Bortezomib STADA 2,5 mg/ml Injektionsvätska, lösning

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

07-09-2021

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

07-09-2021

Aktiva substanser:
bortezomib
Tillgänglig från:
STADA Arzneimittel AG
ATC-kod:
L01XG01
INN (International namn):
bortezomib
Dos:
2,5 mg/ml
Läkemedelsform:
Injektionsvätska, lösning
Sammansättning:
bortezomib 2,5 mg Aktiv substans; mannitol Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Injektionsflaska, 1,4 ml
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
55766
Tillstånd datum:
2018-03-22

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Bortezomib STADA 2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning

bortezomib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Bortezomib Stada är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Bortezomib Stada

Hur du använder Bortezomib Stada

Eventuella biverkningar

Hur Bortezomib Stada ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Bortezomib Stada är och vad det används för

Bortezomib Stada innehåller den aktiva substansen bortezomib, en så kallad ”proteasomhämmare”.

Proteasomer spelar en viktig roll i styrningen av cellernas funktion och tillväxt. Genom att störa deras

funktion kan bortezomib döda cancerceller.

Bortezomib Stada används för behandling av multipelt myelom (en typ av benmärgscancer) hos

patienter över 18 år:

som ensamt läkemedel eller tillsammans med läkemedlen pegylerat liposomalt doxorubicin eller

dexametason till patienter vars sjukdom försämras (är progressiv) efter att de fått åtminstone en

tidigare behandling och där blodstamcellstransplantation inte varit framgångsrikt eller varit

olämpligt.

i kombination med läkemedlen melfalan och prednison, till patienter vars sjukdom inte tidigare har

behandlats och där kemoterapi i högdos med blodstamcellstransplantation inte är lämpligt.

i kombination med läkemedlen dexametason eller dexametason tillsammans med talidomid för

patienter vilkas sjukdom inte tidigare behandlats och innan man får högdoskemoterapi med

blodstamcellstransplantation (induktionsbehandling).

Bortezomib Stada används för behandling av mantelcellslymfom (en typ av cancer som påverkar

lymfkörtlarna) hos patienter 18 år och äldre i kombination med läkemedlen rituximab, cyklofosfamid,

doxorubicin och prednison, för patienter vilkas sjukdom inte tidigare har behandlats och för vilka

blodstamcellstransplantation är olämplig.

Bortezomib som finns i Bortezomib Stada kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Bortezomib Stada

Använd inte Bortezomib Stada:

om du är allergisk mot bortezomib, bor eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6)

om du har vissa allvarliga lung- eller hjärtproblem.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du får Bortezomib Stada, särskilt om du

har något av följande:

lågt antal röda eller vita blodkroppar

blödningsproblem och/eller lågt antal blodplättar

diarré, förstoppning, illamående eller kräkningar

om du tidigare drabbats av svimningsanfall eller yrsel

njurbesvär

måttliga till svåra leverbesvär

tidigare besvär med domningar, pirrningar eller smärta i händer eller fötter (neuropati)

problem med hjärtat eller blodtrycket

andfåddhet eller hosta

krampanfall

bältros (som kan förekomma lokalt, även runt ögonen eller vara spridd över kroppen)

symtom på tumörlyssyndrom såsom muskelkramper, muskelsvaghet, förvirring, synbortfall eller

synstörningar och andnöd

minnesförlust, tankesvårigheter, svårigheter med att gå eller synförlust. Dessa kan vara tecken på

en allvarlig hjärninfektion och din läkare kan föreslå ytterligare undersökningar och uppföljning.

Du måste ta regelbundna blodprov före och under behandling med Bortezomib Stada för att

kontrollera antalet blodkroppar.

Tala om för läkare om du har mantelcellslymfom och får läkemedlet rituximab tillsammans med

Bortezomib Stada:

om du tror att har en leverinfektion (hepatit) nu eller om du har haft det tidigare. I ett fåtal fall har

patienter som har haft hepatit B fått hepatit igen, vilket kan vara dödligt. Om du tidigare har haft

hepatit B kommer du att kontrolleras noggrant av din läkare för tecken på aktiv hepatit B.

Du måste läsa bipacksedlarna för alla läkemedel som tas tillsammans med Bortezomib Stada för

information hörande till dessa läkemedel innan behandlingen med Bortezomib Stada påbörjas. När

talidomid används ska särskild uppmärksamhet ges till graviditetstest och preventiva åtgärder (se

Graviditet och amning i detta avsnitt).

Barn och ungdomar

Bortezomib Stada ska inte användas till barn och ungdomar därför att det inte är känt hur läkemedlet

kommer att påverka dem.

Andra läkemedel och Bortezomib Stada

Tala om för läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta

andra läkemedel.

Tala särskilt om för din läkare om du använder läkemedel som innehåller några av följande aktiva

substanser:

ketokonazol, som används för att behandla svampinfektioner

ritonavir, som används för att behandla hiv-infektion

rifampicin, ett antibiotikum som används för att behandla bakterieinfektioner

karbamazepin, fenytoin eller fenobarbital, som används för att behandla epilepsi

johannesört (

Hypericum perforatum

), som används vid nedstämdhet eller andra tillstånd

diabetesmedel som tas via munnen.

Graviditet och amning

Du ska endast använda Bortezomib Stada under graviditet om det är absolut nödvändigt.

Både män och kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder under och i tre månader efter

behandling med Bortezomib Stada. Om graviditet ändå uppstår, kontakta omedelbart läkare.

Du ska inte amma under behandling med Bortezomib Stada. Rådfråga läkare om när det är säkert att

börja amma igen efter avslutad behandling.

Talidomid orsakar fosterskador och fosterdöd. När Bortezomib Stada tas tillsammans med talidomid

måste du följa preventionsprogrammet för talidomid för att förebygga graviditet (se bipacksedeln för

talidomid).

Körförmåga och användning av maskiner

Bortezomib Stada kan orsaka trötthet, yrsel, svimningsanfall och dimsyn. Du ska inte köra bil eller

använda verktyg eller maskiner om du drabbas av något av dessa symtom och även om du inte känner

några symtom måste försiktighet iakttas.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Bortezomib Stada innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, dvs. är näst intill

"natriumfritt".

3.

Hur du använder Bortezomib Stada

Din läkare kommer att räkna ut lämplig dos av Bortezomib Stada med hjälp av din längd och vikt

(kroppsyta). Den vanliga startdosen av Bortezomib Stada är 1,3 mg/m

kroppsyta två gånger per

vecka. Läkaren kan ändra dosen och antalet behandlingsomgångar beroende på hur du svarar på

behandlingen, om du får vissa biverkningar samt dina bakomliggande sjukdomar (t.ex. leverbesvär).

Progressivt multipelt myelom

När du får Bortezomib Stada som ensamt läkemedel får du 4 doser Bortezomib Stada intravenöst eller

subkutant på dag 1, 4, 8 och 11, följt av tio dagars behandlingsuppehåll. Denna 21-dagarsperiod (3

veckor) motsvarar en behandlingsomgång. Du kan få upp till 8 behandlingsomgångar (24 veckor).

Du kan även få Bortezomib Stada tillsammans med läkemedlen pegylerat liposomalt doxorubicin eller

dexametason.

När Bortezomib Stada ges tillsammans med pegylerat liposomalt doxorubicin får du Bortezomib Stada

intravenöst eller subkutant i en behandlingsomgång på 21 dagar, och pegylerat liposomalt doxorubicin

30 mg/m

ges på dag 4 i behandlingsomgången på 21 dagar med Bortezomib Stada, i form av ett dropp

i en ven efter injektionen med Bortezomib Stada. Du kan få upp till 8 behandlingsomgångar (24

veckor).

När Bortezomib Stada ges tillsammans med dexametason får du Bortezomib Stada intravenöst eller

subkutant i en behandlingsomgång på 21 dagar, och dexametason 20 mg ges via munnen dag 1, 2, 4,

5, 8, 9, 11 och 12 i behandlingsomgången på 21 dagar med Bortezomib Stada. Du kan få upp till 8

behandlingsomgångar (24 veckor).

Tidigare obehandlat multipelt myelom

Om du inte tidigare har blivit behandlad för multipelt myelom, och du inte

är lämplig för

blodstamcellstransplantation, kommer du att få Bortezomib Stada tillsammans med två andra

läkemedel: melfalan och prednison.

I detta fall varar en behandlingsomgång i 42 dagar (6 veckor). Du kommer att få totalt 9

behandlingsomgångar (54 veckor).

Under behandlingsomgång 1 till 4 administreras Bortezomib Stada två gånger per vecka på dag 1,

4, 8, 11, 22, 25, 29 och 32.

Under behandlingsomgång 5 till 9 administreras Bortezomib Stada en gång per vecka på dag 1, 8,

22 och 29.

Både melfalan (9 mg/m

) och prednison (60 mg/m

) tas via munnen dag 1, 2, 3 och 4 under den första

veckan av varje behandlingsomgång.

Om du inte tidigare har blivit behandlad för multipelt myelom, och om du är

lämplig för en

blodstamcellstransplantation, kommer du att få Bortezomib Stada intravenöst eller subkutant

tillsammans med läkemedlen dexametason eller dexametason och talidomid, som

induktionsbehandling.

När Bortezomib Stada ges tillsammans med dexametason kommer du att få Bortezomib Stada

intravenöst eller subkutant i en behandlingsomgång på 21 dagar och dexametason 40 mg ges via

munnen på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 av behandlingsomgången på 21 dagar med Bortezomib

Stada. Du kommer att få 4 behandlingsomgångar (12 veckor).

När Bortezomib Stada ges tillsammans med talidomid och dexametason är längden på en

behandlingsomgång 28 dagar (4 veckor).

Dexametason 40 mg ges via munnen på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 i behandlingsomgången på 28

dagar med Bortezomib Stada, och talidomid ges via munnen dagligen med 50 mg fram till dag 14 av

den första behandlingsomgången, och om du tål talidomiddosen ökas dosen till 100 mg på dag 15–28

och kan därefter ökas ytterligare till 200 mg dagligen från den andra behandlingsomgången. Du kan få

upp till 6 behandlingsomgångar (24 veckor).

Tidigare obehandlat mantelcellslymfom

Om du inte tidigare har behandlats för mantelcellslymfom kommer du att få Bortezomib Stada

intravenöst eller subkutant tillsammans med läkemedlen rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och

prednison.

Bortezomib Stada ges intravenöst eller subkutant dag 1, 4, 8 och 11, följt av en ”viloperiod” utan

behandling. Behandlingsomgången pågår 21 dagar (3 veckor). Du kan få upp till 8

behandlingsomgångar (24 veckor).

Följande läkemedel ges som intravenösa infusioner dag 1 i varje 21-dagars behandlingsomgång med

Bortezomib Stada:

Rituximab 375 mg/m

, cyklofosfamid 750 mg/m

och doxorubicin 50 mg/m

Prednison 100 mg/m

ges oralt (via munnen) dag 1, 2, 3, 4 och 5 i behandlingsomgången med

Bortezomib Stada.

Hur Bortezomib Stada ges

Detta läkemedel är för subkutan användning och efter utspädning också för intravenös användning.

Bortezomib Stada kommer att ges av sjukvårdspersonal med erfarenhet av användning av cytotoxiska

läkemedel.

Lösningen injiceras antingen i en ven eller under huden. Injektion i en ven går snabbt och tar 3-5

sekunder. Injektion under huden ges antingen i låren eller i buken.

Om du har fått för stor mängd av Bortezomib Stada

Eftersom du får det här läkemedlet av en läkare eller sjuksköterska är det osannolikt att du skulle få för

mycket. Om det osannolika skulle inträffa att du får en överdos kommer din läkare att övervaka dig

med avseende på biverkningar.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. Vissa biverkningar kan bli allvarliga.

Om du får Bortezomib Stada för multipelt myelom eller mantelcellslymfom, tala genast om för din

läkare om du märker något av följande symtom:

muskelkramper, muskelsvaghet

förvirring, synbortfall eller synstörningar, blindhet, krampanfall, huvudvärk

andnöd, svullna fötter eller förändringar i dina hjärtslag, högt blodtryck, trötthet, svimning

hosta och andningssvårigheter eller att bröstet känns trångt.

Det är mycket vanligt att behandling med Bortezomib Stada orsakar en minskning av antalet röda och

vita blodkroppar samt blodplättar. Därför måste du ta regelbundna blodprov före och under behandling

med Bortezomib Stada för att kontrollera antalet blodkroppar. Du kan få minskat antal:

blodplättar, vilket kan göra dig mer benägen att få blåmärken, eller blödningar utan någon påtaglig

orsak (t.ex. blödning från tarmarna, magen, munnen eller tandköttet eller blödning i hjärnan eller

blödning från levern)

röda blodkroppar, vilket kan orsaka blodbrist med symtom som trötthet och blekhet

vita blodkroppar, vilket kan göra dig mer benägen att få infektioner eller influensaliknande

symtom.

Om du får Bortezomib Stada för multipelt myelom kan du få de biverkningar som anges nedan:

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

känslighet, domningar, stickningar eller sveda i huden, eller smärta i händer eller fötter, på grund

av nervskador

minskning i antalet röda blodkroppar och/eller vita blodkroppar (se ovan)

feber

illamående eller kräkningar, aptitlöshet

förstoppning med eller utan uppkördhet (kan vara svår)

diarré: om detta inträffar är det viktigt att du dricker mer vatten än vanligt. Läkaren kan eventuellt

ge dig en annan medicin mot diarré

trötthet, svaghetskänsla

muskelsmärta, skelettsmärta.

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

lågt blodtryck, plötsligt blodtrycksfall när du står upp vilket kan medföra att du svimmar

högt blodtryck

nedsatt njurfunktion

huvudvärk

allmän sjukdomskänsla, smärta, svindel, svimningskänsla, matthetskänsla eller medvetandeförlust

skakningar

infektioner innefattande lunginflammation, luftvägsinfektioner, luftrörskatarr, svampinfektioner,

hosta med slem, influensaliknande tillstånd

bältros (som kan förekomma lokalt, även runt ögonen eller vara spridd över kroppen)

bröstsmärtor eller andfåddhet vid fysisk ansträngning

olika typer av utslag

hudklåda, hudknölar eller torr hud

ansiktsrodnad eller små brustna kapillärkärl

hudrodnad

uttorkning

halsbränna, uppkördhet, rapningar, gaser, magsmärtor, blödning från tarmarna eller magen

förändrad leverfunktion

ömhet i mun eller läppar, muntorrhet, munsår eller halsont

viktförlust, förlust av smak

muskelkramper, muskelspasmer, muskelsvaghet, smärta i armar/ben

dimsyn

infektioner i den yttersta hinnan av ögat och i den inre ytan av ögonlocken

(bindhinneinflammation)

näsblod

sömnsvårigheter, svettning, oro, humörsvängningar, nedstämdhet, rastlöshet eller oro, förändringar

i den mentala hälsan, desorientering

svullnad av kroppen innefattande svullnad kring ögonen och andra delar av kroppen.

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

hjärtsvikt, hjärtattack, bröstsmärta, obehag i bröstet, ökad eller minskad hjärtfrekvens

njursvikt

inflammation i ett blodkärl, blodproppar i blodkärl eller lungor

problem med blodets levringsförmåga

otillräcklig cirkulation

inflammation i hjärtsäcken eller vätska runt hjärtat

infektioner inklusive urinvägsinfektioner, influensa, herpesinfektioner, öroninflammation och

inflammation i underhuden (cellulit)

blodig avföring eller blödning i slemhinnor i exempelvis munnen, underlivet

sjukdomar i hjärnans blodkärl

förlamning, krampanfall, fall, rörelserubbningar, onormala eller förändringar i eller minskade

förnimmelser (känsel, hörsel, smak, lukt), uppmärksamhetsstörning, darrning, muskelryckningar

ledinflammation, inklusive inflammation i lederna i fingrarna, tårna och käken

störningar som påverkar dina lungor, förhindrar din kropp att få tillräckligt med syre. Några av

dessa är svårighet att andas, andfåddhet, andfåddhet utan fysisk ansträngning, andning som blir

ytlig, ansträngande eller andningsuppehåll, väsande andning

hicka, talrubbningar

ökade eller minskade urinmängder (på grund av njurskada), smärta vid urinering eller blod/protein i

urinen, vätskeansamling

förändrad medvetandegrad, förvirring, försämrat minne eller minnesförlust

överkänslighet

nedsatt hörsel, dövhet eller susningar i öronen, obehag i öronen

störningar i hormonbalansen som kan påverka upptag av salt och vatten

överaktiv sköldkörtel

oförmåga att producera tillräckligt med insulin eller resistens mot normala insulinnivåer

irriterade eller inflammerade ögon, överdrivet fuktiga ögon, ögonsmärta, torra ögon,

ögoninfektioner, knöl på ögonlocket (chalazion), röda och svullna ögonlock, flytningar från

ögonen, synrubbning, blödning från ögonen

uppsvällda lymfkörtlar

stelhet i leder eller muskler, tyngdkänsla, smärta i ljumsken

håravfall och onormal hårstruktur

allergiska reaktioner

rodnad eller smärta vid injektionsstället

smärta i munnen

infektioner eller inflammation i munnen, munsår, infektioner i matstrupen, magen och tarmarna

som ibland förknippas med smärta och blödning, svaga tarmrörelser (inklusive totalstopp), obehag i

magen eller matstrupen, svårighet att svälja, kräkning av blod

hudinfektioner

bakterie- och virusinfektioner

tandinfektioner

inflammation av bukspottkörteln, stas i gallgången

genital smärta, svårighet att få erektion

viktökning

törst

hepatit

komplikationer relaterade till injektionsstället eller vid den intravenösa infarten

hudreaktioner och hudsjukdomar (som kan vara allvarliga och livshotande), hudsår

blåmärken, fall och skador

inflammation eller blödning i blodkärl som kan förekomma som alltifrån små röda eller lila prickar

(vanligtvis på benen) till stora blåmärksliknande fläckar under huden eller vävnaden

benigna cystor

ett allvarligt reversibelt tillstånd i hjärnan som inkluderar krampanfall, högt blodtryck, huvudvärk,

trötthet, förvirring, blindhet eller andra synrubbningar.

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)

hjärtproblem inklusive hjärtattack, kärlkramp

allvarlig nervinflammation som kan orsaka förlamning och andningssvårigheter (Guillain-Barrés

syndrom)

rodnad

missfärgning av venerna

inflammation i ryggmärgsnerverna

problem med öronen, blödning i öronen

nedsatt aktivitet av sköldkörteln

Budd-Chiaris syndrom (de kliniska symtomen orsakas av tilltäppning av levervenerna)

förändringar i eller onormala tarmfunktioner

hjärnblödning

gulfärgning av ögon och hud (gulsot)

tecken på allvarlig allergisk reaktion (anafylaktisk chock) såsom svårighet att andas, bröstsmärta

eller tryck över bröstet och/eller yrsel-/svimningskänsla, svår hudklåda eller upphöjda knölar i

huden, svullnad i ansiktet, läpparna, tungan och/eller halsen, vilket kan orsaka

sväljningssvårigheter, kollaps

bröstrubbningar

vaginala sår

svullna könsorgan

oförmåga att tåla alkohol

viktnedgång

ökad aptit

fistel

ledutgjutning

cystor i ledhinnan (synovialcysta)

frakturer

nedbrytning av muskelfibrer som leder till andra komplikationer

svullnad av levern, blödning från levern

njurcancer

psoriasisliknande hudbesvär

hudcancer

blek hud

ökning av blodplättar eller plasmaceller (en typ av vita blodkroppar) i blodet

blodpropp i små blodkärl (trombotisk mikroangiopati)

onormal reaktion på blodtransfusioner

delvis eller total synförlust

minskad sexlust

dregling

utstående ögon

ljusöverkänslighet

snabb andning

ändtarmssmärta

gallstenar

bråck

skador

sköra eller svaga naglar

onormal utfällning av proteiner i dina vitala organ

koma

tarmsår

svikt i flera organ samtidigt

dödsfall

Om du får Bortezomib Stada tillsammans med andra läkemedel för behandling av mantelcellslymfom

kan du få de biverkningar som anges nedan:

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

lunginflammation

nedsatt aptit

känslighet, domningar, stickningar eller sveda i huden, eller smärta i händer eller fötter på grund av

nervskador

illamående och kräkningar

diarré

munsår

förstoppning

muskelsmärta, skelettsmärta

håravfall och onormal hårstruktur

trötthet, svaghetskänsla

feber.

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

bältros (som kan förekomma lokalt, även runt ögonen eller vara spridd över kroppen)

herpesinfektioner

bakterie- och virusinfektioner

luftvägsinfektioner, luftrörskatarr, hosta med slem, influensaliknande sjukdom

svampinfektioner

överkänslighet (allergisk reaktion)

oförmåga att producera tillräckligt med insulin eller resistens mot normala insulinnivåer

vätskeansamling

sömnproblem

medvetslöshet

förändrad medvetandegrad, förvirring

yrsel

snabbare hjärtslag, högt blodtryck, svettning

onormal syn, dimsyn

hjärtsvikt, hjärtattack, bröstsmärta, obehag i bröstet, ökad eller minskad hjärtfrekvens

högt eller lågt blodtryck

plötsligt blodtrycksfall när du står upp vilket kan medföra att du svimmar

andfåddhet vid ansträngning

hosta

hicka

ringning i öronen, obehag i öronen

blödning från tarm eller mage

halsbränna

smärta i magen, uppsvälldhet

sväljningssvårigheter

infektion eller inflammation i magsäcken eller tarmarna

magsmärta

ömhet i mun eller läppar, halsont

förändrad leverfunktion

hudklåda

hudrodnad

utslag

muskelspasmer

urinvägsinfektioner

smärta i armar och ben

svullnad i kroppen, som även omfattar ögonen och andra delar av kroppen

frossa

rodnad och smärta vid injektionsstället

allmän sjukdomskänsla

viktminskning

viktökning.

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

hepatit

tecken på allvarlig allergisk reaktion (anafylaktisk chock) såsom svårighet att andas, bröstsmärta

eller tryck över bröstet och/eller yrsel-/svimningskänsla, svår hudklåda eller upphöjda knölar i

huden, svullnad i ansiktet, läpparna, tungan och/eller halsen, vilket kan orsaka

sväljningssvårigheter, kollaps

rörelsestörningar, förlamning, muskelryckningar

yrsel

hörselnedsättning, dövhet

störningar som påverkar dina lungor, förhindrar din kropp att få tillräckligt med syre. Några av

dessa är svårighet att andas, andfåddhet, andfåddhet utan fysisk ansträngning, andning som blir

ytlig, ansträngande eller andningsuppehåll, väsande andning

blodpropp i lungorna

gulfärgning av ögon och hud (gulsot)

knöl på ögonlocket (chalazion), röda och svullna ögonlock.

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)

blodpropp i små blodkärl (trombotisk mikroangiopati)

allvarlig nervinflammation som kan orsaka förlamning och andningssvårigheter (Guillain-Barrés

syndrom).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar

direkt (se detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen

om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Bortezomib Stada ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på injektionsflaskan och kartongen efter EXP.

Förvara oöppnad injektionsflaska i kylskåp (2

C). Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen.

Ljuskänsligt.

Utspädd lösning ska användas omedelbart. Om den utspädda lösningen inte används omedelbart är

förvaringstid vid användning och förhållanden före användning användarens ansvar. Den utspädda

lösningen är emellertid kemisk och fysikalisk stabil i 28 dagar vid 2 – 8 °C skyddad från ljus, 7 dagar

vid 25 °C skyddad från ljus eller 24 timmar vid 25 °C (vid normala inomhusbelysningsförhållanden)

vid förvaring i originalflaskan och/eller en polypropeninjektionsspruta.

När det gäller stabilitet i injektionsflaskan och/eller sprutan gäller samma förvaringstid för den

utspädda lösningen och den outspädda lösningen.

Läkemedlet är endast avsett för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt

gällande anvisningar.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är bortezomib. Varje injektionsflaska innehåller 1,4 ml injektionsvätska,

lösning, innehållande 3,5 mg bortezomib (som en mannitol-boronsyraester).

Övriga innehållsämnen är mannitol, natriumklorid och vatten för injektionsvätskor.

Intravenös användning: efter utspädning innehåller 1 ml intravenös injektionsvätska 1 mg bortezomib.

Subkutan användning: 1 ml lösning för subkutan injektion innehåller 2,5 mg bortezomib.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Bortezomib Stada är en klar och färglös till ljusgul lösning.

Varje kartong med Bortezomib Stada 2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning, innehåller en 10 ml

injektionsflaska av glas med en gul flip-off-kapsyl av polypropen.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Övriga tillverkare

STADAPHARM GmbH

Feodor-Lynen-Straße 35

Hannover 30625, Tyskland

Lokal företrädare

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46A

2730 Herlev

Danmark

Denna bipacksedel ändrades senast 2021-09-07

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

1. BEREDNING FÖR INTRAVENÖS INJEKTION

Gravida kvinnor ska inte hantera detta läkemedel.

Observera: Bortezomib Stada är ett cytotoxiskt läkemedel. Därför ska försiktighet iakttas under

hantering och beredning. Användning av handskar och andra skyddskläder för att undvika hudkontakt

rekommenderas.

ASEPTISK TEKNIK MÅSTE IAKTTAS STRIKT UNDER HANTERINGEN AV BORTEZOMIB

STADA EFTERSOM INGET KONSERVERINGSMEDEL ÄR NÄRVARANDE.

Beredning av injektionsflaska innehållande 3,5 mg: Tillsätt 2,1 ml

steril 9 mg/ml (0,9 %)

natriumkloridlösning för injektion till injektionsflaskan innehållande Bortezomib Stada.

Koncentrationen hos den erhållna lösningen blir 1 mg/ml. Lösningen är klar och färglös till

ljusgul, med ett slutligt pH mellan 4 och 7. Lösningens pH behöver inte kontrolleras.

Inspektera lösningen visuellt före administrering för förekomst av partiklar och missfärgning.

Kassera lösningen om den är missfärgad eller innehåller partiklar. Se till att rätt dos för

intravenös

administrering ges (1 mg/ml).

Den utspädda lösningen är fri från konserveringsmedel och bör användas genast efter

beredningen. Om den utspädda lösningen inte används genast är förvaringstid vid användning

och förhållanden före användning användarens ansvar. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid

användning av den utspädda lösningen har emellertid visats för 28 dagar vid 2 – 8 °C skyddad

från ljus, 7 dagar vid 25 °C skyddad från ljus eller 24 timmar vid 25 °C (vid normala

inomhusbelysningsförhållanden) i originalförpackningen och/eller en

polypropeninjektionsspruta.

Under beredning för administrering och under själva administreringen är det inte nödvändigt att

skydda läkemedlet från ljus.

2. ADMINISTRERING

Efter utspädning, dras lämplig mängd av den utspädda lösningen upp i enlighet med den beräknade

dosen som baseras på patientens kroppsyta.

Bekräfta dosen och koncentrationen i injektionssprutan före användning (kontrollera att sprutan är

märkt som intravenös administrering).

Injicera injektionsvätskan i en ven med en 3–5 sekunders intravenös bolusinjektion genom en

perifer eller central venkateter.

Spola venkatetern med steril 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning.

Bortezomib Stada 2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning ÄR ENDAST AVSETT FÖR

SUBKUTAN ELLER INTRAVENÖS ANVÄNDNING. Ge inte via andra administreringsvägar.

Intratekal administrering har resulterat i dödsfall.

3. DESTRUKTION

Injektionsflaskorna är endast för engångsbruk och den kvarvarande lösningen måste kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytotoxiska läkemedel.

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

1. BEREDNING FÖR SUBKUTAN INJEKTION

Gravida kvinnor ska inte hantera detta läkemedel.

Observera: Bortezomib Stada är ett cytotoxiskt läkemedel. Därför ska försiktighet iakttas under

hantering och beredning. Användning av handskar och andra skyddskläder för att undvika hudkontakt

rekommenderas.

ASEPTISK TEKNIK MÅSTE IAKTTAS STRIKT UNDER HANTERINGEN AV BORTEZOMIB

STADA EFTERSOM INGET KONSERVERINGSMEDEL ÄR NÄRVARANDE.

Bortezomib Stada är klar för användning.

Koncentrationen hos lösningen är 2,5 mg/ml. Lösningen är klar och färglös till ljusgul, med ett

pH mellan 4,0 och 6,0. Lösningens pH behöver inte kontrolleras.

Inspektera lösningen visuellt före administrering för förekomst av partiklar och missfärgning.

Kassera lösningen om den är missfärgad eller innehåller partiklar. Se till att rätt dos för

subkutan

administrering ges (2,5 mg/ml).

Produkten är fri från konserveringsmedel och bör användas genast efter lämplig mängd lösning

har dragits upp. Om lösningen inte används genast är förvaringstid vid användning och

förhållanden före användning användarens ansvar. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid

användning har emellertid visats för 28 dagar vid 2 – 8 °C skyddad från ljus, 7 dagar vid 25 °C

skyddad från ljus eller 24 timmar vid 25 °C (vid normala inomhusbelysningsförhållanden) i

originalförpackningen och/eller en polypropeninjektionsspruta.

Under beredning och administrering är det är inte nödvändigt att skydda produkten från ljus.

2. ADMINISTRERING

Dra upp lämplig mängd av lösningen i enlighet med den beräknade dosen som baseras på

patientens kroppsyta.

Bekräfta dosen och koncentrationen i injektionssprutan före användning (kontrollera att sprutan är

märkt som subkutan administrering).

Injicera lösningen subkutant i en 45-90° vinkel.

Lösningen administreras subkutant i låren (höger eller vänster) eller buken (höger eller vänster).

Injektionsstället ska varieras för påföljande injektioner.

Om lokala reaktioner på injektionsstället inträffar efter en subkutan injektion av Bortezomib

Stada, rekommenderas antingen subkutan administrering av en mindre koncentrerad lösning av

Bortezomib Stada (1 mg/ml i stället för 2,5 mg/ml) eller en övergång till intravenös injektion.

Bortezomib Stada 2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning, ÄR ENDAST AVSETT FÖR

SUBKUTAN ELLER INTRAVENÖS ANVÄNDNING. Ge inte via andra administreringsvägar.

Intratekal administrering har resulterat i dödsfall.

3. DESTRUKTION

Injektionsflaskorna är endast för engångsbruk och den kvarvarande lösningen måste kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytotoxiska läkemedel.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Bortezomib STADA 2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 1,4 ml injektionsvätska, lösning innehållande 3,5 mg bortezomib

(som en mannitol-boronsyraester).

För subkutan injektion är ingen utspädning nödvändig.

1 ml lösning för subkutan injektion innehåller 2,5 mg bortezomib.

För intravenös injektion krävs utspädning.

Efter utspädning innehåller 1 ml intravenös injektionsvätska 1 mg bortezomib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning.

Klar och färglös till ljusgul lösning med ett pH-värde på 4,0–6,0.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Bortezomib Stada är indicerat som monoterapi eller i kombination med pegylerat liposomalt

doxorubicin eller dexametason för behandling av progressivt multipelt myelom hos vuxna patienter

som tidigare har fått minst en behandling och som redan har genomgått eller är olämpliga för

hematopoetisk stamcellstransplantation.

Bortezomib Stada i kombination med melfalan och prednison är indicerat för behandling av vuxna

patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpliga för högdos kemoterapi vid

hematopoetisk stamcellstransplantation.

Bortezomib Stada i kombination med dexametason, eller med dexametason och talidomid, är indicerat

för induktionsbehandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom vilka är

lämpliga för högdos kemoterapi med hematopoetisk stamcellstransplantation.

Bortezomib Stada i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison är

indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom som inte är

lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling med Bortezomib Stada måste påbörjas under övervakning av läkare med erfarenhet av

behandling av cancerpatienter, men Bortezomib Stada får ges av sjukvårdspersonal med erfarenhet av

användning av cytostatika. Bortezomib Stada måste beredas av sjukvårdspersonal (se avsnitt 6.6).

Dosering vid behandling av progressivt multipelt myelom (patienter som tidigare har fått minst en

behandling)

Monoterapi

Bortezomib Stada 2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning, ges via subkutan injektion och efter utspädning

även via intravenös injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m

kroppsyta två gånger i veckan

under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna treveckorsperiod

betraktas som en behandlingscykel. Det rekommenderas att patienter får två behandlingscykler av

bortezomib efter det att ett fullständigt svar bekräftats. Det rekommenderas också att patienter som

svarar men inte uppnår fullständig remission erhåller totalt 8 behandlingscykler av bortezomib. Det

bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av bortezomib.

Dosjusteringar under pågående behandling och återinsättande av behandling vid monoterapi

Behandling med bortezomib måste avbrytas om det uppstår en icke-hematologisk toxicitet av grad 3

eller en hematologisk toxicitet av grad 4, med undantag för neuropati såsom diskuteras nedan (se även

avsnitt 4.4). Sedan symtomen på toxicitet har avhjälpts kan behandling med bortezomib åter sättas in

med en dos som reducerats med 25 % (1,3 mg/m

minskat till 1,0 mg/m

; 1,0 mg/m

minskat till 0,7

mg/m

). Om toxiciteten inte avhjälps eller om den återkommer vid den lägsta dosen måste man

överväga att avbryta behandlingen med bortezomib om inte behandlingsvinsten klart överväger över

riskerna.

Neuropatisk smärta och/eller perifer neuropati

Patienter som drabbas av neuropatisk smärta och/eller perifer neuropati i samband med behandling

med bortezomib bör behandlas på det sätt som anges i Tabell 1 nedan (se avsnitt 4.4). Patienter som

före behandlingen lidit av allvarlig neuropati kan behandlas med bortezomib endast efter noggrant

övervägande av risk/nytta.

Tabell 1:

Rekommenderade* dosförändringar vid neuropati i samband med behandling med

bortezomib

Allvarlighetsgrad av neuropati

Dosförändring

Grad 1 (asymtomatisk; förlust av djupa

senreflexer eller parestesi) utan smärta eller

funktionsförlust.

Ingen.

Grad 1 med smärta eller grad 2 (måttliga

symtom; begränsande instrumentell Allmän

Daglig Livsföring (ADL)**).

Minska bortezomib till 1,0 mg/m

eller

Ändra behandling med bortezomib till 1,3 mg/m

en gång per vecka.

Grad 2 med smärta eller grad 3 (allvarliga

symtom; begränsande egenomsorgs-ADL***).

Avbryt behandlingen med bortezomib tills

symtomen på toxicitet har försvunnit. När

toxiciteten avklingat återupptas behandlingen

med bortezomib och dosen reduceras till

0,7 mg/m

en gång per vecka.

Grad 4 (livshotande konsekvenser; kräver akuta

insatser) och/eller allvarlig autonom neuropati.

Avbryt behandlingen med bortezomib.

Baserat på dosförändringar i fas II- och fas III-studierna på multipelt myelom och erfarenheter

efter marknadsintroduktion.

Gradering baserad på NCIs ”Common Toxicity Criteria”, CTCAE v 4.0.

Instrumentell ADL

: avser matlagning, inköp av dagligvaror eller kläder, telefonanvändning,

hantering av pengar, etc.

Egenomsorgs-ADL

: avser badning, påklädning och avklädning, matintag, toalettanvändning,

intag av läkemedel, och ej sängbunden.

Kombinationsbehandling med pegylerat liposomalt doxorubicin

Bortezomib Stada 2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning administreras som subkutan injektion eller efter

utspädning även som intravenös injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m

kroppsyta två

gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna

treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på

varandra följande doser av bortezomib.

Pegylerat liposomalt doxorubicin administreras med 30 mg/m

på dag 4 i behandlingscykeln med

bortezomib som en intravenös infusion under 1 timme administrerad efter injektionen med

bortezomib.

Upp till 8 cykler av denna kombinationsbehandling kan administreras så länge patienten inte har

försämrats och tolererar behandling. Patienter som har uppnått full respons kan fortsätta behandlingen

i minst 2 cykler efter de första tecknen på fullständig respons, även om det innebär behandling i mer

än 8 cykler. Patienter vars paraproteinnivåer fortsätter att sjunka efter 8 cykler kan också fortsätta så

länge som de tolererar behandlingen och de fortsätter att svara.

För ytterligare information om pegylerat liposomalt doxorubicin, se motsvarande produktresumé.

Kombination med dexametason

Bortezomib Stada 2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning administreras som subkutan injektion eller efter

utspädning även som intravenös injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m

kroppsyta två

gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna

treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på

varandra följande doser av bortezomib.

Dexametason administreras oralt med 20 mg på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 och 12 i behandlingscykeln

med bortezomib.

Patienter som uppnår respons eller stabil sjukdom efter 4 cykler av denna kombinationsbehandling,

kan fortsätta med samma kombination i maximalt 4 påföljande cykler.

För ytterligare information om dexametason, se motsvarande produktresumé.

Dosjusteringar vid kombinationsbehandling för patienter med progressivt multipelt myelom

För dosjustering av bortezomib vid kombinationsbehandling, följ riktlinjerna för dosjustering som

finns beskrivna ovan under monoterapi.

Dosering hos patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpliga för

hematopoetisk stamcellstransplantation.

Kombinationsterapi med melfalan och prednison

Bortezomib Stada 2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning administreras som subkutan injektion eller efter

utspädning även som intravenös injektion i kombination med oralt melfalan och oralt prednison som

visas i Tabell 2. En 6-veckorscykel anses som en behandlingscykel. I cykel 1–4, administreras

bortezomib två gånger per vecka på dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 och 32. I cykel 5–9, administreras

bortezomib en gång per vecka på dag 1, 8, 22 och 29. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på

varandra följande doser av bortezomib.

Både melfalan och prednison ska ges oralt dag 1, 2, 3 och 4 under den första veckan i varje

behandlingscykel med bortezomib.

Nio behandlingscykler av denna kombinationsbehandling administreras.

Tabell 2: Rekommenderad dosering för bortezomib i kombination med melfalan och prednison

Bortezomib två gånger per vecka (Cykel 1–4)

Vecka

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/m

vilo-

period

vilo-

period

M (9 mg/ m

P (60 mg/ m

vilo-

period

vilo-

period

Bortezomib en gång per vecka

(Cykel 5–9)

Vecka

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/ m

vilo-

period

vilo-

period

M (9 mg/ m

P (60 mg/ m

vilo-

period

vilo-

period

Bo=Bortezomib, M=melfalan, P=prednison

Dosjusteringar under pågående behandling och återupptagen behandling vid kombinationsterapi med

melfalan och prednison

Innan påbörjan av ny terapicykel:

Trombocyttal bör vara ≥70 x 10

/l och det absoluta antalet neutrofiler (ANC) ska vara ≥1,0 x 10

Icke hematologiska toxiciteter bör vara bestämda till grad 1 eller baseline.

Tabell 3:

Dosförändringar under senare cykler av bortezomib behandling i kombination med

melfalan och prednison

Toxicitet

Dosförändring eller -fördröjning

Hematologisk toxicitet under en cykel:

Om förlängd grad 4 neutropeni eller

trombocytopeni, eller trombocytopeni med

blödning observerats i föregående cykel

Överväg minskning av melfalandos med 25 % i

nästa cykel.

Om trombocyttalet är ≤30 × 10

/l eller ANC

≤ 0,75 x 10

/l på en doseringsdag för

bortezomib (annan dag än dag 1)

Behandling med bortezomib ska inte ges.

Om flera doseringar av bortezomib i en cykel

inte ges (≥3 doseringar under administrering

två gånger per vecka eller ≥2 doseringar under

administrering en gång per vecka)

Bortezomib dos ska reduceras 1 doseringsnivå

(från 1,3 mg/m

till 1 mg/m

, eller från 1 mg/m

till 0,7 mg/m

Grad ≥3 icke-hematologiska toxiciteter

Behandling med bortezomib ska inte ges förrän

symtom på toxicitet har bestämts till grad 1 eller

baseline. Då kan bortezomib återinföras med en

reducerad doseringsnivå (från 1,3 mg/m

till

1 mg/m

, eller från 1 mg/m

till 0,7 mg/m

). För

bortezomib relaterad neuropatisk smärta och/eller

perifer neuropati, gör uppehåll i och/eller

modifiera bortezomib enligt översikt i tabell 1.

För ytterligare information avseende melfalan och prednison, se motsvarande produktresumé.

Dosering för patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som är lämpliga för hematopoetisk

stamcellstransplantation (induktionsbehandling)

Kombinationsterapi med dexametason

Bortezomib Stada 2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning administreras som subkutan injektion eller efter

utspädning även som intravenös injektion med rekommenderad dos på 1,3 mg/m

kroppsyta två

gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna

treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på

varandra följande doser av bortezomib.

Dexametason ges oralt 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 av behandlingscykeln med bortezomib.

Fyra behandlingscykler med denna kombinationsbehandling administreras.

Kombinationsterapi med dexametason och talidomid

Bortezomib Stada 2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning administreras som subkutan injektion eller efter

utspädning även som intravenös injektion med rekommenderad dos på 1,3 mg/m

kroppsyta två

gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 28-dagars behandlingscykel. Denna

fyraveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på

varandra följande doser av bortezomib.

Dexametson ges oralt 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 av behandlingscykeln med bortezomib.

Talidomid ges oralt 50 mg dagligen på dag 1–14, och om detta tolereras ökas dosen därefter till 100

mg på dag 15–28 och kan därefter ökas ytterligare till 200 mg dagligen från cykel 2 (se tabell 4).

Fyra behandlingscykler av denna kombinationsbehandling administreras. Det rekommenderas att

patienter med åtminstone partiell respons får ytterligare 2 behandlingscykler.

Tabell 4:

Dosering för bortezomib kombinationsterapi hos patienter med tidigare obehandlat

multipelt myelom som är lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation

Cykel 1 till

4

Vecka

1

2

3

Bo (1,3 mg/m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Viloperiod

Bo + Dx

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Cykel

1

Vecka

1

2

3

4

Bo (1,3 mg/ m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Viloperiod

Viloperiod

T 50 mg

Dagligen

Dagligen

T 100 mg

Dagligen

Dagligen

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Cykel 2 till

4

b

Bo (1,3 mg/ m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Viloperiod

Viloperiod

T 200 mg

Dagligen

Dagligen

Dagligen

Dagligen

Bo + Dx + T

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Bo=Bortezomib, Dx=dexametason, T=talidomid

Talidomiddosen ökas till 100 mg fr.o.m. vecka 3 av cykel 1 endast om 50 mg tolereras och till

200 mg från cykel 2 och framåt om 100 mg tolereras.

Upp till 6 cykler kan ges till patienter som uppnår åtminstone partiell respons efter 4 cykler

Dosjustering for patienter lämpliga för transplantation

För dosjusteringar av bortezomib ska riktlinjer för dosmodifiering som beskrivs för monoterapi följas.

När bortezomib ges i kombination med andra cytostatikaläkemedel skall dessutom lämpliga

dosreduktioner för dessa produkter övervägas vid fall av toxicitet, i enlighet med rekommendationerna

i produktresumén.

Dosering för patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom (MCL)

Kombinationsbehandling med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (BoR-CAP)

Bortezomib Stada 2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning administreras som subkutan injektion eller efter

utspädning även som intravenös injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m

kroppsyta två

gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 följt av en viloperid på 10 dagar under dag 12–

21. Denna 3-veckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Sex behandlingscykler med

bortezomib rekommenderas, men till patienter för vilka ett svar dokumenteras först under cykel 6 kan

ytterligare två behandlingscykler ges. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande

doser av bortezomib.

Följande läkemedel administreras som intravenösa infusioner dag 1 i varje 3-veckorscykel med

bortezomib: rituximab 375 mg/m

, cyklofosfamid 750 mg/m

och doxorubicin 50 mg/m

Prednison 100 mg/m

administreras oralt dag 1, 2, 3, 4 och 5 i varje behandlingscykel med

bortezomib.

Dosjusteringar under behandling för patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom

Innan en ny behandlingscykel påbörjas:

Trombocyttalet bör vara ≥100 x 10

/l och absolut neutrofilantal (ANC) bör vara ≥ 1,5 x 10

Trombocyttalet bör vara ≥75 x 10

/l hos patienter med benmärgsinfiltration eller

mjältsekvestrering.

Hemoglobin ≥8 g/dl.

Icke-hematologiska toxiciteter bör ha gått tillbaks till grad 1 eller baseline.

Behandlingen med bortezomib ska avbrytas vid debut av bortezomib -relaterade icke-hematologiska

toxiciteter (exklusive neuropati) ≥grad 3eller hematologiska toxiciteter ≥grad 3 (se även avsnitt 4.4).

För dosjusteringar, se tabell 5 nedan.

Granulocytkolonistimulerande faktorer kan administreras för hematologisk toxicitet enligt lokal

standardiserad praxis. Profylaktisk användning av granulocytkolonistimulerande faktorer bör

övervägas i händelse av upprepade fördröjningar av cykeladministrering. Trombocyttransfusion för

behandling av trombocytopeni bör övervägas när det är kliniskt lämpligt.

Tabell 5:

Dosjustering under behandling för patienter med tidigare obehandlat mantellcellslymfom

Toxicitet

Förändring eller fördröjning av dosen

Hematologisk toxicitet

Neutropeni av ≥grad 3 med feber,

neutropeni grad 4 som varar mer än

7 dagar, trombocyttal <10 x 10

Uppehåll i behandlingen med bortezomib bör

göras i upp till 2 veckor tills patienten har ANC

≥0,75 x 10

/l och trombocyttal ≥25 x 10

Om toxiciteten efter behandlingsuppehåll

med bortezomib inte klingar av enligt

definitionen ovan, ska behandlingen med

bortezomib avbrytas.

Om toxiciteten klingar av, dvs. patienten

har ANC ≥0,75 x 10

/l och trombocyttal

≥25 x 10

/l, kan bortezomib påbörjas på

nytt med en dos reducerad med en dosnivå

(från 1,3 mg/m

till 1 mg/m

eller från

1 mg/m

till 0,7 mg/m

Vid trombocyttal <25 x 10

/l eller ANC

<0,75 x 10

/l på en doseringsdag med

bortezomib (annan dag än dag 1 i varje

cykel)

Uppehåll i behandlingen med bortezomib bör

göras

Icke-hematologiska toxiciteter av grad ≥3 som

anses ha samband med bortezomib

Uppehåll i behandlingen med bortezomib bör

göras tills symtomen på toxicitet har avklingat

till grad 2 eller bättre. Därefter kan bortezomib

påbörjas på nytt med en dos reducerad med en

dosnivå (från1,3 mg/m

till 1 mg/m

, eller från

1 mg/m

till 0,7 mg/m

). Vid bortezomib-

relaterad neuropatisk smärta och/eller perifer

neutropati gör uppehåll i och/eller modifiera

behandlingen med bortezomib enligt i tabell 1.

När bortezomib ges i kombination med andra cytostatika ska dessutom lämpliga dosreduktioner för

dessa läkemedel övervägas i händelse av toxicitet, i enlighet med rekommendationerna i deras

produktresuméer.

Speciella populationer

Äldre

Det finns inget som tyder på att dosjusteringar krävs vid behandling av patienter över 65 år med

multipelt myelom eller med mantelcellslymfom.

Det finns inga studier på användningen av bortezomib till äldre personer med tidigare obehandlat

multipelt myelom vilka är lämpliga för högdos kemoterapi med hematopoetisk

stamcellstransplantation.

Därför kan inga dosrekommendationer ges för denna population.

I en studie med patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom var 42,9 % och 10,4 % av

patienterna som exponerades för bortezomib i åldern 65–74 år respektive ≥75 år. Hos patienter ≥75 år

tolererades både behandlingen med BoR-CAP och R-CHOP mindre väl (se avsnitt 4.8).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med lätt nedsatt leverfunktion behöver ingen dosjustering och ska behandlas med den

rekommenderade dosen. Patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion ska påbörja

bortezomib -behandling med en reducerad dos på 0,7 mg/m

per injektion under första

behandlingscykeln och sedan kan en efterföljande doshöjning till 1,0 mg/m

eller ytterligare

dosreducering till 0,5 mg/m

övervägas beroende på patientens tolererbarhet (se Tabell 6 och avsnitt

4.4. och 5.2).

Tabell 6:

Rekommenderad anpassning av startdosen för bortezomib hos patienter med nedsatt

leverfunktion

Graden av

leverfunktionsned-

sättning*

Bilirubinnivå

SGOT

(ASAT)-

nivåer

Anpassning av startdosen

≤ 1,0 x ULN

>ULN

Ingen

Lindrig

> 1,0 x -1,5 x ULN

Alla

Ingen

Måttlig

> 1,5 x -3 x ULN

Alla

Kraftig

> 3 x ULN

Alla

Reducera bortezomib-dosen till

0,7 mg/m

under första

behandlingscykeln. Överväg att höja

dosen till 1,0 mg/m

, eller sänka dosen

ytterligare till 0,5 mg/m

under

efterföljande cykler beroende på

patientens tolererbarhet.

Förkortningar: SGOT=serum glutamic oxaloacetic transaminase, ASAT=aspartataminotransferas,

ULN=övre gränsen för normalvärdet.

*Baserat på klassificeringen av NCI Organ Dysfunction Working Group beträffande kategorier av

leverfunktionsnedsättning (lindrig, måttlig, kraftig).

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för bortezomib påverkas inte hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt

njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] >20 ml/min/1,73 m

), därav behövs inga dosjusteringar för

dessa patienter. Det är inte känt om farmakokinetiken för bortezomib påverkas hos patienter med

kraftigt nedsatt njurfunktion som inte genomgår dialys

(

CrCl <20 ml/min/1,73 m

). Eftersom dialys

kan minska koncentrationerna av bortezomib ska bortezomib administreras efter dialysproceduren (se

avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för bortezomib för barn under 18 år har inte fastställts (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 men ingen dosrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Bortezomib Stada 2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning finns tillgänglig för subkutan injektion och efter

utspädning även som intravenös administrering.

Bortezomib får inte ges via andra administreringsvägar. Intratekal administrering har resulterat i

dödsfall.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

Intravenös injektion

Bortezomib Stada 2,5 mg/ ml injektionsvätska, lösning späds först till 1 mg/ ml (se avsnitt 6.6) och

administreras efter utspädning som en intravenös bolusinjektion under 3–5 sekunder genom en perifer

eller central venkateter följt av spolning med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid injektionsvätska. Det ska

gå minst 72 timmar mellan upprepade doser av bortezomib.

Subkutan injektion

Bortezomib Stada 2,5 mg/ ml injektionsvätska, lösning ges subkutant i låren (höger eller vänster) eller

buken (höger eller vänster). Lösningen ska injiceras subkutant i en 45-90° vinkel. Injektionsstället ska

varieras för påföljande injektioner.

Om lokala reaktioner på injektionsstället inträffar efter subkutan injektion av bortezomib kan antingen

en mindre koncentrerad bortezomib lösning (1 mg/ ml i stället för 2,5 mg/ ml) administreras subkutant

eller en övergång till intravenös injektion rekommenderas.

När bortezomib ges i kombination med andra läkemedel, se produktresuméerna för dessa läkemedel

för anvisningar om administrering.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, bor eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Akut diffus infiltrativ pulmonell och perikardiell sjukdom.

När bortezomib ges i kombination med andra läkemedel, se deras produktresuméer för ytterligare

kontraindikationer.

4.4

Varningar och försiktighet

När bortezomib ges i kombination med andra läkemedel ska produktresuméerna för de andra

läkemedlen studeras innan behandling med bortezomib sätts in. När talidomid används ska särskild

uppmärksamhet ges till graviditetstest och preventiva åtgärder är nödvändiga (se avsnitt 4.6).

Intratekal administrering

Det har förekommit dödsfall vid oavsiktlig intratekal administrering av bortezomib. Bortezomib Stada

2,5 mg injektionsvätska, lösning är endast avsett för intravenös eller subkutan användning.

Bortezomib ska inte administreras intratekalt.

Gastrointestinal toxicitet

Gastrointestinal toxicitet, inklusive illamående, diarré, kräkningar och förstoppning är mycket vanligt

förekommande vid behandling med bortezomib. Fall av ileus har rapporterats som mindre vanliga (se

avsnitt 4.8). Därför ska patienter som drabbas av förstoppning övervakas noga.

Hematologisk toxicitet

Behandling med bortezomib är mycket ofta förknippad med hematologisk toxicitet (trombocytopeni,

neutropeni och anemi). I studier på patienter med recidiverande multipelt myelom behandlade med

bortezomib och patienter med tidigare obehandlat MCL behandlade med bortezomib i kombination

med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (BoR-CAP), var en av de vanligaste

hematologiska toxiciteterna övergående trombocytopeni. Trombocyttalet var lägst dag 11 i varje

behandlingscykel med bortezomib och hade vanligtvis återgått till baseline vid nästa cykel. Inget tydde

på någon kumulativ trombocytopeni. Det genomsnittliga minimivärdet för trombocyttalet var ungefär

40 % av ursprungsvärdet i monoterapistudierna med multipelt myelom och 50 % i MCL-studien. Hos

patienter med långt framskridet myelom var trombocytopenins svårighetsgrad relaterad till

trombocyttalet före behandlingen. För initialt trombocyttal <75 × 10

/l hade 90 % av 21 patienter ett

trombocyttal ≤25 × 10

/l under studien, inklusive 14 % <10 × 10

/l. Åt andra sidan, hos patienter med

initialt trombocyttal >75 × 10

/l hade endast 14 % av 309 patienter ett tal ≤25 × 10

/l under studien.

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) sågs en högre incidens (56,7 % mot 5,8 %)

trombocytopeni grad ≥3 i behandlingsgruppen som fick bortezomib (BoR-CAP) jämfört med

behandlingsgruppen som inte fick bortezomib (rituximab, cyklofosamid, doxorubicin, vinkristin och

prednison [R-CHOP]. De två behandlingsgrupperna var jämförbara när det gäller den totala incidensen

av alla grader av blödningshändelser (6,3 % i BoR-CAP-gruppen och 5,0 % i R-CHOP-gruppen) samt

blödningshändelser grad 3 eller högre (BoR-CAP: 4 patienter [1,7 %]; R-CHOP: 3 patienter [1,2 %]). I

BoR-CAP-gruppen fick 22,5 % av patienterna trombocyttransfusioner jämfört med 2,9 % av

patienterna i R-CHOP-gruppen.

Gastrointestinal och intracerebral blödning har rapporterats i samband med behandling med

bortezomib. Trombocyttalet bör därför kontrolleras före varje dos av bortezomib. Behandlingen med

bortezomib bör avbrytas när trombocyttalet är <25 × 10

/l eller vid kombination med melfalan och

prednison, när trombocyttalet är ≤30 × 10

/l (se avsnitt 4.2). Den förväntade behandlingsfördelen bör

noga vägas mot riskerna, särskilt hos patienter med måttlig till allvarlig trombocytopeni och

riskfaktorer för blödning.

Fullständig blodstatus (CBC) med differential och inklusive trombocyttal bör tas frekvent under

behandling med bortezomib. Trombocyttransfusion bör övervägas när det är kliniskt lämpligt (se

avsnitt 4.2).

Hos patienter med MCL observerades övergående neutropeni som var reversibel mellan cyklerna, utan

tecken på kumulativ neutropeni. Neutrofiler var lägst dag 11 i varje behandlingscykel med bortezomib

och hade vanligtvis återgått till baseline vid nästa cykel. I studie LYM-3002 gavs kolonistimulerande

faktorer till 78 % av patienterna i BoR-CAP-gruppen och 61 % av patienterna i R-CHOP-gruppen.

Eftersom patienter med neutropeni löper ökad risk för infektioner bör de övervakas för tecken och

symtom på infektion och behandlas omedelbart. Granulocytkolonistimulerande faktorer kan

administreras för hematologisk toxicitet enligt lokal standardiserad praxis. Profylaktisk användning av

granulocytkolonistimulerande faktorer bör övervägas i händelse av upprepade fördröjningar av

cykeladministrering (se avsnitt 4.2).

Herpes zoster virusreaktivering

Antiviral profylax rekommenderas hos patienter som behandlas med bortezomib. I fas III-studien på

patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom, var den totala incidensen av herpes zoster

reaktivering vanligare hos patienter som behandlats med bortezomib + melfalan + prednison jämfört

med melfalan + prednison (14 % jämfört med 4 %).

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var incidensen av herpes zoster-infektion 6,7 % i BoR-

CAP-gruppen och 1,2 % i R-CHOP-gruppen (se avsnitt 4.8).

Hepatit B-virus (HBV) – reaktivering och infektion

När rituximab används i kombination med bortezomib måste HBV-screening alltid utföras på patienter

som löper risk för infektion med HBV innan behandling påbörjas. Bärare av hepatit B och patienter

med hepatit B i anamnesen måste övervakas noggrant för kliniska och laboratoriebaserade tecken på

aktiv HBV-infektion under och efter kombinationsbehandling med rituximab och bortezomib.

Antiviral profylax bör övervägas. Se produktresumén för rituximab för ytterligare information.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Mycket sällsynta fall med okänd kausalitet av John Cunningham (JC) virusinfektion med PML och

dödsfall till följd, har rapporterats hos patienter som behandlats med bortezomib. Patienter med

diagnosen PML hade tidigare fått eller fick samtidig immunosuppressiv behandling. De flesta fall av

PML diagnostiserades inom 12 månader efter första dosen av bortezomib. Patienter bör övervakas

regelbundet med avseende på nya eller förvärrade neurologiska symtom eller tecken som kan indikera

PML som en del av differentialdiagnosen av CNS problem. Vid misstanke om PML- diagnos, bör

patienten remitteras till specialist i PML och relevanta diagnostiska åtgärder för PML ska initieras.

Bortezomib ska sättas ut om PML diagnostiseras.

Perifer neuropati

Behandling med bortezomib är mycket ofta förknippad med perifer neuropati, mestadels sensorisk.

Fall av allvarlig motorisk neuropati med eller utan perifer sensorisk neuropati har dock rapporterats.

Incidensen av perifer neuropati ökar tidigt under behandlingen och ett maximum har setts under cykel

Det rekommenderas att patienter noga övervakas för symtom på neuropati såsom brännande känsla,

hyperestesi, hypoestesi, parestesi, obehagskänsla, neuropatisk smärta eller svaghet.

I fas III-studien som jämförde intravenös och subkutan administrering av bortezomib var incidensen

av grad ≥2 perifera neuropatiepisoder 24 % i gruppen med subkutan injektion och 41 % i gruppen med

intravenös injektion (p=0,0124). Grad ≥3 perifer neuropati inträffade hos 6 % av patienterna i den

subkutana behandlingsgruppen, jämfört med 16 % i den intravenösa behandlingsgruppen (p=0,0264).

Incidensen av alla grader av perifer neuropati med bortezomib som administrerats intravenöst var

lägre i de historiska studierna där bortezomib administrerats intravenöst än i studien MMY-3021.

Patienter som drabbas av ny eller förvärrad perifer neuropati ska genomgå neurologisk utvärdering

och kan behöva förändring av dos, dosschema eller byte av administreringsväg till subkutan injektion

(se avsnitt 4.2). Neuropati har hanterats med understödjande och annan behandling.

Tidig och regelbunden övervakning av symtom på behandlingsrelaterad neuropati med neurologisk

utvärdering skall övervägas hos patienter som får bortezomib i kombination med läkemedel som är

kända för att vara associerade med neuropati (t.ex .talidomid) och lämplig dosreduktion eller avbruten

behandling bör övervägas.

Utöver perifer neuropati kan det föreligga bidrag av autonom neuropati till biverkningar såsom

blodtrycksfall vid ändrad kroppsställning och allvarlig förstoppning med tarmvred. Informationen om

autonom neuropati och dess bidrag till dessa oönskade effekter är begränsad.

Krampanfall

Krampanfall har rapporterats i mindre vanlig utsträckning hos patienter utan tidigare krampanfall eller

epilepsi i sjukdomshistorien. Särskild försiktighet erfordras när patienter med någon riskfaktor för

krampanfall behandlas.

Hypotension

Behandling med bortezomib är ofta förknippad med ortostatisk hypotension. Flertalet biverkningar är

milda eller måttligt svåra till sin natur och observeras under hela behandlingsförloppet. De patienter

som utvecklade ortostatisk hypotension under behandlingen med bortezomib (intravenös injektion)

uppvisade inga tecken på ortostatisk hypotension före behandlingen med bortezomib. Flertalet

patienter behövde behandlas för sin ortostatiska hypotension. Ett fåtal patienter med ortostatisk

hypotension drabbades av episoder av synkope. Ortostatisk hypotension var inte akut relaterad till

bolusinfusion av bortezomib. Verkningsmekanismen hos denna biverkan är inte känd även om en

komponent kan bero på autonom neuropati. Autonom neuropati kan vara relaterad till bortezomib,

eller bortezomib kan förvärra ett bakomliggande tillstånd såsom diabetesneuropati eller amyloidotisk

neuropati. Försiktighet tillråds vid behandling av patienter med synkope i sjukdomshistorien som

behandlas med läkemedel med hypotension som känd biverkan, eller som är dehydrerade på grund av

upprepade diarréer eller upprepade kräkningar. Behandling av ortostatisk hypotension kan innefatta

inställning av blodtrycksläkemedel, rehydrering eller administering av mineralkortikosteroider

och/eller sympatomimetika. Patienterna bör instrueras att söka läkare om de får symtom såsom yrsel

eller svimningsanfall.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

PRES har rapporterats hos patienter som fått bortezomib. PRES är ett sällsynt, ofta reversibelt snabbt

utvecklande neurologiskt tillstånd, som kan förekomma med kramper, hypertoni, huvudvärk, letargi,

förvirring, blindhet och andra visuella och neurologiska störningar. Hjärnscanning lämpligen med

magnetisk resonanstomografi (MRT) används för att säkerställa diagnos. Hos patienter som utvecklar

PRES, ska behandling med bortezomib avbrytas.

Hjärtsvikt

Akut utveckling eller försämring av hjärtsvikt, och/eller debut av nedsatt ejektionsfraktion vänster

kammare har rapporterats under behandling med bortezomib. Vätskeansamling kan vara en

predisponerande faktor för symtom på hjärtsvikt. Patienter med riskfaktorer för eller existerande

hjärtsjukdom ska följas noggrant.

Elektrokardiografi

Enstaka fall av QT-förlängning har rapporterats i kliniska prövningar, kausalitet har inte fastställts.

Lungpåverkan

Sällsynta fall av akut infiltrativ lungsjukdom av okänd etiologi såsom pneumonit, interstitiell

pneumoni, lunginfiltration och akut svår andningsinsufficiens (ARDS) har rapporterats hos patienter

som behandlats med bortezomib (se avsnitt 4.8). Några av dessa händelser har haft dödlig utgång. Det

rekommenderas att en lungröntgen görs före behandlingen för att ha som ett utgångsläge vid

eventuella lungförändringar efter behandlingen.

I händelse av nya eller förvärrade lungsymtom (t.ex. hosta, dyspné) ska en diagnostisk utvärdering

utföras omgående och patienten ska behandlas på lämpligt sätt. Hänsyn ska tas till

risk/nyttaförhållandet innan behandlingen med bortezomib fortsätter.

I en klinisk prövning tillfördes cytarabin i högdos (2 g/m

per dag) genom kontinuerlig infusion under

24 timmar med daunorubicin och bortezomib som behandling för recidiverande akut myeloisk

leukemi. Två patienter (av två) avled av ARDS tidigt under behandlingsprogrammet och studien

avbröts. Därför rekommenderas inte denna särskilda regim med samtidig administrering av cytarabin i

högdos (2 g/m

per dag) genom kontinuerlig infusion under 24 timmar.

Nedsatt njurfunktion

Njurkomplikationer är vanliga hos patienter med multipelt myelom. Patienter med nedsatt

njurfunktion ska övervakas noga (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Bortezomid metaboliseras av leverenzymer. Exponeringen av bortezomib är ökad hos patienter med

måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion. Dessa patienter ska behandlas med bortezomib i reducerade

doser och ska övervakas noggrant med avseende på toxicitet (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Leverpåverkan

Sällsynta fall av leversvikt har rapporterats hos patienter som får bortezomib och samtidig

medicinering med andra läkemedel och med underliggande allvarliga medicinska tillstånd. Annan

rapporterad leverpåverkan inkluderar förhöjda leverenzymer, hyperbilirubinemi och hepatit. Dessa

förändringar kan vara reversibla när behandlingen med bortezomib avslutas (se avsnitt 4.8).

Tumörcellsnekros med lytiskt syndrom

Eftersom bortezomib är ett cytotoxiskt läkemedel som snabbt kan döda maligna plasmaceller och

MCL-celler kan komplikationer förknippade med tumörcellsnekros med lytiskt syndrom uppträda. De

patienter som har en stor tumörbörda före behandlingen löper hög risk att drabbas av detta. Dessa

patienter bör övervakas noga, och adekvata försiktighetsåtgärder bör vidtas.

Samtidigt givna läkemedel

Patienter som får bortezomid tillsammans med potenta CYP3A4-inhibitorer ska övervakas noga.

Försiktighet ska iakttas när bortezomib kombineras med CYP3A4- eller CYP2C19-substrat (se avsnitt

4.5).

Normal leverfunktion bör bekräftas och försiktighet bör iakttas hos patienter som behandlas med orala

diabetesmedel (se avsnitt 4.5).

Reaktioner som kan vara immunkomplex-medierade

Reaktioner som kan vara immunkomplex-medierade, såsom serumsjuka, polyartrit med hudutslag och

proliferativ glomerolunefrit har rapporterats som mindre vanliga. Behandling med bortezomib ska

avbrytas om allvarliga reaktioner inträffar.

Bortezomib Stada innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, dvs. är näst intill

"natriumfritt".

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

In vitro

-studier antyder att bortezomib är en svag hämmare av cytokrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19,

2D6 och 3A4. Baserat på det begränsade bidraget (7 %) av CYP2D6 till metabolismen av bortezomib

förväntas inte genetiskt betingad låg CYP2D6 aktivitet påverka den totala dispositionen av

bortezomib.

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av ketokonazol, en potent CYP3A4-

hämmare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Baserat på data från 12 patienter

sågs en ökning av AUC för bortezomib med i genomsnitt 35 % (CI90% [1,032 till 1,772]). Därför ska

patienter följas noggrant då de ges bortezomib i kombination med potenta CYP3A4-hämmare (t.ex.

ketokonazol, ritonavir).

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av omeprazol, en potent CYP2C19-

hämmare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Ingen signifikant effekt på

bortezomibs farmakokinetik påvisades baserat på data från 17 patienter.

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av rifampicin, en potent CYP3A4-

inducerare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Baserat på data från 6 patienter

sågs en minskning av AUC för bortezomib med i genomsnitt 45 %. Samtidig användning av

bortezomib och starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och

johannesört) rekommenderas därför inte eftersom effekten kan försämras.

I samma interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av dexametason, en svagare

CYP3A4-inducerare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Ingen signifikant

effekt på bortezomibs farmakokinetik påvisades baserat på data från 7 patienter.

En interaktionsstudie mellan läkemedel, som utvärderade effekten av melfalan-prednison på

farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion), visade en genomsnittlig ökning av AUC för

bortezombid med 17 % baserat på data från 21 patienter. Detta anses inte kliniskt relevant.

I kliniska prövningar rapporterades hypoglykemi och hyperglykemi i mindre vanlig och vanlig

utsträckning hos patienter med diabetes vilka behandlades med orala diabetesläkemedel. Patienter som

behandlas med orala diabetesläkemedel och med bortezomib kan behöva täta kontroller av sina

blodglukosnivåer och dosen av diabetesläkemedlet kan behöva anpassas.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Födelsekontroll hos män och kvinnor

Män och kvinnor i fertil ålder måste använda effektiva preventivmetoder under behandling och i tre

månader efter behandling.

Graviditet

Inga kliniska data finns tillgängliga för bortezomib vad gäller exponering under graviditet. Den

teratogena potentialen för bortezomib har inte utretts fullständigt.

I prekliniska studier hade bortezomib ingen effekt på fosterutvecklingen hos råtta och kanin vid den

högsta dos som tolererades av modern. Djurstudier för att bestämma effekten av bortezomib på

nedkomsten eller den post-natala utvecklingen har inte utförts (se avsnitt 5.3). Bortezomib ska

användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan

behandlas med bortezomib. Om bortezomib används under graviditet eller om patienten blir gravid

under behandlingen med läkemedlet ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Talidomid är känd som en humant teratogen aktiv substans som orsakar svåra livshotande

fosterskador. Talidomid är kontraindicerat vid graviditet och till kvinnor i fertil ålder så tillvida inte

alla kriterier i det graviditetsförebyggande programmet för talidomid är uppfyllda. Patienter som får

bortezomib i kombination med talidomid ska ta del av det graviditetsförebyggande programmet för

talidomid. Se produktresumén för talidomid för ytterligare information.

Amning

Det är inte känt om bortezomib utsöndras i human modersmjölk. På grund av risken för allvarliga

biverkningar hos ammade barn ska amning avbrytas under behandling med bortezomib.

Fertilitet

Fertilitetsstudier med bortezomib har inte utförts (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Bortezomib kan ha måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Bortezomib kan vara förknippat med trötthet (mycket vanligt), yrsel (vanligt), synkope (mindre

vanligt) och ortostatisk/postural hypotension eller dimsyn (vanligt). Därför måste patienter vara

försiktiga vid bilkörning eller vid användning av maskiner och ska avrådas från att köra bil eller

använda maskiner om de upplever dessa symtom (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Allvarliga biverkningar rapporterade som mindre vanliga under behandling med bortezomib

inkluderar hjärtsvikt, tumörlyssyndrom, pulmonell hypertoni, posteriort reversibelt

encefalopatisyndrom, akut diffus infiltrativ lungsjukdom och som sällsynt rapporterades autonom

neuropati. De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandling med bortezomib är

illamående, diarré, förstoppning, kräkningar, utmattning, pyrexi, trombocytopeni, anemi, neutropeni,

perifer neuropati (inklusive sensorisk), huvudvärk, parestesi, minskad aptit, dyspné, utslag, herpes

zoster och myalgi.

Biverkningstabell

Multipelt myelom

Biverkningarna i tabell 7 ansågs av prövarna ha åtminstone ett möjligt eller troligt orsakssamband med

bortezomib. Dessa biverkningar baseras på en integrerad dataserie med 5 476 patienter varav 3 996

behandlades med bortezomib 1,3 mg/m

och är inkluderade i tabell 7. Totalt administrerades

bortezomib för behandling av multipelt myelom hos 3 974 patienter.

Biverkningarna presenteras nedan, uppdelat på klass av organsystem och frekvens. Frekvenserna

definieras som: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000,

<1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte

beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande

allvarlighetsgrad. Tabell 7 har skapats genom att använda version 14.1 av MedDRA. Biverkningar

som observerats efter marknadsintroduktion, men inte i kliniska prövningar, ingår också.

Tabell 7:

Biverkningar hos patienter med multipelt myelom behandlade med bortezomib i kliniska

prövningar och alla biverkningar efter marknadsintroduktion oavsett indikation

#

Klass av organsystem

Frekvens

Biverkningar

Vanliga

Herpes zoster (inkl. disseminerad och oftalmisk)

Lunginflammation*

Herpes simplex*

Svampinfektion*

Mindre

vanliga

Infektion*

Bakteriella infektioner*

Virala infektioner*

Sepsis (inkl. septisk chock)*

Bronkopneumoni

Herpesvirusinfektion*

Herpesviral meningoencefalit

Bakteriemi (inklusive stafylokocker)

Hordeolum

Influensa

Cellulit

Lokal infektion vid intravenös infart

Hudinfektion*

Öroninfektion*

Stafylokockinfektion

Tandinfektion*

Infektioner och

infestationer

Sällsynta

Meningit (inkl. bakteriell)

Epstein-Barr-virusinfektion

Genital herpes

Tonsillit, Mastoidit

Postviralt trötthetssyndrom

Neoplasier; benigna,

maligna och

ospecificerade (samt

cystor och polyper)

Sällsynta

Maligna neoplasmer

Plasmacytisk leukemi

Njurcellskarcinom

Knölar

Mycosis fungoides

Benigna neoplasmer*

Mycket

vanliga

Trombocytopeni*

Neutropeni*

Anemi*

Vanliga

Leukopeni*

Lymfopeni*

Mindre

vanliga

Pancytopeni*

Febril neutropeni

Koagulopati*

Leukocytos*

Lymfadenopati

Hemolytisk anemi

Blodet och lymfsystemet

Sällsynta

Disseminerad intravasal koagulation

Trombocytos*

Hyperviskositetssyndrom

Trombocytsjukdom UNS

Trombotisk mikroangiopati (inkl. trombocytopen purpura)

Blodsjukdom UNS

Blödningsbenägenhet

Lymfocyt infiltration

Klass av organsystem

Frekvens

Biverkningar

Mindre

vanliga

Angioödem

Överkänslighet*

Immunsystemet

Sällsynta

Anafylaktisk chock

Amyloidos

Typ III immunkomplexmedierad reaktion

Mindre

vanliga

Cushings syndrom*

Hypertyreoidism*

Inadekvat insöndring av antidiuretiskt hormon

Endokrina systemet

Sällsynta

Hypotyreoidism

Mycket

vanliga

Nedsatt aptit

Vanliga

Dehydrering

Hypokalemi*

Hyponatremi*

Onormalt blodglukos*

Hypokalcemi*

Enzymabnormalitet*

Mindre

vanliga

Tumörlyssyndrom

Failure to thrive*

Hypomagnesemi*

Hypofosfatemi*

Hyperkalemi*

Hyperkalcemi*

Hypernatremi*

Onormalt urinsyra*

Diabetes mellitus*

Vätskeretention

Metabolism och

nutrition

Sällsynta

Hypermagnesemi*

Acidos

Elektrolytobalans*

Övervätskning

Hypokloremi*

Hyperkloremi*

Hypovolemi

Hyperfosfatemi*

Metabola störningar

B-vitaminkomplexbrist

B12-vitaminbrist

Gikt

Ökad aptit

Alkoholintolerens

Vanliga

Humörpåverkan och störningar*

Oro*

Sömnpåverkan och störningar*

Mindre

vanliga

Psykisk störning*

Hallucinationer *

Psykotisk störning*

Förvirring*

Rastlöshet

Psykiska störningar

Sällsynta

Självmordstankar*

Anpassningsstörning

Delirium

Minskad libido

Klass av organsystem

Frekvens

Biverkningar

Mycket

vanliga

Neuropatier*

Perifer sensorisk neuropati

Dysestesi*

Neuralgi*

Vanliga

Motorisk neuropati*

Medvetslöshet (inkl. synkope)

Yrsel*

Dysgeusi*

Letargi

Huvudvärk*

Mindre

vanliga

Tremor

Perifer sensomotorisk neuropati

Dyskinesi*

Cerebellära koordinations- och balansstörningar*

Minnesförlust (exkl. demens)*

Encefalopati*

Posterior reversibelt encefalopatisyndrom

Neurotoxicitet

Krampsjukdomar*

Postherpetisk neuralgi

Talstörning*

Rastlösa ben-syndrom

Migrän

Ischias

Uppmärksamhetsstörning

Onormala reflexer*

Parosmi

Centrala och perifera

nervsystemet

Sällsynta

Cerebral blödning*

Intrakraniell blödning (inkl. subaraknoidal)*

Hjärnödem

Transitorisk ischemisk attack

Koma

Obalans i autonoma nervsystemet

Autonom neuropati

Kraniell pares*

Paralys*

Pares*

Presynkope

Hjärnstamssyndrom

Cerebrovaskulära störningar

Nervrotskada

Psykomotorisk hyperaktivitet

Ryggmärgskompression

Kognitiv störning UNS

Motorisk dysfunktion

Sjukdom i nervsystemet UNS

Radikulit

Dregling

Hypotoni

Guillain-Barrés syndrom

Demyeliniserande polyneuropati

Klass av organsystem

Frekvens

Biverkningar

Vanliga

Ögonsvullnad*

Onormal syn*

Konjunktivit*

Mindre

vanliga

Ögonblödning*

Ögonlocksinfektion*

Chalazion

Blefarit

Ögoninflammation*

Diplopi

Torra ögon*

Ögonirritation*

Ögonsmärta

Ökad tårsekretion

Flytningar från ögat

Ögon

Sällsynta

Hornhinneskada*

Exoftalmus

Retinit

Skotom

Ögonsjukdom (inklusive ögonlock) UNS

Förvärvad dakryoadenit

Fotofobi

Fotopsi

Optisk neuropati

Olika grader av synförsämring (upp till blindhet)*

Vanliga

Vertigo*

Mindre

vanliga

Dysakusi (inkl. tinnitus)*

Nedsatt hörsel (upp till och inkl. dövhet)

Öronobehag*

Öron och balansorgan

Sällsynta

Öronblödning

Vestibulär neuronit

Öronsjukdom UNS

Mindre

vanliga

Hjärttamponad

Hjärt-lungstillestånd*

Hjärtflimmer (inkl. förmaksflimmer)

Hjärtsvikt (inkl. vänster och höger kammare)*

Arytmi*

Takykardi*

Palpitationer

Angina pectoris

Perikardit (inkl. perikardiell effusion)*

Kardiomyopati*

Ventrikulär dysfunktion*

Bradykardi

Hjärtat

Sällsynta

Förmaksfladder

Hjärtinfarkt*

AV-block*

Kardiovaskulär sjukdom (inkl. kardiogen chock)

Torsade de pointes

Instabil angina

Hjärtklaffssjukdom*

Kransartärinsufficiens

Sinusarrest

Klass av organsystem

Frekvens

Biverkningar

Vanliga

Hypotoni*

Ortostatisk hypotoni

Hypertoni*

Mindre

vanliga

Cerebrovaskulär händelse

Djup ventrombos*

Blödning*

Tromboflebit (inkl. ytlig)

Cirkulatorisk kollaps (inkl. hypovolemisk chock)

Flebit

Rodnad*

Hematom (inkl. perirenalt)*

Dålig perifer cirkulation*

Vaskulit

Hyperemi (inkl. okulär)*

Blodkärl

Sällsynta

Perifer emboli

Lymfödem

Blekhet

Erytromelalgi

Vasodilatation

Missfärgning av vener

Venös insufficiens

Klass av organsystem

Frekvens

Biverkningar

Vanliga

Dyspné*

Epistaxis

Övre/nedre luftvägsinfektion*

Hosta*

Mindre

vanliga

Lungemboli

Pleurautgjutning

Lungödem (inkl. akut)

Lungalveolblödning

Bronkospasm

KOL*

Hypoxemi*

Trånghetskänsla i luftvägarna*

Hypoxi

Pleurit*

Hicka

Rinorré

Dysfoni

Väsande andning

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Sällsynta

Andningssvikt

Akut andnödssyndrom

Apné

Pneumotorax

Atelektas

Pulmonell hypertoni

Hemoptys

Hyperventilering

Ortopné

Pneumonit

Respiratorisk alkalos

Takypné

Lungfibros

Bronkialsjukdom*

Hypokapni*

Interstitiell lungsjukdom

Lunginfiltration

Trånghetskänsla i halsen

Torr hals

Ökad övre luftvägssekretion

Halsirritation

Baksnuva

Klass av organsystem

Frekvens

Biverkningar

Mycket

vanliga

Illamående och kräkning*

Diarré*

Förstoppning

Vanliga

Gastrointestinal blödning (inkl. mukosal)*

Dyspepsi

Stomatit*

Utspänd buk

Smärta i mun och svalg*

Buksmärta (inkl. gastrointestinal smärta och smärta i

mjälten)*

Munstörningar*

Flatulens

Mindre

vanliga

Pankreatit (inkl. kronisk)*

Hematemes

Läppsvullnad*

Gastrointestinal obstruktion (inkl. tunntarmsobstruktion,

ileus)*

Obehagskänsla i buken

Munsår*

Enterit*

Gastrit*

Blödning i tandköttet

Gastroesofageal refluxsjukdom*

Kolit (inkl. Clostridium difficile)*

Ischemisk kolit

Gastrointestinal inflammation*

Dysfagi

Colon irritabile

Gastrointestinal sjukdom UNS

Beläggningar på tungan

Gastrointestinal motilitetsstörning*

Spottkörtelsjukdom*

Magtarmkanalen

Sällsynta

Akut pankreatit

Peritonit*

Tungödem*

Ascites

Esofagit

Keilit

Fekal inkontinens

Analsfinkterförslappning

Fekalom*

Gastrointestinal sårbildning och perforering*

Tandköttshypertrofi

Megakolon

Rektalt utflöde

Orofaryngeal blåsbildning*

Läppsmärta

Parodontit

Analfissur

Ändrade avföringsvanor

Proktalgi

Onormal avföring

Klass av organsystem

Frekvens

Biverkningar

Vanliga

Abnormala leverenzymer*

Mindre

vanliga

Hepatotoxicitet (inkl. leversjukdom)

Hepatit*

Kolestas

Lever och gallvägar

Sällsynta

Leversvikt

Hepatomegali

Budd-Chiaris syndrom

Cytomegalovirushepatit

Hepatisk blödning

Kolelitiasis

Vanliga

Utslag*

Pruritus*

Erytem

Torr hud

Mindre

vanliga

Erythema multiforme

Urtikaria

Akut febril neutrofil dermatos

Toxiskt hudutslag

Toxisk epidermal nekrolys

Stevens-Johnsons syndrom

Dermatit*

Hårsjukdom*

Petekier

Ekkymos

Hudskada

Purpura

Hudknölar*

Psoriasis

Hyperhidros

Nattsvettningar

Trycksår

Akne*

Blåsor*

Missfärgning av huden*

Hud och subkutan

vävnad

Sällsynta

Hudreaktion

Jessners lymfocytära infiltrat

Palmoplantart erytrodysestesisyndrom

Subkutana blödningar

Livedo reticularis

Hudinduration

Papula

Ljuskänslighetsreaktion

Seborré

Kallsvettning

Hudsjukdomar UNS

Erytros

Hudsår

Nagelproblem

Klass av organsystem

Frekvens

Biverkningar

Mycket

vanliga

Muskuloskeletal smärta*

Vanliga

Muskelspasmer*

Värk i extremiteter

Muskelsvaghet

Mindre

vanliga

Muskelryckningar

Ledsvullnad

Artrit*

Stelhet i leder

Myopatier*

Tyngdkänsla

Muskuloskeletala

systemet och bindväv

Sällsynta

Rabdomyolys

Käkledssyndrom

Fistel

Ledutgjutning

Käksmärta

Bensjukdom

Muskuloskeletala- och bindvävsinfektioner och

inflammationer*

Synovialcysta

Vanliga

Njurfunktionsnedsättning*

Mindre

vanliga

Akut njursvikt

Kronisk njursvikt*

Urinvägsinfektion*

Urinvägsbesvär- och symtom*

Hematuri*

Urinretention

Miktionsstörningar*

Proteinuri

Azotemi

Oliguri*

Pollakisuri

Njurar och urinvägar

Sällsynta

Irritation i urinblåsan

Mindre

vanliga

Vaginal blödning

Genital smärta*

Erektil dysfunktion

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel

Sällsynta

Testikelsjukdomar*

Prostatit

Bröstsjukdomar hos kvinnor

Epididymal ömhet

Epididymit

Bäckensmärta

Sår i vulva

Medfödda och/eller

genetiska störningar

Sällsynta

Aplasi

Gastrointestinala missbildningar

Iktyos

Klass av organsystem

Frekvens

Biverkningar

Mycket

vanliga

Pyrexi*

Trötthet

Asteni

Vanliga

Ödem (inkl. perifert)

Frossbrytningar

Smärta*

Sjukdomskänsla*

Mindre

vanliga

Nedsatt allmäntillstånd*

Ansiktsödem*

Reaktion vid injektionsstället*

Slemhinnesjukdom*

Bröstsmärta

Gångrubbning

Köldkänsla

Extravasering*

Kateterrelaterad komplikation*

Törst

Obehagskänsla i bröstet

Känsla av kroppstemperaturförändring*

Smärta vid injektionsstället*

Allmänna symtom

och/eller symtom vid

administreringsstället

Sällsynta

Dödsfall (inkl. plötsligt)

Multiorgansvikt

Blödning vid injektionsstället*

Hernia (inkl. hiatus)*

Försämrad läkning*

Inflammation

Flebit vid injektionsstället*

Ömhet

Sår

Irritabilitet

Icke-kardiell bröstsmärta

Smärta vid kateter

Känsla av främmande kropp

Vanliga

Viktminskning

Mindre

vanliga

Hyperbilirubinemi*

Proteinanalys onormalt*

Viktökning

Blodprov onormalt*

Ökat C-reaktivt protein

Undersökningar

Sällsynta

Onormala blodgaser*

Onormalt elektrokardiogram (inkl. QT-förlängning)*

Onormal internationell normaliserad kvot (INR)*

Minskat pH i magsäcken

Ökad aggregering av blodplättar

Ökat troponin I

Virusidentifiering och serologi*

Urinanalys onormalt*

Klass av organsystem

Frekvens

Biverkningar

Mindre

vanliga

Fall

Blåmärke

Skador och förgiftningar

behandlingskomplikationer

Sällsynta

Transfusionsreaktion

Frakturer*

Frossa*

Ansiktsskada

Ledskada*

Brännskador

Sårskada

Procedurmässiga smärtor

Strålningsskador*

Kirurgiska och

medicinska åtgärder

Sällsynta

Makrofagaktivering

UNS=utan närmare specifikation

* Indikerar termer där mer än en MedDRA-term är inkluderad

# Biverkning efter marknadsintroduktion oavsett indikation

Mantelcellslymfom (MCL)

Säkerhetsprofilen hos bortezomib hos 240 patienter med MCL behandlade med bortezomib i dosen1,3

mg/m

i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (BoR-CAP) och den

hos 242 patienter behandlade med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison [R-

CHOP] var relativt likvärdig med den som observerats hos patienter med multipelt myelom med

undantag för de huvudsakliga skillnader som beskrivs nedan. Ytterligare biverkningar som

förknippades med kombinationsbehandling (BoR-CAP) var hepatit B-infektion (<1 %) och

myokardischemi (1,3 %). De jämförbara incidenserna av dessa händelser i båda behandlingsgrupperna

tyder på att dessa biverkningar inte beror på bortezomib ensamt. Anmärkningsvärda skillnader i

populationen med MCL jämfört med patienter i studierna av multipelt myelom var ≥5 % högre

incidens av hematologiska biverkningar (neutropeni, trombocytopeni, leukopeni, anemi, lymfopeni),

perifer sensorisk neuropati, hypertoni, pyrexi, pneumoni, stomatit och hårsjukdom.

Biverkningar som identifierats med ≥1 % incidens, jämförbar eller högre incidens i

BoR-CAP-gruppen och med minst ett möjligt eller troligt orsakssamband med komponenterna i BoR-

CAP-gruppen anges i tabell 8 nedan. Även biverkningar som identifierats i BoR-CAP-gruppen och

som prövarna ansåg ha minst ett möjligt eller troligt orsakssamband med bortezomib baserat på

historiska data i studierna av multipelt myelom är inkluderade.

Biverkningarna presenteras nedan, uppdelat på klass av organsystem och frekvens. Frekvenserna

definieras som: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000,

<1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte

beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande

allvarlighetsgrad. Tabell 8 har skapats genom att använda MedDRA version 16.

Tabell 8:

Biverkningar hos patienter med mantelcellslymfom behandlade med BoR-CAP i en klinisk

prövning

Klass av

organsystem

Frekvens

Biverkning

Mycket vanliga Lunginflammation*

Vanliga

Sepsis (inkl. septisk chock)*

Herpes zoster (inkl. disseminerad och oftalmisk)

Herpesvirusinfektion*

Bakteriella infektioner*

Övre/nedre luftvägsinfektion*

Svampinfektion*

Herpes simplex*

Infektioner och

infestationer

Mindre vanliga Hepatit B

Infektion*

Bronkopneumoni

Mycket vanliga Trombocytopeni*

Febril neutropeni

Neutropeni*

Leukopeni*

Anemi*

Lymfopeni*

Blodet och

lymfsystemet

Mindre vanliga Pancytopeni*

Vanliga

Överkänslighet*

Immunsystemet

Mindre vanliga Anafylaktisk reaktion

Mycket vanliga Nedsatt aptit

Vanliga

Hypokalemi*

Onormalt blodglukos*

Hyponatremi*

Diabetes mellitus*

Vätskeretention

Metabolism och

nutrition

Mindre vanliga Tumörlyssyndrom

Psykiska störningar

Vanliga

Sömnpåverkan och störningar*

Centrala och perifera

nervsystemet

Mycket vanliga Perifer sensorisk neuropati

Dysestesi*

Neuralgi*

Vanliga

Neuropatier*

Motorisk neuropati*

Medvetslöshet (inkl. synkope)

Encefalopati*

Perifer sensorimotorisk neuropati

Yrsel*

Dysgeusi*

Autonom neuropati

Mindre vanliga Obalans i autonoma nervsystemet

Ögon

Vanliga

Onormal syn*

Vanliga

Dysakusi (inkl. tinnitus)*

Öron och balansorgan

Mindre vanliga Vertigo*

Nedsatt hörsel (upp till och inkl. dövhet)

Klass av

organsystem

Frekvens

Biverkning

Vanliga

Hjärtflimmer (inkl, atriellt)

Arytmi*

Hjärtsvikt (inkl. vänster och höger kammare)*

Myokardiell ischemi

Ventrikulär dysfunktion*

Hjärtat

Mindre vanliga Kardiovaskulär sjukdom (inkl. kardiogen chock)

Blodkärl

Vanliga

Hypertoni*

Hypotoni*

Ortostatisk hypotoni

Vanliga

Dyspné*

Hosta*

Hicka

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Mindre vanliga Akut andnödssyndrom

Lungemboli

Pneumonit

Pulmonell hypertoni

Lungödem (inkl. akut)

Mycket vanliga Illamående och kräkningssymtom*

Diarré*

Stomatit*

Förstoppning

Vanliga

Gastrointestinal blödning (inkl. mukosal)*

Utspänd buk

Dyspepsi

Orofaryngeal smärta*

Gastrit*

Munsår*

Obehagskänsla i buken

Dysfagi

Gastrointestinal inflammation*

Buksmärta (inkl. gastrointestinal smärta och smärta i mjälten)*

Munbesvär*

Magtarmkanalen

Mindre vanliga Kolit (inkl. Clostridium difficile)*

Vanliga

Hepatotoxicitet (inkl. leversjukdom)

Lever och gallvägar

Mindre vanliga Leversvikt

Mycket vanliga Hårsjukdom*

Hud och subkutan

vävnad

Vanliga

Pruritus*

Dermatit*

Utslag*

Muskuloskeletala

systemet och bindväv

Vanliga

Muskelspasmer*

Muskuloskeletal smärta*

Värk i extremiteter

Njurar och urinvägar

Vanliga

Urinvägsinfektion*

Mycket vanliga Pyrexi*

Trötthet

Asteni

Allmänna symtom

och/eller symtom vid

administreringsstället

Vanliga

Ödem (inkl. perifert)

Frossa

Reaktion vid injektionsstället*

Sjukdomskänsla*

Klass av

organsystem

Frekvens

Biverkning

Undersökningar

Vanliga

Hyperbilirubinemi*

Onormala proteinanalyser*

Viktminskning

Viktökning

Indikerar termer där mer än en MedDRA-term är inkluderad.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reaktivering av Herpes Zoster-virus

Multipelt myelom

Profylaktisk behandling med virushämmande medel administrerades till 26 % av patienterna i

Bo+M+P-armen. Incidensen av Herpes Zoster hos patienterna i Bo+M+P-behandlingsgruppen var 17

% för patienter som inte erhöll virushämmande medel profylaktiskt jämfört med 3 % för patienter som

erhöll virushämmande medel profylaktiskt.

Mantelcellslymfom

Antiviral profylax administrerades till 137 av 240 patienter (57 %) i BoR-CAP-gruppen. Incidensen av

herpes zoster bland patienter i BoR-CAP-gruppen var 10,7 % hos patienter som inte fick antiviral

profylax jämfört med 3,6 % hos patienter som fick antiviral profylax (se avsnitt 4.4).

Hepatit B (HBV) -virusreaktivering och -infektion

Mantelcellslymfom

HBV-infektion med dödlig utgång inträffade hos 0,8 % (n = 2) av patienterna i behandlingsgruppen

som inte fick bortezomib (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison; R-CHOP)

och hos 0,4 % (n = 1) av patienterna som fick bortezomib i kombination med rituximab,

cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (BoR-CAP). Den totala incidensen av hepatit B-infektioner

var jämförbar hos patienter behandlade med BoR-CAP eller R-CHOP (0,8 % respektive 1,2 %).

Perifer neuropati vid kombinationsbehandling

Multipelt myelom

I kliniska studier där bortezomib gavs som induktionsbehandling i kombination med dexametason

(studie IFM-2005-01) och dexametason-talidomid (studie MMY-3010), var incidensen av perifer

neuropati vid kombinationsbehandlingarna enligt vad som anges i tabellen nedan:

Tabell 9:

Incidens av perifer neuropati under induktionsterapi redovisat som toxicitet och avbruten

behandling till följd av perifer neuropati

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=239)

BoDx

(N=239)

(N=126)

BoTDx

(N=130)

Incidens av PN (%)

PN alla grader

PN ≥grad 2

PN ≥grad 3

<1

Avbruten behandling till följd

av PN (%)

<1

VDDx=vinkristin, doxorubicin, dexametason

BoDx=bortezomib, dexametason

TDx=talidomid, dexametason

BoTDx=bortezomib, talidomid, dexametason

PN=perifer neuropati

Observera: Perifer neuropati inkluderade följande rekommenderade termer: perifer neuropati, perifer

motorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati och polyneuropati.

Mantelcellslymfom

I studie LYM-3002 där bortezomib administrerades med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och

prednison (R-CAP) presenteras incidensen av perifer neuropati för kombinationsbehandlingarna i

tabellen nedan:

Tabell 10:

Incidens av perifer neuropati i studie LYM-3002 vid toxicitet och behandlingsavbrott på

grund av perifer neuropati

BoR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

Incidens av PN (%)

PN alla Grader

grad 2

grad 3

Avbruten behandling till följd av PN

<1

BoR-CAP=bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison; R-CHOP= rituximab,

cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison; PN=perifer neuropati

Perifer neuropati inkluderade rekommenderade termer: perifer sensorisk neuropati, perifer neuropati,

perifer motorisk neuropati och perifer sensomotorisk neuropati

Äldre patienter med MCL

42,9 % och 10,4 % av patienterna i BoR-CAP-gruppen var i åldern 65–74 år respektive ≥75 år. Även

om BoR-CAP and R-CHOP tolererades mindre väl hos patienter ≥ 75 år var antalet allvarliga

biverkningar i BoR-CAP-grupperna 68 % jämfört med 42 % i R-CHOP-gruppen.

Anmärkningsvärda skillnader i säkerhetsprofilen för bortezomib som monoterapi med subkutan

jämfört med intravenös administrering

Patienter som i fas III-studien fick bortezomib subkutant jämfört med intravenös administrering hade

13 % lägre total förekomst av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller högre i toxicitet, och

en 5 % lägre förekomst av avbrytande av bortezomib. Den totala incidensen av diarré, gastrointestinal

smärta och buksmärta, asteni, övre luftvägsinfektioner och perifera neuropatier var 12 %–15 % lägre i

den subkutana gruppen än i den intravenösa gruppen. Incidensen av perifera neuropatier av grad 3

eller högre var dessutom 10 % lägre och andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av

perifera neuropatier var 8 % lägre för den subkutana gruppen jämfört med den intravenösa gruppen.

Sex procent av patienterna fick en lokal biverkning vid subkutan administrering, huvudsakligen

rodnad. Dessa biverkningar försvann med en median på 6 dagar, dosjustering krävdes hos två

patienter. Två (1 %) av patienterna rapporterades ha allvarliga reaktioner; 1 fall av klåda och 1 fall av

rodnad.

Incidensen av dödsfall under behandling var 5 % i den subkutana behandlingsgruppen och 7 % i den

intravenösa behandlingsgruppen. Incidensen av dödsfall på grund av "progressiv sjukdom" var 18 % i

den subkutana gruppen och 9 % i den intravenösa gruppen.

Upprepad behandling hos patienter med recidiverande multipelt myelom

I en studie där bortezomib gavs som upprepad behandlingskur hos 130 patienter med recidiverande

multipelt myelom, vilka tidigare hade minst ett partiellt svar på en bortezomib-innehållande regim, var

de vanligaste biverkningarna av alla grader som inträffade hos minst 25 % av patienterna:

trombocytopeni (55 %), neuropati (40 %), anemi (37 %), diarré (35 %) och förstoppning (28 %). Alla

grader av perifer neuropati och perifer neuropati grad ≥3 observerades hos 40 % respektive 8,5 % av

patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Överdosering av patienter med mer än dubbel rekommenderad dos har associerats med akut

symtomatisk hypotension och trombocytopeni med dödlig utgång. För prekliniska farmakologiska

kardiovaskulära säkerhetsstudier, se avsnitt 5.3.

Det finns ingen känd specifik antidot vid överdosering med bortezomib. Vid eventuell överdosering

måste patientens vitala funktioner övervakas och lämplig understödjande behandling ges för att

upprätthålla blodtryck (såsom vätska, blodtryckshöjande och/eller inotropa medel) och

kroppstemperatur (se avsnitten 4.2 och 4.4).

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, övriga cytostatiska/cytotoxiska medel,

ATC-kod: L01XG01.

Verkningsmekanism

Bortezomib är en proteasom-hämmare. Den är specifikt avsedd att hämma den chymotrypsin-liknande

aktiviteten hos 26S-proteasom i mammalieceller. 26S-proteasom är ett stort proteinkomplex som

bryter ned ubiquitinerade proteiner. Metaboliseringsvägen ubiquitin-proteasom spelar en väsentlig roll

i styrningen av omsättningen av specifika proteiner, varigenom homeostasen i cellen upprätthålls.

Inhibering av 26S proteasom förhindrar denna riktade proteolys och påverkar ett flertal signalkaskader

i cellen, vilket slutligen resulterar i att cancercellen dör.

Bortezomib är högst selektiv för proteasom. Vid en koncentration av 10 μM inhiberar inte bortezomib

någon av många studerade receptorer och proteaser och är mer än 1 500 gånger mer selektiv för

proteasom än för det därnäst föredragna enzymet. Kinetiken hos proteasom-inhiberingen studerades

in

vitro

, och bortezomib visades dissociera från proteasom med en t

av 20 minuter, vilket visar att

proteasom-inhibition med bortezomib är reversibel.

Proteasom-hämning medierad av bortezomib påverkar cancerceller på flera sätt inklusive, men inte

begränsat till, förändringar av reglerande proteiner, som kontrollerar cellcykelprogression och

aktivering av nuclear factor kappa B (NF-kB). Inhibering av proteasom leder till cellcykelarrest och

apoptos. NF-kB är en transkriptionsfaktor vars aktivering krävs för många aspekter av tumörbildning,

inklusive celltillväxt och cellöverlevnad, angiogenes, interaktioner mellan celler och metastasbildning.

Vid myelom påverkar bortezomib förmågan hos myelom-celler att interagera med mikroomgivningen

i benmärgen.

Experiment har visat att bortezomib är cytotoxiskt i ett flertal typer av cancerceller och att cancerceller

är känsligare för den pro-apoptotiska effekten av proteasom-inhibition än normala celler. Bortezomib

förorsakar reduktion av tumörtillväxt

in vivo

i många prekliniska tumörmodeller inklusive multipelt

myelom.

Data från

in vitro

ex vivo

, och djurmodeller tyder på att bortezomib ökar differentiering och aktivitet

hos osteoblaster samt hämmar funktionen hos osteoklaster. Dessa effekter har setts hos patienter med

multipelt myelom vilka har en långt framskriden osteolytisk sjukdom och som behandlats med

bortezomib.

Klinisk effekt för tidigare obehandlat multipelt myelom

En prospektiv fas III, internationell, randomiserad (1:1), öppen klinisk prövning (MMY-3002 VISTA)

med 682 patienter genomfördes för att fastställa huruvida bortezomib (1,3 mg/m

intravenös injektion)

i kombination med melfalan (9 mg/m

) and prednison (60 mg/m

) resulterade i förbättring av tid till

progression (TTP) jämfört med melfalan (9 mg/m

) och prednison (60 mg/m

) till patienter med

tidigare obehandlat multipelt myelom. Behandlingen administrerades i maximalt 9 cykler (cirka 54

veckor) och avbröts tidigt vid sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Medianåldern för

patienterna i studien var 71 år, 50 % var män, 88 % var kaukasier och medianen för Karnofsky

performance status score var 80. Patienterna hade IgG /IgA /light chain myelom i 63 %/ 25 %/ 8 % av

fallen, hemoglobin på en median av 105 g/l och ett mediantrombocytantal på 221,5 x 10

/l. Liknande

andelar av patienterna hade kreatininclearance på ≤30 ml/min (3 % i varje arm).

Vid tidpunkten för en i förväg specificerad interimsanalys mättes tid till progression (primär endpoint)

och patienter i M+P-armen erbjöds Bo+M+P-behandling. Uppföljning var i median 16,3 månader.

Den finala uppdateringen av överlevnad genomfördes med en genomsnittlig (median) uppföljning på

60,1 månader. En statistiskt signifikant överlevnadsfördel observerades i Bo+M+P–

behandlingsgruppen (HR = 0,695; p = 0,00043) trots att påföljande behandlingar inkluderade

bortezomib-baserade behandlingsregimer. Genomsnittlig (median) överlevnad för Bo+M+P-

behandlingsgruppen var 56,4 månader jämfört med 43,1 för M+P-behandlingsgruppen.

Effektresultaten presenteras i Tabell 11:

Tabell 11:

Effektresultat efter den finala uppdateringen av överlevnad i VISTA-studien

Effekt endpoint

Bo + M + P

n=344

M + P

n=338

Tid till progression

Händelser n (%)

101 (29)

152 (45)

Median

(95 % CI)

20,7 mån (17,6; 24,7)

15,0 mån (14,1; 17,9)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,54 (0,42; 0,70)

p-värde

0,000002

Progressionsfri överlevnad

Händelser n (%)

135 (39)

190 (56)

Median

(95 % CI)

18,3 mån (16,6; 21,7)

14,0 mån (11,1; 15,0)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,61 (0,49; 0,76)

p-värde

0,00001

Total överlevnad *

Händelser (dödsfall) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Median

(95 % CI)

56,4 mån (52,8; 60,9)

43,1 mån (35,3; 48,3)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,695 (0,567; 0,852)

p-värde

0,00043

Svarsfrekvens

population

n=668

n=337

n=331

n (%)

102 (30)

12 (4)

n = (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

CR + PR

n (%)

238 (71)

115 (35)

p-värde

<10

Reduktion i serum M-protein

population

n=667

N=336

N=331

≥90 % n (%)

151 (45)

34 (10)

Tid till första svar CR + PR

Effekt endpoint

Bo + M + P

n=344

M + P

n=338

Median

1,4 mån

4,2 mån

Median

svarsduration

24,0 mo

12,8 mo

CR + PR

19,9 mo

13,1 mo

Tid till nästa terapi

Händelser n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Median

95 % CI

27,0 mo

(24,7; 31,1)

19.2 mo

(17,0; 21,0)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,557

(0,462; 0,671)

p-värde

<0,000001

Kaplan-Meier-skattning.

Hazard ratio skattning baseras på en Cox proportional-hazard modell justerad för

stratifieringsfaktorer: β

-mikroglobulin, albumin, och region. En hazard ratio mindre än 1

indikerar en fördel för VMP.

Nominellt p-värde baserat på stratifierat log-rank test justerat för stratifieringsfaktorer: β

mikroglobulin, albumin, och region.

p-värde för svarsfrekvens (CR+PR) från Cochran-Mantel-Haenszel chi-2-test justerat för

stratifieringsfaktorer.

Svarspopulation inkluderar patienter som hade mätbar sjukdom vid baseline.

CR (Complete Response) = fullständigt svar, PR (Partial Response) = partiellt svar. EBMT

kriteria.

Alla randomiserade patienter med sekretorisk sjukdom.

Överlevnadsuppdateringen är baserad på en genomsnittlig (median) durationsuppföljning på 60,1

månader.

mån: månader

CI (Confidence Interval) = konfidensintervall

Patienter lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation

Två randomiserade, öppna, multicenter, fas III-studier (IFM-2005-01, MMY-3010) utfördes för att

fastställa säkerhet och effekt av bortezomib i dubbel- och trippelkombinationer med andra

cytostatikaläkemedel, som induktionsbehandling före stamcellstransplantation hos patienter med

tidigare obehandlat multipelt myelom.

I studie IFM-2005-01 jämfördes bortezomib i kombination med dexametason [BoDx, n = 240] med

vinkristin-doxorubicin-dexametason [VDDx, n = 242]. Patienter i BoDx-gruppen fick fyra 21 dagars

cykler, var och en bestående av bortezomib (1,3 mg/m

) givet intravenöst två gånger per vecka på dag

1, 4, 8, och 11), och oralt dexametason (40 mg/dag på dag 1 till 4 och dag 9 till 12, under cykel 1 och

2, och på dag 1 till 4 under cykel 3 och 4).

Autogloga stamcellstransplantationer utfördes hos 198 (82 %) och 208 (87 %) av patienterna i de

respektive VDDx- och BoDx-grupperna; majoriteten av patienterna genomgick ett enda

transplantationsingrepp. Patienternas demografi- och baseline-profiler var jämförbara mellan

behandlingsgrupperna. Medianåldern för patienterna i studien var 57 år, 55 % var män och 48 % av

patienterna hade högriskscytogenetik. Medianen på behandlingstiden var 13 veckor för VDDx

gruppen och 11 veckor för BoDx-gruppen. Medianen på antalet behandlingscykler för båda grupperna

var 4 cykler. Primär endpoint för studien var behandlingssvarsfrekvensen efter induktionsbehandling

CR+nCR. En statistiskt signifikant skillnad i CR+nCR observerades till förmån för gruppen som fick

bortezomib i kombination med dexametason. Sekundära effektbaserade endpoints inkluderade

behandlingssvar efter transplantation (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progressionsfri överlevnad

och totalöverlevnad. Huvudsakliga effektresultat presenteras i Tabell 12.

Tabell 12: Effektresultat från studie IFM-2005-01

Endpoints

BoDx

VDDx

OR; 95 % CI; P-värde

a

IFM-2005-01

N=240 (ITT

population)

N=242 (ITT

population)

RR (Efter induktion)

* CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95 % CI)

14,6 (10,4, 19,7)

77,1 (71,2, 82,2)

6,2 (3,5, 10,0)

60,7 (54,3, 66,9)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

2,18 (1,46, 3,24); <0,001

RR (Efter

transplanation)

CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95 % CI)

37,5 (31,4, 44,0)

79,6 (73,9, 84,5)

23,1 (18,0, 29,0)

74,4 (68,4, 79,8)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CI (confidence interval) = konfidensintervall; CR (complete response) = fullständigt svar; nCR (near

complete response) = nära fullständigt svar; ITT = intent to treat; RR = svarsfrekvens Bo =

bortezomib; BoDx = bortezomib, dexametason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexametason; VGPR

(very good partial response) = mycket gott partiellt svar; PR (partial response) = partiellt svar; OR

(odds ratio) = oddskvot.

Primär endpoint

OR för behandlingssvarsfrekvenser baserad på Mantel-Haenszel-skattning av oddskvot för

stratifierade tabeller; p-värden genom Cochran-Mantel-Haenszel-test.

Baseras på svarsfrekvens efter en andra transplantation för individer som har fått en andra

transplantation (42/240 [18 %] i BoDx-gruppen och 52/242 [21 %] i VDDx-gruppen).

Observera: En OR >1 indikerar en fördel för induktionsterapi med Bo som del av behandlingen.

I studie MMY-3010 jämfördes induktionsbehandling med bortezomib i kombination med talidomid

och dexametason [BoTDx, n = 130] mot talidomid-dexametason [TDx, n = 127]. Patienter i

BoTDxgruppen fick sex 4-veckors cykler, var och en bestående av bortezomib (1,3 mg/m

givet två

gångerper vecka dag 1, 4, 8, och 11, följt av en 17-dagars viloperiod från dag 12 till dag 28),

dexametason (40 mg oralt på dag 1 till 4 och dag 8 till 11) och talidomid (administreras oralt 50 mg

dagligen dag 1–14, ökas till 100 mg under dag 15–28 och därefter till 200 mg dagligen).

En enda autolog stamcellstransplantation erhölls hos 105 (81 %) av patienterna och 78 (61 %) av

patienterna i de respektive BoTDx- och TDx-grupperna. Patienternas demografi- och baseline-profiler

var jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Patienter i BoTDx- och TDx-grupperna hade en

medianålder på 57 respektive 56 år, 99 % respektive 98 % av patienterna var kaukasier och 58 %

respektive 54 % var män. I BoTDx-gruppen hade 12 % av patienterna högriskscytogenetik jämfört

med 16 % i TDx-gruppen. Behandlingstiden var i medeltal 24,0 veckor och de erhållna

behandlingscyklerna var i medeltal 6,0 och var konsekventa mellan behandlingsgrupperna. Primära

effektbaserade endpoints i studien var behandlingssvarsfrekvenser efter induktionsbehandling och

efter transplantation (CR+nCR). En statistiskt signifikant skillnad i CR+nCR observerades till förmån

för gruppen som fick bortezomib i kombination med dexametason och talidomid. Sekundära

effektbaserade endpoints inkluderade progressionsfri överlevnad och generell överlevnad.

Huvudsakliga effektresultat presenteras i Tabell 13.

Tabell 13: Effektresultat från studie MMY-3010

Endpoints

BoTDx

TDx

OR; 95 % CI; P-värde

a

MMY-3010

N=130 (ITT

population)

N=127 (ITT

population)

* RR (Efter induktion)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95 % CI)

49,2 (40,4, 58,1)

84,6 (77,2, 90,3)

17,3 (11,2, 25,0)

61,4 (52,4, 69,9)

4,63 (2,61, 8,22); <0,001

3,46 (1,90, 6,27); <0,001

* RR (Efter transplantation)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95 % CI)

55,4 (46,4, 64,1)

77,7 (69,6, 84,5)

34,6 (26,4, 43,6)

56,7 (47,6, 65,5)

2,34 (1,42, 3,87); 0,001

2,66 (1,55, 4,57); <0,001

CI (confidence interval) = konfidensintervall; CR (complete response) = fullständigt svar; nCR (near

Complete Response) = nära fullständigt svar; ITT = intent to treat; RR = svarsfrekvens;

Bo = bortezomib;

BoTDx = bortezomib, talidomid, dexametason;

TDx = talidomid, dexametason;

PR (partial response) = partiellt svar, OR (odds ratio) = oddskvot;

Primär endpoint

OR för behandlingssvarsfrekvenser baserad på Mantel-Haenszel-skattning av oddskvot för

stratifierade tabeller; p-värden genom Cochran-Mantel-Haenszel-test.

Observera: En OR >1 indikerar en fördel för induktionstherapi med Bo som del av behandlingen.

Klinisk effekt för recidiverande eller refraktärt multipelt myelom

Effekten och säkerheten hos bortezomib (intravenös injektion) studerades vid den rekommenderade

dosen 1,3 mg/m

i 2 studier: en randomiserad, jämförande fas III-studie (APEX) mot dexametason

(Dex), med 669 patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom, vilka hade erhållit 1–3

tidigare behandlingar, och en enarmad fas II-studie med 202 patienter med recidiverande och refraktärt

multipelt myelom, vilka hade erhållit minst 2 tidigare behandlingar och som progredierade på sin

senaste behandling.

I fas III-studien ledde behandling med bortezomib till en signifikant längre tid till progress, en

signifikant förlängd överlevnad och signifikant högre svarsgrad, jämfört med behandling med

dexametason (se Tabell 14), hos samtliga patienter liksom hos patienter som erhållit 1 tidigare

behandling. Som resultat av en förplanerad interimsanalys avbröts dexametasonarmen på

rekommendation från prövningens styrkommitté och alla patienter som randomiserats till dexametason

blev erbjudna bortezomib, oavsett sjukdomsstatus. På grund av denna tidiga crossover är medianvärdet

för uppföljningstiden för överlevande patienter 8,3 månader. Såväl hos patienter som var refraktära till

sin senaste föregående behandling som hos patienter som inte var refraktära var den totala

överlevnaden och svarsgraden signifikant högre i behandlingsarmen med bortezomib.

Av de rekryterade 669 patienterna var 245 (37 %) 65 år eller äldre. Svarsparametrar såväl som TTP

kvarstod signifikant bättre för bortezomib, oberoende av ålder. Oavsett β

-mikroglobulin-nivåer vid

baseline var alla effektparametrar (tid till progress, total överlevnad och svarsgrad) signifikant bättre i

behandlingsarmen med bortezomib.

I den refraktära populationen i fas II-studien bedömdes behandlingssvaret av en oberoende

granskningskommitté och svarskriterierna var de som fastställts av European Bone Marrow Transplant

Group. Medianen för överlevnadstiden för alla inkluderade patienter var 17 månader (intervall <1 till

36+ månader). Denna överlevnad var större än den medianöverlevnad på sex till nio månader som

konsulterade kliniska prövare uppskattade för en liknande patientpopulation. Med multivariatanalys

visades svarsgraden vara oberoende av typ av myelom, patientens kondition, frånvaro av kromosom

13, liksom av antal och typ av tidigare behandlingar. Patienter som hade fått 2 till 3 tidigare

behandlingar hade en svarsgrad av 32 % (10/32), och patienter som fick mer än 7 tidigare

behandlingar hade en svarsgrad av 31 % (21/67).

Tabell 14: Sammanfattning av sjukdomsförlopp från fas III- (APEX) och fas II-studien

Fas III

Fas III

Fas III

Fas II

Alla patienter

1 tidigare behandling

>1 tidigare behandling

≥2 tidigare

behandlingar

Tidsrelaterade

händelser

n=333

n=336

n=132

n=119

n=200

n=217

n=202

Tid till progress,

dagar

[95 % CI]

[148, 211]

[86, 128]

[188, 267]

[105, 191]

[129, 192]

[84, 107]

[154, 281]

Ettårsöverlevnad,

[95 % CI]

[74, 85]

[59, 72]

[82, 95]

[62, 83]

[64, 82]

[53, 71]

Fas III

Fas III

Fas III

Fas II

Alla patienter

1 tidigare behandling

>1 tidigare behandling

≥2 tidigare

behandlingar

Bästa svar (%)

Bo

n=315

c

Dex

n=312

c

Bo

n=128

Dex

n=110

Bo

n=187

Dex

n=202

Bo

n=193

20 (6)

2 (<1)

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4) **

CR+nCR

41 (13)

5 (2)

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (<1)

(10) **

CR+nCR+PR

121 (38)

56 (18)

57 (45)

29 (26)

64 (34)

27 (13)

(27) **

CR+nCR+PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35) **

Medianduration

Dagar (månader)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385 *

Tid till svar

CR+PR (dagar)

38 *

Intent to Treat (ITT) population

p-värde från stratifierat log-rank test; analys per terapilinje utesluter stratifiering för terapihistoria;

p <0,0001.

Populationen av responders innefattar patienter med mätbar sjukdom initialt och som erhöll minst

en dos av studieläkemedlet.

p-värde från Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrattest anpassat för stratifieringsfaktorerna; analys

per terapilinje utesluter stratifiering för terapihistoria.

CR+PR+MR **CR = CR (IF-); nCR = CR (IF+).

NA = ej applicerbart, NE = går ej att uppskatta.

TTP = tid till progression.

CI (Confidence Interval) = konfidensintervall.

Bo = bortezomib, Dex = dexametason.

CR (Complete Response) = fullständigt svar; nCR (near Complete Response) = nära fullständigt svar.

PR (Partial Response) = partiellt svar, MR (Minimal Response) = minimalt svar.

I fas II-studien kunde patienter som inte uppnådde ett optimalt svar på behandlingen med enbart

bortezomib få dexametason i högdos tillsammans med bortezomib. Protokollet medgav att patienterna

fick dexametason om de hade ett svar på bortezomib enbart som var lägre än optimalt. Totalt 74

evaluerbara patienter fick dexametason tillsammans med bortezomib. Arton procent av patienterna

uppnådde ett svar eller fick ett förbättrat svar [MR (11 %) eller PR (7 %)] med

kombinationsbehandling.

Klinisk effekt efter subkutan administrering av bortezomib hos patienter med recidiverande/refraktärt

multipelt myelom

I en öppen, randomiserad, fas III non-inferiority-studie jämfördes effekt och säkerhet av subkutan

administrering av bortezomib jämfört med intravenös administrering. Denna studie inkluderade

222 patienter med recidiverande/refraktärt multipelt myelom, som randomiserades i förhållandet 2:1

för att få 1,3 mg/m

av bortezomib antingen subkutant eller intravenöst under 8 cykler. Patienter som

inte uppnådde ett optimalt svar (mindre än Complete Response [CR]) med behandling med enbart

bortezomib efter 4 cykler kunde få dexametason 20 mg dagligen på samma dag och dagen efter

administrering av bortezomib. Patienter med baslinje på grad ≥2 perifer neuropati eller trombocyter

<50 x 10

/l exkluderades. Totalt utvärderas 218 patienter.

Denna studie uppnådde sitt primära mål om non-inferiority med avseende på svarsfrekvens (CR + PR)

efter 4 cykler med bortezomib som monoterapi för både subkutan och intravenös administrering, 42 %

i båda grupperna. Dessutom visade sekundära svarsrelaterade och tid till händelse-relaterade

effektmått konsekventa resultat för subkutan och intravenös administrering (tabell 15).

Tabell 15:

Sammanfattning av effekt vid jämförelse med subkutan och intravenös administration av

bortezomib

Bortezomib intravenös

grupp

Bortezomib subkutan

grupp

Svar i evaluerbar population

n=73

n=145

Svarsfrekvens vid cykel 4 n (%)

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

p-värde

0,00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Svarsfrekvens vid cykel 8 n (%)

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

p-värde

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Intent to Treat-population

b

n=74

n=148

TTP, månader

10,4

(95% CI)

(7,6; 10,6)

(8,5 ; 11,7)

Hazard ratio (95% CI)

0,839 (0,564; 1,249)

p-värde

0,38657

Progressionsfri överlevnad, månader

10,2

(95% CI)

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

Hazard ratio (95% CI)

0,824 (0,574; 1,183)

p-värde

0,295

1 års total överlevnad (%)

76,7

72,6

(95% CI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

p-värde är för non-inferiority hypotesen är att SC-armen behåller minst 60 % av svarsfrekvensen i

IV-armen.

222 patienter inkluderades i studien; 221 patienter behandlades med bortezomib.

Hazards ratio skattning baseras på en Cox-modell justerad för stratifieringsfaktorerna: ISS staging

och antal tidigare behandlingar-

Log-ranktest justerat för stratifieringsfaktorer: ISS staging och antal av tidigare terapier.

Medianduration av uppföljning är 11,8 månader.

Kombinationsbehandling med bortezomib och pegylerat liposomalt doxorubicin (studie DOXIL-MMY-

3001)

En randomiserad, parallellgrupps, öppen, multicenter fas III-studie utfördes på 646 patienter för att

jämföra säkerhet och effekt hos bortezomib plus pegylerat liposomalt doxorubicin jämfört med

monoterapi med bortezomib till patienter med multipelt myelom som hade fått minst 1 tidigare

behandling, och där sjukdomen inte förvärrades medan de fick antracyklinbaserad behandling. Primär

effektendpoint var TTP medan sekundära effektendpoints var OS och ORR (CR+PR), enligt

kriterierna från European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

En protokolldefinierad interimsanalys (baserad på 249 TTP-händelser) utlöste ett förtida avslut av

studien för effekt. Denna interimsanalys visade en TTP-riskreduktion på 45 % (95 % CI; 29

57 %,

p <0,0001) för patienter behandlade med en kombinationsbehandling med bortezomib och pegylerat

liposomalt doxorubicin. Median-TTP var 6,5 månader för patienter med bortezomib som monoterapi

jämfört med 9,3 månader för patienter med kombinationsbehandling med bortezomib plus pegylerat

liposomalt doxorubicin. Även om dessa resultat inte var definitiva utgjorde de den

protokolldefinierade slutliga analysen.

Den slutliga analysen av total överlevnad (OS) utförd efter en medianuppföljning på 8,6 år visade

ingen signifikant skillnad i OS mellan de två behandlingsgrupperna. Median OS var 30,8 månader (95

% CI: 25,2–36,5 månader) för patienter som fick bortezomib som monoterapi och 33,0 månader (95 %

CI: 28,9–37,1 månader) för patienter som fick bortezomib plus pegylerat liposomalt doxorubicin som

kombinationsbehandling.

Kombinationsbehandling med bortezomib och dexametason

I avsaknad av någon direkt jämförelse mellan bortezomib och bortezomib i kombination med

dexametason till patienter med progressivt multipelt myelom utfördes en statistisk analys med

matchade par för att jämföra resultaten från den icke randomiserade armen med bortezomib i

kombination med dexametason (den öppna fas II-studien MMY-2045) och resultat erhållna i

monoterapiarmarna för bortezomib från olika randomiserade fas III-studier (M34101-039 [APEX] och

DOXIL MMY-3001) för samma indikation.

Analys med matchade par är en statistisk metod där patienterna i behandlingsgruppen (t.ex.

bortezomib i kombination med dexametason) och patienterna i jämförelsegruppen (t.ex. bortezomib)

görs jämförbara med hänsyn till förväxlingsfaktorer genom att försökspersonerna paras samman

individuellt. Detta minimerar effekterna av observerade förväxlingsfaktorer vid en uppskattning av

behandlingseffekterna med hjälp av icke randomiserade data.

Etthundratjugosju matchade patientpar identifierades. Analysen visade förbättrat ORR (CR+PR)

(oddskvot 3,769; 95 % CI 2,045–6,947; p <0,001), PFS (riskkvot 0,511; 95 % CI 0,309–0,845; p =

0,008), TTP (riskkvot 0,385; 95 % CI 0,212–0,698; p = 0,001) för bortezomib i kombination med

dexametason jämfört med bortezomib som monoterapi.

Begränsad information vid upprepad behandling med bortezomib vid recidiverande multipelt myelom

finns tillgängligt.

Den enarmade, öppna, fas II-studien MMY-2036 (RETRIEVE), utfördes för att bestämma effekt och

säkerhet vid upprepad behandling med bortezomib hos etthundratrettio patienter (≥18 år) med

multipelt myelom. Patienter (≥18 år) som tidigare hade haft minst partiell respons på bortezomib

innehållande regim behandlades på nytt vid progression. Vid minst 6 månader efter tidigare terapi

startades bortezomib vid den sist tolererade dosen med 1,3 mg/m

(n = 93) eller ≤1,0 mg/m

(n = 37)

och gavs på dag 1,4,8 och 11 var 3:e vecka i maximalt 8 cykler antingen ensamt eller i kombination

med dexametason enligt gällande vårdpraxis. Dexametason gavs i kombination med bortezomib till 83

patienter i cykel 1 och ytterligare 11 patienter fick dexametason under den upprepande

behandlingscykeln med bortezomib.

Den primära effekt-endpointen var det bäst konfirmerade svaret på upprepad behandling enligt

bedömning med EBMT-kriterier. Den totalt sett bästa svarsfrekvensen (CR+PR) vid upprepad

behandling hos 130 patienter var 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4).

Klinisk effekt vid tidigare obehandlat mantelcellslymfom (MCL)

Studie LYM-3002 var en randomised, öppen fas III-studie som jämförde effekt och säkerhet av

kombinationen bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (BoR-CAP; n =

243) med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison (R-CHOP; n = 244) på

vuxna patienter med tidigare obehandlat MCL (stadium II, III eller IV). Patienter i BoR-CAP-gruppen

fick bortezomib (1,3 mg/m

; dag 1, 4, 8, 11, viloperiod dag 12–21), rituximab 375 mg/m

intravenöst

dag 1; cyklofosfamid 750 mg/m

intravenöst dag 1; doxorubicin 50 mg/m

intravenöst dag 1 och

prednison 100 mg/m

oralt dag 1 till dag 5 i den 21 dagar långa behandlingscykeln med bortezomib.

Patienter med ett svar som dokumenterades först i cykel 6 fick två ytterligare behandlingscykler.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad baserad på en bedömning av en oberoende

granskningskommittée (IRC,

Independent Review Committee

). Sekundära resultatmått omfattade tid

till progression (TTP), tid till nästa anti-lymfombehandling (TNT), duration behandlingsfritt intervall

(TFI), total svarsfrekvens (ORR) och komplett svarsfrekvens (CR/CRu), total överlevnad (OS) och

svarsduration.

Demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper vid baseline var i allmänhet väl balanserade

mellan de två behandlingsgrupperna: median patientålder var 66 år, 74 % var män, 66 % var kaukasier

och 32 % asiater, 69 % av patienterna hade ett positivt benmärgsaspirat och/eller en positiv

benmärgsbiopsi för MCL, 54 % av patienterna hade IPI-poäng (

International Prognostic Index

) ≥ 3

och 76 % hade sjukdom i stadium IV. Behandlingsduration (median = 17 veckor) och

uppföljningsduration (median = 40 månader) var jämförbara i båda behandlingsgrupperna. Patienterna

i båda behandlingsgrupperna fick 6 cykler i median och 14 % av patienterna i BoR-CAP-gruppen och

17 % av patienterna i R-CHOP-gruppen fick ytterligare 2 cykler. Majoriteten av patienterna i båda

grupperna avslutade behandlingen, 80 % i BoR-CAP-gruppen och 82 % i R-CHOP-gruppen.

Effektresultaten visas i tabell 16:

Tabell 16: Effektresultat från studie LYM-3002

Effektresultat

BoR-CAP

R-CHOP

n: ITT patienter

Progressionsfri överlevnad (IRC)

a

Händelser (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

Median

(95 % CI) (månader)

24.7 (19,8; 31,8)

14.4 (12; 16,9)

(95 % CI) = 0,63 (0,50; 0,79)

p-value

<0,001

Svarsfrekvens

n: svar utvärderbara patienter

Totalt komplett svar

(CR + CRu)

n (%)

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

(95 % CI) = 1,688 (1,148; 2,481)

p-value

= 0,007

Totalt svar (CR + Cru + PR)

h

n

(%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

(95 % CI) = 1,428 (0,749; 2,722)

p-value

= 0,275

Baserad på IRC-bedömning (

Independent Review Committee

) (endast radiologiska data).

Uppskattning av riskkvot baseras på en Cox modell stratifierad med IPI-risk och sjukdomsstadium.

Riskkvot <1 indikerar en fördel för BoR-CAP.

Baserad på Kaplan-Meier-skattningar.

Baserat på Log rank-test stratifierat med IPI-risk och sjukdomsstadium.

Mantel-Haenszel-skattning av den vanliga oddskvoten för stratifierade tabeller används med IPI-

risk och sjukdomsstadium som stratifieringsfaktorer. En oddskvot (OR) >1 indikerar en fördel för

BoR-CAP.

Inkluderar alla CR + CRu av IRC, benmärg och LDH.

p-värde från Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrattest, med IPI och sjukdomsstadium som

stratifieringsfaktorer.

Inkluderar alla radiologiska CR+CRu+PR av IRC oavsett verifiering med benmärg och LDH.

CR = Komplett svar; CRu = Komplett svar, obekräftat; PR = partiellt svar; CI = konfidensintervall,

HR = riskkvot; OR = oddskvot; ITT = Intent to Treat.

Median PFS vid prövarbedömning var 30,7 månader i BoR-CAP-gruppen och 16,1 månader i R-

CHOP-gruppen (riskkvot [HR] = 0,51; p <0,001). En statistiskt signifikant fördel (p <0,001) för BoR-

CAP-behandlingsgruppen jämfört med R-CHOP-gruppen observerades för TTP (median 30,5 jämfört

med 16,1 månader, TNT (median 44,5 jämfört med 24,8 månader) och TFI (median 40,6 jämfört med

20,5 månader). Median duration för komplett svar var 42,1 månader i BoR-CAP-gruppen jämfört med

18 månader i R-CHOP-gruppen. Durationen för totalt svar var 21,4 månader längre i BoR-CAP-

gruppen (median 36,5 månader jämfört med 15,1 månader i R-CHOP-gruppen). Den slutliga analysen

av total överlevnad (OS) utfördes efter en medianuppföljning på 82 månader. Median OS var 90,7

månader för BoR-CAP-gruppen jämfört med 55,7 månader för R-CHOP-gruppen (HR = 0,66; p =

0,001). Den observerade slutliga skillnaden i median OS mellan de 2 behandlingsgrupperna var 35

månader.

Patienter med tidigare behandlad AL-Amyloidos (AL = amyloid lättkedja)

En icke randomiserad öppen fas I/II-studie genomfördes för att undersöka säkerhet och effekt av

referensläkemedlet som innehåller bortezomib hos patienter med tidigare behandlad AL-Amyloidos.

Inga nya säkerhetsproblem observerades under studien, och framför allt förvärrades inte skadan på

målorgan (hjärta, njure och lever) av bortezomib. I en explorativ effektanalys rapporterades

svarsfrekvensen 67,3 % (inkluderande en CR-frekvens på 28,6 %) mätt som hematologiskt svar (M-

protein) hos 49 utvärderbara patienter behandlade med de maximala tillåtna doserna 1,6 mg/m

vecka och 1,3 mg/ m

två gånger per vecka. För dessa dosgrupper var den kombinerade 1

årsöverlevnaden 88,1 %.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

referensläkemedlet som innehåller bortezomib för alla grupper av den pediatriska populationen för

multipelt myelom och för mantelcellslymfom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt

4.2).

En fas II-studie av effekt, säkerhet och farmakokinetik med en behandlingsgrupp utförd av ”The

Children’s Oncology Group” utvärderade effekten av tillägg av bortezomib till

reinduktionskemoterapi med flera läkemedel hos pediatriska och unga vuxna patienter med lymfoida

maligniteter (pre-B-cell akut lymfatisk leukemi [ALL], T-cell ALL och T-cell lymfoblastlymfom

[LBL]). En effektiv regim av reinduktionskemoterapi med flera läkemedel administrerades i 3 block.

Bortezomib administrerades bara i block 1 och 2 för att undvika möjlig överlappande toxicitet med

samtidigt administrerade läkemedel i block 3.

Komplett behandlingssvar (CR) utvärderades i slutet av block 1. Hos alla B-ALL patienter med

recidiv inom 18 månader efter diagnos (n = 27) var CR-frekvensen 67 % (95 % CI: 46, 84), och

frekvensen för 4 månaders händelsefri överlevnad 44 % (95 % CI: 26, 62). Hos B-ALL patienter med

recidiv 18–36 månader från diagnos (n = 33) var CR-frekvensen 79 % (95 % CI: 61, 91) och

frekvensen för 4 månaders händelsefri överlevnad 73 % (95 % CI: 54, 85). CR-frekvensen för

patienter med första recidiv av T-cell ALL (n = 22) var 68 % (95 % CI: 45, 86) och frekvensen för 4

månaders händelsefri överlevnad 67 % (95 % CI: 42, 83). Rapporterade effektdata anses vara

ofullständiga (se avsnitt 4.2).

Det fanns 140 patienter med ALL eller LBL som inkluderats och utvärderats avseende säkerhet;

medianålder 10 år (intervall 1 till 26). Inga nya biverkningar observerades när bortezomib lades till i

den standardiserade pediatriska bakgrundregimen med kemoterapi vid pre-B-cell ALL. Följande

biverkningar (grad ≥3) observerades med en högre incidens i behandlingsregimen som innehöll

bortezomib jämfört med bakgrundsregimen i den historiska kontrollstudien där bakgrundsregimen

gavs ensamt: i block 1 perifer sensorisk neuropati (3 % mot 0 %), ileus (2,1 % mot 0 %), hypoxi (8 %

mot 2 %). Ingen information om möjligt följdtillstånd eller frekvens av upphörande av perifer

neuropati fanns tillgänglig i den här studien. Högre incidenser noterades också för infektioner med

neuropati av grad ≥3 (24 % mot 19 % i block 1 och 22 % mot 11 % i block 2), förhöjt ALAT (17 %

mot 8 % i block 2), hypokalemi (18 % mot 6 % i block 1, och 21 % mot 12 % i block 2) och

hyponatremi (12 % mot 5 % i block 1, och 4 % mot 0 % i block 2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter intravenös bolusadministrering av en dos på 1,0 mg/m

och 1,3 mg/m

till 11 patienter med

multipelt myelom och kreatininclearancevärden över 50 ml/min var medelvärdet av de maximala

plasmakoncentrationerna av bortezomib efter första dosen 57 respektive 112 ng/ml. Under senare

doser varierade medelvärdet av de maximala observerade plasmakoncentrationerna från 67 till 106

ng/ml för dosen på 1,0 mg/m

och 89 till 120 ng/ml för dosen på 1,3 mg/m

Efter en intravenös bolusdos eller subkutan injektion av en 1,3 mg/m

dos till patienter med multipelt

myelom (n = 14 i den intravenösa gruppen, n = 17 i den subkutana gruppen), var den totala systemiska

exponeringen efter upprepad dosering (AUC

last

) ekvivalent för subkutan och intravenös

administrering. C

efter SC administrering (20,4 ng/ml) var lägre än IV (223 ng/ml). AUC

last

geometriska medelvärdet var 0,99 och 90 % konfidensintervall var 80,18 %-122,80 %.

Distribution

Den genomsnittliga distributionsvolymen (V

) för bortezomib varierade från 1 659 l till 3 294 l efter

administrering av singeldoser eller upprepade intravenösa doser på 1,0 mg/m

eller 1,3 mg/m

till

patienter med multipelt myelom. Detta tyder på en omfattande distribution av bortezomib till perifera

vävnader. Över ett koncentrationsintervall för bortezomib av 0,01–1,0 mikrog/ml var

proteinbindningsgraden

in vitro

i genomsnitt 82,9 % i human plasma. Fraktionen bortezomib bundet

till plasmaproteiner var inte koncentrationsberoende.

Metabolism

In vitro

-studier med humana levermikrosomer och humana cDNA-uttryckta cytokrom P450-isozymer

antyder att bortezomib främst metaboliseras oxidativt via cytokrom P450-enzymerna 3A4, 2C19 och

1A2. Den huvudsakliga metabolismvägen är deborering för bildning av två deborerade metaboliter

som därefter genomgår hydroxylering till flera metaboliter. Metaboliter av deborerad bortezomib är

inaktiva som 26S proteasomhämmare.

Eliminering

Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden (t1/2) för bortezomib vid flerdosadministrering

varierade mellan 40 och 193 timmar. Bortezomib elimineras snabbare efter den första dosen jämfört

med efterföljande doser. Den genomsnittliga totala kroppselimineringen efter den första dosen på 1,0

mg/m

och 1,3 mg/m

var 102 respektive 112 liter/timme. Efter de efterföljande doserna var den

genomsnittliga kroppselimineringen 15–32 liter/timme för dosen 1,0 mg/m

respektive 18–32

liter/timme för dosen 1,3 mg/m

Speciella populationer

Nedsatt leverfunktion

Påverkan av leverfunktionsnedsättning på bortezomibs farmakokinetik utvärderades i en fas 1-studie,

omfattande 61 patienter som huvudsakligen hade solida tumörer och varierande grader av

leverfunktionsnedsättning, med bortezomibdoser från 0,5 till 1,3 mg/m

under den första

behandlingscykeln.

Jämfört med patienter med normal leverfunktion ändrade inte en lätt leverfunktionsnedsättning

bortezomibs dosnormaliserade AUC. De genomsnittliga dosnormaliserade AUC-värdena ökades dock

med ungefär 60 % hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion. En lägre startdos

rekommenderas till patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion och dessa patienter ska

observeras noggrant (se avsnitt 4.2, Tabell 6).

Nedsatt njurfunktion

En farmakokinetisk studie utfördes på patienter med nedsatt njurfunktion av varierande grad.

Patienterna indelades utifrån sina kreatininclearancevärden (CrCl) i följande grupper: normal

njurfunktion (CrCl ≥60 ml/min/1,73 m

, n = 12); lätt nedsatt njurfunktion (CrCl = 40–59 ml/min/1,73

, n = 10); måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl = 20–39 ml/min/1,73 m

, n = 9) samt kraftigt nedsatt

njurfunktion (CrCl <20 ml/min/1,73 m

, n = 3). En grupp dialyspatienter, som medicinerades efter

dialys, ingick också i studien (n = 8). Patienterna fick bortezomib intravenöst i doser på 0,7 till 1,3

mg/m

två gånger i veckan. Exponeringen för bortezomib (dosnormaliserade värden på AUC och

) var jämförbar i samtliga grupper (se avsnitt 4.2).

Ålder

De farmakokinetiska parametrarna för bortezomib bestämdes efter intravenös administrering två

gånger i veckan av bolusdoser på 1,3 mg/m2 till 104 pediatriska patienter (2–16 år) med akut

lymfatisk leukemi (ALL) eller akut myeloisk leukemi (AML). Baserat på en farmakokinetisk

populationsanalys ökade clearance av bortezomib med ökande kroppsyta (

body surface area

, BSA).

Geometriskt medelvärde (% CV) för clearance var 7,79 (25 %) l/timme/m

, distributionsvolym vid

steady state var 834 (39 %) l/m

, och elimineringshalveringstiden var 100 timmar (44 %). Efter

korrigering för BSA-effekten hade andra demografiska parametrar såsom ålder, kroppsvikt och kön

inga kliniskt signifikanta effekter på clearance av bortezomib. BSA-normaliserad clearance av

bortezomib hos pediatriska patienter överensstämde med den som observerats hos vuxna.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Bortezomib var klastogent (strukturella kromosomavvikelser) i

in vitro

kromosomaberrationstest på

ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) vid koncentrationer ned till 3,125 mikrog/ml, vilket var den

lägsta utvärderade koncentrationen. Bortezomib var inte gentoxiskt när det testades i

in vitro

mutagentest (Ames test) och

in vivo

mikronukleustest på mus.

Studier avseende reproduktionstoxikologi på råtta och kanin har visat embryo-fetal dödlighet vid för

moderdjuret toxiska doser, men ingen direkt embryo-fetal toxicitet vid doser lägre än de som var

toxiska för modern. Fertilitetsstudier har inte utförts men undersökning av reproduktionsorgan har

gjorts i de allmänna toxicitetsstudierna. I en 6-månadersstudie på råtta har degenerativa effekter setts

på såväl testiklar som ovarier. Därför är det sannolikt att bortezomib kan ha en potentiell inverkan på

såväl manlig eller kvinnlig fertilitet. Studier avseende peri- och postnatal utveckling har inte utförts.

I allmänna toxicitetsstudier omfattande ett flertal behandlingscykler utförda på råtta och apa var de

viktigaste målorganen magtarmkanalen, vilket resulterade i kräkningar och/eller diarré, hematopoetisk

och lymfatisk vävnad som resulterade i cytopenier i perifert blod, atrofi i lymfvävnad, hematopoetisk

hypocellularitet i benmärg, perifer neuropati (iakttagen hos apa, mus och hund) innefattande

sensoriska axoner, samt lindriga njurförändringar. Alla dessa målorgan har uppvisat partiell till

fullständig återhämtning efter utsättande av behandlingen.

Baserat på djurstudier förefaller penetration av bortezomib genom blod-hjärnbarriären, att vara

begränsad, om överhuvud någon, och relevansen för människa är okänd.

Farmakologiska kardiovaskulära säkerhetsstudier på apa och hund visar att intravenösa doser på cirka

två till tre gånger den rekommenderade kliniska dosen, räknat på mg/m

, förknippas med ökning av

hjärtfrekvensen, minskad kontraktionsförmåga, hypotension och död. Hos hund svarade den minskade

kontraktionsförmågan och hypotensionen på akut behandling med medel med positiv inotrop eller

blodtryckshöjande effekt. Vidare sågs i hundstudierna en lätt ökning av det korrigerade QT-intervallet.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor

6.2

Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år.

Stabilitet under användning

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning efter första öppning och/eller efter beredning har

visats i 28 dagar vid 2 – 8 °C skyddad från ljus, 7 dagar vid 25 °C skyddad från ljus eller 24 timmar

vid 25 °C i vanlig inomhusbelysning vid förvaring i originalflaskan och/eller i en

polypropeninjektionsspruta.

Utifrån ett mikrobiologiskt perspektiv bör produkten användas omedelbart, såvida inte öppning

och/eller utspädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Om

produkten inte används omedelbart är förvaringstiderna och förhållandena före användning

användarens ansvar.

Under beredning för administrering och under administrering är det inte nödvändigt att skydda

läkemedlet från ljus.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter

spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

10 ml injektionsflaska, av typ I-glas, med en brombutylpropp med aluminiumförsegling med en gul

polypropen flip-off kapsyl, innehållande 1,4 ml lösning.

Injektionsflaskan ligger i en kartong. Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska för engångsbruk.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Gravida kvinnor ska inte hantera detta läkemedel.

Allmänna försiktighetsåtgärder

Bortezomib är ett cytotoxiskt läkemedel. Därför ska försiktighet iakttas under hantering och beredning

av Bortezomib Stada. Användning av handskar och annan skyddsklädsel rekommenderas för att

undvika hudkontakt.

Aseptisk teknik

måste iakttas strikt under hanteringen av Bortezomib Stada eftersom produkten inte

innehåller något konserveringsmedel.

Det har förekommit dödsfall vid oavsiktlig intratekal administrering av bortezomib. Bortezomib Stada

2,5 mg/ml injektionsvätska, lösning, är endast avsett för subkutan injektion och efter spädning också

för intravenös användning. Bortezomib ska inte ges intratekalt.

Anvisningar för beredning och administrering

Bortezomib Stada måste beredas av sjukvårdspersonal.

Intravenös injektion

Varje injektionsflaska med Bortezomib Stada måste spädas försiktigt med 2,1 ml natriumklorid 9

mg/ml (0,9 %) lösning för injektion

genom att använda en spruta av lämplig storlek utan att ta bort

injektionsflaskans propp

. Efter utspädning innehåller varje ml lösning 1 mg bortezomib. Den utspädda

lösningen är klar och färglös till ljusgul, med ett slutligt pH mellan 4 och 7. Lösningen måste

inspekteras visuellt för förekomst av partiklar och missfärgning före administrering.

Om någon missfärgning eller partikelförekomst observeras ska den utspädda lösningen kasseras.

Subkutan injektion

Varje injektionsflaska med Bortezomib Stada är klar att användas för subkutan injektion. Varje ml

lösning innehåller 2,5 mg bortezomib. Lösningen är klar och färglös till ljusgul, med ett pH mellan 4,0

och 6,0. Lösningen måste inspekteras visuellt efter partiklar och missfärgning före administrering. Om

någon missfärgning eller partiklar observeras ska lösningen kasseras.

Destruktion

Bortezomib Stada är endast avsett för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytostatika.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

55766

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2018-03-22

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-09-07

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen