Bonefos 800 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

20-04-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

28-06-2018

Aktiva substanser:
klodronatdinatriumtetrahydrat
Tillgänglig från:
Orifarm AB
ATC-kod:
M05BA02
INN (International namn):
klodronatdinatriumtetrahydrat
Dos:
800 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
klodronatdinatriumtetrahydrat 1000 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 60 tabletter
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
53470
Tillstånd datum:
2016-05-04

Läs hela dokumentet

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

Bonefos

800 mg tabletter

dinatriumklodronat

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel.

Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till din läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem,

även om de uppvisar symptom som liknar dina.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte

nämns i denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal.

I denna bipacksedel finner du information om

Vad är Bonefos och vad används det för

Innan du använder Bonefos

Hur du använder Bonefos

Eventuella biverkningar

Förvaring av Bonefos

Övriga upplysningar

1.

VAD ÄR BONEFOS OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR

Bonefos tillhör en grupp substanser, så kallade bisfosfonater, som förhindrar

kalciumförlust i ben.

Bonefos används vid behandling av och förebyggande mot hyperkalcemi (förhöjd nivå av

kalcium i blodet) och bennedbrytning.

2.

INNAN DU ANVÄNDER BONEFOS

Använd inte Bonefos:

om du är överkänslig mot dinatriumklodronattetrahydrat (en bisfosfonat) eller något

av övriga innehållsämnen

om du samtidigt använder något annat preparat som innehåller en bisfosfonat.

Var särskilt försiktig med Bonefos:

Det är viktigt med tillräckligt vätskeintag och du ska därför dricka rikligt med

vätska under behandlingen. Detta är särskilt viktigt hos patienter med hyperkalcemi

eller njursvikt.

Berätta för din läkare om du har nedsatt njurfunktion.

Om du har haft eller har smärta eller svullnad i tandkött och/eller käken, domnad

käke, om käken känns tung eller om du har tappat en tand.

Om du står under tandläkarbehandling eller ska genomgå tandkirugi, berätta för din

tandläkare att du behandlas med Bonefos.

Bonefos ska ej ges till barn annat än vid livshotande hyperkalcemi.

Intag av andra läkemedel:

Tala om för din läkare om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel

(även receptfria sådana) innan du påbörjar behandlingen med Bonefos.

Bonefos ska inte användas tillsammans med

andra bisfosfonater

läkemedel mot sur mage och halsbränna (antacida)

järn- eller kalciumpreparat

läkemedel innehållande aminoglykosider som används mot

infektioner.

vissa medel mot värk och inflammationer, så kallade NSAID-

preparat.

celldödande medel (estramustinfosfat)

Intag av Bonefos med mat och dryck:

Tabletterna bör tas på fastande mage tillsammans med ett glas vatten. Du ska sedan avstå

från att äta, dricka (annat än kranvatten) och ta andra mediciner under en timme eftersom

det försämrar absorptionen av Bonefos.

Graviditet och amning

Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel.

Det finns risk att fostret påverkas. Rådgör därför alltid med läkare före användning av

Bonefos under graviditet.

Uppgift saknas om passage över i modersmjölk. Amning rekommenderas ej under

behandling med klodronat.

Körförmåga och användning av maskiner:

Det är inte känt om Bonefos har inverkan på din förmåga att framföra fordon och använda

maskiner. Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra

motorfordon eller utföra arbete som kräver skärpt vaksamhet. En av faktorerna som kan

påverka din förmåga i dessa avseenden är användning av läkemedel på grund av deras

effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa effekter och biverkningar finns i

andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för vägledning. Diskutera

med läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

3.

HUR DU ANVÄNDER BONEFOS

Använd alltid Bonefos enligt läkarens anvisningar. Rådfråga din läkare eller

apotekspersonal om du är osäker. Din läkare bestämmer dosen så att den passar för dig.

Bonefos tabletter får ej krossas eller tuggas. De ska sväljas hela.

Vid doseringen 1600 mg dagligen rekommenderas att hela mängden tas som en dos.

Dosen bör tas på morgonen på fastande mage tillsammans med ett glas vatten. Vid högre

dosering bör den dos som överstiger 1600 mg tas som en separat dos. Om en andra dos

skall tas samma dag, bör den tas mellan måltiderna, tidigast två timmar efter och en

timme före intag av mat, dryck (annat än kranvatten) och andra mediciner.

Tabletten på 800 mg kan delas för att underlätta nedsväljandet, men båda halvorna ska tas

vid samma doseringstillfälle. Efter att du tagit tabletterna skall du avstå från att äta,

dricka (annat än kranvatten) och ta andra mediciner under en timme.

Om du använder mera Bonefos än vad du borde:

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av

misstag kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning

av risken samt rådgivning.

Om du har glömt att ta Bonefos:

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd tablett. Ta din nästa dos som vanligt.

Om du slutar att använda Bonefos:

Diskutera med din läkare innan du slutar använda Bonefos.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotek

.

4.

EVENTUELLA BIVERKNINGAR

Liksom alla läkemedel kan Bonefos orsaka biverkningar men alla användare behöver inte

få dem.

Den vanligaste biverkningen är diarré vilken vanligtvis är lindrig och oftast förekommer

vid höga doser.

Vanliga biverkningar

(förekommer hos mellan 1 och 10 av 100 patienter): diarré,

illamående och kräkningar, låga kalciumnivåer i blodet utan symtom, förhöjda

leverenzymvärden (transaminaser).

Sällsynta biverkningar

(förekommer hos mellan 1 och 10 av 10 000 patienter): låg

kalciumhalt i blodet med symtom, ökad bisköldkörtelhormon med åtföljande sänkt

serumkalciumnivå, förhöjt alkalisk fosfatas (hos patienter med cancer kan detta orsakas

även av lever och skelettsjukdom), överkänslighetsreaktion i form av hudreaktion.

Enstaka fall av biverkningar som försämrad lungfunktion hos astmapatienter som är

känsliga för acetylsalicylsyra, överkänslighetsreaktion i form av andningsbesvär,

försämrad njurfunktion, allvarlig njurskada och njursvikt speciellt vid samtidig

användning av NSAID-preparat (icke steroida antiinflammatoriska/antireumatiska

läkemedel).

Ovanliga lårbensbrott, särskilt hos patienter som långtidsbehandlas mot benskörhet kan

förekomma i sällsynta fall. Kontakta din läkare om du upplever smärta, svaghet eller

obehag i lår, höft eller ljumske eftersom detta kan vara ett tidigt tecken på ett eventuellt

lårbensbrott.

Enstaka fall av osteonekros (allvarlig benskada) i käkbenet har rapporterats.

I sällsynta fall kan allvarlig smärta i skelett, leder och/eller muskler förekomma från

några dagar till flera månader efter behandlingsstart.

Tala med läkare om du har öronsmärta, flytningar från örat och/eller en öroninfektion.

Detta kan vara tecken på en benskada i örat vilket förekommer mycket sällsynt

(förekommer hos upp till 1 av 10 000 patienter).

Uveit (svullnad och irritation i uvea, det mellersta skiktet i ögat) har observerats hos

patienter som använder Bonefos. Andra ögonbesvär (visuella) som rapporterats i

samband med användning av bifosfonater är konjunktivit (svullnad och infektion i

bindhinnan, d.v.s. den hinna som täcker insidan av ögonlocken), episklerit (svullnad och

irritation i episklera, ett tunt lager av vävnad som täcker sklera (senhinnan), den vita

ytterväggen i ögat), och sklerit (svullnad och irritation i sklera). Konjunktivit har bara

rapporterats hos en patient som fick behandling med Bonefos och annan bisfosfonat

samtidigt, medan denna biverkan ännu inte har rapporterats hos patienter som får enbart

Bonefos. Hittills har episklerit och sklerit inte rapporterats hos patienter som använder

Bonefos.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller

även biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera

biverkningar direkt (se detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra

till att öka informationen om läkemedlets säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

FÖRVARING AV BONEFOS

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum på förpackningen.

Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall.

Fråga apotekspersonalen hur man gör med mediciner som inte längre används.

Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

ÖVRIGA UPPLYSNINGAR

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är dinatriumklodronat 800 mg per tablett.

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna: mikrokristallin cellulosa, kolloidal vattenfri kiseldioxid,

kroskarmellosnatrium, stearinsyra, magnesiumstearat,

Filmdragering: makrogol, polyvinylalkohol-delvis hydrolyserad, talk, titandioxid (E171).

Läkemedlets utseende:

Bonefos 800 mg tabletterna är vita, ovala med skåra, filmdragerade, 9 mm x 20 mm,

märkta L134 på en sida.

Importör/Information lämnas av:

Orifarm AB

Box 56048, 102 17 Stockholm

Tel: 040-680 02 60

Ompackare:

Orifarm Supply s.r.o.

Palouky 1366, 253 01 Hostivice, Tjeckien

Tillverkare:

Bayer-koncernen

Denna bipacksedel ändrades senast:

2016-05-04

Läs hela dokumentet

S

M

PC

DELVIS ANPASSAD FÖR PARALLELLIMPORTERAT LÄKEMEDEL I

AVSAKNAD AV DIREKTIMPORTERAD PRODUKT

P

RODUKTRESUMÉ

1

L

ÄKEMEDLETS NAMN

Bonefos 800 mg filmdragerade tabletter

2

K

VALITATIV OCH

K

VANTITATIV

S

AMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 800 mg dinatriumklodronat.

Beträffande hjälpämnen se 6.1.

3

L

ÄKEMEDELSFORM

Tabletter 800 mg är vita, ovala med skåra, filmdragerade, 9 mm x 20 mm, märkta L134 på en

sida.

4

K

LINISKA

U

PPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Behandling av och profylax mot hyperkalcemi och bendestruktion vid maligna processer.

4.2

Dosering och administreringssätt

Klodronat elimineras huvudsakligen via njurarna. Adekvat vätskeintag måste säkerställas vid

intravenös behandling med Bonefos.

Vuxna patienter med normal njurfunktion

Behandling av hyperkalcemi vid maligna processer:

Behandling med intravenöst klodronat rekommenderas för behandling av hyperkalcemi vid

maligna processer. Om peroral behandling ändå sätts in bör begynnelsedos vara 2400 or 3200

mg dagligen. Beroende på individuell respons reduceras dosen gradvis till 1600 mg per dag

för att hålla serumkalcium på normal nivå.

Behandling av bendestruktion vid maligna processer:

Dosen är individuell vid peroral behandling mot ökad benresorption utan hyperkalcemi.

Rekommenderad startdos är 1600 mg dagligen. Dosen kan sedan ökas vid behov, men den bör

ej överskrida 3200 mg dagligen.

Patienter med njursvikt:

Klodronat elimineras via njurarna. Det bör därför användas med försiktighet på patienter med

njursvikt.

Doser över 1600 mg dagligen bör ej ges kontinuerligt.

Det rekommenderas att klodronat-doseringen justeras enligt tabellen nedan:

Grad av njursvikt

Kreatininclearance, ml/min

Dosen

Mild

50-80 ml/min

1600 mg dagligen (justering av dosen

rekommenderas ej)

Måttlig

30-50 ml/min

1200 mg/dagligen

Svår*

<30 ml/min

800 mg/dagligen

*Det finns inga farmakokinetiska data för njursviktspatienter med en kreatininclearance under

10ml/min för oralt klodronat. Användning i sådana fall bör undvikas med undantag för

kortvarig användning vid enbart funktionell njursvikt, som orsakats av förhöjda nivåer av

serumkalcium.

Barn: Effekt och säkerhet hos barn har ej fastställts.

Äldre: Ingen dosjustering krävs för äldre patienter.Kliniska studier har omfattat patienter över

65 år och inga specifika biverkningar har rapporterats för denna åldersgrupp.

Bonefos tabletter ska sväljas hela. Tabletten på 800 mg kan delas för att underlätta

nedsväljandet, men båda halvorna ska tas vid samma doseringstillfälle. Tabletterna får ej

krossas eller lösas upp före intag.

En daglig dos på 1600 mg ska tas som enkeldos. Vid högre dosering bör den dos som

överstiger 1600 mg tas som en separat dos enligt nedan.

En daglig enkeldos eller den första av två doser ska helst tas på morgonen på fastande mage

tillsammans med ett glas vatten. Patienten ska sedan avstå från att äta, dricka (annat än

kranvatten) och ta andra mediciner under en timme.

Om en andra dos ska tas samma dag, bör den tas mellan måltiderna, mer än två timmar efter

samt en timme före intag av mat, dryck (annat än kranvatten) och andra mediciner.

Klodronat ska aldrig tas tillsammans med mjölk, mat eller läkemedel som innehåller kalcium

eller andra bivalenta katjoner eftersom de försämrar absorptionen av klodronat.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot bisfosfonater eller mot något hjälpämne. Samtidig behandling med andra

bisfosfonater.

4.4

Varningar och försiktighet

Då klodronat utsöndras via njurarna ska tillräckligt vätskeintag säkerställas under behandling

med Bonefos hos patienter med hyperkalcemi eller njursvikt.

Försiktighet skall iakttas vid njursvikt (se doseringsjustering under 4.2 Dosering och

administreringssätt). Njurfunktionen bör kontrolleras med avseende på serumkreatinin-,

serumkalcium- och fosfatnivåer före och under behandlingsperioden.

I kliniska studier förekom asymtomatisk, reversibel höjning av transminaser utan någon

inverkan på leverfunktionstester.

Osteonekros i käken, som vanligtvis sätts samband med tandutdragning och/eller lokal

infektion (inklusive osteomyelit) har rapporterats hos cancerpatienter som fått

läkemedelsbehandling med bisfosfonater, främst givet intravenöst. Många av patienterna hade

också fått behandling med cytostatika och kortikosteroider. Osteonekros i käken har också

rapporterats hos patienter med osteoporos som fått orala bifosfonater.

Tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med

bisfosfonater påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer (t ex cancer,

cytostatikabehandling, strålbehandling, kortikosteroider, dålig munhygien).

Under behandlingen bör dessa patienter om möjligt undvika invasiv tandvård. För patienter

som utvecklar osteonekros i käken under bisfosfonatbehandling, kan oralkirurgi förvärra

tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga tillgängliga data som

ger stöd för att utsättning av bifosfonat skulle minska risken för osteonekros i käken. Den

behandlande läkarens kliniska bedömning bör ge underlag för en behandlingsstrategi för varje

enskild patient baserad på en individuell risk-nyttabedömning.

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst

i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången

är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion

eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som

får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med

bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa

tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under

den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i

lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den

kompletta femurfrakturen.

Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som

behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning

av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter

med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och

baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller

ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett

femurfraktur.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidig användning av andra bifosfonater är kontraindicerat.

Njursvikt har rapporterats vid samtidig behandling med klodronat och icke-steroida

antiinflammatoriska/antireumatiska medel

(NSAID), oftast diklofenak.

Pga ökad risk för hypokalcemi ska försiktighet iakttas vid samtidig tillförsel av klodronat och

aminoglykosider.

Samtidig användning av estramustinfosfat och klodronat har rapporterats öka

serumkoncentrationen av estramustinfosfat med upp till 80%.

Klodronat bildar svårlösliga komplex med bivalenta katjoner. Därför ska klodronat

tabletter/kapslar inte intas tillsammans med mat eller läkemedel innehållande bivalenta

katjoner, t ex antacida eller järnpreparat.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Fertilitet

Det finns inga kliniska data på effekt av klodronat på fertilitet i människa. I studier på råtta

noterades minskad fertilitet hos hanar vid höga doser.

Graviditet

Det finns endast begränsade data från användning av klodronat hos gravida kvinnor.

Klodronat passerar genom placentabarriären hos djur men det är inte känt om det passerar

över till fostret hos människa. Det är inte heller känt om klodronat kan orsaka fosterskador

eller påverka reproduktionen hos människa. Studier på djur har visat reproduktionstoxicitet

(se sektion 5.3). Bonefos rekommenderas inte under graviditet eller till kvinnor i fertil ålder

som inte använder effektivt skydd mot graviditet.

Amning

Uppgift saknas om passage över i modersmjölk, men risken för barn som ammas kan inte

uteslutas. Amning skall avbrytas under behandling med klodronat.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Det är inte känt om Bonefos har inverkan på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner.

4.8

Biverkningar

Den vanligaste biverkningen är diarré vilken vanligtvis är lindrig och oftast förekommer vid

höga doser. Biverkningar kan förekomma vid såväl oral som intravenös behandling men

frekvensen av reaktionerna kan variera.

Organsystem

Vanliga

>1/100 till <1/10

Sällsynta

>1/10,000 till < 1/1,000

Metabolism

och nutrition

Asymptomatisk

hypokalcemi

Symptomatisk hypokalcemi, förhöjda värden

av serumparathormon med åtföljande minskad

serumkalciumnivå, förhöjt alkalisk fosfatas*

Magtarm-

kanalen

Diarré**, illamående**.

kräkningar**

Lever och

gallvägar

Förhöjda transminaser

vanligtvis inom normal-

intervallet

Förhöjda transminaser, mer än dubbelt så

mycket som normalvärdet, utan åtföljande

abnormitet i leverfunktion

Hud och

subkutan

vävnad

Överkänslighetsreaktion i form av

hudreaktion

*Hos patienter med metastatisk sjukdom kan detta orsakas även av lever-och

bensjukdom

**vanligtvis lindrig

Den lämpligaste MedDRA-termen har använts för att beskriva en viss reaktion och dess synonymer

och relaterade tillstånd.

Efter marknadsföring har följande biverkningar rapporterats:

Ögonsjukdomar

Uveit har rapporterats efter marknadsföringen av Bonefos. Konjunktivit,

episklerit och sklerit har förekommit vid användning av andra bisfosfonater.

Endast ett tillfälle av konjunktivit har rapporterats efter användning av Bonefos

hos en patient som samtidigt behandlades med annan bifosfonat. Episklerit och

sklerit har hittills inte rapporterats efter användning av Bonefos

(bifosfonatklassbiverkan).

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer,

frekvens: sällsynt (bisfosfonat klassbiverkning)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Försämrad lungfunktion hos astmapatienter känsliga för acetylsalicylsyra.

Överkänslighetsreaktion i form av andningsbesvär.

Njurar och urinvägar

Försämrad njurfunktion (förhöjt serumkreatinin och proteinuri), allvarlig

njurskada särskilt efter snabb intravenös infusion av höga doser klodronat (se

sektion 4.2 Dosering och administreringssätt).

Njursvikt med fatal utgång har i sällsynta fall rapporterats, speciellt vid samtidig

användning av NSAID-preparat, i synnerhet diklofenak.

Muskuloskeletala systemet och bindväven

Enstaka fall av osteonekros i käken, framförallt hos patienter vilka har

behandlats med amino-bisfosfonater t ex zoledronate och pamidronate, har

rapporterats (se även sektion 4.4 Varningar och försiktighet).

Allvarlig smärta i skelett, leder och/eller muskler har rapporterats hos patienter

som behandlas med Bonefos. Rapportering har dock varit sällsynt, och i

randomiserade placebokontrollerade studier har ingen uppenbar skillnad visats

mellan placebo och Bonefos-behandlade patienter. Efter behandlingsstart med

Bonefos varierade symtomdebut från några dagar till flera månader.

Mycket sällsynta: Osteonekros i den yttre hörselgången (bisfosfonat

klassbiverkning).

Rapportering av misstänkte biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkte biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det

möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riksförhållande. Hälso- och

sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Symtom

Nedsatt njurfunktion och förhöjda serumkreatininvärden har rapporterats vid höga intravenösa

doser av klodronat. Ett fall av akut njursvikt och leverskada har rapporterats efter oavsiktligt

intag av 20.000 mg (50x400 mg) klodronat.

Behandling

Symptomatisk behandling. Adekvat vätsketillförsel skall tillförsäkras. Njurfunktion och

serumkalcium skall övervakas.

5

F

ARMAKOLOGISKA

E

GENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Bisfosfonater. ATC-kod M05BA02

Klodronat är en non-amino bisfosfonat och är en analog till det naturliga pyrofosfat.

Bisfosfonater har stark affinitet till mineraliserade vävnader såsom ben. Klodronater har visats

in vitro

hämma utfällning av kalciumfosfat, blockera dess omvandling till hydroxyapatit,

fördröja aggregering av apatitkristaller till större kristaller samt minska upplösning av dessa

kristaller.

Dock är den viktigaste verkningsmekanismen hämning av osteoklasternas aktivitet vid

benresorption. Klodronat-inducerad hämning av benresorptionen kan uppträda i olika form

som t ex utvidgning av metafys i långa ben hos växande råttor vid höga doser.

Hos ovariektomerade råttor hämmas benresorption vid så låga doser som 3 mg/kg givet

subkutant en gång per vecka. Vid terapeutiska doser förhindrar klodranat minskning av

benstyrka. Klodronat har visats hämma benfölust linjärt med dosen utan att påverka

mineralisering eller andra egenskaper av ben. Benresorption har visats hämmas även vid njur-

osteodystrofi.

Klodronats förmåga att hämma human benresorption har fastställts genom histologiska,

kinetiska och biokemiska studier. Den exakta mekanismen vid benresorptionshämning är

emellertid delvis okänd. Klodronat hämmar osteoklasternas aktivitet och därmed minskas

kalciumnivån i serum samt utsöndring av kalcium och hydroxyprolin i urinen.

Klodronat förebygger benförlust i samband med bröstcancer i höfter och ländkotpelare hos

pre- och postmenopausala kvinnor. I koncentrationer som inducerar hämning av

benresorptionen tycks klodronat inte påverka den normala mineraliseringsprocessen i

benvävnaden.

I en Cochrane review av bisfosfonater vid multipelt myelom granskades 3 dubbelblinda

placebokontrollerade studier. Resultat visade signifikant riskreduktion till förmån för

klodronat med Peto odds ratio 0,55 (0,38-0,82) (95 % CI) för nya händelser av

ryggradsfrakturer. I fall av icke-ryggradsfrakturer var odds ratio 0,71 (0,45-1.10). Den största

av dessa studier -VIth Myeloma studie - utförd av MRC (Medical Research council, UK) var

en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk långtidsstudie. Denna studie inkluderade 536

patienter med nyligen diagnostiserade multipel mylom som randomiserades för att få placebo

eller behandling med 1600 mg klodronat dagligen i tillägg till systemisk kemoterapi. Studien

visade en statistikt signifikant minskning av ryggradsfrakturer (p=0,012) och icke-

ryggradsfrakturer (p=0,036). Den skyddande effekten av klodronat mot dessa komplikationer

var beständig och ökade till och med under en 4 års uppföljningsperiod.

Peroral behandling med 1600 mg klodronat dagligen minskar incidens av ryggradsfrakturer

med 32 % hos patienter med framskriden bröstcancer (p<0,25 jämfört med placebo). Den

kumulativa incidensen av ryggradsfrakturer var signifikant lägre hos klodronatgruppen

jämfört med placebogruppen (84 jämfört med 124 per 100-patientår; p<0,025). Skillnaden kan

tillskrivas de få händelser av multipla frakturer i klodronatgruppen. Klodronat minskade

dessutom signifikant grad av missbildning av ryggraden jämfört med placebo (168 jämfört

med 252 per 100-patientår; p<0,001). I en särskild klinisk studie randomiserades 100 patienter

för att få oral klodronat behandling eller ingen övrig behandling i tillägg till förstalinjens

systemisk anti-cancer behandling mot metastatisk bröstcancer. Tilläggsbehandling med

klodronat minskade statistiskt signifikant antalet patienter som fick någon form utav

skelettkomplikationer. Den mest utmärkande skillnaden var färre händelser av frakturer i

klodronatgruppen (p=0,023).

5.2

Farmakokinetiska uppgifter

Absorption

Som hos andra bisfosfonater är den gastrointestinala absorptionen av klodronat låg, cirka 2%.

Absorptionen av klodronat är snabb, den maximala serumkoncentrationen efter en oral

singeldos uppnås inom 30 minuter. På grund av klodronats starka affinitet till kalcium och

andra bivalenta katjoner är absorptionen försumbar när klodronat ges med måltider eller

läkemedel innehållande bivalenta katjoner. I en studie där administrering av klodronat 2

timmar före frukost användes som referensbehandling, minskade ett dos-frukostintervall på 1

timme eller ½ timme biotillgängligheten av klodronat, men skillnaden var inte statistiskt

signifikant (relativ biotillgänglighet 91% respektive 69%). Det finns dessutom stora inter- och

intraindividuella variationer i den gastrointestinala absorptionen av klodronat. Trots den stora

intraindividuella variationen i klodronats absorption förblir exponeringen för klodronat

konstant under långvarig behandling.

Distribution och elimination

Klodronats plasmaproteinbindning är låg. Distributionsvolymen är 20-50 liter. Eliminering av

klodronat från serum kännetecknas av två tydligt skilda faser: distributionsfasen med en

halveringstid på cirka 2 timmar, och en elimineringsfas som är mycket långsam eftersom

klodronat är starkt bundet till ben. Klodronat elimineras huvudsakligen via njurarna. Omkring

80% av absorberat klodronat återfinns i urinen inom några dagar. Den substans som är bunden

till ben (ungefär 20% av absorberad mängd) utsöndras långsammare, och renalt clearance är

omkring 75% av plasmaclearance.

Patientkarakteristika

Inget tydligt samband mellan plasma- eller blodkoncentrationer av klodronat och terapeutisk

effekt eller biverkningar har påvisats. Bortsett från njursvikt, som minskar renalt clearance av

klodronat, påverkas inte den farmakokinetiska profilen av några kända faktorer beträffande

ålder, läkemedelsmetabolism eller andra patologiska tillstånd.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Tecken på akut toxicitet hos mus och råtta var försämrad motorisk aktivitet, krampanfall,

medvetslöshet och dyspné. Hos minigris var en intravenös dos på 240 mg/kg toxisk efter två

eller tre infusioner.

Dagliga doser på 140 mg/kg givet intravenöst var letalt för råtta efter 1-7 dagar och en daglig

dos på 80 mg/kg till minigris orsakade kräkningar och allmän kraftlöshet efter 7-13 dagar

innan djuret dog. Ingen testsubsstansrelaterad mortalitet observerades vid peroral daglig dos

100-480 mg/kg till råtta och 800 mg/kg till minigris. Klodronat hade effekter på ben (skleros

kopplad till den famakologiska effekten av klodronat), magtarmkanalen (irritation), blod

(lymfopeni, påverkan på hemostas), njurar (proteinuri), och lever (förhöjning av

serumtransaminaser).

I reproduktionstoxikologiska studier på råtta observerades maternell mortalitet vid tiden för

nedkomst, sannolikt på grund av hypokalcemi, vid systemisk exponering under den

förväntade kliniska. I teratologi studier på råtta och kanin (dagliga doser givna oralt på 0.5 till

2 gånger den maximala kliniska dosen baserat på kroppsyta, mg/m2), sågs inga oönskade

effekter eller missbildningar hos avkomman. Vid doser kopplade till maternell toxicitet

noterades minskad kullstorlek hos kanin och en minskning av fetal kroppsvikt, minskad

förbening och dilatation av njurbäckenet hos råtta.

Klodronat i doser på 600 mg/kg minskade fertiliteten hos hanråtta. Efter en månads subkutan

administrering av klodronat till nyfödda råttor, fann man osteopetros-liknande förändringar

relaterade till farmakologiska effekter av klodronat.

Klodronat har inte visat genotoxisk potential. Inga karcinogena effekter har observerats i

studier på mus och råtta.

6

F

ARMACEUTISKA

U

PPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Kroskarmellosnatrium

Stearinsyra

Magnesiumstearat

I tabletthöljet ingår:

Makrogol

Polyvinylalkohol (delvis hydrolyserad)

Talk

Titandioxid (E171)

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Blister förpackning av PVC/aluminiumfolie

Förpackningsstorlek:

Blister 60 tabletter

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7

I

NNEHAVARE AV

G

ODKÄNNANDE

F

ÖR

F

ÖRSÄLJNING

8

N

UMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

53428 (NL)

53470 (HU)

9

D

ATUM FÖR

F

ÖRSTA

G

ODKÄNNANDE

/F

ÖRNYAT

G

ODKÄNNANDE

10

D

ATUM FÖR

Ö

VERSYN AV

P

RODUKTRESUMÉN

2018-06-28

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen