Bortib 3.5 mg Pulver till injektionsvätska, lösning

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

15-06-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

19-04-2021

Aktiva substanser:
bortezomib
Tillgänglig från:
Orion Corporation
ATC-kod:
L01XG01
INN (International namn):
bortezomib
Dos:
3.5 mg
Läkemedelsform:
Pulver till injektionsvätska, lösning
Sammansättning:
bortezomib 3,5 mg Aktiv substans; mannitol Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Injektionsflaska, 1 st (3,5 mg)
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
57138
Tillstånd datum:
2018-05-16

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Bortib 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning

bortezomib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Bortib är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Bortib

Hur du använder Bortib

Eventuella biverkningar

Hur Bortib ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Bortib är och vad det används för

Bortib innehåller den aktiva substansen bortezomib, en så kallad ”proteasomhämmare”. Proteasomer

spelar en viktig roll i styrningen av cellernas funktion och tillväxt. Genom att störa deras funktion kan

bortezomib döda cancerceller.

Bortib används för behandling av multipelt myelom (en typ av benmärgscancer) hos patienter över 18

år:

som ensamt läkemedel eller tillsammans med läkemedlen pegylerat liposomalt doxorubicin eller

dexametason till patienter vars sjukdom försämras (är progressiv) efter att de fått åtminstone en

tidigare behandling och där blodstamcellstransplantation inte varit framgångsrikt eller varit

olämpligt

i kombination med läkemedlen melfalan och prednison, till patienter vars sjukdom inte tidigare

har behandlats och där kemoterapi i högdos med blodstamcellstransplantation inte är lämpligt

i kombination med läkemedlen dexametason eller dexametason tillsammans med talidomid för

patienter vilkas sjukdom inte tidigare behandlats och innan man får högdoskemoterapi med

blodstamcellstransplantation (induktionsbehandling).

Bortib används för behandling av mantelcellslymfom (en typ av cancer som påverkar lymfkörtlarna)

hos patienter 18 år och äldre i kombination med läkemedlen rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin

och prednison, för patienter vilkas sjukdom inte tidigare har behandlats och för vilka

blodstamcellstransplantation är olämplig.

Bortezomib som finns i Bortib kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som inte

nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal

om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Bortib

Använd inte Bortib:

om du är allergisk mot bortezomib, bor eller något annat innehållsämne i detta läkemedel

(anges i avsnitt 6)

om du har vissa allvarliga lung- eller hjärtproblem.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du använder Bortib om du har något av följande:

lågt antal röda eller vita blodkroppar

blödningsproblem och/eller lågt antal blodplättar

diarré, förstoppning, illamående eller kräkningar

om du tidigare drabbats av svimningsanfall eller yrsel

njurbesvär

måttliga till svåra leverbesvär

tidigare besvär med domningar, pirrningar eller smärta i händer eller fötter (neuropati)

problem med hjärtat eller blodtrycket

andfåddhet eller hosta

krampanfall

bältros (som kan förekomma lokalt, även runt ögonen, eller vara spridd över kroppen)

symtom på tumörlyssyndrom såsom muskelkramper, muskelsvaghet, förvirring, synbortfall eller

synstörningar och andnöd

minnesförlust, tankesvårigheter, svårigheter med att gå eller synförlust. Dessa kan vara tecken

på en allvarlig hjärninfektion och din läkare kan föreslå ytterligare undersökningar och

uppföljning.

Du måste ta regelbundna blodprov före och under behandling med Bortib för att kontrollera antalet

blodkroppar.

Tala om för läkare om du har mantelcellslymfom och får läkemedlet rituximab tillsammans med

Bortib:

om du tror att du har en leverinfektion (hepatit) nu eller om du har haft det tidigare. I ett fåtal

fall har patienter som har haft hepatit B fått hepatit igen, vilket kan vara dödligt. Om du tidigare

har haft hepatit B kommer du att kontrolleras noggrant av din läkare för tecken på aktiv hepatit

Du måste läsa bipacksedlarna för alla läkemedel som tas tillsammans med Bortib för information om

dessa läkemedel innan behandlingen med Bortib påbörjas. När talidomid används ska särskild

uppmärksamhet ges till graviditetstest och preventiva åtgärder (se Graviditet och amning i detta

avsnitt).

Barn och ungdomar

Bortib ska inte användas till barn och ungdomar därför att det inte är känt hur läkemedlet kommer att

påverka dem.

Andra läkemedel och Bortib

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria läkemedel.

Tala särskilt om för din läkare om du använder läkemedel som innerhåller några av följande aktiva

substanser:

ketokonazol, som används för att behandla svampinfektioner

ritonavir, som används för att behandla hiv-infektion

rifampicin, ett antibiotikum som används för att behandla bakterieinfektioner

karbamazepin, fenytoin eller fenobarbital, som används för att behandla epilepsi

johannesört (Hypericum perforatum), som används mot lätt nedstämdhet eller lindrig oro

diabetesmedel som tas via munnen.

Graviditet och amning

Du ska endast använda Bortib under graviditet om det är absolut nödvändigt.

Både män och kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder under och i tre månader efter

behandling med Bortib. Om graviditet ändå uppstår, kontakta omedelbart läkare.

Du ska inte amma under behandling med Bortib. Rådfråga läkare om när det är säkert att börja amma

igen efter avslutad behandling.

Talidomid orsakar fosterskador och fosterdöd. När Bortib tas tillsammans med talidomid måste du

följa preventionsprogrammet för talidomid för att förebygga graviditet (se bipacksedeln för

talidomid).

Körförmåga och användning av maskiner

Bortib kan orsaka trötthet, yrsel, svimningsanfall och dimsyn. Du ska inte köra bil eller använda

verktyg eller maskiner om du drabbas av något av dessa symtom och även om du inte känner några

symtom måste försiktighet iakttas.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

3.

Hur du använder Bortib

Din läkare kommer att räkna ut lämplig dos av Bortib med hjälp av din längd och vikt (kroppsyta).

Den vanliga startdosen av Bortib är 1,3 mg/m

kroppsyta två gånger per vecka. Läkaren kan ändra

dosen och antalet behandlingsomgångar beroende på hur du svarar på behandlingen, om du får vissa

biverkningar samt dina bakomliggande sjukdomar (t.ex. leverbesvär).

Progressivt multipelt myelom

När du får Bortib som ensamt läkemedel får du 4 doser av Bortib intravenöst eller subkutant på dag 1,

4, 8 och 11, följt av tio dagars behandlingsuppehåll. Denna 21-dagarsperiod (3 veckor) motsvarar en

behandlingsomgång. Du kan få upp till 8 behandlingsomgångar (24 veckor).

Du kan även få Bortib tillsammans med läkemedlen pegylerat liposomalt doxorubicin eller

dexametason.

När Bortib ges tillsammans med pegylerat liposomalt doxorubicin får du Bortib intravenöst eller

subkutant i en behandlingsomgång på 21 dagar, och pegylerat liposomalt doxorubicin 30 mg/m

på dag 4 i behandlingsomgången på 21 dagar med Bortib, i form av ett dropp i en ven efter

injektionen med Bortib.

Du kan få upp till 8 behandlingsomgångar (24 veckor).

När Bortib ges tillsammans med dexametason får du Bortib intravenöst eller subkutant under en 21-

dagars behandlingsomgång, och dexametason 20 mg får du via munnen på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, och

12 av behandlingsomgången på 21 dagar med Bortib.

Du kan få upp till 8 behandlingsomgångar (24 veckor).

Tidigare obehandlat multipelt myelom

Om du inte tidigare har blivit behandlad för multipelt myelom, och

du inte är lämplig

för

blodstamcellstransplantation, kommer du att få Bortib tillsammans med två andra läkemedel: melfalan

och prednison.

I detta fall varar en behandlingsomgång i 42 dagar (6 veckor). Du kommer att få totalt 9

behandlingsomgångar (54 veckor).

Under behandlingsomgång 1 till 4 administreras Bortib två gånger per vecka på dag 1, 4, 8,11,

22, 25, 29 och 32.

Under behandlingsomgång 5 till 9 administreras Bortib en gång per vecka på dag 1, 8, 22 och

Både melfalan (9 mg/m

) och prednison (60 mg/m

) tas via munnen dag 1, 2, 3 och 4 under den första

veckan av varje behandlingsomgång.

Om du inte tidigare har blivit behandlad för multipelt myelom, och

om du är lämplig

för en

blodstamcellstransplantation kommer du att få Bortib som en injektion i en ven eller under huden

tillsammans med läkemedlen dexametason, eller dexametason och talidomid, som

induktionsbehandling.

När Bortib ges tillsammans med dexametason kommer du att få Bortib intravenöst eller subkutant i en

behandlingsomgång på 21 dagar och dexametason 40 mg ges via munnen på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10

och 11 av behandlingsomgången på 21 dagar med Bortib.

Du kommer att få 4 behandlingsomgångar (12 veckor).

När Bortib ges tillsammans med talidomid och dexametason är längden på en behandlingsomgång

28 dagar (4 veckor).

Dexametason 40 mg ges via munnen på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 i behandlingsomgången på

28 dagar med Bortib, och talidomid ges via munnen dagligen med 50 mg fram till dag 14 av den första

behandlingsomgången, och om du tål talidomiddosen ökas dosen till 100 mg på dag 15-28 och kan

därefter ökas ytterligare till 200 mg dagligen från den andra behandlingsomgången.

Du kan få upp till 6 behandlingsomgångar (24 veckor).

Tidigare obehandlat mantelcellslymfom

Om du inte tidigare har behandlats för mantelcellslymfom kommer du att få Bortib intravenöst eller

subkutant tillsammans med läkemedlen rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison.

Bortib ges intravenöst eller subkutant dag 1, 4, 8 och 11, följt av en ”viloperiod” utan behandling.

Behandlingsomgången pågår 21 dagar (3 veckor). Du kan få upp till 8 behandlingsomgångar (24

veckor).

Följande läkemedel ges som intravenösa infusioner dag 1 i varje 21-dagars behandlingsomgång med

Bortib:

rituximab 375 mg/m

cyklofosfamid 750 mg/m

doxorubicin 50 mg/m

Prednison 100 mg/m

ges oralt (via munnen) dag 1, 2, 3, 4 och 5 i behandlingsomgången med Bortib.

Så här ges Bortib

Detta läkemedel ska ges intravenöst eller subkutant. Bortib kommer att ges av sjukvårdspersonal med

erfarenhet av användning av cytotoxiska läkemedel.

Bortib-pulvret måste lösas upp före administrering, vilket görs av sjukvårdspersonalen. Den färdiga

lösningen injiceras därefter antingen i en ven eller under huden. Injektion i en ven sker snabbt, 3–5

sekunder. Injektion under huden ges antingen i låren eller buken.

Om du har fått för stor mängd av Bortib

Eftersom du får det här läkemedlet av en läkare eller sjukskötare, är det osannolikt att du skulle få för

mycket. Om det osannolika skulle inträffa att du får en överdos, kommer din läkare att övervaka dig

med avseende på biverkningar.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. Vissa biverkningar kan bli allvarliga.

Om du får Bortib för multipelt myelom eller mantelcellslymfom, tala genast om för din läkare om du

märker något av följande symtom:

muskelkramper, muskelsvaghet

förvirring, synbortfall eller synstörningar, blindhet, krampanfall, huvudvärk

andnöd, svullna fötter eller förändringar i dina hjärtslag, högt blodtryck, trötthet, svimning

hosta och andningssvårigheter eller att bröstet känns trångt.

Det är mycket vanligt att behandling med Bortib orsakar en minskning av antalet röda och vita

blodkroppar samt blodplättar. Därför måste du ta regelbundna blodprov före och under behandling

med Bortib för att kontrollera antalet blodkroppar. Du kan få minskat antal:

blodplättar, vilket kan göra dig mer benägen att få blåmärken, eller blödningar utan någon

påtaglig orsak (t.ex. blödning från tarmarna, magen, munnen eller tandköttet eller blödning i

hjärnan eller blödning från levern)

röda blodkroppar, vilket kan orsaka blodbrist med symtom som trötthet och blekhet

vita blodkroppar, vilket kan göra dig mer benägen att få infektioner eller influensaliknande

symtom.

Om du får Bortib för multipelt myelom kan du få de biverkningar som anges nedan:

Mycket vanliga biverkningar

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

känslighet, domningar, stickningar eller sveda i huden, eller smärta i händer eller fötter, på

grund av nervskador

minskning i antalet röda blodkroppar och/eller vita blodkroppar (se ovan)

feber

illamående eller kräkningar, aptitlöshet

förstoppning med eller utan uppkördhet (kan vara svår)

diarré: om detta inträffar är det viktigt att du dricker mer vatten än vanligt. Läkaren kan

eventuellt ge dig en annan medicin mot diarré.

trötthet (utmattning), svaghetskänsla

muskelsmärta, skelettsmärta.

Vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

lågt blodtryck, plötsligt blodtrycksfall när du står upp vilket kan medföra att du svimmar

högt blodtryck

nedsatt njurfunktion

huvudvärk

allmän sjukdomskänsla, smärta, svindel, svimningskänsla, matthetskänsla eller

medvetandeförlust

frossa

infektioner innefattande lunginflammation, luftvägsinfektioner, luftrörskatarr,

svampinfektioner, hosta med slem, influensaliknande tillstånd

bältros (som kan förekomma lokalt, även runt ögonen eller vara spridd över kroppen)

bröstsmärtor eller andfåddhet vid fysisk ansträngning

olika typer av utslag

hudklåda, hudknölar eller torr hud

ansiktsrodnad eller små brustna kapillärkärl

hudrodnad

uttorkning

halsbränna, uppkördhet, rapningar, gaser, magsmärtor, blödning från tarmarna eller magen

förändrad leverfunktion

ömhet i mun eller läppar, muntorrhet, munsår eller halsont

viktförlust, förlust av smak

muskelkramper, muskelspasmer, muskelsvaghet, smärta i armar/ben

dimsyn

infektioner i den yttersta hinnan av ögat och i den inre ytan av ögonlocken

(bindhinneinflammation)

näsblod

sömnsvårigheter, svettning, oro, humörsvängningar, nedstämdhet, rastlöshet eller oro,

förändringar i den mentala hälsan, desorientering

svullnad av kroppen innefattande svullnad kring ögonen och andra delar av kroppen.

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

hjärtsvikt, hjärtattack, bröstsmärta, obehag i bröstet, ökad eller minskad hjärtfrekvens

njursvikt

inflammation i ett blodkärl, blodproppar i blodkärl eller lungor

problem med blodets levringsförmåga

otillräcklig cirkulation

inflammation i hjärtsäcken eller vätska runt hjärtat

infektioner inklusive urinvägsinfektioner, influensa, herpesinfektioner, öroninflammation och

inflammation i underhuden (cellulit)

blodig avföring eller blödning i slemhinnor i exempelvis munnen, underlivet

sjukdomar i hjärnans blodkärl

förlamning, krampanfall, fall, rörelserubbningar, onormala eller förändringar i eller minskade

förnimmelser (känsel, hörsel, smak, lukt), uppmärksamhetsstörning, darrning,

muskelryckningar

ledinflammation (artrit), inklusive inflammation i lederna i fingrarna, tårna och käken

störningar som påverkar dina lungor, förhindrar din kropp att få tillräckligt med syre. Några av

dessa är svårighet att andas, andfåddhet, andfåddhet utan fysisk ansträngning, andning som blir

ytlig, ansträngande eller andningsuppehåll, väsande andning

hicka, talrubbningar

ökade eller minskade urinmängder (på grund av njurskada), smärta vid urinering eller

blod/protein i urinen, vätskeansamling

förändrad medvetandegrad, förvirring, försämrat minne eller minnesförlust

överkänslighet

nedsatt hörsel, dövhet eller susningar i öronen, obehag i öronen

störningar i hormonbalansen som kan påverka upptag av salt och vatten

överaktiv sköldkörtel

oförmåga att producera tillräckligt med insulin eller resistens mot normala insulinnivåer

irriterade eller inflammerade ögon, överdrivet fuktiga ögon, ögonsmärta, torra ögon,

ögoninfektioner, knöl på ögonlocket (chalazion), röda och svullna ögonlock, flytningar från

ögonen, synrubbning, blödning från ögonen

uppsvällda lymfkörtlar

stelhet i leder eller muskler, tyngdkänsla, smärta i ljumsken

håravfall och onormal hårstruktur

allergiska reaktioner

rodnad eller smärta vid injektionsstället

smärta i munnen

infektioner eller inflammation i munnen, munsår, infektioner i matstrupen, magen och tarmarna

som ibland förknippas med smärta och blödning, svaga tarmrörelser (inklusive totalstopp),

obehag i magen eller matstrupen, svårighet att svälja, kräkning av blod

hudinfektioner

bakterie- och virusinfektioner

tandinfektioner

inflammation av bukspottkörteln, stas i gallgången

genital smärta, svårighet att få erektion

viktökning

törst

hepatit

komplikationer relaterade till injektionsstället eller vid den intravenösa infarten

hudreaktioner och hudsjukdomar (som kan vara allvarliga och livshotande), hudsår

blåmärken, fall och skador

inflammation eller blödning i blodkärl som kan förekomma som alltifrån små röda eller lila

prickar (vanligtvis på benen) till stora blåmärksliknande fläckar under huden eller vävnaden

benigna cystor

ett allvarligt reversibelt tillstånd i hjärnan som inkluderar krampanfall, högt blodtryck,

huvudvärk, trötthet, förvirring, blindhet eller andra synrubbningar.

Sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

allvarlig nervinflammation som kan orsaka förlamning och andningssvårigheter (Guillain-

Barrés syndrom)

hjärtproblem inklusive hjärtattack, kärlkramp (angina pectoris)

rodnad

missfärgning av venerna

inflammation i ryggmärgsnerverna

problem med öronen, blödning i öronen

nedsatt aktivitet av sköldkörteln

Budd-Chiaris syndrom (de kliniska symtomen orsakas av tilltäppning av levervenerna)

förändringar i eller onormala tarmfunktioner

hjärnblödning

gulfärgning av ögon och hud (gulsot)

tecken på allvarlig allergisk reaktion (anafylaktisk chock) såsom svårighet att andas,

bröstsmärta eller tryck över bröstet och/eller yrsel-/svimningskänsla, svår hudklåda eller

upphöjda knölar i huden, svullnad i ansiktet, läpparna, tungan och/eller halsen, vilket kan

orsaka sväljningssvårigheter, kollaps

bröstrubbningar

vaginala sår

svullna könsorgan

oförmåga att tåla alkohol

viktnedgång

ökad aptit

fistel

ledutgjutning

cystor i ledhinnan (synovialcysta)

frakturer

nedbrytning av muskelfibrer som leder till andra komplikationer

svullnad av levern, blödning från levern

njurcancer

psoriasisliknande hudbesvär

hudcancer

blek hud

ökning av blodplättar eller plasmaceller (en typ av vita blodkroppar) i blodet

blodpropp i små blodkärl (trombotisk mikroangiopati)

onormal reaktion på blodtransfusioner

delvis eller total synförlust

minskad sexlust

dregling

utstående ögon

ljuskänslighet

snabb andning

ändtarmssmärta

gallstenar

bråck

skador

sköra eller svaga naglar

onormal utfällning av proteiner i dina vitala organ

koma

tarmsår

svikt i flera organ samtidigt

dödsfall.

Om du får Bortib tillsammans med andra läkemedel för behandling av mantelcellslymfom kan du få de

biverkningar som anges nedan:

Mycket vanliga biverkningar

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

lunginflammation

nedsatt aptit

känslighet, domningar, stickningar eller sveda i huden, eller smärta i händer eller fötter på

grund av nervskador

illamående och kräkningar

diarré

munsår

förstoppning

muskelsmärta, skelettsmärta

håravfall och onormal hårstruktur

trötthet, svaghetskänsla

feber.

Vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

bältros (som kan förekomma lokalt, även runt ögonen eller vara spridd över kroppen)

herpesinfektioner

bakterie- och virusinfektioner

luftvägsinfektioner, luftrörskatarr, hosta med slem, influensaliknande sjukdom

svampinfektioner

överkänslighet (allergisk reaktion)

oförmåga att producera tillräckligt med insulin eller resistens mot normala insulinnivåer

vätskeansamling

sömnproblem

medvetslöshet

förändrad medvetandegrad, förvirring

yrsel

snabbare hjärtslag, högt blodtryck, svettning

onormal syn, dimsyn

hjärtsvikt, hjärtattack, bröstsmärta, obehag i bröstet, ökad eller minskad hjärtfrekvens

högt eller lågt blodtryck

plötsligt blodtrycksfall när du står upp vilket kan medföra att du svimmar

andfåddhet vid ansträngning

hosta

hicka

ringning i öronen, obehag i öronen

blödning från tarm eller mage

halsbränna

smärta i magen, uppsvälldhet

sväljningssvårigheter

infektion eller inflammation i magsäcken eller tarmarna

magsmärta

ömhet i mun eller läppar, halsont

förändrad leverfunktion

hudklåda

hudrodnad

utslag

muskelspasmer

urinvägsinfektioner

smärta i armar och ben

svullnad i kroppen, som även omfattar ögonen och andra delar av kroppen

frossa

rodnad och smärta vid injektionsstället

allmän sjukdomskänsla

viktminskning

viktökning.

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

hepatit

tecken på allvarlig allergisk reaktion (anafylaktisk chock) såsom svårighet att andas,

bröstsmärta eller tryck över bröstet och/eller yrsel-/svimningskänsla, svår hudklåda eller

upphöjda knölar i huden, svullnad i ansiktet, läpparna, tungan och/eller halsen, vilket kan

orsaka sväljningssvårigheter, kollaps

rörelsestörningar, förlamning, muskelryckningar

yrsel

hörselnedsättning, dövhet

störningar som påverkar dina lungor, förhindrar din kropp att få tillräckligt med syre. Några av

dessa är svårighet att andas, andfåddhet, andfåddhet utan fysisk ansträngning, andning som blir

ytlig, ansträngande eller andningsuppehåll, väsande andning.

blodpropp i lungorna

gulfärgning av ögon och hud (gulsot)

knöl på ögonlocket (chalazion), röda och svullna ögonlock.

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

blodpropp i små blodkärl (trombotisk mikroangiopati).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Bortib ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på flaskan och kartongen efter EXP.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Detta läkemedel har inga särskilda förvaringsanvisningar gällande temperatur.

Färdigberedd lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning för den rekonstituerade lösningen har visats i 8

timmar vid 25°C/60 % RH i mörkret, både i en injektionsflaska och i en polypropenspruta.

Ur en mikrobiologisk synvinkel, om inte metoden för rekonstitution/spädning utesluter risken för

mikrobiell förorening, ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är

förvaringstid vid användning och förhållanden före användning användarens ansvar.

Bortib är endast avsett för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande

anvisningar.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är bortezomib. Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib (som

en mannitol-borsyraester).

Det andra innehållsämnet är mannitol (E 421).

Intravenös beredning:

Efter beredning innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning för intravenös injektion 1 mg bortezomib.

Subkutan beredning:

Efter beredning innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning för subkutan injektion 2,5 mg bortezomib.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Bortib pulver till injektionsvätska, lösning, är ett vitt till gulvitt kompakt eller löst pulver.

Bortib är förpackad i en injektionsflaska av glas, med gummipropp och ett blått flip-lock.

Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska för engångsbruk.

Innehavare av godkännande för försäljning

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Tillverkare

Synthon Hispania S.L.

Castelló 1

Polígono Las Salinas

08830 Sant Boi de

Llobregat

Spanien

Synthon s.r.o. Blansko

Brnenska 32/c.p.597

678 01 Blansko

Tjeckien

Orion Corporation Orion Pharma

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Orion Corporation Orion Pharma

Joensuunkatu 7

FI-24100 Salo

Finland

För ytterligare upplysningar om detta läkemedel, kontakta lokal företrädare:

Orion Pharma AB, Danderyd, medinfo@orionpharma.com

Denna bipacksedel ändrades senast

2021-06-14

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

1.

REKONSTITUTION FÖR INTRAVENÖS INJEKTION

Observera: Bortib är ett cytotoxiskt läkemedel. Därför ska försiktighet iakttas under hantering och

beredning. Användning av handskar och andra skyddskläder för att undvika hudkontakt

rekommenderas.

ASEPTISK TEKNIK MÅSTE IAKTTAS STRIKT UNDER HANTERINGEN AV BORTIB

EFTERSOM INGET KONSERVERINGSMEDEL ÄR NÄRVARANDE.

Beredning av injektionsflaska innehållande 3,5 mg: tillsätt försiktigt 3,5 ml

steril 9 mg/ml

(0,9 %) natriumkloridlösning för injektion till injektionsflaskan innehållande pulver av Bortib

utan att ta bort proppen, genom att använda en injektionsspruta av lämplig storlek. Det

frystorkade pulvret löser sig fullständigt på mindre än 2 minuter.

Koncentrationen hos den erhållna lösningen blir 1 mg/ml. Lösningen är klar och färglös, med

ett slutligt pH på 4-7. Lösningens pH behöver inte kontrolleras.

Inspektera lösningen visuellt före administrering för förekomst av partiklar och missfärgning.

Kassera den rekonstituerade lösningen om den är missfärgad eller innehåller partiklar. Se till att

rätt dos ges för

intravenös

administrering (1 mg/ml).

Den rekonstituerade lösningen är fri från konserveringsmedel och bör användas genast efter

beredning. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har emellertid visats för 8 timmar

vid 25 °C/60 % relativ luftfuktighet, förvarad i mörker i originalförpackningen och/eller i en

injektionsspruta. Ur en mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas genast, såvida inte

metoden för rekonstitution/spädning utesluter risken för mikrobiell förorening. Om den

rekonstituerade lösningen inte används genast är förvaringstid och förhållanden vid användning

användarens ansvar.

2.

ADMINISTRERING

När pulvret har löst sig ska lämplig mängd av den rekonstituerade lösningen dras upp i sprutan i

enlighet med den beräknade dosen som baseras på patientens kroppsyta.

Bekräfta dosen och koncentrationen i injektionssprutan före användning (kontrollera att sprutan

är märkt som intravenös administrering).

Injicera injektionsvätskan i en ven med en 3-5 sekunders intravenös bolusinjektion genom en

perifer eller central venkateter.

Spola den perifera katetern eller venkatetern med steril 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning.

Bortib 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning ÄR AVSETT FÖR SUBKUTAN ELLER

INTRAVENÖS ANVÄNDNING. Ge det inte via andra administreringsvägar. Intratekal

administrering har resulterat i dödsfall.

3.

DESTRUKTION

Injektionsflaskorna är endast för engångsbruk och den kvarvarande lösningen måste kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

1

REKONSTITUTION FÖR SUBKUTAN INJEKTION

Observera: Bortib är ett cytotoxiskt läkemedel. Därför ska försiktighet iakttas under hantering och

beredning. Användning av handskar och andra skyddskläder för att undvika hudkontakt

rekommenderas.

ASEPTISK TEKNIK MÅSTE IAKTTAS STRIKT UNDER HANTERINGEN AV BORTIB

EFTERSOM INGET KONSERVERINGSMEDEL ÄR NÄRVARANDE.

Beredning av injektionsflaska innehållande 3,5 mg: tillsätt försiktigt 1,4 ml

steril 9 mg/ml

(0,9 %) natriumkloridlösning för injektion till injektionsflaskan innehållande pulver av Bortib,

utan att ta bort proppen, genom att använda en injektionsspruta av lämplig storlek. Det

frystorkade pulvret löser sig fullständigt på mindre än 2 minuter.

Koncentrationen hos den erhållna lösningen blir 2,5 mg/ml. Lösningen är klar och färglös, med

ett slutligt pH på 4-7. Lösningens pH behöver inte kontrolleras.

Inspektera lösningen visuellt före administrering för förekomst av partiklar och missfärgning.

Kassera den rekonstituerade lösningen om den är missfärgad eller innehåller partiklar. Se till att

rätt dos ges för

subkutan

administrering (2,5 mg/ml).

Den rekonstituerade produkten är fri från konserveringsmedel och bör användas genast efter

beredningen. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har emellertid visats för 8 timmar

vid 25 °C/60 % relativ luftfuktighet, förvarad i mörker i originalförpackningen och/eller i en

injektionsspruta. Ur en mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas genast, såvida inte

metoden för rekonstitution/spädning utesluter risken för mikrobiell förorening. Om den

rekonstituerade lösningen inte används genast är förvaringstid och förhållanden vid användning

användarens ansvar.

2

ADMINISTRERING

När pulvret har löst sig ska lämplig mängd av den rekonstituerade lösningen dras upp i sprutan i

enlighet med den beräknade dosen som baseras på patientens kroppsyta.

Bekräfta dosen och koncentrationen i injektionssprutan före användning (kontrollera att sprutan

är märkt som subkutan administrering).

Injicera injektionsvätskan subkutant med 45-90 ⁰ vinkel.

Den rekonstituerade lösningen ska administreras subkutant i låren (höger eller vänster) eller

buken (höger eller vänster).

Injektionsstället ska roteras och bytas från den ena injektionen till den andra.

Om lokala reaktioner på injektionsstället inträffar efter subkutan injektion av Bortib

rekommenderas att man antingen använder en mindre koncentrerad lösning av Bortib (1 mg/ml

i stället för 2,5 mg/ml) för subkutan administrering, eller byter till intravenös injektion.

Bortib 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning ÄR AVSETT FÖR SUBKUTAN ELLER

INTRAVENÖS ANVÄNDNING. Ge det inte via andra administreringsvägar. Intratekal

administrering har resulterat i dödsfall.

3.

DESTRUKTION

Injektionsflaskorna är endast för engångsbruk och den kvarvarande lösningen måste kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Bortib 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib (som en mannitol-borsyraester).

Efter rekonstituering innehåller 1 ml subkutan injektionsvätska 2,5 mg bortezomib.

Efter rekonstituering innehåller 1 ml intravenös injektionsvätska 1 mg bortezomib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektionsvätska, lösning.

Vitt till gulvitt kompakt eller löst pulver.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Bortib är indicerat som monoterapi eller i kombination med pegylerat liposomalt doxorubicin eller

dexametason för behandling av progressivt multipelt myelom hos vuxna patienter som tidigare har fått

minst en behandling och som redan har genomgått eller är olämpliga för hematopoetisk

stamcellstransplantation.

Bortib i kombination med melfalan och prednison är indicerat för behandling av vuxna patienter med

tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpliga för högdos kemoterapi vid

hematopoetisk stamcellstransplantation.

Bortib i kombination med dexametason, eller med dexametason och talidomid, är indicerat för

induktionsbehandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom vilka är lämpliga

för högdos kemoterapi med hematopoetisk stamcellstransplantation.

Bortib i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison är indicerat för

behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom som inte är lämpliga för

hematopoetisk stamcellstransplantation.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling med Bortib måste påbörjas under övervakning av läkare med erfarenhet av

behandling av cancerpatienter, men Bortib får ges av sjukvårdspersonal med erfarenhet av användning

av cytostatika. Bortib måste beredas av sjukvårdspersonal (se avsnitt 6.6).

Dosering vid behandling av progressivt multipelt myelom (patienter som tidigare har fått minst en

behandling)

Monoterapi

Bortezomib pulver till injektionsvätska, lösning, ges via intravenös eller subkutan injektion

med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m

kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4,

8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel.

Det rekommenderas att patienter får 2 behandlingscykler av bortezomib efter att ett fullständigt

behandlingssvar bekräftats. Det rekommenderas också att patienter som svarar men inte uppnår

fullständig remission erhåller totalt 8 behandlingscykler med bortezomib. Det bör gå minst 72 timmar

mellan två på varandra följande doser av bortezomib.

Dosjusteringar under pågående behandling och återinsättande av behandling vid monoterapi

Behandling med bortezomib måste avbrytas om det uppstår en icke-hematologisk toxicitet av grad

3 eller en hematologisk toxicitet av grad 4, med undantag för neuropati såsom diskuteras nedan (se

även avsnitt 4.4). Efter att symtomen på toxicitet har avhjälpts kan behandling med bortezomib åter

sättas in med en dos som reducerats med 25 % (1,3 mg/m

minskat till 1,0 mg/m

; 1,0 mg/m

minskat

till 0,7 mg/m

). Om toxiciteten inte avhjälps eller om den återkommer vid den lägsta dosen måste man

överväga att avbryta behandlingen med bortezomib om inte behandlingsvinsten klart överväger över

riskerna.

Neuropatisk smärta och/eller perifer neuropati

Patienter som drabbas av neuropatisk smärta och/eller perifer neuropati i samband med behandling

med bortezomib bör behandlas på det sätt som anges i Tabell 1 nedan (se avsnitt 4.4). Patienter som

före behandlingen lidit av allvarlig neuropati kan behandlas med bortezomib endast efter noggrant

övervägande av risk/nytta.

Tabell 1: Rekommenderade* dosförändringar vid neuropati i samband med behandling med

Bortezomib

Allvarlighetsgrad av neuropati

Dosförändring

Grad 1 (asymtomatisk; förlust av djupa

senreflexer eller parestesier) utan smärta eller

funktionsförlust

Ingen

Grad 1 med smärta eller grad 2 (måttliga

symtom; begränsande instrumentell Allmän

Daglig Livsföring (ADL)**)

Minska bortezomib till 1,0 mg/m

eller

Ändra behandling med bortezomib till

1,3 mg/m

en gång per vecka

Grad 2 med smärta eller grad 3 (allvarliga

symtom; begränsande egenomsorgs-ADL***)

Avbryt behandlingen med bortezomib tills

symtomen på toxicitet har försvunnit. När

toxiciteten avklingat återupptas behandlingen

med bortezomib, dosen reduceras till 0,7 mg/m

en gång per vecka.

Grad 4 (livshotande konsekvenser; kräver akuta

insatser)

och/eller allvarlig autonom neuropati

Avbryt behandlingen med bortezomib.

Baserat på dosförändringar i fas II- och fas III-studierna på multipelt myelom och erfarenheter efter

marknadsintroduktion. Gradering baserad på NCI ”Common Toxicity Criteria”, CTCAE v 4.0.

instrumentell ADL: avser matlagning, inköp av dagligvaror eller kläder, telefonanvändning, hantering av

pengar, etc.

egenomsorgs-ADL: avser badning, påklädning och avklädning, matintag, toalettanvändning, intag av

läkemedel, och ej sängbunden.

Kombinationsbehandling med pegylerat liposomalt doxorubicin

Bortezomib 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras som intravenös eller subkutan

injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m

kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på

dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en

behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av bortezomib.

Pegylerat liposomalt doxorubicin administreras med 30 mg/m² på dag 4 i behandlingscykeln med

bortezomib som en intravenös infusion under 1 timme administrerad efter injektionen med

bortezomib. Upp till 8 cykler av denna kombinationsbehandling kan administreras så länge patienten

inte har försämrats och tolererar behandling. Patienter som har uppnått full respons kan fortsätta

behandlingen i minst 2 cykler efter de första tecknen på fullständig respons, även om det innebär

behandling i mer än 8 cykler. Patienter vars paraproteinnivåer fortsätter att sjunka efter 8 cykler kan

också fortsätta så länge som de tolererar behandlingen och de fortsätter att svara.

För ytterligare information om pegylerat liposomalt doxorubicin, se motsvarande produktresumé.

Kombination med dexametason

Bortezomib 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras som intravenös eller subkutan

injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m

kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på

dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en

behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av bortezomib.

Dexamethason administreras oralt med 20 mg på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 och 12 i behandlingscykeln

med bortezomib.

Patienter som uppnår respons eller stabil sjukdom efter 4 cykler av denna kombinationsbehandling,

kan fortsätta med samma kombination i maximalt 4 påföljande cykler.

För ytterligare information om dexametason, se motsvarande produktresumé.

Dosjusteringar vid kombinationsbehandling för patienter med progressivt multipelt myelom

För dosjustering av bortezomib vid kombinationsbehandling, följ riktlinjerna för dosjustering som

finns beskrivna ovan under monoterapi.

Dosering hos patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpliga för

hematopoetisk stamcellstransplantation

Kombinationsterapi med melfalan och prednison

Bortezomib 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning, ges via intravenös eller subkutan injektion i

kombination med oralt melfalan och oralt prednison som visas i Tabell 2. En 6-veckorscykel anses

som en behandlingscykel. I cykel 1-4, administreras bortezomib två gånger per vecka på dag 1, 4, 8,

11, 22, 25, 29 och 32. I cykel 5-9, administreras bortezomib en gång per vecka på dag 1, 8, 22 och 29.

Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av bortezomib. Både melfalan och

prednison ska ges oralt dag 1, 2, 3 och 4 under den första veckan i varje

behandlingscykel med bortezomib. Nio behandlingscykler av denna kombinationsbehandling

administreras.

Tabell 2: Rekommenderad dosering för bortezomib i kombination med melfalan och prednison

Två gånger per vecka bortezomib (Cykel 1-4)

Vecka

1

2

3

4

5

6

B (1,3 mg

/

Dag -- -- Dag

1 4

Dag Dag

8 11

viloperiod

Dag Dag

22 25

Dag Dag

29 32

viloperiod

M (9 mg/m

2

)

P (60 mg/m

2

)

Dag Dag Dag Dag

1 2 3 4

-- --

viloperiod

-- --

-- --

viloperiod

En gång per vecka bortezomib (Cykel 5-9)

Vecka

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/m

Dag -- -- --

Dag 8

viloperiod

Dag 22

Dag 29

viloperiod

M (9 mg/m

P (60 mg/m

Dag Dag Dag Dag

1 2 3 4

viloperiod

viloperiod

B = bortezomib; M = melfalan, P = prednison

Dosjusteringar under pågående behandling och återupptagen behandling vid kombinationsterapi med

melfalan och prednison

Innan påbörjan av ny terapicykel:

Trombocyttal bör vara ≥ 70 x 10

/l och det absoluta antalet neutrofiler ska vara ≥ 1,0 x 10

Icke hematologiska toxiciteter bör vara bestämda till grad 1 eller baseline.

Tabell 3: Dosförändringar under senare cykler av

bortezomib

-behandling i kombination med

melfalan och prednison

Toxicitet

Dosförändring eller -fördröjning

Hematologisk toxicitet under en cykel

Om förlängd grad 4 neutropeni eller

trombocytopeni, eller trombocytopeni

med blödning observerats i föregående

cykel

Överväg minskning av melfalandos med 25 % i

nästa cykel.

Om trombocyttal ≤ 30 x 10

/l eller

ANC ≤ 0,75 x 10

/l på en bortezomib

doseringsdag (annan dag än dag 1)

bortezomib-behandling ska inte ges

Om flera bortezomib-doseringar i en

cykel inte ges (≥ 3 doseringar under

administrering två gånger per vecka

eller ≥ 2 doseringar under

administrering en gång per vecka)

bortezomib-dosering ska reduceras

1 doseringsnivå (från 1,3 mg/m

till 1 mg/m

eller från 1 mg/m

till 0,7 mg/m

Grad ≥ 3 icke-hematologiska toxiciteter

bortezomib-behandling ska inte ges förrän

toxicitetssymtom har bestämts till grad 1 eller

baseline. Då, kan bortezomib återinföras med en

reducerad doseringsnivå (från 1,3 mg/m

till

1 mg/m

, eller från 1 mg/m

till 0,7 mg/m

). För

bortezomib-relaterad neuropatisk smärta

och/eller perifer neuropati, behåll och/eller

modifiera bortezomib enligt översikt i Tabell 1.

För ytterligare information avseende melfalan och prednison, se motsvarande produktresumé.

Dosering för patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som är lämpliga för hematopoetisk

stamcellstransplantation (induktionsbehandling)

Kombinationsbehandling med dexametason

Bortezomib 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning, administreras som intravenös eller subkutan

injektion med rekommenderad dos på 1,3 mg/m

kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på

dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en

behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av bortezomib.

Dexametason ges oralt 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 av behandlingscykeln med bortezomib.

Fyra behandlingscykler med denna kombinationsbehandling administreras.

Kombinationsbehandling med dexametason och talidomid

Bortezomib 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning, administreras som intravenös eller subkutan

injektion med rekommenderad dos på 1,3 mg/m

kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på

dag 1, 4, 8 och 11 i en 28-dagars behandlingscykel. Denna fyraveckorsperiod betraktas som en

behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av bortezomib.

Dexametson ges oralt 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 av behandlingscykeln med bortezomib.

Talidomid ges oralt 50 mg dagligen på dag 1–14, och om detta tolereras ökas dosen därefter till

100 mg på dag 15-28 och kan därefter ökas ytterligare till 200 mg dagligen från cykel 2 (se tabell 4).

Fyra behandlingscykler av denna kombinationsbehandling administreras. Det rekommenderas att

patienter med åtminstone partiell respons får ytterligare 2 behandlingscykler.

Tabell 4:

Dosering för bortezomib kombinationsterapi hos patienter med tidigare obehandlat

multipelt myelom som är lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation

Cykel 1 till 4

Vecka

1

2

3

B (1,3 mg/m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Viloperiod

B+Dx

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Cykel 1

Vecka

1

2

3

4

B (1,3 mg/m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Viloperiod

Viloperiod

T 50 mg

Dagligen

Dagligen

T 100 mg

Dagligen

Dagligen

B+Dx+T

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Cykel 2 till 4

b

B (1,3 mg/m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Viloperiod

Viloperiod

T 200 mg

Dagligen

Dagligen

Dagligen

Dagligen

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

B=bortezomib; Dx=dexametason; T=talidomid

Talidomiddosen ökas till 100 mg från vecka 3 av cykel 1 endast om 50 mg tolereras och till 200 mg från

cykel 2 och framåt om 100 mg tolereras.

Upp till 6 cykler kan ges till patienter som uppnår åtminstone partiell respons efter 4 cykler

Dosjustering for patienter lämpliga för transplantation

För dosjusteringar av bortezomib ska riktlinjer för dosmodifiering som beskrivs för monoterapi följas.

När bortezomib ges i kombination med andra cytostatikaläkemedel skall dessutom lämpliga

dosreduktioner för dessa produkter övervägas vid fall av toxicitet, i enlighet med rekommendationerna

i produktresumén.

Dosering för patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom (MCL)

Kombinationsbehandling med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (BR-CAP)

Bortezomib 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning, ges via intravenös eller subkutan injektion

med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m

kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4,

8 och

11 följt av en viloperiod på 10 dagar under dag 12-21. Denna 3-veckorsperiod betraktas som en

behandlingscykel. Sex behandlingscykler med bortezomib rekommenderas, men till patienter för vilka

ett svar dokumenteras först under cykel 6 kan ytterligare två behandlingscykler ges. Det bör gå minst

72 timmar mellan två på varandra följande doser av bortezomib.

Följande läkemedel administreras som intravenösa infusioner dag 1 i varje 3-veckorscykel med

bortezomib: rituximab 375 mg/m

, cyklofosfamid 750 mg/m

och doxorubicin 50 mg/m

Prednison 100 mg/m

administreras oralt dag 1, 2, 3, 4 och 5 i varje behandlingscykel med

bortezomib.

Dosjusteringar under behandling för patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom

Innan en ny behandlingscykel påbörjas:

Trombocyttalet bör vara ≥ 100 000 celler/µl och absolut neutrofilantal (ANC) bör vara ≥ 1 500

celler/µl

Trombocyttalet bör vara ≥ 75 000 celler/µl hos patienter med benmärgsinfiltration eller

mjältsekvestrering

Hemoglobin ≥ 8 g/dl

Icke-hematologiska toxiciteter bör ha gått tillbaks till grad 1 eller baseline.

Behandlingen med bortezomib ska avbrytas vid debut av bortezomib-relaterade icke-hematologiska

toxiciteter (exklusive neuropati) ≥ grad 3 eller hematologiska toxiciteter ≥ grad 3 (se även avsnitt 4.4).

För dosjusteringar, se tabell 5 nedan.

Granulocytkolonistimulerande faktorer kan administreras för hematologisk toxicitet enligt lokal

standardiserad praxis. Profylaktisk användning av granulocytkolonistimulerande faktorer bör

övervägas i händelse av upprepade fördröjningar av cykeladministrering. Trombocyttransfusion för

behandling av trombocytopeni bör övervägas när det är lämpligt.

Tabell 5: Dosjustering under behandling för patienter med tidigare obehandlat mantellcellslymfom

Toxicitet

Förändring eller fördröjning av dosen

Hematologisk toxicitet

Neutropeni av ≥ grad 3 med feber,

neutropeni grad 4 som varar mer än

7 dagar, trombocyttal < 10 000 celler/µl

Uppehåll i behandlingen med bortezomib bör

göras i upp till 2 veckor tills patienten har

ANC ≥ 750 cells/µl och trombocyttal

≥ 25 000 cells/µl.

Om toxiciteten, efter

behandlingsuppehåll

med bortezomib, inte klingar av enligt

definition ovan, ska bortezomib sättas

Om toxiciteten klingar av, dvs. patienten

har ANC ≥ 750 celler/µl och

trombocyttal ≥ 25 000 celler/µl, kan

bortezomib sättas in igen med en dos

reducerad med en dosnivå (från

1,3 mg/m

till 1 mg/m

eller

från1 mg/m

till 0,7 mg/m

Vid trombocyttal < 25 000 celler/µl eller

ANC < 750 celler/µl på en doseringsdag

med bortezomib (annan dag än dag 1 i

varje cykel)

Uppehåll i behandlingen med bortezomib bör

göras.

Icke-hematologiska toxiciteter grad ≥ 3 som

anses ha samband med bortezomib

Uppehåll i behandlingen med bortezomib bör

göras tills dess att symtomen på toxicitet har

avklingat till grad 2 eller bättre. Därefter kan

bortezomib sättas in igen med en dos reducerad

med en dosnivå (från 1,3 mg/m

till 1 mg/m

eller från 1 mg/m

till 0,7 mg/m

). Vid

bortezomib-relaterad neuropatisk smärta

och/eller perifer neuropati, gör uppehåll i

och/eller modifiera behandlingen med

bortezomib enligt i tabell 1.

När bortezomib ges i kombination med andra cytostatika ska dessutom lämpliga dosreduktioner för

dessa läkemedel övervägas i händelse av toxicitet, i enlighet med rekommendationerna i deras

produktresuméer.

Speciella populationer

Äldre

Det finns inget som tyder på att dosjusteringar krävs vid behandling av patienter över 65 år med

multipelt myelom eller med mantelcellslymfom.

Det finns inga studier på användningen av bortezomib hos äldre personer med tidigare obehandlat

multipelt myelom vilka är lämpliga för högdos kemoterapi med hematopoetisk

stamcellstransplantation. Därför kan inga dosrekommendationer ges för denna population.

I en studie med patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom var 42,9 % och 10,4 % av

patienterna som exponerades för bortezomib i åldern 65-74 år respektive ≥ 75 år. Hos patienter ≥ 75 år

tolererades både behandlingen med BR-CAP och R-CHOP mindre väl (se avsnitt 4.8).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med lätt nedsatt leverfunktion behöver ingen dosjustering och ska behandlas med den

rekommenderade dosen. Patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion ska påbörja

bortezomib-behandling med en reducerad dos på 0,7 mg/m

per injektion under första

behandlingscykeln och sedan kan en efterföljande doshöjning till 1,0 mg/m

eller ytterligare

dosreducering till 0,5 mg/m

övervägas beroende på patientens tolererbarhet (se Tabell 6 och

avsnitt 4.4. och 5.2).

Tabell 6:

Rekommenderad anpassning av startdosen för bortezomib hos patienter med nedsatt

leverfunktion

Graden av

leverfunktionsnedsättning

*

Bilirubinnivå

SGOT

(ASAT)-

nivåer

Anpassning av startdos

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Ingen

Lätt

> 1,0 x-1,5 x ULN

Alla

Ingen

Måttlig

> 1,5 x-3 x ULN

Alla

Kraftig

> 3 x ULN

Alla

Reducera bortezomib-dosen till

0,7 mg/m

under första

behandlingscykeln. Överväg att

höja dosen till 1,0 mg/m

, eller

sänka dosen ytterligare till

0,5 mg/m

under efterföljande

cykler beroende på patientens

tolererbarhet.

Förkortningar: SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase, ASAT = aspartataminotransferas, ULN = övre

gränsen för normalvärdet.

* Baserat på klassificeringen av NCI Organ Dysfunction Working Group beträffande kategorier av

leverfunktionsnedsättning (lätt, måttlig, kraftig).

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för bortezomib påverkas inte hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt

njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m

), därav behövs inga dosjusteringar för

dessa patienter. Det är inte känt om farmakokinetiken för bortezomib påverkas hos patienter med

kraftigt nedsatt njurfunktion som inte genomgår dialys (CrCl < 20 ml/min/1,73 m

). Eftersom dialys

kan minska koncentrationerna av bortezomib ska bortezomib administreras efter dialysproceduren (se

avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för bortezomib för barn under 18 år har inte fastställts (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 men ingen dosrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Bortib 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning, finns tillgängligt för intravenös eller subkutan

administrering.

Bortib får inte ges via andra administreringsvägar. Intratekal administrering har resulterat i dödsfall.

Intravenös injektion

Bortib 3,5 mg rekonstituerad lösning administreras som en intravenös bolusinjektion under 3-

5 sekunder genom en perifer eller central venkateter följt av spolning med 9 mg/ml (0,9 %)

natriumklorid injektionsvätska. Det ska gå minst 72 timmar mellan upprepade doser av Bortib.

Subkutan injektion

Bortib 3,5 mg rekonstituerad lösning administreras subkutant i låren (höger eller vänster) eller buken

(höger eller vänster). Lösningen ska injiceras subkutant i en vinkel på 45-90°. Injektionsstället ska

varieras för påföljande injektioner.

Om lokala reaktioner vid injektionsstället uppkommer efter subkutan injektion med Bortib,

rekommenderas att antingen administrera en mindre koncentrerad Bortib-lösning subkutant (Bortib

3,5 mg som rekonstitueras till 1 mg/ml i stället för 2,5 mg/ml) eller byta till intravenös administrering.

När Bortib ges i kombination med andra läkemedel, se produktresuméer för dessa läkemedel för

anvisningar om administrering.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot bor eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Akut diffus infiltrativ pulmonell och perikardiell sjukdom.

När bortezomib ges i kombination med andra läkemedel, se deras produktresuméer för ytterligare

kontraindikationer.

4.4

Varningar och försiktighet

När bortezomib ges i kombination med andra läkemedel ska produktresuméerna för de andra

läkemedlen studeras innan behandling med bortezomib sätts in. När talidomid används ska särskild

uppmärksamhet ges till graviditetstest och preventiva åtgärder är nödvändiga (se avsnitt 4.6).

Intratekal administrering

Det har förekommit dödsfall vid oavsiktlig intratekal administrering av bortezomib. Bortezomib 1 mg

pulver till injektionsvätska, lösning, är endast avsett för intravenös användning, medan bortezomib

3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning, är avsett för intravenös eller subkutan användning.

Bortezomib ska inte administreras intratekalt.

Gastrointestinal toxicitet

Gastrointestinal toxicitet, inklusive illamående, diarré, kräkningar och förstoppning är mycket vanligt

förekommande vid behandling med bortezomib. Fall av ileus har rapporterats som mindre vanliga (se

avsnitt 4.8). Därför ska patienter som drabbas av förstoppning övervakas noga.

Hematologisk toxicitet

Behandling med bortezomib är mycket ofta förknippad med hematologisk toxicitet (trombocytopeni,

neutropeni och anemi). I studier på patienter med recidiverande multipelt myelom behandlade med

bortezomib och patienter med tidigare obehandlat MCL behandlade med bortezomib i kombination

med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (BR-CAP), var en av de vanligaste

hematologiska toxiciteterna övergående trombocytopeni. Trombocyttalet var lägst dag 11 i varje

behandlingscykel med bortezomib och hade vanligtvis återgått till baseline vid nästa cykel. Inget

tydde på någon kumulativ trombocytopeni. Det genomsnittliga minimivärdet för trombocyttalet var

ungefär 40 % av ursprungsvärdet i monoterapistudierna med multipelt myelom och 50 % i

MCL-studien. Hos patienter med långt framskridet myelom var trombocytopenins svårighetsgrad

relaterad till trombocyttalet före behandlingen. För initialt trombocyttal < 75 000/µl hade 90 % av

21 patienter ett trombocyttal ≤ 25 000/µl under studien, inklusive 14 % < 10 000/µl. Å andra sidan,

hos patienter med initialt trombocyttal > 75 000/µl hade endast 14 % av 309 patienter ett tal

≤ 25 000/µl under studien.

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) sågs en högre incidens (56,7 % mot 5,8 %)

trombocytopeni grad ≥ 3 i behandlingsgruppen som fick bortezomib (BR-CAP) jämfört med

behandlingsgruppen som inte fick bortezomib (rituximab, cyklofosamid, doxorubicin, vinkristin och

prednison [R-CHOP]. De två behandlingsgrupperna var jämförbara när det gäller den totala incidensen

av alla grader av blödningshändelser (6,3 % i BR-CAP-gruppen och 5,0 % i R-CHOP-gruppen) samt

blödningshändelser grad 3 eller högre (BR-CAP: 4 patienter [1,7 %]; R-CHOP: 3 patienter [1,2 %]). I

BR-CAP-gruppen fick 22,5 % av patienterna trombocyttransfusioner jämfört med 2,9 % av patienterna

i R-CHOP-gruppen.

Gastrointestinal och intracerebral blödning har rapporterats i samband med behandling med

bortezomib. Trombocyttalet bör därför kontrolleras före varje dos av bortezomib. Behandlingen med

bortezomib bör avbrytas när trombocyttalet är < 25 000/µl eller vid kombination med melfalan och

prednison, när trombocyttalet är ≤ 30 000/µl (se avsnitt 4.2). Den förväntade behandlingsfördelen bör

noga vägas mot riskerna, särskilt hos patienter med måttlig till allvarlig trombocytopeni och

riskfaktorer för blödning.

Fullständig blodstatus (CBC) med differential och inklusive trombocyttal bör tas frekvent under

behandling med bortezomib. Trombocyttransfusion bör övervägas när det är kliniskt lämpligt (se

avsnitt 4.2).

Hos patienter med MCL observerades övergående neutropeni som var reversibel mellan cyklerna, utan

tecken på kumulativ neutropeni. Neutrofiler var lägst dag 11 i varje behandlingscykel med bortezomib

och hade vanligtvis återgått till baseline vid nästa cykel. I studie LYM-3002 gavs kolonistimulerande

faktorer till 78 % av patienterna i BR-CAP-gruppen och 61 % av patienterna i R-CHOP-gruppen.

Eftersom patienter med neutropeni löper ökad risk för infektioner bör de övervakas för tecken och

symtom på infektion och behandlas omedelbart. Granulocytkolonistimulerande faktorer kan

administreras för hematologisk toxicitet enligt lokal standardiserad praxis. Profylaktisk användning av

granulocytkolonistimulerande faktorer bör övervägas i händelse av upprepade fördröjningar av

cykeladministrering (se avsnitt 4.2).

Herpes zoster virusreaktivering

Antiviral profylax rekommenderas hos patienter som behandlas med bortezomib. I fas III-studien på

patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom, var den totala incidensen av

herpes zoster reaktivering vanligare hos patienter som behandlats med bortezomib + melfalan +

prednison jämfört med melfalan + prednison (14 % jämfört med 4 %).

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var incidensen av herpes zoster-infektion 6,7 % i

BR-CAP-gruppen och 1,2 % i R-CHOP-gruppen (se avsnitt 4.8).

Hepatit B-virus (HBV) – reaktivering och infektion

När rituximab används i kombination med bortezomib måste HBV-screening alltid utföras på

patienter som löper risk för infektion med HBV innan behandling påbörjas. Bärare av hepatit B och

patienter med hepatit B i anamnesen måste övervakas noggrant för kliniska och laboratoriebaserade

tecken på aktiv HBV-infektion under och efter kombinationsbehandling med rituximab och

bortezomib. Antiviral profylax bör övervägas. Se produktresumén för rituximab för ytterligare

information.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Mycket sällsynta fall med okänd kausalitet av John Cunningham (JC) virusinfektion med PML och

dödsfall till följd, har rapporterats hos patienter som behandlats med bortezomib. Patienter med

diagnosen PML hade tidigare fått eller fick samtidig immunosuppressiv behandling. De flesta fall av

PML diagnostiserades inom 12 månader efter första dosen av bortezomib. Patienter bör övervakas

regelbundet med avseende på nya eller förvärrade neurologiska symtom eller tecken som kan indikera

PML som en del av differentialdiagnosen av CNS problem. Vid misstanke om PML- diagnos bör

patienten remitteras till specialist i PML och relevanta diagnostiska åtgärder för PML ska initieras.

bortezomib ska sättas ut om PML diagnostiseras.

Perifer neuropati

Behandling med bortezomib är mycket ofta förknippad med perifer neuropati, mestadels sensorisk.

Fall av allvarlig motorisk neuropati med eller utan perifer sensorisk neuropati har dock rapporterats.

Incidensen av perifer neuropati ökar tidigt under behandlingen och ett maximum har setts under

cykel 5.

Det rekommenderas att patienter noga övervakas för symtom på neuropati såsom brännande känsla,

hyperestesi, hypoestesi, parestesi, obehagskänsla, neuropatisk smärta eller svaghet.

I fas III-studien som jämförde intravenös och subkutan administrering av bortezomib, var incidensen

av grad ≥ 2 perifera neuropatiepisoder 24 % i gruppen med subkutan injektion och 41 % i gruppen

med intravenös injektion (p = 0,0124). Grad ≥ 3 perifer neuropati inträffade hos 6 % av patienterna i

den subkutana behandlingsgruppen, jämfört med 16 % i den intravenösa behandlingsgruppen

(p = 0,0264). Incidensen av alla grader av perifer neuropati med bortezomib som administrerats

intravenöst var lägre i de historiska studierna där bortezomib administrerats intravenöst än i studien

MMY-3021.

Patienter som drabbas av ny eller förvärrad perifer neuropati ska genomgå neurologisk utvärdering

och kan behöva förändring av dos, dosschema eller administreringsväg till subkutan injektion (se

Avsnitt 4.2). Neuropati har hanterats med understödjande och annan behandling.

Tidig och regelbunden övervakning av symtom på behandlingsrelaterad neuropati med neurologisk

utvärdering skall övervägas hos patienter som får bortezomib i kombination med läkemedel som är

kända för att vara associerade med neuropati (t.ex. talidomid) och lämplig dosreduktion eller avbruten

behandling bör övervägas.

Utöver perifer neuropati kan det föreligga bidrag av autonom neuropati till biverkningar såsom

blodtrycksfall vid ändrad kroppsställning och allvarlig förstoppning med tarmvred. Informationen om

autonom neuropati och dess bidrag till dessa oönskade effekter är begränsad.

Krampanfall

Krampanfall har rapporterats i mindre vanlig utsträckning hos patienter utan tidigare krampanfall eller

epilepsi i sjukdomshistorien. Särskild försiktighet erfordras när patienter med någon riskfaktor för

krampanfall behandlas.

Hypotension

Behandling med bortezomib är ofta förknippad med ortostatisk hypotension. Flertalet biverkningar är

milda eller måttligt svåra till sin natur och observeras under hela behandlingsförloppet. De patienter

som utvecklade ortostatisk hypotension under behandlingen med bortezomib (intravenös injektion)

uppvisade inga tecken på ortostatisk hypotension före behandlingen med bortezomib. De flesta

patienterna behövde behandlas för sin ortostatiska hypotension. Ett fåtal patienter med ortostatisk

hypotension drabbades av episoder av synkope. Ortostatisk hypotension var inte akut relaterad till

bolusinfusion av bortezomib. Verkningsmekanismen hos denna biverkan är inte känd även om en

komponent kan bero på autonom neuropati. Autonom neuropati kan vara relaterad till bortezomib,

eller bortezomib kan förvärra ett bakomliggande tillstånd såsom diabetesneuropati eller amyloidotisk

neuropati. Försiktighet tillråds vid behandling av patienter med synkope i sjukdomshistorien som

behandlas med läkemedel med hypotension som känd biverkan, eller som är dehydrerade på grund av

upprepade diarréer eller upprepade kräkningar. Behandling av ortostatisk hypotension kan innefatta

inställning av blodtrycksläkemedel, rehydrering eller administering av mineralkortikosteroider

och/eller sympatomimetika. Patienterna bör instrueras att söka läkare om de får symtom såsom yrsel

eller svimningsanfall.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

PRES har rapporterats hos patienter som fått bortezomib. PRES är ett sällsynt, ofta reversibelt snabbt

utvecklande neurologiskt tillstånd, som kan förekomma med kramper, hypertoni, huvudvärk, letargi,

förvirring, blindhet och andra visuella och neurologiska störningar. Hjärnscanning lämpligen med

magnetisk resonanstomografi (MRI) används för att säkerställa diagnos. Hos patienter som utvecklar

PRES, ska behandling med bortezomib avbrytas.

Hjärtsvikt

Akut utveckling eller försämring av hjärtsvikt, och/eller debut av nedsatt ejektionsfraktion vänster

kammare har rapporterats under behandling med bortezomib. Vätskeansamling kan vara en

predisponerande faktor för symtom på hjärtsvikt. Patienter med riskfaktorer för eller existerande

hjärtsjukdom ska följas noggrant.

Elektrokardiografi

Enstaka fall av QT-förlängning har rapporterats i kliniska prövningar, kausalitet har inte fastställts.

Lungpåverkan

Sällsynta fall av akut infiltrativ lungsjukdom av okänd etiologi såsom pneumonit, interstitiell

pneumoni, lunginfiltration och akut svår andningsinsufficiens (ARDS) har rapporterats hos patienter

som behandlats med bortezomib (se avsnitt 4.8). Några av dessa händelser har haft dödlig utgång. Det

rekommenderas att en lungröntgen görs före behandlingen för att ha som ett utgångsläge vid

eventuella lungförändringar efter behandlingen.

I händelse av nya eller förvärrade lungsymtom (t.ex. hosta, dyspné) ska en diagnostisk utvärdering

utföras omgående och patienten ska behandlas på lämpligt sätt. Hänsyn ska tas till

risk/nyttaförhållandet innan behandlingen med bortezomib fortsätter.

I en klinisk prövning gavs 2 patienter cytarabin i högdos (2 g/m

per dag) genom kontinuerlig infusion

under 24 timmar med daunorubicin och bortezomib som behandling för recidiverande akut myeloisk

leukemi och avled av ARDS tidigt under behandlingsprogrammet varvid studien avbröts. Därför

rekommenderas inte denna särskilda regim med samtidig administrering av cytarabin i högdos (2 g/m

per dag) genom kontinuerlig infusion under 24 timmar.

Nedsatt njurfunktion

Njurkomplikationer är vanliga hos patienter med multipelt myelom. Patienter med nedsatt

njurfunktion ska övervakas noga (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Bortezomid metaboliseras av leverenzymer. Exponeringen av bortezomib är ökad hos patienter med

måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion. Dessa patienter ska behandlas med bortezomib i reducerade

doser och ska övervakas noggrant med avseende på toxicitet (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Leverpåverkan

Sällsynta fall av leversvikt har rapporterats hos patienter som får bortezomib och samtidig

medicinering med andra läkemedel och med underliggande allvarliga medicinska tillstånd. Annan

rapporterad leverpåverkan inkluderar förhöjda leverenzymer, hyperbilirubinemi och hepatit. Dessa

förändringar kan vara reversibla om behandlingen med bortezomib avslutas (se avsnitt 4.8).

Tumörcellsnekros med lytiskt syndrom

Eftersom bortezomib är ett cytotoxiskt läkemedel som snabbt kan döda maligna plasmaceller och

MCL-celler, kan komplikationer förknippade med tumörcellsnekros med lytiskt syndrom uppträda. De

patienter som har en stor tumörbörda före behandlingen löper hög risk att drabbas av detta. Dessa

patienter bör övervakas noga, och adekvata försiktighetsåtgärder bör vidtas.

Samtidigt givna läkemedel

Patienter som får bortezomid tillsammans med potenta CYP3A4-inhibitorer ska övervakas noga.

Försiktighet ska iakttas när bortezomib kombineras med CYP3A4- eller CYP2C19-substrat (se

Avsnitt 4.5).

Normal leverfunktion bör bekräftas och försiktighet bör iakttas hos patienter som behandlas med orala

diabetesmedel (se avsnitt 4.5).

Reaktioner som kan vara immunkomplex-medierade

Reaktioner som kan vara immunkomplex-medierade, såsom serumsjuka, polyartrit med hudutslag och

proliferativ glomerolunefrit har rapporterats som mindre vanliga. Behandling med bortezomib ska

avbrytas om allvarliga reaktioner inträffar.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

In vitro

-studier antyder att bortezomib är en svag hämmare av cytokrom P450 (CYP) isozymerna 1A2,

2C9, 2C19,

2D6 och 3A4. Baserat på det begränsade bidraget (7 %) av CYP2D6 till metabolismen av bortezomib

förväntas inte genetiskt betingad låg CYP2D6-aktivitet påverka den totala dispositionen av

bortezomib.

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av ketokonazol, en potent CYP3A4-

hämmare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Baserat på data från 12 patienter

sågs en ökning av AUC för bortezomib med i genomsnitt 35 % (CI

[1,032 till 1,772]). Därför ska

patienter följas noggrant då de ges bortezomib i kombination med potenta CYP3A4-hämmare (t.ex.

ketokonazol, ritonavir).

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av omeprazol, en potent CYP2C19-

hämmare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Ingen signifikant effekt på

bortezomibs farmakokinetik påvisades baserat på data från 17 patienter.

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av rifampicin, en potent CYP3A4-

inducerare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Baserat på data från 6 patienter

sågs en minskning av AUC för bortezomib med i genomsnitt 45 %. Samtidig användning av

bortezomib och starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och

johannesört) rekommenderas därför inte eftersom effekten kan försämras.

I samma interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av dexametason, en svagare

CYP3A4-inducerare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Ingen signifikant

effekt på bortezomibs farmakokinetik påvisades baserat på data från 7 patienter.

En interaktionsstudie mellan läkemedel, som utvärderade effekten av melfalan-prednison på

farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion), visade en genomsnittlig ökning av AUC för

bortezombid med 17 % baserat på data från 21 patienter. Detta anses inte kliniskt relevant.

I kliniska prövningar rapporterades hypoglykemi och hyperglykemi i mindre vanlig och vanlig

utsträckning hos patienter med diabetes vilka behandlades med orala diabetesläkemedel. Patienter som

behandlas med orala diabetesläkemedel och med bortezomib kan behöva täta kontroller av sina

blodglukosnivåer och dosen av diabetesläkemedlet kan behöva anpassas.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Födelsekontroll hos män och kvinnor

Män och kvinnor i fertil ålder måste använda effektiva preventivmetoder under behandling och i tre

månader efter behandling.

Graviditet

Inga kliniska data finns tillgängliga för bortezomib vad gäller exponering under graviditet. Den

teratogena potentialen för bortezomib har inte utretts fullständigt.

I prekliniska studier hade bortezomib ingen effekt på fosterutvecklingen hos råtta och kanin vid den

högsta dos som tolererades av modern. Djurstudier för att bestämma effekten av bortezomib på

nedkomsten eller den post-natala utvecklingen har inte utförts (se avsnitt 5.3). Bortezomib ska

endast användas under graviditet om tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan

behandlas med bortezomib. Om bortezomib används under graviditet eller om patienten blir gravid

under behandlingen med läkemedlet ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Talidomid är känd som en humant teratogen aktiv substans som orsakar svåra livshotande

fosterskador. Talidomid är kontraindicerat vid graviditet och till kvinnor i fertil ålder så tillvida inte

alla kriterier i det graviditetsförebyggande programmet för talidomid är uppfyllda. Patienter som får

bortezomib i kombination med talidomid ska ta del av det graviditetsförebyggande programmet för

talidomid. Se produktresumén för talidomid för ytterligare information.

Amning

Det är inte känt om bortezomib utsöndras i human modersmjölk. På grund av risken för allvarliga

biverkningar hos ammade barn ska amning avbrytas under behandling med bortezomib.

Fertilitet

Fertilitetsstudier med bortezomib har inte utförts (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Bortezomib kan ha måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Bortezomib

kan vara förknippat med trötthet (mycket vanligt), yrsel (vanligt), synkope (mindre vanligt) och

ortostatisk/postural hypotension eller dimsyn (vanligt). Därför måste patienter vara försiktiga vid

bilkörning eller vid användning av maskiner och ska rådas att inte köra bil eller använda maskiner om

de upplever dessa symtom (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Allvarliga biverkningar rapporterade som mindre vanliga under behandling med bortezomib

inkluderar hjärtsvikt, tumörlyssyndrom, pulmonell hypertoni, posteriort reversibelt

encefalopatisyndrom, akut diffus infiltrativ lungsjukdom och som sällsynt rapporterades autonom

neuropati.

De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandling med bortezomib är

illamående, diarré, förstoppning, kräkningar, utmattning, pyrexi, trombocytopeni, anemi, neutropeni,

perifer neuropati (inklusive sensorisk), huvudvärk, parestesi, minskad aptit, dyspné, utslag, herpes

zoster och myalgi.

Biverkningstabell

Multipelt myelom

Biverkningarna i tabell 7 ansågs av prövarna ha åtminstone ett möjligt eller troligt orsakssamband med

bortezomib. Dessa biverkningar baseras på en integrerad dataserie med 5 476 patienter varav 3 996

behandlades med bortezomib 1,3 mg/m

och är inkluderade i tabell 7.

Totalt administrerades bortezomib för behandling av multipelt myelom hos 3 974 patienter.

Biverkningarna presenteras nedan, uppdelat på klass av organsystem och frekvens. Frekvenserna

definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10);

mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000);

mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Tabell 7 har

skapats genom att använda version 14.1 av MedDRA. Biverkningar som observerats efter

marknadsintroduktion, men inte i kliniska prövningar, ingår också.

Tabell 7:

Biverkningar hos patienter med multipelt myelom behandlade med bortezomib i

kliniska prövningar och alla biverkningar efter marknadsintroduktion oavsett

indikation

#

Klass av

organsystem

Frekvens

Biverkningar

Vanliga

Herpes zoster (inklusive disseminerad och oftalmisk),

Lunginflammation*, Herpes simplex*,

Svampinfektion*

Mindre vanliga

Infektion*, Bakteriella infektioner*, Virala

infektioner*, Sepsis (inkl. septisk chock)*,

Bronkopneumoni, Herpesvirusinfektion*, Herpesviral

meningoencefalit#, Bakteriemi (inklusive

stafylokocker), Hordeolum, Influensa, Cellulit, Lokal

infektion vid intravenös infart, Hudinfektion*,

Öroninfektion*, Stafylokockinfektion, Tandinfektion*

Infektioner och

infestationer

Sällsynta

Meningit (inklusive bakteriell), Epstein-Barr

virusinfektion, Genital herpes, Tonsillit, Mastoidit,

Postviralt trötthetssyndrom

Neoplasier;

benigna, maligna

och ospecificerade

(samt cystor och

polyper)

Sällsynta

Maligna neoplasmer, Plasmacytisk leukemi,

Njurcellskarcinom, Knölar, Mycosis fungoides,

Benigna neoplasmer*

Blodet och

Mycket vanliga

Trombocytopeni*, Neutropeni*, Anemi*

Klass av

organsystem

Frekvens

Biverkningar

Vanliga

Leukopeni*, Lymfopeni*

Mindre vanliga

Pancytopeni*, Febril neutropeni, Koagulopati*,

Leukocytos*, Lymfadenopati, Hemolytisk anemi#

lymfsystemet

Sällsynta

Disseminerad intravasal koagulation, Trombocytos*,

Hyperviskositetssyndrom, Trombocytsjukdom UNS,

Trombotisk mikroangiopati (inkl. trombocytopen

purpura

, Blodsjukdom UNS,

Blödningsbenägenhet, Lymfocyt infiltration

Mindre vanliga

Angioödem#, Överkänslighet*

Immunsystemet

Sällsynta

Anafylaktisk chock, Amyloidos, Typ III

immunkomplexmedierad reaktion

Mindre vanliga

Cushings syndrom*, Hypertyreoidism*, Inadekvat

insöndring av antidiuretiskt hormon

Endokrina

systemet

Sällsynta

Hypotyreoidism

Mycket vanliga

Nedsatt aptit

Vanliga

Dehydrering, Hypokalemi*, Hyponatremi*, Onormalt

blodglukos* Hypokalcemi*, Enzymabnormalitet*

Mindre vanliga

Tumörlyssyndrom, Failure to thrive*,

Hypomagnesemi*,

Hypofosfatemi*, Hyperkalemi*, Hyperkalcemi*,

Hypernatremi*, Onormalt urinsyra*, Diabetes

mellitus*, Vätskeretention

Metabolism och

nutrition

Sällsynta

Hypermagnesemi*, Acidos, Elektrolytobalans*,

Övervätskning, Hypokloremi*, Hypovolemi,

Hyperkloremi*, Hyperfosfatemi*, Metabola störningar,

B-vitaminkomplexbrist, B12-vitaminbrist, Gikt, Ökad

aptit, Alkoholintolerens

Vanliga

Humörpåverkan och störningar*, Oro*, Sömnpåverkan

och störningar*

Mindre vanliga

Psykisk störning*, Hallucinationer *, Psykotisk

störning*,

Förvirring*, Rastlöshet

Psykiska störningar

Sällsynta

Självmordstankar*, Anpassningsstörning, Delirium,

Minskad libido

Mycket vanliga

Neuropatier*, Perifer sensorisk neuropati, Dysestesi*,

Neuralgi*

Vanliga

Motorisk neuropati*, Medvetslöshet (inkl. synkope),

Yrsel*, Dysgeusi*, Letargi, Huvudvärk*

Mindre vanliga

Tremor, Perifer sensomotorisk neuropati, Dyskinesi*,

Cerebellära koordinations- och balansstörningar*,

Minnesförlust (exkl. demens)*, Encefalopati*,

Posterior reversibelt encefalopatisyndrom#,

Neurotoxicitet, Krampsjukdomar*, Postherpetisk

neuralgi, Talstörning*, Rastlösa ben-syndrom, Migrän,

Ischias, Störd uppmärksamhet, Onormala reflexer*,

Parosmi

Centrala och

perifera

nervsystemet

Sällsynta

Cerebral blödning*, Intrakraniell blödning (inkl.

subaraknoidal)*, Hjärnödem, Transitorisk ischemisk

attack, Koma, Obalans i autonoma nervsystemet,

Autonom neuropati, Kraniell pares*, Paralys*, Pares*,

Presynkope, Hjärnstamssyndrom, Cerebrovaskulära

störningar, Nervrotskada,

Psykomotorisk hyperaktivitet, Ryggmärgkompression,

Kognitiv störning UNS, Motorisk dysfunktion,

Klass av

organsystem

Frekvens

Biverkningar

Sjukdom i nervsystemet UNS, Radikulit, Dregling,

Hypotoni, Guillain-Barrés syndrom

, Demyeliniserande

polyneuropati

Vanliga

Ögonsvullnad*, Onormal syn*, Konjunktivit*

Mindre vanliga

Ögonblödning*, Ögonlocksinfektion*, Chalazion

Blefarit

, Ögoninflammation*, Diplopi, Torra ögon*,

Ögonirritation*, Ögonsmärta, Ökad tårsekretion,

Flytningar från ögat

Ögon

Sällsynta

Hornhinneskada*, Exoftalmus, Retinit, Skotom,

Ögonsjukdom (inkl. ögonlock) UNS, Förvärvad

dakryoadenit, Fotofobi, Fotopsi, Optisk neuropati#,

Olika grader av synförsämring (upp till blindhet)*

Vanliga

Vertigo*

Mindre vanliga

Dysakusi (inkl. tinnitus)*, Nedsatt hörsel (upp till och

inkl. dövhet), Öronobehag*

Öron och

balansorgan

Sällsynta

Öronblödning, Vestibulär neuronit, Öronsjukdom UNS

Mindre vanliga

Hjärttamponad#, Hjärt-lungstillestånd*, Hjärtflimmer

(inkl. förmak), Hjärtsvikt (inkl. vänster och höger

kammare)*, Arytmi*, Takykardi*, Palpitationer,

Angina pectoris, Perikardit (inkl. perikardiell

effusion)*, Kardiomyopati*, Ventrikulär dysfunktion*,

Bradykardi

Hjärtat

Sällsynta

Förmaksfladder, Hjärtinfarkt*, AV-block*,

Kardiovaskulär sjukdom (inkl. kardiogen chock),

Torsade de pointes, Instabil angina,

Hjärtklaffssjukdom*, Kranskärlssjukdom, Sinusarrest

Vanliga

Hypotoni*, Ortostatisk hypotoni, Hypertoni*

Mindre vanliga

Cerebrovaskulär händelse#, Djup ventrombos*,

Blödning*, Tromboflebit (inkl. ytlig), Cirkulatorisk

kollaps (inkl. hypovolemisk chock), Flebit, Rodnad*,

Hematom (inkl.perirenalt)*, Dålig perifer cirkulation*,

Vaskulit, Hyperemi (inkl.okulär)*

Blodkärl

Sällsynta

Perifer emboli, Lymfödem, Blekhet, Erytromelalgi,

Vasodilatation, Missfärgning av vener, Venös

insufficiens

Vanliga

Dyspné*, Epistaxis, Övre/nedre luftvägsinfektion*,

Hosta*

Mindre vanliga

Lungemboli, Pleurautgjutning, Lungödem (inkl. akut),

Lungalveolblödning#, Bronkospasm, KOL*,

Hypoxemi*,

Trånghetskänsla i luftvägarna*, Hypoxi, Pleurit*,

Hicka, Rinorré, Dysfoni, Väsande andning

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Sällsynta

Andningssvikt, Akut andnödssyndrom, Apné,

Pneumotorax, Atelektas, Pulmonell hypertoni,

Hemoptys, Hyperventilering, Ortopné, Pneumonit,

Respiratorisk alkalos, Takypné, Lungfibros,

Bronkialsjukdom*, Hypokapni*, Interstitiell

lungsjukdom, Lunginfiltration, Trånghetskänsla i

halsen, Torr hals, Ökad övre

luftvägssekretion, Halsirritation, Baksnuva

Mycket vanliga

Illamående och kräkning*, Diarré*, Förstoppning

Magtarmkanalen

Vanliga

Gastrointestinal blödning (inkl. mukosal)*, Dyspepsi,

Stomatit*, Utspänd buk, Smärta i mun och svalg*,

Klass av

organsystem

Frekvens

Biverkningar

Buksmärta (inkl. gastrointestinal smärta och smärta i

mjälten)*, Munstörningar*, Flatulens

Mindre vanliga

Pankreatit (inkl. kronisk)*, Hematemes, Läppsvullnad*,

Gastrointestinal obstruktion (inkl.

tunntarmsobstruktion, ileus)*, Obehagskänsla i buken*,

Munsår*, Enterit*, Gastrit*, Blödning i tandköttet,

Gastroesofageal refluxsjukdom*, Kolit (inkl.

Clostridium difficile)*, Ischemisk kolit#,

Gastrointestinal inflammation*, Dysfagi, Colon

irritabile, Gastrointestinal sjukdom UNS, Beläggningar

på tungan, Gastrointestinal motilitetsstörning*,

Spottkörtelsjukdom*

Sällsynta

Akut pankreatit, Peritonit*, Tungödem*, Ascites,

Esofagit, Keilit, Fekal inkontinens,

Analsfinkterförslappning, Fekalom,

Gastrointestinal sårbildning och perforering*,

Tandköttshypertrofi, Megakolon, Rektalt utflöde,

Orofaryngeal blåsbildning*, Läppsmärta, Parodontit,

Analfissur, Ändrade avföringsvanor, Proktalgi,

Onormal avföring

Vanliga

Abnormala leverenzymer*

Mindre vanliga

Hepatotoxicitet (inkl. leversjukdom), Hepatit*,

Kolestas

Lever och

gallvägar

Sällsynta

Leversvikt, Hepatomegali, Budd-Chiaris syndrom,

Cytomegalovirushepatit, Hepatisk blödning,

Kolelitiasis

Vanliga

Utslag*, Pruritus*, Erytem, Torr hud

Mindre vanliga

Erythema multiforme, Urtikaria, Akut febril neutrofil

dermatos, Toxiskt hudutslag, Toxisk epidermal

nekrolys#, Stevens- Johnson-syndrom#, Dermatit*,

Hårsjukdom*, Petekier, Ekkymos, Hudskada, Purpura,

Hudknölar*, Psoriasis, Hyperhidros, Nattsvettningar,

Trycksår#, Akne*, Blåsor*, Missfärgning av huden*

Hud och subkutan

vävnad

Sällsynta

Hudreaktion, Jessners lympfocytära infiltrat,

Palmoplantart erytrodysestesisyndrom, Subkutana

blödningar, Livedo reticularis, Hudinduration, Papula,

Ljuskänslighetsreaktion, Seborré, Kallsvettning,

Hudsjukdomar UNS, Erytros, Hudsår, Nagelproblem

Mycket vanliga

Muskuloskeletal smärta*

Vanliga

Muskelspasmer*, Värk i extremiteter, Muskelsvaghet

Mindre vanliga

Muskelryckningar, Ledsvullnad, Artrit*, Stelhet i leder,

Myopatier*, Tyngdkänsla

Muskuloskeletala

systemet och

bindväv

Sällsynta

Rabdomyolys, Käkledssyndrom, Fistel, Ledutgjutning,

Käksmärta, Bensjukdom, Muskuloskeletala- och

bindvävsinfektioner och inflammationer*,

Synovialcysta

Vanliga

Njurfunktionsnedsättning*

Mindre vanliga

Akut njursvikt, Kronisk njursvikt*, Urinvägsinfektion*,

Urinvägsbevär- och symtom*, Hematuri*,

Urinretention,

Miktionsstörningar*, Proteinuri, Azotemi, Oliguri*,

Pollakisuri

Njurar och

urinvägar

Sällsynta

Irritation i urinblåsan

Reproduktionsorgan

Mindre vanliga

Vaginal blödning, Genital smärta*, Erektil dysfunktion,

Klass av

organsystem

Frekvens

Biverkningar

och bröstkörtel

Sällsynta

Testikelsjukdomar*, Prostatit, Bröstsjukdomar hos

kvinnor, Epididymal ömhet, Epididymit, Bäckensmärta,

Sår i vulva

Medfödda och/eller

genetiska störningar

Sällsynta

Aplasi, Gastrointestinala missbildningar, Iktyos

Mycket vanliga

Pyrexi*, Trötthet, Asteni

Vanliga

Ödem (inkl. perifert), Frossbrytningar, Smärta*,

Sjukdomskänsla*

Mindre vanliga

Nedsatt allmäntillstånd*, Ansiktsödem*, Reaktion vid

injektionsstället*, Slemhinnesjukdom*, Bröstsmärta,

Gångrubbning, Köldkänsla, Extravasering*,

Kateterrelaterad komplikation*, Törst*, Obehagskänsla

i bröstet, Känsla av kroppstemperaturförändring*,

Smärta vid injektionsstället*

Allmänna symtom

och/eller symtom

vid administrerings-

stället

Sällsynta

Dödsfall (inkl. plötsligt), Multiorgansvikt, Blödning vid

injektionsstället*, Hernia (inkl. hiatus)*, Försämrad

läkning*, Inflammation, Flebit vid injektionsstället*,

Ömhet, Sår, Irritabilitet, Icke-kardiell bröstsmärta,

Smärta vid kateter, Känsla av främmande kropp

Vanliga

Viktminskning

Mindre vanliga

Hyperbilirubinemi*, Proteinanalys onormalt*,

Viktökning, Blodprov onormalt*, Ökat C-reaktivt

protein

Undersökningar

Sällsynta

Onormala blodgaser*, Onormalt elektrokardiogram

(inkl. QTförlängning)*, Onormal internationell

normaliserad kvot (INR)*, Minskat pH i magsäcken,

Ökad aggregering av blodplättar, Ökat troponin I,

Virusidentifiering och serologi*, Urinanalys onormalt*

Mindre vanliga

Fall, Blåmärke

Skador och

förgiftningar och

behandlings-

komplikationer

Sällsynta

Transfusionsreaktion, Frakturer*, Frossa*,

Ansiktsskada,

Ledskada*, Brännskador, Sårskada, Procedurmässiga

smärtor, Strålningsskador*

Kirurgiska och

medicinska

åtgärder

Sällsynta

Makrofagaktivering

UNS = utan närmare specifikation

* Indikerar termer där mer än en MedDRA-term är inkluderad

# Biverkning efter marknadsintroduktion oavsett indikation

Mantelcellslymfom (MCL)

Säkerhetsprofilen hos bortezomib hos 240 patienter med MCL behandlade med bortezomib med

dosen1,3 mg/m

i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (BR-CAP)

och den hos 242 patienter behandlade med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och

prednison [R-CHOP] var relativt likvärdig med den som observerats hos patienter med multipelt

myelom med undantag för de huvudsakliga skillnader som beskrivs nedan. Ytterligare biverkningar

som förknippades med kombinationsbehandling (BR-CAP) var hepatit B-infektion (< 1 %) och

myokardischemi (1,3 %). De jämförbara incidenserna av dessa händelser i båda behandlingsgrupperna

tyder på att dessa biverkningar inte beror på bortezomib ensamt. Anmärkningsvärda skillnader i

populationen med MCL jämfört med patienter i studierna av multipelt myelom var ≥ 5 % högre

incidens av hematologiska biverkningar (neutropeni, trombocytopeni, leukopeni, anemi, lymfopeni),

perifer sesorisk neuropati, hypertoni, pyrexi, pneumoni, stomatit och hårsjukdom. Biverkningar som

identifierats med ≥ 1 % incidens, jämförbar eller högre incidens i BR-CAP-gruppen och med minst ett

möjligt eller troligt orsakssamband med komponenterna i BR-CAP-gruppen anges i tabell 8 nedan.

Även biverkningar som identifierats i BR-CAP-gruppen och som prövarna ansåg ha minst ett möjligt

eller troligt orsakssamband med bortezomib baserat på historiska data i studierna av multipelt myelom

är inkluderade.

Biverkningarna presenteras nedan, uppdelat på klass av organsystem och frekvens. Frekvenserna

definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till

< 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens

(kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter

fallande allvarlighetsgrad. Tabell 8 har skapats genom att använda MedDRA version 16.

Tabell 8:

Biverkningar hos patienter med mantelcellslymfom behandlade med BR-CAP i en

klinisk prövning

Klass av

organsystem

Frekvens

Biverkning

Mycket

vanliga

Lunginflammation*

Vanliga

Sepsis (inkl. septisk chock)*, Herpes zoster (inkl.

disseminerad

och oftalmisk), Herpesvirusinfektion*, Bakteriella

infektioner*, Övre/nedre luftvägsinfektion*,

Svampinfektion*, Herpes simplex*

Infektioner och

infestationer

Mindre

vanliga

Hepatit B, Infektion*, Bronkopneumoni

Mycket

vanliga

Trombocytopeni*, Febril neutropeni, Neutropeni*,

Leukopeni*, Anaemi*, Lymfopeni*

Blodet och

lymfsystemet

Mindre

vanliga

Pancytopeni*

Vanliga

Överkänslighet*

Immunsystemet

Mindre

vanliga

Anafylaktisk reaktion

Mycket

vanliga

Minskad aptit

Vanliga

Hypokalemi*, Onormalt blodglukos*, Hyponatremi*,

Diabetes

mellitus*, Vätskeretention

Metabolism och

nutrition

Mindre

vanliga

Tumörlyssyndrom

Psykiska

störningar

Vanliga

Sömnpåverkan och störningar*

Mycket

vanliga

Perifer sensorisk neuropati, Dysestesi*, Neuralgi*

Vanliga

Neuropatier*, Motorisk neuropati*, Medvetslöshet (inkl.

synkope), Encefalopati*, Perifer sensorimotorisk neuropati,

Yrsel*, Dysgeusi*, Autonom neuropati

Centrala och

perifera

nervsystemet

Mindre

vanliga

Obalans i autonoma nervsystemet

Ögon

Vanliga

Onormal syn*

Vanliga

Dysakusi (inkl. tinnitus)*

Öron och

balansorgan

Mindre

vanliga

Vertigo*, Nedsatt hörsel (upp till och inkl. dövhet)

Vanliga

Hjärtflimmer (inkl, atriellt), Arytmi*, Hjärtsvikt (inkl.

vänster

och höger kammare)*, Myokardischemi, Ventrikulär

dysfunktion*

Hjärtat

Mindre

vanliga

Kardiovaskulär sjukdom (inkl. kardiogen chock)

Blodkärl

Vanliga

Hypertoni*, Hypotoni*, Ortostatisk hypotoni

Andningsvägar,

Vanliga

Dyspné*, Hosta*, Hicka

Klass av

organsystem

Frekvens

Biverkning

bröstkorg och

mediastinum

Mindre

vanliga

Akut andnödssyndrom, Lungemboli, Pneumonit, Pulmonell

hypertoni, Lungödem (inkl. akut)

Mycket

vanliga

Illamående och kräkningssymtom*, Diarré*, Stomatit*,

Förstoppning

Vanliga

Gastrointestinal blödning (inkl. mukosal)*, Utspänd buk,

Dyspepsi, Orofaryngeal smärta*, Gastrit*, Munsår*,

Obehagskänsla i buken, Dysfagi, Gastrointestinal

inflammation*, Buksmärta (inkl.gastrointestinal smärta och

smärta i mjälten)*, Munbesvär*

Magtarmkanalen

Mindre

vanliga

Kolit (inkl. Clostridium difficile)*

Vanliga

Hepatotoxicitet (inkl. leversjukdom)

Lever och

gallvägar

Mindre

vanliga

Leversvikt

Mycket

vanliga

Hårsjukdom*

Hud och subkutan

vävnad

Vanliga

Pruritus*, Dermatit*, Utslag*

Muskuloskeletala

systemet och

bindväv

Vanliga

Muskelspasmer*, Muskuloskeletal smärta*, Värk i

extremiteter

Njurar och

urinvägar

Vanliga

Urinvägsinfektion*

Mycket

vanliga

Pyrexi*, Trötthet, Asteni

Allmänna symtom

och/eller symtom

administrerings-

stället

Vanliga

Ödem (inkl. perifert), Frossa, Reaktion vid injektionsstället*,

Sjukdomskänsla*

Undersökningar

Vanliga

Hyperbilirubinemi*, Onormala proteinanalyser*,

Viktminskning, Viktökning

* Indikerar termer där mer än en MedDRA-term är inkluderad.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reaktivering av Herpes Zoster-virus

Multipelt myelom

Profylaktisk behandling med virushämmande medel administrerades till 26 % av patienterna i

B+M+P-armen. Incidensen av Herpes Zoster hos patienterna i B+M+P-behandlingsgruppen var

17 % för patienter som inte erhöll virushämmande medel profylaktiskt jämfört med 3 % för patienter

som erhöll antiviralt profylax.

Mantelcellslymfom

Antiviral profylax administrerades till 137 av 240 patienter (57 %) i BR-CAP-gruppen. Incidensen av

herpes zoster bland patienter i BR-CAP-gruppen var 10,7 % hos patienter som inte fick antiviral

profylax jämfört med 3,6 % hos patienter som fick antiviral profylax (se avsnitt 4.4).

Hepatit B (HBV) -virusreaktivering och -infektion

Mantelcellslymfom

HBV-infektion med dödlig utgång inträffade hos 0,8 % (n=2) av patienterna i behandlingsgruppen

som inte fick bortezomib (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison; R-CHOP)

och hos 0,4 % (n=1) av patienterna som fick bortezomib i kombination med rituximab, cyklofosfamid,

doxorubicin och prednison (BR-CAP). Den totala incidensen av hepatit B-infektioner var jämförbar

hos patienter behandlade med BR-CAP eller R-CHOP (0,8 % respektive 1,2 %).

Perifer neuropati vid kombinationsbehandling

Multipelt myelom

I kliniska studier där bortezomib gavs som induktionsbehandling i kombination med dexametason

(studie IFM-2005-01) och dexametason-talidomid (studie MMY-3010), var incidensen av perifer

neuropati vid kombinationsbehandlingarna enligt vad som anges i tabellen nedan:

Tabell 9:

Incidens av perifer neuropati under induktionsterapi redovisat som toxicitet och

avbruten behandling som följd av perifer neuropati.

IFM-2005-01 MMY-3010

VDDx BDx TDx BTDx

(N=239) (N=239) (N=126) (N=130)

Incidens av PN (%)

PN alla grader 3 15 12 45

PN ≥ grad 2 1 10 2 31

PN ≥ grad 3 < 1 5 0 5

Avbruten

behandling som

följd av PN (%) < 1 2 1 5

VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexametason; BDx = bortezomib, dexametason; TDx = talidomid,

dexametason; BTDx = bortezomib, talidomid, dexametason, PN = perifer neuropati

Observera: Perifer neuropati inkluderade följande preferred terms: perifer neuropati, perifer motorisk neuropati,

perifer sensorisk neuropati, och polyneuropati.

Mantelcellslymfom

I studie LYM-3002 där botezomib administrerades med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och

prednison (R-CAP) presenteras incidensen av perifer neuropati för kombinationsbehandlingarna i

tabellen nedan:

Tabell 10:

Incidens av perifer neuropati i studie LYM-3002 vid toxicitet och behandlingsavbrott

på grund av perifer neuropati

BR-CAP R-CHOP

(N=240) (N=242)

Incidens av PN (%)

PN alla grader 30 29

PN ≥ grad 2 18 9

PN ≥ grad 3 8 4

Avbruten behandling som följd av PN (%) 2 < 1

BR-CAP = bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison; R-CHOP = rituximab,

cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison; PN = perifer neuropati

Perifer neuropati inkluderade preferred terms: perifer sensorisk neuropati, perifer neuropati, perifer motorisk

neuropati och perifer sensomotorisk neuropati.

Äldre patienter med MCL

42,9 % och 10,4 % av patienterna i BR-CAP-gruppen var i åldern 65-74 år respektive ≥ 75 år. Även

om BR-CAP and R-CHOP tolererades mindre väl hos patienter ≥ 75 år var antalet allvarliga

bivekningar i BR-CAP-grupperna 68 % jämfört med 42 % i R-CHOP-gruppen.

Anmärkningsvärda skillnader i säkerhetsprofilen för bortezomib monoterapi som administreras

subkutant jämfört med intravenös administrering

Patienter som i fas III-studien fick bortezomib subkutant jämfört med med intravenös administrering

hade 13 % lägre total förekomst av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller högre i toxicitet,

och en 5 % lägre förekomst av utsättande av bortezomib. Den totala incidensen av diarré,

gastrointestinal och buksmärta, asteni, övre luftvägsinfektioner och perifera neuropatier var 12 %-

15 % lägre i den subkutana gruppen än i den intravenösa gruppen. Incidensen av perifera neuropatier

av grad 3 eller högre var dessutom 10 % lägre och andelen patienter som avbröt behandlingen på

grund av perifera neuropatier var 8 % lägre för den subkutana gruppen jämfört med den intravenösa

gruppen.

Sex procent av patienterna fick en lokal biverkning vid subkutan administrering, huvudsakligen

rodnad. Dessa biverkningar försvann med en median på 6 dagar, dosjustering krävdes hos två

patienter. Två (1 %) av patienterna rapporterades ha allvarliga reaktioner; 1 fall av klåda och 1 fall av

rodnad.

Incidensen av dödsfall under behandling var 5 % i den subkutana behandlingsgruppen och 7 % i den

intravenösa behandlingsgruppen. Incidensen av dödsfall på grund av "progressiv sjukdom" var 18 % i

den subkutana gruppen och 9 % i den intravenösa gruppen.

Upprepad behandling hos patienter med recidiverande multipelt myelom

I en studie där bortezomib gavs som upprepad behandlingskur hos 130 patienter med recidiverande

multipelt myelom, vilka tidigare hade minst ett partiellt svar på en bortezomib-innehållande regim, var

de vanligaste biverkningarna av alla grader som inträffade hos minst 25 % av patienterna:

trombocytopeni (55 %), neuropati (40 %), anemi (37 %), diarré (35 %) och förstoppning (28 %). Alla

grader av perifer neuropati och perifer neuropati grad ≥ 3 observerades hos 40 % respektive 8,5 % av

patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Överdosering hos patienter med mer än dubbel rekommenderad dos har associerats med akut

symtomatisk hypotension och trombocytopeni med dödlig utgång. För prekliniska farmakologiska

kardiovaskulära säkerhetsstudier, se avsnitt 5.3.

Det finns ingen känd specifik antidot vid överdosering med bortezomib. Vid eventuell överdosering

måste patientens vitala funktioner övervakas och lämplig understödjande behandling ges för att

upprätthålla blodtryck (såsom vätska, blodtryckshöjande och/eller inotropa medel) och

kroppstemperatur (se avsnitt 4.2 och 4.4).

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, övriga cytostatiska/cytotoxiska medel,

ATC-kod: L01XX32.

Verkningsmekanism

Bortezomib är en proteasom-hämmare. Den är specifikt avsedd att hämma den chymotrypsin-liknande

aktiviteten hos 26S-proteasom i mammalieceller. 26S-proteasom är ett stort proteinkomplex som

bryter ned ubiquitinerade proteiner. Metaboliseringsvägen ubiquitin-proteasom spelar en väsentlig roll

i styrningen av omsättningen av specifika proteiner, varigenom homeostasen i cellen upprätthålls.

Inhibering av 26S proteasom förhindrar denna riktade proteolys och påverkar ett flertal signalkaskader

i cellen, vilket slutligen resulterar i att cancercellen dör.

Bortezomib är högst selektiv för proteasom. Vid en koncentration av 10 μM inhiberar inte bortezomib

någon av många studerade receptorer och proteaser och är mer än 1 500 gånger mer selektiv för

proteasom än för det därnäst föredragna enzymet. Kinetiken hos proteasom-inhiberingen studerades

in

vitro

, och bortezomib visades dissociera från proteasom med en t

av 20 minuter, vilket visar att

proteasom-inhibition med bortezomib är reversibel.

Proteasom-hämning medierad av bortezomib påverkar cancerceller på flera sätt inklusive, men inte

begränsat till, förändringar av reglerande proteiner, som kontrollerar cellcykelprogression och

aktivering av nuclear factor kappa B (NF-kB). Inhibering av proteasom leder till cellcykelarrest och

apoptos. NF-kB är en transkriptionsfaktor vars aktivering krävs för många aspekter av tumörbildning,

inklusive celltillväxt och cellöverlevnad, angiogenes, interaktioner mellan celler och metastasbildning.

Vid myelom påverkar bortezomib förmågan hos myelom-celler att interagera med mikroomgivningen

i benmärgen.

Studier har visat att bortezomib är cytotoxiskt i ett flertal typer av cancerceller och att cancerceller är

känsligare för den pro-apoptotiska effekten av proteasom-inhibition än normala celler. Bortezomib

förorsakar reduktion av tumörtillväxt

in vivo

i många prekliniska tumörmodeller inklusive multipelt

myelom.

Data från

in vitro

ex vivo

, och djurmodeller tyder på att bortezomib ökar differentiering och aktivitet

hos osteoblaster samt hämmar funktionen hos osteoklaster. Dessa effekter har setts hos patienter med

multipelt myelom vilka har en långt framskriden osteolytisk sjukdom och som behandlats med

bortezomib.

Klinisk effekt för tidigare obehandlat multipelt myelom

En prospektiv fas III, internationell, randomiserad (1:1), öppen klinisk prövning (MMY-3002 VISTA)

med 682 patienter genomfördes för att fastställa huruvida bortezomib (1,3 mg/m

intravenös injektion)

i kombination med melfalan (9 mg/m

) and prednison (60 mg/m

) resulterade i förbättring av tid till

progression (TTP) jämfört med melfalan (9 mg/m

) och prednison (60 mg/m

) till patienter med

tidigare obehandlat multipelt myelom. Behandlingen administrerades i maximalt 9 cykler (cirka

54 veckor) och avbröts tidigt vid sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Medianåldern för

patienterna i studien var 71 år, 50 % var män, 88 % var kaukasier och medianen för Karnofsky

performance status score var 80. Patienterna hade IgG /IgA /light chain myelom i 63 %/ 25 %/ 8 % av

fallen, hemoglobin på en median av 105 g/l och ett mediantrombocytantal på 221,5 x 10

/l. Liknande

andelar av patienterna hade kreatininclearance på ≤ 30 ml/min (3 % i varje arm).

Vid tidpunkten för en i förväg specificerad interimsanalys mättes tid till progression (primär endpoint)

och patienter i M+P-armen erbjöds B+M+P-behandling. Uppföljning var i median 16,3 månader.

Den slutliga uppdateringen av överlevnad genomfördes med en genomsnittlig (median) uppföljning på

60,1 månader. En statistiskt signifikant överlevnadsfördel observerades i B+M+P–

behandlingsgruppen (HR=0,695; p=0,00043) trots att påföljande behandlingar inkluderade

bortezomib-baserade behandlingsregimer. Genomsnittlig (median) överlevnad för B+M+P-

behandlinggruppen var 56,4 månader jämfört med 43,1 för M+P-behandlingsgruppen. Effektresultaten

presenteras i Tabell 11:

Tabell 11: Effektresultat efter den finala uppdateringen av överlevnad i VISTA-studien

Effekt endpoint

B+M+P

n=344

M+P

n=338

Tid till progression

Händelser n (%)

101 (29)

152 (45)

Median

(95 % CI)

20,7 mån

(17,6; 24,7)

15,0 mån

(14,1; 17,9)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,54

(0,42; 0,70)

p-värde

0,000002

Progressionsfri överlevnad

Händelser n (%)

135 (39)

190 (56)

Median

(95 % CI)

18,3 mån

(16,6; 21,7)

14,0 mån

(11,1; 15,0)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,61

(0,49; 0,76)

p-värde

0,00001

Total överlevnad*

176 (51,2)

211 (62,4)

Händelser (dödsfall) n (%)

Median

(95 % CI)

56,4 mån

(52,8; 60,9)

43,1 mån

(35,3; 48,3)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,695

(0,567; 0,852)

p-värde

0,00043

Svarsfrekvens

population

n=668

n=337

n=331

n (%)

102 (30)

12 (4)

n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

CR+PR

n (%)

238 (71)

115 (35)

p-värde

< 10

Reduktion i serum M-protein

population

n=667

n=336

n=331

≥ 90 % n (%)

151 (45)

34 (10)

Tid till första svar CR + PR

Median

1,4 mån

4,2 mån

Median

a

svarsduration

24,0 mån

12,8 mån

CR+PR

19,9 mån

13,1 mån

Tid till nästa behandling

Händelser n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Median

(95 % CI)

27,0 mån

(24,7; 31,1)

19,2 mån

(17,0; 21,0)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,557

(0,462; 0,671)

p-värde

c

<0,000001

Kaplan-Meier-skattning.

Hazard ratio skattning baseras på en Cox proportional-hazard modell justerad för stratifieringsfaktorer:

-mikroglobulin, albumin, och region. En hazard ratio mindre än 1 indikerar en fördel för BMP

Nominellt p-värde baserat på stratifierat log-rank test justerat för stratifieringsfaktorer: β

mikroglobulin, albumin, och region

p-värde för svarsfrekvens (CR+PR) från Cochran-Mantel-Haenszel chi-2-test justerat för

stratifieringsfaktorer

Svarspopulation inkluderar patienter som hade mätbar sjukdom vid baseline

CR (Complete Response) = fullständigt svar, PR (Partial Response) = partiellt svar. EBMT kriteria

Alla randomiserade patienter med sekretorisk sjukdom

Överlevnadsuppdateringen är baserad på en genomsnittlig (median) durationsuppföljning på 60,1

månader

mån: månader

CI (Confidence Interval) = konfidensintervall

Patienter lämpliga för stamcellstransplantation

Två randomiserade, öppna, multicenter, fas III-studier (IFM-2005-01, MMY-3010) utfördes för att

fastställa säkerhet och effekt av bortezomib i dubbel- och trippelkombinationer med andra

cytostatikaläkemedel, som induktionsbehandling före stamcellstransplantation hos patienter med

tidigare obehandlat multipelt myelom.

I studie IFM-2005-01 jämfördes bortezomib i kombination med dexametason [BDx, n=240] med

vinkristin-doxorubicin-dexametason [VDDx, n=242]. Patienter i BDx-gruppen fick fyra 21-dagars

cykler, var och en bestående av bortezomib (1,3 mg/m

) givet intravenöst två gånger per vecka på

dag 1, 4, 8, och 11), och oralt dexametason (40 mg/dag på dag 1 till 4 och dag 9 till 12, under

cykel 1 och 2, och på dag 1 till 4 under cykel 3 och 4).Autogloga stamcellstransplantationer utfördes

hos 198 (82 %) och 208 (87 %) av patienterna i de respektive VDDx- och BDx-grupperna; majoriteten

av patienterna genomgick ett enda transplantationsingrepp. Patienternas demografi- och baseline-

profiler var jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Medianåldern för patienterna i studien var 57 år,

55 % var män och 48 % av patienterna hade högriskscytogenetik. Medianen på behandlingstiden var

13 veckor för VDDx-gruppen och 11 veckor för BDx-gruppen. Medianen på antalet behandlingscykler

för båda grupperna var 4 cykler. Primär endpoint för studien var behandlingssvarsfrekvensen efter

induktionsbehandling CR+nCR. En statistiskt signifikant skillnad i CR+nCR observerades till förmån

för gruppen som fick bortezomib i kombination med dexametason. Sekundära effektbaserade

endpoints inkluderade behandlingssvar efter transplantation (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR),

progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad. Huvudsakliga effektresultat presenteras i Tabell 12.

Tabell 12:

Effektresultat från studie IFM-2005-01

Endpoints

BDx

VDDx

OR; 95 % CI; P-värde

a

IFM-2005-01

N=240 (ITT

population)

N=242 (ITT

population)

RR (Efter induktion)

*CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95 % CI)

14,6 (10,4, 19,7)

77,1 (71,2, 82,2)

6,2 (3,5, 10,0)

60,7 (54,3, 66,9)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

RR (Efter

transplantation)

b

CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95 % CI)

37,5 (31,4, 44,0)

79,6 (73,9, 84,5)

23,1 (18,0, 29,0)

74,4 (68,4, 79,8)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CI (confidence interval)=konfidensintervall; CR (complete response)=fullständigt svar; nCR (near complete

response)=nära fullständigt svar; ITT=intent to treat; RR=svarsfrekvens B=bortezomib; BDx=bortezomib,

dexametason; VDDx = vincristin, doxorubicin, dexametason; VGPR (very good partial response) = mycket gott

partiellt svar; PR (partial response) = partiellt svar; OR (odds ratio) = oddskvot.* Primär endpoint

OR för behandlingssvarsfrekvenser baserad på Mantel-Haenszel-skattning av oddskvot för stratifierade

tabeller;

p-värden genom Cochran-Mantel-Haenszel-test.

Baseras på svarsfrekvens efter en andra transplantation för individer som har fått en andra transplantation

(42/240 [18 % ] i BDx-gruppen och 52/242 [21 %] i VDDx-gruppen).

Observera: En OR > 1 indikerar en fördel för induktionsterapi med B som del av behandlingen.

I studie MMY-3010 jämfördes induktionsbehandling med bortezomib i kombination med talidomid

och dexametason [BTDx, n=130] mot talidomid-dexametason [TDx, n=127]. Patienter i BTDx-

gruppen fick sex 4-veckors cykler, var och en bestående av bortezomib (1,3 mg/m

givet två gånger

per vecka dag 1, 4, 8, och 11, följt av en 17-dagars viloperiod från dag 12 till dag 28), dexametason

(40 mg oralt på dag 1 till 4 och dag 8 till 11) och talidomid (administreras oralt 50 mg dagligen dag 1–

14, ökas till 100 mg under dag 15–28 och därefter till 200 mg dagligen).

En enda autolog stamcellstransplantation erhölls hos 105 (81 %) av patienterna och 78 (61 %) av

patienterna i de respektive BTDx- och TDx-grupperna. Patienternas demografi- och baseline-profiler

var jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Patienter i BTDx- och TDx-grupperna hade en

medianålder på 57 respektive 56 år, 99 % respektive 98 % av patienterna var kaukasier och 58 %

respektive 54 % var män. I BTDx-gruppen hade 12 % av patienterna högriskscytogenetik jämfört

med 16 % i TDx-gruppen. Behandlingstiden var i medeltal 24,0 veckor och de erhållna

behandlingscyklerna var i medeltal 6,0 och var konsekventa mellan behandlingsgrupperna.

Primära effektbaserade endpoints i studien var behandlingssvarsfrekvenser efter induktionsbehandling

och efter transplantation (CR+nCR). En statistiskt signifikant skillnad i CR+nCR observerades till

förmån för gruppen som fick bortezomib i kombination med dexametason och talidomid. Sekundära

effektbaserade endpoints inkluderade progressionsfri överlevnad och generell överlevnad.

Huvudsakliga effektresultat presenteras i Tabell 13.

Tabell 13:

Effektresultat från studie MMY-3010

Endpoints

BTDx

TDx

OR; 95 % CI; P-värde

a

MMY-3010

N=130 (ITT population)

N=127 (ITT population)

*RR (Efter

induktion)

CR+nCR

CR+nCR+PR %

(95 % CI)

49,2 (40,4, 58,1)

84,6 (77,2, 90,3)

17,3 (11,2, 25,0)

61,4 (52,4, 69,9)

4,63 (2,61, 8,22); <

0,001

3,46 (1,90, 6,27); <

0,001

*RR (Efter

transplantation)

CR+nCR

CR+nCR+PR %

(95 % CI)

55,4 (46,4, 64,1)

77,7 (69,6, 84,5)

34,6 (26,4, 43,6)

56,7 (47,6, 65,5)

2,34 (1,42, 3,87); 0,001

2,66 (1,55, 4,57); <

0,001

CI (confidence interval)=konfidensintervall; CR (complete response)=fullständigt svar; nCR (near Complete

Response)=nära fullständigt svar; ITT=intent to treat; RR=svarsfrekvens B=bortezomib; BTDx=bortezomib,

talidomid, dexametason; TDx=talidomid, dexametason; PR (partial response)=partiellt svar, OR (odds ratio) =

oddskvot;

* Primär endpoint

OR för behandlingssvarsfrekvenser baserad på Mantel-Haenszel-skattning av oddskvot för stratifierade

tabeller; p-värden genom Cochran-Mantel-Haenszel-test.

Observera: En OR > 1 indikerar en fördel för induktionstherapi med B som del av behandlingen.

Klinisk effekt för recidiverande eller refraktärt multipelt myelom

Effekten och säkerheten hos bortezomib (intravenös injektion) studerades vid den rekommenderade

dosen 1,3 mg/m

i 2 studier: en randomiserad, jämförande fas III-studie (APEX) mot dexametason

(Dex), med 669 patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom, vilka hade erhållit

1-3 tidigare behandlingar, och en enarmad fas II-studie med 202 patienter med recidiverande och

refraktärt multipelt myelom, vilka hade erhållit minst 2 tidigare behandlingar och som progredierade

på sin senaste behandling.

I fas III-studien ledde behandling med bortezomib till en signifikant längre tid till progress, en

signifikant förlängd överlevnad och signifikant högre svarsgrad, jämfört med behandling med

dexametason (se Tabell 14), hos samtliga patienter liksom hos patienter som erhållit 1 tidigare

behandling. Som resultat av en förplanerad interimsanalys avbröts dexametasonarmen på

rekommendation från prövningens styrkommitté och alla patienter som randomiserats till dexametason

blev erbjudna bortezomib, oavsett sjukdomsstatus. På grund av denna tidiga crossover är

medianvärdet för uppföljningstiden för överlevande patienter 8,3 månader. Såväl hos patienter som var

refraktära till sin senaste föregående behandling som hos patienter som inte var refraktära var den

totala överlevnaden och svarsgraden signifikant högre i behandlingsarmen med bortezomib.

Av de rekryterade 669 patienterna var 245 (37 %) 65 år eller äldre. Svarsparametrar såväl som TTP

kvarstod signifikant bättre för bortezomib, oberoende av ålder. Oberoende av β-2-mikroglobulin-

nivåer vid baseline var alla effektparametrar (tid till progress, total överlevnad och svarsgrad)

signifikant bättre i behandlingsarmen med bortezomib.

I den refraktära populationen i fas II-studien bedömdes behandlingssvaret av en oberoende

granskningskommitté och svarskriterierna var de som fastställts av European Bone Marrow Transplant

Group. Medianen för överlevnadstiden för alla inkluderade patienter var 17 månader (intervall < 1

till 36+ månader). Denna överlevnad var större än den medianöverlevnad på sex till nio månader som

konsulterade kliniska prövare uppskattade för en liknande patientpopulation. Med multivariatanalys

visades svarsgraden vara oberoende av typ av myelom, patientens kondition, frånvaro av kromosom

13, liksom av antal och typ av tidigare behandlingar. Patienter som hade fått 2 till 3 tidigare

behandlingar hade en svarsgrad av 32 % (10/32), och patienter som fick mer än 7 tidigare

behandlingar hade en svarsgrad av 31 % (21/67).

Tabell 14:

Sammanfattning av sjukdomsförlopp från fas III- (APEX) och fas II-studien

Fas III

Fas III

Fas III

Fas II

Samtliga patienter

1 tidigare

behandling

> 1 tidigare

behandling

≥ 2 tidigare

behandlingar

Tidsrelaterade

händelser

B

n=333

a

Dex

n=336

a

B

n=132

a

Dex

n=119

a

B

n=200

a

Dex

n=217

a

B

n=202

a

Tid till progress,

dagar [95 % CI]

[148,

211]

[86,

128]

[188,

267]

[105,

191]

[129,

192]

[84,

107]

210 [154, 281]

Ettårsöverlevnad,

% [95 % CI]

[74,85]

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

Bästa svar (%)

B

n=315

c

Dex

n=312

c

B

n=128

Dex

n=110

B

n=187

Dex

n=202

B

n=193

20 (6)

2 (< 1)

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13)

5 (2)

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (<1)

(10)**

CR+nCR+PR

(38)

56 (18)

57 (45)

29 (26)

64 (34)

27 (13)

(27)**

CR+nCR+PR+M

(46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Medianduration

Dagar (månader)

(8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Tid till svar

CR+PR (dagar)

Intent to Treat (ITT) population

p-värde från stratifierat log-rank test; analys per terapilinje utesluter stratifiering för terapihistoria; p < 0,0001

Populationen av responders innefattar patienter med mätbar sjukdom initialt och som erhöll minst en dos av

studieläkemedlet

p-värde från Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrattest anpassat för stratifieringsfaktorerna; analys per

terapilinje utesluter stratifiering för terapihistoria

* CR+PR+MR **CR = CR (IF-); nCR = CR (IF+)

NA = ej applicerbart, NE = går ej att uppskatta

TTP = tid till progression

CI (Confidence Interval) = konfidensintervall

B = bortezomib, Dex = dexametason

CR (Complete Response) = fullständigt svar; nCR (near Complete Response) = nära fullständigt svar

PR(Partial Response) = partiellt svar, MR (Minimal Response) = minimalt svar.

I fas II-studien kunde patienter som inte uppnådde ett optimalt svar på behandlingen med enbart

bortezomib få dexametason i högdos tillsammans med bortezomib. Protokollet medgav att patienterna

fick dexametason om de hade ett svar på bortezomib enbart som var lägre än optimalt. Totalt

74 evaluerbara patienter fick dexametason tillsammans med bortezomib. Arton procent av patienterna

uppnådde ett svar eller fick ett förbättrat svar [MR (11 %) eller PR (7 %)] med

kombinationsbehandling.

Klinisk effekt efter subkutan administrering av bortezomib hos patienter med recidiverande/refraktärt

multipelt myelom

I en öppen, randomiserad, fas III non-inferiority studie jämfördes effekt och säkerhet av subkutan

administrering av bortezomib jämfört med intravenös administrering. Denna studie inkluderade

222 patienter med recidiverande/ refraktärt multipelt myelom, som randomiserades i förhållandet 2:1

för att få 1,3 mg/m

av bortezomib antingen subkutant eller intravenöst under 8 cykler. Patienter som

inte uppnådde ett optimalt svar (mindre än Complete Response [CR]) med behandling med enbart

bortezomib efter 4 cykler kunde få dexametason 20 mg dagligen på samma dag och dagen efter

bortezomib administration. Patienter med en baslinje på grad ≥ 2 perifer neuropati eller trombocyter

< 50 x 10

/l exkluderades. Totalt utvärderas 218 patienter.

Denna studie uppnådde sitt primära mål om non-inferiority med avseende på svarsfrekvens (CR + PR)

efter 4 cykler med bortezomib som monoterapi för både subkutan och intravenös administrering, 42 %

i båda grupperna. Dessutom visade sekundära svars-relaterade och tid till händelse relaterade

effektmått konsekventa resultat för subkutan och intravenös administrering (Tabell 15).

Tabell 15:

Sammanfattning av effekt vid jämförelse med subkutan och intravenös administration

av bortezomib

Bortezomib

intravenös arm

Bortezomib

subkutan arm

Svar i evaluerbar population

n=73

n=145

Svarsfrekvens vid cykel 4 n

(%)

ORR (CR+PR

31 (42)

61 (42)

p-värde

0,00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Svarsfrekvens vid cykel 8 n

(%)

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

p-värde

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Intent to Treat Population

b

n=74

n=148

TTP, månader

10,4

(95 % CI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

Hazard ratio (95 % CI)

0,839 (0,564; 1,249)

p-värde

0,38657

Progressionsfri överlevnad,

månader

10,2

(95 % CI)

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

Hazard ratio (95 % CI)

0,824 (0,574; 1,183)

p-värde

0,295

1 års total överlevnad (%)

e

76,7

72,6

(95 % CI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

p-värde är för non-inferiority hypotesen är att SC-armen behåller minst 60 % av svarsfrekvensen i IV-armen.

222 patienter inkluderades i studien; 221 patienter behandlades med bortezomib

Hazards ratio skattning baseras på en Cox-modell justerad för stratifieringsfaktorerna: ISS staging och antal

tidigare behandlingar

Log-ranktest justerat för stratifieringsfaktorer: ISS staging och antal av tidigare terapier

Medianduration av uppföljning är 11,8 månader.

Kombinationsbehandling med bortezomib och pegylerat liposomalt doxorubicin (studie

DOXIL-MMY-3001)

En randomiserad, parallellgrupps, öppen, multicenter fas III-studie utfördes på 646 patienter för att

jämföra säkerhet och effekt hos bortezomib plus pegylerat liposomalt doxorubicin jämfört med

monoterapi med bortezomib till patienter med multipelt myelom som hade fått minst 1 tidigare

behandling, och där sjukdomen inte förvärrades medan de fick antracyklinbaserad behandling. Primär

effektendpoint var TTP medan sekundära effektendpoints var OS och ORR (CR+PR), enligt

kriterierna från European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

En protokolldefinierad interimsanalys (baserad på 249 TTP-händelser) utlöste ett förtida avslut av

studien för effekt. Denna interimsanalys visade en TTP-riskreduktion på 45 % (95 % CI; 29-57 %,

p < 0,0001) för patienter behandlade med en kombinationsbehandling med bortezomib och pegylerat

liposomalt doxorubicin. Median-TTP var 6,5 månader för patienter med bortezomib som monoterapi

jämfört med 9,3 månader för patienter med kombinationsbehandling med bortezomib plus pegylerat

liposomalt doxorubicin. Även om dessa resultat inte var definitiva utgjorde de den

protokolldefinierade slutliga analysen.

Den slutliga analysen av total överlevnad (OS) utförd efter en medianuppföljning på 8,6 år visade

ingen signifikant skillnad i OS mellan de två behandlingsgrupperna. Median OS var 30,8 månader

(95 % CI: 25,2–36,5 månader) för patienter som fick bortezomib som monoterapi och 33,0 månader

(95 % CI: 28,9–37,1 månader) för patienter som fick bortezomib plus pegylerat liposomalt

doxorubicin som kombinationsbehandling.

Kombinationsbehandling med bortezomib och dexametason

I avsaknad av någon direkt jämförelse mellan bortezomib och bortezomib i kombination med

dexametason till patienter med progressivt multipelt myelom utfördes en statistisk analys med

matchade par för att jämföra resultaten från den icke randomiserade armen med bortezomib i

kombination med dexametason (den öppna fas II-studien MMY-2045) och resultat erhållna i

monoterapiarmarna för bortezomib från olika randomiserade fas III-studier (M34101-039 [APEX] och

DOXIL MMY-3001) för samma indikation.

Analys med matchade par är en statistisk metod där patienterna i behandlingsgruppen (t.ex.

bortezomib i kombination med dexametason) och patienterna i jämförelsegruppen (t.ex. bortezomib)

görs jämförbara med hänsyn till förväxlingsfaktorer genom att försökspersonerna paras samman

individuellt. Detta minimerar effekterna av observerade förväxlingsfaktorer vid en uppskattning av

behandlingseffekterna med hjälp av icke randomiserade data.

Etthundratjugosju matchade patientpar identifierades. Analysen visade förbättrat ORR (CR+PR)

(oddskvot 3,769; 95 % CI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (riskkvot 0,511; 95 % CI 0,309-0,845;

p=0,008), TTP (riskkvot 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p=0,001) för bortezomib i kombination med

dexametason jämfört med bortezomib som monoterapi.

Begränsad information vid upprepad behandling med bortezomib vid recidiverande multipelt myelom

finns tillgängligt.

Den enarmade, öppna, fas II-studien MMY-2036 (RETRIEVE), utfördes för att bestämma effekt och

säkerhet vid upprepad behandling med bortezomib hos etthundratrettio patienter (≥ 18 år) med

multipelt myelom. Patienter (≥ 18 år) som tidigare hade haft minst partiell respons på bortezomib-

innehållande regim behandlades på nytt vid progression. Vid minst 6 månader efter tidigare terapi

startades bortezomib vid den sist tolererade dosen med 1,3 mg/m

(n=93) eller ≤ 1,0 mg/m

(n=37)

och gavs på dag 1,4,8 och 11 var 3:e vecka i maximalt 8 cykler antingen ensamt eller i kombination

med dexametason enligt gällande vårdpraxis. Dexametason gavs i kombination med bortezomib till

83 patienter i cykel 1 och ytterligare 11 patienter fick dexametason under den upprepande

behandlingscykeln med bortezomib. Den primära effekt-endpointen var det bäst konfirmerade svaret

på upprepad behandling enligt bedömning med EBMT-kriterier. Den totalt sett bästa svarsfrekvensen

(CR+PR) vid upprepad behandling hos 130 patienter var 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4).

Klinisk effekt vid tidigare obehandlat mantelcellslymfom (MCL)

Studie LYM-3002 var en randomised, öppen fas III-studie som jämförde effekt och säkerhet av

kombinationen bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (BR-CAP;

n=243) med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison (R-CHOP; n=244) på

vuxna patienter med tidigare obehandlat MCL (stadium II, III eller IV). Patienter i BR-CAP-gruppen

fick bortezomib (1,3 mg/m

; dag 1, 4, 8, 11, viloperiod dag 12-21), rituximab 375 mg/m

intravenöst

dag 1; cyklofosfamid 750 mg/m

intravenöst dag 1; doxorubicin 50 mg/m

intravenöst dag 1 och

prednison 100 mg/m

oralt dag 1 till dag 5 i den 21 dagar långa behandlingscykeln med bortezomib.

Patienter med ett svar som dokumenterades först i cykel 6 fick två ytterligare behandlingscykler.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad baserad på en bedömning av en oberoende

granskningskommittée (IRC, Independent Review Committee). Sekundära resultatmått omfattade tid

till progression (TTP), tid till nästa anti-lymfombehandling (TNT), duration behandlingsfritt intervall

(TFI), total svarsfrekvens (ORR) och komplett svarsfrekvens (CR/CRu), total överlevnad (OS) och

svarsduration.

Demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper vid baseline var i allmänhet väl balanserade

mellan de två behandlingsgrupperna: median patientålder var 66 år, 74 % var män, 66 % var kaukasier

och 32 % asiater, 69 % av patienterna hade ett positivt benmärgsaspirat och/eller en positiv

benmärgsbiopsi för MCL, 54 % av patienterna hade IPI-poäng (International Prognostic Index) ≥ 3

och 76 % hade sjukdom i stadium IV. Behandlingsduration (median = 17 veckor) och

uppföljningsduration (median =40 månader) var jämförbara i båda behandlingsgrupperna. Patienterna

i båda behandlingsgrupperna fick 6 cykler i median och 14 % av patienterna i BR-CAP-gruppen och

17 % av patienterna i R-CHOP-gruppen fick ytterligare 2 cykler. Majoriteten av patienterna i båda

grupperna avslutade behandlingen, 80 % i BR-CAP-gruppen och 82 % i R-CHOP-gruppen.

Effektresultaten visas i tabell 16:

Tabell 16:

Effektresultat från studie LYM-3002

Effektresultat

BR-CAP

R-CHOP

n: ITT-patienter

Progressionsfri överlevnad (IRC)

a

Händelser n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

Median

(95 % CI) (månader)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

(95 % CI)=0,63 (0,50;0,79)

p-värde

< 0,001

Svarsfrekvens

n: svar utvärderbara patienter

Totalt komplett svar (CR+CRu)

f

n (%)

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

(95 % CI) = 1,688 (1,148; 2,481)

p-värde

= 0,007

Totalt svar (CR+CRu+PR)

h

n (%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

(95 % CI) = 1,428 (0,749; 2,722)

p-värde

= 0,275

Baserad på IRC-bedömning (Independent Review Committee) (endast radiologiska data).

Uppskattning av riskkvot baseras på en Cox modell stratifierad med IPI-risk och sjukdomsstadium. Riskkvot < 1

indikerar en fördel för BR-CAP.

Baserad på Kaplan-Meier-skattningar.

Baserat på Log rank-test stratifierat med IPI-risk och sjukdomsstadium.

Mantel-Haenszel-skattning av den vanliga oddskvoten för stratifierade tabeller används med IPI-risk och

sjukdomsstadium som stratifieringsfaktorer. En oddskvot (OR) > 1 indikerar en fördel för BR-CAP.

Inkluderar alla CR + CRu av IRC, benmärg och LDH.

p-värde från Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrattest, med IPI och sjukdomsstadium som stratifieringsfaktorer.

Inkluderar alla radiologiska CR+CRu+PR av IRC oavsett verifiering med benmärg och LDH.

CR = Komplett svar; CRu = Komplett svar, obekräftat; PR = partiellt svar; CI = konfidensintervall, HR = riskkvot; OR =

oddskvot; ITT = Intent to Treat

Median PFS vid prövarbedömning var 30,7 månader i BR-CAP-gruppen och 16,1 månader i

R-CHOP-gruppen (riskkvot [HR]=0,51; p < 0,001). En statistiskt signifikant fördel (p < 0,001) för

BR-CAP-behandlingsgruppen jämfört med R-CHOP-gruppen observerades för TTP (median 30,5

jämfört med 16,1 månader, TNT (median 44,5 jämfört med 24,8 månader) och TFI (median 40,6

jämfört med 20,5 månader). Median duration för komplett svar var 42,1 månader i BR-CAP-gruppen

jämfört med 18 månader i R-CHOP-gruppen. Durationen för totalt svar var 21,4 månader längre i

BR-CAP-gruppen (median 36,5 månader jämfört med 15,1 månader i R-CHOP-gruppen). Med en

median duration för uppföljning på 40 månader, var median OS (56,3 månader R-CHOP-gruppen och

nåddes inte i BR-CAP-gruppen) till fördel för BR-CAP-gruppen (uppskattad HR = 0,80; p=0,173).

En trend för förlängd total överlevnad till fördel för BR-CAP-gruppen sågs; uppskattad 4-årig

överlevnadsfrekvens var 53,9 % i R-CHOP-gruppen och 64,4 % i BR-CAP-gruppen.

Patienter med tidigare behandlad AL-Amyloidos (AL = amyloid lättkedja)

En icke randomiserad öppen fas I/II-studie genomfördes för att undersöka säkerhet och effekt av

bortezomib hos patienter med tidigare behandlad AL-Amyloidos. Inga nya säkerhetsproblem

observerades under studien, och framför allt förvärrades inte skadan på målorgan (hjärta, njure och

lever) av bortezomib. I en explorativ effektanalys rapporterades svarsfrekvensen 67,3 % (inkluderande

en CR-frekvens på 28,6 %) mätt som hematologiskt svar (M-protein) hos 49 utvärderbara patienter

behandlade med de maximala tillåtna doserna 1,6 mg/m

per vecka och 1,3 mg/m

två gånger per

vecka. För dessa dosgrupper var den kombinerade 1-års-överlevnaden 88,1 %.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för bortezomib för

alla grupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom och för mantelcellslymfom (se

avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

En fas II-studie av effekt, säkerhet och farmakokinetik med en behandlingsgrupp utförd av ”The

Children’s Oncology Group” utvärderade effekten av tillägg av bortezomib till

reinduktionskemoterapi med flera läkemedel hos pediatriska och unga vuxna patienter med lymfoida

maligniteter (pre-B-cell akut lymfatisk leukemi [ALL], T-cell ALL och T-cell lymfoblastlymfom

[LBL]). En effektiv regim av reinduktionskemoterapi med flera läkemedel administrerades i 3 block.

bortezomib administrerades bara i block 1 och 2 för att undvika möjlig överlappande toxicitet med

samtidigt administrerade läkemedel i block 3.

Komplett behandlingssvar (CR) utvärderades i slutet av block 1. Hos alla B-ALL patienter med

recidiv inom 18 månader efter diagnos (n=27) var CR-frekvensen 67 % (95 % CI: 46, 84), och

frekvensen för 4 månaders händelsefri överlevnad 44 % (95 % CI: 26, 62). Hos B-ALL patienter med

recidiv 18-36 månader från diagnos (n=33) var CR-frekvensen 79 % (95 % CI: 61, 91) och

frekvensen för 4 månaders händelsefri överlevnad 73 % (95 % CI: 54, 85). CR-frekvensen för

patienter med första recidiv av T-cell ALL (n=22) var 68 % (95 % CI: 45, 86 ) och frekvensen för

4 månaders händelsefri överlevnad 67 % (95 % CI: 42, 83). Rapporterade effektdata anses vara

ofullständiga (se avsnitt 4.2).

Det fanns 140 patienter med ALL eller LBL som inkluderats och utvärderats avseende säkerhet;

medianålder 10 år (intervall 1 till 26). Inga nya biverkningar observerades när bortezomib lades till i

den standardiserade pediatriska bakgrundregimen med kemoterapi vid pre-B-cell ALL. Följande

biverkningar (grad ≥ 3) observerades med en högre incidens i behandlingsregimen som innehöll

bortezomib jämfört med bakgrundsregimen i den historiska kontrollstudien där bakgrundsregimen

gavs ensamt: i block 1 perifer sensorisk neuropati (3 % mot 0 %), ileus (2,1 % mot 0 %), hypoxi (8 %

mot 2 %). Ingen information om möjligt följdtillstånd eller frekvens av upphörande av perifer

neuropati fanns tillgänglig i den här studien. Högre incidenser noterades också för infektioner med

neuropati av grad ≥ 3 (24 % mot 19 % i block 1 och 22 % mot 11 % i block 2), förhöjt ALAT (17 %

mot 8 % i block 2), hypokalemi (18 % mot 6 % i block 1, och 21 % mot 12 % i block 2) och

hyponatremi (12 % mot 5 % i block 1, och 4 % mot 0 % i block 2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter intravenös bolusadministrering av en dos på 1,0 mg/m

och 1,3 mg/m

till 11 patienter med

multipelt myelom och kreatininclearancevärden över 50 ml/min var medelvärdet av de maximala

plasmakoncentrationerna av bortezomib efter första dosen 57 respektive 112 ng/ml. Under senare

doser varierade medelvärdet av de maximala observerade plasmakoncentrationerna från 67 till

106 ng/ml för dosen på 1,0 mg/m

och 89 till 120 ng/ml för dosen på 1,3 mg/m

Efter en intravenös bolusdos eller subkutan injektion av en 1,3 mg/m

dos till patienter med multipelt

myelom (n=14 i den intravenösa gruppen, n=17 i den subkutana gruppen), var den totala systemiska

exponeringen efter upprepad dosering (AUC

last

) ekvivalent för subkutan och intravenös administrering.

efter SC administrering (20,4 ng/ml) var lägre än IV (223 ng/ml). AUC

last

– geometriska

medelvärdet var 0,99 och 90 % konfidensintervall var 80,18 %-122,80 %.

Distribution

Den genomsnittliga distributionsvolymen (V

) för bortezomib varierade från 1 659 l till 3 294 l efter

administrering av singeldoser eller upprepade intravenösa doser på 1,0 mg/m

eller 1,3 mg/m

till

patienter med multipelt myelom. Detta tyder på en omfattande distribution av bortezomib till perifera

vävnader. Över ett koncentrationsintervall för bortezomib av 0,01-1,0 µg/ml var

proteinbindningsgraden

in vitro

i genomsnitt 82,9 % i human plasma. Fraktionen bortezomib bundet

till plasmaproteiner var inte koncentrationsberoende.

Metabolism

In vitro

-studier med humana levermikrosomer och humana cDNA-uttryckta cytokrom P450-isozymer

antyder att bortezomib främst metaboliseras oxidativt via cytokrom P450-enzymerna 3A4, 2C19 och

1A2. Den huvudsakliga metabolismvägen är deborering för bildning av två deborerade metaboliter

som därefter genomgår hydroxylering till flera metaboliter. Metaboliter av deborerad bortezomib är

inaktiva som 26S proteasomhämmare.

Eliminering

Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden (t

) för bortezomib vid flerdosadministrering

varierade mellan 40 och 193 timmar. Bortezomib elimineras snabbare efter den första dosen jämfört

med efterföljande doser. Den genomsnittliga totala kroppselimineringen efter den första dosen på

1,0 mg/m

och 1,3 mg/m

var 102 respektive 112 liter/timme. Efter de efterföljande doserna var den

genomsnittliga kroppselimineringen 15-32 liter/timme för dosen 1,0 mg/m

respektive

18-32 liter/timme för dosen 1,3 mg/m

Speciella populationer

Nedsatt leverfunktion

Påverkan av leverfunktionsnedsättning på bortezomibs farmakokinetik utvärderades i en fas 1-studie,

omfattande 61 patienter som huvudsakligen hade solida tumörer och varierande grader av

leverfunktionsnedsättning, med bortezomibdoser från 0,5 till 1,3 mg/m

under den första

behandlingscykeln. Jämfört med patienter med normal leverfunktion ändrade inte en lätt

leverfunktionsnedsättning bortezomibs dosnormaliserade AUC. De genomsnittliga dosnormaliserade

AUC-värdena ökades dock med ungefär 60 % hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt

leverfunktion. En lägre startdos rekommenderas till patienter med måttligt till kraftigt nedsatt

leverfunktion och dessa patienter ska observeras noggrant (se avsnitt 4.2, Tabell 6).

Nedsatt njurfunktion

En farmakokinetisk studie utfördes på patienter med nedsatt njurfunktion av varierande grad.

Patienterna indelades utifrån sina kreatininclearancevärden (CrCl) i följande grupper: normal

njurfunktion (CrCl ≥60 ml/min/1,73 m

, n=12); lätt nedsatt njurfunktion

(CrCl=40-59 ml/min/1,73 m

, n=10); måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl=20-39 ml/min/1,73 m

n=9) samt kraftigt nedsatt njurfunktion (CrCl < 20 ml/min/1,73 m

, n=3). En grupp dialyspatienter,

som medicinerades efter dialys, ingick också i studien (n=8). Patienterna fick bortezomib intravenöst

i doser på 0,7 till 1,3 mg/m

två gånger i veckan. Exponeringen för bortezomib (dosnormaliserade

värden på AUC och C

) var jämförbar i samtliga grupper (se avsnitt 4.2).

Ålder

De farmakokinetiska parametrarna för bortezomib bestämdes efter intravenös administrering två

gånger i veckan av bolusdoser på 1,3 mg/m

till 104 pediatriska patienter (2-16 år) med akut lymfatisk

leukemi (ALL) eller akut myeloisk leukemi (AML). Baserat på en farmakokinetisk populationsanalys

ökade clearance av bortezomib med ökande kroppsyta (body surface area, BSA). Geometriskt

medelvärde (% CV) för clearance var 7,79 (25 %) l/timme/m

, distributionsvolym vid steady state var

834 (39 %) l/m

, och elimineringshalveringstiden var 100 timmar (44 %). Efter korrigering för

BSA-effekten hade andra demografiska parametrar såsom ålder, kroppsvikt och kön inga kliniskt

signifikanta effekter på clearance av bortezomib. BSA-normaliserad clearance av bortezomib hos

pediatriska patienter överensstämde med den som observerats hos vuxna.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Bortezomib var klastogent (strukturella kromosomavvikelser) i

in vitro

kromosomaberrationstest på

ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) vid koncentrationer ned till 3,125 µg/ml, vilket var den

lägsta utvärderade koncentrationen. Bortezomib var inte gentoxiskt när det testades i

in vitro

mutagentest (Ames test) och

in vivo

mikronukleustest på mus.

Studier avseende reproduktionstoxikologi på råtta och kanin har visat embryo-fetal dödlighet vid för

moderdjuret toxiska doser, men ingen direkt embryo-fetal toxicitet vid doser lägre än de som var

toxiska för modern. Fertilitetsstudier har inte utförts men undersökning av reproduktionsorgan har

gjorts i de allmänna toxicitetsstudierna. I en 6-månadersstudie på råtta har degenerativa effekter setts

på såväl testiklar som ovarier. Därför är det sannolikt att bortezomib kan ha en potentiell inverkan på

såväl manlig eller kvinnlig fertilitet. Studier avseende peri- och postnatal utveckling har inte utförts.

I allmänna toxicitetsstudier omfattande ett flertal behandlingscykler utförda på råtta och apa var de

viktigaste målorganen magtarmkanalen, vilket resulterade i kräkningar och/eller diarré, hematopoetisk

och lymfatisk vävnad som resulterade i cytopenier i perifert blod, atrofi i lymfvävnad, hematopoetisk

hypocellularitet i benmärg, perifer neuropati (iakttagen hos apa, mus och hund) innefattande

sensoriska axoner, samt lindriga njurförändringar. Alla dessa målorgan har uppvisat partiell till

fullständig återhämtning efter utsättande av behandlingen.

Baserat på djurstudier förefaller penetration av bortezomib genom blod-hjärnbarriären, att vara

begränsad, om överhuvud någon, och relevansen för människa är okänd.

Farmakologiska kardiovaskulära säkerhetsstudier på apa och hund visar att intravenösa doser på cirka

två till tre gånger den rekommenderade kliniska dosen, räknat på mg/m

, förknippas med ökning av

hjärtfrekvensen, minskad kontraktionsförmåga, hypotension och död. Hos hund svarade den minskade

kontraktionsförmågan och hypotensionen på akut behandling med medel med positiv inotrop eller

blodtryckshöjande effekt. Vidare sågs i hundstudierna en lätt ökning av det korrigerade QT-intervallet.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E 421)

6.2

Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Rekonstituerad lösning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning för den rekonstituerade lösningen har visats i 8 timmar

vid 25°C/60 % RH i mörkret, både i en injektionsflaska och i en polypropenspruta.

Ur en mikrobiologisk synvinkel, om inte metoden för rekonstitution/spädning utesluter risken för

mikrobiell förorening, ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är

förvaringstid vid användning och förhållanden före användning användarens ansvar.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Detta läkemedel har inga särskilda förvaringsanvisningar gällande temperatur.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Bortezomib 3,5 mg är förpackad i en färglös typ I glas 10R (nominell volym 10 ml) injektionsflaska

med en brombutyl-gummipropp och ett blått flip-lock.

Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska för engångsbruk.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Allmänna försiktighetsåtgärder

Bortezomib är ett cytotoxiskt läkemedel. Därför ska försiktighet iakttas under hantering och beredning

av bortezomib. Användning av handskar och annan skyddsklädsel rekommenderas för att undvika

hudkontakt.

Aseptisk teknik

måste iakttas strikt under hanteringen av bortezomib eftersom produkten inte

innehåller något konserveringsmedel.

Det har förekommit dödsfall vid oavsiktlig intratekal administrering av bortezomib. Bortib 3,5 mg

pulver till injektionsvätska, lösning är avsett för intravenös eller subkutan användning. Bortib ska inte

ges intratekalt.

Anvisningar för rekonstituering

Bortib måste beredas av sjukvårdspersonal.

Intravenös injektion

Varje 10 ml injektionsflaska med Bortib måste rekonstitueras med 3,5 ml natriumklorid 9 mg/ml

(0,9 %) lösning för injektion genom att använda en spruta med lämplig storlek, utan att ta bort

proppen. Upplösningen av det frystorkade pulvret sker fullständigt inom 2 minuter.

Efter rekonstituering innehåller varje ml lösning 1 mg bortezomib. Den rekonstituerade lösningen är

klar och färglös, med ett slutligt pH på 4 till 7.

Lösningen måste inspekteras visuellt för förekomst av partiklar och missfärgning före administrering.

Om någon missfärgning eller partikelförekomst observeras ska den rekonstituerade lösningen

kasseras.

Subkutan injektion

Varje 10 ml injektionsflaska med bortezomib ska rekonstitueras med 1,4 ml natriumklorid 9 mg/ml

(0,9 %) lösning för injektion genom att använda en spruta med lämplig storlek, utan att ta bort

proppen. Upplösning av det frystorkade pulvret sker fullständigt inom 2 minuter. Efter rekonstituering

innehåller varje ml lösning 2,5 mg bortezomib. Den rekonstituerade lösningen är klar och färglös, med

ett slutligt pH på 4 till 7. Den beredda lösningen måste inspekteras visuellt efter partiklar och

missfärgning före administrering. Om någon missfärgning eller partiklar observeras ska den

rekonstituerade lösningen kasseras.

Destruktion

Bortib är endast avsett för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Orion Corporation

Orionintie 1

02200 Espoo

Finland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

MTnr: 57138

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2019-05-16/2020-05-17

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-04-19

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen