Bivalirudin Reig Jofre 250 mg Pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

20-04-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

05-11-2020

Aktiva substanser:
bivalirudin
Tillgänglig från:
Laboratorio Reig Jofre S.A.
ATC-kod:
B01AE06
INN (International namn):
bivalirudin
Dos:
250 mg
Läkemedelsform:
Pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning
Sammansättning:
bivalirudin 250 mg Aktiv substans; mannitol Hjälpämne
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Injektionsflaska, 10 x 1 st; Injektionsflaska, 2 x 1 st
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
52214
Tillstånd datum:
2016-01-28

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

12-01-2016

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

12-01-2016

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

28-01-2016

Läs hela dokumentet

Package leaflet: Information for the user

Bivalirudin Reig Jofre 250 mg powder for concentrate for solution for injection or

infusion

Bivalirudin

Read all of this leaflet carefully before you start using this medicine because it contains

important information for you.

Keep this leaflet. You may need to read it again.

If you have further questions, ask your doctor.

This medicine has been prescribed for you only. Do not pass it on to others. It may harm

them, even if their signs of illness are the same as yours.

If you get any side effects, talk to your doctor. This includes any possible side effects not

listed in this leaflet. See section 4.

What is in this leaflet

What Bivalirudin Reig Jofre is and what it is used for

What you need to know before you use Bivalirudin Reig Jofre

How to use Bivalirudin Reig Jofre

Possible side effects

How to store Bivalirudin Reig Jofre

Contents of the pack and other information

1.

What Bivalirudin Reig Jofre is and what it is used for

Bivalirudin Reig Jofre contains a substance called bivalirudin which is an antithrombotic

medicine. Antithrombotics are medicines which prevent the formation of blood clots

(thrombosis).

Bivalirudin Reig Jofre is used to treat patients:

with chest pain due to heart disease (acute coronary syndrome - ACS)

who are having surgery to treat blockages in their blood vessels (angioplasty and/or

percutaneous coronary intervention - PCI).

2.

What you need to know before you use Bivalirudin Reig Jofre

Do not use Bivalirudin Reig Jofre

if you are allergic to bivalirudin or any of the other ingredients of this medicine (listed in

section 6) or hirudins (other blood thinning medicines).

if you have, or have recently had, any bleeding from your stomach, intestines, bladder or

other organs, for example, if you have noticed abnormal blood in your stools or urine

(except from menstrual bleeding).

if you have, or have had, difficulty with your blood clotting (a low platelet count).

if you have severe high blood pressure.

if you have an infection of the heart tissue.

if you have severe kidney problems or if you need kidney dialysis.

Check with the doctor if you are unsure.

Warnings and precautions

Talk to your doctor before using Bivalirudin Reig Jofre.

if bleeding occurs (if this happens, treatment with Bivalirudin Reig Jofre will be stopped).

Throughout your treatment, the doctor will check you for any signs of bleeding.

if you have been treated before with medicines similar to Bivalirudin Reig Jofre (e.g.

lepirudin).

before the start of the injection or infusion, the doctor will tell you about the signs of

allergic reaction. Such a reaction is uncommon (affects 1 to 10 users in 1,000).

if you are having radiation treatment in the vessels that supply blood to the heart

(treatment called beta or gamma brachytherapy).

After being treated with Bivalirudin Reig Jofre for a cardiac event, you should stay in the

hospital for at least 24 hours and you should be monitored for any symptoms or signs similar to

the ones that remind you of your cardiac event and resulted in your hospitalization.

Children and adolescents

if you are a child (less than 18 years of age), this medicine is not appropriate for you.

Other medicines and Bivalirudin Reig Jofre

Tell your doctor

if you are taking, have recently taken, or might take any other medicines.

if you are taking blood thinners or medicines to prevent blood clots (anticoagulants or

antithrombotics, e.g. warfarin, dabigatran, apixaban, rivaroxaban, acetylsalicylic acid,

clopidogrel, prasugrel, ticagrelor).

These medicines may increase the risk of side effects such as bleeding when given at the same

time as Bivalirudin Reig Jofre. Your warfarin blood test result (INR test) may be affected by

Bivalirudin Reig Jofre.

Pregnancy and breast-feeding

If you are pregnant or breast-feeding, think you may be pregnant or are planning to have a baby,

ask your doctor for advice before taking this medicine.

Bivalirudin Reig Jofre should not be used during pregnancy, unless clearly necessary. Your

doctor will decide whether or not this treatment is appropriate for you. If you are breast-feeding,

the doctor will decide whether Bivalirudin Reig Jofre should be used.

Driving and using machines

The effects of this medicine are known to be short-term. Bivalirudin Reig Jofre is only given

when a patient is in hospital. It is, therefore, unlikely to affect your ability to drive or to use

machines.

Bivalirudin Reig Jofre contains sodium

This medicine contains less than 23 mg of sodium per vial, which means that it is essentially

“sodium free”.

3.

How to use Bivalirudin Reig Jofre

Your treatment with Bivalirudin Reig Jofre will be supervised by a doctor. The doctor will

decide how much Bivalirudin Reig Jofre you receive, and will prepare the medicine.

The dose given depends on your weight and on the kind of treatment you are being given.

Dosage

For patients with acute coronary syndrome (ACS) who are treated medically the

recommended starting dose is:

0.1 mg/kg body weight as an intravenous injection, followed by an infusion (drip) into

vein of 0.25 mg/kg body weight per hour for up to 72 hours.

If, after this, you then need percutaneous coronary intervention (PCI) treatment, the dosage will

be increased to:

0.5 mg/kg body weight for the intravenous injection, followed by an infusion into vein of

1.75 mg/kg body weight, per hour for at least the duration of the PCI. This intravenous

infusion may continue for up to 4 hours.

When this treatment is finished, the infusion may go back to 0.25 mg/kg body weight per

hour.

If you need to have a coronary artery bypass graft operation, treatment with bivalirudin will

either be stopped one hour before the operation or an additional dose of 0.5 mg/kg body weight

will be given by injection followed by an infusion of 1.75 mg/kg body weight per hour.

For patients starting with percutaneous coronary intervention (PCI) the recommended dose

0.75 mg/kg body weight as an injection, followed immediately by an infusion of 1.75

mg/kg body weight, per hour (the intravenous infusion may continue for up to 4 hours).

If you have kidney problems, the dose of Bivalirudin Reig Jofre may need to be reduced.

In older people, if their kidney function is decreased, the dose may need to be reduced.

The doctor will decide for how long you should be treated.

Bivalirudin Reig Jofre is for injection, followed by infusion (drip), into a vein (never into a

muscle). This is administered and supervised by a doctor experienced in caring for patients with

heart disease.

If you receive more of this medicine than you should

Your doctor will decide how to treat you, including stopping the drug and monitoring for signs

of ill effects.

If you have any further questions on the use of this medicine, ask your doctor.

4.

Possible side effects

Like all medicines, this medicine can cause side effects, although not everybody gets them.

If you get any of the following, potentially serious, side effects:

while you are in hospital: tell the doctor or nurse immediately

after you’ve left hospital: contact your doctor directly or go immediately to the

Emergency Department of your nearest hospital

The most common, (may affect up to 1 in 10 people) serious side effect of treatment with

Bivalirudin Reig Jofre is major bleeding, which could occur anywhere inside the body (e.g.

stomach, digestive system (including vomiting blood or passing blood with the stools),

abdomen, lungs, groin, bladder, heart, eye, ear, nose or brain). This may, rarely, result in a

stroke or be fatal. Swelling or pain in the groin or the arm, back pain, bruising, headache,

coughing blood, pink or red urine, sweating, feeling faint or sick or dizzy due to low blood

pressure may be signs of internal bleeding. Bleeding is more likely to occur when Bivalirudin

Reig Jofre is used in combination with other anticoagulant or antithrombotic medicines (see

section 2 ‘Taking other medicines’).

Bleeding and bruising at the puncture site (after PCI treatment) may be painful. Rarely this

may require surgery to repair the blood vessel in the groin (fistula, pseudoaneurysm) (may

affect up to 1 in 1,000 people). Uncommonly (may affect up to 1 in 100 people) the

number of blood platelets may be low which can worsen any bleeding. Gum bleeding

(uncommon, may affect up to 1 in 100 people) is usually not serious.

Allergic reactions, are uncommon (may affect up to 1 in 100 people) and usually not

serious, but can become severe under some circumstances, and in rare cases may be fatal

due to low blood pressure (shock). They may begin with limited symptoms such as itching,

redness of the skin, rash or small bumps on the skin. Occasionally, reactions can be more

severe with throat itching, throat tightening, swelling of the eyes, face, tongue or lips, high

pitched whistling during inhaling (stridor), difficulty breathing or exhaling (wheezes).

Thrombosis (blood clot) is an uncommon side effect (may affect up to 1 in 100 people)

which may result in serious or fatal complications such as heart attack. Thrombosis

includes coronary artery thrombosis (blood clot in the heart arteries or within a stent being

felt as a heart attack which can also be fatal) and/or thrombosis in the catheter, both of

which are rare (may affect up to 1 in 1,000 people).

If you get any of the following, (potentially less serious), side effects:

while you are in hospital: tell the doctor or nurse

after you’ve left hospital: first seek advice from your doctor. If you cannot get access

to your doctor, go immediately to the Emergency Department of your nearest

hospital

Very common side effects (may affect more than 1 in 10 people):

Minor bleeding

Common side effects (may affect up to 1 in 10 people):

Anaemia (a low blood cell count)

Haematoma (bruising)

Uncommon side effects (may affect up to 1 in 100 people):

Nausea (feeling sick) and/or vomiting (being sick)

Rare side effects (may affect up to 1 in 1000 people):

INR test (warfarin blood test result) increased (see Section 2, Other medicines and

Bivalirudin Reig Jofre)

Angina or chest pain

Slow heartbeat

Rapid heartbeat

Shortness of breath

Reperfusion injury (no or slow reflow): impaired flow in the heart arteries after they

have been reopened

Reporting of side effects

If you get any side effects, talk to your doctor. This includes any possible side effects not listed

in this leaflet. You can also report side effects directly via the national reporting system listed in

Appendix V.

By reporting side effects you can help provide more information on the safety of this medicine.

5.

How to store Bivalirudin Reig Jofre

As Bivalirudin Reig Jofre is a hospital only medicine, storage of Bivalirudin Reig Jofre is the

responsibility of healthcare

professionals.

Keep this medicine out of the sight and reach of children.

Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the label and carton after

‘EXP’. The expiry date refers to the last day of that month.

Freeze-dried powder: This medicinal product does not require any special storage conditions

Reconstituted solution: Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24

hours at 2-8ºC. Store in a refrigerator (2ºC-8ºC). Do not freeze.

Diluted solution: Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at

25ºC. Do not store above 25ºC. Do not freeze.

‘From a microbiological point of view, unless the method of opening/ reconstitution/ dilution

precludes the risk of microbial contamination, the product should be used immediately.

If not used immediately, in-use storage times and conditions are the responsibility of user.’

The solution should be a clear to slightly opalescent, colourless to slightly yellow solution.

The doctor will check the solution and will discard it, if it contains particles or is discoloured.

6.

Contents of the pack and other information

What Bivalirudin Reig Jofre contains

The active substance is bivalirudin.

Each vial contains 250 mg bivalirudin.

After reconstitution (addition of 5 ml water for injections to the vial to dissolve the powder),

1 ml contains 50 mg bivalirudin.

After dilution (mixing 5 ml of the reconstituted solution into an infusion bag [total volume

50 ml] of glucose solution or sodium chloride solution), 1 ml contains 5 mg bivalirudin.

The other ingredients are mannitol and sodium hydroxide (for pH adjustment).

What Bivalirudin Reig Jofre looks like and contents of the pack

Bivalirudin Reig Jofre is a powder for concentrate for solution for injection or infusion (powder

for concentrate).

Bivalirudin Reig Jofre is a white to off-white powder in a glass vial.

Bivalirudin Reig Jofre is available in cartons containing 2 or 10 vials.

Marketing Authorisation Holder and Manufacturer

[to be completed nationally]

Marketing Authorisation Holder

[to be completed nationally]

Manufacturer

[to be completed nationally]

For any information about this medicine, please contact the local representative of the

Marketing Authorisation Holder:

[to be completed nationally]

This leaflet was last revised in 12 January 2016

Detailed information on this medicinal product is available on the website of {name of

MS/Agency}

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

The following information is intended for healthcare professionals only:

Healthcare professionals should refer to the Summary of Product Characteristics for full

prescribing

information.

Bivalirudin Reig Jofre is indicated as an anticoagulant in adult patients undergoing percutaneous

coronary

intervention (PCI), including patients with ST-segment elevation myocardial infarction

(STEMI)

undergoing primary PCI.

Bivalirudin Reig Jofre is also indicated for the treatment of adult patients with unstable

angina/non-ST segment elevation myocardial infarction (UA/NSTEMI) planned for urgent or

early intervention.

Bivalirudin Reig Jofre should be administered with acetylsalicylic acid and clopidogrel.

Instructions for preparation

Aseptic procedures should be used for the preparation and administration of Bivalirudin Reig

Jofre.

Add 5 ml sterile water for injections to one vial of Bivalirudin Reig Jofre and swirl gently until

completely dissolved and the solution is clear.

Withdraw 5 ml from the vial, and further dilute in a total volume of 5% 50 ml of glucose solution

for injection, or sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection to give a final bivalirudin

concentration of 5 mg/ml.

The reconstituted/diluted solution should be inspected visually for particulate matter and

discolouration. Solutions containing particulate matter should not be used.

The reconstituted/diluted solution will be a clear to slightly opalescent, colourless to slightly

yellow solution.

Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local

requirements.

Incompatibilities

The following medicinal products should not be administered in the same intravenous line as

bivalirudin since they result in haze formation, micro-particulate formation or gross precipitation;

alteplase, amiodarone HCl, amphotericin B, chlorpromazine hydrochloride (HCl), diazepam,

prochlorperazine edisylate, reteplase, streptokinase and vancomycin HCl.

The following six medicinal products show dose-concentration incompatibilities with bivalirudin.

See section 6.2 for the summary of compatible and incompatible concentrations of these

compounds. The medicinal products incompatible with bivalirudin at higher concentrations are:

dobutamine

hydrochloride, famotidine, haloperidol lactate, labetalol hydrochloride, lorazepam

and promethazine

HCl.

Contraindications

Bivalirudin Reig Jofre is contraindicated in patients with:

a known hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section

6.1, or to hirudins

active bleeding or increased risk of bleeding because of haemostasis disorders and/or

irreversible coagulation disorders

severe uncontrolled hypertension

subacute bacterial endocarditis

severe renal impairment (GFR<30 ml/min) and in dialysis-dependent patients. (See section

4.3 of SmPC).

Posology

Patients undergoing PCI, including primary PCI

The recommended dose of bivalirudin for patients undergoing PCI is an intravenous bolus of

0.75 mg/kg body weight followed immediately by an intravenous infusion at a rate of 1.75 mg/kg

body weight/hour for at least the duration of the procedure. The infusion of 1.75 mg/kg body

weight/hour may be continued for up to 4 hours post-PCI as clinically warranted and further

continued at a reduced infusion dose of 0.25 mg/kg/h for 4-12 hours as clinically necessary.

Patients should be carefully monitored following primary PCI for signs and symptoms consistent

with myocardial ischaemia.

Patients with unstable angina/non-ST segment elevated myocardial infarction (UA/NSTEMI)

The recommended starting dose of bivalirudin for patients with acute coronary syndrome (ACS) is

an intravenous bolus of 0.1 mg/kg followed by an infusion of 0.25 mg/kg/h. Patients who are to

be medically managed may continue the infusion of 0.25 mg/kg/h for up to 72 hours.

If the patient proceeds to PCI, an additional bolus of 0.5 mg/kg of bivalirudin should be

administered before the procedure and the infusion increased to 1.75 mg/kg/h for the duration of

the procedure.

Following PCI, the reduced infusion dose of 0.25 mg/kg/h may be resumed for 4 to 12 hours as

clinically necessary.

For patients who proceed to coronary artery bypass graft (CABG) surgery off pump, the

intravenous infusion of bivalirudin should be continued until the time of surgery. Just prior to

surgery, a 0.5 mg/kg bolus dose should be administered followed by a 1.75 mg/kg/h intravenous

infusion for the duration of the surgery.

For patients who proceed to CABG surgery on pump, the intravenous infusion of bivalirudin

should be continued until 1 hour prior to surgery after which the infusion should be discontinued

and the patient treated with unfractionated heparin (UFH).

To ensure appropriate administration of bivalirudin, the completely dissolved, reconstituted and

diluted product should be thoroughly mixed prior to administration (see section 6.6). The bolus

dose should be administered by a rapid intravenous push to ensure that the entire bolus reaches the

patient

before the start of the procedure.

Intravenous infusion lines should be primed with bivalirudin to ensure continuity of drug infusion

after

delivery of the bolus.

The infusion dose should be initiated immediately after the bolus dose is administered, ensuring

delivery to the patient prior to the procedure, and continued uninterrupted for the duration of the

procedure. The safety and efficacy of a bolus dose of bivalirudin without the subsequent infusion

has not been evaluated and is not recommended even if a short PCI procedure is planned.

An increase in the activated clotting time (ACT) may be used as an indication that a patient has

received bivalirudin.

Renal insufficiency

Bivalirudin Reig Jofre is contraindicated in patients with severe renal insufficiency (GFR<30

ml/min) and also in

dialysis-dependent patients (see section 4.3).

In patients with mild or moderate renal insufficiency, the ACS dose (0.1 mg/kg bolus/0.25

mg/kg/h infusion) should not be adjusted.

Patients with moderate renal impairment (GFR 30-59 ml/min) undergoing PCI (whether being

treated

with bivalirudin for ACS or not) should receive a lower infusion rate of 1.4 mg/kg/h. The

bolus dose should not be changed from the posology described under ACS or PCI above.

Hepatic impairment

No dose adjustment is needed.

(For full information on posology see section 4.2 of SmPC)

Shelf life

30 months

Reconstituted solution: Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours

at 2-8ºC. Store in a refrigerator (2ºC –8ºC). Do not freeze.

Diluted solution: Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at

25ºC. Do not store above 25ºC. Do not freeze.

From a microbiological point of view, unless the method of opening/reconstitution/dilution

precludes the risk of microbial contamination, the product should be used immediately. If not used

immediately, in use storage times and conditions are the responsibility of user.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Bivalirudin Reig Jofre 250 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 250 mg bivalirudin.

1 ml färdigberett koncentrat innehåller 50 mg bivalirudin.

Efter spädning innehåller 1 ml 5 mg bivalirudin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Vitt till benvitt frystorkat pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Bivalirudin Reig Jofre är indicerat som antikoagulans till vuxna patienter som genomgår perkutan

koronarintervention (PCI), inklusive patienter med ST-höjningsinfarkt (STEMI) som genomgår primär

PCI.

Bivalirudin Reig Jofre är även indicerat för behandling av vuxna patienter med instabil angina/icke-ST

höjningsinfarkt (UA/NSTEMI) som ska genomgå brådskande eller tidig intervention.

Bivalirudin Reig Jofre ska administreras tillsammans med acetylsalicylsyra och klopidogrel.

4.2 Dosering och administreringssätt

Bivalirudin Reig Jofre ska administreras av en läkare med erfarenhet av antingen akut ischemisk

hjärtsjukvård eller koronarinterventionsbehandling.

Dosering

Patienter som genomgår PCI, inklusive primär PCI

Den rekommenderade dosen bivalirudin för patienter som genomgår PCI är en intravenös bolusdos på

0,75 mg/kg kroppsvikt omedelbart följt av en intravenös infusion på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme

under hela ingreppets längd som minst. Infusionen på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme kan fortsätta i upp

till 4 timmar efter PCI, när det är kliniskt befogat och kan ytterligare fortsätta med en reducerad

infusionsdos på 0,25 mg/kg/timme under 4–12 timmar när det är kliniskt befogat.

Patienter ska monitoreras noga efter primär PCI avseende tecken och symtom på myokardischemi.

Patienter med instabil angina/icke-ST-höjningsinfarkt (UA/NSTEMI)

Rekommenderad startdos av bivalirudin till patienter med akut koronart syndrom (AKS) är en

intravenös bolusdos på 0,1 mg/kg åtföljt av en infusion på 0,25 mg/kg/timme. De patienter som avses

behandlas medicinskt kan fortsätta infusionen av 0,25 mg/kg/timme i upp till 72 timmar.

Om patienten går vidare till PCI administreras ytterligare en bolus på 0,5 mg/kg av bivalirudin innan

åtgärden genomförs och infusionen ökas till 1,75 mg/kg/timme under hela ingreppets längd. Efter PCI-

ingreppet kan infusion fortsätta med den lägre dosen 0,25 mg/kg/timme under 4–12 timmar om

kliniskt behov föreligger.

Patienter som remitteras till koronar bypassoperation (CABG) utan hjärt- lungmaskin ska fortsätta

med den intravenösa infusionen av bivalirudin fram till operationen. Omedelbart före operationen

administreras en bolusdos på 0,5 mg/kg åtföljt av en intravenös infusion på 1,75 mg/kg/timme under

hela operationen.

Patienter som remitteras till koronar bypassoperation (CABG) med hjärt- lungmaskin ska fortsätta

med den intravenösa infusionen av bivalirudin fram till 1 timme före operationen. Då avbryts

infusionen och patienten behandlas med ofraktionerat heparin (UFH).

För att säkerställa lämplig administrering av bivalirudin ska det fullständigt upplösta, färdigberedda

koncentratet och den spädda lösningen blandas noga före administrering (se avsnitt 6.6). Bolusdosen

ska administreras snabbt intravenöst för att säkerställa att patienten får hela bolusdosen före ingreppet.

Intravenösa infusionsslangar ska förberedas med bivalirudin för att säkerställa kontinuerlig

läkemedelsinfusion efter bolustillförsel.

Infusionsdosen ska initieras omedelbart efter att bolusdosen har administrerats för att säkerställa

tillförsel till patienten före ingreppet, och ska fortgå oavbrutet under tiden ingreppet pågår. Säkerhet

och effekt av en bolusdos bivalirudin utan påföljande infusion har inte studerats och rekommenderas

inte även om en kort PCI planeras.

En ökning av den aktiverade koagulationstiden (ACT) kan användas som en indikation på att en

patient har fått bivalirudin.

ACT-värden 5 minuter efter bivalirudin i bolusdos är 365 ± 100 sekunder i genomsnitt. Om ACT efter

5 minuter är mindre än 225 sekunder bör ytterligare en bolusdos om 0,3 mg/kg administreras.

När ACT-värdet är mer än 225 sekunder krävs ingen fortsatt monitorering förutsatt att infusionsdosen

1,75 mg/kg/h administreras på rätt sätt.

Där otillräcklig ökning av ACT observeras ska ett möjligt medicineringsfel övervägas, t.ex.

otillräcklig blandning av Bivalirudin Reig Jofre eller fel på den intravenösa utrustningen.

Artärkatetern kan tas bort 2 timmar efter det att bivalirudininfusionen avslutats utan

antikoagulationsövervakning.

Användning med annan antikoagulantterapi

Hos STEMI-patienter som genomgår primär PCI ska den vanliga adjuvanta behandlingen före

sjukhusvården innefatta klopidogrel och kan innefatta tidig administrering av UFH (se avsnitt 5.1).

Patienter kan starta med Bivalirudin Reig Jofre 30 minuter efter utsättandet av intravenöst

ofraktionerat heparin eller 8 timmar efter sista dosen av subkutant lågmolekylärt heparin.

Bivalirudin Reig Jofre kan användas tillsammans med en GP IIb/IIIa-hämmare. Ytterligare

information angående användning av bivalirudin tillsammans med eller utan en GP IIb/IIIa hämmare

finns i avsnitt 5.1.

Nedsatt njurfunktion

Bivalirudin Reig Jofre är kontraindicerat vid kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min) och även

till dialysberoende patienter (se avsnitt 4.3).

Hos patienter med lätt eller måttlig njurinsufficiens ska AKS-dosen (0,1 mg/kg bolus/0,25

mg/kg/timme infusion) ej justeras.

Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 30–59 ml/min) som genomgår PCI (oavsett om de

behandlas med bivalirudin för AKS eller inte) ska erhålla en lägre infusionshastighet på 1,4

mg/kg/timme. Bolusdosen ska vara densamma som beskrivs vid doseringen ovan för AKS eller PCI.

Patienter med nedsatt njurfunktion ska övervakas noggrant beträffande kliniska tecken på blödning

under PCI, eftersom clearance av bivalirudin är mindre hos dessa patienter (se avsnitt 5.2)

Om ACT efter 5 minuter är mindre än 225 sekunder ska ytterligare en bolusdos om 0,3 mg/kg

administreras och ACT ska kontrolleras igen 5 minuter efter att den andra bolusdosen har

administrerats.

Där otillräcklig ökning av ACT observeras ska ett möjligt medicineringsfel övervägas, t.ex.

otillräcklig blandning av Bivalirudin Reig Jofre eller fel på den intravenösa utrustningen.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs. Farmakokinetiska studier visar att bivalirudins metabolism i levern är

begränsad. Därför har inte säkerhet och effekt av bivalirudin studerats specifikt hos patienter med

nedsatt leverfunktion.

Äldre population

Ökad medvetenhet på grund av hög risk för blödning ska iakttagas hos äldre patienter med tanke på

den åldersrelaterade försämringen av njurfunktionen. Dosjusteringar för denna åldersgrupp ska

anpassas efter njurfunktionen.

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Bivalirudin Reig Jofre för barn under 18 år för någon

indikation.

Administreringssätt

Bivalirudin Reig Jofre är avsett för intravenös användning.

Bivalirudin Reig Jofre ska initialt rekonstitueras till en lösning om 50 mg/ml bivalirudin.

Rekonstituerat material ska sedan spädas ytterligare i en total volym om 50 ml till en lösning om 5

mg/ml bivalirudin.

Rekonstituerad och utspädd produkt ska blandas noggrant före administrering.

Det färdigberedda koncentratet/spädda lösningen ska vara en klar till lätt opalescent, färglös till lätt gul

lösning.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Bivalirudin Reig Jofre är kontraindicerat hos patienter med:

känd överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämnena som anges i avsnitt

6.1, eller mot hirudiner

aktiv blödning eller ökad blödningsrisk på grund av hemostasrubbningar och/eller irreversibla

koagulationsrubbningar

svår okontrollerad hypertoni

subakut bakteriell endokardit

kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min) och dialysberoende patienter.

4.4 Varningar och försiktighet

Bivalirudin Reig Jofre är inte avsett för intramuskulär användning. Får ej administreras intramuskulärt.

Blödning

Patienterna måste observeras noggrant avseende symptom och tecken på blödning under

behandlingen, i synnerhet om bivalirudin kombineras med någon annan antikoagulant (se avsnitt 4.5).

Även om de flesta blödningar som associeras med bivalirudin inträffar vid det arteriella

punktionsstället hos patienter som genomgår PCI, kan en blödning inträffa på andra ställen under

behandlingen. Oförklarlig minskning av hematokrit, hemoglobin eller blodtryck kan tyda på blödning.

Behandlingen bör avbrytas om blödning observeras eller misstänks.

Det finns ingen känd antidot mot bivalirudin men dess effekt avtar snabbt (T½ är 35 till 40 minuter).

Samtidig administrering med trombocythämmare eller antikoagulanter

Kombinerad användning av antikoagulanter kan förutses öka risken för blödning (se avsnitt 4.5). När

bivalirudin kombineras med en trombocythämmare eller en antikoagulant bör kliniska och biologiska

parametrar för hemostas kontrolleras regelbundet.

För patienter som tar warfarin och behandlas med bivalirudin bör man överväga att kontrollera INR

(International Normalised Ratio) för att garantera att värdena återgår till nivåerna före behandlingen

när bivalirudinbehandlingen avslutats.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner av allergisk natur rapporterades som mindre vanligt (≥1/1 000 och ≤1/100)

i kliniska prövningar. Beredskap för detta bör finnas. Patienter bör informeras om tidiga tecken på

överkänslighetsreaktioner inklusive nässelfeber, generaliserad urtikaria, tryck över bröstet, väsande

andning, hypotoni och anafylaxi. Vid eventuell chock bör sedvanlig medicinsk chockbehandling ges.

Anafylaxi, inklusive anafylaktisk chock med dödlig utgång har rapporterats i mycket sällsynta fall

(≤1/10 000) vid användning efter att läkemedlet godkänts (post-marketing) (se avsnitt 4.8).

Behandlingsrelaterade antikroppar mot bivalirudin är sällsynta och har inte associerats med kliniska

tecken på allergiska eller anafylaktiska reaktioner. Försiktighet bör iakttas hos patienter som tidigare

behandlats med lepirudin, och då utvecklade antikroppar mot lepirudin.

Akut stenttrombos

Akut stenttrombos (< 24 timmar) har observerats hos patienter med STEMI som genomgår primär PCI

och har behandlats med TVR (Target Vessel Revascularization) (se avsnitt 4.8 och 5.1). Patienter ska

vara kvar i minst 24 timmar på en avdelning där man kan behandla ischemiska komplikationer och ska

monitoreras noga efter primär PCI avseende tecken och symtom på myokardischemi.

Brachyterapi

Vid användning av gamma-brachyterapi och Bivalirudin Reig Jofre har trombosbildning under

ingreppet observerats.

Bivalirudin Reig Jofre ska användas med försiktighet vid beta-brachyterapi.

Hjälpämnen

Bivalirudin Reig Jofre innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska och kan

därför anses vara ”natriumfri”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har genomförts med trombocythämmare, inklusive acetylsalicylsyra, tiklopidin,

klopidogrel, abciximab, eptifibatid och tirofiban. Resultaten tyder inte på farmakodynamiska

interaktioner med dessa läkemedel.

Utifrån kunskapen om deras verkningsmekanism, kan en kombinerad användning med antikoagulantia

(heparin, warfarin, trombolytika eller trombocytaggregationshämmande medel) förväntas öka risken

för blödningar.

Kliniska och biologiska parametrar för hemostas ska alltid kontrolleras regelbundet när bivalirudin

kombineras med trombocythämmare eller antikoagulantia.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Det finns begränsade data från användning av bivalirudin i gravida kvinnor Djurstudier är

ofullständiga vad gäller effekter på graviditet, embryonal-eller fosterutveckling, förlossning eller

utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3).

Bivalirudin Reig Jofre ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut

nödvändigt att kvinnan behandlas med bivalirudin.

Amning

Det är okänt om bivalirudin utsöndras i bröstmjölk. Bivalirudin Reig Jofre ska administreras med

försiktighet till ammande kvinnor.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Bivalirudin Reig Jofre har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste allvarliga och dödliga biverkningarna är större blödning (blödning vid

punktionsstället men även blödning på andra ställen, inklusive intrakraniell blödning) och

överkänslighet, inklusive anafylaktisk chock. Koronar artärtrombos och koronar stenttrombos med

myokardiell infarkt och katetertrombos har rapporterats vid sällsynta tillfällen. Administreringsfel

kan leda till dödlig trombos.

Hos patienter som tar warfarin ökar INR vid administrering av bivalirudin.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar av bivalirudin från HORIZONS-, ACUITY- och REPLACE-2-studierna samt från

rapporter efter godkännandet för försäljning presenteras per organsystem i tabell 1.

Tabell 1.

Biverkningar av bivalirudin från HORIZONS-, ACUITY- och REPLACE-2-

studierna samt från rapporter efter godkännandet för försäljning

Organsystem

Mycket

vanliga

(≥ 1/10)

Vanliga

(≥ 1/100, <1/10)

Mindre vanliga

(≥ 1/1 000,

<1/100)

Sällsynta

(≥ 1/10 000,

< 1/1 000)

Mycket

sällsynta

(< 1/10 000)

Blodet och

lymfsystemet

Minskad nivå av

hemoglobin

Trombocytopeni

Anemi

Förhöjd INR

Immunsystemet

Överkänslighet

inklusive

anafylaktisk

reaktion och

chock, däribland

rapporter om

dödlig utgång

Centrala och

perifera

nervsystemet

Huvudvärk

Intrakraniell

blödning

Ögon

Intraokulär

blödning

Öron och

balansorgan

Öronblödning

Hjärtat

Myokardinfarkt

Hjärttamponad

Perikardiell

blödning

Trombos i

kransartär

Angina pectoris

Bradykardi

Kammartakykardi

Bröstsmärta

Blodkärl

Mindre

blödning

oavsett

ställe

Större blödning

oavsett ställe

inklusive

rapporter om

dödlig utgång

Hematom

Hypotoni

Trombos i

koronarstent

inklusive rapporter

om dödlig utgång

Trombos inklusive

rapporter om dödlig

utgång

Arteriovenös fistel

Katetertrombos

Vaskulärt

pseudoaneurysm

Kompartment

syndrom

Andningsvägar,

Epistaxis

Lungblödning

bröstkorg och

Hemoptys

Dyspne

mediastinum

Faryngeal

blödning

Magtarmkanalen

Gastrointestinal

blödning

(inklusive

hematemes,

melena, esofageal

blödning och anal

blödning)

Retroperitoneal

blödning

Gingival blödning

Illamående

Peritoneal

blödning

Retroperitonealt

hematom

Kräkning

Organsystem

Mycket

vanliga

(≥ 1/10)

Vanliga

(≥ 1/100, <1/10)

Mindre vanliga

(≥ 1/1 000,

<1/100)

Sällsynta

(≥ 1/10 000,

< 1/1 000)

Mycket

sällsynta

(< 1/10 000)

Hud och

subkutan vävnad

Ekkymos

Utslag

Urtikaria

Muskuloskeleta

systemet och

bindväv

Ryggsmärta

Ljumsksmärta

Njurar och

urinvägar

Hematuri

Allmänna

symtom och/eller

symtom vid

administrerings

stället

Blödning vid

insticksstället

Hematom vid

Kärlpunktions-

stället som är

> 5cm

Hematom vid

Kärlpunktions-

stället som är

< 5

Reaktioner vid

injektionsstället

(obehag och

smärta vid

injektionsstället,

reaktion vid

punktionsstället)

Skador och

förgiftningar och

behandlingskomp

likationer

Reperfusions-

skada (inget eller

långsamt återflöde)

Kontusion

a. Biverkningar som har identifierats i rapporter efter godkännandet för försäljning.

b. Kompartmentsyndrom har rapporterats som en komplikation till underarmshematom efter administrering

av bivalirudin via den radiala åtkomstvägen i rapporter efter godkännandet för försäljning.

c. Det finns mer information om stenttrombos i avsnitt 4.8: HORIZONS-studien (patienter med STEMI

som genomgår primär PCI). Anvisningar om övervakning av akut stenttrombos finns i avsnitt 4.4.

d. Avsnitt 4.4 beskriver försiktighetsåtgärder för INR-övervakning när bivalirudin administreras

tillsammans med warfarin.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Blödning

I alla kliniska studier insamlades data om blödning separat från läkemedelsbiverkningar och dessa

sammanfattas i tabell 6 tillsammans med blödningsdefinitionerna som användes för respektive studie.

HORIZONS-studien

(patienter med STEMI som genomgår primär PCI)

Trombocyter, blödningar och koagulation

I HORIZONS-studien var både större och mindre blödningar vanligt förekommande (≥ 1/100 och

< 1/10). Incidensen av större och mindre blödningar var signifikant lägre hos patienter som

behandlades med bivalirudin jämfört med patienter som behandlades med heparin plus en GP IIb/IIIa-

hämmare. Incidensen av större blödningar visas i tabell 6. Större blödningar förekom mest frekvent

vid punktionsstället. Den mest frekventa händelsen var ett hematom på < 5 cm vid punktionsstället.

I HORIZONS-studien rapporterades trombocytopeni hos 26 (1,6 %) bivalirudinbehandlade patienter

och hos 67 (3,9 %) patienter som behandlades med heparin plus GP IIb/IIIa-hämmare. Alla dessa

bivalirudinbehandlade patienter fick samtidigt acetylsalicylsyra, alla utom 1 fick klopidogrel och 15

fick även en GP IIb/IIIa-hämmare.

ACUITY-studien (

Patienter med instabil angina/icke-ST-höjningsinfarkt [UA/NSTEMI]

Följande data grundar sig på en klinisk prövning av bivalirudin i 13 819 patienter med AKS; 4 612

randomiserades till enbart bivalirudin, 4 604 randomiserades till bivalirudin plus GP IIb/IIIa hämmare

och 4 603 randomiserades till antingen ofraktionerat heparin eller enoxaparin plus GPIIb/IIIa

hämmare. Biverkningar förekom mer frekvent hos kvinnor och patienter över 65 års ålder i både

bivalirudin- och den heparinbehandlade jämförelsegruppen, jämfört med hos män och yngre patienter.

Ungefär 23,3 % av patienterna som fick bivalirudin upplevde minst en biverkning, och 2,1 % upplevde

en läkemedelsrelaterad biverkning. Biverkningar av bivalirudin är listade efter organsystem i tabell 1.

Trombocyter, blödningar och koagulation

I ACUITY insamlades data om blödningsincidenterna separat från övriga biverkningar.

Större blödning definierades som förekomst av något av följande: intrakraniell, retroperitoneal,

intraokulär, blödning vid insticksstället som kräver radiologisk eller kirurgisk åtgärd, hematom vid

punktionsstället ≥5 cm, minskning av hemoglobinvärdet ≥4 g/dl utan identifierad blödningskälla,

minskning av hemoglobinvärdet ≥3 g/dl med identifierad blödningskälla, re-operation p.g.a. blödning

eller transfusion med någon blodprodukt. Mindre blödning definierades som varje observerad

blödning som inte uppfyllde kriterierna för en större blödning. Mindre blödningar var mycket vanligt

förekommande (≥1/10) och större blödningar var vanligt förekommande (≥1/100 och <1/10).

Blödningsfrekvensen för större blödningar visas i tabell 6 för ITT-gruppen och i tabell 7 för per

protokoll-gruppen (patienter som fick klopidogrel och acetylsalicylsyra). Både större och mindre

blödningar förekom signifikant mer sällan i gruppen som fick enbart bivalirudin än hos

jämförelsegrupperna som fick heparin plus GPIIb/IIIa-hämmare och bivalirudin plus GPIIb/IIIa-

hämmare. Liknande minskningar av blödningar observerades hos patienter som fördes över från

heparinbaserad behandling till bivalirudin (N=2 078).

Större blödningar förekom oftast vid artärpunktionsstället. Andra mindre frekventa observerade

blödningsställen med mer än 0,1 % (mindre vanligt förekommande) omfattade ”annat”

punktionsställe, retriperitoneal-, gastrointestinal-, öron-, näsa- eller hals.

Trombocytopeni rapporterades hos 10 bivalirudinbehandlade patienter som deltog i ACUITY-studien

(0,1 %). Majoriteten av dessa patienter fick samtidigt acetylsalisylsyra och klopidogrel, och 6 av de 10

patienterna fick även en GPIIb/IIIa hämmare. Mortaliteten bland dessa patienter var noll.

REPLACE-2-studien (

patienter som genomgår PCI

Följande data är baserade på en klinisk studie med bivalirudin hos 6 000 patienter som genomgick

PCI, av vilka hälften behandlades med bivalirudin (REPLACE-2). Biverkningar förekom oftare hos

kvinnor och hos patienter över 65 år både i bivalirudin

-

och den heparinbehandlade jämförelsegruppen

jämfört med hos manliga eller yngre patienter.

Cirka 30 % av de patienter som fick bivalirudin upplevde minst en negativ effekt och 3 % fick en

läkemedelsbiverkning. Biverkningarna av bivalirudin är listade efter organsystem i tabell 1.

Trombocyter, blödningar och koagulation

I REPLACE-2 insamlades data om blödningsincidenterna separat från övriga biverkningar.

Blödningsfrekvensen för större blödningar i intent-to-treat-populationen visas i tabell 6.

Större blödning definierades som förekomst av något av följande: intrakraniell blödning,

retroperitoneal blödning, blodförlust som leder till transfusion av minst två enheter helblod eller

erytrocytkoncentrat, eller blödning som ger upphov till en hemoglobinsänkning med mer än 3 g/dl

eller en hemoglobinsänkning med mer än 4 g/dl (eller 12 % av hematokritvärdet) utan något

identifierat blödningsställe. Mindre blödning definierades som varje observerad blödningshändelse

som inte uppfyllde kriterierna för en större blödning. Mindre blödningar var mycket vanligt

förekommande (≥1/10) och större blödningar var vanligt förekommande (≥1/100 och <1/10).

Både mindre och större blödningar förekom signifikant mer sällan hos bivalirudin-gruppen än hos

jämförelsegruppen som fick heparin plus GPIIb/IIIa-hämmare. Större blödningar förekom oftast vid

artärpunktionsstället. Andra mindre frekventa observerade blödningsställen med mer än 0,1 % (mindre

vanligt förekommande) blödningar omfattade ”annat” punktionsställe, retroperitonealt,

gastrointestinalt, öron-, näsa-eller hals.

Trombocytopeni rapporterades hos 20 bivalirudinbehandlade patienter som deltog i REPLACE-2-

studien (0,7 %). Majoriteten av dessa patienter fick samtidigt acetylsalicylsyra och klopidogrel, och 10

av 20 patienter fick även en GP IIb/IIIa-hämmare. Mortaliteten bland dessa patienter var noll.

Akuta kardiella händelser

HORIZONS-studien

(patienter med STEMI som genomgår primär PCI)

Följande data grundar sig på en klinisk studie av bivalirudin på patienter med STEMI som genomgår

primär PCI; 1 800 patienter randomiserades till enbart bivalirudin, 1 802 randomiserades till heparin

plus GP IIb/IIIa-hämmare. Biverkningar rapporterades mer frekvent i gruppen som fick heparin plus

GP IIb/IIIa-hämmare än i gruppen som fick enbart bivalirudin.

Totalt 55,1 % av patienterna som fick bivalirudin fick minst en biverkning och 8,7 % fick en

läkemedelsrelaterad biverkning. Läkemedelsbiverkningar för bivalirudin är listade efter organsystem i

tabell 1. Incidensen av stenttrombos inom de första 24 timmarna var 1,5 % hos patienter som fick

bivalirudin jämfört med 0,3 % hos patienter som fick UHF plus GP IIb/IIIa-hämmare (p=0,0002). Två

dödsfall inträffade efter akut stenttrombos, 1 i varje studiegrupp. Incidensen av stenttrombos mellan

24 timmar och 30 dagar var 1,2 % hos patienter som fick bivalirudin jämfört med 1,9 % hos patienter

som fick UHF plus GP IIb/IIIa-hämmare (p=0,1553). Totalt 17 dödsfall inträffade efter subakut

stenttrombos, 3 i bivalirudingruppen och 14 i gruppen som fick UHF plus GP IIb/IIIa-hämmare. Det

fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i frekvenserna för stenttrombos mellan

behandlingsgrupperna vid 30 dagar (p=0,3257) och 1 år (p=0,7754).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

I kliniska prövningar har överdoseringsfall på upp till 10 gånger rekommenderad dos, rapporterats.

Engångs-bolusdoser av bivalirudin på upp till 7,5 mg/kg har också rapporterats. Blödning har

observerats i vissa rapporter om överdosering.

I händelse av en överdos ska behandling med bivalirudin omgående avbrytas och patienten övervakas

noggrant avseende tecken på blödning.

Vid en större blödning ska behandling med bivalirudin omedelbart avbrytas. Det finns ingen känd

antidot mot bivalirudin, men bivalirudin är hemodialysbart.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antitrombosmedel, direkt trombinhämmande medel

ATC-kod: B01AE06.

Verkningsmekanism

Bivalirudin Reig Jofre innehåller bivalirudin, en direkt och specifik trombinhämmare som binder både

till det anjonbindande och det katalytiska bindningstället hos cirkulerande och koagelbundet trombin.

Trombin spelar en central roll i den trombotiskaprocessen genom att klyva fibrinogen till

fibrinmonomer och aktivera faktor XIII till faktor XIIIa, vilket gör det möjligt för fibrin att utveckla en

kovalent tvärbunden ram som stabiliserar koaglet. Trombin aktiverar även faktorerna V och VIII,

vilket främjar fortsatt trombingenerering och aktiverar trombocyter, vilket stimulerar aggregation och

frisättning av granula. Bivalirudin hämmar var och en av dessa trombineffekter.

Bindningen av bivalirudin till trombin, och följaktligen dess aktivitet, är reversibel eftersom trombin

långsamt klyver bivalirudinbindningen, Arg

-Pro

, vilket leder till att funktionen hos trombinets aktiva

säte återställs. Sålunda verkar bivalirudin initialt som en icke-kompetitiv trombinhämmare men

övergår över tid till att bli en kompetitiv hämmare som gör det möjligt för initialt hämmade

trombinmolekyler att interagera med andra koagulationssubstrat, och till koagulation när så krävs.

In vitro

studier har visat att bivalirudin hämmar både lösligt (fritt) och koagelbundet trombin.

Bivalirudin förblir aktivt och neutraliseras inte av produkter från trombocyternas frisättningsreaktion.

In vitro

studier har också visat att bivalirudin förlänger den aktiverade partiella tromboplastintiden

(aPTT), trombintiden (TT) och protrombintiden (PT) hos normal human plasma på ett

koncentrationsberoende sätt och att bivalirudin inte inducerar ett trombocytaggregationssvar mot

serum från patienter med en anamnes på heparininducerat trombocytopeni- och trombossyndrom

(HIT/HITTS).

Hos friska frivilliga och patienter uppvisar bivalirudin en dos- och koncentrationsberoende

antikoagulationsaktivitet, vilket visar sig i en förlängning av ACT, aPTT, PT, INR och TT. Intravenös

administrering av bivalirudin ger mätbar antikoagulation inom minuter.

Farmakodynamisk effekt

De farmakodynamiska effekterna av bivalirudin kan utvärderas med hjälp av mätningar av

antikoagulationen, inklusive ACT. ACT-värdet korrelerar positivt till dosen och

plasmakoncentrationen av administrerat bivalirudin. Data från 366 patienter tyder på att ACT förblir

opåverkad av samtidig behandling med en GPIIb/IIIa-hämmare.

Klinisk effekt och säkerhet

I kliniska studier har bivalirudin visats ge adekvat antikoagulation under PCI-ingrepp.

HORIZONS-studien

(patienter med STEMI som genomgår primär PCI)

HORIZONS-studien var en prospektiv, tvåarmad, enkelblind, randomiserad multicenterstudie för att

fastställa säkerhet och effekt av bivalirudin till patienter med STEMI som genomgår en primär PCI-

strategi med stentimplantation med antingen en paklitaxeleluerande stent med långsam frisättning

(TAXUS™) eller en i övrigt identisk metallstent utan beläggning (Express2™). Totalt 3 602 patienter

randomiserades till att få antingen bivalirudin (1 800 patienter) eller ofraktionerat heparin plus en GP

IIb/IIIa-hämmare (1 802 patienter). Alla patienter fick acetylsalicylsyra och klopidogrel och dubbelt så

många patienter (cirka 64 %) fick en startdos på 600 mg klopidogrel än en startdos på 300 mg

klopidogrel. Cirka 66 % av patienterna förbehandlades med ofraktionerat heparin.

Bivalirudindosen som användes i HORIZONS var densamma som användes i REPLACE-2 (bolusdos

på 0,75 mg/kg följt av en infusion på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme). Totalt 92,9 % av de behandlade

patienterna genomgick primär PCI som primär behandlingsstrategi.

Analysen och resultaten för HORIZONS-studien efter 30 dagar för hela populationen (ITT)

presenteras i tabell 2. Resultaten efter 1 år överensstämde med resultaten efter 30 dagar.

Blödningsdefinitioner och resultat från HORIZONS-studien visas i tabell 6.

Tabell 2

Resultat från HORIZONS-studien efter 30 dagar (intent-to-treat-populationen)

Resultatmått

Bivalirudin

(%)

Ofraktionerat

heparin + GP

IIb/IIIa-hämmare

(%)

Relativ risk

[95 % CI]

p-värde*

N = 1 800

N = 1 802

Kombinerat efter 30 dagar

MACE

0,98

[0,75, 1,29]

0,8901

Större blödning

0,58

[0,45, 0,74]

<0,0001

Ischemiska komponenter

Dödsfall oavsett orsak

0,66

[0,44, 1,0]

0,0465

Reinfarkt

1,06

[0,66, 1,72]

0,8003

Ischemisk

målkärlsrevaskularisering

1,29

[0,83, 1,99]

0,2561

Stroke

1,17

[0,54, 2,52]

0,6917

*Superioritets-p-värde.

MACE (Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events) definierades som förekomsten av något av

följande; dödsfall, reinfarkt, stroke eller ischemisk målkärlsrevaskularisering.

Större blödning definierades med användning av ACUITY-blödningsskalan.

ACUITY-studien

(patienter med instabil angina/icke-ST-höjningsinfarkt [UA/NSTEMI])

ACUITY-studien var en prospektiv, randomiserad, öppen studie av bivalirudin med eller utan GP

IIb/IIIa hämmare (arm B respektive arm C) jämfört med ofraktionerat heparin eller enoxaparin med

GP IIb/IIIa hämmare (arm A) i 13 819 patienter med högrisk AKS.

I ACUITY-studiens arm B och C var den rekommenderade dosen av bivalirudin en initial intravenös

bolusdos på 0,1 mg/kg efter randomiseringen åtföljt av en kontinuerlig intravenös infusion på 0,25

mg/kg/timme under angiografin, eller efter kliniskt behov.

Patienter som genomgick en PCI fick ytterligare en intravenös bolusdos på 0,5 mg/kg bivalirudin och

hastigheten av den intravenösa infusionen ökades till 1,75 mg/kg/timme.

I ACUITY-studiens arm A gavs ofraktionerat heparin (UFH) eller enoxaparin enligt relevanta

riktlinjer för behandling av AKS-patienter med instabil angina och icke-ST-höjningsinfarkt. Patienter i

arm A och B randomiserades även till att få en GPIIb/IIIa hämmare antingen omedelbart vid

randomiseringen (”up-front”, före angiografin) eller i samband med PCI. Totalt 356 (7,7 %) av

patienterna som randomiserades till arm C fick även en GPIIb/IIIa hämmare.

Högriskegenskaper bland patienterna i ACUITY populationen som krävde angiografi inom 72 timmar

fördelades mellan de tre behandlingsarmarna. Cirka 77 % av patienterna hade återkommande ischemi,

cirka 70 % hade dynamiska EKG-förändringar eller förhöjda kardiella biokemiska markörer, cirka 28

% hade diabetes och cirka 99 % av patienterna genomgick angiografi inom 72 timmar.

Efter angiografisk bedömning remitterades patienterna till antingen medicinsk behandling (33 %), PCI

(56 %) eller CABG (11 %). Ytterligare trombocythämmande behandling som användes i studien

omfattade acetylsalicylsyra och klopidogrel.

Den primära analysen och resultaten i ACUITY efter 30 dagar och 1 år för hela (intent-to-treat)

populationen och för de patienter som fick acetylsalicylsyra och klopidogrel enligt protokoll (före

angiografi och före PCI) presenteras i tabell 3 och 4.

Tabell 3.

ACUITY-studien; 30 dagars och 1-års skillnad i risk för kombinerat ischemiskt

effektmått och de enskilda komponenterna för den totala intent-to-treat

populationen.

Total population (intent-to-treat)

Arm A

UFH/enox

+GPIIb/IIIa

hämmare

(N=4 603)

%

Arm B

bival

+GPIIb/IIIa

hämmare

(N=4 604)

%

B – A

Risk skillnad

(95 % KI)

Arm C

bival

enbart

(N=4 612)

%

C – A

Risk skillnad

(95 % KI)

30 dagar

Kombinerat

ischemiskt

effektmått

0,48

(-0,60, 1,55)

0,55

(-0,53, 1,63)

Död

0,17

(-0,31, 0,66)

0,26

(-0,23, 0,75)

Hjärtinfarkt

0,04

(-0,84, 0,93)

0,45

(-0,46, 1,35)

Oplanerad

revaskularisering

0,39

(-0,24, 1,03)

0,10

(-0,51, 0,72)

1 år

Kombinerat

ischemiskt

effektmått

15,3

15,9

0,65

(-0,83, 2,13)

16,0

0,71

(-0,77, 2,19)

Död

0,04

(-0,83, 0,74)

-0,18

(-0,96, 0,60)

Hjärtinfarkt

0,19

(-0,84, 1,23)

0,83

(-0,22, 1,89)

Oplanerad

revaskularisering

0,78

(-0,36, 1,92)

0,37

(-0,75, 1,50)

Tabell 4.

ACUITY-studien; 30 dagars och 1-års skillnad i risk för kombinerat ischemiskt

effektmått och de enskilda komponenterna för patienter som fick acetylsalicylsyra

och klopidogrel enligt protokoll*

*klopidogrel pre-angiografi eller pre-PCI

30-dagarsresultat av blödningsförekomst enligt kriterierna i ACUITY-skalan respektive enligt TIMI-

skalan för intent-to-treat-populationen presenteras i tabell 6. Incidensen av blödningsincidenter enligt

både ACUITY-skalan och TIMI-skalan upp till dag 30 för per protokoll-populationen presenteras i

tabell 7. Fördelen med bivalirudin jämfört med UHF/enoxaparin plus GP IIb/IIIa-hämmare i termer av

blödningsincidenter observerades endast i gruppen som fick bivalirudin som monoterapi.

REPLACE-2-studien

(patienter som genomgår PCI)

30-dagarsresultaten baserade på fyrdubbla och tredubbla resultatmått från en randomiserad,

dubbelblind studie med över 6 000 patienter som genomgick PCI (REPLACE-2), visas i tabell 5.

Blödningsdefinitioner och resultat från REPLACE-2 visas i tabell 6.

Patienter som fick acetylsalicylsyra & klopidogrel enligt protokoll*

Arm A

UFH/enox

+GPIIb/IIIa

hämmare

(N=2 842)

%

Arm B

bival

+GPIIb/IIIa

hämmare

(N=2 924)

%

B – A

Risk skillnad

(95% KI)

Arm C

bival

enbart

(N=2 911)

%

C – A

Risk skillnad

(95% KI)

30 dagar

Kombinerat

ischemiskt

effektmått

0,03

(-1,32, 1,38))

-0,35

(-1,68, 0,99)

Död

-0,00

(-0,60, 0,60))

-0,14

(-0,72, 0,45)

Hjärtinfarkt

0,04

(-1,07, 1,14)

-0,08

(-1,18, 1,02)

Oplanerad

revaskularisering

0,23

(-0,61, 1,08)

-0,41

(-1,20, 0,39)

1 år

Kombinerat

ischemiskt

effektmått

16,1

16,8

0,68

(-1,24, 2,59)

15,8

-0,35

(-2,24, 1,54)

Död

0,20

(-0,78, 1,19)

0,36

(-1,31, 0,59)

Hjärtinfarkt

0,60

(-0,71, 1,91)

0,19

(-1,11, 1,48)

Oplanerad

revaskularisering

10,0

0,59

(-0,94, 2,12)

-0,53

(-2,02, 0,96)

Tabell 5.

REPLACE-2-studien: 30-dagarsresultat (intent-to-treat-och per protokoll-

populationer)

* utesluter större blödning

**p<0,001

Tabell 6.

Frekvenser av större blödning i kliniska prövningar av bivalirudin med 30 dagar

resultatmått för intent-to-treat-populationen.

Enoxaparin användes som komparator enbart i ACUITY.

Resultatmått

Intent-to-treat

Per protokoll

bivalirudin

(N=2 994) %

heparin

GP IIb/IIIa-

hämmare

(N=3 008) %

bivalirudin

(N=2 902)

%

heparin

GP IIb/IIIa-

hämmare

(N=2 882) %

Fyrdubbelt kombinerat

effektmått

10,0

10,0

Tredubbelt kombinerat

effektmått*

Faktorer:

Död

Hjärtinfarkt

Större blödning**

(baserad på andra

kriterier än TIMI – se

avsnitt 4.8)

Akut revaskularisering

Bivalirudin (%)

Bival +

GP

IIb/IIIa-

hämmare

(%)

UFH/Enox

1

+ GP

IIb/IIIahämmare

(%)

REPLACE-

ACUITY

HORIZONS

ACUITY

REPLACE-

ACUITY

HORIZONS

N = 2 994

N = 4

N = 1 800

N = 4 604

N = 3 008

N = 4

N = 1 802

Större blödning

enligt

protokollet

Större (icke-

CABG)

blödning enligt

TIMI

Tabell 7.

ACUITY-studien; blödningsincidenter upp till dag 30 för patientpopulationen som

fick acetylsalicylsyra och klopidogrel enligt protokollet*

UFH/enox+GP

IIb/IIIahämmare

(N= 2 842) %

Bival+GP

IIb/IIIahämmare

(N=2 924)%

Enbart bival.

(N=2 911) %

Större blödning enligt

ACUITY-skalan

Större blödning enligt

TIMI-skalan

*klopidogrel före angiografi eller före PCI

Blödningsdefinitioner

REPLACE-2: större blödning definierades som förekomst av något av följande: intrakraniell blödning,

retroperitoneal blödning, blodförlust som ledde till en transfusion av minst två enheter helblod eller

packade röda blodceller, eller blödning som ledde till ett hemoglobinfall på mer än 3 g/dl, eller ett

hemoglobinfall på mer än 4 g/dl (eller 12 % av hematokrit) utan identifierad blödningskälla.

ACUITY: större blödning definierades som förekomst av något av följande: intrakraniell,

retroperitoneal, intraokulär, blödning vid insticksstället som kräver radiologisk eller kirurgisk åtgärd,

hematom vid punktionsstället ≥ 5 cm i diameter, minskning av hemoglobinvärdet med ≥ 4 g/dl utan

identifierad blödningskälla, minskning av hemoglobinvärdet med ≥ 3 g/dl med identifierad

blödningskälla, re-operation p.g.a. blödning, transfusion med någon blodprodukt. Större blödning i

HORIZONS-studien definierades också med ACUITY-skalan. TIMI: större blödning definierades som

intrakraniell blödning eller minskning av hemoglobinvärdet med ≥ 5 g/dl.

Heparininducerad trombocytopeni (HIT) och heparininducerad trombocytopeni-trombossyndrom

(HIT/HITTS)

Kliniska studier av ett mindre antal patienter har gett begränsad information om användningen av

bivalirudin hos patienter med HIT/HITTS.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Bivalirudins farmakokinetiska egenskaper har utvärderats och funnits vara linjära hos patienter som

genomgår perkutan koronarintervention (PCI) och patienter med AKS.

Absorption

Biotillgängligheten av bivalirudin för intravenös användning är fullständig och omedelbar.

Bivalirudins genomsnittliga koncentration vid steady-state efter en konstant intravenös infusion om

2,5 mg/kg/timme är 12,4 mikrog/ml.

Distribution

Bivalirudin distribueras snabbt mellan plasma och extracellulär vätska. Distributionens steady state-

volym är 0,1 l/kg. Bivalirudin binder inte till plasmaproteiner (förutom trombin) eller till röda

blodkroppar.

Metabolism

I egenskap av peptid förväntas bivalirudin genomgå katabolism till de ingående aminosyrorna med

efterföljande recirkulering i kroppen. Bivalirudin metaboliseras av proteaser, inklusive trombin. Den

primära metaboliten som är en följd av klyvningen av Arg

-Pro

-bindningen i N-terminalsekvensen av

trombin är inte aktiv på grund av förlust av affinitet till trombinets katalytiska bindningsställe. Cirka

20 % av bivalirudinet utsöndras oförändrat i urinen.

Eliminering

Tidskoncentrationsprofilen efter intravenös administrering är väl beskriven i en två-kompartment-

modell. Eliminering följer en första ordningens kinetik med en slutlig halveringstid på 25 ± 12 minuter

hos patienter med normal njurfunktion. Motsvarande clearance är cirka 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.

Leverinsufficiens

Bivalirudins farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion men förväntas

inte påverkas, eftersom bivalirudin inte metaboliseras av leverenzymer, som till exempel cytokrom P-

450-isozymer.

Njurinsufficiens

Bivalirudins systemiska clearance minskar med den glomerulära filtreringshastigheten (GFR).

Bivalirudins clearance är ungefär densamma hos patienter med normal njurfunktion som hos dem med

lätt nedsatt njurfunktion. Clearance minskar med cirka 20 % hos patienter med måttlig eller svår

nedsatt njurfunktion och med 80 % hos dialysberoende patienter (tabell 8).

Tabell 8.

Farmakokinetiska parametrar för bivalirudin hos patienter med normal och

nedsatt njurfunktion.

Äldre

Farmakokinetiken har utvärderats hos äldre patienter som en del av en renal farmakokinetikstudie.

Dosjusteringar för denna åldersgrupp ska baseras på njurfunktion, se avsnitt 4.2.

Kön

Det föreligger inga könsskillnader i bivalirudins farmakokinetik.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke kliniska data visar inga särskilda risker för människor baserat på gängse säkerhetsstudier,

farmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, gentoxicitet eller reproduktionstoxicitet.

Toxicitet hos djur vid upprepad eller kontinuerlig exponering (1 dag till 4 veckor vid

exponeringsnivåer på upp till 10 gånger den kliniska plasmakoncentrationen vid steady state)

begränsades till förstärkta farmakologiska effekter. En jämförelse av studierna med engångsdoser och

upprepade doser visade att toxicitet främst kunde hänföras till exponeringens duration. Alla oönskade

effekter, primära och sekundära, till följd av förstärkt farmakologisk aktivitet var reversibla.

Biverkningar p.g.a. förlängd fysiologisk stress som svar på ett icke-homeostatiskt koagulationstillstånd

kunde inte ses efter en kort exponering som var jämförbar med den vid klinisk användning, även vid

mycket högre doser.

Bivalirudin är avsett för kortvarig administrering och därför finns det inte några data att tillgå

avseende bivalirudins karcinogena potential vid långtidsanvändning. Bivalirudin var emellertid inte

mutagent eller klastogent i standardanalyser för sådana effekter.

Njurfunktion (GFR)

Clearance (ml/min/kg)

Halveringstid (minuter)

Normal njurfunktion (≥ 90ml/min)

Lätt nedsatt njurfunktion (60–89 ml/min)

Måttligt nedsatt njurfunktion (30–59 ml/min)

Svårt nedsatt njurfunktion (10–29 ml/min)

Dialysberoende patienter (som ej får dialys)

3,5 timmar

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Natriumhydroxidlösning (för justering av pH)

6.2 Inkompatibiliteter

Följande läkemedel bör inte administreras i samma intravenösa kateter som bivalirudin, eftersom de

ger upphov till dim-och mikropartikelbildning, eller kraftiga utfällningar: alteplas,

amiodaronhydroklorid, amfotericin B, klorpromazinhydroklorid, diazepam, proklorperazinedisylat,

reteplas, streptokinas och vankomycinhydroklorid.

Följande sex läkemedel visar inkompatibiliteter i doskoncentration med bivalirudin. Tabell 9 är en

sammanställning av kända kompatibla och inkompatibla koncentrationer av dessa föreningar.

Läkemedlen som är inkompatibla med bivalirudin vid högre koncentrationer är:

dobutaminhydroklorid, famotodin, haloperidollaktat, labetalolhydroklorid, lorazepam och

prometazinhydroklorid.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel, förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

Tabell 9.

Läkemedel med inkompatibla doskoncentrationer gentemot bivalirudin.

6.3 Hållbarhet

30 månader.

Färdigberett koncentrat: Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar

vid 2–8 °C. Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Spädd lösning: Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar vid 25 °C.

Förvaras vid högst 25 °C. Får ej frysas.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör produkten användas omedelbart, om inte

öppning/beredning/spädning har skett på ett sätt som utesluter risken för mikrobiologisk

kontaminering. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och lagringsförhållanden

användarens ansvar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel har inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt 6.3.

Läkemedel med inkompatibla

doskoncentrationer

Kompatibla koncentrationer

Inkompatibla koncentrationer

Dobutaminhydroklorid

4 mg/ml

12,5 mg/ml

Famotidin

2 mg/ml

10 mg/ml

Haloperidollaktat

0,2 mg/ml

5 mg/ml

Labetalolhydroklorid

2 mg/ml

5 mg/ml

Lorazepam

0,5 mg/ml

2 mg/ml

Prometazinhydroklorid

2 mg/ml

25 mg/ml

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Bivalirudin Reig Jofre tillhandahålls som ett frystorkat pulver i 10 ml injektionsflaska av glas (typ I)

för engångsbruk försluten med en klorbutylgummipropp och förseglad med aluminiumförslutning och

flip-off lock.

Förpackningsstorlek: 2 och 10 injektionsflaskor

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Instruktioner för beredning

Aseptiska förhållanden ska iakttas vid beredning och administrering av Bivalirudin Reig Jofre.

Tillsätt 5 ml sterilt vatten för injektionsvätska till en injektionsflaska av Bivalirudin Reig Jofre och

snurra varsamt tills allt löst sig och lösningen är klar.

Dra upp 5 ml från injektionsflaskan och späd ytterligare i en total volym om 50 ml med 5 %

glukoslösning för injektion eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion för att erhålla en

slutlig koncentration om 5 mg/ml bivalirudin.

Det färdigberedda koncentratet/spädda lösningen ska inspekteras visuellt avseende partiklar och

missfärgning. Lösningar som innehåller partiklar ska inte användas.

Det färdigberedda koncentratet/spädda lösningen ska vara en klar till lätt opalescent, färglös till lätt gul

lösning.

Upplösning av pulvret kan ta upp till 3 till 4 minuter.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Laboratorio Reig Jofre, S.A.

Gran Capitán 10

08970 Sant Joan Despí- Barcelona

Spanien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

52214

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2016-01-28/2020-11-19

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-11-05

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats

www.lakemedelsverket.se

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen