Bortezomib Ebewe 3,5 mg Pulver till injektionsvätska, lösning

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

24-06-2019

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

24-06-2019

Aktiva substanser:
bortezomib
Tillgänglig från:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG
ATC-kod:
L01XG01
INN (International namn):
bortezomib
Dos:
3,5 mg
Läkemedelsform:
Pulver till injektionsvätska, lösning
Sammansättning:
bortezomib 3,5 mg Aktiv substans; mannitol Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
56121
Tillstånd datum:
2018-01-24

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Bortezomib Ebewe 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning

bortezomib

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Bortezomib Ebewe är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Bortezomib Ebewe

Hur du använder Bortezomib Ebewe

Eventuella biverkningar

Hur Bortezomib Ebewe ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Bortezomib Ebewe är och vad det används för

Bortezomib Ebewe innehåller den aktiva substansen bortezomib, en så kallad ”proteasomhämmare”.

Proteasomer spelar en viktig roll i styrningen av cellernas funktion och tillväxt. Genom att störa deras

funktion kan bortezomib döda cancerceller.

Bortezomib Ebewe används för behandling av multipelt myelom (en typ av benmärgscancer) hos

patienter över 18 år:

som ensamt läkemedel eller tillsammans med läkemedlen pegylerat liposomalt doxorubicin eller

dexametason, till patienter vars sjukdom försämras (är progressiv) efter att de fått åtminstone en

tidigare behandling och där blodstamcellstransplantation inte varit framgångsrikt eller varit

olämpligt.

i kombination med läkemedlen melfalan och prednison, till patienter vars sjukdom inte tidigare

har behandlats och där kemoterapi i högdos med blodstamcellstransplantation inte är lämpligt.

i kombination med läkemedlen dexametason eller dexametason tillsammans med talidomid för

patienter vilkas sjukdom inte tidigare behandlats och innan man får högdoskemoterapi med

blodstamcellstransplantation (induktionsbehandling).

Bortezomib Ebewe används för behandling av mantelcellslymfom (en typ av cancer som påverkar

lymfkörtlarna) hos patienter 18 år och äldre i kombination med läkemedlen rituximab, cyklofosfamid,

doxorubicin och prednison, för patienter vilkas sjukdom inte tidigare har behandlats och för vilka

blodstamcellstransplantation är olämplig.

Bortezomib som finns i Bortezomib Ebewe kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Bortezomib Ebewe

Använd inte Bortezomib Ebewe:

om du är allergisk mot bortezomib, bor eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges

i avsnitt 6).

om du har vissa allvarliga lung- eller hjärtproblem.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du använder Bortezomib Ebewe.

Tala om för läkare om du har något av följande:

lågt antal röda eller vita blodkroppar

blödningsproblem och/eller lågt antal blodplättar

diarré, förstoppning, illamående eller kräkningar

om du tidigare drabbats av svimningsanfall eller yrsel

njurbesvär

måttliga till svåra leverbesvär

tidigare besvär med domningar, pirrningar eller smärta i händer eller fötter (neuropati)

problem med hjärtat eller blodtrycket

andfåddhet eller hosta

krampanfall

bältros (som kan förekomma lokalt, även runt ögonen, eller vara spridd över kroppen)

symtom på tumörlyssyndrom, såsom muskelkramper, muskelsvaghet, förvirring, synbortfall

eller synstörningar och andnöd

minnesförlust, tankesvårigheter, svårigheter med att gå eller synförlust. Dessa kan vara tecken

på en allvarlig hjärninfektion och din läkare kan föreslå ytterligare undersökningar och

uppföljning.

Du måste ta regelbundna blodprov före och under behandling med Bortezomib Ebewe för att

kontrollera antalet blodkroppar.

Tala om för läkare om du har mantelcellslymfom och får läkemedlet rituximab tillsammans med

Bortezomib Ebewe:

om du tror att du har en leverinfektion (hepatit) nu eller om du har haft det tidigare. I ett fåtal

fall har patienter som har haft hepatit B fått hepatit igen, vilket kan vara dödligt. Om du tidigare

har haft hepatit B kommer du att kontrolleras noggrant av din läkare för tecken på aktiv

hepatit B.

Du måste läsa bipacksedlarna för alla läkemedel som tas tillsammans med Bortezomib Ebewe för

information hörande till dessa läkemedel innan behandlingen med Bortezomib Ebewe påbörjas. När

talidomid används ska särskild uppmärksamhet ges till graviditetstest och preventiva åtgärder (se

Graviditet och amning i detta avsnitt).

Barn och ungdomar

Bortezomib Ebewe ska inte användas till barn och ungdomar därför att det inte är känt hur läkemedlet

kommer att påverka dem.

Andra läkemedel och Bortezomib Ebewe

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Tala särskilt om för din läkare om du använder läkemedel som innerhåller några av följande aktiva

substanser:

ketokonazol som används för att behandla svampinfektioner

ritonavir som används för att behandla HIV-infektion

rifampicin, ett antibiotikum som används för att behandla bakterieinfektioner

karbamazepin, fenytoin eller fenobarbital som används för att behandla epilepsi

johannesört (

Hypericum perforatum

) som används för nedstämdhet eller andra tillstånd

diabetesmedel som tas via munnen.

Graviditet och amning

Du ska endast använda Bortezomib Ebewe under graviditet om det är absolut nödvändigt.

Både män och kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder under och i tre månader efter

behandling med Bortezomib Ebewe. Om graviditet ändå uppstår, kontakta omedelbart läkare.

Du ska inte amma under behandling med Bortezomib Ebewe. Rådfråga läkare om när det är säkert att

börja amma igen efter avslutad behandling.

Talidomid orsakar fosterskador och fosterdöd. När Bortezomib Ebewe tas tillsammans med talidomid

måste du följa preventionsprogrammet för talidomid för att förebygga graviditet (se bipacksedeln för

talidomid).

Körförmåga och användning av maskiner

Bortezomib Ebewe kan orsaka trötthet, yrsel, svimningsanfall och dimsyn. Du ska inte köra bil eller

använda verktyg eller maskiner om du drabbas av något av dessa symtom och även om du inte känner

några symtom måste försiktighet iakttas.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

3.

Hur du använder Bortezomib Ebewe

Din läkare kommer att räkna ut lämplig dos av Bortezomib Ebewe med hjälp av din längd och vikt

(kroppsyta). Den vanliga startdosen av Bortezomib Ebewe är 1,3 mg/m

kroppsyta två gånger per

vecka.

Läkaren kan ändra dosen och antalet behandlingsomgångar beroende på hur du svarar på

behandlingen, om du får vissa biverkningar samt dina bakomliggande sjukdomar (t.ex. leverbesvär).

Progressivt multipelt myelom

När du får Bortezomib Ebewe som ensamt läkemedel får du 4 doser av Bortezomib Ebewe som en

injektion i en ven (intravenöst) eller under huden (subkutant) på dag 1, 4, 8 och 11, följt av 10 dagars

behandlingsuppehåll. Denna 21-dagarsperiod (3 veckor) motsvarar en behandlingsomgång. Du kan få

upp till 8 behandlingsomgångar (24 veckor).

Du kan även få Bortezomib Ebewe tillsammans med läkemedlen pegylerat liposomalt doxorubicin

eller dexametason.

När Bortezomib Ebewe ges tillsammans med pegylerat doxorubicin får du Bortezomib Ebewe

intravenöst eller subkutant i en behandlingsomgång på 21 dagar, och pegylerat liposomalt doxorubicin

30 mg/m

ges på dag 4 i behandlingsomgången på 21 dagar med Bortezomib Ebewe i form av ett

dropp i en ven (intravenös infusion) efter injektionen med Bortezomib Ebewe.

Du kan få upp till 8 behandlingsomgångar (24 veckor).

När Bortezomib Ebewe ges tillsammans med dexametason får du Bortezomib Ebewe intravenöst eller

subkutant under en 21-dagars behandlingsomgång, och dexametason 20 mg får du via munnen på

dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, och 12 av behandlingsomgången på 21 dagar med Bortezomib Ebewe. Du kan

få upp till 8 behandlingsomgångar (24 veckor).

Tidigare obehandlat multipelt myelom

Om du inte tidigare har blivit behandlad för multipelt myelom, och du inte är lämplig för

blodstamcellstransplantation, kommer du att få Bortezomib Ebewe intravenöst eller subkutant

tillsammans med två andra läkemedel, melfalan och prednison.

I detta fall varar en behandlingsomgång i 42 dagar (6 veckor). Du kommer att få totalt

9 behandlingsomgångar (54 veckor).

Under behandlingsomgång 1 till 4 administreras Bortezomib Ebewe två gånger per vecka på

dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 och 32.

Under behandlingsomgång 5 till 9 administreras Bortezomib Ebewe en gång per vecka på

dag 1, 8, 22 och 29.

Både melfalan (9 mg/m

) och prednison (60 mg/m

) tas via munnen på dag 1, 2, 3 och 4 under den

första

veckan av varje behandlingsomgång.

Om du inte tidigare har blivit behandlad för multipelt myelom, och om du är lämplig för

blodstamcellstransplantation kommer du att få Bortezomib Ebewe intravenöst eller subkutant

tillsammans med läkemedlen dexametason, eller dexametason och talidomid som

induktionsbehandling.

När Bortezomib Ebewe ges tillsammans med dexametason kommer du att få Bortezomib Ebewe

intravenöst eller subkutant i en behandlingsomgång på 21 dagar och dexametason 40 mg ges via

munnen på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 av behandlingsomgången på 21 dagar med Bortezomib

Ebewe.

Du kommer att få 4 behandlingsomgångar (12 veckor).

När Bortezomib Ebewe ges tillsammans med talidomid och dexametason är längden på en

behandlingsomgång 28 dagar (4 veckor).

Dexametason 40 mg ges via munnen på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 i behandlingsomgången på

28 dagar med Bortezomib Ebewe, och talidomid ges via munnen dagligen med 50 mg fram till dag 14

av den första behandlingsomgången, och om du tål talidomiddosen ökas dosen till 100 mg på dag 15–

28 och kan därefter ökas ytterligare till 200 mg dagligen fr.o.m. den andra behandlingsomgången.

Du kan få upp till 6 behandlingsomgångar (24 veckor).

Tidigare obehandlat mantelcellslymfom

Om du inte tidigare har behandlats för mantelcellslymfom kommer du att få Bortezomib Ebewe

intravenöst eller subkutant tillsammans med läkemedlen rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och

prednison.

Bortezomib Ebewe ges intravenöst eller subkutant på dag 1, 4, 8 och 11, följt av en ”viloperiod” utan

behandling. Behandlingsomgången pågår i 21 dagar (3 veckor). Du kan få upp till

8 behandlingsomgångar (24 veckor).

Följande läkemedel ges som intravenösa infusioner på dag 1 i varje 21-dagars behandlingsomgång

med Bortezomib Ebewe:

Rituximab 375 mg/m

, cyklofosfamid 750 mg/m

och doxorubicin 50 mg/m

Prednison 100 mg/m

ges oralt (via munnen) på dag 1, 2, 3, 4 och 5 i behandlingsomgången med

Bortezomib Ebewe.

Så här ges Bortezomib Ebewe

Detta läkemedel ska ges intravenöst eller subkutant. Bortezomib Ebewe kommer att ges av

sjukvårdspersonal med erfarenhet av användning av cytotoxiska läkemedel.

Bortezomib Ebewe-pulvret måste lösas upp före administrering, vilket görs av sjukvårdspersonalen.

Den färdiga lösningen injiceras därefter antingen i en ven eller under huden. Injektion i en ven sker

snabbt, på 3–5 sekunder. Injektion under huden ges antingen i låren eller i buken.

Om du har fått för stor mängd av Bortezomib Ebewe

Eftersom du får det här läkemedlet av en läkare eller sjuksköterska, är det osannolikt att du skulle få

för mycket. Om det osannolika skulle inträffa att du får en överdos, kommer din läkare att övervaka

dig med avseende på biverkningar.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. Vissa biverkningar kan vara allvarliga.

Om du får Bortezomib Ebewe för multipelt myelom eller mantelcellslymfom, tala genast om för din

läkare om du märker något av följande symtom:

muskelkramper, muskelsvaghet

förvirring, synbortfall eller synstörningar, blindhet, krampanfall, huvudvärk

andnöd, svullna fötter eller förändringar i dina hjärtslag, högt blodtryck,

trötthet, svimning

hosta och andningssvårigheter eller att bröstet känns trångt.

Det är mycket vanligt att behandling med Bortezomib Ebewe orsakar en minskning av antalet röda och

vita blodkroppar samt blodplättar. Därför måste du ta regelbundna blodprov före och under behandling

med Bortezomib Ebewe för att kontrollera antalet blodkroppar. Du kan få minskat antal:

blodplättar, vilket kan göra dig mer benägen att få blåmärken, eller blödningar utan någon

påtaglig orsak (t.ex. blödning från tarmarna, magen, munnen eller tandköttet eller blödning i

hjärnan eller blödning från levern)

röda blodkroppar, vilket kan orsaka blodbrist med symtom som trötthet och blekhet

vita blodkroppar, vilket kan göra dig mer benägen att få infektioner eller influensaliknande

symtom.

Om du får Bortezomib Ebewe för multipelt myelom kan du få de biverkningar som anges nedan:

Mycket vanliga biverkningar

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

känslighet, domningar, stickningar eller sveda i huden, eller smärta i händer eller fötter, på

grund av nervskador

minskning i antalet röda blodkroppar och/eller vita blodkroppar (se ovan)

feber

illamående eller kräkningar, aptitlöshet

förstoppning med eller utan uppkördhet (kan vara svår)

diarré: om detta inträffar är det viktigt att du dricker mer vatten än vanligt. Läkaren kan

eventuellt ge dig en annan medicin mot diarré

trötthet, svaghetskänsla

muskelsmärta, skelettsmärta.

Vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

lågt blodtryck, plötsligt blodtrycksfall när du står upp vilket kan medföra att du svimmar

högt blodtryck

nedsatt njurfunktion

huvudvärk

allmän sjukdomskänsla, smärta, svindel, svimningskänsla, matthetskänsla eller

medvetandeförlust

skakningar

infektioner innefattande lunginflammation, luftvägsinfektioner, luftrörskatarr, svampinfektioner,

hosta med slem, influensaliknande tillstånd

bältros (som kan förekomma lokalt, även runt ögonen eller vara spridd över kroppen)

bröstsmärtor eller andfåddhet vid fysisk ansträngning

olika typer av utslag

hudklåda, hudknölar eller torr hud

ansiktsrodnad eller små brustna kapillärkärl

hudrodnad

uttorkning

halsbränna, uppkördhet, rapningar, gaser, magsmärtor, blödning från tarmarna eller magen

förändrad leverfunktion

ömhet i mun eller läppar, muntorrhet, munsår eller halsont

viktförlust, förlust av smak

muskelkramper, muskelspasmer, muskelsvaghet, smärta i armar/ben

dimsyn

infektioner i den yttersta hinnan av ögat och i den inre ytan av ögonlocken

(bindhinneinflammation)

näsblod

sömnsvårigheter, svettning, oro, humörsvängningar, nedstämdhet, rastlöshet eller oro,

förändringar i den mentala hälsan, desorientering

svullnad av kroppen innefattande svullnad kring ögonen och andra delar av kroppen.

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

hjärtsvikt, hjärtattack, bröstsmärta, obehag i bröstet, ökad eller minskad hjärtfrekvens

njursvikt

inflammation i ett blodkärl, blodproppar i blodkärl eller lungor

problem med blodets levringsförmåga

otillräcklig blodcirkulation

inflammation i hjärtsäcken eller vätska runt hjärtat

infektioner inklusive urinvägsinfektioner, influensa, herpesinfektioner, öroninflammation och

inflammation i underhuden (cellulit)

blodig avföring eller blödning i slemhinnor i exempelvis munnen, underlivet

sjukdomar i hjärnans blodkärl

förlamning, krampanfall, fall, rörelserubbningar, onormala eller förändringar i eller minskade

förnimmelser (känsel, hörsel, smak, lukt), uppmärksamhetsstörning, darrning,

muskelryckningar

ledinflammation, inklusive inflammation i lederna i fingrarna, tårna och käken

störningar som påverkar dina lungor och förhindrar din kropp att få tillräckligt med syre.

Några av dessa är svårighet att andas, andfåddhet, andfåddhet utan fysisk ansträngning,

andning som blir ytlig, ansträngande andning eller andningsuppehåll, väsande andning

hicka, talrubbningar

ökade eller minskade urinmängder (på grund av njurskada), smärta vid urinering eller

blod/protein i urinen, vätskeansamling

förändrad medvetandegrad, förvirring, försämrat minne eller minnesförlust

överkänslighet

nedsatt hörsel, dövhet eller susningar i öronen, obehag i öronen

störningar i hormonbalansen som kan påverka upptag av salt och vatten

överaktiv sköldkörtel

oförmåga att producera tillräckligt med insulin eller resistens mot normala insulinnivåer

irriterade eller inflammerade ögon, överdrivet fuktiga ögon, ögonsmärta, torra ögon,

ögoninfektioner, knöl på ögonlocket (chalazion), röda och svullna ögonlock, flytningar från

ögonen, synrubbning, blödning från ögonen

uppsvällda lymfkörtlar

stelhet i leder eller muskler, tyngdkänsla, smärta i ljumsken

håravfall och onormal hårstruktur

allergiska reaktioner

rodnad eller smärta vid injektionsstället

smärta i munnen

infektioner eller inflammation i munnen, munsår, infektioner i matstrupen, magen och

tarmarna som ibland förknippas med smärta och blödning, svaga tarmrörelser (inklusive

totalstopp), obehag i magen eller matstrupen, svårighet att svälja, kräkning av blod

hudinfektioner

bakterie- och virusinfektioner

tandinfektioner

inflammation av bukspottkörteln, stas i gallgången

genital smärta, svårighet att få erektion

viktökning

törst

hepatit

komplikationer relaterade till injektionsstället eller vid den intravenösa infarten

hudreaktioner och hudsjukdomar (som kan vara allvarliga och livshotande), hudsår

blåmärken, fall och skador

inflammation eller blödning i blodkärl som kan förekomma som alltifrån små röda eller lila

prickar (vanligtvis på benen) till stora blåmärksliknande fläckar under huden eller vävnaden

benigna cystor (godartade)

ett allvarligt reversibelt tillstånd i hjärnan som inkluderar krampanfall, högt blodtryck,

huvudvärk, trötthet, förvirring, blindhet eller andra synrubbningar.

Sällsynta biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare)

hjärtproblem inklusive hjärtattack, kärlkramp

rodnad

missfärgning av venerna

inflammation i ryggmärgsnerverna

problem med öronen, blödning i öronen

nedsatt aktivitet av sköldkörteln

Budd-Chiaris syndrom (symtomen som orsakas av tilltäppning av levervenerna)

förändringar i eller onormala tarmfunktioner

hjärnblödning

gulfärgning av ögon och hud (gulsot)

tecken på allvarlig allergisk reaktion (anafylaktisk chock) såsom svårighet att andas,

bröstsmärta eller tryck över bröstet och/eller yrsel-/svimningskänsla, svår hudklåda eller

upphöjda knölar i huden, svullnad i ansiktet, läpparna, tungan och/eller halsen, vilket kan

orsaka sväljningssvårigheter, kollaps

bröstrubbningar

vaginala sår

svullna könsorgan

oförmåga att tåla alkohol

viktnedgång

ökad aptit

fistel

ledutgjutning

cystor i ledhinnan (synovialcysta)

frakturer

nedbrytning av muskelfibrer som leder till andra komplikationer

svullnad av levern, blödning från levern

njurcancer

psoriasisliknande hudbesvär

hudcancer

blek hud

ökning av blodplättar eller plasmaceller (en typ av vita blodkroppar) i blodet

onormal reaktion på blodtransfusioner

delvis eller total synförlust

minskad sexlust

dregling

utstående ögon

ljusöverkänslighet

snabb andning

ändtarmssmärta

gallstenar

bråck

skador

sköra eller svaga naglar

onormal utfällning av proteiner i dina vitala organ

koma

tarmsår

svikt i flera organ samtidigt

dödsfall

blodpropp i små blodkärl (trombotisk mikroangiopati).

Om du får Bortezomib Ebewe tillsammans med andra läkemedel för behandling av mantelcellslymfom

kan du få de biverkningar som anges nedan:

Mycket vanliga biverkningar

(kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare)

lunginflammation

nedsatt aptit

känslighet, domningar, stickningar eller sveda i huden, eller smärta i händer eller fötter på

grund av nervskador

illamående och kräkningar

diarré

munsår

förstoppning

muskelsmärta

,

skelettsmärta

håravfall och onormal hårstruktur

trötthet, svaghetskänsla

feber.

Vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

bältros (kan förekomma lokalt, även runt ögonen eller vara spridd över kroppen)

herpesinfektioner

bakterie- och virusinfektioner

luftvägsinfektioner, luftrörskatarr, hosta med slem, influensaliknande sjukdom

svampinfektioner

överkänslighet (allergisk reaktion)

oförmåga att producera tillräckligt med insulin eller resistens mot normala insulinnivåer

vätskeansamling

sömnproblem

medvetslöshet

förändrad medvetandegrad, förvirring

yrsel

snabbare hjärtslag, högt blodtryck, svettning

onormal syn, dimsyn

hjärtsvikt, hjärtattack, bröstsmärta, obehag i bröstet, ökad eller minskad hjärtfrekvens

högt eller lågt blodtryck

plötsligt blodtrycksfall när du står upp vilket kan medföra att du svimmar

andnöd vid ansträngning

hosta

hicka

ringning i öronen, obehag i öronen

blödning från tarm eller mage

halsbränna

smärta i magen, uppsvälldhet

sväljningssvårigheter

infektion eller inflammation i magsäcken eller tarmarna

magsmärta

ömhet i munnen eller läpparna, halsont

förändrad leverfunktion

hudklåda

hudrodnad

utslag

muskelspasmer

urinvägsinfektioner

smärta i armar och ben

svullnad i kroppen, som även omfattar ögonen och andra delar av kroppen

frossa

rodnad och smärta vid injektionsstället

allmän sjukdomskänsla

viktminskning

viktökning.

Mindre vanliga biverkningar

(kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare)

hepatit

tecken på allvarlig allergisk reaktion (anafylaktisk chock) såsom svårighet att andas,

bröstsmärta eller tryck över bröstet och/eller yrsel-/svimningskänsla, svår hudklåda eller

upphöjda knölar i huden, svullnad i ansiktet, läpparna, tungan och/eller halsen, vilket kan

orsaka sväljningssvårigheter, kollaps

rörelsestörningar, förlamning, muskelryckningar

rotatorisk yrsel

hörselnedsättning, dövhet

störningar som påverkar dina lungor och förhindrar din kropp att få tillräckligt med syre.

Några av dessa är svårighet att andas, andfåddhet, andfåddhet utan fysisk ansträngning,

andning som blir

ytlig, ansträngande eller andningsuppehåll, väsande andning

blodpropp i lungorna

gulfärgning av ögon och hud (gulsot)

knöl på ögonlocket (chalazion), röda och svullna ögonlock.

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare)

blodpropp i små blodkärl (trombotisk mikroangiopati).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Bortezomib Ebewe ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på injektionsflaskan och på kartongen efter EXP.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvara injektionsflaskan i ytterförpackningen. Ljuskänsligt.

Intravenös administrering:

Den rekonstituerade lösningen är stabil i 3 dagar vid 20 °C-25 °C i originalinjektionsflaskan och/eller

en glasinjektionsspruta vid normala ljusförhållanden och i 7 dagar vid 2 °C-8 °C i

originalinjektionsflaskan och/eller en glasinjektionsspruta i mörker. Från mikrobiologisk synvinkel,

ska lösningen användas omedelbart. Om lösningen ej används omedelbart ansvarar användaren för

förvaringstid och förvaringsförhållanden före användningen, vilket normalt inte ska överskrida 24

timmar vid 2 °C-8 °C, om inte beredningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska

förhållanden.

Subkutan administrering:

Den rekonstituerade lösningen är stabil i 8 timmar vid 20 °C-25 °C i originalinjektionsflaskan

och/eller en glasinjektionsspruta vid normala ljusförhållanden. Från mikrobiologisk synvinkel, ska

lösningen användas omedelbart. Om lösningen ej används omedelbart ansvarar användaren för

förvaringstid och förvaringsförhållanden före användningen, vilket normalt inte ska överskrida 24

timmar vid 2 ° C-8 °C, om inte beredningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska

förhållanden.

Bortezomib Ebewe är endast avsett för engångsbruk och ej använd lösning ska kasseras. Ej använt

läkemedel eller avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Bortezomib Ebewe innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är bortezomib.

Övrigt innehållsämne är mannitol (E421).

Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib (som mannitol-borsyraester).

Intravenös beredning:

Efter beredning med 3,5 ml innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning för intravenös injektion 1 mg

bortezomib.

Subkutan beredning:

Efter beredning med 1,4 ml innehåller 1 ml injektionsvätska, lösning för subkutan injektion 2,5 mg

bortezomib.

Bortezomib Ebewe utseende och förpackningsstorlekar

Bortezomib Ebewe är en vit till benvit kaka eller pulver.

Förpackningsstorlekar: 1, 3, 5 eller 10 injektionsflaskor med eller utan skyddande plastöverdrag.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Österrike

Tillverkare

Lek Pharmaceuticals d.d.,Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenien

eller

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Österrike

Denna bipacksedel ändrades senast 2019-06-24

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

1.

REKONSTITUTION FÖR INTRAVENÖS INJEKTION

Observera:

Bortezomib Ebewe är ett cytotoxiskt läkemedel. Därför ska försiktighet iakttas under

hantering och beredning. Användning av handskar och andra skyddskläder för att undvika hudkontakt

rekommenderas.

ASEPTISK TEKNIK MÅSTE IAKTTAS STRIKT UNDER HANTERINGEN AV BORTEZOMIB

EBEWE EFTERSOM INGET KONSERVERINGSMEDEL ÄR NÄRVARANDE.

Beredning av injektionsflaska innehållande 3,5 mg: tillsätt 3,5 ml steril 9 mg/ml (0,9 %)

natriumkloridlösning för injektion till injektionsflaskan innehållande pulver av Bortezomib

Ebewe. Det frystorkade pulvret löser sig fullständigt på mindre än 2 minuter.

Koncentrationen hos den erhållna lösningen blir 1 mg/ml. Lösningen är klar och färglös, med ett

slutligt pH av 4 till 7. Lösningens pH behöver inte kontrolleras.

Inspektera lösningen visuellt före administrering för förekomst av partiklar och

missfärgning. Kassera den rekonstituerade lösningen om den är missfärgad eller

innehåller partiklar. Se till att rätt dos ges för intravenös administrering (1 mg/ml).

Den rekonstituerade lösningen är fri från konserveringsmedel och bör användas genast

efter beredningen. Den kemiska och fysikaliska stabiliteten vid användning har emellertid

visats för 3 dagar vid 20 °C-25 °C i originalinjektionsflaskan och/eller en

glasinjektionsspruta vid normala ljusförhållanden och för 7 dagar vid 2 °C-8 °C i

originalinjektionsflaskan och/eller en glasinjektionsspruta i mörker. Från mikrobiologisk

synvinkel, ska lösningen användas omedelbart. Om lösningen ej används omedelbart

ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden före användningen,

vilket normalt inte ska överskrida 24 timmar vid 2 °C-8 °C, om inte beredningen har skett

under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Det är inte nödvändigt att skydda den rekonstituerade produkten från ljus.

2.

ADMINISTRERING

När pulvret har löst sig, dras lämplig mängd av den rekonstituerade lösningen upp i enlighet

med den beräknade dosen som baseras på patientens kroppsyta.

Bekräfta dosen och koncentrationen i injektionssprutan före användning (kontrollera att

sprutan är märkt som intravenös administrering).

Injicera injektionsvätskan i en ven med en 3–5 sekunders intravenös bolusinjektion genom en

perifer eller central venkateter.

Spola venkatetern med steril 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning.

Bortezomib Ebewe 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning ÄR ENDAST AVSETT FÖR

SUBKUTAN ELLER INTRAVENÖS ANVÄNDNING. Ge inte via andra administreringsvägar.

Intratekal administrering av bortezomib har resulterat i dödsfall.

3.

DESTRUKTION

Bortezomib Ebewe är endast för engångsbruk och den kvarvarande lösningen måste kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytotoxiska medel.

1.

REKONSTITUTION FÖR SUBKUTAN INJEKTION

Observera:

Bortezomib Ebewe är ett cytotoxiskt läkemedel. Därför ska försiktighet iakttas under

hantering och beredning. Användning av handskar och andra skyddskläder för att undvika hudkontakt

rekommenderas.

ASEPTISK TEKNIK MÅSTE IAKTTAS STRIKT UNDER HANTERINGEN AV BORTEZOMIB

EBEWE EFTERSOM INGET KONSERVERINGSMEDEL ÄR NÄRVARANDE.

Beredning av injektionsflaska innehållande 3,5 mg: tillsätt 1,4 ml steril 9 mg/ml (0,9 %)

natriumkloridlösning för injektion till injektionsflaskan innehållande pulver av Bortezomib

Ebewe. Det frystorkade pulvret löser sig fullständigt på mindre än 2 minuter.

Koncentrationen hos den erhållna lösningen blir 2,5 mg/ml. Lösningen är klar och färglös, med

ett slutligt pH av 4 till 7. Lösningens pH behöver inte kontrolleras.

Inspektera lösningen visuellt före administrering för förekomst av partiklar och

missfärgning. Kassera den rekonstituerade lösningen om den är missfärgad eller

innehåller partiklar. Se till att rätt dos ges för subkutan administrering (2,5 mg/ml).

Den rekonstituerade lösningen är fri från konserveringsmedel och bör användas genast

efter beredningen. Den kemiska och fysikaliska stabiliteten vid användning har emellertid

visats för 8 timmar vid 20 °C-25 °C i originalinjektionsflaskan och/eller en

glasinjektionsspruta vid normala ljusförhållanden. Från mikrobiologisk synvinkel ska

lösningen användas omedelbart. Om lösningen ej används omedelbart ansvarar

användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden före användningen, vilket

normalt inte ska överskrida 24 timmar vid 2 °C-8 °C, om inte beredningen har skett under

kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Det är inte nödvändigt att skydda den rekonstituerade produkten från ljus.

2.

ADMINISTRERING

När pulvret har löst sig, dras lämplig mängd av den rekonstituerade lösningen upp i enlighet

med den beräknade dosen som baseras på patientens kroppsyta.

Bekräfta dosen och koncentrationen i injektionssprutan före användning (kontrollera att

sprutan är märkt som subkutan administrering).

Injicera injektionsvätskan subkutant, i en vinkel på 45–90°.

Den rekonstituerade lösningen administreras subkutant genom låren (höger eller vänster) eller

buken (höger eller vänster).

Injektionsstället ska varieras för påföljande injektioner.

Om lokala reaktioner vid injektionsstället uppstår efter subkutan injektion av Bortezomib

Ebewe kan antingen en mindre koncentrerad Bortezomib Ebewe-lösning (1 mg/ml istället för

2,5 mg/ml) ges subkutant eller så rekommenderas byte till intravenös injektion.

Bortezomib Ebewe 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning ÄR ENDAST AVSETT FÖR

SUBKUTAN ELLER INTRAVENÖS ANVÄNDNING. Ge inte via andra

administreringsvägar.

Intratekal administrering av bortezomib har resulterat i dödsfall.

3.

DESTRUKTION

Bortezomib Ebewe är endast för engångsbruk och den kvarvarande lösningen måste kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytotoxiska medel.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Bortezomib Ebewe 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib (som en mannitol-borsyraester).

Efter rekonstituering med 3,5 ml lösning innehåller 1 ml intravenös injektionsvätska 1 mg bortezomib.

Efter rekonstituering med 1,4 ml lösning innehåller 1 ml subkutan injektionsvätska 2,5 mg bortezomib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektionsvätska, lösning

Vit till gulvit kaka eller pulver.

pH för rekonstituerad lösning: 4,0-7,0

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Bortezomib Ebewe är indicerat som monoterapi eller i kombination med pegylerat liposomalt

doxorubicin eller dexametason för behandling av progressivt multipelt myelom hos vuxna patienter

som tidigare har fått minst en behandling och som redan har genomgått eller är olämpliga för

hematopoetisk stamcellstransplantation.

Bortezomib Ebewe i kombination med melfalan och prednison är indicerat för behandling av vuxna

patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpliga för högdos kemoterapi vid

hematopoetisk stamcellstransplantation.

Bortezomib Ebewe i kombination med dexametason, eller med dexametason och talidomid, är indicerat

för induktionsbehandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom vilka är

lämpliga för högdos kemoterapi med hematopoetisk stamcellstransplantation.

Bortezomib Ebewe i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison är

indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom som inte är

lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen måste påbörjas och administreras under övervakning av läkare med erfarenhet av

behandling med kemoterapi. Bortezomib måste beredas av sjukvårdspersonal.

Dosering vid behandling av progressivt multipelt myelom (patienter som tidigare har fått minst en

behandling)

Monoterapi

Bortezomib ges via intravenös eller subkutan injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m

kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel.

Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det rekommenderas att patienter får 2

behandlingscykler av bortezomib efter det att ett fullständigt svar bekräftats. Det rekommenderas

också att patienter som svarar men inte uppnår fullständig remission erhåller totalt 8 behandlingscykler

av bortezomib. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av bortezomib.

Dosjusteringar under pågående behandling och återinsättande av behandling vid monoterapi

Behandling med bortezomib måste avbrytas om det uppstår en icke-hematologisk toxicitet av grad

3 eller en hematologisk toxicitet av grad 4, med undantag för neuropati såsom diskuteras nedan (se

även avsnitt 4.4). Sedan symtomen på toxicitet har avhjälpts kan behandling med bortezomib

återsättas in med en dos som reducerats med 25 % (1,3 mg/m

minskat till 1,0 mg/m

; 1,0 mg/m

minskat till 0,7 mg/m

). Om toxiciteten inte avhjälps eller om den återkommer vid den lägsta dosen

måste man överväga att avbryta behandlingen med bortezomib om inte behandlingsvinsten klart

överväger över riskerna.

Neuropatisk smärta och/eller perifer neuropati

Patienter som drabbas av neuropatisk smärta och/eller perifer neuropati i samband med behandling

med bortezomib bör behandlas på det sätt som anges i Tabell 1 nedan (se avsnitt 4.4). Patienter som

före behandlingen lidit av allvarlig neuropati kan behandlas med bortezomib endast efter noggrant

övervägande av risk/nytta.

Tabell 1: Rekommenderade* dosförändringar vid neuropati i samband med behandling med

bortezomib

Allvarlighetsgrad av neuropati

Dosförändring

Grad 1 (asymtomatisk; förlust av djupa

senreflexer eller parestesier) utan

smärta eller funktionsförlust

Ingen

Grad 1 med smärta eller grad 2 (måttliga

symtom; begränsande instrumentell Allmän

Daglig Livsföring (ADL)**)

Minska bortezomib till 1,0 mg/m

eller

Ändra behandling med bortezomib till

1,3 mg/m

en gång per vecka

Grad 2 med smärta eller grad 3 (allvarliga

symtom; begränsande egenomsorgs-ADL***)

Avbryt behandlingen med bortezomib tills

symtomen på toxicitet har försvunnit. När

toxiciteten avklingat återupptas behandlingen

med bortezomib, dosen reduceras till 0,7 mg/m

en gång per vecka.

Grad 4 (livshotande konsekvenser; kräver akuta

insatser) och/eller allvarlig autonom neuropati

Avbryt behandlingen med bortezomib

Baserat på dosförändringar i fas II- och fas III-studierna på multipelt myelom och erfarenheter efter

marknadsintroduktion. Gradering baserad på NCI ”Common Toxicity Criteria”, CTCAE v 4.0.

instrumentell ADL

: avser matlagning, inköp av dagligvaror eller kläder, telefonanvändning, hantering av pengar, etc.

egenomsorgs-ADL

: avser badning, påklädning och avklädning, matintag, toalettanvändning, intag av läkemedel, och

ej sängbunden.

Kombinationsbehandling med pegylerat liposomalt doxorubicin

Bortezomib administreras som intravenös eller subkutan injektion med en rekommenderad dos av 1,3

mg/m

kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och

11 i en 21-dagars

behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst 72

timmar mellan två på varandra följande doser av bortezomib.

Pegylerat liposomalt doxorubicin administreras med 30 mg/m² på dag 4 i behandlingscykeln med

bortezomib som en intravenös infusion under 1 timme administrerad efter injektionen med

bortezomib.

Upp till 8 cykler av denna kombinationsbehandling kan administreras så länge patienten inte har

försämrats och tolererar behandling. Patienter som har uppnått full respons kan fortsätta

behandlingen i minst 2 cykler efter de första tecknen på fullständig respons, även om det innebär

behandling i mer än 8 cykler. Patienter vars paraproteinnivåer fortsätter att sjunka efter 8 cykler kan

också fortsätta så länge som de tolererar behandlingen och de fortsätter att svara.

För ytterligare information om pegylerat liposomalt doxorubicin, se motsvarande produktresumé.

Kombination med dexametason

Bortezomib administreras som intravenös eller subkutan injektion med en rekommenderad dos av

1,3 mg/m

kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars

behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel.

Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av bortezomib.

Dexamethason administreras oralt med 20 mg på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 och 12 i behandlingscykeln

med bortezomib.

Patienter som uppnår respons eller stabil sjukdom efter 4 cykler av denna

kombinationsbehandling, kan fortsätta med samma kombination i maximalt 4 påföljande cykler.

För ytterligare information om dexametason, se motsvarande produktresumé.

Dosjusteringar vid kombinationsbehandling för patienter med progressivt multipelt myelom

För dosjustering av bortezomib vid kombinationsbehandling, följ riktlinjerna för dosjustering som

finns beskrivna ovan under monoterapi.

Dosering hos patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpliga för

hematopoetisk stamcellstransplantation.

Kombinationsterapi med melfalan och prednison

Bortezomib administreras som intravenös eller subkutan injektion i kombination med oralt melfalan

och oralt prednison som visas i Tabell 2. En 6-veckorscykel anses som en behandlingscykel. I cykel

1-4, administreras bortezomib två gånger per vecka på dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 och 32. I cykel 5-

9, administreras bortezomib en gång per vecka på dag 1, 8, 22 och 29. Det bör gå minst 72 timmar

mellan två på varandra följande doser av bortezomib. Både melfalan och prednison ska ges oralt

dag 1, 2, 3 och 4 under den första veckan i varje behandlingscykel med bortezomib. Nio

behandlingscykler av denna kombinationsbehandling administreras.

Tabell 2: Rekommenderad dosering för bortezomib i kombination med melfalan och prednison

Två gånger per vecka bortezomib (Cykel 1-4)

Vecka

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/m

vilo-

period

vilo-

period

M (9 mg/m

P (60 mg/m

vilo-

period

vilo-

period

En gång per vecka bortezomib (Cykel 5-9)

Vecka

1

2

3

4

5

6

(1,3 mg/m

Dag 8

vilo-

period

Dag 22

Dag 29

vilo-

period

M (9 mg/m

P (60 mg/m

vilo-

period

vilo-

period

B = bortezomib; M = melfalan, P = prednison

Dosjusteringar under pågående behandling och återupptagen behandling vid kombinationsterapi

med melfalan och prednison

Innan påbörjan av ny terapicykel:

Trombocyttal bör vara ≥ 70 x 10

/l och det absoluta antalet neutrofiler (ANC) ska vara

≥ 1,0 x 10

Icke hematologiska toxiciteter bör vara bestämda till grad 1 eller baseline

Tabell 3: Dosförändringar under senare cykler av bortezomib-behandling i kombination med

melfalan och prednison

Toxicitet

Dosförändring eller -fördröjning

Hematologisk toxicitet under en cykel:

Om förlängd grad 4 neutropeni eller

trombocytopeni, eller trombocytopeni

med blödning observerats i föregående

cykel

Överväg minskning av melfalandos med 25 % i

nästa cykel.

Om trombocyttal ≤ 30

/l eller

ANC ≤ 0,75 x 10

/l på en bortezomib-

doseringsdag (annan dag än dag 1)

bortezomib-terapi ska inte ges

Om flera bortezomib-doseringar i en

cykel inte ges (≥ 3 doseringar under

administrering två gånger per vecka eller

≥ 2 doseringar under administering en

gång per vecka)

bortezomib-dos ska reduceras 1 doseringsnivå

(från 1,3 mg/m

till 1 mg/m

, eller från

1 mg/m

till 0,7 mg/m

Grad ≥ 3 icke-hematologiska toxiciteter

bortezomib-terapi ska inte ges förrän symtom av

toxicitet har bestämts till grad 1 eller baseline.

Då, kan bortezomib återinföras med en

reducerad doseringsnivå (från 1,3 mg/m

till

1 mg/m

, eller från 1 mg/m

till 0,7 mg/m

). För

bortezomib-relaterad neuropatisk smärta

och/eller perifer neuropati, behåll och/eller

modifiera bortezomib enligt översikt i Tabell 1.

För ytterligare information avseende melfalan och prednison, se motsvarande produktresumé.

Dosering för patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som är lämpliga för

hematopoetisk stamcellstransplantation (induktionsbehandling)

Kombinationsterapi med dexametason

Bortezomib administreras som intravenös eller subkutan injektion med rekommenderad dos på 1,3

mg/m

kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars

behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst

72 timmar mellan två på varandra följande doser av bortezomib.

Dexametason ges oralt 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 av behandlingscykeln med

bortezomib. Fyra behandlingscykler med denna kombinationsbehandling administreras.

Kombinationsterapi med dexametason och talidomid

Bortezomib administreras som intravenös eller subkutan injektion med rekommenderad dos på 1,3

mg/m

kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 28-dagars

behandlingscykel. Denna fyraveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst

72 timmar mellan två på varandra följande doser av bortezomib.

Dexametson ges oralt 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 av behandlingscykeln med

bortezomib.

Talidomid ges oralt 50 mg dagligen på dag 1-14, och om detta tolereras ökas dosen därefter till

100 mg på dag 15-28 och kan därefter ökas ytterligare till 200 mg dagligen från cykel 2 (se tabell

4). Fyra behandlingscykler av denna kombinationsbehandling administreras. Det rekommenderas

att patienter med åtminstone partiell respons får ytterligare 2 behandlingscykler.

Tabell 4: Dosering för bortezomib kombinationsterapi hos patienter med tidigare obehandlat

multipelt myelom som är lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation

Cykel 1 till 4

Vecka

1

2

3

B (1,3 mg/m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Viloperiod

B+ Dx

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Cykel 1

Vecka

1

2

3

4

B (1.3 mg/m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Viloperiod

Viloperiod

T 50 mg

Dagligen

Dagligen

T 100 mg

Dagligen

Dagligen

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

Cykel 2 till 4

b

B+Dx+T

B (1.3 mg/m

Dag 1, 4

Dag 8, 11

Viloperiod

Viloperiod

T 200 mg

Dagligen

Dagligen

Dagligen

Dagligen

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

B = bortezomib; Dx = dexametason; T = talidomid

Talidomiddosen ökas till 100 mg från vecka 3 av cykel 1 endast om 50 mg tolereras och till 200 mg från cykel 2

och framåt om 100 mg tolereras.

Upp till 6 cykler kan ges till patienter som uppnår åtminstone partiell respons efter 4 cykler

Dosjustering for patienter lämpliga för transplantation

För dosjustering av bortezomib vid neuropati, se tabell 1.

När bortezomib ges i kombination med andra cytostatikaläkemedel skall dessutom lämpliga

dosreduktioner för dessa produkter övervägas vid fall av toxicitet, i enlighet med

rekommendationerna i produktresumén.

Dosering för patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom (MCL)

Kombinationsbehandling med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (BR-CAP)

Bortezomib ges via intravenös eller subkutan injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m

kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 följt av en viloperid på 10

dagar under dag 12-21. Denna 3-veckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Sex

behandlingscykler med bortezomib rekommenderas, men till patienter för vilka ett svar

dokumenteras först under cykel 6 kan ytterligare två behandlingscykler ges. Det bör gå minst 72

timmar mellan två på varandra följande doser av bortezomib.

Följande läkemedel administreras som intravenösa infusioner dag 1 i varje 3-veckorscykel med

bortezomib: rituximab 375 mg/m

, cyklofosfamid 750 mg/m

och doxorubicin 50 mg/m

Prednison 100 mg/m

administreras oralt dag 1, 2, 3, 4 och 5 i varje behandlingscykel med

bortezomib.

Dosjusteringar under behandling för patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom

Innan en ny behandlingscykel påbörjas:

Trombocyttalet bör vara ≥ 100 x 10

/l och absolut neutrofilantal (ANC) bör vara ≥ 1,5 x 10

Trombocyttalet bör vara ≥ 75 x10

/l hos patienter med benmärgsinfiltration

eller mjältsekvestrering

Hemoglobin ≥ 80 g/l

Icke-hematologiska toxiciteter bör ha gått tillbaks till grad 1 eller baseline.

Behandlingen med bortezomib ska avbrytas vid debut av bortezomib-relaterade icke-hematologiska

toxiciteter (exklusive neuropati) ≥ grad 3 eller hematologiska toxiciteter ≥ grad 3 (se även avsnitt

4.4). För dosjusteringar, se tabell 5 nedan.

Granulocytkolonistimulerande faktorer kan administreras för hematologisk toxicitet enligt lokal

standardiserad praxis. Profylaktisk användning av granulocytkolonistimulerande faktorer bör

övervägas i händelse av upprepade fördröjningar av cykeladministrering. Trombocyttransfusion för

behandling av trombocytopeni bör övervägas när det är kliniskt lämpligt.

Tabell 5: Dosjustering under behandling för patienter med tidigare obehandlat mantellcellslymfom

Toxicitet

Förändring eller fördröjning av dosen

Hematologisk toxicitet

Neutropeni av ≥ grad 3 med feber,

neutropeni grad 4 som varar mer än

7 dagar, trombocyttal < 10x10

Uppehåll i behandlingen med bortezomib bör

göras i upp till 2 veckor tills patienten har ANC

≥ 0,75x10

och trombocyttal ≥ 25x10

Om toxiciteten, efter behandlingsuppehåll

med bortezomib, inte klingar av enligt

definition ovan, ska bortezomib sättas ut.

Om toxiciteten klingar av, dvs. patienten har

ANC ≥ 0,75x10

/l och trombocyttal ≥

25x10

/l, kan bortezomib sättas in igen med

en dos reducerad med en dosnivå (från 1,3

mg/m

till 1 mg/m

eller från1 mg/m

till 0,7

mg/m

Vid trombocyttal < 25x10

/l eller ANC <

0,75x10

/l på en doseringsdag med

bortezomib (annan dag än dag 1 i varje

cykel)

Uppehåll i behandlingen med bortezomib bör

göras.

Icke-hematologiska toxiciteter grad ≥ 3 som

anses ha samband med bortezomib

Uppehåll i behandlingen med bortezomib bör

göras tills dess att symtomen på toxicitet har

avklingat till grad 2 eller bättre. Därefter kan

bortezomib sättas in igen med en dos reducerad

med en dosnivå (från 1,3 mg/m

till 1 mg/m

eller från 1 mg/m

till 0,7 mg/m

). Vid

bortezomib-relaterad neuropatisk smärta

och/eller perifer neutropati, gör uppehåll i

och/eller modifiera behandlingen med

bortezomib enligt i tabell 1.

När bortezomib ges i kombination med andra cytostatika ska dessutom lämpliga dosreduktioner för

dessa läkemedel övervägas i händelse av toxicitet, i enlighet med rekommendationerna i deras

produktresuméer.

Speciella populationer

Äldre

Det finns inget som tyder på att dosjusteringar krävs vid behandling av patienter över 65 år med

multipelt myelom eller med mantelcellslymfom.

Det finns inga studier på användningen av bortezomib till äldre personer med tidigare obehandlat

multipelt myelom vilka är lämpliga för högdos kemoterapi med hematopoetisk

stamcellstransplantation. Därför kan inga dosrekommendationer ges för denna population.

I en studie med patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom var 42,9 % och 10,4 % av

patienterna som exponerades för bortezomib i åldern 65-74 år respektive ≥ 75 år. Hos patienter ≥ 75 år

tolererades både behandlingen med BR-CAP och R-CHOP mindre väl (se avsnitt 4.8).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med lätt nedsatt leverfunktion behöver ingen dosjustering och ska behandlas med

den rekommenderade dosen. Patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion ska

påbörja bortezomib-behandling med en reducerad dos på 0,7 mg/m

per injektion under första

behandlingscykeln och sedan kan en efterföljande doshöjning till 1,0 mg/m

eller ytterligare

dosreducering till 0,5 mg/m

övervägas beroende på patientens tolererbarhet (se Tabell 6 och

avsnitt 4.4. och 5.2).

Tabell 6: Rekommenderad anpassning av startdosen för bortezomib hos patienter med nedsatt

leverfunktion

Graden av

leverfunktionsnedsättning*

Bilirubinnivå

SGOT

(ASAT)-

nivåer

Anpassning av startdos

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Ingen

Lätt

> 1,0 x

1,5 x ULN

Alla

Ingen

Måttlig

> 1,5 x

3 x ULN

Alla

Kraftig

> 3 x ULN

Alla

Reducera bortezomib-dosen till

0,7 mg/m

under första

behandlingscykeln. Överväg att

höja dosen till 1,0 mg/m

, eller

sänka dosen ytterligare till

0,5 mg/m

under efterföljande

cykler beroende på patientens

tolererbarhet.

Förkortningar: SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase;

ASAT = aspartataminotransferas; ULN = övre gränsen för normalvärdet.

* Baserat på klassificeringen av NCI Organ Dysfunction Working Group beträffande kategorier av

leverfunktionsnedsättning (lätt, måttlig, kraftig).

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för bortezomib påverkas inte hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt

njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m

), därav behövs inga dosjusteringar för

dessa patienter. Det är inte känt om farmakokinetiken för bortezomib påverkas hos patienter med

kraftigt nedsatt njurfunktion som inte genomgår dialys

(

CrCl < 20 ml/min/1,73 m

). Eftersom dialys

kan minska koncentrationerna av bortezomib ska bortezomib administreras efter dialysproceduren

(se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för bortezomib för barn under 18 år har inte fastställts (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Bortezomib finns tillgängligt för intravenös eller subkutan administrering. Anvisningar om

rekonstituering finns i avsnitt 6.6.

Bortezomib får inte ges via andra administreringsvägar. Intratekal administrering har resulterat i

dödsfall.

Intravenös injektion

Bortezomib rekonstituerad lösning administreras som en intravenös bolusinjektion under 3-5

sekunder genom en perifer eller central venkateter följt av spolning med 9 mg/ml (0,9 %)

natriumklorid injektionsvätska. Det ska gå minst 72 timmar mellan upprepade doser av bortezomib.

Subkutan injektion

Bortezomib rekonstituerad lösningen administreras subkutant i låren (höger eller vänster) eller

buken (höger eller vänster). Lösningen ska injiceras subkutant i en vinkel på 45°-90°.

Injektionsstället ska varieras för påföljande injektioner.

Om lokala reaktioner vid injektionsstället uppkommer efter subkutan injektion med bortezomib,

rekommenderas att antingen administrera en mindre koncentrerad bortezomib lösning (bortezomib

3,5 mg som rekonstitueras till 1 mg/ml i stället för 2,5 mg/ml) subkutant eller byta till intravenös

administrering.

När bortezomib ges i kombination med andra läkemedel, se produktresumérna för dessa läkemedel

för anvisningar om administrering.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, bor eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Akut diffus infiltrativ pulmonell och perikardiell sjukdom.

När bortezomib ges i kombination med andra läkemedel, se deras produktresuméer för ytterligare

kontraindikationer.

4.4 Varningar och försiktighet

När bortezomib ges i kombination med andra läkemedel ska produktresuméerna för de andra

läkemedlen studeras innan behandling med bortezomib sätts in. När talidomid används ska särskild

uppmärksamhet ges till graviditetstest och preventiva åtgärder är nödvändiga (se avsnitt 4.6).

Intratekal administrering

Det har förekommit dödsfall vid oavsiktlig intratekal administrering av bortezomib. Bortezomib är

endast avsett för intravenös eller subkutan användning. Bortezomib ska inte administreras

intratekalt.

Gastrointestinal toxicitet

Gastrointestinal toxicitet, inklusive illamående, diarré, kräkningar och förstoppning är mycket vanligt

förekommande vid behandling med bortezomib. Fall av ileus har rapporterats som mindre vanliga (se

avsnitt 4.8). Därför ska patienter som drabbas av förstoppning övervakas noga.

Hematologisk toxicitet

Behandling med bortezomib är mycket ofta förknippad med hematologisk toxicitet

(trombocytopeni, neutropeni och anemi). I studier på patienter med recidiverande multipelt

myelom behandlade med bortezomib och patienter med tidigare obehandlat MCL behandlade med

bortezomib i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (BR-CAP),

var en av de vanligaste hematologiska toxiciteterna övergående trombocytopeni. Trombocyttalet

var lägst dag 11 i varje behandlingscykel med bortezomib och hade vanligtvis återgått till baseline

vid nästa cykel. Inget tydde på någon kumulativ trombocytopeni. Det genomsnittliga minimivärdet

för trombocyttalet var ungefär 40 % av ursprungsvärdet i monoterapistudierna med multipelt

myelom och 50 % i

MCL-studien. Hos patienter med långt framskridet myelom var trombocytopenins

svårighetsgrad relaterad till trombocyttalet före behandlingen. För initialt trombocyttal <

75.000/μl hade 90 % av 21 patienter ett trombocyttal ≤ 25.000/μl under studien, inklusive 14 %

< 10.000/μl. Å andra sidan, hos patienter med initialt trombocyttal > 75.000/μl hade endast 14 %

av 309 patienter ett tal

≤ 25.000/μl under studien. Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) sågs en högre incidens (56,7

% mot 5,8 %) trombocytopeni grad ≥ 3 i behandlingsgruppen som fick bortezomib (BR-CAP) jämfört

med behandlingsgruppen som inte fick bortezomib (rituximab, cyklofosamid, doxorubicin, vinkristin

och prednison [R-CHOP]. De två behandlingsgrupperna var jämförbara när det gäller den totala

incidensen av alla grader av blödningshändelser (6,3 % i BR-CAP-gruppen och 5,0 % i R-CHOP-

gruppen) samt blödningshändelser grad 3 eller högre (BR-CAP: 4 patienter [1,7 %]; R-CHOP: 3

patienter [1,2 %]). I BR-CAP-gruppen fick 22,5 % av patienterna trombocyttransfusioner jämfört med

2,9 % av patienterna i R-CHOP-gruppen.

Gastrointestinal och intracerebral blödning har rapporterats i samband med behandling med

bortezomib. Trombocyttalet bör därför kontrolleras före varje dos av bortezomib. Behandlingen

med bortezomib bör avbrytas när trombocyttalet är < 25.000/μl eller vid kombination med melfalan

och prednison, när trombocyttalet är ≤ 30.000/μl (se avsnitt 4.2). Den förväntade

behandlingsfördelen bör noga vägas mot riskerna, särskilt hos patienter med måttlig till allvarlig

trombocytopeni och riskfaktorer för blödning.

Fullständig blodstatus (CBC) med differential och inklusive trombocyttal bör tas frekvent under

behandling med bortezomib. Trombocyttransfusion bör övervägas när det är kliniskt lämpligt (se

avsnitt 4.2).

Hos patienter med MCL observerades övergående neutropeni som var reversibel mellan cyklerna,

utan tecken på kumulativ neutropeni. Neutrofiler var lägst dag 11 i varje behandlingscykel med

bortezomib och hade vanligtvis återgått till baseline vid nästa cykel. I studie LYM-3002 gavs

kolonistimulerande faktorer till 78 % av patienterna i BR-CAP-gruppen och 61 % av patienterna i

R-CHOP-gruppen.

Eftersom patienter med neutropeni löper ökad risk för infektioner bör de övervakas för tecken och

symtom på infektion och behandlas omedelbart. Granulocytkolonistimulerande faktorer kan

administreras för hematologisk toxicitet enligt lokal standardiserad praxis. Profylaktisk användning

av granulocytkolonistimulerande faktorer bör övervägas i händelse av upprepade fördröjningar av

cykeladministrering (se avsnitt 4.2).

Herpes zoster virusreaktivering

Antiviral profylax rekommenderas hos patienter som behandlas med bortezomib.

I fas III-studien på patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom, var den totala incidensen av

herpes zoster reaktivering vanligare hos patienter som behandlats med bortezomib + melfalan +

prednison jämfört med melfalan + prednison (14 % jämfört med 4 %).

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var incidensen av herpes zoster-infektion 6,7

% i BR-CAP-gruppen och 1,2 % i R-CHOP-gruppen (se avsnitt 4.8).

Hepatit B-virus (HBV) – reaktivering och infektion

När rituximab används i kombination med bortezomib måste HBV-screening alltid utföras på

patienter som löper risk för infektion med HBV innan behandling påbörjas. Bärare av hepatit B och

patienter med hepatit B i anamnesen måste övervakas noggrant för kliniska och

laboratoriebaserade tecken på aktiv HBV-infektion under och efter kombinationsbehandling med

rituximab och bortezomib. Antiviral profylax bör övervägas. Se produktresumén för rituximab för

ytterligare information.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Mycket sällsynta fall med okänd kausalitet av John Cunningham (JC) virusinfektion med PML och

dödsfall till följd, har rapporterats hos patienter som behandlats med bortezomib. Patienter med

diagnosen PML hade tidigare fått eller fick samtidig immunosuppressiv behandling. De flesta fall

av PML diagnostiserades inom 12 månader efter första dosen av bortezomib. Patienter bör

övervakas regelbundet med avseende på nya eller förvärrade neurologiska symtom eller tecken som

kan indikera PML som en del av differentialdiagnosen av CNS problem. Vid misstanke om PML-

diagnos, bör patienten remitteras till specialist i PML och relevanta diagnostiska åtgärder för PML

ska initieras.

bortezomib ska sättas ut om PML diagnostiseras.

Perifer neuropati

Behandling med bortezomib är mycket ofta förknippad med perifer neuropati, mestadels

sensorisk. Fall av allvarlig motorisk neuropati med eller utan perifer sensorisk neuropati har dock

rapporterats. Incidensen av perifer neuropati ökar tidigt under behandlingen och ett maximum har

setts under cykel 5.

Det rekommenderas att patienter noga övervakas för symtom på neuropati såsom brännande känsla,

hyperestesi, hypoestesi, parestesi, obehagskänsla, neuropatisk smärta eller svaghet.

I fas III-studien som jämförde intravenös och subkutan administrering av bortezomib var incidensen

av grad ≥2 perifera neuropatiepisoder 24 % i gruppen med subkutan injektion och 41 % i gruppen med

intravenös injektion (p=0,0124). Grad ≥3 perifer neuropati inträffade hos 6 % av patienterna i den

subkutana behandlingsgruppen, jämfört med 16 % i den intravenösa behandlingsgruppen (p=0,0264).

Incidensen av alla grader av perifer neuropati med bortezomib som administrerats intravenöst var

lägre i de historiska studierna där bortezomib administrerats intravenöst än i studien MMY-3021.

Patienter som drabbas av ny eller förvärrad perifer neuropati ska genomgå neurologisk utvärdering

och kan behöva förändring av dos, dosschema eller administringsväg till subkutan injektion (se

avsnitt 4.2). Neuropati har hanterats med understödjande och annan behandling.

Tidig och regelbunden övervakning av symtom på behandlingsrelaterad neuropati med neurologisk

utvärdering skall övervägas hos patienter som får bortezomib i kombination med läkemedel som är

kända för att vara associerade med neuropati (t ex talidomid) och lämplig dosreduktion eller

avbruten behandling bör övervägas.

Utöver perifer neuropati kan det föreligga bidrag av autonom neuropati till biverkningar såsom

blodtrycksfall vid ändrad kroppsställning och allvarlig förstoppning med tarmvred. Informationen

om autonom neuropati och dess bidrag till dessa oönskade effekter är begränsad.

Krampanfall

Krampanfall har rapporterats i mindre vanlig utsträckning hos patienter utan tidigare krampanfall

eller epilepsi i sjukdomshistorien. Särskild försiktighet erfordras när patienter med någon riskfaktor

för krampanfall behandlas.

Hypotension

Behandling med bortezomib är ofta förknippad med ortostatisk hypotension. Flertalet biverkningar

är milda eller måttligt svåra till sin natur och observeras under hela behandlingsförloppet. De

patienter som utvecklade ortostatisk hypotension under behandlingen med bortezomib (intravenös

injektion) uppvisade inga tecken på ortostatisk hypotension före behandlingen med bortezomib.

Flertalet patienter behövde behandlas för sin ortostatiska hypotension. Ett fåtal patienter med

ortostatisk hypotension drabbades av episoder av synkope. Ortostatisk hypotension var inte akut

relaterad till bolusinfusion av bortezomib. Verkningsmekanismen hos denna biverkan är inte känd

även om en komponent kan bero på autonom neuropati. Autonom neuropati kan vara relaterad till

bortezomib, eller bortezomib kan förvärra ett bakomliggande tillstånd såsom diabetesneuropati eller

amyloidotisk neuropati. Försiktighet tillråds vid behandling av patienter med synkope i

sjukdomshistorien som behandlas med läkemedel med hypotension som känd biverkan, eller som är

dehydrerade på grund av upprepade diarréer eller upprepade kräkningar. Behandling av ortostatisk

hypotension kan innefatta inställning av blodtrycksläkemedel, rehydrering eller administering av

mineralkortikosteroider och/eller sympatomimetika. Patienterna bör instrueras att söka läkare om de

får symtom såsom yrsel eller svimningsanfall.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

PRES har rapporterats hos patienter som fått bortezomib. PRES är ett sällsynt, ofta reversibelt snabbt

utvecklande neurologiskt tillstånd, som kan förekomma med kramper, hypertoni, huvudvärk, letargi,

förvirring, blindhet och andra visuella och neurologiska störningar. Hjärnscanning lämpligen med

magnetisk resonanstomografi (MRT) används för att säkerställa diagnos. Hos patienter som utvecklar

PRES, ska behandling med bortezomib avbrytas.

Hjärtsvikt

Akut utveckling eller försämring av hjärtsvikt, och/eller debut av nedsatt ejektionsfraktion vänster

kammare har rapporterats under behandling med bortezomib. Vätskeansamling kan vara en

predisponerande faktor för symtom på hjärtsvikt. Patienter med riskfaktorer för eller existerande

hjärtsjukdom ska följas noggrant.

Elektrokardiografi

Enstaka fall av QT-förlängning har rapporterats i kliniska prövningar, kausalitet har inte fastställts.

Lungpåverkan

Sällsynta fall av akut infiltrativ lungsjukdom av okänd etiologi såsom pneumonit, interstitiell

pneumoni, lunginfiltration och akut svår andningsinsufficiens (ARDS) har rapporterats hos patienter

som behandlats med bortezomib (se avsnitt 4.8). Några av dessa händelser har haft dödlig utgång.

Det rekommenderas att en lungröntgen görs före behandlingen för att ha som ett utgångsläge vid

eventuella lungförändringar efter behandlingen.

I händelse av nya eller förvärrade lungsymtom (t.ex. hosta, dyspné) ska en diagnostisk utvärdering

utföras omgående och patienten ska behandlas på lämpligt sätt. Hänsyn ska tas till risk/nytta-

förhållandet innan behandlingen med bortezomib fortsätter.

I en klinisk prövning tillfördes cytarabin i högdos (2 g/m

per dag) genom kontinuerlig infusion

under 24 timmar med daunorubicin och bortezomib som behandling för recidiverande akut myeloisk

leukemi. Två patienter (av två) avled av ARDS tidigt under behandlingsprogrammet och studien

avbröts. Därför rekommenderas inte denna särskilda regim med samtidig administrering av cytarabin

i högdos (2 g/m

per dag) genom kontinuerlig infusion under 24 timmar.

Nedsatt njurfunktion

Njurkomplikationer är vanliga hos patienter med multipelt myelom. Patienter med nedsatt

njurfunktion ska övervakas noga (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Bortezomid metaboliseras av leverenzymer. Exponeringen av bortezomib är ökad hos patienter med

måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion. Dessa patienter ska behandlas med bortezomib i

reducerade doser och ska övervakas noggrant med avseende på toxicitet (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Leverpåverkan

Sällsynta fall av leversvikt har rapporterats hos patienter som får bortezomib och samtidig

medicinering med andra läkemedel och med underliggande allvarliga medicinska tillstånd. Annan

rapporterad leverpåverkan inkluderar förhöjda leverenzymer, hyperbilirubinemi och hepatit. Dessa

förändringar kan vara reversibla när behandlingen med bortezomib avslutas (se avsnitt 4.8).

Tumörcellsnekros med lytiskt syndrom

Eftersom bortezomib är ett cytotoxiskt läkemedel som snabbt kan döda maligna plasmaceller och

MCL-celler kan komplikationer förknippade med tumörcellsnekros med lytiskt syndrom uppträda.

De patienter som har en stor tumörbörda före behandlingen löper hög risk att drabbas av detta.

Dessa patienter bör övervakas noga, och adekvata försiktighetsåtgärder bör vidtas.

Samtidigt givna läkemedel

Patienter som får bortezomid tillsammans med potenta CYP3A4-inhibitorer ska övervakas noga.

Försiktighet ska iakttas när bortezomib kombineras med CYP3A4- eller CYP2C19-substrat (se

avsnitt 4.5).

Normal leverfunktion bör bekräftas och försiktighet bör iakttas hos patienter som behandlas med

orala diabetesmedel (se avsnitt 4.5).

Reaktioner som kan vara immunkomplex-medierade

Reaktioner som kan vara immunkomplex-medierade, såsom serumsjuka, polyartrit med hudutslag

och proliferativ glomerolunefrit har rapporterats som mindre vanliga. Behandling med bortezomib

ska avbrytas om allvarliga reaktioner inträffar.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

In vitro

-studier antyder att bortezomib är en svag hämmare av cytokrom P450 (CYP) 1A2, 2C9,

2C19, 2D6 och 3A4. Baserat på det begränsade bidraget (7 %) av CYP2D6 till metabolismen av

bortezomib förväntas inte genetiskt betingad låg CYP2D6 aktivitet påverka den totala dispositionen

bortezomib.

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av ketokonazol, en potent CYP3A4-

hämmare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Baserat på data från 12

patienter sågs en ökning av AUC för bortezomib med i genomsnitt 35 % (CI

[1,032 till 1,772]).

Därför ska patienter följas noggrant då de ges bortezomib i kombination med potenta CYP3A4-

hämmare (t.ex. ketokonazol, ritonavir).

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av omeprazol, en potent CYP2C19-

hämmare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Ingen signifikant effekt på

bortezomibs farmakokinetik påvisades baserat på data från 17 patienter.

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av rifampicin, en potent CYP3A4-

inducerare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Baserat på data från 6

patienter sågs en minskning av AUC för bortezomib med i genomsnitt 45 %. Samtidig användning

av bortezomib och starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin,

fenobarbital och johannesört) rekommenderas därför inte eftersom effekten kan försämras.

I samma interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av dexametason, en svagare

CYP3A4-inducerare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Ingen

signifikant effekt på bortezomibs farmakokinetik påvisades baserat på data från 7 patienter.

En interaktionsstudie mellan läkemedel, som utvärderade effekten av melfalan-prednison på

farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion), visade en genomsnittlig ökning av AUC för

bortezombid med 17 % baserat på data från 21 patienter. Detta anses inte kliniskt relevant.

I kliniska prövningar rapporterades hypoglykemi och hyperglykemi i mindre vanlig och vanlig

utsträckning hos patienter med diabetes vilka behandlades med orala diabetesläkemedel. Patienter

som behandlas med orala diabetesläkemedel och med bortezomib kan behöva täta kontroller av sina

blodglukosnivåer och dosen av diabetesläkemedlet kan behöva anpassas.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Födelsekontroll hos män och kvinnor

Män och kvinnor i fertil ålder måste använda effektiva preventivmetoder under behandling och i tre

månader efter behandling.

Graviditet

Inga kliniska data finns tillgängliga för bortezomib vad gäller exponering under graviditet. Den

teratogena potentialen för bortezomib har inte utretts fullständigt.

I prekliniska studier hade bortezomib ingen effekt på fosterutvecklingen hos råtta och kanin vid

den högsta dos som tolererades av modern. Djurstudier för att bestämma effekten av bortezomib

på nedkomsten eller den post-natala utvecklingen har inte utförts (se avsnitt 5.3). Bortezomib ska

användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan

behandlas med bortezomib.

Om bortezomib används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandlingen med

läkemedlet ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Talidomid är känd som en humant teratogen aktiv substans som orsakar svåra livshotande

fosterskador. Talidomid är kontraindicerat vid graviditet och till kvinnor i fertil ålder så tillvida inte

alla kriterier i det graviditetsförebyggande programmet för talidomid är uppfyllda. Patienter som får

bortezomib i kombination med talidomid ska ta del av det graviditetsförebyggande programmet för

talidomid. Se produktresumén för talidomid för ytterligare information.

Amning

Det är inte känt om bortezomib utsöndras i human modersmjölk. På grund av risken för

allvarliga biverkningar hos ammade barn ska amning avbrytas under behandling med

bortezomib.

Fertilitet

Fertilitetsstudier med bortezomib har inte utförts (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Bortezomib kan ha måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Bortezomib kan vara förknippat med trötthet (mycket vanligt), yrsel (vanligt), synkope (mindre

vanligt) och ortostatisk/postural hypotension eller dimsyn (vanligt). Därför måste patienter vara

försiktiga vid bilkörning eller vid användning av maskiner och ska rådas att inte köra bil eller

använda maskiner om de upplever dessa symtom (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Allvarliga biverkningar rapporterade som mindre vanliga under behandling med bortezomib

inkluderar hjärtsvikt, tumörlyssyndrom, pulmonell hypertoni, posteriort reversibelt

encefalopatisyndrom, akut diffus infiltrativ lungsjukdom och som sällsynt rapporterades autonom

neuropati. De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandling med bortezomib är

illamående, diarré, förstoppning, kräkningar, utmattning, pyrexi, trombocytopeni, anemi,

neutropeni, perifer neuropati (inklusive sensorisk), huvudvärk, parestesi, minskad aptit, dyspné,

utslag, herpes zoster och myalgi.

Biverkningstabell

Multipelt myelom

Biverkningarna i tabell 7 ansågs av prövarna ha åtminstone ett möjligt eller troligt orsakssamband

med bortezomib. Dessa biverkningar baseras på en integrerad dataserie med 5 476 patienter varav 3

996 behandlades med bortezomib 1,3 mg/m

och är inkluderade i tabell 7.

Totalt administrerades bortezomib för behandling av multipelt myelom hos 3 974 patienter.

Biverkningarna presenteras nedan, uppdelat på klass av organsystem och frekvens. Frekvenserna

definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000,

< 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan

inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter

fallande allvarlighetsgrad. Tabell 7 har skapats genom att använda version 14.1 av MedDRA.

Biverkningar som observerats efter marknadsintroduktion, men inte i kliniska prövningar, ingår

också.

Tabell 7: Biverkningar hos patienter med multipelt myelom behandlade med bortezomib i

kliniska prövningar och alla biverkningar efter marknadsintroduktion oavsett

indikation

#

Klass av

organsyste

m

Frekvens

Biverkningar

Vanliga

Herpes zoster (inklusive disseminerad och oftalmisk),

Lunginflammation*, Herpes simplex*, Svampinfektion*

Mindre

vanliga

Infektion*, Bakteriella infektioner*, Virala infektioner*, Sepsis

(inkl. septisk chock)*, Bronkopneumoni, Herpesvirusinfektion*,

Herpesviral meningoencefalit

, Bakteriemi (inklusive

stafylokocker), Hordeolum, Influensa, Cellulit, Lokal infektion

vid intravenös infart, Hudinfektion*, Öroninfektion*,

Stafylokockinfektion, Tandinfektion*

Infektioner och

infestationer

Sällsynta

Meningit (inklusive bakteriell), Epstein-Barr-virusinfektion,

Genital herpes, Tonsillit, Mastoidit, Postviralt trötthetssyndrom

Neoplasier;

benigna, maligna

och ospecificerade

(samt cystor och

polyper)

Sällsynta

Maligna neoplasmer, Plasmacytisk leukemi, Njurcellskarcinom,

Knölar, Mycosis fungoides, Benigna neoplasmer*

Blodet och

lymfsystemet

Mycket

vanliga

Trombocytopeni*, Neutropeni*, Anemi*

Klass av

organsyste

m

Frekvens

Biverkningar

Vanliga

Leukopeni*, Lymfopeni*

Mindre

vanliga

Pancytopeni*, Febril neutropeni, Koagulopati*, Leukocytos*,

Lymfadenopati

, Hemolytisk anemi

Sällsynta

Disseminerad intravasal koagulation, Trombocytos*,

Hyperviskositetssyndrom, Trombocytsjukdom UNS,

Trombocytopen purpura, Blodsjukdom UNS,

Blödningsbenägenhet, Lymfocyt infiltration, Trombotisk

mikroangiopati (inkl. trombocytopen purpura)

Immunsystemet

Mindre

vanliga

Angioödem

, Överkänslighet*

Sällsynta

Anafylaktisk chock, Amyloidos, Typ III

immunkomplexmedierad reaktion

Mindre

vanliga

Cushings syndrom*, Hypertyreoidism*, Inadekvat insöndring av

antidiuretiskt hormon

Endokrina

systemet

Sällsynta

Hypotyreoidism

Mycket

vanliga

Nedsatt aptit

Vanliga

Dehydrering, Hypokalemi*, Hyponatremi*, Onormalt

blodglukos* Hypokalcemi*, Enzymabnormalitet*

Mindre

vanliga

Tumörlyssyndrom, Failure to thrive*, Hypomagnesemi*,

Hypofosfatemi*, Hyperkalemi*, Hyperkalcemi, Hypernatremi*,

Onormalt urinsyra*, Diabetes mellitus*, Vätskeretention

Metabolism och

nutrition

Sällsynta

Hypermagnesemi*, Acidos, Elektrolytobalans*, Övervätskning,

Hypokloremi*, Hyperkloremi*, Hypovolemi, Hyperfosfatemi*,

Metabola störningar, B-vitaminkomplexbrist, B12-vitaminbrist,

Gikt, Ökad aptit, Alkoholintolerens

Vanliga

Humörpåverkan och störningar*, Oro*, Sömnpåverkan och

störningar*

Mindre

vanliga

Psykisk störning*, Hallucinationer *, Psykotisk störning*,

Förvirring*, Rastlöshet

Psykiska

störningar

Sällsynta

Självmordstankar*, Anpassningsstörning, Delirium, Minskad

libido

Mycket

vanliga

Neuropatier*, Perifer sensorisk neuropati, Dysestesi*, Neuralgi

Vanliga

Motorisk neuropati*, Medvetslöshet (inkl. synkope), Yrsel*,

Dysgeusi*, Letargi, Huvudvärk*

Mindre

vanliga

Tremor, Perifer sensomotorisk neuropati, Dyskinesi*,

Cerebellära koordinations- och balansstörningar*, Minnesförlust

(exkl. demens)*, Encefalopati*, Posterior reversibelt

encefalopatisyndrom

, Neurotoxicitet, Krampsjukdomar*,

Postherpetisk neuralgi, Talstörning*, Rastlösa ben-syndrom,

Migrän, Ischias, Störd uppmärksamhet, Onormala reflexer*,

Parosmi

Centrala och

perifera

nervsystemet

Sällsynta

Cerebral blödning*, Intrakraniell blödning (inkl. subaraknoidal)*,

Hjärnödem, Transitorisk ischemisk attack, Koma,

Obalans i autonoma nervsystemet, Autonom neuropati, Kramper,

Kraniell pares*, Paralys*, Pares*, Presynkope,

Hjärnstamssyndrom, Cerebrovaskulära störningar, Nervrotskada,

Psykomotorisk hyperaktivitet, Ryggmärgkompression, Kognitiv

störning UNS, Motorisk dysfunktion, Sjukdom i nervsystemet

UNS, Radikulit, Dregling, Hypotoni

Ögon

Vanliga

Ögonsvullnad*, Onormal syn*, Konjunktivit*

Klass av

organsyste

m

Frekvens

Biverkningar

Mindre

vanliga

Ögonblödning*, Ögonlocksinfektion*, Ögoninflammation*,

Diplopi, Torra ögon*, Ögonirritation*, Ögonsmärta, Ökad

tårsekretion, Flytningar från ögat, Chalazion

, Blefarit

Sällsynta

Hornhinneskada*, Exoftalmus, Retinit, Skotom, Ögonsjukdom

(inkl. ögonlock) UNS, Förvärvad dakryoadenit, Fotofobi,

Fotopsi, Optisk neuropati

, Olika grader av synförsämring (upp

till blindhet)*

Vanliga

Vertigo*

Mindre

vanliga

Dysakusi (inkl. tinnitus)*, Nedsatt hörsel (upp till och inkl.

dövhet), Öronobehag*

Öron och

balansorgan

Sällsynta

Öronblödning, Vestibulär neuronit, Öronsjukdom UNS

Mindre

vanliga

Hjärttamponad

, Hjärt-lungstillestånd*, Hjärtflimmer (inkl.

förmak), Hjärtsvikt (inkl. vänster och höger kammare)*,

Arytmi*, Takykardi*, Palpitationer, Angina pectoris, Perikardit

(inkl. perikardiell effusion)*, Kardiomyopati*, Ventrikulär

dysfunktion*, Bradykardi

Hjärtat

Sällsynta

Förmaksfladder, Hjärtinfarkt*, AV-block*, Kardiovaskulär

sjukdom (inkl. kardiogen chock), Torsade de pointes, Instabil

angina, Hjärtklaffssjukdom*, Kranskärlssjukdom, Sinusarrest

Vanliga

Hypotoni*, Ortostatisk hypotoni, Hypertoni*

Mindre

vanliga

Cerebrovaskulär händelse

, Djup ventrombos*, Blödning*,

Tromboflebit (inkl. ytlig), Cirkulatorisk kollaps (inkl.

hypovolemisk chock), Flebit, Rodnad

, Hematom (inkl.

perirenalt)*, Dålig perifer cirkulation*, Vaskulit, Hyperemi (inkl.

okulär)*

Blodkärl

Sällsynta

Perifer emboli, Lymfödem, Blekhet, Erytromelalgi,

Vasodilatation, Missfärgning av vener, Venös insufficiens

Vanliga

Dyspné*, Epistaxis, Övre/nedre luftvägsinfektion*, Hosta*

Mindre

vanliga

Lungemboli, Pleurautgjutning, Lungödem (inkl. akut),

Lungalveolblödning

, Bronkospasm, KOL*, Hypoxemi*,

Trånghetskänsla i luftvägarna*, Hypoxi, Pleurit*, Hicka, Rinorré,

Dysfoni, Väsande andning

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Sällsynta

Andningssvikt, Akut andnödssyndrom, Apné, Pneumotorax,

Atelektas, Pulmonell hypertoni, Hemoptys, Hyperventilering,

Ortopné, Pneumonit, Respiratorisk alkalos, Takypné, Lungfibros,

Bronkialsjukdom*, Hypokapni*, Interstitiell lungsjukdom,

Lunginfiltration, Trånghetskänsla i halsen, Torr hals, Ökad övre

luftvägssekretion, Halsirritation, Baksnuva

Mycket

vanliga

Illamående och kräkning*, Diarré*, Förstoppning

Vanliga

Gastrointestinal blödning (inkl. mukosal)*, Dyspepsi, Stomatit*,

Utspänd buk, Smärta i mun och svalg*, Buksmärta (inkl.

gastrointestinal smärta och smärta i mjälten)*, Munstörningar*,

Flatulens

Magtarmkanalen

Mindre

vanliga

Pankreatit (inkl. kronisk)*, Hematemes, Läppsvullnad*,

Gastrointestinal obstruktion (inkl. tunntarmsobstruktion, ileus)*,

Munsår*, Obehagskänsla i buken*, Enterit*, Gastrit*, Blödning i

tandköttet, Gastroesofageal refluxsjukdom*, Kolit (inkl.

Clostridium difficile)*, Ischemisk kolit

, Gastrointestinal

inflammation*, Dysfagi, Colon irritabile, Gastrointestinal

sjukdom UNS, Beläggningar på tungan, Gastrointestinal

motilitetsstörning*, Spottkörtelsjukdom*

Klass av

organsyste

m

Frekvens

Biverkningar

Sällsynta

Akut pankreatit, Peritonit*, Tungödem*, Ascites, Esofagit,

Keilit, Fekal inkontinens, Analsfinkterförslappning, Fekalom,

Gastrointestinal sårbildning och perforering*,

Tandköttshypertrofi, Megakolon, Rektalt utflöde, Orofaryngeal

blåsbildning*, Läppsmärta, Parodontit, Analfissur, Ändrade

avföringsvanor, Proktalgi, Onormal avföring

Vanliga

Abnormala leverenzymer*

Mindre

vanliga

Hepatotoxicitet (inkl. leversjukdom), Hepatit*, Kolestas

Lever och

gallvägar

Sällsynta

Leversvikt, Hepatomegali, Budd-Chiaris syndrom,

Cytomegalovirushepatit, Hepatisk blödning, Kolelitiasis

Hud och subkutan

Vanliga

Utslag*, Pruritus*, Erytem, Torr hud

Mindre

vanliga

Erythema multiforme, Urtikaria, Akut febril neutrofil dermatos,

Toxiskt hudutslag, Toxisk epidermal nekrolys

, Stevens-

Johnson-syndrom

, Dermatit*, Hårsjukdom*, Petekier, Ekkymos,

Hudskada, Purpura, Hudknölar*, Psoriasis, Hyperhidros,

Nattsvettningar, Trycksår

, Akne*, Blåsor*, Missfärgning av

huden*

vävnad

Sällsynta

Hudreaktion, Jessners lympfocytära infiltrat, Palmoplantart

erytrodysestesisyndrom, Subkutana blödningar, Livedo

reticularis, Hudinduration, Papula, Ljuskänslighetsreaktion,

Seborré, Kallsvettning, Hudsjukdomar UNS, Erytros, Hudsår,

Nagelproblem

Mycket

vanliga

Muskuloskeletal smärta*

Vanliga

Muskelspasmer*, Värk i extremiteter, Muskelsvaghet

Mindre

vanliga

Muskelryckningar, Ledsvullnad, Artrit*, Stelhet i leder,

Myopatier*, Tyngdkänsla

Muskuloskeletala

systemet och

bindväv

Sällsynta

Rabdomyolys, Käkledssyndrom, Fistel, Ledutgjutning,

Käksmärta, Bensjukdom, Muskuloskeletala- och

bindvävsinfektioner och inflammationer*, Synovialcysta

Vanliga

Njurfunktionsnedsättning*

Mindre

vanliga

Akut njursvikt, Kronisk njursvikt*, Urinvägsinfektion*,

Urinvägsbevär- och symtom*, Hematuri*, Urinretention,

Miktionsstörningar*, Proteinuri, Azotemi, Oliguri*, Pollakisuri

Njurar och

urinvägar

Sällsynta

Irritation i urinblåsan

Mindre

vanliga

Vaginal blödning, Genital smärta*, Erektil dysfunktion,

Reproduktions-

organ och

bröstkörtel

Sällsynta

Testikelsjukdomar*, Prostatit, Bröstsjukdomar hos kvinnor,

Epididymal ömhet, Epididymit, Bäckensmärta, Sår i vulva

Medfödda

och/eller

genetiska

störningar

Sällsynta

Aplasi, Gastrointestinala missbildningar, Iktyos

Mycket

vanliga

Pyrexi

, Trötthet, Asteni

Vanliga

Ödem (inkl. perifert), Frossbrytningar, Smärta*,

Sjukdomskänsla*

Allmänna symtom

och/eller symtom

administreringsstä

llet

Mindre

vanliga

Nedsatt allmäntillstånd*, Ansiktsödem*, Reaktion vid

injektionsstället*, Slemhinnesjukdom*, Bröstsmärta,

Gångrubbning, Köldkänsla, Extravasering*, Kateterrelaterad

komplikation*, Törst, Obehagskänsla i bröstet, Känsla av

kroppstemperaturförändring*, Smärta vid injektionsstället*

Klass av

organsyste

m

Frekvens

Biverkningar

Sällsynta

Dödsfall (inkl. plötsligt), Multiorgansvikt, Blödning vid

injektionsstället*, Hernia (inkl. hiatus)*, Försämrad läkning*,

Inflammation, Flebit vid injektionsstället*, Ömhet, Sår,

Irritabilitet, Icke-kardiell bröstsmärta, Smärta vid kateter, Känsla

av främmande kropp

Vanliga

Viktminskning

Mindre

vanliga

Hyperbilirubinemi*, Proteinanalys onormalt*, Viktökning,

Blodprov onormalt*, Ökat C-reaktivt protein

Undersökningar

Sällsynta

Onormala blodgaser*, Onormalt elektrokardiogram (inkl. QT-

förlängning)*, Onormal internationell normaliserad kvot (INR)*,

Minskat pH i magsäcken, Ökad aggregering av blodplättar, Ökat

troponin I, Virusidentifiering och serologi*, Urinanalys

onormalt*

Skador och

förgiftningar och

Mindre

vanliga

Fall, Blåmärke

behandlingskompl

ikationer

Sällsynta

Transfusionsreaktion, Frakturer*, Frossa*, Ansiktsskada,

Ledskada*, Brännskador, Sårskada, Procedurmässiga smärtor,

Strålningsskador*

Kirurgiska och

medicinska

åtgärder

Sällsynta

Makrofagaktivering

UNS = utan närmare specifikation

Indikerar termer där mer än en MedDRA-term är inkluderad

Biverkning efter marknadsintroduktion oavsett indikation

Mantelcellslymfom (MCL)

Säkerhetsprofilen hos bortezomib hos 240 patienter med MCL behandlade med bortezomib i

dosen1,3 mg/m

i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (BR-

CAP) och den hos 242 patienter behandlade med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin

och prednison [R-CHOP] var relativt likvärdig med den som observerats hos patienter med

multipelt myelom med undantag för de huvudsakliga skillnader som beskrivs nedan. Ytterligare

biverkningar som förknippades med kombinationsbehandling (BR-CAP) var hepatit B-infektion (<

1 %) och myokardischemi (1,3 %). De jämförbara incidenserna av dessa händelser i båda

behandlingsgrupperna tyder på att dessa biverkningar inte beror på bortezomib ensamt.

Anmärkningsvärda skillnader i populationen med MCL jämfört med patienter i studierna av

multipelt myelom var ≥ 5 % högre incidens av hematologiska biverkningar (neutropeni,

trombocytopeni, leukopeni, anemi, lymfopeni), perifer sesorisk neuropati, hypertoni, pyrexi,

pneumoni, stomatit och hårsjukdom.

Biverkningar som identifierats med ≥ 1 % incidens, jämförbar eller högre incidens i

BR-CAP-gruppen och med minst ett möjligt eller troligt orsakssamband med komponenterna i

BR-CAP-gruppen anges i tabell 8 nedan. Även biverkningar som identifierats i BR-CAP-gruppen

och som prövarna ansåg ha minst ett möjligt eller troligt orsakssamband med bortezomib baserat

på historiska data i studierna av multipelt myelom är inkluderade.

Biverkningarna presenteras nedan, uppdelat på klass av organsystem och frekvens. Frekvenserna

definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000,

< 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan

inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter

fallande allvarlighetsgrad. Tabell 8 har skapats genom att använda MedDRA version 16.

Tabell 8: Biverkningar hos patienter med mantelcellslymfom behandlade med BR-CAP i en klinisk

prövning

Klass av

organsystem

Frekvens

Biverkning

Mycket

vanliga

Lunginflammation*

Vanliga

Sepsis (inkl. septisk chock)*, Herpes zoster (inkl. disseminerad

och oftalmisk), Herpesvirusinfektion*, Bakteriella infektioner*,

Övre/nedre luftvägsinfektion*, Svampinfektion*, Herpes

simplex*

Infektioner och

infestationer

Mindre

Vanliga

Hepatit B, Infektion*, Bronkopneumoni

Mycket

vanliga

Trombocytopeni*, Febril neutropeni, Neutropeni*, Leukopeni*,

Anaemi*, Lymfopeni*

Blodet och

lymfsystemet

Mindre

vanliga

Pancytopeni*

Vanliga

Överkänslighet*

Immunsystemet

Mindre

vanliga

Anafylaktisk reaktion

Mycket

vanliga

Nedsatt aptit

Metabolism och

nutrition

Vanliga

Hypokalemi*, Onormalt blodglukos*, Hyponatremi*, Diabetes

mellitus*, Vätskeretention

Mindre

vanliga

Tumörlyssyndrom

Psykiska

störningar

Vanliga

Sömnpåverkan och störningar*

Mycket

vanliga

Perifer sensorisk neuropati, Dysestesi*, Neuralgi*

Vanliga

Neuropatier*, Motorisk neuropati*, Medvetslöshet (inkl.

synkope), Encefalopati*, Perifer sensorimotorisk neuropati,

Yrsel*, Dysgeusi*, Autonom neuropati

Centrala och

perifera

nervsystemet

Mindre

vanliga

Obalans i autonoma nervsystemet

Ögon

Vanliga

Onormal syn*

Vanliga

Dysakusi (inkl. tinnitus)*

Öron och

balansorgan

Mindre

vanliga

Vertigo*, Nedsatt hörsel (upp till och inkl. dövhet)

Vanliga

Hjärtflimmer (inkl, atriellt), Arytmi*, Hjärtsvikt (inkl. vänster

och höger kammare)*, Myokardischemi, Ventrikulär

dysfunktion*

Hjärtat

Mindre

vanliga

Kardiovaskulär sjukdom (inkl. kardiogen chock)

Blodkärl

Vanliga

Hypertoni*, Hypotoni*, Ortostatisk hypotoni

Vanliga

Dyspné*, Hosta*, Hicka

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Mindre

vanliga

Akut andnödssyndrom, Lungemboli, Pneumonit, Pulmonell

hypertoni, Lungödem (inkl. akut)

Mycket

vanliga

Illamående och kräkningssymtom*, Diarré*, Stomatit*,

Förstoppning

Vanliga

Gastrointestinal blödning (inkl. mukosal)*, Utspänd buk,

Dyspepsi, Orofaryngeal smärta*, Gastrit*, Munsår*,

Obehagskänsla i buken, Dysfagi, Gastrointestinal

inflammation*, Buksmärta (inkl.gastrointestinal smärta och

smärta i mjälten)*, Munbesvär*

Magtarmkanalen

Mindre

vanliga

Kolit (inkl. Clostridium difficile)*

Klass av

organsystem

Frekvens

Biverkning

Vanliga

Hepatotoxicitet (inkl. leversjukdom)

Lever och

gallvägar

Mindre

vanliga

Leversvikt

Mycket

vanliga

Hårsjukdom*

Hud och subkutan

vävnad

Vanliga

Pruritus*, Dermatit*, Utslag*

Muskuloskeletala

systemet och

bindväv

Vanliga

Muskelspasmer*, Muskuloskeletal smärta*, Värk i extremiteter

Njurar och

urinvägar

Vanliga

Urinvägsinfektion*

Mycket

vanliga

Pyrexi*, Trötthet, Asteni

Allmänna symtom

och/eller symtom

administreringsstäl

Vanliga

Ödem (inkl. perifert), Frossa, Reaktion vid injektionsstället*,

Sjukdomskänsla*

Undersökningar

Vanliga

Hyperbilirubinemi*, Onormala proteinanalyser*,

Viktminskning, Viktökning

* Indikerar termer där mer än en MedDRA-term är inkluderad.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reaktivering av Herpes Zoster-virus

Multipelt myelom

Profylaktisk behandling med virushämmande medel administrerades till 26 % av patienterna i

B+M+P-armen. Incidensen av Herpes Zoster hos patienterna i B+M+P-behandlingsgruppen var

17 % för patienter som inte erhöll virushämmande medel profylaktiskt jämfört med 3 % för patienter

som erhöll virushämmande medel profylaktiskt.

Mantelcellslymfom

Antiviral profylax administrerades till 137 av 240 patienter (57 %) i BR-CAP-gruppen. Incidensen av

herpes zoster bland patienter i BR-CAP-gruppen var 10,7 % hos patienter som inte fick antiviral

profylax jämfört med 3,6 % hos patienter som fick antiviral profylax (se avsnitt 4.4).

Hepatit B (HBV) -virusreaktivering och -infektion

Mantelcellslymfom

HBV-infektion med dödlig utgång inträffade hos 0,8 % (n = 2) av patienterna i behandlingsgruppen

som inte fick bortezomib (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison; R-CHOP)

och hos 0,4 % (n = 1) av patienterna som fick bortezomib i kombination med rituximab,

cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (BR-CAP). Den totala incidensen av hepatit B-infektioner

var jämförbar hos patienter behandlade med BR-CAP eller R-CHOP (0,8 % respektive 1,2 %).

Perifer neuropati vid kombinationsbehandling

Multipelt myelom

I kliniska studier där bortezomib gavs som induktionsbehandling i kombination med dexametason

(studie IFM-2005-01) och dexametason-talidomid (studie MMY-3010), var incidensen av perifer

neuropati vid kombinationsbehandlingarna enligt vad som anges i tabellen nedan:

Tabell 9: Incidens av perifer neuropati under induktionsterapi redovisat som toxicitet och avbruten

behandling som följd av perifer neuropati

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N=239)

(N=239)

(N=126)

BTDx

(N=130)

Incidens av PN (%)

PN alla grader

PN ≥ grad 2

PN grad 3

< 1

Avbruten behandling som följd av

PN (%)

< 1

VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexametason; BDx = bortezomib, dexametason; TDx = talidomid, dexametason;

BTDx = bortezomib, talidomid, dexametason, PN = perifer neuropati

Observera: Perifer neuropati inkluderade följande

preferred terms

: perifer neuropati, perifer motorisk neuropati,

perifer sensorisk neuropati, och polyneuropati.

Mantelcellslymfom

I studie LYM-3002 där bortezomib administrerades med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och

prednison (R-CAP) presenteras incidensen av perifer neuropati för kombinationsbehandlingarna i

tabellen nedan:

Tabell 10: Incidens av perifer neuropati i studie LYM-3002 vid toxicitet och behandlingsavbrott på

grund av perifer neuropati

BR-CAP

(N=240)

R-CHOP

(N=242)

Incidens av PN (%)

PN alla grader

PN ≥ grad 2

PN ≥ grad 3

Avbruten behandling som föjld av PN

< 1

BR-CAP=bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison; R-CHOP= rituximab,

cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison; PN=perifer neuropati

Observera: Perifer neuropati inkluderade följande preferred terms: perfier sensorisk neuropati,

perifer neuropati, perifer motorisk neuropati, perifer sensomotorisk neuropati.

Äldre patienter med MCL

42,9 % och 10,4 % av patienterna i BR-CAP-gruppen var i åldern 65-74 år respektive ≥ 75 år. Även

om BR-CAP and R-CHOP tolererades mindre väl hos patienter ≥ 75 år var antalet allvarliga

bivekningar i BR-CAP-grupperna 68 % jämfört med 42 % i R-CHOP-gruppen.

Anmärkningsvärda skillnader i säkerhetsprofilen för bortezomib som monoterapi med subkutan jämfört

med intravenös administrering

Patienter som i fas III-studien fick bortezomib subkutant jämfört med intravenös administrering hade

13 % lägre total förekomst av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller högre i toxicitet, och

en 5 % lägre förekomst av avbrytande av bortezomib. Den totala incidensen av diarré, gastrointestinal

smärta och buksmärta, asteni, övre luftvägsinfektioner och perifera neuropatier var 12 %–15 % lägre i

den subkutana gruppen än i den intravenösa gruppen. Incidensen av perifera neuropatier av grad 3

eller högre var dessutom 10 % lägre och andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av

perifera neuropatier var 8 % lägre för den subkutana gruppen jämfört med den intravenösa gruppen.

Sex procent av patienterna fick en lokal biverkning vid subkutan administrering, huvudsakligen

rodnad. Dessa biverkningar försvann med en median på 6 dagar, dosjustering krävdes hos två

patienter. Två (1 %) av patienterna rapporterades ha allvarliga reaktioner; 1 fall av klåda och 1 fall av

rodnad.

Incidensen av dödsfall under behandling var 5 % i den subkutana behandlingsgruppen och 7 % i den

intravenösa behandlingsgruppen. Incidensen av dödsfall på grund av "Progressiv sjukdom" var 18 % i

den subkutana gruppen och 9 % i den intravenösa gruppen.

Upprepad behandling hos patienter med recidiverande multipelt myelom

I en studie där bortezomib gavs som upprepad behandlingskur hos 130 patienter med recidiverande

multipelt myelom, vilka tidigare hade minst ett partiellt svar på en bortezomib-innehållande regim,

var de vanligaste biverkningarna av alla grader som inträffade hos minst 25 % av patienterna:

trombocytopeni (55 %), neuropati (40 %), anemi (37 %), diarré (35 %) och förstoppning (28 %).

Alla grader av perifer neuropati och perifer neuropati grad ≥ 3 observerades hos 40 % respektive 8,5

% av patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning direkt till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Överdosering av patienter med mer än dubbel rekommenderad dos har associerats med akut

symtomatisk hypotension och trombocytopeni med dödlig utgång. För prekliniska farmakologiska

kardiovaskulära säkerhetsstudier, se avsnitt 5.3.

Det finns ingen känd specifik antidot vid överdosering med bortezomib. Vid eventuell överdosering

måste patientens vitala funktioner övervakas och lämplig understödjande behandling ges för att

upprätthålla blodtryck (såsom vätska, blodtryckshöjande och/eller inotropa medel) och

kroppstemperatur (se avsnitten 4.2 och 4.4).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, övriga cytostatiska/cytotoxiska

medel, ATC-kod: L01XX32.

Verkningsmekanism

Bortezomib är en proteasom-hämmare. Den är specifikt avsedd att hämma den chymotrypsin-

liknande aktiviteten hos 26S-proteasom i mammalieceller. 26S-proteasom är ett stort proteinkomplex

som bryter ned ubiquitinerade proteiner. Metaboliseringsvägen ubiquitin-proteasom spelar en

väsentlig roll i styrningen av omsättningen av specifika proteiner, varigenom homeostasen i cellen

upprätthålls.

Inhibering av 26S proteasom förhindrar denna riktade proteolys och påverkar ett flertal

signalkaskader i cellen, vilket slutligen resulterar i att cancercellen dör.

Bortezomib är högst selektiv för proteasom. Vid en koncentration av 10 μM inhiberar inte

bortezomib någon av många studerade receptorer och proteaser och är mer än 1 500 gånger mer

selektiv för proteasom än för det därnäst föredragna enzymet. Kinetiken hos proteasom-inhiberingen

studerades

in vitro

, och bortezomib visades dissociera från proteasom med en t

av 20 minuter,

vilket visar att proteasom-inhibition med bortezomib är reversibel.

Proteasom-hämning medierad av bortezomib påverkar cancerceller på flera sätt inklusive, men inte

begränsat till, förändringar av reglerande proteiner, som kontrollerar cellcykelprogression och

aktivering av nuclear factor kappa B (NF-kB). Inhibering av proteasom leder till cellcykelarrest och

apoptos. NF-kB är en transkriptionsfaktor vars aktivering krävs för många aspekter av

tumörbildning, inklusive celltillväxt och cellöverlevnad, angiogenes, interaktioner mellan celler och

metastasbildning.

Vid myelom påverkar bortezomib förmågan hos myelom-celler att interagera med

mikroomgivningen i benmärgen.

Experiment har visat att bortezomib är cytotoxiskt i ett flertal typer av cancerceller och att cancerceller

är känsligare för den pro-apoptotiska effekten av proteasom-inhibition än normala celler. Bortezomib

förorsakar reduktion av tumörtillväxt

in vivo

i många prekliniska tumörmodeller inklusive multipelt

myelom.

Data från

in vitro

ex vivo

, och djurmodeller tyder på att bortezomib ökar differentiering och aktivitet

hos osteoblaster samt hämmar funktionen hos osteoklaster. Dessa effekter har setts hos patienter med

multipelt myelom vilka har en långt framskriden osteolytisk sjukdom och som behandlats med

bortezomib.

Klinisk effekt för tidigare obehandlat multipelt myelom

En prospektiv fas III, internationell, randomiserad (1:1), öppen klinisk prövning (MMY-3002

VISTA) med 682 patienter genomfördes för att fastställa huruvida bortezomib (1,3 mg/m

intravenös

injektion) i kombination med melfalan (9 mg/m

) and prednison (60 mg/m

) resulterade i förbättring

av tid till progression (TTP) jämfört med melfalan (9 mg/m

) och prednison (60 mg/m

) till patienter

med tidigare obehandlat multipelt myelom. Behandlingen administrerades i maximalt 9 cykler (cirka

54 veckor) och avbröts tidigt vid sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Medianåldern för

patienterna i studien var 71 år, 50 % var män, 88 % var kaukasier och medianen för Karnofsky

performance status score var 80. Patienterna hade IgG /IgA /light chain myelom i 63 %/ 25 %/ 8 %

av fallen, hemoglobin på en median av 105 g/l och ett mediantrombocytantal på 221,5 x 10

Liknande andelar av patienterna hade kreatininclearance på ≤ 30 ml/min (3 % i varje arm).

Vid tidpunkten för en i förväg specificerad interimsanalys mättes tid till progression (primär

endpoint) och patienter i M+P-armen erbjöds B+M+P-behandling. Uppföljning var i median 16,3

månader.

Den finala uppdateringen av överlevnad genomfördes med en genomsnittlig (median) uppföljning på

60,1 månader. En statistiskt signifikant överlevnadsfördel observerades i B+M+P–

behandlingsgruppen (HR = 0,695; p = 0,00043) trots att påföljande behandlingar inkluderade

bortezomib-baserade behandlingsregimer. Genomsnittlig (median) överlevnad för B+M+P-

behandlinggruppen var 56,4 månader jämfört med 43,1 för M+P-behandlingsgruppen. Effektresultaten

presenteras i Tabell 11:

Tabell 11: Effektresultat efter den finala uppdateringen av överlevnad i VISTA-studien

Effekt endpoint

B+M+P

n = 344

M+P

n = 338

Tid till progression

Händelser n (%)

101 (29)

152 (45)

Median

(95 % CI)

20,7 mån

(17,6; 24,7)

15,0 mån

(14,1; 17,9)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,54

(0,42; 0,70)

p-värde

0,000002

Progressionsfri överlevnad

Händelser (%)

135 (39)

190 (56)

Median

(95 % CI)

18,3 mån

(16,6; 21,7)

14,0 mån

(11,1; 15,0)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,61

(0,49; 0,76)

p-värde

0,00001

Total överlevnad*

Händelser (dödsfall) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Median

(95 %

56,4 mån

(52,8; 60,9)

43,1 mån

(35,3; 48,3)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,695

(0,567; 0,852)

p-värde

0,00043

Svarsfrekvens

population

n = 668

n = 337

n = 331

n (%)

102 (30)

12 (4)

n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

CR+PR

n (%)

238 (71)

115 (35)

p-värde

< 10

Reduktion i serum M-protein

population

n = 667

n = 336

n = 331

≥ 90 % n (%)

151 (45)

34 (10)

Tid till första svar CR + PR

Median

1,4 mån

4,2 mån

Median

svarsduration

24,0 mån

12,8 mån

CR+PR

19,9 mån

13,1 mån

Tid till nästa terapi

Händelser n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Median

(95 % CI)

27,0 mån

(24,7; 31,1)

19,2 mån

(17,0; 21,0)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,557

(0,462; 0,671)

p-värde

< 0,000001

Kaplan-Meier-skattning.

Hazard ratio skattning baseras på en Cox proportional-hazard modell justerad för stratifieringsfaktorer:

mikroglobulin, albumin, och region. En hazard ratio mindre än 1 indikerar en fördel för B+M+P

Nominellt p-värde baserat på stratifierat log-rank test justerat för stratifieringsfaktorer:

-mikroglobulin, albumin, och

region

p-värde för svarsfrekvens (CR+PR) från Cochran-Mantel-Haenszel chi-

-test justerat för stratifieringsfaktorer

Svarspopulation inkluderar patienter som hade mätbar sjukdom vid baseline

CR (Complete Response) = fullständigt svar, PR (Partial Response) = partiellt svar. EBMT kriteria

Alla randomiserade patienter med sekretorisk sjukdom

Överlevnadsuppdateringen är baserad på en genomsnittlig (median) durationsuppföljning på 60,1 månader

mån: månader

CI (Confidence Interval) = konfidensintervall

Patienter lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation

Två randomiserade, öppna, multicenter, fas III-studier (IFM-2005-01, MMY-3010) utfördes för att

fastställa säkerhet och effekt av bortezomib i dubbel- och trippelkombinationer med andra

cytostatikaläkemedel, som induktionsbehandling före stamcellstransplantation hos patienter med

tidigare obehandlat multipelt myelom.

I studie IFM-2005-01 jämfördes bortezomib i kombination med dexametason [BDx, n = 240] med

vinkristin-doxorubicin-dexametason [VDDx, n = 242]. Patienter i BDx-gruppen fick fyra 21 dagars

cykler, var och en bestående av bortezomib (1,3 mg/m

) givet intravenöst två gånger per vecka på

dag 1, 4, 8, och 11), och oralt dexametason (40 mg/dag på dag 1 till 4 och dag 9 till 12, under

cykel 1 och 2, och på dag 1 till 4 under cykel 3 och 4).

Autogloga stamcellstransplantationer utfördes hos 198 (82 %) och 208 (87 %) av patienterna i de

respektive VDDx- och BDx-grupperna; majoriteten av patienterna genomgick ett enda

transplantationsingrepp. Patienternas demografi- och baseline-profiler var jämförbara mellan

behandlingsgrupperna. Medianåldern för patienterna i studien var 57 år, 55 % var män och 48 % av

patienterna hade högriskscytogenetik. Medianen på behandlingstiden var 13 veckor för VDDx-

gruppen och 11 veckor för BDx-gruppen. Medianen på antalet behandlingscykler för båda grupperna

var 4 cykler.

Primär endpoint för studien var behandlingssvarsfrekvensen efter induktionsbehandling CR+nCR. En

statistiskt signifikant skillnad i CR+nCR observerades till förmån för gruppen som fick bortezomib i

kombination med dexametason. Sekundära effektbaserade endpoints inkluderade behandlingssvar

efter transplantation (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progressionsfri överlevnad och

totalöverlevnad.

Huvudsakliga effektresultat presenteras i Tabell 12.

Tabell 12: Effektresultat från studie IFM-2005-01

Endpoints

BDx

VDDx

OR; 95 % CI; P-värde

a

IFM-2005-01

N = 240

(ITT-population)

N = 242

(ITT-population)

RR (Efter induktion)

*CR+nCR

14,6 (10,4, 19,7)

6,2 (3,5, 10,0)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

CR+nCR+VGPR+PR

% (95 % CI)

77,1 (71,2, 82,2)

60,7 (54,3, 66,9)

2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

RR (Efter

transplantation)

b

37,5 (31,4, 44,0)

23,1 (18,0, 29,0)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

CR+nCR

CR+nCR+VGPR+PR

% (95 % CI)

79,6 (73,9, 84,5)

74,4 (68,4, 79,8)

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CI (confidence interval) = konfidensintervall; CR (complete response) = fullständigt svar; nCR (near complete

response) = nära fullständigt svar; ITT = intent to treat; RR = svarsfrekvens B = bortezomib; BDx = bortezomib,

dexametason; VDDx = vincristin, doxorubicin, dexametason; VGPR (very good partial response) = mycket gott partiellt

svar; PR (partial response) = partiellt svar; OR (odds ratio) = oddskvot

Primär endpoint

OR för behandlingssvarsfrekvenser baserad på Mantel-Haenszel-skattning av oddskvot för stratifierade

tabeller; p-värden genom Cochran-Mantel-Haenszel-test.

Baseras på svarsfrekvens efter en andra transplantation för individer som har fått en andra transplantation (42/240

[18 % ] i BDx-gruppen och 52/242 [21 %] i VDDx-gruppen).

Observera: En OR > 1 indikerar en fördel för induktionsterapi med B som del av behandlingen

I studie MMY-3010 jämfördes induktionsbehandling med bortezomib i kombination med talidomid

och dexametason [BTDx, n = 130] mot talidomid-dexametason [TDx, n = 127]. Patienter i BTDx-

gruppen fick sex 4-veckors cykler, var och en bestående av bortezomib (1,3 mg/m

givet två gånger

per vecka dag 1, 4, 8, och 11, följt av en 17-dagars viloperiod från dag 12 till dag 28), dexametason

(40 mg oralt på dag 1 till 4 och dag 8 till 11) och talidomid (administreras oralt 50 mg dagligen dag

1– 14, ökas till 100 mg under dag 15–28 och därefter till 200 mg dagligen).

En enda autolog stamcellstransplantation erhölls hos 105 (81 %) av patienterna och 78 (61 %) av

patienterna i de respektive BTDx- och TDx-grupperna. Patienternas demografi- och baseline-profiler

var jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Patienter i BTDx- och TDx-grupperna hade en

medianålder på 57 respektive 56 år, 99 % respektive 98 % av patienterna var kaukasier och 58 %

respektive 54 % var män. I BTDx-gruppen hade 12 % av patienterna högriskscytogenetik jämfört

med 16 % i TDx-gruppen. Behandlingstiden var i medeltal 24,0 veckor och de erhållna

behandlingscyklerna var i medeltal 6,0 och var konsekventa mellan behandlingsgrupperna. Primära

effektbaserade endpoints i studien var behandlingssvarsfrekvenser efter induktionsbehandling och

efter transplantation (CR+nCR). En statistiskt signifikant skillnad i CR+nCR observerades till

förmån för gruppen som fick bortezomib i kombination med dexametason och talidomid. Sekundära

effektbaserade endpoints inkluderade progressionsfri överlevnad och generell överlevnad.

Huvudsakliga effektresultat presenteras i Tabell 13.

Tabell 13: Effektresultat från studie MMY-3010

Endpoints

BTDx

TDx

OR; 95 % CI; P-värde

a

MMY-3010

N = 130

(ITT-population)

N = 127

(ITT-population)

*RR (Efter induktion)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95 % CI)

49,2 (40,4, 58,1)

84,6 (77,2, 90,3)

17,3 (11,2, 25,0)

61,4 (52,4, 69,9)

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001

3,46 (1,90, 6,27); < 0,001

*RR (Efter transplantation)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95 % CI)

55,4 (46,4, 64,1)

77,7 (69,6, 84,5)

34,6 (26,4, 43,6)

56,7 (47,6, 65,5)

2,34 (1,42, 3,87); 0,001

2,66 (1,55, 4,57); < 0,001

CI (confidence interval) = konfidensintervall; CR (complete response) = fullständigt svar; nCR (near Complete

Response) = nära fullständigt svar; ITT = intent to treat; RR = svarsfrekvens B = bortezomib; BTDx = bortezomib,

talidomid, dexametason; TDx = talidomid, dexametason; PR (partial response) = partiellt svar, OR (odds

ratio) = oddskvot;

Primär endpoint

OR för behandlingssvarsfrekvenser baserad på Mantel-Haenszel-skattning av oddskvot för stratifierade

tabeller; p-värden genom Cochran-Mantel-Haenszel-test.

Observera: En OR > 1 indikerar en fördel för induktionstherapi med B som del av behandlingen

Klinisk effekt för recidiverande eller refraktärt multipelt myelom

Effekten och säkerheten hos bortezomib (intravenös injektion) studerades vid den rekommenderade

dosen 1,3 mg/m

i 2 studier: en randomiserad, jämförande fas III-studie (APEX) mot dexametason

(Dex), med 669 patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom, vilka hade erhållit

1-3 tidigare behandlingar, och en enarmad fas II-studie med 202 patienter med recidiverande och

refraktärt multipelt myelom, vilka hade erhållit minst 2 tidigare behandlingar och som progredierade

på sin senaste behandling.

I fas III-studien ledde behandling med bortezomib till en signifikant längre tid till progress, en

signifikant förlängd överlevnad och signifikant högre svarsgrad, jämfört med behandling med

dexametason (se Tabell 14), hos samtliga patienter liksom hos patienter som erhållit 1 tidigare

behandling. Som resultat av en förplanerad interimsanalys avbröts dexametasonarmen på

rekommendation från prövningens styrkommitté och alla patienter som randomiserats till dexametason

blev erbjudna bortezomib, oavsett sjukdomsstatus. På grund av denna tidiga crossover är

medianvärdet för uppföljningstiden för överlevande patienter 8,3 månader. Såväl hos patienter som var

refraktära till sin senaste föregående behandling som hos patienter som inte var refraktära var den totala

överlevnaden och svarsgraden signifikant högre i behandlingsarmen med bortezomib.

Av de rekryterade 669 patienterna var 245 (37 %) 65 år eller äldre. Svarsparametrar såväl som TTP

kvarstod signifikant bättre för bortezomib, oberoende av ålder. Oavsett

-mikroglobulin-nivåer vid

baseline var alla effektparametrar (tid till progress, total överlevnad och svarsgrad) signifikant bättre i

behandlingsarmen med bortezomib.

I den refraktära populationen i fas II-studien bedömdes behandlingssvaret av en oberoende

granskningskommitté och svarskriterierna var de som fastställts av European Bone Marrow Transplant

Group. Medianen för överlevnadstiden för alla inkluderade patienter var 17 månader (intervall < 1 till

36+ månader). Denna överlevnad var större än den medianöverlevnad på sex till nio månader som

konsulterade kliniska prövare uppskattade för en liknande patientpopulation. Med multivariatanalys

visades svarsgraden vara oberoende av typ av myelom, patientens kondition, frånvaro av kromosom

13, liksom av antal och typ av tidigare behandlingar. Patienter som hade fått 2 till 3 tidigare

behandlingar hade en svarsgrad av 32 % (10/32), och patienter som fick mer än 7 tidigare

behandlingar hade en svarsgrad av 31 % (21/67).

Tabell 14: Sammanfattning av sjukdomsförlopp från fas III- (APEX) och fas II-studien

Fas III

Fas III

Fas III

Fas II

Alla patienter

1 tidigare

behandling

> 1 tidigare

behandling

≥ 2 tidigare

behandlingar

Tidsrelaterade

händelser

B

n = 333

a

Dex

n = 336

a

B

n = 132

a

Dex

n = 119

a

B

n = 200

a

Dex

n = 217

a

B

n = 202

a

Tid till progress,

[148,

[188,

[105,

[129,

dagar [95 % CI]

211]

[86, 128]

267]

191]

192]

[84, 107]

[154, 281]

Ettårsöverlevnad,

% [95 % CI]

[74, 85]

[59, 72]

[82, 95]

[62, 83]

[64, 82]

[53, 71]

Bästa svar (%)

B

n = 315

c

Dex

n = 312

c

B

n = 128

Dex

n = 110

B

n = 187

Dex

n = 202

B

n = 193

20 (6)

2 (< 1)

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13)

5 (2)

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38)

56 (18)

57 (45)

29 (26)

64 (34)

27 (13)

(27)**

CR+nCR+PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Medianduration

Dagar (månader)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Tid till svar

CR+PR

(dagar)

Intent to Treat (ITT) population

p-värde från stratifierat log-rank test; analys per terapilinje utesluter stratifiering för terapihistoria; p < 0,0001

Populationen av responders innefattar patienter med mätbar sjukdom initialt och som erhöll minst en dos av studieläkemedlet

p-värde från Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrattest anpassat för stratifieringsfaktorerna; analys per terapilinje utesluter

stratifiering för terapihistoria

* CR+PR+MR **CR = CR (IF-); nCR = CR (IF+)

NA = ej applicerbart, NE = går ej att

uppskatta TTP = tid till progression

CI (Confidence Interval) = konfidensintervall

B = bortezomib, Dex = dexametason

CR (Complete Response) = fullständigt svar; nCR (near Complete Response) = nära fullständigt svar

PR(Partial Response) = partiellt svar, MR (Minimal Response) = minimalt svar

I fas II-studien kunde patienter som inte uppnådde ett optimalt svar på behandlingen med enbart

bortezomib få dexametason i högdos tillsammans med Bortezomib Ebewe. Protokollet medgav att

patienterna fick dexametason om de hade ett svar på bortezomib enbart som var lägre än optimalt. Totalt

74 evaluerbara patienter fick dexametason tillsammans med bortezomib. Arton procent av patienterna

uppnådde ett svar eller fick ett förbättrat svar [MR (11 %) eller PR (7 %)] med kombinationsbehandling.

Klinisk effekt efter subkutan administrering av bortezomib hos patienter med recidiverande/refraktärt

multipelt myelom

I en öppen, randomiserad, fas III non-inferiority-studie jämfördes effekt och säkerhet av subkutan

administrering av bortezomib jämfört med intravenös administrering. Denna studie inkluderade

222 patienter med recidiverande/refraktärt multipelt myelom, som randomiserades i förhållandet 2:1 för

att få 1,3 mg/m

av bortezomib antingen subkutant eller intravenöst under 8 cykler. Patienter som inte

uppnådde ett optimalt svar (mindre än Complete Response [CR]) med behandling med enbart

bortezomib efter 4 cykler kunde få dexametason 20 mg dagligen på samma dag och dagen efter

administrering av bortezomib. Patienter med baselinje på grad ≥2 perifer neuropati eller trombocyter

<50.000/µl exkluderades. Totalt utvärderas 218 patienter.

Denna studie uppnådde sitt primära mål om non-inferiority med avseende på svarsfrekvens (CR + PR)

efter 4 cykler med bortezomib som monoterapi för både subkutan och intravenös administrering, 42 % i

båda grupperna. Dessutom visade sekundära svarsrelaterade och tid till händelse-relaterade effektmått

konsekventa resultat för subkutan och intravenös administrering (tabell 15).

Tabell 15: Sammanfattning av effekt vid jämförelse med subkutan och intravenös administration av

bortezomib

bortezomib intravenös gruppbortezomib subkutan grupp

Svar i evaluerbar population

n=73

n=145

Svarsfrekvens vid cykel 4 n (%)

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

p-värde

0,00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Svarsfrekvens vid cykel 8 n (%)

ORR (CR+PR)

38 (52)

76 (52)

p-värde

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Intent to Treat Population

n=74

n=148

TTP, månader

10,4

(95% CI)

(7,6, 10,6)

(8,5, 11,7)

Hazard ratio (95% CI)

p-värde

0,839 (0,564, 1,249)

0,38657

Progressionsfri överlevnad, månader

10,2

(95% CI)

(6,7, 9,8)

(8,1, 10,8)

Hazard ratio (95% CI)

p-värde

0,824 (0,574, 1,183)

0,295

1 års total överlevnad (%)

76,7

72,6

(95% CI)

(64,1, 85,4)

(63,1, 80,0)

p-värde är för non-inferiority hypotesen är att SC-gruppen behåller minst 60 % av svarsfrekvensen i IV-gruppen

222 patienter inkluderades i studien; 221 patienter behandlades med bortezomib

Hazards ratio skattning baseras på en Cox-modell justerad för stratifieringsfaktorerna: ISS staging och antal tidigare

behandlingar

Log-ranktest justerat för stratifieringsfaktorer: ISS staging och antal av tidigare terapier

Medianduration av uppföljning är 11,8 månader

Kombinationsbehandling med bortezomib och pegylerat liposomalt doxorubicin (studie

DOXIL-MMY-3001)

En randomiserad, parallellgrupps, öppen, multicenter fas III-studie utfördes på 646 patienter för att

jämföra säkerhet och effekt hos bortezomib plus pegylerat liposomalt doxorubicin jämfört med

monoterapi med bortezomib till patienter med multipelt myelom som hade fått minst 1 tidigare

behandling, och där sjukdomen inte förvärrades medan de fick antracyklinbaserad behandling. Primär

effektendpoint var TTP medan sekundära effektendpoints var OS och ORR (CR+PR), enligt

kriterierna från European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

En protokolldefinierad interimsanalys (baserad på 249 TTP-händelser) utlöste ett förtida avslut av

studien för effekt. Denna interimsanalys visade en TTP-riskreduktion på 45 % (95 % CI; 29

-

57 %,

p < 0,0001) för patienter behandlade med en kombinationsbehandling med bortezomib och pegylerat

liposomalt doxorubicin. Median-TTP var 6,5 månader för patienter med bortezomib som monoterapi

jämfört med 9,3 månader för patienter med kombinationsbehandling med bortezomib plus pegylerat

liposomalt doxorubicin. Även om dessa resultat inte var definitiva utgjorde de den

protokolldefinierade slutliga analysen.

Den slutliga analysen av total överlevnad (OS) utförd efter en medianuppföljning på 8,6 år visade

ingen signifikant skillnad i OS mellan de två behandlingsgrupperna. Median OS var 30,8 månader

(95 % CI: 25,2–36,5 månader) för patienter som fick bortezomib som monoterapi och 33,0 månader

(95 % CI: 28,9–37,1 månader) för patienter som fick bortezomib plus pegylerat liposomalt

doxorubicin som kombinationsbehandling.

Kombinationsbehandling med bortezomib och dexametason

I avsaknad av någon direkt jämförelse mellan bortezomib och bortezomib i kombination med

dexametason till patienter med progressivt multipelt myelom utfördes en statistisk analys med

matchade par för att jämföra resultaten från den icke randomiserade armen med bortezomib i

kombination med dexametason (den öppna fas II-studien MMY-2045) och resultat erhållna i

monoterapiarmarna för bortezomib från olika randomiserade fas III-studier (M34101-039 [APEX] och

DOXIL MMY-3001) för samma indikation.

Analys med matchade par är en statistisk metod där patienterna i behandlingsgruppen (t.ex.

bortezomib i kombination med dexametason) och patienterna i jämförelsegruppen (t.ex. bortezomib)

görs jämförbara med hänsyn till förväxlingsfaktorer genom att försökspersonerna paras samman

individuellt. Detta minimerar effekterna av observerade förväxlingsfaktorer vid en uppskattning av

behandlingseffekterna med hjälp av icke randomiserade data.

Etthundratjugosju matchade patientpar identifierades. Analysen visade förbättrat ORR (CR+PR)

(oddskvot 3,769; 95 % CI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (riskkvot 0,511; 95 % CI 0,309-0,845;

p = 0,008), TTP (riskkvot 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001) för bortezomib i kombination med

dexametason jämfört med bortezomib som monoterapi.

Begränsad information vid upprepad behandling med bortezomib vid recidiverande multipelt myelom

finns tillgängligt.

Den enarmade, öppna, fas II-studien MMY-2036 (RETRIEVE), utfördes för att bestämma effekt och

säkerhet vid upprepad behandling med bortezomib hos etthundratrettio patienter (≥ 18 år) med

multipelt myelom. Patienter (≥ 18 år) som tidigare hade haft minst partiell respons på bortezomib-

innehållande regim behandlades på nytt vid progression. Vid minst 6 månader efter tidigare terapi

startades bortezomib vid den sist tolererade dosen med 1,3 mg/m

(n = 93) eller ≤ 1,0 mg/m

(n = 37)

och gavs på dag 1,4,8 och 11 var 3:e vecka i maximalt 8 cykler antingen ensamt eller i kombination

med dexametason enligt gällande vårdpraxis. Dexametason gavs i kombination med bortezomib till

83 patienter i cykel 1 och ytterligare 11 patienter fick dexametason under den upprepande

behandlingscykeln med bortezomib.

Den primära effekt-endpointen var det bäst konfirmerade svaret på upprepad behandling enligt

bedömning med EBMT-kriterier. Den totalt sett bästa svarsfrekvensen (CR+PR) vid upprepad

behandling hos 130 patienter var 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4).

Klinisk effekt vid tidigare obehandlat mantelcellslymfom (MCL)

Studie LYM-3002 var en randomised, öppen fas III-studie som jämförde effekt och säkerhet av

kombinationen bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (R-CAP; n = 243)

med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison (R-CHOP; n = 244) på vuxna

patienter med tidigare obehandlat MCL (stadium II, III eller IV). Patienter i BR-CAP-gruppen fick

bortezomib (1,3 mg/m

; dag 1, 4, 8, 11, viloperiod dag 12-21), rituximab 375 mg/m

intravenöst dag 1;

cyklofosfamid 750 mg/m

intravenöst dag 1; doxorubicin 50 mg/m

intravenöst dag 1 och prednison

100 mg/m

oralt dag 1 till dag 5 i den 21 dagar långa behandlingscykeln med bortezomib. Patienter

med ett svar som dokumenterades först i cykel 6 fick två ytterligare behandlingscykler.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad baserad på en bedömning av en oberoende

granskningskommittée (IRC,

Independent Review Committee

). Sekundära resultatmått omfattade tid

till progression (TTP), tid till nästa anti-lymfombehandling (TNT), duration behandlingsfritt intervall

(TFI), total svarsfrekvens (ORR) och komplett svarsfrekvens (CR/CRu), total överlevnad (OS) och

svarsduration.

Demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper vid baseline var i allmänhet väl balanserade

mellan de två behandlingsgrupperna: median patientålder var 66 år, 74 % var män, 66 % var kaukasier

och 32 % asiater, 69 % av patienterna hade ett positivt benmärgsaspirat och/eller en positiv

benmärgsbiopsi för MCL, 54 % av patienterna hade IPI-poäng (

International Prognostic Index

) ≥ 3

och 76 % hade sjukdom i stadium IV. Behandlingsduration (median = 17 veckor) och

uppföljningsduration (median = 40 månader) var jämförbara i båda behandlingsgrupperna. Patienterna

i båda behandlingsgrupperna fick 6 cykler i median och 14 % av patienterna i BR-CAP-gruppen och

17 % av patienterna i R-CHOP-gruppen fick ytterligare 2 cykler. Majoriteten av patienterna i båda

grupperna avslutade behandlingen, 80 % i BR-CAP-gruppen och 82 % i R-CHOP-gruppen.

Effektresultaten visas i tabell 16:

Tabell 16: Effektresultat från studie LYM-3002

Effektresultat

BR-CAP

R-CHOP

n: ITT-patienter

Progressionsfri överlevnad (IRC)

a

Händelser n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

Median

(95 % CI) (månader)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79)

p-värde

< 0,001

Svarsfrekvens

n: svar utvärderbara patienter

Totalt komplett svar (CR+CRu)

f

n(%)

122 (53,3 %)

95(41,7 %)

(95 % CI) = 1,688 (1,148;

2,481)

p-värde

= 0,007

Totalt svar (CR+CRu+PR)

h

n (%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

(95 % CI)

=

1,428 (0,749;

2,722)

p-värde

=

0,275

Baserad på IRC-bedömning (

Independent Review Committee

) (endast radiologiska data).

Uppskattning av riskkvot baseras på en Cox modell stratifierad med IPI-risk och sjukdomsstadium. Riskkvot < 1 indikerar en

fördel för BR-CAP.

Baserad på Kaplan-Meier-skattningar.

Baserat på Log rank-test stratifierat med IPI-risk och sjukdomsstadium.

Mantel-Haenszel-skattning av den vanliga oddskvoten för stratifierade tabeller används med IPI-risk och sjukdomsstadium som

stratifieringsfaktorer. En oddskvot (OR) > 1 indikerar en fördel för BR-CAP.

Inkluderar alla CR + CRu av IRC, benmärg och LDH.

p-värde från Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrattest, med IPI och sjukdomsstadium som stratifieringsfaktorer.

Inkluderar alla radiologiska CR+CRu+PR av IRC oavsett verifiering med benmärg och LDH.

CR = Komplett svar; CRu = Komplett svar, obekräftat; PR = partiellt svar; CI = konfidensintervall, HR = riskkvot; OR = oddskvot;

ITT = Intent to Treat

Median PFS vid prövarbedömning var 30,7 månader i BR-CAP-gruppen och 16,1 månader i

R-CHOP-gruppen (riskkvot [HR] = 0,51; p < 0,001). En statistiskt signifikant fördel (p < 0,001) för

BR-CAP-behandlingsgruppen jämfört med R-CHOP-gruppen observerades för TTP (median 30,5

jämfört med 16,1 månader, TNT (median 44,5 jämfört med 24,8 månader) och TFI (median 40,6

jämfört med 20,5 månader). Median duration för komplett svar var 42,1 månader i BR-CAP-gruppen

jämfört med 18 månader i R-CHOP-gruppen. Durationen för totalt svar var 21,4 månader längre i

BR-CAP-gruppen (median 36,5 månader jämfört med 15,1 månader i R-CHOP-gruppen). Med en

median duration för uppföljning på 40 månader, var median OS (56,3 månader R-CHOP-gruppen och

nåddes inte i BR-CAP-gruppen) till fördel för BR-CAP-gruppen (uppskattad HR = 0,80; p = 0,173).

En trend för förlängd total överlevnad till fördel för BR-CAP-gruppen sågs; uppskattad 4-årig

överlevnadsfrekvens var 53,9 % i R-CHOP-gruppen och 64,4 % i BR-CAP-gruppen.

Patienter med tidigare behandlad AL-Amyloidos (AL = amyloid lättkedja)

En icke randomiserad öppen fas I/II-studie genomfördes för att undersöka säkerhet och effekt av

bortezomib hos patienter med tidigare behandlad AL-Amyloidos. Inga nya säkerhetsproblem

observerades under studien, och framför allt förvärrades inte skadan på målorgan (hjärta, njure och

lever) av bortezomib. I en explorativ effektanalys rapporterades svarsfrekvensen 67,3 %

(inkluderande en CR-frekvens på 28,6 %) mätt som hematologiskt svar (M-protein) hos 49

utvärderbara patienter behandlade med de maximala tillåtna doserna 1,6 mg/m

per vecka och 1,3 mg/

två gånger per vecka. För dessa dosgrupper var den kombinerade 1 årsöverlevnaden 88,1 %.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag kravet att skicka in studieresultat för

bortezomib för alla grupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom och för

mantelcellslymfom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

En fas II-studie av effekt, säkerhet och farmakokinetik med en behandlingsgrupp utförd av ”The

Children’s Oncology Group” utvärderade effekten av tillägg av bortezomib till

reinduktionskemoterapi med flera läkemedel hos pediatriska och unga vuxna patienter med lymfoida

maligniteter (pre-B-cell akut lymfatisk leukemi [ALL], T-cell ALL och T-cell lymfoblastlymfom

[LBL]). En effektiv regim av reinduktionskemoterapi med flera läkemedel administrerades i 3 block.

Bortezomib administrerades bara i block 1 och 2 för att undvika möjlig överlappande toxicitet med

samtidigt administrerade läkemedel i block 3.

Komplett behandlingssvar (CR) utvärderades i slutet av block 1. Hos alla B-ALL patienter med

recidiv inom 18 månader efter diagnos (n = 27) var CR-frekvensen 67 % (95 % CI: 46, 84), och

frekvensen för 4 månaders händelsefri överlevnad 44 % (95 % CI: 26, 62). Hos B-ALL patienter

med recidiv 18-36 månader från diagnos (n = 33) var CR-frekvensen 79 % (95 % CI: 61, 91) och

frekvensen för 4 månaders händelsefri överlevnad 73 % (95 % CI: 54, 85). CR-frekvensen för

patienter med första recidiv av T-cell ALL (n = 22) var 68 % (95 % CI: 45, 86 ) och frekvensen för

4 månaders händelsefri överlevnad 67 % (95 % CI: 42, 83). Rapporterade effektdata anses vara

ofullständiga (se avsnitt 4.2).

Det fanns 140 patienter med ALL eller LBL som inkluderats och utvärderats avseende säkerhet;

medianålder 10 år (intervall 1 till 26). Inga nya biverkningar observerades när bortezomib lades till i

den standardiserade pediatriska bakgrundregimen med kemoterapi vid pre-B-cell ALL. Följande

biverkningar (grad ≥ 3) observerades med en högre incidens i behandlingsregimen som innehöll

bortezomib jämfört med bakgrundsregimen i den historiska kontrollstudien där bakgrundsregimen

gavs ensamt: i block 1 perifer sensorisk neuropati (3 % mot 0 %), ileus (2,1 % mot 0 %), hypoxi (8 %

mot 2 %). Ingen information om möjligt följdtillstånd eller frekvens av upphörande av perifer

neuropati fanns tillgänglig i den här studien. Högre incidenser noterades också för infektioner med

neuropati av grad ≥ 3 (24 % mot 19 % i block 1 och 22 % mot 11 % i block 2), förhöjt ALAT (17 %

mot 8 % i block 2), hypokalemi (18 % mot 6 % i block 1, och 21 % mot 12 % i block 2) och

hyponatremi (12 % mot 5 % i block 1, och 4 % mot 0 % i block 2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter intravenös bolusadministrering av en dos på 1,0 mg/m

och 1,3 mg/m

till 11 patienter med

multipelt myelom och kreatininclearancevärden över 50 ml/min var medelvärdet av de maximala

plasmakoncentrationerna av bortezomib efter första dosen 57 respektive 112 ng/ml. Under senare

doser varierade medelvärdet av de maximala observerade plasmakoncentrationerna från 67 till

106 ng/ml för dosen på 1,0 mg/m

och 89 till 120 ng/ml för dosen på 1,3 mg/m

Efter en intravenös bolusdos eller subkutan injektion av en 1,3 mg/m

dos till patienter med multipelt

myelom (n=14 i den intravenösa gruppen, n=17 i den subkutana gruppen), var den totala systemiska

exponeringen efter upprepad dosering (AUC

last

) ekvivalent för subkutan och intravenös administrering.

efter subkutan administrering (20,4 ng/ml) var lägre än efter intravenös administrering

(223 ng/ml). AUC

last

-geometriska medelvärdet var 0,99 och 90 % konfidensintervall var 80,18 %–

122,80 %.

Distribution

Den genomsnittliga distributionsvolymen (V

) för bortezomib varierade från 1 659 l till 3 294 l efter

administrering av singeldoser eller upprepade intravenösa doser på 1,0 mg/m

eller 1,3 mg/m

till

patienter med multipelt myelom. Detta tyder på en omfattande distribution av bortezomib till perifera

vävnader. Över ett koncentrationsintervall för bortezomib av 0,01-1,0 mikrog/ml var

proteinbindningsgraden

in vitro

i genomsnitt 82,9 % i human plasma. Fraktionen bortezomib bundet

till plasmaproteiner var inte koncentrationsberoende.

Metabolism

In vitro

-studier med humana levermikrosomer och humana cDNA-uttryckta cytokrom P450-isozymer

antyder att bortezomib främst metaboliseras oxidativt via cytokrom P450-enzymerna 3A4, 2C19 och

1A2. Den huvudsakliga metabolismvägen är deborering för bildning av två deborerade metaboliter

som därefter genomgår hydroxylering till flera metaboliter. Metaboliter av deborerad bortezomib är

inaktiva som 26S proteasomhämmare.

Eliminering

Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden (t

) för bortezomib vid flerdosadministrering

varierade mellan 40 och 193 timmar. Bortezomib elimineras snabbare efter den första dosen jämfört

med efterföljande doser. Den genomsnittliga totala kroppselimineringen efter den första dosen på

1,0 mg/m

och 1,3 mg/m

var 102 respektive 112 liter/timme. Efter de efterföljande doserna var den

genomsnittliga kroppselimineringen 15-32 liter/timme för dosen 1,0 mg/m

respektive 18-32

liter/timme för dosen 1,3 mg/m

Speciella populationer

Nedsatt leverfunktion

Påverkan av leverfunktionsnedsättning på bortezomibs farmakokinetik utvärderades i en fas 1-studie,

omfattande 61 patienter som huvudsakligen hade solida tumörer och varierande grader av

leverfunktionsnedsättning, med bortezomibdoser från 0,5 till 1,3 mg/m

under den första

behandlingscykeln.

Jämfört med patienter med normal leverfunktion ändrade inte en lätt leverfunktionsnedsättning

bortezomibs dosnormaliserade AUC. De genomsnittliga dosnormaliserade AUC-värdena ökades dock

med ungefär 60 % hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion. En lägre startdos

rekommenderas till patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion och dessa patienter ska

observeras noggrant (se avsnitt 4.2, Tabell 6).

Nedsatt njurfunktion

En farmakokinetisk studie utfördes på patienter med nedsatt njurfunktion av varierande grad.

Patienterna indelades utifrån sina kreatininclearancevärden (CrCl) i följande grupper: normal

njurfunktion (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m

, n = 12); lätt nedsatt njurfunktion (CrCl = 40-59

ml/min/1,73 m

, n = 10); måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9)

samt kraftigt nedsatt njurfunktion (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). En grupp dialyspatienter,

som medicinerades efter dialys, ingick också i studien (n = 8). Patienterna fick bortezomib

intravenöst i doser på 0,7 till 1,3 mg/m2 två gånger i veckan. Exponeringen för bortezomib

(dosnormaliserade värden på AUC och C

) var jämförbar i samtliga grupper (se avsnitt 4.2).

Ålder

De farmakokinetiska parametrarna för bortezomib bestämdes efter intravenös administrering två

gånger i veckan av bolusdoser på 1,3 mg/m

till 104 pediatriska patienter (2-16 år) med akut lymfatisk

leukemi (ALL) eller akut myeloisk leukemi (AML). Baserat på en farmakokinetisk populationsanalys

ökade clearance av bortezomib med ökande kroppsyta (

body surface area

, BSA). Geometriskt

medelvärde (% CV) för clearance var 7,79 (25 %) l/timme/m

, distributionsvolym vid steady state var

834 (39 %) l/m

, och elimineringshalveringstiden var 100 timmar (44 %). Efter korrigering för BSA-

effekten hade andra demografiska parametrar såsom ålder, kroppsvikt och kön inga kliniskt

signifikanta effekter på clearance av bortezomib. BSA-normaliserad clearance av bortezomib hos

pediatriska patienter överensstämde med den som observerats hos vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Bortezomib var klastogent (strukturella kromosomavvikelser) i

in vitro

kromosomaberrationstest på

ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) vid koncentrationer ned till 3,125 µg/ml, vilket var den

lägsta utvärderade koncentrationen. Bortezomib var inte gentoxiskt när det testades i

in vitro

mutagentest (Ames test) och

in vivo

mikronukleustest på mus.

Studier avseende reproduktionstoxikologi på råtta och kanin har visat embryo-fetal dödlighet vid för

moderdjuret toxiska doser, men ingen direkt embryo-fetal toxicitet vid doser lägre än de som var

toxiska för modern. Fertilitetsstudier har inte utförts men undersökning av reproduktionsorgan har

gjorts i de allmänna toxicitetsstudierna. I en 6-månadersstudie på råtta har degenerativa effekter setts

på såväl testiklar som ovarier. Därför är det sannolikt att bortezomib kan ha en potentiell inverkan på

såväl manlig eller kvinnlig fertilitet. Studier avseende peri- och postnatal utveckling har inte utförts.

I allmänna toxicitetsstudier omfattande ett flertal behandlingscykler utförda på råtta och apa var de

viktigaste målorganen magtarmkanalen, vilket resulterade i kräkningar och/eller diarré, hematopoetisk

och lymfatisk vävnad som resulterade i cytopenier i perifert blod, atrofi i lymfvävnad, hematopoetisk

hypocellularitet i benmärg, perifer neuropati (iakttagen hos apa, mus och hund) innefattande sensoriska

axoner, samt lindriga njurförändringar. Alla dessa målorgan har uppvisat partiell till fullständig

återhämtning efter utsättande av behandlingen.

Baserat på djurstudier förefaller penetration av bortezomib genom blod-hjärnbarriären, att vara

begränsad, om överhuvud någon, och relevansen för människa är okänd.

Farmakologiska kardiovaskulära säkerhetsstudier på apa och hund visar att intravenösa doser på cirka

två till tre gånger den rekommenderade kliniska dosen, räknat på mg/m

, förknippas med ökning av

hjärtfrekvensen, minskad kontraktionsförmåga, hypotension och död. Hos hund svarade den

minskade kontraktionsförmågan och hypotensionen på akut behandling med medel med positiv

inotrop eller blodtryckshöjande effekt. Vidare sågs i hundstudierna en lätt ökning av det korrigerade

QT-intervallet.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E 421)

6.2

Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska: 3 år

Intravenös administrering

Den kemiska och fysikaliska stabiliteten vid användning av den rekonstituerade lösningen med

koncentrationen 1 mg/ml har visats för 7 dagar vid 20 °C-25 °C i originalinjektionsflaskan och/eller en

glasinjektionsspruta vid normala ljusförhållanden och för 7 dagar vid 2 °C-8 °C i

originalinjektionsflaskan och/eller en glasinjektionsspruta i mörker. Från mikrobiologisk synvinkel ska

lösningen användas omedelbart. Om lösningen ej används omedelbart ansvarar användaren för

förvaringstid och förvaringsförhållanden före användningen, vilket normalt inte ska överskrida 24

timmar vid 2 °C-8 °C, om inte beredningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska

förhållanden.

Subkutan administrering

Den kemiska och fysikaliska stabiliteten vid användning av den rekonstituerade lösningen med

koncentrationen 2,5 mg/ml har visats för 8 timmar vid 20 °C-25 °C i originalinjektionsflaskan och/eller

en glasinjektionsspruta vid normala ljusförhållanden. Från mikrobiologisk synvinkel, ska lösningen

användas omedelbart. Om lösningen ej används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och

förvaringsförhållanden före användningen, vilket normalt inte ska överskrida 24 timmar vid 2 °C-8 °C,

om inte beredningen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

10 ml injektionsflaska, av typ I-glas, med en grå klorbutylpropp med röd flip-off

aluminiumförsegling, innehållande 3,5 mg bortezomib.

Förpackningsstorlekar: 1, 3, 5 eller 10 injektionsflaskor med eller utan skyddande plastöverdrag.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Allmänna försiktighetsåtgärder

Bortezomib är ett cytotoxiskt läkemedel. Därför ska försiktighet iakttas under hantering och

beredning av Bortezomib Ebewe. Användning av handskar och annan skyddsklädsel rekommenderas

för att undvika hudkontakt.

Aseptisk teknik

måste iakttas strikt under hanteringen av Bortezomib Ebewe eftersom produkten inte

innehåller något konserveringsmedel.

Bortezomib Ebewe 3,5 mg pulver till injektionsväska, lösning är avsett för intravenös eller subkutan

använding.

Det har förekommit dödsfall vid oavsiktlig intratekal administrering av bortezomib.

Bortezomib Ebewe ska inte ges intratekalt

.

Anvisningar för rekonstituering

Bortezomib Ebewe måste beredas av sjukvårdspersonal.

Intravenös injektion

Varje 10 ml injektionsflaska med Bortezomib Ebewe måste rekonstitueras med 3,5 ml natriumklorid

9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion. Upplösningen av det frystorkade pulvret sker fullständigt

inom 2 minuter.

Efter rekonstituering innehåller varje ml lösning 1 mg bortezomib. Den rekonstituerade lösningen är

klar och färglös, med ett slutligt pH av 4 till 7.

Den rekonstituerade lösningen måste inspekteras visuellt för förekomst av partiklar och missfärgning

före administrering. Om någon missfärgning eller partikelförekomst observeras ska den

rekonstituerade lösningen kasseras.

Subkutan injektion

Varje 10 ml injektionsflaska med Bortezomib Ebewe måste rekonstitueras med 1,4 ml natriumklorid

9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion. Upplösningen av det frystorkade pulvret sker fullständigt

inom 2 minuter.

Efter rekonstituering innehåller varje ml lösning 2,5 mg bortezomib. Den rekonstituerade lösningen

är klar och färglös, med ett slutligt pH av 4 till 7. Den rekonstituerade lösningen måste inspekteras

visuellt för förekomst av partiklar och missfärgning före administrering. Om någon missfärgning

eller partikelförekomst observeras ska den rekonstituerade lösningen kasseras.

Destruktion

Bortezomib Ebewe är endast avsett för engångsbruk och kvarvarande lösningen måste kasseras. Ej

använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar för cytotoxiska medel.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Österrike

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

56121

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2018-01-24

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2019-06-24

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen