Bivalirudin Accord 250 mg Pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

30-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

30-11-2018

Aktiva substanser:
bivalirudin
Tillgänglig från:
Accord Healthcare B.V.
ATC-kod:
B01AE06
INN (International namn):
bivalirudin
Dos:
250 mg
Läkemedelsform:
Pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning
Sammansättning:
mannitol Hjälpämne; bivalirudin 250 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Injektionsflaska, 10 st; Injektionsflaska, 1 st; Injektionsflaska, 5 st
Bemyndigande status:
Godkänd
Godkännandenummer:
52269
Tillstånd datum:
2016-08-18

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Bivalirudin Accord 250 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning

bivalirudin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Bivalirudin Accord är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du använder Bivalirudin Accord

Hur du använder Bivalirudin Accord

Eventuella biverkningar

Hur Bivalirudin Accord ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Bivalirudin Accord är och vad det används för

Bivalirudin Accord innehåller en substans som kallas bivalirudin, som är ett antitrombotiskt medel.

Antitrombotiska medel är läkemedel som förhindrar bildandet av blodproppar (trombos).

Bivalirudin Accord används för att behandla patienter:

med bröstsmärtor p.g.a. hjärtsjukdom (akut koronarsyndrom – AKS)

som genomgår ett kirurgiskt ingrepp för att behandla förträngda blodkärl (kärlkirurgi och/eller

perkutan koronar intervention – PCI).

Bivalirudin som finns i Bivalirudin Accord kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar

som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apotekspersonal eller annan hälso- och

sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du använder Bivalirudin Accord

Använd inte Bivalirudin Accord:

om du är allergisk mot bivalirudin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6) eller hirudiner (andra blodförtunnande läkemedel).

om du har, eller nyligen har haft, blödning från mage, tarm, urinblåsa eller andra organ, t.ex.om

du har upptäckt onormalt blod i avföring eller urin (med undantag för menstruationsblödning).

om du har, eller har haft, problem med blodkoagulationen (lågt antal blodplättar).

om du har kraftigt förhöjt blodtryck.

om du har en infektion i hjärtvävnaden.

om du har allvarliga njurproblem eller om du behöver njurdialys.

Kontrollera med läkaren om du är osäker.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du använder Bivalirudin Accord.

om blödning uppstår (om detta sker kommer behandlingen med Bivalirudin Accord att

avbrytas). Läkaren kommer att kontrollera dig under hela behandlingstiden för tecken på

blödning.

om du tidigare har behandlats med läkemedel som liknar Bivalirudin Accord (t.ex. lepirudin).

innan injektionen eller infusionen påbörjas kommer läkaren att informera dig om tecknen på

allergisk reaktion. En sådan reaktion är mindre vanlig (kan förekomma hos 1 av 100 användare).

om du får strålbehandling i de blodkärl som försörjer hjärtat med blod (ett ingrepp som kallas

beta- eller gamma-brakyterapi).

Efter behandling med Bivalirudin Accord för hjärtbesvär ska du stanna på sjukhuset i minst

24 timmar. Där ska du övervakas för symtom eller tecken som liknar dem du upplevde när du hade

hjärtbesvär som resulterade i att du blev inlagd på sjukhus.

Barn och ungdomar

om du är barn (under 18 år) är detta läkemedel inte lämpligt för dig.

Andra läkemedel och Bivalirudin Accord

Tala om för läkare eller apotekspersonal

om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

om du tar blodförtunnande medel eller läkemedel som förhindrar blodproppar

(antikoagulationsmedel eller antitrombosmedel, t.ex. warfarin, dabigatran, apixaban,

rivaroxaban, acetylsalicylsyra, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor).

Dessa läkemedel kan öka risken för biverkningar som t.ex. blödningar när de ges samtidigt med

Bivalirudin Accord. Resultatet från blodprov som tas vid warfarinbehandling (INR-test) kan påverkas

av Bivalirudin Accord.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Bivalirudin Accord ska inte användas vid en graviditet om det inte är mycket viktigt att du får det.

Läkaren kommer att avgöra om behandlingen är lämplig för dig eller inte. Om du ammar kommer

läkaren att bestämma om du ska använda Bivalirudin Accord.

Körförmåga och användning av maskiner

Effekten av detta läkemedel är kortvarig. Bivalirudin Accord ges bara till patienter på sjukhus. Det är

därför osannolikt att din förmåga att köra bil eller använda maskiner påverkas.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbete

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Bivalirudin Accord innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 23 mg natrium per injektionsflaska, d.v.s. är näst intill

”natriumfritt”.

3.

Hur du använder Bivalirudin Accord

Din behandling med Bivalirudin Accord kommer att övervakas av en läkare. Läkaren avgör hur

mycket Bivalirudin Accord du får och förbereder läkemedlet.

Den dosen som ges beror på din kroppsvikt och vilken typ av behandling du får.

Dosering

För patienter med akut koronarsyndrom (AKS) som behandlas medicinskt är

rekommenderade

startdosen:

0,1 mg/kg kroppsvikt som en intravenös injektion följt av en infusion (dropp) i en ven med

0,25 mg/kg kroppsvikt per timme i upp till 72 timmar.

Om du

därefter

behöver genomgå en perkutan koronar interventionsbehandling kommer dosen att

ökas till:

0,5 mg/kg kroppsvikt som intravenös injektion följt av en infusion i en ven på 1,75 mg/kg

kroppsvikt per timme under den tid PCI:n pågår

När denna behandling har avslutats kan du få återgå till en infusion på

0,25 mg/kg

kroppsvikt

per timme i ytterligare 4 till 12 timmar.

Om du behöver genomgå en bypassoperation i hjärtats kranskärl kommer behandlingen med

bivalirudin antingen att avbrytas 1 timme före operationen eller så ges ytterligare en dos på 0,5 mg/kg

kroppsvikt som injektion följt av infusion av 1,75 mg/kg kroppsvikt per timme.

För patienter som startar med perkutan koronar interventionsbehandling (PCI)

är den

rekommenderade dosen:

0,75 mg/kg

kroppsvikt som en intravenös injektion som omedelbart åtföljs av en infusion

(dropp) på

1,75 mg/kg

kroppsvikt per timme minst så länge PCI:n pågår. Den intravenösa

infusionen kan fortsätta i upp till 4 timmar efter PCI:n och för STEMI-patienter (de med en

allvarlig typ av hjärtinfarkt) ska den fortsätta med denna dos i upp till 4 timmar. Infusionen kan

följas en infusion med en lägre dos på 0,25 mg/kg kroppsvikt i ytterligare 4 till 12 timmar.

Om du har njurproblem kan dosen Bivalirudin Accord behöva minskas.

Hos äldre personer kan dosen behöva minskas om njurfunktionen är nedsatt.

Läkaren bestämmer hur länge du ska behandlas.

Bivalirudin Accord ges genom en injektion som följs av en infusion (dropp) i en ven (aldrig i en

muskel). Injektionen ges och övervakas av en läkare med erfarenhet av att behandla patienter med

hjärtsjukdomar.

Om du har fått för stor mängd av Bivalirudin Accord

Läkare beslutar om din behandling, inklusive att avsluta behandlingen med läkemedlet och

övervakning av tecken på skadliga effekter.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare.

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem. Om du får någon av följande, eventuellt allvarliga, biverkningar:

medan du är på sjukhus: tala omedelbart om det för läkaren eller sjuksköterska

efter att du lämnat sjukhuset: kontakta omedelbart läkare eller uppsök akutavdelningen

på närmaste sjukhus.

Den vanligaste

(kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare)

allvarligaste biverkningen vid

behandling med bivalirudin är större blödningar som kan uppkomma i kroppen (t.ex. mage,

matsmältningsapparaten [inklusive blod i kräkningar eller i avföring], buk, lungor, ljumske, urinblåsa,

hjärta, ögon, öra, näsa eller hjärna)

.

De kan i

sällsynta fall

resultera i stroke eller vara dödliga.

Svullnad eller smärta i ljumske eller arm, ryggvärk, blåmärken, huvudvärk, blod i upphostningar, rosa-

eller rödfärgad urin, svettning, svimningskänsla, illamående eller yrsel på grund av lågt blodtryck kan

vara tecken på en inre blödning. Det är mer sannolikt att blödning uppstår när bivalirudin används i

kombination med andra antikoagulationsmedel eller antitrombosmedel (se avsnitt 2 ”Andra läkemedel

och Bivalirudin Accord”).

Blödning och blåmärke vid injektionsstället (efter PCI) som kan vara smärtsam. I sällsynta fall

kan kirurgi behövas för att laga blodkärlet i ljumsken (fistel, pseudoaneurysm) (kan förekomma

hos upp till 1 av 1 000 användare). En mindre vanlig biverkningar (kan förekomma hos upp till

1 av 100 användare) är lågt antal blodplättar, vilket kan förvärra eventuella blödningar.

Blödning i tandköttet (mindre vanligt, kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare) är

vanligtvis inte allvarligt.

Allergiska reaktioner är mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare) och

vanligtvis inte allvarliga men kan i vissa fall bli allvarliga och i sällsynta fall dödliga på grund

av lågt blodtryck (chock). De kan börja med begränsade symtom som klåda, hudrodnad, utslag

eller små knottror på huden. Ibland kan reaktionerna bli allvarligare med klåda i svalget,

trånghetskänsla i svalget, svullnad av tunga, ansikte, ögon eller läppar, pipande ljud under

inandning, svårigheter att andas eller att andas ut (väsande andning).

Trombos (blodpropp) är en mindre vanlig biverkning (kan förekomma hos upp till 1 av

100 användare) som kan leda till allvarliga eller dödliga komplikationer som hjärtinfarkt.

Trombos omfattar trombos i kranskärl (blodpropp i hjärtats artärer eller i en stent som känns

som en hjärtinfarkt och som även kan vara dödlig) och/eller trombos i katetern. Båda dessa är

sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare).

Om du får någon av följande biverkningar (som kan vara mindre allvarliga):

medan du är på sjukhus: tala omedelbart om det för läkaren eller sjuksköterska

efter att du lämnat sjukhuset: ta först kontakt med läkaren. Om du inte kan få tag i

läkaren ska du genast uppsöka akutavdelningen på närmaste sjukhus.

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

Mindre blödning

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Blodbrist (lågt antal blodkroppar)

Hematom (blåmärken)

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

Illamående och/eller kräkningar

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare):

INR-test (resultat från blodprov som tas vid warfarinbehandling) ökade (se avsnitt 2 ”Andra

läkemedel och Bivalirudin Accord”)

Kärlkramp eller bröstsmärtor

Långsamma hjärtslag

Snabba hjärtslag

Andnöd

Reperfusionsskada (inget eller långsamt återflöde): försämrat flöde i hjärtats artärer när de har

öppnats på nytt

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Bivalirudin Accord ska förvaras

Eftersom Bivalirudin Accord är ett läkemedel som endast administreras på sjukhus ansvarar

sjukvårdspersonalen för förvaringen av Bivalirudin Accord.

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på etiketten och kartongen efter EXP respektive Utg.dat.

Utgångsdatum är den sista dagen i angiven månad.

Beredd lösning: Förvaras i kylskåp (2–8 °C). Får ej frysas.

Spädd lösning: Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Lösningen ska vara en klar till svagt opalskimrande, färglös till ljusgul lösning.

Läkaren kommer att inspektera lösningen och kassera den om den innehåller partiklar eller är

missfärgad.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är bivalirudin.

En injektionsflaska innehåller 250 mg bivalirudin.

Efter beredning (5 ml vatten för injektionsvätskor tillsatt i injektionsflaskan för att lösa upp

pulvret) innehåller 1 ml 50 mg bivalirudin.

Efter spädning (blandning av 5 ml av den beredda lösningen i en infusionspåse [total volym

50 ml] glukoslösning eller natriumkloridlösning) innehåller 1 ml 5 mg bivalirudin.

Övriga innehållsämnen är mannitol (E421) och natriumhydroxid (för pH-justering).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Bivalirudin Accord är ett pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning (pulver till

koncentrat).

Bivalirudin Accord är ett sterilt, vitt till benvitt pulver i en injektionsflaska av glas.

Bivalirudin Accord tillhandahålls i kartonger innehållande 1 injektionsflaska, 5 injektionsflaskor eller

10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning:

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nederländerna

Tillverkare:

Laboratorio Reig Jofré S.A.

C/Gran Capitán, 10, Sant Joan Despí,

08970 Barcelona

Spanien

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Storbritannien

Denna bipacksedel ändrades senast

2018-11-30

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:

Hälso- och sjukvårdspersonal ska läsa produktresumén för fullständig förskrivningsinformation.

Bivalirudin Accord är indicerat som en antikoagulant till vuxna patienter som genomgår perkutan

koronarintervention (PCI), inklusive patienter med ST-höjningsinfarkt (STEMI) som genomgår primär

PCI.

Bivalirudin Accord är även indicerat för behandling av vuxna patienter med instabil

angina/icke-ST-höjningsinfarkt (UA/NSTEMI) som ska genomgå brådskande eller tidig intervention.

Bivalirudin Accord ska administreras tillsammans med acetylsalicylsyra och klopidogrel.

Instruktioner för beredning

Aseptiska förhållanden ska iakttas vid beredning och administrering av Bivalirudin Accord.

Tillsätt 5 ml sterilt vatten för injektionsvätskor till en injektionsflaska av Bivalirudin Accord och

snurra varsamt tills allt löst sig och lösningen är klar. Det kan ta 3 till 4 minuter innan lösningen är

klar.

Dra upp 5 ml från injektionsflaskan och späd ytterligare i en total volym om 50 ml med 5 %

glukoslösning för injektion eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning för att

erhålla en slutlig koncentration om 5 mg/ml bivalirudin.

Den beredda/spädda lösningen ska inspekteras visuellt för partiklar och missfärgning. Lösningar som

innehåller partiklar ska inte användas.

Den beredda/spädda lösningen ska vara en klar till lätt opalskimrande, färglös till ljusgul lösning.

Berett koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning

Den beredda lösningen (koncentration 50 mg/ml) har pH i intervallet 4,6 till 6,0 och osmolalitet i

intervallet 250 till 450 mOsmol/kg.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Inkompatibiliteter

Följande läkemedel bör inte administreras i samma intravenösa kateter som bivalirudin, eftersom de

ger upphov till dim- och mikropartikelbildning, eller kraftiga utfällningar: alteplas,

amiodaronhydroklorid, amfotericin B, klorpromazinhydroklorid, diazepam, proklorperazinedisylat,

reteplas, streptokinas och vankomycinhydroklorid.

Följande sex läkemedel visar inkompatibiliteter i doskoncentration med bivalirudin. I avsnitt 6.2 i

produktresumén finns en sammanställning av kända kompatibla och inkompatibla koncentrationer av

dessa föreningar. Läkemedlen som är inkompatibla med bivalirudin vid högre koncentrationer är:

dobutaminhydroklorid, famotodin, haloperidollaktat, labetalolhydroklorid, lorazepam och

prometazinhydroklorid.

Kontraindikationer

Bivalirudin Accord är kontraindicerat hos patienter med:

känd överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämnena som anges i

avsnitt 6.1, eller mot hirudiner

aktiv blödning eller ökad blödningsrisk på grund av hemostasrubbningar och/eller irreversibla

koagulationsrubbningar

svår okontrollerad hypertoni

subakut bakteriell endokardit

kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min) och dialysberoende patienter (se avsnitt 4.3 i

produktresumén).

Dosering

Patienter som genomgår PCI, inklusive primär PCI

Den rekommenderade dosen bivalirudin till patienter som genomgår PCI är en intravenös bolusdos på

0,75 mg/kg kroppsvikt omedelbart följt av en intravenös infusion med en hastighet på 1,75 mg/kg

kroppsvikt/timme under minst hela ingreppet. Infusionen på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme kan

fortsätta i upp till 4 timmar efter PCI när det är kliniskt befogat och bör hos STEMI-patienter fortsätta

i upp till 4 timmar efter PCI (se avsnitt 4.4). Infusionen kan fortsätta med en reducerad dos på

0,25 mg/kg/timme under ytterligare 4-12 timmar när det är kliniskt befogat.

Patienter ska monitoreras noga efter primär PCI för tecken och symtom på myokardischemi.

Patienter med instabil angina/icke-ST-höjningsinfarkt (UA/NSTEMI)

Rekommenderad

startdos bivalirudin till patienter med akut koronart syndrom (AKS) är en intravenös

bolusdos på 0,1 mg/kg följt av en infusion på 0,25 mg/kg/timme. De patienter som ska behandlas

medicinskt kan fortsätta infusionen med 0,25 mg/kg/timme i upp till 72 timmar.

Om den medicinskt behandlade patienten går vidare till PCI administreras ytterligare en bolusdos på

0,5 mg/kg bivalirudin före ingreppet och infusionen ökas till 1,75 mg/kg/timme under hela ingreppet.

Efter PCI-ingreppet kan infusion fortsätta med den lägre dosen 0,25 mg/kg/timme under 4-12 timmar

om det är kliniskt befogat.

Patienter som remitteras till koronar bypassoperation (CABG) utan hjärt-lungmaskin ska fortsätta med

den intravenösa infusionen av bivalirudin fram till operationen. Omedelbart före operationen

administreras en bolusdos på 0,5 mg/kg följt av en intravenös infusion på 1,75 mg/kg/timme under

hela operationen.

Patienter som remitteras till koronar bypassoperation (CABG) med hjärt-lungmaskin ska fortsätta med

den intravenösa infusionen av bivalirudin fram till 1 timme före operationen. Då avbryts infusionen

och patienten behandlas med ofraktionerat heparin (UFH).

För att säkerställa lämplig administrering av bivalirudin ska det helt upplösta, beredda och spädda

läkemedlet blandas noga före administrering (se avsnitt 6.6). Bolusdosen ska administreras snabbt

intravenöst för att säkerställa att patienten får hela bolusdosen innan ingreppet påbörjas.

Intravenösa infusionsslangar ska förberedas med bivalirudin för att säkerställa kontinuerlig

läkemedelsinfusion efter bolustillförsel.

Infusionsdosen ska initieras omedelbart efter att bolusdosen har administrerats för att säkerställa

tillförsel till patienten före ingreppet, och ska fortgå oavbrutet under den tid ingreppet pågår. Säkerhet

och effekt av en bolusdos bivalirudin utan påföljande infusion har inte studerats och rekommenderas

inte, även om en kort PCI planeras.

En ökning av den aktiverade koagulationstiden (ACT) kan användas som en indikation på att en

patient har fått bivalirudin.

Nedsatt njurfunktion

Bivalirudin Accord är kontraindicerat vid kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min) och även till

dialysberoende patienter (se avsnitt 4.3).

Hos patienter med lätt eller måttlig njursvikt ska AKS-dosen (0,1 mg/kg bolus/0,25 mg/kg/timme

infusion) inte justeras.

Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 30-59 ml/min) som genomgår PCI (oavsett om de

behandlas med bivalirudin för AKS eller inte) ska erhålla en lägre infusionshastighet på

1,4 mg/kg/timme. Bolusdosen ska vara densamma som beskrivs vid doseringen ovan för AKS eller

PCI.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs.

(Fullständig information om dosering finns avsnitt 4.2 i produktresumén.)

Hållbarhet

3 år

Beredd lösning: Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar vid 2-8 °C.

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C). Får ej frysas. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör produkten

användas omedelbart, om inte öppning/beredning/spädning har skett på ett sätt som utesluter risken för

mikrobiologisk kontaminering. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och

lagringsförhållanden användarens ansvar.

Spädd lösning: Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar vid 25 °C.

Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv

bör produkten användas omedelbart, om inte öppning/beredning/spädning har skett på ett sätt som

utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering. Om den inte används omedelbart är förvaringstid

och lagringsförhållanden användarens ansvar.

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Bivalirudin Accord 250 mg pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning.

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska innehåller 250 mg bivalirudin.

Efter beredning innehåller 1 ml 50 mg bivalirudin.

Efter spädning innehåller 1 ml 5 mg bivalirudin.

Hjälpämne(n) med känd effekt: Natrium – mindre än 1 mmol (23 mg) per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Sterilt, vitt till benvitt frystorkat pulver.

Berett koncentrat till injektions-/infusionsvätska, lösning

pH i intervallet 4,6 till 6,0 och osmolalitet i intervallet 250 till 450 mOsmol/kg av den beredda

lösningen (koncentration 50 mg/ml).

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Bivalirudin Accord är indicerat som antikoagulans till vuxna patienter som genomgår perkutan

koronarintervention (PCI), inklusive patienter med ST-höjningsinfarkt (STEMI) som genomgår primär

PCI.

Bivalirudin Accord är även indicerat för behandling av vuxna patienter med instabil angina/icke-ST

höjningsinfarkt (UA/NSTEMI) som ska genomgå brådskande eller tidig intervention.

Bivalirudin Accord ska administreras tillsammans med acetylsalicylsyra och klopidogrel.

4.2

Dosering och administreringssätt

Bivalirudin Accord ska administreras av en läkare med erfarenhet av antingen akut hjärtsjukvård eller

koronarinterventionsbehandling.

Dosering

Patienter som genomgår PCI, inklusive primär PCI

Den rekommenderade dosen bivalirudin till patienter som genomgår PCI är en intravenös bolusdos på

0,75 mg/kg kroppsvikt omedelbart följt av en intravenös infusion med en hastighet på 1,75 mg/kg

kroppsvikt/timme under minst hela ingreppets längd. Infusionen på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme kan

fortsätta i upp till 4 timmar efter PCI när det är kliniskt befogat och bör hos STEMI-patienter fortsätta i

upp till 4 timmar efter PCI (se avsnitt 4.4). Infusionen kan fortsätta med en reducerad dos på

0,25 mg/kg/timme under ytterligare 4-12 timmar när det är kliniskt befogat.

Patienter ska monitoreras noga efter primär PCI för tecken och symtom på myokardischemi.

Patienter med instabil angina/icke-ST-höjningsinfarkt (UA/NSTEMI)

Rekommenderad startdos bivalirudin till medicinskt behandlade patienter med akut koronart syndrom

(AKS) är en intravenös bolusdos på 0,1 mg/kg följt av en infusion på 0,25 mg/kg/timme. De patienter

som ska behandlas medicinskt kan fortsätta infusionen med 0,25 mg/kg/timme i upp till 72 timmar.

Om den medicinskt behandlade patienten går vidare till PCI administreras ytterligare en bolusdos på

0,5 mg/kg bivalirudin före ingreppet och infusionen ökas till 1,75 mg/kg/timme under hela ingreppet.

Efter PCI-ingreppet kan infusion fortsätta med den lägre dosen 0,25 mg/kg/timme under 4-12 timmar

om det är kliniskt befogat.

Patienter som remitteras till koronar bypassoperation (CABG) utan hjärt-lungmaskin ska fortsätta med

den intravenösa infusionen av bivalirudin fram till operationen. Omedelbart före operationen

administreras en bolusdos på 0,5 mg/kg följt av en intravenös infusion på 1,75 mg/kg/timme under

hela operationen.

Patienter som remitteras till koronar bypassoperation (CABG) med hjärt-lungmaskin ska fortsätta med

den intravenösa infusionen av bivalirudin fram till 1 timme före operationen. Då avbryts infusionen

och patienten behandlas med ofraktionerat heparin (UFH).

För att säkerställa lämplig administrering av bivalirudin ska det helt upplösta, beredda och spädda

läkemedlet blandas noga före administrering (se avsnitt 6.6). Bolusdosen ska administreras snabbt

intravenöst för att säkerställa att patienten får hela bolusdosen innan ingreppet påbörjas.

Intravenösa infusionsslangar ska förberedas med bivalirudin för att säkerställa kontinuerlig

läkemedelsinfusion efter bolustillförsel.

Infusionsdosen ska initieras omedelbart efter att bolusdosen har administrerats för att säkerställa

tillförsel till patienten före ingreppet, och ska fortgå oavbrutet under den tid ingreppet pågår. Säkerhet

och effekt av en bolusdos bivalirudin utan påföljande infusion har inte studerats och rekommenderas

inte, även om en kort PCI planeras.

En ökning av den aktiverade koagulationstiden (ACT) kan användas som en indikation på att en

patient har fått bivalirudin.

ACT-värden 5 minuter efter bivalirudin i bolusdos är 365 +/- 100 sekunder i genomsnitt. Om ACT

efter 5 minuter är mindre än 225 sekunder bör ytterligare en bolusdos om 0,3 mg/kg administreras.

När ACT-värdet är större än 225 sekunder krävs ingen fortsatt övervakning förutsatt att infusionsdosen

1,75 mg/kg/timme administreras på rätt sätt.

Om otillräcklig ökning av ACT observeras ska ett möjligt medicineringsfel övervägas, t.ex. otillräcklig

blandning av Bivalirudin Accord eller fel på den intravenösa utrustningen.

Artärkatetern kan tas bort 2 timmar efter det att bivalirudininfusionen avslutats utan

antikoagulationsövervakning.

Användning med annan antikoagulansbehandling

Hos STEMI-patienter som genomgår primär PCI ska den vanliga adjuvanta behandlingen före

sjukhusinläggning inkludera klopidogrel och kan inkludera tidig administrering av UFH (se

avsnitt 5.1).

Patienter kan börja med Bivalirudin Accord 30 minuter efter utsättandet av intravenöst ofraktionerat

heparin eller 8 timmar efter sista dosen av subkutant lågmolekylärt heparin.

Bivalirudin Accord kan användas tillsammans med en GP IIb/IIIa-hämmare. Ytterligare information

om användning av bivalirudin tillsammans med eller utan en GP IIb/IIIa hämmare finns i avsnitt 5.1.

Nedsatt njurfunktion

Bivalirudin Accord är kontraindicerat vid kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min) och även

till dialysberoende patienter (se avsnitt 4.3).

Hos patienter med lätt eller måttlig njursvikt ska AKS-dosen (0,1 mg/kg bolus/0,25 mg/kg/timme

infusion) inte justeras.

Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 30-59 ml/min) som genomgår PCI (oavsett om de

behandlas med bivalirudin för AKS eller inte) ska erhålla en lägre infusionshastighet på

1,4 mg/kg/timme. Bolusdosen ska vara densamma som beskrivs vid doseringen ovan för AKS eller

PCI.

Patienter med nedsatt njurfunktion ska övervakas noggrant för kliniska tecken på blödning under PCI,

eftersom clearance av bivalirudin är nedsatt hos dessa patienter (se avsnitt 5.2)

Om ACT efter 5 minuter är lägre än 225 sekunder ska ytterligare en bolusdos om 0,3 mg/kg

administreras och ACT ska kontrolleras igen 5 minuter efter att den andra bolusdosen har

administrerats.

Där otillräcklig ökning av ACT observeras ska ett möjligt medicineringsfel övervägas, t.ex. otillräcklig

blandning av Bivalirudin Accord eller fel på den intravenösa utrustningen.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs. Farmakokinetiska studier visar att bivalirudins metabolism i levern är

begränsad. Därför har inte säkerhet och effekt för bivalirudin studerats specifikt hos patienter med

nedsatt leverfunktion.

Äldre

Med tanke på den åldersrelaterade försämringen av njurfunktionen ska extra uppmärksamhet iakttas på

grund av hög risk för blödning. Dosjusteringar för denna åldersgrupp ska anpassas efter

njurfunktionen.

Pediatrisk population

Det finns för närvarande ingen relevant indikation för användning av Bivalirudin Accord för barn

under 18 år och ingen doseringsrekommendation kan fastställas. Tillgänglig information finns i

avsnitt 5.1 och 5.2.

Administreringssätt

Bivalirudin Accord är avsett för intravenös användning.

Bivalirudin Accord ska initialt beredas till en lösning om 50 mg/ml bivalirudin. Berett material ska

sedan spädas ytterligare i en total volym om 50 ml till en lösning om 5 mg/ml bivalirudin.

Berett och spätt läkemedel ska blandas noggrant före administrering. Den beredda/spädda lösningen

ska vara klar till lätt opalescent, färglös till ljusgul lösning

Bivalirudin Accord administreras som en viktbaserad regim som består av en initial bolusdos (snabb

intravenös administrering) följt av en intravenös infusion.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Bivalirudin Accord är kontraindicerat hos patienter med:

känd överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämnena som anges i

avsnitt 6.1 eller mot hirudiner

aktiv blödning eller ökad blödningsrisk på grund av hemostasrubbningar och/eller irreversibla

koagulationsrubbningar

svår okontrollerad hypertoni

subakut bakteriell endokardit

kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR <30 ml/min) och hos dialysberoende patienter.

4.4

Varningar och försiktighet

Bivalirudin Accord är inte avsett för intramuskulär användning. Får inte administreras intramuskulärt.

Blödning

Patienterna måste observeras noggrant avseende symtom och tecken på blödning under behandlingen, i

synnerhet om bivalirudin kombineras med någon annan antikoagulant (se avsnitt 4.5). Även om de

flesta blödningar som associeras med bivalirudin inträffar vid det arteriella punktionsstället hos

patienter som genomgår PCI, kan en blödning inträffa på andra ställen under behandlingen. Oförklarlig

minskning av hematokrit, hemoglobin eller blodtryck kan tyda på blödning. Behandlingen bör

avbrytas om blödning observeras eller misstänks.

Det finns ingen känd antidot mot bivalirudin men dess effekt avtar snabbt (T

är 35 till 40 minuter).

Långvariga infusioner med bivalirudin efter PCI vid rekommenderade doser har inte associerats med

någon ökad blödningsfrekvens (se avsnitt 4.2).

Samtidig administrering med trombocythämmare eller antikoagulanter

Kombinerad användning av antikoagulanter kan förväntas öka blödningsrisken (se avsnitt 4.5). När

bivalirudin kombineras med en trombocythämmare eller en antikoagulant bör kliniska och biologiska

parametrar för hemostas kontrolleras regelbundet.

För patienter som tar warfarin och behandlas med bivalirudin bör man överväga att kontrollera INR

(International Normalised Ratio) för att garantera att värdena återgår till nivåerna före behandlingen

när bivalirudin sätts ut.

Överkänslighet

Allergiska överkänslighetsreaktioner rapporterades som mindre vanliga (≥1/1 000; ≤1/100) i kliniska

studier. Nödvändiga förberedelser för detta ska vidtas. Patienterna bör informeras om tidiga tecken på

överkänslighetsreaktioner inklusive nässelfeber, generaliserad urtikaria, tryck över bröstet, väsande

andning, hypotoni och anafylaxi. Vid eventuell chock bör sedvanlig medicinsk chockbehandling ges.

Anafylaxi, inklusive anafylaktisk chock med dödlig utgång har rapporterats i mycket sällsynta fall

(≤1/10 000) efter godkännande för försäljning (se avsnitt 4.8).

Behandlingsrelaterade antikroppar mot bivalirudin är sällsynta och har inte associerats med kliniska

tecken på allergiska eller anafylaktiska reaktioner. Försiktighet bör iakttas hos patienter som tidigare

behandlats med lepirudin, och hade utvecklat antikroppar mot lepirudin.

Akut stenttrombos

Akut stenttrombos (<24 timmar) har observerats hos patienter med STEMI som genomgår primär PCI

och har behandlats med TVR (target vessel revascularization) (se avsnitt 4.8 och 5.1). De flesta av

dessa fall var inte dödliga. Den ökade risken för akut stenttrombos observerades under de första

4 timmarna efter avslutat ingrepp hos patienter som antingen avbröt infusionen med bivalirudin vid

avslutat ingrepp eller som fick fortsatt infusion med den lägre dosen 0,25 mg/kg/timme (se

avsnitt 4.2). Patienter ska vara kvar i minst 24 timmar på en avdelning där man kan behandla

ischemiska komplikationer och ska övervakas noga efter primär PCI för tecken och symtom på

myokardischemi.

Brakyterapi

Vid användning av gamma-brakyterapi och Bivalirudin Accord har trombosbildning observerats under

ingreppet.

Bivalirudin Accord ska användas med försiktighet vid beta-brakyterapi.

Hjälpämne

Bivalirudin Accord innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per injektionsflaska, d.v.s. är näst

intill ”natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har genomförts med trombocythämmare, inklusive acetylsalicylsyra, tiklopidin,

klopidogrel, abciximab, eptifibatid eller tirofiban. Resultaten tyder inte på farmakodynamiska

interaktioner med dessa läkemedel.

Utifrån kunskapen om deras verkningsmekanism kan en kombinerad användning med antikoagulantia

(heparin, warfarin, trombolytika eller trombocytaggregationshämmare) förväntas öka risken för

blödning.

Kliniska och biologiska hemostasparametrar ska alltid kontrolleras regelbundet när bivalirudin

kombineras med en trombocythämmare eller en antikoagulant.

4.6

Graviditet och amning

Graviditet

Det finns begränsade data från användning av bivalirudin i gravida kvinnor Djurstudier är

ofullständiga vad gäller effekter på graviditet, embryonal utveckling eller fosterutveckling, förlossning

eller utveckling efter födseln (se avsnitt 5.3).

Bivalirudin Accord ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut

nödvändigt att kvinnan behandlas med bivalirudin.

Amning

Det är okänt om bivalirudin utsöndras i bröstmjölk. Bivalirudin Accord ska administreras med

försiktighet till ammande kvinnor.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Bivalirudin Accord har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda

maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste allvarliga och dödliga biverkningarna är större blödning (blödning vid

punktionsstället men även blödning på andra ställen, inklusive intrakraniell blödning) och

överkänslighet, inklusive anafylaktisk chock. Koronar artärtrombos och koronar stenttrombos

med myokardinfarkt och katetertrombos har rapporterats vid sällsynta tillfällen.

Administreringsfel kan leda till dödlig trombos.

Hos patienter som får warfarin ökar INR vid administrering av bivalirudin.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar av bivalirudin från HORIZONS-, ACUITY- och REPLACE-2-studierna samt från

rapporter efter godkännandet för försäljning presenteras per organsystem i tabell 1.

Tabell 1.

Biverkningar av bivalirudin från HORIZONS-, ACUITY- och REPLACE-2-

studierna samt från rapporter efter godkännandet för försäljning

Organsystem

Mycket

vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100,

<1/10)

Mindre vanliga

(≥1/1 000,

<1/100)

Sällsynta

(≥1/10 000,

<t1/1 000)

Mycket

sällsynta

(<1/10 000)

Blodet och

lymfsystemet

Sänkt

hemoglobin

Trombocytopeni

Anemi

Förhöjt INR

Immunsystemet

Överkänslighet

inklusive

anafylaktisk

reaktion och

chock, däribland

rapporter om

dödlig utgång

Centrala och

perifera

nervsystemet

Huvudvärk

Intrakraniell

blödning

Ögon

Intraokulär

blödning

Öron och

balansorgan

Öronblödning

Hjärtat

Myokardinfarkt

Hjärttamponad

Perikardiell

blödning

Trombos i

kransartär

Angina pectoris

Bradykardi

Kammartakykardi

Bröstsmärta

Blodkärl

Mindre

blödning

oavsett

ställe

Större

blödning

oavsett ställe

inklusive

rapporter om

dödlig

utgång

Hematom

Hypotoni

Trombos i

koronarstent

inklusive

rapporter om

dödlig utgång

Trombos

inklusive

rapporter om

dödlig utgång

Arteriovenös

fistel

Katetertrombos

Vaskulärt

pseudoaneurysm

Kompartment-

syndrom

Andningsvägar,

Bröstkorg och

mediastinaum

Epistaxis

Hemoptys

Faryngeal

blödning

Lungblödning

Dyspne

Mag-

tarmkanalen

Gastrointestinal

blödning

Peritoneal

blödning

Organsystem

Mycket

vanliga

(≥1/10)

Vanliga

(≥1/100,

<1/10)

Mindre vanliga

(≥1/1 000,

<1/100)

Sällsynta

(≥1/10 000,

<t1/1 000)

Mycket

sällsynta

(<1/10 000)

(inklusive

hematemes,

melena, esofageal

blödning och anal

blödning)

Retroperitoneal

blödning

Gingival blödning

Illamående

Retroperitonealt

hematom

Kräkning

Hud och

subkutan

vävnad

Ekkymos

Utslag

Urtikaria

Muskulo-

skeletala

systemet och

bindväv

Ryggsmärta

Ljumsksmärta

Njurar och

urinvägar

Hematuri

Allmänna

symtom

och/eller

symtom vid

administrerings

stället

Blödning vid

insticksstället

Hematom

kärlpunktion

sstället

>5 cm

Hematom

vid kärl-

punktions

stället <5 cm

Reaktioner vid

injektionsstället

(obehag och smärta

injektionsstället,

reaktion vid

punktionsstället)

Skador och

förgiftningar

och behandlings

komplikationer

Reperfusionsskada

(inget eller

långsamt återflöde)

Kontusion

a. Biverkningar som har identifierats efter godkännandet för försäljning.

b. Kompartmentsyndrom har rapporterats som en komplikation till underarmshematom efter

administrering av bivalirudin via den radiala åtkomstvägen efter godkännandet för försäljning.

c. Det finns mer information om stenttrombos i avsnitt 4.8: HORIZONS-studien (patienter med

STEMI som genomgår primär PCI). Anvisningar om övervakning av akut stenttrombos finns i

avsnitt 4.4.

d. I avsnitt 4.4 beskrivs försiktighetsåtgärder för INR-övervakning när bivalirudin administreras

tillsammans med warfarin.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Blödning

I alla kliniska studier samlades data om blödning in separat från läkemedelsbiverkningar och dessa

sammanfattas i tabell 6 tillsammans med blödningsdefinitionerna som användes för respektive studie.

HORIZONS-studien

(patienter med STEMI som genomgår primär PCI)

Trombocyter, blödningar och koagulation

I HORIZONS-studien var både större och mindre blödningar vanligt förekommande (≥1/100, < 1/10).

Incidensen av större och mindre blödningar var signifikant lägre hos patienter som behandlades med

bivalirudin jämfört med patienter som behandlades med heparin plus en GP IIb/IIIa-hämmare.

Incidensen av större blödningar visas i tabell 6. Större blödningar förekom mest frekvent vid

punktionsstället. Den mest frekventa händelsen var hematom <5 cm vid punktionsstället.

I HORIZONS-studien rapporterades trombocytopeni hos 26 (1,6 %) av patienterna behandlade med

bivalirudin och hos 67 (3,9 %) av patienterna behandlade med heparin plus GP IIb/IIIa-hämmare. Alla

dessa patienter som behandlades med bivalirudin fick acetylsalicylsyra samtidigt, alla utom 1 fick

klopidogrel och 15 fick även en GP IIb/IIIa-hämmare.

ACUITY-studien (

Patienter med instabil angina/icke-ST-höjningsinfarkt [UA/NSTEMI]

Följande data grundar sig på en klinisk studie av bivalirudin på 13 819 patienter med AKS;

4 612 randomiserades till enbart bivalirudin, 4 604 randomiserades till bivalirudin plus

GP IIb/IIIa-hämmare och 4 603 randomiserades till antingen ofraktionerat heparin eller enoxaparin

plus GP IIb/IIIa-hämmare. Biverkningar förekom oftare hos kvinnor och patienter över 65 år både i

gruppen som behandlades med bivalirudin och jämförelsegruppen som behandlades med heparin

jämfört med män och yngre patienter.

Cirka 23,3 % av patienterna som fick bivalirudin upplevde minst en biverkning och 2,1 % upplevde en

läkemedelsrelaterad biverkning. Biverkningar av bivalirudin är listade efter organsystem i tabell 1.

Trombocyter, blödningar och koagulation

I ACUITY samlades data om blödningsincidenterna in separat från övriga biverkningar.

Större blödning definierades som uppkomst av något av följande: intrakraniell, retroperitoneal,

intraokulär, blödning vid insticksstället som krävde radiologisk eller kirurgisk åtgärd, hematom vid

punktionsstället ≥5 cm diameter, sänkt hemoglobinkoncentration ≥4 g/dl utan identifierad

blödningskälla, sänkt hemoglobinkoncentration ≥3 g/dl med identifierad blödningskälla, re-operation

p.g.a. blödning eller transfusion med någon blodprodukt. Mindre blödning definierades som varje

observerad blödning som inte uppfyllde kriterierna för en större blödning. Mindre blödningar var

mycket vanligt förekommande (≥1/10) och större blödningar var vanligt förekommande (≥1/100,

<1/10).

Blödningsfrekvensen för större blödningar visas i tabell 6 för ITT-populationen och i tabell 7 för per

protokoll-gruppen (patienter som fick klopidogrel och acetylsalicylsyra). Både större och mindre

blödningar förekom signifikant mer sällan i gruppen som fick enbart bivalirudin än i

jämförelsegrupperna som fick heparin plus GP IIb/IIIa-hämmare och bivalirudin plus

GP IIb/IIIa-hämmare. Liknande minskningar av blödningar observerades hos patienter som fördes

över från heparinbaserad behandling till bivalirudin (N=2 078).

Större blödningar förekom oftast vid artärpunktionsstället. Andra mindre frekventa observerade

blödningsställen som uppgick till mer än 0,1 % (mindre vanliga) omfattade ”annat” punktionsställe,

retriperitonealt, gastrointestinalt, öron, näsa eller hals.

Trombocytopeni rapporterades hos 10 patienter behandlade med bivalirudin som deltog i

ACUITY-studien (0,1 %). Majoriteten av dessa patienter fick samtidigt acetylsalisylsyra och

klopidogrel, och 6 av de 10 patienterna fick även en GP IIb/IIIa-hämmare. Mortaliteten bland dessa

patienter var noll.

REPLACE-2-studien (

patienter som genomgår PCI

Följande data är baserade på en klinisk studie med bivalirudin på 6 000 patienter som genomgick PCI,

av vilka hälften behandlades med bivalirudin (REPLACE-2). Biverkningar förekom oftare hos kvinnor

och hos patienter över 65 år både i gruppen som behandlades med bivalirudin och i jämförelsegruppen

som behandlades med heparin jämfört med hos manliga eller yngre patienter.

Cirka 30 % av de patienter som fick bivalirudin upplevde minst en biverkning och 3 % fick en

läkemedelsbiverkning. Biverkningarna av bivalirudin är listade efter organsystem i tabell 1.

Trombocyter, blödningar och koagulation

I REPLACE-2 samlades data om blödningsincidenterna in separat från övriga biverkningar.

Blödningsfrekvensen för större blödningar i intent-to-treat-populationen visas i tabell 6.

Större blödning definierades som uppkomst av något av följande: intrakraniell blödning,

retroperitoneal blödning, blodförlust som leder till transfusion av minst två enheter helblod eller

erytrocytkoncentrat eller blödning som ger upphov till en hemoglobinsänkning med mer än 3 g/dl eller

en hemoglobinsänkning med mer än 4 g/dl (eller 12 % av hematokritvärdet) utan något identifierat

blödningsställe. Mindre blödning definierades som varje observerad blödningshändelse som inte

uppfyllde kriterierna för en större blödning. Mindre blödningar var mycket vanligt förekommande

(≥1/10) och större blödningar var vanligt förekommande (≥1/100, <1/10).

Både mindre och större blödningar förekom signifikant mer sällan hos bivalirudin-gruppen än hos

jämförelsegruppen som fick heparin plus GP IIb/IIIa-hämmare. Större blödningar förekom oftast vid

artärpunktionsstället. Andra mindre frekventa observerade blödningsställen som uppgick till mer än

0,1 % (mindre vanliga) omfattade ”annat” punktionsställe, retroperitonealt, gastrointestinalt, öron, näsa

eller hals.

Trombocytopeni rapporterades hos 20 patienter behandlade med bivalirudin som deltog i

REPLACE-2-studien (0,7 %). Majoriteten av dessa patienter fick samtidigt acetylsalicylsyra och

klopidogrel, och 10 av 20 patienter fick även en GP IIb/IIIa-hämmare. Mortaliteten bland dessa

patienter var noll.

Akuta kardiella händelser

HORIZONS-studien

(patienter med STEMI som genomgår primär PCI)

Följande data grundar sig på en klinisk studie av bivalirudin på patienter med STEMI som genomgår

primär PCI; 1 800 patienter randomiserades till enbart bivalirudin, 1 802 randomiserades till heparin

plus GP IIb/IIIa-hämmare. Biverkningar rapporterades oftare i gruppen som fick heparin plus

GP IIb/IIIa-hämmare än i gruppen som fick enbart bivalirudin.

Totalt 55,1 % av patienterna som fick bivalirudin fick minst en biverkning och 8,7 % fick en

läkemedelsrelaterad biverkning. Läkemedelsbiverkningar för bivalirudin är listade efter organsystem i

tabell 1. Incidensen av stenttrombos inom de första 24 timmarna var 1,5 % hos patienterna som fick

bivalirudin jämfört med 0,3 % av patienterna som fick UHF plus GP IIb/IIIa-hämmare (p=0,0002).

Två dödsfall inträffade efter akut stenttrombos, 1 i varje studiegrupp. Incidensen av stenttrombos

mellan 24 timmar och 30 dagar var 1,2 % hos patienter som fick bivalirudin jämfört med 1,9 % hos

patienter som fick UHF plus GP IIb/IIIa-hämmare (p=0,1553). Totalt 17 dödsfall inträffade efter

subakut stenttrombos, 3 i gruppen som fick bivalirudin och 14 i gruppen som fick UHF plus

GP IIb/IIIa-hämmare. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i frekvenserna för stenttrombos

mellan behandlingsgrupperna vid 30 dagar (p=0,3257) och 1 år (p=0,7754).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

I kliniska prövningar har överdoseringsfall på upp till 10 gånger den rekommenderade dosen har

rapporterats i kliniska studier. Singelbolusdoser av bivalirudin på upp till 7,5 mg/kg har också

rapporterats. Blödning har observerats i vissa rapporter om överdosering.

I händelse av en överdos ska behandling med bivalirudin omgående avbrytas och patienten övervakas

noga för tecken på blödning.

Vid en större blödning ska behandlingen med bivalirudin omedelbart avbrytas. Det finns ingen känd

antidot mot bivalirudin, men bivalirudin är hemodialysbart.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antikoagulantia, direkt trombinhämmande medel

ATC-kod: B01AE06.

Verkningsmekanism

Bivalirudin Accord innehåller bivalirudin, en direkt och specifik trombinhämmare som binder både till

det anjonbindande och det katalytiska bindningsstället hos cirkulerande och koagelbundet trombin.

Trombin spelar en central roll i den trombotiska processen genom att klyva fibrinogen till

fibrinmonomer och aktivera faktor XIII till faktor XIIIa, vilket gör det möjligt för fibrin att utveckla en

kovalent tvärbunden ram som stabiliserar koaglet. Trombin aktiverar även faktorer V och VIII, vilket

främjar fortsatt trombingenerering och aktiverar trombocyter, vilket stimulerar aggregation och

frisättning av granula. Bivalirudin hämmar var och en av dessa trombineffekter.

Bindningen av bivalirudin till trombin, och följaktligen dess aktivitet, är reversibel eftersom trombin

långsamt klyver bivalirudinbindningen, Arg3-Pro4, vilket leder till att funktionen hos trombinets

aktiva säte återställs. Sålunda verkar bivalirudin initialt som en icke-kompetitiv trombinhämmare men

övergår över tid till att bli en kompetitiv hämmare som gör det möjligt för initialt hämmade

trombinmolekyler att interagera med andra koagulationssubstrat, och till koagulation när så krävs.

In vitro

-studier har visat att bivalirudin hämmar både lösligt (fritt) och koagelbundet trombin.

Bivalirudin förblir aktivt och neutraliseras inte av produkter från trombocyternas frisättningsreaktion.

In vitro-

studier har också visat att bivalirudin förlänger den aktiverade partiella tromboplastintiden

(aPTT), trombintiden (TT) och protrombintiden (PT) hos normal human plasma på ett

koncentrationsberoende sätt och att bivalirudin inte inducerar ett trombocytaggregationssvar mot

serum från patienter med en anamnes på heparininducerat trombocytopeni- och trombossyndrom

(HIT/HITTS).

Hos friska frivilliga och patienter uppvisar bivalirudin en dos- och koncentrationsberoende

antikoagulationsaktivitet, vilket visar sig i en förlängning av ACT, aPTT, PT, INR och TT. Intravenös

administrering av bivalirudin ger mätbar antikoagulation inom minuter.

Farmakodynamisk effekt

De farmakodynamiska effekterna av bivalirudin kan utvärderas med hjälp av mätningar av

antikoagulationen, inklusive ACT. ACT-värdet korrelerar positivt till dosen och

plasmakoncentrationen av administrerat bivalirudin. Data från 366 patienter tyder på att ACT förblir

opåverkad av samtidig behandling med en GP IIb/IIIa-hämmare.

Klinisk effekt och säkerhet

I kliniska studier har bivalirudin visats ge adekvat antikoagulation under PCI-ingrepp.

HORIZONS-studien

(patienter med STEMI som genomgår primär PCI)

HORIZONS-studien var en prospektiv, tvåarmad, enkelblind, randomiserad multicenterstudie för att

fastställa säkerhet och effekt av bivalirudin till patienter med STEMI som genomgår en primär

PCI-strategi med stentimplantation med antingen en paklitaxeleluerande stent med långsam frisättning

(TAXUS™) eller en i övrigt identisk metallstent utan beläggning (Express2™). Totalt 3 602 patienter

randomiserades till att få antingen bivalirudin (1 800 patienter) eller ofraktionerat heparin plus en

GP IIb/IIIa-hämmare (1 802 patienter). Alla patienter fick acetylsalicylsyra och klopidogrel och

dubbelt så många patienter (cirka 64 %) fick en startdos på 600 mg klopidogrel än en startdos på

300 mg klopidogrel. Cirka 66 % av patienterna förbehandlades med ofraktionerat heparin.

Bivalirudindosen som användes i HORIZONS var densamma som användes i REPLACE2 (bolusdos

på 0,75 mg/kg följt av en infusion på 1,75 mg/kg kroppsvikt/timme). Totalt 92,9 % av de behandlade

patienterna genomgick primär PCI som primär behandlingsstrategi.

Analysen och resultaten för HORIZONS-studien efter 30 dagar för hela populationen (ITT)

presenteras i tabell 2. Resultaten efter 1 år överensstämde med resultaten efter 30 dagar.

Blödningsdefinitioner och resultat från HORIZONS-studien visas i tabell 6.

Tabell 2

Resultat från HORIZONS-studien efter 30 dagar (intent-to-treat-populationen)

Resultatmått

Bivalirudi

n

(%)

Ofraktionerat

heparin +

GP IIb/IIIa-

hämmare

(%)

Relativ risk

[95 % CI]

p-värde*

N = 1 800

N = 1 802

Kombinerat efter 30 dagar

MACE

0,98

[0,75, 1,29]

0,8901

Större blödning

0,58

[0,45, 0,74]

<0,0001

Ischemiska komponenter

Dödsfall oavsett orsak

0,66

[0,44, 1,0]

0,0465

Reinfarkt

1,06

[0,66, 1,72]

0,8003

Ischemisk målkärls-

revaskularisering

1,29

[0,83, 1,99]

0,2561

Stroke

1,17

[0,54, 2,52]

0,6917

*Superioritets-p-värde.

MACE (Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events) definierades som uppkomst av något av följande;

dödsfall, reinfarkt, stroke eller ischemisk målkärlsrevaskularisering.

Större blödning definierades med användning av ACUITY-blödningsskalan.

ACUITY-studien

(patienter med instabil angina/icke-ST-höjningsinfarkt [UA/NSTEMI])

ACUITY-studien var en prospektiv, randomiserad, öppen studie av bivalirudin med eller utan

GP IIb/IIIa-hämmare (arm B respektive arm C) jämfört med ofraktionerat heparin eller enoxaparin

med GP IIb/IIIa-hämmare (arm A) på 13 819 patienter med högrisk AKS.

I ACUITY-studiens arm B och C var den rekommenderade dosen av bivalirudin en initial intravenös

bolusdos på 0,1 mg/kg efter randomiseringen åtföljt av en kontinuerlig intravenös infusion på

0,25 mg/kg/timme under angiografin, eller efter kliniskt behov.

Patienter som genomgick en PCI fick ytterligare en intravenös bolusdos på 0,5 mg/kg bivalirudin och

hastigheten av den intravenösa infusionen ökades till 1,75 mg/kg/timme.

I ACUITY-studiens arm A gavs ofraktionerat heparin (UFH) eller enoxaparin enligt relevanta

riktlinjer för behandling av AKS-patienter med instabil angina och icke-ST-höjningsinfarkt. Patienter i

arm A och B randomiserades även till att få en GP IIb/IIIa-hämmare antingen omedelbart vid

randomiseringen (”up-front”, före angiografin) eller i samband med PCI. Totalt 356 (7,7 %) av

patienterna som randomiserades till arm C fick även en GP IIb/IIIa-hämmare.

Högriskegenskaper bland patienterna i ACUITY populationen som krävde angiografi inom 72 timmar

fördelades mellan de tre behandlingsarmarna. Cirka 77 % av patienterna hade återkommande ischemi,

cirka 70 % hade dynamiska EKG-förändringar eller förhöjda kardiella biokemiska markörer, cirka

28 % hade diabetes och cirka 99 % av patienterna genomgick angiografi inom 72 timmar.

Efter angiografisk bedömning remitterades patienterna till antingen medicinsk behandling (33 %), PCI

(56 %) eller CABG (11 %). Ytterligare trombocythämmande behandling som användes i studien

omfattade acetylsalicylsyra och klopidogrel.

Den primära analysen och resultaten i ACUITY efter 30 dagar och 1 år för hela (intent-to-treat)

populationen och för de patienter som fick acetylsalicylsyra och klopidogrel enligt protokoll (före

angiografi och före PCI) presenteras i tabell 3 och 4.

Tabell 3. ACUITY-studien; 30 dagars och 1 års skillnad i risk för kombinerat ischemiskt

effektmått och de enskilda komponenterna för den totala intent-to-treat-

populationen.

Total population (intent-to-treat)

Arm A

UFH/enox

+GP IIb/IIIa-

hämmare

(N=4 603)

%

Arm B

bival

+GP IIb/IIIa-

hämmare

(N=4 604)

%

B-A

Riskskillnad

(95 % KI)

Arm C

bival

enbart

(N=4 612)

%

C-A

Riskskillnad

(95 % KI)

30 dagar

Kombinerat

ischemiskt

effektmått

0,48

(-0,60, 1,55)

0,55

(-0,53, 1,63)

Död

0,17

(-0,31, 0,66)

0,26

(-0,23, 0,75)

Hjärtinfarkt

0,04

(-0,84, 0,93)

0,45

(-0,46, 1,35)

Oplanerad

revaskularisering

0,39

(-0,24, 1,03)

0,10

(-0,51, 0,72)

1 år

Kombinerat

ischemiskt

effektmått

15,3

15,9

0,65

(-0,83, 2,13)

16,0

0,71

(-0,77, 2,19)

Död

0,04

(-0,83, 0,74)

-0,18

(-0,96, 0,60)

Hjärtinfarkt

0,19

(-0,84, 1,23)

0,83

(-0,22, 1,89)

Oplanerad

revaskularisering

0,78

(-0,36, 1,92)

0,37

(-0,75, 1,50)

Tabell 4. ACUITY-studien; 30 dagars och 1 års skillnad i risk för kombinerat ischemiskt

effektmått och de enskilda komponenterna för patienter som fick acetylsalicylsyra och

klopidogrel enligt protokoll*

*klopidogrel före angiografi eller före PCI

30-dagarsresultat av blödningsförekomst enligt kriterierna i ACUITY-skalan respektive enligt

TIMI-skalan för intent-to-treat-populationen presenteras i tabell 6. Incidensen av blödningsincidenter

enligt både ACUITY-skalan och TIMI-skalan upp till dag 30 för per protokoll-populationen

presenteras i tabell 7. Fördelen med bivalirudin jämfört med UHF/enoxaparin plus

GP IIb/IIIa-hämmare i termer av blödningsincidenter observerades endast i gruppen som fick

bivalirudin som monoterapi.

Patienter som fick acetylsalicylsyra och klopidogrel enligt protokoll*

Arm A

UFH/enox

+GPIIb/IIIa-

hämmare

(N=2 842)

%

Arm B

bival

+GPIIb/IIIa-

hämmare

(N=2 924)

%

B-A

Riskskillnad

(95 % KI)

Arm C

bival

enbart

(N=2 911)

%

C-A

Riskskillnad

(95 % KI)

30 dagar

Kombinerat

ischemiskt

effektmått

0,03

(-1,32, 1,38))

-0,35

(-1,68, 0,99)

Död

-0,00

(-0,60, 0,60))

-0,14

(-0,72, 0,45)

Hjärtinfarkt

0,04

(-1,07, 1,14)

-0,08

(-1,18, 1,02)

Oplanerad

revaskularisering

0,23

(-0,61, 1,08)

-0,41

(-1,20, 0,39)

1 år

Kombinerat

ischemiskt

effektmått

16,1

16,8

0,68

(-1,24, 2,59)

15,8

-0,35

(-2,24, 1,54)

Död

0,20

(-0,78, 1,19)

0,36

(-1,31, 0,59)

Hjärtinfarkt

0,60

(-0,71, 1,91)

0,19

(-1,11, 1,48)

Oplanerad

revaskularisering

10,0

0,59

(-0,94, 2,12)

-0,53

(-2,02, 0,96)

REPLACE-2-studien

(patienter som genomgår PCI)

30-dagarsresultaten baserade på fyrdubbla och tredubbla resultatmått från en randomiserad,

dubbelblind studie med över 6 000 patienter som genomgick PCI (REPLACE-2), visas i tabell 5.

Blödningsdefinitioner och resultat från REPLACE-2 visas i tabell 6.

Tabell 5. REPLACE-2-studien: 30-dagarsresultat (intent-to-treat- och per protokoll-

populationer)

*utesluter större blödning **p<0,001

Tabell 6. Frekvenser av större blödning i kliniska prövningar av bivalirudin med 30 dagar

resultatmått för intent-to-treat-populationen

Enoxaparin användes som komparator enbart i ACUITY.

Resultatmått

Intent-to-treat

Per protokoll

bivalirudin

(N=2 994) %

heparin

GP IIb/IIIa-

hämmare

(N=3 008) %

bivalirudin

(N=2 902)

%

heparin

GP IIb/IIIa-

hämmare

(N=2 882) %

Fyrdubbelt kombinerat

effektmått

10,0

10,0

Tredubbelt kombinerat

effektmått*

Faktorer:

Död

Hjärtinfarkt

Större blödning**

(baserad på andra

kriterier än TIMI – se

avsnitt 4.8)

Akut revaskularisering

Bivalirudin (%)

Bival +

GP

IIb/IIIa-

hämmar

e

(%)

UFH/Enox

1

+ GP IIb/IIIa-hämmare

(%)

REPLAC

ACUITY

HORIZO

ACUITY

REPLACE-

ACUITY

HORIZON

N = 2 994

N = 4 612

N = 1 800

N = 4 604

N = 3 008

N = 4

N = 1 802

Större

blödning

enligt

protokollet

Större

(icke-

CABG)

blödning

enligt TIMI

Tabell 7. ACUITY-studien; blödningsincidenter upp till dag 30 för patientpopulationen som

fick acetylsalicylsyra och klopidogrel enligt protokollet*

UFH/enox+GP IIb/IIIa-

hämmare

(N= 2 842) %

Bival+GP IIb/IIIa-

hämmare

(N=2 924)%

Enbart bival

(N=2 911) %

Större blödning enligt

ACUITY-skalan

Större blödning enligt

TIMI-skalan

*klopidogrel före angiografi eller före PCI

Blödningsdefinitioner

REPLACE-2:

större blödning definierades som uppkomst av något av följande: intrakraniell

blödning, retroperitoneal blödning, blodförlust som ledde till en transfusion av minst två enheter

helblod eller packade röda blodceller, eller blödning som ledde till ett hemoglobinfall på mer än 3 g/dl,

eller ett hemoglobinfall på mer än 4 g/dl (eller 12 % av hematokrit) utan identifierad blödningskälla.

ACUITY:

större blödning definierades som uppkomst av något av följande: intrakraniell,

retroperitoneal, intraokulär, blödning vid insticksstället som kräver radiologisk eller kirurgisk åtgärd,

hematom vid punktionsstället ≥5 cm i diameter, minskning av hemoglobinvärdet med ≥4 g/dl utan

identifierad blödningskälla, minskning av hemoglobinvärdet med ≥3 g/dl med identifierad

blödningskälla, re-operation p.g.a. blödning, transfusion med någon blodprodukt.

Större blödning i

HORIZONS-studien

definierades också med ACUITY-skalan.

TIMI:

större blödning definierades

som intrakraniell blödning eller minskning av hemoglobinvärdet med ≥5 g/dl.

Heparininducerad trombocytopeni (HIT) och heparininducerad trombocytopeni-trombossyndrom

(HIT/HITTS)

Kliniska studier av ett mindre antal patienter har gett begränsad information om användningen av

bivalirudin hos patienter med HIT/HITTS.

Pediatrisk population

I den kliniska studien TMC-BIV-07-01 var den farmakodynamiska responsen som mättes genom ACT

konsekvent med studier på vuxna. ACT ökade hos alla patienter – från nyfödda till äldre barn samt

vuxna – med ökande bivalirudinkoncentrationer. ACT jämfört med koncentrationsdata tyder på en

trend för en lägre koncentration-responskurva för vuxna jämfört med äldre barn (6 år till <16 år) och

yngre barn (2 år till <6 år), och för äldre barn jämfört med spädbarn (31 dagar till <24 månader) och

nyfödda (från födseln till 30 dagar). Farmakodynamiska modeller indikerade att denna effekt beror på

en högre ACT vid utgångsläget hos nyfödda och spädbarn än hos äldre barn. De maximala

ACT-värdena för alla grupper (vuxna och alla pediatriska grupper) närmar sig emellertid varandra vid

en liknande nivå nära en ACT på 400 sekunder. Den kliniska nyttan av ACT hos nyfödda och barn ska

övervägas med försiktighet med hänsyn till deras hematologiska utvecklingsstadium.

Trombotiska händelser (9/110, 8,2 %) och större blödningar (2/110, 1,8 %) observerades i studien.

Andra frekvent rapporterade biverkningar var minskad fotpuls, blödning vid kateterstället, onormal

puls och illamående (8,2 %, 7,3 %, 6,4 % respektive 5,5 %). Fem patienter hade ett lägsta antal

trombocyter efter utgångsläget på <150 000 celler/mm

, vilket representerar en minskning med ≥50 %

av trombocyter från utgångsläget. Alla fem händelser var associerade med ytterligare hjärtbehandlingar

där heparinantikoagulation (n=3) användes eller med infektioner (n=2). En farmakokinetisk/

farmakodynamisk analys av populationen och en bedömningsmodell för exponeringar och

biverkningar (Exposure and Adverse Event Assessment Model) som baseras på data från den här

studien fastställde att användning av vuxendoser med plasmanivåer liknande de som uppnås hos vuxna

associerades med lägre nivåer av trombotiska händelser utan påverkan på blödningar hos pediatriska

patienter (se avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Bivalirudins farmakokinetiska egenskaper har utvärderats och funnits vara linjära hos patienter som

genomgår perkutan koronarintervention (PCI) och patienter med AKS.

Absorption

Biotillgängligheten av bivalirudin för intravenös användning är fullständig och omedelbar.

Bivalirudins genomsnittliga koncentration vid steady state efter en konstant intravenös infusion om

2,5 mg/kg/timme är 12,4 µg/ml.

Distribution

Bivalirudin distribueras snabbt mellan plasma och extracellulär vätska. Distributionens steady

state-volym är 0,1 l/kg. Bivalirudin binder inte till plasmaproteiner (förutom trombin) eller till röda

blodkroppar.

Metabolism

I egenskap av peptid förväntas bivalirudin genomgå katabolism till de ingående aminosyrorna med

efterföljande recirkulering i kroppen. Bivalirudin metaboliseras av proteaser, inklusive trombin. Den

primära metaboliten som är en följd av klyvningen av Arg3-Pro4-bindningen i N-terminalsekvensen

av trombin är inte aktiv på grund av förlust av affinitet till trombinets katalytiska bindningsställe.

Cirka 20 % av bivalirudin utsöndras oförändrat i urinen.

Eliminering

Tidskoncentrationsprofilen efter intravenös administrering är väl beskriven i en

tvåkompartmentmodell. Eliminering följer en första ordningens kinetik med en slutlig halveringstid på

25 ± 12 minuter hos patienter med normal njurfunktion. Motsvarande clearance är cirka

3,4 ± 0,5 ml/min/kg.

Leverinsufficiens

Bivalirudins farmakokinetik har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion men förväntas

inte påverkas, eftersom bivalirudin inte metaboliseras av leverenzymer, som till exempel cytokrom

P450-isozymer.

Njurinsufficiens

Bivalirudins systemiska clearance minskar med den glomerulära filtreringshastigheten (GFR).

Bivalirudins clearance är ungefär densamma hos patienter med normal njurfunktion som hos dem med

lätt nedsatt njurfunktion. Clearance minskar med cirka 20 % hos patienter med måttlig eller svår

nedsatt njurfunktion och med 80 % hos dialysberoende patienter (tabell 8).

Tabell 8. Farmakokinetiska parametrar för bivalirudin hos patienter med normal och nedsatt

njurfunktion.

Njurfunktion (GFR)

Clearance

(ml/min/kg)

Halveringstid

(minuter)

Normal njurfunktion (≥90 ml/min)

Lätt nedsatt njurfunktion (60-89 ml/min)

Måttligt nedsatt njurfunktion (30-59 ml/min)

Svårt nedsatt njurfunktion (10-29 ml/min)

Dialysberoende patienter (som inte får dialys)

3,5 timmar

Äldre

Farmakokinetiken har utvärderats hos äldre patienter som en del av en renal farmakokinetikstudie.

Dosjusteringar för denna åldersgrupp ska baseras på njurfunktion, se avsnitt 4.2.

Kön

Det föreligger inga könsskillnader i bivalirudins farmakokinetik.

Pediatrisk population

I en klinisk prövning med 110 pediatriska patienter (nyfödda till <16 år) som genomgick perkutana

intravaskulära behandlingar, utvärderades säkerhetsprofilen och den farmakokinetiska och

farmakodynamiska profilen av bivalirudin [TMC-BIV-07-01]. Den godkända viktbaserade intravenösa

bolusdosen för vuxna på 0,75 mg/kg följt av en infusion på 1,75 mg/kg/timme studerades och

farmakokinetisk/farmakodynamisk analys fann en respons som liknar den för vuxna, även om

viktnormaliserad clearance(ml/min/kg) av bivalirudin var högre hos nyfödda än hos äldre barn och

minskade i takt med ökad ålder.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och reproduktionseffekter

visade inte några särskilda risker för människa.

Toxicitet hos djur vid upprepad eller kontinuerlig exponering (1 dag till 4 veckor vid

exponeringsnivåer på upp till 10 gånger den kliniska plasmakoncentrationen vid steady state)

begränsades till förstärkta farmakologiska effekter. En jämförelse av studierna med engångsdoser och

upprepade doser visade att toxicitet främst kunde hänföras till exponeringens duration. Alla

biverkningar, primära och sekundära, till följd av förstärkt farmakologisk aktivitet var reversibla.

Biverkningar p.g.a. förlängd fysiologisk stress som svar på ett icke-homeostatiskt koagulationstillstånd

kunde inte ses efter en kort exponering som var jämförbar med den vid klinisk användning, även vid

mycket högre doser.

Bivalirudin är avsett för kortvarig administrering och därför finns det inte några data att tillgå avseende

bivalirudins karcinogena potential vid långtidsanvändning. Bivalirudin var emellertid inte mutagent

eller klastogent i standardanalyser för sådana effekter.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E421)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

6.2

Inkompatibiliteter

Följande läkemedel bör inte administreras i samma intravenösa kateter som bivalirudin, eftersom de

ger upphov till dim-och mikropartikelbildning, eller kraftiga utfällningar: alteplas,

amiodaronhydroklorid, amfotericin B, klorpromazinhydroklorid, diazepam, proklorperazinedisylat,

reteplas, streptokinas och vankomycinhydroklorid.

Följande sex läkemedel visar inkompatibiliteter i doskoncentration med bivalirudin. Tabell 9 är en

sammanställning av kända kompatibla och inkompatibla koncentrationer av dessa föreningar.

Läkemedlen som är inkompatibla med bivalirudin vid högre koncentrationer är:

dobutaminhydroklorid, famotodin, haloperidollaktat, labetalolhydroklorid, lorazepam och

prometazinhydroklorid.

Tabell 9. Läkemedel med inkompatibla doskoncentrationer gentemot bivalirudin.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel, förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3

Hållbarhet

3 år.

Beredd lösning: Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar vid 2-8 °C.

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C). Får ej frysas. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör produkten

användas omedelbart, om inte öppning/beredning/spädning har skett på ett sätt som utesluter risken för

mikrobiologisk kontaminering. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och

lagringsförhållanden användarens ansvar.

Spädd lösning: Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats för 24 timmar vid 25 °C.

Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv

bör produkten användas omedelbart, om inte öppning/beredning/spädning har skett på ett sätt som

utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering. Om den inte används omedelbart är förvaringstid

och lagringsförhållanden användarens ansvar.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel har inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Bivalirudin Accord tillhandahålls som ett frystorkat pulver i 10 ml injektionsflaska av glas (typ I) för

engångsbruk försluten med en klorbutylgummipropp och förseglad med aluminiumförslutning och

flip-off-lock.

Bivalirudin Accord finns i förpackningar med 1 injektionsflaska, 5 injektionsflaskor eller

10 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Instruktioner för beredning

Aseptiska förhållanden ska iakttas vid beredning och administrering av Bivalirudin Accord.

Tillsätt 5 ml sterilt vatten för injektionsvätskor till en injektionsflaska av Bivalirudin Accord och

snurra varsamt tills allt löst sig och lösningen är klar. Det kan ta 3 till 4 minuter innan lösningen är

klar.

Dra upp 5 ml från injektionsflaskan och späd ytterligare till en total volym om 50 ml med 5 %

glukoslösning för injektion eller natrium 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning för att erhålla en

Läkemedel med inkompatibla

doskoncentrationer

Kompatibla koncentrationer

Inkompatibla koncentrationer

Dobutaminhydroklorid

4 mg/ml

12,5 mg/ml

Famotidin

2 mg/ml

10 mg/ml

Haloperidollaktat

0,2 mg/ml

5 mg/ml

Labetalolhydroklorid

2 mg/ml

5 mg/ml

Lorazepam

0,5 mg/ml

2 mg/ml

Prometazinhydroklorid

2 mg/ml

25 mg/ml

slutlig koncentration om 5 mg/ml bivalirudin.

Den beredda/spädda lösningen ska inspekteras visuellt avseende partiklar och missfärgning. Lösningar

som innehåller partiklar ska inte användas.

Den beredda/spädda lösningen ska vara en klar till lätt opalskimrande, färglös till ljusgul lösning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

52269

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-08-18

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2018-11-30

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen