålder såvida de inte

använder tillförlitligt preventivmedel och ett negativt graviditetstest erhållits

Hormonella preventivmedel får inte användas som den enda preventivmetoden under

behandling med Bosentan Actavis

Månatliga graviditetstest rekommenderas under behandlingen för att möjliggöra upptäckt av

tidig graviditet

För ytterligare information se avsnitt 4.5 och 4.6.

Pulmonell veno-ocklusiv sjukdom

Fall med lungödem har rapporterats i samband med vasodilaterande läkemedel (fr.a. prostacykliner)

när dessa använts hos patienter med pulmonell veno-ocklusiv sjukdom. Om tecken på lungödem

uppkommer när bosentan ges till patienter med PAH, ska följaktligen möjligheten av associerad veno-

ocklusiv sjukdom övervägas. Under tidsperioden efter marknadsföringsgodkännandet har det

förekommit sällsynta rapporter med lungödem hos patienter som behandlats med bosentan, och som

haft en misstänkt diagnos av pulmonell veno-ocklusiv sjukdom.

Patienter med pulmonell arteriell hypertension och samtidig vänsterkammarsvikt

Ingen specifik studie har gjorts på patienter med pulmonell hypertension och samtidig

vänsterkammardysfunktion. Dock har 1 611 patienter (804 bosentan respektive 807 placebo-

behandlade patienter) med uttalad kronisk hjärtsvikt behandlats med en medelbehandlingstid på 1,5 år

i en placebo-kontrollerad studie (studie AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). I denna studie sågs en

ökad incidens av sjukhusvård orsakad av kronisk hjärtsvikt under de första 4-8 veckorna av

behandling med bosentan, vilket kunde vara resultat av vätskeretention. I denna studie visade sig

vätskeretention som tidig viktuppgång, minskad hemoglobinkoncentration samt ökad incidens av

benödem. I slutet av denna studie fanns ingen skillnad i behov av sjukhusvård orsakad av hjärtsvikt,

och inte heller någon skillnad i mortalitet mellan bosentan- och placebo-behandlade patienter.

Följaktligen rekommenderas att patienter ska övervakas avseende tecken på vätskeretention (dvs.

viktuppgång), speciellt om de samtidigt lider av allvarlig systolisk dysfunktion. Om detta inträffar,

rekommenderas påbörjande av diuretikabehandling eller att dosen av redan insatta diuretika ökas.

Behandling med diuretika ska övervägas hos patienter med tecken på vätskeretention före påbörjande

av behandling med Bosentan Actavis.

Pulmonell arteriell hypertension relaterad till HIV-infektion

Det finns begränsad erfarenhet från kliniska studier vid användande av bosentan hos patienter med

PAH relaterad till HIV-infektion, som behandlas med antiretrovirala mediciner (se avsnitt 5.1). En

interaktionsstudie mellan bosentan och lopinavir+ritonavir visade, hos friska försökspersoner, ökad

plasmakoncentration av bosentan med maximal nivå under de första 4 dagarnas behandling (se avsnitt

4.5). När behandling med Bosentan Actavis initieras hos patienter som behöver ritonavir-boostade

proteashämmare bör patientens tolerabilitet avseende Bosentan Actavis monitoreras noggrant med

särskild uppmärksamhet i början av behandlingen avseende risken för hypotension och

leverfunktionsprover. En ökad långsiktig risk för hepatotoxicitet och hematologiska biverkningar kan

inte uteslutas när bosentan används i kombination med antiretrovirala läkemedel. På grund av

potentialen för interaktioner, relaterat till den inducerande effekten av bosentan på CYP450 (se avsnitt

4.5), vilken kan påverka effekten av den antiretrovirala behandlingen, ska dessa patienter också följas

noggrant avseende deras HIV-infektion.

Sekundär pulmonell hypertension i samband med kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL)

Säkerheten och toleransen för bosentan undersöktes i en explorativ, okontrollerad 12-veckorsstudie

hos 11 patienter med sekundär pulmonell hypertension vid allvarlig KOL (nivå III i GOLD-

klassificeringen). Ökad respiratorisk minutvolym och minskad syresättning observerades och den

vanligaste biverkningen var dyspné, som upphörde vid utsättande av bosentan.

Samtidig användning med andra läkemedel

Samtidig användning av Bosentan Actavis med ciklosporin A är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och

4.5).

Samtidig behandling av Bosentan Actavis med glibenklamid, flukonazol och rifampicin

rekommenderas inte. För ytterligare information se avsnitt 4.5.

Samtidig administrering av både en CYP3A4-hämmare och en CYP2C9-hämmare med Bosentan

Actavis bör undvikas (se avsnitt 4.5).

Hjälpämnen

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per filmdragerad tablett, dvs. är näst

intill ”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Bosentan är en inducerare av cytokrom P450 (CYP) isoenzymerna CYP2C9 och CYP3A4.

In vitro

data tyder även på en induktion av CYP2C19. Följaktligen minskas plasmakoncentrationerna av

substanser som metaboliseras av dessa isoenzymer när Bosentan Actavis ges samtidigt. Risken för

förändrade effekter av läkemedel som metaboliseras av dessa isoenzymer ska beaktas. Doseringen av

dessa läkemedel kan behöva justeras efter insättning, doseringsförändring eller utsättning av samtidig

Bosentan Actavis-behandling.

Bosentan metaboliseras av CYP2C9 och CYP3A4. En hämning av dessa isoenzymer kan öka

plasmakoncentrationen av bosentan (se ketokonazol). Påverkan av CYP2C9-hämmare på

bosentankoncentrationen har inte studerats. Denna kombination ska användas med försiktighet.

Flukonazol och andra hämmare av både CYP2C9 och CYP3A4:

samtidig administrering med

flukonazol, som huvudsakligen hämmar CYP2C9, men i viss utsträckning även CYP3A4, skulle

kunna leda till stora ökningar i plasmakoncentrationen av bosentan. Kombinationen rekommenderas

inte. Av samma skäl rekommenderas inte samtidig administrering av både en potent CYP3A4-

hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol eller ritonavir) och en CYP2C9-hämmare (t.ex. vorikonazol)

med Bosentan Actavis.

Ciklosporin A:

samtidig administrering av Bosentan Actavis och ciklosporin A (en

kalcineurinhämmare) är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Vid samtidig administrering var de initiala

låga koncentrationerna av bosentan cirka 30 gånger högre än de som mättes efter endast bosentan. Vid

steady state var plasmakoncentrationerna av bosentan 3 till 4 gånger högre än med enbart bosentan.

Mekanismen för denna interaktion är sannolikt en inhiberande effekt av ciklosporin på

transportproteinmedierat upptag av bosentan in i hepatocyter. Plasmakoncentrationerna av ciklosporin

A (ett CYP3A4-substrat) minskade med cirka 50 %. Detta är sannolikt beroende på en inducerande

effekt av bosentan på CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus:

samtidig administrering av tacrolimus eller sirolimus och Bosentan Actavis har

inte studerats hos människa men samtidig administrering av tacrolimus eller sirolimus och Bosentan

Actavis kan leda till ökad plasmakoncentration av bosentan i likhet med samtidig administrering av

ciklosporin A. Bosentan Actavis kan minska plasmakoncentrationen av tacrolimus och sirolimus vid

samtidig användning. På grund av detta rekommenderas inte samtidig användning av Bosentan

Actavis och tacrolimus. Patienter som behöver kombinationen ska kontrolleras noggrant avseende

biverkningar relaterade till Bosentan Actavis och blodkoncentrationer av tacrolimus och sirolimus.

Glibenklamid:

samtidig administrering med bosentan 125 mg två gånger dagligen i fem dagar

minskade plasmakoncentrationerna av glibenklamid (ett CYP3A4-substrat) med 40 %, med potentiellt

signifikant sänkning av den hypoglykemiska effekten. Även plasmakoncentrationerna av bosentan

minskade med 29 %. Dessutom observerades en ökad incidens av höjda aminotransferaser hos

patienter som fick samtidig terapi. Både glibenklamid och bosentan hämmar gallsaltutförselpumpen,

vilket kan förklara de förhöjda aminotransferaserna. Denna kombination bör inte användas. Inga

uppgifter om läkemedelsinteraktioner är tillgängliga för övriga sulfonureider.

Rifampicin:

samtidig administrering till 9 friska försökspersoner av bosentan 125 mg två gånger

dagligen under 7 dagar och rifampicin, en potent CYP2C9- och CYP3A4-inducerare, minskade

plasmakoncentrationerna av bosentan med 58 % och denna minskning kunde uppgå till nästan 90 % i

enstaka fall. Detta resulterar i att en signifikant minskad effekt av bosentan kan förväntas efter

samtidig administrering med rifampicin. Samtidig användning av rifampicin och bosentan

rekommenderas inte. Data gällande andra CYP3A4-inducerare t.ex. karbamazepin, fenobarbital,

fenytoin och Johannesört saknas, men samtidig administrering förväntas leda till minskad systemisk

exponering av bosentan. En kliniskt signifikant minskning av effekten kan inte uteslutas.

Lopinavir+ritonavir (och andra ritonavir-boostade proteashämmare):

samtidig administrering av

bosentan 125 mg två gånger dagligen och lopinavir + ritonavir 400 + 100 mg två gånger dagligen till

friska försökspersoner under 9,5 dagar resulterade i initiala dalkoncentrationer av bosentan i plasma

som var ungefär 48 gånger högre än de som uppmätts efter administrering av enbart bosentan. Vid dag

9 var plasmakoncentrationerna av bosentan ungefär 5 gånger högre än vid administrering av enbart

bosentan. Den inhiberande effekten av ritonavir på transportproteinmedierat upptag in i hepatocyter

och på CYP3A4 som därigenom leder till en minskning i clearance av bosentan, orsakar sannolikt

denna interaktion. Vid samtidig administrering med lopinavir + ritonavir eller andra ritonavirboostade

proteashämmare ska patientens tolerabilitet av Bosentan Actavis följas.

Efter samtidig administrering av bosentan i 9,5 dagar minskade plasmaexponeringen för lopinavir och

ritonavir till en kliniskt icke-signifikant nivå (med ungefär 14 % respektive 17 %). Dock kan

fullinducerande effekt av bosentan möjligen inte ha nåtts och ytterligare minskning av

proteashämmare kan inte uteslutas. Lämplig uppföljning av HIV-behandlingen rekommenderas.

Liknande effekter kan förväntas med andra ritonavir-boostade proteashämmare (se avsnitt 4.4).

Andra antiretrovirala läkemedel:

på grund av brist på data kan inga specifika rekommendationer göras

avseende andra tillgängliga antiretrovirala läkemedel. På grund av den påtagliga hepatotoxiciteten av

nevirapin som kan adderas till bosentans levertoxicitet, rekommenderas inte denna kombination.

Hormonella preventivmedel:

samtidig administrering av bosentan 125 mg två gånger dagligen under 7

dagar tillsammans med en singeldos av ett oralt preventivmedel innehållande noretisteron 1 mg +

etinylestradiol 35 mikrog minskade AUC för noretisteron och etinylestradiol med 14 % respektive

31 %. Dock minskade exponeringen med så mycket som 56 % respektive 66 % hos enskilda individer.

Följaktligen anses inte hormonbaserade preventivmedel ensamt vara tillförlitliga metoder för

antikonception oavsett administrationssätt (d.v.s. orala, injicerbara, transdermala eller implanterbara)

(se avsnitt 4.4 och 4.6).

Warfarin:

samtidig administrering av bosentan 500 mg två gånger dagligen under 6 dagar minskade

plasmakoncentrationerna både av S-warfarin (ett CYP2C9-substrat) och R-warfarin (ett CYP3A4-

substrat) med cirka 29 % respektive 38 %. Klinisk erfarenhet av samtidig administrering av bosentan

och warfarin indikerade inga kliniskt relevanta förändringar i International Normalized Ratio (INR)

eller warfarindos (utgångsvärde jämfört med slutet av de kliniska studierna). Dessutom var frekvensen

av förändringarna i warfarin-dosen föranledd av förändringar av INR eller biverkningar likvärdiga hos

bosentan- som hos placebobehandlade patienter. Ingen dosjustering behövs för warfarin och liknande

orala antikoagulanter när bosentan initieras, men intensifierade kontroller av INR rekommenderas,

särskilt under inlednings- och upptitreringsperioden.

Simvastatin:

samtidig administrering av bosentan 125 mg två gånger dagligen under 5 dagar minskade

plasmakoncentrationerna av simvastatin (ett CYP3A4-substrat) och dess aktiva β-

hydroxisyrametabolit med 34 % respektive 46 %. Plasmakoncentrationerna av bosentan påverkades

inte av samtidig administrering med simvastatin. Kontroll av kolesterolnivåerna och påföljande

doseringsjustering ska övervägas.

Ketokonazol:

samtidig administrering av bosentan 62,5 mg två gånger dagligen under 6 dagar och

ketokonazol, en potent CYP3A4-hämmare, ökade plasmakoncentrationerna av bosentan ungefär 2

gånger. Dosjustering av Bosentan Actavis behövs ej. Även om det inte påvisats genom

in vivo

-studier,

förväntas liknande ökningar i plasmakoncentrationer av bosentan med de andra potenta CYP3A4-

hämmarna (t.ex. itrakonazol eller ritonavir). I kombination med en CYP3A4-hämmare löper dock

patienter som är långsamma metaboliserare avseende CYP2C9 risk för ökningar av

plasmakoncentrationerna av bosentan som kan vara av högre magnitud, vilket sålunda leder till

potentiellt skadliga biverkningar.

Epoprostenol:

begränsade data erhållna från en studie (AC-052-356, [BREATHE-3]) i vilken 10

pediatriska patienter fått kombinationen bosentan och epoprostenol antyder efter administrering av

både enstaka och multipla doser, att C

och AUC-värden för bosentan var jämförbara hos patienter

med eller utan kontinuerlig infusion av epoprostenol (se avsnitt 5.1).

Sildenafil:

samtidig administrering av bosentan 125 mg två gånger dagligen (steady state) och

sildenafil 80 mg tre gånger dagligen (vid steady state) givet under 6 dagar hos friska frivilliga

försökspersoner resulterade i en minskning av AUC med 63 % för sildenafil och en ökning av AUC

för bosentan med 50 %. Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering.

Tadalafil:

Bostentan (125 mg två gånger dagligen) minskade tadalafils (40 mg en gång dagligen)

systematiska exponering med 42% och Cmax med 27% efter upprepad samadministrering. Tadalafil

ändrade inte bosentans eller dess metaboliters exponering (AUC och Cmax).

Digoxin:

samtidig administrering av bosentan 500 mg två gånger dagligen i 7 dagar och digoxin

minskade AUC, C

och C

för digoxin med 12 %, 9 % respektive 23 %. Mekanismen för denna

interaktion kan vara induktion av P-glykoprotein. Denna interaktion är sannolikt ej kliniskt relevant.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Djurstudier har visat på reproduktiv toxicitet (teratogenicitet, embryotoxitet, se avsnitt 5.3). Det finns

inga tillförlitliga data gällande behandling av gravida kvinnor med bosentan. Risken för människa är

fortfarande okänd. Bosentan Actavis är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Användning hos kvinnor i fertil ålder

Innan behandling med Bosentan Actavis initieras hos kvinnor i fertil ålder, ska frånvaron av graviditet

kontrolleras, lämpliga råd om tillförlitliga preventivmetoder ges samt tillförlitlig antikonception

initieras. Patienter och förskrivare ska vara medvetna om att Bosentan Actavis kan göra hormonella

preventivmedel ineffektiva (se avsnitt 4.5). Därför ska kvinnor i fertil ålder inte använda hormonella

preventivmedel (inkluderande orala, injicerbara, transdermala eller implanterbara medel) som enda

preventivmedelsmetod, utan använda en ytterligare eller en alternativ tillförlitlig

antikonceptionsmetod. Om det råder något tvivel om vilket råd för prevention som ska ges till en

enskild patient rekommenderas konsultation med en gynekolog. Då hormonell antikonception

eventuellt kan misslyckas vid behandling med Bosentan Actavis och med tanke på risken för att

pulmonell arteriell hypertension allvarligt försämras vid graviditet, rekommenderas månatliga

graviditetstester under behandling med Bosentan Actavis för att möjliggöra tidig upptäckt av

graviditet.

Amning

Det är inte känt om bosentan utsöndras i human bröstmjölk. Amning rekommenderas inte under

behandling med Bosentan Actavis.

Fertilitet

Djurstudier har visat effekt på testiklarna (se avsnitt 5.3). I en studie där man undersökt effekterna av

bosentan på testikelfunktionen hos manliga PAH-patienter såg man att 8 av 24 patienter hade en

minskad spermakoncentration jämfört med utgångsvärdet på åtminstone 42 % efter 3 eller 6 månaders

behandling med bosentan. Baserat på dessa fynd och på prekliniska uppgifter kan man inte utesluta att

bosentan kan ha skadliga effekter på spermatogenesen hos män. Långsiktig påverkan på fertiliteten

hos pojkar efter behandling med bosentan kan inte uteslutas.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga specifika studier har utförts för att undersöka den direkta effekten av bosentan på förmågan att

framföra fordon och använda maskiner. Bosentan Actavis kan dock orsaka lågt blodtryck med symtom

som yrsel, dimsyn eller svimning, vilket kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda

maskiner.

4.8

Biverkningar

I 20 placebo-kontrollerade studier på ett antal olika terapeutiska indikationer behandlades totalt 2 486

patienter med bosentan med dagliga doser från 100 mg till 2 000 mg och 1 838 patienter behandlades

med placebo. Medianbehandlingstiden var 45 veckor. Biverkningar definierades som

biverkningshändelser som förekommit hos minst 1 % av patienterna som fick bosentan och med en

frekvens som var minst 0,5 % högre än för placebo. De vanligast förekommande biverkningarna är

huvudvärk (11,5 %), ödem/vätskeretention (13,2 %) onormala leverfunktionsprover (10,9 %) och

anemi/minskat hemoglobin (9,9 %)

Behandling med bosentan har associerats med dosberoende förhöjningar av levertransaminaser och

minskningar av hemoglobinkoncentrationer (se avsnitt 4.4, Varningar och försiktighet).

Biverkningar som observerats i 20 placebo-kontrollerade studier och erfarenheter efter att bosentan

introducerats på marknaden anges med frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10);

vanliga (≥ 1/100, till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, till < 1/100), sällsynta(≥ 1/10 000, till <1/1

000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Inga kliniskt

relevanta skillnader i biverkningar observerades mellan det totala datasetet och den godkända

indikationen.

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Vanliga

Anemi, minskat hemoglobin (se

avsnitt 4.4)

Ingen känd frekvens

Anemi eller minskat hemoglobin

som kräver transfusion av röda

blodkroppar

Mindre vanliga

Trombocytopeni

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga

Neutropeni, leukopeni

Immunsystemet

Vanliga

Överkänslighetsreaktioner

(inklusive dermatit, pruritus och

utslag)

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Sällsynta

Anafylaxi och/eller angioödem

Mycket vanliga

Huvudvärk

Centrala och perifera

nervsystemet

Vanliga

Synkope

Ögon

Ingen känd frekvens

Dimsyn

Hjärtat

Vanliga

Hjärtklappning

Vanliga

Blodvallningar

Blodkärl

Vanliga

Hypotoni

Andningsvägar, bröstkorg och

mediastinum

Vanliga

Nästäppa

Magtarmkanalen

Vanliga

Gastroesofageal reflexsjukdom

Diarré

Mycket vanliga

Onormala leverfunktionsvärden

(se avsnitt 4.4)

Mindre vanliga

Förhöjningar i aminotransferaser

i samband med hepatit (inklusive

eventuell försämring av

underliggande hepatit) och/eller

ikterus

(se avsnitt 4.4)

Lever och gallvägar

Sällsynta

Levercirros, leversvikt

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Erytem

Allmänna symtom och/eller

symtom vid

administreringsstället

Mycket vanliga

Ödem, vätskeretention

Data kommer från erfarenhet efter introduktion på marknaden, frekvenser baseras på statistisk

modellering av placebokontrollerad klinisk data.

Överkänslighetsreaktioner rapporterades hos 9,9 % av patienterna som fick bosentan och 9,1 % av

patienterna som fick placebo.

Huvudvärk rapporterades hos 11,5 % av patienterna som fick bosentan och 9,8 % av patienterna som

fick placebo.

Dessa typer av reaktioner kan också bero på underliggande sjukdom.

Ödem eller vätskeretention rapporterades hos 13,2 % av patienterna som fick bosentan och 10,9 %

av patienterna som fick placebo.

Efter marknadsföring har sällsynta fall av oförklarad levercirros rapporterats efter långvarigbehandling

med bosentan hos patienter med multipla samtidiga sjukdomstillstånd och läkemedelsbehandlingar.

Det har även rapporterats sällsynta fall av leversvikt. Dessa fall poängterar vikten av att följa

schemalagd uppföljning av leverfunktionen en gång per månad under hela behandlingstiden med

Bosentan Actavis (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Okontrollerade kliniska studier hos barn:

Säkerhetsprofilen i den första pediatriska okontrollerade studien som utfördes med den filmdragerade

tabletten (BREATHE-3: n = 19, medianålder 10 år [åldersintervall 3–15 år], öppen studie med

bosentan 2 mg/kg två gånger dagligen, behandlingstid 12 veckor) liknade den som sågs i de pivotala

studierna hos vuxna patienter med PAH. I BREATHE-3 var de vanligaste biverkningarna blodvallning

(21 %), huvudvärk och onormala leverfunktionsprover (16 % vardera).

En poolad analys på okontrollerade pediatriska studier som gjorts på patienter med PAH med den

dispergerbara tablettformuleringen av bosentan 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extension),

inkluderade totalt 100 barn som behandlats med bosentan 2 mg/kg två gånger dagligen (n=33), 2

mg/kg tre gånger dagligen (n=31) eller 4 mg/kg två gånger dagligen (n=36). Vid studiens början var 6

patienter mellan 3 månader och 1 års ålder, 15 barn var mellan 1 års ålder och yngre än 2 år och 79

barn var mellan 2 år och 12 års ålder. Medianbehandlingstiden var 71,8 veckor (intervall 0,4-258

veckor).

Säkerhetsprofilen i denna poolade analys av okontrollerade pediatriska studier liknar den som

observerats i de pivotala studierna på vuxna patienter med PAH förutom infektioner som

rapporterades mer frekvent jämfört med vuxna (69,0 % jämfört med 41,3 %). Den här skillnaden i

infektionsfrekvens kan delvis bero på att medianvärdet för exponeringen för den pediatriska

behandlingsgruppen var längre (medianvärde 71,8 veckor) jämfört med behandlingstiden för den

vuxna behandlingsgruppen (medianvärdet 17,4 veckor). De vanligaste biverkningarna var infektioner i

de övre luftvägarna (25 %), pulmonell (arteriell) hypertension (20 %), nasofaryngit (17 %), pyrexi

(15 %), kräkningar (13 %), bronkit (10 %), buksmärta (10 %) och diarré (10 %). Det förekom inga

relevanta skillnader i biverkningsfrekvens för patienter som var äldre och yngre än 2 år, detta är

emellertid endast baserat på 21 barn som är yngre än 2 år, varav 6 patienter som var mellan 3 månader

och 1 år. Biverkningar som leverabnormaliteter och anemi/hemoglobinminskning inträffade hos 9 %

respektive 5 % av patienterna.

I en randomiserad placebokontrollerad studie som utförts hos PPHN-patienter (FUTURE-4) var totalt

13 nyfödda behandlade med den dispergerbara tablettformuleringen av bosentan med en dos på 2

mg/kg två gånger dagligen (8 patienter stod på placebo). Mediantiden för behandling med bosentan

och placebo var 4,5 dagar (intervall 0,5-10,0 dagar) respektive 4,0 dagar (intervall 2,5-6,5 dagar). De

vanligaste biverkningarna för bosentan- och placebobehandlade patienter var anemi eller

hemoglobinminskning (7 respektive 2 patienter), generellt ödem (3 respektive 0 patienter) och

kräkningar (2 respektive 0 patienter).

Laboratorieavvikelser

Levertestavvikelser

I det kliniska prövningsprogrammet inträffade dosberoende förhöjningar i leveraminotransferaser

vanligtvis inom de första 26 behandlingsveckorna, utvecklades vanligtvis gradvis och var

huvudsakligen asymtomatiska. Under tidsperioden efter marknadsföringsgodkännandet har sällsynta

fall av levercirros och leversvikt rapporterats.

Mekanismen för denna biverkning är oklar. Dessa ökningar i aminotransferaser kan gå tillbaka

spontant under fortsatt behandling med underhållsdosen av bosentan eller efter dosreduktion, men det

kan bli nödvändigt med uppehåll eller avbrott (se avsnitt 4.4).

I de 20 sammanställda placebo-kontrollerade studierna observerades ökningar i leveraminotransferaser

med 3 gånger den övre gränsen för normalt intervall (upper limit of normal, ULN) hos 11,2 % av

bosentanbehandlade patienter, jämfört med 2,4 % av placebobehandlade patienter. Förhöjningar till ≥

8 x ULN sågs hos 3,6 % av de bosentan-behandlade patienterna och 0,4 % av de placebo-behandlade

patienterna. Förhöjningar av aminotransferaser åtföljda av förhöjt bilirubin (≥ 2 x ULN) utan tecken på

gallvägsobstruktion hos 0,2 % (5 patienter) av de bosentanbehandlade patienterna och 0,3 % (6

patienter) på placebo.

I den poolade analysen på 100 PAH-patienter från de okontrollerade pediatriska studierna FUTURE

1/2 och FUTURE 3/Extension såg man en ökning av leveraminotransferaser ≥ 3 x ULN hos 2 % av

patienterna.

I FUTURE-4 studien där 13 nyfödda med PPHN som behandlats med bosentan 2 mg/kg två gånger

dagligen i mindre än 10 dagar (intervall mellan 0,5-10,0 dagar) fanns det inga fall av

leveraminotransferaser ≥ 3 x ULN under behandlingen, men ett fall av hepatit inträffade 3 dagar efter

att bosentanbehandlingen upphört.

Hemoglobin

I de vuxna placebokontrollerade studierna sågs en minskning i hemoglobinkoncentration till mindre än

10 g/dl hos 8,0 % av de bosentanbehandlade patienterna och 3,9 % av de placebobehandlade

patienterna (se avsnitt 4.4).

I den poolade analysen på 100 patienter med PAH från de okontrollerade pediatriska studierna

FUTURE 1/2 och FUTURE 3/Extension rapporterades en minskning i hemoglobinkoncentration från

startvärdet till under 10 g/dl hos 10,0 % av patienterna. Ingen minskning var under 8 g/dl.

I FUTURE-4 studien upplevde 6 av 13 bosentanbehandlade nyfödda barn med PPHN en minskning i

hemoglobin från ett startvärde inom referensintervallet till ett värde som under behandlingen var under

lägsta normalvärdet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9

Överdosering

Bosentan har administrerats som enstaka dos på upp till 2 400 mg till friska personer och i doser på

upp till 2 000 mg/dag i 2 månader till patienter med en annan sjukdom än pulmonell hypertension.

Den vanligaste biverkningen var huvudvärk med lätt till måttlig intensitet.

Kraftig överdosering kan förorsaka uttalad hypotension, som kräver aktivt kardiovaskulärt stöd. Under

tidsperioden efter marknadsföringsgodkännandet har ett fall av överdosering, där 10 000 mg bosentan

intogs av en manlig patient i tonåren, rapporterats. Hans symtom var illamående, kräkningar,

hypotension, yrsel, svettningar och dimsyn. Han återhämtade sig fullständigt inom 24 timmar med

blodtryckssupport. Obs: bosentan avlägsnas ej genom dialys.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga antihypertensiva medel, ATC-kod: C02KX01

Verkningsmekanism

Bosentan är en icke selektiv endotelinreceptorantagonist (ERA) med affinitet för både endotelin A och

B-receptorer (ET

och ET

). Bosentan minskar både det pulmonella och det systemiska vaskulära

motståndet, vilket resulterar i förbättrad pumpfunktion utan att öka hjärtfrekvensen.

Neurohormonet endotelin-1 (ET-1) är en av de mest potenta av de kända vasokonstriktorerna och kan

även främja fibros, cellproliferation, kardiell hypertrofi och ombildningar och är pro-inflammatorisk.

Dessa effekter förmedlas av endotelinbindningar till ET

- och ET

-receptorer i endotelium och

vaskulära glatta muskelceller. ET-1-koncentrationerna i vävnader och plasma ökas vid ett antal

kardiovaskulära sjukdomar och bindvävssjukdomar, inklusive pulmonell arteriell hypertension,

sklerodermi, akut och kronisk hjärtsvikt, myokardischemi, systemisk hypertension och ateroskleros,

vilket tyder på att ET-1 har en patogen roll i samband med dessa sjukdomar. Vid pulmonell arteriell

hypertension och hjärtsvikt, vid frånvaron av endotelinreceptorantagonism, har förhöjda ET-1-

koncentrationer ett starkt samband med sjukdomens svårighetsgrad och prognos.

Bosentan konkurrerar med bindning av ET-1 och andra ET-peptider för både ET

- och ET

receptorer

med något högre affinitet för ET

-receptorer (K

= 4,1–43 nanomolar) än för ET

-receptorer (K

38–730 nanomolar). Bosentan antagoniserar specifikt ET-receptorer och binder inte till andra

receptorer.

Effekt

Djurmodeller

I djurmodeller av pulmonell hypertension minskade kronisk oral administrering av bosentan det

pulmonella vaskulära motståndet och reverserade den pulmonella vaskulära och högerventrikulära

hypertrofin. I en djurmodell av pulmonell fibros minskade bosentan avlagring av kollagen i lungorna.

Effekt hos vuxna patienter med pulmonell arteriell hypertension

Två randomiserade, dubbelblinda, multicenter- och placebokontrollerade studier har gjorts på 32

(studien AC-052-351) och 213 (studie AC-052-352, [BREATHE-1]) vuxna patienter med WHO

funktionsklass III–IV pulmonell arteriell hypertension (primär pulmonell hypertension eller pulmonell

hypertension som är sekundär främst till sklerodermi). Efter 4 veckor med bosentan 62,5 mg två

gånger dagligen var underhållsdosen som studerades i dessa prövningar 125 mg två gånger dagligen i

AC-052-351 och 125 mg

två gånger dagligen och 250 mg två gånger dagligen i AC-052-352.

Bosentan lades till patienternas pågående terapi, som kunde bestå av en kombination av

antikoagulanter, vasodilatorer (t.ex. kalciumkanalblockerare), urindrivande preparat, syre och digoxin,

men inte epoprostenol. Kontrollen bestod av placebo plus den befintliga terapin.

Primär endpoint för var och en av studierna var förändringarna i en 6 minuters gångsträcka vid 12

veckor för den första studien och 16 veckor för den andra studien. I båda studierna resulterade

behandlingen med bosentan i en signifikant förbättring av konditionen. Den placebokorrigerade

ökningen i gångsträckan jämfört med baseline var 76 meter (p = 0,02, t-test) och 44 meter (p = 0,0002,

Mann-Whitney U test) vid primär endpoint för varje studie. Skillnaderna mellan de två grupperna 125

mg två gånger dagligen och 250 mg två gånger dagligen var inte statistiskt signifikanta men det fanns

en trend i riktning mot förbättrad kondition i gruppen som behandlades med 250 mg två gånger

dagligen.

Förbättringen av gångsträckan var märkbar efter 4 veckors behandling och var tydlig efter 8 veckors

behandling och upprätthölls under upp till 28 veckor vid en dubbelblind behandling i en undergrupp

till patientpopulationen.

I en retrospektiv responsanalys baserad på förändringar i gångsträcka, WHO-funktionsklass och

dyspné för de 95 patienter som randomiserats till behandling med bosentan 125 mg två gånger per dag

i de placebokontrollerade prövningarna, fann man att vid vecka 8 hade 66 patienter förbättrats, 22 var

stabila och 7 hade försämrats Av de 22 patienter som var stabila vecka 8 hade 6 förbättrats vid vecka

12/16 och 4 försämrats jämfört med baseline. Av de 7 patienter som försämrats vid vecka 8, hade 3

förbättrats vid vecka 12/16 och 4 försämrats jämfört med baseline.

Invasiva hemodynamiska parametrar utvärderades endast i den första studien. Behandling med

bosentan ledde till en signifikant ökning av kardiellt index, associerat med en signifikant minskning av

det pulmonella arteriella trycket, pulmonärt vaskulärt motstånd och medeltryck i höger förmak.

En minskning av symtom för pulmonell arteriell hypertension observerades med

bosentanbehandlingen. Dyspnémätningarna under gångtesterna visade en förbättring hos

bosentanbehandlade patienter. I studien AC-052-352 klassificerades 92 % av de 213 patienterna vid

baseline som WHO funktionsklass III och 8 % som klass IV. Behandlingen med bosentan ledde till en

förbättrad WHO-klass för 42,4 % av patienterna (placebo 30,4 %). Den totala förändringen i WHO-

klassificeringen under båda studierna var signifikant bättre bland bosentanbehandlade patienter

jämfört med placebobehandlade patienter. Behandling med bosentan associerades med en signifikant

minskning av den kliniska försämringsfrekvensen jämfört med placebo efter 28 veckor (10,7 %

respektive 37,1 %, p = 0,0015).

I en randomiserad, dubbelblind, multicenter-, placebo-kontrollerad studie (AC-052-364; [EARLY]),

fick 185 PAH-patienter i WHO funktionsklass II (med en 6-minuters gångsträcka vid baseline på 435

meter) bosentan 62,5 mg två gånger dagligen i 4 veckor följt av 125 mg två gånger dagligen (n = 93),

eller placebo (n = 92) under 6 månader. Inkluderade patienter var naiva avseende PAH-behandling (n=

156) eller stod på en stabil dos sildenafil (n = 29). I två primära endpoints fanns en procentuell

förändring från baseline av PVR och förändring från baseline av 6-minuters gångsträcka jämfört med

månad 6 för behandlingsgruppen jämfört med placebo. Tabellen nedan beskriver de i protokollet

fördefinierade analyserna.

PVR (dyn.sec/cm

5

)

6-minuters gångsträcka (m)

Placebo (n=88)

Bosentan (n=80)

Placebo (n=91)

Bosentan (n=86)

Baseline (BL); medelvärde

(SD)

802 (365)

851 (535)

431 (92)

443 (83)

Förändring från BL,

medelvärde (SD)

128 (465)

−69 (475)

−8 (79)

11 (74)

Behandlingseffekt

−22.6%

95 % CL

−34, −10

−4, 42

P-värde

< 0,0001

0,0758

CL = konfidensnivå; PVR = pulmonell vaskulär resistens; SD = standardavvikelse

Behandling med bosentan associerades med en minskning i frekvensen av klinisk försämring,

definierad som ett sammansatt mått av symtomatisk progression, sjukhusinläggning p.g.a. PAH och

död, jämfört med placebo (proportionell riskreduktion 77 %, 95 % konfidensintervall

KI] 20 %–94 %,

p = 0,0114). Behandlingseffekten drevs av en förbättring i komponenten symtomatisk progression. En

sjukhusinläggning p.g.a. försämring i PAH kunde noteras i bosentangruppen jämfört med tre

sjukhusinläggningar i placebogruppen. Endast en patient dog i vardera behandlingsgruppen under den

6 månader långa dubbelblinda studieperioden, och därför kan ingen slutsats dras gällande överlevnad.

Långtidsdata genererades från alla de 173 patienterna som behandlades med bosentan i den

kontrollerade fasen och/eller överfördes från placebo till bosentan i den öppna förlängningsfasen av

EARLY-studien. Medeldurationen för exponeringen för bosentanbehandling var 3,6 ± 1,8 år (upp till

6,1 år), med 73 % av patienterna behandlade under minst 3 år och 62 % under minst 4 år. Patienterna

kunde få ytterligare PAH-behandling efter behov i den öppna förlängningen. Majoriteten av

patienterna diagnostiserades som idiopatisk eller ärftlig pulmonell arteriell hypertension (61 %). Totalt

förblev 78 % av patienterna i WHO funktionsklass II. Kaplan-Meier-skattningar av överlevnad var

90 % och 85 %, 3 respektive 4 år efter behandlingsstart. Vid samma tidpunkter förblev 88 %

respektive 79 % av patienterna fria från PAH-försämring (definierat som dödsfall av alla

orsaker,lungtransplantation, förmaksseptostomi eller påbörjande av intravenös eller subkutan

prostanoidbehandling). De relativa bidragen från tidigare placebobehandling i dubbelblindfasen och av

andra läkemedel som satts in under den öppna förlängningen är okända.

I en prospektiv, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie AC-052-

405[BREATHE-5]) fick patienter, med pulmonell arteriell hypertension WHO funktionsklass III och

Eisenmenger fysiologi relaterad till kongenital hjärtsjukdom, bosentan 62,5 mg två gånger dagligen i 4

veckor sedan 125 mg två gånger dagligen i ytterligare 12 veckor (n = 37), av vilka 31 hade en

huvudsakligen höger till vänster, bidirektionell shunt). Det primära syftet var att visa att bosentan inte

försämrade syresättningen. Efter 16 veckor ökade syremättnaden i den bosentanbehandlade gruppen

med 1,0 % (95 % KI –0,7 %-2,8 %) jämfört med placebogruppen (n=17 patienter), vilket visar att

bosentan inte försämrade syresättningen. Den genomsnittliga pulmonella vaskulära resistansen sänktes

signifikant i den bosentanbehandlade gruppen (en övervägande effekt observerades i den subgrupp av

patienter som hade en bidirektionell intrakardiell shunt). Efter 16 veckor var den placebokorrigerade

ökningen av 6 minuters gångsträcka 53 meter (p = 0,0079), vilket återspeglar en förbättring av

ansträngningskapaciteten. 26 patienter fortsatte erhålla bosentan under den öppna förlängningsfasen på

24 veckor (AC-052-409) av BREATHE-5-studien (behandlingsperiodens medelvärde= 24,4 ± 2,0

veckor) med vanligtvis bibehållen effekt.

En öppen, icke-jämförande studie (AC-052-362; BREATHE 4) genomfördes på 16 patienter med

PAH, WHO funktionsklass III, relaterad till HIV-infektion. Patienterna behandlades med bosentan

62,5 mg två gånger dagligen i 4 veckor följt av 125 mg två gånger dagligen i ytterligare 12 veckor.

Efter 16 veckors behandling visades signifikanta förbättringar i ansträngningskapacitet: i genomsnitt

ökade 6-minuters-gångsträckan med 91,4 meter, från 332,6 meter i genomsnitt vid baseline (p<0,001).

Ingen formell slutsats kan dras gällande bosentans påverkan på antiretrovirala mediciners effekt (se

även avsnitt 4.4).

Det finns inga studier med syfte att visa fördelaktig effekt på överlevnad vid bosentanbehandling.

Emellertid har långtidsregistrering av vitalstatus gjorts hos alla 235 patienter som behandlats med

bosentan i de två pivotala, placebo-kontrollerade studierna (AC-052-351 och AC-052-352) och/eller

dessas två okontrollerade, öppna förlängningsstudier. I medel var tiden för bosentanexponering 1,9

±0,7 år; (min: 0,1 år, max: 3,3 år och patienterna observerades i medel 2,0 ± 0,6 år. Majoriteten av

patienterna hade diagnosen primär pulmonell hypertension (72 %) och befann sig i WHO

funktionsklass III (84 %). För hela denna population var Kaplan-Meier-skattningen avseende

överlevnad 93 % och 84 %, ett respektive två år efter påbörjad behandling med bosentan. I subgruppen

av patienter med PAH sekundärt till systemisk skleros var uppskattningen av överlevnad lägre. Denna

uppskattning skulle kunna vara påverkad av initiering av epoprostenolbehandling hos 43 av 235

patienter.

Studier utförda på barn med pulmonell arteriell hypertension

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan filmdragerade tabletter utvärderades i en öppen, icke-kontrollerad studie på 19 pediatriska

patienter med pulmonell arteriell hypertension som var i åldern 3-15 år. Den här studien var primärt

utformad som en farmakokinetisk studie (se avsnitt 5.2). Patienterna hade primär pulmonell

hypertension (10 patienter) eller pulmonell arteriell hypertension i samband med kongenital

hjärtsjukdom (9 patienter) och hade WHO funktionsklass II (n=15 patienter, 79 %) eller klass III (n=4

patienter, 21 %) vid baseline. Patienterna fördelades i tre grupper baserat på kroppsvikt och doserades

med ungefär 2 mg/kg bosentan två gånger dagligen under 12 veckor. Hälften av patienterna i

respektive grupp behandlades redan med intravenös epoprostenol och epoprostenoldosen behölls

konstant under hela studietiden.

Hemodynamik mättes hos 17 patienter. Medelökningen från baseline i kardiellt index var 0,5 l/min/m

medeltrycket i arteria pulmonalis minskade med 8 mm Hg och PVR minskade med i medeltal 389

dyn·sec·cm

. Dessa hemodynamiska förbättringar från baseline var likartade med eller utan samtidig

administrering av epoprostenol. Förändringarna i ansträngningsrelaterade testparametrar under vecka

12 från baseline var mycket varierande och ingen var signifikant.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 var en öppen, icke-kontrollerad studie som utfördes med den dispergerbara

tablettformuleringen av bosentan och administrerades med en underhållsdos på 4 mg/kg två gånger

dagligen till 36 patienter från 2 års ålder till 11 års ålder. Den var primärt utformad som en

farmakokinetisk studie (se avsnitt 5.2). Vid baseline hade patienterna idiopatisk PAH (31 patienter

[86 %]) eller familjär PAH (5 patienter [14 %]) och hade WHO funktionsklass II (n=23 patienter,

64 %) eller klass III (n=13 patienter, 36 %). I FUTURE 1-studien var medianvärdet för exponering av

studieläkemedel 13,1 veckor (intervall: 8,4 till 21,1 veckor). I den ickekontrollerade-extensions-fas-

studien FUTURE 2 gavs 33 av dessa patienter fortsatt behandling med bosentan dispergerbar tablett

med en dos på 4 mg/kg två gånger dagligen under en behandlingstid som hade medianvärde 2,3 år

(intervall: 0,2 till 5,0 år). Vid baseline i FUTURE 1 tog 9 patienter epoprostenol. 9 patienter hade

nyligen börjat på PAH-specifik medicinering under studien. Kaplan-Meier-skattningen för att vara

händelsefri för försämring av PAH (död, lungtransplantation eller sjukhusvård på grund av försämrad

PAH) vid 2 år var 78,9 %. Kaplan-Meier-skattningen för total överlevnad vid 2 år var 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

I denna öppna randomiserade studie med bosentan 32 mg dispergerbar tablett var 64 barn med stabil

PAH i åldern 3 månader till 11 år randomiserade till 24 veckors bosentanbehandling på 2 mg/kg två

gånger dagligen (n=33) eller 2 mg/kg tre gånger dagligen (n=31). 43 (67,2 %) var ≥2 år till 11 år

gamla, 15 (23,4 %) var mellan 1-2 års ålder och 6 (9,4 %) var mellan 3 månader och ett år gamla.

Studien var primärt utformad som en farmakokinetisk studie (se avsnitt 5.2) och effekt-endpointen

hade endast ett undersökande syfte. Enligt Dana Point-klassificeringen var etiologin för PAH

idiopatisk PAH (46 %), ärftlig PAH (3 %), associerad PAH efter korrigerande hjärtoperation (38 %)

och PAH-relaterad till kongenital hjärtsjukdom med systemisk till pulmonell shunt inkluderat

Eisenmenger syndrom (13 %). Vid behandlingsstart var patienterna i WHO funktionsklass I (n=19

patienter, 29 %), klass II (n=27 patienter, 42 %) eller klass III (n=18 patienter, 28 %). Vid studiestart

behandlades patienterna med PAH-läkemedel (vanligast var ensam behandling med PDE-5 hämmare

[sildenafil] [35,9 %], ensambehandling med bosentan [10,9 %] och kombination med bosentan,

iloprost och sildenafil för 10,9 % av patienterna) och patienterna fullföljde sin PAH-behandling under

studien.

Vid studiestart hade mindre än hälften av patienterna som inkluderats i studien behandlats med

bosentan som monoterapi (45,3 %=29/64) utan att kombineras med andra PAH-läkemedel.

40,6 %(26/64) fortsatte med bosentan som monoterapi under studiens 24 veckor utan att erfara

försämring av PAH. Analys av den globala studiepopulationen som inkluderats (64 patienter) visade

att majoriteten förblev åtminstone stabila (dvs. utan försämring) baserat på icke-pediatrisk specifik

WHO funktionsklassbedömning under behandlingsperioden (97 % två gånger dagligen, 100 % tre

gånger dagligen) och läkarnas globala kliniska intryck (94 % två gånger dagligen, 93 % tre gånger

dagligen). Kaplan-Meier-skattning för att vara händelsefri för försämring av PAH (död,

lungtransplantation eller sjukhusvård för försämrad PAH) vid 24 veckor var 96,9 % för två gånger

dagligen och 96,7 % för tre gånger dagligen.

Det fanns inga tecken på bättre klinisk effekt för dosering av 2 mg/kg tre gånger dagligen jämfört med

dosering av 2 mg/kg två gånger dagligen.

Studie som utförts på nyfödda med ihållande pulmonell hypertension hos nyfödda (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Det här var en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie med prematura eller fullgångna

nyfödda barn (gestationsålder 36-42 veckor) med PPHN. Patienter med suboptimalt svar till inhalerad

kväveoxid (iNO) trots minst 4 timmars kontinuerlig behandling blev via ventrikelsond behandlade i

högst 14 dagar med bosentan dispergerbara tabletter 2 mg/kg två gånger dagligen (N=13) eller placebo

(N=8) som tilläggsbehandling till iNO tills fullständig avvänjning av iNO uppnåtts eller tills

behandlingen misslyckats (definierat som behov av extrakorporeal membransyresättning [ECMO]

eller initiering av alternativt pulmonellt kärlvidgande medel).

Medianvärdet för exponering av studieläkemedel var 4,5 dagar (intervall: 0,5-10,0) dagar i

bosentangruppen och 4,0 (intervall: 2,5–6,5) dagar i placebogruppen.

Resultaten visade inte på någon ytterligare fördel för bosentan för denna population:

Mediantiden för full avvänjning av iNO var 3,7 dagar (95 % konfidensnivå [KI] 1,17; 6,95) för

bosentan och 2,9 dagar (95 % KI 1,26; 4,23) för placebo (p=0,34).

Mediantiden för full avvänjning av mekanisk ventilering var 10,8 dagar (95 % CI 3,21; 12,21

dagar) för bosentan och 8,6 dagar (95 % CI 3,71; 9,66 dagar) för placebo (p=0,24).

För en patient i bosentangruppen misslyckades behandlingen (behov av ECMO i enlighet med

vad som definierats i protokollet) vilket förklarades inom 8 timmar efter första dosen av

studieläkemedel baserat på index för syresättning. Patienten återhämtade sig inom

uppföljningsperioden på 60 dagar.

Kombination med epoprostenol

Kombinationen av bosentan och epoprostenol har undersökts i två studier: AC-052-355 (BREATHE-

2) och AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 var en multicenter, randomiserad, dubbel-blind,

parallellgrupps studie av bosentan jämfört med placebo hos 33 patienter med svår pulmonell arteriell

hypertension som samtidigt erhöll epoprostenolbehandling. AC-052-356 var öppen och

ickekontrollerad, 10 av de 19 pediatriska patienterna behandlades samtidigt med bosentan och

epoprostenol under 12-veckors studien. Säkerhetsprofilen av kombinationen var ej skild från den som

kan förväntas vid behandling med varje enskild komponent och kombinationsterapin var vältolererad

hos barn och vuxna. Den kliniska fördelen med kombinationen har ej visats.

Systemisk skleros med digitala sår

Två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier har utförts på 122 (studie

AC-052-401[RAPIDS-1]) och 190 (studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) vuxna patienter med systemisk

skleros och digitala sår (antingen pågående digitala sår eller en anamnes med digitala sår under det

föregående året). I studie AC-052-331, skulle patienterna ha minst ett nyligen tillkommet digitalt sår,

och genomgående i de två studierna hade 85 % av patienterna besvär med pågående digitala sår vid

studiens början. Efter 4 veckor med bosentan 62,5 mg två gånger dagligen, var underhållsdosen som

studerades i dessa båda studier 125 mg två gånger dagligen. Längden på den dubbelblinda

behandlingen var 16 veckor i studie AC-052-401, och 24 veckor i studie AC-052-331.

Bakgrundsbehandling för systemisk skleros och digitala sår var tillåten om denna förblev oförändrad

från minst en månad före starten av behandlingen och under den dubbelblinda studieperioden.

Antalet nya digitala sår från studiestart till slutet av studien var primär endpoint i bägge studierna.

Behandling med bosentan gav färre nya digitala sår under behandlingstiden jämfört med placebo. I

studie AC-052-401, under 16 veckor med dubbelblind behandling, utvecklade patienterna i

bosentangruppen 1,4 nya digitala sår i medeltal jämfört med 2,7 nya digitala sår i placebogruppen

(p=0,0042). I studie AC-052-331, under 24 veckor med dubbelblind behandling, var motsvarande

siffror 1,9 jämfört med 2,7, i respektive grupp (p=0,0351). I båda studierna hade patienter på bosentan

mindre sannolikhet att utveckla multipla nya digitala sår under studien, och det tog längre tid att

utveckla varje nytt efterföljande digitalt sår än för de som stod på placebo. Effekten av bosentan på

minskningen av antalet nya digitala sår var mer uttalad hos patienter med multipla digitala sår.

Ingen effekt av bosentan på tiden till läkning av digitala sår sågs i någon av studierna.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiska data för bosentan har framförallt dokumenterats hos friska personer. Begränsade

data hos patienter visar att exponeringen för bosentan hos vuxna patienter med pulmonell

arteriellhypertension är cirka 2 gånger högre än hos friska vuxna.

Hos friska personer uppvisar bosentan dos- och tidsberoende farmakokinetik. Clearance och

distributionsvolym minskar med ökade intravenösa doser och ökar med tid. Efter oral administrering

är den systemiska exponeringen proportionell upp till 500 mg. Vid högre orala doser ökar C

AUC mindre än proportionellt med dosen.

Absorption

Hos friska försökspersoner är den absoluta biotillgängligheten av bosentan uppskattningsvis 50 % och

den påverkas inte av mat. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 3-5 timmar.

Distribution

Bosentan binds i hög grad (> 98 %) till plasmaproteiner, huvudsakligen albumin. Bosentan penetrerar

inte erytrocyter.

En distributionsvolym (V

) på cirka 18 liter konstaterades efter en intravenös dos på 250 mg.

Metabolism och eliminering

Efter en enstaka intravenös dos på 250 mg var clearance 8,2 l/timme. Den terminala

elimineringshalveringstiden (t

) är 5,4 timmar.

Efter upprepad dosering minskar plasmakoncentrationerna för bosentan gradvis till 50 %–65 % av de

som observerats efter administrering av enkeldos. Denna minskning beror sannolikt på autoinduktion

av metaboliserande leverenzymer. Ett steady-state-förhållande nås inom 3-5 dagar.

Bosentan elimineras genom biliär utsöndring efter metabolism i levern genom cytokrom P450-

isoenzymerna, CYP3A4 och CYP2C9. Mindre än 3 % av en administrerad oral dos återfinns i urin.

Bosentan bildar tre metaboliter och endast en av dessa är farmakologiskt aktiv. Den här metaboliten

utsöndras huvudsakligen oförändrad via gallan. Hos vuxna patienter är exponeringen för den aktiva

metaboliten större än hos friska personer. Hos patienter med tecken på kolestas kan exponeringen för

den aktiva metaboliten vara ökad.

Bosentan är en inducerare av CYP2C9 och CYP3A4 och möjligen även CYP2C19 och P-

glykoprotein. Bosentan hämmar

in vitro

gallsaltutförselpumpen i hepatocytkulturer.

In vitro

-data visade att bosentan inte hade någon relevant hämmande effekt på de testade CYP-

isoenzymerna (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Följaktligen förväntas inte bosentan

höja plasmakoncentrationerna av läkemedel som metaboliseras av dessa isoenzymer.

Farmakokinetik i särskilda populationer

Bosentans farmakokinetik förväntas inte påverkas av kön, vikt, ras eller ålder i den vuxna

populationen i någon väsentlig omfattning baserat på det undersökta intervallet för varje variabel.

Barn

Farmakokinetiken hos pediatriska patienter har studerats i fyra kliniska studier (BREATHE-3,

FUTURE 1, FUTURE-3 och FUTURE-4, se avsnitt 5.1). På grund av begränsade farmakokinetiska

data för barn yngre än 2 år förblir farmakokinetiken icke välkaraktäriserad för denna åldersgrupp.

AC-052-356 [BREATHE-3]-studien utvärderade farmakokinetiken efter enstaka och multipla orala

doser av bosentan i form av filmdragerade tabletter hos 19 barn i åldern 3-15 år med pulmonell

arteriell hypertension (PAH) med dosering efter kroppsvikt med 2 mg/kg två gånger dagligen. I den

här studien minskade exponeringen för bosentan med tiden på ett sätt förenligt med de kända

autoinducerande egenskaper som bosentan har. Medel-AUC (CV %)-värden för bosentan hos

pediatriska patienter behandlade med 31,25 mg, 62,5 mg eller 125 mg två gånger dagligen var 3 496

(49), 5 428 (79), och 6 124 (27) ng·h/ml, och lägre än det värde på 8 149 (47) ng·h/ml som observerats

hos vuxna patienter med PAH som erhöll 125 mg två gånger dagligen. Vid steady-state var den

systemiska exponeringen hos pediatriska patienter som vägde 10-20 kg 43 %, 20-40 kg 67 % och > 40

kg 75 % av motsvarande systemiska exponering hos vuxna.

I studie AC-052-365 [FUTURE 1] administrerades dispergerbara tabletter hos 36 barn med PAH i

åldersgruppen 2 till 11 år. Ingen dosproportionalitet sågs då plasmakoncentrationerna av bosentan vid

steady-state var likvärdiga vid orala doser på 2 och 4 mg/kg (AUCτ: 3 577 ng·h/ml för 2 mg/kg två

gånger dagligen och 3 371 ng·h/ml för 4 mg/kg två gånger dagligen). Den genomsnittliga

exponeringen för bosentan hos dessa pediatriska patienter var ungefär hälften av exponeringen hos

vuxna vid 125 mg två gånger dagligen som underhållsdos men visade en stor överlappning med

resultaten hos vuxna.

I studie AC-052-373 [FUTURE 3] som utvärderade dispergerbara tabletter var exponeringen av

bosentan hos patienter som behandlades med 2 mg/kg två gånger dagligen jämförbar

medexponeringen i FUTURE 1-studien. I den totala populationen (n=31) resulterade en dos på 2

mg/kg två gånger dagligen i en daglig exponering av 8 535 ng h/ml, AUC

var då 4 268 ng·h/ml (CV:

61%). Hos patienter mellan 3 månader och 2 års ålder var den dagliga exponeringen 7 879 ng h/ml,

var då 3 939 ng·h/ml (CV: 72%). Hos patienter mellan 3 månader till 1 års ålder (n=2), var

AUCτ 5 914 ng h/ml (CV: 85 %) och hos patienter 1 till 2 år (n=7) var AUCτ 3 507 ng h/ml (CV:

70%). Hos patienter som var äldre än 2 år (n=22) var den dagliga exponeringen 8 820 ng h/ml, AUC

var då 4 410 ng·h/ml (CV: 58%). Dosering med 2 mg/kg bosentan tre gånger dagligen ökade inte

exponeringen, daglig exponering var 7 275 ng h/ml (CV: 83 %, n = 27).

Baserat på resultaten i studierna BREATHE-3, FUTURE 1 och FUTURE 3, verkar det som om

exponeringen för bosentan når en platå vid lägre doser hos barn än hos vuxna, och att högre doser än 2

mg/kg två gånger dagligen (4 mg/kg två gånger dagligen eller 2 mg/kg tre gånger dagligen) inte

resulterar i större exponering för bosentan hos barn.

I studie AC-052-391 [FUTURE 4] som gjorts på nyfödda ökade bosentankoncentrationerna sakta och

kontinuerligt över det första dosintervallet, vilket resulterade i en låg exponering (AUC

0-12

i helblod:

164 ng·h/ml, n = 11). Vid steady-state var AUC

i helblod 6 165 ng h/ml (CV: 133 %, n=7) vilket

liknar den exponering som setts hos vuxna PAH-patienter som fått 125 mg två gånger dagligen och

om man räknar med ett blod/plasma distributionsförhållande på 0,6.

Det är okänt om dessa fynd har några konsekvenser beträffande hepatotoxicitet. Kön och samtidig

användning av intravenöst epoprostenol hade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken hos

bosentan.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) har inga relevanta förändringar i

farmakokinetiken observerats. Steady-state AUC för bosentan var 9 % högre och AUC för den aktiva

metaboliten, Ro 48-5033 var 33 % högre hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion än hos friska

frivilliga.

Effekten av måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) på farmakokinetiken hos bosentan och

dess primära metabolit Ro 48-5033 undersöktes i en studie på 5 patienter med pulmonell hypertension

associerad med portal hypertension och nedsatt leverfunktion i Child-Pugh klass B, samt 3 patienter

med pulmonell arteriell hypertension av andra orsaker och normal leverfunktion. Hos patienterna med

nedsatt leverfunktion i Child-Pugh klass B var den genomsnittliga (95 % KI)steady-state AUC för

bosentan 360 (212-613) ng.h/ml, dvs. 4,7 gånger högre, och den genomsnittliga (95 % KI) steady-state

AUC för den aktiva metaboliten Ro 48-5033 var 106 (58,4-192) ng.h/ml, dvs.12,4 gånger högre än hos

patienterna med normal leverfunktion (bosentan: genomsnittligt [95 % KI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng

h/ml, Ro 48-5033: genomsnittligt [95 % KI] AUC 8,57 [1,28-57,2] ng h/ml). Även om antalet

inkluderade patienter var begränsat och med stor variabilitet, så tyder dessa data på en markant ökning

av exponering för bosentan och dess primära metabolit Ro 48-5033 hos patienter med måttligt nedsatt

leverfunktion (Child-Pugh klass B).

Farmakokinetiken hos bosentan har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion i Child-

Pugh klass C. Bosentan är kontraindicerat för patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion,

dvs. Child-Pugh klass B eller C (se avsnitt 4.3).

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance på 15-30 ml/min) minskade

plasmakoncentrationerna av bosentan med cirka 10 %. Plasmakoncentrationerna av bosentans

metaboliter ökade med ungefär det dubbla hos dessa patienter jämfört med personer med normal

njurfunktion. Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns ingen specifik

klinisk erfarenhet av patienter som genomgår dialys. Baserat på fysikaliskt kemiska egenskaper och

den höga graden av proteinbindning förväntas inte att bosentan avlägsnas ur cirkulationen med dialys i

någon signifikant utsträckning (se avsnitt 4.2).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

En 2-årig karcinogenicitetsstudie på möss visade en ökad förekomst av hepatocellulära adenom och

karcinom kombinerat hos hanmöss, men inte hos honmöss, vid plasmakoncentrationer cirka 2 till 4

gånger de plasmakoncentrationer som uppnåddes vid den terapeutiska dosen för människor. En liten

signifikant ökning av den kombinerade förekomsten av tyreoida follikulära celladenom och karcinom

noterades hos hanråttor, men inte hos honråttor, efter oral administration av bosentan under 2 år, vid

plasmakoncentrationer ungefär 9 till 14 gånger högre än den terapeutiska plasmakoncentrationen för

människor. Bosentan var negativt i tester för genotoxicitet. Det fanns tecken på en viss hormonell

obalans i sköldkörteln hos råttor behandlade med bosentan. Däremot fanns inget bevis för att bosentan

påverkar sköldkörtelfunktionen (tyreoxin, TSH) hos människor.

Bosentans effekt på mitokondriefunktionen är okänd.

Bosentan har visat sig vara teratogent hos råtta i plasmanivåer som är 1,5 gånger högre än de

plasmakoncentrationer som uppnås vide den terapeutiska dosen för människor. Teratogena effekter,

däribland missbildningar av huvud och ansikte och av de större kärlen var dosberoende. Likheterna i

missbildningsmönstret observerade med andra ET-receptorantagonister och i ET knock-out möss tyder

på en klasseffekt. Vederbörlig försiktighet ska iakttas när det gäller kvinnor i fertil ålder (se avsnitt

4.3, 4.4 och 4.6).

Utveckling av testikulär tubulär atrofi och försämrad fertilitet har kopplats samman med kronisk

administrering av endotelin-receptor-agonister hos råttor.

I fertilitetsstudier på han- och honråttor noterades inga effekter på spermieantal, motilitet och

viabilitet, eller på parningsförmåga eller fertilitet vid exponering av 21 respektive 43 gånger den

förväntade terapeutiska nivån för människor. Det noterande inte heller någon effekt på utvecklingen av

preimplantationsembryo eller implantation.

Något ökad incidens för testikulär tubulär atrofi sågs hos råttor som fått bosentan oralt i doser så låga

som 125 mg/kg/dag (ungefär 4 gånger den högsta rekommenderade dosen för människor (MRHD) och

den lägsta dosen som testats) under två år men inte vid doser så höga som 1 500 mg/kg/dag (ungefär

50 gånger så mycket som MRHD) under 6 månader. I en toxicitetsstudie på unga råttor då de

behandlades från dag 4

post partum

till vuxen ålder såg man en minskning av absolut testikelvikt och

bitestiklar och minskat antal spermier i bitestiklarna efter avvänjning. NOAEL var 21 gånger (vid dag

post partum

) och 2,3 gånger (vid dag 69

post partum

) den mänskliga terapeutiska exponeringen.

Ingen effekt på allmän utveckling, tillväxt, sensorisk och kognitiv funktion och fortplantningsförmåga

sågs vid 7 (hanar) och 19 (honor) gånger mänsklig terapeutisk exponering vid dag 21

post partum.

vuxen ålder (dag 69

post partum

) sågs ingen effekt på bosentan vid 1,3 (hanar) och 2,6 (honor) gånger

den terapeutiska exponeringen hos barn med PAH.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Majsstärkelse

Pregelatiniserad stärkelse

Natriumstärkelseglykolat

Povidon

Glyceroldibehenat

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Polyvinylalkohol (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol (E1521)

Talk (E553b)

Järnoxid, gul (E172)

Järnoxid, röd (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

2 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningar (PVC/Aclar/PVC/aluminium)

Förpackningsstorlekar: 10, 14, 30, 56, 60 och 112 filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Group PTC ehf

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Island

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

62,5 mg: MTnr: 51285

125 mg: MTnr: 51286

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2015-11-05

Datum för den senaste förnyelsen: 2020-07-28

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-11-25

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen